CN114340685B

CN114340685B - 由氧化纤维素构成的可膨胀的止血剂

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Publication number: CN114340685B
Application number: CN202080056074.0A
Authority: CN
Inventors: E·伊兰; O·芬戈尔德; T·奥尔巴赫-内沃; T·内格里努-吉尔博亚; H·阿尔珀林; A·王; D·鲁尼
Original assignee: Aixikang Co ltd
Current assignee: Aixikang Co ltd
Priority date: 2019-08-07
Filing date: 2020-08-03
Publication date: 2024-01-02
Anticipated expiration: 2040-08-03
Also published as: IL290369A; US20210038757A1; CN114340685A; JP2022550247A; BR112022002185A2; WO2021024159A1; KR20220044792A; CA3149947A1; IL268572A; EP4010038A1; AU2020325760A1

Abstract

本文公开了一种可膨胀的可生物降解止血基质，该可生物降解止血基质由氧化纤维素构成，并且具有约0.8gr/cm³至约1.2gr/cm³范围内的密度。该基质可在室温与水性溶液接触时4秒内膨胀到其原始体积的至少3倍。本文还公开了用于制备该止血基质的方法以及治疗伤口的方法。

Description

由氧化纤维素构成的可膨胀的止血剂

技术领域

本发明涉及特别是具有氧化纤维素(OC)的可膨胀的可生物降解止血基质及其用途，例如用于治疗伤口。

背景技术

在广泛多样的情况下，包括人在内的动物可遭受由于伤口或外科手术期间产生的出血。在一些情况下，出血是相对少量的并且是正常的凝血功能，因此施加简单急救是所需要的全部。在其它情况下，可发生大量出血。这些情况通常需要专门的设备和材料以及受过训练的施用适当援助的人员。

实现止血的常规方法包括使用外科技术、缝合线、结扎线或夹子以及基于能量的凝聚或烧灼。当这些常规措施无效或不切实际时，则需要辅助止血技术和产品。

对于用于控制出血的适当方法或产品的选择取决于许多因素，包括但不限于出血的严重程度、来源的解剖学定位和相邻关键结构的邻近程度、出血是离散来源的还是来自更广泛的表面区域、来源的可见性和精确识别以及来源的接触性。

在解决上述问题的努力中，已开发出用于控制过量出血的材料。局部可吸收止血剂(TAH)广泛用于外科应用中。TAH涵盖基于氧化纤维素(OC)、明胶、胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖等的产品。为了改善止血性能，可将基于上述材料的支架与生物来源的凝血因子(诸如凝血酶和纤维蛋白原)组合。

由于其可生物降解性和其杀菌和止血特性，基于氧化纤维素(OC)的材料，诸如氧化再生纤维素(ORC)，已长期在多种外科手术(包括神经外科手术、腹部外科手术、心血管外科手术、胸外科手术、头颈外科手术、骨盆外科手术以及皮肤和皮下组织手术)中用作局部止血剂。用于基于OC材料形成各种类型的止血剂的若干方法是已知的，而无论止血剂被制成粉末、织造、非织造、针织和其他形式。目前使用的止血剂包括粉末或包含ORC的织物。

快速管理快速出血对于外科手术至关重要。可通过多种方法实现止血。常见的实践是使用手动压缩，在手动压缩时，通过绷带或止血贴片将压力施加在伤口上，以有利于凝块的形成。手动压缩具有一些值得注意的缺点：对于外科人员而言，其是相当繁琐且相对耗时的。关于其应用，手动压缩在血液从狭窄和难以触及的空间、间隙或腔中损失的情况下并非有效。在此类情况下，通常通过用于实现止血的导电施用装置来施用可流动的密封剂。可在市场上获得一系列可流动的密封剂产品，这些产品中的大部分基于生物活性组分。

生物止血剂带有潜在的污染风险，并且这些生物止血剂的成本很高。此外，市场上的若干止血剂在施用之前都需要费力的准备工作(来自外科人员一定的专业知识)，并且在快速血液损失的情况下，这些止血剂缺乏所需的功效。

公布号为2012/0101520的美国专利申请涉及用于密封血管穿刺部位的设备和方法，具体地为导管插入术或其他介入手术的结果的穿刺部位。密封装置包括密封构件和拴系件。密封构件占据切口、穿刺或其他伤口中的空间并且密封密封构件占据的空间，以防止进一步的血流。将拴系件附接到密封构件，并且如有必要，为用户提供能够撤出密封构件的能力。

美国专利第8,518,064号整体涉及一种方法，该方法用于将可膨胀的生物相容性塞材料锚固到血管壁以形成锚固的阻塞塞，该锚固的阻塞塞阻挡或减少流向期望的血管目标(诸如向肿瘤组织或肿瘤供应血液的动脉)的血液。

公布号为2005/0287215的美国专利申请公开了多种填充颗粒，这些填充颗粒包含间隙孔，其中间隙孔具有在与生理流体或水性介质接触时能有效地提供具有改善的吸收的孔体积和中值孔径，与相同材料的多种未填充颗粒相比，这些颗粒由生物相容性材料制成并具有适用于为需要止血的哺乳动物的身体部位提供止血的平均直径，公开了含有此类多种填充颗粒的止血组合物，制备此类颗粒和组合物的方法以及适于将止血的多种颗粒和/或组合物递送到身体部位并且容纳止血的多种颗粒和/或组合物的医疗装置。

公布号为2014/0142523的美国专利申请公开了特别是自膨胀伤口敷料，该自膨胀伤口敷料包括第一外层、第二外层和设置在第一外层与第二外层之间的液体可膨胀层，其中该液体可膨胀层包括由基底保持的多种液体可膨胀制品，其中多种液体可膨胀制品膨胀以在与液体接触时形成膨胀制品。

美国专利第8,828,050号涉及止血组合物，该止血组合物包括能够在与液体接触时膨胀的多种液体可膨胀制品。合适的组合物包括多种液体可膨胀制品，这些制品可彼此机械地解联，并且因此能够彼此独立地移动。多种液体可膨胀制品可包含能够在液体接触时高度膨胀的压缩材料。

公布号为2007/0014862的美国专利申请公开了特别是一种止血剂，该止血剂包含呈可压缩、可成型团块形式的氧化纤维素，该氧化纤维素可基本上保持处于压缩或成型形式以用于放置在出血部位上或伤口间隙中。氧化纤维素可为非织造氧化纤维素纤维纱线的丸粒，或其可为被织造或以其他方式被布置成纱布或网片的非织造纤维素纤维的纱线。可在施用于伤口之前压缩丸粒，从而允许丸粒膨胀以与伤口间隙的形状相适应。可允许丸粒在伤口愈合期间保持在伤口间隙中，因此使丸粒通过身体的生物过程吸收。

公布号为2006/0078589的美国专利申请公开了一种装置，该装置用于治疗形成间隙并且因此太大而不能缝合的口腔伤口。该装置旨在填充所得伤口间隙并且在与出血组织接触时使局部止血。在愈合过程期间，该装置将保持在伤口间隙中并保护伤口间隙。

然而，由于控制出血在外科手术中对于最小化失血、减少术后并发症以及缩短手术室中外科手术的持续时间是必不可少且关键的，因此需要有利于易于施用(尤其是在难以触及的出血部位中)的具有改善的止血形式和材料。

发明内容

本发明涉及特别是一种可膨胀止血基质，该可膨胀止血基质由压缩的氧化纤维素(OC)诸如氧化再生纤维素(ORC)构造而成，该可膨胀止血基质可用于例如在穿刺伤口或组织间隙的情况下实现止血。该止血氧化纤维素材料在暴露于体液时可迅速膨胀，并且在吸收血液之后，本发明所公开的基质可减少出血而不进一步施加外部压缩，并且可呈现伤口部位的形状，从而使得能够止血。该基质可随时间溶解而留在伤口部位。该基质可由对不同纹理的OC或ORC材料(例如，非织造和针织)进行压缩制得。

手动压缩的常见实践对于外科人员而言是相当繁琐且相对耗时的，并且在血液从狭窄和难以触及的空间中损失的情况下并非有效的。

明显的区别在于，本发明所公开的可膨胀基质作为用于治疗血液损失损伤的即时方案可为有效的，在该方案中，手动压缩不可行或并非有效。因此，该基质允许克服手动压缩常见实践的缺点，在手动压缩时，通过绷带或止血贴片将压力施加在伤口上，以有利于凝块的形成。

该基质相比于现有方案具有进一步值得注意的优点：不需要制备时间，于室温(RT)时稳定，相比于生物止血剂具有高性价比和安全性。

在以下实施例部分中，进一步证明，相比于由ORC针织源材料和粉末构成的片剂，本发明所公开的包含ORC非织造材料的基质表现出优异的膨胀特征和止血功效。

因此，该可膨胀基质作为用于治疗血液损失损伤的即时方案也是有效的，例如，用于具有强出血的牙科手术。此外，为充当有效的止血剂，ORC为杀菌化合物，其有利地在体腔(诸如容纳高浓度细菌的口腔)中的干预后进行。

根据本发明的一个方面，提供了一种可生物降解止血基质，该可生物降解止血基质包含氧化纤维素(OC)，其中所述基质：(i)具有约0.8gr/cm³至约1.2gr/cm³范围内的密度，以及(ii)能够在介于10℃和40℃之间的至少一种温度与水性溶液接触时4秒内膨胀到其原始体积的至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些实施方案中，该基质具有约1.2gr/cm³的密度。

在一些实施方案中，该基质中的OC包含一种或多种片材或呈一种或多种片材的形式，例如纤维和/或填充的分层片材。

在一些实施方案中，该基质具有大于5mm³，例如0.3cm³至0.9cm³的体积。

在一些实施方案中，该基质呈压缩形式。在一些实施方案中，该基质处于预膨胀状态或形式。

术语“压缩”可指在一个或多个方向上，例如通过水平、竖直和/或径向压缩力被压缩。

在一些实施方案中，该基质基本上呈圆柱形、矩形和/或多边形形状。

在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液中的30秒内膨胀到其最大膨胀容量的至少90％，并且能够在介于10℃和30℃之间的至少一种温度与水性溶液接触时4秒内膨胀到其原始体积的3倍至30倍或15倍至30倍。

在一些实施方案中，该基质呈选自片剂和伤口敷料的制品的形式。

在一些实施方案中，该OC基质包含氧化再生纤维素(ORC)。

在一些实施方案中，该OC基质源自具有基于OC(或ORC)的材料，该材料选自：针织物、非织造织物、织造织物、碎材料以及它们的任意组合。

在一些实施方案中，该基于ORC的材料呈非织造织物的形式。

在一些实施方案中，该基质还包含一种或多种添加剂，这些添加剂选自钙盐、抗感染剂和止血促进剂。

在一些实施方案中，该基质还包含一种或多种赋形剂，这些赋形剂选自氯化钠、甘露糖醇、白蛋白和乙酸钠。

在一些实施方案中，根据美国药典(USP)23-NF18，该OC的羧基含量在12％至21％(按重量计)的范围内。

在一些实施方案中，该预膨胀形式的基质具有约3cm²至约5cm²范围内的总表面积。

在一些实施方案中，该基质具有约0.4cm³至约0.8cm³范围内的预膨胀体积。

在一些实施方案中，该基质用于控制软组织中的出血。

在一些实施方案中，该基质用于抑制或减少微生物负荷的形成。

在一些实施方案中，该基质通过在其至少一个表面上施加在0.3吨/cm²至7吨/cm²，例如0.3吨/cm²至2.5吨/cm²范围内的压力来压缩基于OC的材料制得。

根据本发明的一个方面，提供了一种在其任何实施方案中制备止血基质的方法，该方法包括通过在其至少一个表面上施加约0.3吨/cm²至约7吨/cm²范围内的压力来压缩基于OC的材料的步骤。

在制备该止血基质的方法的一些实施方案中，该OC材料包含ORC。

在制备该止血基质的方法的一些实施方案中，该ORC呈非织造形式。

在制备该止血基质的方法的一些实施方案中，该方法还包括将OC材料与一种或多种添加剂混合的步骤，这些添加剂选自钙盐、抗感染剂和止血促进剂。

根据本发明的一个方面，提供了一种治疗伤口的方法，该方法包括将其任何实施方案中本发明所公开的可生物降解止血基质施用于有需要的受检者的伤口上和/或伤口中的步骤。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和/或科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管类似于或等同于本文所述那些的方法和材料可用于本发明的实施方案的操作或试验，但下文描述的是示例性方法和材料。如发生矛盾，应以专利说明书及其定义为准。另外，材料、方法和示例仅为示例性的，而非旨在进行必需的限制。

附图说明

本文以举例的方式结合附图来描述本发明的一些实施方案。现在具体参考附图，需要强调的是，所示的细节是以举例的方式并出于例示性讨论本发明的实施方案的目的而示出。就这一点而言，结合附图进行的描述使本领域的技术人员明白如何实践本发明的实施方案。

图1A至图1B呈现了照片，这些照片显示了本发明所公开的呈丸粒形式的具有不同尺寸的基质；较大者(图1A)，以及较小者(图1B)；直尺中数字单位为厘米。

图2呈现了照片，这些照片展示了在外科手术期间施用本发明所公开的呈丸粒形式的基质：将白色丸粒插入出血部位(左图)，然后吸收血液并且从其原始体积快速膨胀以有利于有效止血(右图，在箭头之后)。

图3A至图3B呈现了柱形图，这些柱形图显示了在如实施例部分(表2A)所述的各种氧化再生纤维素(ORC)基质样品在0.5吨、2吨和5吨压缩强度(T)压缩下，在盐水中的最大膨胀体积(cm³)(图3A)；以及每个样品达到最大膨胀所用的相应时间(秒)(图3B)。在每个柱形三元组中，左侧是指0.5吨(T)，中间是指1吨，并且右侧是指5吨。

图4A至图4C呈现了基于表2B中展示的数据的柱形图，这些柱形图显示了各种ORC基质样品在盐水中的膨胀体积以及对于在0.25吨至5吨(压缩强度；T)的不同力下压缩的纱布垫(非氧化纤维素)：4秒后的膨胀因子(图4A)；最大膨胀因子(图4B)；以及所测试的ORC材料的最大膨胀因子和4秒后的膨胀因子的组合柱形(图4C)。

图5呈现了显示ORC材料在盐水中的密度与4秒后膨胀因子的图。

图6呈现了显示ORC材料在盐水中的密度与最大膨胀因子的曲线图。

图7呈现了显示脾活检穿孔模型中使用的出血水平等级的示意图的图像。白色圆圈表示穿孔，灰色圆表示组织的背景，黑色圆圈表示从活检穿孔部位流动的血液(从左图到右：无出血“0”；渗出“1”；极轻度“2”；轻度“3”；中度“4”；重度“5”)。

具体实施方式

本发明的目的是提供一种止血基质组合物，该止血基质组合物包含氧化纤维素(OC)，例如氧化再生纤维素(ORC)，该ORC具有一定范围的密度，能够在与体液接触时高度膨胀，可易于将其施用于需要的部位，例如，用于在穿刺伤口或组织间隙的情况下实现止血。如本文所述的可膨胀组合物的优点是具有快速膨胀成膨胀形式的能力。这允许膨胀组合物快速填充伤口腔并且提供几乎即时止血效果，而无需施加任何外部压力或压缩。与本发明相关的附加优点包括，特别是在伤口内具有改善的定位，具有改善的组织位置和更好的构象以绘制伤口轮廓。

如将在下文中更详细地说明，本发明所公开的组合物可施用于出血组织，然后可在暴露于体液时快速膨胀，同时呈现伤口部位的形状，从而能够帮助止血。组合物可留在伤口部位处，因为它会随时间而降解。

止血(“Hemostasis”或“haemostasis”)是指伤口愈合的第一阶段。其是使出血停止的过程。所谓“辅助止血”意指帮助减少或停止出血。所谓“施用于出血部位”意指例如在出血部位(例如在外科部位)处局部施用组合物以控制出血。在包括伤口治疗在内的多种情况下，或在外科手术(诸如腹腔镜外科手术、神经外科手术、腹部外科手术、心血管外科手术、胸外科手术、头颈外科手术、骨盆外科手术以及皮肤和皮下组织手术)期间，需要控制出血。对于这些情况中的至少一种情况，本发明的组合物可用作合适的密封剂。

在一些实施方案中，该组合物包含压缩OC。在一些实施方案中，该OC是可压缩的。

术语“压缩”或“压缩状态”是指材料在压缩(例如，通过在其上施加压力)之后的状态。相反，术语“未压缩”是指材料在压缩之前，或者在膨胀时(例如在降解或爆炸之后)的状态。术语“可压缩”是指材料发生压缩的能力。

在一些实施方案中，处于干燥状态的组合物在诸如在出血部位或伤口间隙中接触或置于水性介质中/上之前保持基本上呈压缩或成型形式。

术语“压缩状态”在本文中也称为“原始体积”。

在一些实施方案中，在暴露于液体例如水性溶液时，压缩材料可如本文所述快速膨胀，而不使用外源气体或压力。所谓“水性溶液”意指涵盖水以及溶液，其中溶剂是或包含水，例如盐水和体液，诸如血液。水可指纯水。

当与颗粒例如研磨ORC颗粒相比时，如此形成的压缩基质表现出具有改善的膨胀和/或液体(例如，水)溶胀性。本发明的组合物可按原样施用于出血部位，或在一些实施方案中，可同时或相继与盐水一起施用。在一些实施方案中，可手动施用该基质，或者在一些实施方案中，使用装置诸如医疗装置(例如，具有各种尺寸的套管针，例如，具有5mm、10mm、12mm、15mm的直径，包含其间的任何值)或其他已知的施用装置来施用该基质。根据设想用途所需的形状、形式和尺寸，可使用不同的模具或其他压缩技术来实现本发明所公开的基质或组合物的期望主体。

本发明的实施方案还涉及特别是快速溶胀和超吸收性、可生物降解的止血组合物。可在与血浆接触时提供快速溶胀，从而允许该组合物吸收至少一些或甚至大部分的血浆组分。

术语“吸收”或其任何变化是指流体(例如，水性介质诸如体液)分布在OC基质的整个内部主体中的物理状态。

在接触和膨胀时，例如，高达2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或甚至多达20倍的干燥组合物，本发明所公开的组合物允许填充例如限定伤口空间以模拟填塞效应并且增强天然凝血过程。在一些实施方案中，本发明所公开的组合物是柔性的，从而确保其触及狭窄空间并且将其施用于不均匀表面，使其成为解决运行内出血或渗出的有用材料。本实例的基质特别适于难以触及的伤口，诸如组织裂缝或腔出血。

所谓“干燥”意指按重量计，包含小于8％、小于5％或小于1％的水的OC或ORC。

在本发明所公开的基质(例如，呈片剂或丸粒的形式)的上下文中的术语“柔性”涉及可在不破碎的情况下弯曲或辊压的材料。

根据本公开的一个方面，提供了一种可生物降解止血基质，该可生物降解止血基质包含氧化纤维素(OC)，其中该基质：(i)具有约0.8gr/cm³至约1.2gr/cm³范围内的密度，以及(ii)能够在介于10℃和40℃之间的至少一种温度时与水性溶液接触时4秒内膨胀到其原始体积的至少3倍。

在一些实施方案中，该基质呈选自但不限于片剂和丸粒的制品的形式。

如本文所用，术语“织物”是指包括通过例如但不限于编织、针织、钩编、打结、毡化或粘合制得的纤维网的柔性材料。通常但不唯一地，“纱布”是指通常用于敷料和拭子的薄的松散织造布，或者是指由开放的网片状编织物制成的任何材料。

在一些实施方案中，该OC包含一种或多种片材或呈一种或多种片材的形式。术语“片材”是指与其长度和宽度相比较薄的材料。在一些实施方案中，这些片材形成基本上平坦的构造。在一些实施方案中，这些片材具有非平面的构造。在一些实施方案中，这些片材被构造为处于压缩位置。在一些实施方案中，该OC不呈粉末或多种颗粒的形式。在一些实施方案中，该OC未研磨。术语“OC”不呈粉末或多种颗粒的形式，意指：按重量计，在本发明所公开的基质中小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％的OC或甚至基本上没有OC为或包含粉末形式和研磨颗粒；按重量计，在本发明所公开的基质中至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％的OC或甚至基本上所有OC为或包含粉末形式和研磨颗粒。

在一些实施方案中，所谓“可膨胀”意指能够在暴露、接触或浸入水性溶液诸如水时达到比其初始体积更大的体积的结构。术语“可膨胀”可指一个或多个方向，在这些方向上，基质可膨胀，例如，可径向膨胀。如本文所用，术语“可径向膨胀”包括可从较小构造转换为径向膨胀的片段，通常呈圆柱形构造。术语“可膨胀”还可指可水平膨胀(即，宽度增加)或可竖直膨胀(即，高度增加)。“较小构造”可指至少一个维度，例如，直径。

附加地或另选地，术语“可膨胀”还可指可水平膨胀和可竖直膨胀的任一者或两者。附加地或另选地，术语“可膨胀”还可指可水平膨胀、可竖直膨胀和/或可径向膨胀。

在一些实施方案中，在与水性溶液接触时，该组合物可膨胀到其原始体积的至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍或至少7倍。在一些实施方案中，在与水性溶液接触时，该组合物可膨胀到其原始体积的约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍或约7倍，包含其间的任何值和范围。在一些实施方案中，该组合物可膨胀到其原始体积的2倍至5倍、3倍至6倍或4倍至7倍，包含其间的任何值和范围。

在一些实施方案中，在室温左右，在与水性溶液接触时2秒至6秒或3秒至5秒例如4秒内，该基质可膨胀到其原始体积的至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍或至少7倍。

在一些实施方案中，在室温左右，在与水性溶液接触时2秒至6秒或3秒至5秒例如4秒内，该基质可膨胀到其原始体积的3倍至40倍或10倍至40倍。在一些实施方案中，在室温左右，在与水性溶液接触时2秒至6秒或3秒至5秒例如4秒内，该基质可膨胀到其原始体积的15倍至30倍。

在一些实施方案中，在室温左右，在与水性溶液接触时2秒至6秒或3秒至5秒例如4秒内，该基质可膨胀到其原始体积的3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍或30倍，包含其间的任何值和范围。

参考表2B中呈现的结果，其在图4A至图6中进一步说明，表明约0.95gr/cm³至1.2gr/cm³的ORC密度在4秒后提供最佳膨胀，其中“FIBRILLAR”和“SNoW”表现出最高的膨胀因子。

在一些实施方案中，该基质包含非织造OC，在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的至少5倍。

在一些实施方案中，该基质包含OC，具有约0.9gr/cm³至约1.25gr/cm³的密度，并且在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的至少5倍。在一些实施方案中，该基质包含OC，具有0.9gr/cm³至约1.25gr/cm³的密度，并且在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的约5倍至约6倍。

在一些实施方案中，该基质包含非织造OC，具有约0.9gr/cm³至约1.25gr/cm³的密度，并且在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的至少5倍。在一些实施方案中，该基质包含非织造OC，具有约0.9gr/cm³至约1.25gr/cm³的密度，并且在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的约5倍至约6倍。

在一些实施方案中，该基质包含OC，具有约1gr/cm³至约1.25gr/cm³的密度，并且在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的至少6倍。在一些实施方案中，该基质包含非织造OC，具有约0.9gr/cm³至约1.25gr/cm³的密度，并且在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的约6倍至约8倍。

在一些实施方案中，该基质包含非织造OC，具有约1gr/cm³至约1.25gr/cm³的密度，并且在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的至少6倍。在一些实施方案中，该基质包含非织造OC，具有约0.9gr/cm³至约1.25gr/cm³的密度，并且在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的约6倍至约8倍。

在一些实施方案中，该基质包含OC，具有约1gr/cm³至约1.25gr/cm³的密度，并且在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的至少4倍。在一些实施方案中，该基质包含织造OC，具有约1gr/cm³至约1.25gr/cm³的密度，并且在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的至少4倍。在一些实施方案中，该基质包含织造OC，具有约0.9gr/cm³至约1.25gr/cm³的密度，并且在室温左右，在与水性溶液接触时4秒内可膨胀到其原始体积的约4倍至约5倍。

所谓“室温左右”意指在10℃至40℃或例如15℃至37℃范围内的至少一种温度值，例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、37℃或40℃，包含其间的任何值和范围。

在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液后20秒至40秒内膨胀到其最大膨胀能力的至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液后20秒至40秒内膨胀到其最大膨胀能力的至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液后20秒至40秒内膨胀到其最大膨胀能力的至少70％。在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液后20秒至40秒内膨胀到其最大膨胀能力的至少80％。在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液后20秒至40秒内膨胀到其最大膨胀能力的至少90％。在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液后20秒至40秒内膨胀到其最大膨胀能力的70％至95％。

在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液后约30秒内膨胀到其最大膨胀能力的至少70％、至少80％或至少90％。在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液后约30秒内膨胀到其最大膨胀能力的至少70％。在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液后约30秒内膨胀到其最大膨胀能力的至少80％。在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液后约30秒内膨胀到其最大膨胀能力的至少90％。在一些实施方案中，该基质能够在浸入水性溶液后约30秒内膨胀到其最大膨胀能力的70％至95％。

术语“膨胀”意指体积增加。术语“膨胀能力”、“最大膨胀”或“最大膨胀能力”可互换使用，意指在与水性介质接触之后基质可达到的最大体积。

在一些实施方案中，该基质具有约0.4cm³至约1.5cm³或约0.4cm³至约1.5cm³范围内的预膨胀体积。在一些实施方案中，该基质具有约0.5cm³至约0.75cm³范围内的预膨胀体积。在一些实施方案中，该基质具有约0.4cm³、约0.5cm³、约0.6cm³、约0.7cm³或约0.8cm³的预膨胀体积，包含其间的任何值和范围。

因此，在一些实施方案中，该基质具有约3cm²至约5cm²范围内的预膨胀总表面积。在一些实施方案中，该基质具有约3cm²至约5cm²范围内的预膨胀总表面积。在一些实施方案中，该基质具有约3.5cm²至约4.5cm²范围内的预膨胀总表面积。在一些实施方案中，基质具有约3cm²、约3.1cm²、3.2cm²、约3.3cm²、约3.4cm²、约3.5cm²、3.6cm²、约3.7cm²、3.8cm²、约3.9cm²、约4cm²、约4.1cm²、4.2cm²、约4.3cm²、4.4cm²、约4.5cm²、约4.6cm²、约4.7cm²、4.8cm²、约4.9cm²或约5cm²的预膨胀总表面积，包含其间的任何值和范围。

术语“基质”在本文中可与术语“组合物”和“物质的组成”互换使用，并且限定由例如OC材料形成的三维结构。本文所述的基质可与在其形成中使用的OC在其二级、三级和四级结构方面有所不同。

在本公开的上下文中使用的术语“可生物降解”描述了可在生理和/或环境条件下分解成分解产物的材料。此类生理和/或环境条件包括例如水解(通过水解裂解分解)、酶催化(酶降解)和机械相互作用。此术语通常是指在这些条件下分解使得至少30重量％的物质在短于一年的时间段内分解的物质。在本公开的上下文中使用的术语“可生物降解”还涵盖术语“生物可吸收”，其描述在生理条件下分解为产物的物质，该产物发生生物再吸收而进入宿主生物体，即，变成宿主生物体生化系统的代谢物。

该基质可呈任何形状或形式，例如，沿至少一个轴线具有基本上多边形或矩形(包括基本上正方形)、基本上圆形和/或基本上椭圆形的横截面。例如，该基质可具有基本上框状形状，其沿三个轴线具有基本上矩形的横截面(任选地具有圆角)；基本上圆柱形状，其沿一个轴线具有基本上圆形和/或基本上椭圆形的横截面，以及沿两个轴线基本上矩形的横截面(任选地具有圆角)；基本上球形或卵形形状，其沿三个轴线具有基本上圆形和/或基本上椭圆形的横截面。本发明所公开的组合物的其他形状、形式和尺寸可选自但不限于：塞、盘、杆、管、锥形圆柱体、球体、半球和球体、立方体、矩形、三角形或钢板。

如本文所用，在水性溶液的上下文中的术语“接触”或“暴露”是指将本公开的组合物引入到其可至少部分地吸收水性溶液的位置的任何方式。术语“水性溶液”是指其中水是溶解介质或溶剂的溶液。在一些实施方案中，该水性溶液包括体液诸如血液。例如，“接触”可包括将组合物浸没在出血部位中。

在一些实施方案中，该组合物呈丸粒或片剂的形式(例如，任选地如图1A至图1B所示)。在一些实施方案中，该组合物呈伤口敷料的形式。如本公开的上下文所用，术语“伤口敷料”是指用于局部施用于伤口和/或出血部位上/中的敷料。术语诸如“伤口石膏”、“伤口绷带”或“伤口覆盖物”也可同义使用。

在一些实施方案中，该基质具有0.7gr/cm³至1.4gr/cm³、0.7gr/cm³至1.3gr/cm³、0.8gr/cm³至1.2gr/cm³、0.9gr/cm³至1.2gr/cm³、1.1gr/cm³至1.2gr/cm³、0.8gr/cm³至1.3gr/cm³、0.7gr/cm³至1.1gr/cm³、0.7gr/cm³至1gr/cm³、0.7gr/cm³至0.9gr/cm³、0.7gr/cm³至0.8gr/cm³的密度。在一些实施方案中，该基质具有0.7gr/cm³、0.8gr/cm³、0.9gr/cm³、1gr/cm³、1.1gr/cm³、1.2gr/cm³、1.3gr/cm³或1.4gr/cm³的密度，包含其间的任何值和范围。在一些实施方案中，该基质具有约1.2gr/cm³的密度。在本文中，所谓“密度”意指非膨胀状态，即在暴露于水性溶液之前。

在一些实施方案中，该基质的体积可大于1mm³。在一些实施方案中，该基质的体积可为至少5mm³。在一些实施方案中，该基质的体积可大于10mm³。在一些实施方案中，该基质的体积可为约5mm³、10mm³、15mm³、20mm³、25mm³、30mm³、35mm³、40mm³、45mm³、50mm³、55mm³、60mm³、65mm³、70mm³、75mm³、80mm³、85mm³、90mm³、95mm³或100mm³，包含其间的任何值和范围。在一些实施方案中，该基质的体积可大于100mm³。在一些实施方案中，该基质的体积可为约1mm³至100mm³、1mm³至10mm³，例如约5mm³。在本文中，所谓“基质的体积”意指非膨胀状态，即在暴露于水性溶液之前。

术语“氧化纤维素”(或“OC”)是指其中例如葡糖酐单元的碳6上的至少一些伯醇基团被氧化成羧酸并且任选地被官能化的纤维素衍生物。OC可包括包含或基本上由OC组成的材料、产品、制品或组合物，例如，敷料、纤维蛋白胶、合成胶、垫、基质、粉末、片剂、丸剂、缝合线、纤维、支架(stent)、植入物、支架(scaffold)、溶液、凝胶、蜡、明胶等。

可通过在纤维素上施加氧化剂来制备OC。氧化剂可选自但不限于氯、过氧化氢、过乙酸、二氧化氯、二氧化氮、过硫酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐-硫酸、次氯酸、次卤酸盐、高碘酸盐、或它们的任何组合、和/或多种金属催化剂。根据氧化剂的性质和反应条件，作为原料纤维素的初始羟基基团的替代或补充，氧化纤维素还可包含羧酸、醛和/或酮基团。

本发明组合物中的OC通常但非唯一地呈丸粒、胶囊或片剂的形式。

术语“片剂”在其共同的上下文中使用，并且是指通过以便于施用于任何体腔的形式压缩和/或模制组合物的混合物而制成的固体组合物。该术语包括基质，例如具有所有形状和尺寸的药物组合物。本文中的术语“丸粒”应包括颗粒和片剂，其可理解为各种尺寸和形状的颗粒。

在示例性实施方案中，OC已被氧化以包含能够有效提供生物降解能力的量的羧基部分。例如，美国专利第3,364,200号公开了在Freon介质中使用氧化剂诸如四氧化二氮来制备羧酸氧化的纤维素。美国专利5,180,398公开了在全氟化碳溶剂中使用氧化剂诸如二氧化氮来制备羧酸氧化的纤维素。在通过任一方法氧化之后，可用溶剂诸如四氯化碳，之后用50％异丙醇(IPA)的水性溶液并且最后用99％IPA彻底洗涤织物。在氧化之前，可将织物构造成期望的织造或非织造构造。

通常，与酸敏感物质相容的止血剂包括例如由生物相容性醛氧化多糖制备的织物基底。在此类示例性止血剂中，多糖包含一定量的醛部分，该醛部分能够有效地使得改性多糖可生物降解，这意味着多糖可被身体降解成可被身体吸收或可易于通过身体的组分。更具体地，生物降解的组分当被身体吸收时不会引起永久性的慢性异物反应，使得在植入部位处不保持永久痕量或残余的组分。

在本公开的某些实施方案中，该OC包含由生物相容性、可生物降解的醛氧化再生纤维素制备的层。在一些实施方案中，该OC包含或基本上由氧化再生纤维素(ORC)例如醛氧化再生纤维素组成。在一些实施方案中，醛氧化再生纤维素是包含美国专利8,709,463中的结构II的重复单元的纤维素。在一些实施方案中，ORC用于制备止血剂。通常，再生纤维素因其相对仍未再生的纤维素具有较高的均匀度而为优选的。示例性再生纤维素和如何制备ORC的详细描述示于美国专利第3,364,200号和美国专利第5,180,398号中。

如上文所指出的那样，在一些实施方案中，OC的氧化度对于其功能特性诸如生物相容性和生物吸收性可能是重要的。存在包括各种OC氧化度的产品，诸如其中羧酸基团以氧化纤维素的18％至21％(按重量计)的浓度存在的外科止血剂。

如本文相对于OC所用，术语“氧化水平”、“氧化度”、“羧基含量”和“羧化水平”是可互换的，并且可根据美国药典(USP)23-NF18测定。

因此，在一些实施方案中，该OC的羧基含量为12％至24％(按重量计)。在一些实施方案中，该OC的羧基含量为12％至23％(按重量计)。在一些实施方案中，该OC的羧基含量为12％至22％(按重量计)。在一些实施方案中，该OC的羧基含量为12％至21％(按重量计)。

在一些实施方案中，该OC的羧基含量为16％至24％(按重量计)，并且该组合物可用作止血剂。在一些实施方案中，该OC的羧基含量为17％至23％(按重量计)。在一些实施方案中，该OC的羧基含量为18％至22％(按重量计)。在一些实施方案中，该OC的羧基含量为18％至21％(按重量计)。

在一些实施方案中，该OC的羧基含量为12％至18％(按重量计)。在一些实施方案中，该OC的羧基含量为12％至17％(按重量计)。在一些实施方案中，该OC的羧基含量为12％至16％(按重量计)。

在一些实施方案中，该OC的羧基含量为12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％或24％(按重量计)，包含其间的任何值和范围。

应当理解，虽然OC的常见来源是植物材料，但OC也可源于细菌来源。在一些实施方案中，OC源于植物来源。

在一些实施方案中，与本发明一起使用的纤维素不包括CMC。

根据一些实施方案，该基质包含由生物相容性聚合物制备的纤维，并且包含具有适合用作止血剂的特性例如强度、柔韧性和孔隙率的表面。

在本发明的某些实施方案中，该OC(例如，ORC)还可与止血剂或其他生物或治疗性化合物、部分或种类(包括药物和药剂)组合。在一些实施方案中，为了改善止血性能，基于上述材料的支架可与生物衍生的凝血因子诸如凝血酶和纤维蛋白原结合。在另一个实施方案中，本发明所公开的基于ORC的组合物可与添加剂组合，诸如羧甲基纤维素(CMC)、钙盐、抗感染剂、止血促进剂、明胶、胶原、盐水或它们的任意组合。

在本发明的另一个实施方案中，本发明所公开的基于ORC的组合物可与各种添加剂组合以进一步改善止血特性、伤口愈合特性和处理特性。利用本领域技术人员已知的添加剂包括例如：止血添加剂，诸如明胶、胶原、纤维素、壳聚糖、多糖、淀粉；基于生物制剂的止血剂，如通过凝血酶、纤维蛋白原和纤维蛋白举例说明。附加的生物制剂止血剂包括但不限于促凝血酶、蛋白质和肽。每种此类制剂可为天然存在的、重组的或合成的，并且还可选自：纤连蛋白、肝素酶、因子X/Xa、因子VII/VIIa、因子IX/IXa、因子XI/XIa、因子XII/XIIa、组织因子、巴曲酶、安克洛、毒蛇素、冯维勒布兰德因子、白蛋白、血小板表面糖蛋白、加压素和加压素类似物、肾上腺素、选择素、促凝血毒液、纤溶酶原激活剂抑制剂、血小板活化剂、具有止血活性的合成肽、上述项的衍生物，以及它们的任意组合；本领域已知的抗感染剂，诸如葡萄糖酸氯己定(CHG)、三氯生、银和类似的抗细菌/微生物剂；增加止血剂的粘性的添加剂；以及本领域已知的其他添加剂。

在一些实施方案中，该OC(诸如ORC)以丸粒(压缩或非压缩)、珠粒、颗粒、聚集体、纤维、片材(包括织造、非织造、针织、研磨或细纤维以及它们的组合)的形式提供，所有这些要么独立地使用，要么分散在药用载体中或其他形式中。

呈丸粒形式，或者可被研磨以首先获得多种片材并且可被利用的基于OC的材料的非限制性示例，包括不同纹理的OC或ORC材料，例如但不限于可吸收防粘连膜、/>原装可吸收止血纱(ORC松散针织材料)、/>可吸收止血纱(ORC密织针织材料)、/>FIBRILLAR^TM可吸收止血纱(柔软、轻质、分层ORC)、/>SNoW^TM可吸收止血纱(结构化非织造织物，用互锁纤维进行针刺)和可吸收止血粉末，或来自荷兰阿姆斯特丹的嘉利达医疗私人有限公司(Gelita Medical BV)的/>可吸收纤维素外科敷料。

可吸收止血粉末是包含小ORC纤维碎片的聚集体的粉末，其可铺展在大表面积上并且形成在冲洗时不会被冲走或再出血的耐用凝块。

通常，织造织物由两组纱线构成。一组纱线(经纱)沿着织物的长度延伸。另一组纱线(纬线或纬纱)垂直于经纱。通过在彼此之上和之下编织经纱和纬纱来将织造织物保持在一起。

“非织造织物”是指由长纤维制成的织物状材料，通过化学、机械、热或溶剂处理结合在一起。术语用于织物制造业中以表示既非织造也非针织的织物，诸如毡。因此，短语“非织造”是指依方向而定或无规取向的纤维的片材、网或垫，其中不嵌入纤维，而是通过各种方法，包括例如摩擦、内聚力和/或粘附粘结纤维。通常，术语“非织造织物”包括但不限于通过除纺丝、编织或针织之外的方法制备的粘合织物、成型织物或工程织物。

通常但非唯一地，术语“非织造织物”还涉及多孔纺织品状材料，该材料主要或完全由组装在网、片材或棉絮中的短纤维构成，通常呈平片形式。非织造织物的结构基于例如通常或多或少无规排列的短纤维的排列方式。非织造织物的张力、应力应变和触觉特性通常由通过例如短纤维的缠结和增强而形成的纤维间摩擦和/或由粘合剂、化学或物理粘合而产生的。尽管如此，用于制造非织造织物的原料可为通过包括纺丝、编织或针织的方法而制得的纱线、稀松布、结网或长丝(如例如在公布号为EP1802358A2的专利申请中所述)。

通常，针织物仅由一组纱线制成，所有纱线均在相同方向上布线。一些针织材料的纱线沿着织物的长度布线，而其他针织材料的纱线在织物的宽度上布线。通过使纱线围绕彼此缠绕，可将织物保持在一起。针织在所得织物中产生脊。

如下文实施例部分所示，ORC源自膨胀到其原始体积的至多5倍的短纤维(“ORC短”)，而由长纤维ORC(“ORC长”)制成的ORC膨胀到其原始体积的至多3倍。将压缩压力增加到2吨或5吨对膨胀因子不具有有益的作用。非织造织物表现出优异的整体膨胀作用。ORC纤维类型(“ORC长”或“ORC短”)的典型尺寸分布如以下实施例部分中所述(表1)。

在一些实施方案中，该基于OC的材料的上述形式(例如，非织造、针织等)不一定以本发明所公开的基质的压缩形式保持相同。

制成的压缩ORC材料A、B、C和D(如以下实施例部分中所述)均对研磨粉末表现出优异的膨胀因子。

本发明的组合物为非水性组合物，这是指组合物中的主要液体不是水，并且在浸入水性溶液中之前，这些组合物具有非常低的水含量，或根本不含水。在一些实施方案中，该组合物的水含量低于约10％(w/w)。在一些实施方案中，该组合物的水含量低于约8％(w/w)。在一些实施方案中，该组合物的总水含量低于约5％、4％、3％、2％或1％(w/w)。在一些实施方案中，该组合物不包含水。在一些实施方案中，该组合物不包含任何溶剂。

在一些实施方案中，该组合物还包含药学上可接受的赋形剂或添加剂。赋形剂和添加剂可包括任何药学上合适的赋形剂，诸如但不限于钙盐、人白蛋白、甘露醇、乙酸钠、氯化钠、柠檬酸钠二水合物、葡萄糖酸盐缓冲液、蔗糖、甘氨酸、乙酸钠、组氨酸和聚乙二醇(PEG)。

与本发明一起使用的钙盐可呈氯化钙盐的形式。另选地，可使用附加盐，诸如乙酸钙和/或柠檬酸钙。

在一些实施方案中，该组合物还可包含生物活性剂。如上所述，可包含在该组合物中的非限制性生物活性剂包括治疗剂，诸如抗生素、抗炎剂、生长因子或凝血因子。例如，该组合物还可包含纤维蛋白原或凝血酶。

如本文所用，“凝血酶”表示因凝血酶原(因子II)的蛋白水解裂解产生的活化酶。凝血酶可通过本领域已知的多种生产方法来产生，并且包括但不限于重组凝血酶和血浆源性凝血酶。

人凝血酶是由通过二硫键连接的两个多肽链构成的295个氨基酸的蛋白质。人和非人(例如，牛)凝血酶均可在本公开的范围内使用。

术语“纤维蛋白原”(不具有更多)旨在包括任何类型的纤维蛋白原，诸如但不限于冷沉淀中的纤维蛋白原。因此，纤维蛋白原是指具有单体结构(AαBβγ)的单体和二聚体纤维蛋白原分子、杂合分子及它们的变体，而无论是天然存在的、修饰的还是合成的。术语“纤维蛋白原”通常是指来自人的纤维蛋白原，但是可包括任何物种的纤维蛋白原，尤其是哺乳动物物种。

用于治疗应用的任何制品必须是无菌的。尤其是在处理血液制品时，无菌问题至关重要，特别是病毒灭活的问题。一般来讲，病毒灭活可通过任何方法来执行，包括溶剂洗涤剂、热灭活、辐照和纳米过滤。通常，病毒灭活标准要求使用两种不同方法。另外，美国食品药品监督管理局(FDA)无菌标准要求过滤。

在另一个实施方案中，本发明所公开的组合物可与背衬、垫、支架或基质结合使用以提供机械强度以覆盖伤口表面。在这种情况下，该实例基质被支撑在衬垫上，以便于施用或填塞。

在一些实施方案中，该基质的特征在于抗微生物效果。在一些实施方案中，该基质用于抗微生物用途，例如抑制或减少微生物负荷的形成。如本文所用，术语“抗微生物”旨在包括破坏或抑制微生物诸如致病细菌的生长。抗菌效果，并且在一些实施方案中可用于抑制或减少微生物负荷的形成。

应当理解，该组合物可例如通过将组合物直接粘附到出血部位上来施用。因此，该组合物不需要进一步铺展到或施用于固体表面、物体或其他固体介质诸如带或膜上，以呈施用于出血部位的适当形式。然而，可使用合适的施用装置以便将组合物施用、定位、铺展或粘附到出血部位上，从而易于触及和处理。

如本文所提供，该OC基质可用作即时止血剂，而无需在伤口部位处耗时且繁琐的手动压缩。通过在伤口部位中通过材料本身的膨胀施加的压缩，在吸收血液之后，该压缩材料可停止或减少出血而无需进一步外部压缩。

在本发明的一个方面，提供了一种治疗伤口的方法，该方法包括将其任何实施方案中本发明所公开的可生物降解止血基质施用(例如，接触)到有需要的受检者的伤口上和/或伤口中的步骤。

所谓“治疗伤口”进一步意在涵盖减少例如接受外科手术的患者中的组织的出血部位处的失血。因此，在一些实施方案中，该方法用于减少例如接受外科手术的患者中的组织的出血部位处的失血，包括使其一个实施方案中的本发明所公开的组合物与出血部位接触。

现在参见图2，证明本发明的组合物在暴露于体液时膨胀的能力，同时呈现伤口部位的形状。

如本文所用，术语“受检者”应意指任何动物，包括但不限于人、小鼠、大鼠、兔、非人灵长类或任何其他哺乳动物。在一些实施方案中，受检者是人，例如人类患者。受检者可为雄性或雌性。

因此，在其任何实施方案中本发明所公开的基质用于控制有需要的受检者的软组织中的出血。如本文所用，术语“软组织”涉及未硬化或钙化的身体组织。该术语尤其涉及血管化的软组织，因此可能是出血的来源。此类组织的示例包括但不限于结缔组织(诸如肌腱、韧带、筋膜、皮肤、纤维组织、脂肪和滑膜)、肌肉和内部器官。一般来讲，软组织意在排除骨组织。

在一些实施方案中，该组合物是均质的。如本文所用，所谓“均匀”意指贯穿整个的均匀组合物和纹理，即具有在小于±20％、小于±15％、小于±10％、小于±5％、小于±2％或小于±1％内变化的密度。

据发现，本发明所公开的基质的特性(例如，具有0.8gr/cm³至1.2gr/cm³范围内的密度，并且可在与水性溶液接触时4秒内膨胀到其原始体积的至少3倍)的所需组合可例如通过压缩OC材料如非织造材料ORC源实现。

因此，提供了一种根据其任何实施方案制备本发明所公开的止血基质的方法，该方法包括通过在其表面上施加约0.2吨/1cm²至约7吨/1cm²范围内的压力来压缩或压实基于OC的材料的步骤。在一些实施方案中，该方法包括通过在其一个或多个表面上施加0.3吨/1cm²至3.5吨/1cm²范围内的压力来压缩或压实基于OC的材料的步骤。在一些实施方案中，该方法包括通过在其表面上施加0.2吨/1cm²、0.3吨/1cm²、0.4吨/1cm²、0.5吨/1cm²、0.5吨/1cm²、0.7吨/1cm²、0.8吨/1cm²、0.9吨/1cm²、1吨/1cm²、1.1吨/1cm²、1.2吨/1cm²、1.3吨/1cm²、1.4吨/1cm²、1.5吨/1cm²、1.6吨/1cm²、1.7吨/1cm²、1.8吨/1cm²、1.9吨/1cm²、2吨/1cm²、2.1吨/1cm²、2.2吨/1cm²、2.3吨/1cm²、2.4吨/1cm²、2.5吨/1cm²、2.6吨/1cm²、2.7吨/1cm²、2.8吨/1cm²、2.9吨/1cm²、3吨/1cm²、3.1吨/1cm²、3.2吨/1cm²、3.3吨/1cm²、3.4吨/1cm²、3.5吨/1cm²、3.6吨/1cm²、3.7吨/1cm²、3.8吨/1cm²、3.9吨/1cm²、4吨/1cm²、4.1吨/1cm²、4.2吨/1cm²、4.3吨/1cm²、4.4吨/1cm²、4.5吨/1cm²、4.6吨/1cm²、4.7吨/1cm²、4.8吨/1cm²、4.9吨/1cm²、5吨/1cm²、5.1吨/1cm²、5.2吨/1cm²、5.3吨/1cm²、5.4吨/1cm²、5.5吨/1cm²、5.6吨/1cm²、5.7吨/1cm²、5.8吨/1cm²、5.9吨/1cm²、6吨/1cm²、6.1吨/1cm²、6.2吨/1cm²、6.3吨/1cm²、6.4吨/1cm²、6.5吨/1cm²、6.6吨/1cm²、6.7吨/1cm²、6.8吨/1cm²、6.9吨/1cm²或7吨/1cm²的压力来压缩或压实基于OC的材料的步骤，包含其间的任何值和范围。

在本公开的另一方面，提供了一种基质，该基质通过在其表面上施加本文所指示的压力来压缩基于OC的材料的方法制得。在一些实施方案中，通过例如使用液压机施加压力来施加压缩。在一些实施方案中，施加的压力在约0.2吨/1cm²至约7吨/1cm²，0.3吨/1cm²至3吨/1cm²，或0.5吨/1cm²至2吨/1cm²的范围内，例如，0.2吨/1cm²、0.3吨/1cm²、0.4吨/1cm²、0.5吨/1cm²、0.6吨/1cm²、0.7吨/1cm²、0.8吨/1cm²、0.9吨/1cm²、1吨/1cm²、1.1吨/1cm²、1.2吨/1cm²、1.3吨/1cm²、1.4吨/1cm²、1.5吨/1cm²、1.6吨/1cm²、1.7吨/1cm²、1.8吨/1cm²、1.9吨/1cm²、2吨/1cm²、2.1吨/1cm²、2.2吨/1cm²、2.3吨/1cm²、2.4吨/1cm²、2.5吨/1cm²、2.6吨/1cm²、2.7吨/1cm²、2.8吨/1cm²、2.9吨/1cm²、3吨/1cm²、3.1吨/1cm²、3.2吨/1cm²、3.3吨/1cm²、3.4吨/1cm²、3.5吨/1cm²、3.6吨/1cm²、3.7吨/1cm²、3.8吨/1cm²、3.9吨/1cm²、3吨/1cm²、4吨/1cm²、4.1吨/1cm²、4.2吨/1cm²、4.3吨/1cm²、4.4吨/1cm²、4.5吨/1cm²、4.6吨/1cm²、4.7吨/1cm²、4.8吨/1cm²、4.9吨/1cm²、5吨/1cm²、5.1吨/1cm²、5.2吨/1cm²、5.3吨/1cm²、5.4吨/1cm²、5.5吨/1cm²、5.6吨/1cm²、5.7吨/1cm²、5.8吨/1cm²、5.9吨/1cm²、6吨/1cm²、6.1吨/1cm²、6.2吨/1cm²、6.3吨/1cm²、6.4吨/1cm²、6.5吨/1cm²、6.6吨/1cm²、6.7吨/1cm²、6.8吨/1cm²、6.9吨/1cm²或7吨/1cm²，包含其间的任何值和范围。

在该方法的一些实施方案中，该OC材料包含ORC。在该方法的一些实施方案中，该ORC呈非织造形式。在一些实施方案中，该方法还包括将OC材料与一种或多种添加剂混合的步骤，这些添加剂选自但不限于钙盐、抗感染剂和止血促进剂。

如本文所用，术语“约”指±10％。

术语“包含”、“含”、“包括”、“含有”、“蕴含”、“内含”、“具有”、“有”及它们的变化形式意指“包括但不限于”。术语“由…组成”是指“包括并且限于”。术语“基本上由…组成”是指组合物、方法或结构可包含附加成分、步骤和/或部件，但前提条件是该附加成分、步骤和/或部件不在本质上改变受权利要求书保护的组合物、方法或结构的基本特征和新颖特征。

词语“示例性”在本文中用于指“用作示例、实例或例证”。被描述为“示例性”的任何实施方案不一定被理解为比其他实施方案优选或有利并且/或者不包括其他实施方案的特征。

词语“任选地”在本文中用于指“在一些实施方案中提供而在其他实施方案中不提供”。本发明的任何具体实施方案可包括多个“任选的”特征，除非此类特征有冲突。

如本文所用，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可包括多种化合物(包括它们的混合物)。

在整个本申请中，本发明的各种实施方案可以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，并且不应被理解为是对本发明范围的固定限制。因此，范围的描述应被视为具有明确公开的所有可能子范围以及该范围内的各个数值。例如，范围诸如1至6的描述应被视为具有明确公开的子范围诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的各个数值，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何，这均适用。

每当本文指示数值范围时，其是指包括位于所指示范围内的任何列举的数字(分数或整数)。短语“范围是在”第一指示数字和第二指示数字之间以及“范围是从”第一指示数字“到”第二指示数字在本文中可互换使用，并且是指包括第一指示数字和第二指示数字以及其间的所有分数和整数。

如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知的或易于从已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。

如本文所用，术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展、基本上改善病症的临床或美学症状、或基本上阻止病症的临床或美学症状的出现。

如本文所用，并且除非另行指出，否则术语“按重量计”、“w/w”、“重量百分比”或“重量％”在本文中可互换使用，它们描述特定物质在相应混合物、溶液、制剂或组合物的总重量中的浓度。

如本文所用，术语“出血”是指血液从循环系统的任何组分外渗。因此“出血”涵盖与外科手术、创伤或其他形式的组织损伤有关的非期望、非受控且通常过多的出血以及患有出血性疾病的患者中的非期望的出血。

如本文所用，术语“控制”、“防止”或“减少”(它们在本文中可在出血的上下文中互换使用，包括其任何语法变化)表示与本发明所公开的组合物没有在出血部位中/上接触的情况相比，血液的渗出率基本上被消除或降低初始出血率的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或甚至100％。用于确定出血出现的水平的方法在本领域中是已知的。

此外，在一些实施方案中，上下文中的术语“控制”、“防止”或“减少”还意在涵盖至少部分地封闭软组织中的任意一个出血部位处的血管。

在其中使用类似于“A、B和C中的至少一者等”的惯例的那些情况下，一般而言，此类结构意在具有本领域的技术人员将理解所述惯例的意义(例如，“具有A、B和C中的至少一者的组合物”将包括但不限于具有仅A、仅B、仅C、A和B一起、A和C一起、B和C一起、和/或A、B和C一起等的组合物)。本领域的技术人员还应当理解，实际上，无论在具体实施方式、权利要求还是附图中，呈现两个或更多个替代术语的转折性词语和/或短语应被理解为涵盖包括所述术语中的一者、所述术语中的任一个或这两个术语的可能性。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”、“B”或“A和B”的可能性。

应理解，为清晰起见，在独立实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征，也可在单个实施方案中组合提供。相反地，为简明起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种结构也可单独地或以任何合适的子组合形式提供，或如其所适当地提供于本发明的任何其他所述实施方案中。在各种实施方案的上下文中所述的某些特征不应视为那些实施方案的基本特征，除非实施方案在没有那些要素的情况下不起作用。

如上文所述以及如下文的权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施方案和方面在以下实施例中得到实验支持。

实施例

现在参考以下实施例，这些实施例连同以上描述以非限制性方式示出了本发明的一些实施方案。

材料和方法

材料

下表1呈现了用于示例性膨胀实验的ORC形式。

表1

*片剂“A”和“B”由针织物制成(A＝SURGICEL original；B＝NU-KNIT)；片剂“C”和“D”由织造或非织造(非针织)材料制成(C＝FIBRILLAR；D＝SNoW)。

在附加的示例性手术中，如下所述进一步测试了以下ORC材料：SURGICEL、NU-KNIT、FIBRILLAR、SNoW和研磨ORC。

样品制备

从每种材料中称重0.5g的样品。将称量的样品压入1cm直径的圆形片剂模具中。施用0.5吨、2吨和5吨压缩力，生成压缩水平各不相同的ORC片剂。

将称重的样品置于具有1cm直径的圆形丸粒模具内。在示例性手术中，使用的模具是具有1cm直径的金属圆柱体。将具有与模具开口类似的直径的金属棒插入模具中并置于样品材料的顶部上。在杆上使用力，以便在杆继续插入包含样品的模具中时压缩样品。力由杆施加在圆柱形模具的垂直轴线中。通过手动液压机施加力直到达到预定力，诸如0.5吨、2吨和5吨压缩力。一旦实现，就移除杆，并将所得片剂从模具中取出。

方法

使用卡尺测量每个压制样品的厚度以计算其初始体积。用盐水将透明的有刻度的12mm直径圆柱体填充最多至10mL。接下来，将直径10mm的样品片剂从圆柱体顶面释放到有刻度的圆柱体中的盐水中。在释放点时，启动定时器。大部分水平约束的样品开始吸收液体并且主要在垂直轴线上膨胀。当适当时，通过透明的有刻度的圆柱体观察并且评估膨胀样品的体积。在释放点后4秒评估膨胀因子。记录最大膨胀因子以及直至达到最大膨胀的时间长度。

器械：

1.卡尺-Sylva“SCal pro IP67”

2.有刻度的12mm直径圆柱体-“Plasti Brand”

3.手动液压机-Specac Atlas系列15吨压力

4.10mm可抽离丸粒模具-Specac

5.数字定时器TM-44-MICROTEMP ELECTRICS CO.,LTD

实施例1：膨胀程度

在示例性手术中，评估了特别是由不同纹理ORC材料制得的可膨胀片剂的膨胀速度和膨胀程度。结果对每种类型的压缩ORC在各种血液损失情况下用作有效止血剂的潜力提供了估计。

膨胀因子：膨胀程度(膨胀因子)被定义为最大膨胀时原始体积(mL)的倍数。例如，如果片剂的原始体积为2cm³，最大膨胀体积为8cm³，膨胀因子将是4。

最大膨胀时间：测量了片剂暴露于盐水直到其完全膨胀的时间量。测量时间高达300秒。

结果总结在表2A和表2B中，其显示了暴露于盐水的ORC片剂的膨胀因子和膨胀时间(在表2B中固定成4秒)，并且在图3A和图3B中进一步说明。

表2A

*所有样品的初始体积类似

研磨ORC“ORC短”和“ORC长”的样品表现出最小的膨胀体积。此外，当暴露于盐水时，纤维溶解到一定程度并且立即开始分解。在0.5吨(每0.785cm²)压力下压缩时，“ORC短”膨胀高达其原始体积的大约5倍，而“ORC长”膨胀高达其原始体积的3倍。将压缩压力增加到2吨或5吨对膨胀因子不具有有益的作用。然而，增加压缩强度阻碍片剂膨胀的能力，导致最大膨胀的时间超过针对测定所定义的5分钟的时间限制。

制成的压缩材料A、B、C和D均对研磨粉末表现出优异的膨胀因子。

在针织物(材料A和B)中，材料B表现出比材料A稍微更好的膨胀特性，增加的压力对膨胀程度无明显影响。然而，在所有压缩强度下，与材料B相比，在材料A中达到最大膨胀所需的时间显著更短(前者：10秒至35秒；后者：5秒至8秒)。在粉末ORC中的两种织物状材料中，0.5吨压缩片剂比压缩更大的片剂膨胀更快。

0.5吨压缩减少了两种织物的膨胀因子。在所有压缩压力下，在材料D片剂中非常快的时间内(5秒)达到最大膨胀。材料C片剂表现出压缩对“最大膨胀时间”的直接影响，其中片剂压力增加直接将膨胀时间从3秒(0.5吨)增加到16秒(5吨)。材料A和C同时(在2吨压缩下8秒)达到其最大膨胀(参见图3B)。考虑到2吨压缩的膨胀体积和膨胀时间的组合结果，选择2吨压缩(如图3A和图3B所示)。

表2B中呈现的结果(其在图4A至图5中进一步说明)表明约0.8gr/cm³至1.2gr/cm³，尤其是0.95gr/cm³至1.2gr/cm³的ORC密度在4秒后提供最佳膨胀，其中“FIBRILLAR”和“SNoW”表现出最高的膨胀因子。为了比较，还测试了纱布垫(非氧化纤维素)，与氧化纤维素样品相比，针对特定密度值显示处更差的膨胀因子。

表2B

*假设圆形1cm模具，根据πr²的计算得到0.785cm²。

**圆柱体的表面积＝2πr²+2πrh

材料：“1”-SURGICEL；“2”-NU-KNIT；“3”-FIBRILLAR；“4”–SNoW；“5”研磨ORC；“6”-纱布垫(非氧化纤维素)

图6也基于表2B，其呈现了显示ORC材料在盐水中的密度与最大膨胀体积(mL)的图。

实施例2：体内研究：猪脾生物活检穿孔模型

适用于体内研究，研究了由不同织物构成的代表性片剂(针织和非织造)的差异止血功效。

对于这项研究，建议相似的膨胀时间。因此，从针织材料选择材料A(参见表2A)并且从非织造材料选择材料C(参见表2A)。如上所述，两者同时(在2吨压缩下8秒)达到其最大膨胀(参见图3B)。选择2吨压缩，考虑到其膨胀体积和膨胀时间的组合结果(参见图3A和图3B)。

材料

通过施加2吨的压缩力将ORC材料C或ORC材料A(每种5g)压缩成0.4mL(cm³)片剂。

方法

猪脾生物活检穿孔模型使一头成熟的、约60kg的母猪在外科手术之前禁食24小时。用1150mg至1400mg氯胺酮、115mg至140mg赛拉嗪、7.5mg咪达唑仑麻醉该动物。用异氟烷维持麻醉，并且打开腹腔以显示脾。

在整个外科手术过程中连续监测平均动脉血压、体温和心率。当平均动脉血压降至低于60mmHg时终止实验。

在脾上进行8mm直径×3mm深度的活检穿孔，并且用外科剪将样本切除。允许穿孔部位出血30秒，并以0至5的等级目视评估出血强度(如图7中所述)；对“无出血”给出评分为0，并且对“剧烈出血”给出评分为5。接下来，用清洁纱布擦拭穿孔部位以去除过量的血液，并将单个片剂插入穿孔伤口中。然后，根据图7中描述的方案重新评估出血速率。

结果总结在下表3中，其显示了ORC片剂施用对8mm直径×3mm深度脾活检穿孔模型的出血水平的影响。

表3

将ORC材料A片剂施用于具有3级分级出血水平的穿刺(“轻度”出血)使出血减少成1级水平(“渗出”)。ORC材料C片剂的施用表现出优异的功效，并且能够将4级出血水平(“中等”出血)减少成1级(“渗出”)。在施用期间，显示ORC材料C片剂更快速地膨胀，并且能够以更高的功效和以比ORC材料A片剂更快的速率减少出血。这些结果表明，非织造压缩织物的纹理化特性也表现出对穿刺出血的止血具有改善的功效，该非织造压缩织物比压缩针织ORC膨胀到更大的体积并且以更快速率膨胀。施用非压缩ORC材料C表现出减小的功效，出血水平从4(“中度”)降低到2(“轻度”)，表明相比于非压缩材料，压缩片剂具有穿刺伤口即时止血的优点。

实施例3：体内研究：肝素化猪脾生物活检穿孔模型

如上所述处理成熟的、约60kg的母猪，打开腹腔以显示出肝脏或脾，并且在活检手术之前施用27,000IU肝素。使用ACT(活化的凝血时间)测试来监视肝素治疗。因此，给予肝素增强物以便维持稳定的ACT水平。肝素用作可注射的抗凝剂(通过抗凝血酶III活化)，并且因此该模型代表具有挑战性的出血模型。

使肝脏经受8mm直径×3mm深度活检穿孔。使猪脾经受6mm直径×3mm深度活检穿孔。在两个器官中，用外科剪切除样本。允许穿孔部位出血30秒，并以0至5的等级目视评估出血强度，如上所述。结果总结在表4中，其显示了ORC片剂施用对8mm直径×3mm深度肝脏活检穿孔模型的出血水平的影响，以及表5中，其显示了ORC片剂施用对6mm直径×3mm深度脾活检穿孔模型中出血水平的影响。在猪肝脏和猪脾中进行止血功效评估。将ORC片剂手动施用于伤口部位。

表4

*重复三次

表5

将非织造ORC片剂(材料C-重复三次，材料D-单次)施用于肝脏完全停止出血，8mm直径×3mm深度活检穿孔尺寸的出血强度从4变为0(从“中度”到“无出血”)(如表4中所示)。“ORC短”的压缩片剂的施用显示片剂几乎无膨胀，并且样品未能实现止血(如表4中所示)。

将非织造ORC片剂(材料C-单次，材料D-重复两次)施用于猪脾完全停止出血，出血强度从2/3/4(初始出血水平)变为0(如表5中所示)。“ORC短”的压缩片剂的施用(测试重复三次)显示出血减少1级或2级。

结果表明，由非织造ORC材料制得的压缩片剂相比由其他ORC材料制得的片剂表现出更高的功效。这些片剂可潜在地施用于新的外科场景中，并且拓宽了基于ORC的材料的应用范围。

尽管本发明已结合其具体实施方案进行了描述，但显然许多替代、修改和变型对于本领域中那些技术人员而言是显而易见的。因此，本文旨在涵盖落入所附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类另选形式、修改和变型。

Claims

1.一种可生物降解止血基质，所述可生物降解止血基质包含氧化纤维素(OC)，所述OC包含一种或多种片材，其中所述基质：(i)具有0.8gr/cm³至1.2gr/cm³范围内的密度，以及(ii)能够在介于10℃和40℃之间的至少一种温度与水性溶液接触时4秒内膨胀到其原始体积的至少3倍，其中所述可生物降解止血基质处于压缩状态且呈片剂的形式。

2.根据权利要求1所述的基质，所述基质具有1.2gr/cm³的密度。

3.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质具有大于5mm³的体积。

4.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质具有圆柱形、矩形和/或多边形形状。

5.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质能够在浸入水性溶液后30秒内膨胀到其最大膨胀能力的至少90％。

6.根据权利要求5所述的基质，所述基质能够在介于10℃和30℃之间的至少一种温度与水性溶液接触时4秒内膨胀到其原始体积的15倍至30倍。

7.根据权利要求1或2所述的基质，其中所述OC包含氧化再生纤维素(ORC)。

8.根据权利要求7所述的基质，其中所述ORC呈选自以下的形式：针织物、非织造织物、织造织物、碎材料以及它们的任意组合。

9.根据权利要求8所述的基质，其中所述ORC呈非织造织物的形式。

10.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质还包含一种或多种添加剂，所述一种或多种添加剂选自钙盐、抗感染剂和止血促进剂。

11.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质还包含一种或多种赋形剂，所述一种或多种赋形剂选自氯化钠、甘露糖醇、白蛋白和乙酸钠。

12.根据权利要求1或2所述的基质，其中，根据美国药典(USP)23-NF18，所述OC的羧基含量在12重量％至21重量％的范围内。

13.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质具有0.5cm²至10cm²范围内的预膨胀总表面积。

14.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质具有3cm²至5cm²范围内的预膨胀总表面积。

15.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质具有0.05cm³至2cm³范围内的预膨胀体积。

16.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质具有0.4cm³至0.8cm³范围内的预膨胀体积。

17.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质用于控制软组织中的出血。

18.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质用于抑制或减少微生物负荷的形成。

19.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质通过在其表面上施加0.3吨/cm²至7吨/cm²范围内的压力来压缩基于OC的材料制得。

20.根据权利要求1或2所述的基质，其中所述OC在与所述水性溶液接触之前包含小于8％的水。

21.根据权利要求1或2所述的基质，其中所述OC在与所述水性溶液接触之前包含小于5％的水。

22.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质能够在介于10℃和40℃之间的至少一种温度与水性溶液接触时4秒内膨胀到其原始体积的至少4倍。

23.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质能够在介于10℃和40℃之间的至少一种温度与水性溶液接触时4秒内膨胀到其原始体积的至少5倍。

24.根据权利要求1或2所述的基质，所述基质能够在介于10℃和40℃之间的至少一种温度与水性溶液接触时4秒内膨胀到其原始体积的3倍至6倍。

25.一种制造根据权利要求1至24中任一项所述的止血基质的方法，所述方法包括通过在其表面上施加0.3吨/cm²至7吨/cm²范围内的压力来压缩基于OC的材料的步骤。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述OC材料包含ORC。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述ORC呈非织造形式。

28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，所述方法还包括将所述OC材料与一种或多种添加剂混合的步骤，所述一种或多种添加剂选自钙盐、抗感染剂和止血促进剂。

29.根据权利要求1至24中任一项所述的可生物降解止血基质在制备药物中的用途，所述药物用于治疗伤口。