TW200838519A

TW200838519A - Azabicycloalkane derivatives, their preparation and their therapeutic application

Info

Publication number: TW200838519A
Application number: TW097102652A
Authority: TW
Inventors: Ayad Omar Ben; Odile Leclerc; Alistair Lochead; Mourad Saady; Franck Slowinski; Julien Vache
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2007-02-09
Filing date: 2008-01-24
Publication date: 2008-10-01
Also published as: US20100035916A1; MA31233B1; CY1113896T1; WO2008110699A2; JP2010518053A; PE20081664A1; DOP2009000186A; WO2008110699A3; FR2912404A1; CA2677713A1; AU2008224785B2; GT200900206A; DK2118104T3; EP2118104B1; KR101517629B1; CN101605793B; SI2118104T1; NI200900157A; HK1139671A1; JP5356257B2

Description

200838519 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於氮雜雙環烷類衍生物，其製法及其治療應用。【先前技術】文獻WO 03/057697A敘述5-(吡啶·3-基）小氮雜雙環[3·21] 辛烷衍生物，其為菸鹼酸受體之配位體且可用於治療或預防與菸鹼酸受體功能不良有關之疾病，尤其是中樞神經系統疾病。目前仍需要找尋並發展菸鹼酸受體之改良產品。本發明、經由提供-種對终鹼酸受體呈現親和力之新賴化合物而符合該目的。、【發明内容】本發明之主要目的為相當於通式⑴之化合物：

其中： R代表氫或i素原子； 3-C7)環烧基-〇-或（C3-C7)環 ;此基團可視情況經一或多或羥基、（c^c6)烷氧基、(c 烧基'(cvco伸燒基_〇·基；或雜環烷基、芳基或雜芳基 128025.doc 200838519 個選自下列之基取代：鹵素原子或（Cl_C6)烷基、（c3-c7)環烷基、（C3-C7)環烷基-(CVC3)伸烷基、（cvc6)烷氧基、 (C3-C7)環烷基-0-、（c3-c7)環烷基-(CVC3)伸烷基-0-、 (Ci-C6)氟烷基、（cKc6)氟烷氧基、硝基、氰基、羥基、胺基、(Ci-C6)烷基胺基或二（Cl_c6)烷基胺基、雜環烷基、芳基、芳基-((VC6)伸烷基、雜芳基、雜芳基兴Ci-C6)伸烷基、芳基-〇-或-ccoHc^cd烷基，該雜環烷基係視情況經-c(o)o(ch3)3 取代； η代表1或2 ; m代表1或2 ; 〇代表1或2 ; 但排除η及〇=1且m=2之情況；下列化合物亦除外： -4-(6-氟吼啶_3-基）·1·氮雜雙環[2·2,1]庚烷； -4-(6-氣吼啶-3-基）-1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷； -比啶-3·基）-1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷；一 4-(吼啶-3-基）-ΐ·氮雜雙環[2·2·ΐ]庚烷。文獻WO 95/03306Α中敘述4-(6-氟吡啶-3-基）-1_氮雜雙環[2·2·1]庚烷、4·(6-氯吼啶-3-基）-1•氮雜雙環[221]庚烷、4·(6_溴吡啶_3_基）β1_氮雜雙環[221]庚烷及*•(吡啶-3-基）-1-氮雜雙環[m]庚烷作為殺節肢動物之化合物。式（I)化合物可包括一或多個立體中心，例如一或多値不對稱碳原子。該等化合物因此可以對映異構㈣ϋ⑽ 128025.doc 200838519 映異構物形式存在。此等對映異構物及非對映異構物以及其混合物（包含消旋混合物）形成本發明之一部分。式⑴化合物亦可呈驗形式或與酸之加成鹽形式。該等加成鹽形成本發明之-部分。此等鹽可與醫藥可接受性酸製備’但在例如式⑴化合物之純化或單離中可使用之其他酸之鹽亦形成本發明之一部分。式（I)化合物亦可呈水合物或溶劑化物形式，亦即呈與一或多個水或與溶劑分子組合或締合之形式。該等水合物及溶劑化物亦形成本發明之一部分。【實施方式】本發明之内容中：一 Ct<z(其中可為1至7之值）須理解意指可具有tsz 個碳原子之碳鏈；例如Ci_C3係理解意指可具有丨至3 個碳原子之碳鏈； -卣素原子須理解意指氟、氯、溴或碘原子； -烷基理解意指飽和、直鏈或分支、脂族基。可述及例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基或戊基等； -烷氧基須了解意指烷基，其中烷基定義如上； -伸烧基須理解意指飽和、直鏈或分支、二價燒基，例如（^·3-伸烷基代表！至3個碳原子之直鏈或分支二價碳鏈，例如亞甲基、伸乙基、：U甲基伸乙基或伸丙基；環烧基須了解意指環狀碳基。可述及例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基等。 128025.doc 200838519 -氟院基須了解意指其中-或多個氫原子經氟原之烷基；八 -氟烧氧基須了解意指其中—或多個氫原子經氟原代之烷氧基； -雜環烷基須了解意指包括UiU個選自〇、之雜原子之3-至7-員環狀基；可述及之雜環烧基為例如吨口各咬基、哌嗪基或嗎啉基； -芳基須了解意指包括6至1〇個碳原子之芳族環狀基。述及之芳基為例如苯基或萘基；一雜芳基須了解意指包括丨至4個選自〇、S*N之雜原子之部分飽和或芳族5-至15_員環狀基。述及者為例如吲哚基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、笨并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻吩基、異σ惡也基或異嗟嗤基。本發明主要目的之式⑴化合物中，第一子群之化合物係由下述之化合物組成，其中： R代表氫或鹵素原子；或經基；或雜環烧基、芳基或雜芳基；此基團可視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵素原子或（Ci_C6)烷基、（Ci_C6)烧 128025.doc -10· 200838519 氧基、（CVC6)氟烷基、(CVC6)氟烷氧基、硝基、氰基、羥基、胺基、（Ci-CO烷基胺基或二（Ci-CO烷基胺基、雜環烷基、芳基、芳基-(CVC6)伸烷基、雜芳基、芳基-0-或烷基，該雜環烷基係視情況經-c(o)o(ch3)3 取代； η代表1或2 ; m代表1或2 ; 〇代表1或2。本發明主要目的之式（I)化合物中，第二子群之化合物係由下述化合物組成，其中： R代表鹵素原子，尤其是氯；或經基；或雜環烧基，尤其是吼TT各咬基或旅嗪基，或芳基尤其是苯基或萘基，或雜芳基尤其是批唑基、吲哚基、处咬基、苯并呋喃基、喹啉基、苯并噻吩基、呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、嘧啶基、苯并三唑基、二笨并噻吩基、苯并噁二唑基、噻唑基或異喹啉基；此基可視情況經一或多個，尤其是一或二個選自下列之基取代：齒素原子尤其是氟、或（C^C6)烷基尤其是甲基、（Ci_C6)烷氧基尤其是甲氧 t (，乂6)氟烷基尤其是三氟甲基、(c⑽敗烷氧基尤其氟曱氧基院基胺基尤其是二甲基胺基、雜環烷基尤其是嗎啉基、吼咯啶基或哌嗪基、芳基尤其是苯基、芳基-(Cl-C6)伸烷基尤其是节基、雜芳基尤其是：: 128025.doc 200838519 基、方基-ο-尤其是苯氧基、或_c(〇)(Ci_C6)烷基尤其是 _C(0)-CH3基；該雜環烷基視情況經-c(o)o(CH3)3取代； η代表1或2 ; m代表1或2 ; 〇代表1。 — 本發明主要目的及上述第二子群之式（I)化合物中，第三子群之化合物係由下述化合物組成，其中·· η及m及〇=1。除本發明主要目的及上述第二子群之式（I)化合物中，第四子群之化合物係由下述化合物組成，其中： η 及 m=2 且〇 = 1 〇本發明主要目的之式（I)化合物中特別提及者為下列化合物： 1· 4-[6-(1·曱基-1H·吡唑-4-基）吡啶-3-基]-1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 2. 5-[6_(1-甲基唑-4-基）吼啶-3·基]-1-氮雜雙環[3·3·1]壬烷 3. 5-[6-(3,4_二甲氧基苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環 [3 ·3 · 1 ]壬烧 4. 5-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-5-基）吡啶-2-醇 5. 5-(6-氯吡啶-3-基）-1-氮雜雙環[3·3·1]壬烷 6. 5-[5-(1•氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基）吼啶-2-基]-1·甲基-1Η-吲哚 7. 5-(卜氮雜雙環[3·3·1]壬-5-基聯吡啶 128025.doc -12- 200838519 8. 4·[6·(4-氟苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環[2·2·1]庚烷 9 · 4 - [ 6 - (1 -苯弁咬喃-2 ·基）11比咬-3 -基]-1 -氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 10. 5-[6-(1-苯并呋喃-2-基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環 [3·3·1]庚烷 11. 5-(1 -氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基）-2,4’-聯吡啶 12. 6·[5·(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基）吡啶-2-基]喹啉 13. 4-[6-(4-苯并哌嗪-1-基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環

[2.2.1] 庚烷 14. 4-[6-(1-苯并噻吩-2-基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環 [2·2·1]庚烷 15. 5-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基）吡啶-2-醇 1 6. 4-[6-(1，3 -苯弁二氧ί哀戍稀-5 ·基）吼咬-3 -基]-1 ·鼠雜雙環[2.2.1]庚烷 17. 4-[6-(3,4-二甲氧基苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 18. 4-{6-[3-(三氟甲基）苯基]吼啶-3-基}-1-氮雜雙環 [2·2·1]庚烷 19. 4-[6-(3-氟苯基）叹啶-3-基]-1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 20. 5-[6-(3-氟苯基）吼啶-3·基]-1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 21. 4-[6-(3-呋喃基）吡啶-3-基]-1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 22. 4-(6-(二苯并[b，d]呋喃-4-基）吼啶-3-基）-1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 23· 3-[5-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基）吼啶-2-基]喹啉 128025.doc -13· 200838519 24. 5-(1-氮雜雙環[2·2·1]庚-4-基）-2,3’-聯吡啶 25. 4-{6-[4-(三氟甲氧基）苯基]吼啶-3-基}-1-氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 26. 5-[6-(1-苯并噻吩-2-基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環 [3·3·1]壬烷 27. 4·[6-(4-氟-2-甲氧基苯基）吼啶-3-基]-1·氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 28. 4-[6-(1Η-吼咯-3-基）口比啶-3-基]-1-氮雜雙環[2·2·1] 庚烧 29. 4-(6-(吼咯啶-1-基）吼啶-3-基）-1-氮雜雙環[2.2.1] 庚烧 30. 5-(6-(二苯并[b，d]呋喃-4-基）吨啶-3-基]-1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 31. 5-[6-(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基）吡啶-3-基]-1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 32. 6-[5-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-5-基）吡啶-2-基]喹啉 33. 5-[5-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-5-基）吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吲哚 34. 5-[6_(1Η-吼咯-3-基户比啶·3·基]-1-氮雜雙環[3.3.1] 壬烧 35. 5-{6-[3-(三氟曱基）苯基]吼啶-3-基}-1-氮雜雙環 [3·3_1]壬烷 36. 5-[6·(4-氟苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 37. 4-(6-(嘧啶-5-基）吼啶-3-基）-1-氮雜雙環[2·2·1]庚烷 128025.doc -14- 200838519 38· 4-[6_(2,4·二甲氧基嘧啶基）吡啶·3_基氮雜雙環[2.2·1]庚烷 ’ 39· 5-(6·(聯苯_4·基）吡啶-3-基）-1_氮雜雙環[3.31]壬烷 40· 5_[6_(3-呋喃基）吡啶-氮雜雙環[3·31]壬烷 41· 5-(1-氮雜雙環[3·3·1]壬-5_基）_2,3匕聯吡啶 42. 5 {6 [4·(二氟甲氧基）苯基]^比咬。-基丨_ 1 _氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 43· 5_[6_(4·氟甲氧基苯基）吼啶_3_基]_1·氮雜雙環

[3.3.1] 壬烷 44· ^5^1-氮雜雙環[3.3.1]壬-5-基）吡啶·2-基]喹啉 45· 4-(6-(聯苯基）吡啶-3·基）-1-氮雜雙環[2·2·1]庚烷 46· 氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基户比啶-2-基]喹啉 47. 1-[5_(1-氮雜雙環[3.3.1]壬_5-基）吡啶_2-基]-111-1，2,3-苯并三嗤 48. 5-(6气二苯并[b，d]噻吩-2-基）吼啶-3-基）-1-氮雜雙環[3·3·1]壬烷 49· 5-[6_(4-甲氧基苯基户比啶-3-基]-1-氮雜雙環[3.3.1] 壬烷 50. 5-[6—(3_甲氧基苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環[3.3.1] 壬烧 51. 5_[5·(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基）吡啶-2_基]-2，1，3-本弁13惡二唾 52β 4吖6-(2_(嗎啉-4·基）嘧啶-5-基）吡啶-3-基]-1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 128025.doc -15- 200838519 53. 4-[6-(1·甲基-1H-11比口各-2·基）σ比咬-3-基]-1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 54. 4-[6-(3-氟-5-甲氧基苯基比。定-3-基]-1-氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 55. 4-[6-(3-氟-4-甲氧基苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環 [2·2·1]庚烷 56. 4-[6-(2-氟-3-曱氧基苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷

57. 5-[6-(3-氟-4-曱氧基苯基V比啶-3-基]-1-氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 5 8. 5-[6-(2 -氣-3-甲氧基苯基比σ定-3-基]-1-氣雜雙環 [3.3.1] 壬烷 59. 5-[6-(1-曱基-1Η-。比咯-2-基）吡啶-3-基]-1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 60. 5-[6-(2-呋喃基）吡啶-3-基]-1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 61. 5-{6·[3-(1Η·吼唑-1-基）苯基]吼啶-3-基卜1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 62. 4-[6-(噻唑-2-基）吼啶-3-基]_1_氮雜雙環[2·2·1]庚烷 63. 5-(6-(嘧啶-5-基）吼啶-3-基）-1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 64. 5-[6·(1-萘基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 65· 5 - [ 6 - (2 -(嗎琳· 4 -基）嘴咬-5 -基）σ比唆-3 -基]-1 -氮雜雙環[3.3.1]壬烷 66. 5-[6-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基比啶-3-基]-1-氮雜雙環[3·3·1]壬烷 128025.doc -16- 200838519 67. 5-[5·(1-氮雜雙環[3·3·1]壬-5-基）吡啶-2·基]-2，1，3- 苯并噁二唑 68. 5-(6-苯基吼啶-3-基）-1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 69. 5-[6-(2,5-二甲氧基苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環 [3·3·1]壬烷 70. 5-{6-[4·(三氟甲基）苯基]吼啶-3-基}-1-氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 71. 5-(1·氮雜雙環[3.3.1]壬-5_基）·4’-甲氧基-2,3’-聯吡啶

72. 4-[5-(1-氮雜雙環[3·3·1]壬-5·基）吡啶-2·基]異喹啉 73. 5-{6-[3.5-雙（三氟甲基）苯基]。比啶-3-基}-1-氮雜雙環[3.3_1]壬烷 74. 5-[6-(噻唑-2-基）吨啶-3-基]-1·氮雜雙環[3·3·1]壬烷 75. 5-[6-(4-苯氧基苯基户比啶-3-基]-1-氮雜雙環[3.3.1] 壬烧 7 6. 5-[6-(2 -氣苯基）111比咬·3-基]-1-氮雜雙壞[3 .3 · 1 ]壬烧 77. 5-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-5-基）-61-(吡咯啶-1-基）-2,3’-聯吡啶 78. 4-[5-(1-氮雜雙環[3·3·1]壬-5-基）·2,3’-聯吡啶-6*-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯 79. 5-[6-(2-曱氧基苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環[3·3·1] 壬烷 80. 5-[6-(2,4-二曱氧基苯基）吼啶-3·基]-1-氮雜雙環 [3.3.1] 壬烷 81. 5_{6-[3-(三氟甲氧基）苯基]吼啶-3-基}-1-氮雜雙環 128025.doc -17- 200838519 [3.3.1]壬烷 [5 (1 氮雜雙％[3.3.1]壬-5-基）.比淀·2·基]·Ν，Ν_ 二甲基胺基苯基 ’ 83· 4-[5-(1-氮雜雙環[221]庚_4_基）〇比咬丄基]異喹啉 84·冲：⑴氮雜雙環[2·2·1]庚冬基户比咬士基]異喹啉 85· 4-(6-苯基吡啶-3-基）-；!_氮雜雙環[2·21]庚烷、土 86· 4 {6-[3,5-雙（二氟甲基）苯基]吡啶_3•基卜^氮雜雙環[2·2·1]庚烷 ’

87· W1·氮雜雙環[2.2.1]庚基）本曱氧基·2,3,♦比啶 88. ΗΗ1·氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基）-2,3，_聯吡咬_6匕基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯 89· WW1-氮雜雙環[3·3.1]壬-5-基）吼咬_2_基]異喹啉 90· ^(卜氮雜雙環[2.2·1]庚-4·基）-61-氟-2,3、聯吡啶 91· 5-(1-氮雜雙環[3·3·1]壬-5_基）-2，·氟·2,3,_聯吡啶 92· 4-[6-(2_甲氧基苯基）啦啶-3-基]-1·氮雜雙環[2·21] 庚烧

93. 4-[6-(2,4·二甲氧基苯基）吼啶·3·基]-1-氮雜雙環 [2·2·1]庚烷 94· 4-[6·(2,5-二甲氧基苯基）吼啶_3_基]-1-氮雜雙環 [2·2·1]庚烷 95· 4-[6-(2-氟本基）ϋ比唆-3-基]-1-氮雜雙環[2·2.1]庚烧 96· 4-[6-(4-甲氧基苯基>比啶-3-基]-1-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷 97· 4_[6-(2·萘基）吼啶-3-基]-1·氮雜雙環[2·2·1]庚烷 128025.doc -18- 200838519

98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. . 110. 111. 112· 4-[6-(4-苯氧基苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷 4- {6-[2-(三氟甲基）苯基]吼啶-3-基}-1-氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 5- [6-(2-萘基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷 5-(1-氮雜雙環[2·2·1]庚-4-基）-2’-氟-2,3’-聯吡啶 5-(1-氮雜雙環[3.3.1]壬-5-基）-6’-氟-2,3’-聯吡啶 4- [6-(3-(三氟甲氧基）苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 5- (1-氮雜雙環[3.3.1]壬-5-基）吡啶-2-基]喹啉 5 - [ 6 - (2 -說聯苯-4 -基）吼唆-3 -基]-1-氮雜雙ί哀 [3.3.1] 壬烷 1-{3-[5-(1-氮雜雙環[3·3·1]壬-5-基）吼啶-2-基]苯基}乙酮 1-{3-[5-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基）吼啶-2-基]苯基}乙酮 4-(6-(4-甲基苯基）吨啶-3-基）-1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 4- [6-(2-氟聯苯4-基户比啶-3-基]-1-氮雜雙環[2.2.1] 庚烧 5- [5-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基）吨啶-2-基]喹啉 4-[6-(3-甲氧基苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環[2.2.1] 庚烷 4-[6-(3,4-二氟苯基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環[2.2.1] 庚烧 128025.doc -19- 200838519 113. 4-[6-(吼唑-1-基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環[2·2·1]庚烷下列名詞”保護基"應理解意指一方面可在合成期間保護反應性官能基如經基或胺’且另一方面可在合成結束時使反應性官能基完整再生之基。保護基以及保護及去保護之方法實例見於"Protective Groups in Organic Synthesis'

Green et al.y 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.5 New York)，1991 〇下列之名詞"離去基"應理解意指可因電子對脫離使異裂解鍵（heterolytic bond)分離而自分子輕易斷裂之基。該基因此可在例如取代反應期間被另一基團輕易地置換。該等離去基為例如_素或活化羥基，如甲烧磺酸根、苯磺酸根、對-甲苯磺酸根、三氟甲烷磺酸根、乙酸根等。離去基實例及其製法之參考文獻見於"Advances in Organic

Chemistry' J. March，3rd Edition，Wiley Interscience，1985, pp. 310-316 〇依據本發明且若n及m及o=l，則通式⑴之化合物可經由下列反應流程1所述之方法製備。使式（II)化合物在鹼（如··二異丙基胺化鋰）存在下與通式 (III)之演乙酸乙酯（其中Rl代表（Cl_C4)烷基）反應，以獲得通式（IV)之化合物。在1至6大氣壓間之氫氣下，於觸媒（例如··阮尼鎳）存在下，使腈官能基氫化，獲得通式（V)之化合物。以還原劑（例如：氫化鋰鋁）還原通式（v)之化合物，獲得式（VI)之化合物。使式（VI)之化合物在例如濃氫溴酸存在下轉化成式（VII)之化合物。使該式（VII)化合物在鹼 128025.doc -20- 200838519 性介質中，與鹼（如：碳酸鈉）反應，以獲得式（VIII)之化合物。以例如磷醯氯處理該化合物，獲得式（IX)之化合物。接著依據熟悉本技藝者已知之任何方法（例如：下列方法），自式（IX)之化合物製備通式（I)之化合物： -在把觸媒（例如：肆（三苯基膦）把）存在下，與式R_ B(OH)2之國酸反應，其中R係如通式⑴中之定義， -在溶劑（例如：二甲基甲醯胺）中或無溶劑之下，於強驗（例如：氫化鈉）存在下，與式R-H之化合物反應，其中r 係如通式（I)中之定義； -在驗（例如：第三丁醇鈉）及纪觸媒（例如：乙酸把（H)) 以及配位體（例如：2-二環己基膦基-2，-(N，N-二甲基胺基）聯苯）存在下，與式R-H之化合物反應，其中R係如通式⑴ 中之定義； -在把觸媒（例如：雙（三苯基膦基）二氯把存在下，與式 P-SnKCHACH3]3之錫衍生物反應，其中R係如通式⑴中之定義； -在正丁基鐘、氣化鋅及把觸媒（例如：肆（三苯基膦）· 把存在下，與式R-H之化合物反應，其中R係如通式⑴中之定義。 128025.doc 200838519

反應流程1

依據本發明，若n&m=2且〇=1，則通式⑴之化合物可經由下列反應流程2說明之方法製備。

使式（II)之化合物在鹼如Tdton B存在下與通式（χ)之丙細S文乙|曰（其中代表（c〗_C4)烧基）反應，以獲得通式（χϊ) 之化合物。接著依據與上述反應流程1中所述之可製備中間物（V)至（〗χ)類似之階段，自中間物（χπ)至（χνι)製備通式（I)之化合物。 I28025.doc -22- 200838519 反應流程2

式（II)之化合物可以文獻例如文獻WO 2004/111031中所述之方法製備。反應流程1及2中，起始化合物及反應物若未描述其製備方法’則為外購或係如文獻中所述或者可依據其中所述之方法製備’或為熟悉本技藝者已知。有關其他η、〇!及0變數之通式⑴化合物可經由選用反應 μ程1及2中所述之製程，依據熟悉本技藝者選用之有機化學慣用之合成方法製備。本發明另一主要目的分缺女㈢的，依據另一目標為式（m)至（XVI) 之化合物。此等化合物在从& 物係作為通式（I)化合物合成之中間物。尤其，本發明之主I曰王要目的為中間物（XVI)。 128025.doc -23- 200838519 下列實例敘述本發明部分化合物之製備。此等實例並非限制用而僅用於說明本發明。標題中之括號内給定之化合物編號係指下表之第—欄中提供之編號，該表說明本發明部分化合物之化學結構及物理性質。實例1(化合物編號4) 氮雜雙環[3·3·1]壬-5-基）吼咬醇 1·1 4-氰基·4_(6-甲氧基吡啶-3·基）庚二酸二乙酯在氬氣中將2.775克（18.73毫莫耳）之（6_甲氧基σ比啶_3_基）乙腈（WO 2004/111031)導入250毫升圓底瓶中之125毫升無水乙腈中。添加0·87毫升（1.87毫莫耳）Triton Β(4〇%於甲醇中），使反應混合物回流且滴加20.40毫升（187·30毫莫耳）丙烯酸乙醋。接著使反應介質在回流下攪拌48小時，冷卻至周圍溫度且減壓濃縮。將因此獲得之殘留物倒入飽和氣化銨溶液中並以二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，以硫酸鈉脫水’經過濾且減壓濃縮。使所得殘留物在矽膠管柱上經層析純化，以氯仿、甲醇及氨水之比例9〇/1 〇/1混合物進行溶離。獲得7·981克橘色油狀產物。 lR NMR (CDC135 200 MHz)： δ (ppm): 8.18 (d5 1H), 7.45 (dd，1H)，6.71 (d，1H)，4·00 (q，4H)，3 87 3H)，2 55] 97 (m，8H)，1·14 (t，6H) o 1·2 3·[3-(6-甲氧基吡啶基氧代哌啶基】丙酸乙酯將含1.999克（5.74毫莫耳）之階段1;1中製備之4_氰基 (6-甲氧基吡啶-3-基）庚二酸二乙酯之115毫升乙醇溶液在阮尼鎳（〇·1當量）(5〇%於水中）存在下導入氫化瓶中。使介 128025.doc -24- 200838519 質在約5大氣壓氫氣中於6(TC下攪拌6小時且接著經矽藻土過濾，同時減壓蒸發移除溶劑。使所得殘留物在矽膠管柱上層析純化，以氯仿、甲醇及氨水之比例9〇/1〇/1混合物進行溶離’獲得1.231克黃色蠟狀所需化合物。 NMR (CDC13? 200 MHz): δ (ppm): 8<13 (d5 1Η)5 7.55 (dd，1Η)，6.80 (d，1Η)，6.45 (br s，ιΗ)5 4 〇9 (q，2Η)，3 96 (s，3H)，3·80-3·37 (AB，2H)，2·52-1.88 (m，8H)，l21 (t， 3H)。 l·3 3·[3-(6·甲氧基吡啶-3-基）哌啶d…基]丙“·醇在周圍溫度下將含2.321克（7.58毫莫耳）之階段K2中製備之3-[3-(6·甲氧基η比唆-3-基）-6-氧代旅咬_3_基]丙酸乙醋之 128毫升無水四氫呋喃溶液導入25〇毫升圓底瓶中。逐次添加2.876克（75 ·8毫莫耳）之氫化經鋁且隨後使所得混合物在周圍溫度下攪拌3小時。接著以飽和硫酸鈉水溶液使混合物水解，經矽藻土過濾且減壓濃縮。使所得殘留物在矽膠管柱上層析純化，以氣仿、甲醇及氨水之比例9〇/1 〇/1混合物進行溶離，獲得1.80克黃色蠟狀所需化合物。 'Η NMR (CDC13? 200 MHz): δ (ppm): 7.94 (d? 1H)5 7.37 (dd5 1H)，6·57 (d，1H)，3.78 (s，3H)，3.31 (t，2H)，3·12-2·70 (AB，2H)，2.65 (t，2H)，2·11 (br s，2H)，2·01-0·97 (m，8H)。 1·4 5·[3-(3·溴丙基）哌啶-3-基]吡啶-2_醇氫溴酸鹽（1:1) 將含0.100克（0.4毫莫耳）之階段1·3中製備之3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基）哌啶-3-基]丙-1-醇之5毫升氫溴酸水溶液（48 重量％溶液）之溶液導入密封管中。使反應介質在ll〇°C下 128025.doc -25- 200838519 攪拌12小時。接著使該溶液回復至周圍溫度且減壓濃縮。使所得殘留物溶於甲醇中且減壓蒸發兩次，同時以二乙謎研散，過濾後獲得0.150克棕色粉末狀所需化合物。

熔點：230°C NMR (D20, 200 MHz): δ (ppm): 7.88 (dd, 1H), 7.51 (d，1H)，6.80 (d，1H)，3.65-3.27 (AB，2H)，3.31 (t，2H)， 3.24-2.90 (m，2H)，2.32-1.25 (m，8H)。 15 5-(1•氮雜雙環+ 基）吡啶·2•醇（化合物編號4) 將含2·17克（5.71毫莫耳）之階段1.4中製備之5_[3_(3_溴丙基）旅咬-3-基]σ比啶-2-醇氫溴酸鹽（1:1)之114毫升氯仿及4〇毫升水之溶液導入250毫升圓底瓶中。添加3·94克（2854毫莫耳）碳酸鈉且使反應混合物在8(TC下攪拌2小時。接著使反應混合物回復至周圍溫度，倒入分液漏斗中且以氯仿萃取兩次。合併有機相，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。使因此獲得之殘留物經二乙醚研散，經過渡及乾燥後，獲得0.813克白色粉末狀所需化合物。

熔點：191-192°C lU NMR (d6-DMSO? 200 MHz): δ (ppm): 7.89 (dd5 1H) 7.41 (d，1H)，6.65 (d，1H)，3.70-3.34 (m，6H)，2·7(Μ·83 (m， 8H) 〇實例2(化合物編號S) 5_(6-氣吡啶-3·基）-1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷將含1克（4·59毫莫耳）實例1中製備之5-(1-氮雜雙環 [3·3·1]壬-5_基）吼啶-2-醇之12.8毫升（137.7毫莫耳）磷醯氣 128025.doc -26- 200838519 溶液導入密封管中且接著使合併之混合物在14〇它下攪拌 45分鐘。接著使反應混合物回復至周圍溫度，倒在克碎冰上且攪拌15分鐘。接著以濃氫氧化鈉溶液將介質極緩慢的調整至pH 10。接著以氣仿萃取合併之混合物兩次且隨後合併有機相，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮，獲 • 得461毫克棕色粉末狀所需化合物。

熔點：245-246°C H NMR (CDC13，200 MHz): δ (ppm): 8.29 (d，1H)，7,55 _ (dd? 1H)5 7.23 (d, 1H), 3.30-3.10 (m? 6H)5 2.42-2.00 (m? 4H)，1·92_1·63 (m，4H)。實例3(化合物編號3) 5-【6-(3,4_二甲氧基苯基）吡啶-、基卜^氮雜雙環[33]^壬烷鹽酸鹽（2:1) 將含0.055克（0.23毫莫耳）之實例2中製備之5-(6•氯吡啶_ 基>1-氮雜雙環[3.3.1]壬烷之12毫升L2-二甲氧基乙烷/ _ 水8/4混合物之溶液導入100毫升圓底瓶中。接著在氬氣中依序添加0.106克（0·58毫莫耳）3,4_二曱氧基苯基蝴酸、〇·〇8克（〇·58毫莫耳）碳酸鉀及0.024克（〇〇3毫莫耳）二氯雙 - (二笨基膦）把（Π)。使混合物在11 〇°C下加熱2小時，冷卻至 • 周圍溫度且倒入3 00毫升飽和碳酸鈉水溶液中。水相以1〇〇毫升氯仿萃取且使合併之有機相經硫酸鈉脫水且減壓濃縮。使殘留物在矽膠管柱上經層析純化，以氣仿、甲醇及氨水之比例90/10/1混合物進行溶離。經由添加含二當量鹽酸之異丙醇溶液（5-6 N)使以鹼形式（5-[6-(3,4·二甲氧基苯 128025.doc -27- 200838519 基）啦啶-3-基]-1-氮雜雙環[3·31]壬烷）獲得之化合物轉化成鹽酸鹽。自二乙醚研散後，獲得〇〇35克黃色粉末狀期望產物。

熔點：235-236°C lU NMR (d6-DMSO)： δ (ppm): 8.57 (s? 1H)3 7.84-7.50 (m> 4H)5 7_01 (d，1H)，3.82 (s，3H)，3.77 (s，3H)，3.30 (br s， 2H)，3.13-2.83 (m，4H)，2.31-1.95 (m，4H)，1.88-1.61 (m， 2H)，1.55-1.33 (m，H)。實例4(化合物編號15) 5-(1-氮雜雙環【2·2·1]庚-4-基）nt唆-2-醇 4·1 3_氰基_3·(6_甲氧基吡啶_3·基）戊二酸二乙酯在氬氣中及-78 °C下，將10.12毫升（2 0.2 5毫莫耳）二異丙基Jk化魏添加於在1〇〇毫升三頸圓底瓶中之22毫升無水四氫呋喃中。添加含1.00克（6.75毫莫耳）（6-甲氧基吡啶_3_基）乙腈（W02004/11103 1)之5毫升無水四氫呋喃溶液。接著使反應混合物緩慢回至〇°C且在該溫度下攪拌一小時。接著使反應介質冷卻至-78°C並滴加2·25毫升（20·25毫莫耳）漠乙酸乙酯。接著使所得混合物緩慢回到周圍溫度且接著使之攪拌12小時。接著將反應介質倒入飽和氯化銨水溶液中並以二乙萃取兩次。合併有機相，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮。使所得殘留物在矽膠管柱上層析純化，以環己烧及乙酸乙g旨之比例9〇/1 〇混合物進行溶離。獲得1 _75 § 克棕色油狀產物。 'H NMR (CDC135 200 MHz): δ (ppm): 8.08 (d5 1H)? 7.49 128025.doc -28- 200838519 (dd，1H)，6.55 (d，1Η)，3·90 (q，4H)，3.72 (s，3H)，3.11-2.79 (AB，4H) 0.97 (t，6H)。 4·2【3-(6-甲氧基吡啶基）_5_氧代吡咯啶基]乙酸乙酯在阮尼鎳（0.1當量）（50%於水中）存在下將含2 99〇克（9 33 毫莫耳）之階段4·!中製備之3_氰基_3-(6_甲氧基σ比啶_3-基）戊二酸二乙酯之186毫升乙醇溶液導入氫化作用瓶中。使介質在約5大氣壓之氫氣中及6〇。〇下攪拌6小時且接著經矽藻土過濾，且減壓蒸發移除溶劑。使所得殘留物在矽膠管斷柱上層析純化，以氯仿、甲醇及氨水之比例9〇/ι〇/ι混合物進行溶離，獲得1.5克黃色躐狀所需化合物。 H NMR (CDC13，200 ΜΗζ): δ (ppm): 7.93 (d，1H)，7.37 (dd，1H)，6.66 (d，1H)，6.52 (br s，1H)，3.91 (q，2H)，3·85 (s，3H)，3·84-3_57 (AB，2H)，2·71 (t，4H)，1·〇4 (t，3H)。 4·3 2-【3_(6_甲氧基吡啶基）σ比咯啶I基】乙醇在周圍/EL度下將含1.50克（5.39毫莫耳）之階段4·2中製備 .之[3-(6-曱氧基吡啶-3-基）-5-氧代η比η各啶_3_基]乙酸乙酯之 9〇毫升無水四氫吱喃溶液加於25〇毫升圓底瓶中。逐次添加2.046克（53.90毫莫耳）氫化鋰鋁且隨後使所得混合物在周圍λ度下攪拌3小時。接著以飽和硫酸納水溶液使混合物水解，經矽藻土過濾且減壓濃縮。使所得殘留物在矽膠笞柱上層析純化，以氯仿、甲醇及氨水之比例9〇/1 混合物進行溶離，獲得〇·41克黃色蠟狀所需化合物。 NMR (CDCls, 200 MHz): δ (ppm)： 7.95 (d? 1H)5 7.39 (dd5 1H)，6.64 (d，1H)，3.83 (s，3H)，3.60-2.91 (m，8H)， 128025.doc •29- 200838519 2·09 (t，2H)，1.92-1.64 (m，2H)。 4.4 5-【3-(2-溴乙基）吼洛咬-3-基】e比唆_2-醇氫溴酸鹽（j:1) 將含0.32克（1.44毫莫耳）之階段4·3中製備之2·[3-(6-甲氧基°比咬-3-基）吼洛π定_3-基]乙醇之7·2毫升氫溴酸水溶液（48 重量°/〇溶液）加於密封管中。使反應介質在160。〇下攪拌5小時。接著使該溶液回到周圍溫度且減壓濃縮。使所得殘留物溶於甲醇中，減壓蒸發兩次且以二乙醚研散，經過渡後獲得〇·5克棕色膠體狀所需化合物。 H NMR (D205 200 MHz): δ (ppm): 7.72 (dd5 1H)5 7.49 (d，1H)，6.65 (d，1H)，3.78-2.90 (m，6H)，2.55-2.05 (m， 4H) 〇 4.5 5-(1-氮雜雙環【^”庚-‘基）吡啶_2_醇（化合物編號15) 將含1 ·5克（4.26毫莫耳）之階段4·4中製備之5-[3-(2-溴甲基）吼咯啶-3-基]π比啶_2·醇氫溴酸鹽（1:1)之85毫升氯仿及 10毫升水之溶液加於250毫升圓底瓶中。添加2944克（21.3 毫莫耳）碳酸鈉且使反應混合物在60°C下攪拌3小時。接著使反應”質回到周圍溫度，倒入分液漏斗中並以氯仿萃取兩次。合併有機相，以硫酸鈉脫水，經過濾並減壓濃縮。以二乙_研散因此獲得之殘留物，經過濾及乾燥後，獲得 0.265克棕色粉末狀所需化合物。

溶點：17(M72°C 'Η NMR (d6.DMSO, 200 MHz): δ (ppm): 7.48 (dd, 1H), 7.08 (d? 1H)5 6.27 (d5 1H)5 2.94-2.74 (m? 2H), 2.65-2.42 (m? 2H)，2·35 (s，2H)，1·75-1·50 (m，2H)，1·5〇·1·33 (m，2H)。 128025.doc -30- 200838519 實例5(化合物編號1) M6-(l-曱基-lHH4i)e比啶·3_基】·1氮雜雙環& 庚烷鹽酸鹽（2:1) * 5.1 4-(6-氣吡啶-3·基）·1_氮雜雙環丨2·21]庚烷將含0.37克（1.94毫莫耳）實例4中製備之5_(1_氮雜雙環 • [2.2·1]庚冰基）°比咬I醇之5.44毫升（58.35毫莫耳）碟醯2 . 溶液加於密封管中且隨後使合併之混合物在140。(：下^拌 45分鐘。隨後使反應混合物回到周圍溫度，倒在2卯克碎 • 冰上且攪拌15分鐘。接著以濃氫氧化鈉溶液將介質極緩慢的調整至pH 10。接著以氯仿萃取合併之混合物兩次且隨後合併有機相，以硫酸鈉脫水，經過濾且減壓濃縮，獲得 370毫克棕色粉末狀所需化合物。

熔點：70-72°C iH NMR (d6-DMSO, 200 MHz): δ (ppm): 8.36 (d，1H)， 7·80 (dd，1H)，7.41 (d，1H)，3.00-2.79 (m，2H)，2·78_2·49 (m，2H)，2·58 (s，2H)，1.82-1.51 (m，4H)。 • 5·2 4-【6-(1·甲基_1H-吡唑-4-基）吡啶基]β1_氮雜雙環【2·2·1】庚烧鹽酸鹽（2:1)(化合物編號j) Λ 將含〇.055克（0·26毫莫耳）之階段5·1中製備之4-(6-氯吡咬基彡·1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷之12毫升1，2-二甲氧基乙烧/水8/4混合物之溶液導入100毫升圓底瓶中。接著在氬氣中依序添加0·137克（0·66毫莫耳）l-甲基_4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2- 一氧雜删雜環戊烧-2-基）_ΐΗ-σϋ嗤、0,091克（〇·66毫莫耳）碳酸鉀及〇·〇28克（0.04毫莫耳）二氯雙（三苯基膦）把 128025.doc -31 - 200838519 (Π)。使犯合物在u〇〇c下加熱2小時，冷卻至周圍溫度且倒入则毫升飽和碳酸納水溶液中。水相以剛毫升氯仿萃取兩-人，且使合併之有機相經硫酸鈉脫水且減壓濃縮。使殘留物在矽膠管柱上層析純化，以氯仿、甲醇及氨水之比例90/10/1混合物進行溶離。經由添加含二當量鹽酸之異丙醇溶液（5-·)使以鹼形式（4_[Mi_曱基-唑_本基）吼啶-3-基]-1-氮雜雙環[2·21]庚烷）獲得之化合物轉化成鹽酸鹽。自二乙醚研散後，獲得〇·〇53克（62%)黃色粉末狀期望產物。

熔點：281-283°C H NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 8.67 (s，1H)，8·55 (d，1H)， 8·35 (s，1Η)，8·22 (d，1Η)，8.04 (d，1Η)，3·90 (s，3Η)，3·60 (s，2H)，3.55-3.31 (m，4H)，2.31-2.07 (m，4H)。實例6(化合物編號13) 4-[6-(4·苄基哌嗪-1-基”比啶基氮雜雙環丨2 2 庚烷在氬氣中將0.055克（0.32毫莫耳）1_苄基哌嗪導入包括有事先已使氬氣通入之含0.036克（0.37毫莫耳）第三丁氧化鈉之5¾升甲苯溶液之50毫升圓底瓶中。在氬氣中依序添加〇·〇6克（0·29毫莫耳）實例5之階段5 · 1中製備之4-(6•氣吡啶_ 3-基）-1-氮雜雙環[2·2·1]庚烷、0.003克（〇.〇1毫莫耳）乙酸鈀 (II)及0.011克（0.03毫莫耳）2-二環己基膦基·2，_(Ν Ν-二甲基胺基）聯本。使混合物在1 〇〇 °C下加熱3小時，冷卻至周圍狐度，以40耄升二氣甲烧稀釋且倒入3⑽毫升飽和碳酸鈉水溶液中。水相以100毫升二氯甲烷萃取兩次且合併之有 128025.doc -32- 200838519 機相以硫酸鈉脫水並減壓濃縮。使殘留物在矽膠管柱上層析純化，以氯仿、曱醇及氨水之比例90/1 〇/1混合物進行、、容離，獲得0·04克灰褐色粉末狀所需產物。熔點：109-111^ 1h NMR (d6-DMSO): δ (ppm)·· 8.05 (d5 1Η)，7.49 (dd 1H)，7.38-7.15 (m，5H)，6.73 (d，1H)，3.50 (s，2H)，3·40 (br t，4H)，3.01-2.79 (m，2H)，2.69-2.35 (m，8H)，1.78-1.42 (m， 4H)。 ’ 實例7(化合物編號29) 4-(6·(吡咯啶-1·基）吡啶-3·基]-1-氮雜雙環[2·2·1】庚烷將0.852克（11.98耄莫耳比略。定添加於包括〇〇6〇克（〇毫莫耳）之實例5階段5·1中製備之4_(6_氯吡啶_3_基）“_氮雜雙環[2.2.1]庚娱;之密封管中。使混合物在13〇〇c下加熱3小時，冷卻至周圍溫度且以4〇毫升甲苯稀釋並使合併之混合物減壓濃縮。以50毫升二氯甲烷稀釋該獲得之殘留物，且倒入300毫升飽和碳酸鈉水溶液中。水相以1〇〇毫升二氯甲烷萃取兩次，且使合併之有機相經硫酸鈉脫水並減壓濃縮。使殘留物在矽膠管柱上層析純化，以氯仿、甲醇及氨水之比例85/15/1/5混合物進行溶離。獲得〇〇29克棕色粉末狀期望之產物。

熔點：119-12FC H NMR (d6-DMSO)： δ (ppm): 7.99 (d5 1H), 7.42 (dd, 出)，6.35 (d，1H)，3.43-3.18 (m，6H)，2.96-2.78 (m，2H)， 2·62-2·44 (m，2H)，2.0()-1.82 (m，4H)，175-141 (m，4H)。 128025.doc • 33 - 200838519 實例8(化合物編號62) 4-【6_(垄唑-2-基)吼咬冬基】-1-氮雜雙環[2·21]庚烷在氬氣中將0.246克（0.66¾莫耳）2_三丁基錫嗟^坐及0055 克（〇·〇8毫莫耳）雙（三苯基膦）鈀（„)氯化物依序添加於包括含〇·〇55克（0.26毫莫耳）實例5階段5」中製備之4_(6_氯吼啶_ 3·基）·1_氮雜雙環[2·2·1]庚烷之1〇毫升四氫呋喃溶液之5〇耄升圓底瓶中。使混合物在回流下加熱12小時，冷卻至周圍溫度，以40毫升二氯甲烷稀釋且倒入3〇〇毫升飽和氯化錢水溶液中。以1N鹽酸溶液將水相調整為ρΉ=5。分離有機相且再以碳酸鈉粉將水相調整成ρΗ=10。水相以ι〇0毫升一氯甲烧萃取兩次且使合併之有機相經硫酸鈉脫水且減壓浪縮。使殘留物在矽膠管柱上層析純化，以氣仿、甲醇及氨水之比例95/5/0.5混合物進行溶離。獲得〇〇38克白色粉末狀期望之產物。

熔點：127-129°G H NMR (d6-DMS〇)： δ (ppm): 8.60 (d? 1H), 8.04 (d? 1H), 7.98-7.82 (m，2H)，7.77(d，lH)，3.02-2.76(m，2H)，2.70-2.33 (m，4H)，1.90-1.51 (m，4H)。本發明化合物部份實例之化學結構及物理性質說明於下表1中。該表之”鹽"攔中，”·”代表鹼狀態之化合物，”HBr” 代表氫溴酸鹽，且"HC1，，代表鹽酸鹽。酸：鹼莫耳比相對地顯示。"BOC"代表第三丁氧基羰基。 128025.doc -34- 200838519 表1

(I)

No. η m 0 R 鹽 M.p(°C)(熔點) 1 1 1 1 1-曱基-1H-吡唑-4-基 HC12:1 281-283 2 2 2 1 1-甲基-1H-吡唑-4-基 HC12:1 271-273 3 2 2 1 3,4-二甲氧基苯基 HC12:1 235-236 4 2 2 i OH 191-192 5 2 2 1 C1 - 245-246 6 1 1 1 1-甲基·1Η·吲哚·5-基 - 186-187 7 2 2 1 °比唆-4-基 - 134-136 8 1 1 1 4-氟苯基 - 147-149 9 :1 1 1 1 -苯并咬喃-2-基 - 164-165 10 2 2 1 1-苯弁咬喃-2-基 - 152-154 11 1 1 1 0比唆-4-基 254-256 12 1 1 1 啥琳-6-基 HC12:1 327-328 13 1 1 1 4-苄基哌嗪-1-基 - 109-111 14 1 1 1 1-苯并嘆吩-2-基 - 202-203 15 1 1 1 ΟΗ - 170-172 16 1 1 1 1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基 - 256-258 17 1 1 1 3,4-二甲氧基苯基 HC12:1 247-249 18 1 1 1 3-(三氟甲基)苯基 HC12:1 191-192 19 1 1 1 3-氟苯基 - 88-90 20 2 2 1 3-氟苯基 - 102-104 21 1 1 1 3-呋喃基 279-281 128025.doc •35- 200838519

No. η m 0 R 鹽 Μ·ρ(°〇(熔點） 22 1 1 1 二苯并[b，d]呋喃-4-基 - 158-160 23 1 1 1 啥琳-3-基 - 267-268 24 1 1 1 11比唆-3-基 - 228-229 25 1 1 1 4-(三氟甲氧基)苯基 - 75-76 26 2 2 1 1-苯弁嘆吩-2-基 - 176-178 27 1 1 1 4-氟-2-甲氧基苯基 - 169-170 28 1 1 1 111-0比鳴^-3-基 HC12:1 324-326 29 1 1 1 0比洛咬^ 1 -基 119-121 30 2 2 1 二苯并[b，d]呋喃-4-基 - 142-144 31 2 2 1 1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基一 124-126 32 2 2 1 啥嚇^-6-基 - 151-153 33 2 2 1 - 166-168 34 2 2 1 1H-吡咯-3-基 - 152-154 35 2 2 1 3-(三氟甲基)苯基 HBr2:l 155-157 36 2 2 1 4-氟苯基 - 107-109 37 1 1 1 續唆-5-基 - 244-246 38 1 1 1 2,4-二曱氧基嘧啶-5-基 - 104-106 39 2 2 1 聯苯-4-基 - 146-148 40 2 2 1 3-咬喃基 - 335-337 41 2 2 1 °比唆-3-基 - 118-120 42 2 2 1 4-(三氟甲氧基)苯基 - 120-122 43 2 2 1 4-咬-2-甲氧基苯基 - 148-150 44 2 2 1 喹琳-3-基 - 160-162 45 1 1 1 聯苯-4-基 - 191-192 46 1 1 ! u奎嚇^8-基 176-178 47 2 2 1 1H-1，2,3-苯并三唑-1-基 HC1 1:1 258-260 48 2 2 1 二苯并[b.d]噻吩-2-基 HC12:1 242-244 49 2 2 1 4-曱氧基苯基 - 138-139 128025.doc -36- 200838519

No. η m 0 R 鹽 Μ·ρ(°〇(熔點） 50 2 2 1 3-甲氧基苯基 HC12:1 267-269 51 1 1 1 2，1，3-苯并噁二唑-5-基 - 139-140 52 1 1 1 2-(嗎琳-4-基)哺唆-5-基 226-227 53 1 1 1 1-甲基-1H-13比洛-2-基 HC12:1 248-250 54 1 1 1 3-氟-5-甲氧基苯基 - 95-97 55 1 1 1 3-氣-4-曱氧基苯基 - 125-126 56 1 1 1 2-氟-3-甲氧基苯基 - 144-146 57 2 2 1 3-氟-4-甲氧基苯基 - 138-140 58 2 2 1 2-1-3-甲氧基苯基 - 144-146 59 2 2 1 1·曱基-1H-吡咯-2-基 - 105-107 60 2 2 1 2-呋喃基 HC12:1 292-294 61 2 2 1 3-(1Η-吼唑4-基)苯基 - 135-137 62 1 1 1 噻唑-2-基 - 127-129 63 2 2 1 嘴°定-5-基 - 139-141 64 2 2 1 1-萘基 - 167-169 65 2 2 1 2·(嗎琳-4-基)哺唆-5,基 - 189-191 66 2 2 1 2,4-二甲氧基嘧啶-5-基 - 81-83 67 2 2 1 2，1，3-苯并噁二唑-5-基 - 151-153 68 2 2 1 苯基 - 103-105 69 2 2 1 2,5-二曱氧基苯基 - 101-103 70 2 2 1 4-(三氟甲基)苯基 - 135-137 71 2 2 1 6-甲氧基°比°定-3-基 - 134-136 72 2 2 1 異喧琳-4-基 HBr2:l 332-334 73 2 2 1 3,5-雙(三氟甲基)苯基 HBr2:l 226-228 74 2 2 1 嗟嗤-2-基 - 124-126 75 2 2 1 4-苯氧基苯基 - 129-131 76 2 2 1 2-氟苯基 - 117-119 77 2 2 1 (4 ·Ν- °比咬_) ^比σ定-3 基霧 301-303 128025.doc -37- 200838519

No. η m 0 R 鹽 Μ·ρ(^：)(熔點） 78 2 2 1 (N-(N’-BOC)哌嗪)-吡啶-3-基 - 202-204 79 2 2 1 2-曱氧基苯基 ΗΒι2:1 239-241 80 2 2 1 2,4-二甲氧基苯基 HBr2:l 198-200 81 2 2 1 3-(三氟甲氧基)苯基 HBr2:l 267-269 82 2 2 1 3-(N，N-二甲基胺基)苯基 HBr3:l 256-258 83 1 1 1 異啥琳-4-基 - 143-145 84 1 1 1 異喧琳-5-基瞻 176-178 85 1 1 1 苯基 - 126-128 86 1 1 1 3,5_雙(三氟曱基)苯基 - 117-119 87 1 1 1 6-甲氧基0比咬-3-基 - 97-99 88 1 1 1 (NKM-BOC)哌嗪)-吡啶-3-基 - 216-218 89 2 2 1 異啥琳-5-基 HBr3:l 246-248 90 1 1 1 4-氣°比唆-3-基 - 108-109 91 2 2 1 2-氣ϋ比咬-3-基 - 98-99 92 1 1 1 2-甲氧基苯基 HBr2:l 114-116 93 1 1 1 2,4-二甲氧基苯基 HBr2:l 195-197 94 1 1 1 2,5-二甲氧基苯基 HBr2:l 152-154 95 1 1 1 2-氟苯基 - 110-112 96 1 1 1 4-甲氧基苯基 - 160-162 97 1 1 1 2-萘基 - 154-156 98 1 1 1 4-苯氧基苯基 - 141-143 99 1 1 1 2-(三氟曱基)苯基 310-312 100 2 2 1 2-茶基 163-165 101 1 1 1 2-氣11比淀-3-基 - 116-117 102 2 2 1 4-氣比。定-3-基 - 121-122 103 1 1 1 3-(三氟曱氧基)苯基 HC1 1:1 152-154 104 2 2 1 喹琳-5-基 - 147-149 105 2 2 1 2-氟聯苯-4-基 - 144 128025.doc -38- 200838519

No. η m 0 R 鹽 M.p(°C)(熔點） 106 2 2 1 3-乙醯基苯基 ΗΒτ2:1 284-285 107 1 1 1 3-乙醯基苯基 - 95-98 108 1 1 1 4-曱基苯基 - 134-136 109 i 1 1 2-氣聯苯-4-基 - 153-155 110 1 1 1 喹琳-5-基 - 129-131 111 1 1 1 3-甲氧基苯基 - 87-89 112 1 1 1 3,4-二氟苯基 - 85-87 113 1 1 1 3十比唑-1-基)苯基 - 114-116 本發明之化合物已形成藥理試驗之主旨，其證明該等化合物作為醫藥活性物質之優點。因此，已依據 Mark 及 Collins 於 J.尸jEx/7. TTzer·， 1982，22，564 及 Marks 等人於 Mo/· 1986，30, 427所述之方法，針對其對於包括α 7次單元之菸鹼酸受體之親和性進行研究。將重量150至200克之雄性OFA老鼠頭部切下且快速取出整個腦，使用P〇lytronTM研磨機使之在4°C下於15倍體積之 0.32 Μ蔗糖溶液中均質化，且接著於1000 G下離心10分鐘。移除離心集結塊，且在4°C下使上澄液於8000 G下離心20分鐘。回收離心集結塊，且使用PolytronTMW磨機，在4 °C下於15倍體積之雙重蒸餾之水中均質化，接著在 8000 G下離心20分鐘。移除離心集結塊且使上澄液及皮層 (淡黃色覆層）在40 000G下離心20分鐘。回收離心集結塊，在4°C下再懸浮於15倍體積之雙重蒸餾之水中且在40 000 G下再度離心20分鐘，之後儲存在-80°C。 128025.doc -39- 200838519

實驗當天，使組織緩慢解凍且懸浮於5倍體積之緩衝液中。使150微升之此薄膜懸浮液在37°C下，於試驗化合物存在或不存在下於暗處預培育30分鐘。接著使該薄膜在50 微升1 ηΜ [3Η]-α-銀環蛇毒素存在下，於最終體積為250微升之20 mM HEPES緩衝液、0.05%聚伸乙基亞胺中，於37 °C下培育60分鐘。使該反應通過以0.05%聚伸乙基亞胺預處理3小時之Whatman GF/CTM濾紙過濾而終止反應。在4 °C下以5毫升緩衝液洗滌該濾紙兩次，且以液態閃爍造影法量測各濾紙上留下之輻射活性。測定在最終濃度為1 μΜ 之α-銀環蛇毒素存在下之非特異結合性；該非特異結合性代表濾紙上回收之總結合量的約60%。測定所研究之化合物之各種濃度對[3Η]-α-銀環蛇毒素之特異結合性之抑制百分比，同時計算IC5G值（抑制50%特異結合性時之化合物濃度）。具有最大親和性之本發明化合物之IC5G值落在0.001至1 μΜ之間。有些特定化合物之實驗數據列於下表2中。表2 化合物編號 IC5〇 α7 (ηΜ) 113 4.7 16 9.1 12 37.1 19 13.8 本發明之化合物亦依據Anderson及Arneric於五wr. ·/. 128025.doc -40- 200838519

Pharmacol, 1 994，253，261 且藉 Hall 等人於 Ties·， 1993, 600，127所述之方法，針對其對包括α4β2次單元之菸鹼酸受體之親和性進行研究。將重量150至200克之雄性Sprague-Dawley老鼠頭部切下且快速去除整個腦，在4°C下於15倍體積之0.32 Μ蔗糖溶液中均質化且接著於1000 G下離心10分鐘。移除離心集結塊且在4°C下使上澄液於20 000 G下離心20分鐘。回收離心集結塊且使用P〇lytronTM研磨機使之在4°C下於15倍體積之雙重蒸餾之水中均質化且接著在8000 G下離心20分鐘。移除離心集結塊且使上層液及皮層（淡黃色塗層）在40 000 G下離心20分鐘。回收離心集結塊，再懸浮於15倍體積之雙重蒸餾之水中且在40 000 G下再度離心，接著儲存在-80°C。實驗當天，使組織緩慢解凍且懸浮於3倍體積之緩衝液中。使150微升之該薄膜懸浮液在4°C下，於試驗化合物存在或不存在下，在100微升之1 nM [3H]-錙金鏈花素 (cystisine)存在下，於最終體積為500微升之緩衝液中培育 120分鐘。使該反應通過以聚伸乙基亞胺預處理之 Whatman GF/BTM濾紙過濾而終止培育。使該濾紙在4°C下以5毫升緩衝液洗滌兩次且以液態閃爍造影量測各濾紙上留下之輻射活性。測定在10 μΜ(-)-尼古丁存在下之非特異結合；非特異結合代表濾紙上回收之總結合的75至85%。劑量為1 μΜ及10 μΜ下之特異結合之[3Η]-金雀花鹼 (cytisin)之抑制百分比係針對所研究之化合物之各種濃度進行測定。對具有最大親和性之本發明化合物計算IC50值 128025.doc -41 - 200838519 (抑制50%特異結合之化合物濃度）。具有最大親和性之本發明化合物之IC5G值落在0.001至 1 μΜ之間。本發明之化合物亦依據Houghtling等人於Mo/. 尸Zmrmaca/.，1995，48，280戶斤述之方法，針對其對末梢神經節之於驗酸受體之親和性進行研究。將儲存在-80°C下之牛腎上腺體解凍，在20倍體積之pH 7·4之50 mM Tris-HCl緩衝液中及在4°C下，使用P〇lytronTM 研磨機均質化，且接著在35 000 G下離心10分鐘。移除上澄液且使上澄液在4 °C下再懸浮於30倍體積之50 mM Tris-HCL緩衝液中，且使懸浮液再均質化後，在35 000 G 下再離心10分鐘。在4°c下將最終離心集結塊置於10倍體積之Tris-HCl緩衝液中。使100微升薄膜，亦即10毫克新鮮組織，在24°C下，於50微升的最終體積為250微升緩衝液中最終濃度為0.66 nM之pH]-虫圭皮素生物驗（epibatidine)存在下，在含有或沒有試驗化合物中培育3小時。在4°C下以 pH 7.4之50 μΜ Tris-HCl緩衝液稀釋樣品使反應終止，接著通過以0.5%聚伸乙基亞胺預處理3小時之Whatman GF/CTM濾紙進行過濾。以5毫升緩衝液洗滌濾液兩次且以液態閃爍造影量測濾紙上留下之輻射活性。測定最終濃度為2 mM之（-)-尼古丁存在下之非特異結合；非特異結合代表濾紙上回收之總結合的30至40%。對各種濃度之所研究產物，測定特異結合之[3H]-蛙皮素生物鹼之抑制百分比，且接著計算IC5G值（抑制50%特異結合之化合物濃 128025.doc -42- 200838519 度）。本發明化合物之ICso值落在Q.ooi至1 “Μ之間。所得結果顯示本發明之某些化合物對菸鹼酸受體之％次單元而言為選擇性配位體，且其他為混合之α4β2及α7。此等結果提示該化合物在治療或預防與菸鹼酸受體，尤其是中柩神經系統以及末梢神經系統功能不良有關之疾病之用途。此等疾病包括認知力受損之變化，尤其是記憶力（吸收、強化及回憶）受損之變化，以及對注意力過程之侵害，及與下列疾病有關之執行功能疾病：阿茲海默症、病理學上之老化（年齡造成之記憶力減弱，ΑΑΜΙ)或自然老化（老人癡呆）、帕金森症、三染色體症候群（tris〇my) 2ι (唐氏（D〇wn，s)症）、精神病尤其是因精神分裂症造成之認知文損（CIAS)或受傷後之壓力疾病（pTSD)、柯沙考夫氏 (Korsakoff’s)酒精症候群、血管型癡呆（多發性梗塞性癡呆，MDI)或頭顱創傷。本發明之化合物亦可用於治療帕金森症或其他神經性疾病所見之運動疾病如亨丁頓（Huntingt〇n,s)舞蹈症、多倫氏 (Tourettes)症、不自主運動障礙（tardive dyski加及運動過多症。其對於與上述神經退化疾病有關之解剖學上病理組織學知吾亦呈現神經保護之治療活性。其等亦可用於治療多發性硬化。本杳明之化合物亦可用於治療或病徵性地治療中風及腦 128025.doc •43- 200838519 缺氧症發作。其可用於下列精神病之個案··精神分裂症 (陽性及/或陰性病徵）、雙極異常、憂鬱症、焦慮症、恐慌發^ PTSD、注意力不足過動症（adhd)或強迫症行為。八可預防口戒菸、戒酒或戒除各種引發依賴性之物質如古柯驗、LSD、大麻或苯并二σ丫庚因引起之病徵。八可用於/σ療各種起源之疼痛（包含慢性、神經性或發炎性疼痛）。

此外，本發明之化合物可用閉塞症（PAD :末稍動脈疾病）痛）、心肌梗塞、心功能不全足、靜脈機能不全之靜脈本發明之化合物亦可用其是與中樞神經系統有關部發炎、牙周病、類肉瘤症關節炎。於治療下肢缺血、下肢動脈、心臟局部缺血（穩定型心絞、糖尿病病患之皮膚痊癒不曲張性潰瘍、或敗血性休克。於治療各種起源之發炎過程，尤之發炎、與過敏或氣喘有關之肺病、胰腺炎、再灌注受損或風濕

本發明之化合物亦可用μ、A & + & > 用於治療皮膚疾病如牛皮癖及治療氣喘之用途。 ” 本發明之化合物亦可用於、Λ汰、主& α 』用於治療潰瘍性結腸炎。本發明之化合物因而可用执制益 1 β « J用於製備樂物，尤其是治療或預防與於驗酸受體之功能不p h君此+良相關之疾病，尤其是上述疾病用之藥物。因此’依據另-方面’本發明之主要目的為—種包括式 ⑴化合物或其與醫藥可接受性酸之加成鹽或式⑴化合物之水合物或溶劑化物之藥物。 128025.doc -44- 200838519 之t等藥物可詩治療，尤其是治療或預防與㈣酸受體之功能不良有m特別是上述疾病。 :發明另一目的係關於一種醫藥組合物，包括作為活性，之本發明化合物。此等醫藥組合物包括有效劑量之至二種本發明化合物，或其醫藥可接受性鹽、該化合物之物或溶劑化物’以及至少-種醫藥可接受性賦形劑。該賦形劑係依據醫藥形式及所需筚本技藝者已知之常用賦㈣卜方去，選自熟悉其口服、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部、區域、氣 :内、鼻腔内、經皮或直腸投藥用之本發明醫藥組合物 ’上述式⑴之活性成分或其視情況之鹽、溶劑化物或水 :物均可以單位劑型如與習知之醫藥賦形劑之混合物形式投與動物及人類，以預防或治療上述病症或疾病。” 適宜之單位劑型包括經由口服路徑之形式如口服用之錠 d軚質或硬質明膠膠囊、粉劑、細顆粒及溶液或懸浮液舌下、頰内、氣管内、眼睛内或鼻腔内投藥之形式，吸入投藥之形式，局部、經皮、皮下、肌肉内或靜脈投藥之形式，直腸投藥及植入之形式。本發明化合物針對局部應用用途可以乳霜、凝膠、軟膏或洗液使用。舉例而言，錠劑型式之本發明化合物單位投藥形式可包括下列成分： /$ 匕本發明之化合物 50.0毫克甘露糖醇 223.75毫克交聯羧甲基纖維素鈉 6.0毫克 128025.doc -45- 200838519 15.0毫克 2.25毫克 3.0毫克玉米殿粉羥基丙基曱基纖維素硬脂酸鎂該單位劑型包含可以每曰每公斤體重投與〇〇1至2〇毫克活性成分之劑量，視醫藥調配物形式而定。可旎有適合較咼或較低劑量之特別情況；該等劑量並不脫離本發明之範圍。依據常用實務，對各病患之適宜劑量係由醫師依據投藥方法及該病患之體重及反應決定。本發明另一目的亦關於治療上述疾病之方法，該方法包括對病患投與有效劑量之本發明化合物或其醫藥可接受性鹽或其水合物或其溶劑化物之一。 128025.doc 46-

Claims

200838519 十、申請專利範圍·· 1· 一種式（I)之化合物，

其中： R代表氫或_素原子；或羥基、（C〗-C6)烷氧基、（c3-c7)環烷基-0-或（c3-c7) 環烷基·（Ci-CO伸烷基基；或雜環烧基、芳基或雜芳基；此基團可視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵素原子或（CrCO烷基、 C7)環烷基、（C3-C7)環烷基-(CVC3)伸烷基、（CVC6)烷氧基、（C3-C7)環烷基-〇-、（c3-c7)環烷基-(CVC3)伸烷基、（(VC6)氟烷基、（CVC6)氟烷氧基、硝基、氰基、羥基、胺基、（Ci-C：6)烷基胺基或二（Cl_c6)烷基胺基、雜環燒基、方基、方基-(Ci-C6)伸烧基、雜芳基、雜芳基· (CVC6)伸烷基、芳基或-C(0)_(Cl_c6)烷基，該雜環烷基係視情況經-c(o)o(ch3)3取代； η代表1或2 ; m代表1或2 ; 〇代表1或2 ; 此化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式、以及水合 128025.doc . t 200838519 物或溶劑化物；但排除η及0=1且m=2之情況· 亦排除下列化合物： -導氟^3_基）小氮雜雙環[Μ」]庚院 -4-(6-氯吼咬-3_基）小氮雜雙環[22ι]庚燒 -4-(6-漠吡啶-3-基）小氮雜雙環[m]庚烧一 4十比啶_3·基）小氮雜雙環[2.2.1]庚烷。

2.如請求項1之式⑴之化合物，其特徵為 R代表氫或鹵素原子；或羥基；或雜環烧基、芳基或雜芳基；此基團可視情況經一或多個選自下列之基取代：自素原子或(Ci_C6)烷基、(C〗_ c6)烷氧基、（Cl-C6)氟烷基、（Cl_c6)氟烷氧基、硝基、氰基 '羥基、胺基、（Cl-C6)烷基胺基或二（Ci_c6)烷基胺基、雜環烷基、芳基、芳基-(C^C6)伸烷基、雜芳基、芳基-Ο-或-0:(0)-((^-(36)烷基，該雜環烷基係視情況經-c(o)o(ch3)3 取代； η代表1或2 ; m代表1或2 ; 〇代表1或2 ; 此化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式、以及水人物或溶劑化物。 3·如請求項1或2之式（I)之化合物，其特徵為 128025.doc 200838519 R代表鹵素原子；或羥基；或雜環燒基或芳基或雜芳基；此基團可視情況經一或多個選自下列之基取代··鹵素原子或（Cl_C6)烷基、（CK * C6)烷氧基、（Ci-C6)氟烷基、(cKc6)氟烷氧基、二（c「 t c6)烷基胺基、雜環烷基、芳基、芳基-(CVC6)伸烷基、雜芳基、芳基_〇-或-CCOHCVCO烷基；該雜環烷基係視 • 情況經-c(o)o(ch3)3取代； η代表1或2 ; m代表1或2 ; 〇代表1 ; 此化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式、以及水合物或溶劑化物。 4.如請求項1或2之式（I)之化合物，其特徵為n&m及〇=1 ; 此化合物係呈鹼形式或與酸之加成鹽形式、以及水合物或溶劑化物。

水合物或溶劑化物D

其特徵為包括如請求項 1至5中任一項 6. 7. —種醫藥組合物， 128025.doc 200838519 之式⑴化合物或此化合物之醫藥可接受性鹽、水合物或溶劑化物以及至少一種醫藥可接受性賦形劑。 8. 一種如請求項1至5中任-項之式⑴化合物之用途，係用以製備供治療及預防下列疾貞之藥考匆：認知力受損之變化，對注意力絲n與下列疾病有關之執行功能疾病：阿兹海默症、病理學上或自然老化、帕金森症、三染色體症候群（trisomy) 21、精神病、柯沙考夫氏 (K〇rSakoff’s)酒精症候群、血管型癡呆或頭顱創傷；帕金森症或其他神經性疾病所見之運動疾病或與上述神經退化疾病有關之解剖學上病理組織學侵害；或多發性硬化。 9· 一種如請求項1至5中任一項之式⑴化合物之用途，係用以製備供治療及預防中風、腦缺氧症發作或精神病之藥物0 10· —種如請求項1至5中任一項之式⑴化合物之用途，係用以製備供治療及預防因戒菸、戒酒或戒除各種引發依賴性之物質引起之病徵之藥物。 Π· —種如請求項中任一項之式⑴化合物之用途，係用以製備供治療及預防疼痛之藥物。 12.種如請求項1至5中任一項之式⑴化合物之用途，係用以製備供治療及預防下列疾病之藥物：下肢缺血、下肢動脈閉塞症、心臟局部缺企、心肌梗塞、心功能不全、糖尿病病患之皮膚痊癒不足、靜脈機能不全之靜脈曲張性潰瘍或敗金性休克。 128025.doc 200838519 13 · —種如請求項1至5中任一項之式（I)化合物之用途，係用以製備供治療及預防發炎過程之藥物。 14. 一種如請求項1至5中任一項之式（I)化合物之用途，係用以製備供治療及預防皮膚疾病、氣喘或潰瘍性結腸炎之藥物。

128025.doc 200838519 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

R

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