TW200831515A - Aspartyl protease inhibitors - Google Patents

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Guo-Qing Li
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Description

200831515 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於天冬胺醯蛋白酶抑制劑；包含該等化合物 之醫藥組合物；其在治療心血管疾病、認知及神經退化性 疾病中之用途及其作為人類免疫缺乏病毒、癔原蟲蛋白酶 (plasmepsin)、組織蛋白酶D(cathepsin D)及原蟲酶 (protozoal enzyme)之抑制劑的用途。 【先前技術】
迄今為止已知存在多種天冬胺醯蛋白酶，包括胃蛋白酶 A(pepsin A)及胃蛋白酶 c(pepsin c)、腎素（renin)、 BACE、BACE 2、Napsin A及組織蛋白酶D，其與病理學 病狀有關。已明確腎素-血管緊縮素系統（renin_angi〇tensin system，RAS)在調節血壓及流體電解質中之作用（〇parii， S，等人。N Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57)。八肽 血管緊縮素11，—種有效血管收縮劑及用於刺激腎上腺搭 固酮分泌之刺激物，孫出於齡k , 係由則駆物十肽血管緊縮素I加工而 成，該前驅物又係由血管緊縮素原藉由腎素酶加工而成。 亦發現血管緊縮素Η在血營 隹血吕千滑肌細胞生長、發炎、反應 性氧物質產生及血栓症中起作 疼作用且衫響動脈粥樣化形成及 血官相傷。臨床上已熟知經 用中斷& &主 、二由血官緊縮素I轉化之拮抗作 用中斷血官緊縮素π之產 〈座生的盃處，且市場上存在 膽抑制㈣物。存在許夕
之早期鏟仆^ ^ 緊鈿素原向血管緊縮素I 之早』轉化，，亦即抑制腎素 用。因為腎素為天铁受質僅Α，、有類似但不相同之作 '…僅為血管緊縮素原之天冬胺醯蛋 127095.doc 200831515 白酶，所以咸信藉由抑制腎素來控制高血壓及由血管緊縮 素II调郎之相關症狀將存在較少副作用。 另一種蛋白酶’組織蛋白酶D，與溶酶體生體合成 (lysosomal bi〇genesis)及蛋白靶向（pr〇tein 如㈣―）有 關，且亦可能與肽片段之抗原加工及呈現有關。其已與包 括阿茲海默氏症（Alzheimer’s Disease)、結締組織病、肌肉 萎縮症及乳癌之許多疾病相關聯。 阿兹海默氏症（AD)為最終致死之進行性神經退化性疾 病。疾病進展與記憶、推理、定向及判斷有關之認知功能 的漸進喪失相關。包括混亂、憂鬱及攻擊行為之行為變化 亦表示疾病進展情況。認知及行為障礙被認為係由海馬區 及大腦皮質中之神經元功能改變及神經元損失所致。現行 AD療法為姑息性的，其雖然改善認知及行為病症，但並 不阻止疾病進展。因此仍存在對停止疾病進展之AD治療 的醫療需要。 AD之病理學特點為細胞外|3澱粉樣蛋白斑塊之沈積 及由異常磷酸化蛋白T(tau)組成之細胞内神經原纖維纏 結。患有AD之個體在已知對記憶及認知重要之大腦區域 中展現特有Αβ沈積。咸信Αβ為神經元細胞損失及與認知 及行為衰退相關之功能障礙的基本病原體。澱粉樣蛋白斑 塊主要由包含40-42個胺基酸殘基之Αβ肽組成，其係由澱 粉樣月丨』驅蛋白（amyloid precursor protein，ΑΡΡ)加工而成。 APP係藉由多種不同蛋白酶活性加工而成。Αβ肽係藉由β 分泌酶在對應於Αβ之Ν末端之位置及藉由γ分泌酶活性在c 127095.doc 200831515 末端裂解APP而產生。APP亦藉由α分泌酶活性裂解而產生 稱為可溶性APP之分泌型、非殿粉樣蛋白生成（non-amyloidogenic)片段。 稱為BACE-1之天冬胺醯蛋白酶已確定為造成APP在對應 於Α β肽之N末端之位置裂解的β分泌酶活性。 愈來愈多的生化及遺傳證據證明Αβ在AD病源學中的主 要作用。舉例而言，已證實Αβ在活體外及當注入齧齒動物 大腦中時對神經元細胞具毒性。此外已知早發型AD之遺 φ 傳形式，其中存在ΑΡΡ或早老蛋白（presenilin)之明確突 變。該等突變增加Αβ之產生且被認為係AD之病因。 由於Αβ肽係因β分泌酶活性而形成，故抑制BACE-1將抑 制Αβ肽之形成。因此抑制B ACE-1為用於治療AD及其他由 Αβ斑塊沈積所引起或與之相關之認知及神經退化性疾病的 治療方法。 青光眼，作為世界上失明之主要病因，為另一神經退化 性疾病之實例，其中Αβ可能起致病作用。青光眼通常與眼 鲁 内壓（intraocular pressure，ΙΟΡ)增加有關。眾所周知ΙΟΡ升 高會引起對視網膜神經節細胞（retinal ganglion cell，RGC) 之不可逆破壞。然而，在具有正常化IOP之患者中青光眼 損傷之存在已使增長中之研究集中在對調節ΙΟΡ策略之替 代性策略上。最近證據顯示，輕向與阿茲海默氏症相關之 Αβ沈積可能提供青光眼治療之治療方法。舉例而言，Guo 等人報導了來自青光眼動物（大鼠）模型之證據，證明Αβ與 RGC中青光眼誘發之細胞凋亡有關，且證實使用β分泌酶 127095.doc 200831515 抑制劑及靶向Αβ路徑之多個階段的其他藥劑提高利用神經 保護方法治療青光眼之可能性。Guo等人，PNAS，第104 卷，第 33期，第 13444-13449 頁，2007年 8 月。 亦認為Αβ在經診斷可能患有阿茲海默氏症、帕金森氏症 (Parkinson’s disease)及唐氏症候群（Down’s syndrome)之患 者的受損嗅覺功能中起致病作用。Getchell等人， Neurobiology of Aging，24 (2003) 663-673 ° Bacon等人， Ann NY Acad Sci 2002; 855:723-3 1 〇 Crino等人，Ann Otol • Rhinol Laryngol 1995; 104:655-61 〇 Davies 等人，
Neurobiol Aging 1993; 14:353-7。Devanand等人，Am J Psychiatr 2000; 157:1399-405。Doty等人，Brain Res Bull 1987; 18:597-600 。 人類免疫缺乏病毒（HIV)為後天免疫缺乏症候群 (acquired immune deficiency syndrome，AIDS)之病原體 〇 臨床上已證明作為HIV天冬胺醯蛋白酶之抑制劑的化合物 (諸如茚地那韋（indinavir)、利托那韋（ritonavir)及沙奎那 _ 韋（saquinavir))引起病毒負荷降低。因而，預期本文所述 之化合物將適用於治療AIDS。傳統上，研究者之主要目 標為HI V-1蛋白酶，其係一種與腎素有關之天冬胺醯蛋白 酶。 此外，人類T細胞白血病病毒I型（HTLV-I)為臨床上與成 人T細胞白血病及其他慢性疾病相關之人類反轉錄病毒。 如同其他反轉錄病毒，HTLV-I需要天冬胺醯蛋白酶加工病 毒前驅蛋白來產生成熟病毒粒子（virion)。此使該蛋白酶成 127095.doc -10· 200831515 為抑制劑設計時之吸引人的目標。（Moore等人， Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection 55th Southeast Regional Meeting of the American Chemical Society, Atlanta，GA，US 11 月 16-19 日，2003 (2003)，1073。 CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS) 〇 癦原蟲蛋白酶為癔原蟲（malarial parasite)之必需天冬胺 • 醯蛋白酶。用於抑制天冬胺醯蛋白酶癔原蟲蛋白酶（尤其 I、II、IV及HAP)之化合物正在開發當中以用於治療癔 疾。（Freire 等人，WO 2002074719。Na Byoung-Kuk 等 人，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wild isolates， Korean Journal of Parasitology(2004 年 6 月），42(2) 61-6。期刊代碼： 9435800)。此外，用於靶向天冬胺醯蛋白酶癔原蟲蛋白酶 (例如I、II、IV及HAP)之化合物已用於殺死瘧原蟲，進而 _ 治療受如此折磨之患者。 充當天冬胺醯蛋白酶抑制劑之化合物例如描述於2004年 12月13曰申請之申請案USSN 11/010,772及於2006年6月12 曰申請之USSN 11/451，541中，該等專利以引用的方式併 入本文中。 以引用的方式併入本文中之WO/9304047描述具有喹唑 琳_2-(硫）酮（quinazolin-2-(thi)one)核之化合物。該文獻宣 稱其中所述之化合物為HIV反轉錄酶抑制劑。 127095.doc -11 - 200831515 以引用的方式併入本文中之美國公開案第仍2祕/ 02隨6峨描述二苯基料幷㈣或二苯㈣嗤胺，據 稱其適用於治療、預防或改善患者體心β澱粉樣蛋白沈 積或β澱粉樣蛋白含量之增加為特徵之疾病或病症。該公 開案中所提及之疾病病況包括阿兹海默氏症、輕度認知損 傷、唐氏症候群、遺傳性腦出血併發叫灿型殿粉樣變性 病、腦血管澱粉樣變及退化性癡呆。
以引用的方式併入本文中之美國公開案第仍2〇〇5/ 0282825 A1號描述胺基_5,5.二苯基㈣酮，據稱其適用於 治療、預防或改善患者體内以p澱粉樣蛋白沈積或β殿粉樣 蛋白含量之增加為特徵之疾病或病症。該公開案中所提及 之疾病病況包括阿茲海默氏症、輕度認知損傷、唐氏症候 群、遺傳性腦出血併發Dutch型澱粉樣變性病、腦血管澱 粉樣變及退化性癡呆。 揭示適用於治療阿茲海默氏症之化合物的其他公開案包 括WO 2006/044492，揭示據稱為β分泌酶抑制劑之螺贫'唆 化合物及WO 2006/041404，揭示據稱適用於治 /Q療或預防 Αβ相關病變之經取代之胺基化合物。兩個公開案比、 ^、白从引用 的方式併入。 【發明内容】 本發明係關於具有以下結構式之化合物， 127095.doc -12- 200831515
或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之晦 溶劑合物，其中 ""或 式中之虛線（=)表示單鍵或雙鍵； b為〇或1 ; A與X及Y-起形成單環或多環4至12員伸環燒基、伸環 稀^、伸雜環烧基或伸雜環稀基，其中該伸雜環烧基或： 雜環烯基之雜原+係獨立地選“以下基團址成之群： -〇-、、4(〇)ι·2-及-N(R5)-; 奸或A與χκ_起形成單環或多環4至12員伸芳基或伸雜 芳基； w為-s(o)·、-S(0)2…; X及Y獨立地為-N-或-C(R14)-; 或X及Y—起形成_c=c_ ; V為一鍵、七…-S-、_N(R5)-或-C(R")(Rna)_ ; 或v及X—起形成·c=c·、_N=C•或·c=n_ ,· 或V與V所連接之相鄰碳一起形成或; 八限制條件為γ、χ、¥與V所鄰接之碳之間不存在疊雙 鍵； 1 2 、R及R5係獨立地選自由以下基團組成之群·· η、烷 127095.doc •13- 200831515
Si(R-)(R-)(R-) . .SH . .CN . .〇R- . .C(〇)r9 ^ -C(0)0R9a、、_SRl9、-S(〇)n(r11)(r12)、 - S(0)2N(Rn)(R，、_N(Rn)(Rl2)、_n(r11)c(〇)r9、 -N(R )S(0)R -Ν(Κπ)8(0)2Κ10 > -N(Rn)C(0)N(R12)(R13) \ -N(Rn)C(0)〇R9a及 _c(=n〇h)r9 ; 或兩個R0基團與其所連接之碳原子一起形成羰基； 或兩個R7基團與其所連接之碳原子一起形成羰基；
R係獨立地選自由以下基團組成之群：Η、烧基、芳基 烧基、雜芳隸基、環㈣烧基、雜環烧基焼基、芳基環 烧基燒基、雜芳基環烧基院基、芳基雜環歸録、雜芳 基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、 雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基 烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環稀基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基 芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基 雜芳基、雜環烯基雜芳基、_〇RU、_n(r15^r16)、 -N(R15)C(0)R16 > -N(R15)S(0)R16 . -N(R15)S(〇)2R^ . -N(R15)S(〇)2N(R16)(R17) 、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 -N(R15)C(0)N(R16)(R17)及-N(R15)C(0)0R16 ; 尺9&係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烧基、芳基 烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環 烧基燒基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳 基雜環烧基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、 127095.doc -15- 200831515 雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基 稀基環烯基、芳基環稀基、雜芳基環烯基、雜環稀基、 方基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基 芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯^ 雜芳基及雜環烯基雜芳基； R10係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷基、芳基 烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環 ⑩烧基燒基、雜芳基環烧基烧基、芳基雜環烧基院基、雜芳 基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、 雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基 烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基 芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基 雜芳基、雜環烯基雜芳基及_N(R15)(R16); • R11、R12及R13係獨立地選自由以下基團組成之群：H、 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、若基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 燒基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環稀基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 127095.doc -16- 200831515 雜壤炸基芳基、4¾ is ^ Λ ηΛ 雜芳基、雜環燒基雜芳 土、衣烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、_C(0)R9、 -c⑼心、_s⑼R1。、侧2R1。、婦)n(ri»、 -S(0)N(R15)(R16)、_s(〇)2N(r15)(r、及 ;
R14係獨立地選自由以下基團組成之群：Η、烷基、芳基 炫基、雜方基烧基、環炫基烧基、雜環烧基烧基、芳基環 烧基院基、雜芳基環烧基烧基、芳基雜環烧基院基、雜芳 基雜環烧基烧基、環烧基、芳基環烧基、雜芳基環燒基、 雜環烧基、芳基雜我基、料基雜㈣基、烯基、芳基 稀基、環職1基環縣、雜芳基環縣、雜環稀基: 芳基雜環稀基、雜芳基雜環烯基、块基、芳基快基、芳 5、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基 芳基、雜芳基、環烧基雜芳基、雜環院基雜芳基、環婦基 雜^'基 雜環烯基雜芳基、鹵基、-(^2-〇_
Si(R9a)(Rl°)(Rl9)、-N(R15)C(0)N(R16)(r17)、_CN、 R 、_C(〇)Rl5、-C(〇)〇R15、_C(〇)N(R15)(Rl6)、 -SR 、-S(0)N(R15)(R16) 、-S(0)2N(R15)(R16)、 _c(=NORl5)Rl6、-P(〇)(〇R15)(〇R16)、-N(R15)(R16)、 -N(R )C(0)R16 λ .N(R15)S(0)R16 > -N(R15)S(0)2R16 . -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) 、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17)、 -N(R15)C(0)N(Ri6)(R17)及 _n(R15)C(0)〇R16 ; 或兩個R14基團與其所連接之碳原子一起形成羰基； R14a係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷基、芳 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基 127095.doc -17- 200831515 環烧基烧基、雜芳基環烷基烧基、芳基雜環烧基烧基、雜 芳基雜環烧基烧基、環烧基、芳基環统基、雜芳基環垸 基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、稀基、 芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯 基、芳基雜環稀基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基块基、 芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環燒基雜芳基、雜環统基雜芳基、環稀 基雜芳基、雜環烯基雜芳基、自基、_ch2_〇_ ⑩ Si(R9a)(R1G)(R19)、_N(Ri5)c(〇)N(Rl6xRl7)、、 •OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、-C(0)N(Ri5)(Rl6)、SRl5、 -S(0)N(R15)(R^) . .S(0)2N(RI5)(R^) . .C(=NOR15)R^ . -P(〇)(〇R15)(OR-6) . .N(R-)(R-) . .N(R-)C(0)R-. -N(R15)S(0)R16 ^ -N(R15)S(0)2R16，-N(R15)S(〇)2N(R16)(R17). /N(R-)S(0)N(R-)(R-) 、 -ν(ι^κ(0)ν(ιι16)(κ17)及 -n(r15)c(o)or16 ; 或R14及R14a基團與其所連接之碳原子一起形成羰基； • R、R16及R17係獨立地選自由以下基團組成之群·· H、 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烧基、雜芳基雜環烧基烧基H基、芳基環烧基、雜芳 基壞烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 稀基、芳基稀基、環稀基、芳基環稀基、雜芳基環稀基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 127095.doc -18· 200831515 雜％烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、R18-烷基、R'芳 基烷基、R1、雜芳基烷基、Ru_環烷基烷基、R'雜環烷基 垸基、R18_芳基環烷基烷基、Ris_雜芳基環烷基烷基、rU_ 方基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、rU_環烷 基、R18-芳基環烷基、雜芳基環烷基、Ru_雜環烷基、 R18-芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、r18_烯基、rU_ 芳基烯基、R18-環烯基、R'芳基環烯基、rU_雜芳基環烯 基、R18·雜環烯基、R18·芳基雜環稀基、Rl8，彡基雜環婦 基、R18-炔基、Ru_芳基炔基、R'芳基、r'環烷基芳 基、&18_雜環烷基芳基、環烯基芳基、R'雜環烯基芳 基R -雜芳基、Rl8-環烷基雜芳基、R18-雜環烷基雜芳 基、R _環烯基雜芳基及R18-雜環烯基雜芳基；或 R15、R16 及 R17 為
其中R23表示0至5個取代基，瓜為〇至6且福〇至5 ; R18為1-5個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基： 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烧基焼基、雜芳基環烧基烧基、芳基雜環烧基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基％烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 127095.doc -19- 200831515 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、-N〇2、鹵基、iiCk 烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R19、-C(0)0H、 -C(0)OR19、-C(0)NHR2G、——C(〇)NH2、-C(0)NHy C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、-C(0)N(烷基）（雜芳 基）、-SR19、-S(0)2R2C)、-S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、 φ -S(0)N(烷基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、 -S(0)2NHR19、-S(0)2NH(雜環烷基)、-S(0)2N(烷基）2、 -S(0)2N(烷基）（芳基）、_〇CF3、-OH、-OR2G、-O-雜環烷 基、-O-環烷基烷基、-〇-雜環烷基烷基、-NH2、 -NHR20、-N(烷基）2、-N(芳基烷基）2、-N(芳基烷基）-(雜芳 基烷基）、-NHC(0)R2G、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷 基）、-NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、 -N(烷基）C(0)N(烷基）（烷基）、-NHS(0)2R2G、-NHS(0)2NH # (烷基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基） • 及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷基）； 或於相鄰碳上之兩個R18部分基團可鍵聯在一起以形成
R19為烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基、雜 環烧基院基、芳基環烧基烧基、雜方基彡衣烧基院基、方基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 127095.doc -20 - 200831515 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環稀基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基； r2G為經i基取代之芳基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳 φ 基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷 基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳 基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯 基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基或雜 環烯基雜芳基； • 且其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、r9、R9a、R10、 R11、R12、R13、R14及R14a中之該烷基、芳基烷基、雜芳基 烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜 芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷 基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳 基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯 基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 127095.doc -21 - 200831515
二、雜環烧基芳基、環縣芳基、雜環烯基芳基、雜芳 土、％燒基雜芳基、雜環炫基雜芳基、環稀基雜芳基、雜 ㈣基雜芳基中之每一者係獨立地未經取代或經⑴個獨 立地選自由以下基團組成之群之r21基團取代：烧基、芳 f烧基#方基院基、環院基院基、雜環燒基烧基、芳基 衣炫土燒基#芳基5衣炫基烧基、芳基雜環烧基烧基、雜 芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷 基、雜環烧基、蒡基雜環烧基、雜芳基雜環烧基、婦基、 芳基婦基、環縣、芳基環縣、雜芳基環縣、雜環歸 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、 芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基、雜環稀基雜芳基、鹵基、_CN、_〇r15、 -C(0)R15 > -C(0)0R15 v -C(0)N(R15)(R16) . .SR15 -s(o)n(r15)(r16)、-ch(r15)(r“）、_s(0)2N(Rl5)(Rl6)、 -C(=NR15)R16 > -C(=NOR15)R16 . -P(0)(OR15)(〇R16) λ -n(r15)(r16)、·烷基-n(r15)(r16)、-N(ri5)c(〇)r16 n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(0)n(r16)(r17)、-ch2-r15、 -CH2N(R15)(R16)、-n(r15)s(0)r16、-n(r15)s(o)2r16、 N(R15)S(0)2R16、-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(0)N(Ri6)(R17)、 -N(R15)C(0)N(R16)(R17) > -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17), -n(r15)c(o)or16、-ch2-n(r15)c(o)or16、-s(o)r15、 -N3、-no2及-s(o)2r15 ; 且其中R21中之該烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環燒 127095.doc -22- 200831515 基、芳基燒基、雜芳基燒基、環烧基燒基、雜環烧基燒 基、芳基環院基烧基、雜芳基環烧基烧基、芳基雜環烧基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 稀基、芳基晞基、環烯基、芳基環稀基、雜芳基環稀基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、j展烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 雜¥烯基芳基、雜芳基、環院基雜芳基、雜環烧基雜芳 _基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、_0Ri5、_CN、 ‘C(=NRH)r9、_c(〇)r9、c⑼〇R9a、_s(〇)R9a、 _S(0)2R 、-C(0)N(R")(R12)、-S(0)N(Ru)(R12)、 -s(0)2n(r")(r12)、-N〇2、·ν=(：(κ9)2 及-n(r11)(r12)，其限 制條件為R1及R5不同時選自_N〇2、_N==c(R、及 -N(Rn)(R12); R、R、R6及r7係獨立地選自由以下基團組成之群： Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷 ♦基烧基、芳基環烧基烧基、雜芳基環烧基燒基、芳基雜環 烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯 基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、 芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳 基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜 芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵基、_CH2_〇_ 127095.doc -14- 200831515 基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基 烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷 基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環 烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷 基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烧基雜 方基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基 ® 中之每一者係獨立地未經取代或經1至5個獨立地選自由以 下基團組成之群之R22基團取代··烷基、芳基烷基、雜芳 基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基 '芳基環烷基烷基、 雜方基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基 烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、 芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯 基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 ♦基、雜環院基芳基、環烯基芳基、雜環稀基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜 環烯基雜芳基、鹵基、-CF3、_CN、_0R15、<(())ιι15、 •c(o)〇Rb、_烷基.c(〇)〇Rl5、_c(〇)n(r15kr16)、_sr15、 -S(〇)N(Rl5)(Rl6)、_S(〇)2N(R15)(R16)、·(：卜NRl5)Rl6、 -C(’ORl5)Rl6、-p(〇)(〇R15)(〇R16)、-N(R，(R16)、_烷基_ N(R15)(R16) . .N(R15)C(0)R16 > -CH2-N(R15)C(〇)R16 > -N(R15)S(〇)R^、-n(r15)s(o)2r16、-Ch2-N(R")S(0)2r16、 127095.doc -23- 200831515 -n(r15)s(〇)2n(r16)(r17) 、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2-n(r15)c(0)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)or16、-CH2-N(R15)C(0)0R16、·Ν3、-N02、 -S(0)R15及-S(0)2R15 ; 或於相鄰碳上之兩個R21或兩個R22部分基團可鍵聯在一 起以形4)，K〉或X〕； 且，當R21或R22係選自由以下基團組成之群時： -c(=nor15)r16、-n(r15)c(o)r16、_ch2-n(r15)c(o)r16、 -n(r15)s(o)r16、-N(R15)S(0)2R16、-CH2-N(R15)S(〇)2R16、 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) 、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17)、 -N(R15)C(0)N(R16)(R17) > -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17). -n(r15)c(o)or16及-ch2-n(r15)c(o)or16，R15及一起可 為C2至cu鏈’其中（視情況）一個、兩個或三個環碳可經_ c(0)-或-N(H)-置換，且R15及R16與其所連接之原子一起形 成視情況經R23取代之5員至7員環； R23為1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之基團： 烧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烧 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烧基芳基、雜環烧基芳基、環烯基芳基、 127095.doc •24- 200831515 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵基、-CN、 -OR24 > -C(0)R24 > -C(0)0R24 > -C(0)N(R24)(R25) > -SR24 > -S(0)N(R24)(R25)、-S(0)2N(R24)(R25)、-C(=NOR24)R25、 -P(0)(0R24)(0R25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、 -N(R24)C(0)R25 ^ -CH2-N(R24)C(0)R25 ' -N(R24)S(0)R25 > -n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25、-N(R24)S(0)2N(R25)(R26)、 -n(r24)s(o)n(r25)(r26)、-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-ch2- φ N(R24)C(0)N(R25)(R26) 、 -N(R24)C(0)0R25 、 -ch2- N(R24)C(0)0R25、-S(0)R24及-S(0)2R24 ;且其中 R23 中之該 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 • 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基中之每一者係獨立地 未經取代或經1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之 R27基團取代：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷 基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷 基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、 芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、 127095.doc -25- 200831515 雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜 環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳 基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、 鹵基、-CF3、-CN、-OR24、-C(0)R24、-C(0)0R24、烷基-C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、-SR24、-S(0)N(R24)(R25)、 -s(o)2n(r24)(r25)、-c(=nor24)r25、-p(o)(or24)(or25)、 ⑩-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-N(R24)C(0)R25、-CHr n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25、-n(r24)s(o)2n(r25)(r26)、-n(r24)s(o)n(r25)(r26)、 -n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 -N(R24)C(0)OR25、-ch2-n(r24)c(o)or25、-S(0)R24 及 -S(0)2R24 ; R24、R25及R26係獨立地選自由以下基團組成之群：H、 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 ® 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、R27-烷基、R27-芳 127095.doc •26- 200831515 基烷基、R27-雜芳基烷基、R27-環烷基烷基、R27-雜環烷基 烷基、R27-芳基環烷基烷基、R27-雜芳基環烷基烷基、R27-芳基雜環烷基烷基、R27-雜芳基雜環烷基烷基、R27-環烷 基、R27-芳基環烷基、R27-雜芳基環烷基、R27_雜環烷基、 R27-芳基雜環烧基、R27-雜芳基雜環烧基、R27-烯基、R27-芳基烯基、R27-環烯基、R27-芳基環烯基、R27-雜芳基環烯 基、R27-雜環烯基、R27-芳基雜環烯基、R27-雜芳基雜環烯 基、R27-炔基、R27-芳基炔基、R27-芳基、R27-環烷基芳 φ 基、R27-雜環烷基芳基、R27-環烯基芳基、R27-雜環烯基芳 基、R27-雜芳基、R27-環烷基雜芳基、R27-雜環烷基雜芳 基、R27-環烯基雜芳基及R27-雜環烯基雜芳基； R27為1-5個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基： 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 • 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、-N02、鹵基、 -CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R28、-C(0)0H、-C(0)0R28、 -C(0)NHR29、·€(0)Ν(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、 -C(0)Nf^ 基）（雜芳基）、-SR28、-S(0)2R29、-S(0)NH2、 127095.doc -27- 200831515 -S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -s(o)2nh2、-s(o)2nhr28、-s(o)2nh(芳基）、-s(o)2nh(雜 環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-OH、 -OR29、-Ο-雜環烷基、-Ο-環烷基烷基、-〇-雜環烷基烷 基、-NH2、-NHR29、·Ν(烷基）2、-Ν(芳基烷基）2、-Ν(芳基 烷基）（雜芳基烷基）、-NHC(0)R29、-NHC(0)NH2、 -NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷 基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷基）、 • -nhs(o)2r29、-NHS(0)2NH(烷基）、-NHS(0)2N(烷基）(烷 基）、·Ν(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷 基）； R28為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 ® 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基； R29為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 127095.doc -28 - 200831515 環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 裱烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基； R30為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 %烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 ⑩基、雜芳基環燒基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳基雜 %烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 裱烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基； 且 R31為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 %烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷 基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜 環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯 基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷 基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基。 127095.doc •29· 200831515 黾小_ _ %例中’本發明提供-種醫藥組合物，其包含 ::種：⑴化合物及醫藥學上可接受之載劑。 复汽施例中’本發明提供抑制天冬胺酿蛋白酶之方 :广、包含向需要該治療之患者投與至少-種式⑴化合 物0 具知例中，本發明提供治療諸如高血壓、腎衰 竭:充灰性心臟衰竭或藉由腎素抑制調節之其他疾病之心 血管疾病之方、Ί 甘^人 ' 八匕έ向需要該治療之患者投與式（I)化 合物。 在另一實施例中，本發明提供治療人類免疫缺乏病毒之 方法其包含向需要該治療之患者投與式⑴化合物。 在另一實施例中，本發明提供治療諸如阿茲海默氏症、 、、見力肊減弱及/或青光眼之認知或神經退化性疾病之方 法，其包含向需要該治療之患者投與式（I)化合物。 在另一實施例中，本發明提供抑制瘧原蟲蛋白酶〗及瘧 原蟲蛋白酶II用以治療瘧疾之方法，丨包含向需要該治療 之患者投與式⑴化合物。 在另一實施例中，本發明提供抑制組織蛋白酶D用以治 療阿炫海默氏症、乳癌及卵巢癌之方法，其包含向需要古亥 治療之患者投與式⑴化合物。 在另一實施例中，本發明提供抑制原蟲酶（例如抑制惡 性瘧原蟲（plasm〇dium faicipanuim))用以治療真菌感染之 方法，其包含向需要該治療之患者投與式⑴化合物。 在另一實施例中，本發明提供抑制視網膜神經節細胞之 127095.doc -30- 200831515 細胞瑪亡之方法及治療或預防青光眼之方法，其包含向需 要該治療之患者單獨投與或與一或多種其他活性劑組合投 與至少-種式I化合物。該等其他藥劑包括（但不限於胸 粉樣蛋白抗體、剛果紅（congoRed)及降眼内壓藥劑。 該治療方法包含向需要該治療之患者投與至少一種式工 化合物(或其各種實施例，本文中稱為本發明之化合物)。 在另一實施例中，本發明包含藉由與至少一種其他活性 劑組合投與本發明之化合物來治療或抑制包括阿兹海默氏 _症之上述各種適應症或生物過程之方法，其中該至少一種 其他活性劑之非限制性實例包括膽驗醋酶抑制劑及/或簟 毒鹼叫促效劑及/或叱拮抗劑。 在另一實施例中，本發明係關於一種在以單一包裝形式 之獨立容器中包含以組合方式使用之醫藥組合物的套组， 其中-容器包含於醫藥學上可接受之載劑中之可有效達成 所欲目的(例如用以治療阿兹海默氏症或其他認知疾病)之 一定量本發明化合物！，且第二容器包含於醫藥學上可接 受之載劑中之有效量的膽驗醋酶抑制劑或輩毒驗叫促效劑 或叱拮抗劑。有效量可由一般熟習此項技術者確定，例如 由主治醫師確定，且在下文中更詳細地描述。 【實施方式】 一般而言’應瞭解二價基團係自左向右讀取。 本發明提供具有結構式（I)之化合物， 127095.doc -31 - 200831515 N / R2
P 可接受之鹽、 6、R7、環 A、 ，且其中：
一或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上 〆奋劑合物或前藥，其中R1、R2、R3、R4、R
、x V及II中之每一者係獨立地選出 式（I)中之虛線（zzzr)表示單鍵或雙鍵； b為〇至1之整數； P為0至5之整數； q為〇至2之整數； r為0至2之整數； ^八與X及γ一起形成單環或多環4至12員伸環烷基、伸 %烯基、伸雜環烷基或伸雜環烯基，其中該伸雜環烷基或 伸雜環烯基之雜原子係獨立地選自由以下基團組成之 群·· -〇-、、-S(0)-、-S(0)2-及-N(R5)-; 或環A與X及Y—起形成單環或多環4至12員伸芳基或伸 W為-s(o)-、-s(0)2-、-c(0)-或 ; X及Y獨立地為或-C(R14)-; 或X及Y—起形成_〇(^; V為一鍵、…-S-、-N(R5)-或·C(R14)(R14a)_ ; 127095.doc -32- 200831515 或v及x 起形成-C=C·、或，· 或V/、V所連接之相鄰碳一起形成、—N=c-或·C=N·; 其限制條件為Y、X、所鄰接之碳之間不存在疊雙 鍵， 、R及R中之每一者係獨立地選自由以下基團組成之 7 :H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 辰统基院基、芳基環燒基烧基、雜芳基環烧基烧基、芳基 雜燒基燒基、雜芳基雜環烧基院基、環院基、芳基環烧 ♦基#芳基ί衣燒基、雜環烧基、芳基雜環院基、雜芳基雜 =基、烯基、芳基浠基、環烯基' 芳基㈣基、雜芳基 環烯基、雜環烯|、芳基雜環烯基、雜芳基雜環稀基、炔 基、方基快基、芳基、環烧基芳基、雜環烧基芳基、環稀 基方基、雜環烯基芳基、雜芳基、環燒基雜芳基、雜環烧 基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、_〇r15、 -CN ^ .C(=NR-)R^ . .C(0)R^ . .C(0)〇R- , .S(0)R-. _S(0)2R 、-C(0)N(Rn)(R12) , -S(0)N(Ru)(R12)、 制條件為R1及R5不同時選自氺〇2、_n==c(r、及 -n(ru)(r12); R3、R4、R6及R7中之每一者係獨立地選自由以下基團組 成之群·· Η、烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧 基、雜環烧基烧基、芳基環燒基燒基、雜芳基環烧基烧 基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、 芳基壞烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、 127095.doc -33- 200831515 雜芳基雜環烧基、稀基、芳基烯基、環烯基、芳基環稀 基、雜芳基環烯基、雜環烯基1基雜環烯基、雜芳基雜 環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環燒基芳基、雜環烧基 芳基、環烯基芳基、雜環縣芳基、雜芳基、㈣⑽芳 基、雜我基㈣基、環烯基㈣基、雜環烯基雜芳基、 鹵基、-CH2-0-Si(R9a)(Rl〇)(Rl9)、领、_cn、视^、 -C(0)R9、-C(0)0R9a、_C(0)N(Rll)(Rl2)…sr19、 -N(R")C(0)R9、曙 n(rh)s(〇)rU、〜R11)S(⑺2Rj 、_N(Rn)c(〇)〇R9a及·c(=n〇h)r9 ; 或兩個R6基團與其所連接之碳原子一起形成羰基； 或兩個R7基團與其所連接之碳原子一起形成羰基； 每一 R9係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷基、 -S(0)N(R")(R，、·8(0)2Ν(Ιιη)(Ιι12)、_n(r1i)(r12)、
芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳 基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、 雜芳基雜環烧基烧基、環烷基、芳基環燒基、雜芳基環烷 基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、 芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、 芳基、環烧基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基、雜環烯基雜芳基、_〇R15、-N(r15)(r16)、 -N(R15)C(0)R16、_N(R15)S(〇)R16、-N(R15)s(〇)2R16、 -n(r15)s(o)2n(r16)(r17) 、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17) 127095,doc -34- 200831515 每-R9a係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷基、 芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基、雜環烧基烧基、芳 基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、 雜芳基雜環烧基燒基、環烧基、芳基環燒基、雜芳基環燒 基雜％烧基、芳基雜環烧基、雜芳基雜環烧基、婦基、 芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜若基環烯基、雜環歸 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環稀基、炔基、芳基块基、 眷芳基、環烧基芳基、雜環烧基芳基、環稀基芳基、雜環歸 基芳基、雜芳基、ί衷烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基及雜環烯基雜芳基； 每一 R1G係獨立地選自由以下基團組成之群：Η、烷基、 芳基烧基、㈣基絲、環烧基烧基、雜環烧基烧基、芳 基環院基烧基、雜芳基環烧基燒基、芳基雜環烧基燒基、 雜方基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷 基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、 芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、 芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基、雜環烯基雜芳基及_N(R15KR16); R 、R及Rl3中之每一者係獨立地選自由以下基團組成 之群：Η、烧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、 雜％烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳 127095.doc -35- 200831515 基雜壤烧基燒基、雜芳基雜環烧基烧基、環烧基、芳基環 燒基、雜芳基環烧基、雜環烧基、芳基雜環炫基、雜芳基 ” f燒基烯基、芳基稀基、環烯基、芳基環稀基、雜芳 基％烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、 炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環 烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、_c(〇)R9、 -C(0)0R a , -S(〇)R10 . -S(0)2R10 > -C(0)N(R15)(R16) λ ❿-S(0)N(R15)(R16)、-S(0)2N(R15)(R16)及-CN ; 母 R係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烧基、 芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳 基％烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、 雜芳基雜環院基垸基、環烧基、芳基環烧基、雜芳基環垸 基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、 芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、 _芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基、雜環烯基雜芳基、幽基、_CH2_〇_Si(R9a^RH^R19>、 -n(r15)c(0)n(r16)(r17)、_CN、-ORi5、-C(〇)Rl5、 -C(0)OR15、-C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15)(R16)、 _S(0)2N(R15)(R16)、_C(=NOR15)R】6、_p(〇)(〇Ri5)(〇Ri6)、 -N(R15)(R16) -N(R15)C(0)R16 -N(R15)S(0)R16 -n(r15)s(o)2r16、-n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、-n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 •36· 127095.doc 200831515 -NCR15)0(0)1^(1116)(R17)及-叫汉15)0(0)01116 ; 或兩個R 4基團與其所連接之碳原子一起形成幾基； 每一 R14a係獨立地選自由以下基團組成之群：Η、烧 基、务基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基、雜環烧基烧 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基 烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基裱烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、 ® 雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環稀基、炔基、芳基 快基、芳基、環烧基芳基、雜環烧基芳基' 環烯基芳基、 雜ί哀烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵基、_Ch2_〇_ Si(R9a)(R10)(R19) > -N(R15)C(0)N(R16)(R17) . _CN > -OR15、_C(0)R15、-C(0)0Rb、_c(〇)N(Rl5)(Rl6)、 -SR15、_S(〇)N(R15)(R16)、_S(0)2N(Rl5)(Rl6)、·€(=Ν〇κ15)κ16、 -p(o)(or15)(or16)、-N(Rb)(ri6)、_n(r15)c(〇)r16、 • -N(R )S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16、-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、 -N(R )S(0)N(R16)(R17) 、 -NCR15)(:(0)1^(1^6)(1117)及 -n(r15)c(o)or16 ; 或R14及R14a基團與其所連接之碳原子一起形成羰基； R15、R16及R17中之每一者係獨立地選自由以下基團組成 之群：H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、 雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳 基雜環烷基烧基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 127095.doc -37- 200831515 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基 雜環炫基、燁基、芳_基、環縣、芳基環烯基、雜芳 基環縣、雜環烯基1基雜環烯基、料基雜環稀基、 快基芳基炔基、芳基、環烧基芳基、雜環烧基芳基、環 稀土芳土雜環烯基芳基、雜芳基、環燒基雜芳基、雜環 烷基雜8芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、R'烷 基、R18-芳基烷基、R'雜芳基烷基、Rl8•環烷基烷基'
Rl8-雜環1絲、Rl8_芳基環烧基燒基、R18.雜芳基環烧 基烧基、R18·芳基雜環燒基烧基、Rl8•雜芳基雜環烧基烧 基H環烧基、π芳基環烧基、R'雜芳基環烧基、 R18-雜環燒基、R18·芳基雜環烧基、Rl8•雜芳基雜環烧基、 R18-烯基、R18-芳基烯基、環烯基、R、芳基環烯基、 R 雜方基環烯基、R'雜環烯基、；^8_芳基雜環烯基、 R18-雜芳基雜環烯基、Ri8_炔基、Ri、芳基炔基、Rl、芳 基、R18-環烷基芳基、R'雜環烷基芳基、環烯基芳 基、R18-雜環烯基芳基、Ris_雜芳基、Ri8_環烷基雜芳基、 R _雜環烧基雜芳基、R18 —環烯基雜芳基及R1S_雜環烯基雜 芳基； 每一 R18為1-5個獨立地選自由以下基團組成之群之取代 基·院基、方基烧基、雜方基烧基、環烧基烧基、雜環燒 基烧基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環 烧基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基' 芳基環烧基、 雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯 127095.doc -38 - 200831515 基、雜環稀基、芳基雜環稀基、雜芳基雜環稀基、炔基、 芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳 基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜 芳基、環稀基雜芳基、雜環浠基雜芳基、-N〇2、鹵基、 HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基 _CN、-C(0)R19、 -C(0)0H、-C(0)0R19、-C(0)NHR2{)、-C(0)NH2、 -C(0)NH2-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、 -C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR19、-S(0)2R2G、-S(0)NH2、 φ -S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、 -s(o)2nh2、-S(0)2NHR19、-S(0)2NH(雜環烷基）、 -S(0)2N(烷基）2、-S(0)2N(烷基）（芳基）、-OCF3、-OH、 -OR20、·0-雜環烷基、-O-環烷基烷基、-Ο-雜環烷基烷 基、-NH2、-NHR2G、-N(烷基）2、·Ν(芳基烷基）2、-N(芳基 烷基 Η 雜芳基烷基）、-nhc(o)r2G、-nhc(o)nh2、 -NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷 基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷基）、 • -NHS(0)2R20、_NHS(0)2NH(烷基）、-NHS(0)2N(烷基)(烷 基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷 基）； 或於相鄰碳上之兩個R18部分基團可鍵聯在一起以形成
每一 R19為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷 基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷 127095.doc -39- 200831515 基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、 芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、 雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環稀基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜 環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳 基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基； 每一 r2G為經鹵基取代之芳基、烷基、芳基烷基、雜芳 • 基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、 雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基 烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、 芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯 基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烧基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基或雜 •環烯基雜芳基， 且其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a、R10、 R11、R12、R13、R14及R14a中之該烷基、芳基烷基、雜芳基 烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜 芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷 基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳 基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯 基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 127095.doc •40- 200831515 雜方基雜％~基、炔基、若基块基、芳義、 基、雜環烷基芳基、"衣兀土方 其、〜甘# 衣蹲基方基、雜環烯基芳基、雜芳 土衣烷基雜芳基、雜環烷基雜芳美、γ陡贫 成乂 雜方1¾烯基雜芳基、雜 核烯基雜芳基中之每一者係雜 ’、 也未、、、里取代或經1至5個獨
立地選自由以下基團組成之群之R21基團取代：㈣、芳 ，说基、雜芳基烧基、環烧基烧基、雜環院基院基、芳基 衣院基烧基、雜芳基環烧基烧基、芳基雜環烧基烧基、雜 芳基雜環院基院基、環烧基、芳基環燒基、雜芳基環燒 基、雜環烧基、若基雜環烧基、雜芳基雜環烧基、稀基、 芳基烯基、裱烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環埽 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、 芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵基、_CN、-〇Ri5、 -C(0)R15、-C(0)0R15、-C(0)N(R15)(R16)、-SR15、 -S(0)N(R15)(R16)、-CH(Ri5)(R16)、-S(〇)2N(R15)(R16)、 -C(=NR15)R16 、 -C(=NOR15)R16 、 -P(〇)(〇R15)(〇R16)、 -N(R15)(R16)、-烷基-叫1115)(1116)、-叫1115)(：(0)1116、-(：112-n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-CH2-R15、 -CH2N(R15)(R16) > -N(R15)S(0)R16 ' -N(R15)S(0)2R1 -CH2-N(R15)S(0)2R16 、 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) 、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-CH2- N(R15)C(0)N(R16)(R17) 、 -n(r15)c(o)or16 、 -CH2- n(r15)c(o)or16、-s(o)r15、-n3、-no2及-s(o)2r15 ; 127095.doc -41 - 200831515 且其中R21中之該烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烧基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基 烧基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷 基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環 烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷 基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜
芳基、雜ϊ辰烷基雜芳基、環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基 中之每一者係獨立地未經取代或經〗至5個R22基團取代； 其中每一 R22係獨立地選自由以下基團組成之群：烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烧基烧基、#芳基環烧基㈣、芳絲環烧基 烷基、雜芳基雜ί哀烧基燒基、環烧基、芳基環烧基、雜芳 基％烧基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳基雜環烧基、 烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、㈣基環烯基、 雜環稀基、芳絲環烯基、㈣㈣環烯基、炔基、芳基 炔基、芳基、較基芳基、雜環㈣芳基、環烯基芳基、 雜衣烯基芳基、雜芳基、環燒基雜芳基、雜環烧基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基H、_CF” -CN、-ORb、-C(q)r15、c(〇)qr15hc(q)〇r15、 -C ⑼ N(Rb)(R“）、_Sr15、s(〇)n(r15)(r16)、 -S(〇)2N(f )(R、、.c ㈣Rl5)Rl6 …c(,〇Ri5)Ri6、 -p(〇)(〇ri5)(qR“）、娜’的、^ 基娜15)(r16)、 127095.doc -42- 200831515 -n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、-n(r15)s(o)r16、 -N(R15)S(0)2R16、-CH2-N(R15)S(0)2R16、n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-CH2- N(R15)C(0)N(R16)(R17) 、 -n(r15)c(o)or16 、 -CH2- n(r15)c(o)or16、-n3、-no2、-s(o)r15及-s(o)2r15 ; 或於相鄰碳上之兩個R21或兩個R22部分基團可鍵聯在一 起以形成P，$〇〉或/、。〕； 且，當R21或R22係選自由以下基團組成之群時： -c(=nor15)r16、-n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、 -n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(0)2r16、-ch2-n(r15)s(0)2r16、 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) 、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、 -n(r15)c(o)or16及-CH2-N(R15)C(0)0R16，R15及R16一起可 為C2至C4鏈，其中（視情況）一個、兩個或三個環碳可經 -C(o)-或-N(H)-置換，且R”及R16與其所連接之原子一起 形成視情況經R23取代之5員至7員環； 每一 R23為1-5個獨立地選自由以下基團組成之群之基 團：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷 基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環 烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 雜芳基環録、雜環燒基、芳基雜環烧基、雜芳基雜環烧 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環稀 基、雜環烯基、彡基雜環縣、料基雜環烯基、块基、 127095.doc -43- 200831515 芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳 基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜 芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵基、-CN、 -OR24、-C(0)R24、-C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、 SR24 、 -s(o)n(r24)(r25) 、 -s(o)2n(r24)(r25)、 -C(=NOR24)R25、-p(o)(or24)(or25)、-N(R24)(R25)、-烷基-n(r24)(r25)、-n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(o)r25、 -N(R24)S(0)R25、-n(r24)s(o)2r25、-ch2-n(r24)s(o)2r25、 φ -N(R24)S(0)2N(R25)(R26) 、 -n(r24)s(o)n(r25)(r26)、 -N(R24)C(0)N(R25)(R26)、-ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 -n(r24)c(o)or25、-CH2-N(R24)C(0)0R25、-S(0)R24 及 -S(0)2R24 ;且其中R23中之該烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳 基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷 基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳 基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯 • 基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基及雜 環烯基雜芳基中之每一者係獨立地未經取代或經1至5個獨 立地選自由以下基團組成之群之R27基團取代：烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基 環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜 127095.doc -44 - 200831515 芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷 基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、 芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯 基、芳基雜環稀基、雜芳基雜環婦基、炔基、芳基炔基、 芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、 -OR24、-C(0)R24 、-C(0)0R24、烷基-C(0)0R24、 ⑩-C(0)N(R24)(R25) 、 -SR24 、 -S(0)N(R24)(R25)、 -s(o)2n(r24)(r25)、-c(=nor24)r25、-p(o)(or24)(or25)、 -N(R24)(R25) ' ^-N(R24)(R25) ^ -N(R24)C(0)R25 > -ch2- n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、-n(r24)s(o)2r25、-ch2_ n(r24)s(o)2r25、-n(r24)s(o)2n(r25)(r26)、-n(r24)s(o)n(r25)(r26)、 -N(R24)C(0)N(R25)(R26)、-ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 -N(R24)C(0)OR25、-CH2-N(R24)C(0)0R25、-s(o)r24 及 -S(0)2R24 ; • R24、R25及R20中之每一者係獨立地選自由以下基團組成 之群：H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、 雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基 雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳 基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、 炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 127095.doc -45- 200831515 稀基芳^、雜環烯基芳基 '雜芳基、㈣基雜芳基、雜環 燒基雜方基、環稀基雜芳基、雜環烯基雜芳基、R27·燒 基、R27·芳基烧基、雜芳錢基、環燒基炫基、 R27’環烷基烷基、R2、芳基環烷基烷基、R2'雜芳基環烷 基燒基、R27-芳基雜環燒基祕、R'雜芳基雜環烧基燒 基、環燒基、R'芳基環院基、R'雜芳基環烧基、 ^雜環烧基、R'芳基雜環烧基、R'雜芳基雜環烧基、 烯基、R'芳基烯基、！^_環烯基、r'芳基環烯基、 R27-雜芳基環縣、雜環烯基、r2^基雜環烯基、 R27-雜2芳基雜環烯基、R'炔基、R'芳基炔基、R'芳 基、R27-環烷基芳基、R27_雜環烷基芳基、尺^環烯基芳 基u、R27-雜環烯基芳基、R'雜芳基、R27_環烷基雜芳基、 R'雜環烷基雜芳基、R27_環烯基雜芳基及化2、雜環烯基雜 芳基； 每一R 7為1-5個獨立地選自由以下基團組成之群之取代 、元土 方基烧基、雜务基烧基、環烧基燒基、雜環燒 基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環 烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯 基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、 芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳 基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜 芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、_N〇2、鹵基、 127095.doc -46- 200831515 、-C(0)R2i$ 、-C(0)0H、 、C(〇)N(烷基）2、-C(0)N(烷 -CF3、-CN、烷基-CN、 -C(0)OR28、-C(0)NHR29、 基）（芳基）、-C(0)N(烧基）(雜芳基）、_sr28、-s(0)2R29、 -S(0)N(烷基）（烷基）、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、 -S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、_s(〇)2NHR28、-S(〇)2NH(芳 基）、_S(0)2NH(雜環烷基）、_S(〇)2N(烷基）2、-S(〇)2N(烷 基）（芳基）、-OH、-OR29、-0_雜環烷基、環烷基烷 基、〇-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基）2、-N(芳 # 基烷基）2、-N(芳基烷基）（雜芳基烷基）、-NHC(0)R29、 -NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷 基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷 基）、-nhs(o)2r29、-nhs(o)2nh(烷基）、-nhs(o)2n(烷 基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷 基）（烷基）； 每一 R28係獨立地選自由以下基團組成之群：烷基、芳 基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基、雜環院基烧基、芳基 ® 環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜 芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷 基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、 芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、 芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基及雜環烯基雜芳基； 127095.doc -47· 200831515 每一 R29係獨立地選自由以下基團組成之群··烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基 環烷基烷基 '雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜 芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷 基、雜％烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、 芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、 芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 •基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基及雜環烯基雜芳基； 每一 R3G係獨立地選自由以下基團組成之群：烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基 環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜 芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷 基、雜％烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、 芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯 攀基、芳基雜環稀基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、 芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯 基雜芳基及雜環烯基雜芳基； 且 每一 R31係獨立地選自由以下基團組成之群：烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基 ί衣烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜 127095.doc •48- 200831515 方基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環垸 ^、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳基雜環⑽、婦基、 方基^基、環歸基、芳基環婦基、雜芳基環烯基、雜環烯 基、方基雜料基、雜芳基雜環縣、块基、芳基块基、 其環燒基芳基、雜環燒基芳基、環稀基芳基、雜環婦 :方，、雜芳基、環院基雜芳基、雜環烧基雜芳基、 基雜芳基及雜環烯基雜芳基。
在一實施例中 物、互變異構物 藥·· 本發明提供下式之 或醫樂學上可接受
化合物或其立體異構 之鹽、溶劑合物或前
I27095.doc -49- 200831515
在另一實施例中，式⑴中，R1為烷基。 在另一實施例中，式（I)中，R1為甲基。 在另一實施例中，式（I)中，R2為H。 在另具靶例中，式⑴中，r3係選自由以下基團組成之 ^ 烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜
% =基院基、芳基環燒基烧基、雜芳基環烧基烧基、芳基 雜衣烧基燒基、雜芳基雜環烧基烧基、環烧基、芳基環燒 f、雜芳基環垸基、雜㈣基、芳基雜我基、雜芳基雜 =烷基烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 衣烯f 基、芳基雜環稀基、雜芳基雜環烯基、块 基、f基块基、芳基、環燒基芳基、雜環烧基芳基、雜環 烯基方基、雜芳基、環職雜芳基、雜環㈣雜芳基 '環 烯基芳基及雜環稀基芳基。 、在f一實施例中，式⑴中，_選自由以下基團組成之 群·方基燒基、雜芳基燒基、茅基環炫基燒基、雜芳基環 127095.doc -50 - 200831515 號基燒基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基貌基、芳 基環燒基、雜芳基環燒基、芳基雜環燒基、雜芳基雜環燒 基、芳基烯基、芳基環烯基、雜芳基環稀基、芳基雜環婦 基、雜芳基雜環烯基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜 環炫基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烧基雜芳基、雜 環烷基雜芳基、環烯基芳基及雜環烯基芳基。
在=一實施例中，式⑴中，r3係選自由以下基團組成之 羊芳基烧基、雜芳基院基、芳基環院基、雜芳基環烧 基'芳基烯基、芳基块基、芳基及雜芳基。 在另實施例中，式⑴中，r3係選自由以下基團組成之 群：雜芳基及芳基。 <在另一實#例中，式（I)中，R3為： 021或RpS，复中R21兔 R r ’、肀尺為-CN、F或C1。 在另-實施例中，式⑴中，'
巧 CN 在另一實施例中，式(I)中，MC=0。 在另一實施例中’式(I)中，R、H。 在另一實施例中’式⑴中，V為一鍵。 在另"一貝施例中，— -戦5)_組成之群。切）中’ Y係選自由谓")及 在另一實施例中，沬 力里杏A 式（I)中，X為-C(R，一 在另一實施例中，式 在另-實施例中，：中’ 。 中式(I)中，Y為·_，-。 127095.doc -5Κ 200831515 在另一實施例中 在另一實施例中 在另一實施例中 基。 在另一實施例中 雜芳基。 在另一實施例中 基。 Φ 在另一實施例中 芳基。 在另一實施例中 以下部分基團組成
’式⑴中’X與Y 一起形成基團。 ’式⑴中，X與Y-起形成_c=c·基團。 ’式（1)中，環A與X及Y-起形成伸雜芳 ’式⑴中’環A與X及γ —起形成雙環伸 ，式（I)中，環A與X及Y—起形成伸芳 弋（1)中，環A與X及Y—起形成雙環伸 式（1)中，環A與γ及X —起形成選自由 之鮮之部分基團：
127095.doc -52- 200831515
x m m τ
八（丄）中’ >衣八興Λ>^γ—起巧 以下部分基目組成之群之部分基團：
成選自由 在另一實施例中’式⑴中，R"為函基。 在另一實施例中，式⑴中，R5為烷基。 在另—實施例中，式⑴中，R5為甲基。
在另-實施例中’式⑴中，Rl5、Rl6及Rl7中之每 獨立地選自由以下基團組成之群： ’、
其中每一R23獨立地表示〇至5個取代基，每一 r23係獨立地 如上所疋義，每一瓜獨立地為〇至6，每一η獨立地為〇至5， 且每一 q獨立地為1至5。 在另一實施例中’式⑴中，環A與X及¥及尺14一起形成 127095.doc -53- 200831515 選自由以下部分基團組成之群之部分基團：
在-實施例中’本發明提供具有式剛 之化合物或其立I#里摄％ 式結構 上可接 ^ 體異構物、互變異構物，或醫藥战 受之鹽、溶劑合物或前藥： 干
(II)， 其中 R1、R2、R3、R4、r6、r7、Rl4、b、t、、 X、V及環A係各自獨立地選出且如式⑴中所定義。 在另一實施例中，式（11)中，Ri為烷基。 以下基團組成 環烷基烷基、 在另一實施例中，式（11)中，Ri為曱基。 在另一實施例中，式（II)中，R2為Η。 在另一實施例t，式（II)中，R3係選自由 之群·· Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 127095.doc -54- 200831515 雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 燒基、雜芳基環燒基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳基 雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳 基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、 炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、雜 環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、 環烯基芳基及雜環烯基芳基。 ❿ 在另一實施例中，式（Π)中，R3係選自由以下基團組成 之群：芳基烷基、雜芳基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基 環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、 芳基環烷基、雜芳基環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環 烷基、芳基烯基、芳基環烯基、雜芳基環稀基、芳基雜環 烯基、雜芳基雜環烯基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、 雜環烷基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、 雜環烷基雜芳基、環烯基芳基及雜環烯基芳基。 _ 在另-實施例中，式(11)中，尺3係選自由以下基團組成 之群·芳基燒基、雜芳基烧基、芳基環烧基、雜芳基環烧 基、芳基烯基、芳基炔基、芳基及雜芳基。 在另一實施例中，式（II)中，R3係選自由以下基團組成 之群··雜芳基及芳基。 在另一實施例中，式（II)中，R3為 或。在一所述實施例中，R21為_CN、F或 127095.doc -55- 200831515 ci。
4 CN 在另一實施例中，式（II)中，R3為 在另一實施例中，式（II)中，R4為Η。 在另一實施例中，式（II)中，ρ為0至5且環Α與X及Υ—起 形成單環4員至8員伸環烷基或伸環烯基。 在另一實施例中，式（II)中，ρ為0至5且環A與X及Y—起 形成多環9員至12員伸環烷基或伸環烯基。 • 在另一實施例中，式（II)中，ρ為0至5且環A與X及Y—起 形成雙環9員至12員伸環烷基或伸環烯基。 在另一實施例中，式（II)中，ρ為0至5且環A與X及Y —起 形成單環4員至8員伸雜環烷基或伸雜環烯基，其中該伸雜 環烧基或伸雜環烯基之雜原子係獨立地選自由以下基團組 成之群：-〇-、-s-、-S(O)-、-S(0)2-及-N(R5)-。 在另一實施例中，式（II)中，P為〇至5且環A與X及Y—起
形成多環9員至12員伸雜環烷基或伸雜環烯基，其中該伸 雜襄燒基或伸雜環浠基之雜原子係獨立地選自由以下基團 組成之群：、_s(〇)·、_s(〇)2•及·n(r5)-。 在另—實施例中，式（II)中，ρ為〇至5且環A與χ及γ一起 成雙環9員至12貝伸雜環烧基或伸雜環烯基，其中該伸 雜環烷基或伸雜環烯基之雜原子係獨立地選自由以下基團 組成之群·· -〇-、、-S(O)·、-s(0)2-及 _N(R5)-。 在另一實施例中，式（II)中，ρ為0至5且環A與χ&γ一起 形成單環4員至8員伸芳基。 127095.doc -56- 200831515 在另一實施例中，式（II)中，P為〇至5且環A與X及γ一起 形成多環9員至12員伸芳基。 在另一實施例中，式（II)中，ρ為〇至5且環Α與X及γ—起 形成雙環9員至12員伸芳基。 在另一實施例中，式（II)中，ρ為〇至5且環A與X及Y—起 形成單環4員至8員伸雜芳基。 在另一實施例中，式（II)中，ρ為〇至5且環A與X及Y—起 形成多環9員至12員伸雜芳基。 ® 在另一實施例中，式（Π)中，ρ為〇至5且環A與X及Y—起 形成雙環9員至12員伸雜芳基。 在另—實施例中，式（II)中，又為一鍵。 在另一實施例中，式（II)中，V為一鍵且b為0。 在另一實施例中，式（II)中，γ係選自由以下基團組成之 群：-c(R14)-&_n(r5)-。 在另一實施例中，式（II)中，γ為_C(R14)-。 在另—實施例中，式（II)中，X為N。 ® 在另-實施例中，式(II)中，Y為-C(R14)-且X為N。 在另一實施例中，式（II)中，X與γ—起形成-ON-基 團。 在另—實施例中，式（Π)中，X與γ 一起形成-C = C_基 團。
在另一實施例中，式（Π)中，ρ為〇(且R14不存在於環A 上）。 在另一實施例中，式（η)中^為！。 127095.doc -57- 200831515 在另-實施例中，式(II)中 在另一實施例中，式（11)中 在另一實施例中，式(Π)中 在另一實施例中，式（Π)中 在另一實施例中，式（II)中 係結合至同—環原子。 在另一實施例中，式（11)中 在另一實施例中，式（II)中 在另一實施例中，式（II)中 基。 在另一實施例中，式（H)中 烷基。 在另一實施例中，式（H)中 烧基。 在另一實施例中，式（H)中 基烷基。 在另一實施例申，式（II)中 烷基烷基。 在另一實施例中，式（II)中 壤烧基烧基。 在另一實施例中，式（II)中 環烧基烧基。 在另一實施例中，式（II)中 雜環烧基烷基。 ，P 為 2 〇 ，？為 3。 ’ P為 4 〇 ’ P為 5 〇 p為2-5且至少兩個R14基團 至少一個R14基團為Η。 至少一個R14基團為烷基。 至少一個R14基團為芳基烷 至少一個η14基團為雜芳基 至少一個R14基團為環烷基 I少一個R14基團為雜環烷 至少一個R14基團為芳基環 至少一個Rl4基團為雜芳基 ，至少一個Rl4基團為芳基雜 ，至少一個R14基團為雜芳基 127095.doc -58- 200831515 在另一實施例中’式（II)中’至少一個R14基團為環户 基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為芳基埽 烷基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為雜芳基 環烷基。 i 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為雜環烷 基。 § 在另一實施例中，式（11)中，至少一個Rl4基團為芳基雜 環烷基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個基團為雜芳基 雜環烷基。 在另一實施例中，式（Π)中，至少一個基團為婦基。 在另一實施例中，式（11)中，至少一個R14基團為芳基烯 基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為環烯 •基。 、 在另一實施例中，式（11)中，至少一個Rl4基團為芳基環 沐基。 在另一實施例中，式（11)中，至少一個R14基團為雜芳基 環烯基。 i 在另一實施例中，式（II)中，至少一個基團為雜環烯 基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為芳基雜 127095.doc •59· 200831515 壞稀基。 在另一實施例中，式（Π)中，至少一個RH基團為雜芳基 雜環烯基。 在另一實施例中，式（11)中，至少一個Rl4基團為炔基。 在另一實施例中，式（11)中，至少一個基團為芳基炔 基。 在另一實施例中，式(11)中，至少一個R14基團為芳基。 在另一實施例中，式（π)中，至少一個R14基團為環烷基 # 芳基。 在另一實施例中，式（11)中，至少一個R14基團為雜環烷 基芳基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為環烯基 芳基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個Rl4基團為雜環烯 基芳基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個RW基團為雜芳 籲基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為環燒基 雜芳基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為雜環燒 基雜芳基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為環烯基 雜芳基。 在另一實施例中，式（Π)中，至少一個R14基團為雜環婦 127095.doc -60- 200831515 基雜芳基。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為鹵基。 在另一實施例中，式（π)中，至少一個r14基團為-Ch2· O-Si(R9)(R10)(R19)。 在另一實施例中，式（Π)中，至少一個R14基團為· N(R15)C(0)N(R16)(R17)。 在另一實施例中，式（11)中，至少一個R〗4基團為_CN。 在另一實施例中，式（11)中，至少一個基團為·〇κ]5。 • 在另一實施例中，式（II)中，至少一個Ru基團為、 C(0)R15。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為、 C(〇)〇R纟另~實施例中，式（II)中，至少-個R14基_ 為-C(0)N(R15)(Ri6)。 在另一實施例中，式（H)中，至少一個R14基團為-SR15。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為 -s(o)n(r15)(r16)。 ^ 鲁在另-實施例中，式⑻中，至少一個Rl4基 -S(0)2N(R15)(R“）。 、 在另實施例中，式（II)中，至少一個基團為 -C(=NOR15)R16。 约 在另貝靶例中，式（II)中，至少一個R"基團 _P(0)(OR15)(〇r16)。 约 在另貝施例中，式（II)中，至少一個基團 -N(R15)(R16)。 @ 127095.doc -61 - 200831515 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為 N(R15)C(0)R16 〇 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為 -N(R15)S(0)R16 - 在另一實施例中，式（Π)中，至少一個R14基團為 -N(R15)S(0)2R16。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17)。 • 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為 -n(r15)s(o)n(r16)(r17) 〇 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)。 在另一實施例中，式（II)中，至少一個R14基團為 -n(r15)c(o)or16 〇 在另一實施例中，式（II)中，兩個R14基團與其所連接之 碳原子一起形成魏基。 ® 在另一實施例中，式（II)中，環A與Y及X—起形成選自 由以下部分基團組成之群之部分基團：
127095.doc -62- 200831515
在另一實施例中，式（II)中，環A與X及Y—起形成選自 由以下部分基團組成之群之部分基團：
N 及 、n=^R14 。 在另一實施例中，式（II)中，R5為烷基。 在另一實施例中，式（II)中，R5為甲基。 在另一實施例中，式（II)中，1115、1116及1117中之每一者 係獨立地選自由以下基團組成之群： 127095.doc -63- 200831515
其中每一R23獨立地表示0至5個取代基，每一R23係獨立地 如式⑴中所定義，每一 立地為〇至6，每一 11獨立地為〇 至5，且每一 q獨立地為〗至5。 在另一實施例中，式（II)中，環A與X及γ及一起形成 選自由以下部分基團組成之群之部分基團：
八結構
之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可 受之鹽、溶劑合物或前藥： 予 口 其中 Ri、R2、R3 ⑴中所定義。 在一實施例中，
且如式 本發明提供具有式（II.b)所示 結 127095.doc -64- 200831515 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或前藥：
(II.b) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R14及p係各自獨立地選出且 如式（I)中所定義。 • 在一實施例中，本發明提供具有式（II.C)所示之通式結構 之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可隹 受之鹽、溶劑合物或前藥：
P (II.c) 其中 Rl、R2、R3、R4 (I)中所定義。
R14及P係各自獨立地選出 i如式 在一實施例中，本發明提供具有式（ILd)所示 通式社 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，$醫藥^ ^ 接受之鹽、溶劑合物或前藥：
p (II.d) 127095.doc -65- 200831515 其中Rl、R2、R3、R4、r14及p係各自獨立地選出且如式 ⑴中所定義。 在一實施例中，本發明提供具有式（II.e)所示之通式結構 之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物或前藥：
其中R、R、R、r4、r14及p係各自獨立地選出且如式 (I)中所定義。 在一實施例中，本發明提供具有式（ILf)所示之通式結構 之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物或前藥： 1 、 τ>2
(I)中所定義 在一實施例中，本發明提供具有式（IIg)所示之通式結 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上4 127095.doc -66- 200831515 接受之鹽、溶劑合物或如樂·
其 t Ri 、 R 、 R (I)中所定義。 、R4、R14 及P係各自獨立地選 出且如式 在一實施例中，本發明提供具有式（11上）所示之通 嚳構之化合物或其立體異構物、互變異構物， 接受之鹽、溶劑合物或前藥·· 吓不之通式結 或醫藥學上可 R1 Ο
(ILh) 其中R1、R2、R3、R4及R5係各自獨立地選出且如式⑴中 φ 所定義。 在一實施例中，本發明提供具有式（ILJ)所示之通式結構 之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可接 受之鹽、溶劑合物或前藥： R1 ΛΝ
〇 (IIJ) 127095.doc -67· 200831515 其中R1、R2、r3、Μ、rm及p係各自獨立地選出 (I)中所定義。 如式 在一實施例中，本發明提供具有式（Ii.k)所示之通 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學：， 接受之鹽、溶劑合物或前藥： °
所定義 在一實施例中，本發明提供具有式（ILrn)所示之通式結 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或前藥：
(II.m) 其中Ri、R2、r3、R4、及P係各自獨立地選出且如式 (I)中所定義。 在一實施例中，本發明提供具有式（ΙΙ·η)所示之通式結 127095.doc -68- 200831515 構之化合物或其立體異構物 接受之鹽、溶劑合物或前藥 互變異構物，或醫藥學上可
P 其中 R、R2、R3、R4 (I)中所定義。 (II.η) Rl4及Ρ係各自獨立地選出且如式 在一實施例中，本發明提供具有式（11〇)所示之通式結 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或前藥：
(I)中所定義。 在一實施例中，本發明提供具有式（Π.ρ)所示之通式結 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或前藥： 127095.doc -69- 200831515
其中R1、R2、Rl R4、…及祕各自獨立地選 ⑴中所定義。 如式
在一實施例中，本發明提供具有式（II q)所示之通、 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥:式結 接党之鹽、溶劑合物或前藥： 予上可
在一實施例中，本發明提供具有式（II r)所示之通 之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學：。構 受之鹽、溶劑合物或前藥： 予可接 127095.doc -70- 200831515 且如式
八中 反、R、r4、R14及p係各自獨立地選出 (l)中所定義。 在實苑例中，本發明提供具有式（II.S)所示之通 之化合物或其立體異構物、互變異構物，★醫藥學：口冓 文之鹽、溶劑合物或前藥： 。
其中 Ri、H2、R3 所定義。
ρ
(Π.s) R14及P係各自獨立地選出且如式⑴中 在一實施例中，本發明提供具有式（ΙΙ·Μ)所示之通式結 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或前藥：
127095.doc -71 - 200831515 其中R、RU及R21係各自獨立地選出且如 義。 飞⑴中所定 在κ施例中，本發明提供具有式（Il.t)所示 之化合物戈复古辦星孀机 式結構 浅其立體異構物、互變異構物，或醫藥興 受之鹽、溶劑合物或前藥： ’、予可接
(II.t) 自獨立地選出且如式⑴中 其中R1、R2、R3、R"及p係各 所定義。 在一實施例中，本發明提供具有式（IItl)所 構之化合物或其立體異構物、互變異構物， 接受之鹽、溶劑合物或前藥： 示之通式結 或醫藥學上可
NH
其中R1 義 R14及R21係各自獨 獨立地€4且如切）中所定 127095.doc -72- 200831515 在一實施例中，本發明提供具有式（II.U)所示之通式結 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或前藥：
(R14)P
其中R1 所定義。 (II.u) R2、R3、R14及p係各自獨立地選出且如式⑴中 在一實施例中，本發明提供具有式（IIul)所示之通式結 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或前藥：
(II.u.l) 如式⑴中所定 其中R1、R14及R21係各自獨立地選出且
在一實施例中，本發明提供具有式（Π ν)所示之通式結 構之化合物或其立體異構物、變 μ ☆ I兵稱物，或醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或前藥： 127095.doc -73- 200831515 (R14) 其中 Ri、R2、
P 、〜係各自獨立地選出且如式⑴中 所定義。 在-實施例中，本發明提供具有式 Μ夕π人从々甘丄从 不之通式結 :之化“勿或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可 接文之鹽、溶劑合物或前藥： ΝΗ
其中R、R14及R21係各自獨立地選出且如式中所定 義。 在一實施例中，本發明提供具有式（II.w)所示之通式結 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可 接受之鹽、溶劑合物或前藥： I27095.doc -74- 200831515
φ 】 (II.w) /' R、R、Rl4及ρ係各自獨立地選出 所定義。 、出且如式（I)中 在-實施例中，本發明提供具有式(ΙΙ· 醫藥學上可 構之化合物布厅不之通式結 ^ Α其立體異構物、互變異構物，或 接又之鹽、溶劑合物或前藥： 義
NH
八中尺、Rl4&R21係各自獨立地選出且如式⑴中 所定 明知:供具有式（ILx)所示之通气衾士 在一實施例中，本發 醫藥學上可 〜口物或其立體異構物、互變異構物，或 接文之鹽、溶劑合物或前藥： 127095.doc -75- 200831515
(R14)P 〜、〜係各自獨立地選出且如式⑴中 所疋義。 在一實施例中，本發明提供具有式（11 ^化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學 接又之鹽、溶劑合物或前藥：
其中R] 義
NH
Ri Ο (II.X.1) R14及R21係各自獨立地選出且如式⑴中 在-實施例中，本發明提供具有式（ΙΙ· -構之化合物或其立體異構物、互變異構：：通式結 接受之鹽、溶劑合物或前藥·· '、藥學上可 127095.doc -76- 200831515
其中R1、R2、R3、R"及p係各自獨立地選出且 所定義。 W + 在-實施例中’本發明提供具有式（„.y l)所示之通式結 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學：可 接受之鹽、溶劑合物或前藥： η予
其中R1 義0
NH
(H.y.l) R14及R21係各自獨立地選出且如式⑴中所定 在一實施例中，本發明提供具有式（ΙΙ·ζ)所示之通式結構 之化合物或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學：： 文之鹽、溶劑合物或前藥： 口 127095.doc -77· 200831515
(ΙΙ·ζ) 其中R、R2、r3、尺“及ρ係各自獨立地 所定義。 ^出且如式（I)中
在一實施例中，本發明提供具有式（Πζΐ)所示、 構之化合物或其立體異構物、互變異構物，或：：：式結 接受之鹽、溶劑合物或前藥： 西”予上可
(II.ζ.1) 其中R1、尺14及21 所定 物： 係各自獨立地選出且如式（1)中 〇 在一實施例中，本發明提供具有結構式（ΙΠ)之化合 127095.doc -78- 200831515
(III) 或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或前藥，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、環 A、b、Y、X、V及R14中之每一者係獨立地選出，且其 中： W係選自由以下基團組成之群：-S(O)-、-S(0)2-及;且 R1、R2、R3、R4、R6、R7、R14、環 A、b、p、q、r、 Y、X及V中之每一者係如式（I)中所定義。 式I化合物之非限制性實例包括以下各物：
NH NH
127095.doc -79- 200831515
只要滿足所 應注意，式I之碳可經1至3個矽原子置換 有原子價需要即可。 如以上及整個說明書中所用，除非另有所述，否則應理 解以下術語具有以下含義： 鲁”患者π包括人類與動物。 ”哺乳動物”意謂人類及其他哺乳動物。 烷基”意謂可為直鏈或分支鏈且於鏈上包含約i至約加 個碳原子之脂族烴基。較佳烷基於鏈上含有約丨至約以個 奴原子。更佳烷基於鏈上含有約〗至約6個碳原子。分支鏈 意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之低碳烷基連接至直 鏈烷基鏈上。”低碳烷基，，意謂於可為直鏈或分支鏈之鏈上 具有約1至約6個碳原子的基團。合適烷基之非限制性實例 _包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、 正戊基、庚基、壬基及癸基。”烷基”可未經取代或視情況 經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立 地選自由以下基團組成之群：鹵基、烷基、芳基、環烷 基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、_NH(烷基）、 -NH(環烧基）、·Ν(燒基）2、_〇_c(〇)_烧基、·〇_c⑼-芳 基、-O-C(O)-環烷基、羧基&_c(〇)〇_烷基。合適烷基之 非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基及第三丁 127095.doc 200831515 基。 描述為’4至11個基團"之基團（例如，，R23為1至5個基團"）意 謂該基團（例如該R23基團）在所說明其所連接之部分基團I 出現1至5次。當兩個或兩個以上該等基團出現時，咸了解 每一該基團係分別獨立選出。 ”烯基’’意謂含有至少—個碳·碳雙鍵且可為直鏈或分支鍵 且於鏈上包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳烯基 於鏈上具有約2至約12個碳原子；且更佳於鏈上具有約二至 參約6個碳原子。分支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙 基之低碳烯基連接至直鏈烯基鏈上。”低碳婦基"意謂於可 為直鏈或分支鏈之鏈上具有約2至約6個碳原子。”烯基，，可 未經取代或視情況經—或多個可相同或不同之取代基取 代，各取代基係獨立地選自由以下基團組成之群：齒基、 烷基、芳基、環烧基、氰基、烧氧基及-S(烧基）。合適稀 基之非限制性實例包括乙烯基、丙婦基、正丁婦基、3-甲 基丁-2-稀基、正戊烯基、辛婦基及癸稀基。 /伸烧基"意謂藉由自如上所定義之貌基移除—個氯原子 獲得之雙官能基。伸烧基之非限制性實例包括亞甲基、伸 乙基及伸丙基。 伸晞基思明藉由自如上所定義之稀基移除一個氮獲得 之雙吕月b基#烯基之非限制性實例包括二^、 _c(ch3)=ch-及 _ch=chch2-。 "快基，，意謂含有至少-個碳·碳參鍵且可為直鏈或分支鏈 且於鏈上包含約2至約15個碳原子之脂族烴基。較佳炔基 127095.doc -81 - 200831515 於鏈上具有約2至約12個碳原子；且更佳於鏈上具有約2至 約4個碳原子。分支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙 基之低後烧基連接至直鍵炔基鍵上。”低碳炔基”意謂於可 為直鏈或分支鏈之鏈上具有約2至約6個碳原子。合適炔基 之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2_ 丁炔基、3_甲基 丁炔基、正戊炔基及癸炔基。 ❿ ”芳基’’意謂包含約ό至約14個碳原子、較佳約6至約1〇個 碳原子之單環或多環系統。芳基可視情況經一或多個可相 同或不同且如本文中所定義之取代基（例如R1S、R2〗、R22 兩1㈣碳上之取代基可鍵聯在—起以形成 ^ 或〆、〇^。合適芳基之非限制性實例包括苯基及 :基。此外’該術語包涵多環芳基環，其中該等多環芳基 %中之至少-者可為不飽和或部分飽和，#以下非限 實例：
個環/子基^謂包含約5至約14個環原子、較佳約5至約K 者為除碳以外的=或A糸統，其中環原子中之-至四 硫。較佳雜芳二、f列如早獨或以組合形式之氮、氧或 情況經一或多；；有約5至約6個環原子。該"雜芳基"可視 一 D相同或*同且如本文中所定義之r21取 127095.doc -82- 200831515 代基取代。在雜芳基根名前之前缀氮雜、氧雜或硫雜音★胃 至少-個氮、氧或硫原子分別以環原子形式存在。雜芳基 之氮原子可視情況氧化成相應N•氧化物。合適雜芳基之非 限制性實例包㈣絲L基、^基、嘆吩基 基、異鳴峻基、異喧唾基、喔唾基、㈣基、η比嗤基二夫 咕基…比嘻基、°比唾基、三哇基、隹二峻基…比嗪 基、噠偏、㈣«、“基、咪料Π，2♦比唆基: 咪唑幷[2，l-b]噻唑基、1拉口土 l甘
生丞本幷呋咕基、吲哚基、氮雜吲嗓 基、苯幷咪吐基、苯幷嗟吩基、喧琳基、㈣基、嗟吩幷 比咬基巧嗤淋基、嗟吩幷嘯咬基、吼洛幷吼。定基、味唑 幷対基、異料基、料氮㈣絲 苯幷噻唑基及直類似其圍, 卷 ，、員U基團。此外，該術語包涵多環雜芳 環，其中該等多環雜关其 土 八w 〇讀方基壤中之至少-者可為不飽和或部 刀飽和，如以下非限制性實例：
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及 #(0-5) 芳烧基”或”芳基烷基”意謂其中芳基及烷基係如先前所 述之芳基-烷基-基團。較佳芳烷基包含低碳烷基。合適芳 烷基之非限制性實例包括苯甲基、2_苯乙基及萘甲基。經 由烷基鍵結至母部分基團上。 ”烧基芳基’’意謂其中烷基及芳基係如先前所述之烷基_芳 基-基團。較佳燒基芳基包含低碳烷基。合適烷基芳基之 非限制性實例為甲苯基。經由芳基鍵結至母部分基團上。 J哀烷基"意謂包含約3至約15個碳原子、較佳約5至約1〇 個石反原子之非芳族單環或多環系統。較佳環烷基環含有約 5至約7個環原子。環烷基可視情況經一或多個可相同或不 同且如上所定義之r21取代基取代。合適單環環烷基之非 限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基及其類 似基團。合適多環環烷基之非限制性實例包括丨_十氫萃 基、降搐基、金剛烷基及其類似基團。環烷基之其他非限 制性實例包括以下基團： 127095.doc -84- 200831515
環烧基醚’’意謂具有包含一個氧原子及2至丨4個碳原子 之3至1 5個原子之非芳環。環碳原子可經取代，其限制條 件為鄰接於環上之氧的取代基不包括函基或經由氧、氮或 硫原子連接至環上之取代基。
"環烷基烧基"意謂經由烧基部分基團（如上所定義）鍵聯 至母核之如上所定義之環烷基部分基團。合適環烷基烷基 之非限制性實例包括環己基甲基、金㈣基甲基及其類似 裱烯基”意謂包含約3至約15個碳原？、較佳約5至約ι〇 反原子之含有至少—個碳·碳雙鍵的非芳族單環或多環 糸^環烯基環可視情況經—或多個可相_不同且如上 所疋義之R取代基取代。較佳 芦広 叭竿乂仫％烯基環含有約5至約7個 衣原子。合適單環環烯基之非限制性實例包括環戊稀基、 127095.doc • 85 - 200831515 環己烯基、環庚烯基及其類似基團。合適多環環烯美 限制性實例為降搐烯基。 之非 "環烯基烷基”意謂經由烷基部分基團（如上所定義）鍵聯 至母核之如上所定義之環烯基部分基團。合適環烯基烷基 之非限制性實例包括環戊烯基甲基、環己烯基甲基及其類 似基團。
Ί统取代基"意謂連接於芳環或非芳環系統之（例如） 置換環系統上之可用氫的取代基。環系統取代基可相同或 不同，各自獨立地選自由以下基團組成之群：烷基、烯 基、炔基、芳基、雜芳基、芳烧基、烧基芳基、雜芳烧 基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、燒基雜芳基、經基、經炫 基、院氧基、芳氧基、芳院氧基、醯基、芳醯基、齒基、 硝基、氰基、缓基、燒氧基㈣、芳基氧基M、芳烧氧 基羰基：烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基、烷基 瓜土芳基;^基、雜芳基硫基、芳烧基硫基、雜芳院基硫 基、環烧基、雜環基、_0_c(〇)_烧基、_oc(o)芳基、_〇· . -C(=N-CN).NH2 . -C(=NH)-NH2 ^ -C(=NH)-丽（烧基）、YlY2N_、YiY2N_ 院基…YiY2Nc⑼_、 YANSOr及-S〇2NYiY2，其中YjY2可相同或不同且係 獨立:也選自由以下基團組成之群：氫、院基、芳基、環燒 基及芳烷基。ί衣系統取代基"亦可意謂同時置換環系統上 之兩個相鄰碳原子卜夕+ Μ 1 m _ 卞上之兩個可用氫（每個碳上一個Η)的一 個部分基團。該部分基團之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧 基、-C(CH3)2-及其類似基團，以列如形成以下部分基團： I27095.doc -86 - 200831515
"雜芳基烷基"意謂經由烷基部分基團（如上所定義）鍵聯 至母核之如上所定義之雜芳基部分基團。合適雜芳基之非 限制性實例包括2-°比啶基甲基、喹啉基甲基及其類似美 團。 -、犬、土
雜環基（或雜環烧基）意謂包含約3至約1 〇個環原子、幸* 佳約5至約10個環原子之非芳族飽和單環或多環系統，其 中於環系統上之μ個、較佳個原子為除碳以外的元 素’例如單獨或以組合形式之氮、氧或硫。在環系統中不 存在相鄰氧及/或硫原子。較佳雜環基含有約5至約6個環 原子^在雜環基根名前之前綴氮雜、氧雜或硫雜意謂至少 一個氮、氧或硫原子分別以環原子形式存在。雜環基環上 之任何-NH可以保護形式存在，諸如以姆十 -n(CBz)、_N(T()S)基團及其類似基團之形式；豸等保護亦 認為為本發明之一部分。雜環基可視情況經一或多個可相 同或不同且如本文中所定義之環系統取代基（例如r2i取代 基)取代。雜環基之氮或硫原子可視情況經氧化成相應n_ 乳化物、S·氧化物或S，S_二氧化物。合適單環雜環基環之 非限制性㈣包括㈣基、料咬基、料基、嗎琳基、 硫代嗎m㈣基、m戊環基、 基、四氫咬喃基、四氫售吩基、四氫嘆喃基及其類似基 團。”雜環基”亦包括其中=〇置換同一碳科上之兩個可用 127095.doc -87- 200831515 氣之環(亦即雜環基包括h環上具有幾基之環)。該部分基圏 之 實例為吡咯啶酮：
其他非限制性實例包括： (¢: if Ό Ο 及 其中η及q各
自獨立地為0、卜2、3、4、5等。 ”雜環基烷基”（或”雜严上所定義)鍵聯至母核：： 由烧基部分基團(如 合適雜…其 定義之雜芳基部分基團。 甲芙及1限制性實例包括㈣基甲基"底嗓基 甲基及其類似基團。 ^環稀基”意謂包含約3至㈣個環原子、較佳約5至約 原子之非芳族單環或多環㈣，其中於環系統上之 :夕個原子為除碳以外的元素，例如單獨或以組合形式 鏤输t?:原子’且其含有至少一個碳·碳雙鍵或碳-氮 其：在環系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。較佳雜環 / %含有約5至約6個環原子。在雜輯基根名前之前綴 氮雜：氧雜或硫雜意謂至少一個氮、氧或硫原子分別以環 原子形式存在。雜環稀基可視情況經_或多個環系統取代 基取代’其中"環系統取代基，，為如上所定義。雜環稀基之 氮或硫原子可視情況經氧化成相應N_氧化物、§_氧化物或 S，S-二氧化*。合料環㈣環縣之非限制性實例包括 1二3,4-四氫吼唆基、w.二氫π比憾、κ二氣吼啶基、 127095.doc -88 - 200831515 ，’3’6四虱°比啶基、M’5,6·四氫嘧啶基、2-吼咯啉某、 咪唾琳基、…琳基及其類似基團：合 適烯基之非限制性實例包括3，™辰喃、 := 二氯咬喃基及其類似基團。合適多環氧雜 口. 只例為氧雜雙環[2.2.1]庚烯美。八 適單環硫雜雜環烯基之非限 ^ 口 卜如 艮制性實例包括二氫噻吩基、二 虱噻喃基及其類似基團。”雜 #%烯基亦包括其中=〇置換同 七厌原予上之兩個可用麵 ^ r A ^衣（亦即雜環烯基包括環上具 有叛基之壞)。該部分基團之實例包括…酮：
及其類似基團 ”雜環烯基烷基"意謂經由烷基部 ^ 丞圈（如上所定義）鍵 外至母核之如上所定義之雜環烯基部分基團。 應'意在本發明之含雜原子之環系統中，鄰接於N、〇 〆s之奴原子上不存在羥基，以 钟丨接π另一雜原子之碳 上不存在Ν或S基團。因此，例如，在下環中：
不存在-ΟΗ直接連接於標記為2及5之碳上。 亦應注意，諸如以下部分基團之互變;構形式在本發明 之特定實施例中被認為等效： 127095.doc -89- 200831515
”鹵基”或”鹵素”意謂氟基、氯基、溴基或碘基。較佳為 氟基、氯基或溴基，且更佳為氟基及氯基。 π鹵烷基π意謂其中烷基上之一或多個氫原子經以上所定 義之鹵基置換的如以上定義之烷基。 ”炔基烷基”意謂其中炔基及烷基係如先前所述之炔基-烷 基-基團。較佳快基烧基含有低碳快基及低礙烧基。經由 I 烷基鍵結至母部分基團上。合適炔基烷基之非限制性實例 包括丙炔基甲基。 ”羥烷基η意謂其中烷基係如先前所定義之ΗΟ-烷基-基 團。較佳羥烷基含有低碳烷基。合適羥烷基之非限制性實 例包括羥甲基及2-羥乙基。 ’’醯基π意謂其中各種基團係如先前所述之H_C(0)_、烷 基-C(O)-或環烷基-C(0)_基團。經由羰基鍵結至母部分基 團上。較佳醯基含有低碳烷基。合適醯基之非限制性實例 φ 包括甲醯基、乙醯基及丙醯基。 ”芳醯基’’意謂其中芳基係如先前所述之芳基-C(O)基 團。經由羰基鍵結至母部分基團上。合適基團之非限制性 實例包括苯甲醯基及1-萘甲醯基。 ”烷氧基’’意謂其中烷基係如先前所述之烷基-〇-基團。 合適烷氧基之非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基及正丁氧基。經由醚氧鍵結至母部分基團 上。 127095.doc -90- 200831515 "芳氧基"意謂其中芳基係如先前所述之芳基-〇-基團。 合適芳氧基之非限制性實例包括苯氧基及萘氧基。經由醚 氧鍵結至母部分基團上。 ”芳烷基氧基”意謂其中芳烷基係如先前所述之芳烷基-〇-基團。合適芳烷基氧基之非限制性實例包括苯甲氧基及 1-萘甲氧基或2-萘曱氧基。經由醚氧鍵結至母部分基團 上。 ”烷硫基”意謂其中烷基係如先前所述之烷基-S-基團。合 # 適烷硫基之非限制性實例包括甲硫基及乙硫基。經由硫鍵 結至母部分基團上。 ”芳硫基”意謂其中芳基係如先前所述之芳基-S-基團。合 適芳硫基之非限制性實例包括苯硫基及萘硫基。經由硫鍵 結至母部分基團上。 ’’芳烷基硫基”意謂其中芳烷基係如先前所述之芳烷基-S-基團。合適芳烷基硫基之非限制性實例為苯甲基硫基。經 由硫鍵結至母部分基團上。 • ”烷氧基羰基’’意謂烷基-o-co-基團。合適烷氧基羰基之 非限制性實例包括曱氧基羰基及乙氧基羰基。經由羰基鍵 結至母部分基團上。 ’’芳氧基羰基”意謂芳基-〇_c(o)-基團。合適芳氧基羰基 之非限制性實例包括苯氧基羰基及萘氧基羰基。經由羰基 鍵結至母部分基團上。 "芳烷氧基羰基”意謂芳烷基-o-c(o)-基團。合適芳烷氧 基羰基之非限制性實例為苯甲氧基羰基。經由羰基鍵結至 127095.doc -91 - 200831515 母部分基團上。 ”烷基磺醯基”意謂烷基-s(o2)-基團。較佳基團為其中烷 基為低碳烷基之基團。經由磺醯基鍵結至母部分基團上。 ”芳基磺醯基"意謂芳基-s(o2)-基團。經由磺醯基鍵結至 母部分基團上。 ’’雜芳烷基”（或’’雜芳基烷基"）意謂其中雜芳基及烷基係 如先前所述之雜芳基-烷基-基團。較佳雜芳烷基含有低碳 烷基。合適芳烷基之非限制性實例包括吡啶基甲基及喹 • 啉-3-基甲基。經由烷基鍵結至母部分基團上。 ”芳基烷基”或"芳烷基”意謂其中芳基及烷基係如先前所 述之芳基-烧基-基團。較佳芳烧基包含低碳烧基。合適芳 烷基之非限制性實例包括苯甲基、2-苯乙基及萘甲基。經 由烷基鍵結至母部分基團上。 ”芳基環烷基”意謂衍生自經稠合之如本文中所定義之芳 基與環烷基的基團。較佳芳基環烷基為其中芳基為苯基且 環烷基由約5至約6個環原子組成之芳基環烷基。芳基環烷 ® 基可視情況經1-5個R21取代基取代。合適芳基環烷基之非 限制性實例包括二氳茚基及1，2,3,4-四氫萘基及其類似基 團。經由非芳族碳原子鍵結至母部分基團上。 π芳基雜環烷基π意謂衍生自經稠合之如本文中所定義之 芳基與雜環烷基的基團。較佳芳基雜環烷基為其中芳基為 苯基且雜環烷基由約5至約6個環原子組成之芳基雜環烷 基。芳基雜環烷基可視情況經1-5個R21取代基取代。合適 芳基雜環烷基之非限制性實例包括： 127095.doc -92- 200831515
經由非芳族碳原子鍵結至母部分基團上。 類似地，"雜芳基烷基"、"環烷基烷基”及"雜環烷基烷基" 思谓其中雜芳基、環烷基、雜環烷基及烷基係如先前所述 之雜芳基_、環烷基-或雜環烷基_烷基_基團。亦應瞭解術 _語”芳基環烷基烷基"、”雜芳基環烷基烷基"、"芳基雜環烷 基烧基、雜芳基雜環燒基烧基”、"雜芳基環烧基"、，，雜 方基雜環烷基”、"芳基環烯基"、"雜芳基環烯基”、"雜環 烯基、”芳基雜環烯基"、”雜芳基雜環烯基"、"環烷基芳 基"、”雜環烷基芳基”、”雜環烯基芳基”、"環烷基雜芳基，，、 ”雜環烷基雜芳基”、”環烯基芳基”、，，環烯基雜芳基”、，，雜 袠烯基芳基及雜環稀基雜芳基"類似地以如先前所述之 基團芳基…環烷基-、烷基_、雜芳基…雜環烷基_、環烯 •基-及雜環烯基"之組合表示。較佳基團含有低碳烷基。經 由烷基鍵結至母部分基團上。 烷氧基烷基”意謂衍生自如本文中所定義之烷氧基與烷 基的基團。經由烷基鍵結至母部分基團上。 方基烯基”意謂衍生自如本文中所定義之芳基與烯基之 基團。較佳芳基烯基為其中芳基為苯基且烯基由約3至約6 個Μ原子組成之芳基烯基。芳基烯基可視情況經一或多個 R取代基取代。經由非芳族碳原子鍵結至母部分基團 上0 127095.doc •93- 200831515 方基炔基”意謂衍生自如本文中所定義之芳基與块基之 基團。車乂佳方基炔基為其中芳基為苯基且炔基由約3至約6 個原子組成之芳基炔基。芳基炔基可視情況經一或多個 R取代基取代。、經由非芳族碳原子鍵結至母部分基團 上。 於烷基、彳基、雜環烧基等上之前綴"伸"顯示為二價部 分基團，例如-ch2ch2_為伸乙基且為對伸苯基。 應瞭解，例如伸（芳基雜環院基）之多環二價基團可經由 ;X土團之任環上所形成之鍵連接至其他基團。舉例而
術語”視情況經取代”意謂經所規定之基團、基或部分基 團於可用之位置上可選取代。 φ 於環烧基焼基、雜環烧基烧基、芳基燒基或雜芳基烧基 邛刀基團上之取代包括於基團之環部分基團及/或烷基部 份上之取代。 當可變基團（variable)在一個基團中出現不止一次（例如 在-N=C(R9)2中之R9)或可變基團在之結構中出現不止一 次（例如R15可出現在“與化3中）時，可變基團可相同或不 同。 除非另作定義，否則對於化合物中之部分基團（例如取 127095.doc -94- 200831515 代基、基團或環）的數目，短語"— 或多個”及"至少一個"意 呑月可存在多達化學上允許之數 才心数目的部分基團，且該等部分 基圑之最大數目之確定完全盧％ ^ ~於_習此項技術者之知識範 疇内。對於包含使用”至少一稽— y 種式1化合物”之組合物及方
法，可同時投與一至三種式H 八化σ物，較佳為投與一種。 :本文中所使用之術語"組合物’，意欲涵蓋包含規定量的 ' ^成份的產品以及直接或間接源於規定量的規定成份之 組合的任何產品。
為鍵△之波$線通常顯示例如含有⑻及⑻-立體 予之可能異構物的混合物或任_者。舉例而言， LN J 意謂含有
λ〇Η 伸進環系統中之線，例如：
顯示所示之線（鍵）可連接至可取代之環碳原子 上0 中之任·者 :此項技術中所熟知，除非另有說明，否則自特定原子 鍵（其中在該鍵之末端未描述部分）顯示甲基經由該 鍵、、Ό a至該原子上。舉例而言：
127095.doc -95- 200831515 亦應注思’假定於本文中 及任何表中具有未滿足價態 等價態之氫原子或原子。 之正文、流程、實例、結構式 的任何雜原子具有用以滿足該 應瞭解γ、X、v盥勒枝 與乂所鄰接之碳之間不存在疊雙鍵，亦 即Y、X、乂及乂所鄰接之碳 又 ^ r炙各原子不形成多於一個雙 :。豐雙鍵之非限制性實例包括"c=c=c"、Kf、 ” N=C=N1 ο 熟習此項技術者將認識到某些式I化合物為互變異構的 ❿且所有該等互變異構形式作為本發明之一部分涵蓋於本文 中。舉例而言，其中以糾之化合物，該化合物可由以下 結構中之任一者表示：
應瞭解，當兩個基團（例如R6、R7、Ru)與其所連接之碳 形成羰基時意謂以下基團： 127095.doc -96- 200831515
當 R14(例如）為-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)時，R16與 R17可經 組合以形成環，其為例如
本文中亦涵蓋本發明之化合物的前藥及溶劑合物。對前 樂之討論係提供於T· Higuchi及V· Stella，似 Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series 47 Sl Bioreversihle Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche 編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語"前藥’’意謂在活 體内轉化以產生式（I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受 之鹽、水合物或溶劑合物的化合物（例如藥物前驅物）。該 轉化可藉由多種機制（例如藉由代謝或化學方法）進行，諸 如經由在血液中水解而進行。對前藥之用途的討論係由T. Higuchi 及 W. Stella， "Pro-drugs as Novel Delivery Systems，” A.C.S. Symposium Series 第 14卷提供，且於 Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B. Roche編 輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供。 舉例而言，若式⑴化合物或該化合物之醫藥學上可接受 127095.doc -97- 200831515 之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含 藉由以下列基團置換酸基之氫原子所形成之酯：（諸 如XCi-Cs)烷基、（C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原 子之1-(烷醯氧基）乙基、具有5至10個碳原子之1·甲基-1-(烷醯氧基）-乙基，具有3至6個碳原子之烷氧基羰氧基甲 基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有5至 8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基）乙基、具有3至9個 碳原子之N-(烷氧基羰基）胺基甲基、具有4至10個碳原子 鲁之(烧氧基魏基）胺基）乙基、3-酜基（3-phthandyl)、4_ 巴豆酸内 _ 基（4-crotonolactonyl)、γ- 丁内 g旨-4-基、二_ Ν，Ν-(ίν(：2)烷基胺基（CyC：3)烷基（諸如β-二甲胺基乙基）、 胺甲醯基-(CVC2)烷基、Ν，Ν-二（CVC2)烷基胺甲醯基-(CV C2)烷基及哌啶基-、吡咯啶基-或嗎啉基（C2-c3)烷基及其類 似基團。 類似地，若式（I)化合物含有醇官能基，則前藥可藉由以 下列基團置換該醇基之氫原子來形成：（諸如XCrCd烷醯 _氧基甲基、l-UCVCO烷醯氧基）乙基、1-甲基-i_((Cl_c6)烷 醯氧基）乙基' (q-C6)烷氧基羰氧基甲基、烷氧 基羰基胺甲基、琥珀醯基、（Cl_c6)烷醯基、α_胺基（Ci_c4) 烷醯基、芳醯基及α·胺醯基或α-胺醯基-α·胺醯基（其中各 α-胺醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸）、 P(0)(0H)2、4(0)(0((^-(^6)烧基）2 或醣基（glycosy 1)(由移除 碳水化合物之半縮醛式之羥基而產生之基團）及其類似基 團0 127095.doc •98- 200831515 若式（I)化合物結合有胺官能基’則前藥可藉由以下列基 團置換胺基中之氫原子來形成：（諸如）R-羰基、R〇_羰 基、NRR，-羰基，其中R及R，各自獨立地為（Cl_Cl〇)烷基、 (C^C7)環烷基、苯甲基或R-羰基為天然心胺醯基，或天然 α-胺醯基；-(:(011)(:(0)(^1，其中 γΐ為 η、（Cl_C6)烷基或 苯甲基；-C(OY2)Y3，其中Y2為（Cl-C4)烷基且Y3為（CrC6) 烧基、羧基（C「C6)烷基、胺基（CVC4)烷基或單-N-或二· Ν，Ν·((ν(：6)烷胺基烷基；-C(Y4)Y5，其中γ4為η或甲基且 ® Υ為單·Ν_或二烧胺基嗎琳基、旅唆基或吼 咯啶-1-基；及其類似基團。 n溶劑合物n意謂本發明之化合物與一或多個溶劑分子的 物理締合物。該物理締合涉及不同程度之離子鍵及共價鍵 (包括氫鍵）。在某些情況中，例如當一或多個溶劑分子併 入晶形固體之晶格中時，溶劑合物將能夠被分離。”溶劑 合物”涵蓋液相及可分離之溶劑合物。合適溶劑合物之非 限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。，，水人 鲁物’’為其中溶劑分子為h2o之溶劑合物。 ”有效量”或”治療有效量”意謂描述對抑制天冬胺醯蛋白 酶及/或抑制BACE-1有效且因此對合適患者產生所需治療 作用的本發明之化合物或組合物之量。 式I化合物形成亦於本發明之範疇内的鹽。除非另有所 述，否則在本文中提及式I化合物應理解為包括提及其 鹽。如本文中所使用之術語"鹽"表示與無機酸及/或有機酸 形成之酸式鹽以及與無機鹼及/或有機鹼形成之驗式睫。 127095.doc -99 - 200831515 此外，當式i化合物含有鹼性部分（諸如但不限於吡啶或咪 唑）與酸性部分（諸如但不限於羧酸）時，可形成兩性離子 ("内鹽”）且其包括於如本文中所使用之術語”鹽”之内。儘 管其他鹽亦為適用的，但醫藥學上可接受之（亦即無毒 性、生理學上可接受之）鹽為較佳。可（例如）藉由使式I化 合物與一定量（諸如等價量）之酸或驗在諸如鹽沈澱於其中 者之介質中或在水性介質中反應繼而冷凍乾燥來形成式I 化合物的鹽。通常認為適合於自鹼性（或酸性）醫藥化合物 # 形成醫藥學上適用之鹽的酸（或鹼）係討論於（例如）下列文 獻中·· S. Beige等尺，Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ; P. Gould， International J. of
Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ； Anderson 等人，The
Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York ； The Orange Book{¥οοά & Drug Administration, Washington，D.C_ 在其網站上）；及？.11^111^118{&111， Camille G. Wermuth(I^H) ? Handbook of Pharmaceutical • Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Intfl. Union of Pure and Applied Chemistry，第 330-33 1 頁。該等揭示案係 以引入的方式併入本文中。 例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫 鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺 酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸 127095.doc -100- 200831515 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_ 經乙石黃酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱磺酸鹽、甲基硫 酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘 酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、磷酸鹽、 苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫 酸氫鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（諸如本文中所提及之磺酸鹽）、 酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 (tolUeneSUlf0nate/tosylate)、十一烷酸鹽及其類似物。 例示性驗式鹽包括銨鹽；驗金屬鹽，諸如鈉鹽、链鹽及 鉀鹽，鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽；與有 機鹼（例如有機胺）形成之鹽，諸如苄星（benzathine)、二乙 基胺、二環已基胺、海卓胺（hydrabamine)(與N，N-雙（去氫 椴酸基）乙二胺（N，N-bis(dehydr〇abietyl)ethylenediamine)所 形成）、N-曱基葡糖胺、N_甲基_D_葡糖醯胺、第三丁 基胺、哌嗪、苯基環己胺、膽鹼、緩血酸胺；及與諸如精 胺酸、離胺酸之胺基酸形成之鹽；及其類似物。可以諸如 ^低碳烷基_化物（例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、 溴化物及碘化物）、二烷基硫酸酯（例如二甲基、二乙基、 一丁基、及二戊基硫酸酯）、長鏈鹵化物（例如癸基、十二 烷基、十四烷基及十八烷基氣化物、溴化物及碘化物）、 芳烷基鹵化物（例如苯甲基及苯乙基溴化物）之試劑及其他 試劑使鹼性含氮基團四級化。 所有該等酸式鹽及鹼式鹽意欲為於本發明之範疇内之醫 藥學上可接文之鹽，且出於本發明之目的，認為所有酸式 127095.doc -101- 200831515 鹽及驗式鹽相當於相應化合物的游離形式。 本發月之化合物（包括該等化合物之鹽、溶劑合物及前 藥以及該等前藥之鹽及溶劑合物)之所有立體異構物(例如 成何異構物、光學異構物及其類似物），諸如可能因各種 取代基上之不對稱碳而存在之立體異構物(包括鏡像異構 形式（甚至可i在無不對稱碳之情況下存在卜旋轉異構形 式、7轉異構物(at卿is_)及非對映形式）係涵蓋於本發 明之乾疇内。本發明之化合物之個別立體異構物可（例如） 大體上不含其他異構物，或可(例如)以外消旋物形式混合 2與所有其他或其他選出之立體異構物混合。本發明之對 莩卜中。了具有如JUPAC Ree〇mmendati〇ns所定義之 S或R構型。使用術語"鹽”、"溶劑合物，，、，，前藥，，及其類似 物意欲同樣適用於本發明化合物之鏡像異構物、立體異構 物、旋轉異構物、互變異構物、外消旋物或前藥的鹽、溶 劑合物及前藥。 非對映異構物混合物可基於其物理化學性質差異藉由熟 驾此項技術者所熟知之方法（諸如藉由層析及/或分步結晶） 而分離成其個別非對映異構物。鏡像異構物可藉由以下步 驟分離：藉由與適當光學活性化合物（例如對掌性助劑， 諸如對掌性醇或Mosher，s酸氯化物）反應將鏡像異構物混合 物轉化為非對映異構物混合物，分離非對映異構物且將個 別非對映異構物轉化（例如水解）成相應純鏡像異構物。 又’某些式（I)或式（11)化合物可為滯轉異構物（例如經取代 之聯芳基）且認為其為本發明之一部分。鏡像異構物亦可 127〇95.d〇c 200831515
藉由使用對掌性HPLC管柱來分離。 式I化合物及式!化合物之鹽、溶劑合物及前藥之多晶型 物意欲包括於本發明中。 本發明亦包含本發明之同位素標記化合物，其與本文中 所述之化合物一致，只是事實上一或多個原子經具有不同 於通:在自然界中所發現之原子f量或質量數之原子質量 ^質量數的原子置換。可併人本發明之化合物中之同位素 '括氫奴、氮、氧、填、氟及氯之同位素，分別諸 如 2H、 及 36cn。 c 14
C 15 N、18〇、17〇、31ρ、 32
P 35
S 18
F 式⑴或式（II)之某些同位素標記化合物（例如以〜及！^ 化5物）適用於化合物及/或受質組織分布檢定。氚 化（亦即3Η)及碳14(亦即uc)同位素因易於製備及可偵測性 尤/、#又乜。此外，以諸如氘（亦即2H)之重同位素取代可 提供某些由更高代謝穩定性所產生之治療優點（例如活體 内半衰期增加或所需劑量減低）且由此在一些情況下可為 幸乂仫式⑴或式（π)之同位素標記化合物可通常按照類似 於揭示於下文中之流程及/或實例中之程序的程序，藉由 將非同位素標記試劑替換為適當同位素標記試劑來製備。 應注意在整個說明書及隨附申請專利範圍中，假定任何 具有未滿足價態的式、化合物、部分基團或化學圖解具有 用以滿足該等價態之氫原子，除非上下文指示為一鍵。 式1化合物可使用此項技術中已知之程序來製備。以下 反應",L耘展不典型程序，但熟習此項技術者將認識到其他 127095.doc 200831515 程序亦可為合適的。 在以下流程及實例中，使用以下縮寫： 室溫：r.t.
高壓液相層析：HPLC
逆相 HPLC : RP-HPLC
液相層析質譜法：LCMS
質譜法：MS
聚四氟乙烯：PTFE 小時：h 分鐘：min
滯留時間：tR 乙基：Et 甲基：Me 苯甲基：Bn
二異丙基醯胺鋰：LDA
1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽： EDCI DIEA意謂N，N-二異丙基乙基胺 乙酸乙酯：EtOAc
N，N-二甲基甲醯胺：DMF
甲醇：MeOH
乙醇：EtOH
乙腈：ch3cn 乙酸：AcOH 127095.doc -104- 200831515 硫酸鎂：MgS04 碘化亞銅：Cul
二異丙基胺：iPr2NH 二氣雙（三苯基膦）鈀：PdCl2(PPh3)2
氫氧化銨：NH40H
三氟乙酸：TFA 苯甲氧基羰基：Cbz 第三丁氧基羰基·· Boc DCM :二氯甲烷 TMSCHN2 :三甲基石夕烧基重氮甲烧
Teoc-OSu ·· 0-三甲基矽烷基乙氧基羰基N-羥基琥珀酸酯 TBAF :氟化四丁基銨 THF :四氫σ夫喃 MCPBA :間氯過苯甲酸
TsOH :甲苯磺酸
PhIO :亞碘醯苯
Pb(OAc)4 :四乙酸錯
若按照以下實例中之程序，則將獲得其中所示之產物。 方法A
127095.doc -105- 200831515 方法A，步驟1 ; 對文獻程序（J. S· Yadav，Β· V· S· Reddy，A. Κ· Basak 及 Α· Venkat Narsaiah Tetrahedron Lett.; 44 (10)，2217-2220)進 行修改。 向 Al(R1=Me，Ar1 = 5-氰基嘆吩基且 W=-(CO)-，1 mmol)於 2 mL 1-丁基-3-甲基咪唑鑌六氟磷酸鹽（[bmim]PF6)中之溶 液中添加2,5-二-氟硝基苯且將該溶液攪拌隔夜，隨後將該 反應混合物以乙醚（3 X 10 mL)洗滌。將乙醚層組合且濃 _ 縮以產生產物混合物，將該混合物經由凝膠管柱純化且以 乙酸乙酯與己烧之混合物溶離以產生A2(R1==Me，Ar1 = 5-氰 基噻吩基且W=-(CO)-)。 方法A，步驟2 ; 對文獻程序（Toshiki Murata 等人；Bioorganic & Med. Chem. Lett; 13 (5)，913-918)進行修改。 使 ASCRkMe，Ar1^^·氰基噻吩基且 W=-(CO)- ； 1 mmol)、100 mg細粉Fe、NH4Cl於乙醇/水中之混合物回流 ® 直至原料消失。過濾最終混合物，濃縮溶液且對殘餘物進 行層析以獲得產物A3(R1=Me，Ar1 = 5-氰基嗟吩基且W=-(CO)-)。 方法A，步驟3 ; 對文獻程序（Islam，I and Skibo，E. J. Org. Chem. 1990, 55, 3 195-3205)進行修改。 將 3 mmol ASCRkMe，Ar1^^-氰基噻吩基且 W=-(CO)-)於 6 mL 96%甲酸及3 ml 30%過氧化氫中之混合物在70°C下攪 127095.doc -106- 200831515 拌30分鐘。濃縮反應混合物且將殘餘物經由C-18 RP-HPLC純化以獲得產物AMRkMe，Ar1 = 5-氰基噻吩基且 (CO)个
或者，可使用公開程序（Mohde，Η·及Gerloff，J· Aixhiv 0七1?1^〇1^216,311，1978(5)，381-393)將八3轉化為八4〇 方法B
方法B，步驟1 ;
B1(R14=H，R3=Ph)為文獻（Mohrle，Η·及 Gerloff，J. Archiv Der Pharmazie，3 1 1, 1978(5)，381 -393)(Morikawa， Kouhei; Park, Jeonghan; Andersson, Pher G·; Hashiyama，
Tomiki; Sharpless， K. Barry Journal of the American C/zem/ca/ (1993)，115(18)，8463-4)中之已知化合 物。 向B1(R14=H，R3=Ph)之甲醇溶液中添加NaBH4(0.5當量） 且在原料消耗之後濃縮該溶液。將殘餘物經由矽膠管柱進 行層析以產生B2(R14=H，R3=Ph)。 方法B，步驟2 ; 對文獻程序（K· C. Nicolaou，Scott A. Snyder，Deborah A· 127095.doc -107- 200831515
Longbottom， Annie Z. Nalbandian， Xianhai Huang Chemistry - A European Journal 2004, (22), 10, 5581-5606) 進行修改。 使於 THF(5 mL)中之 B2(R14=H，R3=Ph)(0.5 mmol，1當量） 及曱氧基羰基胺磺醯基-三乙基氫氧化銨（2.5當量）回流2 h，隨後將其倒入飽和NH4C1中且以DCM萃取。將有機溶 液乾燥且濃縮且對殘餘物進行層析以產生B3(R14=H， R3=Ph)〇 ❿ 方法Β，步驟3 ; 對文獻程序（Avenoza，Alberto; Busto，Jesus Η·; Corzana， Francisco; Jimenez-Oses， Gonzalo; Peregrina，Jesus M. (2004)，(8)，980-981)進行修改0 向 B3(R14=H，R3=Ph; 1 mmol)之 DMF溶液中添加NaCN(10 當量）且將該溶液攪拌隔夜，隨後使其在DCM與水之間分 溶。將有機層乾燥且濃縮且對殘餘物進行層析以產生 B4(R14=H，R3=Ph)。 ® S法Β，步驟4 使B4(R14=H，R3=Ph)於濃HBr中之混合物回流，且在反 應完成之後，將溶液濃縮且將殘餘物使用C18 RP-HPLC系 統進行層析以產生β-胺基酸。向該胺基酸之甲醇溶液中添 加TMSCHN2直至原料消失，隨後移除溶劑且對殘餘物進 行層析以產生化合物B5(R14=H，R3=Ph)。 方法B，步驟5 向B5iDMF溶液中添加DIEA(1當量）、N-甲基-Nf-Boc· 127095.doc -108- 200831515 硫脲（1·2當量）接著添加EDCI(1.2當量），且將該溶液在室 溫下攪拌隔夜，隨後使反應液在DCM/水之間分溶。將有 機層乾燥且濃縮且對殘餘物進行層析以產生B6(R14=H， R3=Ph) 〇 方法Β，步驟6 將化合物B6(R14=H，R3=Ph)在室溫下以於DCM中之50% TFA處理。移除揮發物之後，對殘餘物進行層析以產生 B7(R14=H，R3=Ph)。
#方法C
s
步驟1 對文獻程序（R.L· Halterman and C. Zhu，Tetrahedron Lett·，40, (1999)，7445)進行修改。藉由將正丁基經之溶液 127095.doc •109- 200831515 (於己烷中之2.5 Μ)逐滴添加至在Ν2Τ冷卻至-78°C的DIEA 之THF溶液中以製備LDA之溶液。使該混合物溫至0°C， 在該溫度下攪拌15分鐘，隨後冷卻至-78°C。在-78°C下伴 隨攪拌缓慢添加3-氟苯乙酮，隨後使該反應混合物溫至-20 °C。使反應混合物再冷卻至-78°C，隨後迅速添加2-溴苯甲 基溴於THF中之溶液，使反應混合物溫至0°C且攪拌2 h。 藉由添加飽和NaHC03水溶液中止反應。以乙醚萃取整個 溶液且以水及飽和NaCl洗滌乙醚層。將有機層經MgS04乾 φ 燥，過濾且濃縮。對殘餘物進行Si02層析（乙醚/己烷）以產 生產物。 步驟2 向步驟1之產物於THF中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞 磺醯胺於THF中之溶液，繼而經由注射器添加乙醇鈦 (IV)。將所得混合物加熱至75°C歷時12 h且使該混合物冷 卻至室溫。將混合物在劇烈攪拌下倒入飽和NaCl中，隨後 經矽藻土過濾，且以EtOAc洗滌。將有機層經Na2S04乾 • 燥，濃縮，且對殘餘物進行Si02層析（EtOAc/己烷）以產生 產物。 步驟3 將LDA於THF中之溶液逐滴添加至在氬氣下冷卻至-78°C 的乙酸甲酯於THF中之攪拌溶液中。在-78°C下將所得混合 物攪拌30 min。向混合物中添加ClTi((yPr)3於THF中之溶 液且在-78°C下攪拌混合物1 h，隨後添加步驟2之產物於 THF中之溶液。在-50°C下攪拌所得混合物4 h，隨後添加 127095.doc -110- 200831515 飽和NH4C1。使該混合物溫至室溫，且在水與EtOAc之間 分溶。將有機相經Na2S04乾燥，隨後濃縮，且對殘餘物進 行Si02層析（EtOAc/己烷）以產生產物。 步驟4 向步驟3之產物中添加HC1溶液（於二噁烷中之4 M)。在 室温下攪拌1 h，隨後濃縮混合物。向殘餘物添加曱醇且 攪拌1 h，隨後濃縮混合物以產生產物。在未經進一步純 化之情況下在後續步驟中使用該產物。 ❿ 步驟5 向步驟4之產物及（甲基胺基）硫代曱基胺基甲酸第三丁 基酯（參見US 2006111370 A1)於DMF中之溶液中添加DIEA 及EDCI。將混合物加熱至45°C且攪拌1日。使反應混合物 冷卻且以EtOAc稀釋。以飽和NaCl洗滌混合物，將有機層 經MgS04乾燥，過濾且蒸發。對殘餘物進行Si02層析 (EtOAc/己烷）以產生產物。 步驟6 ® 將步驟5之產物於THF中之溶液在-45 °C下在氮氣氛下攪 拌且缓慢添加1 M LiHMDS/THF(3.0當量）。30 min之後， 添加無水氯化鋅（3當量）且將溫度保持在_20它以下。將該 混合物在-20°C下攪拌20 min，隨後自冷卻浴中移出。添加 DavePhos(0.2當量）及乙酸鈀（0.1當量），且將反應液在60°C 下加熱14小時。使反應混合物冷卻，隨後添加飽和 NaHC03及EtOAc。攪拌10分鐘之後，使各層分離，且以 NaHC03、水及鹽水洗滌有機層。經MgS04乾燥之後，將 127095.doc -111 - 200831515 有機層濃縮，且對殘餘物進行Si02層析（EtOAc/己烷）以產 生產物。 步驟7 將4 M HC1/二噁烷添加至步驟6之產物中，繼而添加 CH2a2 〇將混合物加熱至60°C歷時3 h且蒸發至乾以產生 產物C。
方法D
步驟1 類似於文獻程序（Caturla等人，J. Med· Chem·，47, (2004)，3 8 82)，將2-溴-1-(3-氟苯基）乙酮及四丁基硫酸氫 銨（0_05當量）添加至於CH2C12中之2-溴苯酚（1當量）與於水 中之K2C03(1.5當量）之攪拌混合物中。將混合物在室溫下 127095.doc -112- 200831515 攪拌16 h，添加水且以ci^Ch萃取整個溶液。將有機層經 NajCU乾燥，過濾且濃縮以產生殘餘物。對殘餘物進行 Si〇2層析（乙醚/己烷）以產生產物。 步驟2-7
類似於方法C，步驟2-7，將步驟1之產物轉化為產物d。 方法E
R1
Εθ Ε8 Ε7 方法Ε，步驟1 ; E5
在室溫下向E1(R3=2,5-二氟苯基，R1==曱基且W為丨（0)- ;1 g，2.6 mmol)於 8 mL 含有（Boc)20(2.2當量，6.5 mmol， 1·44 gm)及 DMAP(0.2 當量，〇·52 mmol，63 mg)之 CH2C12 中 之溶液中添加EtsN(2.5當量，6·5 mmol，ImL)。將所得溶 液攪拌2小時或直至反應完成。對反應混合物進行層析以 產生定量產率之E2(R3=2,5-二氟苯基，R!=甲基且寶為_ C(O)-) 〇 方法E，步驟2 ; 向 E2(R3=2,5-二氟苯基，R1 =甲基且 W為; 2 6 127095.doc -113- 200831515 mmol)於CCI4、MeCN與H20(2/2/3 v/v/v)之混合物中之溶液 中添加1.2 g NaI〇4及172 mg Ru〇2。將所得反應混合物在 室溫下攪拌12小時同時添加額外氧化劑直至反應完成。過 濾之後，濃縮有機反應混合物且純化殘餘物以獲得 E3(R3=2,5-二氟苯基，R1 =甲基且 W為-C(O)-)。 方法E，步驟3 ; 向E3(R3=2,5-二氟苯基，R1 =甲基且W為-C(O)-)於1.5 mL MeCN中之溶液中添加20 mg Mg(Cl〇4)2且攪拌2小時。 φ 將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。濃縮有機相且 將殘餘物以於己烷中之乙酸乙酯純化以產生E4(R3=2,5-二 氟苯基，Rk甲基且W為-C(O)-)。 方法E，步驟4 ; 按照文獻程序Tetrahedron，2006, 62, 8748-8754進行後續 3個轉化。 在-78°C下經3分鐘向E4(R3=2,5-二氟苯基，RU甲基且W 為-C(O)- ; 1 mmol)於 3 mL THF 中之溶液中添加 n-BuLi(2.2 ® 當量）。將所得混合物在-78°C下攪拌10分鐘，隨後添加氯 乙醯氣。將所得混合物在-78°C下攪拌1小時，隨後使其與 水混合且以乙酸乙酯萃取。將粗產物E5(R3=2,5-二氟苯 基，R1 =甲基且W為-C(O)-)在未經純化的情況下用於後續 步驟。 方法E，步驟5 ; 向 E5(R3=2,5-二氟苯基，R1 =甲基且 W 為-C(0)-)(1 mmol)於5 1^0汹80中之劇烈攪拌溶液中添加4當量 127095.doc -114- 200831515
NaN3，且將所得溶液在室溫下攪拌直至反應完成，隨後將 其以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。移除溶劑之後，將有機殘 餘物純化以產生E6(R3=2,5·二氟苯基，R1^甲基且W為-C(O)-)。 方法E，步驟6 向E6(R3 = 2,5-二氟苯基，Rk甲基且W為-C(O)- ; 1 mmol)於5 mL苯中之溶液中添加三苯基膦（1 mmol)。將反 應混合物在室溫下攪拌直至反應完成，純化後產生化合物 φ C7(R3=2,5-二氟苯基，R1 =甲基且 W為·C(O)-)。 方法E，步驟7 對文獻程序Org㈣/c 2006，S，781-784進行修改。 在-78°C下向KHMDS於5 mL THF(2.2 mmol)中之溶液中 添加E7(R3=2,5-二氟苯基，R1 =曱基且W為-C(O)-)於2 mL THF中之溶液。將所得混合物在-78 °C下攪拌2小時，隨後 添加PhNTf2(1.4 mmol)於3 mL THF中之溶液。將反應混合 物緩慢溫至室溫且攪拌16小時，隨後對反應混合物進行處 • 理，純化後產生化合物E8(R3=2,5·二氟苯基，R1 =甲基且 W為-C(O)-) 〇 方法E，步驟8 對文獻程序办2006，（2)，299-304進行修改以用 於後續轉化。 向E8(R3=2,5-二氟苯基，Rk甲基且W為-C(0)_ ; 1 mmol)於10 mL甲苯中之溶液中添加？(1(??113)4(5 111〇1%)，且 將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨後添加R14- 127095.doc -115- 200831515 B(OH)2(R14 =對氟苯基）（1 mm〇l)於 Et〇H-飽和 NaHC03 之混 合物（3:2，1 〇 niL)中之溶液。將所得溶液加熱直至反應完 成。對所得反應混合物進行處理且將殘餘物純化以獲得偶 合產物。以於DCM中之30% TFA處理該純化產物將在純化 後產生化合物E9(R3=2,5-二氟苯基，R1==甲基，R14=對氟苯 基且W為-C(O)-)。 人類組織蛋白酶D FRET檢定。 已描述以下所使用之受質（γ· Yasuda等人，J· Biochem·， φ l25，11 37 (I"9))。受質及酶皆為市售。 可使用384孔Nunc黑色檢定板以30 μΐ之最終體積進行檢 定。可將8個濃度之化合物在371下以酶預培育30分鐘， 繼而添加受質同時在37°C下繼續培育45分鐘。超過1 h之 螢光增長速率呈線性且在培育期結束時使用Molecular Devices FLEX Station檢定板讀取器量測該螢光增長速率。 使用4 μΜ之Km值及2.5 μΜ之受質濃度自IC50值内插Ki。 試劑 _乙酸鈉pH 5
來自 10%儲備液（Calbiochem)之 1% BHj-35 DMSO 純化（>95%)人類肝臟組織蛋白酶D(Athens Research &
Technology Cat # 16-12-030104) 肽受質（Km=4 pM)Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-
Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2 Bachem Cat # M-2455 抑胃肽（Pepstatin)用作對照抑制劑（Ki〜0·5 nM)且由Sigma 127095.doc -116- 200831515 講得。
Nunc 3 84孔黑色檢定板 最終檢定緩衡劑條件 100 mM 乙酸鈉 pH 5·0
0.02% Brij-35 1% DMSO 將化合物在含有3% DMSO之檢定緩衝劑中稀釋至三倍 最終濃度。將1 〇 μΐ化合物添加於在不含DMSΟ之檢定緩衝 ❿ 劑中稀釋之1〇 μΐ 2·25 ηΜ酶（三倍）中，簡單混合、旋轉且 可於37°C下培育30分鐘。於不含DMSO之1倍檢定緩衝劑中 製備三倍受質（7.5 μΜ)。將10 μΐ受質添加至各孔中，簡單 混合且旋轉以引發反應。可將檢定檢定板於37°C下培育45 分鐘且使用328 nm Ex及393 nm Em在384相容螢光分析板 讀取器上讀取。 BACE-1選殖、蛋白質表現及純化。 預期可溶形式之人類BACEl(sBACEl，對應於胺基酸1-® 45 4)可由全長BACElcDNA(於pCDNA4/mycHisA構築體中 之全長人類 BACE1 cDNA ; University of Toronto)藉由使用 Advantage_GC cDNA PCR套組（Clontech，Palo Alto，CA)進 行PCR而產生。可將來自pCDNA4-sBACElmyc/His之 Hindlll/Pmel片段使用Klenow形成鈍端（blunt ended)且次選 殖至pFASTBACI(A)(Invitrogen)之Stu I部位中。可藉由於 DHlOBac 細胞（GIBCO/BRL)中轉位（transposition)而產生 sBACElmycHis 重組穿梭載體（recombinant bacmid)。隨 127095.doc -117- 200831515 後，可使用 CellFectin(Invitrogen，San Diego，CA)將 sBACElmycHis穿梭載體構築體轉染至sf9細胞中以產生重 組桿狀病毒。使Sf9細胞生長於補充3%熱滅活FBS及0.5倍 青黴素（penicillin)/鏈黴素（streptomycin)溶液（Invitrogen)的 SF 900-11培養基（Invitrogen)中。採用5毫升高力價空斑純 4匕之sBACEmyc/His病毒感染1 L對數生長期之sf9細胞歷時 72小時。藉由於3000 X g下離心15分鐘使完整細胞集結成 塊。收集含有所分泌之sBACEl之上清液且以100 mM • HEPES(pH 8·0)稀釋50%(v/v)。將經稀釋之培養基裝載於 Q-瓊脂糖管柱上。以緩衝劑A(20 mM HEPES，pH 8.0，50 mM NaCl)洗滌Q-壤脂糖管柱。 可由Q-瓊脂糖管柱以緩衝劑B(20 mM HEPES，pH 8.0, 5 00 mM NBCl)溶離蛋白質。將來自Q-瓊脂糖管柱之蛋白 質高峰集中且裝載於Ni-NTA瓊脂糖管柱上。隨後以緩衝 劑 C(20 mM HEPES，pH 8.0，500 mM NaCl)洗滌Ni-NTA管 柱。隨後以緩衝劑D(緩衝劑C+250 mM咪唑）溶離結合之蛋 Φ 白質。使用 Centricon 30濃縮器（Millipore)濃縮 Bradford檢 定（Biorad，CA)所測定之高峰蛋白質溶離份。如SDS-PAGE 及Commassie Blue染色法所評估，估算sBACEl純度為 〜90%。N末端定序顯示大於90%之經純化sBACEl含有前功 能部位（prodomain);因此將該蛋白質稱為sproB ACEl。 肽水解檢定。 將抑制劑，25 nM標記EuK-生物素之APPsw受質（EuK· KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International， 127095.doc •118· 200831515
France)、5 μΜ未標記之 APPsw肽（KTEEISEVNLDAEFRHDK ; American Peptide Company， Sunnyvale, CA)、7 nM sproBACEl、20 mM PIPES(pH 5·0)、0.1% Brij-35(蛋白質 級，Calbiochem，San Diego，CA)及 10%甘油在 3〇°C 下預培 育30分鐘。在5 μΐ等分試樣中添加受質使總體積達25 μΐ來 引發反應。在30°C下3小時之後，添加兩次相等體積之含 有 50 mM Tris-HCl(pH 8·0)、0·5 M KF、0.001% Brij-35、 20 pg/ml SA-XL665(與抗生蛋白鏈菌素（streptavidin)偶合 φ 之交聯別藻藍素（allophycocyanin)蛋白；CIS-Bio International, France)(0.5 pg/孔）之終止緩衝劑來終止反 應。檢定板簡單震盪且於1200 X g下旋轉10秒以使所有液 體集結至檢定板底部，隨後進行培育。於Packard Discovery® HTRF檢定板讀取器上使用337 nm雷射光激發 樣品，然後延遲50 ps且同時量測620 nm及665 nm發射歷 時400 ps，以進行HTRF量測。 抑制劑（I)之IC5〇測定如下進行：藉由在變化濃度之I及固 _ 定濃度之酶及受質存在下，量測於665 nm下之相對螢光除 以於620 nm下之相對螢光（665/620比率）的百分比變化。使 用GraphPad Prism 3.0軟體選擇允許可變斜率之4參數邏輯 斯諦方程（logistic equation)對該等數據進行非線性回歸分 析。Y=底部+(頂部-底部）/ (1 + 10Λ ((LogEC50-X) *希爾斜 率（Hill Slope))) ; X為I之濃度的對數值，Y為比率之變化 百分比，且Y起始於底部且以S形延伸至頂部。 使用以上檢定測定一些化合物之Ki值。Ki值介於〇.1至 127095.doc -119- 200831515 1 00,000 ιιΜ之範圍内。 人類成熟腎素酶檢定： 將來自人類腎臟cDNA庫且C末端抗原決定基標記以V5-6His序列之人類腎素選殖至pCDNA3.1中。將pCNDA3.1-腎 素-V5-6His穩定表現於HEK293細胞中且使用標準Ni親和 層析法純化至>80%。重組人類腎素-V5-6His之前功能部位 可藉由限制性蛋白水解作用使用固定化TPCK-胰蛋白酶移 除以獲得成熟人類腎素。可在攝氏30度下，在存在或不存 ❿ 在不同濃度之測試化合物的情況下，使用市售螢光共振能 量傳遞（FRET)肽受質、於50 mM Tris-HCl(pH 8.0)中之118· l(Molecular Probes，Eugene, OR)、100 mM NaCl、0.1% Brij-35及5% DMSO緩衝劑歷時40分鐘監控腎素酶活性。 成熟人類腎素係以約200 nM存在。抑制活性定義為在40分 鐘培育結束時腎素所誘發之螢光與媒劑對照及缺乏酶之樣 品相比之百分比減小。 在本發明關於至少一種式I化合物與至少一種膽鹼酯酶 • 抑制劑之組合的態樣中，可使用乙醯基膽鹼酯酶及/或丁 醯基膽鹼酯酶抑制劑。膽鹼酯酶抑制劑之實例為塔克林 (tacrine) 冬尼培嗤 （donepezil)、 雷斯替明 (rivastigmine)、加蘭他敏（galantamine)、吼斯的明 (pyridostigmine)及新斯的明（neostigmine)，其中塔克林、 冬尼培唑、雷斯替明及加蘭他敏為較佳。該等組合較佳針 對治療阿茲海默氏症。 於本發明之其他態樣中係關於至少一種式I化合物與至 127095.doc -120 - 200831515 少一種其他藥劑之組合，該其他藥劑例如β分泌酶抑制 劑；γ分泌酶抑制劑；HMG_c〇A還原酶抑制劑，諸如阿托 伐他汀（atorvastatin)、洛伐他汀（i〇vastatin)、辛伐他汀 (simvastatin)、普伐他汀（pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)及羅素他汀（rosuvastatin);非類固醇消炎劑， 諸如（但不必限於）布洛芬（ibupr〇fen)、瑞力芬（relafen)或萘 普生（naproxen) ; N-甲基_D-天冬胺酸鹽受體拮抗劑，諸如 美金剛（memantine);抗澱粉樣蛋白抗體，包括人源化 _ (humanized)單株抗體，維生素E ,於驗乙醢膽驗受體促效 劑；CB1受體反向促效劑或CB1受體拮抗劑；抗生素，諸 如多西環素（doxycycline);生長激素促泌素；組織胺出拮 抗劑；AMPA促效劑；PDE4抑制劑；GABAa反向促效劑； 澱粉樣蛋白聚集抑制劑；肝糖合成酶激酶!3抑制劑；α分泌 酶活性促進劑。該等組合較佳針對治療阿茲海默氏症。 在一實施例中，本發明提供包括將一或多種式1化合物 與一或多種蕈毒鹼叫促效劑及/或叱拮抗劑組合之療法。 • πμ促效劑之實例在此項技術中已知且包括(但不限於)氧化 震顫素（Oxotremorine)、西維美林（Cevimeline)及其他。叫 抬抗劑之實例亦在此項技術中已知；詳言之，叫拮抗劑揭 示於美國專利 5,883,096 ; 6,037,352 ; 5,889,006 ; 6,043,255 ； 5,952,349 ； 5,935,958 ； 6,0^^6 ; 5,977，138 ; 6,294,554 ; 6’043,255 ;及 6,458,812 中；及於 WO 03/031412中，該等專利全部係以引用的方式併入本文 中。 127095.doc -121 - 200831515 藥劑之其他實例包括β分泌酶抑制劑；hmg-c〇a還原酶 抑制劑，諸如阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他 汀、.氟伐他汀及羅素他汀；非類固醇消炎劑，諸如布洛 分，N-曱基-D_天冬胺酸鹽受體拮抗劑，諸如美金剛；抗 澱粉樣蛋白抗體，包括人源化單株抗體；維生素E;菸2 乙醯膽鹼受體促效劑；CB1受體反向促效劑或CB1受體拮 抗劑；抗生素，例如多西環素；生長激素促泌素；組織胺 H3拮抗劑；AMPA促效劑；？][)£4抑制劑；gabAa反向促 效劑；澱粉樣蛋白聚集抑制劑；肝糖合成酶激酶β抑制 劑，α分泌酶活性促進劑；及膽固醇吸收抑制劑；例如， 膽汁錯隔劑（bile sequestant)或氮雜環丁酮（azetidin〇ne)， 諸如依澤替米貝（ezetimibe，ZETIA)。 為自本發明所述之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上可 接受之惰性載劑可為固體或液體。固態製劑包括散劑、錠 劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑及栓劑。散劑及錠劑 可包含約5%至約95%活性成份。合適固體載劑在此項技術 中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。錠 劑、散劑、扁囊劑及膠囊劑可用作適用於經口投藥之固體 劑型。醫藥學上可接受之載劑之實例及製備各種組合物之 方法可見於A· Gennaro(編輯），Rernington，s Pharmaceutical Sciences ’ 苐 18版，（1990)，Mack Publishing Co” Easton， Pennsylvania 中 〇 液悲製劑包括溶液、懸浮液及乳液。舉例而言可提及用 於非經腸注射之水或水·丙二醇溶液或對經口溶液、懸浮 127095.doc -122- 200831515 液及礼液添加甜味劑及遮光劑。液態製劑亦 匕祜用於鼻 内投藥之溶液。 適用於吸入之噴霧製劑可包括溶液及呈散劑形式之固 體，其可與諸如惰性壓縮氣體（例如氮氣）之醫藥學上可接 受之載劑組合。 亦包括意欲在使用前不久轉化成液態製劑用於經口或非 經腸投藥之固態製劑。該等液態包括溶液、懸浮液及乳 液。 本發明之化合物亦可經皮傳遞。該等經皮組合物可採用 乳膏劑、洗劑、噴霧劑及/或乳液之形式且可包括於如在 為達此目的之此項技術中習知之基質型或儲集型經皮貼片 中0 该化合物較佳經口投與。 該醫藥製劑較佳為單位劑型。在該形式中，將製劑再分 成含有適量活性組份（例如有效量）以達成所需目的之適當 大小的單位劑量。 、於單位劑篁製劑中活性化合物的量可根據特定應用改變 或調整為約1 mg至約100 mg、較佳約i mg至約5〇 mg、更 佳約1 mg至約25 mg。 所使用之實際劑量可視患者之需要及所治療之病狀的嚴 重程度而變化。對特定情況確定適當給藥方案係在此項技 術之技能内。為方便起見，可視需要將總日劑量分開且在 一曰内以多份投與。 本發明之化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽之投與量 127095.doc -123- 200831515 及頻率將根據主治醫師考慮諸如患者之年齡、病狀及體重 以及所治療症狀之嚴重程度等因素所作出之判斷來加以調 整。經口投藥之典型推薦曰劑量方案可介於每天約！ mg至 約300 mg'較佳！ ％至5〇叫之範圍内，以兩次至四次分 劑量投與。 一些有用之術語係如下描述·· 膠囊劑-係指由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或殿 粉製成之用於容納或含有包含活性成份之組合物的特殊容 益或包袤體。硬殼囊劑通常由相對較高膠凝強度之骨明膠 與豬皮明膠之摻合物製成。囊劑本身可含有少量染料、不 透明塗修劑（opaquing agent)、增塑劑及防腐劑。 錠劑係才曰3有活性成份與合適稀釋劑的經壓製或模製 之固體劑型。鍵劑可藉由堡製混合物或藉由渥式造粒、、乾 式造粒或藉由壓實所獲得之顆粒來製備。 口服凝膠劑·係指活性成份分散或溶解於親水 基質中所形成者。 用於組合之散劑-係指可懸浮於水或汁液中之含有活性 成份及合適稀釋劑的散劑摻合物。 稀釋劑·係指通常組成組合物或劑型之主要部 質。合適稀釋劑包括糖，諸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山 梨糖酵，來源於小麥、玉米、稻穀及馬鈴薯之礙粉；及諸 如微晶纖維素之纖維素。組合物中稀釋劑之量可组 合物之約1〇重量％至約9〇重量％、較佳約25重量％至二 重量。/。、更佳約30重量％至約6〇重量％、甚至更佳約;2重 127095.doc -124- 200831515 量％至約60重量％之範圍内。 +崩解劑-係指添加至組合物中有助於其分裂（崩解）且釋放 藥劑之物質。合適崩解劑包括澱粉；"冷水可溶性"改質澱 粉，諸如竣甲基澱粉鈉；天然及合成膠，諸如刺槐豆膠、 刺梧桐膠、瓜耳膠、黃蓍膠及瓊脂；纖維素衍生物，諸如 曱基、截、准素及缓甲基纖維素鈉；微晶纖維素及交聯微晶纖 料’諸如交聯叛甲纖維素納（s〇dium咖咖⑷㈣；海 澡酸鹽’諸如海藻酸及海藻酸鈉；黏土，諸如膨满土；及 2 '包混合物。組合物中崩解劑之量可介於組合物之約2重 量％至約15重量％、更佳約4重量％至約10重量❶/❶之範圍 内〇 黏合劑係指使散劑結合或，，膠接”在一起且藉由形成顆粒 劑使其具有黏結性因此在調配物中充當，，黏著劑，，之物質。 黏合劑增加稀释劑或膨化劑中已存在之 刈匕括/糖諸如庶糖；來源於小麥、玉米、稻榖及馬鈴 薯之澱粉；天然膠，諸如阿拉伯膠、明膠及黃蓍膠；海藤 何生物’諸如海澡酸、海藻酸鈉及海藻酸銨鈣(ammonium caw·；纖維素類物質，諸如甲基纖維素及羧甲 基纖維素鈉及經丙基甲基纖維素；聚乙稀料咬酮；及無 機物諸曰如矽酸鎂鋁。組合物中黏合劑之量可介於組合物 之約2重量％至約20重量％、更佳約3重量％至約10重量％、 甚至更佳約3重量％至約6重量％之範圍内。 潤’月劑-係指添加至劑型中以使錠劑、顆粒劑等在壓製 後此夠以減J之摩擦或磨損自模型或模具中釋放之物 127095.doc •125- 200831515 質。合適潤滑劑包括硬脂酸金屬鹽，諸如硬脂酸鎮、硬脂 酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；及水溶性潤滑劑， 諸如氣化鈉、苯曱酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及 d’l-白胺酸。潤滑劑通常恰在壓製之前之最終步驟時添 加，因為其必須存在於顆粒劑表面上及顆粒劑與製錠機部 件之間。組合物中潤滑劑之量可介於組合物之約〇 ·2重量％ 至約5重量％、較佳約〇.5重量％至約2重量％、更佳約〇 3重 量％至約1.5重量％之範圍内。 • 助流劑-防止結塊且改善顆粒流動特徵以使流動平滑且 均勻之物質。合適助流劑包括二氧化矽及滑石。組合物中 助流劑之量可介於總組合物之約01重量％至約5重量％、 較佳約0.5重量％至約2重量％之範圍内。 著色劑·向組合物或劑型提供顏色之賦形劑。該等賊形 劑可包括食品級染料及吸附於諸如黏土或氧化銘之合適吸 附上之食品級染料。著色劑之量可介於組合物之約 重量％至約5重量％、較佳約〇1重量％至約工重量％之範圍 ^可用性_係指與標準或對照品相比，活性藥物成份 或；:療性部分自所投與之劑型吸收至全身循環中之比率及 ^。已知製備錠劑之習知方法。該等方法包括乾法，諸 如直接壓製及壓製藉由壓實產 ' 殊程序。製備用於投藥的濕法或其他特 其他形式之習知方法亦眾所周知。’及其類似物之 當將式1化合物與膽驗醋酶抑制劑組合用於治療認知病 127095.doc 126 - 200831515 症時’該等兩種活性組份可同時或依次共同投與，或可投 與包含於醫藥學上可接受之載劑中之式合物及膽鹼酯 酶抑制劑的一種醫藥組合物。該組合之組份可以任何習知 =經口或非經腸劑型（諸如膠囊劑、錠劑、散劑、扁囊 劑、懸浮液、溶液、栓劑、經鼻噴霧劑等）個別或一起投 =。膽驗i旨酶抑制劑之劑量可由公開之文獻材料確定且可 介於每公斤體重〇.〇〇lmg至1〇〇mg之範圍内。
士田才又與式I化合物與膽鹼酯酶抑制劑之獨立醫藥組合物 % ’其可以套組形式提供，該套組包含以單一包裝形式之 一匕3於面藥學上可接受之載劑中之式“匕合物的容器及 ^於醫藥學上可接受之載劑中之膽驗酯酶抑制劑的獨 ，/、中式1化合物及膽鹼酯酶抑制劑以一定量存在 、V 〇、、且口為’口療有效。當(例如)組份必須以不同時間 間隔投與時或當組份為不同劑型時，套組對於投與組合有 利0
雖然本發明已結合以上所闡 但其許多替代方案、改良方案 技術者將顯而易見。所有該等 形式意欲屬於本發明之精神及 述之特定實施例加以描述， 及變化形式對一般熟習此項 替代方案、改良方案及變化 範疇内。 127095.doc -127 -

Claims (1)

  1. 200831515 十、申請專利範圍： K 一種具有結構式（I)之化合物，
    或其立體異構物、互變異構物，或醫藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或前藥，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、 環A、b、γ、χ、V及中之每一者係獨立地選出，且 其中： 式（I)中之虛線（IZZZ)表不單鍵或雙鍵； b為〇至1之整數； P為0至5之整數； q為〇至2之整數； r為0至2之整數； 環A與X及γ—起形成單環或多環4至12員伸環烷基、 伸環烯基、伸雜環烷基或伸雜環烯基，其中該伸雜環烷 基或伸雜環烯基之雜原子係獨立地選自由以下基團組成 之群：·0·、-S-、-S(O)-、-s(0)2-及-N(R5)-; 或環A與X及Y—起形成單環或多環4至12員伸芳基或 伸雜芳基； w為-s(0)-、-S(0)2…弋（0)_或·。-; 127095.doc 200831515 X及Y獨立地為或-C(R14)·; 或X及Y—起形成、c=c_; V為一鍵、-〇-、-s-、-N(R5)-或-C(R14)(R14a)-; 或 V及 X一起形成-C=C-、_N=C_ 或-C=N-; 或v與v所連接之相鄰碳一起形成_c=c·、·Ν=(：•或 其限制條件為γ、χ、¥與v所鄰接之碳之間不存在疊 雙鍵；
    、R2及R5中之每一者係獨立地選自由以下基團組成 之群.H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷 基雜％貌基烧I、芳基環院基⑮基、#芳基環烧基烧 基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 炫基、雜芳基雜環烧基、烯基、芳基烯基、環烯基、茅 基環締基、㈣基環烯基、雜環浠基、芳基雜環稀基、 :芳基雜環稀基、快基、芳基炔基、芳基、環燒基芳 土雜％院基芳基、環烯基芳基、雜環稀基芳基、雜芳 :::燒基雜芳基、雜環院基雜芳基、環烯基雜芳基、 雜輯基雜芳基、视丨5、_CN、_c(=nr11)r9 -C(〇)〇R- . -S(〇)R- ' -S(〇)2R- , -C(〇)N(Rn R -s⑼N(R")(R12)、部)錄")(R12)、叫、_ 及’R")(R〗2)，其限制條件為R1及R5不同時2 -N02、·Ν=0：(Κ9)2及-n(ri”(r12) ; ^ 〜、…中之每一者係獨立地選自由以下基團 127095.doc 200831515 組成之群ϋ基 '芳基燒基、雜芳基烧基、環烧基 烷基、雜壞烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基 烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳 基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、 雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、 雜環稀基雜芳基、_ 基、、 _CN ' -〇R9a、_C(〇)R9、-C(0)〇R9a、c(〇)N(Rll)(Rl2)、 -SR19 > -S(0)N(Rn)(R12) . .S(0)2N(Rn)(R12) . -N(Rn)(R12)， -N(Rn)C(0)R9、-N(Ru)S(0)R1G、_N(rh)s(〇)2r1〇、 -N(R，C(0)N(R12)(Ri3)、_N(Rn)c(〇)〇R9a及-c卜n〇h)r9 ; 或兩個R6基團與其所連接之碳原子一起形成羰基； 或兩個R7基團與其所連接之碳原子一起形成羰基； 每一 R9係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷 基烧基、雜芳基雜環燒基烧基、環烧基、芳基環烧基、 雜芳基環烧基、雜環烧基、芳基雜環烧基、雜芳基雜環 烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、 炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、 127095.doc 200831515 環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、 雜環烧基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、 -OR15、-N(R15)(R16)、-n(r15)c(o)r16、-n(r15)s(o)r16、 -N(RI5)S(0)2R16 、 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、 -N(R，S(0)N(R16)(R17) 、 及 -n(r15)c(o)or16 ; 每一尺％係獨立地選自由以下基團組成之群· H、烷 基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基、雜環烧基烧 • 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷 基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環 烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、 炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、 環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、 雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基； • # - RlG係獨立地選自由以下基團組成之群：H、烷 基、方基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烧基燒基、雜芳基環烧基烧基、芳基雜環烧 基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環 烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環稀基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環稀基: 炔基、芳基炔基、芳基、環烧基芳基、雜環院基芳基、 127095.doc 200831515 環埽基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、 雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基及 _N(R15)(r16); RU、R12及R13中之每一者係獨立地選自由以下基團組 成之群：Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷 基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷 基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳 基環烯基、雜芳基環稀基、雜環烯基、芳基雜環烯基、 雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、 雜環烯基雜芳基、_C(〇)R9、_C(〇)〇R9a、_s(〇)r1〇、 -SCOhR1。、_C(0)N(Rl5)(Rl6)、_s(〇)n(r15)(r16)、 -s(o)2N(R15)(Ri6^_CN ; 每一 R14係獨立地選自由以下基團組成之群：H、燒 基、方基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷 基烧基雜方基雜環烧基烧基、環烧基、芳基環烧基、 雜芳基環烧基、雜環燒基、芳基雜環烧基、雜芳基雜環 烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基^ 炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、 127095.doc 200831515 環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、 雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵 基、-CH2-〇-Si(R9a)(Ri〇)(Ri9)、-N(ri5)c(〇)n(r16mr17)、 -CN、-OR15、-C(〇)Rl5、_c(〇)〇r15、_c(〇)n(r15)(r16)、 -SR〗5、_S(〇)N(R15)(R16)、_S(0)2N(R15)(r16)、 -C(=NOR15)R16 > -P(〇)(〇R15)(〇R16) . -N(R15)(R16) > -N(R15)C(0)R16 > -N(R15)S(0)R16 > -N(R15)S(〇)2R16 ^ -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) λ -N(R15)S(0)N(R16)(R17) v ❿ 叫化”…⑴州以’伐’及_n(r15)c(0)0r16 ; 或兩個R14基團與其所連接之碳原子一起形成羰基； 每一 R14a係獨立地選自由以下基團組成之群·· Η、烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷 基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、 雜芳基環烧基、雜環燒基、芳基雜環烧基、雜芳基雜環 烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 • 環稀基、雜環稀基、芳基雜環稀基、雜芳基雜環烤基、 炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、 環烯基芳基、雜環縣芳基、雜芳基、環烧基雜芳基、 雜裱烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵 基、<112-0-81(11、(反1())(反19)、-N(r15)c(〇)n(r16)(r17)、 -CN、-OR、_C(〇)R15、_c(〇)〇r15、_c(〇)n(r15)(r16)、 -SR > -S(0)N(R15)(R16) , -S(〇)2N(R15)(R16) > -C(=NOR15)R16 > -P(0)(0R15)(0R16)、.N(Rn)(R16)、-N(R15)c(〇)R16、 127095.doc 200831515 -N(R15)S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16、-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17) -N(R15)C(0)N(R16)(R17)及 -n(r15)c(o)or16 ; 或R14及1114&基團與其所連接之碳一起形成羰基； R15、R16及R17中之每一者係獨立地選自由以下基團組 成之群：H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷 基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷 基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 ® 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳 基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、 雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、％烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、 雜環烯基雜芳基、烷基、Ru_芳基烷基、Rl8_雜芳基 烷基、Rl8—環烷基烷基、R18-雜環烷基烷基、R18-芳基環 烧基燒基、R18-雜芳基環院基烧基、R18·芳基雜環燒基燒 基、R18-雜芳基雜環烷基烷基、RU_環烷基、Rl、芳基環 烷基、R18-雜芳基環燒基、Ru:雜環烧基、Rl8_芳基雜環 烧基、R18-雜芳基雜環烧基、^稀基、R'芳基稀基、 R1、環烯基、RI芳基環烯基、R'雜芳基環烯基、rU_ 雜環稀基、R'芳基雜環烯基、Rl8•雜芳基雜環稀基、 快基、Rl8·芳基炔基、Rl8_芳基' 環燒基芳基、 Rl人雜環烧基芳基、Rl8·環烯基芳基、雜環烯基芳 127095.doc 200831515 基、R18-雜芳基、R18-環烷基雜芳基、R18-雜環烷基雜芳 基、R18-環烯基雜芳基及R18-雜環烯基雜芳基； 每一 R18為1-5個獨立地選自由以下基團組成之群之取 代基：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基 環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜 芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 烷基芳基、環稀基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷 基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基 雜芳基、-N02、鹵基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷 基-CN 、 -C(0)R19 、 -C(0)0H 、 -C(0)OR19 、 -C(0)NHR20 > -C(0)NH2、-C(0)NH2-C(0)N(烷基）2、 -C(0)N(烷基）（芳基）、-C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR19、 -S(0)2R2G、-S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基） (烷基）、-S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR19、 -S(0)2NH(雜環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、-S(0)2N(烷 基）（芳基）、-〇CF3、-OH、-OR2G、-0-雜環烷基、-0-環 烷基烷基、-O-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR2G、-N(烷 基）2、-N(芳基烷基）2、-N(芳基烷基）-(雜芳基烷基）、 -NHC(0)R20、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、 -NHC(0)N(烷基）（烷基）、·Ν(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷 127095.doc 200831515 基）C(0)N(烷基）（烷基）、-NHS(0)2R2G、·ΝΗ8(0)2ΝΗ(烷 基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、-Ν(烷基）S(0)2NH(烷基） 及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷基）； 或於相鄰碳上之兩個R18部分基團可鍵聯在一起以形成 ^，he/ 或 ； 每一 R19為烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷 基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷 基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳 基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環稀基、 雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烧基芳 基、雜環烧基芳基、環稀基芳基、雜環晞基芳基、雜芳 基、環院基雜芳基、雜環燒基雜芳基、環烯基雜芳基或 雜環烯基雜芳基； 每一 R2G為經鹵基取代之芳基、烷基、芳基烷基、雜芳 基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷 基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜 環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基：雜 環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基 烯基、環烯基、芳基環稀基、雜芳基環烯基、雜環稀 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔 基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 127095.doc 200831515 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基雜芳基或雜環烯基雜芳基， 且其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R9a、 R1G、R11、R12、R13、R14及R14a中之該烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基 烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基 雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、 雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳 基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔 基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、 雜環浠基芳基、雜芳基、環烧基雜芳基、雜環院基雜芳 基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基中之每一者係獨立 地未經取代或經1至5個獨立地選自由以下基團組成之群 之R21基團取代：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基 烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳 基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、 雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、 雜環烯基雜芳基、鹵基、-CN、-OR15、-C(0)R15、 127095.doc -10- 200831515 -C(0)0R15、-C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15)(R16)、 CH(R15)(R16)、-S(0)2N(R15)(R16)、-C(=NR15)R16、 -C(=NOR15)R16、_p(o)(or15)(or16)、-N(R15)(R16)、·烷 基-n(r15)(r16)、-n(r15)c(0)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-CH2-R15、-CH2N(R15)(R16)、 -N(R15)S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16、-ch2-n(r15)s(o)2r16、 -n(r15)s(o)2n(r16)(r17) 、 -n(r15)s(0)n(r16)(r17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 N(R15)C(0)0R16、-CH2-N(Ri5)C(0)0R16、-S(0)R15、 -n3、-n〇a-s(o)2r15 ; 且其中R21中之該烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷 基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷 基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環 烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜 環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、 芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯 基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烧基 方基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜 芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基 及雜環烯基雜芳基中之#—者係獨i地未經取代或㈤ 至5個R22基團取代； 其中母一 R22係獨立地選自*以下基團組成之群：燒 基、方基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷 127095.doc 200831515 基燒基 '雜芳基雜環烧基烧基、環縣、芳基環燒基、 雜方基環i基、雜環縣、芳基雜環縣、雜芳基雜環 烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基 環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、 炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、 環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、 雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳基、鹵 基、-CF3、-CN、-〇R15、_c(0)R15、-C(0)0R15、_烷基-φ C(0)0Rl5、-C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15)(R16)、 -S(0)2N(R15)(R16) . -C(=NRI5)R16 ^ -C(=NOR15)R16 . -P(0)(0R15)(0R16)、、·烧基-N(Rl5)(Rl6)、 -N(R15)C(0)R16、-CH2-N(R15)C(0)R16、-n(r15)s(o)r16、 -n(r15)s(o)2r16、-CH2-N(R15)S(0)2R16、n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、-CH2-n(r15)c(o)n(r16)(r17) 、-n(r15)c(o)or16 、-CH2- n(r15)c(o)or16、-n3、-no2、-s(o)r15及-s(o)2r15 ; ® 或於相鄰碳上之兩個R21或兩個R22部分基團可鍵聯在 一起以形成^)，$0〉或/、〇〕； 且當R21或R22係選自由以下基團組成之群時： c(=nor15)r16、-n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、 -n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(o)2r16、-ch2-n(r15)s(o)2r16、 N(R15)S(0)2N(R16)(R17) 、-N(R15)S(0)N(R16)(R17)、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、 -12- 127095.doc 200831515 : -N(R15)C(0)0R16及-CH2-N(R15)C(0)0R16，R15 及 R16—起 可為c2至c4鏈，其中（視情況）一個、兩個或三個環碳可 經-C(O)-或-N(H)-置換，且R15及R16與其所連接之原子一 起形成視情況經R23取代之5員至7員環； 每一R23為1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之基 團：烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基、雜環 烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基 雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環 • 烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳 基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、 雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環 烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基 芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜 芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基雜芳 基、鹵基、-CN、-OR24、-C(0)R24、-C(0)0R24、 -C(0)N(R24)(R25)、-SR24、-S(0)N(R24)(R25)、-S(0)2N(R24)(R25)、 • _C(=NOR24)R25、_p(o)(or24)(or25)、_n(r24)(r25)、_烷 基-n(r24)(r25) 、-N(R24)C(0)R25 、-CH2-N(R24)C(0)R25 、 -N(R24)S(0)R25、-N(R24)S(0)2R25、-ch2-n(r24)s(o)2r25、 -n(r24)s(o)2n(r25)(r26) 、-n(r24)s(o)n(r25)(r26)、 -n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 -n(r24)c(o)or25、-CH2-N(R24)C(0)0R25、-S(0)R24 及 -S(0)2R24 ;且其中R23中之該烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜 -13 - 127095.doc 200831515 芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基 烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷 基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯 基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、 芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳 基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯 基芳基、雜芳基、·環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環 烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基中之每一者係獨立地未經 取代或經1至5個獨立地選自由以下基團組成之群之R27基 團取代：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、 雜環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、 芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳 基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、 雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷 基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基 雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR24、-C(0)R24、 C(0)0R24、烷基-C(0)OR24、-C(0)N(R24)(R25)、-SR24、 -s(o)n(r24)(r25)、-S(0)2N(R24)(R25)、-C(=NOR24)R25、 p(o)(or24)(or25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、 睛n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、 N(R24)S(0)2R25、-CH2-N(R24)S(0)2R25、-N(R24)S(0)2N(R25)(R26)、 127095.doc -14- 200831515 -N(R24)S(0)N(R25)(R26) > -N(R24)C(0)N(R25)(R26) ' -ch2-N(R24)C(0)N(R25)(R26) 、 -N(R24)C(0)0R25 、 -ch2- n(r24)c(o)or25、-s(o)r24及-s(o)2r24 ; R24、R25及R26中之每一者係獨立地選自由以下基團組 成之群·· Η、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷 基、雜環烧基烧基、芳基環烧基烧基、雜芳基環烧基烧 基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環 烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳 基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、 雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳 基、雜環烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳 基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、 雜環烯基雜芳基、R27-烷基、R27-芳基烷基、R27-雜芳基 烷基、R27-環烷基烷基、R27-雜環烷基烷基、R27-芳基環 烷基烷基、R27-雜芳基環烷基烷基、R27-芳基雜環烷基烷 基、R27-雜芳基雜環烷基烷基、R27-環烷基、R27·芳基環 烷基、R27-雜芳基環烷基、R27-雜環烷基、R27-芳基雜環 烷基、R27-雜芳基雜環烷基、R27-烯基、R27-芳基烯基、 R27-環烯基、R27-芳基環烯基、R27-雜芳基環烯基、R27-雜環烯基、R27-芳基雜環烯基、R27-雜芳基雜環烯基、 R27-炔基、R27-芳基炔基、R27-芳基、R27-環烷基芳基、 R27·雜環烷基芳基、R27-環烯基芳基、R27·雜環烯基芳 基、R27-雜芳基、R27-環烷基雜芳基、R27-雜環烷基雜芳 127095.doc -15- 200831515 基、R27-環烯基雜芳基及R27-雜環烯基雜芳基； 每一 R27為1-5個獨立地選自由以下基團組成之群之取 代基：烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳 基雜環烷基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基 環烷基、雜芳基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜 芳基雜環烷基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯 基、雜芳基環烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基 φ 雜環烯基、炔基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環 烷基芳基、環烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷 基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基雜芳基、雜環烯基 雜芳基、-N02、i 基、-CF3、_CN、烷基-CN、 -C(0)R28、-C(0)OH、-C(0)〇R28、-C(0)NHR29、 -C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、_C(0)N(烷基）（雜 芳基）、-SR28、-S(0)2R29、_S(〇)NH2、-S(0)NH(烷 基）、-S(0)N(烷基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、 _ -S(0)2NH2、-S(0)2NHR28、-S(0)2NH(芳基）、 -s(o)2nh(雜環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、_S(0)2N(烷 基）（芳基）、-OH、-OR29、-O-雜環烷基、-O-環烷基烷 基、_〇-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基）2、 -N(芳基烷基）2、-N(芳基烷基）（雜芳基烷基）、 -NHC(0)R29、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、 -NHC(0)N(烷基）（烷基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、·Ν(烷 基）C(0)N(烷基）（烷基）、-NHS(0)2R29、-NHS(0)2NH(烷 127095.doc •16· 200831515 基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基） 及-N(烧基）S(0)2N(烷基）（烷基）； 每一 R28係獨立地選自由以下基團組成之群：烷基、芳 基烧基、雜芳基烷基、環烷基烷基 '雜環烷基烷基、芳 基環烧基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷 基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環燒基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環 烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜 %烷基雜芳基、環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基； 每一 R29係獨立地選自由以下基團組成之群：烷基、芳 基烧基、雜芳基燒基、環烧基烧基、雜環烧基烧基、芳 基^院基院基、雜芳基環烧基烧基、芳基雜環烧基垸 基：雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基％烷基 '雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環縣、雜芳基環 稀基二雜料基、芳絲環縣、雜芳絲環稀基、块 土 :基炔基、方基、環燒基芳基、雜環烧基芳基、環 :土芳土 #缞烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜 衣^基雜方基、環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基； m獨立地選自由以下基團組成之群··烧基、芳 基烧基、㈣㈣基、㈣錢基、雜㈣基職、芳 127095.doc 200831515 基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷 基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環 烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜 環烷基雜芳基、環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基； 且 每一 R31係獨立地選自由以下基團組成之群：烷基、芳 基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳 基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷 基、雜芳基雜環烷基烷基、環烷基、芳基環烷基、雜芳 基環烷基、雜環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷 基、烯基、芳基烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環 烯基、雜環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔 基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、環 烯基芳基、雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜 環烷基雜芳基、環烯基雜芳基及雜環烯基雜芳基。 2.如請求項1之化合物，其具有以下結構：
    127095.doc -18- 200831515
    其中
    、R2、n3、R4、R5、R14、W及P係各自獨立地 出且如
    式（Ϊ)中所定義。 3. 4. 5. 月求項1之化合物，其中Rl為烧基。 如靖求項3之化合物，其中R1為曱基。 如凊求項1之化合物，其中R2為Η。 •如請求項1之化合物，其中R3為Η、烷基、芳基烷基、雜 务基燒基、環烧基烧基、雜環院基烧基、芳基環燒基燒 基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷基烷基、雜芳基雜 127095.doc •19- 200831515 環烧基烧基、環烧基、芳基環烧基、雜芳基環烧基、雜 環烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、烯基、芳基 烯基、環烯基、芳基環烯基、雜芳基環烯基、雜環烯 基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環烯基、炔基、芳基炔 基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、雜環烯基芳 基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳基、環烯基 芳基或雜環烯基芳基。 7. 如請求項1之化合物，其中R3為芳基烷基、雜芳基烷 基、芳基環烷基烷基、雜芳基環烷基烷基、芳基雜環烷 基烷基、雜芳基雜環烷基烷基、芳基環烷基、雜芳基環 烷基、芳基雜環烷基、雜芳基雜環烷基、芳基烯基、芳 基環烯基、雜芳基環烯基、芳基雜環烯基、雜芳基雜環 烯基、芳基炔基、芳基、環烷基芳基、雜環烷基芳基、 雜環烯基芳基、雜芳基、環烷基雜芳基、雜環烷基雜芳 基、環烯基芳基或雜環烯基芳基。 8. 如請求項1之化合物，其中R3為芳基烷基、雜芳基烷 基、芳基環烷基、雜芳基環烷基、芳基烯基、芳基炔 基、芳基或雜芳基。 9. 如請求項1之化合物，其中R3為雜芳基或芳基。 10. 如請求項1之化合物，其中R3為
    ?21
    或·' 11.如請求項10之化合物，其中R21為-CN、F或C1 127095.doc -20- 200831515 12·如清求項1之化合物，其中R3為〇 13_如請求項1之化合物，其中貿為〇0。 14·如請求項1之化合物，其中R4為Η。 15·如δ月求項1之化合物，其中V為一鍵。 I6·如明求項1之化合物，其中Υ為-C(R14)·或-N(R5) 17·如請求項1之化合物，其中X為-C(Ri4)-。 18·如明求項1之化合物，其中X為〇 • 19·如請求们之化合物，其中y^c(r14)·。 其中X與Y—起形成-C=N-。 其中X與γ 一起形成_C=C·。 其中環A與X及Y—起形成伸雜芳 其中環A與X及Y—起形成雙環伸 2〇·如請求項1之化合物 21·如請求項1之化合物 22·如請求項〗之化合物 基或伸芳基。 以下部分基團組成之群之部分基團·· 其中環A與X及Y—起形成選自由
    23·如請求項1之化合物 雜芳基或伸芳基。 24·如請求項化合物 127095.doc -21 - 200831515
    如請求項1之化合物 物： 其中A與X及γ —起形成以下各
    26·如請求項25之化合物，其中rU為函基。 27·如睛求項1之化合物，其中R5為烷基。 28·如請求項1之化合物，其中R5為甲基。 29·如請求項1之化合物，其中A與X及Y—起形成以下各 物：
    F 127095.doc -22· 200831515
    及
    3〇·如請求項1之化合物，其中R14為鹵基或烷基。 31·如請求項1之化合物，其中R14為氟。 32·如請求項1之化合物，其中R14為曱基。 33· 如請求項！之化合物，其中Rl5、及R】7中之每一者係 獨立地選自由以下基團組成之群：
    ，每一 R23係獨立 每一 η獨立地為〇 其中每一 R23獨立地表示〇至5個取代基 地如上所定義，每一 m獨立地為〇至6， 至5 ’且每一 q獨立地為1至$。 34·
    如請：項!之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫樂學上可接受之鹽、溶劑合物或 συ中所*之通式結構： 半其具有式
    127095.doc -23· (II) 200831515 14 其 t R〗、R2、r3、R4、r6、r7、尺、 Y、x及v係各自獨立地選出且 =、r、p、q、 35.如請求们之化合物，或其立體異構物=。 或醫藥學上可接受_ 簦：異構物， 设又您鹽、/谷劑合物或 (Il.a)中所示之通式結構： #有式
    ’P 式⑴中所定義。 ㈣各自獨立地選出且如 36. 如明求項1之化合物， 或醫葶風上了垃―”、冑異構物、互變異構物， 次商柰予上可接受之鹽 m b) φ辦- ^ 口物或則樂，其具有式 中所不之通式結構： 、
    其中 R1、R2、y 且如式（I)中所定義 R、R、r14及p係各自獨立地選 出 或其 或醫藥學上 (II.c)中所示 37·如請求項1之化合物 可接受之鹽、 之通式結構： 立體異構物、互變異構物， 溶劑合物或前藥，其具有式 127095.doc -24- 200831515
    (II.c) 其中R1、R2、R3、R4、R14及p係各自獨立地選出且如 式（I)中所定義。 38·如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (Il.d)中所示之通式結構：
    (Il.d) 其中R1、R2、R3、R4、R14及p係各自獨立地選出且如 式（I)中所定義。 39.如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (Il.e)中所示之通式結構： R1 〇
    (H.e) 其中R1、R2、R3、R4、R14及p係各自獨立地選出且如 式（I)中所定義。 127095.doc -25 - 200831515 40·如請求項1之化合物，或其 或醫藥學上可接受之鹽、 (II.f)中所示之通式結構： 立體異構物、互變異構物， 溶劑合物或前藥，其具有式
    41. 其中 Ri、R2、 式（I)中所定義。 戎：：項1之化口物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫樂學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (n.g)中所示之通式結構： R及p係各自獨立地選出且如
    (π.g) 八中R、R、R3、r4、r14及p係各自獨立地選出且如 式（1)中所定義。 42. 如清：項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或西藥予上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具 (11上）中所示之通式結構·· 玉 127095.doc • 26 - 200831515
    (ILh) 其中R1、R2、R3、R4及R5係各自獨立地選出且如式（I) 中所定義。 43.如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (II·J)中所示之通式結構： R! /〇
    (II.J) 其中R1、R2、R3、R4、R14及p係各自獨立地選出且如 式（I)中所定義。 • 44.如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (II.k)中所示之通式結構：
    (II.k) RU° 127095.doc -27- 200831515 其中R1、R2、R3、R4及R5係久白想六αt 你谷目獨立地選出且如式（i) 中所定義。 45·如請求項i之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (Il.m)中所示之通式結構：
    P 其中 、R2、R3、r4、 式（1)中所定義。 (ILm) R14及p係各自獨立 地選出且如 46·如請求項丨之化合物， 式殿驗m 體異構物、互變異構物， $ L、予上可接受之鹽、溶劑合物 ㈣）中所示之通式結構： 其具有式
    其中R1、R2式（I)中所定義
    立地選出且如 47·如請求項1之化人 或醫藥風上可^ 八立體異構物、互變異構物， '、予°文之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 127095.doc -28- 200831515 (II.O)中所示之通式結構：
    其中R1、R2、R3、R4、rH及p係各自獨立地選出且如 式（I)中所定義。 48·如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (ΙΙ·Ρ)中所示之通式結構：
    Ρ
    (II.Ρ) 其中R1、R2、R3、R4、R、p係各自獨立地選出且如 式⑴中所定義。 、互變異構物， 前藥，其具有式 49·如請求項1之化合物，或其立體異構物 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 (Il.q)中所示之通式結構： 127095.doc -29 - 200831515
    P係各自獨立地選出且如 其中 R1、R2、R3、R4、r14 及 式（1)中所定義。 50.
    如请求項1之化合物’或其立體異構物、互變里構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前二二 (Il.r)中所示之通式結構：
    其中R1、R2、R3、R4、尺“及卩係各自獨立地選出且如 式（I)中所定義。 51.如請求項丨之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (II.s)中所示之通式結構： 127095.doc -30 - 200831515
    (R14) p (II.S) 其中R1、R2、R3、R14及P係各自獨立地選出且如式⑴ 中所定義。 _ 52·如印求項1之化合物’或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有气 (II.s.l)中所示之通式結構： NH
    R14 N 其中R1、R14及R21 義0 及R21係夂A _ 如請求項1之化合物， 或醫藥學上可接受之
    溶劑合物或前藥， (ΙΙ·ί)尹所示之 丧文之鹽、 通式結構： 互變異構物， _ ’其具有式 127095.doc -3J · 200831515
    Ri ο 其中u (IU) 中所定義 R及卩係各自獨立地選出且如式⑴ 54·如請求項1 或醫筚學j 〇 ，或其立體異構物、互變異構物， (心;:可接受之鹽、溶劑合物或前藥 )甲所不之通式結構：
    ΝΗ
    其中R1、R1、R (丄） 義。 各自獨立地選出且如式⑴中所定 5 5 ·如清求項〗之介八 ^ m ^ ^ " ’或其立體異構物、互 次酉杂學上可接 ^ ^ ^ I異構物， m 、丄 之鹽、洛劑合物或前筚，甘 ㈣中所示之通式結構： 』樂其具有式 127095.doc •32- 200831515
    其中R1、R2、R3、R14及p係各自獨立地選出且如式⑴ 中所定義。 56.如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (II.u.l)中所示之通式結構： NH
    (II.u.l) 其中R1、R14及R21係各自獨立地選出且如式（I)中所定 義。 57.如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (II.v)中所示之通式結構： 127095.doc -33- 200831515
    (II.v) 其中H1、R2、R3、R14及P係各自獨立地選出且如式（I) 中所定義。 58·如請求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (ΙΙ·ν·1)中所示之通式結構：
    義 其中R、R4及r2i係各自獨立地選出且如式⑴中 所定 59·如請求項丨之化合 7次兵立體異構物、互參 或醫藥學上可接受之睡^ ^ 支異構物， 又之1、浴劑合物或前藥， (II.w)中所示之通式結構： 、具有式 127095.doc -34· 200831515
    R14及p係各自獨立地選出且如式⑴ 其中R1、R2、反3、 中所定義。 60·如請求項1之化入4 或醫筚與上^ ，或其立體異構物、互變異構物’ 或醫糸予上可接受之鹽、溶劑 (II w ^ ^ J ^ 兵具有式 U1)中所不之通式結構： NH
    (II.w. 1) 其中R1、R14及R21係各白撫士 L 義。 ’各自獨立地選出且如式⑴中所定 61·如請求項丨之化合物， {毅# — ”立體異構物、互變显構物， 或醫藥學上可接受之睫 u苒物 之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 127095.doc -35 - 200831515 (II·χ)中所示之通式結構： R2
    其中R1、R2、R3、只14芬在久ή < 尺及Ρ係各自獨立地選出且如式⑴ 中所定義。 ”； 62.:請求項1之化合物’或其立體異構物、互變里構物， 予上了接又之鹽、溶劑合物或前藥，其且 (H)中所示之通式結構： …、有式 NH
    Ri 0 (II.X.I) 其中尺14及R、各自獨立地選出且 義。 、（1)中所定 互變異構物， 63.如請求項1之化合物，或其立體異構物、 127095.doc -36- 200831515 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (Il.y)中所示之通式結構：
    (Il.y) 其中R1、R2、R3、係各自獨立地選出且如式⑴ 中所定義。 、S求項1之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (ILy，l)中所示之通式結構：
    NH
    義 127095.doc -37- 200831515 65·如請求項丨之化合物，或其立體異構物、互變異構物， 或酉藥學上可接文之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式 (II.ζ)中所示之通式結構： R2
    (II.Z) 其中 R1、R2、R3、 中所定義。 R4及p係各自獨立地選出且如式（1) 66·如請求項1之人 (11.2.1)中所示之通式結構： …、有式
    或醫藥學上可二，或其立體異構物、互變異構物， ,ττ 丧文之鹽、溶劑合物或前藥，其且右^ NH 其中、 (II.ζ.1) Rl4及R21係各自獨立地選出且如式（G中所 127095.doc •38- 200831515 義。 ’其係選自由以下各物組成之群
    F 67. —種化合物
    CN ^ CN 〇 68.種面藥、、且合物，其包含有效量之如請求 項之化合物及醫藥學上有效之載劑。 中任 -一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項^中任— 項之化合物及有效量之膽㈣酶抑制劑及/或簟毒驗叫促 效劑及/或A拮抗劑及醫藥學上可接受之载劑。 70· -種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項卜π中任一 .項之化合物及有效量之γ分泌酶抑制劑、HMg_c〇a還原 酶抑制劑及/或非類固醇消炎劑。 ’、 71· 一種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項中任一 項之化合物及阿托伐他汀（atorvastatin〗、、々也 ) 洛伐他、;丁 127095.doc -39- 200831515 (lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)或羅素他汀 (rosuvastatin) 〇 72. —種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1-67中任一 項之化合物及布洛芬（ibuprofen)、瑞力芬（relafen)或萘普 生（naproxen) 〇 73 · —種抑制天冬胺醯蛋白酶之方法，其包含向需要該治療 之患者投與有效量之如請求項1-67中任一項之化合物。 鲁7 4. —種治療心血管疾病之方法，其包含向需要該治療之患 者投與有效量之如請求項1-67中任一項之化合物。 75. —種治療認知或神經退化性疾病之方法，其包含向需要 該治療之患者投與有效量之如請求項1-67中任一項之化 合物。 76· —種治療阿茲海默氏症（Alzheimer’s Disease)之方法，其 包含向需要該治療之患者投與有效量之如請求項1-67中 任一項之化合物。 _ 77. —種治療青光眼之方法，其包含向需要該治療之患者投 與有效量之如請求項1-67中任一項之化合物。 78· —種治療嗅覺功能損傷之方法，其包含向需要該治療之 患者投與有效量之如請求項1-67中任一項之化合物。 79. —種抑制人類免疫缺乏病毒之方法，其包含向需要該治 療之患者投與有效量之如請求項1-67中任一項之化合 物。 80· —種抑制瘧原蟲蛋白酶（plasmepsin)之方法，其包含向需 127095.doc -40- 200831515 要該治療之患者投與有效量之如請求項1-67中任一項之 化合物。 8 1. —種抑制組織蛋白酶D(cathepsin D)之方法，其包含向需 要該治療之患者投與有效量之如請求項1-67中任一項之 化合物。 82· —種抑制原蟲酶（protozoal enzyme)之方法，其包含向需 要該治療之患者投與有效量之如請求項1-67中任一項之 化合物。 • 83. —種治療瘧疾之方法，其包含向需要該治療之患者投與 有效量之如請求項1 - 6 7中任一項之化合物。 127095.doc -41 - 200831515 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    I27095.doc
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