KR20220044792A - 산화 셀룰로오스로 구성된 팽창성 지혈재 - Google Patents

Abstract

산화 셀룰로오스로 구성되며 약 0.8 내지 약 1.2 gr/㎤ 범위의 밀도를 갖는 팽창성 생분해성 지혈 매트릭스가 본 명세서에 개시되어 있다. 매트릭스는 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 3배로 팽창 가능하다. 지혈 매트릭스를 제조하는 방법뿐만 아니라 상처를 치료하는 방법이 추가로 개시된다.

Description

산화 셀룰로오스로 구성된 팽창성 지혈재

본 발명은 특히 상처를 치료하기 위한, 산화 셀룰로오스(OC)의 팽창성 생분해성 지혈 매트릭스 및 예를 들어 상처 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

다양한 상황에서, 인간을 비롯한 동물은 상처로 인해 또는 외과 시술 중에 출혈을 겪을 수 있다. 일부 상황에서는, 출혈이 비교적 경미하고 혈액 응고 기능이 정상이므로, 간단한 응급처치(first aid) 적용만이 요구되게 된다. 다른 상황에서는, 상당한 출혈이 발생할 수 있다. 이러한 경우에는 보통 적절하게 처치하도록 훈련된 요원뿐 아니라 특수 장비 및 재료가 필요하다.

지혈을 달성하기 위한 통상적인 방법은 외과 기법, 봉합, 결찰(ligature) 또는 클립, 및 에너지-기반 응고 또는 소작(cauterization)의 사용을 포함한다. 이러한 통상적인 조치가 비효율적이거나 비실용적인 경우, 보조적 지혈 기법 및 제품이 필요하다.

출혈의 제어를 위한 적절한 방법 또는 제품의 선택은 출혈 위중도, 출혈원의 해부학적 위치와 인접한 중요 구조의 근접 정도, 출혈이 이산된 출혈원으로부터의 것인지 또는 더 넓은 표면적으로부터의 것인지의 여부, 출혈원의 가시성 및 명확한 식별, 및 출혈원에 대한 접근성을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다수의 요인에 따라 좌우된다.

전술된 문제를 대처하기 위한 노력으로, 과도한 출혈 제어를 위한 재료가 개발되어 왔다. 국소 흡수성 지혈재(Topical Absorbable Hemostat, TAH)가 외과적 용도로 광범위하게 사용된다. TAH는 산화 셀룰로오스(OC), 젤라틴, 콜라겐, 키틴, 키토산 등을 기반으로 하는 생성물을 포함한다. 지혈 성능을 개선하기 위해, 상기 재료를 기반으로 하는 스캐폴드(scaffold)를 트롬빈 및 피브리노겐과 같이 생물학적으로 유도된 응고 인자와 조합할 수 있다.

생분해성 및 살균 및 지혈 특성으로 인해, 산화 셀룰로오스(OC)-기반 재료, 예컨대 산화 재생 셀룰로오스(oxidized regenerated cellulose, ORC)가 신경 수술, 복부 수술, 심혈관 수술, 흉부 수술, 두경부 수술, 골반 수술, 및 피부 및 피하 조직 시술을 포함하는 다양한 외과적 시술에서 국소 지혈재로서 오랫동안 사용되어 왔다. 분말, 직물, 부직물, 편물, 및 다른 형태 어느 것으로 제조되든, OC 재료를 기반으로 하는 다양한 유형의 지혈재를 형성하기 위한 몇몇 방법이 공지되어 있다. 현재 이용되는 지혈재는 분말, 또는 ORC를 포함하는 직물을 포함한다.

빠른 출혈의 신속한 관리는 외과적 시술에서 중요하다. 지혈재는 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 일반적인 관행은, 혈전의 형성을 용이하게 하기 위해 붕대 또는 지혈 패치를 통해 상처에 압력을 가하는 수동 압박의 사용이다. 수동 압박은 일부 주목할 만한 단점을 갖는다: 이는 수술진에게 상당히 번거롭고 비교적 시간 소모적이다. 이의 적용에 관하여, 수동 압박은 좁고 도달하기 어려운 공간, 갭, 또는 공동으로부터 혈액이 손실되는 경우에 효과적이지 않다. 그러한 경우에, 유동성 밀봉제는 지혈을 달성하기 위해 사용되는 안내용 어플리케이터를 통해 통상적으로 적용된다. 유동성 밀봉제 제품 라인은 시중에서 입수가능하며, 이들 중 대부분은 생물학적 활성 성분을 기반으로 한다.

생물학적 지혈재는 잠재적인 오염 위험성을 갖고 비용이 높다. 또한, 시중에 나와 있는 몇몇 지혈재는 적용 전에 힘든 준비가 필요하며, 수술진의 일정 정도의 전문 지식이 필요하며, 급속한 혈액 손실의 경우에 필요한 효능이 결여되어 있다.

미국 특허 출원 공개 제2012/0101520호는 혈관 천공 부위, 특히 카테터 삽입 또는 다른 중재 시술(interventional procedure)의 결과인 천공 부위를 밀봉하는 데 사용되는 장치 및 방법에 관한 것이다. 밀봉 장치는 밀봉 부재 및 테더(tether)를 포함한다. 밀봉 부재는 절개, 천공 또는 다른 상처의 공간을 점유하고, 점유하는 공간을 밀봉하여 추가 혈류를 방지한다. 테더는 밀봉 부재에 부착되어, 필요한 경우 사용자가 밀봉 부재를 빼낼 수 있도록 한다.

미국 특허 제8,518,064호는 일반적으로 팽창성 생체적합성 플러그 재료를 혈관 벽에 고정하여, 신생물 조직 또는 종양에 혈액을 공급하는 동맥과 같은, 원하는 혈관 표적으로의 혈류를 차단하거나 감소시키는 앵커링된 폐색 플러그를 형성하는 방법에 관한 것이다.

미국 특허 출원 공개 제2005/0287215호는 간극 기공을 함유하는 복수의 패킹된 입자로서, 간극 기공은 동일한 재료의 복수의 패킹되지 않은 입자와 비교하여, 생리학적 유체 또는 수성 매체와 접촉할 때 그의 개선된 흡수를 제공하기에 효과적인 기공 부피 및 중위 기공 직경을 갖고, 입자는 생체적합성 재료로 제조되고 지혈을 필요로 하는 포유류의 신체 부위에 지혈을 제공하는데 사용하기에 적합한 평균 직경을 갖는, 상기 복수의 패킹된 입자, 그러한 복수의 패킹된 입자를 함유하는 지혈 조성물, 그러한 입자 및 조성물의 제조 방법 및 지혈성의 복수의 입자 및/또는 조성물을 신체 부위에 전달하거나 수용하기에 적합한 의료 장치를 개시한다.

미국 특허 출원 공개 제2014/0142523호는, 특히, 제1 외층, 제2 외층, 및 제1 외층과 제2 외층 사이에 배치된 액체-팽창성 층을 포함하는 자가-팽창 상처 드레싱을 개시하며, 액체-팽창성 층은 기재에 의해 유지되는 복수의 액체 팽창성 물품을 포함하고, 복수의 액체-팽창성 물품은 액체와 접촉할 때 팽창되어 팽창된 물품을 형성한다.

미국특허 제8,828,050호는 액체와의 접촉 시 팽창할 수 있는 복수의 액체 팽창성 물품을 포함하는 지혈 조성물에 관한 것이다. 적합한 조성물은 서로 기계적으로 분리될 수 있고 따라서 서로 독립적으로 이동할 수 있는 복수의 액체 팽창성 물품을 포함한다. 복수의 액체 팽창성 물품은 액체 접촉 시 고도의 팽창이 가능한 압축된 재료를 포함할 수 있다.

미국 특허 출원 공개 제2007/0014862호는, 특히 출혈 부위 상에 또는 상처 갭 내에 배치하기 위한 실질적으로 압축되거나 형상화된 형태로 유지될 수 있는 압축 가능한 형상화 가능한 덩어리 형태의 산화 셀룰로오스를 포함하는 지혈제를 개시한다. 산화 셀룰로오스는 부직 산화 셀룰로오스 섬유 가닥(strand)의 펠릿(pellet)일 수 있거나, 또는 부직 셀룰로오스 섬유의 가닥일 수 있거나 아니면 달리 거즈 또는 메시로 배열될 수 있다. 펠릿은 상처에 적용되기 전에 압축될 수 있으며, 이로써 펠릿이 상처 갭의 형상에 부합하도록 팽창할 수 있다. 펠릿은 상처의 치유 동안 상처 갭에 남아 있을 수 있으며, 따라서 펠릿이 신체의 생물학적 과정에 의해 흡수되게 한다.

미국 특허 출원 공개 제2006/0078589호는 갭을 형성하며 따라서 봉합하기에는 너무 큰 구강 상처를 치료하기 위한 장치를 개시한다. 이 장치는 생성된 상처 갭을 채우기 위해 의도되며 출혈 조직과 접촉 시 국소적 지혈을 야기한다. 이 장치는 치유 과정 동안 상처 갭 내에 남아서 그를 보호할 것이다.

그러나, 혈액 손실을 최소화하고 수술후 합병증을 감소시키고, 수술실에서의 수술 시간을 단축시키기 위해 외과적 시술에서 출혈 제어가 필수적이고 중요하기 때문에, 특히 도달하기 어려운 영역에서의 적용 용이성을 촉진하는 개선된 지혈 형태 및 재료가 필요하다.

본 발명은, 특히, 예를 들어, 천공 상처 또는 조직 갭의 경우에 지혈을 달성하기 위해 사용될 수 있는 압축된 산화 셀룰로오스(OC), 예컨대 산화 재생 셀룰로오스(ORC)로부터 구성된 팽창성 지혈재 매트릭스에 관한 것이다. 지혈 산화 셀룰로오스 재료는 체액에 노출될 때 신속하게 팽창할 수 있고, 혈액 흡수가 이어지고, 개시된 매트릭스는 외부 압박의 추가 적용 없이 출혈을 감소시킬 수 있고, 상처 부위의 형상을 취하여 지혈을 가능하게 할 수 있다. 본 매트릭스는 시간 경과에 따라 용해됨에 따라 상처 부위에 남겨질 수 있다. 본 매트릭스는 상이한 텍스처화된 OC 또는 ORC 재료(예를 들어, 부직 및 편직 재료)의 압축으로부터 제조될 수 있다.

수동 압박의 일반적인 실행(practice)은 통상적인 실행의 수술진에게 상당히 번거롭고 비교적 시간 소모적이며, 좁고 도달하기 어려운 공간으로부터 혈액이 손실되는 경우에 효과적이지 않다.

명확하게 구분하자면, 개시된 팽창성 매트릭스는 수동 압박이 실현 가능하지 않거나 효과적이지 않은 혈액 손실 손상을 치료하기 위한 즉각적인 해결책으로서 효과적일 수 있다. 따라서, 본 매트릭스는, 혈전의 형성을 용이하게 하기 위해 붕대 또는 지혈 패치를 통해 상처에 압력을 가하는 수동 압박의 일반적인 관행의 단점을 극복할 수 있다.

본 매트릭스는 기존 해결책에 비해 추가의 주목할 만한 이점을 갖는다: 준비 시간이 필요하지 않고 실온(RT)에서 안정하며 생물학적 지혈재보다 비용 효율적이며 안전하다.

하기 실시예 부분에서, ORC 부직 재료를 포함하는 개시된 매트릭스는 ORC 편직 원재료 및 분말로 구성된 정제(tablet)와 비교하여 우수한 팽창 특성 및 지혈 효능을 나타낸다는 것이 추가로 입증된다.

따라서, 팽창성 매트릭스는 또한, 예를 들어 강한 출혈을 갖는 치과 시술에 대한 혈액 손실 손상을 치료하기 위한 즉각적인 해결책으로서 효과적이다. 또한, 효율적인 지혈재로서 작용하기 위해, ORC는 살균 화합물이며, 이는 유리하게는 고농도의 세균을 보유하는 구강과 같은 체강에서의 중재에 뒤따른다.

본 발명의 일 태양에 따르면, 산화 셀룰로오스(OC: oxidized cellulose)를 포함하는 생분해성 지혈 매트릭스가 제공되며, 상기 매트릭스는 (i) 약 0.8 내지 약 1.2 gr/㎤ 범위의 밀도를 갖고, (ii) 10 내지 40℃ 중 적어도 하나의 온도에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 3배, 적어도 4배, 또는 적어도 5배로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 약 1.2 gr/㎤의 밀도를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스 내의 OC는 하나 이상의 시트를 포함하거나 하나 이상의 시트의 형태이며, 예컨대 섬유질 및/또는 패킹된 층상 시트이다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 5 ㎣ 초과, 예를 들어, 0.3 내지 0.9 ㎤의 부피를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 압축된 형태이다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 사전-팽창 상태 또는 형태이다.

용어 "압축된"은, 예를 들어, 수평, 수직 및/또는 반경방향 압축력에 의해 하나 이상의 방향으로 압축된 것을 지칭할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 실질적으로 원통형, 직사각형, 및/또는 다각형 형상이다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 30초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 적어도 90%로 팽창 가능하며, 10 내지 30℃ 중 적어도 하나의 온도에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 3 내지 30배, 또는 15 내지 30배로 팽창 가능하다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 정제 및 상처 드레싱으로부터 선택되는 물품의 형태이다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스 OC는 산화 재생 셀룰로오스(ORC)를 포함한다.

일부 실시 형태에서, OC 매트릭스는 편직 천(knitted fabric), 부직 천(non-woven fabric), 직조 천(woven fabric), 세단된(shredded) 재료 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 형태를 갖는 OC-(또는 ORC-) 기반 재료로부터 유래된다.

일부 실시 형태에서, ORC-기반 재료는 부직 천의 형태이다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 칼슘 염, 항감염제 및 지혈 촉진제로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함한다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 염화나트륨, 만니톨, 알부민 및 아세트산나트륨으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.

일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 미국 약전(USP) 23-NF18에 따라 약 12% 내지 약 21%(중량 기준)이다.

일부 실시 형태에서, 팽창-전 형태의 매트릭스는 약 3 내지 약 5 ㎠ 범위의 총 표면적을 갖는다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 약 0.4 내지 약 0.8 ㎤ 범위의 팽창-전 부피를 갖는다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 연조직에서 출혈을 제어하는 데 사용하기 위한 것이다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 미생물 부하의 형성을 억제하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 것이다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 OC-기반 재료를 그의 표면에 0.3 내지 7 톤/㎠, 예를 들어, 0.3 내지 2.5 톤/㎠ 범위의 압력을 가하여 압축시킴으로써 제조된다.

본 발명의 일 태양에 따르면, 임의의 실시 형태에서의 지혈 매트릭스를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 OC-기반 재료를 그의 적어도 하나의 표면에 약 0.3 내지 약 7 톤/㎠ 범위의 압력을 가하여 압축시키는 단계를 포함한다.

지혈 매트릭스를 제조하는 방법의 일부 실시 형태에서,OC 재료는 ORC를 포함한다.

지혈 매트릭스를 제조하는 방법의 일부 실시 형태에서, ORC는 부직 형태이다.

지혈 매트릭스를 제조하는 방법의 일부 실시 형태에서, 본 방법은 OC 재료를, 칼슘 염, 항감염제 및 지혈 촉진제로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제와 혼합하는 단계를 추가로 포함한다.

본 발명의 일 태양에 따르면, 상처를 치료하는 방법이 제공되는데, 이 방법은 임의의 실시 형태의 개시된 생분해성 지혈 매트릭스를 상처의 치료를 필요로 하는 대상의 상처 상에 및/또는 상처 내에 적용하는 단계를 포함한다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 형태의 수행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및/또는 재료가 하기에 기재되어 있다. 상충되는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 반드시 제한하고자 하는 것은 아니다.

본 발명의 일부 실시 형태가 첨부 도면을 참조하여 단지 예로서 본 명세서에 기재된다. 이제 도면을 구체적으로 상세히 참조하면, 도시된 상세 사항은 예시이며 본 발명의 실시 형태의 예시적인 논의를 위한 것임이 강조된다. 이와 관련하여, 도면과 함께 취해진 설명은 본 발명의 실시 형태가 어떻게 실시될 수 있는가가 당업자에게 명백하게 되도록 한다.
도 1a 및 도 1b는 상이한 크기를 갖는 펠릿 형태의 개시된 매트릭스를 나타내는 사진을 제시하고; 큰 것(도 1a), 및 작은 것(도 1b); 눈금자의 숫자는 센티미터 단위이다.
도 2는 외과적 시술 동안 펠릿 형태의 개시된 매트릭스의 적용을 나타내는 사진을 제시하며: 백색 펠릿은 출혈 부위(좌측 패널)에 삽입된 후 혈액을 흡수하고 그의 원래 부피로부터 빠르게 팽창하여 효율적인 지혈을 촉진한다(화살표 다음의 우측 패널).
도 3a 및 도 3b는 0.5, 2, 및 5 톤 압축 강도(T) 하에서 압축된, 실시예 섹션(표 2A)에 기재된 바와 같은 다양한 산화 재생 셀룰로오스(ORC) 매트릭스 샘플의 염수 중 최대 팽창 부피(㎤)를 나타내는 막대 그래프(도 3a); 및 각각의 샘플이 최대 팽창에 도달하는 데 걸리는 각각의 시간(초 단위)을 나타내는 막대 그래프(도 3b)를 제시한다. 각각의 3중 막대에서, 좌측은 0.5 톤(T)을 나타내고, 중간은 1 T를 나타내고, 우측은 5 T를 나타낸다.
도 4a 내지 도 4c는 0.25 내지 5 톤 범위의 상이한 힘(압축 강도; T) 하에서 압축된 거즈 패드(비산화 셀룰로오스)에 대한 그리고 다양한 ORC 매트릭스 샘플의 염수 중 팽창 부피를 나타내는 표 2B에 제시된 데이터에 기초한 바 그래프를, 4초 후 팽창 계수(도 4a); 최대 팽창 계수(도 4b); 및 시험된 ORC 재료에 대한 최대 팽창 계수와 4초 후 팽창 계수의 조합된 막대(도 4c)로서 제시한다.
도 5는 ORC 재료 밀도 대 염수 중에서 4초 후의 팽창 계수를 나타내는 그래프를 제시한다.
도 6은 ORC 재료 밀도 대 염수 중에서의 최대 팽창 계수를 나타내는 그래프를 제시한다.
도 7은 비장 생검 펀치 모델에서 사용되는 출혈 수준 등급의 개략적 예시를 보여주는 이미지를 제시한다. 백색 원은 펀치를 나타내고, 회색 원은 배경 조직을 나타내고, 흑색 원은 생검 펀치 부위로부터 유동하는 혈액을 나타내다(좌측 패널에서 우측 패널로: 출혈 없음 "0"; 삼출 "1"; 매우 약함 "2"; 약함 "3"; 보통 "4"; 심함 "5").

본 발명의 목적은, 소정 밀도 범위를 갖고, 체액과의 접촉 시 고도의 팽창이 가능하며, 예를 들어, 천공 상처 또는 조직 갭의 경우 지혈을 달성하기 위해 필요한 부위에 용이하게 적용될 수 있는, 산화 셀룰로오스(OC), 예를 들어, 산화 재생 셀룰로오스(ORC)를 포함하는 지혈 매트릭스 조성물을 제공하는 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 팽창성 조성물의 이점은 팽창된 형태로 신속하게 팽창하는 능력이다. 이에 따라 팽창된 조성물은 상처 공동을 신속하게 채우고 임의의 외부 압력 또는 압축을 적용할 필요 없이 거의 즉각적인 지혈 효과를 제공할 수 있다. 본 발명과 관련된 추가적인 이점은, 특히, 상처 내의 개선된 위치 설정, 개선된 조직 병치(apposition), 및 복잡한 상처 윤곽에 대한 더 우수한 부합이다.

하기에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 개시된 조성물은 출혈 조직에 적용될 수 있고, 그 후에, 체액에 노출 시 신속하게 팽창하면서 상처 부위의 형상을 취하여 지혈을 보조할 수 있다. 조성물은 시간 경과에 따라 분해됨에 따라 상처 부위에 남을 수 있다.

"지혈"은 상처 치유의 첫 번째 단계를 지칭한다. 이는 출혈이 멈추게 하는 과정이다. "지혈 보조"는 출혈을 감소 또는 중지시키는 것을 돕는 것을 의미한다. "출혈 부위에 적용된"이란, 예를 들어 출혈을 제어하기 위해 출혈 부위에서, 예를 들어 수술 부위에 조성물을 국소 적용하는 것을 지칭하는 것을 의미한다. 출혈의 제어는 상처의 치료, 또는 예를 들어, 복강경 수술, 신경수술, 복부 수술, 심혈관 수술, 흉부 수술, 두경부 수술, 골반 수술 및 피부 및 피하 조직 시술과 같은 외과적 시술 시를 포함하는 다양한 상황에서 필요하다. 이들 상황 중 하나 이상에 대해, 본 발명의 조성물은 적합한 밀봉제의 역할을 할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 조성물은 압축된 OC를 포함한다. 일부 실시 형태에서, OC는 압축가능하다.

"압축된" 또는 "압축된 상태"라는 용어는, 예를 들어, 재료 위에 압력을 가하는 것에 의한 압축 후에 재료의 상태를 지칭한다. 반대로, 용어 "비압축"은 압축 전, 또는 팽창 시, 예를 들어, 그의 분해 또는 폭발 후 재료의 상태를 지칭한다. 용어 "압축 가능한"은 압축을 견디는 재료의 능력을 지칭한다.

일부 실시 형태에서, 건조 상태에 있는 조성물은 출혈 부위 또는 상처 갭에서와 같은 수성 매체 내에/상에 접촉 또는 배치 전에 실질적으로 압축 또는 형상화된 형태로 유지된다.

용어 "압축된 상태"는 또한 본 명세서에서 "원래 부피"로 지칭된다.

일부 실시 형태에서, 압축된 재료는 액체, 예를 들어, 수용액에 노출 시, 외인성 가스 또는 압력을 사용하지 않고서 본 명세서에 기재된 바와 같이 신속하게 팽창할 수 있다. "수용액"은 물뿐만 아니라, 용매가 물, 예를 들어 염수, 및 체액, 예컨대 혈액이거나 이를 포함하는 용액을 모두 포함하는 것을 의미한다. 물은 순수한 물을 지칭할 수 있다.

그렇게 형성된 압축된 매트릭스는 입자, 예를 들어, 밀링된 ORC 입자와 비교할 때 개선된 팽창 및/또는 액체(예를 들어, 물)-팽윤성을 나타낸다. 본 발명의 조성물은 출혈 부위에 있는 그대로 적용될 수 있거나, 또는 일부 실시 형태에서, 염수와 함께, 동시에 또는 순차적으로 적용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수동으로, 또는 일부 실시 형태에서, 의료 장치, 예를 들어, (예를 들어, 다양한 치수, 예를 들어, 5, 10, 12, 15 mm(이들 사이의 임의의 값 포함)의 직경의) 투관침, 또는 다른 공지된 어플리케이터를 사용하여 적용될 수 있다. 고려되는 용도에 요구되는 형상, 형태 및 크기에 따라, 개시된 매트릭스 또는 조성물의 원하는 주요부(body)를 성취하기 위해 상이한 주형 또는 다른 압축 기술이 사용될 수 있다.

본 발명의 실시 형태는 특히 신속한 팽윤, 및 초흡수성, 생분해성 지혈 조성물에 추가로 관련된다. 혈장과 접촉 시 빠른 팽윤이 제공되어, 조성물이 적어도 일부 또는 심지어 대부분의 혈장 성분을 흡수할 수 있다.

용어 "흡수한다", 또는 이의 임의의 변형은 유체(예를 들어, 체액과 같은 수성 매체)가 OC 매트릭스의 내부 본체 전체에 걸쳐 분포되어 있는 물리적 상태를 지칭한다.

접촉, 및 예를 들어 건조 조성물의 최대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 심지어 최대 20배 초과의 팽윤 시, 개시된 조성물은, 예를 들어, 제한된 상처 공간을 채워서 탐포네이드(tamponade) 효과를 시뮬레이션하고 천연 응고 과정을 향상시킬 수 있다. 일부 실시 형태에서, 개시된 조성물은 가요성이어서, 좁은 공간에 대한 그의 접근과 고르지 않은 표면에 대한 그의 적용을 보장하여, 그 조성물이 수술 중 출혈 또는 삼출을 대처하는 데 유용하게 한다. 본 매트릭스는 조직 틈새 또는 공동 출혈과 같은 접근하기 어려운 상처에 특히 적합하다.

"건조"란, 중량을 기준으로, 8% 미만, 5% 미만, 또는 1% 미만의 물을 포함하는 OC 또는 ORC를 지칭하는 것을 의미한다.

(예를 들어, 정제 또는 펠릿의 형태의) 개시된 매트릭스와 관련하여 용어 "가요성"은 파괴 없이 구부러지거나 감길 수 있는 재료에 관한 것이다.

본 발명의 일 태양에 따르면, 산화 셀룰로오스(OC)를 포함하는 생분해성 지혈 매트릭스가 제공되며, 본 매트릭스는 (i) 약 0.8 내지 약 1.2 gr/㎤ 범위의 밀도를 갖고, (ii) 10 내지 40℃ 중 적어도 하나의 온도에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 3배로 팽창 가능하다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 정제 및 펠릿으로부터 선택되는 물품의 형태이지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "천"은 전형적으로 예를 들어 제한 없이 직조, 편직, 크로쉐팅(crotcheting), 노팅(knotting), 펠팅(felting) 또는 본딩(bonding)에 의해 생성된 섬유의 네트워크를 포함하는 가요성 재료에 관한 것이다. 전형적으로, 그러나 배타적이지는 않게, "거즈"는 드레싱 및 스왑(swab)에 사용되는 얇은, 전형적으로 느슨하게 직조된 직물, 또는 개방된 메시-유사 직조물로 제조된 임의의 재료에 관한 것이다.

일부 실시 형태에서, OC는 하나 이상의 시트를 포함하거나 그러한 형태이다. 용어 "시트"는 그의 길이 및 폭에 비해 얇은 재료를 의미한다. 일부 실시 형태에서, 시트는 실질적으로 편평한 구성을 형성한다. 일부 실시 형태에서, 시트는 비평면 구성을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 시트는 압축된 상태로 구성된다. 일부 실시 형태에서, OC는 분말 또는 복수의 입자의 형태가 아니다. 일부 실시 형태에서, OC는 밀링되지 않는다. "OC는 분말 또는 복수의 입자의 형태가 아니다"라는 용어는, 개시된 매트릭스에서 중량 기준으로 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만의 OC가 분말형 형태 및 밀링된 입자이거나 이를 포함하거나 또는 심지어 본질적으로 어떠한 OC도 분말형 형태 및 밀링된 입자가 아니거나 이를 포함하지 않거나; 또는 개시된 매트릭스에서 중량 기준으로 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 심지어 본질적으로 모든 OC가 분말형 형태 및 밀링된 입자이거나 이를 포함함을 의미한다.

일부 실시 형태에서, "팽창성"이란 물과 같은 수용액에 노출, 그와 접촉, 또는 그 중에 침지 시에 그의 초기 부피보다 더 큰 부피에 도달할 수 있는 구조를 지칭하는 것을 의미한다. 용어 "팽창성"은 매트릭스가 팽창할 수 있는, 예를 들어, 반경방향으로 팽창 가능한 하나 이상의 방향을 지칭할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "반경방향으로 팽창 가능한"은 전형적으로 원통형 구성에서, 작은 구성으로부터 반경방향으로 팽창된 구성으로 변환될 수 있는 세그먼트를 포함한다. 용어 "팽창성"은 '수평으로 팽창 가능한'(즉, 폭이 증가됨), 또는 '수직으로 팽창 가능한'(즉, 높이가 증가됨)을 추가로 지칭할 수 있다. "작은 구성"은 적어도 하나의 치수, 예를 들어, 직경을 지칭할 수 있다.

추가적으로 또는 대안적으로, 용어 "팽창성"은 '수평으로 팽창 가능한' 및 '수직으로 팽창 가능한' 중 어느 하나를 추가로 지칭할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 용어 "팽창성"은 '수평으로 팽창 가능한', '수직으로 팽창 가능한' 및/또는 '반경방향으로 팽창 가능한'을 추가로 지칭할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 조성물은 수용액과 접촉 시 그의 원래 부피의 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 또는 적어도 7배로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 수용액과 접촉 시 그의 원래 부피의 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 또는 약 7배(이들 사이의 임의의 값 및 범위를 포함함)로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 그의 원래 부피의 2 내지 5, 3 내지 6, 또는 4 내지 7배(이들 사이의 임의의 값 및 범위를 포함함)로 팽창 가능하다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 2 내지 6초, 또는 3 내지 5초, 예를 들어 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 4배, 적어도 5배, 적어도 6배, 또는 적어도 7배로 팽창 가능하다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 2 내지 6초, 또는 3 내지 5초, 예를 들어 4초 이내에 그의 원래 부피의 3 내지 40배, 또는 10 내지 40배로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 2 내지 6초, 또는 3 내지 5초, 예를 들어 4초 이내에 그의 원래 부피의 15 내지 30배로 팽창 가능하다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 2 내지 6초, 또는 3 내지 5, 예를 들어, 4초 이내에 그의 원래 부피의 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30배(이들 사이의 임의의 값 및 범위를 포함함)로 팽창 가능하다.

약 0.95 내지 1.2 gr/㎤의 ORC 밀도가 4초 후에 최적의 팽창을 제공함을 나타내는, 도 4a 및 도 6에 추가로 예시된, 표 2B에 제시된 결과를 참조하며, "피브릴라"(FIBRILLAR) 및 "스노우"(SNoW)가 가장 높은 팽창 계수를 나타낸다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 대략 실온에서 수용액과의 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 5배로 팽창 가능한 부직 OC를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 OC를 포함하며, 약 0.9 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 5배로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 OC를 포함하며, 0.9 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 약 5 내지 약 6배로 팽창 가능하다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 부직 OC를 포함하며, 약 0.9 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 5배로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 부직 OC를 포함하며, 약 0.9 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 약 5 내지 약 6배로 팽창 가능하다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 OC를 포함하며, 약 1 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 6배로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 부직 OC를 포함하며, 약 0.9 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 약 6 내지 약 8배로 팽창 가능하다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 부직 OC를 포함하며, 약 1 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 6배로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 부직 OC를 포함하며, 약 0.9 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 약 6 내지 약 8배로 팽창 가능하다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 부직 OC를 포함하며, 약 0.9 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 5배로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 부직 OC를 포함하며, 약 0.9 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 약 5 내지 약 6배로 팽창 가능하다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 OC를 포함하며, 약 1 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 4배로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 직조 OC를 포함하며, 약 1 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 4배로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 직조 OC를 포함하며, 약 0.9 내지 약 1.25 gr/㎤의 밀도를 갖고, 대략 실온에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 약 4 내지 약 5배로 팽창 가능하다.

"대략 실온"이란, 10 내지 40 ^oC 또는 예를 들어 15 내지 37 ^oC, 예를 들어, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 37 또는 40 ^oC의 범위(이들 사이의 임의의 값 및 범위를 포함함) 내 중 적어도 하나의 온도 값을 지칭하는 것을 의미한다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 20 내지 40초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 20 내지 40초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 20 내지 40초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 적어도 70%로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 20 내지 40초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 적어도 80%로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 20 내지 40초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 적어도 90%로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 20 내지 40초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 70 내지 95%로 팽창 가능하다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 약 30초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 약 30초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 적어도 70%로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 약 30초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 적어도 80%로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 약 30초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 적어도 90%로 팽창 가능하다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 수용액 중에 침지 후 약 30초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 70 내지 95%로 팽창 가능하다.

용어 "팽창"은 부피의 증가를 의미한다. 상호 교환적으로 사용될 수 있는 용어 "팽창 용량", "최대 팽창" 또는 "최대 팽창 용량"은 매트릭스가 수성 매체와 접촉 후에 도달할 수 있는 최대 부피를 의미한다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 약 0.4 내지 약 1.5 ㎤, 또는 약 0.4 내지 약 1.5 ㎤ 범위의 팽창-전 부피를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 약 0.5 내지 약 0.75 ㎤ 범위의 팽창-전 부피를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 또는 약 0.8 ㎤(이들 사이의 임의의 값 및 범위를 포함함)의 팽창-전 부피를 갖는다.

따라서, 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 약 3 내지 약 5 ㎠ 범위의 팽창-전 총 표면적을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 약 3 내지 약 5 ㎠ 범위의 팽창-전 총 표면적을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 약 3.5 내지 약 4.5 ㎠ 범위의 팽창-전 총 표면적을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 약 3 ㎠, 약 3.1 ㎠, 3.2 ㎠, 약 3.3 ㎠, 약 3.4 ㎠, 약 3.5 ㎠, 3.6 ㎠, 약 3.7 ㎠, 3.8 ㎠, 약 3.9 ㎠, 약 4 ㎠, 약 4.1 ㎠, 4.2 ㎠, 약 4.3 ㎠, 4.4 ㎠, 약 4.5 ㎠, 약 4.6 ㎠, 약 4.7 ㎠, 4.8 ㎠, 약 4.9 ㎠, 또는 약 5 ㎠(이들 사이의 임의의 값 및 범위를 포함함)의 팽창-전 총 표면적을 갖는다.

용어 "매트릭스"는 본 명세서에서 용어 "조성물"및 "물질 조성물"(composition-of-matter)과 상호 교환적으로 사용되며, 예를 들어, OC-재료로부터 형성된 3차원 구조를 정의한다. 본 명세서에 기재된 매트릭스는 그의 형성에 사용된 OC와는 그의 2차, 3차 및 4차 구조가 상이할 수 있다.

본 발명의 맥락에서 사용되는 바와 같이 용어 "생분해성"은 생리학적 및/또는 환경 조건 하에서 분해 생성물로 분해될 수 있는 재료를 기술한다. 이러한 생리학적 및/또는 환경 조건은, 예를 들어, 가수분해(가수분해 절단을 통한 분해), 효소적 촉매작용(효소적 분해), 및 기계적 상호작용을 포함한다. 이 용어는 전형적으로 이들 조건 하에서 분해되어 물질의 적어도 30 중량%가 1년보다 짧은 기간 내에 분해되는 물질을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서 사용되는 바와 같이 용어 "생분해성"은 또한 용어 "생체흡수성"(bioresorbable)을 포함하며, 이는 생리학적 조건 하에서 분해되어 숙주-유기체 내로의 생체흡수를 겪는 생성물로 분해되는, 즉 숙주-유기체의 생화학적 시스템의 대사산물이 되는 물질을 기술한다.

매트릭스는 예를 들어 적어도 하나의 축을 따라 실질적으로 원형 및/또는 실질적으로 타원형 단면을 갖는 실질적으로, 다각형 또는 직사각형(실질적으로 정사각형을 포함함)을 갖는 임의의 형상 또는 형태일 수 있다. 예를 들어, 매트릭스는 3개의 축을 따라 (선택적으로 둥근 코너를 갖는) 실질적으로 직사각형 단면을 갖는 실질적으로 박스-유사 형상; 하나의 축을 따라 실질적으로 원형 및/또는 실질적으로 타원형 단면, 및 2개의 축을 따라 (선택적으로 둥근 코너를 갖는) 실질적으로 직사각형 단면을 갖는 실질적으로 원통형 형상; 또는 3개의 축을 따라 실질적으로 원형 및/또는 실질적으로 타원형 단면을 갖는 실질적으로 구형 또는 난형 형상을 가질 수 있다. 개시된 조성물의 다른 형상, 형태 및 크기는 플러그, 디스크, 로드(rod), 튜브, 원추형 실린더, 구체, 반구형 및 구형, 큐브, 직사각형, 삼각형, 또는 소서(saucer)로부터 선택될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 수용액의 맥락에서 용어 "접촉" 또는 "노출"은 본 발명의 조성물이 수용액을 적어도 부분적으로 흡수할 수 있는 위치에 있게 하는 임의의 방식을 지칭한다. 용어 "수용액"은 물이 용해 매체 또는 용매인 용액을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 수용액은 혈액과 같은 체액을 포함한다. 예를 들어, "접촉하는"은 조성물을 출혈 부위 내에 침지시키는 것을 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 조성물은 펠릿 또는 정제(예를 들어, 선택적으로 도 1a 및 도 1b에 도시됨)의 형태이다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 상처 드레싱의 형태이다. 본 발명의 맥락에서 사용되는 바와 같이, 용어 "상처 드레싱"은 상처 및/또는 출혈 부위 상의/내의 국소 적용을 위한 드레싱을 지칭한다. "상처 플라스터", "상처 붕대" 또는 "상처 커버"와 같은 용어들이 또한 동의어로 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 0.7 내지 1.4 gr/㎤, 0.7 내지 1.3 gr/㎤, 0.8 내지 1.2 gr/㎤, 0.9 내지 1.2 gr/㎤, 1.1 내지 1.2 gr/㎤, 0.8 내지 1.3 gr/㎤, 0.7 내지 1.1 gr/㎤, 0.7 내지 1 gr/㎤, 0.7 내지 0.9 gr/㎤, 0.7 내지 0.8 gr/㎤의 밀도를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 또는 1.4 gr/㎤(이들 사이의 임의의 값 및 범위를 포함함)의 밀도를 갖는다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는 약 1.2 gr/㎤의 밀도를 갖는다. 본 명세서에서, "밀도"란, 팽창되지 않은 상태, 즉, 수용액에 노출되기 전을 지칭하는 것을 의미한다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스의 부피는 1 ㎣ 초과일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스의 부피는 적어도 5 ㎣일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스의 부피는 10 ㎣ 초과일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스의 부피는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, or 100 ㎣(이들 사이의 임의의 값 및 범위를 포함함)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스의 부피는 100 ㎣ 초과일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스의 부피는 약 1 내지 100, 1 내지 10, 예컨대, 약 5 ㎣일 수 있다. 본 명세서에서, "매트릭스의 부피"란, 팽창되지 않은 상태, 즉, 수용액에 노출되기 전을 지칭하는 것을 의미한다.

용어 "산화 셀룰로오스"(또는 "OC")는, 예를 들어, 무수글루코스 단위의 탄소 6 상에서, 1차 알코올 기 중 적어도 일부가 카르복실산으로 산화되고 선택적으로 작용화된 셀룰로오스 유도체를 지칭한다. OC는 OC, 예를 들어, 드레싱, 피브린 글루(fibrin glue), 합성 접착제, 패드, 매트릭스, 분말, 탭, 환제(pill), 봉합사, 섬유, 스텐트, 임플란트, 스캐폴드, 용액, 젤, 왁스, 젤라틴 등을 포함하거나 이들로 본질적으로 이루어지는 재료, 제품, 물품 또는 조성물을 포함할 수 있다.

OC는 셀룰로오스에 산화제를 적용함으로써 생성될 수 있다. 산화제는 제한 없이 염소, 과산화수소, 과아세트산, 이산화염소, 이산화질소, 과황산염, 과망간산염, 다이크로메이트-황산, 차아염소산, 하이포할라이트, 과요오드산염, 또는 이들의 임의의 조합, 및/또는 다양한 금속 촉매로부터 선택될 수 있다. 산화 셀룰로오스는 산화제 및 반응 조건의 성질에 따라, 시재료 셀룰로오스의 원래의 하이드록실 기 대신에, 또는 그에 더하여, 카르복실산, 알데하이드, 및/또는 케톤 기를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물에서 OC는 전형적으로, 그러나 배타적이지는 않게 펠릿, 캡슐 또는 정제의 형태이다.

용어 "정제"는 그의 일반적인 맥락으로 사용되며, 임의의 체강에 적용하기에 편리한 형태로 조성물의 혼합물을 압축 및/또는 성형함으로써 제조된 고체 조성물을 지칭한다. 이 용어는 모든 형상 및 크기의 매트릭스, 예를 들어 약제학적 조성물을 포함한다. 용어 "펠릿"은 본 명세서에서 다양한 크기 및 형상의 펠릿으로서 이해될 수 있는 과립 및 정제를 포함할 것이다.

예시적인 실시 형태에서, OC는 생분해성을 제공하기에 효과적인 양으로 카르복실 모이어티를 함유하도록 산화되었다. 예를 들어, 미국 특허 제3,364,200호는 프레온(Freon) 매질 중에서 사산화이질소와 같은 산화제를 이용한 카르복실릭-산화 셀룰로오스의 제조를 개시한다. 미국 특허 제5,180,398호는 퍼플루오로탄소 용매 중에서 이산화질소와 같은 산화제를 이용한 카르복실릭-산화 셀룰로오스의 제조를 개시한다. 어느 하나의 방법에 의한 산화 후에, 천을 사염화탄소와 같은 용매로 완전히 세척하고, 이어서 50% 아이소프로필 알코올(IPA)의 수용액, 및 마지막으로 99% IPA로 완전히 세척할 수 있다. 산화 전에, 천은 원하는 직조 또는 부직 구조로 구성될 수 있다.

전형적으로, 산-민감성 화학종과 상용성인 지혈재는, 예를 들어, 생체적합성 알데하이드-산화 다당류로부터 제조된 천 기재를 포함한다. 그러한 예시적인 지혈재에서, 다당류는 개질된 다당류를 생분해성으로 만들기에 효과적인 양의 알데하이드 모이어티를 함유하며, 생분해성은 다당류가 신체에 의해 재흡수가능하거나 신체에 의해 용이하게 통과될 수 있는 성분으로 신체에 의해 분해될 수 있음을 의미한다. 더 구체적으로, 생분해된 성분은 신체에 의해 흡수될 때 영구적인 만성 이물질 반응을 유발하지 않아서, 성분의 영구적인 흔적 또는 잔류물이 이식 부위에 실질적으로 유지되지 않는다.

본 발명의 소정 실시 형태에서, OC는 생체적합성, 생분해성, 알데하이드-산화 재생 셀룰로오스로부터 제조된 층을 포함한다. 일부 실시 형태에서, OC는 산화 재생 셀룰로오스(ORC), 예를 들어, 알데하이드-산화 재생 셀룰로오스를 포함하거나 그로 본질적으로 이루어진다. 일부 실시 형태에서, 알데하이드-산화 재생 셀룰로오스는 미국 특허 제8,709,463호의 구조 II의 반복 단위를 포함하는 것이다. 일부 실시 형태에서, ORC는 지혈재를 제조하는데 사용된다. 전형적으로, 재생 셀룰로오스는 재생되지 않은 셀룰로오스에 비해 그의 더 높은 정도의 균일성으로 인해 바람직하다. 예시적인 재생 셀룰로오스 및 ORC를 제조하는 방법에 대한 상세한 설명은 미국 특허 제3,364,200호 및 미국 특허 제5,180,398호에 기술되어 있다.

상기에 나타낸 바와 같이, 일부 실시 형태에서, OC의 산화도는 그의 기능적 특성, 예를 들어 생체적합성 및 생체흡수성에 중요할 수 있다. 카르복실산 기가 산화 셀룰로오스의 18 내지 21 중량%의 농도로 존재하는 외과용 지혈재와 같은, 다양한 OC 산화도를 포함하는 제품이 존재한다.

OC와 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "산화 수준", "산화도", "카르복실 함량" 및 "카르복실화 수준"은 상호 교환가능하며, 미국 약전(USP) 23-NF18에 따라 결정될 수 있다.

따라서, 일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 12 내지 24 중량%이다. 일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 12 내지 23 중량%이다. 일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 12 내지 22 중량%이다. 일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 12 내지 21 중량%이다.

일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 16 내지 24 중량%이고 조성물은 지혈재로서 기능할 수 있다. 일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 17 내지 23 중량%이다. 일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 18 내지 22 중량%이다. 일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 18 내지 21 중량%이다.

일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 12 내지 18 중량%이다. 일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 12 내지 17 중량%이다. 일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 12 내지 16 중량%이다.

일부 실시 형태에서, OC의 카르복실 함량은 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량%, 20 중량%, 21 중량%, 22 중량%, 23 중량%, 또는 24 중량%(이들 사이의 임의의 값 및 범위를 포함함)이다.

OC를 위한 통상의 공급원은 식물 재료이지만, OC는 또한 박테리아 공급원으로부터 유래될 수 있는 것으로 이해된다. 일부 실시 형태에서, OC는 식물 공급원으로부터 유래된다.

일부 실시 형태에서, 본 발명에 사용하기 위한 셀룰로오스에는 CMC가 포함되지 않는다.

일부 실시 형태에 따르면, 매트릭스는 생체적합성 중합체(들)로부터 제조된 섬유를 포함하고, 지혈재로서 사용하기에 적합한 특성, 예를 들어, 강도, 가요성 및 다공성을 갖는 표면을 포함한다.

본 발명의 소정 실시 형태에서, OC(예를 들어, ORC)는 지혈제, 또는 약물 및 약제를 포함하는 다른 생물학적 또는 치료적 화합물, 모이어티 또는 화학종과 추가로 조합될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 지혈 성능을 개선하기 위해, 상기 재료를 기반으로 하는 스캐폴드를 트롬빈 및 피브리노겐과 같이 생물학적으로 유도된 응고 인자와 조합할 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 개시된 ORC-기반 조성물은 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 칼슘 염, 항감염제, 지혈 촉진제, 젤라틴, 콜라겐, 염수, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 첨가제와 조합될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시 형태에서, 개시된 ORC-기반 조성물은 지혈 특성, 상처 치유 특성, 및 취급 특성을 추가로 개선하기 위해 다양한 첨가제와 조합될 수 있다. 당업자에게 알려진 이용되는 첨가제에는, 예를 들어, 젤라틴, 콜라겐, 셀룰로오스, 키토산, 다당류, 전분과 같은 지혈 첨가제; 트롬빈, 피브리노겐 및 피브린으로 예시되는 바와 같은 생물학-기반 지혈제가 포함된다. 추가의 생물학적 지혈제는, 제한 없이, 응혈 촉진(procoagulant) 효소, 단백질 및 펩티드를 포함한다. 각각의 그러한 제제는 자연 발생, 재조합 또는 합성일 수 있으며, 피브로넥틴, 헤파리나아제, 인자 X/Xa, 인자 VII/VIIa, 인자 IX/IXa, 인자 XI/XIa, 인자 XII/XIIa, 조직 인자, 바트록소빈, 안크로드, 에카린, 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자, 알부민, 혈소판 표면 당단백질, 바소프레신 및 바소프레신 유사체, 에피네프린, 셀렉틴, 응혈 촉진 베놈(venom), 플라스미노겐 활성화제 억제제, 혈소판 활성화제, 지혈 활성을 갖는 합성 펩티드, 전술한 것들의 유도체, 및 이들의 임의의 조합; 클로르헥시딘 글루코네이트(CHG), 트라이클로산, 은, 및 당업계에 공지된 유사한 항균/항미생물제와 같은 항감염제; 지혈재의 점착성(stickiness)을 증가시키는 첨가제; 및 당업계에 공지된 다른 첨가제로부터 추가로 선택될 수 있다.

일부 실시 형태에서, ORC와 같은 OC는 펠릿(압축 또는 비압축), 비드, 과립, 응집체, 섬유(들), 시트(직물, 부직물, 편물, 밀링된 섬유 또는 미세 섬유 및 이들의 조합을 포함함)의 형태로 제공되며, 이들 모두는 독립적으로 사용되거나 약제학적으로 허용가능한 비히클 중에 분산되거나 또는 다른 형태이다.

펠릿 형태이거나, 먼저 복수의 시트를 얻도록 분쇄되고 이용될 수 있는 OC-기반 재료에 대한 비제한적인 예에는 상이한 텍스처화된 OC 또는 ORC 재료, 예를 들어, 제한 없이 인터시드(INTERCEED)(등록상표) 흡수성 접착 장벽, 서지셀(SURGICEL)(등록상표) 오리지널(Original) 흡수성 지혈재(ORC의 느슨한 편직), 서지셀(등록상표) NU-니트(KNIT)(등록상표) 흡수성 지혈재(ORC의 조밀하게 직조된 편물), 서지셀(등록상표) 피브릴라™ 흡수성 지혈재(연질, 경량 층상 ORC), 서지셀(등록상표) 스노우™ 흡수성 지혈재(인터로킹 섬유로 니들 펀칭된, 구조화된 부직 천) 및 서지셀(등록상표) 파우더(Powder) 흡수성 지혈재, 또는 네덜란드 암스테르담 소재의 젤리타 메니칼 비브이(Gelita Medical BV)로부터의 젤리타셀(GelitaCel)(등록상표) 재흡수성 셀룰로오스 외과용 드레싱이 포함된다.

서지셀(등록상표) 파우더 흡수성 지혈재는, 큰 표면적을 가로질러 스프레딩될 수 있으며 세척 시 씻겨 나가거나 재출혈되지 않을 내구성 있는 응고물(clot)을 형성할 수 있는 작은 ORC 섬유 단편의 응집체를 포함하는 분말이다.

전형적으로, 직조 천은 얀(yarn)의 2개의 세트로 구성된다. 한 세트의 얀, 즉 경사는 천의 길이를 따라 이어진다. 다른 세트의 얀, 즉 씨실 또는 위사는 경사에 수직이다. 직조 천은 서로에 걸쳐 그리고 서로의 아래에 경사 및 위사 얀을 직조함으로써 함께 유지된다.

"부직 천"은 화학적 처리, 기계적 처리, 열 처리 또는 용매 처리에 의해 함께 접합된 장섬유로 제조된 천-유사 재료를 지칭한다. 이 용어는 텍스타일(textile) 제조 업계에서 직조도 편직도 아닌, 펠트와 같은 천을 나타내는 데 사용된다. 따라서, 어구 "부직"은 방향성으로 또는 무작위로 배향된 섬유의 시트, 웨브 또는 매트를 지칭하며, 여기서 섬유는 삽입되지 않고 오히려 예를 들어 마찰, 응집 및/또는 접착을 포함하는 다양한 수단을 통해 결합된다. 용어 "부직 천"은 또한 방적, 직조 또는 편직 이외의 공정에 의해 제조되는 본딩된 천, 성형된 천 또는 가공된 천을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

전형적으로, 그러나 배타적이지 않게, 용어 "부직 천"은 또한 웨브, 시트 또는 배트(batt), 일반적으로 편평한 시트 형태로 조립된 스테이플 섬유로 주로 또는 전적으로 구성된 다공성 텍스타일-유사 재료에 관한 것이다. 부직 천의 구조는 예를 들어 전형적으로 다소 무작위로 배열된 스테이플 섬유의 배열에 기초한다. 부직 천의 인장, 응력-변형률 및 촉각 특성은 통상적으로 예를 들어, 스테이플 섬유의 얽힘 및 강화에 의해 생성된 섬유간 마찰 및/또는 접착적, 화학적 또는 물리적 결합으로부터 생성된다. 그럼에도 불구하고, 부직 천을 제조하는 데 사용되는 원료는 (예를 들어, 유럽 특허 출원 공개 EP1802358A2호에 기재된 바와 같은) 방적, 직조 또는 편직을 포함하는 공정에 의해 제조된 얀, 스크림(scrim), 네팅(netting) 또는 필라멘트일 수 있다.

전형적으로, 편직 천은, 모두 동일한 방향으로 이어지는 단지 한 세트의 얀으로부터 제조된다. 일부 편물은 그의 얀이 천의 길이를 따라 이어지는 반면, 다른 편물은 그의 얀이 천의 폭을 가로질러 이어진다. 편직 천은 서로에 대해 얀을 루핑함(looping)으로써 함께 유지될 수 있다. 편직은 생성된 천에 리지(ridge)를 생성한다.

하기 실시예 부분에 나타낸 바와 같이, 단섬유로부터 유래된 ORC("ORC 쇼트")는 그의 원래 부피의 대략 5배까지 팽창되는 반면, 장섬유로 제조된 ORC("ORC 롱")는 그의 원래 부피의 3배까지 팽창된다. 압축 압력을 2 또는 5 톤으로 증가시키는 것은 팽창 계수에 대한 유익한 효과가 없었다. 부직 천은 우수한 전체 팽창 효과를 나타내었다. ORC 섬유 유형, "ORC 롱"또는 "ORC 쇼트"의 전형적인 크기 분포는 하기 실시예 부분(표 1)에 기재된 바와 같다.

일부 실시 형태에서, OC-기반 재료의 전술한 형태(예를 들어, 부직물, 편물 등)는 개시된 매트릭스의 압축된 형태에서 동일하게 반드시 유지되지는 않는다.

(하기 실시예 부분에 기재된 바와 같은) 제조된 압축 ORC 재료 A, B, C 및 D 모두는 밀링된 분말에 비해 우수한 팽창 계수를 나타내었다.

본 발명의 조성물은 비-수성 조성물이며, 이는 조성물 내의 주요 액체가 물이 아니며, 수성 환경에서 그의 침지 전에 조성물이 매우 낮은 물 함량을 갖거나 물을 전혀 갖지 않음을 의미한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 조성물의 물 함량은 10% (w/w) 미만이다. 일부 실시 형태에서, 조성물의 물 함량은 8% (w/w) 미만이다. 일부 실시 형태에서, 조성물의 총 물 함량은 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% (w/w) 미만이다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 물을 함유하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 어떠한 용매도 포함하지 않는다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 첨가제를 추가로 포함한다. 부형제 및 첨가제는 임의의 약제학적으로 적합한 부형제, 예컨대, 칼슘 염, 인간 알부민, 만니톨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 글루코네이트 완충제, 사카로스, 글리신, 아세트산나트륨, 히스티딘, 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명과 함께 사용되는 칼슘 염은 염화칼슘 염의 형태일 수 있다. 대안적으로, 아세트산칼슘 및/또는 시트르산칼슘과 같은 추가적인 염이 사용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 조성물은 생물학적 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 조성물에 포함될 수 있는 비제한적인 생물 활성제는 치료제, 예를 들어 전술한 바와 같이 항생제, 항염증제, 성장 인자, 또는 응고 인자를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 피브리노겐 또는 트롬빈을 추가로 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "트롬빈"은 프로트롬빈(인자 II)의 단백질 분해 절단에 의해 생성되는 활성화된 효소를 나타낸다. 트롬빈은 당업계에 공지된 다양한 제조 방법에 의해 생성될 수 있으며, 재조합 트롬빈 및 혈장 유래 트롬빈을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

인간 트롬빈은 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 폴리펩티드 사슬로 구성된 295개의 아미노산의 단백질이다. 인간 및 비-인간(예를 들어, 소) 트롬빈 둘 모두가 본 발명의 범주 내에서 사용될 수 있다.

용어 "피브리노겐"은 제한 없이 동결침전물의 피브리노겐과 같은 임의의 유형의 피브리노겐을 포함하도록 의도된다. 따라서 피브리노겐은 자연 발생된 것이든, 변형된 것이든, 또는 합성된 것이든, 단량체 구조(AαBβγ), 하이브리드 분자 및 이의 변이체를 갖는 단량체성 및 이량체성 피브리노겐 분자를 지칭한다. 용어 "피브리노겐"은 일반적으로 인간으로부터의 피브리노겐을 지칭하지만, 임의의 종, 특히 포유류 종의 피브리노겐을 포함할 수 있다.

치료 용도의 모든 제제는 멸균 상태이어야 한다. 특히 혈액 제품을 취급할 때, 멸균성 문제, 구체적으로는 바이러스 불활성화의 문제가 중요하다. 일반적으로, 바이러스 불활성화는 용매 세제, 열 불활성화, 조사(irradiation), 및 나노여과를 포함하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 전형적으로, 바이러스 불활성화에 대한 표준은 2가지 상이한 방법을 사용하는 것을 필요로 한다. 추가로, 멸균성에 대한 미국 식품의약국(FDA) 표준은 여과를 필요로 한다.

다른 실시 형태에서, 개시된 조성물은 상처 표면을 커버하는 기계적 강도를 제공하기 위해 배킹, 패드, 스캐폴드, 또는 매트릭스와 함께 사용될 수 있다. 이 경우, 본 매트릭스는 적용 용이성 또는 탐포네이드를 위해 패드 상에 지지된다.

일부 실시 형태에서, 매트릭스는 항미생물 효과를 특징으로 한다. 일부 실시 형태에서, 매트릭스는, 예를 들어, 미생물 부하의 형성을 억제하거나 감소시키는 데 있어서의 항미생물성 용도를 위한 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "항미생물"은 병원균과 같은 미생물의 성장을 파괴하거나 억제하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 항균 효과는, 일부 실시 형태에서, 미생물 부하의 형성을 억제하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 것일 수 있다.

조성물은, 예를 들어, 조성물을 출혈 부위 상에 직접 점착시킴으로써 적용될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 조성물은 출혈 부위에 적용하기에 적절한 형태가 되도록 고체 표면, 물체, 또는 다른 고체 매체, 예컨대 스트립 또는 필름 상에 추가로 스프레딩되거나 적용될 필요가 없다. 그럼에도 불구하고, 용이한 접근 및 취급을 위해, 적합한 어플리케이터가 조성물을 출혈 부위 상에 적용하거나, 위치시키거나, 스프레딩하거나 또는 점착시키기 위해 사용될 수 있다.

본 명세서에 제공되는 바와 같이, OC 매트릭스는 상처 부위에서의 시간 소모적이고 번거로운 수동 압박을 필요로 하지 않는 즉시 지혈재로서 사용될 수 있다. 혈액 흡수 후에, 재료 자체의 팽창에 의해 상처 부위에 가해지는 압박을 통해, 압축된 재료는 추가의 외부 압박 없이 출혈을 중단시키거나 감소시킬 수 있다.

본 발명의 일 태양에서, 상처를 치료하는 방법이 제공되는데, 이는 임의의 실시 형태의 개시된 생분해성 지혈 매트릭스를 상처의 치료를 필요로 하는 대상의 상처 상에 및/또는 상처 내에 적용하는(예를 들어 접촉시키는) 단계를 포함하는, 상처를 치료하는 방법이 제공된다.

"상처를 치료하는"은, 예를 들어 수술을 받는 환자에서, 조직의 출혈 부위에서의 혈액 손실을 감소시키는 것을 포함함을 또한 의미한다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 본 방법은, 예를 들어 수술을 받는 환자에서, 조직의 출혈 부위에서의 혈액 손실을 감소시키기 위한 것이며, 개시된 조성물을 그 실시 형태에서 출혈 부위와 접촉시키는 단계를 포함한다.

이제, 상처 부위의 형상을 취하면서 체액에 노출 시 팽창하는 본 발명의 조성물의 능력을 나타내는 도 2를 참조한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상"은 인간, 마우스, 래트, 토끼, 비인간 영장류, 또는 임의의 다른 포유동물을 제한 없이 포함하는 임의의 동물을 의미할 것이다. 일부 실시 형태에서, 대상은 인간, 예를 들어 인간 환자이다. 대상은 남성 또는 여성일 수 있다.

따라서, 이의 임의의 실시 형태에서 개시된 매트릭스는 출혈 제어를 필요로 하는 대상의 연조직에서 출혈을 제어하는 데 사용하기 위한 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "연조직"은 경질화 또는 석회화되지 않은 신체 조직에 관한 것이다. 특히 이 용어는, 혈관화되며 따라서 출혈원일 수 있는 연조직에 관한 것이다. 그러한 조직에 대한 예에는 결합 조직(예를 들어, 건, 인대, 근막, 피부, 섬유 조직, 지방 및 활막), 근육, 및 내부 기관이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일반적으로, 연조직은 골조직을 배제하는 것을 의미한다.

일부 실시 형태에서, 조성물은 균질하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "균질한"은 전체에 걸쳐 균일한, 즉 ±20% 미만, ±15% 미만, ±10% 미만, ±5% 미만, ±2% 미만, 또는 ±1% 미만 이내로 변하는 밀도를 갖는, 조성 및 텍스처를 지칭하는 것을 의미한다.

예를 들어 0.8 내지 1.2 gr/㎤ 범위의 밀도를 갖고 수용액과의 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 3배로 팽창하는, 개시된 매트릭스의 특성의 원하는 조합은, 예를 들어, OC 재료, 예를 들어 부직 재료 ORC 공급원을 압축함으로써 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 임의의 실시 형태에 따른 개시된 지혈 매트릭스를 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은 OC-기반 재료를 그의 표면에 약 0.2 내지 약 7 톤/㎠ 범위의 압력을 가하여 압축시키거나 컴팩팅(compacting)하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 OC-기반 재료를 그의 하나 이상의 표면에 0.3 내지 3.5 톤/㎠ 범위의 압력을 가하여 압축시키거나 컴팩팅하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 OC-기반 재료를 그의 표면에 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.5, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7 톤/㎠(이들 사이의 임의의 값 및 범위를 포함함)의 압력을 가하여 압축시키거나 컴팩팅하는 단계를 포함한다.

본 발명의 다른 태양에서, OC-기반 재료를 그의 표면에 본 명세서에 나타낸 압력을 가하여 압축시키는 방법에 의해 생성된 매트릭스가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 압축은, 예를 들어, 유압 프레스를 사용하여 압력을 인가함으로써 적용된다. 일부 실시 형태에서, 가해지는 압력은 1 ㎠당 약 0.2 내지 약 7 톤, 1 ㎠당 0.3 내지 3 톤, 또는 0.5 내지 2 톤의 범위, 예를 들어, 1 ㎠당 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 3, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7톤(이들 사이의 임의의 값 및 범위를 포함함)이다.

본 방법의 일부 실시 형태에서, OC 재료는 ORC를 포함한다. 이 방법의 일부 실시 형태에서, ORC는 부직 형태이다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 OC 재료를, 칼슘 염, 항감염제 및 지혈 촉진제로부터 선택되지만 이로 제한되지 않는 하나 이상의 첨가제와 혼합하는 단계를 추가로 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 ±10%를 지칭한다.

용어 "포함한다", "포함하는", "포함된다", "포함되는", "갖는", 및 이들의 동근어(conjugate)는 "포함하지만 이로 한정되지 않는"을 의미한다. 용어 "~로 이루어진"은 "~를 포함하며 이로 한정되는"을 의미한다. 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 조성물, 방법 또는 구조체가 추가적인 성분, 단계 및/또는 부품을 포함할 수 있지만, 추가적인 성분, 단계 및/또는 부품이 청구된 조성물, 방법 또는 구조체의 기본적이고 신규한 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 경우에만 그러함을 의미한다.

단어 "예시적인"은 본 명세서에서 "예, 사례, 또는 실례로서의 역할을 하는"을 의미하도록 사용된다. "예시적인"으로 기술되는 임의의 실시 형태는 반드시 다른 실시 형태에 비해 바람직하거나 유리한 것으로 및/또는 다른 실시 형태로부터의 특징의 포함을 배제하는 것으로 해석되어야 하는 것은 아니다.

단어 "선택적으로"는 "일부 실시 형태에서 제공되며 다른 실시 형태에서는 제공되지 않음"을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 본 발명의 임의의 특정 실시 형태는 복수의 "선택적인" 특징을 그러한 특징들이 상충하지 않는 한 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 단수형("a," "an," 및 "the")은 문맥상 명백히 다르게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "화합물" 또는 "적어도 하나의 화합물"은 복수의 화합물(이들의 혼합물을 포함함)을 포함할 수 있다.

본 출원 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 실시 형태가 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 기재는 단지 편의 및 간결함을 위한 것이며 본 발명의 범주에 대한 유연성 없는 제한으로서 해석되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 범위의 기재는 모든 가능한 하위범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별적인 수치를 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 구체적으로 개시된 하위범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별적인 수, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.

수 범위가 본 명세서에 지시될 때마다, 이는 지시된 범위 내의 임의의 인용된 수(분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 첫 번째 표시 수(indicate number)와 두 번째 표시 수 "사이에 걸친/그 사이의 범위" 및 첫 번째 표시 수"로부터" 두 번째 표시 수"까지에 걸친/그까지의 범위"라는 어구는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며, 첫 번째 표시 수와 두 번째 표시 수 및 그들 사이의 모든 분수 및 정수를 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "방법"은 화학, 약리학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 실무자에게 알려져 있거나 이들에 의해 공지된 방식, 수단, 기술 및 절차로부터 용이하게 개발되는 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하지만 이로 한정되지 않는 주어진 과제를 달성하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는"은 병태의 진행을 저지하거나 실질적으로 억제하거나 늦추거나 역전시키는 것, 병태의 임상적 또는 심미적 증상을 실질적으로 개선하는 것, 또는 병태의 임상적 또는 심미적 증상의 출현을 실질적으로 방지하는 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 상호 교환적으로 사용되는 용어 "중량 기준", "w/w", "중량 퍼센트", 또는 "중량%"는 상응하는 혼합물, 용액, 제형 또는 조성물의 총 중량 중 특정 물질의 농도를 기술한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "출혈"은 순환계의 임의의 구성요소로부터의 혈액의 혈관외 유출을 지칭한다. 따라서, "출혈"은 수술, 외상, 또는 다른 형태의 조직 손상과 관련하여 원치 않고, 제어되지 않고, 종종 과도한 출혈뿐만 아니라 출혈 장애를 갖는 환자에서의 원치 않는 출혈을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 출혈과 관련하여 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용될 수 있는 용어 "제어하는", "방지하는", 또는 "감소시키는"(이들의 임의의 문법적 어형 변화를 포함함)은 혈관외 유출되는 혈액의 비율이 본질적으로 0으로 되거나, 출혈 부위 내에서/상에서의 개시된 조성물의 접촉이 결여된 상황과 비교하여 초기 출혈 비율의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 심지어 100%만큼 감소됨을 나타낸다. 출혈의 출현 수준을 결정하는 방법이 당업계에 공지되어 있다.

게다가, 일부 실시 형태에서, 출혈과 관련하여 용어 "제어하는", "방지하는" 또는 "감소시키는"은 또한, 연조직에서 출혈 부위의 혈관을 적어도 부분적으로 밀봉하는 것을 포함하는 것을 의미한다.

"A, B, 및 C 중 하나 이상 등"과 유사한 관례가 사용되는 그러한 경우에, 일반적으로 그러한 구성은 당업자가 그 관례를 이해할 의미로 의도된다(예컨대, "A, B 및 C 중 하나 이상을 갖는 조성물"은 A만을, B만을, C만을, A와 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 그리고/또는 A, B 및 C를 함께 등을 갖는 조성물을 포함할 것이지만 이로 제한되지 않는다). 명세서에서든, 청구범위에서든, 또는 도면에서든, 2개 이상의 대안적인 용어를 제공하는 사실상 임의의 분리 단어 및/또는 문구는, 용어들 중 하나, 용어들 중 어느 하나, 또는 둘 모두의 용어를 포함할 가능성을 고려하는 것으로 이해되어야 한다는 것이 또한 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 문구 "A 또는 B"는 "A" 또는 "B" 또는 "A 및 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

명확성을 위해서 개별 실시 형태와 관련하여 설명된 본 발명의 소정의 특징부는 또한 단일 실시 형태와 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인지된다. 반대로, 간결성을 위해서 단일 실시 형태와 관련하여 설명된 본 발명의 다양한 특징부는 또한 본 발명의 임의의 다른 기재된 실시 형태와 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 또는 적합하게 제공될 수 있다. 다양한 실시 형태와 관련하여 기재된 소정의 특징부는, 실시 형태가 이들 부재 없이 사용될 수 있는 한, 이들 실시 형태의 본질적인 특징부가 아니다.

상기에 기술된 바와 같은 그리고 하기 청구범위 섹션에서 청구된 바와 같은 본 발명의 다양한 실시 형태 및 태양은 하기 실시예에서 실험적으로 뒷받침된다.

실시예

이제 하기의 실시예를 참조하며, 이는 상기 설명과 함께 본 발명의 일부 실시 형태를 비제한적인 방식으로 예시한다.

재료 및 방법

재료

하기 표 1은 예시적인 팽창 실험에 사용된 ORC 형태를 나타낸다.

[표 1]

추가의 예시적인 절차에서, 하기 ORC 재료: 서지셀, NU-니트, 피브릴라, 스노우, 및 밀링된 ORC를 후술되는 바와 같이 추가로 시험하였다.

샘플 제조

각각의 재료로부터 0.5 g의 샘플을 칭량하였다. 칭량된 샘플을 원형 1 cm 직경의 정제 주형 내에 가압하였다. 0.5, 2, 및 5 톤 압축력을 투입하여, 압축 수준이 다양한 ORC 정제를 생성하였다.

칭량된 샘플을, 1 cm 직경을 갖는 둥근 펠릿 다이 주형 내에 넣었다. 예시적인 절차에서, 사용된 주형은 1 cm 직경을 갖는 금속 실린더였다. 주형 개구와 유사한 직경을 갖는 금속 로드를 주형 내로 삽입하고 샘플 재료 위에 배치하였다. 샘플을 수용하는 주형에 로드를 계속 삽입하면서 로드에 힘을 사용하여 샘플을 압축시켰다. 원통형 주형의 수직 축으로 로드에 의해 힘을 가하였다. 0.5, 2, 및 5톤의 압축력과 같은 미리 결정된 힘에 도달할 때까지 수동 유압 프레스에 의해 힘을 가하였다. 일단 달성되면, 로드를 제거하고, 생성된 정제를 주형으로부터 꺼내었다.

방법

각각의 압축된 샘플의 두께를 캘리퍼를 사용하여 측정하여 그의 초기 부피를 계산하였다. 12 mm 직경 투명 눈금 실린더를 염수로 10 mL까지 채웠다. 다음으로, 10 mm 직경의 샘플 정제를 실린더의 상부면으로부터 눈금 실린더 내의 염수 내로 방출하였다. 방출 시점에 타이머를 시작하였다. 대부분 수평으로 제한되는 샘플은 액체를 흡수하기 시작하고 주로 수직 축으로 팽창된다. 팽창하는 샘플의 부피를 적절할 때에 투명 눈금 실린더를 통해 시각화하고 평가하였다. 배출 시점에서 4초 후에 팽창 계수를 평가하였다. 최대 팽창 계수뿐만 아니라 최대 팽창이 달성될 때까지의 시간의 길이를 기록하였다.

기기:

1. 캘리퍼-실바(Caliper - Sylva) 'SCal pro IP67'

2. 12 mm 직경 눈금 실린더 - '플라스티 브랜드(Plasti Brand)'

3. 수동 유압 프레스 - 스페칵 아틀라스(Specac Atlas) 시리즈 15 톤 프레스

4. 10 mm 진공화 가능한 펠릿 다이 - 스페칵

5. 디지털 타이머 TM-44 - 마이크로템프 일렉트로닉스 컴퍼니, 리미티드(MICROTEMP ELECTRICS CO., LTD)

실시예 1: 팽창도

예시적인 절차에서, 상이한 텍스처화된 ORC 재료로부터 생성된 팽창성 정제의 팽창 속도 및 팽창도를 평가하였다. 결과는 각 유형의 압축된 ORC가 다양한 혈액 손실 시나리오에서 효율적인 지혈제로서 기능할 가능성에 대한 추정치를 제공한다.

팽창 계수: 팽창도(팽창 계수)는 최대 팽창 시 원래 부피(mL)의 배수로서 정의된다. 예를 들어, 정제의 원래 부피가 2 ㎤이고 최대 팽창 부피가 8 ㎤인 경우, 팽창 계수는 4일 것이다.

최대 팽창까지의 시간: 염수에 대한 정제의 노출로부터 완전한 팽창이 측정될 때까지의 시간을 측정하였다. 최대 300초까지 시간을 측정하였다.

결과는, 염수에 노출된 ORC 정제의 팽창까지의 시간(표 2B에서는 4초로 고정) 및 팽창 계수를 나타내는 표 2A 및 표 2B에 요약되어 있으며, 도 3a 및 도 3b에 추가로 예시되어 있다.

[표 2A]

밀링된 ORC "ORC 쇼트" 및 "ORC 롱"의 샘플은 최소 팽창 부피를 나타내었다. 또한, 염수에 노출될 때, 이들 섬유는 소정 정도로 용해되고 즉시 파손되기 시작한다. (0.785 ㎠ 당) 0.5 톤의 압력 하에서 압축될 때, "ORC 쇼트"는 그의 원래 부피의 최대 약 5배까지 팽창되는 반면, "ORC 롱"은 그의 원래 부피의 최대 3배까지 팽창된다. 압축 압력을 2 또는 5 톤으로 증가시키는 것은 팽창 계수에 대한 유익한 효과가 없었다. 그러나, 압축 강도를 증가시키면 정제가 팽창하는 능력이 저해되어 최대 팽창까지의 시간이 분석에 대해 정의된 5분 제한 시간을 초과하게 된다.

제조된 압축 재료 A, B, C 및 D 모두는 밀링된 분말에 비해 우수한 팽창 계수를 나타내었다.

편직 천(재료 A 및 재료 B) - 재료 B는 재료 A보다 약간 더 우수한 팽창 특성을 나타내었으며, 팽창도에 대한 증가된 압력의 명백한 효과는 없었다. 그러나, 최대 팽창에 필요한 시간은 모든 압축 강도에서 재료 B와 비교하여 재료 A에서 유의하게 더 짧았다(5 내지 8초; 10 내지 35초). 분말형 ORC 에서와 유사하게 둘 모두의 천에서, 0.5 톤 압축 정제는 더 압축된 정제보다 빠르게 팽창된다.

0.5 톤 압축은 둘 모두의 천에 대해 팽창 계수를 감소시켰다. 최대 팽창까지의 시간은 모든 압축 압력에 대해 재료 D 정제(5초)에서 매우 빨랐다. 재료 C 정제는 "최대 팽창까지의 시간"에 대한 압축의 직접적인 영향을 나타내었고, 여기서 증가된 정제 압력은 팽창 시간을 3초(0.5 톤)에서 16초(5 톤)까지 직접 증가시켰다. 재료 A 및 재료 C는 동시에 그들의 최대 팽창에 도달하였다(2 톤 압축에서 8초)(도 3b 참조). (도 3a 및 도 3b에 도시된 바와 같이) 팽창 부피와 팽창 시간이 조합된 결과를 고려하여 2톤 압축을 선택하였다.

도 4a 내지 도 5에서 추가로 예시된 표 2B에 제시된 결과는 약 0.8 내지 1.2 gr/㎤, 및 특히 0.95 내지 1.2 gr/㎤의 ORC 밀도가 4초 후에 최적의 팽창을 제공함을 나타내며, "피브릴라" 및 "스노우"는 가장 높은 팽창 계수를 나타낸다. 비교를 위해, 거즈 패드(비산화 셀룰로오스)를 또한 시험하였으며, 이는 산화 셀룰로오스 샘플과 비교하여 소정 밀도 값에 대해 더 불량한 팽창 계수를 나타낸다.

[표 2B]

도 6은 또한 표 2B에 기초하여 ORC 재료 밀도 대 염수 중에서의 최대 팽창 부피(mL)를 나타내는 그래프를 제시한다.

실시예 2: 생체 내 연구: 돼지 비장 생검 펀치 모델

생체 내 연구의 경우, 상이한 천(편직 및 부직 천)으로 구성된 대표적인 정제의 지혈 효능 차이를 연구하였다.

이 연구를 위해 유사한 팽창 시간이 권장된다. 따라서, 편직 재료로부터 재료 A(표 2A 참조)를 선택하였고 부직 재료로부터 재료 C(표 2A 참조)를 선택하였다. 전술한 바와 같이, 둘 모두는 동시에 그들의 최대 팽창에 도달하였다(2 톤 압축에서 8초)(도 3b 참조). (도 3a 및 도 3b 참조) 팽창 부피와 팽창 시간이 조합된 결과를 고려하여 2톤 압축을 선택하였다.

재료

2톤 압축력을 가하여 0.4 mL(㎤) 정제로 압축된 ORC 재료 C 또는 ORC 재료 A(각각 5 g).

방법

돼지 비장 생검 펀치 모델 : 약 60 ㎏의 성숙한 암컷 돼지를 외과적 시술 전에 24시간 동안 금식시켰다. 이 동물을 1150 내지 1400 mg의 케타민, 115 내지 140 mg의 자일라진, 7.5 mg의 미다졸람으로 마취시켰다. 아이소플루란으로 마취를 유지하였고 개복하여 비장을 드러내었다.

외과적 시술 전반에 걸쳐 평균 동맥 혈압, 체온 및 심박수를 계속 모니터링하였다. 평균 동맥 혈압이 60 mmHg 미만으로 떨어진 경우에는 실험을 중단하였다.

비장에서 8 mm 직경 x 3 mm 깊이 생검 펀치를 수행하고, 시편을 외과용 가위로 절제하였다. 펀치 부위를 30초 동안 출혈되게 두었고 출혈 강도를 (도 7에 기재된 바와 같은) 0 내지 5의 척도로 시각적으로 평가하였으며; "출혈 없음"은 0점을 주었고 "강한 출혈"은 5점을 주었다. 다음으로, 펀치 부위를 깨끗한 거즈로 닦아 여분의 혈액을 제거하고 단일 정제를 천공 상처에 삽입하였다. 그 후, 출혈 속도를 도 7에 기재된 도식에 따라 재평가하였다.

결과는 8 mm 직경 X 3 mm 깊이 비장 생검 펀치 모델에서 출혈 수준에 대한 ORC 정제 적용의 효과를 나타내는 하기 표 3에 요약되어 있다.

[표 3]

ORC 재료 A의 정제를 출혈 수준 등급이 3("약한 출혈")인 천공에 적용하는 것은 등급 1 수준("삼출")으로의 출혈 감소를 초래하였다. ORC 재료 C 정제의 적용은 우수한 효능을 나타내었고 4 등급 출혈 수준("보통" 출혈)을 1("삼출")까지 감소시킬 수 있었다. 적용 동안, ORC 재료 C 정제는 훨씬 더 신속하게 팽창되고 ORC 재료 A의 정제보다 더 높은 효능 및 더 빠른 속도로 출혈을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 압축된 편직 ORC보다 더 큰 부피 및 더 빠른 속도로 팽창하는 부직 압축 천의 텍스처화 특성이 또한 천공 출혈의 지혈에 있어서 개선된 효능을 나타낸다는 것을 보여준다. 비압축 ORC 재료 C의 적용은 감소된 효능 - 4("보통")에서 2("약함")로의 출혈 수준 감소 - 을 나타내었으며, 이는 비압축 재료에 비해 천공 상처의 즉각적인 지혈에 있어서의 압축된 정제의 이점을 시사한다.

실시예 3: 생체 내 연구: 헤파린 처리된 돼지 비장 생검 펀치 모델

약 60 ㎏의 성숙한 암컷 돼지를 전술된 바와 같이 처리하였는데, 개복하여 간 또는 비장을 드러내고, 생검 절차 이전에 27,000 IU의 헤파린을 투여하였다. ACT(활성화 응고 시간(Activated Clotting Time)) 시험을 사용하여 헤파린 치료를 모니터링하였다. 따라서, 안정한 ACT 수준을 유지하기 위해 헤파린 부스트를 주었다. 헤파린은 (항트롬빈 III 활성화를 통해) 주사가능한 항응고제로서 사용되며, 따라서 이러한 모델은 까다로운 출혈 모델을 나타낸다.

간에 8 mm 직경 x 3 mm 깊이 생검 펀치를 수행하였다. 돼지 비장에 6 mm 직경 x 3 mm 깊이 생검 펀치를 수행하였다. 두 기관 모두에서, 외과용 가위로 시편을 절제하였다. 펀치 부위를 30초 동안 출혈되게 두었고 출혈 강도(수준)를 전술된 바와 같은 0 내지 5의 척도로 시각적으로 평가하였으며; 결과는, 8 mm 직경 X 3 mm 깊이 간 생검 펀치 모델에서 출혈 수준에 대한 ORC 정제 적용의 효과를 나타내는 표 4, 및 6 mm 직경 X 3 mm 깊이 비장 생검 펀치 모델에서 출혈 수준에 대한 ORC 정제 적용의 효과를 나타내는 표 5에 요약되어 있다. 돼지 간 및 돼지 비장에서 지혈 효능 평가를 수행하였다. ORC 정제를 상처 부위에 수동으로 적용하였다.

[표 4]

[표 5]

간에 대한 부직 ORC 정제(재료 C-3벌, 재료 D-1벌)의 적용은 8 mm 직경 x 3 mm 깊이 생검 펀치 크기에서 출혈 강도를 4에서 0으로("보통"에서 "출혈 없음"으로) 출혈을 완전히 중단시켰다(표 4에 나타낸 바와 같음). "ORC 쇼트"의 압축된 정제의 적용은 정제의 팽창을 거의 나타내지 않았고, 샘플은 지혈을 달성하지 못하였다(표 4에 나타낸 바와 같음).

돼지 비장에 대한 부직 ORC 정제(재료 C-1벌, 재료 D-2벌)의 적용은 출혈 강도를 2/3/4(초기 출혈 수준)에서 0으로 출혈을 완전히 중단시켰다(표 5에 나타낸 바와 같음). "ORC 쇼트"의 압축 정제의 적용(3벌을 시험하였음)은 1 또는 2의 출혈 감소를 나타내었다.

결과는 부직 ORC 재료로부터 생성된 압축된 정제가 다른 ORC 재료로부터 생성된 정제에 비해 더 높은 효능을 나타냄을 보여준다. 이들 정제는 새로운 수술 시나리오에서 잠재적으로 적용될 수 있으며 ORC-기반 재료에 대한 적용 범위를 넓힐 수 있다.

본 발명은 이의 구체적인 실시 형태와 관련하여 설명되었지만, 다수의 대안, 수정 및 변형이 당업자에게 자명함이 분명하다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위의 사상 및 넓은 범주 내에 있는 모든 이러한 대안, 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (28)

1. 산화 셀룰로오스(OC: oxidized cellulose)를 포함하는 생분해성 지혈 매트릭스로서, 상기 OC는 하나 이상의 시트를 포함하고, 상기 매트릭스는 (i) 약 0.8 내지 약 1.2 gr/㎤ 범위의 밀도를 갖고, (ii) 10 내지 40℃ 중 적어도 하나의 온도에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 3배로 팽창 가능한, 매트릭스.
2. 제1항에 있어서, 약 1.2 gr/㎤의 밀도를 갖는, 매트릭스.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 5 ㎣ 초과의 부피를 갖는, 매트릭스.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 압축된 상태인, 매트릭스.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 원통형, 직사각형, 및/또는 다각형 형상을 갖는, 매트릭스.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액 중에 침지 후 30초 이내에 그의 최대 팽창 용량의 적어도 90%로 팽창 가능한, 매트릭스.
7. 제6항에 있어서, 10 내지 30℃ 중 적어도 하나의 온도에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 15 내지 30배로 팽창 가능한, 매트릭스.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정제(tablet) 및 상처 드레싱으로부터 선택되는 형태인, 매트릭스.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OC는 산화 재생 셀룰로오스(oxidized regenerated cellulose, ORC)를 포함하는, 매트릭스.
10. 제9항에 있어서, 상기 ORC는 편직 천(knitted fabric), 부직 천(non-woven fabric), 직조 천(woven fabric), 세단된(shredded) 재료 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 형태인, 매트릭스.
11. 제10항에 있어서, 상기 ORC는 부직 천의 형태인, 매트릭스.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 칼슘 염, 항감염제 및 지혈 촉진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는, 매트릭스.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨, 만니톨, 알부민 및 아세트산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는, 매트릭스.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OC의 카르복실 함량은 미국 약전(USP) 23-NF18에 따라 12 중량% 내지 21 중량%의 범위인, 매트릭스.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 내지 약 10 ㎠, 선택적으로 약 3 내지 약 5 ㎠ 범위의 팽창-전 총 표면적을 갖는, 매트릭스.
16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.05 ㎤ 내지 약 2 ㎤, 선택적으로 약 0.4 내지 약 0.8 ㎤ 범위의 팽창-전 부피를 갖는, 매트릭스.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 연조직에서의 출혈을 제어하는 데 사용하기 위한, 매트릭스.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물 부하의 형성을 억제하거나 감소시키는 데 사용하기 위한, 매트릭스.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, OC-기반 재료를, 그의 표면에 0.3 내지 7 톤/㎠ 범위의 압력을 가하여 압축시킴으로써 제조되는, 매트릭스.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OC는 상기 수용액과의 접촉 이전에 8% 미만의 물, 선택적으로 5% 미만의 물을 포함하는, 매트릭스.
21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 10 내지 40℃ 중 적어도 하나의 온도에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 4배로 팽창 가능한, 매트릭스.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 10 내지 40℃ 중 적어도 하나의 온도에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 적어도 5배로 팽창 가능한, 매트릭스.
23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 10 내지 40℃ 중 적어도 하나의 온도에서 수용액과 접촉 시 4초 이내에 그의 원래 부피의 3 내지 6배로 팽창 가능한, 매트릭스.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 지혈 매트릭스를 제조하는 방법으로서, OC-기반 재료를, 그의 표면에 약 0.3 내지 약 7 톤/㎠ 범위의 압력을 가하여 압축시키는 단계를 포함하는, 방법.
25. 제24항에 있어서, 상기 OC 재료는 ORC를 포함하는, 방법.
26. 제25항에 있어서, 상기 ORC는 부직 형태인, 방법.
27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 OC 재료를, 칼슘 염, 항감염제 및 지혈 촉진제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제와 혼합하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
28. 상처를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 생분해성 지혈 매트릭스를 상처의 치료를 필요로 하는 대상의 상기 상처 상에 및/또는 상기 상처 내에 적용하는 단계를 포함하는, 방법.

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