TW200840814A

TW200840814A - Quinolone M1 receptor positive allosteric modulators

Info

Publication number: TW200840814A
Application number: TW096112153A
Authority: TW
Inventors: William D Shipe; Craig Lindsley; David Hallett
Original assignee: Merck & Co Inc; Merck Sharp & Dohme
Priority date: 2005-12-05
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2008-10-16
Also published as: WO2007067489A1; AU2006322045A1; WO2007100366A3; WO2007100366A2; ATE475650T1; JP5192389B2; US20100317692A1; US8389545B2; EP1963271B1; DE602006015851D1; CA2631917A1; JP2009518309A; EP1963271A1

Description

200840814 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一類之喹諾酮化合物、其鹽、包括該等化合物之醫藥組合物及其在治療人體方面之用途。尤其，本發明係關於-類之噎諾酮化合物，其為葦毒驗Μι受體正異位調節劑且因此可用於治療阿兹海默氏症及其他以輩毒驗Ml受體介導之疾病。 ’ 【先前技術】

阿兹海默氏症為年長者罹患之常見神經退化性疾病，導致：憶力逐漸受損，喪失語言能力及視覺空間技能，且舉止障礙症。該疾病之特徵包含大腦皮層、大腦海馬體、：底前腦及腦部其他區域之膽驗神經元退化、神經纖維糾: 及殿粉樣β胜肽（Αβ)累積。Αβ為腦部藉卜殿粉樣蛋白質斷裂酵素（，’β分泌酶"或"BACE")Ay•分泌酶處理卜殿粉樣前驅物蛋白質（APP)所產生之39_43胺基酸。該處理導致Αβ累積

膽驗神經傳送包含乙醯基膽驗祕驗酸乙醢基膽驗受體 (nAChR)結合或與蕈毒驗乙酿基膽驗受體（mAc叫結合。已有假設膽驗功能不全造成罹患阿兹海默氏症之病患㈣知缺乏。因此’可抑制乙醯基膽驗水解之乙醯基膽驗酿酶抑制劑已於美國被認可可用於治療阿兹海默氏症病患之级 =受損。耗乙醯基膽驗_抑制劑對阿兹海默氏症病患提供某種程度之認知提升，但並未顯示該療法可改變目前疾病之病理。 11932I.doc 200840814 對於抵銷膽鹼功能不全論點之第二種潛在之醫藥治療標靶係使簟毒鹼受體活化。蕈毒鹼受體遍及全身。哺乳動物中已經確認出五種不同蕈毒鹼受體（Ml-M5)。於中樞神經系統中涉及認知、行為、知覺、能動及自發性功能。

在大腦皮層、大腦海馬體及紋狀體（striatum)中極為普遍之蕈毒鹼Ml受體已被發現在認知過程中具有主要角色，且咸信在阿茲海默氏症之病理上扮演一定的角色。參見 Eglen等人，醫藥科學趨勢（77?五见05 ζ·π Sciences), 2001? 22:8? 409-414 °另外，不同於已知僅可提供病徵性治療之乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，Ml激動劑亦具有治療阿兹海默氏症之基礎疾病機制之可能性。阿茲海默氏症之膽鹼性假設與β-澱粉樣及過度磷醯化τ蛋白質有關。β-澱粉樣之形成會減弱蕈毒鹼受體與G-蛋白質之偶合。Μ1蕈毒鹼受體之刺激已顯示可增加神經保護aAPPs片段之形成，因此可防止形成Αβ胜肽。因此，Ml激動劑可改變APP處理過程且提升aAPPs分泌。參見Fisher，Jpn J 2000，84:101-112 〇然而，已經針對阿茲海默氏症發展及研究之Ml配位體會產生其他簟毒鹼受體配位體常見之副作用，如出汗、嘔吐及腹濱。參見Spalding等人，P/mrwaco/，2002，61:6, 1297-1302 〇蕈毒鹼受體已知含有一或多個異位位置，其可改變與結合至主要結合或原位位置之蕈毒驗配位體之親和性。例如參見 S· Lazareno^A 5 Mol Pharmacol,, 2002， 62:6， 1491- 119321.doc 200840814 1505 ; S. Lazareno等人，Mo/ 2000，58，194- 207 〇因此為蕈毒驗M1受體正異位調節劑之本發明化合物相 k可用於治療阿茲海默氏症及其他受簟秦驗Μ丨受體介導之疾病。【發明内容】本發明係關於一種製造供治療其中M i受體有關聯之疾病或障礙症，如阿茲海默氏症、認知受損、疼痛障礙症及睡眠障礙症之醫藥或組合物之方法，該方法包括使下式⑴ 之化合物或其醫藥可接受性鹽與一或多種醫藥可接受性载劑組合。 R2 Ο π

本發明又關於屬於式⑴類之通式（II)至（IV)之新穎化合物、或其醫藥可接受性鹽。本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含有效量之式（ΠΗν)化合物或其醫藥可接受性鹽，及西藥可接受性載劑，且亦有關本發明化合物及醫藥組合物在治療該等疾病方面之用途。【實施方式】〗中本發明係關於一種製造供治療其中Ml受 119321.doc 200840814 體有關聯之疾病或障礙症’如阿茲海默氏症、認知受損、疼痛障礙症及睡眠障礙症之醫藥或組合物之方法，該方法包括使下式（I)之化合物與一或多链一、 X夕種醫樂可接受性载劑組合。式（I)化合物如下述：、 R2 〇 ^

及其醫藥可接受性鹽，其中 R2、R3、R4及R5各獨立選自由下列組成之群組： ⑴氫， (2) -(^6 烷基， (3) -C3_7環烷基， (4) 鹵素， (5) 氰基， (6) -0-R6，及 (7) -S-(0)n，R7，其中該烧基或環烷基係視情況經一或多個下列基取代 (a) 函素， (b) 羥基，及 (C)-O-C 〗烧基； R6及R7係選自由下列組成之群組： 119321.doc -10- 200840814 (1) -Cb6烷基，及 (2) -(CH2)m-芳基，其中該R6烷基或芳基基團係視情況經一代·· 或多個下列基取 (a) 鹵素，(b) 氰基，及

(c)-Cw烧基，其中該烷基係視情况經一或多個齒其取代； 1 R係選自由下列組成之群組：⑴氫， (2) -Ci_6烧基，及 (3) -CH2-芳基其中該R8烷基或芳基基團係視情況經一代：或多、個下列基取

(a) 鹵素， (b) 氰基，及 (0-〇-εΓ·6 烷基取代；其中該縣係視情況經—❹個i基 R9、R1G、R11、R12及Rl3係獨立選自由(1) 氫， (2) 鹵素，下列組成之群組 (3) -0-CK6 烷基， (4) -Ci.6 燒基， (5) 羥基，及 119321.doc 200840814 (6)氰基，其中R至R烷基基團係視情況經一或多個鹵素取代. m為1、2或3 ;且 η為0、1或2。特定具體例中，心^尺^係選自氯及齒素。式（I)化合物之特定具體例中，R2&R5各為画素，較好為氯或氟，且R3及R4各為氫。 _

特定具體例中，R8為氫。 1係選特定具體例中，R9、R10、R12及Rl3為氫，且 (1) -C〗_6烷基， (2) -OC ι_6烧基， (3) _素，及 (4) 經基，其中该烧基基團視情況經一或多個鹵素取代。其他具體例中，及R〗2均為氫，且…及…3係選自： (υ-Cw烷基， OOCw烷基， (3) 鹵素，及 (4) 經基，其中違烧基基團係視情況經一或多個鹵素取代。其他具體例中，Ri〇、Rn及R】2均為氫，且R9及Rl3之一為氫且另一者不為氫。其他具體例中，R9、RlRi3均為氫，且Rl0及Rl2之一 119321.doc -12- 200840814 為氫且另一者不為氫。式⑴之特疋具體例述於本文實例卜1 〇。本發明亦關於-種治療其中Ml受體有關聯之疾病如阿兹海默氏症、認知受損、疼痛障礙症及睡眠障礙症之病患 * 之方去’係藉由對病患投予治療有效量之通式⑴之化合物0 本發明亦關於L治療其中Μ1受體㈣聯之疾病 • =障礙症=阿滋海默氏症、認知受損、疼痛障礙症及睡眠卩早礙症之藥物或醫藥組合物，其包括式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽以及醫藥可接受性載劑。本發明亦關於式（I)化合物於治療其中M1受體有關聯之疾病或障礙症如阿茲海默氏症、認知受損、疼痛障礙症及睡眠障礙症之用途。本發明亦關於如下列進一步敘述之式（π)-(][ν)化合物及其醫藥可接受性鹽，且關於包括式化合物或其鹽 _ 及一或多種醫藥可接受性载劑之醫藥組合物。依其一類型，本發明係關於下式（11)之新穎化合物： R2 〇 π

H9321.doc -13- 200840814 及其醫藥可接受性鹽，其中： R及R5各為鹵素； R9、R10、pH ^ 19 17 R及R各獨立選自由下列組成之群組： ⑴氫， (2)鹵素，烧基，烷基， (5) 羥基，及 (6) 氰基，其中R至R燒基基團係視情況經一或多個鹵素取代； R8係選自由下列組成之群組： ⑴氫， (2) -C 1 ·6烧基，及 (3) -CH2-芳基，其中該R8烷基或芳基基團係視情況經一或多個下列之灵取代： (a) 鹵素， (b) 氰基，及 (O-O-Ci·6烷基’其中該烷基係視情況經一或多個齒其取代。土式（II)化合物類型之一具體例中，R8為氫。另一具體例中，R2及R5係適當地選自氣及氟。例如，R2 及R5可同時為氟。 119321.doc -14- 200840814 另一具體例中，R9、Rl〇、 R、R]2 及 R" 為鹵素。個或多個另一具體例中，R9、Rl〇、 u 12 , 、R 及 R 13 為齒素。二個或多個依另一具體例，R9及R〗3為函素。依另一具體例，R1G、及Rl2為氣。氫喹啉式(II)化合物之類型中，列舉之化合物為 L(三氟甲基)苄基)_5，二氟I側氧々酸； > 5.8- 二氟小(3·甲氧基节基）_4_側氧_M_二氫 5.8- 二氟-4-側氧-1-[2-(三氟甲基）苄基_—甲馱，酸；及，--風喹啉-3-甲 1-(2,6-二 I 节基）-5,8-二 1_4_ 側氧·1>4_二氫啥琳 _3_甲酸；及其醫藥可接受性鹽。此等列舉化合物適宜之鹽包含叙、銨、納、躬及鉀鹽。依另一類型，本發明係關於式（m)之化合物： Ο 〇

及其醫藥可接受性鹽，其中： 119321.doc -15- (III) 200840814 民5為鹵素； R9、R1G、R11、R12及係獨立選自由下列組成之群組： ⑴氫，、· (2) 鹵素， (3) -0-CK6 烷基， (4) -(：!·6 烷基， (5) 羥基，及 (6) 氰基，

其中R9至R13烷基基團係視情況經一或多個鹵素代；且 μ R係選自由下列組成之群組： ⑴氫， (2) -C〗.6烷基，及 (3) -CH2-芳基其中該R8烷基或芳基基團係視情況經一或多個下列美取代： & (a) 鹵素， (b) 氰基，及 (c) -O-C卜6烧基，其中該烷基係視情況經― -乂夕個鹵基取代。式（III)化合物類型之一具體例中，R8為氫。中該烧基 ** 0- C 1 -6 炫另一具體例中’ R"為鹵素或-〇-CK6燒基，其視情況經i素取代。另一具體例中，R1G或R12之至少一個為函素或 119321.doc -16- 200840814 基，其中該燒基視情況經鹵素取代。另一具體例中，R9或R13之至少一個為自素或烷基，其中該烷基視情況經齒素取代。式（III)化合物之類型中，列舉之化合物為：訌氟-1-(4-曱氧基苄基）-4_侧氧二氫喹啉甲酸； 1-(2,4二氟节基）H心側氧]二氣啥琳小甲酸、 8 -氟-1 - [4_甲氧基-3-(三氟甲其、 VT丞）苄基]-4-側氧_ι，4-二氫喹琳· 3 -甲酸；及 8-氟側氧-1-[4-(三氟甲某、芊A，氣Π)卞基]_1，4_二氫喹啉曱酸；及其醫藥可接受性鹽。此等列兴寻夕』舉化合物適宜之鹽包含鋰、銨、鈉、#5及_鹽。依另-類型’本發明之化合物為式(ιν)之化合物：〇〇

OR8

及其醫藥可接受性鹽，其中：由下列組成之群組： R、R、R"、R^R13係獨立選 ⑴氫， ' (2)鹵素， Ο) — 0*、烷基， (4)Ί>6 烷基， I19321.doc -17- 200840814 (5) 羥基，及 (6) 氰基，其中R9至R13烧基基團係視情況經一或多個自素取代 R8係選自由下列組成之群組： ⑴氫，

其中该R8烧基或芳基基團係視情況經一或多個代：下列基取 (a) 鹵素， (b) 氰基，及 (0-0-C μ烧基，其中該烷基係視情況經一或多個鹵基取代；但限制條件為（i) R9、Rig、Rn、Ri2及Rl3之至少一個不為氫’及（ii)若R11為甲氧基，則、r1〇、尺12及尺13不均為

氫。式（IV)化合物類型之一具體例中，R8為氫。另一具體例中，R11為0H或-〇_Ci6烷基，其中該烷基視情況經鹵素取代。一具體例中，之至少一個為鹵素。一具體例中，之至少一個為齒素。式（IV)化合物之類型中，列舉之化合物為： 1♦經基节基）-4-側氧十4·二氫喧琳·3_甲酸；及其醫藥可接受性鹽。續列與几 ^列舉化合物適宜之鹽包含鋰、 119321.doc -18 - 200840814 I安、鈉、妈及鉀鹽。本發明亦關於一種治療M1受體有關聯之疾病或障礙症’如阿兹海默氏症、認知受損、疼痛障礙症及睡眠障礙狀病患（較好為人類）之方法，係藉由對病患投予治療有效董之式（II)至（IV)化合物或其醫藥可接受性鹽。

本發明亦關於—種式(11)至(IV)化合物用以治療其争⑷ 受體有關聯之疾病或障礙症如阿兹海默氏症、認知受損、疼痛障礙症及睡眠障礙症之用途’係藉由對病患投予户療有效量之式⑼至（IV)化合物或其醫藥可接受性鹽。’、本發明亦關於一種用以對其中M1受體有關聯之病患（較好為人類W療疾病或障礙症如阿兹海默氏症、認知受損、疼痛障礙症及睡眠障礙症之藥物或醫藥組合物，盆包括式⑴)至㈤化合物或其醫藥可接受性鹽及

载劑。牧又K 本發明亦關於一種製造供户、底、产1 I供/口療其中Ml受體有關聯之疾 ;丙如阿餘海默氏症、認知受指、 # 、、痛卩早礙症及睡眠障礙症之樂物或醫藥組合物之方法，、方法包括組合式（π)至（IV) 化“勿或其醫藥可接受性鹽與醫藥可接受性載劑。 /式⑴至（IV)或其取代基之任—個可變基出現超過一次上，則各次出現之可變基彼此間無關，除非另有說明。八文所用之名詞，，燒基,，本身或作為另—取代基之部刀思才日具有指定碳原子童上和直鏈或支鏈烴基（例如， 1 -】〇垸基意指具有一至十個用_ 原子之烷基）。本發明中所用較佳烷基為具有一至六個于之C】·6烷基。列舉之烷基 11932l.doc -19- 200840814 包含甲基、乙基、正丙其丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 "戊基、己基等。C〇烷基意指一鍵。至於本文所用名詞，，環烷分意指具有指定碳……作為另-取代基之部垸基…古：數之餘和每狀煙基(例如，CW裒 ▲Ί 土…、—至十二個碳原子之環烷基）。本文所用名 _基包含單…雙_及斤用：之環狀碳環，如蟫葙入以及橋接及稠合衣如螺稠合之環系統。本發明中所用較佳之環燒基為具有三 μ3·8環烷基。列舉人厂人原子之早環戊基、環己基等”⑺之二:基包έ，丙基、環丁基、冰片基。列舉❹人Π接環院基包含金剛烧基及原牛之猶合％烷基包含十氫萃。分ΐ 用之名詞，，芳基”本身或作為另-取代基之部刀w才日方私裱狀烴基。較名詞，f芳Α 人Α 方基八有六至十個碳原子。 J方基包含多環系統以及佳之芳基包含苯基及萘基。先。本备明中所用較環且包含為部份芳族之稠合環狀烴環（亦即祠合基為且另—者㈣族）。斷部份芳族之芳 ί::齒基"或，，虐素，,包含氟、氯、演及碟。、明化合物可具有-或多個不對稱中心。具有不對心之化合物產生對映體(光’冉構物)或二者，且預期所古，/、構物)、非對映體(構形異合物及純的或部能之對映體及非對映體之混本發明將涵4()至1合物均包含於本發明範圍中。函皿式（I)至（IV)化合物之所有該異構物形式。 119321.doc -20. 200840814 式α)至dv)在未定義特定位置之立體化學下述。本發明包含式(卿)及其醫藥可接所有體異構物。心所有立對映體或非對映體富会離法，… 田3之化合物之個別合成或其層析分宜。技藝中已知般以本文中揭示之適宜改良方法達謂立體化學性可藉由結晶產物或結晶㈣層析加以決定’該等產物或中間物若之知絕對組態之不對稱中心之試劑予㈣生。有對非::合物之消旋混合物可經分離，以分離出個別 ^或非對映體。該分離可藉由本技藝中習知之方法進 :，、使化合物之消旋混合物與對映體上純的化合物偶非對映體混合物，接著以標準方法如分段結晶或層析分離個別之非對映鹗。 ^ , ' 〜偶5反應經常會使用對映 "的&或驗而形成鹽。該非對映體衍生物可再藉由使 :二：：掌性殘基斷裂而轉化成純的對映體。化合 Γ::Γ藉由層析方法，使用對掌性靜止相直接分離該方法為本技藝所習知。或者’可稭由立體選擇性合成，使用光學上 ^知結構之試劑，以本技藝中習知之方法獲得化合物之2 何對映體或非對映體。乂本，明之化合物可依據下列反應圖製備，其中可變基如月】2疋義’或使用可輕易取得之起始物質，自試劑及適宜、_序知生亦可能使用本身為熟習有機合成技藝者已知，但並未更詳細提及之可變基。 119321.doc -21- 200840814 本發明亦提供_磁人# 間物之化合物:方二於製備本發明化合物中作為中

使苯胺A與乙氧基亞甲基丙二酸二乙醋之無溶劑混合物在18(TC下經微波照射，獲得稀胺B。該混合物以苯基鍵稀釋且在250 C下經照射，獲得喹諾酮核心c。在烷化劑存在下以鹼處理，獲得N-取代之喹諾酮D，其以氫氧化鋰水解，且以酸終止反應後獲得本發明之化合物E。化合物E可以適宜金屬氫氧化物或氫化物轉化成對應之金屬鹽F。任一上述合成順序期間，可能需要或期望保護任一相關分子之敏感性或反應性基。此可错由習知保護基如身*鐵合成之保護基（Pr〇teciive Gr〇ups in Organic Chemistry)， J.F.W· McOmie 編輯，Plenum Press，1973，及 T.W. Greene 8ι YIG ΛΑ· ，有機合成之保護基、Ργ〇tective Groups in

Og⑽John Wiley & Sons, 1991 中所述者達 119321.doc -22- 200840814 使用本技藝中已知之方成。該保護基可在谪皆甘週且順序階段法移除。中本i明化合物之特定具體例及其製法敘逑於本文之實例石㈣貫質上純的”意指分離之物質以本技術分析之純度至少9〇 π中已知分析 &至廣/。，且純度較好95% 好99%。最主純度更

膽η 之名詞"簟毒驗組受體"係指蕈毒驗乙醯基 5…之五種亞型之-，其係來自匕蛋白質偶合受體之超知群。蕈毒鹼受體之族群敘述於例如以〜。,―， 1993, 58.319-379; Eur J Pharmacol, 1996, 295:93-102 and 偏pw峨〇/，2002,61:1297_13〇2中。簟毒驗受體已知含有一或多個異位位置，其可改變其與主要結合或原位位置結合之蕈毒驗配位體之親和性。例如參見S. Lazareno等人，

Mo/ Phr卿co/，2〇〇2, 62:6, 1491-1505。至於本文所用名詞”正異位調節劑，，及”異位增效劑 (potentiator)”係交替使用，且係指與受體之異位位置作用使主要結合位置活化之配位體。本發明之化合物為蕈毒鹼 Ml受體之正異位調節劑。例如，調節劑或增效劑可直接戈間接k升動物尤其是人類之簟毒驗]受體之原位位置處之内生配位體（如乙醢基膽驗或珊諾梅琳（xan〇melin))而產生之反應。異位受體位置處之配位體作用亦可依據熟悉本技藝者已知之”異位三元錯合模型”加以了解。異位三元錯合模型係 119321.doc -23- 200840814 關於蕈毒鹼受體族群所敘述者，見於Birdsall等人，上☆ •SWe如以，2001，68:2517_2524。就異位結合位置角色之一般描述，可參見Christ〇p〇ul〇s，勤仏心仏㈣ i>/K〇ve〇;5 2002, 1:198-210 〇

相信本發明之化合物可結合至與蕈毒鹼Ml受體之原位 =醯基膽驗位置不同之異位結合位置，因此增大在船受體之原位位置處由内生配位體乙醯基膽鹼所產生之反應。亦相信本發明之化合物可結合至與簟毒鹼Μ〗受體之珊諾梅啉（xan〇melin)位置不同之異位位置，因此增大在乂丨受體之原位位置處由内生配位體珊諾梅啉（xan〇meii〇所產生之反應。名詞”醫藥可接受性鹽”係指由包含無機或有機驗及無機或有機酸之醫藥可接受性無毒鹼或酸所製備之鹽。本發明之化合物可為單、二或卷鹽’取決於化合物之游離驗形式中存在之酸官能基數目。由無機驗衍生之游離驗及鹽包含銘、銨、約、銅、鐵、亞鐵、鐘、鎂、猛鹽、亞短、鉀、納n本發明化合物（包含式⑴至（IV)之化合物）最佳之鹽為鐘鹽、銨鹽、鈉鹽、飼鹽及鉀鹽。固恶鹽可以一種以上之纟士曰纟士播六— 日日釔構存在，且亦可為水合形式。由醫藥可接受性有機無毒鹼衍生之鹽包含一級、級及三級銨、經取狀胺包含天錢取切、環狀胺及性離子交換樹脂如精胺酸、甜菜㉟、咖啡因、膽驗 ν，ν，-二，基伸乙基·二胺、二乙胺、2_二乙胺基乙醇、一甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N_乙基_嗎嘛、冰乙 119321 .doc >24- 200840814 旅σ疋、葡萄胺、糖胺、組胺酸、海巴明（hydrabamine)、異丙基胺、離私:酸、甲基葡萄胺、嗎琳、η底嗓、娘咬、聚胺樹脂、普卡因（procaine)、噪呤、可可驗、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、胺基丁三醇等之鹽類。 • 當本發明化合物為鹼性，則鹽可由醫藥可接受性無毒酸 • 製備，包含無機及有機酸。該酸包含乙酸、三氟乙酸、苯石頁酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、 _ 葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基續酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏康酸、硝酸、雙羥奈酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對_曱苯磺酸等。本發明係關於本文揭示之式⑴至（IV)之化合物於需要其活〖生之病患或個體如哺乳動物中作為異位調節劑之用途，包括投予有效量之化合物。除人類外，其他各種哺乳動物亦可依據本發明之方法治療。 • 本發明化合物具有治療或減輕阿茲海默氏症之利用性。 4等化口物亦可用於治療或減輕受簟毒鹼Μ!受體介導之 /、他疾病，如睡眠障礙症、疼癌障礙症（包含急性疼痛、 . #炎性疼痛及神經性疼痛）及認知障礙症（包含中度認知受 • 貝)卩以本务明化合物治療之其他症狀包含帕金森氏症肺病冋血壓、慢性阻塞性肺部疾病（c〇pD)、氣喘、失不月光眼、精神分裂症、染色體三體(Tris〇my) 21 (唐氏症候群（D0wn Syndr〇me))、腦部殿粉樣血管病、退化性癡呆、伴隨荷蘭型殿粉樣病變之遺傳性腦出血 119321.doc -25- 200840814 (Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of the

Dutch-Type)(HCHWA-D)、庫賈氏（Creutzfeld-Jakob)症、普恩蛋白質（prion)障礙症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、進行性上眼神經核痲痒症、頭部外傷、中風、胰臟炎、包含體肌炎、其他末梢之澱粉樣病變、糖尿病、自閉症及動脈粥狀硬化。

竿父仏體例中，本發明之化合物可用於治療阿茲海默氏症、認知障礙症、疼痛障礙症及睡眠障礙症。例如，該等化合物可用於預防阿兹海默氏症型癡呆，以及默氏症型之早期、中期或後期之癡呆。海可使用本發明化合物之潛在睡眠症狀或障礙症包含提升睡眠品質、改善睡眠品f、增大睡眠之持續性、增加經由 =睡眠時間除以嘗試睡眠時間所計算之值；減低睡眠潛伏或開始（至入睡之瞎門、.政守Bl)，降低熟睡難度；增加睡眠持續性，降低睡眠期間醒來之次索、接荽^ 數，降低伙間甦醒；減低醒著接著開始入睡之時問·秘 ίΛ 間曾加睡眠之總時數；降低睡眠片奴’改變REM睡眠發作之時 . 序頻率或期間；改變緩ff & 蝴即階段3或4)睡眠發作之時 = 又起段2睡眠之量及百分此.扣午次d間，增加階期間之跡5活性；增二W民理或降低過度白書睡音降低白晝睡意；處一！ W，不眠症；嗜睡；斷；睡眠窒息；失眠·么病，睡眠中差.拖ηΓ 攸間肌陣攀；REM睡眠受阻.昧換班作業員睡眠混亂；睡眠失調二、時鬱、情感/心情不適&& +止門心症、因憂 4之失眠；以及夜遊症及尿床；及 π 932】.doc ~ 26 - 200840814 老化伴隨之睡眠障礙症；阿兹海默氏症黃昏症；因全天規 =性造成之症狀以及因旅行越過時區及因掉換班操作時程表造成之心情及身體障礙；導因於造成刪睡眠降低物之副作用症狀；因睡眠鄭木或睡^自 __之呼吸不順造成之肌肉疼痛一…及111睡眠品質下降造成之症狀。 :使用本&明化合物之耗障礙症包含神經性疼痛（如末梢神經痛、神經受傷、，,異痛（dynias)”例如外陰疼痛、幻肢痛、神經根撕脫、疼 * 糖尿病神經炎、疼痛性外傷令、、工火、疼痛性多神經炎）；中因任付P/ 砰、、二疼痛症候群（可能广广神錢實際之任何受損造成手術後疼痛症候群（例如乳房割除症候群後疼群、截肢後肢疼痛）；骨骼及關節、即涌U關即炎）、反覆動作之疼痛、牙齒痛、癌症疼痛、肌原纖維痛維性肌炎）；麻醉性疼痛（一#” §義广，（般性手術、婦科手術）、慢性疼皮广，火化成之疼痛，及各器官之發炎性疼痛(例如骨關節《、風濕症膜炎及痛風)、頭痛、偏頭… 濕性疾病、腱-滑、㈣“ 痛叢發性頭痛、原發性痛覺過破、續發性痛覺過敏、原發性異痛感、續發性見或因中柩神經敏感化造成之其他疼痛。雨、本發明化合物亦可料治療或預防運動困難。再者

Γ月=化合物可用於降低對鳩m疼痛，及治療例如酒精、鸦片及古柯驗之戒除症候群之耐受性及/或依存性。-=本發明化合物之個體或病患通常為需 ^人類、男«女性，但I 11932I.doc -27、 200840814 其他哺乳動物馬、羊、兔子長類。如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、猴子、黑猩猩或其他猿類或靈

本發明化合物可與—或多種其他發明化合物具有效益之疾病或症狀，其=本藥物單獨使用更安全-中梁物-起併用比可與-或多種… 另夕卜，本發明之化合物合物之副作用或：性、預防：控制、減輕或降低本發明化 -般使用之路旦之其他樂物併用。該其他藥物可藉其筚摅配合本發明之化合物同時或依序投藥。據此，本發明夕酸Μ 月之西樂組合物包含除了本發明化合物以外又，有—或多種其他活性成分之組合物、該組合可以單位劑型組合產物之一部分，或以套組或治療協定投藥，其中一或多種額外藥物係以作為治療療程之-部份之分離劑型投藥。

本發明化合物之組合實例包含與抗阿兹海默氏症藥劑併用，例如β-分泌酶抑制劑；α7菸驗酸激動劑，如 ΑΒΤ089、SSR18071 1 及 ΜΕΜ63908 ; γ·分泌酶抑制劑如 LY450139及ΤΑΚ 070; τ磷醯化抑制劑甘胺酸傳輸抑制劑；ΑροΕ4構形調節劑；NR2B拮抗劑；雄激素受體調節劑；Αβ寡聚物形成之阻斷劑；5-HT4激動劑如pRx_ 03140 ; 5-HT6 拮抗劑如 GSK 742467、SGS-518、 SL-65.0155、SRA-333及札利羅登（xaiiproden); 5_HTla拮抗劑如雷克左登（lecozotan) ; P25/CDK5抑制劑；NK1/NK3 受體拮抗劑；COX-2抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑； 119321.doc -28· 200840814 NSAIDs包含艾普吩（iblIprofen);維他命E;抗-殿粉樣抗體 (包含抗澱粉樣人類化單株抗體）如班平顱脈 (bapineuzumab) 、 ACC001 、 CAD106 、 AZD3 102 、 H12A11V1 ；消炎化合物如（R)-氟吡普吩（(R)- flurbiprofen)、石肖基氟 σ比普吩（1^1^〇£1111*1^卩]*<^611)、>^-1251、VP-025、ΗΤ-0712及 ΕΗΤ-202 ; PPAR τ 激動劑如皮葛 σ荅腙（pioglitazone)及羅希葛塔腙（rosiglitazone) ; CB-1 受體拮抗劑或CB-1受體逆激動劑如AVE1625 ;抗生素如去氧四環素（doxy eye line)及利伏平（rifampin) ; N-甲基-D -天門冬胺酸鹽（NMDA)受體拮抗劑如美金胺（memantine)、納羅美杉（neramexane)及EVT101 ;膽驗S旨酶抑制劑如嘉藍他明（galantamine)、利瓦替明（rivastigmine)、朵尼皮辛 (donepezil)、塔克寧（tacrine)、凡西寧（phenserine)、雷朵替（ladostigil)及ABT-089 ;成長荷爾蒙分泌物如艾吡塔寧 (ibutamoren)、艾吼塔寧甲烧磺酸酯及卡波莫林 (capromorelin);組織胺 H3 受體拮抗劑如 ABT-834、ABT 829、GSK 189254及 CEP16795 ; AMAP激動劑或 AMAP調節劑如 CX-71 7、LY 451395、LY 4041 87及 S-18986 ; PDE IV抑制劑包含 MEM1414、HT0712及 AVE8112 ; GABAa逆激動劑；GSK3p抑制劑包含AZD1080、SAR502250及 CEP1 6805 ;神經元菸鹼酸激動劑；選擇性Ml激動劑；及微型管親和力調節激酶（MARK)配位體；或可影響受體或酵素之其他藥物，該等受體或酵素可增加本發明化合物之效力、安全性、方便性或降低本發明化合物之不必要副作 119321.doc -29- 200840814 用或毒性。

化合物組合實例包含與治療疼痛之藥劑併用，例如非類固醇消炎劑如阿斯匹靈、雙氯芬（dicl〇fenac)、度芙辛 (duflimisal)、菲諾普芬（fen〇pr〇fen)、夫吡普芬 (flurbiprofen)、依普芬（ibUprofen)、消炎痛 (indomethacin)、酮普芬（ketoprofen)、_洛酸（ketorolac)、萘普森（naproxen)、噁普新（oxaprozin)、。比羅西肯 (piroxicam)、舒第克（sulindac)及托美汀（tolmetin) ; COX-2-抑制劑如希樂摇（celecoxib)、羅菲昔布（rofecoxib)、維多昔布（valdecoxib)、406381 及 644784 ; CB-2 激動劑如 842166 及 SAB378 ; VR-1 拮抗劑如 AMG517、705498、 782443、PAC20030、V1 14380 及 A425619 ;緩激肽 B1 受體拮抗劑劑如SSR240612及NVPSAA164 ;鈉通道阻斷劑及拮抗劑如VX409及SPI860 ;氧化氮合成酶（NOS)抑制劑（包含 1^^08及11>103抑制劑）如806010及274150;甘胺酸位置拮抗劑包含乳醯胺（lacosamide);神經元於驗酸激動劑如 ABT894 ; NMDA拮抗劑如AZD4282 ;鉀通道開啟劑；. AMPS/紅藻胺酸（kainite)受體拮抗劑；鈣通道阻斷劑如齊考諾肽（ziconotide)及 NMED160 ; GABA-A 受體 10 調節劑 (例如GABA-A受體激動劑）；基質金屬蛋白酶（NMP)抑制劑；血栓溶解劑；鴉片止痛劑如可待因（codeine)、吩坦尼 (fentanyl)、氫嗎 °非酮（hydromorphone)、左旋碼凡 (levorphanol)、美普丁（meperidine)、美沙酮（methadone)、嗎啡（morphine)、氧克酮（oxycodone)、氧基嗎啡酉同 119321.doc -30- 200840814

(oxymorphone)、潘他嗤新（pentazocine)、波普芬 (propoxyphene);親神經元抑制因子（NIF);普拉克索 (pramipexole)、羅匹尼羅（ropinirole);抗膽驗劑 (anticholinergics);金剛胺（amantadine);單胺氧化酶 B15("MOA-Bn)抑制劑；5HT受體激動劑或拮抗劑；mGlu5 激動劑如AZD9272 ; α激動劑如AGNXX/YY ;神經元菸鹼酸激動劑如ΑΒΤ894 ; NMDA受體激動劑或拮抗劑 AZD4282 ； ΝΚΙ拮抗劑；選擇性血清素攝取抑制劑 ("SSRr)及/或選擇性血清素及正腎上腺素攝取抑制劑 ("SSNRr)如杜羅西汀（duloxetine);三環素抗憂鬱症藥劑，正腎上腺素調節劑；锂；丙戊酸鹽（valproate);嘉巴潘汀（gabapentin);普瑞巴林（pregabalin);利查曲坦 (rizatriptan)；左米曲坦（zolmitriptan);諾拉曲坦 (naratriptan)及舒馬曲坦（sumatriptan) 〇本發明化合物可與用於提升睡眠品質及防止與治療睡眠障礙症及睡眠困擾之化合物併用，包含例如鎮靜劑、催眠藥、解焦慮劑、抗精神病藥、抗焦慮劑、抗組織胺、苯并二吖庚因、巴比妥酸鹽、環吡咯酮、食慾素拮抗劑、a -1 拮抗劑、GABA激動劑、5ΗΤ-2拮抗劑包含5ΗΤ-2Α拮抗劑及5HT-2A/2C拮抗劑，組織胺拮抗劑包含組織胺H3拮抗劑、組織胺H3逆激動劑、咪唑并吡啶、次要精神安定劑、褪黑激素（melatonin)激動劑及拮抗劑、黑色素能 (melatonergic)劑、其他食慾素拮抗劑、食慾素激動劑、激動素原激動劑及拮抗劑、吼唑并嘧啶、T-型鈣通道拮抗 1193 2 l.doc -31 - 200840814

劑、三嗤并p比咬等，如：安納吐倫（adinazolam)、阿羅巴比妥（allobarbital)、阿羅脈（alonimid)、阿帕措倫 (alprazolam)、阿米替林（amitriptyline)、安莫巴比妥 (amobarbital)、安莫沙平（amoxapine)、安莫達菲尼 (armodafinil)、APD-125、苯特西泮（bentazepam)、苯嗤他明（benzoctamine)、柏替峻倫（brotizolam)、ϋ比普明 (bupropion) 、 σ 比皮酿I (busprione) 、丁巴比妥 (butabarbital)、11比塔比妥（butalbital)、卡普莫琳 (capromorelin)、卡畢萊（capuride)、卡伯羅（carbocloral)、氯酸甜茶驗（chloral betaine)、氯酸水合物、利眠寧 (chlordiazepoxide)、氯米帕明（clomipramine)、可納西泮 (clonazepam)、可旅酮（cloperidone)、氯卓酸鹽 (clorazepate)、氯乙雙醋（clorethate)、可樂平（clozapine)、康西泮（conazepam)、色普西泮（cyprazepam)、待希帕明 (desipramine)、待雷莫（dexclamol)、待西泮（(11&2603111)、二氯拉菲酮（dichloralphenazone)、待瓦普（divalproex)、二苯胺明（diphenhydramine)、多塞平（doxepin)、EMD-28 1 0 14、伊利色寧（eplivanserin)、阿普 °坐舍（estazolam)、艾司左匹克隆（eszopiclone)、乙氯諾醇（ethchlorynol)、依托米酯（etomidate)、非諾班（fenobam)、 H石肖西泮 (flunitrazepam)、氣西泮（flurazepam)、氟佛西明 (fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、法西泮（fosazepam)、佳貝酸醇（gaboxadol)、格特希脈（glutethimide)、海西泮 (halazepam)、經嗓(hydroxyzine)、依必塔雷 119321.doc -32- 200840814 (ibutamoren)、伊米培明（111^口1^11^116)、因地隆（[11(11{1〇]1)、經、羅雷西泮（lorazepam)、羅美塔西泮（lormetazepam)、 LY-156735、馬普替林（maprotnine)、MDL-100907、美羅噎酮（mecloqualone)、褪黑激素、美法巴比妥 (mephobarbital)、美普巴梅（meprobamate)、美塞喧隆 (methaqualone)、甲普龍（methyprylon) 、口米達氟 (midaflur)、卩米達 σ坐余（midazolam)、莫達菲尼（modafinil)、萘法嗤酮（nefazodone) 、NGD-2-73 、尼索胺 _

(nisobamate)、石肖西泮（nitrazepam)、去甲替林 (nortriptyline) 口惡西泮 (oxazepam) 、仲曱醛 (paraldehyde)、帕羅西汀 (paroxetine)、戊巴比妥 (pentobarbital) 帕雷平 (perlapine) 、帕非納嗪 (perphenazine) 菲納嗪 (phenelzine)、苯巴比妥 (phenobarbital) 、普拉西泮(prazepam) N 異丙嗪 (promethazine) \ 雙異丙紛（propofol) 普替林 (protriptyline) 口查西泮 (quazepam) 、雷美替胺 (ramelteon)、瑞氯西泮 (reclazepam)、咯來米特 (roletamide)、希克巴比妥(secobarbital) 舍曲林 (sertraline)、舒普隆（suproclone)、TAK-375、替馬西泮 (temazepam)、口塞塔口秦（thioridazine)、替力口平（tiagabine)、塔克雷（tracazolate)、川西普明（tranylcypromaine)、塔0坐酮（trazodone)、三嗤藍（triazolam)、曲匹泮（trepipam)、三曱氧苯醋醯胺（tricetamide)、三氯伏（triclofos)、三氟旅。秦 (trifluoperazine)、崔美拓唤（trimetozine)、崔米派明 119321.doc -33- 200840814 (trimipramine)、烏達西泮（uldazepam)、維拉菲辛 (venlafaxine)、札來普隆（zaleplon)、唑拉西泮 (zolazepam)、唑吡克隆（zopici〇ne)、唑吡丹（z〇lpidem)及其鹽’與其組合等，或本發明化合物可配合使用物理方法如配合光療法或電刺激投藥。

另一具體例中，本化合物可與下列組合使用：左旋多巴 (levodopa)(配合或不配合選擇性大腦外之脫羧酸酶抑制劑如卡必多巴（carbidopa)或苄絲拉肼（benserazide))、抗膽驗能劑如必普定（biperiden)(視情況為其鹽酸鹽或乳酸鹽）及苯海索（trihexyphenidyl)[顫立靜（benzhex〇1)]鹽酸鹽、 COMT抑制劑如恩它卡朋（entaeap〇ne)、M〇A_B抑制劑、抗氧化劑、A2a腺苷受體拮抗劑、膽鹼素激動劑及多巴胺= 體激動劑如阿蘭特醇（alentem〇l)、漠咳、、丁 (bromocriptine) ^ 菲諾朵潘（fenoldopam)、理舒黎 (hsuride)、納嘉黎（naxag〇lide)、哌加黎（perg〇iid^及帕米羅（pramipexole) 〇 '、、^文所用名詞”組合物”將涵蓋包括特定量或比例之特定成刀之產物，以及直接或間接源自特定成分以特定量組八之任何產物。與醫藥組合物有關之該名詞將涵蓋包括一 r 多種有效成分之產物以及包括惰性成分之選用載劑二或直接或間接源自任二種或多種成分組合、錯合或凝聚μ 源自-或多種成分分解，或源自一或多種成分之复他’或反應或作用之任何產物。 /、他類型大體而言’醫藥組合物係使有效成分與液乂細微 119321.doc -34- 200840814 之固態載劑或二者均勺H梦a & λ 者句勾且緊岔的結合’且若需要，使產物調配物。醫藥組合物中包含足量之活性化合物 (IV)之化合物），以便在疾病過程或症狀時產生化人物及餐明之醫藥組合物涵蓋經由使本發明百枭可接梵性载劑預混合製備之任何组人物。 σ _載:】可使用各種形式，取決於期望之投藥例如口服或非經腸胃（包含靜脈内）之努兩一人 ^沁式。因此，本發明之醫藥組 '"^於口服投藥之分離單位存在，如膠囊、軟膠囊或錠劑，各個均含右葙&曰〆 0 3有預疋！之活性成分，另外，該組合物可以粉劑、細顆粒、溶液、於水性液體中之懸浮液、非水性^體、水包油乳液或油包水液態乳液存在。除上面所列之常見劑型外，太本發月之化合物或其醫藥可接受性鹽可以控制釋出之方式及/或輸送裝置投藥。 ^ 奴口服使用之醫藥組合物可依據本技藝中製造醫藥组人物之已知方法製備，且該組合物可含有一或多種選自由：甜J㉟味劑、調色劑及保存劑組成之藥劑，以提供醫藥上、、田緻且美味之製劑。旋劑可含有與適用於键劑製造之無毒醫藥可接受性賦型劑預混合。此等賦型劑可為例如惰: 稀_如碳_、碳_、乳糖、魏料似納；造粒、崩解J例如玉米歲粉或藻膠酉楚；結合劑例如;澱粉、明膠或阿拉伯膠，及潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。^ 等錠劑可未經包覆或可以已知之技術包覆，以延遲在腸胃道中之崩解以及吸收，且因此可在較長之時段内提供持择 11932l.doc *35- 200840814 之作用。

含本發明組合物之錠劑可藉壓製或模製製備，且視情況配合一或多種附加成分或佐劑。壓製錠劑可藉適宜之機裔，藉由壓製視情況與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活化劑或分散劑預混合之自由流動態活性成分如1劑^ 細顆粒而製備。模製錠劑可藉由於適宜之機器中將以惰性液態稀釋劑潤濕之粉劑化合物之混合物模製而製備。各錠劑較好含有約〇· 1毫克至約500毫克之活性成分，且各扁藥囊或膠囊較好含有約0.1毫克至約5〇〇毫克之活性成分。,、口服用途之組合物亦可以硬質膠囊存在，其中活性成分係與惰性固態稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合= =以軟質膠囊存在，其中活性成分係與水或油狀介ϋ如花生油、液態鏈烷或撖欖油混合。其他醫藥組合物包含水性懸浮液，其含有與適用於製造水性懸浮液之賦型劑預混合之活性物質。另外，油狀懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油例如花生油、撖欖油、芝麻油或椰油或懸浮於礦物油如液態鏈燒中而調配。油狀懸浮液亦可含各種賦型劑。本發明之醫藥組合物亦可為水包油乳液之形式，其亦可含有賦型劑如增甜及調味、 ”…丄π个怔取油性懸浮浓式’或為㈣菌可注射溶液或分散液之即用製劑之痛劑。所有情況中’最終可注射形式均必須為無菌且必可易於注射之有效流體。該等醫藥組合物在製造及榻 11932i.doc -36- 200840814 被::較好應在一物--及- 膠本=之局部用途之形式，如氣溶可為二錢、撒粉粉劑等。再者，該等組合物了為適用於經皮裝置之形式。方法製備。舉例而t，乳·戈軟心彳經由習知加工水盘札相或軟Τ係經由使親水性物質及 ::wt%至約10wt%之化合物-起混合，以產生且有所需濃度之乳霜或軟膏。 /、 2發明之醫藥組合物亦可為適料直腸投藥用之形式，〃中該載劑為固體。較好混合物形成單位劑量宜之載劑包含可可奶油及本技藝中常用之其他物質。 P藥可接受性，’意指載劑、稀釋劑錢㈣必須與調配物之其他成分相容且不會損及其接受者。名詞，，投藥"或”投予”化合物應了解意指可以以治療有用之形式及治療上有用之量導入個體之體内之形式，而對需要治療之個體提供本發明化合物，其包含（但不限於）：口服劑型域劑、膠囊、糖漿、懸浮液等；注射劑型如IV、 I_IP等；經皮劑型包含乳霜、轉、粉劑或貼布；頻内劑、喷霧劑、懸浮劑等；及直腸用检劑。名詞”有效量”或”治療有效量，’意指可動物或人類之組織、系統引出由研究者、跸殺έ 、有‘酉師、醫師或臨床醫師所探求之生物或醫學反應之標的化合物之量。至於本文所用之名詞"治療法"或”治療"意指本發明化人物之任何投藥’且包含⑴對於正經歷或呈現出疾病之病徵 119321.doc -37- 200840814 或徵候之動物抑制 ^ /我徵候之進一 7 發展），或（2)使正經歷或呈現出疾病 / 〈病被或徵候之動物疾病減輕（亦即使病徵及/或徵候逆轉）。二本發明化合物之組合物可適宜的以單位劑型存在且可以醫藥技藝中習知之任一方法製備。文抑侑名闲早位劑型"意指其中所有有效及無效成分均組合 β i且糸統中之單一劑置，使得病患或將藥物投予病患者可開啟單—容琴或勺裝在獲得其中所含之全部劑量，且不需與二或多個容器= 叙任何成份混合在-起。單位劑型之典型實例為口服投樂用之㈣！或«，注射用之單—劑量藥瓶，或直腸 :栓劑。單位劑型之該列示並非以任何方式限制，僅：：單位劑型之典型實例。厂、处含本發明化合物之組合物可適宜的以套組存在，其中可能有效或無效成分之二或多種成分、载劑、稀釋劑等係提 =由：：或將藥物投予病患者之準備該實際劑型之指示套組可優供其中所含之所有必要物質及成分，或 r:物=或製造必須由病患或將藥物投予病患者獨立獲付之物質或成分之指示說明。又當治療或減輕本發明化合物之適應症時二常在本發明化合物以曰劑量為每公㈣^ 刀成-至六次之劑量’或以持續釋出之形 :::、供。總曰劑量為每公斤體重約1.0毫克至約2〇〇〇毛乂好約0.1毫克至約20毫克。於7〇公斤之成年人之 119321.doc -38- 200840814 例中，總日劑量通常約7毫克至約笔兄刁调整該劊. 量攝取歧供最佳之治療反應。該等化合物可以每幻至* 次之攝取’較好每天一或兩次之攝取投藥。可與載劑物質組合以產生單一劑 …i之活性成分量將隨著

欲治療之宿主及特定投藥模式而變。例如，欲對人類口服投藥之調配物可適宜的含有約〇.⑽5毫克至約2 5克之活性劑’而與適當且適宜量之載劑物質混合。單位劑型通常含有約〇.’毫克至約10。。毫克之活性成份，通常為心克、0.01毫克、0.05毫克、0.25毫克、i毫克、5毫克、25 毫克、50毫克、1QG毫克、毫{、则毫{、彻毫克、 500毫克、600毫克、800毫克或1〇〇〇毫克每天投藥一次、兩次或二次。然而’須了解對任何特定病患之特定劑量及投藥次數可被改變，且將取決於各種因素包含所用特定化合物之活性、代謝安定性及化合物之作用時間、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥模式及時間、分泌速率、藥物組合、特定症狀之嚴重性及經歷治療之宿主。化合物作為Ml受體正異位調節劑之利用性可由本技藝中已知之方法證明，包含藉由以下所述之分析證明。該分析係設計用以選擇對於CHOnfat細胞中表現之乙醯基膽鹼簟毒鹼Μ1受體或其他蕈毒鹼受體帶有調節劑活性之化合物’係以FLIPR384螢光成像閱讀儀（Flu〇r〇metric][maging Plate Reader System)測量細胞内之鈣。該分析使用 FLIPR，以基底或乙醯基膽鹼_刺激之Ca2+量為準研究一或 119321.doc -39- 200840814 數種濃度之試驗化合物。製備化合物且進行4分鐘之預培養期。隨後，將乙醯基膽鹼之單一 EC2G濃度添加於各孔中（最後為3 nM)。測量各樣品之細胞内Ca2+量，且與乙醯基膽鹼對照組比較，以決定任何調節活性。細胞：CHOnfat/hMl、hM2、hM3或hM4細胞在分析前24 小時以1 8,000個細胞/孔（100 yL)之密度舖在384孔盤中。 CHOnfat/hMl 及 CHOnfat/hM3 生長培養基：添加 90% • DMEM (高葡萄糖）；1〇% HI FBS ; 2 mM L-谷胺醯胺；0.1 mM NEAA ; pen-strep ;及1毫克/毫升慶大黴素 (Geneticin)。對 M2Gqi5CHOnfat及 M4Gqi5CHOnfat細胞而言’額外添加600微克/毫升之潮黴素。設備：使用384孔盤，120微升添加盤；96-孔Whatman 2 毫升單盤培育箱，37°C，5% C02 ; Skatron EMBLA-384盤洗满：為，Multimek移液系統；Genesis Freedom 200 系統； _ Mosquito 糸統；Temo Nanolitre移液系統；及 FLIPR3 84 螢光影像閱讀儀。

緩衝液··分析緩衝液：Hanks平衡鹽溶液，含有20 mM - Hepes、先溶於 1N NaOH 之 2·5 mM 丙磺舒（pr〇benecid) • (Slgma p-876l)、1%胎牛血清白蛋白（Sigma A-9647)。染料負載緩衝液：分析緩衝液加上1%胎牛血清及Fluo-4AM/ 普隆尼（Plur〇mc)酸混合物。在DMSO中之2 mM F1U0-4AM 酯料液（Molecular Probes F-14202)。分析中最終濃度為} μΜ而言’於緩衝液中之濃度為2 nM。20%普隆尼酸溶液 119321.doc -40- 200840814 '、'液’錢衝液中之濃度為請％，在分析中狀〇2%。使65微升之2 mM F】u〇_4AM與13〇微升之2州普隆尼酸混合。將所得溶液及650微升之FBS添加於分析緩衝液中使總體積⑽毫升。正對照組HA·” W壤於圆〇中，取終濃度10 μΜ。乙醯基膽鹼：1〇 mM於水中，操作广、為έ 20 μΜ及3 0 μΜ之分析緩衝液兩者，最終濃度為 1〇 μΜ。此係用於檢查CH〇K1/hMw胞之最大刺激。將μ μΜ (2χ)之乙醯基膽鹼添加於此分析之預培育部份中，且將3〇 μΜ (3χ)料液添加於第二部分中。(ec2〇)乙醯基膽驗· 10 mM於水中’操作料液為9 ηΜ (3χ)，且此分析中之最、、、/辰度為3 ηΜ。此係在以試驗化合物頊培育後使用❶將 E C 2 0乙絲膽驗加於含有試驗化合物之各孔中將可確定任何調節劑活性。24孔僅含有3 ηΜ乙醯基膽鹼作為對照組。測疋推定化合物之活性·· 篩選板：化合物在96-孔盤（第、100% DMS〇中滴定，以15 mM濃度（15〇4+液濃度）開始，且使用Qenesis Freedom 200系統連續稀釋三倍。使用M〇squit〇移液系統，藉由將1微升連續稀釋之化合物移入各孔中將四個96-孔盤組合成3 84_孔盤，且添加丨mM乙醯基膽鹼 (lOOx料液濃度）作為對照組。使用Tem〇，恰在分析前將49 微升分析缓衝液添加於384-孔盤之各孔中。在96-孔Whatman 2毫升單盤中，將9 nM乙醯基膽鹼（3χ) 移液入對應於篩選化合物之孔中，並移入對照組孔中。將 30 μΜ乙醯基膽鹼對照組（3χ)添加於對照組孔中，且將3乂 H9321.doc -41 - 200840814 激動劑盤移入384孔盤中。細胞以卿升緩衝液洗務三次，於各孔中留下3〇微升緩衝液。使用Muhimek，將30微升染料負載緩衝液添加於各孔中，且在37。〇下、5%C〇2培養達一小時。 60分鐘後，以100微升緩衝液洗滌細胞三次，於各孔中留下30微升緩衝液。細胞盤、篩選盤及激㈣添加盤均置於FLIPR之平台上’且將門關閉。進行測試訊號以檢測背景螢光及基底螢光訊號。若需要則調整雷射強度。 /試驗化合物預培育4分鐘，藉由與丨應乙醢基膽驗對照組比較而決定任何激動劑對於M1受體之活性。預培育後，加入乙醯基膽鹼之EC2()值（最終為3 nM)以決定任何調節劑活性。〇蕈毒驗FLIPR分析之進一步敘述可見於國際專利申請案 WO 2004/073639 中。、尤其，下列貝例之化合物在前述分析中具有活性，通常其此5。值為10 μΜ或更低。該結果顯示化合物作為M1異位調節劑時之固有活性。本發明代表性列舉化合物之前述分析（如本文所述）之 EC50值列於下表1中： 2 4200 4 614 5 1146 一 8 793 9 975 10 389 119321.doc -42- 200840814 製備本發明化合物之許多方法說明例中。起始物質係依據本技藝已知之程序應圖二實般製備。提供下列實例以使本：了：所次明给更為清楚了解。此等以僅為說明用’不應_以任何方式限制本發明。

實例1

ι·ά(三氟甲基）节基）.5,8•二氟-4·側氧-κ二氫以m 酸鈉

U : 2_((2,5-二氟苯基胺基）亞甲基）丙二酸二乙酯在5毫升藥瓶中組合苯胺1-1(1.07克，0.835毫升，8·3毫莫耳)及乙氧基甲基丙二酸二乙酯(2.7克，2·5毫升，12.5毫莫耳）。使混 119321 .doc -43 - 200840814 合物在Biotage起始劑微波中於i8〇°C下照射20分鐘。冷卻至周圍溫度後，自混合物沉澱出加成物1-2。以過濾收集固體且以己烧洗務，獲得1 ·83克（73%) 1-2之結晶白色固體。烯胺1 -2略溶於己烷中，因此使用最少體積之溶劑（約 1 0毫升）洗滌。該物質未經進一步純化用於下一步驟中。 ]H NMR (CDC13? 300 MHz): 11.07 (br d, J = 12.3 Hz, 1H)5 8.39 (d，13.5 Hz，1H)，7.11 (m，1H)，7.02 (m，1H)，6·78 (m，1H)，4.33 (q5 2H)，4·27 (q，2H)，1·38 (t，3H)，1·32 (t5 3H); MS (電喷霧）：m/z 300.2 (MH+)。 1-3 : 5，8-二氟-4-側氧-1，4·二氫喹琳甲酸乙酯將烯胺1-2(0·46克，1.54毫莫耳）置於5毫升藥瓶中且溶於 2.5宅升一苯基醚中。使混合物在Bi〇tage起始劑微波中於 250它下照射6小時。冷卻至周圍溫度後，自混合物沉澱出環化產物1-3。以過濾收集該固體且以己烷洗滌，獲得115 宅克（3 0%) 1-3之結晶白色固體。啥諾_ ^不溶於己燒中，因此使用大量溶劑（約100毫升）洗滌。高純度回收之烯胺L 2可再經加熱以產生更多的1β3。iH NMR (CDCl3，3⑽ MHz): 9.14 (s，1H)，7.44 (m，1Η)，7·15 (m，1H)，4.53 (q， 2H)，1 _49 (t，3H); MS (電喷霧）：m/z 254.1 (MH+)。 1-4 : 1-(4-(三氟甲基）苄基）j，8_二氟_4_側氧。，心二氫喹啉_ 3-甲酸乙酯使喹諾酮1-3(3.0克，11.7毫莫耳）溶於125毫升無水1)馗17中且以碳酸鉀（3.0克，21.7毫莫耳）、碘化鉀（約2〇毫克）及私 (三1曱基）节基氣（3.46克，2·63毫升，1?.8毫莫耳）處理。 119321.doc -44- 200840814 在周圍溫度下60小時後，真空移除溶劑，獲得1-4之白色固體’其可未經純化用於下一步驟。NMR (CDC13，3〇0 MHz): 8.41 (s5 1H), 7.62 (d? J = 7.8 Hz5 2H), 7.24 (d? J = 7.8 Hz, 2H)? 7.24 (m5 1H)5 6.99 (m5 1H), 5.55 (d? J = 3.0

Hz，2H)，4.40 (q，2H)，1.41 (t，3H); MS (電喷霧）·· m/z 412·2 (MH+) 〇 1-5 : l-(4-(三氟甲基）苄基恥二氟側氧el，4_二氫喹啉贿 3-甲酸將乙醋1-4(4.8克’ 11.7毫莫耳）溶於1〇〇毫升ι:1二噁烷/水混合物中且以過量Li OH (1 ·0克，42毫莫耳）處理。90分鐘後，將反應倒入分液漏斗中且以20毫升6N HC1水溶液酸化。混合物以EtOAc (3x100毫升）萃取。合併之有機層以 MgSCU脫水且濃縮。使粗製黃色固體經逆相HPLC純化，獲得2·80克（2步驟計62%)之緩酸1-5的白色固體。.NMR (CDC13? 300 MHz): 14.32 (br s? 1H)? 8.79 (s? 1H)? 7.61 (d5 J =4.5 Hz5 2H)? 7.42 (m? 1H)5 7.24 (d? J = 4.5 Hz? 2H)? 7.16 (m，1H)，5.69 (d，/二 3.0 Hz，2H); MS (電喷霧）：m/z 384.1 (MH+) 〇 1 -6 · 1 -(4-(三氟甲基）节基）_5,8-二氟-4_側氧-1，4-二氫喹琳_ 3-甲酸鈉使95%氫化鈉（31 ·2毫克，1.24毫莫耳）懸浮於4毫升無水 THF中且以針筒添加於含羧酸1-5(500毫克，1.3毫莫耳）之6 毫升無水CH2C12懸浮液中。攪拌30分鐘後，真空移除溶劑，獲得鈉鹽 1-6。4 NMR (CD30D，300 MHz): 8.40 (s， 119321.doc -45- 200840814 1Η)，7·63 (d，8·1 Hz，2H)，7.37 (d5 8·1 Hz5 2H)，7.36 (m，1H)，7.00 (m，1H)，5.68 (d，3.3 hz，2H); Ms (電喷霧）：m/z 384·1 (MH+) 〇實例2

5,8-一氟-1-(3-甲氧基苄基）_4-側氧氫喹啉_3_甲酸

2- 1: 5,8_二氟-1(3·甲氧基节基）_4_側氧+4-二氫喧啉 Φ 甲酸乙酯使啥諾酮：U3(136毫克，〇·54毫莫耳）溶於3毫升無水難中 , 且以f酸卸045毫克’以5毫莫耳）、硬化钾（12.7毫克）及 3- 甲氧基节基氯（169毫克，〇.84毫莫耳）處理。在周圍溫度了16小時後，真空移除溶劑，獲得淡黃色固體粗製產物。使粗製物質經”快速f柱層析，制G_i()%梯度之甲醇/ 二氯甲烧作為溶離液純化，獲得55毫克（咖如之白色固 ^ -H NMR (CD3〇D5 300 MHz): S.72(s, 1H), 7.46 11932I.doc * 46 - 200840814 (ddd，J = 4·4, 9·1，ΐ4·〇 Ηζ，1Η)，7·25 (dd，/ = 7·8, 8·2 Hz， 1Π)3 7.12 (ddd5 J ^ 3 4? 9 1? 1K〇 Hz? 1H)3 6.86 (dd? 2.4? 8.2 Hz，1H)，6,72 (s，1H)，6 68 (d，J = 7·8 Hz，1H)，5.65 (d， 3·5 Hz，2H)5 4.32 (q，2 H)，3.74 (s，3 H)，1·35 (t，3 H); MS (電喷霧）：m/z 374.5 (MH+) o 2-2 : 5,8-二氟-1-(3 -甲氧基苄基）_4-侧氧二氫喧琳甲酸

使乙酯2-1(55毫克，015毫莫耳）溶於1毫升二噁烷中且以過量LiOH飽和水溶液（〇 5毫升）處理。90分鐘後，將反應倒入分液漏斗中且以3毫升IN HC1水溶液酸化。混合物以 EtOAc (3x1毫升）萃取。合併之有機層以！^8〇4脫水且濃縮，獲得羧酸2-2之白色固體。〗H NMR (CD3OD，300 MHz): 8.98 (s，1H)，7.60 (ddd，/ 二 4.5, 9.0，13.8 Hz，1H)， 7.30-7.23 (m? 2H)? 6.87 (m? 1H), 6.75 (s? 1H)5 6.68 (d? J = 7.5 Hz，1H)，5.77 (d，3.3 Hz, 2H)，3.75 (s，3H); MS (電喷霧）·· m/z 346.2 (MH+)。實例3

曱酸 119321.doc 47- 200840814

3-1 : S，8-二氧·4_侧氧-叫(三敦甲基）节基卜μ•二氫啥嘛_

使口圭諾m-3(19〇毫克’ 0.75毫莫耳）溶於3毫升無水麵中且以碳酸糾96毫克，丨揭莫耳）、峨化鉀⑴毫克，〇〇7 笔莫耳）及2-(三氟甲基）节基氯㈣毫克，ii3毫莫耳）處理。在周圍溫度下16小時後’真空移除溶劑，獲得淡黃色固體粗製產物。使粗製物質㈣膠快速管柱層#，使用Ο-ΐ 0 /〇梯度之甲醇 /二氯甲烷作為溶離液純化，獲得 1C 毫克 (俱糾之淡黃色固體。lH NMR (CD3〇d，3〇〇 μ叫：8 η (s, 1Η), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.37 (m> 3H)5 7.13 (d，J 3.3，9.0，12 4 Hz，m)，6 93 (d，j = 7 2 Hz, iH)， 5.91 (d，J 3.6 Hz，2H)，4.31 (q，2H)，1.34 (t，3H); MS (電喷霧）：m/z 412.1 (MH+) 〇 3-2 : 5,8-二氟-4-側氧-(三氟曱基）苄基卜夏，‘二氫喹啉_ 3-甲酸使乙酯3-1(145¾克，〇·35毫莫耳）溶於5毫升二噁烷中且以過量UOH飽和水溶液（0·5毫升，飽和）處理。9〇分鐘後，將反應倒入分液漏斗中且以3毫升1N HC1水溶液酸化。混合物以EtOAc (3x2毫升）萃取。合併之有機層以MgS〇4脫水 119321.doc -48- 200840814 且濃縮’獲得羧酸3-2之白色固體。iH nmR (CD30D5 300 MHz): 8·98 (s5 1Η)，7·82 (m，1H)，7.61-7.46 (m，3Η)5 7·28 (ddd，J = 3.0，9·〇，I2·0 Hz，1H)，6·91 (m，1H)，6.03 (d，/ = 3·9 Hz, 2 H); MS (電噴霧）：m/z 384.1 (MH+)。實例4

1-(2，6-一氟苄基）-5，8-一 1-4-側氧二氫啥琳甲酸

4-1 · 1·(2,6-一氟卡基）-5,8-二氟 _4-侧氧-l，4-二氫喧琳甲酸乙醋使喹諾酮1-3(5.19克，20·5毫莫耳）溶於5〇毫升無水1)]^1?中且以碳酸鉀（8.2克，59.3毫莫耳）、碘化鉀（11毫克，〇〇7毫莫耳）及2,6-二氟苄基氯（5·〇克，30.8毫莫耳）處理。在周圍溫度下16小時後，以矽藻土過濾反應，且濃縮濾液至乾。使乙114-1(10.27克之粗製物質）進行下一反應。！η Nmr (CDC13? 300 MHz): 8.40 (Sj m), 7.30 (m? 2H)5 6.96 (m5 3H)，5.62 (s，2H)，4.35 (q，2H)，137 (t，3H); Ms (電嘴霧》 119321.doc -49- 200840814 m/z 380.1 (MH+) 0 4-2 : l-(2,6-二氟节基）-5,8-二氟_4-側氧_1，4-二氫皆琳甲酸使乙酯4_1(<20.5毫莫耳）溶於100毫升ι:1二噁烷/水中且以 LiOH(1.4克，58毫莫耳）處理。i小時後，使反應濃縮至乾，獲得5.37克棕色固體。使粗製物質經質量引導之 HPLC，使用含TFA改質劑之水/乙腈梯度純化，獲得4-2之淡黃色固體。4 NMR (DMSO-d6，600 MHz): 14.60 (s， 1H)，9.24 (s，1H)，7.81 (ddd，J = 4.2，9.0，13·8 Hz, 1H)， 7.45 (tt，J = 6.6, 7·8 Hz，1H)，7·41 (ddd，3.0, 9·〇, 12.0 Hz，1H)，7·13 (m5 2H)，6.03 (s，2H); MS (電噴霧）： 352.0 (MH+) 〇實例5

8-氟-1-(4-甲氧基苄基）側氧-14-二氫喹啉·3-甲酸

5_2 : 8-氟1(4-甲氧基苄基）側氧]，‘二氫喹啉冬甲酸乙酯 119321.doc -50- 200840814

將市售啥諾酮5-1(200毫克，0.85毫莫耳)(Acres 〇rganics) 溶於2毫升無水DMF中且以碳酸鉀（353毫克，2.55毫莫耳）、礙化鉀（約1〇毫克）及4-曱氧基苄基氣（〗3 6毫克，0.867 毫莫耳）處理。在周圍溫度下18小時後，添加飽和氯化銨水 >谷液（約5毫升）’接著添加過量水。過濾沉澱物且以水洗 ;條°固體5-2未經進一步純化用於下一步驟。1h NMR (CDC13, 300 MHz): 8.52 (s，1H)，8·35 (m，1H)，7.32 (m， 2H)，7.10 (d5 8·4 Hz，2H)5 6.88 (d5 /= 8·4 Hz，2H)，5.48 (s，2H)，4.40 (q，2H)，3.75 (s，3H)，1·41 (t5 3H); MS (電喷霧）：m/z 356.0 (MH+)。 5-3 甲氧基苄基）_4_侧氧氫喧琳_3_甲酸使乙酯5-2(148毫克，〇·42毫莫耳）溶於3毫升二噁烷中且以過量LiOH飽和水溶液（〇·42毫升，2·2毫莫耳）處理。使混合物在5 0 C下擾拌3 0分鐘。將反應倒入分液漏斗中及以1毫升6Ν HC1水溶液酸化。混合物以(3χΐ〇毫升）萃取。合併之有機層以MgSCU脫水且濃縮，獲得綾酸5-3之白色固體。4 NMR (CDC13, 300 MHz): 14.60 (br s，iH)，8·83 (s，1H)，8·37 (m，1H)，7.55-7.45 (m，2H)，7·ιι (d 8·4 Hz， 2H)，6.87 (d，J = 8.4 Hz，2H)，5.61 (s，2H)，3 78 (s，3H); MS (電噴霧）：328·0 (MH+) 〇 119321.doc -51 - 200840814

實例6

氫喹啉-3-甲

Q

6-2 · 1-(2,4-一氟苄基）氟_4_側氧二氫喧琳_3•甲酸乙酯

將市售喹諾酮5-1(200毫克，〇·85毫莫耳）（Acros 〇rganics) 洛於2宅升無水DMF中且以碳酸鉀（3$3毫克，2·55毫莫耳）、埃化鉀（約10毫克）及2,‘二氟苄基氯（141毫克，毫升，〇·87毫莫耳）處理。在周圍溫度下“小時後，添加飽和虱化銨水溶液（約5毫升），接著添加過量水。過濾沉澱物且以水洗滌。固體6-2未經進一步純化用於下一步驟。1ή NMR (CD3〇D5 300 MHz): 8.71 (s5 1H)5 8.13 (d? J - 8.1

Hz，1H)，7.60-7.40 (m，2H)，7.07-6.90 (m，3H)，5 77 (s 2H)，4.30 (q，2H)，U9 (t，3H);⑽（電喷霧）〇 (MH+) 〇 n 1-(2,4-一 l节基心側氧，M 一二氩喹琳各甲酸 119321.doc -52- 200840814 使乙酯6-2(168毫克，〇.47毫莫耳）溶於3毫升二噁烷中且以過量LiOH飽和水溶液（0.47毫升，2.5毫莫耳）處理。使混合物在50°C下攪拌30分鐘。將反應倒入分液漏斗中且以工毫升6N HCI水溶液酸化。混合物以⑶仰（；3χΐ〇毫升）萃取。合併之有機層以MgS〇4脫水且濃縮，獲得羧酸6_3之黃色

固體。4 NMR _SO-d6, 300 MHz): 14.8〇 (br s 1H) 7,7 (d,^ S，H2, 1H)j 7,0,,0 (m； 2H)； (MH+)·。（111，3取5.87(8,2取奶（電噴霧）：_ 334.〇所列相同程序，依反應起始物質為市之技藝者輕易的合表2中之下列化合物係以上述實例中而要替代適宜之苯胺或烧化劑製備。售敘述於文獻中或由熟悉有機合成成。

119321.doc -53- 200840814

I19321.doc -54- 200840814 於全文中下列簡寫使用·· Me ：甲基 Et ：乙基 t - B u · 第三丁基 Ar : 芳基 Ph ：苯基 Bn : 苄基 Ac : 乙醯基 aq ·· 水溶液 h ：小時 min : 分鐘 MOH ：金屬氫氧化物 MH ·· 金屬氫化物 MWI ：微波照射 rt ：室溫 HPLC ：高性能液體層析雖然本發明已參考其某些特定具體悉本技藝者應了解可在不脫離本發明之精神及範圍之下進行程序及方法之各種變化、改變、改良、取代、刪除或増加。因此，本發明將以下列申請專利範圍加以定義，且儘量廣泛範圍加以解釋係屬合理。 119321.doc -55-

Claims

200840814 十、申請專利範圍： 1. 一種式（II)之化合物， R2 Ο Ο

(II) 及其醫藥可接受性鹽，其中： R2及R5各為鹵素； R9、R1()、R11、R12及R13各獨立選自由下列組成之群組： ⑴氫， (2)鹵素， OVO-Cu 烷基， (W-Cw烷基， (5) 經基，及 (6) 氰基，其中R9至1113烷基基團係視情況經一或多個鹵素取代； R8係選自由下列組成之群組： ⑴氫， (2) -(^6烷基，及 (3) -CH2-芳基，其中該R8烷基或芳基基團係視情況經一或多個下列之 119321.doc - 1 - 200840814 基取代： (a) 鹵素， (b) 氰基，及 (O-O-Cm烧基，其中該烧基係視情況經一或多個鹵基取代。 2·如請求項1之化合物，其中R8為氫。 3·如請求項1之化合物，其中R8為氫。

4’如印求項3之化合物，其中R2及R1獨立選自氯及氟。 5·如印求項4之化合物，其中R2及R5均為氟。 6.如明求項1之化合物，其中R9、R10、R11、R12&Ri3之一個或多個為鹵素。 7·如咕求項2之化合物，其中r9、R10、R11、R12及R13之兩個或多個為鹵素。 8·如請求項7之化合物，其中R9及R13為翁素。 9·如=求項8之化合物，其中r10、r11&r12為氫。 1〇·如明求項1之化合物，其係選自下列所組成之群組：氟甲基）苄基）-5,8-二氟-4-側氧·ι，4_二氫喹啉_3_ 氧-1，4-二氫喹啉-3-甲 5,8~二氣、1兴3-甲氧基苄基）_本側酸； -二氫喧琳-3- W2,6、二酸；氟苄基）-5,8-二氟-4-側氧—〗心二氫喹啉_3-甲 119321.doc 1 ,8·—氟—4-側氧三氟曱基）苄基4 2 甲酸； 5 200840814 及其醫藥可接受性鹽。 11 ·如請求項10之化合物，其係呈鹽形式，其中該鹽係選自由鐘鹽、銨鹽、鈉鹽、鈣鹽及鉀鹽所組成之群組。 ΐ2· —種式（11];)之化合物，〇〇

及其醫藥可接受性鹽，其中： R為南素； R ' r]0、r11、 12 及尺13 将猫 ^獨立選自由下列組成之群組： ⑴氫， (2)鹵素， • 烧基， (4) <w烷基， (5) 羥基，及 ‘ （6)氰基，、 . 其中R9fR】3烧基基團係視情況經一或多個齒素取代；且 R8係選自由下列組成之群組： (1) 氫， (2) 〜CK6；^基，及 119321.doc 200840814 (3 )-CH2-芳基其中该R燒基或芳基基團係視情況經一或多個下列基取代·· (a) 鹵素， (b) 氰基，及烷基，其中該烷基係視情況經一或多個鹵基取代。 13·如清求項12之化合物，其係選自下列所組成之群組： 8-氟-1-(4-甲氧基苄基）_4_側氧-i，4-二氫喹啉甲酸； 1 (2,4 一氟苄基）-8-氟-4-側氧-1,4-二氫绘琳·3_甲酸； 8-氟甲氧基-3-(三氟甲基）苄基側氧一二氫喹琳-3-甲酸； 8-氟-4-側氧三氟曱基）节基二氫喹啉·3•甲酸；及其醫藥可接受性鹽。 I4· 一種式（IV)之化合物，〇〇

π丹晉樂可接受 R R 、R 、R及R係獨立選自由下列組成之群組: 119321.doc 200840814 ⑴氫， (2) 鹵素， (3) -〇-C!-6 燒基， (4) -(^-6 烷基， (5) 羥基，及 (6) 氰基，其中R至R13烧基基團係視情況經一或多個卣素取代； R8係選自由下列組成之群組： (1) 氫， (2) -(^6烷基，及 (3) -CH2-芳基其中該R8烷基或芳基基團係視情況經一或多個下列美取代：土 (a) 鹵素， (b) 乱基’及 (cKO-Cw烷基，其中該烷基係視情況經一或多個鹵基取代；但限制條件為（i) R9、Ri〇、Rn、R12&rU之至少一個不為氫，及（ii)若R11為甲氧基，則R9、Rl0、Rl2及Rl3不均為氮。 15·如請求項14之化合物，其係 1 -(肛羥基节基）-本側氧_ !，心二氫喹啉甲酸；及其醫藥可接受性鹽。 119321.doc 200840814

R、R3、R4及R5各獨立選自由下列組成之群組： ⑴氫， (2) -C〗·6烧基， (3) -C3.7環烷基， (4) 鹵素， (5) 氰基， (6) -0-R6，及 (7) -S-(〇)n-R7，其中該烧基或環烷基係視情況經一或多夕1固下列基取代： (a) 鹵素， (b) 羥基，及 (C)-O-C 1-6烧基； R6及R7係選自由下列組成之群組： (1 ) - C 1 · 6烧基’及 (2)-(0^2)^芳基，其中該R6烷基或芳基基團係視情況經一或客夕1固下列基 119321.doc 200840814 取代： (a) 鹵素， (b) 氰基，及 (O-Cw烷基，其中該烷基係視情況經一或多個鹵基取代； R8係選自由下列組成之群組： ⑴氫， (2)-Ci_6烧基，及 (3>CH2-芳基其中該R8烧基或芳基基團係視情況經一或多個下列基取代： (a) 鹵素， (b) 氰基，及 (cO-O-C〗·6烷基，其中該烷基係視情況經一或多個鹵基取代； R9、、Ru、及Rl3係獨立選自由下列組成之群組： ⑴氫， (2) 鹵素， (3) -〇-Ci_6烧基， (㈠义“烷基， (5) 經基，及 (6) 氰基，其中R9至R13烷基基團係視情況經一或多個鹵素取代； 119321.doc 200840814 πι為1、2或3;且 η為〇、1或2 ; 係用於製造供治療選自阿滋海默氏症、疼痛障礙症及睡眠障礙症所組成組群脂疾碎或障礙症之藥物，其包括組合式（I)化合物以及醫藥可接受性載劑。 17·如請求項16之用途，其中仏2及尺5各為鹵素且R3&R4各為氫。

18·如請求項16之用途，其中R8為氫。 19·如請求項16之用途，其中該式⑴化合物係選自下列所組成之群組： 1-(4-(三氟甲基）苄基二氟·‘側氧-丨，‘二氫喹啉_3一甲酸； 5,8-二氟-1-(3-甲氧基苄基）_‘侧氧-1，4一二氫喹啉_3_甲酸； 5，8-二氟-4-側氧-1-[2气三氟甲基）苄基卜丨，扣二氫嗤啉_3一曱酸； 1-(2,6-二氟节基>5,8_二氟側氧· Μ—二氫喹♦ 甲酸； 8-氟-1-(4-甲氧基苄基側氧_〗，4_二氫喹啉甲酸； 1 (2〆一氟苄基)一 8 -氟-4-側氧_1，4-二氫啥琳_3_甲酸； 8_氟_l-[4-甲氧基、3-(三氟甲基）苄基卜4一側氧，心二氫喹啉-3-甲酸； 8-氟^4-侧氧小[4-(三氟甲基）节基]]，4•二氫嗤啉·3·甲酸； 119321.doc -8- 200840814 1-(4-羥基苄基）-4-側氧-1，4-二氫喹啉-3-曱酸； 1-(4-甲氡基苄基）-4-側氧-1,4-二氫喹啉-3-曱酸；及其醫藥可接受性鹽。 20· —種醫藥組合物，其包括如請求項1-15中任一項之化合 , 物及醫藥可接受性載劑。曇

119321.doc 200840814 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

R2 〇〇

I19321.doc -6-