TW200838478A - Porous bioresorbable dressing conformable to a wound and methods of making same - Google Patents

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200838478 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體而言係關於製造及使用I各種組態之多孔性 生物可吸收敷料的方法、系統及組合物。 夕# 【先前技術】 傷口癒合可大致分成三個重疊的基本階段：發炎、辦 及成熟。發炎階段以止金及發炎為特徵。下―個:段^生

由上皮形成、血管生成、肉芽組織形成及膠原蛋白沈積： 成。最終階段包括成熟及重塑。由於局部因素（諸如局部 缺血、水腫及感染)及全身因素(諸如糖尿病、年齡、甲狀 腺功能低下、營養不良及肥胖)之影響而增加三步傷口癒 合過知之複雜性。然而傷口癒合之速率限制步驟通常為血 管生成。冑Π血管生成以内皮細胞遷移及毛細 徵，其中毛細管於傷口床中之萌發 為特 月&對支持再生組織具有關 鍵作用。肉芽階段及組織沈積需要由毛細管所提供之營養 素。因此’傷口血管生成中之損害可產生慢性問題傷口。 血管生成表型之表現為需要許多細胞及分子事件以依序 步驟發生之複雜過程。該等活性中有—些包括内皮細胞增 =、周圍基底膜降解、时細胞遷移穿過結締組織基質、 官狀結構形成及时細胞襯壁管成熟為新血管。藉由正性 調控劑及縮減調控劑控制血管生成。除内皮細胞:外，斑 組織修復相關之細胞（諸如灰小板、單核細胞及巨嗟細胞） 釋放金官生成生長因子（諸如血f内皮生長因子（v臟))於 引發血管生成之受損部位中。 126690.doc 200838478 當前存在數種用以加快傷口癒合之方法，包括沖洗傷口 以移除毒素及細菌、局部及全身性抗生素及麻醉劑，及局 部施用生長因子。促進緩慢癒合或不癒合之軟組織傷口之 傷口癒合的最有效方法之一為減壓療法。減壓療法通常係 指在傷口部位上施加低於環境壓力之壓力，其中減壓治療 之程度及時段足以促進癒合。用以施加減壓之裝置之實例

包括彼等由 Kinetic Concepts，Inc· (San Antonio，Texas)以 其市售 VACUUM ASSISTED CLOSURE® 或 V.A.C.®產品系 列推廣之裝置。減壓所誘發之癒合過程已描述於美國專利 第5,636,643號及第5,645,081號中，該等專利之揭示内容以 引入的方式全部併入。 减&用來促進上皮組織及皮下組織自健康組織向傷口部 位遷移。典型減壓療法包括經由充當用以分配減壓之歧管 之敷料向傷π部位施加減壓。訂定敷料之尺寸以適應現有 ，口，並使其與傷Π接觸且隨後在傷口開始癒合且變小時 定期更換為較小片敷料。儘管使用敷料之減M療法已極為 成功，但對於财法仍存在各種困難。舉例而言，可能難 有：全適應傷口之適當寬度、長度或深度的敷 ，虽移除敷料時其亦可能移除健康組織，萨此對 傷口部位造成另外創傷。 ％措此對 已提出使用可生物降解材料來製造敷料， 自傷口部位移除之敷料'然而，對於許 ΓΓ降解聚合物形成特定形狀。然而:個別傷口 3 不一致之形狀及尺寸。 』切口具有 126690.doc 200838478 因此，存在對於一種易於製造且經組態成適應個別患者 之傷口的形狀及尺寸之敷料的需要。亦存在對於一種不必 自傷口部位移除之敷料的需要。此外，存在對於一種含有 孔隙使得敷料可促進傷口部位處之癒合及健康組織生長之 . 敷料的需要。 本文中所述及之所有參考文獻以法律所容許之最大程度 引入的方式併入本文中。就參考文獻可能不全部併入本文 _ 口 /、係為了達成月景目的而以引用的方式併入且指 示一般熟習此項技術者之知識。 【發明内容】 =、、、二由使用含有開放氣室式孔隙之生物可吸收敷料來滿足 ^等及其他而要，其中該敷料經設計以易於順應於傷口部 位之尺寸及形狀。藉此，就其最廣泛意義而言，本發明提 用於製ie及使用呈各種組態之多孔性生物可吸收敷料之 方法、系統及組合物。 Φ 本發明之一實施例為一種用於製造欲用於經受減壓療法 之傷口部位處藉此就地發生孔隙形成之多孔性生物可吸收 敷料的方法及裝置。在該實施例中，將生物可吸收聚合物 溶解於適當溶劑中且與化學計量量之成孔劑混合。移除殘 _ 豸溶劑。隨後將所得敷料藉由手1成型以符合傷口之形狀 及尺寸而置於傷口中。或者，可將所得敷料製成繩狀，隨 後將其捲繞於傷口部位中或傷口部位上以適應傷口之形狀 及尺寸。傷口流體與敷料中之成孔劑反應並於敷料内就地 產生孔隙。將用於密封敷料之覆蓋層置於傷口部位處之敷 126690.doc 200838478 料上。使減壓輸送管以流體方式與敷料連接以向傷口部位 輸送減壓。 本發明之另一實施例為一種用於製造欲用於經受減壓療 法之傷口部位處之多孔性生物可吸收敷料的方法及裝置。 - 在該實施例中，將生物可吸收聚合物溶解於適當溶劑中且 • 與化學計量量之成孔劑混合。移除殘餘溶劑。隨後將該敷 料置於流體中，藉此該流體與敷料中之成孔劑反應，從而 藝於敷料内產生孔隙。隨後將所得敷料乾燥且藉由手工成型 為傷口部位之形狀及尺寸而置於傷口部位中。或者，可將 所得敷料製成繩狀，隨後將其捲繞於傷口中以適應傷口之 形狀及尺寸。將用於密封敷料之覆蓋層置於傷口部位處之 敷料上。使減壓輸送管以流體方式與敷料連接以向傷口部 位輸送減壓。 本發明之另一實施例為一種用於製造欲用於經受減壓療 法之傷口部位處且藉此就地發生孔隙形成之多孔性生物可 • 吸收敷料的方法及裝置。在該實施例中，將生物可吸收聚 合物及增塑劑溶解於適當溶劑中且與成孔劑混合。隨後使 所得混合物與非溶劑接觸使得所有混合物將自溶液中沈澱 析出成為一種敷料。移除殘餘非溶劑。將所得敷料藉由手 工成型為傷口之形狀及尺寸而置於傷口部位中。或者，可 將所得敷料製成繩狀，隨後將其捲繞於傷口中以適應傷口 之形狀及尺寸。使傷口流體與敷料中之成孔劑反應，從而 於敷料内就地產生孔隙。將用於密封敷料之覆蓋層置於傷 口部位處之敷料上。使減壓輸送管以流體方式與敷料連接 126690.doc 200838478 以向傷口部位輸送減壓。 本發明之另一實施例為一種用於製造欲用於經受減壓療 法之傷口部位處之多孔性生物可吸收敷料的方法及裝置。 在該實施例中，將生物可吸收聚合物及增塑劑溶解於適當 /合劑中且與成孔劑混合。隨後將所得混合物置於非溶劑 中。該非溶劑應致使聚合物、增塑劑及成孔劑自溶液中沈 v又析出移除殘餘非溶劑。隨後將所得沈殺物（亦即敷料) 置於流體中，藉此該流體與敷料中之成孔劑反應，從而於 敷料内產生孔隙。隨後將所得敷料乾燥且藉由手工成型為 傷口部位之形狀及尺寸而置於傷口中。或者，可將所得敷 料製成繩狀，隨後將其捲繞於傷口中或傷口上以適應傷口 部位之形狀及尺寸。將用於密封敷料之覆蓋層置於傷口部 位處之敷料上。使減壓輸送管以流體方式與敷料連接以向 傷口部位輸送減壓。 本發明之一實施例為一種用於製造欲用於經受減壓療法 之傷口部位處之多孔性生物可吸收敷料的方法及裝置，其 中該敷料亦含有促進組織生長及/或癒合之因子。在該實 施例中，將生物可吸收聚合物溶解於適當溶劑中且與化= 计里里之成孔劑混合。移除殘餘溶劑。隨後將所得敷料置 於流體中，藉此該流體與敷料中之成孔劑反應，從而於敷 料内產生孔隙。-旦反應完成，即將該敷料自流體中移除 且使其乾燥。此時，可以各種物質塗佈所得多孔性敷料， 該等物質包括（但不限於）細胞、生長因子或促進細胞生長 及/或癒合之其他營養素。隨後將多孔性敷料藉由手工成 126690.doc •10· 200838478 型為傷口之形狀及尺寸而置於傷口部位中。或者，可將所 得敷料製成罐狀，隨後將其捲繞於傷口中或傷口上以適應 傷口部位之形狀及尺寸。將用於密封敷料之覆蓋層置於傷 口部位處之敷料上。使減壓輸送管以流體方式與敷料連接 以向傷口部位輸送減壓。 本發明之其他目#、特徵及優勢將參考圖式及隨後之詳 細描述而明瞭化。 【實施方式】 在以下較佳實施例之詳細描述中，參考構成其—部分的 圖式，其中以說明性方式展示可實施本發明之特定較 么κ把例《等實施例充分詳細描述以使熟習此項技術者 能夠實施本發明’且應瞭解可使用其他實施例且可在不捧 離本發明之精神或㈣的情況下作出合理之結構、機械、 電子及化學改變。為避免不為熟習此項技術者能夠實施本 =明所必要之細節’可能省去熟習此項技術者已知之某些 資訊之描述。因此，以下詳細描述不具有限制性意義，本 發明之範疇僅由隨附申請專利範圍界定。 本發明之所有實施例包括欲與減麼療法結合使用之生物 可吸收敷料用於治療傷口部位的用途。本發明不必受傷口 4位之特疋位置限制，亦不必受減壓療法標數之組織類型 限制目此’本發明所治療之傷口部位可為身體上或身體 内一個需要促進組織之生長及/或癒合的位置。 如圖1中所說明，本發明之第一實施例為一種用於製備 生物可吸收多孔性聚合物敷料之方法及裝置，以及該敷料 126690.doc -11 - 200838478 於減壓療法之用途。 首先’將一或多種生物可吸收聚合物溶解於適當溶劑中 (101)。所用溶劑類型將視該（等）所選生物可吸收聚合物而 定。生物可吸收聚合物為生物相容性材料，其降解之副產 物可經由體内天然途徑進行生物吸收或排泄。該生物可吸 收I合物可包括（但不限於）丙交酯、聚（丙交酯）（PLA)、乙 交醋聚合物、聚（乙醇酸）(PGA)、聚（丙交酯-共-乙交 g曰）(PLGA)、乙二醇/丙交酯共聚物、聚己内酯、聚羥基丁 酉夂西日、裟fe基甲酸酯、聚填氮烯、聚 (乙二醇聚（丙交酯·共_乙交酯）共聚合物、聚羥基酸、聚 石反酸酯、聚醯胺、聚酸酐、聚胺基酸、聚原酸酯、聚縮 醛、可降解之聚氰基丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚反丁烯二酸 酯、可降解之聚胺基甲酸酯、蛋白質（諸如白蛋白、膠原 蛋白、血纖維蛋白、合成及天然聚胺基酸）、多醣（諸如海 藻酸鹽、肝素及其他天然存在之生物可降解糖單元聚合 物）。此外，在一較佳實施例中，該聚合物為pla:Pcl共 聚物，其中PLA與PCL之比率可在1〇〇:〇至〇:1〇〇之範圍内。 在一些較佳實施例中，PLA:PCL共聚物比率為約9〇··1()。在 其他實施例中，PLA:PCL共聚物比率為約8〇:2〇。在另一實 施例中，PLA:PCL共聚物比率為約70:3〇。 亦將碳酸氫鈉及酸之成孔劑系統添加至生物可吸收聚合 物混合物中（102)。該酸可為任何不呈液態或氣態之酸，因 此其呈固態或結晶態。適用於其中之酸之實例包括（但不 限於）擰檬酸。所用碳酸氫鈉及酸之量可以化學計量量使 126690.doc -12- 200838478 用。亦預見碳酸氫鈉可以非化學計量量使用。此外，所用 成η丨之里應產生足夠數目之開放氣室或通道以使流體可 得以排出且減壓可保持不減弱。

Ik後將办劑自所得敷料中移除。移除溶劑之方法 之實例(但不限於)蒸發、烘乾、真空乾燥、手工揉捏及其 類似方法。在-實施例中，經約48小時蒸發溶劑。 在一實施例中，可將敷料熱壓以對其進行擠壓且移除可 此存在之任何殘餘氣泡。較佳以抑制敷料與板黏著之材料 覆蓋或塗佈熱壓機之板。合適材料之實例包括（例如）鐵氣 旎（Teflon)。為增加敷料之孔隙率，從業者可以額外碳酸 氫納及酸覆蓋熱壓機之頂板及/或底板。在—較佳實施例 中將敷料之底面以尺寸大於約5〇〇㈣之碳酸氯納及酸顆 粒塗佈及/或將敷料之頂面以尺寸為約9()㈣至約25〇叫之 石反酸虱鈉及酸顆粒塗佈。或者，可使用壓印圓片作為頂板 及/或底板以將孔、線或其他圖案壓印於敷料之頂部及底 部上。將敷料在給定溫度及壓力下熱壓，隨後冷卻。 在此階段，該敷料將具有延展性。因而，可將該敷料藉 由（例如）使該敷料手工成型以適應傷口部位之形狀及尺寸 而置於傷口部位中（1〇句。 隨後將減壓療法裝置以流體方式與傷口部位連接 (105)。此時，以由可撓性物質製成之覆蓋層覆蓋傷口部位 及敷料。較佳地，該覆蓋層具有不透性，因此阻斷或減緩 液體或氣體之傳輸。較佳地，該覆蓋層係由#施用減塵療 法時在傷口部位上允許水蒸汽擴散但提供氣密式密封之材 126690.doc 200838478 料製成。該覆蓋層將延伸遍 伸至傷口邊緣料。由（例如^口部位及敷料ί表面且延 稹 ）谬黏材料將該覆盍層緊固於 傷口四周之皮膚表面上。蔣$ h 、、 、^ 一個減麼輸送管置於覆雲 =下且自覆蓋層下面延伸出來。該減壓輸送管可由任; =級管材（包括（但不限於）經聚對二甲苯塗佈之 ^

…酸醋)製成。此外，可將該管以防止管黏附於傷： 之藥d塗佈。舉例而言’可將該管以肝素、抗凝劑、抗 纖維蛋白原、防黏劑、抗凝灰酶原或親水物質塗佈。將減 麼輸送管置於與賴源之流體連通巾，該減壓源較佳包含 經由與減壓源之流體連通而安全置於真空下之小罐。因 此，在該實施例中’該敷料充當分配減壓之歧管，從而有 助於向傷口部位施加減壓、將流體輸送至傷口部位或自傷 口部位移除流體。 在-替代性實施例中’將生物可吸收敷料置於傷口部位 内且將歧管置於敷料上1歧管有助於減壓均句遍布於整 個知口部位上。隨後以由具有可撓性之不透性物質製成之 覆蓋層覆蓋傷口部位、敷料及歧管。該覆蓋層將延伸遍及 傷口部位、敷料及歧管之表面，並延伸至傷口邊緣以外且 較佳緊固於皮膚表面。將至少一個減壓輸送管以流體方式 與該歧管連接。亦將減壓輸送管置於與減壓源之流體連通 中，該減壓源較佳包含經由與減壓源之流體連通而安全置 於真空下之小罐。 來自傷口部位之傷口流體隨後引發碳酸氫鈉與酸之間的 酸驗反應’從而產生二氧化碳氣體（106)。二氧化碳氣體之 126690.doc -14- 200838478 產生將口此使敷料就地轉化成具有相互連通孔隙之三維結 構或，，支架”。此外，可將諸如水之流體添加至傷口部位中 以促進成孔㈣統反應。在_#代性實施例巾，步驟（⑽) 可發生在步驟（1〇5)之前。 • 一般而言’藉由產生二氧化碳氣體所產生之孔徑為約50 微米至約1，500微米。在一實施例中，孔徑係介於約刚微 米與約5GG微米之間。在另—實施例中，孔徑係介於約 ㈣與約250微米之間。應瞭解所得孔隙之尺寸取決於碳 S线鈉及酸顆粒之尺寸及所產生氣體之量。因而，可使用 控制碳酸氫鈉及酸顆粒之尺寸的任何方法，包括（但不限 篩及離〜。在一實施例中’使碳酸氫鈉及酸通過一 或多㈣網以產生具有某一尺寸之顆粒。因此，孔徑將最 小為糟由過筛所產生之觀决 座生之顆粒之尺寸。若敷料具有足夠延展 ^生則所產生之二氧化碳氣體將進-步增加孔徑。 所用成孔劑系統之量及成孔劑系統之粒徑將控制 • # ^夕孔^敷料之孔隙率百分數。應瞭解，為從業者視為 車又L之孔隙率百分數可取決於以下因素，諸如敷料内所用 .材料(諸如生物可吸收聚合物)之機械特性、所需細胞渗透 !·生知口瘡合或組織治療物質存在與否及其類似因素。在 • -較佳實施例中，孔隙率百分數為至少約跳。在另—較 佳實施例中’孔隙率百分數為約7()%。 隨後向傷口施以減壓療法〇〇7)。應瞭解，減壓治療之 頻率取決於身體特定區域、傷口部位之尺寸及形狀、確切 敷料或所用敷料及（若有的話）施用於該部位之各種藥劑的 126690.doc -15 - 200838478 類型。此外，視治療方案而定，減壓療法可為大體上連續 施用或循環施用使得其使壓力隨時間振動。隨著傷口癒 合’多孔性敷料由身體再吸收且經肉芽組織置換。 在一替代性實施例中，將一或多種增塑劑添加至於溶劑 中之生物可吸收聚合物中（102)。增塑劑可為增強聚合化合 物之變形性以增加化合物之軟化及可撓性的任何材料。增 塑劑可包括（但不限於）十六醇酯、甘油、甘油酯、乙醯化 甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油 酯、鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二曱酸二乙 酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、擰檬酸酯、 擰檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸三丁 酯、擰檬酸三乙酯、癸二酸酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二 丁酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯曱酸酯、植物油、反丁烯 一酸酯、反丁烯二酸二乙酯、蘋果酸酯、蘋果酸二乙酯、 草酸酯、草酸二乙酯、丁二酸酯、丁二酸二丁酯、丁酸 酯、十六醇酯、水揚酸、三乙酸甘油酯、丙二酸酯、丙二 酸二乙酯 '蓖麻油、三乙二醇及泊洛沙姆（p〇1〇xamers)。 若聚合物中包括-或多種增塑劑，則可藉由諸如烘乾或真 空乾燥之任何方法移除殘餘溶劑（103)，只要所用條件不促 進增塑劑之蒸發。 如圖2中所說明，本發明之第二實施例為一種用於製備 生物可吸收多孔性聚合物敷料之方法及裝置，以及該多孔 性敷料用於減壓療法之用途。 首先，將生物可吸收聚合物溶解於適當溶劑中（2〇1)。 126690.doc -16 · 200838478 該生物可吸收聚合物可由一或多種具有生物可吸收性之聚 合物製成。適當聚合物包括彼等揭示於本發明之其他實施 例中之聚合物。在一替代性實施例中，亦將一或多種增塑 劑添加至該生物可吸收聚合物中。 隨後將該生物可吸收聚合物與充當成孔劑系統之結晶鹽 或固體鹽混合（202)。本發明不受限於鹽之類型，只要該鹽 具有適當粒徑且可溶解於流體（亦即氣體、液體或可流動 材料）中，該流體包括（但不限於）膠體、敷料、液體、漿 液、懸洋液、黏性凝膠' 糊狀物、油灰及固體微粒。本文 中所用之適當鹽之實例包括（但不限於）氣化鈉及氯化鉀。 所用鹽之量可以化學計量量使用。亦預見該鹽可能不以非 化學計量量使用。 隨後移除溶劑（203)。移除溶劑之方法之實例包括（但不 限於）蒸發、烘乾、真空乾燥、手工揉捏及其類似方法。 在一實施例中，經約48小時蒸發溶劑。 在一替代性實施例中，可將所得敷料熱壓以擠壓該敷料 且移除可能存在之任何殘餘氣泡。較佳以抑制敷料與板黏 著之材料覆蓋或塗佈熱壓機之板。合適材料之實例包括 (例如）鐵氟龍。為使該敷料隨後發展成更具多孔性之敷 料，k業者可以額外鹽顆粒（亦即成孔劑系統）覆蓋熱壓機 之頂板及/或底板。在一較佳實施例中，將敷料之底面以 尺寸大於約500 μπι之鹽顆粒塗佈且將敷料之頂面以尺寸為 約90 μηι至約250 μπι之鹽顆粒塗佈。或者，可使用壓印圓 片作為頂板及/或底板以將孔、線或其他圖案壓印於敷料 126690.doc -17- 200838478 將該敷料在給定溫度及壓力下壓製，隨 在此p白段錢枓將具有延展性。因而 將該敷料手工成型於傷口心“ J糟由(例如) μ於知口部位中以符合傷口之形狀及尺寸 來將該敷料置於傷口部位中（2〇4)。 隨後將減壓裝置以流體方式與傷口部位連接⑽卜在 該步驟中，以由具有可嫜 — 70生之不透性物質製成之覆蓋層覆

及敷料。較佳地，該覆蓋層係由允許水蒸汽擴 提供Μ式㈣之材料製成。該覆蓋層將延伸遍及傷 口部位及敷料之表面且延伸至傷口邊緣以外。由⑽ 黏材料將該覆蓋層緊固於傷口四周之皮膚表面上。將至少 一個減壓輸送管置於覆蓋層之下且自覆蓋層下面延伸出 來。該減壓輸送管可由任何醫用級管材（包括（但不限於）經 聚對：甲苯塗佈之聚矽氧或胺基甲酸醋)製成。此外，可 將及官以防止官黏附於傷口上之藥劑塗佈。舉例而言，可

之頂部及底部上 後冷卻。 將該管以肝素、抗凝劑、抗纖維蛋白原、防黏劑、減血 酶原或親水物質塗佑。1 t 、坌师 口此，在該實施例中，該敷料充當 分配減壓之歧管。 在一個替代性實施例中，將該生物可吸收敷料置於傷口 内且將歧官置於敷料上。該歧管有助於減壓均句遍布 於㈣傷π部位上。隨後以可撓性之不可渗透性物質製成 之覆盍層覆蓋傷Π部位、敷料及歧管。該覆蓋層將延伸遍 及傷口部位、敷料及歧管之表面，延伸至傷口邊緣以外且 車乂仫緊口於皮膚表面。至少一個減壓輸送管以流體與該歧 126690.doc -18- 200838478 管連接。該減壓輸送管亦置於與一個減麗源流體連通中， 其較佳包含一個小罐安全地置於真空下與―個減㈣流體 連通。 傷口流體，其可包括傷σ都# 匕祐％口 4位之組織中之間質液體或自 傷口部位之組織或其微血管渗出之液體，隨後將與成孔劑 系統反應，溶解鹽顆粒，因此於敷料内就地產生孔隙 。此外，可將流體（諸如水）添加至傷口部位以促進成 孔劑系統反應。由所溶解之鹽留下之間隙產生具有相互連 通孔隙之敷料。所得孔隙之尺寸取決於所用鹽顆粒之尺 寸。因而，可使用各種方法以控制鹽顆粒之尺寸。舉例而 言，可使鹽顆粒通過-或多個篩網以產生具有某一尺寸之 顆當鹽顆粒溶解時，殘留孔隙約為鹽顆粒之尺寸。由 所命解之I產生之孔控可為約5G微米至約則微米。在另 一個實施例中’隸係介於約刚微米與約彻微米之間。 =另一個實施例中’孔徑係介㈣⑽微米與約25〇微米之 間。 :獨孔劑系統之量及成孔劑系統之粒徑將控制 下因:百刀數。應瞭解，較佳之孔隙率百分數可取決於以 下因素，諸如用以製造敷料之材 何枓之機械特性、所需之細 於敷料内或與敷料結合之傷σ癒合或組織 物質與敷料共價或非共價傷口癒合或組織治療 固體支樓物或兩者分子上由例如使用交聯劑、於 相互作用、親水性相互作用::寺定反應性基團、靜電 乍用 4水性相互作用、使用分子 126690.doc •19- 200838478 (諸如抗生蛋白鏈菌素）連接及使用共價與非共價相互作用 之組合。 在一較佳實施例中，孔隙率百分數為至少約5〇%。在另 一較佳實施例中，孔隙率百分數為約7〇0/〇。 • 在一替代性實施例中，步驟（206)可發生在步驟（205)之 前。 隨後向傷口施以減壓療法（2〇7)。隨著傷口癒合，該敷 料由身體再吸收且經肉芽組織置換。 在一替代性實施例中，將一或多種增塑劑添加至於溶劑 中之生物可吸收聚合物中（2〇2)。若聚合物中包括一或多種 增塑劑，則可藉由諸如烘乾或真空乾燥之任何方法移除殘 餘溶劑（203)，只要所用條件不促進增塑劑之蒸發。 如圖3中所說明，本發明之第三實施例為一種用於製備 生物可吸收多孔性聚合物敷料之方法及裝置，以及該敷料 用於減壓療法之用途。 • 將一或多種生物可吸收聚合物溶解於適當溶劑中 (3〇1)。適當生物可吸收聚合物可包括於本發明之其他實施 例中所論述之任何聚合物。在一替代性實施例中，亦 少一種增塑劑添加至該生物可吸收聚合物中。 ' 隨後將該生物可吸收聚合物與可包括-或多種致使敷料 内形成孔隙之化合物的成孔劑系統混合（302)。成孔劑系矣 之類型不受限制且可包括當與流體接觸時溶解之化合物冼 此類成孔劑系統包括將溶解於流體（諸如水）中之無機雎j 如氣化鈉、蔗糖晶體或明膠球。另一類型之成孔劑系統為 126690.doc -20- 200838478 石反酸氫鈉與酸之混合物。碳酸氫鈉與酸當與流體接觸時致 使碳酸氫鹽與酸反應以形成二氧化碳氣體。該氣體可隨後 增加孔隙之尺寸。 奴後將溶劑移除，留下敷料（303)。移除溶劑之方法之 實例包括（但不限於）蒸發、烘乾、真空乾燥、手工揉捏及 其類似方法。 在一替代性實施例中，可將該敷料熱壓以擠壓該敷料且 移除可能存在之任何殘餘氣泡。較佳以抑制敷料與板黏著 之材料（例如鐵氟龍）覆蓋或塗佈熱壓機之板。為使該敷料 Ik後發展成更具多孔性之敷料，從業者可以額外成孔劑系 統顆粒覆蓋熱壓機之頂板及/或底板。在一較佳實施例 中，將敷料之底面以尺寸大於約5〇〇 μπι之成孔劑系統顆粒 塗佈且將敷料之頂面以尺寸為約9〇 μιη至約25〇 之成孔 劑系統顆粒塗佈。或者，可使用壓印圓片作為頂板及/或 底板以將孔、線或其他圖案壓印於敷料之頂部及底部上。 將該敷料在給定溫度及壓力下壓製，且隨後冷卻該敷料。 隨後將該敷料置於溫水中以增加其延展性且使成孔劑系 統反應，藉此引發孔隙形成（304)。由成孔劑系統所留下之 所得間隙使該敷料成為具有相互連通孔隙之敷料。所得孔 隙之尺寸取決於所用成孔劑顆粒之尺寸。因而，可使用藉 由（例如）用篩網使顆粒過篩來控制鹽顆粒之尺寸的方法。 此外，所用成孔劑系統之量及成孔劑系統之粒徑將控制孔 隙率百分數。在一較佳實施例中，孔隙率百分數為至少約 50%。在另一較佳實施例中，孔隙率百分數為約7〇%。 126690.doc 21 - 200838478 在-替代性實施例中，可使用—或多種物質來塗佈多孔 性敷料或可使其與多孔性敷料結合。舉例而言，可以膠原 蛋：、玻糖醛酸、明膠聚葡萄胺糖、抗菌劑、治療劑、抗 病’劑、生長因子、生物活性物質及可進一步促進癒合及， 或組織生長之其他藥劑塗佈該敷料。此外，可以使敷料具 有輻射不透性之物質塗佈該敷料。 在κ鉍例中，將該敷料浸泡於含有膠原蛋白之溶液 中隧後使該敷料排出過量溶液且對該敷料進行冷凍乾 燥。 在替代性實施例中，將該敷料浸泡於含有膠原蛋白之 溶液中，排出過量溶液且隨後使膠原蛋白交聯於敷料上。 隨後藉由將敷料手工成型於傷口部位中以符合傷口之形 狀及尺寸來將該敷料置於傷口部位中（3〇5)。在另一實施例 中，將敷料切割以適應傷口之尺寸及形狀。來自傷口部位 之任何傷口流體亦可與任何殘餘成孔劑系統作用以產生另 外孔隙。 隨後將減壓裝置以流體方式與傷口部位連接（3〇6)。以 由具有可撓性之不透性物質製成之覆蓋層覆蓋傷口部位及 敷料。較佳地，該覆蓋層係由允許水蒸汽擴散但提供氣密 式密封之材料製成。該覆蓋層將延伸遍及傷口部位及敷料 之表面且延伸至傷口邊緣以外。由（例如）膠黏材料將該覆 蓋層緊固於傷口四周之皮膚表面上。將至少一個減壓輸送 官置於覆蓋層之下且自覆蓋層下面延伸出來。該減壓輸送 管可由任何醫用級管材（包括（但不限於）經聚對二曱苯塗佈 126690.doc •22- 200838478 之聚石夕氧或胺基甲酸醋）製成。此外，可將該管以防止管 黏附於傷口上之藥劑塗佈。亦將該減壓輸送管置於與減壓 源之流體連通中，該減壓源較佳包含經由與減壓源流體之 連通而安全置於真空下之小罐。因此，在該實施例中，該 敷料充當分配減麼之歧管。 在貝軛例中，將歧管置於該生物可吸收敷料上。該歧 吕有助於減壓均勻遍布於整個傷口部位上。隨後將該減壓 輸送管以流體方式與該歧管連接。 酼後向傷口施以減壓療法(3〇7)。隨著傷口癒合，該敷 料由身體再吸收且經肉芽組織置換。 如圖4中所說明，本發明之第四實施例為一種用於製備 生物可吸收夕孔性聚合物之方法及裝置，以及該聚合物作 為敷料用於減壓療法之用途。 將生物可吸收聚合物溶解於適當溶劑中（4〇1)。適當生 物可吸收聚合物包括（但不限於）本發明之其他實施例中所 揭示之聚合物。

Ik後將該生物可吸收聚合物與一或多種增塑劑及成孔劑 系、、先此合以形成非固體混合物，諸如流體或漿液（402)。該 成孔J系統可包括（但不限於）可溶性鹽或碳酸氫鈉與酸之 組合。所用成孔㈣統之量可則計量量使帛。亦預見 該成孔劑系統可以非化學計量量使用。 隨後將所得混合物添加至聚合物、增塑劑及成孔劑之非 溶劑中使得在混合物與該非溶劑接觸時該混合物自溶液沈 澱析出（403)。隨後將過量非溶劑自所得沈澱物中移除 126690.doc -23 - 200838478 (4〇4)。移除非溶劑之方法 工焉钶包括（但不限於）蒸發、手 孫及其類似方法。 方法銘咚綠^ 曰由諸如烘乾或真空乾燥之任何 居移除殘餘溶劑，只要所 亦Ύ B n 仏件不促進增塑劑之蒸發。 Ύ將所传敷料熱壓以 访私π 抄除了此存在之任何殘餘氣泡。 該所侍敷料將具有延展性。 手工Α ^ ^ μ 口而’可糟由（例如）將敷料 料晉… 甲以付合傷口之形狀及尺寸來將該敷 科置於傷口部位中（4〇5) 口之开斗 可將該敷料成型以符合傷

<心狀及尺寸。在另一告A 在另只轭例中，藉由將敷料滾軋成具 有所而厚度之薄片且將敷料切 來使該敷料成形。料切“傷口之所需形狀及尺寸 隨後將減壓裝置以流體方式與傷口部位連接叫在 二驟中Μ由具有可換性之不透性物質製成之覆蓋層覆 盍穷口部位及敷料。較佳地，該覆蓋層係由允許水蒸汽擴 散但提供氣密式密封之材料製成。該覆蓋層將延伸遍及傷 口部位及敷料之表面並延伸至傷口邊緣以夕卜在此由⑼ 如)膠黏材料將該覆蓋層緊固於皮膚表面。將至少一個減 壓輸送管置於覆蓋； 復I層之下且自覆盍層下面延伸出來。該減 壓輸送管可由任何醫用級管材製成且可以防止管黏附於傷 口上之藥劑塗佈。亦將該減壓輸送管置於與減壓源之流體 連通中’該減壓源較佳包含經由與減壓源之流體連通而安 全置於真空下之小罐。因此，在該實施例中，該敷料用來 分配減壓。 在一替代性實施例中，將該生物可吸收敷料置於傷口部 位内且將歧管置於敷料上。該歧管有助於減壓均勻遍布於 126690.doc -24- 200838478 整個傷口部位上。隨後以由具有 ^ F # Μ ^ ^ ⑦丨生之不透性物質製成 之覆|層覆盍Θ口部位、敷料及歧管1覆蓋層將延伸遍 及傷口部位、敷料及歧管之表面並延伸至傷口邊緣以外且 較佳緊固於皮膚表面。將至少一個減麼輸送管以流體方式 與該歧管連接。亦將該減壓輸送管^職源之流體連 通中’該㈣源較佳包含經由與減遷源之流體連通而安全 置於真空下之小罐。

隨後將來自傷口部位之傷口流體與成孔劑系統反應，從 沈也$成孔隙（407)。由成孔劑系統所留下之所得間隙產 生支架（亦即具有相互連通孔隙之敷料）。所得孔隙之尺寸 取決於所用成孔劑顆粒之尺寸。因而，可使用藉由(例如) 以篩網使顆粒過篩來控制成孔劑粒徑之方法。此外，所用 成孔d系統之1及成孔劑系統之粒徑將控制孔隙率百分 數。在-較佳實施例中，孔隙率百分數為至少約50%。在 另一較佳實施例中，孔隙率百分數為約7〇%。 在替代性貫施例中，在步驟（406)之前使該成孔劑系 統與流體接觸使得在將敷料（亦即支架）置於傷口部位中之 前成孔劑系統與流體反應且形成相互連通孔隙。 隨後向傷口施以減壓療法（4〇8)。隨著傷口癒合，該敷 料由身體再吸收且經肉芽組織置換。 如圖5中所說明，在第五實施例中，製備由於繩狀組態 及可換性而可置於具有任何尺寸、形狀或深度之傷口中且 月b狗完全符合傷口的多孔性生物可吸收之繩狀敷料或敷 料。該繩之形狀可為非編織物、編織、編結、交織聚合物 126690.doc -25- 200838478 纖維及其類似物。該等不同形狀引入額外空氣通道或空氣 囊且係基於聚合物纖維之形狀及其交織性質之程度。 將生物可吸收聚合物溶解於適當溶劑中（5〇1)。適當生 物可吸收聚合物包括（但不限於）本發明之其他實施例中所 揭示之聚合物。隨後將該生物可吸收聚合物與一或多種增 塑劑及成孔劑系統混合以形成非固體混合物，諸如流體或 漿液（502)。該成孔劑系統可包括（但不限於 酸氯納與酸之…所用成孔劑系統之量可以化學；：量反 或非化學計量量使用。 隨後將所得混合物經由具有所需尖端直徑之注射器或其 他衣置擠壓至聚合物、增塑劑及成孔劑之非耗巾使得該 混合物以線狀或繩狀形式自溶液沈澱析出（5〇3)。在一替代 f κ轭例中，可藉由將該所得混合物滾軋成具有所需厚度 之薄片且將該敷料切割成繩狀來使該繩成形。 又 隨後將該繩狀敷料轉移至水性介質（諸如水）中以與成孔 劑系統反應且因此形成多孔性敷料（5〇4)。由成孔劑系統所 邊下之所得間隙產生具有相互連通孔隙之敷料。所得孔隙 之尺寸取決於所用成孔劑顆粒之尺寸。_，可使用藉由 (例如）以篩網使顆粒過篩來控制成孔劑粒徑之方法。此 ’所用成孔劑系統之量及成孔劑系統之粒徑將控制孔隙 率百分數。在-較佳實施例中，孔隙率百分數為至少約 50%。在另—較佳實施例中，孔隙率百分數為約观。 隨後藉由包括（但不限於）蒸發、手工揉捏及其類似方法 之方法移除過量介質（5〇5)。此外，亦可使用烘乾或真空乾 126690.doc -26- 200838478 知’只要所用條件不促進增塑劑之蒸發D時，亦可將 繩狀敷料熱壓以移除可能存在之任何殘餘氣泡。 該所#敷料將具有延展性。因而’可將該繩狀敷料捲繞 於知口。p位中以符合傷口之形狀及尺寸（5〇6)。在另一實施 例中，將兩條或兩條以上絕交織或纏繞在—起以形成具有 較粗直徑的繩，隨後將其捲繞於傷口部位中。 後將減壓裝置以流體方式與傷口部位連接⑼7)。在 ，步驟中，以由具有可撓性之錢性物質製成之覆蓋層覆 盖傷口部位及敷料。較佳地，該覆蓋層係由允許水蒸汽擴 散但提供氣密式密封之材料製成。該覆蓋層將延伸遍及傷 口部位及敷料之表面且延伸至傷口邊緣以外。由(例如)膠 黏材料將該覆蓋層緊固於傷口四周之皮膚表面上。將至少 -個減壓輸送管置於覆蓋層之下且自覆蓋層下面延伸出 來該減壓輸送官可由任何醫用級管材製成且可以防止管 黏附於傷π上之藥劑塗佈。亦將該減壓輸送管置於與減壓 源之抓體連通中’该減壓源較佳包含經由與減屋源流體之 連通而女王置於真空下之小罐。因此，在該實施例中，該 敷料用來分配減壓。 在-替代性實施例中，將該生物可吸收敷料置於傷口部 位内且將歧官置於敷料上。該歧管有助於減壓均勻遍布於 正個知口邛位上。隨後以由具有可撓性之不透性物質製成 之覆蓋層覆蓋傷口部位、敷料及歧管。該覆蓋層將延伸遍 及傷口部位、敷料及歧管之表面並延伸至傷口邊緣以外且 較佳緊固於皮膚表面。將至少一個減壓輸送管以流體方式 126690.doc -27- 200838478 …亥歧g連接。亦將該減壓輸送管置於與減麼源之流體連 通中，該減屢源較佳包含經由與減屢源之流體連通而安全 置於真空下之小罐。 一來自产π部位之傷σ流體與任何殘餘成m统反應且 、形成額外孔隙（508)。隨後向傷口施以減壓療法 (09) &著傷口癒合，該敷料由身體再吸收且經肉芽組織 置換。該繩直徑可變化，但較佳將介於約2 mm與约7 mm 之間。 亦瞭解生物可吸收敷料可藉由適合於從業者之任何方法 來形成。舉例而言’在第六實施例中，藉由將一或多種生 可吸收聚口物加熱至其玻璃轉移溫度以上使得該聚合物 可流動來製備多孔性生物可吸收敷料。適當聚合物包括 (不限於）本發明之其他實施例中所揭示之聚合物。隨後 將生物可吸收聚合物與成孔劑系統混合。纟另一實施例 亦將或多種增塑劑添加至該生物可吸收聚合物中。 在進订或不進行額外加熱之情況下，將所得混合物擾拌直 至可生物降解聚合物與該成孔劑系統混合。可隨後使該混 :物形成薄片或成型物且冷卻。可藉由任何方法將所得混 合物形成為具有適應傷口部位所需之形狀及尺寸的敷料， 方法包括（但不限於）手工成型、雷射切割及其類似方法。 藉由使2·36 g 90:10 pLA:PCL及0·26 g檸檬酸三乙輯於 12 mL二氯甲烧中之溶液與I·65 g擰檬酸與2·73 g碳酸氫鈉 之混合物（已經過篩至9 0 - 2 5 0之粒徑）組合來製備多孔性生 物可吸收界面層。將懸浮液澆注於經鐵氟龍塗佈之模具上 126690.doc -28- 200838478 且乾燥。隨後將所㈣片熱壓，於水中浸泡12小時以移除 ' 且軋秌。使用裝備有流體口及壓力感應器之柵 板50〇篆升/天之生理食鹽水輸注速率及5〇、 125 mmHg或200 mmHg之施加壓力模擬VAc，療法。對 寸之夕孔性生物可吸收界面層薄片進行4 8小時測試 (n一3)。在預先確定之時間點收集流體且監測壓力。使用$ 么7刀直徑之全厚度切除豬傷口模型評估向内生長至敷料中 之組織。以網狀開放氣室式敷料包敷對照傷口化=3 )，而 以具有網狀開放氣室式敷料之多孔性生物可吸收界面層覆 蓋測試⑧傷口（n = 3)時。隨後在-125 mmHg下啟始連續 V.A.C，療法。在各壓力設定下網狀開放氣室式敷料與具 有；狀開放氟室式敷料之多孔性生物可吸收界面層之間的 差異為最小值（0.5U mmHg)。7天後，將具有敷料之組織 整個切除，固定且H&e染色。 結果表明，多孔性生物可吸收界面層存在於網狀開放氣 室式敷料下並不阻礙流體流經敷料。當將網狀開放氣室式 敷料直接置於傷口上時大範圍向内生長至網狀開放氣室式 敷料中。當將多孔性生物可吸收界面層置於傷口床之間時 並未觀測到向内生長至網狀開放氣室式敷料中。僅於界面 層中發現向内生長。因此，若使用生物可吸收界面層，則 僅移除網狀開放氣室式敷料將不破壞新組織生長。 蓉於上文應明瞭已提供具有明顯優勢之本發明。儘管本 發明僅以其少數形式展示，但本發明並不僅限於此且易於 在不悖離其精神之情況下作出各種變化及修改。 126690.doc -29- 200838478 【圖式簡單說明】 圖1說明根據本發明之一些實施例的流程圖，其展示用 碳酸氫鈉及酸成孔劑系統製造生物可吸收聚合物之過程及 其在減壓療法中之用途。 圖2說明根據本發明之一些實施例的流程圖，其展示用 鹽成孔劑系統製造生物可吸收聚合物之過程及其在減壓療 法中之用途。 圖3說明根據本發明之一些實施例的流程圖，其展示藉 由使用生物可吸收聚合物及成孔劑系統製造多孔性敷料之 過程及該多孔性敷料在減壓療法中之用途。 圖4說明根據本發明之一些實施例的流程圖，其展示藉 由使用生物可吸收聚合物及成孔劑系統製造多孔性敷料之 過程及該多孔性敷料在減壓療法中之用途。 圖5說明根據本發明之一些實施例的流程圖，其展示製 造呈繩狀之多孔性敷料之過程及該多孔性敷料在減壓療法 中之用途。 126690.doc 30-

Claims (1)

1. 200838478 十、申請專利範圍： 1. 一種促進傷口部位新組織生長及/或傷口 一· 媒佘之方法，其 藉由將一或多種生物可吸收聚合物一、 種成孔劑 (porogen)糸統溶解於溶劑中且移除該溶劑來形成敷料. 將該敷料置於該傷π部位中使得該敷料符合科口’ 位之尺寸及形狀； ° 安置一歧管與該敷料接觸；

   以一覆蓋層（drape)覆蓋該歧管； 將該覆蓋層緊固於該傷口周圍之皮膚表面上； 經由該敷料及歧管向該傷口部位施加減壓；及 藉由使傷口流體與該敷料内之成孔劑系統接觸來於該 敷料内就地形成孔隙。 … 2·如請求们之方法，其中該成孔劑系統為碳酸氫納及至 3.

   如明求項2之方法，其中該酸為檸檬酸。 如吻求項1之方法’其中該成孔㈣統為鹽。 5. 6. 如請求項1之方法 或多種增塑劑添加 如請求項1之方法 與500微米之間。 ，其中該敷料之形成進一步包含將一 至該溶劑中。 ，其中該等孔隙之尺寸係介於1 〇〇微米 7.如請求項1 、 方法，其_該敷料置於該傷口部位中係以 手使垓數料成型而進行。 種促進傷口部位新組織生長及/或傷口癒合之方法，其 126690.doc 200838478 包含： 糟由將一或多種生物可吸收聚合物溶解於溶劑中，使 種成孔劑系統與該聚合物於該溶劑中混纟，及移除該 溶劑來形成敷料； 使該敷料與流體接觸使得該成孔劑系統形成孔隙； 將該敷料置於該傷口部位中使得該敷料接觸該傷口部 位；

   9. 女置一歧管與該敷料接觸； 以一覆蓋層覆蓋該歧管； 將該覆蓋層緊固於該傷σ周圍之皮膚表面上； 、、、二由該敷料及歧管向該傷口部位施加減壓。 及至 如請求項8之方法，其中該成孔劑系統為碳酸氫納 10.如請求項9之方法’其中該酸為檸檬酸。 月求項8之方法，其中該成孔劑系統為鹽。

   12.=!8之方法，其中該敷料之形成進-步包含將- 或夕種$曰塑劑添加至該溶劑中。 13:項8之方法該敷料置於該傷口部位中係以 手使該敷料成型而進行。 "糸以 14之=:欲用於支持傷口部位新組織生長及/或傷口疮合 之敷科的方法，該方法包含： 您口 將1多種生物可吸收聚合物溶解於溶劑中 :成孔刻糸統顆粒添加至該溶劑中. 移除該溶劑以形成固體敷料； 126690.doc 200838478 熱Μ該敷料，· 藉由使該敷料與流體接觸來引發孔隙形成。 15·如請求項14之方法，其中該方法進一步包含： 在熱壓該敷料之前以成孔劑系統顆粒塗佈該敷料。 16·如明求項14之方法，其中該方法進一步包含：' 藉由使用熱壓板將-圓片（wafer)壓印於該敷料之 及/或底部上。 、σ| 17·如請求項14之方法，其中該方法進一步包含： 以一或多種促進癒合之物質塗佈該敷料。 18. —種促進傷口部位新組織生長及/或癒合 含： 乃古，其包 藉由以下步驟形成敷料： 〇將一或多種生物可吸收聚合物及一種成孔劑系统 溶解至溶劑中以形成混合物； u)將該混合物置於非溶劑中使得該一或多種生物可

   吸收聚合物及成孔劑系統自Η)溶液中沈澱析出；^ 移除過量非溶劑； 將該敷料置於該傷口部位中使得該敷料接觸該 安置一歧管與該敷料接觸； 以一覆蓋層覆蓋該歧管； 將該覆蓋層緊固於該傷口周圍之皮膚表面上； 、、二由該敷料及歧管向該傷口部位施加減壓。 19·如明求項18之方法，其中該敷料進一步包含至少一種增 126690.doc 200838478 塑劑。 2〇_如請求項18之方法 少一種酸。 21·如請求項18之方法 22·如睛求項18之方法 23·如睛求項18之方法 至 其中該成孔劑系統為碳酸氫鈉及 其中該酸為檸檬酸。 其中該成孔劑系統為鹽。 其中該敷料置於該傷 手使該敷料成型而進行。 4口。η立中係以 24·如請求項18之方法，其中該方法進-步包含： 在該敷料置於該傷口部位 態。 〗便该敷枓形成繩狀組 25. -種促進傷口部位新組織生長之方法，其包含. 藉由以下步驟形成敷料： )猎由^ $多種生物可吸收聚合物溶解於溶劑中 =將-種成孔劑系統添加至該溶劑中來形成混合 ❿ ϋ)該混合物於一種非溶劑中藉由使用一種具有所· 尖端直徑之裝置擠壓使得該混合物沈澱為具有： 需直徑之繩狀；及 iii)移除過量非溶劑； 將該敷料置於該傷口部位中使得該敷料接觸該傷口部 位； 安置一歧管與該敷料接觸； 以一覆蓋層覆蓋該歧管； 將該覆盍層緊固於該傷口周圍之皮膚表面上； 經由該敷料及歧官向該傷口部位施加減壓。 126690.doc