TW200831472A - Process for the synthesis of monosulfated derivatives of substituted benzoxazoles - Google Patents

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200831472 九、發明說明： 明所屬技冬好領域；j 本申請案請求2006年11月30曰提出申請之美國暫時專 利申請案第60/867,876號的優先權，其係在此全部被併入。 5 發明領域 本發明係與可被用來作為雌激素之經取代的苯并噚唑 單硫酸化衍生物的製程有關。 發明背景 10 雌激素在哺乳動物組織中之多重效果的效應已經被充 分地証實，並且目前已經瞭解雌激素會影響許多器官系統 [Mendelsohn與 KaRas，New England Journal of Medicine : 1801-1811 (1999) ; Epperson等人，Psychosomatic Medicine 61 · 676-697 (1999) 5 CRandall 5 Journal of Womens Health & 15 Gender Based Medicine : 1155-1166 (1999) ; Monk 與 Brodaty 9 Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11 · 1-10 (2000) ; Hurn與 MacRae，Journal of CerebRal Blood Flow 20 : 631-652 (2000) ; Calvin，Maturitas 34 : 195-210 (2000); Finking，等人，Zeitschrift fur Kardiologie 89 : 442-453 20 (2000); Brincat，Maturitas 35 : 107-117 (2000); Al-Azzawi ’

PostgRaduate Medical Journal 77 : 292-304 (2001)]。雌激素 可以藉由一些方式在組織上發揮效果，而其被最充份研究 之作用機制，係為其等會導致基因轉錄變化之與雌激素受 體的相互作用。雌激素受體係為經配體活化之轉錄因子， 200831472 並且係屬於細胞核核内荷爾蒙受體超族群。此一族群的其 他成員包括有黃體酮、雄激素、糖皮質激素和鹽皮質激素 受體。在其等與配體結合時，這些受體會二聚化並且可以 藉著直接與DNA上的特定序列（其被稱為反應子）結合，或 5 是藉著與接下來會直接與特定的DNA序列結合之其他的轉 錄因子（例如API)作用而活化基因轉錄作用[Moggs與

Orphanides，EMBO Reports 2 : 775-781 (2001) ; Hall等人，

Journal of Biological Chemistry 276 ： 36869-36872 (2001)； McDonnell ^ Principles Of Molecular Regulation, p 351-361 10 (2000)]。有一種“輔助調節（coregulatory)，，蛋白質，也會與 經配體黏結之受體相互作用’並進一步調節其之轉錄活性 [McKenna等人，Endocrine Reviews 20 : 321-344 (1999)] 〇 雌激素受體也已經被顯示出可以同時在需要與不需要配體 的情況下，抑制NFkB-媒介之轉錄作用[Quaeciackers等人， 15 内分泌學 142 · 1156-1166 (2001) ; Bhat 等人，Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67 ： 233-240 (1998) ; Pelzer等人，Biochemical & Biophysical ReseaRch Communications 286 ' 1153-7 (2001)] 〇 雌激素受體也可以藉著磷酸化作用而活化。此一磷酸 20 化作用係藉由例如EGF之生長因子來媒介，並且會在缺乏 配體的情況下導致基因轉錄作用的改變[Moggs和

Orphanides，EMBO Reports 2 : 775-781 (2001) ; Hall等人， Journal of Biological Chemistry 276 : 36869-36872 (2001)]。 雌激素影響細胞之一較不清楚的方式係藉著所謂的膜 6 200831472 受體來進行。此一受體的存在係有爭議的，但是雌激素已 經被充份地証實可以自細胞誘發非常迅速的非基因體反 應。該等被用於轉換這些效應之分子實體尚未被明確地的 分離出來，但是已有證據說明其至少係與雌激素受體的核 5 内形式有關[Levin，Journal of Applied Physiology 91 : 1860-1867 (2001) ; Levin，Trends in Endocrinology & Metabolism 10 ·· 374-377 (1999)]。 目前已經發現二種雌激素受體。第一種雌激素受體係 在大約15年前被選殖出來而目前係被稱為ERa [Green等 10 人，Nature 320 : 134-9 (1986)]。相對地最近所發現之雌激 素受體的第二種形式係被稱ERp [Kuiper等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93 : 5925-5930 (1996)]。針對ERP之早期研究係集 中於確認其對於各種不同配體的親和力，而其的確發現了 15 —些與ERa之差異。ERp在嚙齒類中的組織分布狀況已經被 充份地研究，並且其與ERa並不一致。例如嚅齒類和老鼠 的子宮中之組織主要表現出ERa，而嗡齒類和老鼠之肺臟 中則主要表現出 ERp [Couse 等人，Endocrinology 138 ·· 4613-4621 (1997); Kuiper等人，Endocrinology 138 : 863-870 20 (1997)]。即使是在同一器官裡面，ERa與ERp的分布也具有 區域性。舉例來說，在老鼠卵巢中，ERp係被高度地表現 在顆粒細胞中，而ERa則被侷限於鞠膜細胞與基質細胞中 [Sar 與 Welsch，Endocrinology 140 : 963-971 (1999)； Fitzpatrick等人，Endocrinology 140 : 2581-2591 (1999)]。 200831472 然而，在該等受體係被一起表現之範例中，卻並未有ERa 和ERp會形成異質二聚物的活體外研究結果[c〇wley等人，

Journal of Biological Chemistry 272 : 19858-19862 (1997)]。 很多的化合物都已經被說明具有可以模擬或阻斷17p_ 5雌二醇之活性。概略地具有與Πβ-雌二醇（最有效的内生性 雌激素）相同之生物效應的化合物，係被稱為“雌激素受體 興奮劑”。那些在與17β-雌二醇一起給藥時會阻斷其之效應 的物質係被稱為“雌激素受體拮抗劑，，。事實上，在雌激素 受體興奮劑與雌激素受體拮抗劑活的性之間具有一連續 1〇性，同時某些化合物確實在一些組織中係具有雌激素受體 興奮劑之行為，而在其他的組織中係具有雌激素受體拮抗 劑之行為。這些具有混合活性之化合物，係被稱為選擇性 雌激素受體調節劑（SERMS)並且係為可以用於治療之藥劑 (舉例來説EVISTA) [McDonnell，Journal of the Society for 15 Gynecologic Investigation 7 : S10-S15 (2000) ; Goldstein 等 人，Human Reproduction Update 6 : 212-224 (2000)]。對於 該等相同的化合物可以具有細胞專一性效應的精確原因尚 未被闡明，但已有人針對受體構形及/或輔助調節蛋白質的 環境上之差異來提出假設。 20 已知雌激素受體在與配體結合的時候會採用不同的構 形。然而’最近這些改變的結果與微妙之處才被顯示出來。 ERa和ERP的三度空間結構已經藉著與各種不同的配體之 共結晶作用而解析出來，並且其清楚地顯示出一種在雌激 素受體拮抗劑存在下之螺旋12的重置作用，其會在空間上 8 200831472 地阻礙對於受體-輔助調節蛋白質之交互作用來說係為必 要之蛋白質序列[Pike等人，Embo 18 : 4608-4618 (1999); Shiau 等人，Cell 95 : 927-937 (1998)]。除此之外，噬菌體 呈現技術已經被用來鑑識在不同配體存在下會與雌激素受 5 體相互作用之胜肽[Paige等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96 ： 3999-4004 (1999)]。舉例來說，一胜肽係被發現在ERa與雌 激素文體興奮劑17β-雌二醇與己浠雌酚結合之間會出現差 異。一不同的胜肽則被顯示會在克羅米酚與ERa和ERp結合 10之間出現不同區別。這些資料說明每個配體都可能會將受 體置於-可能會具有不同的生物活性之獨特而無法預知的 構形中。 如上所述，雌激素會影響一整套的生物過程。此外， 其已經被闡述係具有性別上之差異(舉例來說在患病率、在 I5誘發反應，等等上），它之可能的解釋為男性和女性之間在 雌激素水平上之差異。 具有雌激素活性之化合物係被揭示於美國專利第 6,794,4〇3號巾，其係在此全部被併人以供參考。針對這些 化合物的重要性，目前仍可以發現對於其等之新賴製財 20式的需求。本發_與這些以及其他重㈣結果有關。 C發明内容3 發明概要 9 200831472 劑。在一些具體例中，該發明提供包含以下步驟的合成方 法： 將一化學式II的化合物：

5 II 或是其之一鹽類，其中： PG1係為一羥基保護基團；

Ri係為氫、輕基、鹵素、1-6個碳原子的炫基、1-6個碳 原子的三氟基烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-6個碳原子的 10 烷氧基、1-6個碳原子的三氟基烷氧基、1-6個碳原子的硫代 烷基、1-6個碳原子的次硫酸烷基、1-6個碳原子的磺化烷 基、6-10個碳原子的芳香基，一具有1_4個選自於〇、N或S 之雜原子的 5 或 6 元雜環、-n〇2、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、 -CHFCN ' -ChCN、2-7個碳原子的快基、或是2_7個碳原子 15的鏈烯基；其中該等烷基或鏈烯基部分係任擇地以羥基、 -CN、鹵素、三氟基烷基、三氟基烷氧基、_c〇R5、_c〇2R5、 -N〇2、CONR#6、服久或離^⑽6來取代； R2和R2a係每侧立地為氫、絲、岐、16個碳原子 的烧基、1-4個碳原子的燒氧基、個碳原子的鏈烯基、或 20是2-7個碳原子的块基、M個碳原子的三院基，或是^ 10 200831472 個石反原子的二氟基烷氧基；其中該等烷基或鏈烯基部分係

取代； 5 、R3a與R4係每個獨立地為氳、1-6個碳原子的烷基、 2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、1-4個 碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟基烷基，或是丨_6個碳 原子的三氟基烷氧基；其中該等烷基或鏈烯基部分係任擇 地以羥基、-CN、_素、三氟基烷基、三氟基烷氧基、_c〇R5、 10 -C〇2R5、-N02、CONR5R6、NR5R6或N(R5)CORA取代； R5、R6係每個獨立地為氫、個碳原子的烷基、卜10 個碳原子的芳香基； X係為〇、s或nr7 ;並且 R7係為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳香 15 基、-cor5、-co2r5 或是-S02R5 在一足以形成化學式I或la的化合物的時間和條件下， 與一硫酸化試劑反應··

11 200831472

Ri

la 或是其之鹽類。 在進一步的具體例中，化學式II的化合物係藉著提供一 5 化學式IV的化合物或：

IV 是其之鹽類； 其中PG1與PG2係每個獨立地選自相同或不同的羥基保 10 護基團，並且 選擇性地移除去該羥基保護基團PG2以提供化學式II 的化合物來加以製備。 在一些較佳具體例中，該化學式II的化合物係具有以下 結構：

12 200831472 或是其之鹽類； 該化學式I的化合物係具有以下結構

F

〇 ^ II 〇—S—OH II 〇

F

Ο II 〇一 S—〇H II π 〇 或是其之鹽類；並且 該化學式la的化合物係具有以下結構： PG1—〇 或是其之鹽類。 在-些具體例中，該方法進一步包括有將化學式_ 10 化合物或是其之鹽類的咐基團移除，以形成_化學式【的 化合物或是其之鹽類。 '

在-些具體财’該方法進—步包括有將—化學式域 la的化合物之鹽類分離，其中該鹽類係具有化學式如社： [R10-〇-SO3 [Rn_0_S(V]qM

Ib Ic 15 其中： R1Q係為：

F R‘ 2a

Ri R11係為： 13 200831472

Μ是第一族或第二族金屬離子；並且 當Μ是第一族金屬離子時，q係為1，或者當Μ是第二族 金屬離子時，q係為2。在一些具體例中，R1()係化學式R1Ga :

而R11係化學式Rlla :

10 在一些具體例中，Μ係為Na+離子。 在一些較佳具體例中，化學式IV的化合物係化學式 IVa ：

IVa 〇 15 在一些較佳具體例中，化學式IV的化合物係藉著將一 14 200831472 化學式III的化合物：

III 或是其之鹽類，在足以形成化學式IV之時間與條件下與一 5 羥基保護基團試劑進行反應而製備。在一些較佳具體例 中，化學式III的化合物係化學式Ilia :

F

在一些具體例中，PG1係為-SiRaRbRc ;其中Ra、Rb和 10 以每個係獨立地為Cw烷基。在一些較佳具體例中，PG1係 為叔丁基二甲基甲矽烷基。在一些進一步的較佳具體例 中，PG1與PG2係相同的。在一些較佳具體例中，PG1與PG2 係為叔丁基二甲基甲矽烷基。 發明說明 15 在一些具體例中，本發明提供一合成方法，其包含有： 將一化學式II的化合物： 15 200831472

II 或其之鹽類，其中： PG1係為一羥基保護基團； 5 Ri係為氫、經基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳 原子的三氟基嫁基、3-8個碳原子的環烷基、κ個碳原子的 烷氧基、個碳原子的三氟基烷氧基、1-6個碳原子的硫代 烷基、1-6個碳原子的次硫酸烷基，ι_6個碳原子的磺化烷 基，6-10個碳原子的芳香基，一具有1_4個選自於〇、n或S 10 之雜原子的5或6元雜環、-N02、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、 -CHFCN、-CFfN、2-7個碳原子的炔基、或是2-7個碳原子 的鏈烯基；其中該等烷基或鏈烯基部分係任擇地以羥基、 -CN、鹵素、三氟基烷基、三氟基烷氧基、_c〇r5、_c〇2r5、 -N〇2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)CORA取代； 15 R2和係每個獨立地為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子 的烧基、1-4個碳原子的烷氧基、2-7個碳原子的鏈烯基、或 是2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟基烷基，或是16 個碳原子的三氟基烷氧基；其中該等烷基或鏈烯基部分係任 擇地以經基、-CN、鹵素、三氟基烷基、三氟基烧氧基、_c〇R5、 20 _c〇2R5、-N02、c〇NR5R6、NR5R6或N(R5)CORA取代； 16 200831472 R3、尺^與尺4係每個獨立地為氫、丨_6個碳原子的烷基、 2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、_素、個 碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟基烷基，或是κ個碳 原子的三氟基烷氧基；其中該等烷基或鏈烯基部分係任擇 5地以羥基、-CN、_素、三氟基烷基、三氟基烷氧基、_c〇R5、 -CO2R5、-N02、conr5r6、nr5r6或N(R5)CORA取代； R5、R6係每個獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、 個碳原子的芳香基； X係為Ο、S或NR7 ;並且 10 R7係為鐵i、個碳原子的烧基、6-10個碳原子的芳香 基、-cor5、-co2R5 或是-so2R5 在一足以形成化學式I或la的化合物的時間和條件下， 與一硫酸化試劑反應：

Ri la 或是其之鹽類。 17 200831472 在一些具體例中，本發明的方法係被用來製備實質上 沒有化學式X或Xa的化合物或是其之鹽類之化學式^戈“的 化合物或是其之鹽類： 〇

〇

Xa 或是其之鹽類-其中尺广化〜心^〜^广代^與乂’係 與在化學式I與la之化合物中所界定者相同。如在此所使用 10的’“實質沒有化學式X或乂^之化合物，，這個術語，係代表不 超過化學式X或Xa之化合物或是其之鹽類的給定樣本之重 量的大約5%，較佳地不超過重量的大約2%，更佳地不超過 重量的大約1%，且更較佳地不超過重量的大約〇5%。 本發明的方法之一些具體例的大概綱要係被提供於下 15 述流程I中，其中PG1和PG2每個都係為叔丁基二甲基甲石夕燒 基(TBS)的。 18 200831472 流程i

c

化學式III的化合物之製備方式係被描述於美國專利第 6,794,403號中，其係全部在此被併入以供參考。 5 在一些較佳具體例中，化學式II的化合物係具有以下結 構：

F

或是其之鹽類； 化學式I的化合物係具有以下結構：

19 200831472 或是其之鹽類； 而化學式la的化合物有結構係具有以下結構：

或是其之鹽類。 5 如同可以在流程1中所發現的，化學式III的化合物係選 擇性地在兩個紛式經基上加以保護以提供化學式IV之化合 物。在一些具體例中，依據本發明的方法來製備之化學式 IV的化合物或是其之鹽類，係實質上沒有化學式爪化合物 的化合物之單一保護產物，例如化學式Η的化合物或是其之 10鹽類，或是其中出現在苯環的羥基上之保護基團係具有氟 原子之單一保護產物。如在此所使用的，“實質上沒有化學 式III的化合物之單一保護產物化合物，，這個術語，係代表不 超過化學式III化合物之化合物的任何單一保護產物（例如 化學式II的化合物或是其之鹽類，或是其中出現在苯環的羥 15基上之保護基團係具有氟原子之單一保護產物）的給定樣 本之重量的大約5%，較佳地不超過重量的大約2%，更佳地 不超過重量的大約1%，且更較佳地不超過重量的大約 0.5%。保護基團PG1會保護附接於融合苯環(舉例來說，苯 并噚唑羥基，其中X=〇)之羥基，而保護基團PG2會保護該 20苯羥基。在一些具體例中，PG1和PG2係為相同的。在一些 其中PG1和PG2係為相同之具體例中，該等保護基團係方便 地藉著將化學式III的化合物與一羥基保護基團試劑反應來 20 200831472 加入，其在一些具體例中係具有PG^Q的結構，其中pG1係 為一保護基團，而Q則為一由欲被保護的羥基之氧原子所取 代離去基團。在一些進一步的具體例中，PG1和PG2是相同 的·· -SiRaRbRc，其中Ra、Rb和Re係每個獨立地為Cl 6烷基。 5 雖然在流程I中顯示PG1和PG2係為相同（也就是，TBS) 之較佳具體例，該等保護基團也可以是不同的。在此一具 體例中，二個保護基團試劑將會在該第一保護基團試劑會 較優先地與該等二個羥基中之一者反應的條件下被連續地 運用。在不侷限於特定的理論下，一般認為苯基羥基係更 10 具酸性的，而其之對應的苯氧基離子係比該羥基與附接於 該融合苯環之該位置5的對應苯氧基更不具親核性(舉例來 說’苯并噚唑羥基，其中X=〇)。因此，一般認為在一相當 或是較不強的鹼存在下（舉例來說一烷氧離子或是氫化物 離子）’自苯基羥基所產生的苯氧基離子可以用來選擇性地 15與一第一保護基團試劑反應。然後一弟二保護基團試劑可 以較佳地在一鹼類存在下與剩餘的羥基反應。 所產生之化學式IV的化合物然後選擇性地藉著移除保 護基團PG2來進行去保護，以產生的一化學式π的化合物。 該化學式II的化合物然後與一硫酸化試劑一起反應以提供 2〇化學式1或1a之硫酸酯化合物或是鹽類。在產生化學式ia的 化合物或是其之鹽類的具體例中，化學式“的化合物或是 其之鹽類的PG保濩基團，然後會被移除以產生化學式1的 化合物或是其之鹽類。 適當的羥基保護基團包括了具有_SiRaRbRC的結構之基 21 200831472 團，其中Ra、Rb和1^每個係獨立地為C!_6燒基。一較佳的經 基保護基團係為叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS) ’其可以藉著 與羥基保護基團試劑氣化叔丁基二甲基甲矽烷反應，而附 接在化學式III的化合物的一或兩個羥基上。在一些具體例 5 中，PG1和PG2係為相同的。在一些此等具體例中，羥基保 護基團試劑(舉例來說，氣化叔丁基二甲基甲矽烷)係以相對 於化學式III的化合物為至少大約二個莫耳當量的含量來使 用，較佳地為大約3或更多莫耳當量。其他適當的羥基保護 基團與羥基保護基團試劑係被揭示於Greene與Wuts， 10 Protective Groups in Organic Synthesis，第 2版，John Wiley & Sons，紐約，1991一書中，其之全部揭示内容係在此被併 入以供參考。 典型地’化學式ΙΠ的化合物與羥基保護基團試劑的反 應係在一溶劑系統中進行，其可以是單一溶劑或一溶劑的 15混合物。其可以使用許多種的溶劑，其包括有極性有機溶 劑’較佳地為極性非質子有機溶劑_也就是，一種在一強鹼 反應物存在下不會輕易地去質子化之有機溶劑。藉著例示 況明而並未侷限於其中之方式，適當的非質子溶劑可以包 括有，烴類、烷基腈、二甲基甲醯胺（DMF)、二甲亞石風 20 (DMSO)、二甲基乙醯胺(Dmac”n_甲基吡咯烷酮(NMp)、 甲酸乙酯、N，N-二甲基丙醯胺、二甲氧基甲烷，以及包括 有四氫呋喃（THF)、U二氧陸圜、1，4-二氧陸圜、呋喃、二 乙醚、二異丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、 乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、三甘醇二甲醚、菌香醚和 22 200831472 t-丁基甲基醚之許多醚類溶劑。在一些具體例中，該反應係 在包括有或包含有DMF之溶劑系統中進行。 典型地，化學式ΠΙ的化合物係在一適當的溫度下(例 如室溫下）溶解於一溶劑系統中，並加入羥基保護基團試 5劑。較佳地，鹼類也會被添加至該反應混合物中。適當的 鹼類包括有胺、例如氫化鈉和氫化鉀之氫化物，以及例如 t-丁氧化鉀和t-丁氧化鈉之金屬烷氧化物。被用來做為鹼類 之適^的胺包含有，烧基胺類(舉例來說，包括三乙胺和三 曱胺之三烷基胺類）、二甲基苯胺與二甲基苄胺；環胺類(舉 10例來說，吡洛烧、旅啶、1-甲基吡咯烧與1-甲基哌啶）；以 及芳香族胺類（其具有一或更多個用來作為芳香環之環形 成原子的氮原子，舉例來說，咪唑、1-甲基-咪唑、吡唆與 嘧啶）。在一些具體例中，該鹼類包括有一三級胺(舉例來 說，三乙胺、三甲胺、1-甲基吡咯烷、1-甲基哌啶、甲基 15 -咪唑、吡啶與嘧啶）。在一些具體例中，鹼舉例來說包括一 個芳香族胺唑，單一甲基-唑啶和嘧啶。該典型地會在大約 2小時内完成之反應的進行，可以藉著例如薄色層分析法 (TLC)之層析柱技術的許多種技術來監測。在一些具體例 中，矽烷基(-SiRaRbRe其中Ra、Rb和Rc每個係獨立地為Cl6 2〇 烷基，舉例來說叔丁基二甲基甲矽烷基）係被用來作為羥 基保護基團（PG1和PG2)。在一些此等具體例中，化學式IV 的化合物之產量係大於80%、85%、88%、92%、95%、98% 或99%。在一些此等的具體例中，化學式IV的化合物的產 量係可被定量的。 23 200831472 化學式ιν的化合物可以由標準的操作技術來收集。然 而，在一些具體例中，化學式IV的化合物並未被分離，而 是藉著將來自上述流程1中之該第一步驟的反應混合物，與 一無機鹼類（例如水性碳酸氫根離子、碳酸鹽離子、水性經 5 基離子）或一有機驗類(例如院基胺或氟化物鹽類，譬如氟化 四丁基銨(TBAF))接觸，來選擇性地在原來的位置上進行去 保護作用。在一些具體例中，例如水性碳酸氫根離子、碳 酸鹽離子或水性羥基離子之無機鹼類水溶液，係被用於選 擇性地將化學式IV的化合物或是其之鹽類加以去保護，以 1〇 得到化學式II的化合物或是其之鹽類。典型地，去保護反應 係在進行大約2天之後完成。當反應完全時，化學式Η的單 一保護化合物或是其之鹽類，可以藉著標準的作業步驟而δ 自該反應混合物分離，舉例來說，其可以藉著將該反應混 合物酸化而將酸鹼值調節至大約pH 4-7、，除溶劑並在石夕 15 膠上進行快速色層分析而加以分離。在一些具體例中，化 學式IV的化合物之PG1和PG2係為相同的··兩種都是矽烷基 (-SiRaRbRe其中Ra、Rb和Rc每個係獨立地為Cl_6烷基，舉例 來說叔丁基二曱基甲石夕烧基）。在一些具體例中，化學式II 的化合物之產量係大於50%、55%、60%、65%、75%、80% 20 或85%。在一些具體例中，化學式II的化合物之產量係大於 75%、80%、85%或90%。 如在上述流程I中所示，化學式II的單一保護化合物然 後與一硫酸化試劑反應，以產生一化學式la的化合物或是 其之鹽類。在一些具體例中，在自該反應混合物中分離所 24 200831472 5 10 15 20 產生之化學式Ia的化合物或是其之鹽類的作業期間，該作 業條件係足以將化學灿的化合物或是其之_的該保護 基團-PG1移除，以得到化學式㈣化合物或是其之鹽類。在 一些作業條件係不足以將化學式⑽化合物或是其之鹽類 的該經基保護基團-PGl移除之其他具體例中，本發明^方 法曰包括有移除化學式1&的化合物或是其之鹽類的_基保 護基團和1之進-步的㈣，以制化學式I的化絲或是 八π類在些具體例中，該硫酸化試劑係為三氧化硫 與一酿胺的複合物，舉例來說-三氧化硫與Ν，Ν·二甲基^ I胺之複合物。在_些具體例中，該硫酸化試劑係為一三 乳化硫與-胺的複合物，舉例來說_三級胺[其包括有無環 月女(舉例來祝’二甲胺、三乙胺、二甲基苯胺與二甲基节胺）、 環胺(舉例來說，h甲基吼佩與甲基錢），以及具有一 錢多個絲作為芳香環之環形成原子的氮原子之芳香族 胺(舉例來說，L甲基命坐、対與較)]。在-些具體例 中該石’1 L S文化忒劑係為三氧化硫與一三級胺的複合物(舉例 ^兄’三氧化琉和㈣的複合物、三氧化硫和三甲胺的複 口物，或疋二氧化硫和三乙胺複合物）。在一些具體例中， 忒石爪目文化減剤係為三氧化硫和芳香族胺(例如吡啶 、σ密咬與 1-甲基命坐）的複合物。在一些具體例中，該硫酸化試劑係 為一氧化k/D比啶複合物。其他例如三氧化硫與三甲胺之 m合物或是三氧化硫與三乙胺之複合物的三氧化硫與三級 胺之其他複合物，也可以被用來作為硫酸化劇。一般來 。兒4 k化试劑係以相對超過化學式Η的化合物或是其之 25 200831472 鹽類的莫耳數來運用。舉例來說，該硫酸化試劑與化學式 η的化合物或是其之鹽類的比例，可以是介於大約為工與大 約為2之間的數值，舉例來說係為大約14至大約^ 在-些具體例中，化學_的化合物與該硫酸化試劑的 5反應係在-驗類存在下進行。適當的驗類包括有氯化物離 子（自例如麵中產生）、氫氧化物(像是氫氧化納或氫氧化 ⑺和金屬烧氧化物（像是乙氧鈉、t_ 丁氧化丁氧化 納）。因此，在一些具體例中，該硫酸化試劑係被添加至化 學式II的化合物與該驗類的溶液中。一般而t，該該硫酸化 Π)試劑係以相對於該化學式„的化合物或其之鹽類的含量為 大約〇.7當量或更多之含量來運用，較佳地為相對於該化學 式II的化合物或其之鹽類的含量為大約丨當量或更多之含 量，舉例來說大約為相對於該化學式π的化合物或其之鹽類 的έ畺為2田i之g i ’或X大約為相對於該化學式II的化 15 合物或其之鹽類的含量為3當量之含量。 典型地’該化學式II的化合物與硫酸化試獅反應係在 一溶劑系統中進行，其可以是單一溶劑或一溶劑的混合 物。其可以使用許多種適當的溶劑，包括有包含上面所描 述者之極性有機溶劑(較佳地為極性非質子有機溶劑）。在一 2〇些具體例中，5亥反應係在一包括有或包含有乙腈之溶劑系 統中進行。在一些具體例中，化學式“的化合物或其之鹽 類的產量大於50%、55%、60%、65%、75%、80%或85%。 在一些具體例中，化學式la的化合物或是其之鹽類的產量 係大於75%、80%、85%、90%或95%。 26 200831472 該化學式II的化合物與該硫酸化試劑之反應係方便地 在室溫下進行，舉例來說自大約2〇它至大約6〇。(：，較佳地 為自大約40°C到大約50°C。典型地，化學式II的化合物係被 溶解於溶劑中並慢慢地加入硫酸化試劑。該反應的進行可 5以用許多種技術來監測（舉例來說藉著例如薄色層分析法 之層析技術）。在該化學式Π的化合物與該硫酸化試劑之間 的反應係典型地在大約8小時至大約2天之後完成。在一些 具體例中，當該化學式II的化合物與該硫酸化試劑之間的反 應完成時，未反應的鹼類係被中和並且該化學式〗或〗&的化 1〇合物係以硫酸鹽類的形式來分離。在一些具體例中，該等 鹽類係具有化學式lb或IC : [R10-O-SO3-l]qM lb [Rn-0-S03-l]qM Ic 其中： R10係為

Ri M是第一族或第二族金屬離子；並且

27 200831472 金屬離子時，q係為2 ,10a

在一些具體例中，R1()係具有化學式R

OH

而尺“係化學式R F lla

〇PG lli

R 在一些具體例中，M係為Na+離子或K+離子。在一些 進一步的具體例中，Μ係為Na+離子。 10 該鹽類可以藉著應用一或更多的標準技術（舉例來 說，蒸餾作用；在減壓下之蒸餾作用；藉著加入一共溶劑 來進一步輔助之蒸餾作用；在減壓下藉著加入一共溶劑來 進一步輔助之蒸餾作用；過濾作用；將溶劑蒸發並接著進 行層析作用；或是以例如一或更多的極性有機溶劑之有機 15 溶劑系統來研製該鹽）而自該反應混合物中分離。該鹽類可 依據純化的程度而以相對地較粗糙的或是較純粹的形式來 分離。舉例來說，在其中該作業步驟也沒有移除該化學式 la的化合物之鹽類的該保護基團PG1的具體例中，該鹽類可 以藉著將該反應混合物以水處理以中和該鹼類，過濾並蒸 20 發該溶劑以得到一粗產物，然後其可以用於之後的去保護 28 200831472 以例如碎膠層析法之〜 步驟，或是進一步 術來純化。 或更多進一步技 之條件係不足以將化〜化合物或是其 |類的该經基保護基團-PG1移除之其他 明的方法會包括有歸雜基賴基ai_PGl财’本毛 驟。對於可以有效的移除該保護基圏的條二步:! ；t斤制的特定健基_有不同。在護》 係為叔丁基二甲基甲魏基(TBS)的—些具體例中該tbs 基團可以藉著與一配置於一溶劑(舉例來說，例如四氫呋喃 ι〇之任何上述溶劑）中的氟化物鹽顗（舉例來說一例如氟化四 丁基銨(TBAF)之氟化四丁基銨鹽）反應而移除。在一些具體 例中’來自化學式1a的化合物或其之鹽類的該化學式I化合 物或其之鹽類的產量，係大於6〇% 、65%、75%、80%、85%、 88%、90%、92%、95%、98%或99%。在一些具體例中， 15該化學式1的化合物或是其之鹽類的產量係大於90%、 92%、95%、98%或99%。在一些具體例中，該化學式I的化 合物或是其之鹽類的產量係可以被定量。 為了明確地說明，在不同之具體例内容中所描述的本 發明之特定特徵，也可以在一具體例中加以組合與提供。 20 相對地，簡單地說，被描述於單一具體例的内容中之本發 明的各種不同特徵，也可以被分別地或是以任何適當的次 組合來提供。 除非有另外說明，單獨地使用“烷基，，這個術語係在此 被界定為一直鏈的或是分枝的飽和烴類部分。在一些具體 29 200831472 例中，該烷基部分包含有1-18、1-12、1-10、1_8、丨_6或14 個碳原子。飽和煙類部分的具體例包括有’但是不侷限於 例如甲基、乙基、η-丙基、異丙基、η-丁基、第三丁基、異 丁基、第二丁基等等之化學基團；例如η-戊基、己基、η_ 5 庚基、η-辛基以及其之類似物的較高層級相似物質。 “亞烷基（alkylenyl)”這個術語係指二價直鏈或分枝烧 基。 如在此所使用的，“鍵婦基”係指一具有一或更多個碳― 碳雙鍵之烷基。鏈烯基之非限制性具體例包括有乙稀基、 10 丙烯基與其之類似物。 如在此所使用的，“炔基，，係指一具有或更多的碳_碳三 鍵之烷基。炔基之非限制性具體例包括有乙炔基、丙炔基 與其之類似物。 除非有另外說明，“烷氧基，，這個術語在單獨地或是與 15其他的術語組合使用時，係在此被界定為-0-烷基。烷氧基 分子部分的具體例包括有，但是不限於，例如甲氧基、乙 氧基、異丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基以及其之類似 物的化學基團。 除非有另外說明，“環烷基，，這個術語在單獨地或是與 20其他的術語組合使用時，係在此被界定為一3-18或3-7個碳 原子之單環的、二環的、三環的、經融合的、經橋接的， 或是螺環單價非芳香烴類分子部分。在該環烷基的定義中 也包含具有一或者更多個經融合(也就是，具有一共同的化 學鍵)至該非芳香環的芳香環之部分。該環烷基部分的任何 30 200831472 適當環上位置，都可以被共有價地連結 斤界定的化風 結構上。環烧基部分的具體例包括有，但是 予 +限於，似； 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庵I ^

衣厌基、K (norbornyl)、金剛烷基、螺[4.5]癸基以及复堂 丞 5 10 15 20 學基團。 之類似物的化 除非有另外說明，“齒素，，或“幽素物質，，這個術語在时 獨地或是與其他的術語組合使用時，係在此被界、早 基、氣基、溴基或埃基。 為氣 如在此所使用的，“反應”這個術語係指將指定的化： 反應物放在一起以使得化學轉變發生，而產一二予 與最初導 入該系統内之任何物質不同的化合物。反廉 ^ 不具有溶劑的情況下發生。 、或 本發的化合物可以包含有一不對稱原子，並且 合物則可以包含有一或更多的不對稱原子或中心，其因匕 可以產生光學同分異構物(鏡像物）與非鏡像立體異構物因而 發明包括有此等光學同分異構物(鏡像物）以及非鏡像立^ 異構物(幾何同分異構物）’以及外消旋性的與經精析的在鏡 像異構物上為純質之RW立體異構物，以及該等立= 異構物與藥學上可接受的鹽類之其他混合物。光學同分異 構物可以藉著習於此藝者已知標準步驟來得到純質形式， 且其包括冑，但是不限於非對掌性異構形：法 (如⑽⑽咖_ f麵—、動力學分割法⑻細 =S〇1Utl°n)與*對稱合成法。也應該要了解的是，本發明包 含有所有的可能結構異構體以及其等找合物，其^可以 31 200831472 藉著在此技藝中已知的標準分離步驟(其包括有，但是不限 於管柱色層析法、薄層層析法以及高效液相層析法）來取得 純質形式。 本發明的化合物也可以包括有在中間產物或最後的化 5 合物中所出現的原子之所有的同位素。該等同位素包括了 具有相同的原子序卻具有不同的質量數之那些原子。舉例 來說，氫的同位素包括有氣和氣。 本發明的化合物也可以包括有例如酮基烯醇互變異構 體之互變異構形式。互變異構體形式可以平衡於或是在空 10 間上固定於一定形式内。 在此所描述之方法可以依據在此技藝中已知的任何適 當方法來監測。舉例來說，產物的形成可以由例如核磁共 振光譜(舉例來說，或者13C)、紅外線光譜、光譜測量(舉 例來說，紫外線-可見光）或質譜分析之譜線分析方法，或是 15 以例如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法之層析方法來 進行監測。 在此所描述之該方法的反應可以在空氣中或是在一惰 性氣體下進行。典型地，包含有實質上會與空氣反應之試 劑或產物的反應，可以採用習於此藝者已知的對空氣敏感 20 之合成技術（air-sensitive synthetic techniques) 〇 在以依據在此所描述之方法來進行化合物的製備時， 例如濃縮、過濾、萃取、固相萃取、再結晶、層析法以及 類似之一般分離與純化作用，可以被用來分離所需要的產 物。 32 200831472 本i明將精者特定的具體例來更詳細地描述。下列的 具體例緊係用於例示說明之目的，而且並不想要在任何方 面中來限制本發明。習於此藝者可以輕易地暸解許多不同 的非關鍵性參數，係可以被改變或修改而得到本質上相同 5的結果。 【貧施方式】 具體例 範例1 硫酸鈉單_{4_[5·羥基_7·乙烯基苯并噚唑_2_基]_2_氟基·苯 10基丨酯的製備

F

A· 5·(叔丁基·二甲基·矽烷氧基)-2·[4-(叔丁基·二甲基_矽烷 氧基)_3_氟基·苯基]·7·乙稀基·苯并噚唑的製備

2-(3氟基-4的-羥基苯基乙烯基苯并噚唑_5_醇口 g，7.37 mmol ;如在美國專利第6,794,4〇3號中所述的加以 製備，其係全部在此被併入以供參考）係被溶解於15毫升之 四氫呋喃（THF)中。叔丁基-二甲基_矽烷基氣化物(3.33 g ; 33 200831472 22·1 mmol)與咪唑（1.51 g ; 22·2 mm〇1)係被添加至該溶液 中。該反應混合物然後在室溫下攪拌2小時，而該溶液將會 變成不透明的白色。TLC顯示該起始材料係被完全地轉化 為雙TBS-保護化合物(Rf起始材料^丨]，Rf雙TBS-保護化 5合物=0·95 ’ EtAc/庾烧40 ·· 60)。該溶液係被用於之後的去 保護步驟中。 Β· 4-[5·(叔丁基·二甲基秒烷氧基)-7·乙烯基苯并噚唑 基]-2·氟基-紛的製備

10 對來自上述步驟A之溶液中添加乙酸乙酯（Et〇Ac，40 毫升），接著加入40毫升的飽和水性NaHC03溶液(pH值= 8.5)，而該混合物係被有力地攪拌二天。使用一分液漏斗來 重新收集該有機層，將其與水混合並攪拌同時慎重地滴入 乙酸直到酸驗值降低至6。該有機層係被重新收集並蒸發 15 (Rf單一TBS = 0.53，EtOAc/Hept 40 : 60)。該油性物質係以 快速層析法而在秒膠(使用100%庚燒、1〇% EtAc/90%庾烧 與100% EtOAc)上加以純化以得到3.01 g (82%)之單一保護 化合物。1H NMR和與質譜分析係與所預期的結構一致。 C·硫酸鈉單一·{4·[5_(叔丁基-二甲基_梦烷氧基)_7_乙稀基_ 20 苯并噚唑·2·基]_2_氟基-苯基}酯的製備 34 200831472 CH3 ch3

OSO3- Na+

H3C 一 C-Si-O

I I CHo CH3 200毫克之來自步驟B的單一保護化合物係被添加至的 包含有10毫升的MeCN之燒瓶内。該混合物係在氮氣流下搖 動並加熱至43°C以溶解該化合物。在另一個燒瓶中，幻毫 5克的NaH (57%懸浮於礦物油中，1.5當量）係被添加至5毫升 的MeCN中，而該混合物係在氮氣流下慢慢地搖動。該包含 有單一保護的化合物之溶液然後被逐滴地轉移至攪拌中之 NaH溶液。所產生的混合物將會變成黃色與透明，並在室 溫下攪拌一小時。然後在一段％小時的週期内逐份地加入 10 0·156 g的嘧啶· SO3，而該反應混合物係維持是攪拌隔夜， 之後TLC顯示其出現新產物。10滴水係被加入以中止未反 應之NaH。該混合物然後被過濾，而該溶劑係以一旋轉型 蒸發器來移除而產生262毫克的黏性黃色油類。lHNMR和 與質譜分析係與所預期的結構一致。 15 ί·!ίΐϋ4·[5·勝7_乙稀基.苯并心_2·基]錢 來自上述步驟C之粗黃色油類（20毫克）係被溶解於 MeCN中。氟化四丁基銨（TBAF;配置於ΤΗρ中之溶 液，〇·5毫升）係被添加至該溶液中，而該黃色透明溶液係轉 20變為紫黑色。該混合務係被攪拌二小時，然後該係在一旋 轉蒸發器中移除以產生15〇毫克之紫色油類。 該粗產物的純化係依照下列的步驟而以製備級HpLc 35 200831472 來進行。 製備級HPLC的操作條件：

管柱：Phenomenex C18 (500 X 100.00公釐）LUNA 流動相：溶液A :溶液B = 1〇〇 : 〇 (1〇分鐘）_> (5〇分鐘) 5-> 0:100 (30分鐘） 流速：100毫升/分鐘。 紫外光：254 nm 樣本量：400毫克/60毫升溶於溶液a中 注射量：60毫升 10 溫度：室溫

溶液A : 77.2 g乙酸銨；18 L水、1.2 L MeOH、800毫升 MeCN

溶液Β:77·2 g 乙酸銨；2 L水、10.8 LMeOH、7.2 LMeCN 該製備級HPLC會在大約50分鐘與大約80分鐘處產生 15二個較小的沖提峰，而在大約70分鐘處產生一包含有經硫 酸化產物之主要沖提峰。這個部份係以數個之1〇〇毫升部份 來重新收集。該等部份然後係被個別地通過HPLC以驗證純 度。該等合乎要求的部份係被添加在一起，進行蒸發以除 去MeOH/MeCN然後加以冷凍乾燥。iNMR和與質譜分析 20係與所預期的結構一致。在一典型的製備級HPLC步驟中， 硫酸鈉單一-{4-[5-羥基-7-乙烯基-笨并噚唑_2·基]-2-氟基-苯基}酯之回收率大約為30-50% (以粗產物的含量為基 礎），而該最終產物的純度係大於90%、92%、95%、96%、 97%或98%。該經純化之鹽類係為一白色固體。 36 200831472 習於此藝者將可以瞭解本發明的態樣或具體例中可以 進行各種不同的變化及/或修改，而此等變化及/或修改將不 會背離本發明的精神。因此，隨附的申請專利範圍係要涵 蓋所有之此等會落入本發明的精神和範圍内之等效變化。 5 在此專利文件中所提及的每一每專利案、專利申請 案、包括書本之公開文獻，均在此全部被併入以供參考。 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 37

Claims (2)

1. 200831472 十、申請專利範圍： 1. 一種用於製備具化學式I或la之化合物、該化合物之鹽類 及其等之混合物的方法，

   〇 II Ο—S—OH II 〇

   la 其包含有： 將一具化學式II的化合物： % 10

   OH II 或其鹽類與一硫酸化試劑進行硫酸化反應而形成具化 學式I或la之化合物或其鹽類，其中： PG1係為一羥基保護基團； 15 K係為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6 38 200831472 個石炭原子的二氟基烷基、3-8個碳原子的環烷基、1_6個 碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟基烷氧基、丨_6個 碳原子的硫代烷基、1-6個碳原子的次硫酸烷基、1-6個 碳原子的磺醯化烷基、6-10個碳原子的芳香基，一具有 5 1-4個選自於〇、N*S之雜原子的5或6元雜環、-N02、 -NR5R6、_N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7個 碳原子的炔基、或是2-7個碳原子的鏈烯基；其中該等 烷基或鏈烯基部分係任擇地以羥基、-CN、函素、三氟 基烧基、二氟基烧氧基、_cor5、_co2r5、-N〇2、 10 CONR5R6、NR5R6或N(R5)C〇R6來取代； R2和Rh係每個獨立地為氫、羥基、鹵素、i_6個碳 原子的烧基、1-4個碳原子的烧氧基、2 7個碳原子的鏈 烯基、或是2-7個碳原子的炔基、1-6個碳原子的三氟基 烷基，或是1-6個碳原子的三氟基烷氧基；其中該等烷 基或鏈烯基部分係任擇地以羥基、-CN、_素、三氣基 烧基、二氟基烧氧基、-COR5、_c〇2R5、-n〇2、conr5r6、 NR5R6或N(R5)COR6來取代； R3、Rh與R4係每個獨立地為氫、1-6個碳原子的烷 基、2-7個碳原子的鏈烯基、2-7個碳原子的炔基、鹵素、 20 I-4個碳原子的烷氧基、1_6個碳原子的三氟基烷基，或 是1-6個碳原子的三氟基烷氧基；其中該等烷基或鏈烯 基部分係任擇地以經基、-CN、S素、三氟基烷基、三 氟基烧氧基、-COR5、-C02R5、-n〇2、CONR5R6、nr5h6 或n(r5)cor6來取代； 39 200831472 R5、R6係每個獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、 6-10個碳原子的芳香基； X係為Ο、S或NR7 ;並且 R7係為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的芳香 5 基、-COR5、-C02R5或是-S02R5。 2.如申請專利範圍第1項的方法，其中該具化學式II的化合 物係具有以下結構： F

   或是其之鹽類； 10 該具化學式I的化合物係具有以下結構：

   或是其之鹽類； 該具化學式la的化合物係具有以下結構：

   15 或是其之鹽類。 3. 如申請專利範圍第1或2項的方法，其中該PG1係為 -SiRaRbRc且其中Ra、Rb和Rc係每個獨立地為Cu烷基。 4. 如申請專利範圍第3項的方法，其中該PG1係為叔丁基二 40 200831472 甲基矽基。 5. 如申請專利範圍第1-4項任一項的方法，其中該硫酸化 試劑包含有一三氧化硫與三級胺之複合物。 6. 如申請專利範圍第1-4項任一項的方法，其中該硫酸化 5 試劑包含有三氧化硫吡啶複合物。 7. 如申請專利範圍第1-6項任一項的方法，其中該硫酸化 試劑係以莫耳過量於該具化學式II之化合物的量存在。 8. 如申請專利範圍第1-7項任一項的方法，其中該硫酸化 反應係在一包含有一極性、非質子性有機溶劑的溶劑系 10 統中進行。 9. 如申請專利範圍第8項的方法，其中該溶劑系統包含有 乙腈。 10. 如申請專利範圍第8或9項的方法，其中該硫酸化反應係 在一鹼類之存在下在該溶劑系統中完成。 15 11.如申請專利範圍第10項的方法，其中該鹼類係選自於氫 化物離子與烧氧離子。 12. 如申請專利範圍第1-11項任一項的方法，其中該硫酸化 反應係在一大約20°C至約6CTC的溫度下進行。 13. 如申請專利範圍第1-12項任一項的方法，其進一步包含 20 有將該具化學式la的化合物或是其鹽類分離的步驟。 14. 如申請專利範圍第1-13項任一項的方法，其進一步包含 有將該具化學式I或化學式la的化合物之鹽類分離的步 驟，其中該鹽類係具有化學式lb或Ic之結構： [R10 - 0-S03-1]qM [RH-O-SO/lqM 41 200831472 其中： R1U係為：

   ,〇H R2 R11係為：

   ,OPG1 R2 M是第一族或第二族金屬離子；並且 當Μ是第一族金屬離子時，q係為1，或者當Μ是第 二族金屬離子時，q係為2。 10 15·如申請專利範圍第14項的方法，其中R1G係具有化學式 R1〇a之結構：

   並且R11具有化學式Rlla :

   42 200831472 16. 如申請專利範圍第14或15項的方法，其中Μ係為Na+離 子。 17. 如申請專利範圍第14-16項任一項的方法，其中該具化 學式lb或Ic的鹽類之分離的步驟包含有一或更多的蒸餾 5 作用、在減壓下之蒸餾作用、藉著加入一共溶劑來進一 步輔助之蒸餾作用、在減壓下藉著加入一共溶劑來進一 步輔助之蒸餾作用、以一包含有一極性有機溶劑之有機 溶劑系統來研製該鹽、高效液相層析(HPLC)作用與冷凍 乾燥作用。 10 18.如申請專利範圍第14-17項任一項的方法，其中該具化 學式lb或Ic的鹽類之分離步驟包含有HPLC作用。 19.如申請專利範圍第1-18項任一項的方法，其進一步包含 有將該具化學式la的化合物或是其鹽類之PG1基團移除 的步驟，以形成具化學式I的化合物或是其鹽類。 15 20.如申請專利範圍第19項的方法，其中將該具化學式la的 化合物或是其鹽類的PG1基團移除之步驟，包含有使該 具化學式la的化合物或是其鹽類與一氟化物鹽類接觸 的步驟。 21. 如申請專利範圍第20項的方法，其中該氟化物鹽類包含 20 有氟化四丁基銨鹽。 22. 如申請專利範圍第1-21項任一項的方法，其中該具化學 式II之化合物或其鹽類係藉由一包含有自一具化學式IV的 化合物及其鹽類選擇性移除該羥基保護基團PG2的方法而 製備： 43 200831472

   ;其中PG1和PG2係每個獨立地可以是相同或不同的經選 定之羥基保護基團；且Ri、R2、R2a、R3、R3a&x係如申 請專利範圍第1項所界定者。 23.如申請專利範圍第22項的方法，其中該具化學式IV的化 合物具有化學式IVa的結構：

   IVa ° 10 24. 如申請專利範圍第22或23項的方法，其中係藉由使該具 化學式IV或IVa的化合物或是其鹽類與鹼類接觸而移除 該羥基保護基團PG2。 25. 如申請專利範圍第24項的方法，其中該鹼類係水性鹼 類。 26. 如申請專利範圍第25項的方法，其中該鹼類係水性碳酸 氫鹽離子。 27.如申請專利範圍第22-26項任一項的方法，其中該等PG1 與PG2係為相同的。 44 15 200831472 28. 如申請專利範圍第27項的方法，其中該等PG1和PG2每個 係為叔丁基二曱基砍基。 5 29. 如申請專利範圍第22-28項任一項的方法，其中該具化 學式IV之化合物及其鹽類係由包含以下步驟之方法而 製備，該方法包含有將一具化學式III的化合物：

   或是其鹽類，其中仏、112、尺2&、化、1^&及乂係如申請專 利範圍第1項所界定者，與一第一羥基保護基團試劑 PGlQ1以及一第一羥基保護基團試劑PG2-Q2反應，其中 Q1係一離去基團且Q2係一離去基團。 30.如申請專利範圍第29項的方法，其中具化學式III的化合 物係有化學式Ilia之結構：

   而具化學式IV的化合物則具有化學式IVa :

   45 200831472 IVa 〇 31. 如申請專利範圍第29或30項的方法，其中PG1及PG2係相 同的。 32. 如申請專利範圍第29-31項任一項的方法，其中PG1係為
2. 5 -SiRaRbRc ;而Ra、Rb和1^係每個獨立地為Cw烷基。 33. 如申請專利範圍第32項的方法，其中該羥基保護基團試 劑係為叔丁基二甲基矽基氣化物。 34. 如申請專利範圍第29-33項任一項的方法，其中該羥基 保護基團試劑的總量相對於該具化學式III或之化合物 10 及其鹽類係至少3或更多的莫耳當量。 35. 如申請專利範圍第29-34項任一項的方法，其中該具化 學式III的化合物或是其鹽類與該羥基保護基團試劑的 反應，係在一驗類存在下完成。 36. 如申請專利範圍第35項的方法，其中該鹼類包含有胺。 15 37.如申請專利範圍第29-36項任一項的方法，其中該具化 學式III的化合物或是其鹽類與該羥基保護基團試劑的 反應，係在一有機溶劑系統中進行。 38.如申請專利範圍第37項的方法，其中該有機溶劑系統係 包含有一極性、非質子性溶劑。 20 39.如申請專利範圍第29-38項任一項的方法，其進一步包 含有將具化學式IV或IVa的化合物或是其鹽類分離的步 驟。 40.—種具化學式IV的化合物： 46 200831472

   F

   OPG2 r3 或是其之鹽類，其中： PG1和PG2係每個獨立地為相同或不同之經選定的 羥基保護基團； 10 Ri係為氫、羥基、鹵素、1-6個碳原子的烷基、1-6 個碳原子的三氟基烷基、3-8個碳原子的環烷基、1-6個 碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟基烷氧基、1-6個 碳原子的硫代烷基、1-6個碳原子的次硫酸烷基、1-6個 碳原子的續醯化烧基、6-10個碳原子的芳香基，一具有 1-4個選自於〇、N或S之雜原子的5或6元雜環、-N〇2、 -NR5R6、_N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7 15 個碳原子的炔基、或是2-7個碳原子的鏈烯基；其中該 等烷基或鏈烯基部分係任擇地以羥基、_CN、_素、二 氟基烷基、三氟基烷氧基、_C〇r5、_c〇2R5、、 CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6 來取代； R2和Rh係每個獨立地為氫、羥基、鹵素、K個石户 原子的烧基、1-4個碳原子的烧氧基、2-7個碳原子的鏈 烯基、或是2-7個碳原子的炔基、ι_6個碳原子的二氟夷 烷基，或是1-6個碳原子的三氟基烷氧基；其中該等= 基或鏈稀基部分係任擇地以經基、CN、_素、一 & 47 20 200831472 烧基、二氟基烧乳基、-COR5、_c〇2R5、·ν〇2、CONR5R6、 NR5R6或 n(r5)cor6 來取代； R3、Rh與R4係母個獨立地為氫、K個碳原子的烧 基、2-7個碳原子的鏈烯基、2_7個碳原子的炔基、鹵素、 5 1_4個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的三氟基烷基，或 是1-6個碳原子的三氟基烷氧基；其中該等烷基或鏈烯 基部分係任擇地以羥基、_CN、_素、三氟基烷基、三 氟基烷氧基、-COR5、-C02R5、-νο2、CONR5R6、NR5R6 或n(r5)cor6來取代； 10 R5、R6係每個獨立地為氫、1-6個碳原子的烷基、 6-10個碳原子的芳香基； X係為0、S或nr7 ;並且 R?係為氫、1-6個碳原子的烷基、6-10個碳原子的 芳香基、-COR5、-C02R5 或是-S〇2R5。 15 41·如申請專利範圍第40項的化合物，其具有化學式IVa之 結構：

   OPG2 PG1 一。 V' IVa 或是其之鹽類。 48 200831472 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   r3 Ri la 4