TW200831080A - Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity - Google Patents

Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity Download PDF

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Xiao-Hui He
Dean Phillips
xue-feng Zhu
Kun-Yong Yang
Thomas Lau
Boagen Wu
Yongping Xie
Truc Ngoc Nguyen
Xing Wang
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Irm Llc
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Description

200831080 九、發明說明： 相關申請案之前後參照 本申請案係主張2〇〇6年12月15日提出申請之美國臨時專 利申請案號60/870,339與20料8月2日提出申請之美國臨時 專利申請案號_53,595之優先權益。此等中請案之全部揭 不内容係以其全文且針對所有目的併於本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明·係提供化合物，包含此種化合物之醫藥組合物， 及使用此種化合物以治療或預防與大麻素受體i (cbi)活性 有關聯疾病或病症之方法。 【先前技術】 大麻素為大麻葉之精神活性成份，主要為△冬四氫大麻 油醇。兩種大麻素受體已被無性繁殖，CB1與cb2。主 要係被表現於中樞神經系統中，然而CB2係被表現於末梢 組織中，主要在免疫系統中。兩種受體均為&蛋白質偶合 種類之成員，且其抑制係被連結至腺苷酸環化酶活性。 本發明之新穎化合物會抑制CB1之活性，因此預期可用 於治療CB1有關聯之疾病或病症，譬如但不限於精神病、 記憶不足、認知病症、偏頭痛、神經病、神經炎性病症、 月自血官意外、頭部損傷、焦慮病症、物質濫用（譬如停止口 煙）、壓力、癲癇、巴金生氏病、精神分裂症、骨質疏鬆症 便秘、慢性腸假阻塞、肝硬化、氣喘、肥胖及其他與=声 食物攝取有關聯之進食病症。 、、度 【發明内容】 126942 200831080 於一方面，本發明係提供式i化合物··
其中： 1係選自N與CRn ; γ2係選自N與CR8 ; A 係選自 S、Ο、NH、CH-N02、NS(0)2NH2、NC(0)NH2、 NS(0)2 CH3、N(OH)及 N(CN);或式 I 之 OZ〗係被 CH2 或 S(0)2 置 換； 冗2係選自 Ο、-CH2CHRla-、-〇CHRla-、-CRlaRlb&-NRla ; Rla係選自氫、氰基、Ci_6烷基、氰基取代之_(：卜6烷基、 C2-6 烯基、-XiR12、-XiNRBSCOhR"、-XiOSCOLRn、 φ -Χι NRi 3 Χι ORi 3 ^ -X!〇R13 ^ -^0(0)0^3 > ^8(0)2^2 > -XiS(0)2NR13C(0)R13 > ^8(0)2^3 > -^0(0)^2 > ^NRnRn > "xi S(0)2NR! 3R13 > -Xj 〇C(0)NR13Rl3 ^ -X1 C(0)NR! 2Ri 3 ^ -XiNR^X^^NR^ - -XjNR^XiC^NR^R^ v C^NRj 3 X!- c(o)〇r13、-xlC(0)NRl3Xi—i3Ri3、，XiC⑼心 _&(：(0)>^13心3 ;其中R12係選自C6-10芳基、〇：5-10雜芳基、 C3 -1 2 烧基及C3 _ 1 〇雜壞烧基，其中R! 2之芳基、雜芳基、 環烷基或雜環烷基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨 立選自羥基、雙·羥基-Cw烷基-胺基、烷基-胺基、Ci-6 126942 200831080 烷基Cl-6烷氧基、Cu烷氧基遽基、c〗-6烷基_續酸基、 烷基·羧基、Cu烷基_績醯基、鹵基取代之（η烷基、 鹵基取代之{卜6烷氧基、C3 -1 2環烷基、C3 ·〗〇雜環烷基、C5 _ i 0 雜芳基及C^io芳基，視情況被1至3個鹵基取代；其中ri2 之環烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基取代基可視情況被i 至3個烷基進一步取代；其中各Ri3係獨立選自氫、 烷基、羥基-q·6烷基、cVm芳基、c3_1()雜環烷基；其中Rl3 _之芳基或雜環烷基係視情況被選自Ci—6烷基與Cl-6烷氧基 之基團取代；其中各Xl係獨立選自鍵結與Ci4次烷基；其 中心之任何烷基係視情況被氰基取代；
Rib係選自氫、q-6烷基及c2_6烯基；
Rh係選自氫、c卜6烷基、鹵基取代之-q_6烷基、c6 i(^ 基、·Χ2ΝΚ14Χ2ΝΚ14Κ14、-X2NR14c(〇)X2NR14c(〇)〇R14、 -X2NR14X2Ri5 ' -X20C(0)NR14R14 X -X2〇C(0)NR14R15 > -X2NR14R14 > -X2NR! 48(0)2^ 4 > -X2NR14S(0)2R15 χ -X2S(0)〇.2- φ R1 5、-X2 皿14 CiP)!^ 4、-X2 NR! 4 ¢:(0)1^ 5、-X2 4 c(〇)-X2 NR! 4 R! 4 、-X2OSi(R14)3、-X2〇c(〇)NR14R15、-X2c(〇)〇R14、-x2〇r14、 -X2OX2R15、-X2R15及-X2C(〇)R15 ;其中各Ri4係獨立選自氫 與CV6烷基;R15係選自氰基、c6_10芳基、C51()雜芳基、Cm 環烧基及Cn 0雜環烷基；其中R】5之芳基、雜芳基、環烷基 或雜壤烧基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自 羥基、Cm烷基、Q-6烷氧基、Ch烷基-磺酸基、鹵基取代 之-Ch烷基、鹵基取代之-Ch烷氧基、-X3NRl6Ri6、 -X3ONR16Ri6、-X3OR16、-X3S(0)2R16、-x3NR16c(〇)〇R16、 126942 200831080 -X3NR16S(0)〇.2R16 . 6 > -X3C(〇)〇R16 s -X3C(0)NR16R16 . -X3 (XXCONR! 6 K 6、-x3 S(〇)0 · 2 NRi 6 Ri 6 …c(〇)Ri 6、” 〇 芳 基及C5_10雜芳基；其中Rl $之芳基與雜芳基取代基係視情況 被1至3個鹵基取代；各&與xs係獨立選自鍵結與q *次垸 基；且各r16係獨立選自氫、Cb6烷基、C610芳基、 雜芳基、（Vs環烷基及c^2雜環烷基；其中R〗6之任何芳 基、雜芳基、環烷基或雜環烷基係視情況被1至3個基團取 •代，取代基獨立選自函基、氰基、Cl_6烷基、Ci 6烷基省 基-胺基及Cl · 6烧氧基；
Rzb係選自氫與C!·6烷基；或1^與11215和1^與1^所連接 之碳原子一起形成羰基； R3，R5，心及R7各獨立選自氫、鹵基及胺基； R4係選自氫、i基、羥基、Cl_6烷基、Cl-6烷氧基、齒基 取代之（I _6烧基、鹵基取代之-Ci · 6烧氧基、經基取代之七 - 6 燒基、經基取代之C^6烷氧基、氰基取代之-Cl_6烷基、氮 _ 基取代之<卜6烷氧基、-〇又5化4&及-〇又5以4& ;其中Xs係選自鍵 結與c1M次烷基；R4a係選自Ci 6烷基、c3-8環烷基、 ^6-10 方基及-1 〇雜方基，其中R4 a之任何ί哀烧基、芳基或雜芳美 係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自_基、氣 基、胺基、C〗·6烷基、C!_6烷氧基、鹵基取代之-Ch烷基、 i基取代之（η烷氧基、羥基取代之-C】·6烷基、羥基取代 之4·6烷氧基、氰基取代之_Ci 6烷基及氰基取代之燒 氧基； 汉8, R9, Ru及R12a各獨立選自氫、鹵基' C卜6烷基、c16 126942 200831080 烧氧基、鹵基取代之-C〗_6烧基及鹵基取代之^卜6烧氧基； Rio係選自鹵基、氰基、Cle6烷基、(^-6烷氧基、鹵基取 代之-C卜6烷基、鹵基取代之-C卜6烷氧基、-x4〇r17、 -X4S(〇)0-2Rl7及-ΧΛ7 ;其中父4係選自鍵結與（：1-4次烷基； 且R17係選自C6-10芳基與C5-1G雜芳基；其中Ri7係視情況被 1至3個_基取代；及其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑 合物及異構物。
於第二方面，本發明係提供一種醫藥組合物，其含有式工 化合物或其N-氧化物衍生物、個別異構物及異構物之混合 物；或其藥學上可接受之鹽，與一或多種適當賦形劑混合。 於第一方面，本發明係提供一種在動物中治療疾病之方 法，其中CB1活性之調制可預防、抑制或改善疾病之病理 學及/或徵候學，此方法包括對該動物投予、冶療上有效量之 式I化合物或其N-氧化物衍生物、個別異構物及異構物之混 合物’或其藥學上可接受之鹽。 、弟四方面，本發明係提供式I化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係在動物中 理〜… 活性會助長疾病之病 理予及/或徵候學之疾病。 於第五方面 氧化物衍生物 構物及異構物 定義 ，士發明係提供-種製備式I化合物與其Ν· 、前體藥物衍生物、經保護衍生物、個別異 之混合物以及其藥學上可接受鹽之方法。/、 發明詳述 烷基 作為基團且作為其他基團之結構元素 ’例如鹵 126942 200831080 基取代之-烷基與絲基，可為無論是直鏈狀或分枝狀。q 6 燒氧基包括^氧基、乙氧基等。㈣取代之㈣ 1 甲基、五氟乙基等。 一0 方基"係意謂單環狀或稠合雙環狀芳族環組裝，含有六 2十個，碳原子。例如，芳基可為苯基或蕃基，較佳為^ 土 -人方基’’係意謂衍生自芳基之二價基團。，，雜芳基，，係 如關於芳基之定義，其中-或多個環員為雜原子，選自·〇、 养、.、，>、-S-、卻> 或爛2_，其中R為氫、Ci_4 烷基或氮保護基。例如，Ci，雜芳基包括吡啶基、吲哚基、 吲唑基、喹喏啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并哌喃美、 苯并硫代旅喃基、苯并[U]二氧伍圜烯、咪絲、苯并㈣ 基、«基”夫喃基、❹基、異十坐基、三唾基、四唑 土比々坐基、Ρ塞吩基、1峨唆箱基、6-酮基_1，6_二氫‘ 疋3基等。c6.1(^*c〇4烧基係意謂經由次烧基基團群 料接之如^文所述之芳基。例如，^芳基^烧基包 括苯乙基下基等。雜芳基亦包括N_氧化物衍生物，例如 具有下列結構之吡啶_N_氧化物衍生物： …/ 〇+。· "環烧基"係意謂飽和或部份不飽和，單環狀、桐合雙環 狀或橋接多環狀環組裝，含有所指示之環原子數。例如， C3·10環烧基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。” 雜環烧基"係意謂如本中請案中所定義之環烧基，1條件是 一或多個所顯示之環碳係被部份基團置換，該部份基團選 126942 200831080 自·〇-、-Ν=、一 NR-、-C(〇)_、上 ^ )-或-S(〇)2_，其中R為 氫、c1M烷基或氮保護基。例如’ C3 8雜環烷基，當被使用 於本申請案中以描述本發明化合物時，係包括嗎福啉基、 四氫t各基、六氫t井基、六氫_基、六氫心基酉同、 M-二氧冬氮-螺[4.5]癸各基、2_酮基·四氫^各+基、2，基_ 六氫吡啶-1-基等。 ”鹵素"（或i基）較佳係表示氯基或氟基，但亦可為漠基 或碳基。 "治療”、，，處理"及”治療作業"係指緩和或減輕疾病及/ 或其附帶病徵之方法。 較佳具體實施例之描述 本發明係提供用於治療疾病之化合物、組合物及方法， 其中CB1活性之抑制可預防、抑制或改善疾病之病理學及/ 或徵候學，此方法包括對動物投予治療上有效量之式〗化合 物0 _ 於一項具體實施例中，關於式I化合物，Rla係選自氰基、 甲基-羧基-胺基-續醯基-乙基、四氫吡咯_2_酮基_乙基、咪唑 基-乙基、四氫吟唑-2-酮基-乙基、1-吡唑基_乙基、氰基_甲 基、4H4-氯笨氧基）苯基、ι，3-二氧陸圜基_乙基、烯丙基、苯 基、吡畊基、六氫吡畊基-續醯基-乙基、一氮四圜基_續醯 基-乙基、嗎福淋基-磺酸基-乙基、四氫峨略基_磺醯基-乙 基、四氫吡咯基-丙基、四氫吡咯基_乙基、六氫吡p井基·丙 基、六氫吡啶基-績醯基·乙基、嗒畊基、（5_(4_甲氧苯基)β1，2,4_ 嘮二唑-3-基）曱基、異嘮唑基、六氫吡啶基—炭基-甲基、3_(ν，ν_ 126942 -12- 200831080 雙(4·甲氧苯基）胺磺醯基）丙基、甲基-苯基-石黃醯基、氰基甲 基、2-酮基-2-(六氫吡啶小基胺基）乙基、丙基-胺基-羰基-甲 基、2-(羧甲基胺基）-2-酮基乙基）、雙-羥乙基-胺基-磺醯基· 乙基、羧基-甲基-胺基-羰基-甲基、胺基-羰基-乙基、胺基-磺醯基-乙基、胺基-續醯基-丙基、甲基胺基-乙基、六氫吡 啶基-乙基、六氫吡畊基_乙基、甲基-磺醯基-乙基、羧基-曱基、四唑-甲基、苄基、1，2,4-噚二唑、1，2,4-口号二唑·甲基、 1，2,4-呤二唑-乙基、異呤唑·曱基、2-(2-羥乙基胺基）-2-酮基乙 基、二甲胺基-乙基-胺基-羰基-曱基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、羥基-乙基-胺基-乙基、嗎福啉基-乙基、甲基-六氫吡 畊基-乙基、2-(胺甲醯基氧基）乙基、甲基-磺醯基-氧基-乙 基、嗎福啉基-羰基-甲基、甲基-磺醯基-六氫吡畊基-乙基、 2-嗎福啉基乙基、胺基-乙基、2-(3,3-二甲基脲基）乙基、嗎福 淋基-魏基-胺基-乙基、甲基-續酿基-胺基-乙基、p比U定基_甲 基、經基-丙基、2-(2,6-二甲基嗎福淋基）乙基、2-(2-曱基嗎福 淋基）乙基、甲基-磺醯基-丙基及嗎福4木基-丙基；其中a 之環系統係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自_ 基、三氟曱基、曱基、雙-羥基-乙基-胺基、第三-丁基、第 三-丁氧基-羰基、羥基、甲基-績醯基、胺基-績醯基、二乙 基-胺基、嗎福琳基、環己基、峨咬基、六氫p比咬基、四氫 吡咯基、六氫吡啡基，視情況被乙基或甲基-磺醯基、曱氧 基-羰基及甲氧基取代；且Rlb係選自氫與烯丙基。 於另一項具體實施例中，R2 a係選自（4-(一氮七圜烧-i-基_ 曱基）-1Η·1，2,3-三唾-1-基）曱基、二乙基-胺基-四氫p比略基-甲 126942 -13- 200831080 基、N，N-曱基-(第三-丁氧基_幾基）_胺基_四氫峨洛基_甲基、 (4-(5-氰基吡啶-2-基）六氫吡啡-i-基）甲基、5_氰基吡啶基_氧基 -甲基、（4-(6-甲氧基吡啶·3·基）-3,基六氫吡畊小基）甲基、 (4-(6•甲氧基吡啶基）各酮基六氫吡畊小基）甲基、（4-(6-甲氧 基峨咬，2-基）六氫吡畊小基）甲基、第三-丁氧基-幾基1酮基 六氫外卜井-1-基）甲基、（4-(4-氟基吡啶-2-基）六氫吡畊小基）甲 基、5·(μ(第三·丁氧羰基）六氫吡啶·4_基>2H-四唑-2-基-甲基、 0 5-(1-(第三-丁氧羰基）六氫吡啶·4_基）·2Η四唑小基-甲基、第三 -丁氧基-羰基-六氫吡啶基-甲基、4_(4-氰基苯基）_1ίΜ，2,3_三唑 小基、4七比咬-3-基）-111-1，253-三唑小基、4-((四氫呋喃-3-基氧基） 甲基）-讯1，2,3-三唑-1-基、5_苯基_2H四唑•基、孓嘮二唑基_ 六氮峨咬基-甲基、4-(苄氧羰基）_2，基六氫吡啡小基、4_(μ 甲基-1Η-口米嗤-5-基）]H-1，2,3-三唑-μ基、4-(3-甲基-1，2,4-崎二唑 -5-基）_1凡1，2,3-二唑-1-基、4_乙氧基_1凡1，2,3-三唑4-基、4-(5-甲 基-1，3,4』亏二峻-2-基）-1私1，2,3-三唑小基、5·(2-乙氧基-2-酮基乙 φ基>2Η·四唾1基、5谁基乙基ΚΗ·四唑_2_基、（4-(六氫吡啶-1-基胺曱醯基）-1Η-1，2,3-三唑+基）曱基、μ((四氫_2凡哌喃冰基） 甲基HH-l，2,3i ♦ 基、甲氧基—峨啶·3_基y2H•四σ坐冬基_ 甲基、5-(吡啶-3-基）-2Η-四唑冬基·甲基、（3_(四氫呋喃彳基） 異％唑-5_基）甲基、5-(嗎福啉基_乙基）-2Η-四唑基、（4_(乙氧 基It基）-1凡1，2,3-二H-基）甲基、乙基_磺醯基-六氫吡啼基_ 甲基、（4-(乙基-石黃醯基_曱基三唑J•基）甲基、甲基、 甲基-六氫吡畊基_甲基、二甲基·胺基乙基_胺基_甲基、胺基 -曱基、曱基-確醯基-胺基_曱基、曱氧基_羰基、乙氧基羰基、 126942 -14- 200831080 苯基、羥基-甲基、甲氧基-甲基、嗎福啉基-甲基、苯基_磺 醯基-甲基、二甲基-胺基省基-六氫峨p井基-甲基、二甲胺基 -磺醯基-六氫吡嗜基-甲基 '六氫吡啶基-甲基、第三·丁基_ 胺甲醯基-曱基、第三-丁氧基-幾基-胺基-六氫吡啶基-甲基、 苯基_磺醯基-胺基-甲基、（4-(四氫呋喃-2-羰基）六氫吡畊-1-基） 甲基、（4-((四氫呋喃-2-基）甲基）六氫吡畊小基）甲基、氯基曱 基、嗎福啉基_乙基-六氫吡畊基-甲基、第三-丁氧基_幾基_ 胺基-四氫吡咯基-甲基、硫代嗎福啉基甲基、胺基_四氫吡 咯基-甲基、六氫吡畊基_甲基、苄基-胺基-甲基、芊氧基_ 甲基、4-氟-爷氧基-甲基、2,4·二氟氧基-甲基、（4-(3,5-二氟 苯基>1Η·1，2,3-三唑小基）甲基、二曱基-胺基-甲基、嗎福啉基 -脲基-甲基、（4_甲基-磺醯基-胺基-甲基-1Η-1，2,3-三唑小基）甲 基、嗎福琳基-魏基、快丙基-胺基-甲基、苯基-硫基-甲基、 吡啶基-曱基-胺基-甲基、（4-(二甲基-胺基-曱基）-1Η_1，2,3-三唑 -1-基）甲基、σ密咬基-六氫ρ比ρ井基·甲基、苯基比拉宗（pyraz〇n)-曱基、（2-(第三_丁氧羰基胺基）-3-曱基丁醯胺基）甲基、（2-胺 基·3-曱基丁醯胺基）甲基、（4-(3-氟苯基）·1Η-1，2,3-三唑-1·基）甲 基、（異丙基-胺甲醯基氧基）甲基、（(第三-丁基）(二曱基)砍烷 氧基）-甲基、咪唑-丙基-胺基-甲基、（3-(2-酮基四氫吡咯小基） 丙胺基）曱基、四氫吡咯基-乙基-胺基甲基、四氫吡咯基-丙 基-胺基甲基、（環己基-胺甲醯基氧基）甲基、（苯并[d][l，3]二 氧伍圜烯-5-基胺甲醯基氧基）曱基、（1，3-二酮基異4哚啉-2-基）甲基、甲基-羧基-胺基-甲基、（3-乙基脲基）曱基、（四氫_2Η· 咬喃-2-基氧基）甲基、第三·丁氧基·戴基-六氫吡畊基_甲基、 126942 -15- 200831080 说β定基-乙基-胺基-甲基、曱基-幾基-六氫P比1^井基_甲基、p比rr定 基-六氫吡畊基-甲基、甲氧基-羧基-六氫吡畊基-甲基、乙氧 基羰基-六氫吡畊基-甲基、六氫吡啶基-甲基-2H·四唑-2-基、 5-氯-外t 17定基-2-氧基-甲基、4-苯基-六氫ρ比咬基-甲基、4-卜密咬 -2-基）-六氫吡啶基-甲基、（5-(吡畊-2-基）-2H-四唑-2-基）甲基、 (5七比咬-2·基)-2H-四σ坐-2-基）曱基、（5-(卩比口定-2-基)-1Η-四。坐-1-基） 甲基、5-(6·甲基-峨σ定-3-基）-1Η-四°坐-1-基）甲基、（5-(口密咬-2_ 基）-2H-四唑-2-基）甲基、（4-(吡畊-2-基）六氫吡_ -1-基）甲基、 4七比17定-2-基）-六氫ρ比咬基-曱基、3-第三-丁氧基-幾基-胺基-四氮p比洛基-甲基、（5-(6-氯基口比°定-3-基）·2Η-四°坐-2-基）甲基、 六氫吡啶基-甲基-1Η-1，2,3-三唑-1-基-甲基、4-甲基-六氫吡啶 基-甲基-1Η-1，2,3-三唑-1-基-甲基、4-異丙基-胺基-曱基-1Η-1，2,3-三唑小基-甲基、4-苯基-1Η-咪唑-1-基、1Η-1，2,3-三唑-1-基-曱 基、5-(乙氧基羰基）-2Η-四唑-2-基、（4<3,5-二甲基苯基）-3-酮基 六氫吡畊-1-基）曱基、（5_(咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基）-2H-四唑-2-基） 甲基、4-經基-4_苯基六氮ρ比淀基-曱基、4-經基-4-(4-氣苯基)-六氫吡啶基-甲基、（5-甲基-2-酮基吡啶-1(2H)_基）曱基、4-甲基 -吡啶基-2-氧基-甲基、4-乙氧基-1H-1，2,3-三唑-1-基-甲基、嗎 福啉基-甲基-1H-1，2,3-三唑小基·甲基、二乙基-胺基-乙基 -1H-1，2,3-三唑-1-基-甲基、六氫吡啶基-乙基-1H-1，2,3-三唑-1-基 -甲基、六氫吡啶基-甲基-1H-1，2,3-三唑-1-基-甲基、二乙基-胺基-乙基-m-l，2,3-三唑-1-基-曱基、異丙基-乙基-1Η·1，2,3-三唑 -1-基-甲基、（4-((3-甲基_1Η-吡唑-1-基）甲基）-1Η-1，2,3-三唑-1-基） 曱基、（4-((4-曱基-1Η-吡唑-1-基）曱基）-1Η-1，2,3-三唑小基）甲 126942 -16- 200831080 基、乙醯胺基-苯基-1Η·1，2,3-三唑小基-甲基、乙醯基_1H-1，2,3_ 二哇小基-甲基、環己基-甲基]凡1，2,3-三嗤-1_基-甲基、遠吩 基-出-1，2,3-二唑-1·基-甲基、（2,基_4七比啶_2_基）六氫吡p井小 基）甲基、（4-(2_甲氧苯基>1ίΜ，2,3_三唑+基）甲基、(4·(3_氟苯 基）-1Η-1，2,3-三唑-1_基）甲基、（4-(第三-丁氧羰基卜丨决二氮七圜 烷小基）甲基、乙氧基羰基-六氫吡啶基_甲基及異丁氧基-幾 基-六氫吡畊基-甲基；且化^係選自氫與甲基；或R2a與Rn 和Rh與Rn所連接之碳原子一起形成羰基。 於另一項具體實施例中，R3，Rs，心及R7各獨立選自氫、 鹵基及胺基。 於另一項具體實施例中，心係選自：氫·，三氟_甲基；鹵 基；羥基；氰基-甲氧基；二甲基-胺基-丙基；氰基；環丙 基-甲氧基；峨畊基-氧基，視情況被胺基取代；吨咬基_氧 基；嘧啶基-氧基；苯曱醯氧基；苯氧基，視情況被甲基或 氰基取代；乙氧基；四唑基-曱氧基，視情況被甲基取代； 塔畊基-氧基；峨畊基_氧基；羥基-乙氧基；及甲氧基。 於另一項具體實施例中，，&，Ru及2 &各獨立選自 氫、鹵基、三氟甲基及甲基。 於另一項具體實施例中，R〗〇係選自鹵基、氰基、甲氧基、 二氟甲基、外b淀基-氧基、苯曱醢基、苯氧基、竿基、σ荅口井 基-乳基、本基-¾酿基及密咬基-氧基；其中該ρ比唆基_氧基、 苯基-續醯基、苯氧基、苯曱醯基、苄基、塔p井基_氧基及喂 啶基-氧基可視情況被1至3個鹵基取代。 於另一項具體實施例中，為選自以下之化合物：1_[4_(4_ 126942 -17- 200831080 氯-苯氧基）-苯基]-5-苯基-四氫p比嘻-2-酮；5-(4-胺基-3-三氟甲 基-苯基）-1-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-四氫p比洛-2-酮；1·[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-5-(3-三氟甲基苯基)-四氫吡咯-2-酮；（S)-3-[4-(4-氣-苯氧基）-苯基]-4-(3-三I曱基-苯基）_四氫吟嗤-2-酮；5-(2-胺基-3·三氟甲基-苯基）-1-[4-(4_氯-苯氧基）-苯基]-四氫峨嘻_2· 酮；6-(4•胺基-3-三氟甲基-苯基）-1-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-六氫 吡啶-2-酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1-甲苯磺醯基-4-(3-(三氟甲 基）苯基）四氫咪唑-2-酮；（R)小(4_(4-氣苯氧基）苯基>5-苯基四 氫咪唑-2,4-二酮；（S)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5_苯基四氫咪唑 一2,4·二酮；H4-(4-氯-苯氧基）-苯基]_5·(3-氟基-5·三氟曱基-苯 基）-四氫吡咯-2·酮；（S>3-[4-(4-氣-苯甲醯基）-苯基]冰(3-三氟甲 基-苯基）·四氫吟♦ -2-酮；（S)-3-(4-漠苯基)-4-(3-三氟甲基-苯基）_ 四氫嘮唑-2-酮；（S)-3-[4-(4-氣-苯氧基）-苯基]_4-(3-氟基-5-三氟甲 基-苯基）-四氫噚唾-2-酮；（S)-3-(4-苄基-苯基）-4-(3-三氟曱基· 苯基）-4-四氫噚唑-2-酮；1-[4-(4-氯-苯氧基）·苯基]各甲基-5-(S>· 苯基-四氫咪唑-2,4-二酮；3-[4-(4-氯-苯氧基 >苯基]小甲基斗(3_ 三氟甲基-苯基）-四氫咪唑-2-酮；2-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）·2_ 酮基-4-(3-(二氟甲基）苯基）四氫咪嗤基）醋酸乙自旨； (S)-2-(3-(4_(4-氯苯氧基）苯基）-2,5-二酮基-4-苯基四氫咪唑-μ基） 醋酸乙酯；（R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-3-曱基_5_苯基四氫咪唑 -2,4-二酮；（4S，5S)-3_(4-(4-氯苯氧基）苯基)_5_甲基冬苯基四氫唠 嗤-2-酮；（4S，5S)-3-(4普氯苯氧基）苯基>4,5_二苯基四氫嘮唑·2_ 酮；（4S，5R)_3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)_4,5_二苯基四氫呤唑_2•酮； (4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_5_甲基冰苯基四氫吟唑_2_酮； 126942 -18 - 200831080 (S)_3-(4-(4-氣苯氧基）苯基>5,5-二甲基-4-苯基四氫崎唑-2-酮； (4S，5R)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）_2-嗣基-4-苯基四說崎吐-5-緩酸 乙酯；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-(三氟曱基）苯 基）-5-(羥甲基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基）-5-(羥曱基）-4-苯基四氫噚唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4·氯苯氧基） 苯基）-5-(甲氧基甲基）-4-苯基四氫嘮唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氯 苯氧基）苯基）-5-((芊氧基）曱基）-4-苯基四氫哼嗤-2-酮；異丙基 胺基曱酸（(4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4_苯基-2-酮基四氫嘮 唾-5-基）甲酯；環己基曱基胺基甲酸（(4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基） 苯基）-4-苯基-2-酮基四氫吟唑-5-基）曱酯；苯并[d][l，3]二氧伍 圜烯-5-基胺基甲酸((4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-4-苯基_2·酉同 基四氫噚唑-5-基）甲酯；2-(((4S,5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-4·苯 基-2-酮基四氫嘮唑-5-基）甲基）異蚓哚啉-i，3-二酮； (4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-(胺基曱基）冬苯基-四氫呤峻 -2-酮；N-((4S，5S)-3-(4-(4-氯·苯氧基）-苯基）-2-酮基-4-苯基-四氫嘮 唑-5基曱基）-曱烷磺醯胺；N-(((4S,5S)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-2-酮基-4-苯基四氫哼唑-5·基）曱基）乙醯胺；l-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯 苯氧基）苯基）-2-酮基-4-苯基四氫哼唑-5-基）甲基）-3-乙脲； (4S，5R)-5-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基甲基)-3-(4-(4-氯-苯氧 基）·苯基）-4-苯基-四氫嘮唾-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基)-4-(3-氟苯基）-2-酮基哼唑啶-5-羧酸乙酯；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯 氧基）苯基）-4-(3-氟苯基）-5-(羥甲基）四氫嘮唑-2-酮；（S)-4-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-(3-氟苯基）嗎福啉-3-酮；（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯 氧基）苯基）-4-(3-氟苯基)-5-羧酸酯；（4S，5S)-3-(4-(4·氯苯氧基）苯 126942 -19- 200831080 基M-(3遗苯基）-5-(經甲基）四氲呤唑-2-酮；（4S，5S)-3_(4-(4-氯苯 氧基）苯基>4-苯基K羥甲基）四氫噚唑酮；（2R，3S)冰(冬(4_氯 苯氧基）苯基）-3-(3-(三氟甲基）苯基>5_酮基嗎福啉羧酸乙 SI ; (2S，3S)-4普(4-氯苯氧基)苯基)各(3—(三氟甲基）苯基)-5_酮基 嗎福琳-2_缓酸乙酯；（4S，5R)_5_((苄氧基）甲基）斗(3,5_二氟苯 基）-3-(4-曱氧苯基）四氫呤唑_2-酮；（4S，5R)各(4普氯苯氧基）苯 基）冬(3,5-二氟苯基）_5-(羥甲基）四氫嘮唑_2·酮；（4S，5R)_3_(4-(冬 氯苯氧基）苯基）-5-(羥曱基）-4-(3-羥苯基）四氫呤唑-2-酮； (5S，6R)_4-(4-(4-氯苯氧基）笨基）·6·((苄氧基）甲基）_5·(3,5_二氟苯 基）嗎福啉-3-酮；（5S，6R)-4-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-(3,5-二氟苯 基）-6-(羥甲基）嗎福啉各酮）；（4S，5S)-5_((2_(二曱胺基）乙胺基） 曱基)-3-(4-(4_氣苯氧基）苯基甲氧苯基）四氫崎唾_2_酮； (4S，5S)-5-((2-〇氫吡咯-μ基）乙胺基）曱基）_3_(4-(4_氯苯氧基）苯 基）-4-(3-甲氧苯基）四氫嘮唾酮；（4S，5S)-5-((3-(四氳吡咯-2-酮基）丙胺基）甲基）-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基）-4-(3,5_二氟苯基） 四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)_5-((3-(lH-咪唑-1-基）丙胺基）甲基）-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）_4-(3,5-二氟苯基）四氫嘮峻-2-顧1 ; (4S，5S)-5-((3-(四氫吡咯-1-基）丙胺基）曱基）-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基）-4-(3,5-二氟苯基）四氫吟唑-2-酮；（4S，5S)-5-((3-(lH-咪唑-1-基） 丙胺基）甲基）-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-4-(3-甲氧苯基)四氫嘮嗤 -2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-4-(3,5-二氟苯基）-5-((四氫 -2H-哌喃-2·基氧基）甲基）四氫嘮唑-2-酮；4-(((4S，5S)_3-(4-(4_氯苯 氧基）苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-酮基四氫哼嗤-5-基）甲基）六氫 吡畊小羧酸第三-丁酯；（4S，5S)-5-((3-(吡啶-3·基）丙胺基）甲 126942 -20- 200831080 基）3 (4 (4氣本氣基）苯基）冬(3,5_二氟苯基）四氫$嗤_2_酮； (4S，5R)-3-(4-氯苯基甲氧苯基）·5{四氳·2Η_哌喃·2·基氧基） 甲基）四氫号嗤；（4S，5R)_3-(4-(4-氯苯氧基）苯基>4-(3_甲氧 苯基）-5-((四氫-2H·哌喃_2_基氧基）曱基）四氫噚唑_2-酮； (4S，5R)-3-(4-(二氟甲基）苯基）-4-(3,5-二氟苯基）·5_((四氫_2Η•哌喃 -2-基氧基）甲基）四氫嘮唑_2•酮；（48,58)_5_((4_乙醯基六氫吡畊 基）甲基）3 (4-氣本基）_4_(3,5_二氟苯基）四氫π号哇-2-酮； (4S，5S)-5-((2-(lH-咪唑 基）乙胺基）甲基）各(4-氯苯基）-4-(3,5-二 氟苯基）四氫噚唑_2_酮；（4S，5R)-3-(4-氯基-3-甲基苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((四氫-2H·哌喃冬基氧基）甲基）四氫噚唑_2_酮； (4S，5R)-3-(4-氣基士氟苯基）_4-(3,5-二氟苯基）-5-((四氫-211-哌喃 _2_基氧基）曱基）四氫呤唑·2·_ ; 4-(((4S，5S)|(4_氣苯基）_4_(3·甲 氧苯基）-2-酮基四氫呤唑_5•基）曱基）六氫吡畊小羧酸第三-丁 _ ; 4-(((4S，5S)-3-(4'氯基-3-甲基苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-酮基四 氫崎°坐_5-基）甲基）六氫吡畊-1·羧酸第三"·丁酯；4-(((4S，5S)-3_(4-氯基三氟甲基）苯基）·4-(3,5-二氟苯基>2·酮基四氫嘮唑-5-基）甲基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯；（4S，5R)-3-(4-氯苯 基）冰(3-(三氤曱基）苯基）_5_((四氫-2H•哌喃_2_基氧基）甲基）四 氫4嗤-2-_ ; (4S，5R)-5-((苄氧基）曱基)-3-(4-氯苯基)冰(3-(三敦 曱基）苯基）四氫呤唑-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-(三氟甲 基）苯基）-2·酮基四氫噚唑·5·基）曱基）六氫吡畊小羧酸第三_ 丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-(三氟甲基)苯基）-2•酮基四氫 噚峻-5-基）甲基）六氫吡畊小羧酸甲酯；4_(((4S，5S)_3-(4_氯笨 基）4-(3·(•亂曱基）本基）-2_顚1基四氮口亏°坐-5-基）曱基）六氯ρ比 126942 -21 - 200831080 ^ it ^ si ; 4.(((4S55S>3.(4.a ^ ^ )-4-(3-(^ ^ Ψ ^ ^ >2- 酮基四氫％唑-5·基）甲基）六氫吡畊小羧酸異丁酯； 4-((4S，5R)-4-(3-甲氧苯基）_2__基_5-((四氫·2Η-哌喃_2_基氧基）甲 基）四氫噚唑j基）苯甲腈；4_((4S，5R)_5_((4_氟基爷氧基）甲 基）4 (3-(一氟甲基）苯基）_2_酮基四氫号唾_3•基）苯甲腈；
(4S，5R)-5-((4-氟基苄氧基）甲基>3_(4_氯苯基>4_(3_氟苯基）四氫 卞唾-2-酮；（4S，5R)-5-((4-氟基苄氧基）甲基⑼4_氯苯基)-4_(3_(三 氟曱基）苯基）四氫呤唑_2·酮；（4S，5R)-5-((2,4-二氟苄氧基）甲 基）-3-(4-氣苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫嘮唑·2_酮； 5-((4S，5R>5-((4-甲氧基苄氧基）甲基）_4识三氟甲基）苯基峰酮 基四氫嘮唑；基）吡啶_2_甲腈；（4S，5R)各(5_(4_氯苯氧基风畊 2基）-4-(3-(二氟曱基）本基）·5_(經甲基）四氫$峻·2_酮； (4S，5S)_3-(4-氯苯基）斗(3·(三氟甲基）苯基氟苯 基）·1Η-1，2,3-三唑-1-基）甲基）四氫噚唑_2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯笨 基）-5-((4-((二甲胺基）甲基三唑小基）甲基）冬(3-(三氧 甲基）苯基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-(三氟甲基） 苯基）-5-((4-(嘧啶-2-基）六氫吡畊-1-基）甲基）四氫崎唑_2_酮； (4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）-5-((3·苯基-ΙΗ-吡唑小 基）甲基）四氫呤唑-2-酮；（R)4-(((4S，5S)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯 基）-2-酮基_4_苯基四氫呤唑-5-基）甲基胺甲醯基）-2-甲基丙基 胺基甲酸第三-丁酯；（2R)_N-(((4S，5S)-3_(4-(4·氯苯氧基)苯基）_2_ 酮基-4-苯基四氫噚唑-5-基）曱基）-2-胺基-3-曱基丁醯胺； (4S，5S)-5-((3-(四氫吡咯-1-基）丙胺基）甲基）-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基）冰(3-氟苯基）四氫噚唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 126942 -22- 200831080 基）-5-(羥甲基）-4-(3-曱氧苯基）四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-(4-氯 苯氧基）苯基）-4-(3-氟苯基)-5-((4-甲基六氫吡畊-1-基）甲基）四 氫哼唑_2, ；（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)_5-(胺基甲基)冰(3-氟苯基）四氫噚唑-2-酮；環己基胺基甲酸（(4S，5R)-3-(4-(4-氯苯 氧基）苯基）-4-(3-氟苯基）-2-酮基四氫吟σ坐-5-基）甲自旨；異丙基 胺基甲酸（(4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-氟苯基）·2-酮基 四氫嘮唑-5-基）甲酯；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-((苄氧 基）甲基）-4-(3,5-二氟笨基）四氫吟唾-2-酮；（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧 基）苯基）-5-((二甲胺基）甲基）-4-(3·氟苯基）四氫ρ号嗤-2-g同； N-(((4S，5S)_3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4_(3-1苯基）_2_g同基四氫口号 嗤-5-基）甲基）嗎福啉-4-羧醯胺；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基）_5_(嗎福啉羰基）-4-苯基-四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-(4-氯 苯氧基）苯基）-4-(3-氟苯基)_5-((丙-2-炔基胺基）甲基）四氫呤哇 酮；(4S，5R)-3_(4普氯苯氡基）苯基)冰(3_氟苯基）-5-((苯硫基） 甲基）四氫4唾-2-酉同；（4S，5S)-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]_4-(3·亂苯 基）-5-{[〇比啶-3-基曱基）-胺基]-甲基卜四氫吟嗤-2_酮； (4S,5S)-3-(4-(4-氣本氧基）苯基）冬(3·甲氧苯基）-5-((4-甲基六氫叶匕 畊-1-基）甲基）四氫吟唑_2_酮；（48,5分3_[4-(4_氯_苯氧基）·苯 基]-4-(3,5-二氟-苯基）-5-嗎福琳冰基甲基_四氫吟唑·2·酮； (4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）冰(3,5_二氟苯基）_5·(⑷曱基六氫 吡畊-1-基）甲基）四氫嘮唑1酮；（4S，5R)-3普(4•氯苯氧基体 基）-4-(3-氟苯基）_5_((苯磺醯基）甲基）四氫嘮唑_2_酮； (4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）冰(3_氟苯基）_5_((4-(四氫呋喃_2_ 羰基）六氫吡畊-1-基）甲基）四氫噚唑_2_酮；（4S，5S)_3_(4_(4_氣苯 126942 -23- 200831080 氧基）苯基)-4·(3-氟苯基)-5-((4-((四氫味喃-2-基）曱基）六氫吡畊 -1-基）甲基）四氫嘮嗤-2-酮；（4S，5R)-3-(4_(4-氯苯氧基）苯基）_5•(氯 基甲基）-4-(3-敗苯基）四氫唠唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-氯苯基)冰(3,5-一氟本基）-5-((四氫-2H-味喃-2·基氧基）甲基）四氫$嗤酮； (4S，5S)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）冰(3-氟苯基）-5-((4-(2-嗎福啉基乙 基）六氫吡畊小基）甲基）四氫嘮唑-2·酮；（4S，5R)-4-(3,5-二氟苯 基）-5-((四氫_2H-哌喃-2-基氧基）甲基）各對-甲苯基四氫嘮唑_2-酮；（4S，5R)-3-(4-氯苯基）冰(3,5-二氟苯基）-5-(羥甲基）四氫呤唑 -2-_ ; (4S，5R)-5-((芊氧基）甲基）-3-(4-氣苯基）-4-(3,5-二氟苯基） 四氫嘮唑-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-(嗎福啉 -4-基甲基）四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-5-((3-(lH-咪唑-1-基）丙胺基） 曱基）-3-(4·氣苯基）冰(3,5·二氣苯基）四氫崎ϋ坐_2·酮； (R)-l-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）冰(3-氣苯基）-2-酮基四氫 噚嗅-5-基）曱基）四氫吡咯-3·基胺基甲酸第三-丁 _ ; 4-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-4-(3-氟苯基）-2-酮基四氫嘮唑 -5-基）甲基）六氫吡畊-μ羧酸第三_丁酯；（4S，5R)各(4_(三氟甲基） 苯基)-4-(3-氟苯基）-5-((四氫-2H-哌喃-2-基氧基）曱基）四氫巧唾 •2’ ；（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-4-(3-氟苯基)-5-(硫代嗎福 啉基甲基）四氫噚哇-2-酮；（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基）-5〜(((R)-3-胺基四氫吡咯-μ基）曱基>4_(3_氣苯基）四氳嘮唑 -2-酮；（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)4-(3-氟苯基)-5-((六氫吡呼 小基）甲基）四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-5-((苄胺基）甲基(三氟 甲基）苯基）-4-(3·氟苯基）四氫哼唾-2-酮；（4S，5R)-3-(4•氯笨 基）4 (2,3_一氣本基）-5-((四氣-2H·*7泉喃-2-基氧基）甲基）四氣口号 126942 -24· 200831080 唾-2-酮；（4S，5R)-5-((芊氧基）甲基)-3-(4-氯基-3-氟苯基）-4-(3,5·二 氟苯基）四氫噚唑-2-酮；4-(((4S，5S>3_(3,4-二氯苯基）-4-(3·敦笨 基>2-酮基四氫嘮唑-5·基）甲基）-N，N-二甲基六氫吡畊-1-羧醯 胺；4-(((4S，5S)-3-(4-三氟甲基苯基）-4-(3-氟苯基）-2-酮基四氫啰 唑-5-基）甲基）-N，N-二甲基六氫吡啡-1-石黃醯胺；（4S，5S>3-(4_(三 氟甲基）苯基）-4-(3-1苯基）-5-((六氫峨σ定小基）甲基）四氫5唾 -2·酮；((4S，5R)-3-(4-氯苯基）-4-(3-氟苯基）-2-g同基四氫噚唑-5_基） 甲基胺基甲酸第三-丁酯；（4S，5R)-5-((苄氧基）甲基）-3-(4-(三氟 甲基）苯基）-4-(3-氟苯基）四氫噚唑-2-酮；l-(((4S，5S)_3-(4-氯笨 基）-4-(3-氟苯基）-2,基四氫嘮嗤-5-基）甲基）六氫吡啶-4-基胺 基甲酸第三-丁酯；（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-(三氟甲 基)苯基）-5-((4-((四氫咬喃-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）曱基）四 氫噚。坐-2-酮；（4S，5R)-3-(4_氯苯基）-4_(3·氟基-5-(三氟甲基）苯 基）-5-((四氫-2H-哌喃-2-基氧基）甲基）四氫噚唑·2-酮；環己基 胺基甲酸（(4S，5R)-3-(4-氯苯基）冰(3-氟苯基）-2-酮基四氫嘮唑_5_ _基）甲N_(((4S，5S)-3-(4-氯苯基)冰(3-氟苯基)-2，基四氫呤唑 -5-基）曱基）苯磺醯胺；4-((4S，5R)_5-((爷氧基）曱基）冰(3•氟苯 基)-2-酮基四氫噚唑-3-基）苯甲腈；（4S，5R)_M4_(4_氯苯氧基）苯 基）冰(3-1基-5·(三氟甲基）苯基）-5-(羥甲基）四氫呤唑_2•酮； (4S，5R)-5-((4-氟基苄氧基）曱基)_3普(三氟甲基）苯基>4_(3•氟苯 基）四氫’哇-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-說苯基酮基 四氫嘮唑-5-基)曱基）六氫吡畊小羧酸乙酯；(4S，5R)_5_((4_甲基 芊基氧基）甲基>3-(4-氯苯基）-4_(3-(三氟甲基）苯基）四氫唠嗤 -2-酮；（48,58)各(5-(4_氯苯氧基）吡畊_2_基）_4_(3_(三氟甲基）苯 126942 -25- 200831080 基）-5-(嗎福淋基甲基）四氫崎唑酮；（4S，5S)_3-(4-氯苯 基）冰(3-(三氟甲基）苯基）_5彩_苯基^职幻-王唑]_基）甲基）四 虱’唾-2-酉同，l-(((4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）_2_ 酮基四氫呤唑-5-基）甲基）-1Η-1，2,3-三唑斗羧酸乙酯； (4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-(三氣曱基）苯基）-5-((4-(3,5·二氟苯 基）-1Η-1，2,3-三峻-1-基）甲基）四氫吟唑 _2_酮；n_(〇(((4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）-2-酮基四氫嘮唑_5·基）甲 基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基）曱基）曱烷磺醯胺；（s)-2-(3-(4-(4-氯苯氧 基）本基）-2__基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫it米ϋ坐_1_基）乙腈； 3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)小(4-(三氟甲基）苄基）冰(3_(三氟甲基） 苯基）四氫咪唑-2-酮；3-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-i-(3,5-二甲基· 異’。坐-4-基甲基）-4-(3-三氟甲基·苯基）_四氫τι米唆_2-酮； (S)-3-[4-(6-氯-塔啡-3-基氧基）_苯基]冬(3-三氟甲基-苯基）_四氫 ’嗤酮；（S)-3-(4-(5-氣基吡啶基氧基）苯基三氟甲 基）-苯基）四氫噚峻-2-酮；⑻-l-[4-(4-氯-苯氧基 >苯基]-5-(3-三氟 曱基·苯基四氫咪唑-2-酮；（R)-l-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-5-(3-(三 氟曱基）苯基）四氫咪唑-2-酮；（SK3-[6-(4-氯·苯氧基）-吡啶各 基]-4·(3-三氟甲基_苯基）_四氫嘮唑_2_酮；⑻_3_(4_(4_氯苯氧基） 苯基)-Η4-曱氧基苄基)-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪嗤_2_酮； (S)-3-[5-(4-氣-苯氧基）_吡畊-2-基]-4-(3-三氟曱基-苯基）_四氫呤 吐-2-酮，（s)-l-(6-(4-氯苯氧基风咬-3-基）-5-(3-(三氧甲基）苯基） 四氫咪唾-2-酮；（S)-l-(5-(4-氣苯氧基风畊1基）_5_(3_(三氟曱基） 苯基）四氫咪唑-2-酮；（S)-3-[6-(4-氯·苯氧基）_吡啶_3_基]小(4·曱 氧基·+基)-4-(3-三氟曱基-苯基）-四氫味唾酮；（S)-3-[5-(4-氯- 126942 -26· 200831080 苯氧基 >吡畊-2-基H-(4-甲氧基爷基）-4-(3·三氟甲基-苯基)四 氫咪嗅-2-酮；（S>1，3·雙-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]斗(3-三氟曱基-苯基）-亞四氫咪唑-2-基-氰胺；（S)-3-[5-(4-氯·苯氧基）-吡畊_2_ 基]-1-(4-曱氧基-爷基）_4-(3-三氟曱基-苯基）_亞四氫咪唑-2_基_ 氰胺；（S)-2-(3-(5-(4-氯苯氧基 >比畊-2-基)-2-g同基-4-(3-(三氟曱基） 苯基）四氫咪峻-1-基）乙烧續醯胺；（S)-3-[4_(4-氣·苯氧基）·苯 基]-1-(2-甲烧石黃醯基-乙基）-4-(3-三氣甲基-苯基）·四氫口米唆_2_ 酮；（S)-2-(3-(4_(4-氯苯氧基）苯基)_2-_基-4-〇(三氟甲基）苯基） •四氫咪唑小基）乙烷磺醯胺；2-(3-(4·(4·氯苯氧基）苯基>2_酮基 -4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑小基）醋酸；丨_((111•四唑_5_基） 甲基）·3·(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唾 -2-酮；2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_2_酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基） 四氫味峻-1-基）丙基乙醯胺；2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）·2· 酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑基）(六氫吡啶小基） 乙醯胺；2-(2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基基冰㈣三敗曱基） φ 苯基 >四氫咪唑小基）乙醯胺基）醋酸；2-(3_(4·(4·氯苯氧基）苯 基）-2·酮基-4_(3-(三氟曱基）苯基）四氫咪唑―丨·基羥乙基） 乙醯胺；2-(3-(4-(4_氯苯氧基）苯基）酮基+(3_(三氟甲基）苯基) 四氫咪唑小基）-Ν-(2-(二甲胺基）乙基）乙醯胺；3_(4_(4_氯苯氧 基）苯基）-1-(2-羥乙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）_四氫咪唑1酮； 1(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5_(3<三氟甲基）苯基）四氫咪唾亞 胺，1-(4-(4-氯苯氧基）苯基）(三氟甲基）苯基）四氫咪唑-& 硫酮；甲烷磺酸2-(3-(4-(4•氯苯氧基）苯基>2_酮基冬(3_(三氟甲 基）苯基）四氫咪唑-1-基）乙_ ; 氯苯氧基）苯基>5_(3_(三 126942 -27- 200831080 氟曱基）苯基）四氫咪唑_2•酮肟；3_(4_(4_氯苯氧基）苯基）小(2_ 甲氧基乙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）_四氫咪唑ΐϊ同；3-(4-(4-氯 苯氧基）苯基)-1-(2-(2-羥乙基胺基）乙基）-4-(3-(三氟曱基苯基） 四氫喃嗤-2-酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(2-嗎福啉基乙 基）冰(3〜(二氟甲基）苯基）四氫味唾·2·酮；3-(4_(4·氯苯氧基）苯 基）_1-(2-(4·甲基六氫吡畊小基）乙基)冰(3-(三氟甲基）苯基）四 氫味也-2-酮；胺基甲酸2_(3-(4_(4_氯苯氧基）苯基）_2_酮基 冬(3-(三氟甲基）苯基)四氫咪唑小基）乙酯；3-(4_(4_氯苯氧基） 本基）-1-(2-(甲胺基）乙基）_4_(3-(三氟甲基）苯基）四氫味唆_2_ 酮’ 3-(4-(4氯苯氧基）苯基)小(2_(六氫p比咬_ι_基）乙基）-4_(3_(三 lL甲基）苯基）四氫咪嗤·2, ； 3-(4-(4•氯苯氧基）苯基Η·(2·(六 氫ρ比啡4-基）乙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）_四氫咪峻酮； (4R，5SH-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_2_酮基_5_苯基四氫咪唑_4邊酸 甲酯；H4-氯苄基）-3-(4-(4氣苯氧基)苯基）冰(3_(三氟甲基）苯 基）四氫咪唑酮；1-苄基-3_(4-(4-氣苯氧基）苯基）斗(3_(三氟甲 基）苯基）四氫咪哇-2-酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1-(3_甲氧基苄 基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑-2_酮；3-(4-(4_氣苯氧基）苯 基）-1-(2-甲氧基+基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫味嗤; 3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_ι_(4_甲氧苯基）4-(3-(三氟甲基）苯基）_ 四氫咪唾_2_酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_ι·(2_嗎福啉基_2·酮基 乙基）冬(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑-2_酮；3_(4-(4-氯苯氧基） 苯基）-1-(2-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊小基）乙基）冰(3_(三氟甲基） 苯基）四氫咪唑-2-酮；3_(4-(4-氯苯氧基）苯基）-i-(2-((2S，6R>2,6- 二甲基嗎福啉基）乙基）-4·(3·(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2_ 126942 • 28 - 200831080 酉同’· 1·(2·胺基乙基）-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_4-(3·(三氟甲基）苯 基）四氫咪唾-2-酮；3-(2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)_2_酮基冰(3_(三 氟曱基）苯基）四氫咪唑-1-基）乙基）山μ二甲脲；仏(2-(3_(4_(4_氯 笨氧基）笨基）-2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫味唾·基）乙 基）嗎福琳冬羧醯胺；N-(2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_2_酮基 _4·(3·(三氟甲基）苯基）四氫咪唑小基）乙基）甲烷磺醯胺； 3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(吡啶基甲基）-4_(3-(三氟甲基）苯 _基）四氫咪哇-2-酮；3-(4·(4·氯苯氧基）苯基）·〗·(吡啶各基甲 基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2-酮；3-(4普氯苯氧基偉 基）小〇比ϋ疋-4-基甲基）冰(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪嗤酮； ⑻-Ν-(3-(4·(4_氯苯氧基）苯基）小甲苯磺酸基_4_(3_(三氟甲基）苯 基）亞四氫咪唑-2-基）氰胺；（S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）+(3^ 丙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2·酮；（s)_N_(le(4普氯苯 氧基）苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）亞四氫咪唑·2_基）氰胺； (R)_N-(K4-(4-氯苯氧基）苯基>5_(3-(三氟甲基）苯基）亞四氫咪 φ唑冬基）氰胺；3_(4-(4-氯苯氧基）苯基H-(2-((R)-2-甲基嗎福啉 基）乙基）-4-(3-(二氟甲基）苯基）四氫咪唾酮；3-(4-(4-氯苯氧 基）苯基）_l-(2-((S)_2_甲基嗎福啉基）乙基)·4分(三氟甲基）苯基） 四氫咪嗤-2-酮；（S)_N_(3_(4_(4_氯苯氧基）苯基H_(2_羥乙 基）冰(3-(二氟甲基）苯基）亞四氫咪唑_2_基）氰胺；⑻各(4_(4·氯 苯氧基）苯基）-1-(3-(甲磺醯基）丙基)冰(3_(三氟甲基）苯基）四氫 咪唑-2-酮；Ν-(3·(4-(4-氯苯氧基）苯基Η_(2·(甲磺醯基）乙 基）-4-(3-(二氟甲基）苯基）亞四氫咪唑_2_基）氰胺；3_(4_(4_氯苯 氧基）苯基）-1-(3-嗎福啉基丙基(三氟甲基）苯基）四氫咪 126942 -29- 200831080 哇酮；（S)-N-(3，(4-(4·氣苯氧基）苯基）-1-(3_輕丙基）_4·(3_(三氟 曱基）苯基）亞四氫咪唑_2·基)氰胺；Ν-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基）-1-(2-嗎福琳基乙基）-4-(3-(二氣甲基）苯基）亞四氮味tr坐_2_ 基）氰胺；N-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-l-(2-((S)-2·甲基嗎福啉基） 乙基）_4-(3-(三氟甲基）苯基）亞四氫咪唑-2-基）氰胺；Ν-(3-(4·(4· 氣苯氧基）苯基)-1-(3-(曱磺醯基）丙基)-4-(3-(三氟曱基）苯基）亞 四氫咪唑-2·基）氰胺；（R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-苯基四氫吡 嘻-2-酮；（R)小(5-(4-氯苯氧基 >比畊-2-基）-5-(3-(三氟甲基）苯基） 四氫吡咯-2-酮；（R)-l-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-5-(3-甲氧苯基）四氫 吡咯-2-酮；（R)-l-(5-(4-氯苯氧基)峨畊-2-基)-5-(3-甲氧苯基）四氫 外匕咯_2·酮；（R)-l-(4_(4·氯苯基磺醯基）苯基）-5-(3-(三氟甲基)苯 基）四氫吡咯_2_酮；（R)-l-(4-(4-氯苯基磺醯基）苯基）-5-(3-曱氧苯 基）四氫吡咯-2-酮；（R)-l-[4-(4-氯苯氧基）苯基]-5-[3-(三氟甲基） 苯基]四氫吡咯-2-酮；（R)-l-(4-(4•氯苯氧基）苯基）-2-(3-(三氟甲 基）苯基）四氫吡咯；（R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-5-(3-經苯基）四 氫峨洛-2·酮；（R)-5-(3-(2-羥乙氧基）苯基)小(4_(4_氯苯氧基）苯 基）四氫吡咯-2-酮；(R)_5-(3_(2-羥乙氧基）苯基）-1_(4-(4_氯苯基磺 酿基）苯基）四氫吡咯-2-酮；（R)-l-(5-(4-氯苯氧基）吡畊 基)-5-(3-經苯基）四氫p比嘻；（r)-i_(4-(4-氯苯氧基）苯基)-5-(3-氰基甲氧基苯基）四氫吡咯-2-g同；⑻-5-(3-(2-羥乙氧基）苯 基Η-(5-(4·氯苯氧基 >比畊-2-基）四氫吡咯-2-g同；（3S，5R)-l-(4-(4_ 氯苯氧基）苯基）各烯丙基-5-(3-(三氟曱基）苯基)四氫吡咯冬 酮；（3R，5R)-l-(4_(4-氯苯氧基）苯基）_3_烯丙基三氟甲基） 苯基）四氫吡咯-2-酮；（R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基)_3,3_二烯丙基 126942 -30- 200831080 -5-(3-(三氟曱基）苯基）四氫吡咯_2_酮；（r)_5_(3_((i_甲基-四唑 _5-基）甲氧基）苯基）-1-(4-(4-氯苯氧基）苯基）四氫吡咯酮； (R)-M3-((2-曱基-2H-四唾-5-基）甲氧基）苯基M普(4-氯苯氧基） 苯基）四氫吡咯-2-酮；（3R，5R)小(4-(4-氯苯氧基）苯基)-5_(3-(三氟 甲基）苯基）-3-(2-羥乙基）四氫吡咯酮；（3S，5R)小(‘(I氯苯氧 基）苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）-3-(2-羥乙基）四氫吡咯—2_酮； (R)-2-(3-(l-(4-(4-氯苯氧基)苯基）四氫吡咯_2-基)苯氧基）乙醇； (3S，5R)_l-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）_3_(3·羥丙 基）四氫p比洛-2-酮；（3R，5R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-5-(3-(三氤甲 基）苯基）-3_(3_輕丙基）四氫吡咯酮；（R)_l-(4_氯苯基）_5_(3_甲 氧苯基）四氫吡咯-2-酮；（R>l-(4-氯苯基）-5-(3-(嗒嗜各基氧基） 苯基）四氫吡咯·2·酮；（R>l-(4-氣苯基）-5-(3-(吡畊-2-基氧基）笨 基）四氫吡咯-2-酮；（R)-5-(3-(2-羥乙氧基）苯基）小(4-氯苯基）四 氫吡咯-2-酮；（3R，5R)-l-(4-(4·氯苯氧基）苯基）-5-(3-(三氟甲基） 苯基）-3-(2-(甲磺醯基）乙基）四氫吡咯-2-酮；（3S，5R)-l-(4-(4-氣苯 氧基）苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）-3-(2-(甲磺醯基）乙基)四氫吡 咯-2-酮；（S)-5-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯基二酮基-1，2,5-噻二 唑啶-2-羧酸甲酯；（S)-2-(4-氯苯基）-3-(3-甲氧苯基）-1，1-二酮基 _1，2,5-嘍二唑啶，·（R)-5_(3-(氰基甲氧基）苯基）·1-(4-氯苯基）四氫 吡咯-2-酮；（S)-5-(4-氯苯基）-4-(3-羥苯基）-1，1-二酮基-1，2,5-嘧二 唑啶-2-羧酸甲酯；（S)-3-(2-(4-氣苯基二酮基-1，2,5-嘍二唑 啶-3-基）酚；（S)-2-(4-氣苯基）-1,1-二酮基-5-(吡畊-2-基）-3-(3-(吡畊 -2-基氧基）苯基）-1，2,5-嘧二唑啶；⑻-2-(4-氣苯基）-1，1-二酮基 -3-(3-(吡畊-2-基氧基）苯基)-1，2,5-嘧二唑啶；（S)-N，N-雙（4-甲氧基 126942 -31- 200831080 芊基）-3-(5-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯基）-l，l-二酮基-1，2,5-嘍二唑 啶-2-基）丙烷磺醯胺；(s)_2_(4-氯苯基）-1，1-二酮基_5-(3-(曱磺醯 基）丙基）各(3·(吡畊-2-基氧基）苯基）-1，2,5-嘧二唑啶； (3S，5R)-l-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）-3-(3-(甲磺 it基)丙基）四氫吡咯-2-酮；（S)-2-(5-(4-氯苯基）-4-(3-(氰基甲氧 基）苯基）-1，1，-二酮基-1,2,5-嘧二唑啶-2-基）乙腈；（8>2-(4-氯苯 基）-3-(3-甲氧本基二嗣基-5-(p比口井-2-基）-l，2,5-p塞二°坐淀； (S)-2-(4-氯苯基）各(3-甲氧苯基）·1，1-二酮基-5-(嗒畊-3-基）-1，2,5-嘍二唑啶；（S)-2-(4_氣苯基）-3-(3·曱氧苯基）_1，1_二酮基-5-苯基 -1，2,5·嘧二唑啶；（s)-2-(5-(4_氯苯基）-4·(3·甲氧苯基）·1，1-二酮基 -1，2,5-嘧二唑啶-2-基）乙腈；（S)-2-(4-氯苯基）-3-(3-甲氧苯基)-1，1-二酮基-5-((3,5·二曱基異噚唑-4-基）曱基）-1，2,5-嘧二唑啶； (S)-3-((5-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯基)-1，1-二酮基-1，2,5-嘍二唑啶-2-基）甲基）異噚唑-5-羧酸甲酯；（S)-3-((5-(4-氣苯基）-4-(3-曱氧苯 基二酮基-1，2,5-碟二唾唆-2-基）甲基）-1，2,4-崎二嗤； (S>3-(2-(4-氣苯基）-1，μ二酮基-5-苯基-1，2,5-嘍二唑啶-3-基）酚； (S)-3-(5-(4-氯苯基>1，1-二酮基冬(3_(吡嗜-2-基氧基）苯基）-i，2,5-嘧二唑啶-2·基）丙烷小磺醯胺；（S)-2-(4-氣苯基）-1，1-二酮基-5-苯基各(3-(吡畊-2-基氧基）苯基)-i，2,5-碟二唑啶；（S)-4-((5-(4-氯 苯基)冬(3-(吡畊·2_基氧基）苯基)-i，2,5-隹二唑啶-2-基)甲基)-3,5-二曱基異噚唑；（S)_2-(4-氯苯基）-5-(4-氟苯基）-3-(3-甲氧苯 基H，l-二酮基-1，2,5-噻二唑啶；（r)_1-(5-(4-氯苯氧基）吡畊-2-基）-5_(3-(氰基甲氧基）苯基）四氫p比哈-2-酮；（S)-3-(4-氯苯 基)-4-(3-(吡喷-2-基氧基）苯基）四氫嘮嗤_2_酮；（S)-5_(4-(4-氯苯氧 126942 -32- 200831080 基）苯基）-4-(3-甲氧苯基>1，2,5-嘧二唑啶^少二氧化物羧酸 甲酯;(S)-2_(4-(4氯苯氧基）苯基)各(3-甲氧苯基)巧，2,5_遠二唑啶 -1，1-二氧化物；（S)-4-(3-(間-甲苯氧基）苯基）_3_(4-氣苯基）四氫噚 嗤-2-酮；（S)-4-(3_(3-氰基苯氧基）苯基)各(4-氯苯基）四氫崎唑_2_ 酮’（S)-4-(3-(2-氯本氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）四氫$ β坐-2-酮； (S)-4-(3-(4-曱氧基苯氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）四氫呤0坐酮； (S)-4-(3-(2-氰基本氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）四氫π号唾_2_酮； (S)-4-(3-(4-氰基苯氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）四氫嘮唾_2_酮； (S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-(吡啶-2-基氧基）苯基）四氫呤唑-2_酮； (S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-(嘧啶-2-基氧基）苯基）四氫呤唑4酮； (S)-3-(4-氯苯基）_4-(3-乙氧苯基）四氫吟嗤_2-酮；（S)-3_(4-氯苯 基)-4_(3-異丙氧基苯基）四氫嘮唑酮；（s)-3-(4-氣苯基）-4-(3-(環 丙基甲氧基）苯基）四氫噚唑-2-酮；（S)-4-(3-(3-(二甲胺基）丙氧 基）苯基）-3-(4-氯苯基）四氫嘮唑-2-酮；⑻冰(3-(氰基甲氧基）苯 基)-3-(4-氯苯基）四氳嘮嗤酮；（S)-4-(3-(2-經乙氧基）苯基)-3-(4-氣苯基）四氫呤唑-2-酮；⑻-3-(4-氣苯基）冰(3-羥苯基）四氫崎唑 -2-酮，（S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯基）四氫崎唾-2-酮；5-(3-(苄 氧基）苯基）-1-(4-(4-氯苯氧基）苯基）四氫咪唑_2_酮；3-(4-(4-氯苯 氧基）苯基)-4-(3-(苄氧基）苯基)小(2-(甲績醯基）乙基）四氫咪唾 -2-酮，3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-羥苯基）-1-(2-(甲磺醯基）乙 基）四氫咪峻-2-酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(2-(甲磺醯基）乙 基)-4-(3-(吡啶-2-基氧基）苯基）四氫咪唑-2_酮；3-(4-(4-氯苯氧基） 苯基>1-(2-(甲磺醯基）乙基;μμ(3-(吡畊-2-基氧基）苯基）四氳咪 嗤-2-酮；4-(3-(2-氰基苯氧基）苯基）_3_(4·(4-氯苯氧基）苯 126942 -33- 200831080 基）i (2 (曱〜基）乙基）四氫咪唑酮；苄氧基）苯 基)婚氯苯基）四氫味唾相；4例爷氧基)苯基)婦氯苯 基）-1-(2-(甲磺醯基）乙基）四氫咪唑·2·酮;3_(4_氯苯基Μ#·經苯 基）小(2-(甲磺醯基）乙基）四氳咪唑么酮；>(4•氯苯基）小(2_(甲 石頁基）乙基）-4-(3-(吡畊-2-基氧基）苯基）四氫咪唾_2_酮；4·(3_(2_ I基苯氧基)苯基）-3-(4-氯苯基Η_(2_(甲磺驢基）乙基）四氫咪 唑酮；3_(4-氯苯基）+(2·(甲磺醯基）乙基）_4_(3_(嘧啶么基氧 基）苯基）四氫咪唑; 1(4-氯苯基）-1-(2-(甲磺醯基）乙 基）-4-(3-(吡唆-2-基氧基）苯基）四氫咪唑_2_酮；3_(4_氯苯 基）·1-(2-(甲磺醯基）乙基）冰(3七比啶_3_基氧基)苯基）四氫咪嗤 -2-酮；3-(4-氣苯基）-1-(2-(甲磺醯基）乙基）冰(3_(吡啶+基氧基） 苯基）四氫咪嗤-2-酮；3-(4-氯苯基）-1-(2-(甲磺醯基）乙 基；荅_ _3_基氧基）苯基）四氫味0圭_2』同；4_(3-(4_甲氧基苯 氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）-ΐ·(2-(甲磺醯基）乙基）四氫咪唾1 酮；4-(3-(5-胺基吡畊-2-基氧基）苯基)_3_(4-氣苯基）小(2_(甲磺醯 φ 基）乙基）四氫咪唑_2_酮；3-(4-氣苯基）-1-(2-(曱磺醯基）乙 基）斗(3·(嗜啶-5-基氧基）苯基）四氫咪唑_2_酮；（4s，5S)-1_((3-(4· 氣苯基)冰(3-氟基-5-(三I甲基）苯基)-2-g同基四氫嘮唾-5-基）甲 基）_Ν·(六氫吡啶小基）-1Η·1,2,3-三唑-4-羧醯胺；（4S，5S>3-(4-(4-氯笨氧基）苯基）-4-(3-氟苯基）-5-(嗎福琳基曱基）四氫崎α坐-2-S3 ; (4S，5S)-3-(4-(4•氯苯氧基）苯基)-5-(嗎福啉基甲基)-4-(3-(三氟 曱基）苯基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-(4·氯苯氧基）苯基)-4-(3-甲氧苯基）各(嗎福啉基曱基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-5-((4-(乙基磺醯基甲基三唑-μ基）曱基）-4-(3-氟基 126942 -34- 200831080 _5-(二氟甲基）苯基）四氫嘮唑-2-酮；l-(((4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-曱氧苯基）·2-酮基四氫噚唑基）甲基）六氫吡啶羧酸乙 醋’ 4-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）冬(3-甲氧苯基>2_酮基四氫嘮唑 基）曱基）-1，4-二氮七圜烷·ι_羧酸第三_丁酯；（4S，5S)_3_(4•氯苯 基）_5·((4-(3-氟苯基）-1凡1，2,3-三嗤_1_基）甲基>4·(3·甲氧苯基）四 氫 3 峻·2__ ; (4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯基)-5-((4-(2-曱氧 苯基）411_1，2,3-三唑小基）甲基）四氫噚唑_2_酮；μ(((4§，5§)-3_(4-氯苯基）冰(3-甲氧苯基）-2-酮基四氫唠唑-5-基）甲基）-1Η-1，2,3· 三唾-4-叛酸乙酯；（4S，5S>3-(4_氯苯基）-5_((4-(乙基磺醯基）六氫 咐m)甲基）-4-(3-甲氧苯基）四氫噚唑_2-酮；（48,58)-3-(4-氯 苯基）-5-((4-環戊基-111-1，2,3-三嗤-1-基）甲基）_4_(3_甲氧苯基）四 氫’也_2_酮；（4S，5S)-3-(4-氣苯基)冰(3-甲氧苯基）-5-((4七塞吩-3- 基）-1Η·1，2,3-三唑-1·基）甲基）四氫嘮唑-2·酮；（4S，5S)-3_(4_氯苯 基）-5-((4·(環己基甲基)-1凡1，2,3-三。坐-1-基）甲基）_4·(3·甲氧苯基） 四氫哼唑-2-酮；（4S，5S)-5-((4-乙醯基-1Η·1，2,3-三唑小基）甲 基）-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯基）四氫嘮唆酮；（4S,5S)-3-(4-氯 苯基）-5-((4-異戊基-111-1，2,3-三峻-1-基）甲基）冰(3-甲氧苯基）四 氫嘮唑·2-酮；（4S，5S)-3-(4_氯苯基）-4-(3-甲氧苯基）-5-((5-(2-甲氧 苯基）-2H-四唑-2-基）甲基）四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-5-((5-(2-(二乙胺基）乙基嗤-2_基）甲基）-4-(3-甲氧苯 基）四氫噚唾-2-酮；（48,58)-3_(4-氯苯基）冬(3-甲氧苯基)-5-((5_(2_ (六氫叶1：咬·1-基）乙基）-2H-四嗅-2-基）甲基）四氫π号。坐_2-自同； (4S，5S)-3-(4-氣苯基）-5-((4-((二乙胺基）甲基）-ιη-1，2,3-三嗤小基） 甲基）_4-(3·甲氧苯基）四氫哼唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氣苯基)冰(3- 126942 -35- 200831080 甲氧苯基）·5-((4·(六氫吡啶小基甲基）4Η-1，2,3-三唑-1-基）曱基） 四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-5-(嗎福啉基曱基）-4-(3-(吡 畊-2·基氧基）苯基）四氫崎唆-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲 氧苯基）-5-((4-(嗎福啉基甲基）-1Η-1，2,3-三唑-1·基）甲基）四氫呤 哇-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-5-((4-((異丙基胺基）甲基）-m-l，2,3-二唾小基）曱基）-4-(3-曱氧苯基）四氫口亏°坐-2-嗣；（4S，5S)-3-(4-氯 本基）-4-(3,5-二氣苯基）-5_((4-(乙基石黃酸基）六氫p比p井-1·基）甲 基）四氫崎唾-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-酮基四氫嘮唑-5-基）甲基）六氫吡畊-1-羧酸乙酯；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-5-((4-(環己基甲基）-1Η-1，2,3·三唑小基）曱基）冰(3,5-二 氟苯基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3_曱氧苯 基）-5-((4-(3-甲基-1，2,4-嘮二唑-5-基）六氫吡啶-1-基）甲基）四氫 噚唑-2-酮；（4S，5S)-5-((4-乙醯基-1H-1，2,3-三唑小基）甲基氯 苯基)-4-(3,5-二氟苯基）四氫嘮嗤-2-姻；（4S，5S)-3-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧苯基）-5-((4-(5-甲基-1，3,4-嘮二唑-2-基）六氫吡啶基）曱 基）四氫哼唑-2-酮；（4S，5S>5-((4-(—氮七圜烷-μ基甲基）-1H-1，2,3_ 二嗤-1-基）曱基）-3-(4-氣苯基）-4-(3,5-二氟苯基）四氫π号唾一2_ 酮；（4S，5S>3_(4-氯苯基）-4-(3,5·二氟苯基）-5-((4-((4-曱基六氫ρ比 σ定-1·基）曱基）-1Η-1，2,3-三嗤-1-基）甲基）四氫p号唾_2-酮； (4S，5S)-3-(4-氯苯基）冬(3,5-二氟苯基）-5-((4-(六氫p比。定_1_基曱 基）·1Η-1，2,3·三唑-1-基）甲基）四氫崎唑-2-酮；i_(((4s，5S)-3-(4•氯苯 基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-酮基四氫崎ϋ坐-5-基）甲基）四氫峨略各 基胺基甲酸第三-丁酯；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）·4_(3,5_二說苯 基）·5·((4_乙氧基-1H_1，2,3-三唑基）甲基）四氫崎唑酮； 126942 -36 - 200831080 (4S，5S>3-(4_氯苯基）_5_((5_(卜氯基吡啶_3_基）_2H_四唑_2-基）甲 基)-4_(3,5_二氟苯基）四氫呤峻-2·酮；（4S，5S)-3_(4·氯苯基)-4-(3,5_ 二氟苯基）-5-((4-苯基六氫吡啶小基）曱基）四氫嘮唑冬酮； (4S，5R)-3-(4-氣苯基）-5-((5-氯基吡啶·2_基氧基）甲基)邻，5-二氟 苯基）四氫吟嗤-2-酮；（4S，5S)各(4_氯苯基）_4-(3,5-二氟苯 基）-5-((4-(喷啶-2-基）六氫吡_小基）甲基）四氫噚唑-2酮； (4S，5S)-3-(4-氯苯基)本(3,5-二氟苯基)·5彩七比啶基）六氫吡畊 -1-基）甲基）四氫吟唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3,5-二氟苯 基）-5-((4-(3-甲基-1，2,4-嘮二唑_5_基）六氫吡啶-μ基）曱基）四氫 4 ♦ -2·酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基)冰(3-曱氧苯基)-5-((4七比畊-2-基） 六氫吡畊4-基）甲基）四氫哼唑_2·酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氣苯 基）-4-0乙氧苯基）-2-酮基四氫噚唑-5-基）甲基）六氫吡畊-1-羧 酸乙酯；4_(((4S，5S)-3_(4-氣苯基）·4_(3-異丙氧基苯基）-2-S同基四 氫嘮唑-5-基）曱基）六氫吡畊小羧酸乙酯；（4S，5S)-3-(4-氣苯 基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((5-(嘧啶-2·基）-2H-四唑-2-基）曱基）四氫 嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((5-(吡畊-2-基）-2H_四唑-2-基）甲基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯 基）·4-(3,5-二氟苯基）-5-((5-(吡啶-2-基）-2H-四唑·2·基）甲基）四氲 嘮唑-2·酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）冬(3,5-二氟苯基）-5-((5-(吡啶-2· 基）-111-四嗤·1-基）甲基）四氮ρ号吐-2-嗣；（4S，5S)-3-(4-氣苯 基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((4-羥基冰苯基六氫吡啶小基）甲基）四 氫π号嗤-2-酮；（4S，5S)-3-(4_氣苯基）-5-((4-(4-氯苯基）-4-經基六氫 吡啶-1-基）甲基）·4-(3,5_二氟苯基）四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基)-4·(3,5-二氟苯基)-5-((5-甲基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）曱基） 126942 •37- 200831080 四氫嘮唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4·氯苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((4-甲基 吡啶-2-基氧基）甲基）四氫呤唑酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3,5-，一鼠本基）-5-((5-(嗦嗤弁[i，2-a]p比唆-6-基）-2H-四吐-2-基）甲基）四 氫咩唑-2-酮；（4S，5S>3-(4-氯苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((3-酮基 -4-(吡啶·2·基）六氫吡畊-μ基）甲基）四氫噚唑·2·酮；（4S，5S)_3-(4· 氯本基）-4-(3，5-一氣苯基）-5-((4七比p井·2·基）六鼠峨呼-1-基）曱基） 四氫呤唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）冬(3,5-二氟苯基）-5_((4-(3,5-二甲基苯基）-3-酮基六氫吡畊-1·基）甲基）四氫呤唑-2-酮； •⑻-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-(三氟曱基）苯基）-1-(吡畊-2-基） 四氫咪唑-2-酮；N-(3-(l-(((4S，5S)_3-(4-氯苯基）冰(3·氟基-5-(三氟 甲基）本基）-2-酉同基四鼠ρ亏σ坐-5-基）曱基）-1Η-1，2,3-三唾-4-基）苯 基）乙醯胺；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-氟基·5-(三氟甲基）苯 基）-5-((4-((3-甲基-1Η-吡唑-1-基）甲基）-1Η-1，2,3-三唑小基）曱基） 四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-氣基-5-(三氟甲基）苯 基）-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-1-基）曱基）-1Η-1，2,3-三唑小基）曱基） I 四氫嘮唑_2_酮；4-(((4S，5S)-3_(4-氯苯基）-4-(3-曱氧苯基）-2-酮基 四氫喝唑-5-基）甲基）六氫吡畊-1-羧酸乙酯；1-(((4S，5S)-3-(4-氯 苯基）冬(3-曱氧苯基）-2-酮基四氫$唾-5-基）甲基）-2-g同基六氫 吡啶-4-羧酸苄酯；（4S，5S)-3-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧苯基)-5-((4七比 啶基）-1Η-1，2,3-三唑-1-基）甲基）四氫嘮唑-2·酮；4-(l-(((4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-甲氧苯基）-2· _基四氫口号ττ坐-5-基）甲 基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基)苯甲腈；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯 基）-5-((4-((四氫呋喃-3-基氧基）甲基）-iH-l，2,3-三唑小基）甲基） 四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)_3-(4·氣苯基）冰(3-氟苯基）-5-((5-苯基-2H· 126942 -38- 200831080 四唾-2-基）甲基）四氫吟唑·2·酮；(4S，5S)-3-(4-氯苯基）冰(3-甲氧 苯基）-5-((4-(1-甲基-1H』米嗤-5-基）-111-1，2,3-三唾_1_基)甲基）四氫 吟嗤-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-氟基-5-(三氟甲基）苯 基）-5-((^(3-甲基-1,2,4-口号二嗤-5-基）-111-1，2,3-三吐 +基）甲基）四 氫嘮嗤-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基 >5-((4-乙氧基-!11-1，2,3-三唑-1-基）甲基）-4-(3-甲氧苯基）四氫噚唾-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基)冰 (3-甲氧苯基）-5-((4-(3_ 甲基-1，2,4-吟二嗤 _5_基）·1Η-1，2,3-三唑 _1_ 基）甲基）四氫4嗅-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯 基）-5·((4-(5-甲基·1，3,4_嘮二唑-2-基）-1Η-1，2,3-三唑小基）甲基）四 氫呤唑_2_酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧苯基)-5-((5-苯基-2H-四唑-2-基）甲基）四氫嘮唑-2-酮；2-(2-(((4S，5S)-3-(4_氣苯基）冰(3-甲氧苯基）-2-酮基四氫嘮唑-5-基）甲基）-2H-四唑-5·基）醋酸乙 酯；（4S，5S)-3-(4·氯苯基）-5-((5-(2-羥乙基）-2H-四唑 _2-基）甲 基）-4-(3-甲氧苯基）四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氣苯基）冰(3-甲 氧苯基）-5-((5-(2-嗎福啉基乙基）-2H-四唑-2-基）曱基）四氫嘮唑 -2·酮；（4S，5S)-3-(4_氯苯基）-5-((1-((四氫-2H-旅喃冰基）曱 基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基）甲基）-4-(3-曱氧苯基）四氫嘮唑冬酮； (4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯基）-5-((5-(吡啶-3-基）-2H-四唑-2-基）曱基）四氫啐唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氣苯基)-5-((3-(四氫呋喃-3-基）異崎唑-5-基）甲基）-4-(3-曱氧苯基）四氫嘮唑-2-酮； 4-((4-(((4S，5S)-3-(4·氯苯基）-4-(3-甲氧苯基）-2_酮基四氫噚唑-5- 基）甲基）-1Η-1，2,3-三嗤-1-基）曱基）六氫外匕唆-1·叛酸第三_丁 酉旨，2_(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-曱氧苯基）-2-酮基四氫崎啼-5-基）曱基）-2H-四唑-5-羧酸乙酯；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-曱氧苯 126942 -39- 200831080 基）-5-((4-苯基-1H-味嗤-1-基）甲基）四氫，唾_2_嗣；(4S，5S)_3^ 氯苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((4-((四氫呋喃-3-基氧基）甲 基）-111_1，2,3-三唑小基）甲基）四氫噚嗤_2_酮； 二唾-1-基）甲基）-3-(4-氯苯基）_4-(3,5-二氟苯基）四氫嘮峻_2·酮； (4S，5S)_3_(4·氣苯基）冬(3,5_二氟苯基）·5_((5七比淀-3·基）_2H四嗤 -2-基）甲基）四氫呤唑_2·酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）冰(3,5-二氟苯 基）-5-((5-((六氫吡啶-μ基）甲基）·2Η_四嗤_2_基）甲基）四氫噚嗤 -2-_ ; (4S，5S)-3-(4-氯苯基)冰(3,5·二氟苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基）-2H-四嗤-2-基）甲基）四氫π号峻酮；4-(2-(((4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-_基四氫崎a坐_5_基）甲基）·2Η-四唾-5- 基）六氫吡啶-1·羧酸第三-丁酯；4_(1_(((4S)_3普氯苯基）冰(3,5_ 二氟苯基）-2-酮基四氫呤唑_5·基）甲基）·1Η-四唑-5-基）六氫吡 啶小羧酸第三-丁酯；（4S，5S);(4_氯苯基）冰(3,5·二氟苯 基）-5-((4-苯基-1H-。米唾-1-基）曱基）四氫p号唾酮；（4s，5S)-3-(4· 氯苯基）-4-(3,5-二氟苯基>5_((5_(6_甲氧基吡啶士基>2H-四唑·2_ 基）甲基）四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯 基）-5-((4七密啶-2-基）六氫吡畊小基）甲基）四氫嘮唑_2•酮； (4S，5S)-3-(4-氯苯基）冰(3_甲氧苯基）_5_((4七比啶·2_基）六氫吡畊 小基）甲基）四氫喝唑; (4S，5S>3_(4_氯苯基>4_(3_異丙氧基 苯基）-5-((5-(吡啶-3_基>2H四唑_2_基）甲基）四氫嘮唑冬酮； (4s，5s)-；3-(4-氯苯基）冰(3邊苯基）|((5七比啶基）韻四唑_2_基） 甲基）四氫喝唑1酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯 基）-5-((5-(6-曱氧基吡啶_3_基）-211_四唑冬基）甲基）四氫嘮唑_2_ 嗣；（4S，5S)-3-(4-氯苯基>4-(3_甲氧苯基>5_((5|甲基吡啶各 126942 -40- 200831080 基）-2H-四嗤-2·基）曱基）四氫噚唑&酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-5-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基）_2Η·四唑-2-基）甲基）-4-(3-(三氟甲 氧基）苯基）四氫崎唑-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）-2-酮基 -4-(3-(三氟甲氧基）苯基）四氫啰唑·5-基）甲基）六氫吡畊小羧酸 乙醋；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）·4·(3-羥苯基）-5-((5-(6-曱基吡啶-3-基）_2H-四唑-2-基）甲基）四氫嘮唑酮；（4S，5S)-3-(4·氯苯基）-4-(3-異丙氧基苯基）-5-((5-(6-甲基吡啶-3-基）-2H-四唑_2-基）甲基）四 氫噚唑-2·酮卜(4S55S)-3-(4-氯苯基）冰(3-甲氧苯基）-5-((5-(6-甲氧 基吡啶-3-基>2Η·四唑-2-基）甲基）四氫嘮唑-2-酮；6-(4-(((4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-甲氧苯基）-2-g同基四氫吟唑-5-基）甲基）六氫吡 _ ·1_基Η啶-3-甲腈；（4S，5S)-3-(4·氯苯基）-4-(3-(2-羥乙氧基）笨 基）-5-((5-(6-甲氧基p比咬-3-基）_211-四°坐-2·基）甲基）四氮口号唾-2_ 酮；（4S，5R)-5-((5-氰基吡啶-2-基氧基）甲基)-3-(4-氯苯基)-4-(3-甲 氧苯基）四氫噚唑-2-酮；4-(((4S，5S)-3_(4-氯苯基）-4-(3-曱氧苯 基）-2_酮基四氫嘮唑基）甲基甲氧基吡啶_3_基）六氫吡 呼-2_酮；（4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-甲氧苯基）-5-((4-(6-甲氧基吡 淀-2-基）六氫吡畊-μ基）甲基）四氫呤唑-2_酮；4_(((4S，5S)-3-(4-氣 苯基）-4-(3_甲氧苯基）-2-酮基四氫嘮嗤-5-基）甲基）-1-(6-甲氧基 峨咬-2-基）六氫吡畊-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基)冰(3·曱氧苯 基）-2-酮基四氫嘮唑-5-基）甲基）-3-酮基六氫吡畊小羧酸第三· 丁酉旨；（4S，5S)-3-(4-氣苯基）-5-((4-(4-氟基p比啶-2-基）六氳吡畊-1-基）曱基）冬(3_甲氧苯基）四氫嘮峻_2_酮；3-((4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-4-(3-曱氧苯基）-2-酮基四氫呤唑_5_基）丙酸乙酯； (4S，5S)-3-(4·氯苯基）-5-((3-(二乙胺基）四氫τι比π各基）甲基）·4-(3- 126942 -41- 200831080 氟苯基）四氫噚唑-2, ； l-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基)_4-(3-(三氟甲基） 笨基）-2·酮基四氫崎唑-5-基）甲基）四氫峨咯基甲基胺基甲 酸第三-丁酉旨；(S)-3-(4-氯苯基）小((5-(4-甲氧苯基号二唑 ;基）甲基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2_酮；⑻各(4_氯苯 基）-1七比唆-3-基甲基）冰(3-(三I甲基）苯基）四氫咪嗤冬酮； (S)-3-(4-氯苯基）-1-(4-曱氧基苄基）_4-(3·(三氟甲基）苯基）四氫哞 唾-2. ; (S)-2-(3_(4-氯苯基)-2·酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪 嗤基）乙燒石頁醯胺；（§)_3_(4_氯苯基）_ι·(2_經乙基）4-(3-(三氟甲 _基）苯基）四氫咪唑-2-酮；（S)-3-(4-氯苯基）-1-(3-羥丙基）冰(3-(三 氟曱基）苯基)四氫咪唑-2-酮；（S)-2-(3-(4-氣苯基）-2-酮基-4-(3-(三 氣甲基）苯基）四氫咪唑小基）N-丙基乙醯胺；（s)-3-(4-氯苯 基）·1-(2-酮基_2·(六氫吡啶小基）乙基）冰(3·(三氟甲基）苯基）四 氫咪唾-2_酮；（S)-2_(3-(4-氯苯基）-2·酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基） 四氫咪唑-1-基）·Ν-(六氫吡啶小基）乙醯胺；（s)_4_(2_(3_(4-氯苯 基）-2-酮基·4_(3-(三氟曱基）苯基）四氫咪唑基）乙醯基）六氫 _吡畊+羧酸第三-丁酯；（S)-3-(4-氯苯基）-1-((5-(4-曱氧苯 基H，3,4』号二唑-2-基）甲基）冬(3-(三氟曱基）苯基）四氫咪唑_2_ _，（S)-3-(4_氯苯基)·ι·((5普氣苯基)崎♦ -2-基）曱基)-4-(3-(三氟 曱基）苯基）四氫咪唑-2-酮；（sw(3_(4-氣苯基）-2-酮基-4-(3-(三 氟甲基）苯基）四氫咪唑4-基）甲基）異嘮唑-5-羧酸甲酯； (S)-3-(4-氯苯基）4-(2-嗎福啉基乙基）-4-(3_(三氟甲基）苯基）四氫 。米°坐-2-酮；（s)_3_(4-氯苯基）-1-(2-(4-羥基六氫吡啶小基）乙 基M-〇(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2·酮；（s)_3-(4·氯苯基）-1-(3-嗎福琳基丙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑-2-酮；（S)-3-(4-126942 -42- 200831080 氯苯基）-1_(2-(4-(甲磺聽基）六氫吡畊]-基）乙基）冰(3_(三氟甲 基）苯基）四氫咪唑冬酮；⑻_；u((5_第三_丁基·二唑各基） 曱基）-3-(4-氯苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2-酮； (S)-3-(4-氯苯基）-1-(2-(4-甲基六氫吡啡小基磺醯基）乙基）_4_(3_ (二氟甲基）苯基）四氫咪哇-2-酮；（s)-3-(4-氣苯基）-1-(2-(六氫吡 啶小基磺醯基）乙基）-4-(3-(三貌甲基）苯基）四氫咪唾同； (SKH4-氯苯基）小(2-(四氫吡咯+基磺醯基）乙基）冰(3_(三氟甲 基）苯基）四氫咪唑-2-酮；（S>3-(4-氯苯基>]K2-(嗎福啉基磺醯 基）乙基）-4-(3-(三氟曱基）苯基）四氫咪嗤_2_酮；（s)-3-(3-(4-氯苯 基）-2-酮基冰(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑小基）丙烷小磺醯 胺；（S)-2-(3-(4-氯苯基>2-酮基冬(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_μ 基）·Ν，Ν_雙（2·經乙基）乙烷磺醯胺；⑻各(4_氯苯基斤价嗎福啉 基吡啶各基）甲基）冰(3_(三氟甲基）苯基）四氫咪唑酮； (S)-3-(4-氯苯基）-1-((6-(4-乙基六氫？比ρ井·^基）叶匕。定_3_基）甲 基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑酮； _ (S)-3-(4_氯苯基）小((6-(六氫吡啶-1-基）吡啶氺基）甲基）冰(3-(三 氟甲基）苯基）四氫咪唑-2-酮；(S>3_(4_氣苯基>1-((6_(四氫吡咯 -1-基）吡啶-3-基）甲基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑酮； (S)-l-((6-(雙（2_羥乙基）胺基）峨咬_3_基）曱基）_3_(4-氯苯 基）-4-(3-(二氟甲基）苯基）四氫咪唾_2_酮；(s)_3_(4_氯笨 基）-1-((6-(4-(甲續ϋ基）六氫外卜井4_基 > 比唆；基)甲基）_4•㈣三 氟曱基）苯基）四氫咪嗤-2·酮；(S)-3-(4-氯苯基）+(3-(4-(甲磺醯 基）六氫吡畊-1·基)丙基)-4-(3-(三氟曱基）苯基）四氫咪唑_2_酮； (4S)_3-(4_氣苯基）小(3-(3-(二乙胺基）四氫吡咯小基）丙 126942 -43- 200831080 基）_4_(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪嗤酉同；（s)_3_(4·氯苯 基Η-(2·(5-環己基-1，2,4-吟二嗤-3_基）乙基）-4-(3-(三說甲基）苯 基）四氫咪唑-2-酮；（SH-(2-(5_第三-丁基-1，2,4·啰二唑_3_基）乙 基)-3-(4-氯苯基)-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫η米嗤酮；（s>3<4-氯苯基）-1-(2-(5七比唆-3-基）-1，2,4』号二嗤-3_基）乙基）_4_(3_(三氟 甲基）苯基）四氫咪唑-2-酮；（S)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基嗎 福琳基磺醯基）乙基）_4-(3·(三氟甲基）苯基）四氫咪唑么酮； ⑻-3-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基基冰(3_(三氟甲基）苯基）四氫 咪唑小基）丙烷小磺醯胺；⑻-3-(4普氯苯氧基）苯基外仏⑷ 甲基六氫吡啡-1-基磺醯基）乙基)_4_(3_(三氟甲基）苯基）四氫 喃嗤-2-酮；（S)-2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_2_酮基斗(3_(三氟甲基） 苯基）四氫咪唾-1-基）-N-(2-羥乙基）乙烷磺醯胺；⑻_2_(3_(4_化 氯苯氧基）苯基>2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唾+ 基）-N，N-雙（2-羥乙基）乙烷磺醯胺；（s>;u(4_(4-氯苯氧基）苯 基）-5-(3-甲氧苯基）四氫咪唑_2•酮；⑻小㈣4氯苯氧基）苯 φ基>5_(3七苯基）四氫啸; (S)-2-(3_(4_(4·氯苯氧基）苯 基）-4-(3-甲氧苯基）·2-酮基味嗤琳唆小基）乙烧磺酸胺；⑻小(4_ (冬氯苯氧基）苯基>5-(3-(2-羥乙氧基）苯基）四氫咪唑-2-酮； (S) 2 (3 (4-(4-氯本氧基）苯基）冰(3_(2_經乙氧基）苯基）_2_酮基咪 唑啉啶-1-基）乙烷磺醯胺；⑻善糾3普(4•氣苯氧基）苯基）_2_ 酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑小基）乙基磺醯基）乙醯 胺，（S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）冰(3<2_羥乙氧基）苯基y_(2_(甲 磺醯基）乙基）四氫咪唑-2_酮；4-((2-(⑻_3-(冬(4_氯苯氧基）苯 基）-4-(3-(二氟甲基）苯基）_2_酮基咪唑啉啶+基）乙基）績醯基） 126942 -44- 200831080 六氫吡嗜-1·羧酸第三-丁酯；（S)-3_(4-(4-氯苯氧基）苯 基）-4-(3_(三氟甲基)苯基）小(2_((六氫吡畊小基)石黃醯基)乙基）四 氫咪峻-2-酮；（S)-l-(4-氯苯基)-5-(3七荅啡-3-基氧基）苯基）四氯 咪唾-2·酮；（S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-(嗒畊-3-基氧基）苯基）四氫吟 °坐-2-酮，⑻-3-(4-氣苯基）-1-(2-(嗎福琳基續酿基）乙基）冰(y(成 畊-3-基氧基）苯基）四氫咪唑_2_酮；（s)-3-(4-氯苯基）-1-(2-(4-甲基 六氫吡畊-1-基磺醯基）乙基)-4-(3七荅畊-3-基氧基）苯基）四氫咪 峻_2_酮；（S)-3-(4-氯苯基)-4-(3-(塔_ -3-基氧基）苯基）-1_(2-(四氫 吡咯-1-基磺醯基）乙基）四氫咪唑_2_酮；（S)-2-(3-(4-氯苯基）_2_ 酮基-4-(3-(嗒啡-3-基氧基）苯基）四氫咪唑·；[基）乙烷磺醯胺； (S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-(2-羥乙氧基）苯基）小(2-(甲磺醯基）乙基） 四氫咪嗤-2-酮；（S)_3普氯苯基)冬(3-(2邊乙氧基）苯基H-(2_(嗎 福啉基磺醯基）乙基）四氫咪唑酮；（s)_3-(4-氯苯基）-4-(3-(2-經乙氧基）苯基）-1-(2-(4-甲基六氫吡畊小基磺醯基）乙基）四氫 味嗤-2, ；（S)-3-(4_氯苯基)-4-(3-(2嚷乙氧基）苯基）_H2_(四氫吡 咯-1-基磺醯基）乙基）四氫咪唑1酮；⑻以3普氯苯基)冬(3_(2_ 羥乙氧基）苯基）-2-酮基咪。坐琳啶_1_基）乙烧績酸胺；（s)_3_(4_(4_ 氯笨氧基）苯基）-1-(2-(曱磺酸基）乙基）-4-(3-(吡畊-2-基氧基）苯 基）四氫咪唾-2-酮；（SH-(4-(4•氯苯氧基）苯基）_5_(3七比畊_2_基氧 基）苯基）四氫咪哇-2-酮；（S)-2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2，基 -4-(3七比併-2-基氧基）苯基）四氫咪唑小基）乙烧石黃醯胺； (S)_l-(5-(4-氯苯氧基）吡呼_2_基）_5_(3_甲氧苯基）四氫咪嗤_2· 酮；（S)-3-(5-(4-氯苯氧基)峨畊_2_基)冬(3-甲氧苯基)小叫甲磺醯 基）乙基）四氫咪唾-2-酮；（s>1_(2-(一氮四圜+基磺醯基）乙 126942 -45- 200831080 土）（4 (4氯苯氧基）苯基）_4·(3·(三氟甲基）苯基）四氫咪唾 酮’·⑻小(2_(一氮四圜小基磺醯基）乙基)-3-(4-氯苯基）冬(3-(嗒 畊-3-基乳基）苯基）四氫咪唑_2_酮；（扑3_忤⑷氯苯氧基）苯 基）-1-(4-(甲嶒醯基）苯基）冰$(三氟甲基）苯基）四氫咪唑酮； ⑻-3-(4-氯苯基(甲磺醯基）苯基七荅_各基氧基）苯 基）四氯味唾-2-酮；（s)-4-(3-(4-(4·氯苯氧基）苯基）-2•酮基_4分(三 氟甲基）苯基）四氫咪唾+基）苯磺醯胺；（分4_(3#_氯苯基）_2_ 酮基冰(3-(嗒畊-3-基氧基）苯基）四氫咪唑+基）苯磺醯胺； (S)-3-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)·2_酮基冰(3·(三氟甲基）苯基）四氫 味嗤-1-基）丙酸甲酯；（s>3_(4_氯苯基）小(2-(甲磺醯基）乙 基）冰(3_(三氟曱基）苯基）四氫咪唾-2-酮；（S)-3-(3-(4-(4·氯苯氧 基）苯基>2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑小基）丙醯胺； (S) N (1-(4-(4_鼠本氧基）苯基）-5-(3-(三就甲基）苯基）亞四氫味唾 -2-基）磺醯胺；⑻_3_(4·氣苯基）_μ(吡畊1基）冰(3七比畊·2-基氧 基）苯基）四氫咪唑-2-酮；⑻·Ν·(1·(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-(3-(三 φ氟甲基）苯基）亞四氫咪唑-2-基）甲烷磺醯胺；（s)-3-(4-氣苯 基）小(2-(甲磺醯基）乙基）冰(3七比啶-2_基氧基）苯基）四氫咪嗤 •2-酮；（4S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(2-(ι·甲基四氫吡咯_2_基） 乙基)-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2·酮；（s)-l-(2-(l，3-二氧陸 圜-2-基）乙基）-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-(三氟曱基）苯基）四 氫咪唑-2-酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）4-(2-(2-酮基四氫吡咯+ 基）乙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪峻酮；3-(2-(3-(4-(4-氯苯 氧基）苯基）-2-酮基-4-(3-(三氟曱基）苯基）四氫味唾小基）乙基） 四氫呤唑-2-酮；1-(2-(1Η-吡唑-1-基）乙基）-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 -46 - 126942 200831080 基)-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2-酮；i矽·(ιη_咪唑小基）乙 基）各(4-(4_氣笨氧基）苯基）冰(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪峻-2-酮’（s)-i-(4_(4_氯笨氧基）苯基)_l(硝基亞甲基)·5_(3·(三氟甲基） 苯基）四氫咪唑，·⑻-Ν-(1-(4_氯苯基>5_(3-(三敦甲基）苯基）亞1四 氫咪唑-2-基）甲烷磺醯胺；（s);(4_氯苯基）冬(3_(6_甲基吡啶_3_ 基氧基）本基）-1-(2-(甲％醯基）乙基）四氫味峻·2__ ; 氯 苯基）_5·(3·^井基氧基)苯基）四氫喃。坐_2_酮；⑶-卜⑴卜⑷ φ氯苯氧基)苯基>5-(3_(三說甲基）苯基）亞四氫咪唑-2_基）脲； (S)-3-(4-氯苯基）小(甲磺醯基）乙基）冰(3七比畊_2_基氧基）苯 基）四氫咪嗤-2_酮；（S)-2-(3-(4_氯苯基)-2,基冬(3-⑽畊-2-基氧 基）苯基）四氫咪唑-1-基）乙烷磺醯胺；（SKH4-氯苯基）+(3七比 畊-2-基氧基）苯基）_μ(2_(四氫吡咯基磺醯基)乙基）四氫咪哇 -2-酮；（S)-3-(4-氯苯基）小(2-(嗎福啉基石黃醯基）乙基）_4_(3七比啡 -2·基氧基）苯基）四氫咪唑-2_酮；⑶冬(4_氯苯基)小(2普甲基六 氫峨畊小基磺醯基）乙基)冰(3七比畊-2-基氧基）苯基）四氫咪唑 φ -2-酮；⑻-3-(4_氯苯基）W六氫吡啡_1_基磺醯基）乙基)-4-(3-(峨_ -2-基氧基）苯基）四氫咪唑1酮；（s)-N-(l-(4-氯苯基)-5-(3-⑽畊-2-基氧基）苯基）亞四氫咪唑基）甲烷磺醯胺；（8)_Ν_(μ (4-氣苯基）-5-(3-(2-羥乙氧基）苯基）亞四氫咪唑_2_基）曱烷磺醯 胺；（S)-N-(l-(4-氯苯基）-5-(3七比畊-2-基氧基)苯基）亞四氫咪唑 -2·基)績酸胺；（S)-N-( 1-(4-氯苯基)-5-(3-(塔喷-3-基氧基）苯基）亞 四氫咪唑-2-基）甲烷磺醯胺；（s)-l-(2-(l，3·二氧陸圜-2-基）乙 基）-3-(4-氣苯基）-4-(3七比_ _2_基氧基）苯基）四氫蜂。坐_2-酮； (S)-3-(4-(4-氯本氧基）苯基）-4-(3-曱氧苯基）-1-(2-(甲石黃酸基）乙 126942 -47- 200831080 基）四氫咪唑_2_酮；（S)-3-(3-(4_氯苯基)-2-酮基-4-(3-(吡畊-2-基氧 基）苯基）四氫咪唑小基）丙醯胺；（S)-N-(3-(4-(4-氯苯氧基)苯 基）-1-氰基-4-(3-(三氟甲基）苯基）亞四氫味峻冬基）氰胺； (S)小(2·(1Η-1，2,4-三峻-3-基）乙基）-3-(4_氯苯基）_4_(3七比ρ井-2·基氧 基）苯基）四氫咪唑-2-酮；（S)-3-(3-(3-(4·氯苯基）小(2-(甲磺醯基） 乙基)-2-_基口米峻淋唆-4-基）苯氧基 >比_ _2_甲腈；（s)_3-(4_氯苯 基）-4-(3-(3-乙基吡畊-2-基氧基）苯基H_(2_(甲磺醯基）乙基）四 氫咪唑1酮；及⑻-4-(3-(5_胺基吡畊-2-基氧基）苯基）-3_(4·氯苯 基）-1-(2-(甲石黃醯基）乙基）四氫咪唑1酮。 另一項具體實施例係提供一種治療藉由大麻素受體所 媒介之疾病（例如與過度食物攝取有關聯之進食病症，例如 肥胖、貪食神經質及強迫進食病症）之方法，其包括對需要 此種治療之病患投予治療上有效量之選自發明内容（前文） 之化合物。 另-項具體實施例係提供_種在處於肥胖危險下之人們 •中預防肥胖之方法，其包括對該人們投予每公斤約0.001毫 克至約100毫克選自發明内容（前文）之化合物。 本發明之其他化合物係詳述於下文實例與表】中。 藥理學與利用性 广明化合物係抑制CB1之活性，1因此可用於治療4 中㈣之活性會助長疾病之病理學及/或徵候學之疾病或;： 症。本發明係進-步提供本發明化合物用於製㈣^ 治療其中CB1活性备助具 ’、J 供 或病症。cm㈣介之7、二病理學及/或徵候學之疾病 “之疾病或症狀包括但不限於代謝病 126942 -48· 200831080 :、及/、代°射病症有關聯之症狀，包括肥胖、貪食神經 “、乙進艮病症、糖尿病、動脈硬化、高血壓、多囊卵 :疾病、骨質疏鬆症、心血管疾病、骨關節炎、皮膚病症、 =血壓、胰島素抗藥性、高膽固醇血症、血三酸甘油醋過 二膽石病及睡眠病症，以及血脂肪過多症狀；或精神病 予病症，譬如物質濫肖、精神病'抑鬱、焦慮、壓力、癲 痛、躁狂及精神分裂症；或認知病症，譬如礙呆症，包括 _可耳滋海默氏病、記憶不足、短期記憶喪失及注意力不足 病/症；或神經變性病症，譬如巴金生氏病、腦中風及顧與 月自創知⑻血壓、有關肺機能障礙之分解代謝及通風器依 賴•'生，或〜臟機施障礙，包括瓣膜疾病、心肌梗塞、心臟 肥大及鬱血性心衰竭；或整個肺機能障礙、移植排斥、風 雜㈣炎、偏_、神經病、多發性硬化、Gu腕n-B槪 敛候族、病毒腦炎之發炎後遺症、腦企管意外、炎性腸疾 病狼瘡、移植物對宿主疾病、τ-細胞所媒介之過敏性疾 馨病、牛皮癣、氣喘、橋本氏甲狀腺病、⑽咖七咖徵候襄、 癌症、接觸性皮膚炎、過敏性鼻炎、絕血性或再灌注損傷、 頭W k及移動病症。該化合物亦可用於治療物質濫用病 症，特別是阿片製劑、酒精、大麻葉及於驗，包括停止吸 煙。該化合物亦可藉由抑制過度食物攝取，用於治療進食 病症三及所造成之肥胖，以及與其有關聯之併發症，包括 ^至肥大。該化合物亦可用於治療便秘與慢性腸假阻 基，以及治療氣喘、骨質疏鬆症及肝硬化。 大麻葉及其衍生物已被使用於醫藥與休閒目的，歷經數 126942 -49- 200831080 世紀。大麻葉與印度大麻中之主要活性成份已被測定為 △ 9-四氫大麻油醇（M-thc)。Δ9-πκ：與大麻素族群之其他 成員之生物學作用係經過兩種被稱為CB1與CB2之G-蛋白 質偶合受體發生。CB1受體主要係被發現於中樞與末梢神 經系統中’而在數種末梢器官中達較少程度。 CB2受體主要係被發現於淋巴樣組織與細胞中。衍生自 花生四烯酸之大麻素受體之三種内源配位體已被確認（安 南醯胺（anandamide)、2-花生四烯醯基甘油及2_花生四烯醯基 _甘油醚）。每一種係為具有類似Δ9-ΤΙΚ：活性之催動劑，包 括鎮靜作用、體溫過低、腸不動性、抗感受傷害、止痛、 強直性昏厥、止吐及食慾刺激。 關於個別大麻素受體之基因已各在老鼠中被瓦解。CBi 受體被剔除之老鼠係顯示正常且能生育。其係對之 作用具抵抗性，且在嗎啡之補強性質與脫瘾徵候簇之嚴重 性上展現強烈降低。其亦展現降低之運動神經活性與痛覺 φ 遲純。CB2受體被剔除之老鼠亦為健康且能生育。其對於 所投予Δ9-ΤΗ(：之中樞神經系統所媒介作用不具抵抗性。對 免疫細胞活化作用有一些作用，補強CB2受體在免疫系統 功能上之角色。 過度曝露至△g-THC可導致過食、精神病、體溫過低、記 憶喪失及鎮靜作用。 以CB1受體調制劑（譬如CBi逆催動劑）治療氣喘，係被以 下發現所支持，突觸前大麻素CB1受體會媒介去甲腎上腺 素釋出之抑制。 126942 -50- 200831080 以CB1受體調制劑治療肝硬化，係被以下發現所支持， CB1受體調制劑將使在具有四氯化碳所引致肝硬化之大白 鼠中所發現之低血壓逆轉，且將降低提高之腸系膜血流量 與門靜脈壓力。 根據前文，本發明係進一步提供一種在需要此種治療之 病患中預防或治療任何上述疾病或病症之方法，此方法包 括對該病患投予治療上有效量（參閱下文"授#奠#秦叙合 _約之式I化合物或其藥學上可接受之鹽。關於任何上述用 垃所而要之劑里係後投藥模式、欲被治療之特定症狀及 所要之作用而改變。 投藥與醫藥組合物 -…’本發明化合物係經由此項技藝中已知之任何 :用與可接受之模式’以治療上有效量投藥，無論是單獨 或與一或多種治療劑合併。Λ ^ 开/口療上有效量可廣泛地依疾病 嚴 病患之年齡盘相對储条f主、σ
,^ /、相對健康^況、所使用化合物之 功效及其他因素而改變。一士 後十〆 叙而5，顯不令人滿意之結果 係在母曰劑量為每體重約〇 禾 式洚俨— > 王^芜克/公斤下，以系統方 式獲侍。在較大哺乳動物 人颂中，所需要之日服劑量， 係在为〇·5笔克至約100毫 量，一 圍内，3宜地例如以分離劑 主回四久，或以減緩形 — 當單值劑型係肖人& /、口服投藥之適 i係包含約1至50毫克活性成份。 本發明化合物可w較玄 4士 了百樂組合物，藉任何習用诠娇於； 特別是以經腸方式，如1 用途瓜技予， A 例如以經口方式，如， 形式，或以非經腸方★ 〇 式例如以片劑或膠囊 ”列如以可注射_或懸浮液形式， 126942 •51- 200831080 局p方式，例如以洗劑、凝膠、 鼻或拴劑形式。6人口 丹次礼月形式，或以 a之太欢 匕3自由態形式或呈藥學上可接受鹽形 工 么明化合物，伴隨著 ^ 稀釋劑之醫筚έ且〜… 予上可接糊或 塗覆方法：Γ 可以習用方式，藉由混合、粒化或 包人 ：。例如，口服組合物可為片劑或明膠膠囊，
糖二露^份」伴隨著a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗 ”石、滑石：楸醇、纖維素及/或甘胺酸;b)潤滑劑，例 於片劑，：二?:：，其鎂或約鹽及/或聚乙二醇;對 一 ）钻口诏，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、 西頁耆樹膠、甲其έ缺她I 、/A扣# ^ 甲基纖維素、μ基纖維素織/或聚乙烯基 、：外咯酮，若需要則包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂， :1夂或其納鹽’或起泡混合物；及/或e)吸收劑、著色劑、 墙未劑及增甜劑。可注射組合物可為等滲水溶液或懸浮 液’且栓劑可製自脂肪乳化液或懸浮液。組合 及/或含有佐劑，譬如防腐、蚊化、潤濕或乳化劑 促進劑’調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有 /、他:療上有價值之物質。供經皮應用之適當配方係包含 有效篁之本發明化合物與載劑。載劑可包含可吸收之藥理 學上可接受溶劑，以幫助通過宿主之皮膚。例如，經皮裝 置係呈繃帶形式’其包含背襯構件，含有化合物之儲器7 視情況伴隨著載劑’視情況具有速率控制障壁，以在受控 且預定速率下傳輸化合物至宿主之皮膚，歷經長期時間？ 及口疋此衣置至皮膚之設置。基質經皮配方亦可使用。供 局部塗敷至例如皮膚與眼睛之適當配方’車交佳為此項技藝 126942 -52 - 200831080 中所習知之水溶液、齡客叫古上 軟㈢、礼賞或凝膠。其可含有增溶劑、 安定劑、滲透性增強劑、緩衝劑及防腐劑。 本發月化“勿可以治療上有效量投予，且併用—或多種 治療劑（醫藥組合）。例如 )例如，增效作用可伴隨著被使用於治 療疾病或病症之其他你哲八 、他物貝發生，該疾病或病症譬如精神 病口己L不足、，忍知病症、偏頭痛、神經病、神經炎性病 症、腦血管意外、頭部損傷、焦慮病症、麗力、廟痛、巴
金生氏病、精神分裂症，物質濫用病症，譬如停止吸煙， 骨質疏鬆症、便秘、慢性腸假阻塞、肝硬化、氣喘、肥胖， 及其他與過度食物攝取、肥胖等有關聯之進食病症（參閱前 文”藥理學與利用D。纟本發明化合物係搭配其他療法投 藥之f月況下’彡同投予化合物之劑量當然係依所採用共藥 物之類型、所採用之特定藥物、被治療之症狀等等而改變。 合併製劑或醫藥組合物可包含如上文定義之本發明化合 物或其藥學上可接受之鹽，及至少一種活性成份，選自; a)抗糖尿病劑，譬如胰島素、胰島素衍生物及擬似物； 胰島素促分泌素，譬如磺醯基脲類，例如葛利皮再得 (Glipizide)、葛來布賴得（giyburide)及阿馬利爾（Amar州；向胰島 素磺醯脲受體配位體，譬如美革里汀奈（meglitinide)，例如拿 貼葛奈（nateglinide)與瑞巴葛奈(repagHnide);胰島素敏化劑，譬 如蛋白質酪胺酸磷酸酶-IB (PTP—1B)抑制劑，譬如ρτρ_112 ; GSK3 (糖原合成酶激酶·3)抑制劑，譬如SB-M7955、sb_4195〇52 、SB-216763、NN-57-05441 及 NN_57-〇5445; RXR配位體，嬖如 GW-0791與AGN-194204 ;鈉依賴性葡萄糖共輸送子抑制劑， 126942 •53- 200831080 譬如T-1095;肝糖磷酸化酶A抑制劑，譬如BAYR3401;雙縮 脈類，譬如二曱雙脈（metformin) ; α-葡萄糖替酶抑制劑，譬 如阿卡糖（acarbose) ; GLP-1 (似胰高血糖素肽-1)，GLP-1類似 物，譬如乙先素（Exendin)-4與GUM擬似物；DPPIV (二肽基肽 酶IV)抑制劑，譬如DPP728、LAF237 (威達葛菌素（vildagliptin) -WO 00/34241 之實例 1)、MK-0431、沙克沙葛菌素（saxagliptin)、 GSK23 A ; AGE破碎劑；嘧唑啶酮衍生物（葛塔宗（glitazone))， 譬如皮歐葛塔宗（pioglitazone)、若西葛塔宗（rosiglitazone)，或在 ⑩專利申請案WO 03/043985中所述之(R)-l-{4-[5-曱基-2-(4-三氟甲 基-苯基）·崎唑-4-基甲氧基]-苯磺醯基卜2,3-二氫-1H-蚓哚-2-羧 酸，譬如實例4之化合物19，一種非葛塔宗類型PPARt催動 劑，例如GI-262570 ;二醯基甘油乙醯轉移酶（DGAT)抑制劑， 譬如在 WO 2005044250，WO 2005013907，WO 2004094618 及 WO 2004047755中所揭示者； b)血脂肪過少劑，譬如3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如洛伐制菌素（lovastatin)及相關 # 化合物，譬如在美國專利4,231，938中所揭示者，皮塔伐制菌 素（pitavastatin)，辛伐制菌素（simvastatin)及相關化合物，譬如 在美國專利4,448,784與4,450，171中所揭示者，普拉伐制菌素 (pravastatin)及相關化合物，譬如在美國專利4,346,227中所揭 示者，些利伐制菌素（cerivastatin)，美伐制菌素（mevastatin)及 相關化合物，譬如在美國專利3,983，140中所揭示者，威洛制 菌素（velostatin)，弗伐制菌素（fluvastatin)，達伐制菌素 (dalvastatin)，阿托瓦制菌素（atorvastatin)，洛蘇伐制菌素 126942 -54- 200831080 (rosuvastatin)，及在美國專利5,753,675中所揭示之相關制菌素 化合物，利伐制菌素（rivastatin)，美法隆内酷（mevalonolactone) 衍生物之峨嗤類似物，如在美國專利4,613,610中所揭示者， 美法隆内酯（mevalonolactone)衍生物之節類似物，如在？(^丁申 請案WO 86/03488中所揭示者，6-[2-(取代之-吡咯-1·基）-烷基） 哌喃-2-酮及其衍生物，如在美國專利4,647,576中所揭示者， Searle之SC-45355 (3-取代之戊二酸衍生物）二氯醋酸鹽，美法 隆内ί旨（mevalonolactone)之味唾類似物，如在PCT申請案WO ® 86/07054中所揭示者，3-羧基-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物，如在 法國專利2,5%，393中所揭示者，2,3-二取代吡咯、呋喃及嘧 吩衍生物，如在歐洲專利申請案號0221025中所揭示者，美 法隆内酯（mevalonolactone)之蓁基類似物，如在美國專利 4,686,237中所揭示者，八氫莕類，譬如於美國專利4,499,289 中所揭示者，美文諾林（mevinolin)(洛伐制菌素（lovastatin))之 酮基類似物，如在歐洲專利申請案號0，142，146 A2中所揭示 0 者，及在美國專利5,506,219與5,691，322中所揭示之喹啉與吡 啶衍生物。此外，適合用於此處之可用於抑制HMG CoA還 原酶之次膦酸化合物係揭示於GB2205837中；角鯊烯合成酶 抑制劑；FXR (類法呢素X受體）與LXR (肝臟X受體）配位體； 消膽胺（cholestyramine);纖維酸酯；於驗酸與阿斯匹靈； c)抗肥胖劑或食慾調節劑，譬如褪黑激素受體（MC4R)催 動劑、黑色素聚集激素受體(MCHR)拮抗劑、生長激素促分 泌素受體（GHSR)拮抗劑、高良薑黃素受體調制劑、奥瑞辛 (orexin)拮抗劑、CCK催動劑、GLP-1催動劑及其他預-前胰高 126942 -55- 200831080 血糖素衍生之肽；NPY1或NPY5拮抗劑、NPY2與NPY4調制 劑、促腎上腺皮質激素釋放因子催動劑、組織胺受體-3 (H3 ) 調制劑、aP2抑制劑、PPARr調制劑、PPAR5調制劑、乙醯 基-CoA羧化酶（ACC)抑制劑、11-点-HSD-l抑制劑、阿地諾果 膠（adinopectin)受體調制劑；/33腎上腺素能催動劑，譬如 AJ9677 (Takeda/Dainippon)、L750355 (Merck)或 CP331648 (Pfizer)或 其他已知/33催動劑，如在美國專利5,541，204，5,770,615, 5,491，134, 5,776,983及5,488,064中所揭示者，甲狀腺受體卢調制 劑，譬如甲狀腺受體配位體，如在WO 97/21993 (U. Cal SF)、 WO 99/00353 (KaroBio)及 GB98/284425 (KaroBio)中所揭示者， SCD_1抑制劑，如在WO 2005011655中所揭示者，脂肪酶抑制 劑，譬如奥麗斯特（orlistat)或ATL-962 (Alizyme)，血清素受體 催動劑（例如BVT-933 (Biovitmm))，單胺再吸收抑制劑或釋出 劑，譬如芬弗拉胺（fenfluramine)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、 氟伯斯胺（fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、帕西汀（paroxetine)、 色他林（sertraline)、氣苯丁胺、氣苯丁胺酯（cloforex)、鄰氯苯 丁胺（clortermine)、皮西洛瑞斯（pidlorex)、希布拉胺（sibutramine)、 右旋安非他命、吩特明（phentermine)、苯丙醇胺或氯苯咪吲 嗓（mazindol)，減食慾劑，譬如托皮拉美（topiramat) (Johnson & Johnson)、CNTF (睫狀神經營養因子 yAxokine® (Regeneron)、BDNF (腦部衍生之神經營養因子），勒帕茄鹼與勒帕茄鹼受體調 制劑，吩特明（phentermine)、勒帕茄鹼、溴麥角環肽、右旋 安非他命、安非他命、芬弗拉胺（fenfluramine)、迪芬弗拉胺 (dexfenfluramine)、希布拉胺（sibutramine)、奥麗斯特（orlistat)、迪 126942 -56- 200831080 芬弗拉胺（dexfenfluramine)、氯苯咪啕嗓（mazindol)、吩特明 (phentermine)、吩二美拉喷(phendimetrazine)、二乙胺苯酮、氟 西汀（fluoxetine)、丁胺苯丙酮、托皮拉美（topiramat)、二乙胺 苯酮、甲基苯異丙基罕胺、苯丙醇胺或約可峨片（ecopipam)、 麻黃驗、假麻黃驗； d)抗高血壓劑，譬如循環利尿劑，譬如利尿酸、利尿磺 胺及托西麥得（torsemide);利尿劑，譬如p塞喷衍生物、氣達 畊（chlorithiazide)、氫氯p塞啡、胺氯峨味；血管收縮素轉化酶 (ACE)抑制劑，譬如貝那皆普利（benazepril)、卡普脫普利 (captopril)、安那拉普利（enalapril)、弗新諾普利（fosinopril)、利 辛諾普利（lisinopril)、莫約克西普利（moexipril)、陪利誤多利 (perinodopril)、奎那普利（quinapril)、瑞米普利（ramipril)及特蘭 多普利（trandolapril) ; Na-K-ATPase膜泵抑制劑，譬如地高辛 (digoxin);中性内月太酶(NEP)抑制劑，例如硫福恩（thiorphan)、 特提硫吩（terteo-thiorphan)、SQ29072; ECE 抑制劑，例如 SLV306 ; ACE/NEP抑制劑，譬如歐馬巴列特（omapatrilat)、山巴三列特 (sampatrilat)及法多三爾（fasidotril);血管收縮素II拮抗劑，譬如 坎地沙坦（candesartan)、伊普洛沙坦（eprosartan)、愛貝沙坦 (irbesartan)、若沙坦（losartan)、貼米沙坦（telmisartan)及法沙坦 (valsartan)，特別是法沙坦(valsartan);腎浩素抑制劑，譬如阿 利吉倫（aliskiren)、特拉吉倫（terlakiren)、二貼吉倫（ditekiren)、 RO 66-1132、RO-66-1168 ;庆腎上腺素能受體阻斷劑，譬如醋 丁醯心安（acebutolol)、胺醯心安（atenolol)、貝他克梭羅（betaxolol) 、必梭普羅（bisoprolol)、美多心安（metoprolol)、審經心安 126942 -57- 200831080 (nadolol)、丙喏羅（propranolol)、梭達羅（sotalol)及替莫羅 (timolol);影響收縮力劑，譬如地高辛（digoxin)、多巴酚丁胺 (dobutamine)及米爾利農（milrinone) ; #5通道阻斷劑，譬如胺若 地平（amlodipine)、貝普利迪(bepridil)、迪耳替阿簡（diltiazem)、 非若地平（felodipine)、尼卡地平（nicardipine)、尼莫地平 (nimodipine)、确> 苯 ρ比咬（nifedipine)、尼索地平（nisoldipine)及異 博停（verapamil);醛固酮受體拮抗劑；醛固酮合成酶抑制劑； 及雙重ET/AII拮抗劑，譬如在WO 00/01389中所揭示者。 e) HDL增加之化合物； f) 膽固醇吸收調制劑，譬如Zetia®與KT6-971 ; g) 脫輔基A1類似物與擬似物； h) 凝血酶抑制劑，譬如克西美拉加傳（Ximelagatran); i) 酸固酮抑制劑，譬如安那史唆（anastrazole)、發卓嗤 (fadrazole)、艾普勒酮（eplerenone); j) 血小板聚集抑制劑，譬如阿斯匹靈、克羅匹多葛瑞 (clopidogrel)酸性硫酸鹽； k) 雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調制劑、選擇性雄 激素受體調制劑； l) 化學治療劑，譬如芳香酶抑制劑，例如非馬拉（femam)， 抗雌激素劑、拓樸異構酶I抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、 微管活性劑、烷基化劑、抗贅瘤抗代謝物、鉑化合物，降 低蛋白質激酶活性之化合物，譬如PDGF受體酪胺酸激酶抑 制劑，較佳為在歐洲專利申請案ΕΡ-Α-0 564 409中所述之愛 馬汀尼伯（Imatinib) ({Ν-{5-[4·(4-甲基-六氫吡畊基-甲基）-苯甲醯 126942 58- 200831080 基醯胺基]「2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基）-2-嘧啶-胺})，譬如實例 21，或在專利申請案WO 04/005281中所述之4-甲基-N-[3-(4-甲 基-咪唑-1-基）-5-三氟甲基-苯基]各(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺 基)-苯甲醯胺，譬如實例92 ;及 m)與5-HT3受體交互作用之藥劑及/或與5-HT4受體交互作 用之藥劑，譬如在美國專利5510353中所述之提加西若得 (tegaserod)，譬如實例13，提加西若得（tegaserod)氫順丁烯二酸 鹽、西沙普來得（cisapride)、西蘭西從（cilansetron); η)用於治療煙草濫用之藥劑，例如菸鹼受體部份催動 劑、丁胺苯丙酮次氯酸鹽（亦以商標名Zyban®稱呼）及菸鹼替 補療法； 〇)用於治療勃起機能障礙之藥劑，例如多巴胺能劑，譬 如阿樸嗎啡，ADD/ADHD 劑（例如 Ritalin®、Strattera®、Concerta® 及 Adderall®); p) 用於治療酒精中毒之藥劑，譬如類阿片拮抗劑（例如那 瑞克松（naltrexone)(亦以商標名ReVia®稱呼）與那美吩 (nalmefene))、二硫弗蘭（disulfiram)(亦以商標名 Antabuse® 稱呼） 及阿肯前列素（acamprosate)(亦以商標名Campral®稱呼））。此 外，用於降低酒精戒除病徵之藥劑亦可共同投藥，譬如苯 并二氮七圜類、/3-阻斷劑、可樂寧（clonidine)、胺甲醯氮萆、 普瑞加巴林（pregabalin)及加巴潘亭（gabapentin) (Neurontin®); q) 可使用之其他藥劑包括消炎劑（例如COX-2抑制劑）；抗 抑鬱劑（例如氟西汀（fluoxetine)鹽酸鹽（Prozac®));認知改善劑 (例如多臬佩吉（donepezil)鹽酸鹽（Aircept®)及其他乙醯膽鹼酯 126942 -59- 200831080 酶抑制劑广神經保護劑（例如美漫^_antine)); 藥物（例如吉普拉西鲷（ziprasidone) (Ge〇d〇n<g))、瑞培里酉同 (risperidone) (Risperdal® )及歐蘭雜平（〇knzapine) (ΖγρΓ6χ#》； 或於各情況中’為其藥學上可接受之鹽；及選用之藥學 上可接受之載劑。 μ予 本發明亦提供醫藥組合，例如一種套件，其包含句第一 種藥劑，其係為如本文中所揭示之本發明化合物，呈自由 悲形式或呈藥學上可接受之鹽形式，與的至少一種共作用 劑。此套件可包含關於其投藥之說明書。 Π共同投藥”或”合併投藥"或其類似術語，當於本文中使 用時，係意欲涵蓋經選擇治療劑對單一病患之投藥，且意 欲包括治療服用法，其中藥劑未必藉由相同投藥途徑或同 時投藥。 於本文中使用之”醫藥組合"一詞，係意謂由超過一種活 性成份之混合或合併所形成之產物，且包括活性成份之固 φ疋與非固定組合。"固定組合，，一詞係意謂活性成份，例如 式I化合物與共作用劑，呈單一實體或劑量形式，同時被投 予病患。”非固定組合，，一詞係意謂活性成份，例如式〗化合 物與共作用劑，係以個別實體被投予病患，無論是同時、 共同或相繼，未有特定時間限制，其中此種投藥係提供2 種化合物在病患身體中之治療上有效含量。後者亦適用於 雞尾酒療法，例如3種或更多種活性成份之投藥。 製造本發明化合物之方法 本發明亦包括製備本發明化合物之方法。於所述之反應 126942 -60- 200831080 中，可能必須保護反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺 基、硫基或緩基，在此等為最後產物中所需要之情況下， 以避免其不期望之參與反應。習用保護基可根據標準實務 使用’例如參閱T.W· Greene與RG.M· Wilts，在"有機化學上之 保邊基"，John Wiley & Sons，1991 中。 於下文圖式中，數種製備本發明化合物之方法係為說明 性。熟諳此藝者將明瞭的是，此等方法係為代表性，而絕 非包含所有製備本發明化合物之方法。在圖式中之基團均 如發明内容（前文）中所述。於下文各反應圖式中，心為4_ 氯苯基。
合成本發明中之式！化合物之說明，係示於下瓶應圖式中 0
P 0 l-a, r I-b, r 1) H2NArj 2) S0C12 /-ο 圖式1 dibal O I-c o 卜Ari OH l-d ch2ci2 TFA，HAr 0 yN~Arl 入r2 l-e 合成本發明中式I化人4 … 八化口物之呪明，其中Z2=CH2,且21 = 0， 係不於圖式1中。破&〆 琥珀酐（I-a，n=1)或戊二 經由與所指定之苯胺在甲絮由七 )T 本中回流，接著為藉由二氯化亞 所媒介之環化作用，而 DIBAL，在低、、西下…^ 轉化成k。I-c以CH2Cl2中之 I_d，然後其係愈適…/下)之通原作用係獲得 ^ 、 在酸性條件下進行Friedel-Cmfts 反應，以提供I-e。 逆仃medel Lratts 126942 -61- 200831080 圖式2 ?2a 1)不對稱 胺基經化作用 Λ X-Ar1 〇Λ° 2)驗 Cul，二胺 ΑΓ2 R- Λ2 鹼 ^ Λγ2 H_a ll-b li-c 合成本發明中式I化合物之說明，其中Z2=0，iZisO， 係示於圖式2中。号唾^定酮n_b可藉由稀烴ΙΙ-a之Sharpless不 對稱胺基羥化作用，接著在鹼性條件下之環化作用合成而 得（N. Barta等人Org. Z机2000, 2, 2821)。然後，3-芳基噚唑啶酮 鲁 Π-e可藉由Π-b之銅催化之N-芳基化作用獲得。關於Sharpless 不對稱胺基經化作用之程序，可參閱Sharpless，K. B.等人 (1996)· 鹵胺基甲酸鹽會導致更有效之催化不對稱胺基經 化作用 ’’ C/zew· /放五d·五wg/· 35(23/24) : 2813-2816 ·，Sharpless， Κ· Β·等人（1998)· ”在兩步驟中從苯乙烯至對掌純％芳基甘胺 酸’丨J jm· C/7· 5bc· 12〇 : 12〇7_17。關於銅所媒介之Ν_芳基化 反應，可參閱：Budiwald，S. L·等人(2〇01)· ”關於芳基鹵化物 之®^胺化作用與氮雜環之N-芳基化作用之一般及有效銅觸 響 媒 π /· 123(31) : 7727_9 〇 圖式3 不對稱 胺基羥化作用 Ar2 ?Η ΗΝ^
TsCl. Et3N ， "·> 1) Pd/C,H2,EtOH 〇vX r^xJr \ 2) 對-茴香醛 - -Αη 3) NaBH4 4) DMF, 220°C ^ c,二胺，驗-
TFA
Vnh lU-e in.f
Ar2 U(-g 1，5-二芳基-四氫咪4 -2-酮之不 對稱合成 之說明係示於圖 126942 -62- 200831080 式3中。羥基胺基甲酸酯ΙΠ-b可藉由標準Sharpless胺基羥化 方法獲得。醇之甲苯磺醯化作用，接著為以疊氮化鈉之親 核性取代，提供疊氮化物ΙΙΙ-d，然後可使其經由氫解作用， 以對-甲氧基苯甲醛之還原胺化作用，接著為當場環化作用 之順序，被轉化成ΙΠ-e。然後使所形成之四氫咪唑-2-酮III-e 接受銅催化之N-芳基化作用，以提供四氫咪唑-2-酮IIM，其 係接著為對-甲氧基芊基之酸性去除保護，而產生ΙΠ-g。 圖式4 =\ Sharpless ΑΑτ ·、_Ζ H2, Pd/C 了 厂^叫職 K2C〇L ^
Ar2 HO厂\r2 HO Ar2 CICH2CH2CI IV-a IV-b IV-c IV-d H2N-Ari LiCD4
三光氣 IV-e
Ts、 又 -Art
Mg, MeOH HN又
Ar2 IV-g 1，5-二芳基-四氫咪唑-2·酮之替代不對稱合成係示於圖式4 中。苯乙烯IV-a係經由標準Sharpless不對稱胺基羥化作用 φ (AA)反應，接著為氫解作用以移除Cbz保護基，而被轉化成 胺基醇IV-c。IV-c之雙-甲苯磺醯化作用，接著為當場環化作 用，係提供經甲苯磺醯基活化之氮丙啶IV-d，其係與苯胺 ΑηΝΗ2進行LiC104催化之組態逆轉開環反應，以提供中間物 IV-e (Yadav, J. S J Reddy, B. V. S. ； Jyothirmai, B. ； Murty, M. S. R. Synlett 2002, 53)。IV-e係立即以三光氣環化，以提供化合物IV-f。在 IV-f中之N-Ts基團之鎂還原性分裂，係完成所要之1，5-二芳基 -四氫味°坐-2-酮IV-g。 126942 -63- 200831080 IV-g之外消旋形式之合成係使用具有一部份簡化之相同 途徑，其中外消旋氮丙啶可經由碘催化之氮丙啶化反應， 使用氣胺-T作為氮來源，直接得自苯乙浠IV-a (Ando, T.; Kano, D. ； Minakata, S. ； Ryu5 I. ； Komatsu, M. Tedrahedron 1998? 54, 13485) ° 關於用於氮丙啶化反應之其他條件，可參閱J. U. Jeong，B. Tao, I· Sagasser，Η· Henniges 及 Κ· Β· Sharpless，烯烴之溴催化氮丙咬化 作用.藉由主族元素之原子轉移氧化還原催化作用之罕見 實例，J· dm· C/zem. 5bc·，120，6844 (1998) ; Α· V· Gontcharov，H· Liu _ 及Κ· B. Sharpless，第三-丁基磺醯胺·關於烯烴之催化胺基羥 化作用與氮丙咬化作用之新穎氮來源，Og. 1故，1，783 (1999)，及其中引述之參考資料。 Ar2^S^C〇2R R = Et 或 Me V-a• r〇i4； V-c 1) MsCI 2) Nu: -^ Nu 不對稱 胺基羥化作用 X-Ar1
Cul,二胺 鹼
V-f 圖式5 NHBoc
Ar2^v^C〇2Et 1.去除保護 OH V-b 2.羰基二咪唑
Ari NaBH4t MeOH.^
0°C ho^N_/ V-d V-e 5-取代-4-芳基呤唑啶酮之不對稱合成之說明係描繪於圖 式5中。化合物V-b係經由標準Sharpless胺基羥化方法製成（K. L· Reddy 與 Κ· B. Sharpless，dm. Cfem. 5bc· 1998, /20，1207)。然後， 使中間物胺基甲酸酯在標準酸性條件下去除保護，其係接 126942 •64· 200831080 著以羰基二咪唑或適當之相當物轉化成噚唑啶酮V-c。銅催 化之N-芳基化作用係產生V-d。然後，使羧酸酯以硼氫化鈉 還原，而得醇V-e，接著其可經由相應甲烷磺酸酯以適當親 核劑（例如胺類、硫醇等）之親核性置換，被轉化成V-f。 圖式6
RO
1)NaBH4 V!-a
Χ-Αγ1 Cul,二胺 驗
νίπ 去除保護 1) MsCI 2) NR2 r2n
1 5-取代_4_芳基嘮唑啶酮之一種替代合成法係示於圖式6 中。將呤唑啶酮-5-羧酸酯VI-a以硼氫化鈉處理，而得中間 物醇，接著使其轉化成四氫哌喃基（THP)醚VI-b。銅催化之 N-芳基化作用係獲得VI-c，然後使其接受THP基團之酸性去 除保護，接著為甲磺醯化作用與親核性置換（例如，以胺 ^ R2NH)，而得5-取代之類似物VI-d。 圖式7 1. HCl r 2. K2CO3 VII-d 不對稱 || 胺基羥化作用 bJHBoc Brv^CQaEt tyHBoc ^ ^ Ar2A^O^C02B VH-a V!l-b Vll-c
嗎福啉酮之不對稱合成之說明係描繪於圖式7中。苯乙 126942 -65- 200831080 烯VII-a之不對稱胺基羥化作用係接著為轉化成醚VII-c。第 三-丁氧基胺基甲酸酯基之去除保護係接著為鹼所媒介之 環化作用，而得嗎福啉酮VII-d。銅所媒介之N-芳基化作用 係獲得嗎福啉酮VII-e。 圖式8
VIH-c 1) MsCl 2) NaN3
Ar2 Ar2
Vlll-a Vlll-b
φ 噚唑啶酮VIII-a之轉化成其相應1，2,3-三唑衍生物VIII-c之 說明係描繪於圖式8中。使醇VIII-a首先轉化成必要之甲烷 磺酸酯，然後將其以疊氮化鈉處理，而得疊氮化物VIII-b。 接著使疊氮化物接受銅所媒介之環加成作用，使用快烴 RCCH，而得三唑VIII-c。關於1，2,3-三唑之有效合成自疊氮化 物與炔烴，可參閱：P. Wu, A. K. Feldman，A. K. Nugent，C. J. Hawker， A. Scheel，Β· Voit，J. Pyun，J. M. J. Frechet，Κ· Β· Sharpless 及 V. V. Fokin， 在達成三唑樹枝狀體之點選化學途徑中經由疊氮化物與炔 肇 類之Cu(I)-催化連接之效率與真實性，C/z·. /咐·五<i.，43, 3928 (2004)。關於四唑之有效合成自疊氮化物與腈，可參 閱：Z. P. Demko與Κ· B. Sharpless，達成經稠合5-雜取代四峻之 分子内[2+3]環加成途徑，0^. 1饥，3, 4091 (2001) ; Z· R Demko 與Κ· Β· Shaipless，5-取代-1H-四嗤自腈類在水中之製備，/.0容· 66, 7945 (2001)。在藥物發現上關於點選化學之回顧， 可參閱：H. C. Kolb與Κ· B· Sharpless，點選化學對於藥物發現 之成長中衝擊，現汽##發現，8, 1128 (2003) ; H_ C. Kolb，M.G 126942 -66- 200831080
Finn及Κ· Β· Sharpless，點選化學：得自數種良好反應之各種 不同化學官能基，40, 2004 (2001)。 圖式9 =\
Ar2
TsNNaCl^ 工9, CH〇CN
Ts Ar2
〇CN_A 又 又
Nal, THF
Ar2 IX- IX-b IX- IX- 1，5-二芳基-四氫咪唑-2·酮之替代外消旋合成係描述於圖 式9中。使苯乙烯IX-a經由碘催化之氮丙啶化反應，使用氯 φ 胺-T作為氮來源，被轉化成氮丙啶IX-b (Ando, T. ; Kano, D.; Minakata，S· ; Ryu，Ι· ; Komatsu，M.Tk/ra/zeiipwi 1998, 13485) 〇 氮 丙啶IX-b係與異氰酸芳酯OCN-Ar2進行區域選擇性環加成 反應，以形成化合物 IX-c (Nadir，U. K. ; Basu，N. 7^<ira/2e(irw2 Ζ/βίί. 1992, 33, 7949)。Ts基團之鎂還原性分裂係提供所要之1，5-二 芳基-四氮味嗤-2-姻IX-d。 圖式10
HOOC
丫蘭2 Ar,
Cul-催化之偶合 + X一Ar!-
HOOC Τ Αι Ar2
合成1，5-二芳基-四氫咪唑-2,4-二酮之說明係示於圖式10 中。Ν-芳胺基酸X-b係在經Cul-催化之偶合反應條件下，合 成自α-胺基酸X-a與芳基鹵化物，其係描述於Ma，D. ; Zhang， Υ· ; Yao, J· ; Wu，S· ; Tao, F, J, dm· C/zem. &c· 1998, 7%，12459 中。 使化合物X-b以氰酸鉀，在酸性媒質中環化，以完成1，5-二 芳基-四氫咪唑-2,4-二酮X-c。 126942 -67- 200831080 圖式11
以結構ΧΙ-h為例之5-芳基取代四氫吡咯-2-酮之不對稱合 成之說明係描繪於圖式11中。N-Boc-保護之α-芳基甘胺酸 ΧΙ-e係容易地經由標準Sharpless兩步驟方法製自苯乙烯XI-a (Κ· L· Reddy 與 Κ· Β· Sharpless，J· dm. C/zem. 1998, /20，1207)。經 單烧基化之Meldmrn氏酸XI-e係經由與Meldrum氏酸縮合，接 著為其酮基官能基之完全還原作用，而得自XI_C (Μ· Smrcina， R Majer，E. Majerova，Τ· A_ Guerassina 及 Μ· A. Eissenstat，Tfe/ra/zedran Lett 1997, 53, 12867 ； B. Hin, P. Majer AT. Tsukamoto, J. Org. Chem. 2002，（57，7365)。XI-e係進行熱閉環作用成為N-Boc-保護之3-羧基四氫吡咯-2-酮ΧΜ，其可在以TFA處理時，被進一步轉 φ 變成5-芳基取代之四氫吡咯_2-酮ΧΙ-g。Buchwald銅催化之N-芳基化作用係以良好產率產生ΧΙ-h。 圖式12
不對稱還原作用 i思M-DIP·氯化物 步驟B Xli-c Η2Ν-ΑΓ-! Weinreb醯胺化作用 步驟D 9 經Rh-催化之氫醯+作用
Αγ2^Η + Ο 步驟 A XII-a Xll-b
内酯化作用 佬用TFA (觸媒） 步驟C 4 Αγ2
Xll-e 126942 •68- 200831080
Mitsunobu
步驟E ,Ν-Ar, 以結構ΧΙΙ-g為例之5-方基取代四鼠p比-2-0¾之替代不對 稱合成，係描繪於圖式12中。7-酮酯XII-c可使用芳族醛XII-a 以丙烯酸甲酯ΧΙΙ-b之Rh-催化螯合作用辅助之氫醯化作用 製成（Eim-Ae Jo 與〇1111-11〇11111，£^/.〇2.€7^讲.2〇〇6,2504-2507)0 XII-c使用（-)-B-氯基二異松樟苯基硼烷（(-)-DIP-氯化物）之不 對稱還原作用，係獲得羥基酯ΧΠ-d，然後將其轉化成相應 之内酉旨 XII-e (R V· Ramachandran，S. Pitre 及 H. C· Brown，J· Og· C7^m. 2002, (57, 5315-5319)。Weinreb 醯胺化作用與 Mitsunobu 環脫 水作用係以良好產率與對掌異構純度產生5-芳基取代之四 氫 口比 σ各-2-酮（L M. Bell，D. C. Beshore，S· N. Gallicchio 及 Τ· M· Williams，Leii· 2000,岑/，1141-1145)。 數種新穎合成方法最近已被引進，其已使得大部份含氮 官能基之銅催化交叉偶合至sp2-齒化物更可達到（Ley等人 JngoR CTzem· /咐· £(i· 2003, 42, 5400)。大部份此等新穎方法係採 用多種多齒合銅螯合劑，其係使得sp2-碳-雜原子鍵結之建 構更容易（Buchwald 等人Og. Ckm· 2004，59，5578，及其中引 述之參考資料）。儘管此等進展，相對較高熱（2 l〇〇°C )與較 長反應時間（-24小時）仍然為強制性的，以獲得良好結果。 因此，仍然需要具有經改良之反應性、較寬廣反應範圍及 受質容許性之方法。由於許多團體已利用供體配位體作用 以改良交叉偶合，故注意力已被移轉，離開反應中之其他 126942 -69- 200831080 重要成份。習用鹼（K2C〇3、KsP〇4、Cs2C〇3)以較溫和氟化鉋 之不明顯置換，會催化多種醯胺類、胺基甲酸酯類及氮雜 環之偶合至芳基蛾化物’於許多情況中係在室温下。再者， 與採用較強驗之銅催化反應不相容之受質，可能與csF相 容。 對於與習用條件（CuI、二胺、K3p〇4或，1〇〇_11〇。〇) 不相容之受質之最佳化條件，係以較簡易受質測定。較弱 鹼，譬如KHC〇3、KOAc或CsF，會避免不期望之副反應。此 等驗之篩選係顯現出嘮唑啶酮j與芳基碘化物2之有效偶 合，以在100°C下，以良好產率獲得產物3 (圖式丨）。氟化鉋 僅需要2小時’然而KHCO3與KOAc需要18小時。當在25°C 下，將相同反應物以CsF處理18小時之時，係獲得幾乎定量 產率之3。進一步實驗發現THF、ACN或EtOAc (表2)係為對 此反應之最適宜溶劑，且需要最少2_2·5當量之CsF。由於CsF 在此模式系統中顯示促進Cul-催化反應之經改良能力，故其 • 促進其他受質偶合之能力係經研究。 圖式13·經修改之與弱驗之Buchwald偶合
Cul, MeNH(CH2)2NHMe ACN, 2當量鹼 25-100 °C
3
Cl 絵： ％產率_^_%產率 89 (18 小時) C^F δΓ(2 小時)~ KOAc 80 (18 小時）CsF 99 (18 小時，室溫） 進行許多對照反應，以証實此作用不能夠僅只是歸因於 铯或氟化物之存在，而是歸因於CsF與Cul間之增效作用。 126942 -70- 200831080
當CsF係被KF、& %或eh %置換時，產率係在洗下（表 3，登錄行5-7)及在贿下（表3，登錄行5)顯著地較低。此 等降低之產率可歸因於此等鹽在室溫下，於醋酸乙醋中之 經降低溶解度，與CsF之溶解度作比較。但是，當將灯及 Ace與亞化學計量之Csf量合併時，發現產率上之35至1〇 倍增加（表3，登錄行8、9)β此等結果指出一些增效作用係 存在於CsF與CuI之間，以負責產率上之急驟增加。 表2.關^使用CsF作為鹼之队芳基化反應之溶劑篩選a 5莫耳％(^1 1〇莫耳％ L
b
1 2 3 4 5 6 7 8 溶劑 100°c b 60°C b 25〇C EtOAc 99 99 99 THF 98 99 92 ACN 99 94 90 DMSO 94 - - DME 84 - - DMF 81 - 55 二氧陸圜 73 - - 甲苯 59 咖 表3·，於队芳基化反應之CsF條件篩選 QJ{ — 5莫耳％〇]1 L^NH + —10 莫耳 1 條件 Et〇Ac,250C,24 小時
登錄行條件 1 2當量csF 產率 登錄行 99 6 °ό~〇-α 條件 2當量Κ2 C〇3 產率 12 126942 -71- 200831080 登錄行條件 產率登錄行 2 U 當量 CsF 55 7 3 當量 CsF 43 8 4
Lo 當量 CsF 23 9 2 當量 KF 4 ； 21c l〇 條件 2當量 Cs] CO; 2當量 K2 C03 + 〇·2當量CsF 2當量KF + 40 0_2當量CsF 2當量CsBr 產率 微量d 43
a條件：1.1當量i，1〇當量2，2毫升Et〇Ac ; b%單離產率； l〇〇°C ’ 16小時；d當藉LC_MS偵測時。 有關所請求化合物之數種醯胺類與各種芳基碘化物之反 應係詳述於表4中。此等反應係在1毫莫耳規模下，以2·5當 量之CsF、5莫耳％(：111及1〇毫莫耳％1^^二甲基乙二胺，於 無論是THF或EtOAc中進行，典型上歷經18,24小時。吾人發 現大部份醯胺類與胺基甲酸酯類，係在25它下極有效地偶 合至具有對-或間-取代基之芳基碘化物，其中僅如需要加 熱至60 C (表4)。此等條件於10毫莫耳規模下之效率，係在 6〇°C下以實例4b示範，註實此等條件可逐漸變高。電子貧 乏與電子富含之芳基i化物係在此等條件下，以幾乎相等 之效率偶合。整體而言，係發現優越受質容許性與選擇性。 實例4i係值得注意’因為使用此等條件，未發現_化物交 換 關於如之稍微降低產率可藉由因甲基所加諸之位阻作 解釋’或可能是對起始醯胺之稍微較高預期之岭，與其脫 甲基同源物比#交。在實例如中之近端㈣可能有助於、⑽ 位之中間物之形成，導致幾乎定量產率。再者，使用此等 126942 -72- 200831080 條件，未發現消旋作用或水解作用，但其係為使用習用鹼 之一項問題。已知具有鄰-取代基之芳基鹵化物會壓抑大部 份受質之N-芳基化作用；此限制係經由使此等受質在85-100 °C下偶合而被克服（表4，4f-g)。 表4 -使用碘化物之受質範圍
Ar—i
R
5莫耳％0山 10莫耳％ L 2-2.5 當量 CsF 4a-y
25 GC, 18-24 小時 THF X /R. Ar 0 R1Λ /=( 4C.940/0 (Ri.R^Me) AJ,99%^Me) 〇 4d,93% (R1=Ac) 4g,92%^(R1=Me) 4e,99 % (R1=F) 〇 •R1 〇 R2、u 丨 ^Cl
O 〇Λ R1 O一 O R1〇Λ >=\
R2 •ci R3 4p,94°/〇 (R2=Me,R3=H) 41 9q%/r1 =Nh〇A r‘ 4q,98°/〇 (R2=F,R3=H) 4k 89%iR1-Cm 4nf83%c(R2=Me) 4r,99% (R2,R3=F) 4ο·99% (R2=(S)-C〇2Me)^ 〇 4m,95%(R1=CH2OH) 〇 4h,99%(R1=CI)d 4i,99%(R1=Br)d
Cl \ /) 4w,91%^
4u,85% (R1=C1)c DocniM-N- 卜ci 4s,86% (R4=Me) 4v,90% (R1=Me) ‘ 4t,98% (R4=Ph)b a產率係指單離產率。b83%，在25°c下。c60°C。4於EtOAc 中。el〇毫莫耳規模。fKCAN中，在85°C下。gKCAN中，在 100°C 下。h86% ee 126942 -73- 200831080 芳基溴化物之醯胺化作用係摘述於表5中。芳基與雜芳 基廣化物通㈢需要比其相應芳基碘化物較高之反應溫度及 /或較長反應時間。即使多種新賴配位體已由數個團體引進 ^降低此等障壁，但至目前為止，無任—種已完全成功。 當使芳基漠化物接受吾人之CsF促進條件時，在受質於· c下處理時’吾人在大部份情況巾係獲得良好至優越結果 (表 5) 〇 表5 -使用芳基溴化物之受質範圍 人R，
5莫耳％Cul 〇 10莫耳％L
Ar—Br Η 100 0C，18-:
產率係指單離產率。bDMA，ll〇t：。 概略口之’ CsF所媒介偶合之優點係如下：
V 2·2.5 當量 CsF 人R·--- 二t化铯(CsF)促進之N芳基化反應係在室溫下，以多種 又 地進行’“對其他驗類，係需要高溫。 b.⑽可與此項技藝中之大部份n_芳基化反應條件相 126942 -74· 200831080 容，而CsF又會在比所報告條件較低之溫度與較短反應時間 下促進偶合。 c· CsF之較弱鹼度係在促進鹼敏感性受質之C-N偶合反應 上提供較大易變性；及 d.較溫和反應條件之方便性係証實更可使用於結合或平 行反應格式與大規模合成中。 因此，本發明之一項具體實施例係提供以大於80%產率 製備發明内容之化合物之方法。該化合物含有直接結合至 基團之芳基，該基團選自形成式I化合物之醯胺、胺基甲酸 酯及含氮雜環。此方法包括：使芳基鹵化物與醯胺、胺基 甲酸酯或含氮雜環，於銅觸媒、氟化铯及溶劑存在下反應。 反應係在低於或等於l〇〇°C之溫度下進行，且需要低於或等 於24小時供完成。 於進一步具體實施例中，銅觸媒為碘化銅。 於進一步具體實施例中，溶劑係選自THF、CAN、DMSO、 DME、DMF、二氧陸圜、甲苯及EtOAc。 於進一步具體實施例中，反應係在低於或等於75°C之溫 度下進行。 於進一步具體實施例中，反應係在低於或等於50°C之溫 度下進行。 於進一步具體實施例中，反應係在低於或等於25°C之溫 度下進行。 於進一步具體實施例中，反應係花費18與24小時之間供 完成。 126942 -75- 200831080 本發明化合物合成之詳細說明係示於下文實例中。 關於製造本發明化合物之其他方法 本發明化合物可經由使化合物之自由態鹼形式與藥學上 可接受之無機或有機酸反應，而被製成藥學上可接受之酸 加成鹽。或者，本發明化合物之藥學上可接受鹼加成鹽， 可經由使化合物之自由態酸形式與藥學上可接受之無機或 有機驗反應而製成。或者，本發明化合物之鹽形式可使用 _ 起始物質或中間物之鹽製成。 本务明化合物之自由態酸或自由態鹼形式可個別製自其 相應之驗加成鹽或酸加成鹽形式。例如，呈酸加成鹽形i 本毛月化&物可經由以適當鹼（例如氫氧化銨溶液、氫氧 化納等）處王里，而被轉化成其相應之自由態驗。呈驗加成鹽 形式之本發明化合物可經由以適當酸（例如鹽酸等）處理， 而被轉化成其相應之自由態酸。 :呈未氧化形式之本發明化合物可經由在0至8(TC下，於適 _田丨"性有機溶劑（例如乙腈、乙醇、二氧陸圜水溶液或其類 似物）中’以還原劑（例如硫、二氧化硫、三苯膦、侧氣化 鋰、硼氫化鈉或其類似物）處理，而製自本發明化合物之队 氧化物。 本發明化合物之前體藥物衍生物可藉一般熟諳此藝者已 知之方法（例如，關於進一步細節，可參閱Saulnier等人，
Bl00rganie and Medicinal Chemistry Letters，第 4 卷，第 1985 頁）1成。例如，適當前體藥物可經由使未經衍化之本發明 化σ物與適當胺甲醯基化劑（例如碳氣酸1，1-醯氧基烷酯、 126942 -76 - 200831080 碳酸對-墙基笨酯或其類似物）反應而製成。 本發月化a物之經保護衍生物可藉一般熟諳此藝者已知 2方法製成。可應用於產生保護基及其移除之技術之詳細 祝明，可參閱T· W· Greene，”有機化學上之保護基"，第3版，
John Wiley & Sons 公司，1999。 本發明化合物可合宜地在本發明之方法期間製成或形成 溶劑合物（例如水合物）。本發明化合物之水合物可合宜地 自含水/有機溶劑混合物，使用有機溶劑，譬如二氧陸圜 烯、四氫呋喃或甲醇，藉由再結晶製成。 本發明化合物可被製成其個別立體異構物，其方式是使 化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應，以形成一 對非對映異構化合物，分離此非對映異構物及回收光學上 純對掌異構物。雖然對掌異構物之解析可使用本發明化合 物之共價非對映異構衍生物進行，但可解離之複合物為較 佳（例如結晶性非對映異構鹽）。非對映異構物具有不同物 _理性質（例如熔點、沸點、溶解度、反應性等），且可容易 地藉由利用此等相異性而被分離。非對映異構物可藉由層 析或較佳係經由以溶解度上之差異為基礎之分離/解析技 術進行分離。然後，回收光學上純對掌異構物，伴隨著解 析劑，藉任何不會造成消旋作用之實用方法。可應用於化 合物之立體異構物自其外消旋混合物解析之技術，其更詳 細描述可參閲 jean jaCqUes，Andre Collet，Samuel H· Wilen，” 對掌異 構物、外消旋物及解析”，John Wiley & Sons公司，1981。 概略言之，式I化合物可藉由一種方法製成，其係涉及： 126942 -77- 200831080 (a) 反應圖式M2之方法；與 (b) 視情況使本發明化合物轉化成藥學上可接受之鹽； ⑹視情況使本發明化合物之鹽形式轉化成非鹽形式； ⑷視情況使本發明化合物之未氧化形式轉化成藥學上 可接受之N-氧化物； (e)視情況使本發明化合物之队氧化物形式轉化成其未氧 化形式； ⑺視情況自異構物之混合物解析本發明化合物之個別異 構物； ' (g)視情況使未經衍化之本發明化合物轉化成藥學上可 接受之前體藥物衍生物；及 ⑻視情況使本發明化合物之前體藥物衍生物轉化成其 未經衍化之形式。 在起始物質之製造並未特別地被描述之範圍内，該化合 物係為已知或可以類似此項技藝中已知之方法，或如後文 實例中所揭示者製成。 人熟諳此藝者將明瞭的是，上述轉變係僅為製備本發明化 口物之方法之代表例，而其他習知方法可同樣地被使用。 【實施方式】 實例 、本發明係進一步藉由下述說明本發明化合物製備之實例 為例，但並不受其限制。 貝
實例2與實例S 叫胺基I三氟甲基苯基)-H4-(4-|t 苯氧基 >苯旬.四氫吡 126942 -78. 200831080 咯-2-酮與5-(2-胺基-3·三氟甲基_苯基M-[4_(4_氣·苯氧基)_笨
步驟A :將琥珀酐（250毫克，2.50毫莫耳）與4-胺基_4，·氯二 苯基醚（500耄克，2.27宅莫耳）在甲苯中之混合物加熱至加 °C，歷經14小時。並冷卻至室溫。將s〇cl2(15毫升）添加至 混合物中，並於室溫下攪拌8小時。於真空下移除溶劑後， 將殘留物以飽和NaHC〇3水溶液（2〇毫升）處理，並以CHC13 (3 乂 50毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥 (MgS〇4)。將乾爍劑過濾後，使濾液濃縮，並藉急驟式管柱 層析純化（石夕膠，EtOAc/己烷30%〜80%)，以提供^-(冬氯-苯 氧基苯基]-四氫吡咯-2,5-二酮，為白色固體（57〇毫克，83%)。 步驟B :使1-[4-(4-氯-苯氧基苯基]_四氫吡咯_2,5_二酮（1〇〇 笔克，0.33耄莫耳）在無水5毫升）中之溶液於乾冰 浴中冷卻至_78°c。於^下，將DIBAL_H(〇6毫升，在己烷中 之1M溶液，0.66毫莫耳）逐滴添加至溶液中。於添加後，將 混合物在相同溫度下攪拌1〇分鐘，並藉由吒〇 (1〇毫升）使 反應淬滅。使混合物溫熱至室溫，並以CH2Cl2(3 X 1〇毫升） 126942 79- 200831080 萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS〇4)。 將乾燥劑過濾後，使濾液濃縮，並藉急驟式管柱層析純化 (矽膠，EtOAc)，以提供氯-苯氧基）-苯基]-5-羥基_ 四氫吡咯-2-酮，為灰白色固體（72毫克，72%)。
步驟C:於1-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-5-輕基-四氫p比π各酮（1〇 毫克，0.033毫莫耳）與TFA (0.2毫升）在CH2C12(0.8毫升）中之 混合物内，添加3-三氟苯胺（50微升）。於40°C下攪拌14小時 後，使混合物冷卻，並濃縮。將所形成之殘留物以飽和 —NaHC〇3水溶液（1毫升）處理，並以EtOAc (3 X 3毫升）萃取。 使合併之有機層濃縮，並藉預備之LC/MS純化，以提供標題 化合物5-(4-胺基-3-三氟曱基-苯基）·1·[4-(4-氣-苯氧基）-苯基]_ 四氫吡咯-2-酮，為主要產物（11毫克，75%，實例2)與5-(2-te基-3-二氟曱基-苯基）-ΐ-[4-(4·氯-苯氧基）-苯基]-四氫p比洛 酮，為較少產物（2.52毫克，17%，實例5)。實例2 :旧NMR (CDC13, 400 MHz) 6 7.27 (d，2H)，7.23 (d，1H)，7.17 (d，2H)，7.14 (dd， φ 1H)5 6.89 (d, 2H)? 6.88 (d5 2H)5 6.71 (d5 1H), 6.02 (br, 2H), 5.14 (dd9 1H)5 2.64-3.0 (m，3H)，2.05-2.13 (m，1H);對 C2 3 玛 8C1F3N202(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 447.1，實測值 447·1·實例 5 : 1 H NMR (CDC13， 400 MHz) 5 7.40 (d5 3H)，7.25 (d，2H)，7·15 (d，2H)，7.14 (dd5 1H)，6·90 (d9 2H)5 6.88 (d5 2H)3 6.76 (t5 1H)5 5.25 (dd, 1H), 4.24 (br5 2H), 2.56-2.80
(m，3H)，2.05-2· 18 (m，1H);對 C2 38 C1F3 N2 〇2 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值447·1，實測值447.1. 實例3 1-[4-(4-氣-苯氧基)-苯基]-5-(3_三氟甲基-苯基)·四氫吡咯-2·酮 126942 -80 - 200831080 Ο
將亞硝酸第三-丁酯（4·62毫克，0.045毫莫耳）在DMF (0·2毫 升）中之溶液加熱至65°C，同時逐滴添加DMF (0.2毫升）中之 5-(4_胺基1三氟曱基-苯基）小[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-四氫吡 洛-2-酮（1〇毫克，〇 〇22毫莫耳）。將所形成之混合物在65。〇下 再攪拌5分鐘，然後冷卻至室溫。將反應混合物以2Ν Ηα (5 毫升）處理，並以EtOAc (3 X 3毫升）萃取。使合併之有機層 濃縮’並藉急驟式管柱層析純化（矽膠，Et〇Ac/己烧〇〜5〇%)， 以提供標題化合物1-[4-(4-氣-苯氧基）-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯 基）-四氫吡咯酮，為無色油卜7毫克，72%)。iHNMRfDClh 400 MHz) (5 7.53 (d，1H)，7.47 (s，1H)，7.46 (d，1H)，7·41 (t，1H)，7·31 (d， 2H)，7·25 (d，2H)，6·88 (d，2H)，6·86 (d，2H)，5.28 (t，1H)，2.60-2.80 (m， 3H)，1.99-2.02 (m，1H);對 C2 3 H! 7 C1F3 NO〗 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值432.1，實測值432.1. 實例4 (S)-3_【4-(4-氣-苯氧基)-苯基]_4·(3-三氟甲基苯基四氫噚唑_2•酮
步称A . (S)-(3-二氟甲基-苯基 >四氫$唾酮可利用由Ν. Barta等人所報告之方法，合成自3_三氟甲基苯乙烯（(>客z批 2000, 2, 2821)。對 C〗〇 F3 NO? (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 232 1 126942 •81 - 200831080 實測值232.1. 步驟B :使4(SM3-三氟甲基-苯基)-四氫噚唑-2-酮（1〇毫克， 0.043毫莫耳）、4·氣基-4L碘-二苯基醚（17.1毫克，0.052毫莫 耳）、K3P04(18毫克，0.086毫莫耳）、催化量之Cul及反式-1} 環己基二胺在二氧陸圜（0.5毫升）中之混合物脫氣，並於％ 下加熱至100°C，歷經2小時。於冷卻至室溫後，將混合物 以飽和NH4 C1水溶液（3毫升）處理，並以段0八〇(3\3毫升）萃 取。使合併之有機層濃縮，並藉急驟式管柱層析純化（矽膠， Et0Ac/己烷0〜50%)，以提供標題化合物（S)-3-[4-(4·氣-苯氧基）_ 苯基]-4-(3-三氟曱基-苯基）_四氫吟。坐_2_酮，為無色油（9毫 克，48%)。1 H NMR (CDC13，400 MHz) 5 7.61 (t，1H)，7.55 (s，1Η)，7·52 (d，2H)，7.30 (d，2H)，7·25 (d5 2H)，6.90 (d，2H)，6.87 (d5 2HX 5.42 (dd， 1H)，4·83 (t，1H)，4.21 (dd，1H);對 C22H15C1F3N03(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 434.1，實測值 434.1. 實例7 3·(4_(4·氣苯氧基）苯基)小甲苯磺醯基-4-(3-(三氟曱基）苯基）四 氫咪峻-2-酮
126942 -82- 200831080
步驟A :將3-(三氟曱基）苯乙烯（1·70毫升，11.5毫莫耳）添 0 加至碘（0.29克，1.15毫莫耳）與氯胺·Τ (3.12克，11.5毫莫耳） 在乙腈（35毫升）中之混合物内。將反應混合物在室溫及氮 大氣下擾拌過夜，然後溶於Η20 (200毫升）中，並以CH2C12(3 X 100毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫 水乾燥，濃縮，並藉矽膠層析純化（〇〜20°/。EtOAc/己烷），以 提供1-甲苯磺醯基-2-(3-(三氟甲基）苯基）氮丙啶ρ·44克，88% 產率）’為無色油產物。 步驟Β :於1·甲苯磺醯基-2-(3-(三氟甲基）苯基）氮丙啶（2.29 • 克，6·71毫莫耳）在恥0 (13·5毫升）中之溶液内，添加4普氣 苯氧基）苯胺（1.47克，6.71毫莫耳)與LiCl〇4 (0.36克，3.36毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於移除溶劑後，將 粗製N-(2-(4-(4-氯苯氧基）苯基胺基）-2_(3-(三氟甲基）苯基）乙 基）-4-甲苯續醯胺使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟c.在〇 c下，於得自步驟B之粗產物在乙腈（13 5毫升） 中之溶液内，添加三光氣（L33克，4.47毫莫耳）與TEA (1·87 毫升，13·4 *莫耳）。將反應混合物在80°C下加熱1.5小時。 於冷卻至室溫後，使反應混合物溶於H20 (1〇〇毫升）中，並 126942 -83- 200831080 以EtOAc (3 χ 50毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，濃縮，並藉矽膠層析純化（〇〜5〇%段 己烷），以提供標題化合物（2.64克，67%產率，歷經兩個步 驟），為白色固體產物；iHNMR(CDCl3,4〇〇MHz) 5 796 (d，2H)， 7·58 (d，1H)，7.47 (t，1H)，7·41 (m，2H)，7·36 (d，2H)，7.23 (d，2H)，7·19 (d， 2H), 6.83 (m5 4H)? 5.22 (dd5 1H)5 4.37 (dd5 1H)5 3.81 (dd, 1H), 2.46 (s? 3H);對 C2 9 H2 2 C1F3 N2 04 S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 587.1，實 測值587.1. 實例9 (8)-1-[4-(4-氣_苯氧基)-苯基]_5_(s)_苯基-四氫咪唑-2,4•二酮
步驟A:將裝有L-苯基甘胺酸（151.2毫克，1.00毫莫耳）、4_(4_ 氯·笨氧基)-碘苯（165.3毫克，0.50毫莫耳）、K2 C03 (103.7毫克， 0.75毫莫耳）及Cul(9.5毫克，0·05毫莫耳）之反應管件以氮滌 氣。t由注射添加無水·__甲基乙酸胺（0.6毫升）。將反應 混合物在90°C下加熱過夜，然後在真空中移除溶劑。將殘 126942 -84- 200831080 留物直接使用於下一步驟，無需進一步純化。 步称B :使得自步驟A之反應殘留物溶於醋酸（5.〇毫升） 中，並添加氰酸鉀（324.5毫克’4.00毫莫耳）。將反應混合物 在80°C下加熱1小時，然後移除溶劑。在〇。〇下，使殘留物 以飽和NaHC03水溶液驗化，並以醋酸乙酯萃取。使合併之 醋酸乙酯層以MgS04脫水乾燥，濃縮，並藉矽膠層析純化， 以提供（S)-l-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-5-苯基·四氫η米σ坐_2,4-二酮 (49.1毫克，26%產率，歷經兩個步驟），為黃色固體產物； • 1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 7.78 (br，1H)，7.39-7.33 (m，7H)，7.26 (d， 2H)，6.91 (d，2H)，6·89 (d，2H)，5.48 (s，1H);對 C2 丨 Hl 5 C1N2 03 (M+H+) 之HPLC-MS計算值379.1，實測值379.1. 實例13 (S)-3-[4-(4-氣-苯氧基)-苯基】_4-(3-敗基_5-三氟甲基-苯基)_四氫 τ»亏嗤-2-嗣
步驟Α:於1〇〇毫升圓底燒瓶中’添加溴化甲基三苯基鱗 (2.79克’ 7_8毫莫耳）與無水乙醚(40毫升）。然後使此懸浮液 冷卻至-78 C ’並逐滴添加BuLi (6.77毫莫耳，4.23毫升在己尸 中之1.6M溶液）。於添加後，使鮮明黃色混合物溫熱至〇ίϊ(：， 126942 •85· 200831080 並攪拌30分鐘，且再一次冷卻至„78ι。於此混合物中，逐 滴添加3-氟基-5·三氟甲基-苯甲醛（1克，5.2毫莫耳）在無水乙 鱗（6毫升）中之溶液。於添加後，使混合物慢慢地溫熱至室 溫，並攪拌14小時。藉過濾移除沉澱物，並以乙醚（2 x 5毫 升）洗滌。使濾液藉由在〜6〇χ：浴溫下餾出乙醚而被濃縮。 使所形成之較咼彿點液體藉由通過短管柱（石夕膠），使用己 烷純化。於真空下（〜15〇毫米Hg)移除己烷後，將所形成之粗 0 製1-氟基-3-三氟甲基-5-乙烯基-苯直接使用於下一步驟。 步驟B: (S)-(3·氟基-5·三氟甲基-苯基）-四氫$嗤-2-酮可藉由 按照實例4步驟A中所述之方法，製自1-氟基_3_三氟甲基_5_ 乙烯基-苯。 步驟C : (S)各[4·(4-氯-苯氧基）-苯基]冰(3-氟基-5-三氟甲基_ 苯基）-四氫噚唑冬酮可藉由按照實例4步驟Β中所述之方法 製成。NMR (CDC13, 400 MHz) (5 7·20-7·37 (m，7Η)，6.92 (d，2Η) 6.89 (d，2H)，5.42 (q，1H)，4·84 (t，1H)，4.20 (q，1H);對4C1F4N03 _ (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 452.1，實測值 452.1. 實例14
(S)-3-(4·苄基-苯基)-4_(3-三氟甲基-苯基)冰四氫噚唑_2_酮 使（S)-3-(4-溪本基）-4-(3-二氟甲基-苯基）四氫π号u坐酮（2〇毫 克，0.052毫莫耳）、2-芊基-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜（17 毫克，0.078毫莫耳）、Pd(dppf>2Cl2(4毫克，0.005毫莫耳）及 126942 -86 - 200831080
Cs2C〇3 (34毫克，0.104毫莫耳）在無水DMp⑴5毫升）中之混合 物脫氣’並加熱至100°C，歷經24小時。於冷卻至室溫後， 將混合物以飽和NH4 C1水溶液（3毫升）處理，並以EtOAc (3 X 3 毫升）萃取。使合併之有機層濃縮，並相繼地藉預備之lc/ms 與預備薄層層析純化，以提供標題化合物。1H NMr (CDCl3， 400 MHz) 6 7.59 (t，1Η)，7.54 (s，1H)，7·49 (d，2H)，7·27 (d，2H)，7.24 (d5 2H)5 7.18 (t5 1H)5 7.11 (d? 2H)5 7.09 (d5 2H)5 5.42 (q5 1H)5 4.81 (t3 1H)5 4.18 (q，1H);對 C23H! 8F3N02(M+H+)之HPLC-MS 計算值 398.1，實測 值 398.1.
實例IS 1-[4-(4•氣-本氧基）-苯基】·3-甲基-5-(S)_苯基-四氫喃唾-2,4-二_
於1-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-5-(8)-苯基-四氫咪嗤-2,4-二酮 (10.0毫克，0.026毫莫耳）在無水DMF (0.5毫升）中之溶液内， _ 添加K2 C03 (7.3毫克，0.052毫莫耳）與Mel (4.93微升，0.078毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後移除溶劑。 使殘留物藉預備之LC/MC純化，以提供標題化合物；1 H NMR (CDC13,400 MHz) δ 7.42-7.31 (m，7Η)，7·26 (d，2Η)，6·90 (m5 4Η)，5.42 (s，1Η)，3.16 (s，3Η);對 C22H17C1N203(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 393.1，實測值 393·1· 實例16 3-【4-(4-氯·苯氧基)-苯基】-1·甲基-4-(3-三敗甲基·苯基)-四氫咪 126942 -87- 200831080 唑-2·酮
在〇 C下’於1-[4-(4-氯·苯氧基）-苯基]-5-(3-三氟甲基-苯基> 四氫咪唑-2-酮（20·0毫克，0.046毫莫耳）在無水dmf (〇·5毫升） 中之溶液内，添加NaH (2.2毫克，60%分散液，在礦油中， 〇·〇55毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘，然後添 加Mel (8·63微升，〇·138毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2 小時，然後於水與醋酸乙酯之間作分液處理。使有機層濃 縮，並藉預備之LC/MC純化，以提供標題化合物；對 A3 H! 8 CIF3 Ν2 〇2 (Μ+Η+)之 HPLC-MS 計算值 w· 1，實測值 447丄 實例20 (4S’5S)-3-(4-(4·氣本氧基）苯基)·5_甲基苯基四氫p号嗤酮
步驟A:於100毫升燒瓶中，添加7毫升〇·556Μ Na〇H溶液 (3·9毫莫耳）、3.5毫升正.丙醇、以二氯_5,5_二甲基乙内_ (394笔克，2.0毫莫耳）及胺基甲酸乙酯（356毫克，4 〇毫莫 耳）。在另一個燒瓶中，使餓酸鉀⑴毫克，〇〇3毫莫耳）溶 於0.2毫升NaOH溶液（(U毫莫耳）中。於第三個燒瓶中，添加 反式·尽甲基苯乙烯（0.168毫升，u毫莫耳）、】毫升正-丙醇 126942 -88 - 200831080 及（DHQhPHAL (23毫克，〇·〇3毫莫耳）。將此溶液添加至第一 個燒瓶中’接著為鐵酸鹽溶液。將反應物於環境溫度下授 拌3小時，此時添加Na〇H (16〇毫克，4毫莫耳），並將反應 物再攪拌1小時。以稍微過量之亞硫酸鈉使反應淬滅，並以 水與醋酸乙醋稀釋。將水相以醋酸乙醋萃取一次，並合併 有機相，以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，且濃縮。急驟式 層析（0-30%醋酸乙酯/己烷），獲得195毫克（84%)產物，為崎 唑啶酮之區域異構物之3.4 : 1混合物。 步称B :將得自步驟A之崎吐咬酮放置在20毫升反應容器 中’並接著以1-(4-碘基苯氧基）-4·氯苯（1.1當量）、碘化銅（(u 當量）、N，N’·二甲基乙二胺（0.2當量）及碳酸鉀（2當量）處理。 將反應容器加蓋，抽氣，並以氮逆充填兩次，且加熱至1〇〇 °C過夜。接著使反應物冷卻至室溫，以過量1M HC1使反應 淬滅，以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，然後以MgS04脫水乾 餘’並濃縮。急驟式層析（0-30%醋酸乙i旨/己烧），獲得標題 化合物。單離58毫克（61%總產率）為白色固體。實例20 :旧 NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.46-7.49 (m，4H)，7.32-7.42 (m，5H)，6.93-6.98 (m，4H)，5·24 (d, 1H，J = 6·6 Hz)，4·46 (p，1H，J = 6·3 Hz)，1·58 (d，3H，J =6.2 Hz)· C22H18C1N03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：380.8，實測 值：380.8·區域異構物·· 1H NMR (丙酮-d6) δ (ppm) 7.52-7.58 (m， 4H)5 7.39-7.50 (m, 7H)5 7.02-7.11 (m, 4H), 5.27 (d, 1H? J = 6.8 Hz)? 4.48 (p，1H，J = 6·3 Hz)，1.44 (d，3H，J = 6.1 Hz)· C22H18 C1N03(M+H+)：^ HPLC-MS 計算值·· 380.8，實測值：380.8· 126942 -89- 200831080 實例26 (4S，5R)-3-(4-(4·氣苯氧基）苯基)-4-(3-(三氟甲基）苯基)-5-(羥甲 基）-四氳吟嗤-2_酮
ο
Cul, MeNH(CH2)2NHMe K2C03, CH3CN_ 灯。XX ^ ci TBSO〜<
cf3
TBAF, THF 步驟D
步驟c 步驟A:於氮氣下，使（4S，5R)-4-(3-(三氟甲基）苯基）-2-酮基 噚唑啶_5_羧酸乙酯（650毫克，2.1毫莫耳）溶於8毫升無水 MeOH中，並冷卻至0°C。添加NaBH4(162毫克，4_3毫莫耳）， 並將反應物攪拌1小時，當藉由TLC判斷為完成時。小心添 加飽和氯化銨，以使反應淬滅，並將此懸浮液以水與醋酸 乙酯稀釋。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，並濃 • 縮，而得380毫克無色油，使用之而無需純化。 步驟B :於3毫升DMF中之得自步驟A之醇内，添加咪唑 (130毫克，1.91毫莫耳）與TBSC1 (160毫克，1·05毫莫耳）。將 反應物於環境溫度下攪拌過夜，此時添加飽和NaHC03，以 使反應淬滅。將水溶液以醋酸乙酯萃取一次，並使有機物 質脫水乾燥（MgS04)，且濃縮。急驟式層析（0-30%醋酸乙酯/ 己烷），提供241毫克（67%)白色固體。 步驟C :反應係按實例20中所述進行。 步驟D :在0°C下，於THF中之TBS醚（13毫克，0.02毫莫耳） 126942 -90- 200831080 内’添加TBAF (0.034毫升，0.03毫莫耳）。將反應物在此溫 度下攪拌30分鐘，當藉由TLC判斷為完成時。添加飽和氯 化銨，以使反應淬滅，接著以水與醋酸乙酯稀釋。將有機 相以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4 )，並濃縮。急驟式層析 (0_40%醋酸乙酯/己烷），獲得8毫克（80%)標題化合物，為無 色油。1H NMR (CDC13) 5 (ppm) 7.51-7.61 (m，4H)，7.30 (d，2H，J = 9.0 Hz)，7.25 (d，2H，J = 8.9 Hz)，6.88 (t，4H，J = 9.1 Hz)，5·43 (d，1H，J = 6.3 Hz)，4.39-4.42 (m，1H)，4.08 (dd，1H，J = 12.8, 3.2 Hz)，3·84 (dd，1H，J == 12.8，3·0 Hz)· C23H17C1F3N04(M+H+)之 HPLC-MS計算值：464.1， 實測值：464.1. 實例28 (4S，5R)-3_(4-(4-氣苯氧基）苯基)-5-(甲氧基甲基)_4·苯基四氫号 唑_2_酮
1. NaH,THF 2. Mel
於THF (1毫升）中之（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-(羥甲 基）-4-苯基四氫嘮唑-2-酮(14毫克，0.035毫莫耳）内，添加NaH (〜5毫克），並將反應物在室溫下攪拌1〇分鐘。添加碘甲燒 (〜0.01毫升），並將反應物再攪拌2小時。添加NaHC03水溶 液，以使反應淬滅，接著以水與醋酸乙酯稀釋。將有機相 以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，並濃縮。急驟式層析（0-30% 醋酸乙酯/己烷），產生8毫克（57%)標題化合物，為無色油。 NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.23-7.32 (m? 7H)? 7.16-7.19 (m5 2H)? 126942 -91- 200831080 6·78·6·82 (m，4H)，5.16 (d，1H，J = 5·7 Hz)，4.36 (dd，1H，J = 93, 3·9 Hz) 3.63 (ddd，2H，J = 18.4, 11.0, 4.1)，3.41 (s，3H)· C23H20ClNO4(M+H+) 之HPLC-MS計算值：410.1，實測值：410.1. 實例30 異丙基胺基甲酸((4S，5R)-3_(4-(4|苯氧基）苯基)冬苯基：酮基 四氫噚唑-5_基）甲酯
於0.3毫升DMF中之（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_5_(羥曱 基）-4-苯基四氫崎嗤-2_酮（33毫克，0.08毫莫耳）内，添加異氰 酸異丙酯（0.015毫升，0.16毫莫耳）。將反應物在室溫下擾拌 3小時，直到反應完成為止，當藉由TLC判斷時。添加水與 醋酸乙酯，並分離液相。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4 )，並濃縮。於預備-LC純化（10-90乙腈/水（0.05%醋酸 銨）後，獲得13毫克（33%)標題化合物，為白色固體。1 η NMR ⑩(CDC13) δ (ppm) 7.30-7.39 (m3 7H)5 7.23-7.26 (m5 2H)5 6.84-6.90 (m? 4H), 5.14 (d，1H，J = 5.6 Hz)，4.67 (d，1H，J = 7·2 Hz)，4.34-4.53 (m，3H)， 3.77-3.85 (m，1H)，1.17 (d，3H，J = 6.5 Hz)，1.13 (d，3H, J = 6.5 Hz). C26H25ClN2〇5(M+H+)之 HPLC-MS 計算值：481.2，實測值：481.1. 實例33 2_(((4S，5S)_3-(4-(4_氣苯氧基）苯基)·4·苯基-2-酮基四氫噚唑_5•基） 甲基）異吲哚淋-1，3-二酮 126942 -92- 200831080
於二氯甲烷（3毫升）中之（4S，5R)-3-(4-(4氯苯氧基）苯 基）-5-(羥甲基苯基四氫噚唑冬酮（161毫克，〇·4毫莫耳）與 一乙胺（0·17毫升，ι·2宅莫耳）内，添加氯化甲苯石黃酸⑻毫 克，〇·48耄莫耳）。將反應混合物於環境溫度下攪拌17小時， 並以NaHC〇3水溶液使反應淬滅。添加水與二氯甲烧。分離 有機相，脫水乾燥（MgS〇4)，並濃縮。急驟式層析（〇_3〇%醋 酸乙酯/己烷），產生196毫克（89%)標題化合物，為無色油， 其係在靜置時結晶。4 NMR (CDC13) 5 (ppm) 7·85_7 88 (m，2Ηχ 7.75-7.78 (m，2Η)，7.22-7.31 (m，9Η)，6·83-6·88 (m，4Η)，5.21 (d，1Η，J = 5·4 Hz)，4.72 (dd，1H，J = 11.5, 5.9 Hz)，4·16 (d，2H，J = 6.0 Hz). C30H21ClN2O5(M+H+)之 HPLC-MS 計算值：525J，實測值：525丄 實例34 (4S，5S)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-5-(胺基甲基苯基· 四氫p号峻-2·酮
1 MsCI, NEt3, CH2CI2 2. NaN3 3. PPh3, THF/H20 在0°C下，於二氯曱烷（1.5毫升）中之（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧 126942 -93- 200831080 基）苯基）-5-(羥甲基）-4-苯基四氫崎唑-2-酮（44毫克，〇11毫莫 耳）與三乙胺（0.046毫升，0.33毫莫耳）内，添加氯化甲烷確 (0.012宅升’ 0·15宅莫耳）。將反應混合物摔在此溫度下攪 20分鐘，直到反應完成為止，當藉由xlc判斷時，然後以 NaHC〇3水溶液使反應淬滅。將水層萃取（2χ二氯甲焼），並 將有機物質合併，脫水乾燥（MgSOJ，且濃縮。使油溶於2 毫升DMF中，並在701下以NaN3(14毫克，〇·2毫莫耳）處理5 小時（藉由分析LC/MS監測）。使反應物冷卻至室溫，接著以 ® 水使反應淬滅。添加醋酸乙酯，並將有機物質以鹽水洗務， 脫水乾燥（MgS04)，且濃縮。使油再溶於THF/水（1〇: 1，1 毫升）中，並以三苯膦（34毫克，0·12毫莫耳）處理。將反應 物在室溫下擾拌過夜，然後濃縮。急驟式層析（〇_5% MeOH/ 二氯甲烧），獲得35毫克（80%，3個步驟）標題化合物，為無 色油，其係在靜置時結晶。1 H NMR (丙酉同_d6) <5 (ppm) 7.49-7.53 (m，2H)，7.30-7.46 (m，7H)，6.92-6.97 (m，4H)，5.48 (d，1H，J = 4.8 Hz)， • 4·55 (dd，1H，J = 9.5, 4.7 Hz)，3.64 (dd，2H，J = 4.9，1.6 Hz). C22H19C1N203(M+H+)之 HPLC-MS 計算值：395.1，實測值：395.1. 實例35 N-((4S，5S)-3-(4_(4_氣·苯氧基）_苯基)·2·酮基-4-苯基四氫τ»号嗅_5_ 基甲基)-甲烷磺醯胺
在〇°C下，於（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-(胺基甲基）冰 126942 -94- 200831080 苯基-四氫噚唑-2-酮（14毫克，〇·〇35毫莫耳）與三乙胺（0.01毫 升，0.07毫莫耳）在二氯甲烷（〇·4毫升）中之溶液内，添加氯 化甲烷磺醯（0.005毫升，0.05毫莫耳）。將反應混合物攪拌1〇 分鐘，然後以飽和NaHC03水溶液使反應淬滅。添加水與二 氯甲烷，並將有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥（MgSQ4)，且 濃縮。藉預備-LC純化（10-90%乙腈/水（0.05%醋酸銨），獲得5 毫克（31%)。1 H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.45-7.51 (m，4H)，7.32-7.42 (m，5H)，6.94-6.97 (m，4H)，6.66 (t，1H，J = 6.6 Hz)，5.56 (d，1H，J = 5.6 Hz)，4.51 (dd，1H，J = 10.1，4.7 Hz)，3.59-3.72 (m，2H)，3·04 (s，3H). C23H21C1N205S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：473.1，實測值： 473.1. 實例38 (4S，5R)-5_(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)_3_(4_(各氣_苯氧 基）-本基）·4_苯基-四氮p亏峻-2-嗣
將噚唑啶酮（31毫克，〇·1毫莫耳）在二氯甲烷中之正在搅 拌溶液，以二羥基硼烷（5〇毫克，0.2毫莫耳）、三乙胺（40微 升’ 0·3毫莫耳）及醋酸銅II (36毫克，0.2毫莫耳）處理。於室 溫下攪拌，直到完成為止，然後經過矽藻土過濾，以醋酸 乙酿稀釋，以1Μ HC1洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥，過渡， 並濃縮。於矽膠上純化（10-30%醋酸乙酯/己烷），而得標題 化合物（5毫克，10%)，為無色油。iH NMR (CDC13) 5 (ppm) 126942 -95- 200831080 7.24-7.37 (m，9H)，6.86-6.89 (m，4H)，5·26 (d，1H，J = 4.7 Hz)，4.35 (d，IH， J = 3.5 Hz)，3.95 (dd5 1H，J = 11.6, 3.9 Hz)，3.86 (d，1H，J = 11.5 Hz)，0.89 (s，9H)，0.12 (s，6H)· C2 8 H3 2 C1N04 Si (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值： 510.2，實測值：510.2. 實例妁與實例42 (4S，5R)-3-(4_(4-氣苯氧基）苯基)-4-(3-氟苯基)_2_酮基哼唑啶-5·羧 酸乙酯；（4S，5S)-3-(4_(4-氣苯氧基）苯基)·4_(3-氟苯基)-2-酮基崎 唑啶-5_羧酸乙酯
步驟A :於500毫升圓底燒瓶中，放置氫氧化鈉（U9克， 29.8宅莫耳）與水（70毫升）。一旦氫氧化鈉已溶解，即移除 2.0毫升液份’並用以使鐵酸鉀（213毫克，〇·58毫莫耳，6莫 耳％)溶解於含有攪拌棒之4達蘭小玻瓶中。然後將正-丙醇 (50毫升）添加至氫氧化物溶液中，接著添加胺基甲酸第三_ 丁酯（3.48克，29.8毫莫耳）與i，3_二氯·5,5_:甲基四氫咪唑_2,4_ 二酮（2·93克，14.9毫莫耳）。將混合物在〇。〇下激烈攪拌。於 另一個燒瓶中，在正_丙醇(25毫升）中溶解⑹·3_(3-氟苯基）丙 126942 -96 - 200831080 烯酸乙酯（1.87克，9·6毫莫耳）、（DHQ)2PHAL (450毫克，0.58 毫莫耳，6莫耳％)。然後，將此溶液添加至先前製成之溶 液中，其係接者添加鐵酸鹽溶液。於2小時後，以亞硫酸鈉 (稍微過量）與水（50毫升）使反應淬滅。然後使内容物以醋 酸乙酯進行分液處理，並移除水層，且以醋酸乙酯（2 χ 1〇〇 毫升）萃取。接著將合併之有機物質以鹽水（5〇毫升）洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，然後於矽膠上 純化’使用30°/〇錯酸乙酯/70%己烧，以區域異構物之3 : i 籲混合物獲得產物（168克，85%)，為白色固體。對Ci6H22FN〇5 (M+Na+)之 HPLC-MS 計算值 350.2，實測值 350.1 對 CnH14 FN03 (M-Boc+H+)之 HPLC-MS 計算值 227.1，實測值 227.1. 步驟B :使得自步驟A之產物溶於二氯甲烷（24毫升）中， 並以HC1在二氧陸圜中之4·〇Μ溶液（12毫升）處理，且攪拌過 夜。使溶劑在真空中蒸發，然後使殘留物懸浮於四氫吱喃 (40毫升）中，並以二異丙基乙胺（DIEA) (4·23毫升，24毫莫 φ耳），接著以羰基二咪唑（1·64克，1〇·1毫莫耳）處理。將混合 物加熱至回流，歷經3小時，然後冷卻至室溫，以醋酸乙酯 (30毫升）與水（30毫升）稀釋，接著以“Μ HC1 (15毫升）酸 化。分離液層，並將水層以醋酸乙酯（2 χ 5〇毫升）萃取。使 合併之有機物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。使粗 製混合物於矽膠上純化，使用甲醇/二氯甲烷（3_7%曱醇梯 度液），以區域異構物之混合物獲得12克（88%)產物。對 q 2 Η〗2 ™〇4 (Μ+Η+ )之 HPLC-MS 計算值 254.1，實測值 254 〇. 步驟c:於裝有螺帽之20毫升反應管件中，添加（4s，5幻斗& 126942 -97- 200831080 氟苯基）-2-呤唑啶酮綾酸乙酯（12〇毫克，〇·47毫莫耳）與乙 腈（2.5毫升）。然後添加！·氯基冰(4•碘基苯氧基）·苯ο%毫 克〇·⑼笔莫耳）’接者為蛾化銅（25毫克，〇·ΐ3毫莫耳）、n，N*_ 二甲基乙二胺（0.03毫升，〇·28毫莫耳）及碳酸鉀（162毫克， 1_18 4:莫耳）。將糸統密封，並抽氣，且以氮逆充填三次， 然後加熱至100。(：，歷經4小時。使反應物冷卻至室溫，以 1M HC1 (3耄升）使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將合併之 有機物質以鹽水洗滌一次，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並 在真空中濃縮。於石夕膠上純化（2〇%醋酸乙酯己烧），獲 得76.1毫克（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基）_4_(3·氟苯基>2_酮基 5嗤啶-5-羧酸乙酯（實例39)與27·5毫克（4S，5S>3-(4_(4-氯苯氧 基）苯基）-4-(3-氟苯基）_2_酮基崎峻咬_5_羧酸乙酯（實例42) (48/8總產率）。反式異構物·· 1 η NMR冰丙酮）5 (ppm) 7.54 (d， J = 9.1 Hz，2H)，7.53-7.47 (m，1H)，7·38 (d，J = 8·9 Hz，2H)，7.37-7.31 (m， 2H)，7.19-7.14 (m，1H)，7.00-6.97 (m，4H)，5.83 (d，J = 5.1 Hz，1H)，5.00 (d，J = 5·1 Hz，1H)，4.374.30 (m，2H)，1·34 (t，J = 7·1 Hz，3H); C24H19C1FN05(M+H+)之 HPLC-MS計算值：456·1，實測值：456.0. 順式異構物：4 NMR (d6 丙酮）δ (ppm) 7·55 (d5 J = 9.1 Hz，2H)， 7.46-7.41 (m，1H)，7.38 (d，J = 8.9 Hz，2H)，7·21 (d，J = 7.8 Hz，1H)， 7.17-7.01 (m，2H)，7.00-6.97 (m，4H)，6.13 (d，J = 9·4 Hz，1H)，5.61 (d，J = 9·4 Hz，1H)，3.88-3.82 (m，1H)，3.75-3.68 (m，1H)，0.92 (t，J = 7.1 Hz， 3H); C24H19C1FN05(M+H+)之HPLC-MS 計算值：456.1，實測值： 456.0. 126942 •98- 200831080 實例41 (8)4-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-5-(3-氟苯基)嗎福啉_3,
經乙基胺基甲酸第三-丁酯（27%產率）。對C13HBFn〇3 (M+Na+)之 HPLC-MS 計算值 278.2,實測值 278.1，對（：8111()刚〇 (M-BOC+H+)之HPLC-MS計算值155丄實測值155丄 步驟B·使（SH-(3-氟苯基）·2·羥乙基胺基甲酸第三_丁酯（256 毫克，1·〇毫莫耳）溶於乙腈（1〇毫升）中，並以碳酸鉋（391毫 # 克，I·2耄莫耳）與溴醋酸乙酯（0.14毫升，1.25毫莫耳）處理^ 將混合物加熱至l〇(rc，歷經3〇分鐘，然後冷卻至室溫，酸 化，並以醋酸乙酯萃取。於矽膠上純化（15%_4〇%醋酸乙酯/ 己烷）’獲得69毫克（s)-2-((乙氧羰基）甲氧基氟苯基）乙基 胺基甲酸第二·丁酯，為無色玻璃物質。對& 7H24FN〇5 (M+H+) 之HPLC-MS計算值342.2，實測值342.1· 步驟C ·於10耄升圓底燒瓶中，添加（s)-2-((乙氧羰基)甲氧 基）-1-(3-1苯基）乙基胺基甲酸第三_丁8旨（69毫克，〇2毫莫 耳）一氯甲烷（1.5耄升）及三氟醋酸（0.5毫升）。將溶液於室 126942 -99- 200831080 溫下攪拌過夜，接著濃縮至乾涸。然後使殘留物溶於四氫 呋喃（2毫升）中，接著&DIEA (0.5毫升）與碳酸鉀（過量）處 理，並加熱至50°C，歷經1小時。於冷卻至室溫後，將反應 溶液以水（3毫升）稀释，並以醋酸乙酯萃取。使合併之有機 物質以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。於矽膠上純化⑽％ 醋酸乙酯/己烷），獲得（S)-5-(3-氟苯基）嗎福啉_3_酮（37毫克， 95%)，為無色油。對計算值 196.2，實測值 196.1. 步驟D :係根據實例39/42中所述之方法（步驟c)進行，而 得標題化合物（53%)，為無色油。lHNMR⑷丙酮） 739-7.29 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, iH), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 2H), 5.26 (app t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = i6.6 Hz! 1H), 4.35 (dd, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = l6.5 Hz, 1H), 4.02 (dd, i =11.9, 3.9 Hz’ 1H); C22H22C1FN03(M+H+)之 HPLC.計算值’： 398山實測值：398.0.
實例48 (4S，5RKK4-(4-氣苯氧基）苯基)_4_(3,5_二氟苯基)冬(麵甲基)四氫 号嗤-2-酮
孫題化合物係藉 ---η 口乃忒，得目 Η⑹-3-(爷氧基）丙·i•烯基)_3,5•二氟苯，為無色油。將⑽卵. (4♦氯笨氧基）苯基)_5_((爷氧基）甲& )邻，5_二氣笨基）四氮 126942 -100· 200831080 嘮唑-2-酮（實例96)放置在25毫升圓底燒瓶中，並溶於7毫升 乙醇：醋酸乙酯（1 : 1)中，且以鈀/碳（10%重量，73毫克） 處理。將容器以橡膠隔片密封，並裝填氫。將反應物攪拌2 小時，然後於矽藻土上過濾，蒸發至乾涸，並於矽膠上純 化（20-30%醋酸乙酯/己烷），而得標題化合物，為無色油， 其係於靜置時固化。1H NMR (丙酮-d6 )占（ppm) 7.53 (d，J = 9 1
Hz，2H)，7.37 (d，J = 9.0 Hz，2H)，7.21-7.16 (m，2H)，d，J = 6.15 Hz，2H)5 7.02-6.93 (m5 5H)，5.58 (d，J = 5·4 Hz，1H)，4·55 (t，J = 5.8 Hz, 1H)，4.45 (ddd，J = 5.6, 3.7, 3.6)，3.97 (ddd，J = 12.3, 5.6, 3.8 Hz，1H)，3.90 (ddd，J = 12·3，5.6，3.8 Hz，1H); (：221116(^2>104(]^+11+)之11?1/：-]^計算 值：432.1，實測值：432.0. 實例49 (4S,5R)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-5-(經甲基)-4-(3-輕苯基)四氫，号
唑-2-酮
使（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-(經甲基）-4-(3-甲氧苯基） 四氫喝唑-2-酮（實例91)溶於二氣甲烷中，冷卻至-冗^，並 以三溴化硼（1M溶液，2.1當量）處理。於1〇分鐘後，移除冷 卻浴’並將反應混合物攪拌1小時。然後以水使反應淬滅， 以醋酸乙酯萃取，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，濃縮，並於 石夕膠上純化（2-5%甲醇/二氯甲燒），而得標題化合物。1 η NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 8.36 (s5 1Η)，7·42 (d，J = 9.1 Ηζ，2Η)，7.23 (d， 126942 -101 - 200831080 J = 9·0 Hz，2H)，7.09 (t，J = 7.9 Hz，1H)，6.85-6.81 (m5 4H)，6·77 (d，J = 7·6 Hz，1H)，6·74 (m，1H)，6.67 (dd，J = 8·1，2·4 Hz，1H)，5.39 (d，j = 5 2 Hz，1H)，4.49 (t，J = 5·9 Hz，1H)，4·36 (ddd5 卜 5.6, 3.7, 3·4)，3·96 (ddd，j =12.4, 5·7, 3·6 Hz，1H)，3·85 (ddd，J = 12.3, 5.6, 3.8 Hz，m); C22H18C1N05(M+H+)之 HPLC-MS計算值：411.1，實測值：41〇〇 實例52 (4S，5S)_5-((2-e甲胺基）乙胺基）甲基)各(4_屮氣苯氧基）苯 基)-4-(3•甲氧苯基）四氫噚唑-2-酮
步驟A :使（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-(羥甲基）冬(3_甲 氧苯基）四氫喝唑-2-酮（實例91) (130毫克，〇·31毫莫耳）溶於 二氯甲烷中，並以三乙胺（TEA，0.1毫升，〇·62毫莫耳）處理， 然後冷卻至0°C。接著添加氯化曱烷磺醯（0.025毫升，〇·32毫 莫耳），並於30分鐘後，以3毫升1M HC1使反應淬滅，且以 一氯甲烧稀釋。以二氣曱烧萃取後，合併有機物質，以硫 酸鎮脫水乾燥，過濾，並濃縮。將產物繼續進行，無需純 化。 步驟Β :使得自步驟a之產物（〇·〇4毫莫耳）溶於DMF (0.5毫 升）中，並在100。(：下，以N，N-二甲基乙二胺（0.4毫莫耳）處理 過夜。接著使已冷卻之溶液藉預備LC-MS純化（C-18，10-90% ACN/水（0.05%TFA)，而得標題化合物，為無色油。iHNMR (丙 酮-d6) 5 (ppm) 7.53-7.49 (m，2H)，7.38-7.36 (m，2H)，7.30 (t，J = 7·9 Hz， 126942 -102- 200831080 1H)，7.06 (t，J = 2·0 Hz, 1Η)，7.01 (d，J = 7.7 Hz，1H)，6.98-6.94 (m，4H)， 6.90-6.88 (m5 1H)? 5.61 (d5 J = 5.6 Hz5 1H)3 4.89 (ddd5 J = 6.5? 5.6, 5.6 Hz, 1H)，3.93-3.83 (m，2H)，3.89-3.74 (m，9H)，3.10 (br s，6H)，2.10-2.05 (被 溶劑遮蔽）；C2 7 H3 G C1N3 04 (M+IT)之 HPLC-MS 計算值：496.2，實 測值：496.2. 實例64 (4S，5S)-5-((4乙醯基六氫吡畊-1-基）甲基)-3-(4-氣苯基)·4·(3,5-二 氟苯基）四氫崎嗤_2_酮
步驟A :使（4S，5R)-4-(3,5-二氟苯基）-2-酮基噚唑啶-5-羧酸甲 酯（根據實例39製自（E)_3-(3,5-二氟苯基)丙烯酸曱酯）（11毫莫 耳）溶於曱醇（70毫升）中，並冷卻至0°C。然後添加NaBH4(407 毫克，11毫莫耳），並將反應混合物攪拌30分鐘，接著以0.1M HC1 (20毫升）使反應淬滅，且於迴轉式蒸發器上濃縮達 80_90%。然後，將内容物以醋酸乙酯萃取。將合併之有機物 質以鹽水洗滌，接著以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。 繼續進行，無需純化。 126942 -103- 200831080 步驟B :使得自步驟A之產物溶於二氯甲烷中（至濃度為 0.2M)，並以3,4-二氫-2H-旅喃（1.2當量）與催化用之對·甲苯磺 酸（0.1當量）處理。於2小時後’以碳酸氫納水溶液使反應淬 滅’並以二氯甲烧稀釋，且轉移至萃取漏斗。移除有機層， 將水層以一氣曱烧萃取一次，並使合併之有機物質脫水乾 综，過遽，》辰細，且於碎膠上純化，使用40%錯酸乙醋/己 烧—50%醋酸乙酯/己烧，而得純產物。 步驟C :反應係按關於實例39 (步驟C)所述進行，使用4-β氯基小峨苯代替1_(4·碘基苯氧基）-4-氯苯。使粗產物於石夕膠 上純化（30%醋酸乙酯/己烷），而得所要之產物。 步驟D :使THP基團在標準條件下移除（T· w· Greene與p. G. Μ· Wuts，有機合成之保護基，1999)。 步驟E與F :標題化合物係藉由甲續醯化作用，接著以工 乙醯基六氫吡呼之親核性置換，使用關於實例52所述之方 法製成，獲得產物，為無色油。1H NMR (丙酉同·ά6)占（ρ_) ⑩ 7·51-7·49 (m，2H)，7.35-7.32 (m，2H)，7.24-7.22 (m，2H)，7·〇〇 (tt j = 9 i 2.3 Hz，1H)，5.63 (d，J = 6.5 Hz, 1H)，4·65 (ddd，J = ddd，J = 65 54 32
Hz，1H)，3.81-3.58 (m，5H)，3.28-3.16 (m，4H)，2·07 (部份遮蔽之s 3H) ; C2 2 H2 2 C1F2 N3 03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：^ 〜υ.ι，貫測 值：450.1. 實例η (4S，5R)-5-((苄氧基）甲基)-3-(4-氣苯基)-4-(3-(三氟甲基）笨基）四 氫噚唑-2-酮 126942 -104- 200831080
將二氣曱烷（1毫升）中之根據關於實例64所述方法製成 之(4S，5R)-3-(4-氯苯基）冰(3_(三氟曱基）苯基）-5-(羥甲基）_四氯$ 唑-2-酮（0.08毫莫耳），以三氣乙醯亞胺酸苄酯（〇 〇9毫莫耳） 與催化用之三氟甲烷磺酸處理。將反應物攪拌過夜，然後 於矽膠上純化（10-30%醋酸乙酯/己烷），而得標題化合物。 • 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.82 (s，1H)，7.74 (d，J = 7·6 Hz，1H)，7·68 (d，J = 7·7 Ηζ，1Η)，7.65-7.61 (m，1Η)，7·54-7·52 (m，2Η)，7·37-7·28 (m 6H)，5.72 (d，J = 5·3 Hz，1H)，4.71-4.62 (m，3H)，3·95 (d，J = 3·8 Hz 211);(：241119(：正31^03(]^+11+)之^1?1^-1^計算值：462 15實測 值：461.9. 實例83 (4S，5R)-3-(5-(4-氣苯氧基)H2_基)-4-(3-(三氟甲基）苯基)_5_(經 曱基）四氫崎嗅-2-_
將（48,5反)-4-(3_(二氟甲基）苯基）_5_((四氫々Η·口辰喃j·基氧基） 曱基）-四氫噚唑冬酮（按實例64步驟a與B製成）（54毫克， 〇·16耄莫耳）添加至具有螺帽之1〇毫升反應容器中，並裝填 乙腈（〇·5笔升）、2-(4-氯苯氧基>5_演基吡畊（47毫克，〇16毫莫 耳）、碘化銅（I) (14毫克，0·074毫莫耳）、n，Nl二甲基乙二胺 126942 200831080 (0.014毫升，0·15毫莫耳）及碳酸鉀（44毫克，〇·32毫莫耳）。 將容器密封，抽氣，並以氮逆充填兩次，然後於微波中加 熱至110 C ’歷經30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，以1M HC1使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使有機層脫水乾燥， 過濾，並?辰縮，而得粗製中間物，使其立即溶於甲醇（5毫 升）中，且以過量甲苯磺酸處理丨小時。以〗毫升三乙胺使 反應泮滅，然後濃縮至乾涸，並於石夕膠上純化（3〇%醋酸乙 酯/己烷），而得標題化合物，為白色固體。ihnmr(丙酮屿） 600 MHz 5 (ppm) 8.91 (d? J = L3 Hz5 1H)? 8.05 (dl.3 Hz5 1H)5 7.83 (s? 1H)，7.76 (d，J = 7·6 Hz，1H)，7.67 (d，J = 7.8 Hz, 1H)，7.63 (t，J = 7.7 Hz 1H)，7.43 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.18 (d，J = 8.8 Hz，2H)，5·86 (d，J = 5·〇 Hz， 1H)，4·61 (ddd，J - 5.4, 3.5, 3.G，1H)，4·58 (t，〗=5.7 Hz，1H)，《G2 (ddd，J =12·4，5.5，3.5 z，1H)，3.94 (ddd，J = 12.3，5·9，3.5 Hz，1H);
CnHuClFsAC^S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值·· 466]，實測值 466.1. 實例84 (4S，5S)-3-(4-氣苯基)-4_(3-(三氣甲基）苯基)-5-((4分氟苯 基）-1Η·1，2,3-三嗤_1_基）甲基）四氫π号嗤酮
使(4S，5R)各(4-氯苯基)-4_(3-(三氟甲基）苯基)_5_⑽甲基）四氫 呤唑-2-酮（得自實例72)按實例34中所述轉化成（4S，5S>5_(疊 氮基甲基）-3-(4-氣苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫嘮唑-2_酮。 126942 -106- 200831080 然後使疊氮化物（〇·〇76亳莫耳）溶於第三-丁醇··水(2 ·· 1，〇 5 毫升）中，並以3-氟苯基乙炔（0.076毫莫耳），接著以硫酸銅 (II)五水合物（0.4毫克）與抗壞血酸鈉（〇_75毫克）處理。於擾掉 2小時後，以水使反應混合物淬滅，並以醋酸乙g旨萃取，以 硫酸鎮脫水乾燥’過濾、，且濃縮。於石夕膠上純化（3〇%醋酸 乙醋/己烧），獲得標題化合物，為無色油。1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 8·57 (s，1H)，7.88 (s，1H)，7·79 (d5 J = 7·7 Hz，1H)，7.72-7.70 (m， 2H)，7.67-7.63 (m，2H)，7.50-7.44 (m，3H)，7·30-7·28 (m，2H)，7.11 (td，J =
馨 8.55 2.3 Hz, 1H)5 5.81 (d5 J = 5.2 Hz, 1H)5 5.22-5.16 (m, 2H)? 5.07 (ddd5 J =5.5, 5.5, 4.4 Hz，1H)，4.73-4.64 (m，3H)，4.01 (d，J = 3·6 Hz，2H); C25H17C1F4N402(M+H+)之 HPLC-MS計算值：517·〗，實測值： 517.1. 實例87
(4S，5S)-3-(4-氣苯基)·4_(3·(三氟甲基）苯基)-5暑苯基·1Η_ρ比唑I 基）甲基）四氫噚唑-2-酮
與貝例73相同，經由將3_苯基-1H_峨嗤以二甲基甲醯胺中 之1當量氫化鈉處理，接著添加其相應之甲烷磺酸鹽，使用 實例52中所述之方法製成，而得標題化合物，為無色油。 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7·82 ⑷ j = 2 3 Hz，m)，7% ⑼=7·7
Hz，1H)，7.76-7.74 (m，2H)，7·71 (d，J = 7·6 Hz，1H)，7·67 (d，J = 7.6 Hz， 1H)，7·62 (t，J - 7·6 Hz，1H)，7.42-7.40 (m，2H)，7.36-7.33 (m，2H)， 126942 •107- 200831080 7·28-7·26 (m，2H)，7.19-7.18 (m，2H)，5.90 (d，卜 4·7 Hz，1H)，4.95 (q5 J = 4.6 Hz，1H)，4.85 (dd，J = 14·6, 4·6 Hz，1H)，4.79 (dd，J = 14.6, 4.7 Hz， 111);(：2611190正3叫02辦+][1+)之11?1^]^計算值：498.1，實測 值：498.1. 實例88 (R)-l-(((4S，5S)-3-(4_(4·氣苯氧基）苯基)-2-酮基-4-苯基四氫噚唑 -5-基）甲基胺甲醢基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三-丁酯
於BooD-纈胺酸（12毫克，0.06毫莫耳）、HATU (22毫克，〇.〇6 毫莫耳）及DIEA (29微升，〇_16毫莫耳）在乙腈（〇·2毫升）中之 經攪拌溶液内，添加0·1毫升乙腈中之胺（20毫克，0.05毫莫 耳）。將反應混合物攪拌3小時，當藉由TLC判斷為完成時， 接著以飽和NE^Cl水溶液與醋酸乙酯稀釋。將有機物質以鹽 水洗務’以硫酸鎮脫水乾燥，過濾，並濃縮。於石夕膠上純 φ 化（〇·5%甲醇/二氯甲烷)，而得標題化合物（3〇毫克，100〇/〇)， 為無色油。1 H NMR (CDC13) (5 (ppm) 7.34-7.37 (m，4Η)，7·28-7·33 (m， 3H)，7.22-7.25 (m，2H)，6·83-6·88 (m，4H)，6·58 (t，1H，J = 6·1 Hz)，5· 12 (d 1H，J = 7.2 Hz)，4.89 (d，1H，J = 6.8 Hz)，4·42 (ddd，1H，J = 7.3, 3.8, 3.8 Hz)，3.93-4.00 (m，2H)，3.59 (d，1H，J = 14·1 Hz)，2.19 (六重峰，ih，j = 6·8 Hz)，1.38 (s，9H)，0.97 (d，3H，J = 6.8 Hz)，0.90 (d5 3H，J = 6.8 Hz).
CwHwCINsOJM+H4·)之 HPLC_MS 計算值：594.2，實測值： 594.2.V 實例89 126942 108- 200831080 (2R)-N-(((4S，5S)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-2-酮基-4·苯基四氫噚唑 -5-基）甲基）-2·胺基-3-甲基丁醯胺
將TFA (20微升）添加至Boo胺（25毫克，0.04毫莫耳）在二氯 甲烷（1毫升）中之已冷卻（〇°C )溶液内。將反應物攪拌30分 鐘，當藉由TLC判斷為完成時，並以飽和NaHC03使反應淬 _ 滅。將溶液以醋酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水 乾燥，過濾，並濃縮。HPLC純化（0_90%乙腈/水），獲得標 題化合物（11毫克，53。/〇)，為白色薄膜。iHNMR^CDClO δ (ppm) 8·18 (br s，1H)，7.21-7.37 (m，9H)，6·83-6·86 (m，4H)，5.13 (d，1H，J = 6.3 Hz)，4·46·4·50 (m，1H)，3·82-3·89 (m，1H)，3.62-3.68 (m，1H)，3Λ8 (br s， lH)，2.31-2.39(m，lH)，1.0(d，3H，J = 7.0Hz)，0.86(d，3H，J = 6.9Hz)· C2 7 H2 8 C1N3 04 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：494_2，實測值：494.2. 實例99 _ (4S，5R)_H4_(4j苯氧基）苯基)·5_(嗎福啉斗羰基)冰苯基_四氳 噚唑_2-酮
將（4S，5R)_嗎福啉_2_酮基冰苯基四氫噚唑羧醯胺（藉實例 39中所述之方法侍自（E)-l-嗎福η林基_3_苯基丙_2_稀-Ι-g同）（131 宅克’ 0·47耄莫耳）、芳基碳化物（1%毫克，ο"毫莫耳）、 126942 -109- 200831080
Oil (14毫克.0.07毫莫耳）及碳酸鉀（118毫克，〇85毫莫耳）在 無水乙腈（0.6毫升）中之溶液於裝有螺帽之管件内以氮滌 氣。添加二胺（15微升，〇·14毫莫耳），並將反應物加熱至1〇〇 C ’且攪拌過仪。使反應混合物冷卻，以醋酸乙酯稀釋， 經過紐矽膠填充柱過濾，並濃縮。於矽膠上純化（〇_4〇%醋酸 乙酯/己烷），而得標題化合物，為白色固體。1H NMR (CDC13) 5 (ppm) 7·33-7·37 (m，7H)，7.23-7.27 (m，2H)，6.85-6.91 (m，4H)，6·09 (d， 1H，J = 5·8 Hz)，4.87 (d，1H，J = 5.8 Hz)，3.81-3.86 (m，1H)，3.67-3.78 (m， 5H)，3.51-3.57 (m，1H)，3.42-3.49 (m，1H)· C26H23C1N205(M+H+)之 HPLC-MS 計算值：479.1，實測值：479.1. 實例101 (4S，5R)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-4-(3-氣苯基)_5·((苯硫基）甲基）四 氫噚唑-2-酮
使甲烷磺酸（(4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-氟苯基）-2-酉同基四氫嘮唑冰基）曱酯（0.3毫莫耳，藉實例34中所述之方 法製成）溶於乙醇（1.5毫升）中，並以苯硫醇（0.6毫莫耳）與三 乙胺（0.6毫莫耳）處理。將反應混合物加熱至75°C，歷經8小 時’然後冷卻至室溫，以醋酸乙酯稀釋，以1M HC1洗滌， 接著於矽膠上純化（10-30%醋酸乙酯/己烷），而得標題化合 物，為無色油。iHNMR(CDC13) 6 (ppm) 7.31-7.37 (m5 5H)，7.24_7.29 (m，5H)5 7.08 (d，1H，J = 7·7 Hz)，6.97-7.04 (m，2H)，6.86-6.91 (m，4H)， 126942 -110- 200831080 5.21 (d，1H，J = 4.0 Hz), (ddd，1H，J = 8.4, 4.0, 4·0 Ηζ)，3·46 (dd5 1H，J = 14.2, 3.9 Hz)，3.22 (dd，1H，J = 14·2, 8·7 Hz)· C28H21C1FN03S (M+H+) 之HPLC-MS計算值：506.1，實測值506.1. 實例m (4S，5R)_3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-4-(3-氟苯基)-5-((苯磺醯基）甲基） 四氫p号唑_2_酮
使（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-4-(3-氟苯基）-5-((苯硫基）曱 基）四氫崎唑-2-酮（實例101，0.3毫莫耳）溶於二氯甲烷（12毫 升）中，並在室溫下，以間·氯過苯甲酸（77%，1·2毫莫耳，4 當量）處理1小時。將反應物以二氯曱烷稀釋，並以碳酸氫 鈉水溶液，然後以偏亞硫酸氫鈉之溶液（2χ)洗滌。使有機層 以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮至乾涸。使產物於矽膠 上純化（30%醋酸乙酯/己烷），而得標題化合物，為白色固 ⑩ 體。1 H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.95 (d，J = 7·5 Ηζ，2Η)，7.79-7.75 (m， 1Η)，7·68-7·64 (m，2Η)，7.49-7.44 (m，3Η)，7·38-7·31 (m，4Η)，7.16-7.11 (dt，J = 8.5, 2.6 Ηζ，1Η)，6.97-6.93 (m，4Η)，5·61 (d，J = 5.6 Ηζ，1Η)，4.81 (dd，J = 11·9, 5·3 Hz，1H)，4.14-4.02 (m，2H) ; C28H2! C1FN05 S (M+H+) 之HPLC-MS計算值538.1，實測值538.1. 實例109 (4S，5R)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-5-(氣基甲基)-4-(3-氟苯基）四氫 噚唑-2_酮 126942 -111- 200831080
於使用實例34中所述大、土制 0.07毫莫耳）與三乙胺（〇125 笔开，0.9笔莫耳）在DMF (0·3毫 升）中之/合液内，添加甲胺基乙腈鹽酸鹽（76亳克，亳莫 汁江方法製成之甲烷磺酸鹽（35毫克，
耳）。將反應物加熱至9(rc，並攪拌3小時。於冷卻並以水 與醋酸乙酯稀釋後，將有機物質以1Μ Ηα、鹽水連續洗滌，
以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並濃縮。jjpLC純化（〇_9〇%乙腈/ 水），獲得16耄克（53%)標題化合物，為無色油。1 η NMR (丙 m -d6) δ (ppm) 7.52-7.56 (m, 2H), 7.47 (ddd? 1H5 J = 8.1, 8.1, 6.0 Hz), 7.31-7.42 (m，4H)，7·10-7·15 (m，1H)，6.95-6.99 (m，4H)，5·55 (d，1H，J = 4.8 Hz)，4·75 (q，1H，J = 4.4 Hz)，4.10-4.17 (m，2H)· C22H16C12FN03 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：432_1,實測值：432.L 實例135 N-(((4S，5S)-3-(4·氣苯基）_4-(3·氟苯基）-2·酮基四氫噚唑-5-基）甲 基）苯磺醯胺
126942 -112- 200831080
於氮氣下，將氫化鈉（9毫克，〇·21毫莫耳）添加至苯磺醯 胺（34毫克，〇·21毫莫耳)^DMF (1毫升）中之已冷卻（〇。〇溶 液内。將反應混合物攪拌5分鐘，此時添加曱烷磺酸鹽（得 自（4S，5R)-3-(4-氯苯基）·4♦氟苯基）_5·(羥甲基）四氫嘮唑闕） (72宅克0.18宅莫耳），並移除冷卻浴，且將反應物加熱至8〇 C，並攪拌4小k。使反應混合物冷卻，並以C1之飽和 水溶液使反應淬滅。添加醋酸乙酯，並將有機相以鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，且濃縮。J^PLC純化（0-90% 乙腈/水），獲得標題化合物（10毫克，12%)，為無色油。ιΗ NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.91-7.94 (m，2H)，7.66-7.70 (m，1H)，7.59-7.63 (m，2H)，7.47-7.50 (m，2H)，7.42-7.46 (m，1H)，7·30-7·34 (m，2H)，7.28 (d， 1H，J = 7.8 Hz)，7.24 (ddd，1H，J = 9·7, 2.5, 2.5 Hz)，7·19 (t，1H，J = 6·5 Hz)，7.08-7.13 (m，1H)，5.60 (d，1H，J = 5.8 Hz)，4.49 (ddd，1H，J = 5.7, 4.6, 4.6)，3.46-3.50 (m5 2H)· C22H18C1FN204S (M+H+)之 HPLC-M 算值：461.1，實測值：461.1.
實例149 (S)-3_[4-(6-氣-嗒畊_3_基氧基)_苯基]-4_(3-三氟甲基_苯基)_ 四氫嘮唑-2-酮 0
126942 -113- 200831080 步驟A:當將ΒΒγ3(0·371毫莫耳，1M，在CH2%中）逐滴添 加至混合物中時，使（S)-3-(4-曱氧基-苯基）-4-(3-三氟甲基_苯 基）-四氫噚唑-2-酮（57毫克，0.169毫莫耳，使用如實例4之相 同條件’製自（S)-4-(3·三氟甲基·苯基）_四氫p号唾_2-酮與μ辦芙 -4-甲氧基-苯）在CH2 (¾ (1毫升）中之溶液於乾冰浴中冷卻至 -78°C。於添加後，使混合物溫熱至〇°C，並攪拌1小時。麸 後在〇°C下，藉由添加MeOH (0.5毫升）使反應淬滅，並以水 (2 4:升）稀釋。以CH2 CL (3 X 2毫升）萃取後，使合併之有機 層濃縮，並藉急驟式管柱層析純化（矽膠，Et〇Ac/己燒 0〜50%)，以提供所要之（S)-3-(4•羥基-苯基）-4-(3-三氟甲基_笨 基）四氫崎。坐-2·酮（47 毫克，86%)。對 q 6Hi 2FsN〇3 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 324.1，實測值 324.1.
步驟B:將（S)-3-(4·羥基-苯基）-4-(3-三氟曱基-苯基）_四氫呤唑 -2-酮（20毫克，0.062毫莫耳）、3,6-二氯嗒畊（18·5毫克，0.124 毫莫耳）及K2C〇3(17毫克，0.124毫莫耳）在DMF (〇·5毫升）中 之混合物加熱至80°C，歷經2小時，然後冷卻至室溫。接著 將混合物以飽和NH4C1水溶液（4毫升）處理，並以EtOAc (3 X 2 毫升）萃取。然後使合併之有機層濃縮，並藉預備之lc/ms 純化，以提供所要之產物（S>3-[4-(6-氯-嗒畊-3-基氧基）-苯 基]-4-(3-三氟甲基-苯基）-四氫嘮唑-2-酮。1H NMR (CDC13, 400 MHz) 6 7·50〜7·63 (m，4H)，7.47 (d，1H)，7·42 (d，2H)，7·09〜7·15 (m，3H)， 5·46 (dd，1Η)，4·82 (t，1Η)，4.19 (dd5 1Η);對 C20H13C1F3N303(M+H+) 之HPLC-MS計算值436.1，實測值436.L 126942 -114- 200831080
實例in (S)-l-【4-(4备苯氧基)·苯基]歸三氟甲基苯基)_四氮味唑士嗣
步驟A:於胺基甲酸酯（7·76克，871毫莫耳）在正_丙醇㈠⑻ 耄升）中之溶液内，添加剛製成之他〇11 (〇·5Μ，174·2毫升， 87.1耄莫耳）。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後添加^ 一氯-5,5-二甲基-四氫咪唑-2,4-二酮（8·57克，43·5毫莫耳）。將 所形成之混合物於室溫下攪拌1〇分鐘後，將3_三氟苯乙烯 (5.00克，29.0毫莫耳）與（DHq)2PHAL (564毫克，〇 72毫莫耳） 在正-丙醇（70耄升）中之溶液添加至該溶液中。就在添加後， 將0.5M NaOH (2毫升）中之k：2 〇s〇4 ·叫〇㈣毫克，〇 72毫莫 耳）添加至混合物中，並將所形成之褐色溶液於室溫下攪拌 14小時。然後將帶黃色反應混合物以水(2〇〇毫升）稀釋，並 倒入分液漏斗中。以EtOAc (3 X 200毫升）萃取後，將合併之 有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS〇4)。於移除乾燥劑 126942 -115- 200831080 後’使溶液濃縮，並藉急驟式管柱層析純化（矽膠，Et0Ac/ 己烷0%〜65%)，以提供所要之（S)-[2-羥基-1-(3-三氟曱基-苯基）· 乙基]-胺甲基酸乙酯，為無色油（6.1克，75%)。iHNMIUCDCIh 400 MHz) δ 7.58 (s5 1H)? 7.56 (d5 1H)5 7.52 (d, 1)5 7.50 (t5 1H)5 5.49 (d5 1H)，4_89 (br，1H)，4·12 (m，2H)，3·94 (Η 1H)，3·86 (br，1H)，1.98 (br，1H)， 1.25 (t，3H);對 C! 2 呒 4 F3 NO; (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 228.1，實 測值228.1. 步驟B :於[2-羥基·Η3_三氟曱基·苯基）·乙基]_胺曱基酸乙 _ 醋（6.1克，22·0毫莫耳）在Ch2C12(50毫升）中之冰冷溶液内， 慢慢地添加氯化對-甲苯磺醯（4.40克，23.1毫莫耳）與Et3N (3·11克’ 30_8宅莫耳）。於添加後，使混合物溫熱至室溫， 並攪拌14小時。然後將混合物倒入水（2〇〇毫升）中，並以 X 100毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並 脫水乾燥（MgS〇4)。於移除乾燥劑後，使溶液濃縮，並藉洗 滌管柱純化（石夕膠，〇〜45% EtOAc/己烧），以提供所要之產物 _ (S)·甲本-4-½酸2-乙氧幾基胺基_2-(3-三氟甲基-苯基)_乙醋，為 無色油（7.5 克，79%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7.64 (d, 2H)， 7·53 (m，1Η)，7·43 (m，3H)，7·27 (d，2H)，5·40 (br，1H)，5·03 (m，1H)，4·31 (dd，1H)，4.21 (dd，1H)，4.14 (q，2H)，2.43 (s，3H)，1.26 (t，3H);對 A 9 H2 〇 & N〇5 S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 432· 1，實測值 432丄 步驟C ·於（S)-甲苯-4-石黃酸2-乙氧羰基胺基_2-(3-三氟甲基_ 苯基）-乙酯（7·50克，17·4毫莫耳）在DMF (70毫升）中之溶液 内，添加NaN3(1.70克，26.1毫莫耳）。然後將此懸浮液加熱 至70°C，歷經2小時，接著冷卻至室溫。在真空下移除大部 126942 -116- 200831080 份DMF ’並將所形成之殘留物以水（2⑽毫升）處理，並以 EtOAc (3 X 150毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並 脫水乾餘（MgS〇4)。於移除乾燥劑後，使溶液濃縮，並藉洗 滌管柱純化（矽膠，EtOAc/己烷0%〜45%)，以提供所要之產物 (S)-[2-疊氮基小(3-三氟甲基_苯基）_乙基]_胺甲基酸乙酯，為無 色油（4·6 克，88%)。1 η NMR (CDC13，400 MHz) 5 7·56 (m，2H)，7.52 (m5 2H)? 5.29 (br, 1H), 4.98 (m5 1H)5 4.13 (m? 2H), 3.73 (q, 1H)5 3.67 (q9 2H)，L25 (t，3H);對 c12Hl3F3N4〇2(M+H+)之 hplcws 計算值 攀胤1，實㈣值303丄 步驟D :於（S)-[2-疊氮基-i-(3_三氟甲基-苯基）·乙基]•胺曱基 酸乙酯（4·60克，15.2毫莫耳）在EtOH (200毫升）中之溶液内， 添加10% Pd/C (〜200毫克）。然後使所形成之混合物脫氣，並 充填H2，且在室溫及Η:下攪拌14小時。接著，使混合物經 過矽藻土墊過濾，以移除Pd/c，並以EtOH (3 X 10毫升）洗滌。 使濾液濃縮，以提供粗製（S)-[2-胺基小(3_三氟甲基·苯基）·乙 _基]-胺曱基酸乙酯（〜4.0克，95%)，將其使用於下一步驟，無 需進一步純化。 使得自上述之粗製（SH2-胺基小(3_三氟甲基-苯基）_乙基]· 胺甲基酸乙酯溶於無水EtOH (100毫升）中。將對_菌香醛（2 〇7 克，15.2毫莫耳）添加至溶液中，並於室溫下攪拌5小時， 然後於0°C下添加NaBH4(0.82克，21.8毫莫耳）。接著使混合 物皿熱至室溫，並攪拌14小時。於真空下於移除溶劑後， 將殘留物以飽和NI^Cl水溶液（5〇毫升）處理，並以Et〇Ac(3x 150宅升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥 126942 -117- 200831080 (MgS〇4 )。於移除乾燥劑後，使溶液濃縮，以提供粗製（s)_[2-(4-甲氧基-辛胺基）-l_(3-三氟甲基-苯基）·乙基]-胺甲基酸乙酯， 為無色油（〜6.0克），將其直接使用於下一步驟。 使得自上述之粗製物質（6.0克）溶於DMF (75毫升）中，並 轉移至微波反應容器中，且在微波反應器中加熱至22〇°c， 歷經15分鐘。在真空下移除溶劑DMF，並將殘留物以水（200 4升）處理，且以EtOAc (3 X 150毫升）萃取。將合併之有機層 以鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)。於移除乾燥劑後，使溶 ⑩液濃縮’並藉洗滌管柱純化（矽膠，EtOAc/己烧0%〜85%)，以 提供所要之產物（S)-l-(4-甲氧基-爷基）-4-(3-三氟甲基-苯基）-四 氫咪嗤-2-酮’為無色油（4.7 克，92%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) δ 7.51 (m? 4Η)5 7.18 (d, 2Η)5 6.85 (d? 2Η), 5.22 (br? 1H)? 4.79 (t, 1H)? 4.40 (d，1H)，4.27 (d，1H)，3·79 (s，3H)，3.68 (t5 1H)，3.05 (dd，1H);對 8 H!7 & N2 〇2 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 3 51 · 1，實測值 3 5 U. 步驟E:使（S)-l-(4·甲氧基4基；μι#·三氟甲基-苯基四氫咪 φ哇_2·酮（1.7克，4·86毫莫耳）、4-(4-氯苯氧基）鐵苯（ι·77克，5.35 零莫耳）、Cul (93毫克，〇·49毫莫耳）、反式_N，N，_二甲基_環己 烷二胺（119毫克’ 〇·97毫莫耳）及K3P〇4(2 〇6克，9 72毫莫 耳）在DMF (17毫升）中之混合物脫氣，並於&下加熱至11〇 C ’歷經16小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入水（2〇〇 毛升）中，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。將合併之有機層以 鹽水洗務，並脫水乾燥（MgS〇4)。於移除乾燥劑後，使溶液 辰縮，並藉急驟式管柱層析純化（矽膠，Et〇Ac/己烷〇%〜8〇%)， 以提供所要之產物（S>3-[4-(4-氯-苯氧基苯基；甲氧基-爷 126942 -118- 200831080 基）·4·(3-三氟甲基-苯基）·四氫咪唑-2·酮（實例154)，為白色固 體(2.1 克，78%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 7.51 (m，2Η)，7.44 (m， 2H)，7.34 (d，2H)，7.23 (m，4H)，6·87 (m，6H)，5·17 (dd，1H)，4·53 (d5 1H)， 4.37 (d，1H)，3·79 (s，3H)，3·76 (t，1H)，3.07 (dd，1H);對 C3〇H24C1F3N203(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 553.1，實測值 553.1. 步驟F :於室溫下，將⑻·3·[4_(4| •苯氧基）_苯基]小⑷甲氧 基基）-4-(3-三氟甲基-苯基）四氫咪唑·2_酮（2·ι克，3.8毫莫 耳）以TFA (15毫升）處理14小時。在真空下移除過量之TFA， _ 並將殘留物以飽和NaHC03水溶液（50毫升）處理，且以Et〇Ac (3 X 100毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並脫水乾 燥（MgS〇4 )。於移除乾燥劑後，使溶液濃縮，並藉急驟式管 柱層析純化（矽膠，EtOAc/己烷〇%〜70%)，以提供所要之產物 (S)-l-[4-(4-氣-苯氧基）-苯基]三氟甲基_苯基）·四氫咪唆-2_ 酉同’為白色結晶（L5 克，91%)。4 NMR (CDC13，400 MHz) 5 7.45〜7.58 (m，4H)，7·29 (d，2H)，7.23 (d，2H)，6·87 (m，4H)，5.34 (dd，1H)， φ 4·82 (br，1H)，4·01 (t，1H)，3.35 (dd，1H);對 C22H16C1F3N202(M+H+) 之HPLC-MS計算值433.1，實測值433.1. 實例153 (S)-3-丨6-(4-氣·苯氧基)-峨啶各基】-4_(3_三氟甲基_苯基)_ 四氫噚唑-2-酮
126942 -119- 200831080
步驟A:於5-溴基-2-氟比啶（176毫克，L〇0毫莫耳）在DMp (2 耄升）中之溶液内，添加4_氣酚（141毫克，1;1毫莫耳）與&(：〇3 (209毫克，L5毫莫耳）。然後，將所形成之混合物加熱至幻 c，亚攪拌14小時。使混合物冷卻至室溫，並以飽和 水溶液（15毫升）處理，且以Et〇Ac(3x2〇毫升）萃取。將合併 之有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS〇4)。於移除乾燥劑 後，使溶液濃縮，並藉急驟式管柱層析純化（石夕膠，Et〇Ac/ 己烷0%〜30%)，以提供所要之產物5_溴基冬(4_氯_苯氧基）_吡 啶（220 毫克，78%)。對 Cl 丨 H7BrClNO (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 283.9，實測值283.9. 步称B · (S)-3-[6-(4-氣-苯氧基）-p比。定_3_基]冰(3·三氟甲基_苯 基）-四氫崎唑-2-酮係使用如實例4之相同條件，製自⑻冰(3_ 三氟甲基-苯基）-四氫嘮唑-2-酮與5_溴基_2-(4·氯-苯氧基）比 啶。1 H NMR (CDC13，400 MHz) 5 8·03 (dd，1H)，7 88 (d，1H)，7 62 (d， 1H)，7·45〜7.55 (m，3H)，7.3 (d，2H)，7.01 (d，2H)，5.40 (dd，1H)，4.85 (t 1H), 4.24 (dd, 1H)，對 C215 CIF3 N3 〇2 (M+H+ )之 jjplC-MS 計曾值 435·1，實測值 435.1· 實例155 (S)-3-[5-(4-氣-苯氧基）_吡畊·2_基]冬(3-三氟甲基-苯基)_四氫吟 唑_2_酮 126942 -120- 200831080
步驟A :使5-胺基-2-溴基吡畊（2·0克，1L5毫莫耳)、4-氯酚 (1·61 克，12.5 毫莫耳）、Cs2C03 (5.0 克，15.4 毫莫耳）、Cul (0.21 • 克，ι·ι毫莫耳）、ν，ν·二甲基甘胺酸（〇·η克，u毫莫耳）在 二氧陸圜（22毫升）中之混合物脫氣，並於Ν2下加熱至115°C， 歷經2小時。於冷卻至室溫後，將混合物以EtOAc (200毫升） 與水(200毫升）稀釋。藉過濾移除固體，並以EtOAc (2 X 10毫 升）洗滌。將濾液放入分液漏斗中供萃取（EtOAc，3 X 100毫 升）。將合併之有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS04)。 於移除乾燥劑後，使溶液濃縮，並藉急驟式管柱層析純化 (矽膠，EtOAc/己烷0%〜45%)，以提供所要之產物5-(4-氯苯氧 馨基）-吡畊·2·基胺（1·8 克，74%)。對 C1GH8C1N30 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 222.0，實測值 222.0. 步驟B:在0°C下，於5-(4·氯苯氧基）·吡畔-2-基胺（L0克， 4.52 毫莫耳）、CuBr (0·65 克，4.52 毫莫耳）及 QiBr2(3.03 克，13.6 耄莫耳）在DMF (20耄升）中之混合物内，逐滴添加亞硝酸第 三-丁酯（1.4克’ 13.6毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下 攪拌14小時後’將其倒入〇·〇5Ν HC1水溶液(200毫升）中，並 以EtOAc (3x100毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌， 126942 -121- 200831080 並脫水乾燥（MgSCU)。於移除乾燥劑後，使溶液濃縮，並藉 急驟式管柱層析純化（矽膠，EtOAc/己烷0%〜30%)，以提供所 要之產物2-溴基-5-(4-氯-苯氧基)-吡畊，為帶黃色結晶（12克， 93%)。對 C1()H6BrClN2〇 (Μ+Η+)之 HPLC-MS 計算值 284.9，實測 值 284.9. 步雜C : (S)-3-[5-(4-氯-苯氧基）·ρ比畊_2_基]冰(3-三氟甲基-苯 基）-四氫嘮唑-2-酮係使用如實例4之相同條件，製自4-(3·三 氟甲基-苯基）-四氫噚唑-2-酮與2-溴基-5-(4-氯-苯氧基）-吡畊。 1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 8·98 (d，1H)，7.95 (d，1H)，7.47〜7.62 (m， 4H)，7.34 (d，2H)，7.04 (d，2H)，5_82 (dd，1H)，4·88 (t，1H)，4.35 (dd， 1H);對 C2 〇 H〗3 C1F3 N3 03 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 436.1，實測 值 436.1.
實例163 (8)-3-[4-(4-氣_苯氧基)_苯基】-ip甲烷磺醯基-乙基)-4·(3-三氟 甲基-苯基）-四氫咪唑-2-酮
當將NaH(194毫克，60%，在礦油中，4.86毫莫耳）分次添 加至溶液中時，使⑸小[4-(4-氯_苯氧基）_苯基]_5_(3·三氟甲基· 苯基）-四氫咪唑-2-酮（1·5克，3.47毫莫耳）在無水DMF (2〇毫 升）中之/谷液於冰浴内冷卻至〇 C。於添加後，當將乙稀基 甲基砜（736毫克，6·94毫莫耳)jDMF(5毫升）中之溶液添加 至混合物中時，將混合物於〇°C下攪拌10分鐘。使所形成之 126942 -122- 200831080 混合物溫熱至室溫，並攪拌！小時。然後將混合物倒入1〇% NH4 C1水溶液（〜3〇〇毫升）中，並以Et〇Ac (3 X 100)萃取。將合 併之有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS〇4)。於移除乾燥 劑後，使溶液濃縮，並藉急驟式管柱層析純化（矽膠，Et〇Ac/ 己烧0%〜100%)，以提供所要之產物⑻_3_[4普氯-苯氧基）·苯 基曱烷磺醯基乙基）冬(3-三氟甲基-苯基四氫咪唑-2-酮，為白色固體（1.18克，63%)，伴隨著起始物質（S)-l-[4-(4-氣-本氧基）-苯基]-5-(3·三氟甲基-苯基）-四氮味峻-2-明（〜300毫 克）之回收。1 H NMR (CDC13，400 MHz) 5 7.45〜7.58 (m，4Η)，7_29 (d， 2H)，7_23 (d，2H)，6.87 (m，4H)，5·27 (dd，1H)，4·07 (t，1H)，3·80〜4.10 (m， 211)，3.28〜3.40(111，311)，3.01(3,311);對(：251122(：1?3>12〇48(]^+11+) 之HPLC-MS計算值539.1，實測值539·1· 實例164 (S)-2-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-2-酮基-4-(3-(三氟曱基）苯基）四氫
126942 -123- 200831080 步驟A:在〇°C下，於氯化2-氯-乙烷磺醯（223毫克，1.37毫 莫耳）在無水CH2 CL (3毫升）中之溶液内，添加雙_(4·曱氧基_ 爷基)-胺（370毫克，1·44毫莫耳），接著為Et3N (304毫克，3.01 毫莫耳）。於添加後，使混合物溫熱至室溫，並攪拌5小時。 然後將混合物倒入水（5毫升）中，並以CH2 Cl2 (3 X 5毫升）萃 取。使合併之有機層濃縮’並藉急驟式管柱層析純化（石夕膠， EtOAc/己烧〇%〜30%) ’以提供所要之產物N,N# (4_甲氧基芊 基）乙烯磺醯胺，為無色油（300毫克，63%)。 步驟B : (S)-2_(3-(4-(4·氯苯氧基）苯基）-2-酮基冰(3-(三氟曱基） 苯基）-四氫咪唑-1-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）乙烷磺醯胺係使 用實例163中所述之方法製成。對C4〇H37C1F3N3〇6s (M+H+) 之HPLC-MS計算值780.2，實測值780.2. 步驟C :將（S)-2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）·2-酮基-4_(3·(三氟甲 基）-苯基）四氫咪唑小基）-Ν，Ν-雙（4-甲氧基苄基）乙烷磺醯胺 (2·2克’ 2.82毫莫耳）在TFA (30毫升）中之溶液於室溫下攪拌 φ 14小時。在真空下移除過量之TFA。將殘留物以飽和NaHC03 水溶液（30毫升）處理，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。將合併 之有機層以鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS〇4 )。於移除乾燥劑 後’使溶液濃縮，並藉急驟式管柱層析純化（矽膠，Et〇Ac/ 己焼0%〜90%)，以提供所要之產物⑻氯苯氧基）苯 基）-2-8同基冰(3-(三氟甲基）苯基）-四氫咪唾小基）乙烧續醯胺， 為白色固體（1·2 克，83%)。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 7.55〜7.62 (m，3H)，7.48 (t，1H)，7·24 (d，2H)，7·22 (d，2H)，6·85 (m，4H)，5·47 (s，2H)， 5.28 (dd，1H)，3.90〜4·03 (m，3H)，3.40 (dd，1H)，3·28〜3.35 (m，2H);對 126942 -124- 200831080 C24H2iC1F3N304S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 540J，實測值 540.1. 實例165 2-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)·2·酮基-4-(3-(三敦甲基）苯基）四氫味 唑-1-基）醋酸
於2-(3-(4-(4-氯本氧基）苯基）-2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四 氫咪唑小基）醋酸乙酯（12.0毫克，0.023毫莫耳）在段〇11(〇5毫 升）中之溶液内，添加IN NaOH水溶液（115微升，〇·12毫莫 耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後移除溶劑。使殘留 物藉預備LC/MS純化，以提供標題化合物；對c26h22C1F3N2〇4 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 491.1，實測值 491.1. 實例166 H(1H_四嗤·5-基）曱基)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）_4-(3-(三氟甲基） 苯基）四氫咪嗅-2-酮
於2-(3-(4-(4-氣本氧基）苯基）-2-S同基-4-(3-(三氣甲基）苯基）四 氫咪唾-1-基）乙腈（21.8毫克，0·046毫莫耳）在DMF (1·〇毫升） 中之溶液内，添加NaN3(60毫克，0·92毫莫耳）與NH4C1(49毫 克’ 0·92毫莫耳）。將反應混合物於微波反應器中，在22〇°c 126942 -125 - 200831080 下加熱15分鐘。於冷卻至室溫並移除溶劑後，使殘留物藉 預備LC/MS純化，以提供標題化合物；1 η 似（cdc13 400 MHz) 5 7.58-7.45 (m，4H)，7·26 (d，2H)，7·19 (d，2H)，6·87 (m，4H)，5·24 (dd，1Η)，4_95 (d，1Η)，4·69 (d，1Η)，4·10 (t，1Η)，3.48 (dd，1Η);對 8C1F3N602(M+H+)之 HPLC_MS 計算值 515.1，實測值 515.1. 實例167 2-(3-(4_(4-氣苯氧基）苯基)-2-酮基-4-(3·(三氟甲基）苯基）四氫味 唑-1-基）_N-丙基乙醯胺
於2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基四 氫咪唑-1-基）醋酸（16·0毫克，0.0326毫莫耳）、HATU (18.6毫 克，0.0489毫莫耳）及ipi^NEt (17.0微升，0.0978毫莫耳）在DMF (0.5毫升）中之溶液内，添加丙胺（5.36微升，0.0652毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後移除溶劑。使殘留 物藉預備之LC/MS純化，以提供標題化合物；對C27H25C1F3N303 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 532.2，實測值 532·2· 實例169 2-(2-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-2-酮基-4-(3_(三氟甲基）苯基)-四氫 咪唑-1-基）乙醯胺基）醋酸
126942 -126- 200831080 使2-(2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)·2-_基冰(3-(三氟甲基）苯基)-四氫咪唑-1-基）乙醯胺基）醋酸第三-丁酯（20·0毫克，0.0332毫 莫耳）溶於DCM (0.4毫升）與TFA (0.4毫升）之混合溶劑中。將 反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後移除溶劑。使殘留物 藉預備之LC/MS純化，以提供標題化合物;對C26H2丨C1F3N3 05 (M+H+)之HPLC-MS計算值548.1，實測值548丄 實例VJ2 3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-1-(2-羥乙基)-4-(3-(三氟甲基）苯基)-四
氫咪嗤_2-酮
步驟A :在0°C下，於1-(4-(4-氯苯氧基)苯基>5-(3-(三氟甲基） 苯基）四氫咪唑-2-酮（300毫克，0_69毫莫耳）在DMF (3.5毫升） 中之溶液内，慢慢添加NaH (在礦油中之60%分散液，33.3 毫克，0.83毫莫耳）。將反應混合物在〇°c下攪拌30分鐘，然 後添加2-(2-溴基乙氧基）四氫-2H-派喃（208微升，1.38毫莫 126942 -127- 200831080 耳)。接著將混合物在室溫下攪拌2小時，然後以H2〇⑽毫 升）使反應淬滅，並以EtOAc(3x2〇毫升）萃取。將合併之有 機層以鹽水絲，並以MgS〇4脫水乾燥。於移除乾燥劑與溶 劑後，將粗製3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(2_(四氫_2H_哌喃丨基 氧基）乙基）-4-(3-(二氟甲基）苯基）四氫咪嗤酮使用於下一 步驟，無需進一步純化。 步驟B ·使得自步驟A之粗產物溶於(3·5毫升）中， 並添加對-TSA (6.6毫克，〇·〇35毫莫耳）。將反應混合物在室 1下攪拌2小時，然後移除溶劑。使殘留物藉矽膠層析純化 (40〜90% EtOAc/己烷），以提供標題化合物（271毫克，82%， 在兩個步驟中）’為無色油狀產物；iHNMR (CD(：l3,4⑻MHz) (5 7.57-7.44 (m5 4H)，7.29 (d，2H)，7.23 (d，2H)，6.86 (m，4H)，5·27 (dd， 1H)，4.06 (t，1H)，3.85 (t，2H)，3.55 (m5 1H)，3·43 (m，1H)，3.36 (dd，1H) ·, 對 C24H2〇C1F3N203(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 477.1，實測值 477.1.
實例m 1-(4-(4•氣苯氧基）苯基)-5-(3-(三氟甲基）苯基）四氫哺嗅_2-亞胺
步驟A :將N-(2-(4-(4-氣苯氧基）苯基胺基)-2-(3-(三氟甲基）苯 126942 -128- 200831080 基）乙基）冬甲苯磺醯胺（358毫克，0·638毫莫耳）與酚（18〇毫 克’ L92耄莫耳）在醋酸中之30重量％ ΗΒι* (3.5毫升）内之溶 液於80 C下加熱2小時。於冷卻至室溫後，在真空下移除大 部份溶劑。然後以冷飽*NaHC〇3水溶液（4〇毫升）使殘留物 淬滅，並以EtOAc(3x20毫升）萃取。使合併之有機層濃縮， 並藉逆相HPLC純化，以提供n1 -(4-(4•氯苯氧基）苯基(三 氟甲基）笨基）乙烷-1，2-二胺（128毫克，49%產率），為淡黃色 _ 油狀產物。 步驟B :於N1 -(4-(4-氯苯氧基）苯基)]-(3-(三氟甲基）苯基）乙 烷-1，2-二胺（20.0 ’毫克，0.0492毫莫耳）在EtOH (0.5毫升）中之溶 液内，添加溴化氰（6·2毫克，0.0590毫莫耳）與TEA (8.22微升， 0.0590毫莫耳）。將反應混合物在下加熱2小時，然後移 除溶劑。使殘留物藉預備LC/MS純化，以提供標題化合物； ]H NMR (CDC13? 400 MHz) 5 7.65-7.50 (m, 4H)5 7.33 (d5 2H)? 7.01 (d? 2H)，6·94 (m，4H)，5·24 (dd，1H)，4·30 (t，1H)，3·79 (dd，1H);對 _ C2 2 Η! 7 C1F3 N3 Ο (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 432· 1，實測值 432.1 · 實例174 1·(4·(4_氣苯氧基）苯基)-5-(3-(三氟甲基）苯基）四氫_峻_2_硫酮
於N1 -(4-(4-氯苯氧基）苯基)·1-(3·(三氟甲基）苯基）乙烧山2二 胺（127毫克，0.312毫莫耳）在EtOH(2.0毫升）中之溶液内，添 加CS2(188微升，3·12毫莫耳）與ipr2NEt(272微升，ι·56毫莫 126942 -129 - 200831080
(M+H+)之HPLC-MS計算值449.〗，實測值449丄 實例175 甲烷磺酸2-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)_2_酮基冬(3_(三氟甲基）苯 基）四氫咪唑-1-基）乙酯
在〇°C下，於3-(4-(4-氣苯氧基）苯基>1<2_羥乙基）冬(3-(三氟 甲基）苯基）四氫咪唑-2-酮（340毫克，〇·713毫莫耳）在dcm(35 毫升）中之溶液内，添加MsCl (111微升，ΐ·43毫莫耳）與TEA (199微升，1·43毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌過夜， 然後移除溶劑。使殘留物溶於112〇 (40毫升）中，並以Et〇Ac (3 X 20毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇#脫 水乾燥，濃縮，並藉矽膠層析純化（2〇〜70% EtOAc/己烧），以 提供標題化合物（337毫克，85%產率），為無色油狀產物； 對 C：25H22ClF3N2〇5S (M+H+)之 HPLC-MS計算值 555.1，實測值 555.1. 實例176 1-(4-(4-氣本氧基）本基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）四氮味嗤_2_酮月亏 126942 -130 - 200831080
步驟A:於1-(4-(4-氯苯氧基）苯基>5-(3_(三氟甲基）苯基）四氳 _咪唑_2·硫酮（1〇·〇毫克，0.0223毫莫耳）在MeOH(0.5毫升）中之 >谷液内，添加Mel (6.94微升，0.111毫莫耳）。將反應混合物 在80°C下加熱1小時，然後移除溶劑。將粗製氯苯氧 基）苯基）-2-(甲硫基）-5-(3_(三氟甲基）苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑使 用於下一步驟，無需進一步純化；對C23Hi (m+h+) 之HPLC-MS計算值463.1，實測值463.1. 步驟B:於得自前一步驟之粗產物在MeOH (0.5毫升）中之 溶液内，添加NH2OH · HC1 (7.7毫克，0.111毫莫耳）與K2C03 鲁 （U.4毫克’ 0.111毫莫耳）。將反應混合物在8〇t;下加熱1小 時，然後移除溶劑。使殘留物藉預備TLC純化，以提供標 題化合物；對 C22H17C1F3N302(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 448.1， 實測值448.1. 實例177 3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基）苯 基）-四氫咪唑-2-酮 126942 •131- 200831080
將甲烷磺酸2_(3-(4·(4-氯苯氧基）苯基）-2-酮基-4-(3-(三氟甲 基）苯基）-四氫咪唑-1-基）乙酯（1〇.〇毫克，0·0180毫莫耳）在 MeOH (0.3毫升）中之溶液於6〇°C下加熱過夜。於移除溶劑 後，使殘留物藉預備LC/MS純化，以提供標題化合物；1Η NMR (CDC13，400 MHz) δ 7.56-7.44 (m，4Η)，7·30 (d，2Η)，7·23 (d，2Η)， • 6·86 (m，4Η)，5·22 (dd, 1Η)，4.07 (t，1Η)，3·57 (m，3Η)，3·49 (m，1Η)，3.36 (dd，1H)，3.34 (s，3H);對 C2 5 H2 2 C1F3 N2 03 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值49U，實測值491.1. 實例178 3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）4-(2-(2-羥乙基胺基)乙基)_4-(3-(三氟曱 基)-苯基）四氫咪唑-2-酮
於甲烷磺酸2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_2_酮基冬(3_(三a甲 基）苯基）四氫咪唑-1-基）乙S旨（12.0毫克，〇·〇216毫莫耳）在THF (〇·3毫升）中之溶液内，添加2-胺基乙醇（6 53微升，〇1〇8毫莫 耳）。將反應混合物在80°C下加熱2小時，然後移除溶劑。 使殘留物藉預備LC/MS純化，以提供標題化合物；對 A 6 Η:5 CIF3 Ns Ο; (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 52〇·2，實測值 52〇 2. 126942 -132- 200831080 實例m 胺基甲酸2_(3_(4_(4·氣苯氧基）苯基)：_基_4_(3_(三氟甲基）苯 基）四氫咪唑-1-基）乙酯
於3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)+(2-羥乙基）·4_(3_(三氟甲基）苯基） 四氫咪唑-2-S同（10.0毫克，0.021毫莫耳）在DCM (〇·3毫升）中之 參溶液内，添加氰酸鈉（5·5毫克，〇·〇84毫莫耳）與1?八（6.46微升， 0.084毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後移除溶劑。 使殘留物藉預備TLC純化，以提供標題化合物；對 C2 5 H2 ! C1F3 Ν3 〇4 (Μ+Η+)之 HPLC-MS 計算值 520.1，實測值 520.1. 實例184 3-(4·(4·氣苯氧基）苯基)442-(六氫吡ρ井_1β基）乙基)冬(3_(三氟曱
基）苯基）·四氮味嗤-2_嗣
使4-(2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-_基-4-(3-(三氟曱基）苯基） 四氫咪唑-1-基）乙基）六氛吡_ -1-羧酸第三-丁 S旨（15毫克， 0.023毫莫耳）溶於DCM (0·2毫升）與TFA (0.2毫升）之混合溶劑 中。將反應混合物在室温下攪拌15分鐘，然後移除溶劑。 使殘留物藉預備之LC/MS純化，以提供標題化合物；對 C2 8 H2 8 C1F3 Ν4 02 (Μ+Η+ )之 HPLC-MS 計算值 545.2，實測值 545.2. 126942 -133- 200831080 實例185 (4R，5S)-l-(4-(4-氣苯氧基)苯基)-2-酮基-5-苯基四氫咪唑-4- 羧酸甲酯
步驟A : (2S，3R)-2-羥基-3-(4-甲基苯基磺醯胺基）-3-苯基丙酸 乙酉旨係使用 Li，G·; Chang，H.-T·; Sharpless，Κ· B_ 辟w. C/^所· /放及/· 五喂/· 1996, 35, 451中所述之Sharpless不對稱胺基羥化作用（AA) 條件，合成自桂皮酸乙酯。 步驟B : (2R，3R)各苯基-1_甲苯磺醯基氮丙啶-2-羧酸乙酯係 使用 Rubin，Α· E· ; Sharpless，K. B. CTzem. 7πί·及/· 1997, 36, 2637中所述之環脫水作用條件，合成自（2S，3R)-2-羥基-3-(4-甲 基苯基磺醯胺基）-3-苯基丙酸乙酯。 步驟C與D : (4R，5S)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-酮基·5-苯基-3-甲苯磺醯基四氫咪唑斗羧酸乙酯係使用實例7步驟Β與C中 所述之條件，合成自（2R，3R)-3-苯基-1-曱苯磺醯基氮丙啶-2- 126942 -134- 200831080 羧酸乙酯。 步驟E :於(4R，5S)-l_(4-(4_氯苯氧基）苯基>2，基_5_苯基各曱 苯磺醯基四氫咪唑-4·羧酸乙酯（15·〇毫克，〇 〇25毫莫耳）在 MeOH (0.5耄升）中之溶液内，添加鎂粉（6·2毫克，〇25毫莫 耳）。將反應混合物於密封管中，在80°c下加熱1小時。於 冷卻至室溫後，以飽和NH4C1水溶液（5毫升）使混合物淬 滅，並以EtOAc (3 X 3毫升）萃取。使合併之有機層濃縮，並 猎預備TLC純化’以k供標題化合物；1 η (CDCI3，400 MHz) δ 7.39-7.32 (m，7H)，7.23 (d，2H)，6·86 (m，4H)，5.43 (d，1H)，5.26 (br，1H)，4.08 (d，1H)，3.87 (s，3H);對 C23H19ClN204(M+H+)i HPLC-MS 計算值 423.1，實測值 423.1. 實例190 3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-1-(4-甲氧苯基)_4_(3_(三氟甲基）苯基)_ 四氫咪嗤-2-酮
將裝有1-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_5_(3-(三氟甲基)苯基)四氫咪 唾-2-酮（20·0毫克，0.0462毫莫耳）、4-峨基甲苯_ (13.0毫克， 〇·〇554毫莫耳）、Κ3Ρ〇4(19·6毫克，〇 〇924毫莫耳）及催化量cui 之反應管件以氮滌氣。經由注射器添加丨，孓二氧陸圜（〇·5毫 升）與催化量之反式-1，2-二胺基環己烷。將反應混合物在1〇〇 c下加熱過夜，冷卻至室溫，以飽和^4^水溶液毫升） 使反應淬滅，並以EtOAc (3 X 3毫升）萃取。使合併之有機層 126942 -135 - 200831080 濃縮，並藉預備LC/MS純化，以提供標題化合物；對 C2 9H2 2C1F3N203(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 539.1，實測值 539.1. 實例194 1-(2-胺基乙基)·3-(4-(4·氣苯氧基）苯基)-4-(3·(三氟甲基）苯基）四 氫咪唑-2_酮
使甲烧石黃酸2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2-酮基-4-(3-(三就甲 基）苯基）-四氫咪唑+基）乙酯（85 〇毫克，〇153毫莫耳）溶於 iprOH (0·5毫升）與濃氨水溶液（〇·5毫升）之混合溶劑中。將反 應混合物在8(TC下加熱2小時，冷卻至室溫，溶於氏〇 (1〇 毫升）中，並以EtOAc (3 X 5毫升）萃取。使合併之有機層以 MgS04脫水錢，並在真^巾蒸發，以提供粗製標題化合物 (69.7毫克，96%產率），為無色油狀產物；對 (M+H+)之HPLC-MS計算值476 1，實測值476丄 實例201 (S)-N_(3_(4_(4·氣苯氧基)苯基甲苯續酿基邻三氟甲基)苯 基）亞四氫咪唑-2-基）氰胺 126942 -136 - 200831080
Is
步驟A : (R)-2-羥基-1-(3-(三氟甲基）苯基）乙基胺基甲酸芊酯 係使用 Li，G· ; Angert，Η· H· ; Sharpless，Κ· B.办供w· C/zem. /從及/ 五¥· 1996，35，2813中所述之Sharpless不對稱胺基羥化作用 (AA)條件，合成自3·(三氟甲基）苯乙豨，為白色固體產物（35〇/。 產率）;1 H NMR (CDC13，400 MHz) 5 7.57-7.46 (m，4H)，7.36 (m，5H)， 5.61 (d，1H)，5.11 (m，2H)，4.91 (bi·，1H)，3.94 (dd，1H)，3.86 (dd，1H); _ 對 A 76 F3 N03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 340· 1，實測值 340· 1. 步驟B ·於(R)-2-經基-l_(3-(三氟甲基）苯基）乙基胺基甲酸字 酯（4.54克，13·4毫莫耳）在MeOH(100毫升）中之溶液内，慢慢 添加10重量％ Pd/C (454毫克）。將反應混合物在室溫及氫（氣 瓶）下攪拌1.5小時，經過石夕藻土過濾，並在真空中蒸發， 以提供粗製（R)-2-胺基冬(3-(三氟甲基）苯基）乙醇（2·7〇克，98% 產率），為白色固體產物；1H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7.62 (s， 1Η)，7.55 (m，2Η)，7·47 (t，1Η)，4·15 (dd，1Η)，3.77 (dd5 1Η)，3·57 (dd， 126942 -137- 200831080 1H);對 C^Hi oFgNO (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 206.1，實測值 206.1. 步驟C :在0°c下，於得自步驟B之粗產物（i n克，5 45毫 莫耳）在1，2-二氯乙烷（25毫升）中之溶液内，添加K2c〇3 (2.26 克，16.4毫莫耳）與TsCl (2·60克，13.6毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下攪拌過夜。若反應未於此時完成，則添加另外 之 K2C03 (0.75 克，5.45 毫莫耳）與 TsCl (1.04 克，5_45 毫莫耳）， 並將反應混合物再攪拌24小時。於移除溶劑後，使殘留物 溶於冷飽和NaHCOs水溶液（1〇〇毫升）中，並以Et〇Ac (3 X 50毫 升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 濃縮，並藉矽膠層析純化（〇〜35% EtOAc/己烷），以提供(11)-1-甲苯磺醯基-2-(3-(三氟甲基）苯基）氮丙啶ο·%克，94%產率）； 1H NMR (CDC13，400 MHz) 6 7.88 (d，2H)，7.54 (m，1H)，7.43 (m，3H)， 7.36 (d，2H)，3.81 (dd，1H)，3.01 (d，1H)，2.45 (s，3H)，2.39 (d，1H);對 c 1 6 4 F3 N02 S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 342· 1，實測值 342.1. 步驟ϋ ··於得自步驟c之氮丙啶產物（ι·π克，3·3ΐ毫莫耳） 在Etz Ο (6·6毫升）中之溶液内，添加4-(4-氣苯氧基）苯胺（0.73 克，3·31毫莫耳）與LiC104(176毫克，1.66毫莫耳）。將反應混 合物在室溫下攪拌過夜。於移除溶劑後，將粗製⑻_N-(2-(4-(4-氣本氧基）本基胺基）-2-(3-(三氟甲基）-苯基）乙基）-4-甲苯績酸 胺使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟E :使得自步驟d之粗產物溶於DMF (16.5毫升）中。 添加溴化氰（1·75克，16.6毫莫耳）與1(：2(：03(2.29克，16.6毫莫 耳~)。將反應混合物在1〇〇。(：下加熱2小時，冷卻至室溫，溶 126942 •138· 200831080 於H20 (160毫升）中，並以Et0Ac (3 χ 8〇毫升）萃取。將合併 之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，並在真空中蒸發。 然後使殘留物溶於1，木二氧陸圜（16·5毫升）中。添加溴化 氰（1.75克’ 16.6毫莫耳）與&(：〇3(2.29克，16·6毫莫耳）。將反 應混合物在100°C下加熱2小時，冷卻至室溫，溶於吒〇(16〇 毫升）中，並以EtOAc (3 χ 80毫升）萃取。將合併之有機層以 鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，濃縮，並藉矽膠層析純化 (10〜40%段0八〇/己烷），以提供標題化合物（1〇6克，52%產率， 歷經兩個步驟），為淡黃色固體產物；NMR (CDC13, 400
MHz)占 7·98 (d，2H)，7.66 (d，1H)，7.53 (t，1H), 7.43 (m5 3H)，7.36 (s， 1H)，7.26 (d，2H)，6.91 (m，4H)，6.85 (d，2H)，5.00 (dd，1H)，4.59 (dd，1H)， 4.09 (dd，1H)，2·51 (s，3H)，對 C3 0 H2 2 C1F3 N4 03 S (M+H+) ：^HPLC-MS 計算值611.1，實測值611.1. 實例203 (S)-N-(l-(4-(4-氣苯氧基）苯基)冬(3_(三氟曱基）苯基）亞四氫咪唑 -2-基）氰胺
於（S)->H3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小甲苯磺醯基_4_(3_(三氟甲 基)-苯基）亞四氫咪唑冬基）氰胺（1.06克，L73毫莫耳）在MeOH (17毫升）中之溶液内，添加鎂粉（〇·42克，17·3毫莫耳）。將 反應混合物加熱至回流，歷經45分鐘。於冷卻至室溫後， 以飽和NH^Cl水溶液（150毫升）使混合物淬滅，並以EtOAc (3 χ 126942 139- 200831080 75毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥’濃縮，並藉石夕膠層析純化（20〜70% EtO Ac/己烧），以提 供標題化合物（0.62克，78%產率），為白色固體產物；NMR (CDC13, 400 MHz) (5 7.60 (m，1H)，7.51 (m，3H)，7.27 (d，2H)，7.15 (d， 2H)，6·88 (m，4H)，6.65 (br，1H)，5.40 (dd，1H)，4·21 (t，1H)，3.63 (dd， 1H)，對 C2 3 Η!6 CIF3 N4 Ο (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 457.1，實測 值457丄 實例208 (S)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)甲磺醯基）丙基)冬(3-(三氟甲 基）苯基）四氫咪唑_2_酮
步称A :於甲烧磺酸（S)-3-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基酮基 -4-(3-(二氟曱基）苯基）四氳咪唑4•基）丙酯（2·22克，3.9〇毫莫 耳）在THF (20毫升）中之溶液内，添加施％% (〇 55克，7·8〇毫 莫耳）。將反應混合物加熱至回流，歷經2小時，冷卻至室 126942 -140· 200831080 溫，溶於H2〇 (100毫升）中，並以EtOAc (3 x 5〇毫升）萃取。 將合併之有機層以鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥。於移除 乾燥劑與溶劑後，將粗製（S)-3-(4_(4-氯苯氧基）苯基(甲硫 基）丙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪峻_2_酮使用於下一步 驟，無需進一步純化。 步驟B :使得自步驟A之粗產物溶於DCM (40毫升）中，並 添加m-CPBA (77%，2.62克，1L7毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下授拌過夜，然後移除溶劑。使殘留物溶於飽和NaHCC^ _ 、、 水溶液（100毫升）中，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。將合併 之有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，濃縮，並藉矽膠 層析純化（40〜90% EtOAc/己烷），以提供標題化合物（1.47克， 68%產率，歷經兩個步驟），為無色油狀產物；1 η NMR (CDC13， 400 MHz) (5 7.56 (m，2H)，7·49 (m，2H)，7·25 (m，4H)，6·87 (m，4H)，5.27 (dd，1H)，4·00 (t，1H)，3·59 (m，1H)，3·43 (m，1H)，3·28 (dd，1H)，3.11 (m， 2H)，2.94(s，3H)52.15(m，2H);1C26H24ClF3N204S(M+H+)2 _ HPLC-MS 計算值 553.1，實測值 553.1. 實例215 (R)-l-[4_(4·氣苯氧基）苯基]-5_苯基四氫p比洛-2-酮
步驟A (方法1，使用標準Buchwald偶合條件）：於裝有螺 帽之10毫升反應管件中，裝填5-苯基四氫吡咯-2-酮（26.8毫 克，0.166毫莫耳）、1_(4_碘基苯氧基）-4-氯苯（66毫克，〇·199 126942 •141 - 200831080 毫莫耳’ 1.2當量）、碘化銅（6·3毫克，0 033毫莫耳，〇·2當量）、 Κ3Ρ〇4(70·6毫克，〇·333毫莫耳，2_〇當量）、反式環己烧n 二胺（3.8毫克，0·033毫莫耳，〇·2當量）及Μ-二氧陸圜_ 升）。使系統以氬脫氣，然後密封，並加熱至U(rc，歷經2〇 小時。使反應物冷卻至室溫，溶於醋酸乙酯中，並以水及 鹽水洗滌。使有機相以NhSO4脫水乾燥，過濾，並在真空 中濃縮。於矽膠上純化（在己烷中之0_33〇/〇醋酸乙@旨），獲得 1-[4-(4-氣本氧基）苯基]苯基四氫p比嘻酮，為微褐色油 (30.0 毫克，50%)。 步驟A (方法2，使用CsF作為鹼）：於裝有螺帽之1〇毫升 反應管件中，裝填5-苯基四氫吡咯-2-酮（80_5毫克，0.5毫莫 耳）、H4·碘基苯氧基）-4·氣苯(248毫克，〇·75毫莫耳，ι·5當 量）、碘化銅（5.0毫克，0.025毫莫耳，〇.〇5當量）、CsF (189毫 克，1.25毫莫耳，2·5當量）、N1，N2-二曱基乙烷12-二胺（5 5 微升，0.05毫莫耳，〇·ι當量）及醋酸乙酯毫升）。使系統以 氬脫氣，然後密封，並加熱至85°C，歷經20小時。使反應 物冷卻至室溫，過濾，並在真空中濃縮。於矽膠上純化（在 己烷中之0-33%醋酸乙酯），獲得1-[4-(4-氣苯氧基）苯基]-5苯 基四氫吡咯-2-酮，為無色油（182毫克，100%)。 步驟B :然後使在步驟A中所得之產物接受對掌性hplc， 獲得(R)-l-[4-(4·氣苯氧基）苯基]-5-苯基四氫p比咯-2·铜，為無色 油’伴隨著其（S)-對掌異構物。1H NMR (CDC13 ) 5 (ppm) (m，4H)，7·31-7.23 (m，5H)，6·92-6·87 (m，4H)，5·24 (dd，J = 7.4, 4·6 Hz， 1H)，2.82-2.78 (m，1H)，2.71-2.58 (m，2H)，2.10-2.01 (m，1H). 126942 -142- 200831080 C22H18C1N02(M+H+)之 HPLC-MS 計算值：364.11，實測值·· 364.10. 實例221 (R)-l-[4-(4·氣苯氧基）苯基】-5-【3_(三氟甲基）苯基】四氫吡咯-2-酮
步驟A :於500毫升圓底燒瓶中裝填胺基甲酸第三-丁酯 (5.42克，46.0毫莫耳）與n-PrOH (48毫升）。於此經攪拌溶液中， 添加剛製成之NaOH水溶液（L84克，46·0毫莫耳，在75毫升 Η2〇中），接著為1，3-二氯-5,5-二甲基乙内醯脲（4.54克，23.0 毫莫耳）。於5分鐘後，添加（DHQ)2PHAL (584毫克，0.75毫莫 耳’ 5莫耳％)在正-pr〇H (42毫升）中之溶液。然後添加3-三氟 φ 曱基苯乙烯（2·58克，15.0毫莫耳，溶於60毫升正-PrOH中）， 接著為K2〇S〇2(〇H)4(221毫克，0.6毫莫耳，4莫耳％)。將所 形成之溶液在室溫下攪拌2小時。然後使反應混合物於冰浴 中冷卻，並藉由添加亞硫酸鈉（4.41克，35.0毫莫耳）使反應 淬滅’且攪拌1小時。蒸發，以移除大部份正_Pr〇H，將水 溶液以醋酸乙酯（4 X 100毫升）萃取。將合併之有機相以水 (5〇耄升）、鹽水（50毫升）洗滌，以無水叫抑脫水乾燥，並 濃縮’接著於矽膠上純化（溶離劑：在己烷中之〇_33%醋酸 乙酯），而得（S)-l-[3-(三氟甲基）苯基]_2_羥乙基胺基甲酸第三_ 126942 -143- 200831080 丁醋（2.42 克，53%)，為無色油。對c9HuF3N〇 (m_b〇c+h+)之 HPLC-MS 計算值 206.07，實測值 206.10· 步称B ·使（S)-l-[3-(二鼠甲基）苯基]-2-經乙基胺基甲酸第二 -丁酯（4.83克，15.8毫莫耳）溶於丙酮（120毫升）中，並添加至 5% NaHC〇3水溶液（42毫升）内。使經磁性攪拌之不均勻混合 物冷卻至0〇’並以1(^(0.192克，1.62毫莫耳）與丁£]\4?〇(2.61 克’ 16.8耄莫耳）相繼處理。然後逐滴添加次氯酸鈉， 39毫升，約20毫莫耳），歷經15分鐘期間，同時將混合物激 _烈攪拌，並保持在〇°C下。於1小時後，添加另外之次氯酸 納（7.8毫升，約4毫莫耳）’並在〇。(：下持續再攪拌一小時， 接著添加5% NaHC〇3溶液（60毫升）。當於迴轉式蒸發器上移 除丙酮日守’將所形成之水層以醚洗滌兩次，以移除Tempq 雜質’以10%檸檬酸酸化至pH 6，並以醋酸乙酯（4 x 1〇〇毫 升）萃取。將合併之有機相以水（50毫升）、鹽水（5〇毫升）洗 務’以無水Na〗SO4脫水乾燥，並濃縮，而得純酸（4 62克， 91%)，為無色油。 步驟C:使在步驟B中獲得之N-Boc-保護之胺基酸（2.〇克， 6·26毫莫耳）與Meldmrn氏酸（0.97克，6.89毫莫耳）及DMAP (1.23 克，10.01毫莫耳）一起溶於DCM (30毫升）中。使反應混合物 冷卻至低於0°C，並逐滴添加DCC (1.56克，7.51毫莫耳）在DCM (15毫升）中之溶液，歷經30分鐘。將混合物在下攪拌6 小時，然後將其在< 0°C下留置過夜。於過濾以移除二環己 基脲後，將反應混合物以5% KHS04(4 X 50毫升）與鹽水（5〇毫 升）洗滌，並於冷藏室中以Na2 S04脫水乾燥。過濾，將所形 126942 -144- 200831080 成之溶液使用於下一步驟，無需特徵鑒定或進一步純化。 步驃D使得自步驟C之溶液冷卻至低於〇°C，並添加AcOH (4·13克，68.3耄莫耳）。然後以小部份添加NaBH4，同時攪拌， 歷經30分鐘。將混合物在下攪拌6小時，接著將其在 t下留置過夜。然後將反應混合物以鹽水（3x20毫升）與水 (2 X 20耄升）洗滌。使有機相以無水Na2S〇4脫水乾燥，並濃 縮至乾涸，接著於矽膠上純化（在己烷中之〇_4〇%醋酸乙 _酯），而得三氟甲基）苯基]-2-(2,2-二甲基_4,6_二酮基 -1，3-二氧陸圜_5_基）乙基胺基甲酸第三-丁酯（176克，65%總產 率，歷經兩個步驟），為白色固體。對C2〇H24F3N〇6(M+Na+) 之HPLC-MS計算值454.16，實測值453.80. 步驟E :將（R)-H3-(三氟甲基）苯基]•以2,2_二甲基·4,6_二酮基 -1，3-二氧陸圜-5-基）乙基胺基甲酸第三-丁酯（52〇毫克，121毫 莫耳）與甲苯（15毫升）之混合物在110°c下攪拌3小時。濃縮 而得（5R)-l-(第二-丁氧羰基）_5-[3-(三氟甲基）苯基]_2__基四氫 _ 吡咯羧酸，為無色油。將此產物使用於下一步驟，無需 進一步純化。對 C12H1GF3N03(M-Boc+H+)之 HPLC-MS 計算值 274.06，實測值 274.10. 步称F:將步驟E中所得之（5R)-l-(第三-丁氧羰基)_5_[3-(三氟 曱基）苯基]-2-酮基四氫吡咯-3-羧酸（約L21毫莫耳）與DCM中 之30% TFA (6毫升）之混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。然後使 反應混合物溶於DCM (120毫升）中，以飽和NaHC〇3水溶液(4〇 毫升）與鹽水（40毫升）洗滌，並以Na2 SO*脫水乾燥。濃縮， 而得（R)-5-[3-(三I甲基）苯基]四氫p比洛，為微褐色固體 126942 -145- 200831080 (278宅克’ 100%總產率，歷經兩個步驟）。將此產物使用於 下一步驟，無需進一步純化。對(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 230.07，實測值 230.00. 步驟G :於裝有螺帽之1〇毫升反應管件中，裝填(R)_5_[3_(三 氟甲基）苯基]四氫吡咯_2_酮（9〇毫克，〇·39毫莫耳）與hi二氧 陸圜（3毫升）。然後添加丨_(4_碘基苯氧基）-4_氯苯（157毫克， 〇.47毫莫耳），接著為碘化銅（15毫克，0.078毫莫耳）、N，N，-1，2-反式-二甲基環己烷-1，2-二胺（ιι·2毫克，0·078毫莫耳）及 Κ3Ρ〇4(167毫克，〇·78毫莫耳）。使系統以氬脫氣，然後密封， 並加熱至110°c，歷經28小時。使反應物冷卻至室溫，溶於 醋酸乙酯中，並以水及鹽水洗滌。使有機相以Na2S04脫水 乾燥’過濾’並在真空中濃縮。於石夕膠上純化（在己烧中之 0-30%醋酸乙醋），獲得⑻+卜⑷氯苯氧基）苯基]_5_[3_(三氟曱 基）苯基]四氫吡咯-2-酮，為微黃色油（102毫克，60%)。1H NMR (CDC13) δ (ppm) 7.60-7.50 (m, 1H)5 7.49-7.37 (m, 3H)9 7.34-7.28 (m5 2H)5 7.27-7.21 (m，2H)，6.91-6.67 (m，4H)，5·28 (dd，J = 6.8，5·6 Hz，1H), 2.84-2.59 (m，3H)，2.074.94 (m，1H).對 C2 3 Η〗 7C1F3N02(M+H+)之 HPLC-MS 計算值432_09，實測值432.10_ 實例222 (R)-l-[4-(4-氣苯氧基）苯基]-2-丨3-(三氟甲基）苯基]四氫吡咯
將（R)-l-[4-(4·氣苯乳基）本基]·5-[3-(二氣甲基）本基]四氯p比洛 126942 -146- 200831080 -2-酮（6·4 毫克，0.015 毫莫耳）、τηρ (〇·5 毫升）及 9_ΒΒΝ (〇·5Μ， 在己烷中，0.5宅升）之混合物在室溫下攪拌過夜。於濃縮 後’使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之〇_3〇0/〇醋酸乙酯）， 而得標題化合物（5.1耄克，82%)，為無色油。對c23Hi 9c1F3N〇 (M+H+)之 HPLOMS 計算值 418.11，實測值 418.10. 實例228 (R)-5_[3-(2-經乙氧基）苯基]小【5_(4_氣苯氧基）p比叫：：基】四氫p比 洛-2·嗣
步H A :將裝有磁攪拌棒之有螺帽管件裝填間香醛 (3·04宅升’ 25毫莫耳）、丙烯酸甲酯（4·5〇毫升，5〇毫莫耳）、 (PPh )3 RhCl (U6克，[25毫莫耳）、2-胺基-3-甲基吡啶（1·〇6毫 升’ 10毫莫耳）及笨甲酸(702毫克，5毫莫耳）。將反應混合 物在130 C下攪拌3天。於冷卻至室溫後，使所形成之混合 物溶於乙鱗中’並以水與鹽水洗滌。然後使有機相以Na2S04 脫水乾燦’並濃縮。接著使殘留物於矽膠上純化（在己烷中 126942 -147 - 200831080 之10-30%醋酸乙酯），而得甲氧苯基μ-酮基丁酸甲酯 (5_02 克，90%)，為透明紅褐色油。1 η NMR (CDC13，400 MHz) 5 7.57 (d，J = 9.5 Hz，1H)，7·51 (dd，J = 3.0, 2·0 Hz，1H)，7.38 (t，J = 1〇·〇
Hz5 1H)? 7.12 (ddd, J = 10.5^ 3^5 L〇 ^ 1H)5 3e85 (s> 3H)3 3 7l ^ 311^ 3.32 (t，J - 8.5 Hz，2H)，2.77 (t，J = 8·5 Hz，2H)· 步驟B:使裝有磁攪拌棒之經乾燥25毫升圓底燒瓶在氮氣 流下冷卻至室溫。於其中添加〇_DIP-氯化物（6·76毫莫耳，217 克’ 1.2當量）與THF(i〇毫升），並使混合物冷卻至，接 著添加4-(3-甲氧苯基）-4-酮基丁酸甲酯（5.63毫莫耳）。然後， 將所形成之混合物在-20X：至-3(TC下攪拌10小時。接著，在 -20°C下添加二乙醇胺（12.39毫莫耳，2.2當量），並使混合物 溫熱至室溫，且攪拌過夜。然後將此混合物過濾，蒸發， 並使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之0-33%醋酸乙酯），而 得（S)-4-羥基本(3-甲氧苯基）丁酸甲酯（985毫克，79% ; >95%， 以所回收之起始物質為基準），為透明無色油。1H NMR (CDC13) δ 733-727 (m5 1H)? 6.92-6.84 (m? 3H), 5.52-5.46 (m? 1H)? 3.82 (s，1H)，3.48 (s，1H)，2.71-2.61 (m，3H)，2.26-2.12 (m，1H). 步驟C :使（S)-4-羥基-4-(3-甲氧苯基）丁酸甲酯（985毫克）溶 於CH2C12(10毫升）中，並使溶液冷卻至〇°c。添加三氟醋酸 (〜4滴），並將混合物在室溫下攪拌8小時，以完成内酯化作 用。以碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，並將有機層以水洗滌， 脫水乾燥（Na2SO4)，且濃縮，而產生827毫克（100%) (S)-二氫 -5-(3·甲氧苯基）吱喃-2(3H)-酮，為無色油。 步驟D:在室溫及氬氣下，於5-(4-氣苯氧基）峨畊—2-胺（149 126942 -148- 200831080 笔克’ 0.67耄莫耳）在無水CH2Q2(L5毫升）中之經攪拌溶液 内’逐滴添加三甲基鋁（0·335毫升在甲苯中之2 〇N溶液，〇 67 宅莫耳）。將所形成之混合物攪拌15分鐘，然後慢慢添加 CH2C12(1.5毫升）中之⑻_二氫_5·(3·甲氧苯基）峡喃_2(3H>_ (1〇7毫克’ 〇·555毫莫耳），並於環境溫度下持續攪拌3天。 在〇°C下’以1〇%檸檬酸水溶液（0·5毫升）小心地使反應淬滅。 接著使混合物於飽和NaHC〇3水溶液（1〇毫升）與CH2 Cl2 (10毫 g 升）之間作分液處理。將水層以CH2C12(3 X 10毫升）進一步萃 取。使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥，過濾，並在真 空中濃縮。然後使殘留物於矽膠上純化（在己烧中之〇-75〇/〇 醋酸乙i旨）’而得⑻-Ν·[5_(4-氣苯氧基 >比喷·2_基]_4_輕基冰(3_ 甲氧苯基）丁醯胺（230毫克，100%)，為白色固體。 步称Ε :於室溫下，將三-正-丁基膦（0178毫升，〇·72毫莫 耳）添加至偶氮二羧酸二-第三-丁酯（167毫克，〇·72毫莫耳） 在無水THF (1.5毫升）中之溶液内。將所形成之混合物於室 _ 溫下攪拌5分鐘，然後在〇°C及氬氣下，逐滴添加至（s)-N-[5-(4-氯苯氧基 >比畊-2-基]-4·羥基-4-(3-曱氧苯基）丁醯胺（194毫克， 〇·47毫莫耳）在THF (1.5毫升）中之溶液内。使反應混合物慢 慢地溫熱至環境溫度，並攪拌1.5小時，接著於飽和NaHC03 水溶液（5毫升）與CH2C12(10毫升）之間作分液處理。將水層 以CH2C12(3 X 10毫升）萃取。使合併之有機萃液以Na2S04脫 水乾燥，過濾，並在真空中濃縮。然後使殘留物於矽膠上 純化（在己烷中之0-33%醋酸乙酯），而得（R)-l-[5-(4_氣苯氧基） 吡畊-2-基]-5·(3·甲氧苯基）四氫吡咯-2-酮（130毫克，70%)，為 126942 -149- 200831080 無色油。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 9.11 (d，J = 1·2 Hz)，7.99 (d，J =1·6 Hz，1H)，7.37-7.31 (m，1H)，7_22 (t，J = 8.0 Hz，1H)，7.07-7.02 (m， 2H)，6.81-6.72 (m，3H)，5·68 (dd，J = 8·2，3·8 Hz，1H)，3.77 (s，3H)， 2.89-2.74 (m，1H)，2·72·2·57 (m，2H)，2·10·1·99 (m，1H)· C21H18C1N303 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：396.11，實測值：396.10. 步驟F :將（R)-l-[5-(4-氯苯氧基）峨畊-2-基]-5-(3-甲氧苯基）四 氫吡咯-2-酮（286毫克，〇_72毫莫耳）、DCM (10毫升）及BBr3 (1M，在DCM中，4毫升）之混合物於室溫下攪拌1小時。然 後將反應混合物以DCM (120毫升）稀釋，以飽和NaHC03 (20 毫升）與鹽水（20毫升）洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。於濃縮 後，使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之0-33%醋酸乙酯）， 而得（R)小[5·(4-氯苯氧基）峨畊-2-基]-5-(3-經苯基）四氫吡咯-2-酮（276 毫克，100%)，為白色固體。對 C20H16ClN3O3(M+H+) 之HPLC-MS計算值382.09，實測值382.10. 步驟G :將（R)-l-[5-(4-氯苯氧基 >比畊-2-基]-5-(3-羥苯基）四氫 吡咯-2-酮（276毫克，0.72毫莫耳）、丙酮（9毫升）、K2C03 (996 毫克，7.2毫莫耳）及2-换基乙醇（1.86克，1〇·8毫莫耳）之混合 物於70°C下攪拌65小時。然後，藉由蒸發移除丙酮，並使 殘留物溶於醋酸乙酯（120毫升）中，以鹽水（20毫升）洗滌， 且以Na2 SO#脫水乾燥。於濃縮後，使殘留物於矽膠上純化 (在己烷中之0-50%醋酸乙酯），而得標題化合物（215毫克， 70%)，為無色油。1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 9.12 (s，1H)，7.99 (s， _，7·37-7·32 (m，2H)，7·22 (t，J = 7.6 Hz，1H)，7.08-7.03 (m，2H)， 6·84-6·74 (m，3H)，5·68 (dd，J = 8.0, 3·2 Hz，1H)，4.09-3.99 (m，2H)， 126942 -150- 200831080 3.98-3.92 (m，2H)，2.89-2.75 (m，1H)，2.72-2.58 (m，2H)，2·09-1_98 (m， 1H)·對 C22H20aN3O4(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 426.12，實测 值 426.10. 實例243與實例244 (3R，5R)-l-【4_(4-氣苯氧基）苯基】_5_丨3-(三氟甲基）苯基】各[2-(甲磺 醯基）乙基]四氫吡咯-2-酮與（38,511)-1-[4-(4_氣苯氧基）苯 基】-5-[3-(三敗甲基）苯基]_3·[2-(甲績醢基）乙基】四氫tr比略-2-酮
步驟A :使（R)-H4-(4-氯苯氧基）苯基]-5-[3_(三氟甲基）苯基] 四氫吡咯-2-酮（67毫克，0.155毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶 液冷卻至〇°C，然後添加LiHMDS (0.31毫升，1.0M，在THF中， 031毫莫耳）。於添加後，將所形成之溶液於0°C下再攪拌45 分鐘。接著，在〇°C下添加3-碘丙烯（52毫克，0.31毫莫耳）。 將所形成之混合物於(TC下攪拌1小時與45分鐘，然後以飽 和NH4 C1溶液(〇·2毫升）使反應淬滅。藉由蒸發移除THF，接 著使殘留物溶於CH2C12(40毫升）中，以鹽水（10毫升）洗滌， 126942 -151- 200831080 並以Naz S〇4脫水乾爍。於濃縮後，使殘留物於矽膠上純化 (在己烷中之0-50%醋酸乙酯），而得（3S，5R)小[4_(4·氯苯氧基） 笨基]3烯丙基_5-[3-(二氟甲基）苯基]四氫ρ比洛_2_酮（58.5毫 克，80%)及其（3R)_非對映異構物（6·5毫克，9%)，為無色油。 對 C26H21C1F3N02(M+H+)之 HPLC_MS 計算值 472.12，實測值 472.10. 步称B:使(3S，5RH-[4-(4-氯苯氧基）苯基]_3_烯丙基_5_[3_(三氟 甲基）苯基]四氫吡咯-2-酮（56毫克，（U19毫莫耳）溶於3毫升 Ct^ClyMeOH之2 : 1混合物中，並冷卻至。使臭氧起泡 經過溶液，直到藍色持續為止，然後使氮起泡通過，直到 其為透明為止。添加NaBH4(2.5當量），並使反應混合物溫熱 至室溫。將混合物攪拌2小時，接著藉由在真空中蒸發，移 除大部份溶劑。添加水（1〇毫升），並將水層以醋酸乙酯（5 X ίο耄升）萃取。將合併之萃液以鹽水（1〇毫升）洗滌，以s〇4 脫水乾燥’過濾，並蒸發。使殘留物於矽膠上純化（在己烷 中之0-55%醋酸乙酯），而得（3R，5R)小[4_(4•氯苯氧基）苯 基]-5-[3-(三氟甲基）苯基羥乙基）四氫吡咯_2_酮（51毫克， 89%)，為無色油。iH NMR (CDC135 400 MHz) 5 7.51-7.46 (m，1H)， 7·44·7·37 (m，2H)，7·36,7·30 (m，3H)，7.21-7.16 (m，2H)，6.87-6.78 (m， 4H)，5.21 (dd，J = 10.5, 2·0 Hz，1H)，3.85-3.68 (m，2H)，2.97-2.85 (m，1H)， 2·45-2·32 (m，1H)，2·26_2·15 (m，2H)，2.10-1.98 (m5 1H)，1.80-1.69 (m， 1H)·對 C2 5 H2 〗C1F3 n〇3 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 476.12，實測 值 476.10. 步驟C:在〇°C下，於(3R，5R)小[4_(4-氯苯氧基）苯基]-5-[3_([三 -152- 126942 200831080 氟甲基)苯基]-3-(2-羥乙基）四氫吡洛_2-酮（50毫克，0·105毫莫 耳）在DCM (2毫升）中之溶液内，添加MsC1 (26微升）與ΤΕΑ (50微升）。將反應混合物於室溫下攪拌45分鐘，然後移除 溶劑。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之〇_5〇%醋酸乙 醋），而得甲烷磺酸2-{(3R，5RH-[4-(4-氯苯氧基）苯基]-5-[3-(三氟 甲基）苯基]-2-酮基四氫吡咯-3-基}乙酯（54.3毫克，93%)，為無 色油。 步驟D:於曱烷磺酸2-{(3R，5R)-l-[4-(4-氯苯氧基）苯基]-5-[3-(三氟甲基）笨基]-2-S同基四氫吡咯_3-基}乙酯（54.3毫克，0.098 毫莫耳）在THF (2毫升）中之溶液内，添加NaSMe (過量）。將 反應混合物在室溫下擾拌64小時，然後移除溶劑。將粗製 (3R，5RH-[4_(4-氯苯氧基）苯基]-5-[3-(三氟甲基）苯基]-3-[2-(甲硫 基）乙基]四氫吡咯-2_酮使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟E :使得自步驟D之粗產物溶於CH2C12(3毫升）中，並 在〇 C下添加m-CPBA (77%，過量）。將反應混合物在室溫下 攪拌過夜，然後移除溶劑。使殘留物溶於CH2C12(60毫升） 中，並以飽和NaHCCb水溶液（10毫升）與鹽水（1〇毫升）洗滌。 使有機層以Na2S04脫水乾燥，濃縮，並於矽膠上純化（在己 烷中之0-75%醋酸乙酯），而得（3R，5R)-l-[4-(4-氣苯氧基）苯 基]_5-[3·(三氟曱基）苯基]-3-[2-(甲磺醯基）乙基]四氫吡咯_2·酮， 為無色油（33毫克，63%，歷經兩個步驟）。1H NMR (CDC13，400 MHz) δ 7.58-7.53 (m, 1Η), 7.51-7.44 (m, 2H)? 7.41-7.36 (m, 3H)? 7.28-7.23 (m5 2H)? 6.93-6.85 (m5 4H), 5.27 (dd? J = 10.5? 2.5 Hz5 1H), 3.48 (ddd，J = 17.5, 13.5, 7.0 Hz，1H)，3.21 (ddd，J = 17.5, 13.0, 6·5 Hz，1H)， 126942 -153- 200831080 3.00-2.883 (m5 1H)? 2.95 (s5 3H), 2.53-2.37 (m? 1H)5 2.37-2.24 (m, 2H)? 2.23-2.12 (m，1H)·對 C2 6 H2 3 C1F3 N04 S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 538·10，實測值 538·10;與（3S，m)-l-[4-(4-氯苯氧基）苯基]-5-[3-(三 氟甲基）苯基]-3-[2-(甲基-磺驢基）乙基]四氫p比洛-2-酮，為無色 油（15 毫克，28%，歷經兩個步驟）。1H NMR (CDC13，400 MHz) 5 7·52-7·47 (m，1H)，7.45-7.34 (m，3H)，7·27-7·21 (m，2H)，7·21-7·16 (m， 2H)，6·89-6·81 (m，4H)，5.21 (dd，J = 11.5, 8·0 Hz，1H)，3·52 (ddd，J = 17·5, 12.5, 7.0 Hz，1H)，3.29 (ddd，J = 17·5, 12·0, 7.0 Hz，1H)，2·97 (s，3H)， 2.96-2.84 (m，2H)，2.46-2.34 (m，1H)，2·26-2·12 (m，1H)，1.76-1.65 (m， 1H)·對 C26H23C1F3N04S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 538.10，實 測值 538.10. 實例254 (3S，5R)-l-【4-(4_氣苯氧基）苯基】-5-【3-(三氟甲基）苯基]-3·[3-(甲磺 醯基）丙基】四氫峨洛-2·酮
步驟Α:在0°C及氬氣下，於(3S，5R>l-[4-(4•氯苯氧基）苯基]-3· 烯丙基-5-[3-(三氟曱基）苯基]四氫吡咯-2-酮（61·5毫克，0.13毫 莫耳）在無水THF (1毫升）中之溶液内，逐滴添加9-ΒΒΝ溶液 126942 -154- 200831080 (0·57宅升’ 〇·5Μ，在己烷中）。於添加完成後，將反應混合 物在〇°C下攪拌2小時，並在室溫下3小時。然後，使混合物 冷卻至〇°C，並以3MNaOH((X3毫升）處理。氧化作用係經由 在〇°C下緩慢添加35%Η2〇2(0·3毫升）進行。將反應混合物在 〇 C下擾拌1小時，接著在室溫下過夜。將所形成之溶液倒 入醋酸乙酯（50毫升）中，以鹽水（1〇毫升）洗滌，以Na2S〇4脫 水乾燥’過濾，並蒸發。使殘留物於石夕膠上純化（在己烧中 之0-50%醋酸乙酯），而得（38,511)小[4_(4_氯苯氧基）苯基 (二氟甲基）苯基]-3-(3-經丙基）四氫吡咯·2_酮（64毫克，100%)， 為無色油。1 H NMR (CDC13，400 ΜΗζ) δ 7.60-7.51 (m，1Η)，7.50-7.43 (m，2Η)，7·43·7·35 (m，3Η)，7·28·7·22 (m，2Η)，6.93-6.83 (m，4Η)，5.24 (dd， J = 10.5, 3·0 Hz，1H)，3·70 (t，J = 7.2 Hz，2H)，2·87-2·75 (m，1H)，2.45-2.33 (m，1H)，2.26-2.16 (m，1H)，2.11-1.98 (m，1H)，1.87 (s5 br，1H)，1.75-1.58 (m，3H)·對 C2 6 H2 3 C1F3 N03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 490.13，實 測值 490.10. 步驟在0°C下，於（3S，5R)-l-[4-(4-氯苯氧基）苯基]_5_[3_(三 氟甲基）苯基]-3-(3-經丙基）四氫?比洛-2-g同（34毫克，〇·〇7〇毫莫 耳）在DCM (3毫升）中之溶液内，添加MsCl (50微升）與TEA (100微升）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後移除溶 劑。使殘留物於矽膠上純化（在己烷中之0_50%醋酸乙酯）， 而得甲烷磺酸3-{(3S，5R)-l-[4-(4-氯苯氧基）苯基]_5·[3-(三氟甲 基）苯基]-2-酮基四氫峨略-3-基}丙酯（39.1毫克，99%)，為無色 油。 步驟C :於甲烷磺酸3-{(3S，5R)-H4-(4-氯苯氧基）苯基]-5發 126942 - 155 - 200831080 (三氟甲基）苯基]-2-g同基四氫峨u各各基}丙酯（39J毫克，〇 069 宅莫耳）在THF (1宅升）中之溶液内，添加Na§Me (過量）。將 反應混合物於室溫下攪拌16小時，然後移除溶劑。然後， 使粗產物溶於CH2 (¾ (1毫升）中，並在叱下，添加m_cpBA (77%，過量）。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後移 除溶劑。使殘留物溶於CH2 Cl2 (60毫升）中，並以飽和NaHc〇3 水溶液（ίο耄升）與鹽水（ίο毫升）洗滌。使有機層以Na2 s〇4脫 水乾爍’濃縮，並於石夕膠上純化（在己统中之〇_75%醋酸乙 酯），而得標題化合物，為無色油（33·1毫克，87%)。1H NMR (CDC13? 400 MHz) δ 7.57-7.53 (m3 1Η)? 7.51-7.44 (m? 2Η)5 7.43-7.36 (m5 3Η)，7·28-7·22 (m，2Η)，6.93-6.85 (m，4Η)，5·25 (dd，J = 1〇·5, 2.5 Ηζ，1Η)， 3·12-3·03 (m，2H)，2.92 (s，3H)，2.85-2.74 (m，1H)，2.46-2.34 (m，1H)，2.24 (ddd5 J = 16.05 l〇.〇5 3.0 Hz, 1H)5 2.16-1.94 (m5 3H)5 1.79-1.67 (m? 1H). 對 C27H25C1F3N04S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 552.11，實測值 552.10. 實例269 (S)-3-(4_氣苯基）-4_(3-〇此U-基氧基）苯基）四氫噚唑：_
參考資料：Org Lett 2003, 5(21)，3799。將含有隔片之裝有螺 中_小反應管件裝填⑸-3-(4-氣苯基）-4-(3-經苯基）-四氫π号唾j 酮（0.06毫莫耳）、2-溴基吡畊（0.076毫莫耳）、Cul (0·04毫莫 126942 -156- 200831080 耳）、Ν，Ν·二曱基甘胺酸（〇·〇4毫莫耳）、Cs2CO3(0.13毫莫耳） 及1，4-二氧陸圜（1毫升），在12〇。(：下攪拌18小時。然後使反 應混合物冷卻至室溫，並經過Whatman 0·42微米濾器過濾， 且藉預備之HPLC純化（C-18，10-90%ACN/水（0.05%TFA))。4 NMR (CDC13，400 MHz) 5 8.41 (d，J = 1·2 Hz，1H)，8·29 (d，J = 2.8 Hz， 1H)，8·04 (dd，J = 2.8, 1.2 Hz, 1H)，7·43 (t，J = 8·0 Hz，1H)，7.34 (d，J = 8·8 Hz，2H)，7.24 (d，J = 8·2 Hz，2H)，7.12-7.19 (m，2H)，7·10 (s，1H)，5.37 (dd，J = 8.8, 6.0 Hz，1H)，4·80 (t，J = 8.8 Hz，1H)，4.26 (dd，J = 8.8, 6 0 Hz， 1H);對 C19H14C1N303(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 368·1，實測值 368.1. 上述程序亦被應用於實例278、實例292、實例297、實例 300·303及實例305-306之製備。參閱關於光譜數據之表。 實例270 (S)-5-(4-(4·氣苯氧基）苯基)·4_(3_甲氧苯基)_；[，2,5-遠二唑啶-n 二氧化物-2-羧酸甲酯
步驟1:於乾燥圓底燒瓶中，添加[2-羥基小(3-甲氧基_笨基） 乙基]-胺甲基酸芊酯（300毫克，i毫莫耳）、1_(4_氯苯氧基>4_ 碘苯（330毫克，ϊ毫莫耳）、K3p〇4(21〇毫克）、ι，2_環己烷二胺 (15微升）與Cul(20毫克）及DMF(5毫升）。將混合物抽氣，並 以氮逆充填二次。將反應混合物加熱至110°C，歷經7小時。 然後使反應物冷卻至室溫，以Et0Ac (50毫升）稀釋，以1N HC1 126942 -157- 200831080 與鹽水洗滌，接著以MgS04脫水乾燥，過濾，並濃縮，而得 粗產物，使其在矽膠上藉急驟式層析純化（EtOAc/Hex : 1/2)， 以提供3-[4-(4-氯苯氧基）苯基]-4-(3-甲氧苯基）-四氫崎嗤-2-酮 (304毫克）。 步驟2 :將得自步驟1之產物（293毫克）在3毫升NaOH/MeOH (10%，w/w)中之溶液加熱至60°C，歷經6小時，接著冷卻至 室溫，並濃縮。使殘留物溶於EtOAc (30毫升）中，並以鹽水 洗滌，且以MgS04脫水乾燥，過濾，並濃縮，而得粗產物， 使其在矽膠上藉急驟式層析純化（EtOAc/Hex : 1/1)，以提供 2-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基胺基]-2-(3-甲氧基-苯基）-乙醇（202毫 克）。 步驟3:將步驟2產物（185毫克）在10毫升THF中之溶液以3 毫升THF中之Burgess試劑（310毫克，2.5當量）處理。將反應 混合物加熱至回流，歷經8小時，然後冷卻至室溫。將DCM (30毫升）添加至混合物中，接著將其以IN HC1、鹽水洗滌， 然後以MgS04脫水乾燥，過濾，濃縮，並於矽膠上藉急驟式 層析純化（EtOAc/Hex : 1/1)，而得208毫克標題化合物。1 H NMR (CD€i3? 400 MHz) δ 7.27-7.31 (4¾ m)5 7.22 (1Η5 t? J = 8.0 Hz)5 6.87-6.93 (6H，m)，6.81 (1H，dd，J = 2.8, 0.8 Hz)，5.05 (1H，dd，J = 9.6, 6.4 Hz)，4.25 (lH，dd，J = 6.0, 1.6 Hz)，3·95 (3H，s)，3·81 (1H，t，J = 6.0 Hz)， 3.72(3H，s);對0：231121(：1化〇68(%+11+)之 HPLC-MS 計算值：489.1， 實測值489.1. 參閱參考資料：Κ· C· Nicolaou等人Jwgew. /批祝· 2〇〇2, 仏 3806 。 126942 -158- 200831080 實例271 (S)-2-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-3-(3-甲氧苯基)-1，2,5-，塞二嗤咬-1，1· 二氧化物
將⑸-5-(4-(4-氣苯氧基）苯基）冬(3-曱氧苯基）-1，2,5…塞二。坐唆 % -U-二氧化物-2-羧酸甲酯（24 毫克）在 MeOH/20% NaOH-H20/THF (2/1/1)中之溶液於室溫下攪拌1小時。使反應混合物以1N HC1中和，並以EtOAc (3 X 10毫升）萃取。將合併之萃液以鹽 水洗滌，並脫水乾燥。濃縮，並使殘留物藉急驟式層析純 化（EtOAc/Hex: 1: 1)，獲得 17 毫克標題化合物。iHNMR(CDCl3) 5 7.23-7.30 (3H，m)，7.18-7.21 (2H，d，J = 6·8 Ηζ)，6·97 (1H，br s)， 6.85-6.92 (5H，m)，6·83 (1H，dd，J = 2.4, 0·8 Hz)，5.13 (lH，t，J = 6·4 Hz)， 4·69 (1H，J = 8·0 Hz)，3.98 (1H，m)，3·78 (3H，s)，3·45 (1H，m);對 _(：211119(：1^2048〇1+11+)之11?1^^18計算值：431.1，實測值431.1 一般程序1
關於⑻-3-(4-氣苯基）_4·(3·經苯基）四氫吟嗤_2·酮以二經基 棚烧之0-芳基化作用之一般方法。關於以二羥基硼烷之〇_ 126942 -159- 200831080 务基化作用之參考資料：Z说1998, 39, 2933-2936。 於中隔蓋官件中，合併4A粉末分子篩、酚（〇·ι〇毫莫耳，i 當量）、笨基二羥基硼烷(2當量）、Cll(〇Ac)2(2當量）、三乙胺 或吡啶（5當量）在無水乙腈或二氯甲烷（1毫升）中。將混合 物在至’里下授拌1各42小時。然後使混合物經過Whatman 0.42 微米濾、器過濾，並藉預備LC>MS純化法純化（c_18，ι〇_9〇% ACN/水（0.05% TFA))，獲得標題化合物。 實例T72 (S)-4-(3-(間-甲苯氧基）苯基)-3普氣苯基)四氫噚唑1酮 ^Cl xxr
標題化合物係經由以3-曱基苯基二羥基硼烷之一般α芳 基化作用程序製成，而得標題化合物。對c22h18cino3 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：380.1，實測值 380.1· 上述〇-芳基化作用程序係被應用於實例273、實例274、 實例275及實例304之製備。參閱關於光譜數據之表。 實例276 (S)-4-(3-(2_氰基苯氧基）苯基)-3-(4-氣苯基)四氳噚嗤-2-_ 〇 - Cl
於（S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-經苯基）四氯崎嗤-2-S同（0·07毫莫耳） 126942 -160- 200831080 中’添加DMSO (1毫升）中之K2C03 (0.14毫莫耳）與2-氟基苯甲 腈（0.08毫莫耳）。使混合物以N2(2x)脫氣，並於8(rc下攪拌2·3 小時。使此混合物經過Whatman 0.42微米濾器過濾，並藉預 備 LC-MS 純化（C-18，10-90% ACN/ 水（0.05% TFA))。 對 C22H15C1N203(M+H+)之 HPLC-MS 計算值：391.1，實測值 391.0. 實例279
(S)-3-(4-氣苯基)_4-(3_(峨咬-2-基氧基）苯基）四氫，号嗤·2_酮 於（S)-3-(4-氯苯基）-4_(3-經苯基）四氫4吐-2-酮（〇·〇5毫莫耳） 中，添加DMF (1毫升）中之Cs2CO3(0.1毫莫耳）與2-氯基嘧啶 (0.06毫莫耳）。將混合物在80°C下攪拌3小時，然後冷卻至 室溫’並經過Whatman 0·42微米渡器過渡，且藉預備之hplc ⑩純化（C-18，10-90% ACN/水（0.05% TFA))。對 C19H14C1N303 (M+H+)之 HPLOMS 計算值：368.0，實測值 368.0. 此相同程序係被應用於實例299之製備。參閱關於光譜數 據之表。 實例280
(S)-3-(4_氣苯基)-4-(3_乙氧苯基）四氫酮 126942 -161- 200831080 於DMF (0.5 4:升）中之（s)-3-(4·氯苯基）-4-(3-經苯基）四氫p号 唑-2-酮（0.07毫莫耳）、K2C〇3(0.37毫莫耳）内，添加碘化乙烷 (〇·14毫莫耳），並將反應物在60°C下攪拌過夜，然後冷卻至 室溫，經過Whatman0.42微米濾器過濾，並藉預備之HpLC純 化（C_18，10-90% ACN/水（0.05%TFA))。對 C17H16ClN〇3(M+H+) 之HPLC-MS計算值：318·1，實測值318.0. 此程序係被應用於實例281 (LDN547)、實例282 (LDN548)、 實例283、實例284及實例285之製備。參閱關於結構與光譜 數據之表。 t Η 288 1-(4-(4_氯苯氧基）苯基)-5-(3_(爷氧基）苯基）四氫味嗤_2_酮
步称1 :關於α-胺基猜合成之參考資料：办^/故，2005，$， • 1325。將3-苄氧基苯曱醛（5克’ 23.6毫莫耳）、4-胺基斗氯二 苯基醚（5.7克，25.9毫莫耳）、碘（120毫克，〇.47毫莫耳）及氰 化三甲基矽烷（3.8毫升，28·3毫莫耳）之甲醇溶液（50毫升）於 室溫下攪拌18小時。收集所形成之沉澱物，並以醋酸乙酯/ 己烷（1 ·· 4)沖洗，以獲得〜7克（67%) 2-(4-(4-氣苯氧基）苯基胺 基)-2-(3-(芊氧基）苯基）乙腈，為淡褐色固體。 步驟2 :使得自步驟1之α-胺基腈（3克，6.8毫莫耳）在醚中 之懸浮液冷卻至-78°C，並經由緩慢添加而以氫化鋰鋁（在醚 126942 -162- 200831080 中之1.0M浴液，27·2毫莫耳）處理。移除冷卻浴，並使反應 物溫熱至室溫。於完成時，在下添加5〇〇微升水，並將 混合物攪拌15分鐘。使此混合物經過矽藻土床過濾，並使 滤液'/辰細’且藉石夕膠層析純化（使用在IpA/甲醇/二氯甲烧 0.1 : 1 : 9中之7N NH3溶離），而得克4_(4·氣苯氧基）·Ν_(2_ 胺基-1-(3-(苄氧基）苯基）乙基）苯胺，為油狀褐色泡沫物 (50%)。 _ 步驟3 :在0°C下，於THF (20毫升）中之得自步驟2之二胺 (440毫克，〇·98毫莫耳）與三乙胺（330微升，2.4毫莫耳）内， 添加THF中之三光氣（180毫克，〇·6毫莫耳）。於完成添加後， 以水使混合物淬滅，並藉由蒸發移除THF。將殘留物以醋 酸乙酯萃取，並以水洗滌。蒸發有機物質，獲得固體，將 其以醋酸乙酯研製，過濾，並以4〇〇/〇醋酸乙酯/己烧洗務， 而得279毫克標題化合物。使濾液純化，獲得另外127毫克 產物（合併之產率，88%)。對 C28H23C1N203(M+H+)之 HPLC-MS _ 計算值：471.1，實測值471.1· 實例289 3_(4-(4-氣苯氧基）苯基苄氧基）苯基)-1-(2-(甲磺醯基）乙 基）四氫咪嗤-2-酮
於5毫升DMF中之1-(4-(4•氯苯氧基）苯基）-5-(3-(苄氧基）苯 基）四氫咪唑-2-酮（實例288) (200毫克，0.42毫莫耳）内，添加 126942 -163 - 200831080 氫化鈉（19毫克，〇·47毫莫耳），接著為曱基乙烯基砜(41微升， 〇·47宅莫耳）。於3〇分鐘後，使反應物冷卻至〇它，並將飽和 氯化銨慢慢添加至反應混合物中。將反應混合物以醋酸乙 酉旨（2χ)萃取，並藉急驟式層析純化，獲得171毫克（71%)標題 化合物。對。31%90：取2058(]^1+11+)之11?[01^18計算值：577.2, 實測值577.2.
實例290 3-(4-(4_氣苯氧基）苯基)·4_(3-羥苯基)小(2_(甲磺醯基）乙基）四氫 咪唑-2_酮
於曱醇/醋酸乙酯（1 : 3)中之3-(4-(4-氣苯氧基)苯基）-4-(3-(爷 氧基）本基）-1-(2_(曱基礙基基）乙基）四氫咪嗤-2-酮（實例289) (200毫克，0·35毫莫耳）内，添加20毫克Pd/C。將混合物在 H2大氣下攪拌30分鐘。經過矽藻土床過濾，並蒸發，產生 178毫克標題化合物，為白色固體。iHNMR (CDC13) 5 7.32-7.29 (m，2H)，7.25-7.19 (m，2H)，7.19-7.15 (m，1H)，6.88-6.83 (m，4H)， 6.79-6.73 (m，3H)，5.10 (dd，J = 9·2, 5·6 Hz，1H)，3.97-3.88 (m，2H)， 3.75-3.68 (m，1H)，3.38 (dd，J = 8.8, 6.0 Hz，1H)，3.36 (t，J = 6.4 Hz，2H)， 3.01 (s，3H);對 C24H23C1N205S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：487.1， 實測值487.1. 實例291 3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-1-(2-(甲磺醯基）乙基)-4-(3十比啶-2-基氧 126942 -164 - 200831080 基）苯基）四氫咪唑_2-酮
標題化合物係按實例269中所述，製自實例29〇與2_溴基吡 啶。對 C29H26ClN3〇5S (M+H+)之HPLC-MS 計算值：564.0，實測 值 564.0.
實例293 4-(3-(2-氰基苯氧基）苯基)-3_(4-(4-氣苯氧基）苯基甲磺醯 基）乙基）四氫咪唑-2-酮 人^Qr〇'
CN
Cl
標題化合物係按實例276中所述製自實例290與2-氟基苯 甲腈。1H NMR (CDC13) 5 7.66 (dd，J = 7.6, 1.6 Hz，1H)，7.45-7.40 (m， 1H)，7.40-7.36 (m，2H)，7.27-7.23 (m，3H)，7.18-7.13 (m，2H)，7.01-6.98 (m，2H)，6.90-6.86 (m，4H)，6·68 (dd，J = 8.8, 0·8 Hz，1H)，5.22 (dd，J = 9.2, 6.8 Hz，1H)，4.06 (t，J = 9·2 Hz，1H)，3.90-3.76 (m，2H)，3.44-3.29 (m， 3H)，3.00 (s，3H);對 C3! H26 C1N3 05 S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值： 588.1，實測值 588.1. 此相同程序係被應用於實例298之製備。參閱關於光譜數 據之表。 126942 -165- 200831080 實例294
V~^^-OBn 5 (3 (+氧基）本基）-1-(4-氣苯基）四氫喃嗤-2-酮 標題化合物係按關於實例288所述製成，以4•氯苯胺替代 4_胺基·4_氯二苯基醚。對CMΉι ΑΙΑ A (Μ+Ή+)之計 算值·· 379.1，實測值379.1· 實例295 4·(3-(节氧基）苯基)_3-(4_氣苯基^—(、(曱磺醯基）乙基)_四氫咪 唑-2-酮
標題化合物係按關於實例289所述，製自實例294。對 C25H25C1N204S(M+H+)之 HPLC-MS計算值：485.1，實測值485.1.
實例296 3_(4_氣苯基)-4-(3-羥苯基)_1-(2-(甲磺醯基）乙基）四氫咪唑-2-酮
f\^OH 標題化合物係按關於實例290所述，製自實例295。對 C18H19C1N204S(M+H+)之HPLC-MS計算值：395.1，實測值 395丄 126942 -166 - 200831080 實例307 (4S，5S)-1侧4-氣苯基)邻-氟基心(三氟甲基）苯基峰酮基四 氫一)甲基 nh2
ΗΑΤϋ, DIEA, CH3CN
使（4S，5S)-l-((3-(4-氯苯基）·4_(3·氣基(三氟甲基）苯基）_2_酮 基四氫崎嗤-5-基）甲基）_1Η-1，2,3-三唑斗羧酸（40毫克，〇 〇82毫 莫耳）溶於CH3CN(2毫升）中，並於環境溫度下，以DffiA(i4 微升，0·082毫莫耳）與HATU (31毫克，0·082毫莫耳）連續處 理。於5分鐘後，添加1-胺基六氫吡啶（1〇微升，〇 〇97毫莫 耳）’並將反應物攪拌2小時，當藉由LC-MS判斷為完成時
以1毫升1Μ HC1使反應淬滅，並以水與醋酸乙酯稀釋。將有 機層以NaHC〇3、鹽水連續洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾， 並濃縮。於矽膠上藉急驟式層析純化（0-5%甲醇/二氣曱 烧）’獲得標題化合物（17宅克’ 37%)，為白色薄膜。1 η NMR (丙酮-d6，400 MHz) 5 8.49 (s，1Η)，8.39 (s，1Η)，7.72 (s，1Η)，7·66 (d， 1H，J - 9.2 Hz)，7.52 (d，1H，J - 8·5 Hz)，7.45-7.49 (m，2H)，7·30-7·33 (m， 2H)，5·85 (d，1H，J = 5·5 Hz)，5.21 (d，2H，J = 5.6 Hz)，5.11 (q，1H，J = 5.6 Hz)，2_89 (t，4H，J = 5.3 Hz)，1.65 (五重峰，4H，J = 6.0 Hz)，1.48-1.51 (m，1H)，L39-1.45 (m，1H)· C25H23C1F4N603(M+H+)2HPLC-MSW 算值：567.2，實測值：5672. 126942 -167- 200831080 實例311 (4S，5S)_3_(4_氣苯基)·5·(0Κ乙基磺醯基甲基)-1Η-1，2,3·三唑4_基> 甲基)-4-(3-氟基_5-(三氟甲基）苯基）四氫崎嗤-2__ MCPBA, CH2C!2
λχτ'
CF〇
於室溫下，將間-氯過苯甲酸(MCpBA) (6〇毫克，〇·27毫莫 耳）添加至硫化物（35毫克，〇·〇68毫莫耳）在CH2 Cl2 (3毫升）中 之溶液内，並攪拌2小時。以NhSO3使反應淬滅，並以水 稀釋。然後將有機層以NaHC〇3洗滌，以MgS04脫水乾燥， 過滤’並濃縮。預備之HPLC純化（C-18，10-80%ACN/水（〇·〇5〇/0 TFA)) ’獲得標題化合物（33毫克，89%)，為無色油。1hnmr (丙酮-d6, 400 MHz)占 8.20 (s，1H)，7·76 (s，1H)，7·67 (d，1H，J = 9.2
Hz)，7·53 (d，1H，J = 8.5 Hz)，7.43-7.49 (m，2H)，7.29-7.35 (m，2H)，5.83 (d，1H，J = 5.4 Hz)，5.14-5.23 (m，2H), 5.08 (ddd，1H，J = 5.8, 5.8, 4.3 Hz)， φ 4·47 (s，2H)，2·98 (q，2H，J = 7.5 Hz)，L28 (t，3H，J = 7.5 Hz). C22H19C1F4N404S(M+H+)之 HPLC-MS計算值：547.1，實測值： 547.1. 實例324 (4S，5S)-3-(4-氣苯基）-5-((5·(2-(二乙胺基）乙基）-2H-四唑-2-基）甲 基)-4-(3-甲氧苯基）四氩17号也_2-_ 126942 -168 - 200831080
PPh3> DIAD, CH2CI2w 步驟A OEt
步驟A :在〇°C及氮大氣下，於（4S，5R)-3-(4-氯苯基）-5-(羥甲 基)-4-(3-甲氧苯基）四氫嘮唑_2_酮（根據實例64之步驟D製成） (325毫克，〇·97毫莫耳）與2-(2H_四唑-5-基）醋酸乙酯（303毫克， 1.94毫莫耳）在CH2C12中之經攪拌溶液内，添加三苯膦（5〇9 毫克’ 1.94毫莫耳）。逐滴添加DIAD (38〇微升，194毫莫耳）， 並移除冷卻浴，其係允許反應物溫熱至環境溫度，同時攪 拌過夜。使反應物濃縮，並使殘留物於矽膠上藉急驟式層 析純化（0-40%醋酸乙酯/己烷），而得431毫克產物，為無色 油。 步驟B:在0°C及氮大氣下，將NaBH4(137毫克，3.64毫莫 耳）添加至得自步驟A之醋之甲醇(4毫升）溶液中。移除冷卻 浴’並將反應物於環境溫度下擾拌3小時。以飽和呵⑽ 液使反應淬滅，並以水與醋酸乙s旨稀釋。將有機物質以鹽 126942 200831080 水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃縮。於矽膠上純化 (0-5%甲醇/二氯甲烷），獲得369毫克產物，為無色油。 步称c ·於環境溫度下，將氯化甲烷磺醯（73微升，〇.94 *莫耳）添加至得自步驟B之醇與Ngts (236微升，17毫莫耳) 之CH2 C!2(4耄升）溶液中。於3〇分鐘後，以飽和_C1溶液使 反應泮滅。將水相以CH2Cl2萃取一次，並使合併之有機物 質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，且濃縮，而得44〇毫克甲烷磺 酸鹽，為無色油。 步称D :按實例52之步驟b進行，並藉預備之hplc純化 (C-18，10-80% ACN/ 水（〇·〇5% TFA))，而得 14 毫克標題化合物， 為無色油。1 H NMR (丙酮-d6，400 MHz) 5 7.43-7.47 (m，2H)，
7.28-7.33 (m，3H)，7.04 (t，1H，J = 2·2 Hz)，6.98-6.99 (m，1H)，6·91 (ddd， 1H，J = 8.3, 2.6, 0.8 Hz), 5.61 (d，1H，J = 5.0 Hz)，5.32 (dd，1H，J = 14.6, 5·7 Hz)，5.25 (dd，1H，J = 14.6, 5.7 Hz)，4.99 (ddd，1H，J = 5.6, 5.6, 4.2 Hz)，3.78 (s，3H)，2.88-2.91 (m，2H)，2J0-2.74 (m，2H)，2.51 (q，4H，J = • 7.1 Hz)? 0.95 (t? 6H? J = 7.1 Hz). C2 4 H2 9 C1N6 03 (M+H+) ^ HPLC-MS 計算值：485.2，實測值：485.2. 實例326 (4S，5S)-H‘氣苯基）_5-((4-((二乙胺基）甲基 HH_1，2,3-三唑-1-基） 曱基)-4-(3-甲氧苯基)四氫噚唑-2-酮
此醇係按實例84中所述，使用炔丙醇製成。標題化合物 126942 -170- 200831080 係按實例324之步驟c與D中所述，並於矽膠上藉急驟式層 析純化（0_5%甲醇/二氯甲烷)而製成，產生15毫克。1H NMR (丙酮-d6, 400 MHz) (5 8·39 (br s，1Η)，7.47-7.50 (m，2Η)，7.26-7.31 (m， 3Ή)，7·03 (t，1H，J = 2·0 Hz)，6.97 (d，1H，J = 7.8 Hz)，6.88 (ddd，1H，J = 8.3, 2.6, 0.8 Hz)，5.57 (d，1H，J = 4·8 Hz)，5.06-5.16 (m，2H)，4·92 (q，1H， J = 4.8 Hz), 4.12 (br s，2H)，3·77 (s，3H)，2.75 (br s，4H)，1.23 (t，6H，J = 6/7出).（^241128〇1]^5〇3(]^+11+)之11?1^.8計算值：470.2，實測 值：470.2. 實例334 (4S，5S»(4-氣苯基 M-(3-甲氧苯基)-5-((4-(3-甲基·1，2,4-噚二唑-5-基）六氫吡啶-1-基）甲基）四氫嘮唑-2-酮
步驟1 :使此酯（196毫克，0.41毫莫耳，使用關於實例64 所述之方法製成）溶於Me0H/水（3毫升，3: 1)中，並添加NaOH (40笔克，1毫莫耳）。將反應物在5(rc下攪拌丨小時，當藉 由LC-MS判斷為完成時，並冷卻至室溫。使用1Μ 使反應 物達到〜pH2，萃取3xCH2C12，以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 並辰縮而得120宅克白色固體，使用之而無需純化。 步驟2:於巧下，使得自步驟1之酸溶於DMF(1毫升）中。 添加n，n，_羰基二咪唑（CDI，45毫克，〇·28毫莫耳），並將反 w勿於環1兄度下攪拌分鐘，此時添加乙醯胺肟（加毫 126942 -171- 200831080 克’ 0.28毫莫耳）’並攪拌4小時。添加另外45毫克⑽，並 將反應物在刚。C下擾拌過夜。使反應物冷卻，並以水與二 氯甲烷稀釋。將有機相以1M Ha、NaHC〇3、鹽水連續洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃縮。藉預備之純化 (C-18 ’ 10-70% ACN/ 水（0.05% TFA))，獲得 15 毫克標題化合物， 為無色油。1 H NMR (丙酮·d6，400 mhz) 5 7 52_7 56 ㈨ 2H)， 7.27-7.31 (m, 3H), 7.01-7.04 (m, 2H), 6.87 (ddd, 1H, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.52 (q, 1H, J = 5.7 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.83-3.05 (m, 7H), 2.41 (dt, 1H, J = 1U, 2.1 Hz), 2.33 (dt, 1H, J = 1U, 2.1 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.75-1.94 (m, 2H)· C25H27C1N4 〇4(M+H+)之 HPLC-MS 計 算值：483.2，實測值：483丄 貧例336 (4S，5S)-3-(4-氣苯基M_(3_甲氧苯基)_s_((略甲基__•崎二唑_2_ 基）六虱p比咬-1-基）甲基）四氫^号峻酮
1.醋酸醯肼，CDI，DMF 2· Burgess試劑，THF 步驟1:將CDI(30毫克，0.18毫莫耳）添加至該酸之溶液（在 實例334中製成，75毫克，〇.168毫莫耳）中，並於環境溫度 下攪拌30分鐘。添加醋酸醯肼（14毫克，〇18毫莫耳），並將 反應物加熱至90°C，且攪拌16小時。使反應物冷卻，並以 水與醋酸乙酯稀釋。將有機物質以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，並濃縮，而得28毫克白色薄膜，使用之 ^ 7%v\ 需純化。 126942 -172 - 200831080 步驟2 ··於N2下，將Burgess試劑（53毫克，0.22毫莫耳)添加 至得自步驟1之二醯基肼在THF中之溶液内。將反應物於回 流下攪拌3小時，冷卻，並濃縮。使殘留物藉預備LC-MS純 化（C-18，10-80%ACN/水（0·05%ΤΤΑ))，獲得5毫克產物，為白 色固體。1 H NMR (丙酮-d6，400 MHz) 5 7.52-7.55 (m5 2Η)，7.27-7.29 (m，2H)，7.00-7.02 (m5 2H)，6·86-6·88 (m，1H)，5.44 (dd，1H，J = 5·3, 2·4 Hz)，4.50-4.54 (m，1H)，3·77 (s，3H)，2·85-3·05 (m5 6H)，2.45 (s，3H)， 2.30-2.40 (m，2H)，1.96-2.00 (m，1H)，1.74-1 ·91 (m，2H)· C2 5 H27ClN4〇4 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：483.2，實測值：483.2. t H 344 (4S，5R)-3_(4_氯苯基)_5_((5·氣基p比咬·2·基氧基）甲基)冰(3,心二氣 苯基)四氫噚唑-2-酮
• 使甲烧續酸（(4S，5R)_3_(4-氣苯基）冰(3,5_二氟苯基）_2_酮基四 氫噚唑-5-基）甲酯（49毫克，〇·ι17毫莫耳）、5-氯基吡啶醇(45 毫克，〇·35毫莫耳）及Κ2〇>3(48毫克，〇·35毫莫耳）溶於DMp (1·〇毫升）中，並於35°C下攪拌2小時，當藉由辽^判斷為 完成時。將反應物以水與醋酸乙酯稀釋。將有機物質以鹽 水洗濰，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃縮。將N-與〇-烷: 化產物藉預備之 HPLC 分離（C_18，1〇_8〇% ACN/ 水（〇 〇5% tfa))， 獲得2.5毫克所要之產物。lHNMR (㈣_d6，彻廳⑷上 126942 -173- 200831080 (d，1H，J = 2·7 Ηζ)，7·76 (dd，1H，J = 8,8, 2.7 Hz), 7.54-7.57 (m，2H)， 7.32-7.36 (m，2H)，7.22-7.28 (m，2H)，7.02 (tt，1H，J = 9.1，2.3 Hz)，6.86 (d， 1H，J = 8·8 Hz)，5.77 (d，1H，J = 5.6 Hz), 4.85 (ddd，1H，J = 5.2, 4.0, 4.0 Hz)，4.72-4.79 (m，2H)·匸211114〇：12?2^[203(]\1+11+)之11?1^-]^8計算 值：451.0，實測值：451.0. 此程序係被應用於實例410之製備。 實例363 (S)-3-(4_(4_氣苯氧基）苯基)_1十比p井-2-基)-4-(3-(三氟甲基）苯基) 四氫咪唑-2_酮
於（S)-l-(4-(4-氣苯氧基）苯基>5_(3-(三氟甲基）笨基）四氫咪峻 -2-酮（20.0毫克，0.046毫莫耳）在DMF (0·5毫升）中之溶液内， 添加Cs2C〇3(30_l毫克，0.092毫莫耳）與氯基吡畊（8·25微升， 0·092毫莫耳）。將反應混合物在i〇〇°c下加熱過夜，並添加 另外之Css CO3 (30.1宅克，0.092宅莫耳）與氯基p比p井（&25微升， 0.092毫莫耳）。於100°C下加熱另外8小時後，以h2〇 (5毫升） 使反應混合物淬滅，並以EtO Ac (3x3毫升）萃取。使合併之 有機層在真空下蒸發，並藉預備LC/MS純化，以提供標題化 合物；對（：261118(：正31^402(]^+11+)之11?辽：-]^計算值5111，實 測值511.1. 實例368 H((4S，5S)-3-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧苯基)-2-酮基四氫号嗤_^基）甲 126942 -174- 200831080 基）-2-酮基六氫吡啶-4-羧酸苄酯
使氫化鈉（7毫克，0.18毫莫耳）在DMF (0.5毫升）中之懸浮 液冷卻至0°C。將3-酮基六氫峨畊-1-魏酸苄酯（4〇毫克，0.1 毫莫耳）慢慢添加至此懸浮液中，接著將其攪拌10分鐘。然 後將DMF (〇·5毫升）中之甲烷磺酸((4S，5R)-3-(4_氯苯基）-4-(3-曱 _氧苯基>2-顏1基四氫嘮唑_5_基）甲酯逐滴添加至醯胺酸酯之 懸浮液中，接著使其溫熱至室溫過夜，然後以〇1M HC1使反 應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。使合併之有機物質以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，並濃縮。使粗產物藉預備之純化 (C-18 ’ 10-90% ACN/水（0.05% TFA))，而得標題化合物，為油 狀物。1H NMR (丙酮-d6，400 MHz) 5 7.47-7.25 (m，9H)，7.05 (t，J = 2.0 Hz，1H)，7·01 (d，J = 7·7 Hz, 1H)，6·85 (ddd，J = 8.3, 2·6, 0·9 Hz，1H)， 5.44 (d，J = 6·2 Hz，1H)，5.13 (s，2H)，4·64 (ddd，J = 6.2, 5.2, 4.8 Hz，1H)， • 4.09-4.07 (m5 2H)5 3.97-3.95 (m9 2H), 3.78-3.57 (m5 7H) ； C29H28C1N306 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 550.2，實測值 550.2. 此程序係被應用於實例414之製備。 實例376 (4S，5S)-3-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧苯基)-5-((4-(3甲基·1，2,4_π号二嗤-5· 基）_1Η·1，2,3-三嗤-1-基）甲基）四氫号嗤酮 126942 -175- 200831080
關於1，2,4_口号一 ♦形成之參考實料·· Bi〇〇rg Med Chem· Lett. _ 1999, P，209。將 l_(((4S,5S)-3-(4-氯笨基）_4_(3-甲氧苯基 y2·酮基四
氫噚嗤-5-基）甲基）-1Η-152,3-Ι唑-4-羧酸(32毫克，0.07毫莫耳） 在二氡陸圜（0.5毫升）中之溶液以ν，Ν’-羰基二咪唑處理，並 於室溫下攪拌30分鐘。然後添加乙醯胺肟（1()毫克，〇13毫 莫耳），並將混合物在室溫下攪拌2小時，接著在i〇〇°c下18 小時。然後將反應溶液以乙赌稀釋，並經過Whatman 0.42微 米過濾，且藉預備之HPLC純化（C-18，10-90% ACN/水（0.05% TFA))，而得標題化合物。1 η NMR (丙酮-d6，400 MHz) 5 8·93 (s， ⑩ 1Η)，7.47-7.44 (m，2Η)，7.33-7.28 (m，3Η)，7.05-7.00 (m，2Η)，6.88 (ddd，J =7.9, 2·5, 0·8 Hz，1H)，5.62 (d，J = 5·0 Hz，1H)，5.25-5.24 (m5 2H)，5.03 (ddd，J = 5.7, 5.5, 4·9 Hz，1H)，3·76 (s，3H)，2.40 (s，3H); CnHi 9ClN6〇4 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 467.1，實測值 467.1.1. 實例377 (4S，5S)-3-(4·氣苯基)-4_(3-甲氧苯基)-5-((4-(5-曱基-1，3,4·号二唑-2-基）·1Η-1，2,3-三吐_1-基）甲基）四氮11 亏嗤-2-嗣 126942 -176- 200831080
二氧陸園 〇CH3 2. Burgess 試劑 人，靡2
I
,CDI
將l-(((4S，5S)-3_(4·氯苯基)冰(3·甲氧苯基）_2_酮基四氫噚唑_5_ 基）甲基）-1Η-1，2,3-三唑斗羧酸（32毫克，0.07毫莫耳）在二氧陸 圜（0.5毫升）中之溶液以基二咪唑處理，並於室溫下 攪拌30分鐘。接著添加乙醯基醯肼（1〇毫克，〇13毫莫耳）， 並將此合物在至/皿下授拌2小時。然後添加Burgess試劑（67 毫克，〇·28毫莫耳），接著為xhf (〇·5毫升），並將混合物加 熱至65°C過夜。然後使已冷卻之反應物蒸發至乾涸，並藉 急驟式層析純化（4克RediSep急驟式藥筒，0-1.5%甲醇 /DCM)，而得標題化合物，為白色固體。iHNMR(丙酮-d6,400 MHz) 6 8.81 (s，1H)，7·47·7·44 (m，2H)，7·33·7·28 (m，3H)，7.04-7.00 (m， 2H)，6.88 (ddd，J = 8.3, 2.5, 0·8 Hz, 1H)，5.62 (d，J = 5·9 Hz，1H)， 5·23-5·21 (m，2H)，5.03 (ddd，J = 5.7, 5.4, 4.8 Hz，1H)3_77 (s，3H)，2.59 (s， 3H); C2 2)之 HPLC-MS 計算值 467.1,實測值 467.1.1. 實例378 (4S，5S)_3-(4-氣苯基)-4-(3-甲氧苯基)-5-((5-苯基-2Η-四唑-2-基）甲 基）四氫噚唑酮 〇
使（4S，5R)_3-(4-氯苯基）-5-(羥甲基）_4·(3-甲氧苯基）四氫嘮唑 126942 -177- 200831080 -2_酮（40毫克，〇·12毫莫耳）與苯基四唑（17毫克，0·12毫莫耳） 溶於DCM (1毫升）中，冷卻至〇°C，接著以三苯膦（29毫克， 〇·11毫莫耳）與偶氮二羧酸二異丙酯（0.〇24毫升，0·12毫莫耳） 處理。將混合物攪拌至室溫過夜，然後藉急驟式層析純化 (4克Redisep藥筒，10-30%醋酸乙酯-己烷），而得標題化合 物。1H NMR (丙酮-d6, 400 MHz) (5 8.05-8.03 (m5 2H)，7.54-7.50 (m5 3H)，7.47-7.43 (m，2H)，7·32 (t，J = 7·9 Hz，1H)，7.30-7.24 (m，2H)，7·09 (t， J = 2·08 Hz，1H)，7.05-7.03 (app d，J = 7·8 Hz，1H)，6.90 (ddd，J = 8.3, 2.6, 0·9 Hz，1H)，5·72 (d，J = 5·1 Hz，1H)，5.50 (dd，J = 14.7, 8.7 Hz，1H)，5.43 (dd，J = 14.7，10.6 Hz，1H)，5.12-5.08 (m，1H)，3.76 (s，3H); c2 4 H2 G C1N5 〇3 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 462· 1,實測值 462.1 · 實例380 (4S，5S)-3-(4-氣苯基）·5·((5·(2_經乙基)-2H-四峻-2-基）甲基）-4-(3-甲
氧苯基）四氫吟嗤_2_酮
於室溫下’將2-(2-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）冰(3-甲氧苯基）-2-酮 基四氫吟唑-5-基）甲基）-2H-四唑-5·基）醋酸乙酯（5〇毫克，〇·η 笔莫耳）[實例379]在MeOH (1毫升）中之溶液以過量硼氫化 鈉處理30分鐘。以！毫升〇1ΜΗα使反應淬滅，並以Et〇Ac(3 x5毫升）萃取。使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 並;辰I®，而得標題化合物。1H (丙酮_^，4〇〇以他）37 47_ 7.43 (m, 2H)，7.33-7.29 (m5 3H)，7.04 (app t，J = 2·0 Hz，1H)，7.00-6.98 126942 -178 - 200831080 (app d，J = 7·7 Hz，1H)，6·90 (ddd，J = 8·3, 2·6, 0.9 Hz，1H)，5.60 (d，J = 5·2 Hz，1H)，5:33 (dd，J = 14.6, 6.2 Hz，1H)，5·25 (dd，J = 14.6, 4.1 Hz 1H)，4.99 (ddd，J = 6·2, 5·2, 4·1 Hz，1H)，3.89-3.76 (m，6H)，2.99 (t，J = 6.3
Hz，2H)，C2 〇 H2 〇 C1N5 04 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 430· 1，實測值 430.1. 實例381 (4S，5S)-3-(4_氣苯基)-4-(3-甲氧苯基)-5-((5-(2-嗎福啉基乙基)_2Η-四唑-2-基）甲基）四氫噚唑-2-酮
使（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-5-((5-(2-羥乙基）·2Η-四唑-2-基）甲 基）-4-(3-甲氧苯基）四氫$。坐-2-酮（47毫克，〇·ΐΐ毫莫耳）在 DCM中之溶液冷卻至〇Dc，並以氯化甲烷磺醯（10微升，〇13 毫莫耳）’接者以二乙胺（36微升，0.26毫莫耳）處理。於3〇 分鐘後，以水使反應淬滅，並以DCM萃取，然後以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，且濃縮，而得粗產物。接著使粗產物溶 於DMF (1毫升）中，並以過量嗎福啉（48微升，〇·55毫莫耳） 處理，且加熱至100 C過夜。然後以水使已冷卻之反應物淬 滅’驗化至pH 10 ’並以EtOAc萃取。使粗產物藉預備之hplc 純化（C-18，10-90% ACN/水（〇·〇5% TFA))，而得標題化合物。 H NMR (丙酮-d6，400 MHz) 5 7·47·7·43 (m，2H)，7.34-7.29 (m，3H)， 7_04 (app t，J = 2.0 Hz，1H)，7·00_6·98 (app d，J = 7·7 Hz，1H)，6.90 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0·9 Hz，1H)，5.61 (d5 J = 5·0 Hz，1H)，5·33 (dd，J = 14·6, 5.6 126942 179- 200831080 Ηζ，1Η)，5·25 (dd，J = 14.6, 4·1 Hz, 1H)，4.99 (ddd，J = 5.6, 5.1，4.2 Hz， 1H)，3.78 (s，3H)，3.55 (t，J = 4·6 Hz，4H), 2.99-2-93 (m，2H)，2·59·2·55 (m， 2H)，2.40-2.37 (m，4H) ; C24H27C1N604(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 499.2，實測值 499.2. 實例382 (4S，5S)_3-(各氣苯基）-5-((1-((四氫-2Η·旅喃-4-基）甲基）-1Η·1，2,3·三 唑_4·基）曱基）-4·(3_曱氧苯基）四氫噚唑-2-酮
步驟1 :於裝有鐵弗龍塗覆蓋之經乾燥40毫升閃爍瓶中， 添加醋酸3-甲氧基桂皮酯（619毫克，3.0毫莫耳）、甲苯(20毫 升）、3-(三曱基矽烷基）丙炔酸（512毫克，3.6毫莫耳）、碳酸 铯（1.17克，3.6毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀⑼（346毫克，0.3毫莫 耳，10莫耳◎/❾)。將容器抽氣，並以氬逆充填，然後加熱至 75°C，歷經18小時。於冷卻至室溫後，以Η20 (5毫升）使反 應混合物淬滅，並以乙醚（2 X 10毫升）萃取。將合併之有機 物質以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，並濃縮。使粗 126942 -180 - 200831080 製油藉急驟式層析純化（12克RediSep急驟式藥筒，己燒至 1.5%醋酸乙酯/己烷），而得3〇7毫克（42%) ((E)-5-(3-曱氧苯基） 戊冬烯小炔基）三曱基矽烷，為油狀物。1JJNMR(丙酮-d6,400 MHz) δ 7.23 (d，J = 8· 1 Hz，1H)，6.99-6.97 (m，2H)，6·80 (m，1H), 6·65 (dt5 J = 15.7? 1.7 Hz5 1H)5 6.26 (dt5 J = 15.7, 5.7 Hz5 1H)5 3.8 (s? 3H)5 3.19 (dd，J = 5.7, 1.8 Hz，2H)，0.16 (s，9H)·參考資料：Tunge，J. A.; rayabarapu，D· K. J· dm· 〇2邮·免c. 2005, U7, 13510-13511 〇 _ 步驟2 :根據實例20步驟A進行，而得（4S，5S)-4-(3-甲氧苯 基）-5-(丙-2-炔基）四氫嘮唑-2-酮。q 3Hi 3N〇3之HPLC-MS計算 值232.1，實測值232.1. 步称3:於25毫升圓底燒觀中，放置（四氫-2H-味喃-4-基） 甲醇（350毫克，3毫莫耳），接著為二氣甲烷(DCM，15毫升）。 使溶液冷卻至0°C，然後以氯化甲烷磺醯（〇·24毫升，3.15毫 莫耳）與三乙胺（〇·88毫升，6·3毫莫耳）處理。於3〇分鐘後， 反應完成，接著以水使反應淬滅，並以DCM (10毫升）稀釋。 φ 然後使液層進行分液處理，並將水層以DCM (3 X 10毫升）萃 取。使合併之有機物質以NazSO4脫水乾燥，過濾，並濃縮。 接著使粗製甲烷磺酸鹽溶於DMF (10毫升）中，於其中添加 疊氮化鈉（410毫克，63毫莫耳），然後加熱至75它，歷經* 小時。接著使反應物冷卻至室溫，以水（1〇毫升）使反應泮 滅，並以乙醚（3 X 20毫升）萃取。然後將合併之有機物質以 水（3 X 10毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃縮， 而得4-(疊氮基甲基四氫-2H-哌喃，為無色液體。iH _R (CDC13? 400 MHz) δ 4.01-3.97 (m? 2H), 3.39 (td, J = 11.9, 2.1 Hz5 2H) 126942 -181 - 200831080 3.18 (d5 J = 6.8 Hz, 2H)5 1.86-L75 (m5 1H), 1.67-1.64 (m? 2H)? 1.40-1.29 (m，2H)· 步驟4 :於8毫升反應管件中，放置（4S，5S)冰曱氧苯 基）·5-(丙-2-炔基)四氫嘮唑·2·酮（25毫克，〇11毫莫耳）、1 : j tBuOH:吒0 (0.5毫升）、4-(疊氮基甲基 >四氫_2Η•成喃（21毫克， 0.15宅莫耳）、QxS〇4 · 51^0 (觸媒）及抗壞血酸鈉（觸媒）。將 混合物加熱至4(TC，歷經18小時，然後以水（2毫升）使反應 鲁序滅’並以EtOAc (3 X 5毫升）萃取。將合併之有機物質以1M HC1 (2耄升），接著以鹽水（3毫升）洗滌，然後以MgS〇4脫水 乾燥，過濾，並濃縮，而得粗產物，為油狀物，將其繼續 進行，無需進一步純化。之HPLC-MS計算 值：373.2，實測值：373.2. 步驟5:根據實例39步驟C進行，而得標題化合物。1H nmr (丙酮-d6，400 MHz) (5 7·87 (s，1Η)，7·46-7·42 (m，2Η)，7·29-7·25 (m， 3Η)，6·92·6·88 (m，2Η)，6·85 (ddd，J = 8·2, 2.5, 0·9 Ηζ，1Η)，5.45 (d，J = _ 4.9 Hz，1H)，4.67 (ddd，卜 5·4, 5.4, 5.0 Hz，1H)，4·27 (d，J = 7.2 Hz，2H)， 3.83-3.74 (m5 5H)5 3.32 (d5 J = 5.4 Hz, 2H)5 3.21 (dddd5 J = 11.7, 11.7, 2.2,
2.2 Hz，2H)，1·40_1·18 (m，5H) ; C25H27C1N404(M+H+)之HPLC-MS 計算值483.2，實測值483.2. 實例385係以如上述步驟5之相同方式，製自4_(疊氮基甲 基）六氫叶b唆-1-緩酸第三-丁酉旨。 實例384 (4S，5S)-3_(4_氣本基)_5_((3_(四氫呋喃各基）異噚唑冬基）甲 基)-4-(3-甲氧苯基）四氫吟嗤酮 126942 •182- 200831080
CuS04，抗壞血酸鹽，KHC03 -- tBuQH/H〇Q ^
Cl
Cul, MeNH(CH2)2NHMe Cs2C03l ACN, 100 °C
1. 羥胺，EtOH 2. NCS, DMF
虱化队羥基四氫呋喃_3_碳醯胺：將乙醇（5 〇毫升）中之四 氫呋喃_3-羧醛（在水中之50%溶液，2·5毫升，12·5毫莫耳）與 皂胺-鹽酸鹽（13克，18·7毫莫耳）一起攪拌3小時。以01M 使反應淬滅，並以Et0AC萃取，以Mgso4脫水乾燥，過濾， 且/辰縮，而得肟，為無色油。然後在40°c下，將肟（115毫克， 1.0笔莫耳）在DMF (1毫升）中之溶液以N_氯基琥珀醯亞胺 (笔克，1.1耄莫耳）處理2小時。接著使反應物冷卻至室 溫，傾倒在冰水上，並以乙醚（3 χ 1〇毫升）萃取。使合併之 有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃縮，而得四氫呋喃 各氣化碳醯肟，使用之而無需進一步純化。 於裝有螺帽之小反應管件中，放置tBu〇H/水q : 1，1·5毫 升）中之（4S，5S)-4-(3_甲氧苯基)_5·(丙-2·炔基）四氫4嗤-2-酮（50 毫克，0.22耄莫耳）。然後連續地添加硫酸銅贝）五水合物（2 宅克’ 0·012毫莫耳）、抗壞血酸鈉（12毫克，〇 〇6毫莫耳）、 石反酸氫鉀（92毫克，〇·92毫莫耳）及上述剛製成之產物。於室 溫下攪拌2小時後，接著以飽和氣化銨使反應淬滅，並以 126942 200831080
EtOAc萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以MgS04脫水 乾燥，過濾，並濃縮，而得粗產物，將其繼續進行，無需 純化。接著，在裝有螺帽之小反應管件中，放置粗製中間 物、乙腈（1毫升）、4-氯基-1-碘苯（62毫克，〇·26毫莫耳）、碘 化銅（3毫克，0.04毫莫耳）、Ν，Ν’-二甲基乙二胺（9.3微升，〇.〇8 毫莫耳）及碳酸铯（143毫克，0.44毫莫耳）。將容器抽氣，並 以氮逆充填，然後加熱至85它，歷經4小時。接著使反應物 冷卻至室溫，並以飽和氯化銨使反應淬滅，以EtOAc萃取， 以MgS04脫水乾燥，過濾，並濃縮。藉預備之HPLC純化 (C-18，10-90% ACN/水（0.05% TFA))後，獲得標題化合物。ιΗ NMR (丙酮-d0, 400 MHz) δ (非對映異構物之混合物）8.67 (重 疊 s，1H)，7.50-7.43 (m，2H)，7.30-7.27 (m，2H)，6.97-6.96 (m，2H)， 6.90-6.87 (m，1H)，5.45 (d，J = 4·8 Hz，0.2H)，5·40 (d，J = 5·8 Ηζ，0·8Η)， 4.92-4.89 (m5 0.2H), 4.68-4.63 (m, 0.8H)? 4.05 (m, 1H), 3.97-3.68 (m, 7H), 2.34-2.01 (m，2H) ; C2 3 H2 3 C1N2 05 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 455.1， 實測值455.1.關於3,5-二取代異哼唑之銅催化合成之參考資 料，可參閱 Hansen，T· V·; Wu，R ; Fokin，V· V· J； Og. Cfem· 2005, 70， 7791-7764; Himo, F·; Lovell，Τ·; Hilgraf，R·; Rostovtsev，V· V·; Noodleman， L·; Sharpless，Κ· B·; Fokin，V· V·』dm· Ckm. Soc· 2005, 727, 210-216 o 實例386 2-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧苯基)_2_酮基四氫呤嗤-5_基）甲 基）-2H-四峻·5·叛酸乙醋
OCH3 126942 -184- 200831080 將裝有螺帽之小反應管件裝填甲烷磺酸((4s，5R)_3j4_氯苯 基)-4_(3-甲氧苯基)-2-8同基四氫嘮唑-5-基）甲酯（5〇毫克，012毫 莫耳）與DMF (1毫升）。添加1H_四唑彳羧酸乙酯鈉鹽（39毫 克’ 0·24耄莫耳），並將混合物加熱至7〇〇c過夜。以水使已 冷卻之反應物淬滅，以EtOAc萃取，將合併之有機物質以鹽 水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，並藉急驟式層析 純化（12克Redisep藥筒，30_50% EtOAc/己烧），而得標題化合 物。iH NMR (丙酮-d6, 400 MHz) 5 7·53_7·43 (m，2Η)，7·34-7·28 (m， 3H)，7.10-7.08 (m，1H)，7.06-7.00 (m，2H)，6.92·6·90 (m，1H)，5.67 (d，J = 5·3 Hz，1H)，5·52 (dd，J = (ddd，J = 14.6, 6.5 Hz，1H)，5·47-5·41 (m，1H)， 5.11-4.99 (m，1H)，4.46-4.41 (m，2H)，3.76 (s，3H)，1.39-1.35 (m，3H); Q i 〇 C1NS 〇5 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 eg.i，實測值 458]. 實例387 (4S，5S)-3_(4-氣苯基)-4_(3-甲氧苯基)_5_((4·苯基·紐_咪嗤小基）甲
將裝有螺帽之小反應管件裝填甲烷磺酸（(48,5幻_3-(4-氣苯 基）_4-(3-甲氧苯基）-2-酮基四氫$唑_5_基）甲酯（5〇毫克，〇12毫 莫耳）與DMF (1毫升）。添加苯基咪唑（35毫克，〇·24毫莫耳）， 接著為碳酸鉋（39毫克，0.12毫莫耳），並將混合物加熱至7〇 t過夜。然後使反應物冷卻至室溫，以水使反應淬滅，並 以EtOAc萃取。將合併之有機物質以水洗滌，以MgS〇4脫水 126942 -185- 200831080 乾燥，過濾’濃縮，並藉预備之HPLC純化（C-18，10-90% ACN/ 水（0.05%TFA))，而得標題化合物。1HNMR(丙酮-d6,400 MHz) (5 7·80-7·78 (m，3H)，7.68 (d，J = 1.2 Hz，1H)，7·46-7·42 (m，2H)， 7·34-7·17 (m，6H)，6.96-6.93 (m，2H)，6.89 (ddd，J = 8.2, 2.5, 0.8 Hz，1H)， 5.46 (d，J = 5·2 Hz，1H)，4.83 (ddd，J = 6·0, 5.0, 5.0 Hz, 1H)，4.70-4.69 (m， 2H)，3.72 (s，3H) ; C26H22C1N303(M+H+)之 HPLC_MS 計算值 460.1， 實測值460.1. 實例389 (48,58)-5_((111_1，2,3-三吐-1-基）甲基）_3-(4-氣苯基）-4-(3,5-二氣苯 基）四氫噚唑-2-酮
標題化合物係應用關於實例84所述之程序，其中使用丙 炔酸取代3-氟苯基乙炔，以副產物獲得。iH nmr (丙酮_d6, 400 MHz) (5 8· 11 (br s，1H)，7.72 (br s，1H)，7.49-7.42 (m，2H)，7.33-7.30 (m，2H)，7·22-7·15 (m，2H)，7·04-6·99 (m，1H)，5.65 (d，J = 5·3 Hz，1H)， 5.13-5.11 (m，2H)，4.99-4.97 (m，1H); C18% 3 C1F2N402(M+H+)之 HPLC-MS計算值：391.1，實測值：391.1. 實例391 (4S，5S)-3-(4_氣苯基）·4-(3,5-二l苯基）-5.((5-((六氫p比唆丄基）甲 基）-2H-四嗤-2_基)甲基）四氫u号嗅_2-酮 126942 -186- 200831080
於10毫升圓底燒瓶中，放置2-(((4S，5SKH4-氣苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-2-酮基四氫噚唑基）甲基）_2H，唑_5•羧酸乙酯 (37宅克，〇.〇8毫莫耳；按實例386中所述製成）與MeOH (0.5 毫升）。添加硼氫化鈉（5毫克，0.135毫莫耳），並將混合物 攪拌10分鐘，然後以水使反應淬滅，並以Et0Ac萃取，以 鲁MgS〇4脫水乾燥，過濾，且濃縮。接著使粗產物溶於dcm (0.5 毫升）中，冷卻至〇°C，並以氯化甲烷磺醯（7微升，0.08毫莫 耳）與三乙胺（22微升，0.16毫莫耳）處理。於30分鐘後，以 0.1M HC1使反應淬滅，以EtOAc萃取，以MgS04脫水乾燥，過 濾，並濃縮。然後使粗製甲烷磺酸鹽溶於DMF (0.5毫升）中， 並在90°C下以六氫吡啶（79微升，0.8毫莫耳）處理過夜；接 著使反應物冷卻至室溫，並藉預備之HPLC純化（C-18，10-90% ACN/ 水（0.05% TFA))。1H NMR (丙酮-d6，400 MHz)(四唑區域 •異構物之混合物）5 7.52 (dd，J = 14.5, 9·0 Hz，2H)，7.35-7.31 (m， 2H)，7.23-7.21 (m5 2H)，7.05-6.99 (m，1H)，5·78 (d，J = 5·2 Hz，1H), 5·39 (dd，J = 14.7, 5.6 Hz，1H)，5·33 (dd5 J = 14.7, 4·2 Hz，1H)，5·14-5·08 (m， 1H)? 3.70 (d ( ^ )5 J = 14.0 Hz, 2H), 2.37-2.35 (m5 4H)5 1.49-1.29 (m5 6H) ; C2 3 H2 3 C1F2N6 02 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 489.2，實測值 489.2. 實例392 (4S，5S)-3-(4-氣苯基)-4_(3,5_二氟苯基)-5-((5-(6-甲基吡啶 _3- 126942 •187- 200831080 ν-νη
-Ο-
MsO、
^卜211·四唑_2_基）甲基）四氫噚唑-2 _/=\ Ν~Ό~α 於小反應管件中，放置甲烷磺酸((4S，5R)_3_(4_氯苯基）冰(3,5_ 氟苯基）-2,基四氫噚唑-5-基）甲酯（50毫克，0·12毫莫耳)、 ACN (1毫升）、2-甲基_5_(2Η-四唑-5-基 >比啶（39毫克，0.24毫莫
耳）及碳酸鉀（33毫克，0.24毫莫耳）。將管件加蓋，並將反 應物加熱至90°C，歷經4小時。然後以水（2毫升）使反應淬 滅，並以EtOAc萃取，以MgS04脫水乾燥，過濾，且濃縮。 使產物藉急驟式層析純化（12克Redisep，0-10% MeOH/ DCM)， 而得標題化合物。1 H NMR (丙酮-d6，400 MHz) 5 9·18 (br s，1H)， 8.39 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.58 (br s，1H)，7·47-7·44 (m，2H)，7.29-7.23 (m， 2H)，7.02 (dddd，J = 9.1，9·1，2.3, 2·3 Hz，1H)，5.87 (d，J = 5.0 Hz，1H)， 5.54 (dd，J = 14.7, 5·8 Hz，1H)，5·46 (dd，J = 14.7, 4.0 Hz，1H)，5.12 (ddd， J = 5.7，5.1，4.0 Hz，1H)，2.65 (s，3H) ; C23H17C1F2N602 (M+H+)之 • HPLC-MS 計算值 483.1，實測值 483.0. 此程序係被應用於實例393、實例394、實例396、實例 401、實例402、實例403及實例4〇7，製自必要四唑與甲燒石蔷 酸鹽。 實例399 (4S，5S)-3-(4-氯苯基)-4-(3-異丙氧基苯基)·5_((5-(6曱基吡咬_3· 基）-2Η-四唑_2_基）甲基）四氫噚唑-2-酮 126942 -188 - 200831080
將含有隔片之裝有螺帽之小反應管件裝填（48,58>3-(4-氯 苯基）-4-(3-羥苯基）_5-((5七比啶·3_基）_2H_四峻_2_基）_甲基）四氫 气唑-2-酮（25毫克，0.055毫莫耳）與DMp (〇·5毫升）。接著添 加石反酸鉀（25毫克，0.18毫莫耳）與2-填化丙烷（18微升，〇18 毫莫耳），並將容器加熱至50。(：，歷經4小時，然後冷卻至 Φ室溫。以水使反應淬滅，並以EtOAc萃取，以MgS04脫水乾 餘’過濾’且濃縮。於急驟式層析（12克Redisep，3〇_5〇% Et〇Ac/ 己烷）後，接著獲得標題化合物。1H (丙酮_d6，4〇〇 MHz) 5 9.22 〇 s5 1H)，8.72 (br s，1H)，8·33 (ddd，J = 8.0, 1.8, 1.8 Hz，1H)，7.52 (dd，J = 7.9, 4·8 Hz，1H)，7_46·7·42 (m，2H)，7_32 (t，J = 7.6 Hz，1H)， 7.27-7.24 (m，2H)，7·09 (app t，J = 1·9 Hz，1H)，7.04 (d，J = 7.7 Hz，1H)， 6.86 (ddd，J = 8.3, 2.5, 0.8 Hz，1H)，5.72 (d，J = 5.0 Hz，1H)，5.51 (dd，J = 14.7, 5.9 Hz，1H)，5.44 (dd，J = 14.7, 4·1 Hz，1H)，5.12 (ddd，J = 5.8, 5.0, # 4·2 Hz，1H)，4·60 (七重峰，J = 6.0 Hz，1H)，1.24 (d，J = 6.0 Hz，3H，1·21 (d，J = 6·0 Hz，3H); C2 5 H2 3 C1N6 03 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 491·2, 實測值491.2. 此程序係被應用於實例406與實例409之合成。 實例400 (4S，5S)-3-(4-氣苯基)-4_(3-羥苯基)-5-((5-㈣啶-3-基)-2Η-四唑-2-基） 甲基)四氫噚唑-2·酮 126942 •189- 200831080
於ίο毫升圓底燒瓶中，裝填(4S，5S>3-(冬氯苯基)_4·(3_甲氧苯 基）-5-((5-(吡啶-3-基）-2Η-四唑-2-基）甲基）四氫崎唑-2-酮（264毫 克，0·57毫莫耳）與DCM (6毫升），並冷卻至-78°C。然後逐滴 添加三溴化硼（1M，2·3毫升，2.3毫莫耳），並於30分鐘後， 移除冷卻浴，且使反應物溫熱至室溫。以水（5毫升）使反應 _淬滅，以IN NaOH鹼化至pH 10，並以DCM萃取。使合併之 有機物質以Na2 S04脫水乾燥，過濾、，並濃縮。於40克Redisep 矽膠藥筒上純化，使用5% MeOH/DCM，而得標題化合物。 4 NMR (丙酮-d6) (5 9·21 (s，1H)，8.72 (dd，J = 4.8, 1_7 Hz，1H)，8.60 (br s，1H)，8.36 (ddd，J = 6.1，1.9, 1·9 Hz，1H)，7.58 (dd，J = 8·0, 5.0, 0.8 Hz，1H)，7.46-7.42 (m，2H)，7.27-7.22 (m，3H)，6.95 (d，J = 7·6 Hz，1H)， 6.92 (t，J = 2.2 Hz，1H)，6.82 (ddd，J = 8·1，2.4, 0·9 Hz，1H)，5.67 (d，J = 4·7 Hz，1H)，5.50 (dd，J = 14·7, 5·8 Hz，1H)，5.42 (dd，J = 14.7, 3.9 Hz， _ 1H)，5.12 (ddd，J = 5.8, 4.6, 4·0 Hz，1H)，C22H17C1N603(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 449.1，實測值 449.0· 此程序係被應用於實例405之製備。 實例411 4-(((4S，5S)-3-(4·氣苯基)-4-(3-甲氧苯基)-2-酮基四氫哼唑-5-基）甲 基）_1-(6-甲氧基吡啶-3_基）六氮吡啩_2·酮
OCH3 126942 -190- 200831080 標題化合物係根據實例52步驟B，以μ(6-曱氧基吡啶-3-基）六氫对b哨1 -2-S同（經由銅所媒介之交叉偶合製成，關於回 顧’可參閱如gew· c/2㈣·纽似2003,仏54〇0)製成。4 NMR (丙酮-d6, 400 MHz) (5 8.10 (d5 J = 2·6 Hz，1H)，7_64 (dd，J = 8.8, 2.7 Hz，1H)，7.55-7.53 (m，2H)，7.33-7.29 (m，3H)，7·08 (dd，J = 2.2, 1·8 Hz， 1H)5 7.04 (d? J = 7.7 Hz 1H)? 6.87 (dd, J = 8.3, L8 Hz? 1H), 5.52 (d? J = 5.9 Hz，1H)，4.62 (q，J = 5·8 Hz，1H)，3·88 (s，3H)，3.77 (s，3H)，3.70 (dddd，J =18.6, 12.8, 6.3, 4·9 Hz，2H)，3·43 (d，J = 16·3 Hz，1H)，3.36 (d，J = 16.3 Hz，1H)，3.10 (dd，J = 13·5，5·5 Hz，1H)，3.06-2.98 (m，3H); C2 7H2 7 C1N4 05 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 523.2，實測值 523.0· 實例412 (4S，5S)-3-(4-氣本基)-4_(3·甲氧苯基)-5-((4-(6-甲氧基p比咬_2·基）六 氫峨畊_1·基）甲基）四氩4嗤_2·酮
標題化合物係根據實例52步驟Β，以1-(6-甲氧基吡啶_2_ 基）六氫外b _(經由把催化之交叉偶合製成，參閱及^ L批 2004,兑 2057)製成。1H NMR (丙酮-d6，400 ΜΗζ) δ 7.55-7.52 (m，2Η)，7·42 (t，J = 8.0 Ηζ，1Η)，7·33_7·28 (m，3Η)，7.05-7.03 (m，2Η)， 6.89-6.86 (m，1H)，6·27 (d，J = 8·1 Hz，1H)，6·01 (d，J = 7·8 Hz，1H)，5.49 (d，J = 5·7 Hz，1H)，4.57 (q，J = 5·7 Hz，1H)，3.80 (s，3H)，3.77 (s，3H)， 3.72 (ddd，J = 5.0, 4.5, 4.5 Hz，4H)，2·98 (dd，J = 13.4, 5·9 Hz，1H)，2·88 (dd，J = 13.4, 5·7 Hz，1H)，2.69 (t，J = 5·0 Hz，4H) ; C27H29C1N404 126942 -191- 200831080 (M+H+)之11?1/：搞計算值509.25實測值509.0. 實例416 3-((4S，5S)-3-(4-氣苯基)-4_(3-甲氧苯基)-2_酮基四氫噚唑4基)丙 酸乙酯
將經乾燥之25毫升圓底燒瓶裝填丙二酸二乙酯（〇11毫 _升，0.75毫莫耳）與DMF (5毫升），並冷卻至〇。〇。然後分次 添加氫化鈉（33毫克，〇·83毫莫耳），並於5分鐘後，接著將 DMF (2毫升）中之甲烷磺酸（(4S，5R)各(4_氯苯基）斗(3_甲氧苯 基）-2-酮基四氫喝唑-5-基）曱酯（205毫克，0·5毫莫耳）慢慢添 加至丙二酸根陰離子之溶液内。然後將反應物加熱至1〇〇 C，並於2·5小時後，接著使反應物冷卻至室溫，以o.iM jjci 使反應淬滅，以乙醚萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃 ifg 使粗產物精急驟式層析純化（12克Redisep藥筒，5-100% 鲁Et0Ac/己烧），而得86毫克丙二酸酯加成物。然後將中間物 轉移至小反應管件，溶於DMSO (1毫升）中，並裝填氯化鋰 (12毫克，0.28毫莫耳）與水(3微升，〇·14毫莫耳）。將管件加 二，並加熱至160 C過夜。接著使反應物冷卻至室溫，以水 稀釋，以EtOAc萃取，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，並濃縮。 使粗製物藉急驟式層析純化(4克Re(jisep藥筒，5_刚％ EtQAc/ 己烷），而得標題化合物。iH NMR (丙酮屿，4〇〇疆2)占 7.52-7.48 (m，2Η)，7.32-7.27 (m，3Η)，7·05-7·03 (dd，J = 2·2, 1·9 Ηζ，1Η)， 126942 -192- 200831080 7.01 (d, J = 7.7 Hz? 1H), 6.88 (ddd? J = 8.2? 2.5, 0.7 Hz? 1H), 535 (d? J = 6.1 Hz，1H)，4.57 (ddd，J = 6.9, 6.0, 6.0 Hz，1H)，4.06 (q，J = 7.1 Hz，2H): 3·77 (s，3H)，2.63-2.50 (m，2H)，2.29-2.15 (m，2H)，U8 (t，J = 7·ι m 3H) ; C21H22C1N05(M+H+)之 hPLC-MS 計算值 4〇4·；!，實測值 404.1. 實例419 (S)-3-(4-氣苯基)-1-((5-(4•甲氧苯基 w，2，，二唑：基）甲基 (二氟甲基）苯基）四氩咪唾_2·酮
田將NaH (17毫克，60%，在礦油中，〇·423毫莫耳）分次添 加至〉谷液中時，使（S)-l_(4_氯苯基(三氟甲基）苯基）四氫 咪唑么酮（4〇毫克，o.m毫莫耳，藉由按照如實例151中所述 之相同私序，使用1_(二氟甲基）各乙烯基苯作為起始物質製 成）在無水DMF (2毫升）中之溶液於冰浴中冷卻至〇它。於添 加後’當將3-(氯基甲基）-5_(4-甲氧苯基η，2,4^号二唑（31·6毫 克’ 0.141毫莫耳）在DMF 〇毫升）中之溶液添加至混合物中 守將此合物在0 C下授拌10分鐘。使所形成之混合物溫熱 至至溫，並攪拌1小時。使殘留物藉預備LC/MS純化，以提 供禚題化合物；NMR (CD3〇D，400 MHz) 5 7.95 (d，J = 9.2 Hz， 2H)，7·62 (s，1H)，7.57 (d，J = 7·6 Hz，1H)，7.48-7.39 (m，2H)，7.31 (d，J = 9·2 Hz，2H)，7_13 (d，J = 8·8 Hz，2H)，7.00 (d，J = 8·8 Hz，1H)，5.50 (dd，J 9·2, 6·0 Hz，1H)，4.68 (m，2H)，4.07 (t，J = 9.2 Hz，1H)，3.78 (s，3H)， 126942 -193- 200831080 3.41 (dd，J 一 9.0，6.0 Hz，1H);對 C26H2iClF3>J4〇3(]VI+H+)之 HPLC-MS 計算值 529.1，實測值 529.0· 實例432 (S)-3-(4-氣苯基)-1-(2-嗎福淋基乙基)-4-(3-(三氟甲基）苯基） 四氫咪嗤-2-酮
步驟A與B :按照如實例172中所述之程序，使用⑻小(冬 氯苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑-2_酮作為起始物質， 而得（S)-3-(4-氯苯基）小(3-羥丙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪 唾-2-酮。1 H NMR (CDC13，400 MHz) 6 7·50·7·39 (m，4H), 7.23 (d，J = 8·8 Hz，2H)，7.13 (d，卜 9·2 Hz，2H)，5.22 (dcU = 9.2, 6·4 Hz，1H)，3·99 (t，J = 9.2 Hz，1Η)，3·78 (t，J = 5·0 Hz，2H)，3·51-3·32 (m，2H)，3.30 (dd，J - 9.0, 6·2 Hz，1H);對 C! 8 H! 7 C1F3 N2 02 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 385.〇，實測值 385.0. 步驟C :按照如實例ns中所述之程序，使用⑻各氣苯 基Η-(3·經丙基）-4-(3_(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2_酮作為起始 物質’而得甲烷磺酸（s)-2-(3-(4-氯苯基）·2_酮基-4-(3-(三氟甲基） 苯基）四氫咪唑小基）乙酯：對Ci9Hi9C1F3N2〇4(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 463·〇，實測值 463.〇. 126942 -194· 200831080 步驟D :於甲烷磺酸（S>2-(3-(4-氯苯基）·2-酮基-4-(3-(三氟甲 基）本基）四氫11 米嗤-1-基)乙S旨（30毫克，0.065毫莫耳）在無水二 氯甲烧（3毫升）中之溶液内，添加嗎福琳（ΐ6·9毫克，〇194毫 莫耳）。於室溫下3小時後，使殘留物藉預備LC/MS純化， 以提供標題化合物；1H NMR (CD3 OD，400 MHz) 5 7·71 (s，1H)， 7·62_7·53 (m，3Η)，7·43 (d，J = 9·2 Hz, 2Η)，7·25 (d，J = 9·2 Ηζ，2Η)，5.58 (dd，J = 9.2, 6·2 Ηζ，1Η)，4.04 (t，J = 9.2 Ηζ，1Η)，3·95·4·59 (m，6Η)， 3.49-3.26 (m，4H)，3·24 (dd，J = 9.0, 6·2 Hz，1H)，3.19-3.01 (m，2H);對 A 2 Η? 4 CIF3為 〇2 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 454· 1，實測值 454.0. 實例438 (S)-3-(4-氣苯基）-1-(2-(六氫吡啶小基磺醯基）乙基三氟甲
Ο-
基）苯基）四氫咪嗤-2-酮 /? 丨 步驟A
步驟A:將三乙胺（683毫克，675毫莫耳）添加至六氫吡啶 (274笔克，3.22耄莫耳）與氯化2_氯乙烷磺醯（5〇〇毫克，3 *莫耳)在二氯甲烷(8毫升)中之溶液内。將反應物在室溫 下授拌24、時。較應物以醋酸乙醋_，添加飽和碳酸氯 鈉溶液。將有機層以鹽水洗滌，並以聊4脫水乾燥。在真 空下移除溶劑’而得粗製L(乙烯基績醯基)六氫㈣，將其 直接使用於下一步驟，纟需進-步純化。對C7H14N02S ίΜ+im HPLOMS 計算值 176.〇,實測值 176.〇. 126942 -195- 200831080 步驛B ··按照如實例419中所述之相同程序，使用μ(乙烯 基石頁基），、氫峨唆作為起始物質。1H >j]y[^eD3 QD3⑽ΜΗζ^) 5 7.59 (s，1Η)，7.54-7.40 (m，3Η)，7.27 (d，J = 9.2 Ηζ，2Η)，7·12 (d，J = 9·2 Hz’ 2H), 5·43 (dd, J = 9.4，6·2 Hz，1H)，3.97 (t，J = 9·2 Hz，1H) 3.73-3.60 (m，2H)，3.35 (dd，J = 8.8，6·4 Hz，1H)，3·20-3·13 (m，6H)， 1 ·56-1.52 (m，6H);對 C2 3 H2 6 GIFs N3 03 S (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值516.1，實測值516.1. 實例445 (S)-3-(4-氯苯基)-1-((6-(六氫p比咬-1-基）p比咬基）甲基）-4-(3-(三 氟甲基）苯基）四氫咪唑_2_酮
步驟A :按照如實例419中所述之相同程序，使用2-氯基 •5-(氯基甲基）吡啶作為起始物質。對7C12F3N3 Ο (M+H+) 之HPLC-MS計算值466.0，實測值466.0. 步驟Β:將（S)-3-(4-氣苯基）-1-((6-氯基吡啶-3·基）甲基）-4-(3-(三 氟曱基）苯基）四氫咪唑-2-酮（34毫克，〇·〇73毫莫耳）、六氫吡 啶（0.5毫升）及吡啶（2毫升）之混合物在130°C下加熱2天。使 殘留物藉預備LC/MS純化，以提供標題化合物；1 H NMR (CD3 OD，400 MHz) 5 7.89 (dd，J = 9·6, 6·4 Ηζ，1Η)，7.75 (d，J = 1·6 Ηζ， 1Η)，7·50-7·41 (m，4Η)，7.32-7.27 (m，3Η)，7·15 (d，J = 9·2 Ηζ，2Η)，5.45 (dd，J = 9·2, 6·4 Ηζ，1Η)，4·34 (s，2Η)，3.88 (t，J = 9·2 Ηζ，1Η)，3.60-3.58 (m，4Η)，3·16 (dd，J = 9·0，6·2 Ηζ，1Η)，1.72-1.61 (m，6Η);對 126942 196- 200831080 C27H26C1F3N40 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 515J，實測值 515.1. 實例451 (S)-3-(4-氣苯基)·1_(2-(5_環己基-1，2,4_〃亏二嗤-3-基）乙基)-4-(3-(三 氟甲基）苯基）四氫咪唑-2-酮
NHjOHHQ 步驟B
步驟A :按照如實例419中所述之相同程序，使用3-溴丙 烷腈作為起始物質。對C16H13C1F3N20 (M+H+)之HPLC-MS計 算值394.0，實測值394.0· 步驟B :使⑻-3-(3-(4-氯苯基）-2-酮基-4-(3-(三氟甲基）-苯基） 四氫咪唑-1-基）丙腈（97毫克，〇·25毫莫耳）、羥胺氯化氫（85 5 毫克，1.23毫莫耳）、K2C03(187毫克，1.35毫莫耳）及無水乙 醇（4毫升）之混合物回流2天。在真空下移除溶劑。使殘留 物溶入醋酸乙酯中，以飽和NaHC03與鹽水洗滌。使有機相 藉由Mg2 S〇4脫水乾燥。在真空下移除溶劑，而得粗製（S)-3-(3-(4-氯苯基）-2-酮基-4-(3-(三氟曱基）苯基）四氫咪唑-；[_基羥 基-丙酿亞胺酿胺’將其直接使用於下一步驟，無需進一步 純化。對 Ci 9氏 9ClF3N4〇2(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 427.1，實 測值427.1. 步驟C ··使⑻-3-(3-(4-氯苯基）-2-S同基-4-(3-(三氟甲基）苯基）_ 126942 -197- 200831080 四氫咪唑小基）_Nf羥基丙醯亞胺醯胺（28.7毫克，〇 〇67毫莫 耳）溶於二氣甲烷（2毫升）中。然後添加氯化環己羰毫 克，ο·ιο毫莫耳）與二異丙基乙胺（263毫克，〇·2〇毫莫耳）。 將反應物在室溫下攪拌3小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋， 接著以飽和碳酸氳鈉溶液使反應淬滅。將有機層以鹽水洗 滌，亚以MgS〇4脫水乾燥。在真空下移除溶劑，而得粗製 (SKK3-(4-氯苯基）·2·酮基-4_(3_(三氟甲基）苯基）四氫咪唑小 •基）_Ν’_(環己羰基氧基）丙醯亞胺醯胺，將其直接使用於下一 步驟，無需進一步純化。對C26H29C1F3N4〇3(M+H+) 計算值537」，實測值537.1· 步驟D :使得自步驟C之粗產物溶於無水THF中，並添加 氟化四丁基銨（67微升）。將混合物以N2沖洗，並密封於微 波管件中。將管件放入微波反應器中，並加熱至1〇(rc，歷 經5分鐘。使殘留物藉預備LC/MS純化，以提供標題化合物； 對 C26H27C1F3N402(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 519.1，實測值 •训丄 實例455 (S>3_(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-2_酮基4_(3_(三氟甲基）苯基）四氫 咪唑小基）丙烷小確醯胺 126942 200831080
步驟A:在0°C下，於氯化3-氣丙烷+續醯（146克，㈣毫 莫耳）在無水CH2 C12 (20宅升）中之溶液内，添加雙_(冬甲氧基 _ -芊基）-胺（2.22克，8.63毫莫耳），接著為段# (丨從克，1〇石9 宅莫耳）。於添加後，使混合物溫熱至室溫，並攪拌2小時。 然後將混合物倒入水（50毫升）中，並以ch2 Cl2 (3 X 50毫升） 萃取。使合併之有機層濃縮，並藉急驟式管柱層析純化（矽 膠，EtOAc/己烷0%〜50%)，以提供3-氣-N，N-雙（4-甲氧基芊基） 丙烷-1-磺醯胺，為無色油（2.7克，84%)。 步驟B :於3-氯-N，N-雙（4·甲氧基苄基）丙烷+磺醯胺（3〇 〇毫 克，0.075宅莫耳）與（S)-l-(4-(4-氯·苯氧基)苯基）_5_(3_(三氟甲 藝基 >苯基）-四氫咪唑·2_酮（2〇·〇毫克，0·046毫莫耳）在DMp (〇.8 耄升）中之溶液内，添加Css CO3 (22毫克，〇·〇69毫莫耳）與ΚΙ (1 宅克）。將所形成之混合物在8〇°C下攪拌14小時，並冷卻至 室溫。將混合物倒入水（5毫升）中，並以Et〇Ac (3 X 3毫升） 萃取。使合併之有機層濃縮，並藉急驟式管柱層析純化， 以提供（S>3-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_2_酮基-4-(3-(三氟曱基）苯 基）四氫蜂唾-1-基）-N，N-雙（4-甲氧基苄基）丙烷-1-續醯胺（3〇毫 克 ’ 82%)。對 C4 1 玛 9 CIF3 N3 06 S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 794.2, 126942 200831080 實測值794.2. 步驟c :標題化合物係藉由如實例ι64步驟c中所述之相 同方法製成。對C25H23C1F3N304S (M+H+)之HPLC-MS計算值 554.1，實測值 554.1. 實例的7與實例458 (S)-2-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基>2_酮基冰(3-(三氟甲基）苯基)四氫 咪唑-1_基)-N-(2_羥乙基）乙烷磺醯胺與⑻_2_(3_(4♦氣苯氧基） 苯基）_2_嗣基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑小基)·Ν，Νκ2-羥
乙基）乙烷磺醯胺 於（S)-2-[3-[4-(4-氯-苯氧基）·苯基峰酮基冰(3_三氟甲基苯 基）-四氫咪唑·1_基]-乙烷磺醯胺（2〇毫克，0037毫莫耳）在乙 _腈（0·5毫升）中之溶液内，添加Cs2C〇3 (18毫克，〇·〇56毫莫耳）， 接著為2-(2-溴基乙氧基）四氫_2Η·喊喃（12毫克，〇·〇56毫莫耳） 與κι(ι毫克）。將所形成之混合物在60〇c下攪拌14小時，然 後冷卻至室溫。接著將混合物以水（5毫升）處理，並以Et〇Ac (3 X 3毫升）萃取。使合併之有機層濃縮，並使殘留物溶於 MeOH(l毫升）中。於該Me0H溶液中，添加催化用之奸认(〜工 毫克）。然後將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時，並以 飽和NaHC〇3溶液（3毫升）處理。以Et0Ac (3 χ 3毫升）萃取後， 126942 -200- 200831080 使合併之有機層濃縮’並藉薄層層析法純化（石夕膠，
EtOAc/己烷），以提供實例 457:對 C26H25ClF3N3〇5S (m+H+) 之HPLC-MS計算值584.1，實測值％4·1 ;與實例458:11·!·^ (CDC13,400 ΜΗζ) δ 7.45-7.60 (m，4Η)，7.24 (d，J = 8.8 Ηζ，4Η)，6.86 (d， J = 8.8 Hz，2H)，6.85 (d，J = 8.8 Hz，2H)，5·26 (dd，J = 9.2, 6.4 Hz，1H)， 4.05 (t，J = 9·2 Hz，1H)，3.72-3.90 (m，6H)，3.55 (br s，2H)，3·48 (t，J = 5.2 Hz，4H)，3.43 (t，J = 6·8 Hz，2H)，3.36 (dd，J = 8.8，6.4 Hz，1H);對 C2 8 H2 9 C1F3 N3 06 S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 628· 1，實測值 628.1. 實例459 (S)-l-(4-(4·氣苯氧基）苯基)-5-(3-甲氧苯基）四氫味唾_2-酮
標題化合物係藉由按照如實例151中所述之相同程序，使 ⑩用1-甲氧基各乙烯基苯作為起始物質製成。1H NMR (CDC13, 400 MHz) (5 7·33 (d，J = 9·2 Hz，2H)，7.25 (t，J = 7·6 Hz，1H)，7·23 (d，J = 8.8 Hz, 2H)，6.91 (d，J = 7·6 Hz，1H)，6.84-6.89 (m，5H)，6.82 (d，J = 8.8 Hz，1H)，5·24 (dd，J = 9·2, 6.4 Hz，1H)，4.83 (br s，1H)，3.95 (t，J = 8.8 Hz， 1H)，3.77 (s，3H)，3.35 (dd，J = 8·4，6.8 Hz，1H);對 C22H19C1N203 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 395.1，實測值 395.1. 實例460 (S)-l-(4-(4氣苯氧基）苯基)-5-(3-經苯基）四氮味嗤_2_嗣 126942 -201 - 200831080
當逐滴添加ΒΒΓ3(1毫莫耳，i毫升在CH/i2中之1M溶液） 時，使（S)|(4_(4_氯苯氧基）苯基>5-(3-曱氧苯基四氫咪唑j 酮（99毫克，〇·25毫莫耳rCH2C12(2毫升）中之溶液冷卻至π _ °C。於添加後，當將MeOH(05毫升）添加至混合物中時，使 混合物溫熱至(TC，並攪拌i小時，以使反應淬滅。然後將 反應混合物以水（3毫升）處理，並以EtOAc (3 X 5毫升）萃取。 使a併之有機層辰縮，並藉急驟式管柱層析純化（石夕膠， 0-100%EtOAc/己烷），以提供標題化合物，為白色固體（84毫 克 ’ 88%)。對 C21H17C1N2〇3 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 381.1，實 測值381.1. 實例462
(S)-l_(4-(4·氣苯氧基)苯基)_5_(3分羥乙氧基）苯基）四氫咪唑_2•綱
於（S)-l-(4_(4-氣本氧基）苯基）_5·(3-窥苯基）_四氫p米嗤_2酮（26 毫克，0·068毫莫耳）在乙腈（2毫升）中之溶液内，添加Cs2c〇3 (50毫克，〇·15毫莫耳），接著為2_(2_溴基乙氧基）四氫-2H-喊 126942 -202- 200831080 喃（30笔克’ 014毫莫耳）^將所形成之混合物於室溫下攪拌 24小日守’然後以水（5毫升）處理，並以EtOAc (3 X 3毫升）萃取。 使合併之有機層濃縮，並使殘留物溶於MeOH (1毫升）中。 於該Me〇H溶液中，添加催化量之pTSA (〜1毫克）。將所形成 之混合物於室溫下攪拌1小時，接著以飽和NaHC〇3溶液（3 宅升）處理。以Et0Ac (3 χ 3毫升）萃取後，使合併之有機層 濃縮’並藉預備薄層層析法純化（矽膠，85% Et〇Ac/己烷）， 以提供標題化合物，為白色固體。iHNMR(CDCl3,4〇〇MHz) 6 7·33 (d，J = 9.2 Hz，2H)，7.22-7.27 (m，3H)，6·89 (d，J = 7_6 Hz，1H)， 6·81-6·88 (m，6H)，5·23 (dd，J = 8.8, 6.0 Hz，1H)，4.90 (br s，1H)，3·92-4·〇8 (m, 5H)，2.34 (dd，J = 8.8, 6·4 Hz，1H)，2.03 (t5 J = 5.6 Hz，1H);對 c2 3 H2 i C1N2 04 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 425 · 1，實測值 425.1 · 實例463 (S)-2-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)·4-(3·(2-羥乙氧基）苯基)_2_酮基咪 嗤淋咬-1-基）乙烧確醯胺
步驟A : 2-((4S)_3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）酮基冬&叫四氯 -2H_喊喃-2-基氧基）乙氧基）苯基）四氫咪嗤基）_N，N_雙卜γ 氧基芊基）乙烧-磺醯胺係利用實例164步驟B中所述之相同 程序，製自（實例462)與乙烯磺酸雙甲氧基·节基 >醯胺（實 例 164)。 126942 -203 - 200831080 步釋B :將2-((4S)-3-(4-(4-氣苯氧基)苯基)-2•酮基-4-(3-(2-(四氫 •2IK喃_2_基氧基)乙氧基）苯基）四氫咪唑4-基）_ν，Ν·雙（4-甲 氧基苄基）·乙烷-磺醯胺（40毫克，0.046毫莫耳）在tfa (1毫升） 中之溶液於室溫下攪拌2小時，然後濃縮。使殘留物溶於 Me0H (1毫升）中，並添加NaOH (0.09毫莫耳，1Μ水溶液）。 將混合物在室溫下攪拌14小時，並以水（3毫升）處理，且以 EtOAc (3 X 3毫升）萃取。使合併之有機層濃縮，並藉急驟式 管柱層析純化（矽膠，0-100% EtOAc/己烷），以提供標題化合 物，為白色固體（20 毫克，81%)。iHNMRCCDC^jOOMHz) δ 7.21-7.28 (m，5Η)，6.81-6.97 (m，7Η)，5.67 (s，2Η)，5.16 (dd，J = 9.2, 6·8 Hz，1H)，3·98_4·08 (m，2H)，3.92 (m，3H)，3.75-3.80 (m，2H)，3.26-3.41 (m， 3印，2.37扣8，111);對0：2511260：別3〇68(]^+11+)之11?1^-以8計算 值532.1，實測值532.1. 實例464 (S)-N-(2-(3-(4-(4·氣苯氧基）苯基)·2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四
氫咪唑-1-基）乙基磺醯基）乙醯胺 CI
於（S)-2-[3-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]·2-酮基-4_(3-三IL -甲基·苯 基）_四氫咪唑-1-基]-乙烷磺醯胺（20毫克，0.037毫莫耳）與氯 化乙醯（6毫克，0.076毫莫耳）在無水CH2 Cl2 (1毫升）中之溶液 126942 -204- 200831080 内，添加三乙胺（7.7毫克，0.076毫莫耳）。將混合物在室溫 下攪拌14小時，然後濃縮至乾涸。使殘留物溶於中， 並以NaOH (0.074毫莫耳，1M水溶液）處理1小時。接著將混 合物以水（3毫升）處理，並以EtOAc(3x3毫升）萃取。使合併 之有機層濃縮’並藉急驟式管柱層析純化，以提供標題化 合物’為白色固體。1H NMR (CDC13，400 MHz) (5 7.56 (m，3H)，7.48 (m，1H)，7.24 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7·20 (d，J = 8.8 Hz，2H)，6·86 (d，J = 9.2 _ Hz，2H)，6.85 (d，J = 8.8 Hz，2H)，5.26 (dd，J = 9.2, 6.8 Hz，1H)，4.00 (t，J =9.2 Hz，1H)，3.75-3.90 (m，2H)，3.55-3.65 (m，2H)，3_36 (dd，J = 8.8, 6·8
Hz，1H)，2· 17 (s，3H)，對 C2 6 H2 3 C1F3 N3 05 S (M+H+)之 HPLC-MS 計 算值582.1，實測值582.1. 實例468 (S)-l_(4·氯苯基)_5_(3-(嗒畊-3·基氧基）苯基）四氫咪唑：酮
於（S)-l-(4-氣苯基)-5-(3-羥苯基）四氫咪唑_2_酮⑺〇毫克，〇·73 毫莫耳，利用如實例460中所述之類似程序製成）與3_氣基塔 啡（167毫克」L46毫莫耳）在卿（2毫升）中之溶液内，添加 Cs2C03 (354 &克，ΐ·〇9笔莫耳）。將混合物在⑽。c下攪摔小 ¥然後冷卻至至溫。接著將反應混合物以水⑼毫升）處
理，並以EtOAc (3 X 15赛斗、装& A 升）萃取。將合併之有機層以鹽水 洗滌，並脫水乾峰gS〇4)。於移除乾燥劑後，使溶液濃縮， 並藉急驟式管柱層析純化（石夕膠，n 0% Me0H/CH2 cl2)，以 126942 -205 - 200831080 提供標題化合物。1 H NMR (CDC13，400 MHz) (5 8.95 (dd，J = n 1·2 Hz，1H)，7.49 (dd，J = 8.8, 4.4 Hz，1H)，7_32-7_40 (m，3H)，7.10-7.20 (m，6H)，5·28 (dd，J = 8.0, 4·8 Hz，1H)，4·70 (br s，1H)，3.97 (t，J = 8.8 Hz， 1H)，3.41 (dd，J = 8.8，6.0 Hz，1H);對0191115(：1^4〇2(]^+11+)之 HPLC-MS 計算值 367.1，實測值 367.1. 實例490
(8)-3-(3_(4-(4_氣苯氧基）苯基)冬酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫 咪唑-1-基）丙酸甲酯
標題化合物係藉由實例163中所述之方法，使用丙烯酸甲 酯代替乙烯基甲基颯製成；對C26H22C1F3N2〇4(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 519.1，實測值 519.1.
實例493 (S)-N-(l-(4-(4-氣苯氧基）苯基)_5_(3_(三氟甲基）苯基）亞四氫咪唑 •2-基）確酿胺
胺磺醯基碳亞胺酸二苯酯：在0°c下，於磺醯胺（1〇〇·9毫 克’ 1·05宅莫耳）在無水乙腈ρ·3毫升）中之溶液内，慢慢添 加二氯二苯氧基甲烷(269j毫克，L00毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下擾拌過夜，然後移除溶劑。使殘留物藉層析純 126942 -206- 200831080 化，以提供胺磺醯基碳亞胺酸二苯酯（280.2毫克，96%產率）， 為白色固體產物；對C13H12N204S (M+H+)之HPLC-MS計算值 293.1，實測值 293.1. 標題化合物係經由使胺磺醯基碳亞胺酸二苯酯（27.0毫 克’ 0.091毫莫耳）與⑻_Νι ·(4·(4_氯苯氧基）_苯基）小(3_(三氟甲 基）苯基）乙烷二胺（37·〇毫克，〇·〇91毫莫耳）[製自實例173 步驟Α]在1PrOH (1·0毫升）中，於8〇。〇下縮合，歷經2小時而 製成’然後添加& CO3 (25.1毫克，0.182毫莫耳），並將反應 混合物在80 C下加熱另外2小時，接著冷卻，以h2 〇 (5毫升） 使反應淬滅，並以EtO Ac (3x3毫升）萃取。使合併之有機層 濃縮，並藉預備TLC純化，以提供標題化合物，為白色固 體；1 H NMR (CDC13，400 MHz) 3 7.59-747 (m，4H)，7 26 (d，j = 9 2
Hz，2H)，7·15 (m，3H)，6·86 (m，4HX 5·31 (dcU = 9.6, 7.6 Hz，1H)，4.65 (br，2H)，4·18 (t，J = 9·6 Hz，1H)，3·59 (dd，J = 9·6, 7·6 Hz，1H);對 C22H18ClF3N4〇3S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 51U，實測值 511.1.
實例49S (S).N.(l-(4-(4-^ ^ ^ ^ ^ ).5.(3-(- ^ ψ l, ^ w ^ ^ ^ 標 -2-基）甲燒續醯胺 〇、V/〇
題化合物係藉由實例493中所述 之方法，使用甲烷磺醯 126942 -207 - 200831080 胺代替磺醯胺，並改變步驟A中之反應條件，從室溫過夜 至100°C下加熱過夜而製成；NMR (CDC13，400 MHz) 5 7.59-7.47 (m，4H)，7.27 (d，J = 9.2 Hz，2H)，7·16 (d，J = 9·2 Hz，2H)，6.89 (d，J = 9·2 Hz，2H)，6·85 (d，J = 9.2 Hz, 2H)，5.31 (dd，J = 9.6, 7·6 Hz，1H)， 4.17 (t5 J = 9·6 Hz，1H)，3.58 (dd，J = 9.6, 7·6 Hz，1H)，3.02 (s，3H);對 C2 3 H〗9 C1F3 N3 03 S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 510· 1，實測值 510.1. 實例503 (S)_l-(4-(4-氣苯氧基)苯基)-2_(硝基亞甲基）-5-(3-(三氟甲基）苯 基）四氫咪唑
使1，1-雙（甲硫基硝基乙烯（13.1毫克，0.079毫莫耳）與製 自實例173步驟A之（S)-N1 -(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1-(3-(三氟甲 基）苯基）乙烷·1，2-二胺（16·1毫克，0.040毫莫耳）溶於iprOH (〇·4 毫升）中，並在80°C下加熱2小時。移除溶劑，並使殘留物 藉預備LC/MS純化，以提供標題化合物；對C23Hi7aF3N3〇3 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 476.1，實測值 476.1. 實例507 (S)-l-(l_(4-(4-氣本氧基）苯基)-5-(3-(三氣甲基）苯基）亞四氫珠嗤 •2-基）膽 126942 •208- 200831080 又
使製自實例2〇3之（S)-N-(l-(4-(4·氯苯氧基）苯基）-:5-(3-(三氟甲 基）苯基）-亞四氳咪唑·2·基）氰胺（12.0毫克，0.026毫莫耳）溶於 4Ν HC1溶液（〇·5毫升）與乙腈（〇·5毫升）之混合溶劑中。將反 應混合物在80°C下加熱30分鐘。在真空中移除溶劑，並使 _殘留物藉預備LC/MS純化，以提供標題化合物；！h NMR (CDC13,400 MHz)占 9.35 (br，1H)，7.71 (br，1H)，7.67-7.51 (m，4H)，7.30 (d，J = 8.8 Hz，2H)，6·95 (m，4H)，6.84 (d，J = 8.8 Hz，2H)，5.67 (br，1H)， 5·25 (t，J = 9·2 Hz，1H)，4.46 (t，J = 10.4 Hz，1H)，3.97 (t，J = 9·2 Hz 1H);對 CuH! 8C1F3N402(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 475.1，實測 值 475.1. 實例521 (S)-N-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-1-氰基_4-(3-(三氟曱基）苯基）亞四 氫咪唑-2-基）氰胺
將（S)_N-(H4-(4-氣苯氧基）苯基）_5-(3_(三氟曱基）·苯基）亞四 氫咪唑-2-基）氰胺[製自實例203] (15.0毫克，0.033毫莫耳）在 1，4-二氧陸圜（0·5毫升）中之溶液以過量BrCN與K2C03處理。 將反應合物在100 C下加熱2小時，冷卻，然後以〇 (5 126942 -209- 200831080 毫升）使反應淬滅，並以EtOAc (3 x 3毫升）萃取。使合併之 有機物質在真空中蒸發，並藉預備LC/MS，接著預備TLC純 化，以知供標4化合物；對C24H】5 C1F3N5 Ο (M+H+)之HPLC-MS 計算值482.1,實測值482.1. 實例522
使（S)-3-(3-(4-氣笨基）-2,基-4-(3·〇比畊-2-基氧基）苯基）四氫 咪唾-1-基）丙醯胺（3〇.〇毫克，〇·〇69毫莫耳）溶於DMF-DMA (〇 5 毫升）中，並在1〇〇。〇下加熱1·5小時。於真空中移除溶劑， 然後使殘留物溶於醋酸（0·5毫升）中，並以過量胼單水合物 處理。將反應混合物在l〇(TC下加熱1小時，接著在真空下 移除溶劑，並使殘留物藉預備LC/MS純化，以提供標題化合 物；對C23H2GClN7〇2(M+H+)之 HPLOMS計算值 462.1，實測值 462.1. 藉由重複上述實例中所述之程序，使用適當起始物質， 獲得如表1中所確認之下列式I化合物。 126942 -210- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ln NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 1 〇 〇Λ __/=\ ί% 1H NMR (CDC13 ? 400 MHz) ά 7.28-7.37 (m，7H)，7·25 (d， 2H)，7.46 (d，1H)，7.41 (t，1H)， 7·31 (d，2H)，7.25 (d，2H)， 6.88 (d，2H)，6.87 (d，2H)， 5.34 (dd5 1H)，4.79 (t5 1H)， 4.22 (dd，1H);對 C21H16 C1N03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 366.1， 實測值366.1. 5 W^cf3 bl 1 H NMR (CDCI3 5 400 MHz) 5 7.40 (d，3H)，7.25 (d，2H)， 7·15 (d，2H)，7.14 (dd，1H), 6·90 (d5 2H)，6.88 (d，2H)， 6.76 (t，1H)，5.25 (dd，1H)， 4.24 (br，2H)，2.56-2.80 (m， 3H)，2.05-2.18 (m，1H);對 C23H18C1F3N202(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 447.1， 實測值447.1. 6 1H NMR (CDCI3 ? 400 MHz) 5 7·25 (d，2H)，7.17 (s，1H)， 7.16 (d，1H)，7.02 (d，2H)， 6.88 (d，2H)，6·84 (d，2H)， 6·67 (d，1H)，4.87 (t，1H)， 2.65-2.70 (m? 2H)5 2.26-231 (m，1H)，1.80-1.96 (m，3H); 對 C24H20ClF3N2O2 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值461.1，實測值461.1 126942 -211- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 XU NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 8 1H NMR (CDCI3 ? 400 MHz) δ 7.78 (br5 1H)5 7.39-7.33 (m5 7H)，7.26 (d，2H)，6.91 (d， 2H)，6.89 (d，2H)，5.48 (s， 1H);對 C21H15C1N203 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值379.1，實測值379.1. 10 f/W^CF3 bi 1H NMR (CDCI3 5 400 MHz) 5 7.20-7.33 (m，7Η)，7· 11 (d， 1H)，6·90 (d，2H)，6.88 (d， 2H)，5.27 (q，1H)，2.6-2.8 (m， 3H)，1.98-2.03 (m，1H); 對 C23H16C1F4N02(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 450.1， 實測值450.1. 11 〇 1H NMR (CDCI3 ? 400 MHz) 5 7.73 (d5 2H)，7.69 (d，2H)， 7.63 (d，1H)，7.48-7.58 (m， 5H)，7.44 (d，2H)，5.54 (q， 1H)，4.88 (t，1H)，4.25 (q， 1H);對 C23H15C1F3N03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值446.1，實測值446.1. 12 0 °0-〇-βγ W^cf3 對 q 6 氏！ Bi:F3 N02 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 386.0， 實測值386.0· 17 V- Cl 對 C2 6 H22C1F3N204 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值519.1，實測值519.1. 126942 -212- 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 xn NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 18 對 c25h21cin2o5(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值 465.1， 實測值465.1. 19 ^^τ°χχ 。ο 對 C2 2 7 C1N2 03 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 393.1， 實測值393.1. 21 〇^<y°x^ db 1H NMR (CDCi3) δ (ppm) 7.41-7.44 (m5 4H)? 7.23-7.39 (m，10H)，6.85-6.88 (m，4H)， 5.33 (d，1H，J=6.6 Hz)，5.13 (d，1H，J=6.6 Hz). C27H20ClNO3 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：442.9， 實測值：442.9· 22 〇S<y°x^ db ^c, 1H NMR (CDC13) (5 (ppm) 7.44 (d5 2¾ 1=8.3 Hz), 7.24-7.29 (m，2H)，7.10 (d，6H，J= 12.3 Hz)5 7.01 (s? 2H)5 6.86-6.90 (m，6H)，6.00 (d，1H， J=7.4 Hz)，5.51 (d，1H，J=7.8 Hz). C27H20C1N〇3 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：442.9, 實測值：442.9· 1 H NMR (CDCI3) 5 (ppm) 7.41-7.44 (m，4H)，7.23-7.39 (m，10H)， 6.85-6.88 (m，4H)，5.33 (d，1H， J=6.6 Hz)，5.13 (d，1H，J=6.6 Hz)· 126942 -213- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 23 Μ^°χχ c， 1 H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.58 (d，2H，J=9.1 Hz)， 7.40-7.44 (m，3H), 7.31-7.38 (m? 4H), 6.95 (dd? 4H? J=9.15 1.4 Hz)，5.65 (d，1H，J=7.8 Hz)? 5.14 (dq5 1H? 1=6.5, 1.3 Hz)? 0.96 (d5 3H? J=6.5 Hz). c22h18cino3(m+h+)之 HPLC-MS 計算值：380.8， 實測值：380.8. 24 Uc' 1H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.55(d，2H，J=9.1Hz)，7.33-7.42 (m，7H)，6·94 (d，4H，J= 8.9 Hz)，5.38 (s，1H)，1.69 (s， 3H)5 0.97 (s5 3H). C2 3 H2 〇 C1N03 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：394.1， 實測值：394.1. iH NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.58 (d， 2H，J=9.1 Hz)，7.40-7.44 (m， 3H)5 7.31-7.38 (m5 4H)5 6.95 (dd，4H，J=9,l，1.4 Hz)，5.65 (d，1H，J=7.8 Hz)，5.14 (dq， 1H，J=6.5, 1.3 Hz)，0.96 (d， 3H5 1=6.5 Hz). C22H18C1N03 (M+ET)之 HPLC-MS 計算 值：380.8，實測值：380-8. 126942 214- 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 lR NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 25 、妒XX °1 Q α 1H NMR (丙酮-d6) δ (ppm) 7.48-7.54 (m，4H)，7.43 (t5 2H， J=7.0 Hz)，7.35-7.39 (m，3H)， 6.96 (dd，4H，J=8.8, 1.5 Hz), 5.75 (d5 1H，4·7 Hz)，4.93 (d， 1H，J=4.7 Hz)，4.28-4.36 (m， 2H)，L32 (t，3H，J=7.1 Hz). C24H20ClNO5(M+H+)之 HPLOMS計算值：438.1， 實測值：438.1. 27 a H〇^ (3 Cl 1H NMR (CDC13) δ (ppm) 7.24^7.32 (m? 7H)? 7.16-7.20 (m，2H)，6.78-6.81 (m，4H)， 5.25 (dd，1H，J=6_4, 1.1 Hz)， 4.34-4.37 (m，1H)，3.99 (ddd， 1H，J=12.8, 2·5, 2·3 Hz)，3·74 (ddd，1H，J=12.8, 2_7, 2.3 Hz). c22h18cino4(m+h+)之 HPLC-MS計算值：396.1， 實測值：396.1. 29 〇S<y°V) 〇^3 ' 1 H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7·20-7·29 (m，9H)，7.13-7.18 (m，5H)，6.75-6.79 (m，4H)， 5·13 (d，1H，J=5.6 Hz)，4.61 (d，1H，J=12.0 Hz)，4.53 (d， 1H，J=12.0 Hz)，4.35-4.38 (m， 1H)? 3.73 (dd? 1H5 1=11.0, 4.1 Hz)，3.65 (dd，1H，J=11.0, 3.6 Hz).C2 9 H2 4 CINO4 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：486.1， 實測值：486.1. 126942 215- 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 31 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.45-7.48 (m，4H)，7.32-7.42 (m，5H)，6.97 (d，4H，J=8.7 Hz)，6·42 (d，1H，J=7.8 Hz)， 5.42 (d，1H，J=5.6 Hz)，4.55 (dd，1H，J=8.5, 4.7 Hz)，4.46 (dd? 1H? J=12.5, 4.6 Hz)? 4.37 (dd5 1H，J=12.4, 3.3 Hz)， 3.34-3.43 (m，1H), 1.81-1.89 (m，2H)，1.69-1.73 (m，2H)， 1.56-1.60 (m，2H)，1.08-1.36 (m，4H)· C29H29C1N205 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：521.2，實測值：521.2. 32 分人 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 8.90 (s，1H)，7.48-7.51 (m， 4H)? 7.32-7.42 (m? 5H)? 7.21 (s，1H)，6.90-6.96 (m，5H)， 6·76 (d，1H，J=8.2 Hz)，5.96 (s， 2H)，5.52 (d，1H，J=5.8 Hz)， 4.63-4.67 (m，1H)，4.57 (dd， 1H，J=12.4, 4.6 Hz)，4.51 (dd， 1H，J=12.4, 3.3 Hz). C3 〇 H2 3 C1N2 07 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：559.1， 實測值：559.1. 126942 216- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 36 ]妒η α 1H NMR (丙酮-d6 )占（ppm) 7.59 (s5 1H)5 7.42-7.46 (m5 4H)? 7.30-7.41 (m? 5H)5 6.92-6.97 (m，4H)，5.38 (d，1H，J= 6·0 Hz)，4.44 (dd，1H，J=10.6， 4.7 Hz)? 3.78 (ddd5 1H? J=14.5, 6.6, 5.0)，3.62 (ddd. 1H，J= 14.5, 5.6, 4.6 Hz)，1.95 (s， 3H). C24H21C1N204(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：437.1， 實測值：437.1. NMR (丙酮·ί16) <5 (ppm) 7·49·7·53 (m，2Η)，7.30-7.46 (m，7Η)， 6.92-6.97 (m，4H)，5·48 (d，1H， J=4.8 Hz)，4.55 (dd，1H，J=9.55 4.7 Hz)，3.64 (dd，2H，J=4.9， 1.6 Hz). C22H19ClN2〇3 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：395.1，實測值：395.1. 37 〇 )ην^ί c, 1H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.44-7.47 (m，4H)，7.32-7.41 (m，5H)，6.93-6.97 (m，4H)， 5.91 (t，1H，J=6.5 Hz)，5.66 (t， 1H，J=5.1 Hz)，5.49 (d，1H， J=5.5 Hz)，4.39 (dd，1H，J=9.8, 4.4 Hz)，3.75 (ddd，1H，J=14.7, 6.7, 4.2 Hz), 3.54 (ddd, 1H， J=14.7, 5.7, 4.6 Hz)，3.17 (m， 2H), 1.04 (t5 3¾ 1=7.2 Hz). c25h24cin3o4(m+h+)之 HPLC-MS 計算值：466.2， 實測值：466.1. 126942 217- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 2H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 40 〇 〇Λ /=\_ 1H NMR (d6 丙酮）5 (ppm) 7·54 (d5 J=9.1 Hz，2H)， 7.48-7.43 (m，1H)，7.37 (d， J二8.9 Hz，2H)，7.31 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.29-7.25 (m，1H)， 7.13-7.08 (m? 1H)? 6.98-6.95 (m，4H)，5.55 (d，J=5_6 Hz， 1H)，4.53 (t，J=5.9 Hz，1H)， 4·43-4·4〇 (m，1H)，4.00-3.94 (m，1H)，3.91-3.85 (m，1H); C2 2 珥 7 C1FN04 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：414.1， 實測值：414.0· 43 〇 〇Λ /^ν 1H NMR (d6 丙酮）5 (ppm) 7.58 (d，J=9.1 Hz，2H)， 7.46-7.42 (m，1H)，7.37 (d， J=8.9 Hz，2H)，7.21-7.10 (m, 2H)，6.98-6.95 (m，4H)，5.82 (d，J=8.3 Hz，IH)，5.08-5.02 (m，1H)，4.11 (t，Hz， IH), 3.36-3,30 (m5 2H)； C2 2 吒 7 C1FN04 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：414.1， 實測值·· 414-0. 44 〇 〇Λ /=\ 1H NMR (d6 丙酮）δ (ppm) 7.57 (d，J=9.2 Hz，1H)，7.52 (d，J=9.2 Hz，1H)，7.47-7.33 (m，7H)，6.96-6.93 (m，4H)， 5.76 (d，J=8.0 Hz，1H)， 5.04-4.99 (m，1H)，4.40-4.37 (m，1H)，3.94 (dd，J=12.4, 3·6 Hz，1H)，3·87 (dd，J=12.4, 3.6 Hz5 IH) ； C22H18C1N04 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：396.1，實測值：396.0. 126942 -218- 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 ιπ NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 45 〇 X=z/ Cl 1H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.84 (d，J=7.2 Hz，1H)，7.81 (s， lH)，7.70-7.66 (m，2H)，7.41-7.38 (m, 2H)，7.28-7.25 (m， 2H)? 7.00-6.95 (m5 4H)? 5.64 (d，J=3.1 Hz，1H), 4·86 (d， J=3.1 Hz? IK), 4.58 (s5 2H)5 4.32 (q，J=7.1 Hz，2H)，1.29 (t， J=7.1 Hz，3H); C26H21C1F3N05 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：520.1， 實測值：520.0. • 46 0 -y°-Vfy CF3 ^ X=/ Cl 1H NMR (丙酮-d6) <5 (ppm) 7.77 (d，J=7.6 Hz，1H)， 7.68-7.57 (m，3H)，7.41-7.38 (m，2H)，7.28-7.25 (m, 2H)， 7.01-6.98 (m5 2H)? 6.94-6.90 (m，2H)，5.41 (d，J=3 .6 Hz， 1H)，5.27 (d，J=3.6 Hz，1H)， 4.66 (d，J=16.8 Hz，1H)，4·47 (d，J=16.8 Hz，1H)，4.03-3.92 (m? 2H)3 1.06 (t5 1=7.2 Hz, 3H)； C26H21C1F3N05 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：520.1，實測值：520.0. 47 人伊3 F 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.44-7.29 (m，7Η)，7.18-7.13 (m，2H)，7.01-6.95 (m，1H)， 6.87-6.85 (m，2H)，5.54 (d，1H， J=5.7 Hz), 4.69 (d5 1H, J=12.0 Hz)，4.66 (d，1H，J=12.0 Hz)， 4·38 (m，1H)，3.94 (m, 2H)， 3.75 (s? 3H). C24H21F2N04 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：426.1，實測值：426.1 126942 -219- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 XH NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 5❹ H：°/=x F 1H NMR (CDC13) δ (ppm) 7.38-7.36 (m，2H)，7.34-7.23 (m，7H)，7.12-7.09 (m，2H)， 6.94-6.88 (m，5H)，5.32 (d5 J=8.1 Hz，1H)，4.59-4.50 (m， 3H)，4.36 (d5 J=16.4 Hz, 1H)， 4.26-4.22 (m，1H)，3.70 (dd， J=ll.l，3·0 Hz，1H)，3.58 (dd， J=ll.l5 5.0 Hz5 IH)； C3 〇 H2 4 C1F2 N04 (M+H+ )之 HPLC-MS計算值：536.1， 實測值：536.1· 51 /Η9 /=X F 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7·38·7.36 (m，2H)，7.29-7.25 (m，2H)，7.15-7.10 (m，2H)， 6.94-6.87 (m，5H)，5.31 (d， J=8.1 Hz，1H)，4.55 (d，J=16.4 Hz，1H)，4_35 (d，J=16.4 Hz， 1H)，4.06 (ddd，J=8.2, 5.1，3.1 Hz，1H)，3.70 (dd，J=12.2, 3.1， 1H)，3.58 (dd，J=12.2, 5.2 Hz， IH); C23H18C1F2N04 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：446.1，實測值：446.0· 126942 220- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 4⑽ MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 53 1H NMR (丙酮-d6 ) 5 (ppm) 7.55-7.51 (m5 2H)5 7.39-7.37 (m，2H)，7.31 (t，J=7.9 Hz， 1H)，7.08 (t，J=2.0 Hz，1H)， 7.03 (d，J=7.7 Hz，1H)， 7.00-6.95 (m，4H)，6.92-6.89 (m，1H)，5.64 (d，J=5.4 Hz， 1H)，4.92 (ddd，J=6.6, 5.2, 5·2 Hz，1H) 3.93- 3·83 (m，2H)， 3.81-3.70 (m，7H)，3.60 (br s5 4H)，2.15 (m，4H); C2 9 H3 2 C1N3 04 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：522.2， 實測值：522.2. 54 cC ,_/=v。 F 1H NMR (丙酮-d6 ) δ (ppm) 7.55-7.49 (m，2H)，7.39-7.35 (m，2H)，7.31-7.27 (m，2H)， 7.03-6.94 (m，5H)，5.81 (d， J=6.5 Hz，1H)，4.99 (ddd， J=6.6, 6.3, 4.1 Hz，1H)，3·78 (dd? 1=13.74.0 Hz, 1H)5 3.73 (dd，J=13.7, 6·7 Hz，1H)， 3.54-3.42 (m，4H)，3.26 (td， J=6.85 2.5 Hz5 2H)5 2.35 (t5 J=8·2 Hz，2H)，2.15-2.07 (被 溶劑部份遮蔽，4H); C29H28ClF2N3〇4(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：557.1， 實測值：557.1. 126942 221 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 XH NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 55 η °ι5·〇·°ν-, η, F 1H NMR (丙酉同-d6) 5 (ppm) 9.00 (br s，1H)，7.80 (br s， 1H)，7.66 (br s，1H)，7.52-7.48 (m5 2H)，7.38-7.35 (m，2H)， 7.25-7.21 (m, 2H)5 7.03-6.94 (m5 5H)，5.77 (d，J=6.0 Hz， 1H)，4·99 (ddd，J=6.8, 6.0, 4.1 Hz，1H)，4.66 (t5 J=6.8 Hz， 1H)，3.87-3.77 (m，2H)， 3.49-3.41 (m，2H)，2.68-2.60 (m，2H); C28H25C1F2N403 (M+H+ )之11?1^-%8 計算 值：539.2，實測值：539.2· 56 ¥ 1 H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.54-7.50 (m? 2H)? 7.41-7.37 (m，2H)，7.28-7.25 (m，2H)， 7.05-6.96 (m，5H)，5.77 (d， J=6.0 Hz，1H)，4.99 (ddd， J=6.0,5.5,5.5Hz，lH)，3.88-3.17 (m，10H)，2.46 (五重 峰，J=7.2 Hz，2H)，2.10-2.07 (m?4H)； C29H3〇C1F2N3〇3 (M+H+)之册!^-]^8計算 值：542.2，實·測值：542.2. 126942 222- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 57 Ο、Η \_/^〇CH3 Cl 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 9.06 (br s，1H)，7·80 (br s5 1H)，7.66 (br s，1Η)，)7·50-7·47 (m，2H)，7.38-7.36 (m，2H)， 7.28(t，J=8.0Hz，lH)，7.06-7.05 (m，1H)，7.01 (d，J=7.6 Hz, 1H)，6.98-6.94 (m，4H)， 6,90-6.88 (m，1H)，5.60 (d， J=5.7 Hz，1H)，4.89 (表觀 q， J=6.2, 1H)，4.66 (t，J=6.9 Hz， 2H)，3.82- 3.78 (m，2H)，3.76 (s，3H)，3.48 (表觀五重峰， J=6.8 Hz，2H), 2.65 (t，J=7.0 Hz，2H); C29H29C1N404 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：533.2，實測值：433.2. 58 〇^〇_ν=\ F 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.57-7.54 (m5 2H)5 7.40-7.38 (m，2H)，7.23-7.21 (m，2H)， 7.06-6.90 (m，5H)，5.63-5.60 (重疊 d，1H)，4.79-4.74 (重 疊 dd，1H), 4.63-4.61 (重疊 ddd，1H)，4.14-4.10 (重疊 dd， lH)，3.91-3.84(m，2H)，3.55-3.48 (m，1H)，1.78-1.47 (m, 7H)； C27H24C1F2N05 (M+H+ -THP)之 HPLC-MS 計算值：431.1，實測值： 431.1. 126942 223 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 59 少，”a F 1H NMR (丙酮-d6 ) 5 (ppm) 7.52 (d，J=9.0 Hz，2H), 7.37 (d，J=8.9 Hz，2H)，7.24-7.19 (m5 2H)? 7.07-6.95 (m? 5H)5 5.55 (d，J=5.9 Hz，1H)，4.56 (dd，J=9.9, 4.9 Hz，1H)， 3.39-3,35 (m? 5H)5 2.96 (dd5 J=13.5, 6·2 Hz，1H)，2.88 (被 HOD 部份遮蔽，dd，J=13.5, 5.4 Hz，1H)，2.53 (表觀 t， J=5.0 Hz? 4H)? 1.41 (s5 9H)； C31H32C1F2N305 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：600.2, 實測值：544.1 (M-tBu + H). 60 F 1 H NMR (丙酮-d6) δ (ppm) 8.48 (br s，1H)，8.40 (m，1H)， 7.67-7.64 (m，1H)，7.49-7.47 (m，2H)，7.39-7.36 (m，2H)， 7.24 (dd，J=7.7, 4.7 Hz，1H)， 7.12-7.09 (m，2H)，7.00-6.97 (m，5H)，5.52 (d，J=5.6 Hz， IH)，4.45 (ddd，J=5.4, 5.0, 5.0 Hz，1H)，4.21 (dd，J=5.4, 4.6 Hz，1H)，3.15 (dd，J=13.2, 4.9 Hz，1H)，3.10 (dd，J=13.2, 4·8 Hz5 1H)? 3.04-2.97 (m5 2H)； c29h24cif2n3o3(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值：536.2, 實測值：536.2. 126942 224- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 lH NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 61 0 〇Λ af。 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.54 (d，J=8.4 Hz，2H)， 7.33-7.29 (m，3H), 7.02-6.99 (m，2H)，6.88 (d，J=8.0 Hz， 1H)，5.49-5.46 (重疊，d， J=5.0 Hz，1H)，4.75-4.71 (m， 1H)，4.54-4.53 (m5 1H)， 4.08-4.03 (m，1H)，3.89-3.77 (m，2H)，3.77 (s，3H), 3.53-3.47 (m，1H)，1.78-1.47 (m，7H); C22H24C1N05 (M+H+ (-THP))之 HPLC-MS 計算值：334.1，實測值： 334.1. 62 ^ O-0CH3 iHNMR (丙酮-d6) δ (ppm) 7.53 (d5 J=9.2 Hz5 2H)5 7.36 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.32 (t， J=7.9 Hz，1H)，7.04-6.88 (m， 7H) 5.48-5.43 (非對映異構 物，（1，1=5.3 1^，111)，4.75-4.71 (m，1H)，4.54-4.53 (m， 1H)5 4.08- 4.03 (m5 1H)5 3.89-3.77 (m，2H)，3.77 (s，3H)， 3.53-3.47 (m，1H)，1.78-1.47 (m，7H); C28H28ClN〇6 (M+H+ (·ΤΗΡ))之 HPLC-MS 計算值：426.1，實測值： 426.1. 126942 225 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 63 〇^° /=\ σ會 1H NMR (丙酮-d6 ) δ (ppm) 7.78 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.66 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.22 (m， 2H)，7.03 (tt，J=9.1，2.2 Hz， lH)，5.74-5.72 (m，lH)，4.76-4.71 (m，1H)，4.67-4.66 (m， 1H)，4.15-4.11 (重疊，d， 3.6 Hz，1H), 3.89-3.82 (m， 2Η)，3.53-3·47(πι，1Η)，1·78-1.47(m，7H); C22H20F5N04 (M+H+ (-THP)) <HPLOMS 計算值：374.1，實測值： 374.0. 65 ΗΝ〇 〇Λ ψ/ 1H NMR (丙酮-d6) δ (ppm) 8·91 (s，1H)，7·60 (s，1H)， 7.51-7.49 (m，2H)，7.35-7.32 (m，2H), 7.27-7.23 (m，2H)， 7.00 (tt，J=9.1，2·3 Hz，1H)， 5.76 (d，J=6.3 Hz，1H)，4.65 (ddd，J=6.8, 6.8, 3.8 Hz，1H)， 3.97-3.81 (m, 2H), 3.79-3.72 (m，2H)，3.47 (t，J=6.9 Hz， 2H)； C21H19C1F2N402 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：433.1，實測值：433.1. 66 0 〇Λ Crf 1H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.50-7.48 (m，1Η)，7.34 (d， J=8.7 Hz，1H)，7·26-7·18 (m， 4H)，5.53-5.51(m，lH)，4.72-4.68 (m，1H)，4.58-4.56 (m， lH)，3.98-3.92(m，lH)，3.81-3.72 (m，2H)，3.49-3.45 (m， 1H)，2.23 (s，3H)，1.78-1.47 (m，7H); C22H22C1F2N04 (M+H+ (-THP))之 HPLC-MS 計算值：354·1，實測值： 354.0. 126942 -226- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 lM NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 67 0 〇Λ /=\ of 〆 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7·64 (dd，J=1L7, 2·5 Hz，1H)， 7.54(t，J=8.7Hz，lH)，7.27-7·19 (m，4H)，5.56 (d，J=5.3 Hz, 1H), 4.72-4.68 (m5 1H)? 4.60-4.58 (m，1H)，3.99-3.93 (m5 1H)，3.78-3.72 (m，2H)， 3.49-3.45 (m，1H)，1.78-1.47 (m，7H); C21H19C1F3N04 (M+H+ (-THP))《HPLC-MS 計算值：358.1，實測值： 358.0. 68 C3^〇ch3 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.52(d，J=9.0Hz，2H)，7.32-7.28 (m? 3H)5 7.03-7.01 (m5 2H)，6.89-6.86 (m，1H)，5.44 (d，J=5.7 Hz，1H)，4·53 (q， J=5.7 Hz，1H)，3.77 (s，3H)， 3.39-3.36 (m，4H)，2·92 (dd， J=13.5, 5.9 Hz，1H), 2.86 (dd， 被HOD部份遮蔽，1H), 2.51 (t，J=5 Hz，4H)，1·42 (s， 9H); C26H32C1N305 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值502.2，實測值502.2. 126942 227- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 69 1H NMR (丙酮-d6) δ (ppm) 7.52 (d? 2.5 Hz5 1H)? 7.32 (dd? J=8.85 2.5 Hz5 1H)5 7.27 (d5 J=8.7 Hz，1H)，7.23-7.18 (m， 2H)，6.98 (tt，J=9.1，2.3 Hz， 1H)，5.58 (d，J=5.8 Hz，1H)， 4.68 (ddd，J=5.9, 5.8, 5.8 Hz, 1H) 3·42·3·28 (m，4H)，2·96 (dd，J=13.2, 5.8 Hz，1H)， 2.91-2.85 (m，5H)，2.53 (t， J=5.2 Hz，4H)，2.74 (s，3H)， 1.42 (s5 9H)； C26H30F2N3O4 (M+H+ (-tBu)之 HPLC-MS 計 算值：466.1，實測值： 466.1. 70 F 1H NMR (丙酮-d6) δ (ppm) 8·12 (d，J=2.7 Ηζ，1Η)，7.66 (dd，J=8.9, 2.7 Hz，1Η)，7.57 (d5 J=8.8 Hz5 1H)5 7.31-7.28 (m，2H)，7.01 (tt，J=9.1，2.3 Hz，1H) 5.70 (d，J=5.9 Hz， 1H)，4.68 (ddd，J=5_9, 5.9, 5.8 Hz，1H) 3.42-3.28 (m，4H)， 3.06-2.91 (m，4H)，2.56 (t， J=5.0 Hz，4H)，1.42 (s，9H); c26H27F5N3o4(M+H+ (-tBu)之 HPLC-MS 計算 值：520.1，實測值：520.1. 126942 228 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 71 〇Λ/=\ Ofα 1H NMR (丙酮-d6 ) 5 (ppm) 7·87 (s5 1H)，7.78-7.76 (m， lH)，7.70-7.63 (m，2H)，7.59-7.54 (m，2H)，7.32-7.29 (m， 2H)，5.73 (重疊 d，J=5.2 Hz， lH)，4.76-4.72 (m，lH)，4.65-4.61 (m，1H)，4·13·4.09 (m， 1Η)，3·88-3·83(πι，2Η)，3·52-3 ·49 (m，1H)，1.78-1.47 (m， 7H)； C22H21C1F3N04 (M+H+ -THP)之 HPLC-MS 計算值：371.1，實測值： 371.8· 73 乂 1nCX°4^ci 1H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7·88 (s，1H)，7·80 (d，J=7_2 Hz， lH)，7.68-7.62 (m，2H)，7.56-7.52 (m，2H)，7.32-7.28 (m， 2H)，5.69 (d，J=5.6 Hz，1H)， 4·60 (ddd，J=6.6, 5.6, 5.5 Hz， 1H)，3.44-3.30 (m，4H)，3.00 (dd，J二 13·6, 6·8 Hz，IH)，2.89 (dd，J=13.2,5.2Hz，lH)，2.54-2.51 (m，4H)，1.42 (s，9H); C26H29ClF3N3〇4正確質 量（M+H+(-tBu))之 HPLC-MS 計算值：483.2， 實測值：483.9. 126942 .229- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 74 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.88 (s，1H)，7·80 (d，J=7.2 Hz， lH)，7.68-7.62(m，2H)，7.56-7.52 (m，2H)，7.32-7.28 (m， 2H)，5.69 (d，J=5.7 Hz，1H)， 4.60 (ddd，J=6.4, 5.6, 5.6 Hz， 1H)，3.61 (s，3H)，3.44- 3.33 (m，4H)，3.00 (dd，J=13.6, 6.8 Hz，1H)，2.89 (dd，J=13.6, 5.2 Hz? 1H)? 2.60-2.51 (m5 4H)； C23H23C1F3N304正確質 量（M+H+)之紐^0?48計 算值：498.1，實測值： 498.1. 75 广。又〇、斗發 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.88 (s，1H)，7.80 (d，J=7.2 Hz， lH)，7.68-7.62 (m，2H)，7.56· 7.52 (m，2H)，7.32-7.28 (m， 2H)，5.69 (d，J=5_6 Hz，1H)， 4.60 (ddd，J=6.8, 5·6, 5.2 Hz， lH)，4.11-4_03(m，2H)，3.44-3.33 (m，4H)，3.00 (dd，J=13.6, 6.6 Hz，1H)，2.89 (dd，J=13.6, 5_2 Hz，1H)，2.60-2.51 (m， 4H)，1.21 (t，J=7.2 Hz，3H); C24H25C1F3N304正確質 量（M+H+)之 HPLC-MS 計 算值：512.1，實測值： 512.7. 126942 230- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 lM NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 76 丫。人 〇JC^O~ci W^cf3 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7·89 (s，1H)，7.80 (d，J=7.2 Hz, m)，7.68-7.62 (m，2H)，7.56-7.52 (m? 2H)5 7.32-7.28 (m5 2H)，5.69 (d，J=5_7 Hz，1H)， 4.60 (ddd，J=6.5, 5.6, 5.5 Hz， 1H)，3.81 (d，J=6.4 Hz，2H)， 3,44-3.33 (m5 4H)5 3.00 (dd5 J=13.6, 6·6 Hz，1H)，2·89 (dd， J=13.6, 5.2 Hz，1H)，2.60-2.51 (m，4H)，1.95-1 ·86 (m，IH)， 0.92 (t，J=6.8 Hz，6H); c26h29cif3n3o4正確質 量（M+H+ )之 HPLC-MS 計 算值：540.2，實測值·· 539.8. 77 〇Λ/=\ ^ O^0CH3 1 H NMR (丙酮-d6 ) 5 (ppm) 7.77-7.75 (m，2H)，7·70·7·67 (m，2H)，7.33 (t，J=7.9 Hz， 1H)，7.05-7.00 (m，2H)，6.90 (dd，J=8.2, 1.9 Hz，1H)，5.58 (重疊汰>4_8 1^，111)，4.76-4.71 (m，1H)，4·61_4·57 (m， 1H)? 4.11-4.07 (m? 1H)? 3.88-3·83 (m，2H)，3.78 (s，3H)， 3.52-3.49 (m, 1H)? 1.78-1.47 (m，7H); C23H24N205 (M+H+ _THP)之 HPLC-MS 計算值：325.1，實測值： 325.1. 126942 231 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 400 MHz (CD€I3 ) 及 / 或 MS (m/z) 78 CVc, 1 H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.82 (s，1H)，7.77-7.64 (m， 7H)，7.40-7_36(m，2H)，7.09-7.05 (m5 2H)? 5.82 (d? J=4.8 Hz，1H)，4.70-4.62 (m，3H)， 3·97 (d，J=4.1 Hz，2H); C25H18 C1F4N203 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：471.1， 實測值：470.8. 79 ΛΧΤ 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.51(d，J=9.0Hz，2H)，7.46-7.39 (m，3H)，7.32-7.23 (m， 4H)，7.12-7.07 (m，3H)，5.57 (d5 J=5.4 Hz，1H)，4.69- 4.62 (孿 d，J=12.0 Hz，2H)，4.58 (ddd，J=5.7, 3.8, 3.4 Hz，1H)， 3.96-3.89 (m5 2H)； C2 3 氏 8 C1F2 N03 (M+H+ 之 HPLC-MS 計算值 430.1，實 測值：430.1. 80 1。々發 CV-3 1H NMR (丙酮-d6) δ (ppm) 7.82 (s，1Η)，7·75 (d，J=7.5 Ηζ， 1H)，7·68 (d，J=7.9 Hz，1H)， 7.65-7.61 (m，1H)，7.56-7.52 (m，2H)，7.32-7.28 (m，2H)， 7.10-6.97 (m，2H)，5.71 (d， J=5.3 Hz5 1H)5 4.69-4.60 (m5 3H), 3.95 (d3 J=3.8 Hz, 2H)； C2 4 H! 8 C1F4 N2 03 (M+H+ 之 HPLC-MS 計算值·· 480.1， 實测值：479.7. 126942 -232- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 fH NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 81 0 F W^cf3 1H NMR (丙藤I -d6) <5 (ppm) 7.83 (s, 1H)，7.76 (d，J=7.6 Hz， 1H)，7.69 (d5 J=7.9 Hz，1H)， 7.65-7.61 (m5 1H)5 7.55-7.49 (m，3H)，7.32-7.28 (m，2H)， 7.07-6.69 (m，2H)，5.72 (d， J=5.2 Hz，1H)，4.73-4.64 (m， 3H)? 4.01 (d5 J=3.6 Hz? 2H)； C2 4 呒 7 C1F5 N2 03 (M+H+ 之 HPLOMS計算值：498.1， 實測值：497.7. 0 1H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 8.85 (d5 J=2.8 Hz5 1H)5 8.17 (dd，J=8.8, 2.8 Hz，IH)，7.90 (s，1H)，7.85 (d，J=8.8 Hz， 1H)，7.80 (d，J二7·6 Hz，1H)， 7.72 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.66 (t5 J=7.6 Hz，1H)，7·26 (d，J=8.8 82 CKc, Hz，2H)，6,86 (d，J=8.8 Hz， 2H)? 5.86 (d5 J=5.2 Hz, 1H)5 4.73 (ddd，J=5.1，3.7, 3.6 Hz， 1H)，4.59-4.53 (m5 2H)，3.94 (d，J=3_6 Hz，2H), 3_78 (s， 3H); C25H20F3N3O4(M+H+ 之 HPLC-MS 計算值：484.1， 實測值：484·1_ 126942 233 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CD03) 及 / 或 MS (m/z) 85 1H NMR (丙酮-d6) <5 (ppm) 7.83 (s，1H)，7·75 (d，J=7,7 Hz， 1H)，7·69 (d，J=7.9 Hz，1H)， 7.64 (t，J=7.7 Hz，IH)，7.45 (d， J=8.9 Hz，2H)，7·30-7·28 (m， 2H)，5_75 (d，J=5.81 (d，J=5.0 Hz，1H)，5.13-5.06 (m，2H)， 5.00 (ddd，J=5.1，5.0, 4.5 Hz， 1H)，3.59 (br s，3H)，3·09 (br S53H)； (M+H+ 之 HPLC-MS 計算 值：480.1，實測值：480.1. 86 6-3 1H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 8.32- 8.31 (m? 2H)? 7.92 (s5 1H)，7.80 (m，1H)，7.67- 7.64 (m，2H)，7.57-7.55 (m5 2H)， 7.32- 7.28 (m? 2H)? 6.57- 6.56 (m，1H)，5.75-5.74 (m，1H)， 4.67-4.65 (m, 1H)，3.79- 3.73 (m，4H)，3.06-3.02 (m，1H)， 2.94-2.89 (m5 1H)? 2.63- 2.52 (m，4H) ; C25H23 C1F3N502 正確質量（M+H+)之 HPLOMS計算值：518.1， 實測值·· 518丄 90 ^°uci 〇， Ο" 1H NMR (CDC13) δ (ppm) 7.33-7.40 (m5 4H), 7.24-7.30 (m，2H)，7.14-7.17 (m，1H)， 6.99-7.07 (m，2H)，6.86-6.92 (m，4H)，5.34 (br s，1H)，4.41 (br s，1H)，3.12 (d，1H，J=13.1 Hz)，2.98 (d，1H，J=13.0 Hz)， 2.62-2.90 (m? 7H), 1.76-2.3 (m，7H)，1.26-1 ·27 (m，1H)· C2 9 H3 i C1FN3 03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：524.2， 實測值：524.2 126942 -234 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 JH NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 91 ho—^ c / V-OMe 1H NMR (CDCI3) 5 (ppm) 7·33 (d，2H，J=9.0 Hz)， 7.24-7.30 (m，4H)，6.83-6.91 (m，6H)，5.26 (d，1H，J=6.5 Hz)，4.40-4.43 (m，1H)，4·05 (dd，1H，J=12.8, 3.0 Hz)，3.81 (dd，1H，J=12.8, 3.2 Hz)，3.77 (s5 3H). C23H2〇C1N〇5 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：426.1，實測值：426.1. 92 c, 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.31-7.37 (m，3Η)，7.24-7.28 (m，2H)，7.10 (d，1H，J=7.7 Hz)，6·99·7·04 (m，2H)， 6.86-6.92 (m5 4H)5 4.43 (dd5 1H，J=11.7, 3·0 Hz)，2.78 (d， 2H，J=5_9 Hz), 2.61 (br s，4H)， 2.47 (br s，4H)，2.30 (s，3H). C27H27C1FN303 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：496.2， 實測值：496.2. 93 H2N—々 Or 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.30-7.35 (m，3H)，7.22-7.27 (m，2H)，7.11 (d，1H，J=7.7 Ηζ)，6·98-7·05(πι，2Η)，6·84-6·87 (m，4H)，5.29 (d，1H， J=6.3 Hz)，4.38-4.42 (m，1H)， 3·30 (dd，1H，J=13.7, 3·2 Hz)， 3.11 (dd，1H，J=13.3, 5·1 Hz)， 2.22 (br s, 1H). c22h18cifn2o3(m+h+)之 HPLC-MS 計算值：413.2， 實測值：413.1. 126942 -235 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 iH NMR 4⑽ MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 94 〇KOr°ry ，V a 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.43-7.50 (m，3Ή)，7.35-7.39 (m5 2H)5 7.28-7.33 (m5 2H)? 7.11 (dt5 1H, J=8.5? 2.1 Hz)5 6.96 (d，4H，J=8.7 Hz)，6.42 (d，1H，J=7.5 Hz)，5.48 (d5 1H， J=5.7 Hz)，4.57-4.61 (m，1H)， 4.48 (dd5 1H，J=12.5, 4·6 Hz)， 4.38 (dd，1H，J=12.4, 3.4 Hz)， 3.34-3.43 (m, 1H)，1.81-1.89 (m，2H)，1.69-1.73 (m，2H), 1.57-1.60 (m，2H), 1.09-1.36 (m，4H)· C29H28C1FN205 (M+H+) 2HPLC-MSW， 值：539.2，實測值·· 539.2. 95 。沪。XX Cl 1H NMR (丙酮-d6 ) δ (ppm) 7.43-7.50 (m，3H)，7·28-7·39 (m，5H)，7·11 (dt，1H，J=8.6， 2.1 Hz), 6.94-6.98 (m，4H)， 6.39 (d，1H，J=6.4 Hz)，5.48 (d，1H，J=5.7 Hz)，4.58-4.61 (m，1H)，4.47 (dd，1H，J=12.4, 4.6 Hz)，4.38 (dd，1H，J=12.4, 3.4 Hz)，3.69-3.77 (七重峰， 1H，J=7.0 Hz)，1.12 (m，6H). C26H24C1FN205(M+H+)之 HPLC-MS 計算值：499,1， 實測值：499.2. 126942 236- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDC13 ) 及 / 或 MS (m/z) 96 c, F 1H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.51 (d5 J=9.0 Hz? 2H)? 7.38-7.29 (m5 7H)? 7.15 (d5 1=6.2 Hz，2H)，7.02-6 % (m，5H)， 5.58 (d，J=5.4 Hz，1H)，4·71-4.64 (孿 d，J=12.1 Hz，2H)， 4.67 (ddd, 1=5.6, 3.8, 3.5 Hz, 1H)，3·92 (m，1H); C2 9 H2 2 C1F2 N04 (M+H+ )之 HPLC-MS計算值：522.1， 實測值：522.1. 97 !HNMR (CDCI3) δ (ppm) 7.33-7.38 (m，3H)，7.24-7.27 (m，2H)，7_10 (d，1H，J=7_7 Hz)，6.99-7.03 (m，2H)， 6.86-6.92 (m，4H)，5.20 (d，1H， J=5.5 Hz)，4.39 (dt，1H，J=5_7, 5·7 Hz)，2·23 (s，6H). C2 4 H2 2 C1FN2 03 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：441.1， 實測值：441·1· 98 〇T^F 1H NMR (CDCI3) (5 (ppm) 7.30-7.36 (m，3H)，7.24-7.28 (m，2H)，7.17 (d，1H)，7.06 (d， 1H，J=9.2 Hz)，7·01 (dt，1H， J=8.4, 2.0 Hz)，6.85-6.91 (m， 4H)? 5.30 (d5 1H5 J=5.7 Hz)? 5.03 (t，1H，J=6.1 Hz)， 4.41-4.44 (m，1H)，3.89-3.96 (m，lH)，3.61-3.66 (m，5H)， 3.29-3_39(m，4H)· C27H25C1FN3 05(M+H+)之 HPLC-MS計算值：525.1， 實測值：525·1· 126942 -237 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 100 。沪。χχ ΗΝ—Τ=\ 一 0^F ^NMRCCDC^) 5 (ppm) 7.31-7.35 (m，3H)，7.23-7.27 (m，2H)，7.10 (d，1H，J=7.8 Hz), 6.99-7.04 (m，2H)， 6.86-6.91 (m，4H)，5.29 (d，1H， J=6.3 Hz)，4.42-4.45 (m，1H)， 3.53 (d，2H，J=2.3 Hz)，3.19 (dd，1H，J=13.1，4.1 Hz)，3.02 (dd，1H，J=13.1，4.8 Hz)，2.27 (t? 1H5 J=2.4 Hz). C25H20aFN2O3(M+H+)之 HPLC-MS計算值：451.1， 實測值：451.1. 102 伊。XX οηνΊ Cl 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 8.60 (d，1H，J=1.7 Hz)，8·55 (dd5 1H，J=4.8, 1.5 Hz)，7.67 (t，1H，J=7.8, 1.7 Hz)， 7.24-7.34 (m5 7H)5 6.98-7.02 (m5 2H)，6.94 (t，1H，J=1.9 Hz)，6.86-6.92 (m, 4H)，5.20 (d，1H，J=6.3 Hz)，4.41 (ddd， 1H，J=6.2, 4.6, 4.6 Hz)，3.95 (d，1H，J=13.5 Hz)，3.85 (d， 1H，J=13.5 Hz)，3·11 (dd，1H， J=13_l，4·0 Hz)，2.90 (dd，1H， J=13.1，4.8 Hz). C2 8 H2 3 C1FN3 03 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：504.1， 實測值：504.1· 126942 238 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 棚 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 103 ”伊。XX C/〇Me 1H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.50-7.54 (m，2H)，7.34-7.38 (m5 2H)，7.30 (t，1H，J=7.8 Hz)3 7.01-7.03 (m? 2H)5 6.93-6.98 (m，4H)，6.88 (dd， 1H? J=8.85 2.4 Hz)? 5.38 (d5 1H，J=5.7 Hz)，4.48 (表觀 q， 1H，J=5.8 Hz), 3.78 (s，3H)， 2.75-2.89 (m，2H)，2.55 (br s， 4H)，2.35 i>r s，4H)，2.17 (s， 3H). C28H3〇C1N3〇4 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：508.2，實測值：5082. 104 °^V c, F 1H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.51-7.55 (m5 2H)5 7.35-7.39 (m，2H)，7.20-7.25 (m，2H)， 6.95-7.00 (m，5H)，5.56 (d，1H， J=6.0 Hz)，4-58 (ddd，1H， J=6.1，6·1，6·0 Hz), 3.55-3.65 (m，4H)，2.93 (dd，1H，J=13.4, 6·2 Hz)，2.85 (dd，1H，J=13.4, 5,5 Hz)? 2.55 (br s? 4H). C26 H23ClF2N2〇4 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值·· 501.1， 實測值：501.1. 105 、°低, F 1 H NMR (丙酮-d6) 5 (ppm) 7.50 (d, 1=8.9 Hz5 2H)5 7.37 (d8.9 Hz，2H)，7.22 (m，2H)， 7.02-6.96 (m，5H)，5.55 (d， J=6d Hz，1J)，4.65 (dd， J=1L25 5,9 Hz)5 -3.68-3.20 (m? 8H)，3·16 (dd，J=13.9, 4.8 Hz， 1H)，3.10 (dd，13.8, 6.1 Hz， 1H)5 2.93 (s5 3H). C27H26C1F2N303(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：514.2, 實測值：514.1. 126942 -239 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 XH NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 107 1H NMR (丙酮-d6) 6 (ppm) 7.47-7.50 (m5 2H)? 7.40-7.45 (m，1H)，7.30-7.39 (m5 4H)， 7.11 (dt，1H，J=8.9, 1.8 Hz)， 6.94-6.97 (m，4H), 5·55 (d，1H， J=6.4 Hz)，5.02-5.07 (m，1H)， 4.69 (dd，1H，J=7.4, 5.4)， 3.70-4.06 (m，8H)，3.25-3.49 (m，4H)，2.23-2.31 (m，1H)， 1.93-2.01 (m，1H)，1.82-1.92 (m? 2H). C3! H3! C1FN3 05 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：580.2，實測值：580.2. 108 1 H NMR (丙酮-d6 ) 5 (ppm) 7.48-7.50 (m，2H)，7.41-7.45 (m，1H)，7.34-7.39 (m5 3H)， 7.30 (dt，1H，J=9.8, 2.2 Hz)， 7·10 (dt，1H，J=8.3, 2.1 Hz)， 6.93-6.97 (m，4H)，5.53 (d，1H， J=6.1 Hz)，4.67 (dq，1H，J=6.3, 2.0 Hz)，4.37 (dq，1H，J=7.3， 1.6 Hz)，3.86 (q，1H，J=7.5 Hz)5 3.73-3.78 (m3 1H)? 3.40-3.70 (m5 5H)5 3.11-3.25 (m，7H)，2.07-2.16 (m，1H)， L83-1.95 (m，2H)，1.554.64 (m，1H)· C31H33C1FN304 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：566·2，實測值：566.2. 126942 240- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 110 〇 erf F/ 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.33-7.37 (m5 2H)? 7.23-7.27 (m? 2H), 6.80-6.86 (m? 2H)? 6.76 (tt，J=8.7, 2.3 Hz，1Ή)， 5.27 (重疊 d，1H，J=5.0 Hz)， 4.64-4.70 (m? 1H)5 4.40-4.44 (m，IH)，3.99-4.07 (m，1H)， 3.82-3.89 (m，1H)，3.75 (ddd， 1H，J=29.3, 11.5, 4.3 Hz)， 3.51-3.57 (m，1H)，1.70-1.79 (m，2H), 1.50-1.62 (m，4H). c21h2Gcif2no4(m+h+)之 HPLOMS計算值：424.1， 實測值：424-1· 111 XOr0Yy 1H NMR (CDCI3) (5 (ppm) 7.31-7.36 (m, 3H)，7.24-7.27 (m，2H)，7.10 (d，1H，J=7.8 Hz)，6.98-7.04 (m，2H)， 6.86-6.91 (m，4H)，5.15 (d，1H， J=5.8 Hz)5 4.42 (q? 1H5 J=5.8 Hz)，3.71 (t，4H，J=4.6 Hz)， 2.77 (d5 2H? J=5.9 Hz). 2.59 (brs，5H)，2.49-2.52 (m，llH). C3 2H36C1FN404 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：595.2， 實測值：595.2. 126942 241 · 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 112 〇 〇Λ F’ 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7·26·7·28 (m，2H)，7.10 (d，2H， J=8.4 Hz)? 6.83-6.89 (m5 2H)? 6.74 (dddd，1H，J=8.7, 8.7, 2.3, 2·3 Hz)，5·28 (重疊 d，1H， J=5.1 Hz)，4.67-4.72 (m，1H)， 4.40-4.44 (m，1H)，3.99-4.08 (m，1H), 3.84-3.91 (m，1H)， 3·77 (ddd，1H，J=27.6, 11.4， 4.4 Hz)，3.53- 3.58 (m，1H)， 2.28 (s，3H), 1.71-1.82 (m， 2H)5 1.52-1.64 (m? 4H). C22H23F2N04 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：404.2， 實測值：404.2 113 λχτ F 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.28-7.31 (m，2H)，7.21-7.25 (m，2H)，6.81-6.88 (m，2H)， 6.77 (tt，1H，J=8.7, 2.2 Hz)， 5.35 (d，1H，J=6.1 Hz)，4.35 (ddd，1H，J=6.0, 2.9, 2.9)， 4.03-4.08 (m，1H)，3.80 (ddd， 1H，J=12.7, 7.7, 2·8 Hz)，2.89 (dd，1H，J=7.5, 5.2 Hz). c16h12cif2no3(m+h+)之 HPLC-MS計算值：340.1， 實測值：340.2· 126942 242- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 114 λχτ F 1H NMR (CDC13) δ (ppm) 7.29-7.40 (m，7H)，7.23-7.25 (m，2H)，6·74·6·77 (m，3H)， 5.22 (d，1H，J=5.2 Hz)，4.69 (d，1H，J=12.0 Hz), 4.60 (d， 1H, J=12.0 Hz)，4.38 (q，1H， JN4.8 Hz)，3.80 (dd，1H， J=10.8, 4.6 Hz)，3.74 (dd5 1H， J=10.85 3.5 Hz). C2 3 H! 8 C1F2 N03 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：430.1， 實測值：430.1. 115 λχτ w p^F F 1H NMR (CDCI3 ) ά (ppm) 7.35 (d，2H，J=8.9 Hz)，7.26 (d5 2H5 J=9.0 Hz)? 6.82-6.87 (m，2H)，6.77 (tt，1H，J=8.6， 2.2 Hz)? 5.18 (d5 1H9 J=5.5 Hz)，4·40 (q，1H，J=5.6 Hz)， 3.66-3.75 (m5 4H)5 2.73-2.82 (m，2H)，2.56 (t，4H，J=4.6 Hz). C20H19C1F2N2〇3 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：409.1，實測值：409·1. 116 αΚΧΓ HN〜々 v^f F 1Η NMR (CDCI3) 5 (ppm) 7·48 (s，IH)，7.31-7.34 (m， 2H)，7.25-7.28 (m，2H)，7·07 (s，1H)，6.90(s，1H)，6.75-6.84 (m，3H)，5.17 (d，1H， J=6.0 Hz)，4.36 (q，1H，J=5.2 Hz)，4.03 (t5 2H，J=6.8 Hz)， 3.05 (dd5 1H，J=13.2, 4.0 Hz)， 2.89 (dd，1H，J=13.2, 5·1 Hz)， 2.59-2.72 (m，2H)，1.95 (五 重峰，2H). C22H21C1F2N402(M+H+) 之HPLC-MS計算值：447丄 實測值：447·1· 126942 -243 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 iH NMR 400 MHz (CDa3) 及 / 或 MS (m/z) 117 1H NMR (CDC13) 5 (ppm) 7·32_7·37 (m，3H)，7.23-7.27 (m，2H)，7·10 (d，1H，J=7.7 Hz)，6.99-7.03 (m，2H)， 6.86-6.91 (m，4H)，5.17 (d，1H， J=5.6 Hz)? 4.69 (d? 1H? 1=6.5 Hz)，4.40 (q，1H，J=5.7 Hz)， 4.17 (br s，1H)，2.96 (dd，1H， 1=13.0, 6.3 Hz)5 2.87-2.92 (m5 1H)，2.82 (dd，1H，J=13.0, 5.3 Hz)，2.71 (dd, 1H，J=9.6, 6.5 Hz)，2.58 (d5 1H，J=8.0 Hz)， 2.45 (q，1H，J=8.2 Hz)， 2.20-2.28 (m5 1H)5 1.56-1.64 (m，lH)，1.44(s，9H). C3 i H3 3 C1FN3 〇5 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：582.2， 實測值·· 582.2. 118 〇\Ότ°χχ b0^^f c, 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.32-7.37 (m，3H)，7.24-7.27 (m，2H)，7.11 (d，1H，J=7.7 Hz)5 7.00-7.04 (m5 2H)? 6.86-6.90 (m，4H)，5.15 (d，1H， J=5.8 Hz)5 4.47 (br s5 1H)5 3.43 (br s，4H)，2_83 (br s， 2H)，2·53 (br s，4H)，1.45 (s， 9H). C3! H3 3 CIFN3 05 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：582.2，實測值：582.2. 126942 244- 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 119 〇^° /=\ Crf ^NMRCCDCls) (5 (ppm) 7.52-7.59 (m，4H)，7.34-7.39 (m5 1H)，7.10 (d，1H，J=6.8 Hz)，7.01-7.06 (m，2H)，5.35 (重疊 d，1H，J=4.9 Hz)， 4.67-4.73 (m，1H)，4.48 (五 重峰，1H，J=4.8 Hz)，4.05 (ddd，1H，J=19.6, 11.1，4.6 Hz)，3.83-3.90 (m，1H)，3.77 (ddd，1H，J=32.1，1L6, 4.1 Hz)，3.53-3.58 (m，1H), 1.70-L77 (m，2H)，1.52-1.62 (m5 4H). C22H21F4N〇4 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：440.1，實測值：440.1. 120 λΧΤχ^ o-V c, 1 H NMR (CDC13) δ (ppm) 7.31-7.38 (m5 3H)? 7.24-7.28 (m，2H)，7.10 (d，1H，J=7.7 Hz)，7·00_7.04 (m，2H)， 6.86-6.92 (m，4H)，5.10 (d，1H， J=5.7 Hz)，4.41 (q，1¾ J=5.8 Hz)，2.81-2.86 (m，5H)，2.75 (dd，1H，J=13.7, 6.1 Hz)， 2.60-2.71 (m, 4H). C2 6H24 C1FN203S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：499.1， 實測值：499丄 126942 245 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 4⑽ MHz (CDC13 ) 及 / 或 MS (m/z) 121 〇^Χτ°χχ 1H NMR (CDCI3) (5 (ppm) 7.30-7.36 (m，3H)，7.23-7.27 (m5 2H)，7.10 (d，1H，J=7.7 Hz)，6·98-7·04 (m，2H)， 6.85-6·90 (m，4H)，5.22 (d，1H， J=4.7 Hz)，4.41 (br s，1H)， 3.58 (br s，1H)，2.76-3.00 (m， 4H), 2.54 (br s，2H)，2.17 (br s5 1H)，2.00 (br s，3H)，1.59 (br s? 1H). C26H25C1FN303 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：482.2，實測值：482.2. 122 λΧΤχ^ η〇Ί、 1 H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.31-7.37 (m，3Η)，7.24-7.28 (m，2H)，7.11 (d，1H，J=7.7 Hz)，6.99-7.04 (m，2H)， 6.86-6.91 (m，4H)，5.15 (d，1H， J=5.8 Hz)，4.44 (q，1H，J=5.9 Hz)? 2.94 (br s? 4H)? 2.73-2.82 (m，2H)，2.57 (br s，4H)，2.37 (br s? 1H). C26H25C1FN303 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：482.2，實測值：482.2. 123 人（Τ3 1H NMR (CDC13) δ (ppm) 7.49-7.54 (m，4H)，7·27-7·39 (m，6H)，6·99 (ddd，1H，J=8.4, 8.4, 2.5 Hz)，6.94 (d，1H，J=7.7 Hz), 6.85 (dt，1H，J=9.2, 2.0， 2.0 Hz)，5.28 (d5 1H，J=6.0 Hz)，4.37 (ddd，1H，J=5.9, 4.3, 4.3 Hz), 3.93 (d5 1H3 1=13.2 Hz)，3·82 (d，1H，J=13.2 Hz)， 3.12 (dd，1H，J=13.3, 4_3 Hz)， 2.87 (dd，1H，J=13.3, 4.3 Hz)· c24h2Gf4n2o2(m+h+)之 HPLC-MS 計算值：445.2， 實測值：445.2. 126942 -246- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 124 〇 〇Λ /=\ Crf F’ 1H NMR (CDC13) 5 (ppm) 7.37-7.41 (m，2H)，7.24-7.28 (m，2H)，7.01-7.18 (m，3H)， 5.65 (重疊 d，1H，J=4.4 Hz)， 4.70-4.76 (m，1H)，4.54 (五 重峰，1H，J=4.0 Hz)，4.09 (ddd，1H，J=20.1，11.6, 4.2 Hz)，3.71-3.90 (m，2H)， 3,53-3.58 (m5 1H)5 1.66-1.76 (m，2H)，1·48-1·63 (m，4H). c2 之 HPLC-MS計算值：424.1， 實測值：424.1. 125 F 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.31-7.40 (m，6H)，7.25-7.29 (m，1H)，7.02 (dddd，1H， J=l.l，1.1，1.1，8.9)，6.71-6.80 (m? 3H)5 5.18 (d5 1H, 1=5.3 Hz)，4.68 (d，1H，J=12.0 Hz)， 4.60 (d，1H，J=12.0 Hz)，4.38 (q5 1H? 1=4.7 Hz), 3.79 (dd? 1H，J=10.8, 4·6 Hz)，3.73 (dd， 1H5 J=10.8? 3.4 Hz). C2 3 7 C1F3 NO) (M+H+ )之 HPLC-MS計算值：448.1， 實測值：448.1. 126942 247- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 126 〜u 〇^F 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.64 (d，1H，J=2.6 Hz)，7.36 (ddd，1H，J=7.9, 7.9, 5.8 Hz)， 7.31 (d，1H，J=8.9 Hz)，7.20 (dd，1H，J=8.9, 2.6 Hz)，7.08 (d5 1H? 1=7.8 Hz)5 6.98-7.06 (m5 2H)5 5.16 (d5 1H? 1=5.5 Hz)，4·44 (q，1H，J=5.8 Hz)， 3·18-3·29 (m，4H)，2.83 (s， 6H)，2.79 (d，2H，J=5.8 Hz)， 2.55 (t，4H，J=4.9 Hz)· c23h25ci2fn4o3(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值：495.1， 實測值：495.1· 127 λΧΓ1 1H NMR (CDCI3) (5 (ppm) 7.51-7.56 (m，4H)，7·37 (ddd， 1H，J=7.9, 7.9, 5.8 Hz)，7.08 (d，1H，J=8.0 Hz)，6.99-7.06 (m，2H)，5.20 (d，1H，J=5_5 Hz)，4.44 (q5 1H，J=5.7 Hz)， 3.20-3.30 (m，4H)，2.82-2.84 (m，8H)，2.63 (t，4H，J=4.9 Hz). C23H26F4N4〇4S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：531.2，實測值：531.2. 126942 248- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 JH NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 128 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.58 (d5 2H5 J=8.8 Hz)5 7.52 (d，2H，J=7.9 Hz)，7·34 (ddd， 1H，J=7.9, 7.9, 5.8 Hz)，7.09 (d，1H，J=7.8 Hz)，6.99-7.05 (m，2H)，5.27 (d，1H，J=5_0 Hz)，4.42 (ddd，1H，J=7.3, 5.1， 5.1 Hz), 2.66-2.77 (m，2H)， 2.47-2.50 (m，4H)，1.51-1.65 (m，4H)，1.44-1.48 (m，2H)· C22H22F4N202(M+H+)之 HPLC-MS 計算值：423.2， 實測值：423.2. 129 ΛΧΓ yd 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.32-7.37 (m，3H)，7.21-7.25 (m，2H)，7.09 (d，1H，J=7.8 Hz)，6.98-7.05 (m，2H)，5.19 (d，1H，J=5.4 Hz)，4.79 (s， 1H)，4.43-4.47 (m，2H)，4.29 (d，1H，J=9.3 Hz)，1.29 (s， 9H). C21H22ClFN2〇4 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：421.1，實測值：421丄 130 AXT3 1 H NMR (CDCI3 ) δ (ppm) 7.50-7.55 (m? 4H)5 7.31-7.39 (m，6H)，7.00-7.07 (m，2H)， 6.94 (dt，1H，J=9.2, 2.0 Hz)， 5.30 (d，1H，JN5.1 Hz)，4.69 (d，1H，J=11.9 Hz)，4.60 (d， 1¾ J=12.0 Hz)? 4.43 (q3 1¾ 风6 Hz)，3.81 (dd，1H， J=10.9, 4.4 Hz)，3.75 (dd，1H， J=10.95 3,4 Hz). C24H19F4N03(M+H+)之 HPLC-MS計算值：446.1， 實測值：446.1. 126942 -249 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 131 ΛΧΤ 1H NMR (丙酮-d6 ) 5 (ppm) 7.51-7.55 (m，2H)，7·43 (ddd， 1H，J=7.9, 7.9, 5.9)，7.25-7.32 (m，4H)，7.05-7.10 (m，1H)， 5.88 (d5 1H5 J=6.3 Hz)5 5.51 (d，1H，J=5.7 Hz)，4.51 (q，1H， J=5.7 Hz)，3·35 (br s，1H)， 2.80-2.97 (m，4H)，2.19-2-32 (m，2H)，1.81 (t，2H，J=14.4 Hz)，1.55 (dddd，1H，J=11.4， 11.4, 11_4, 3.9 Hz)，1.39-1.49 (m，10H)· C26 H31C1FN304 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：504.2，實測值：504.2. 132 。·/Cl ζΓw 0CF3 1H NMR (CDC13 ) δ (ppm) 7.57-7.59 (m，2Η)，7.47-7.52 (m，2H)，7.31-7.35 (m，2H)， 7.23-7.27 (m，2H)，6.85-6.91 (m，4H)，5.26 (dd，1H，J=5.6， 2.0 Hz)，4.41 (q，1H，J=6.1 Hz), 3.97-4.05 (m? 1H)? 3.85-3.91 (m，1H)，3.71-3.78 (m， lH)，2.74-2.83 (m，2H)，2.38-2.66 (m，10H)，1.94-2.02 (m， 1H)，1.80-1.91 (m，2H)，1.48 (dddd，1H, J=12.0, 8,1，8.1，8.1 Hz)· C32H33C1F3N3 04 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：616.2，實測值：616.2. 126942 250 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 133 〇 〇 ^ V^cf3 F 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.39-7.42 (m5 1H)? 7.33-7.37 (m，2H)，7.25-7.31 (m，3H)， 7.20 (dd，1H，J=8.8, 1_5 Hz), 5.40 (重疊 d5 1H，J=4.9 Hz)， 4.65-4.71 (m，1H), 4.43-4.47 (m，1H)，4.02-4.10 (m，1H)， 3.75-3.92 (m，2H)，3.52-3.59 (m，1H)，1.70-1.82 (m，2H), 1.51-1.62 (m，4H). C2 2 H2 〇 C1F4 N04 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：474.1， 實測值：474.1· 134 λχτ NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.32-7.37 (m，3H)，7.22-7.42 (m，2H)，7.09 (d，1H，J=7.8 Hz), 6.98-7.05 (m5 2H)5 5.19 (d，1H，J=5.2 Hz)，4.73 (d，1H， J=7.9 Hz)，4.46-4.51 (m，2H)， 4.31-4.36 (m, 1H)，3.41-3.50 (m，1H)，1.92 (d，1H，J=9.7 〇^f Hz)，1.83 (d，1H，J=10_2 Hz)， 1.67-1.72 (m，2H)，1.58-1.59 (m，1H)，1.26-1.38 (m，2H), 1.03-1.19 (m? 3H). C2 3 H2 4 C1FN2 04 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：447.1， 實測值：447.1. 126942 -251 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !Η NMR 400 MHz (CDC!3) 及 / 或 MS (m/z) 136 XCT 1H NMR (CDC13) δ (ppm) 7.54 (s，4H)，7.30-7.38 (m， 6H)，7.00-7.06 (m，2H)，6.92 (dt，1H，J=9.1，2.0)，5.28 (d， 1H，J=4.9 Hz)，4.68 (d，1H， J=12.0 Hz)，4.60 (d，1H，J= 12.0 Hz)，4_43 (q，1H，JN4.4 Hz)，3·81 (dd，1H，J=10.9, 4.3 Hz)，3.75 (dd5 1H，J=10.9, 3.3 Hz). C2 4 Hi 9 FN2 O3 (M+H+ ) 之 HPLC-MS 計算值：403.1， 實測值：403.1. 137 ^°na y/CF3 F 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.39 (s，1Η)，7.24-7.32 (m， 6H)，6.86-6-93 (m，4H)，5.43 (d，1H，J=6.1 Hz)，4.39 (ddd， 1H，J=6.0, 3.0, 3.0 Hz)， 4.07-4.12 (m，1H)，3.83 (ddd， 1H，J=12.7, 7.7, 2.8 Hz)，2.74 (dd3 1H? J=7.7? 5.2 Hz). C2 3 吒 6 C1F4 NO# (M+H+ )之 HPLC-MS計算值：482.1， 實測值：482.1. 138 Xcr 1H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 7.74 (d，2H，J=8.7 Hz)，7.63 (d，2H，J=8,7 Hz)，7.45 (ddd， 1H，J=8.3, 8·3, 6.2 Hz)， 7.37-7.41 (m，2H)，7.26-7.31 (m5 2H)，7.04-7.14 (m，3H)， 5·67 (d，1H，J=5.0)，4.66 (d， 2H，J=；L7)5 4.62 (ddd，1H， J=5.0, 3.7, 3.7 Hz)，3.95 (d， 1H5 1=3.1 Hz). C24H18F5N03(M+H+)之 HPLC-MS 計算值·· 464.1， 實測值·· 464.1. 126942 -252- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 139 。又XT E… V 1H NMR (丙酮-d6 ) 5 (ppm) 7.53 (m，2H)，7.44 (ddd，1H， J=7.9, 7.9, 5·9 Hz)，7.27-7.35 (m，4H)，7.09 (m5 1H)，5_55 (d， 1H，J=5.7 Hz)，4·57 (表觀 q， 1H，J=5_7 Hz)，4.06 (q，2H， J=7.1 Hz)，3.35-3.46 (m，4H)， 2.96 (dd5 1H5 J=13.5； 6.2 Hz)5 2.88 (dd5 1H? 1=13.5, 5.5 Hz), 2.54 (t5 4H? J=10.1 Hz)5 1.20 (t5 3H, J=7.1 Hz). C23H25C1F2N304(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：462.2, 實測值：462.2. 140 〇又XT 1 H NMR (丙酮-d6) δ (ppm) 7.62 (s，1H)，7·60 (d，1H， J=7.5 Hz)，7.55 (d，1H，J=7_8 Hz)，7.50 (t，1H，J=7_6 Hz)， 7.37-7.41 (m，2H)，7.15-7.19 (m，2H)，7·12 (d，2H，J=8.0 Hz)，7·01 (d，2H，J=7.9 Hz)， 5.56 (d，1H，J=5.3 Hz)， 4.45-4.52 (m, 3H)，3.75-3.81 (m，2H)，2.18 (s，3H). C25H21C1F3N03 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：476.1， 實測值：476.1. 126942 253 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 141 W^CF3 bi 1H NMR (丙酮-d6 )400 MHz (5 (ppm) 8.90 (d，J=l_4 Hz， 1H)，8.06 (d，J=1.4 Hz，1H)， 7.86 (s，1H)，7.79 (d，J=7.6 Hz， 1H)，7.67-7.60 (m，2H) 7.43 (m，2H)，7.18 (m，2H)，5.78 (d5 J=5.3 Hz，1H)，4.71 (ddd， J=6.6, 5.9, 5.3 Hz，1H)， 3.64-3.54 (m5 4H)，2.96 (dd， J=13.3, 6·8 Hz，1H)，2·87 (dd， J=13.35 5.2 Hz5 1H). 2.56-2.54 (m，4H); C25H22C1F3N404 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值535.1，實測值535.1· 142 λχτ 1H NMR (丙酮-d6) δ (ppm) 8·47 (s，1H)，7.86-7.88 (m， 3H)，7.78 (d，1H，J=7.7 Hz)， 7·69 (d，1H，J=7.8 Hz)，7.64 (t， 1H，J=7.7 Hz)，7.41-7.45 (m， 4H)，7.33 (t，1H，J=7.4 Hz)， 7-26-7.29 (m，2H)，5.81 (d， 1H，J=5.3 Hz), 5.13-5.20 (m， 2H)，5.06 (q，1H，J=5.4 Hz). C25H18C1F3N402(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：499.1， 實測值：499.1· 126942 254 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 1U NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 143 λχτ' 1H NMR (丙酮-d6) (5 (ppm) 8.6.5 (s，1H)，7.87 (s，IH)， 7.79 (d，1H，J=7.7 Hz)，7·70 (d，1H，J=7.8 Hz)，7.65 (t，1H， J=7.7 Hz)? 7.45-7.48 (m? 2H), 7.29-7.31 (m，2H)，5.82 (d，1H， J二5.3 Hz)，5.22 (s，1H)，5.21 (s，1H)，5.09 (q，1H，J=5.2 Hz)，4·33 (q5 2H，J=7.1 Hz)， 1.32 (t5 3H5 1=7.1 Hz). C22H18ClF3N4〇4 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：495.1， 實測值：495.1· 144 Λ 乂r F iHNMR (丙酮-d6) δ (ppm) 8·64 (s，1H)，7·87 (s，1H)，7·79 (d，1H，J=7.7 Hz)，7.70 (d，1H， J=7.8 Hz)，7.65 (t，1H，J=7.7 Hz)，7.50-7.54 (m，2H)， 7.43-7.45 (m，2H)，7.27-7.29 (m，2H)，6.99 (tt，1H，J=9.2， 2.3 Hz)，5.81 (d，1H，J=5.4 Hz)，5.17-5.23 (m，2H)，5.06 (q，1H，J=5.5 Hz)· C25H16C1F5N402(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：535.1， 實測值：535.1. 145 λχτ -v"^ycF3 1H NMR (CD3 CN) 5 (ppm) 7.86 (s，1H)，7.71 (s，1H)， 7.61-7.66 (m，2H)，7.55 (t，1H， J=7.7 Hz)，7.25-7.31 (m，4H)， 5.63 (br s，1H)，5.44 (d5 1H， J=5.7 Hz)，4.81-4.89 (m，3H)， 4·30 (d，1H，J=6_3 Hz)，2.82 (s， 3H)_ C21H19 C1F3N504S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：530.1，實測值：530.1. 126942 -255 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 146 5¾ 對 C24H17C1F3 N3 02 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值472.1，實測值472.1 · 147 θ~〇Ρ3 \：Ι 對 C3〇H21C1F6N202 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值591.1，實测值591.1. 148 對 c28h23cif3n3o3 (M+H+ )之 HPLOMS 計算 值542.1，實測值542.1. 150 〇 〇Λ _/=\ 5¾ 1 H NMR (CDCI3 5 400 MHz) 5 8.08 (d，1H)，7.60〜7.65 (m， 2H)，7.58 (s，1H)，7.53 (d，2H)， 7.40 (d，2H)，7.04 (d，2H)， 6.83 (d，1H)，5.43 (dd，1H)， 4.83 (t，1H)，4.21 (dd，1H); 對 c21h14cif3n2o3 (M+IT)之 HPLC-MS 計算 值435.1，實測值435.1. 126942 256- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 152 0-3 Η 1H NMR (CDC13，4⑽ MHz) 5 7.45〜7.58 (m5 4H)，7·29 (d， 2Η)，7·23 (d，2Η)，6.87 (m， 4H)，5.34 (dd，1H)，4.82 (br， 1H)，4.01 (t，1H)，3·35 (dd， 1H);對 C22H16C1F3N202 (M+H+)之班>1^-]^8 計算 值433.1，實測值433.1· 154 1H NMR (CDC13 5 400 MHz) 占 7.51 (m，2Η)，7·44 (m，2Η)， 7·34 (d5 2H)，7·23 (m，4H)， 6_87 (m，6H)，5·17 (dd，1H)， 4·53 (d，1H)，4.37 (d，1H)， 3_79 (s，3H)，3.76 (t，1H)，3·07 (dd，1H); 對 C30H24C1F3N2〇3 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值553.1，實測值553.1. 156 1H NMR (CDCI3 5 400 MHz) δ 8.04 (dd，1Η)，7.87 (d，1Η)， 7.45〜7.57 (m，4H)，7.30 (d， 2H)，7_00 (d，2H)，6.87 (d， 1H)，5.31 (m，2H)，4·02 (t， 1H)，3.38 (dd，1H); 對 C21H15C1F3N302 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值434.1，實測值434.1· 126942 257 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 157 1H NMR (CDCI3 5 400 MHz) 5 9·03 (d，1Η)，7·89 (d，1Η)， 7.63 (s，1H)，7.52〜7.57 (m， 2H)，7·45 (m，1H)，7.32 (d， 2H)，7.02 (d，2H)，5.75 (dd， 1H)，5.31 (s，1H)，4.07 (t，1H)， 3.44 (dd, 1H)； 對 c2〇h14cif3n4o2 (M+H+) 2HPLC-MSW， 值435.1，實測值435.1. 158 對 c29h23cif3n303 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值554.1，實測值554.1· 159 ^Nt?v 對 c28h22cif3n4o3 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值555.1，實測值555丄 160 Clm 仏。 1H NMR (CDCI3 ? 400 MHz) 5 7.54〜7.67 (m，4H)，7.47 (d， 2Η)，7·31 (d，2Η)，7·27 (d， 2Η)，7.15 (d，2Η)，7.06 (d， 2H)，6.98 (d，2H)，6.94 (d， 2H)，6.92 (d，2H)，6.91 (d， 2H)? 5.22 (dd5 1H)5 4.49 (t5 1H)5 3.95 (dd? 1H)； 對 C35H23a2F3N402 (M+H+) <HPLC-MS，， 值659.1，實測值659.1. 126942 -258 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDC13) 及7 或 MS (m/z) 161 ΙΧν〇νλ>〇, ? 1:¾ 1H NMR (CDC13 5 400 MHz) δ 8.51 (s5 1H)5 8.06 (s5 1H)? 7.54 (d5 1H)，7·40〜7.47 (m， 3H)，7.34 (d，2H)，7.30 (d， 2H)，7.06 (d，2H)，6.90 (d， 2H)，5.56 (dd5 1H)，4·90 (s， 2H)，3.98 (t，1H)，3.80 (s，3H)， 3.36 (dd，1H); 對 C29 H22C1F3N602 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值579.1，實測值579.1. 162 人产 1H NMR (CDCI3 5 400 MHz) (5 8.95 (d，1Η)，8.88 (d，1Η)， 7.63 (s，1H)，7.58 (d，1H)，7.52 (d，1H)，7.46 (t，1H)，7.32 (d， 2H)，7.01 (d5 2H)，5.67 (q， 1H)，5_45 (s，2H)，4.06 (q，1H)， 3.93 (t，2H)，3.43 (q，1H)，3.33 (t，2H); 對 C22H19C1F3N504S (M+H+)之腿>1^-]\48 計算 值542.1，實測值542.1. 168 〇rV C1 對 c29h28cif3n4o3 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值573.2，實測值573.2. 170 H〇^r^°n • 0--3 對 C26 H23 C1F3N3 04 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值534.1，實測值534.1. 126942 • 259 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 171 對 C28H28C1F3N403 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值561.2，實測值561.2. 179 b-- Cl 對 C28H27C1F3N303 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值546.2，實測值546.2. 180 對 C29H3()C1F3N402 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值559.2，實測值559.2· 182 )\，Η^ζ〇Γ )Q^' 對 C25H23C1F3N302 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值490.1，實測值490.1. 183 c…^f&°XX V- c, 對 C29H29C1F3N302 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值544.2，實測值544.2. 186 對 C29H2 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值557.1，實測值557.1. 126942 -260- 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 2H NMR 400 MHz (CDC13 ) 及 / 或 MS (m/z) 187 對 C29H22C1F3N202 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值523.1，實測值523.1. 188 對 C3()H24C1F3N203 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值553.1，實測值553.1. 189 對 C2 7 H2 之HPLC-MS計算值： 502.1.0，實測值·· 502.1， 501.94 191 χχ 〇 Cl 對 C28H25C1F3N304 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值560.1，實測值560.1. 192 ^o^Kxy°xx \y-°^ 對 C29H3()C1F3N404S (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值623.2，實測值623.2. 193 XX。 對 c3()h31cif3n3o3 (M+H+)之见>1^-]^8計算 值574.2，實測值574.2. 126942 •261 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 XH NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 195 ° a- Cl 對 c27h26cif3n4o3 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值547.2,實測值547.2. 196 0 C， 對 C29H28C1F3N404 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值589.2，實測值589.2· 197 Me ^MKXy°yy Λ V c, 對 c25h23cif3n3o4s (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值554.1，實測值554.1· 198 0¾¾ 對 c28h21cif3n3o2 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值524.1，實測值524,1· 199 (TN^\ 對 C28H21C1F3N302 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值524.1，實測值524.1. 200 〇 對 c28h21cif3n3o2 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值524.1，實测值524.1. 126942 -262- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 202 1 H NMR (CDCI3 5 400 MHz) (5 7.57 (m，2H)，7.49 (m，2H)， 7.30 (d，2H)，7.24 (d，2H)， 6.87 (m，4H)，5.26 (dd，1H)， 3.97 (t，1H)，3.67 (q，2H)，3.50 (m，2H)，3.26 (dd，1H)，3·20 (t， 1H)，1.75 (m，2H); 對 c25h22cif3n203 (M+H+)之11?1^-以^計算 值491.1，實測值491.1. 204 NC、 '_ Cl 0~CF3 1H NMR (CDCI3 ? 400 MHz) 5 7·60 (m，1Η)，7.51 (m，3Η)， 7.27 (d，2H)，7.15 (d，2H)， 6.88 (m5 4H)5 6.65 (br3 1H)5 5.40 (dd，1H)，4.21 (t，1H)， 3.63 (dd，1H); 對 C23H16C1F3N40 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 457.1， 實測值457.1. 205 對 C29H29aF3N303 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值560.2，實測值560.2. 206 對 C29H29C1F3N303 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值560.2，實測值560.2. 207 NC. h〇^ A-Cy ^ Cl 對 C25H20ClF3N4O2 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值501.1，實測值501.1· 126942 -263 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !Η NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 209 NC. 對 c26h22cif3n4o3s (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值563.1，實測值563.1. 210 〇 "Λ Η, 〇」^〇Ρ3 對 C29H29C1F3N303 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值560.2，實測值560.2. 211 NC' H0-^°UC1 0"CF3 對 C26H22C1F3N402 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值515.1，實測值515.1. 212 NC. Ον^ν^ν-Ο^ ^ α 對 C29H27C1F3N502 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值570.2，實測值570.2. 213 NC、 ' c， 對 C3〇H29C1F3N502 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值584.2，實測值584.2. 214 NC. 對 C27H24C1F3N403S (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值577.1，實測值577.1. 126942 -264- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 JH NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 215 1H NMR (CDCI3) 5 (ppm) 7.41-732 (m，4H)，7.31-7.23 (m，5H)，6.92-6.87 (m，4H)， 5.24 (dd，J=7.4, 4.6 Hz，1H)， 2.82-2.78 (m, 1H)5 2.71-2.58 (m，2H)，2.10-2.01 (m，1H)· C22H18C1N02(M+H+)之 HPLC-MS計算值：364.11， 實測值：364.10· 216 W^cf3 1H NMR (CDCi3 ) δ (ppm) 9·13 (d5 J=1.6 Hz，1H)，7.96 (d，J=1 ·2 Hz，1H)，7.53-7.49 (m，2H)，7.46-7.31 (m，4H)， 7.08-7.02 (m，2H)，5.74 (dd， J=8.2, 3·8 Hz，1H)，2·91·2·79 (m，1H)，2.78-2.63 (m，2H)， 2.11-2.00 (m, 1H). c21h15cif3n3o2(m+h+) 之HPLC-MS計算值： 434.08，實測值：434.10. 217 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.63-7.38 (m, 2H)，7.32-7.27 (m，2H)，6.95-6.73 (m，7H)， 5.21 (dd，J=7.4, 4·6 Hz，1H)， 3.81 (s，3H)，2.87-2.73 (m， 1H)，2-72-2.60 (m，2H)， 2.10-1.99 (m，1H). C23H2〇C1N03(M+H+)之 HPLC-MS計算值：394.12, 實測值：394.10· 126942 265 · 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 218 1H NMR (CDC13) ά (ppm) 9.11 (d，Ι=1·2 Ηζ)，7.99 (d， J=1.6 Hz，1H)，7.37-7.31 (m， 1H)，7.22 (t，J=8.0 Hz，1H)， 7.07-7.02 (m，2H)，6.81-6.72 (m，3H)，5.68 (dd，J=8.2, 3.8 Hz, 1H)，3.77 (s，3H)， 2.89-2.74 (m，1H)，2.72-2.57 (m，2H)，2.10-1.99 (m，1H)· c21h18cin3o3(m+h+)之 HPLOMS計算值：396.11， 實測值：396.10. 219 ^^cf3 對 c23h17cif3no3s (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值 480.06，實測值 480.06. 220 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) 7.84-7.75 (m，4Η)，7.67-7.61 (m，2H)，7·59·7·41 (m，2H)， 7·24 (t，J=7.6 Hz，1H)， 6.82-6.77 (m，1H)，6.77-6.72 (m，1H)，6.70-6.66 (m，1H)， 5.21 (dd，J=7.6, 4.0 Hz，1H)， 3.75 (s5 3H)5 2.82-2.69 (m5 1H)，2.69-2.54 (m，2H)， 2.04-1.96 (m，1H). 對 C23H2〇C1N04S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 442.08, 實測值442.10. 126942 266- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 221 ^^cf3 1H NMR (CDC13) (5 7.60-7.50 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H)5 7.34-7.28 (m5 2H)5 7.27-7.21 (m，2H)，6.91-6.67 (m， 4H)? 5.28 (dd5 1=6.8, 5.6 Hz, lH)，2.84-2.59 (m，3H)，2.07· 1.94(m，lH)· 對 C2 3 Η! 7 C1F3 N02 (M+H+ ) 之 HPLC-MS 計算值 432.09， 實測值432.10. 223 ΌΗ !HNMR (CDC13) δ 7.58-7·32 (m，2H)，7-27-7.16 (m， 3H)，6.88-6.79 (m，4H)， 6.77-6.66 (m，3H)，5.15 (dd， J=8.05 3.2 Hz5 1H)5 2.82-2.54 (m? 3H)5 2.04-1.92 (m5 1H). 對 C2 2 H! 8 C1N03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 380.10， 實測值380.10. 224 交分。XX !HNMR (CDC13 ) 5 7.62-7.36 (m，2H)，7.30-7.23 (m， 3H)，6.93-6.71 (m, 7H)，5.19 (dd，J=7.4, 4·6 Hz，1H)， 4.11-4.00 (m，2H)，4.00-3.94 (m，2H)，2.86-2.72 (m，1H)， 2·71-2·58 (m，2H)，2.10-1.90 (m，2H)·對 C24H22C1N04 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值 424.13，實測值 424.10· 225 對 C24H22C1N05S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 472.09, 實測值472.10. 126942 -267 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 XH NMR 400 MHz (CD€I3) 及 / 或 MS (m/z) 226 對（：201116(：以3〇3雜]«+) 之 HPLC-MS 計算值 382.09， 實測值382.10. 227 〇 X^°UC, 1 H NMR (CDC13) δ 7.60- 7·22 (m，5Η), 6.98-6.68 (m， 7Η)5 5.20 (dd, J=7.2? 4.8 Hz? 1H)? 4.73 (s3 2H)? 2.83-2.72 (m，1H)，2.71-2.58 (m，2H)， 2.06-1.97 (m，1H)·對 C2 4 H! 9 C1N2 03 (M+H+ )之 HPLC-MS計算值419.11， 實測值419.10. 229 〇 W^cf3 對 c2 6 h2 之 HPLC-MS 計算值 472.12, 實測值472· 10. 230 χΝ<>0^ ^^cf3 對 c26h21cif3no2(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值 472.12, 實測值472.10. 231 Mi5 W^cf3 對 C29H25ClF3N02(M+2) 之 HPLC-MS 計算值 513.15, 實測值513.10. 126942 -268 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 232 ^Λ Ν—Ν 對 C25H22C1N503(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 476.14， 實測值476· 10. 233 N-N 對 C25H22C1N503(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 476.14, 實測值476.10. 234 ηο^ 0 x^°^〇, ^^cf3 1H NMR (CDC13) δ 7.51-7.46 (m，1H)，7·44-7·37 (m，2H)，7.36-7.30 (m，3H)， 7·21-7·16 (m，2H)，6.87-6.78 (m，4H)，5.21 (dd，J=10.5, 2.0 Hz，1H)，3.85-3.68 (m，2H)， 2.97-2.85 (m，1H)，2.45-2.32 (m5 1H)，2.26-2.15 (m，2H)， 2.10-1.98 (m，1H)，1.80-1.69 (m5 1H)_ 對 C25H21C1F3N03(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 476.12, 實測值476.10. 126942 269- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 235 ^^cf3 ^NMRCCDCls) δ 7.46-7.40 (m，1H)，7.39-7.29 (m，3H)，7.20-7.11 (m，4H)， 6.82-6.75 (m5 4H)5 5.17 (dd5 J=11.5? 8.3 Hz5 1HX 3.87-3.71 (m，2H)，2.92-2.73 (m，2H)， 2.16-2.01 (m，2H)，1·86-1·76 (m，1H)，1.75-1.62 (m5 1H)· 對 C2 5 H2 i C1F3 N〇3 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 476.12, 實測值476.10. 236 S 分 yx, 對 C2 4 H2 4 ClN〇3 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算值 410.14， 實測值410.10. 237 H0—^ 〇 5^°UCI W^cf3 1H NMR (CDCI3) 5 7.60-7·51 (m，1H)，7·50-7·43 (m， 2H)，7.43-7.35 (m, 3H)， 7.28-7.22 (m，2H)，6.93-6.83 (m，4H)，5.24 (dd，J=10.5, 3.0 Hz，1H)，3.70 (t，J=7.2 Hz， 2H)，2.87-2.75 (m，1H)， 2.45-2.33 (m，1H)，2.26-2.16 (m，1H)，2.11-1.98 (m，1H)， L87 (s5 br，1H)，1.75-1.58 (m， 3H).對 C26H23C1F3 N03 (M+H+)之紐^〇]^8計算 值 490.13，實測值 490.10· 126942 270- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 238 HO-x ^ χΝ<>0^αα W^cf3 ^NMRCCDC^) (5 7.51-7.46 (m，1H)，7.45-7.34 (m， 3H)，7.26-7.24 (m，1H)， 7.24-7.21 (m，2H)，7.21-7.19 (m，1H)，6.89-6.81 (m，4H)， 5.20 (dd，J=11.3, 8.3 Hz，1H)， 3.73 (t，J=7.5 Hz，2H)， 2.89-2.71 (m，2H)，2.18-2.06 (m，1H)，1.75 (s，br，1H)， 1.74-L62 (m, 4H). 對 C26H23C1F3N03(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 490.13， 實測值490· 10. 239 〇 1 H NMR (CDCI3) δ 7.44-7.38 (m5 2H)? 7.29-7.20 (m5 3H)，6.83-6.77 (m，2H)， 6·75_6·72 (m，1H)，5.20 (dd， J=10.0, 5_5 Hz，1H)，3·77 (s， 3H)，2.84-2.73 (m，1H)， 2.72-2.56 (m5 2H)5 2.07-1.96 對 C17H16C1N02 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值 302.09，實測值 302.10· 240 U^o-O !HNMR (CDC13) δ 8.98 (d3 J=5.0 Hz，1H)，7.55 (dd， J=11.0, 5·5 Hz，1H)，7.41-7.35 (m，3H)，7.25-7.20 (m，2H)， 7.17 (dd，J=11.0, 1.0 Hz，1H)， 7.12 (ddd，J=10.5, 3.0, 1.0 Hz， 1H)，7.09 (d，J=9_5 Hz，1H)， 7.06-7.02 (m，1H)，5.23 (dd， J=10.03 6.0 Hz5 1H)5 2.80-2.52 (m? 3H)5 2.11-2.02 (m? 1H). 對〇2〇1116€：1]^02(]\4+11+) 之 HPLC-MS 計算值 366.09, 實測值366.00. 126942 -271 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 241 〇 γΝ^〇^€Ι α〇β !HNMR (CDC13) 5 8.39 (s? 1H)，8.28 (d，J=3.0 Hz，1H)， 8.05 (dd，J=3.0, 1.5 Hz，1H)， 7.41-7.33 (m，3H)，7.22 (d， J=11.0 Hz，2H)，7.12-7.04 (m， 2H)，7.00-6.96 (m，1H)，5.23 (dd，J=10.0, 5.5 Hz，1H)， 2.79-2.56 (m，3H)，2.10-2.02 (m，lH).對 C2〇H16C1N302 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值 366.09，實測值 366.00. 242 〜。Η 1H NMR (CDC13) 5 7.39 (d， J=11.0 Hz，2H)，7.25-7.17 (m， 3H)5 6.83-6.77 (m5 2H)5 6.75-6.72 (m，1H)，5.17 (dd，J=10.0, 6.0 Hz, 1H)，4.08-3.96 (m， 2H)，3.94 (t，JN5.5 Hz，2H)， 2.82-2.71 (m，1H)，2.70-2.55 (m，2H)，2.05-1.93 (m，1H)， 1.76(s，br，lH).對 C18H18 aN03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 332.10， 實測值332.00. 245 ^X^c, C^OMe 1H NMR (CDCI3) δ 7.24-7·13 (m，5H)，6.85 (d，J=8.5 Hz，1H)，6·79 (t，J=4.0 Hz)， 6.75 (ddd，J=10.5, 3.0, 1.0 Hz， 1H)，5.01 (dd，J=12.5, 8.0 Hz， 1H)5 4.20 (dd? J=12.55 8.0 Hz? 1H)，3.88 (s，3H)，3.75 (t， J=12_5 Hz，1H)，3.68 (s，3H). 對 q 7 Η! 7 C1N2 05 S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 397.05, 實測值397.10. 126942 -272- 200831080 七合物 編號 結構 物理數據 iH NMR 獅 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) • 246 %〇 CX〇Me 1H NMR (CDC13) 5 7.29 (t5 JN10.0 Hz，1H)，7.23 (d， J=11.5 Hz5 2H)5 7.10 (d5 J=11.5 Hz, 2H)，6.96 (d，J=8.5 Hz，1H)，6·89 (d，J=3.0 Hz， lH)，6.85 (ddd，J=10.5, 3.0， 1.0 Hz, 1H)? 5.15 (t5 J=7.5 Hz5 1H)，4.75-4.61 (m，1H)， 4.06-3.94 (m，1H)，3.78 (s， 3H)，3.46 (ddd，J=15.3, 9·0， 6·5 Hz，1Η>·對 C15H15C1N203S (M+2)之 HPLC-MS 計算值 339.05， 實測值339.00. 247 1H NMR (CDCI3) δ 7.37 (d5 1=11.5 Hz5 2H)? 7.31 (t? J=10.0, 1H)，7·21 (d，J=11.5 Hz，2H)，6.93 (d，J=10.0 Hz， 1H)，6.87 (ddd，J=10.0, 3.0， 1·0 Hz, 1H)，6.82-6.78 (m， 1H)，5.21 (dd5 J二9.5, 6.0 Hz， 1H), 4.73 (s，2H)，2.80-2.70 (m，1H), 2.70-2.53 (m，2H)， 2.03-1.92 (m，1H).對 c18h15cin2o2(m+h+)之 HPLC-MS 計算值 327.08， 實測值327.10. 248 、。义^^Cl CXOH 對 C16H15C1N205S(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 383.04, 實測值383.10. 126942 -273 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 249 Οχ,ρ _ HNWN^0^CI CXOH 對 q 4 H! 3 C1N2 〇3 S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 325.03， 實測值325.00. 250 1H NMR (CDCI3) d 8.83 (s5 br，1H)，8.41 (s，br，1H)，8.36 (s，br，1H)，8·30 (s，br，2H)， 8,05 (s，br，1H), 7.42 (t，J=10.0 Hz，1H)，7.35-7.24 (m，6H)， 7.15 (dd，J=10.0, 2·5 Hz，1H)， 5.32 (dd，J=11.0, 8·5 Hz，1H)， 4.55 (dd，J=13.0, 8.5 Hz，1H)， 4.08 (t，J=12.5 Hz，1H).對 C2 2 Η! 7 C1N6 03 S (M+H+)之 HPLC_MS 計算值 481.08， 實測值481.10. 251 V /=\ HV/N Cl 對 C18H15C1N403S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 403.06, 實測值403.00· 252 Le ^〇Μβ 對 c18h22cin305s2 [(M-2PMB)+H+]之 HPLC-MS 計算值 460.07， 實測值460· 10. 126942 -274 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 1U NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 253 Y /=\ >r^NwN^>c, ^NMRCCDC^) 5 8.41 (s? br5 1H)5 8.29 (d5 J=3,5 Hz5 1H)5 8.05 (dd3 J=5.0? 2.0 Hz5 1H)，7_41 (t，J=10.0 Hz，1H)， 7.30- 7.22 (m，3H)，7.20-7.17 (m，1H)，7.16-7.10 (m，3H)， 5.16 (dd，J=10.5, 8.0 Hz，1H)， 3.88 (dd，J=12.0, 8·5 Hz，1H)， 3.47-3.39 (m，1H)，3.34-3.14 (m，4H)，2.93 (s，3H)， 2.31- 2.20 (m，2H).對 C22H23C1N405S2(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 523.08, 實測值523.10. 255 qwo θ^Ο-CN 1H NMR (CDC13) δ 7.34 (t5 J=10.0 Hz，1H)，7.31-7.27 (m， 2H)，7.23-7.19 (m，2H)，7.10 (d，J=9.5 Hz，1H)，7.07-7.04 (m，1H)，6.94 (ddd，J=10.0， 3.0, 1.0 Hz，1H)，5.19 (dd， J=10.5, 8·5 Hz，1H)，4.75 (s， 2H)，4.16 (s，2H)，4.02 (dd， J=12.5? 8.5 Hz5 1H), 3.47 (dd? 3=12.5, 10·5 Hz，1H).對 C18H15C1N403S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 403.06， 實測值402.90. 126942 275 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 XH NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 256 /Γ-Ν \〇 /=x CXoMe 1H NMR (CDCI3) 5 8.82 (d, J=2.0 Hz，1H)，8.35 (d，J=3.0 Hz5 1H)5 8.32 (dd5 J=3.05 2.0 Hz5 1H)5 7.33-7.27 (m5 4H)5 7.27-7.23 (m，1H)，7.00 (d， J=10.0 Hz，1H)，6.96-6.93 (m， 1H)，6.85 (ddd，J=10.0, 3.0， 1.0 Hz，1H)，5·27 (dd，J=11.5， 8.0 Hz，1H)，4.50 (dd，J=13.0， 8.0 Hz, 1H)5 4.04 (dd? 1=13.0, 11.5 Hz? 1H)5 3.77 (s3 3H). 對 C! 9 H! 7 C1N4 〇3 S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 417.07, 實測值417.10. 257 NFN \~l O^OMe 1H NMR (CDCI3) δ 9.08 (d? 1=5.5 Hz5 1H)? 8.03 (d? J=11.5 Hz，1H)，7.81 (dd，J=11.5, 5.5 Hz，1H)，7.36-7.29 (m，4H)， 7.28-7.24 (m，1H)，6.99 (d， J=9.5 Hz，1H)，6.95-6.91 (m, 1H)，6·86 (ddd，J=10.5, 3.0， 1.0 Hz，1H)，5.30 (dd，J=11.5, 8.0 Hz5 1H)? 4.75 (dd5 J=13.55 8.0 Hz? 1H)5 4.20 (dd5 J=13.55 11·5 Hz，1H)，3.77 (s，3H). 對(：191117〇^4038 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 417.07, 實測值417.10. 258 〇-NwN^-c, 對 C21H19C1N203S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 415.08, 實測值415.10. 126942 • 276 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 259 切 _ ncA|sQj~^>-ci fV 1H NMR (CDC13) 5 7.29-7.23 (m? 3H)? 7.22-7.17 (m，2H)，6.95 (d，J=9.5 Hz， 1H)，6.92-6.89 (m，1H)，6.84 (ddd5 J=10.5, 3.0, 1_0 Hz，1H)， 5.17 (dd，J=11.0, 8.5 Hz，1H)， 4,14 (AB, J=29.5, 22.0 Hz， 2H)，3.97 (dd，J=12.0, 8.5 Hz， 1H)5 3.77 (s5 3H)? 3.48 (dd5 J=12.0, 1L0 Hz，1H).對 C17H16C1N303S (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 378.06， 實測值378.10. 260 C^OMe 1H NMR (CDCI3) δ (ppm) Ί2Ί-Ί25 (m5 1H)5 7.25-7.22 (m，2H)，7.16-7.11 (m，2H)， 6.92 (d，J=9.5 Hz，1H)， 6.89-6.86 (m，1H)，6.82 (ddd， J=10.03 3.0? 1.0 Hz, 1H)5 5.02 (dd，J=9.5, 8.5 Hz，1H)，4.18 (d，J=17.5 Hz，1H)，3.89 (d， J=17.5 Hz，1H)，3.76 (s，3H)， 3.62 (dd，J=11.5, 8·5 Hz，1H)， 3.10 (dd，J=11.5, 9·5 Hz，1H)， 2.35 (s，3H)，2·28 (s5 3H). 對 C21H22C1N304S(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 448.10, 實測值448.10. 126942 -277- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 iH NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 261 /° 1H NMR (CDC13) δ 7.28-7.26 (m，1H)，7.26-7.21 (m， 2H)，7.18-7.13 (m，2H)，6.90 (d，J=10.0 Hz，1H)，6.87-6.84 (m，1H)，6.82 (ddd，J=10.0， 3.5, 1.0 Hz，lH)，6.81 (s，1H)， 5.07 (dd，J=10.5, 8.5 Hz，1H)， 4.66 (dd，J=20.0, 0·5 Hz，1H)， 4.37 (d，J=20.0 Hz，1H)，3·98 (s5 3H)，3.88 (dd，J=12.5, 8.5 Hz，1H)，3.76 (s，3H)，3.50 (dd，J=12.5, 10·5 Hz，1H). 對〇21112()0：叫〇68(]\4+11+) 之 HPLC-MS 計算值 478.08， 實測值478.10. 262 〇；N^Nw^O^C， \^N N~( ^’ fK \^/^OMe ^NMR (CDC13) δ 8.76 (s5 1H)5 7.27-7.26 (m? 1H)5 7.25-7.21 (m，2H)，7.20-7.15 (m，2H)，6.94 (d，J=9.5 Hz， 1H)，6.91-6.88 (m，1H)，6.82 (ddd，J=10.0, 3.0, L0 Hz，1H)， 5.14 (dd，J=11.0, 8·5 Hz，1H)， 4.72 (d5 J=19.5 Hz，1H)，4.35 (d，J=19.5 Hz，1H)，4.03 (dd， J=12.0, 8·5 Hz, 1H)，3·76 (s， 3H)，3.43 (dd，J=12.0, 11.0， 1H).對 C18H17C1N404S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值 421.07，實測值 421.10. 263 0~nv^0^ci O-OH 對 C2〇H17C1N203S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 401.06, 實測值401.10· 126942 -278 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 264 ^NMR (CDCI3) (5 8.41 (d, 1=1.5 Hz5 1H)5 8.30 (d5 J=3.5 Hz5 1H)? 8.07 (dd5 J=3.55 1.5 Hz，1H)，7·44-7·39 (m，1H)， 7.30-7.27 (m，1H)，7.26-7.23 (m，2H)，7.21-7.18 (m，1H)， 7.16-7.10 (m，3H)，5.15 (dd， J=8.5, 8·0 Hz，1H)，4.73 (s，br， 2H)，3.88 (dd，J=11.5, 8.5 Hz， 1H)，3.45-3.20 (m，5H)， 2.27-2.18 (m? 2H). 對 c21h22cin505s2 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值 524.08，實測值 524.10· 265 Οτ^Όη、 !HNMR (CDC13) δ 8.42 (d5 J=1.5 Hz，1H)，8·30 (d，J=3.5 Hz，1H)，8.05 (dd，J=3.5, 1.5 Hz，1H)，7.46-7.42 (m，1H)， 7.42-7.38 (m? 2H)5 7.36-7.27 (m，6H)，7.27·7·22 (m，3H)， 7.15 (ddd，J=10.0, 3.0，1.0 Hz， 1H)，5.30 (dd5 J=10.5, 8.0 Hz， 1H)，4_18 (dd，J=11.5, 8.0 Hz， 1H)，3·90 (dd，J=11.5, 10.5 Hz， 1H).對 C24H19C1N403S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值 479.09，實測值 479.10. 126942 279- 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 !Η NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 266 1H NMR (CDCI3) δ 8.42 (d? J=1.5 Hz，m)，8.29 (J=3.5 Hz， 1H)，8.03 (dd，J=3.5, 1·5 Hz， 1H)，7.43-7.37 (m，1H)， 7.29-7.27 (m，1H)，7.26-7.20 (m，2H)，7.19-7.10 (m，4H)， 5.08 (dd，J=9.5, 8·5 Hz，1H)， 4·18 (d，J=17.5 Hz，1H)，3.89 (d，J=17.5 Hz，1H)，3.67 (dd， J=12_0, 8·5 Hz，1H)，3.15 (dd， 1=12.0, 9.5 Hz, 1H)? 2.35 (s? 3H)，2.27 (s，3H). 對 C24H22C1N504S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 512.11， 實測值512.10. 267 F^-NwN^-C， C^OMe 1H NMR (CDCI3) 5 7.38-7.32 (m，2H)，7.31-7.26 (m， 3H)5 7.25-7.20 (m5 2H)5 7.15-7.08 (m，2H)，7.02 (d，J=9.5 Hz，IH)，6.99-6·% (m，1H)， 6.85 (ddd，J=10.0, 3.0, 1.0 Hz， 1H)，5.24 (dd，J=10.5, 8.0 Hz， 1H)，4.09 (dd，J=11.5, 8.0 Hz， 1H)，3.83 (dd，J=11.5, 10.5 Hz， 1H)5 3.78 (s? 3H). 對 C21H18C1FN203S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值433.07，實測值 433.10· 126942 280- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 1Ά NMR 400 MHz (CDC13 ) 及 / 或 MS (m/z) 268 ^NMR (CDC13) δ 9.13 (d5 J=L5 Hz，1H)，7.99 (d，J=2.0 Hz, 1H)5 7.37-7.32 (m5 2H)5 7.32-7.26 (m，1H)，7.08-7.02 (m? 2H)? 6.94 (d? 1=9.5 Hz5 1H)，6.88-6.80 (m，2H)，5.69 (dd，J=10.0, 4.0 Hz，1H), 4.74 (s，2H)，2.90-2.74 (m，1H)， 2.74-2-60 (m，2H)，2.11-2.00 (m，lH).對 C22H17C1N4 03 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值 421.10，實測值 420.90. 273 rV° NC^O Q Cl 對 C22H15C1N203(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：391.1， 實測值391.1. 274 λχτ 1H NMR (CDCI3) δ 7.45 (dd5 J=7.6, 1.6 Hz，1H)，7·33-7·19 (m，6H)，7.15-7.11 (m5 1H)， 7.01-6.99 (m，1H)，6.89-6.87 (m，2H)，6.81 (t，J=1.6 Hz， 1H)? 5.34 (dd? J=8.85 6.0 Hz5 1H)，4.78 (t，J=8.4 Hz，1H)， 4.20 (dd，J=8.8, 6·4 Hz，1H); 對〜吒说叫雜甿） 之 HPLC-MS 計算值：400.1， 實測值400.1 126942 281 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 275 λχτ OMe ^NMRCCDCls) δ 7.31-7·23 (m，5H)，6.95-6.93 (m， 1H)，6.86-6.81 (m，6H)，6.87 (m，4H)，6.87-6.84 (m，1H)， 6.82 (t5 J=2.0 Hz, 1H)5 5.32 (dd，J=8.8, 6·4 Hz, 1H)，4.77 (t5 J=8.8 Hz，1H)，4.20 (dd， J=8.8, 6.0 Hz，1H)，3.82 (s， 3H);對 C22H18C1N04 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：396.1，實測值 396.1. ΛΧΤ 對 c22h15cm2o3(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值：391.1， 實測值391.0. 277 CN λχτ 對 c2Gh15cin2o3(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值：367.1， 367.0. 278 281 ΛΧΤ 對 C18H18C1N03(M+H+X HPLC-MS計算值：332.1， 實測值332.1. 126942 -282- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !Η NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 282 〇\<yci Μ, 對 Ci 9 Hi 8 C1N03 (M+H+)之 HPLC-MS計算值；344.1， 實測值344.1. 283 ΛΧΓ 對 c2〇h23cin2o3(m+h+) 之 HPLOMS 計算值：375.1， 實測值375.1. \ 284 λχτ Μ, 對 C16H13C12N03(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：329.0, 實測值329.0. (>ν〇Ν 285 ΟΗ 1H NMR (CDC13) δ 7.38-7.34 (m，2Η)，7.29 (t，J=8.0 Hz，1H)，7.25-7.21 (m，2H)， 6.90-6.85 (m? 2H)5 6.82 (t5 J=2.0 Hz，1H)，5.32 (dd，J=8.8, 6.0 Hz，1H)，4.78 (t，J=8.8 Hz， 1H)，4.20 (dd，J=8.8, 6.0 Hz， 1H)，4.21-4.00 (m，2H)，3.95 (t，J=4.0 Hz，2H); 對 Ci 7 6 ClN〇4 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：334.1， 實測值334.0. 286 λχτ 對 Ci 5 2 C1N03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：290.0， 實測值290.0· (>0Η 126942 -283 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 287 λχτ V~"^^och3 1H NMR (CDCI3) δ 7.37-7·34 (2H, m)，7.28 (1H，t， J=8.0 Hz)，7.24-7.21 (2H，m)， 6.87-6.84 (2H，m)，6·79 (1H，t， J=2.0 Hz)，5.32 (1H，dd，J=6.0, 8·8 Hz)，4.77 (1H，t5 J=8.8 Hz)，4·20 (1H，dd，J=6.0, 8.8 Hz)，3.77 (3H，s); 對 q 6 Η! 4 CINQS (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 304.1， 實測值304.1. 292 D 對 C28H25C1N405S(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：565.1， 實測值565.1. 297 °/^nV〇-c' (Vo 對 C22H2iC1N404S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：473.1， 實測值473丄 298 r、 Yy〇 cn 對 C25H22C1N304S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：496.1， 實測值496.1. 126942 -284- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ln NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 299 \y~\n 對 C22H21C1N404S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：473.1， 實測值473.1. ΰ 300 (>〇 對 C23H22C1N304S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：472.1， 實測值472.1. 301 Ο 1H NMR (CDCI3) (5 8.46-8.42 (m，2H)，7.53-7.48 (m， 2H)，7.44-7.40 (t，J=8.4 Hz， 1HX 7.30-7.28 (m? 2H)? 7.21-7.19 (m，3H)，7.02-6.99 (m， 2H)，5.24 (dd，J=6.0, 9.6 Hz， 1H)，4.04 (t，J=9.2 Hz，1H)， 3.93-3.87 (m? 1H), 3.79-3.72 (m，1H)，3.48 (dd，J=8.8, 6.0 Hz，IH)，3.34-3.30 (m，2H)， 3.00 (s5 3H)； 對 C23H22C1N304S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：472.1， 實測值472.1. 對 C23H22C1N304S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：472.1， 實測值472.1. 302 b-°K t) 126942 -285 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 303 對 C2 2 H21 C1N4 〇4 S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：473.1， 實測值473.1. 304 OMe 對 C25H25C1N205S(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：501.1, 實測值501.1· 305 α-νΝ Q νη2 對 c22h22cin5o4s(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值：488.0, 實測值488.0. 306 對 C22H21C1N404S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：473.1， 實測值473.1. 126942 -286- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 4⑽ MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 308 c, NMR (丙酮-d6) δ 7.50-7.54 (m5 2H)3 7.44 (ddd5 1H，J=7.9, 7.9, 5.9 Hz)， 7.34-7.38 (m5 3H)，7.30 (dt， 1H，JN9.8, 2.5 Hz)，7.07-7.12 (m，1H)，6.94-6.98 (m，4H)， 5.52 (d5 1H? J=5.9 Hz)5 4.55 (q，1H，J=5.9 Hz)，3.55-3.64 (m，4H), 2.91 (dd, 1H，J=13-4, 6.1 Hz)? 2.83 (dd? 1H5 1=13.4, 6.1 Hz), 2.54 (br s5 4H). c26h24cifn2o4(m+h+)之 HPLC-MS計算值：483·1， 實測值：483.1. 309 〇/. iH NMR (丙酮-d6 ) (5 7·89 (s，1Η)，7·82 (d，1H，J=7.2 Hz)，7.62-7.69 (m，2H)， 7.50-7.54 (m，2H)，7.34-7.38 (m，2H)，6.93-6.97 (m，4H)， 5·66 (d，1H，J=5.9 Hz)，4.60 (q，1H，J=5.5 Hz)，3.53-3.64 (m5 4H)，2.95 (dd，1H，J=13.3, 6.7 Hz)，2.85 (dd，1H，J=13.3, 6.7 Hz)? 2.49-2.57 (m5 4H). C27H24C1F3N204(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：533.1， 實測值：533.1· 126942 287 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 1W NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 310 WN^^y〇Me Cl iHNMR (丙酮-d6) 5 7.50-7.54 (m，2H)，7.34-7.38 (m，2H)，7.30 (t，1H，J=7.8 Hz)? 7.01-7.05 (m5 2H)5 6.92-6.97 (m，4H)，6_87 (ddd，1H， J=8.3, 2.4, 1.1 Hz)，5.41 (d， 1H，J=5.8 Hz)，4.51 (q5 1H， J=5.8 Hz)，3.78 (s，3H)，3.57-3.64 (m，4H)，2·88 (dd，1H， J=13.4, 5.8 Hz), 2.80 (dd，1H， 1=13.4, 5.8 Hz)? 2.53 (t5 4H? J=4.5 Hz). C27H27ClN2〇5 (M+H+)之11?1^-]\48計算 值：495.2，實測值：495.2. 312 Et(/ \/ !11>^11(丙酮-(16)5 7.51-7·55 (m，2H)，7.27-7.31 (m， 3H)，6.99-7.03 (m，2H)，6.87 (ddd，1H，J=8.3, 2.5, 0.9 Hz), 5·4·2 (d，1H，J=5.6 Hz)，4.49 (q，1H，J=5.6 Hz)，4.08 (q，2H， J=7.1Hz)，3.77(s，3H)，2_76· 2.97 (m，4H)，2.16-2.31 (m， 3H)5 1.78-1.86 (m5 2H)5 1.57-1.76 (m，2H)，1.21 (t，3H， J=7.1 Hz). C25H29C1N205 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：473.2，實測值：473.2. 126942 288 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 313 BocN^N^^-y〇Me iHNMR (丙酮-d6) 5 7·54 (dd，2H，J=8_8, 1.4 Hz)， 7.27-7.32 (m，3H)，6·99-7·01 (m，2H)，6.86-6.89 (m，1H)， 5.43 (t，1H，JN5.4 Hz)，4·45 (q， 1H，J=5.4 Hz)，3.77 (s，3H)， 3.34-3.48 (m，4H)，3.02 (dd， 2H? J=5.8, 3.3 Hz)5 2.75-2.88 (m, 4H)? 1.68-1.78 (m? 2H)? 1·43 (d，9H，J=L4 Hz). C27H34C1N305 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：516.2， 實測值：516.2. 314 x<ya <>〇Me F iHNMR (丙酮-d6) 5 8·57 (s5 1H)，7·72 (ddd，1H，J=7.8, 1.3, 1.3 Hz)，7·64 (ddd，1H， J=10.3, 2.6, 1.5 Hz)，7.41-7.50 (m，3H)，7.25-7.32 (m，3H)， 7.08-7.13 (m，1H)，6.99-7.03 (m，2H)，6.89 (ddd，1H，J=8.3, 2.5, 1·0 Hz)，5·58 (d，1H，J=5.4 Hz)? 5.12-5.13 (m5 2H)5 4.95 (ddd，1H，J=5.5, 5.5, 4.7 Hz)， 3.75 (s5 3H). C2 5 H2 〇 aFN4 〇3 (M+H+ )之 HPLC-MS計算值：479.1， 實測值：479.1. 126942 289- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 iH NMR 400 MHz (CDC13 ) 及 / 或 MS (m/z) 315 iHNMR (丙酮-d6) 5 8.49 (s，1H)，8.25 (dd，1H，J=7.7， 1.7 Hz)，7.41-7.45 (m5 2H)， 7.25-7.35 (m，4H)，7JO (d，1H， J=7.6 Hz)，7.05 (ddd，1H， J=7.6, 7.6, 1.1 Hz)，6.97-6.99 (m5 2H)，6.88 (ddd，1H，J=8.3, 2.4, 1.0 Hz)，5.56 (d，1H，J=5.3 Hz)，5.10 (d，2H，J=5.1 Hz)， 4.94 (q，1H，J=5.3 Hz)，3.94 (s， 3H)，3.74 (s，3H). C26H23C1N404(M+H+)之 HPLC-MS計算值：491.1， 實測值·· 491.1· 316 λΌτα iHNMR (丙酮-d6) 5 8.66 (s，1H)，7.44-7.47 (m，2H)， 7.27-7.32 (m? 3H)5 6.99-7.03 (m，2H)，6.89 (ddd，1H，J=8.3, 2.5, 0.9 Hz)，5.59 (d，1H，J=5.4 Hz)5 5.16 (d5 2H5 J=5.3 Hz)5 4.97 (q，1H，J=5.4 Hz)，4.32 (q，2H，J=7.1 Hz)，3.77 (s， 3H)，1.32 (t，3H，J=7.1 Hz)· C22H21C1N405 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：457.1， 實測值：457.1. 126942 290- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 317 。p 6灯° / V-OMe 1H NMR (丙酮-d6 ) 5 7.50-7.54 (m，2H)，7.27-7.32 (m5 3H)5 7.01-7.04 (m? 2H)? 6.87 (ddd，1H，J=8.3, 2.5, 1.0 Hz)，5.44 (d，1H，J=5.8 Hz)， 4.54 (q，1H，J=5.7 Hz)，3.77 (s， 3H)? 3.20-3.30 (m5 4H)5 2.88-3.03 (m，4H)，2.66 (t，4H， J=4.9 Hz)5 1.28 (t? 3H? 3=7A Hz). C23H28C1N305S (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：494.1，實測值：494.1· 318 λ^τα (>〇Me 1HNMR (丙酮-d6) 5 7·80 (s，1H)，7.39-7.42 (m，2H)， 7.26-7.31 (m，3H)，6.95-6.96 (m，1H)，6.92 (d，1H，J=7.7 Hz)，6.88 (ddd，1H，J=8.3, 2.5, 0.8 Hz)，5.48 (d，1H，J=5.0 Hz)，4.92-5.02 (m，2H)，4.85 (q，1H，J=5.1 Hz)，3.76 (m， 3H)，3.08-3.16 (m，1H)， 1.94-2.01 (m，2H)，1.59-1.72 (m，5H). C24H25C1N403 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：453.2，實測值：453.2. 319 λ^τα s(y^N(y^ iHNMR (丙酮-d6) 5 8·37 (s，1Η)，7.81 (t，1H，J=2.3 Hz)， 7.53-7.56 (m，2H)，7.41-7.45 (m，2H)，7.26-7.33 (m，3H)， 6.99-7.01 (m? 2H)? 6.87-6.90 (m，1H)，5.56 (d，1H，J=5.5 Hz)? 5.09 (d? 2H5 J=5.1 Hz)5 4.92 (q，1H，J=5.4 Hz)，3.75 (s， 3H). C23H19C1N403S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：467.1，實測值：467.1. 126942 -291 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 320 iHNMR (丙酮-d6) (5 7.78 (s，1H)，7.39-7.43 (m，2H)， 7.26-7.31 (m，3H), 6.97-6.98 (m，1H)，6.93 (d，1H，J=7.0 Hz)，6.88 (ddd，1H，J=8.3, 2.5, 0.8 Hz)，5.48 (d，1H，J=4.96 Hz)，4.93-5.03 (m，2H)，4.85 (q，1H，J=5.0 Hz)，3.77 (s， 3H)，2.51 (d，2H，J=6.9 Hz)， 1.48-1.63 (m，6H)，1.07-1.21 (m，3H)，0.83-0.93 (m，2H)· c26h29cin4o3(m+h+)之 HPLC-MS計算值：481.2， 實測值：481.2. 321 彳XT ΓΝ、 〇 Ns=s=s/ iHNMR (丙酮-d6) δ 8·61 (s，1H)，7.43-4.47 (m，2H)， 7.28-7.33 (m，3H)，6.98-7.02 (m，2H)，6.89 (dd，1H，J=8.3， 2.5 Hz)? 5.58 (d5 1H? J=5.4 Hz)，5.16-5-17 (m，2H)，4.97 (q，1H，J=4.9 Hz)，3.77 (s， 3H)，2.55 (s，3H). c21h19cin4o4(m+h+)之 HPLC-MS計算值：427· 1， 實測值：427.1. 322 XOrC] (>0Me iHNMR (丙酮-d6) (5 7·80 (s，1H)，7.39-7.43 (m，2H)， 7.27-7.32 (m，3H), 6.93-6.96 (m，2H)，6.87-6.90 (m，1H)， 5·47 (d，1H，J=5.0 Hz)， 4.93-5.02 (m，2H)，4.83-4.86 (m，1H)，3·77 (m，3H)，2.64 (t， 2H5 J=7.8 Hz)? 1.44-1.55 (m3 3H)5 0.87-0.89 (m5 6H). c24h27cin4o3(m+h+)之 HPLC-MS 計算值：455.2， 實測值：455.2. 126942 292- 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 1H NMR 400 MHz (CDC13 ) 及 / 或 MS (m/z) 323 HPLC-MS計算值： C25H22C1N504(M+H+)： 492.1，實測值：492.1 325 λΌτα iHNMR (丙酮-d6) δ 7.43-7.47 (m，2H)，7·28-7·33 (m，3H)，7·04 (t，1H，J=2.1 Hz)，6.98 (d，1H，J=7.7 Hz)， 6.91 (ddd，1H，J=8.3, 2.6, 0.9 Hz)，5.61 (d，1H，J=5.0 Hz)， 5.32 (dd5 1H5 1=14.6, 5.6 Πζ)3 5·25 (dd，1H，J=14.6, 5.6 Hz)， 4·99 (ddd，1H，J=5.0, 5.0, 4·2 Hz)，3.78 (s，3l·!)，2.93 (t，2H， J=7.6 Hz)，2.50-2.57 (m，2H)， 2·37 (br s，4H)，1.49 (五重 峰，4H，J=5.8 Hz)，1.37-1.41 (m，2H). C25H29C1N603 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：497.2，實測值：497.2. 126942 -293 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDC13 ) 及 / 或 MS (m/z) 327 λΌτα iHNMR (丙酮-d6) δ 8.06 (br s，1H)，7.42-7.46 (m，2H)， 7.26-7.31 (m，3H)，6.98-6.99 (m，IH)，6.95 (d，1H，J=7.7 Hz), 6.88 (ddd，1H，JN8.3， 2.5,0.8 Hz), 5.51 (d5 1H, 1=43 Hz)5 4.99-5.09 (m? 2H), 4.89 (q，1H，J=5.0 Hz)，3.77 (s， 3H)，3.12 (t，1H，J=5.7 Hz)， 2.44 (br s，3H)，1.84-1.90 (m, 1H)5 1.66-1.70 (m3 1H)? 1.53 (br s，4H)，1.37 (br s，2H). c25h28cin5o3(m+h+)之 HPLC-MS 計算值：482.2， 實測值：482.2. 328 XOrc' C-H>〇v 1H NMR (丙酮-d6) δ 8.41 (d，1H，J=1.3 Hz)，8.33 (d，1H， J=2.6 Hz)，8.11 (dd，1H，J=2.6, 1·4 Hz)，7.50-7.54 (m，2H)， 7.47 (t，1H，J=8.1 Hz)， 7.35-7.37 (m5 2H)? 7.29-7.33 (m，2H)，7.17 (ddd，1H，J=8.1， 2.3, 1.1 Hz), 5.53 (d5 1H? J=5.8 Hz)，4.58 (q，1H，J=5.7 Hz), 3.52-3.61 (m, 4H)，2.91 (dd， 1H，J=13.6, 6·5 Hz)，2·82 (dd， 1H，J=13.6, 6.5 Hz)，2.53 (t， 4H，J=4.5 Hz)· C2 4 H2 3 C1N4 04 (M+H+)之 HPLC-MS計算值：467.1， 實測值：467.1· 126942 294· 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 329 X〇rc' iHNMR (丙酮-d6) δ 7.96 (s，1H)，7.39-7.43 (m，2H)， 7.26-7.31 (m，3H), 6.97-6.98 (m，IH)，6.94 (d，1H，J=7.7 Hz)，6.88 (ddd，1H，J=8.3, 2.5, 0.8 Hz)，5.50 (d，1H，J=4.9 Hz)，5.03 (m，2H)，4.88 (q，1H， J=5.0 Hz)，3.77 (s，3H)，3.57 (s5 2H)? 3.50-3.53 (m5 4H), 2·33 (t，4H，J=4.3 Hz). c24h26cin5o4(m+h+)之 HPLC-MS 計算值：484.2， 實測值：484.2. 330 ΝβΝ Λ^αα ~V^-OMe iHNMR (丙酮-d6) δ 8·00 (s，1H)，7.41-7.45 (m，2H)， 7.26-7.31 (m，3H)，6.98-6.99 (m，1H)，6.95 (d，1H，J=7.7 Hz)，6.88 (ddd，1H，J=8.3, 2.5, 0.9 Hz)，5.50 (d，1H，J=5.2 Hz)，5.01-5.03 (m，2H)，4.86 (q，1H，J=5.2 Hz)，3.87 (s， 2H)，3.77 (s，3H)，2.79 (七重 峰，1H，J=6.3 Hz)，1.03 (d， 3H，J=6.2 Hz)，1.02 (d，3H， J=6.2Hz). C23H26C1N503 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：456.2，實測值：456.2. 126942 295 · 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 331 F iHNMR (丙酮-(16)5 7.51-7.55 (m，2H)，7.30-7.34 (m， 2H), 7.17-7.23 (m，2H)，6.98 (tt，1H，J=9.1，2.3 Hz)，5.57 (d， 1H，J=5.8 Hz)，4.61 (q，1H， J=5.7 Hz)，3.20-3.31 (m，4H)， 2.92-3.05 (m，4H)，2·69 (t，4H， J=4.9 Hz)，1.28 (t，3H，J=7.4 Hz)· C22H24C1F2N304S (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：500.1，實測值：500.1. 332 EtO f^VF F iHNMR (丙酮-〇16)(5 7.52-7.55 (m，2H)，7.30-7.34 (m， 2H)，7.17-7.23 (m，2H)，6.97 (tt，1H，J=9.1，2.3 Hz)，5.59 (d， 1H，J=5.8 Hz)，4.60 (q，1H， J=5.7 Hz)，4·06 (q，2H，J=7.1 Hz)，3.35-3.47 (m，4H)，2.98 (dd5 1H5 J=13.5? 6.2 Hz), 2.89 (dd，1H，J=13.5, 6.2 Hz)，2.56 (t，4H，J=5.0 Hz)，1.20 (t，3H， J=7.1 Hz). C2 3 H2 4 C1F2 N3 04 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：480.1，實測值：480.1. 333 XOra CXXV^yF F iHNMR (丙酮-d6) 5 7·78 (s，1H)，7.40-7.44 (m，2H)， 7.28-7.32 (m，2H)，7.10-7.19 (m，2H)，6.97-7.02 (m，1H)， 5·62 (d，1H，J=4.9 Hz)， 5.01-5.04 (m，2H), 4.92-4.96 (m，1H)，2.51 (d，2H，J=6.9 Hz)，1.5-1.63 (m，6H)， 1.08-1.20 (m, 3H)5 0.85-0.94 (m，2H). C25H25C1F2N402 (M+H+)之11?1^-]^8計算 值：487.2，實測值：487.2. 126942 -296- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ln NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 335 彳XT F iHNMR (丙酮-d6) 5 8.59 (s，1H)，7.45-7.49 (m，2H)， 7.31-7.34 (m，2H)，7.17-7.22 (m，2H)，7·02 (tt，1H，J=9.1， 2.2 Hz)，5.72 (d，1H，J=5.5 Hz)? 5.20-5.21 (m5 2H)5 5.05 (q，1H，J=5.2 Hz)，2.55 (s， 3H). C20H15C1F2N4〇3 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：433.1，實測值：433.1· 337 〇考 F iHNMR (丙酮-d6) (5 7·94 (s，1H)，7.43 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.30 (d，2H，J=8.8 Hz)， 7.12-7.17 (m，2H)，7.00 (tt， 1H，J=91，2.1 Hz)，5.63 (d， 1H，J=5.0 Hz)，5.01-5.11 (m， 2H)，4.96 (q，1H，J=4_8 Hz)， 3.74 (s，2H)，2.56 (s，4H)，1.53 (br s，8H). C25H26C1F2N502(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：502.2, 實測值：502.2. 338 Cr 1 H NMR (丙酮-d6) (5 7.91 (s，1Η)，7.41-7.44 (m，2H)， 7.29-7.31 (m? 2H)5 7.12-7.17 (m，2H)，6.97-7.02 (m，1H)， 5.62 (d，1H，J=4.9 Hz)， 5.01-5.11 (m，2H)，4.96 (q，1H， J=3.9 Hz), 3·57 (s，2H)，2.76 XJ|^A/N、yF F (d，2H，J=11.3 Hz)，1.91 (t， 2H，J=ll_5 Hz)，1.50 (d，2H， J=11.9 Hz)，1.18-1.25 (m，lH)， 1.03-1.16 (m，2H)，0.86 (d，3H， J=6.4Hz). C25H26C1F2N502 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：502.2，實測值：502.2· 126942 -297- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 339 八 。\又介 F iHNMR (丙酮-d6) 5 7·92 (s，1H)，7·42-7·45 (m，2H)， 729-7.32 (m，2H)，7.11-1.17 (m，2H)，7·00 (tt，1H，J=9.1， 2.3 Hz)，5.64 (d，1H，J=5.0 Hz), 5.01-5.11 (m5 2H)? 4.96 (q，1H，J=5.1 Hz)，3.55 (s， 2H), 2.32 (br s，4H)，1.43-1.49 (m5 4H)5 1.3M.37 (m3 2H). c24h24cif2n5o2(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值：488.2, 實測值：488.2· 340 Cr BocHN^^N ~ F iHNMR (丙酮-d6) δ 7.52 (m，2H), 7.32 (m，2H)， 7.15-7.19 (m，2H)，6.94-6.99 (m，1H)，5.91-5.99 (m，1H)， 5.60-5.61 (m, 1H)，4.52 (q，1H， J=5.3 Hz)5 4.03-4.10 (m5 1H)5 3.04-3.11 (m，1H)，2.75-2.91 (m，2H), 2.51-2.62 (m，2H)， 2.10-2.20 (m，1H)，1.62-1.69 (m，1H)，L39 (s，9H). c25h28cif2n3o4 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：508.2，實測值：508.2. 341 F iHNMR (丙酮-d6) δ 7.52 (s，1H)，7.43-7.46 (m，2H)， 7.29-735 (m5 2H)5 7.11-7.17 (m5 2H)，7.00 (tt，1H，J=9.1， 2.3 Hz)，5.62 (d，1H，J=5.0 Hz)，4.92-4.98 (m，3H)，4.16 (q，2H，J=7.0 Hz)，1.31 (t，3H， J=7.0 Hz). C2 〇 Bl 7 C1F2 N4 03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：435·1，實測值：435.1. 126942 -298- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ln NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 342 ΛΧΤ c,J〇r^N'pF iHNMR (丙酮-d6) (5 8.99 (d，1H，J=2.3 Hz)，8.37 (dd， 1H，J=8.3, 2.4 Hz)，7.63 (d， 1H，J=8.3 Hz)，7.45 (d，2H， J=8.9 Hz)，7.23-7.29 (m，4H)， 7.03 (tt，1H，J=9.0, 2.2 Hz)， 5.87 (d? 1H5 J=5.0 Hz)5 5.56 (dd，1H，J=14.7, 5.8 Hz)，5.48 (dd3 1H5 1=14.7, 5.8 Hz), 5.21 (q，lH，J=5.2Hz)· C23H15C12F2N502(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：503.1， 實測值：503.1. 343 ^ x<ya F iHNMR (丙酮-d6) δ 7.55-7.58 (m，2H), 7.32-7.35 (m，2H)，7.21-7.31 (m，6H)， 7.18 (tt，1H，JN6.6, 1.4 Hz)， 6.99 (tt，1H，J=9.1，2.3 Hz)， 5.61 (d，1H，J=5.9 Hz)，4.60 (q，1H，J=5.6 Hz)，3.11-3.15 (m5 1H)，2.85-2.99 (m，3H)， 2.48-2.56 (m5 1H)5 2.34-2.41 (m5 1H)，2.24 (dt，1H，J=11.6, 2.5 Hz), 1.78-1 _84 (m，2H), L69-L74 (m，1H)，1.62 (dq， 1H，J=12.0, 3.9 Hz). C27H25C1F2N202 (M+H+) 之 HPLOMS 計算值·· 483.2, 實測值：483.2. 126942 299- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 345 ” A^C, C^o、$F F 1HNMR (丙酮-d6) δ 8·32 (d，2H，J=4.7 Hz), 7_5·3-7·57 (m5 2H)5 7.30-7.35 (m, 2H)5 7.21-7.27 (m，2H)，6.99 (tt, 1H5 1=9.1? 2.3 Hz), 6.57 (t? 1H5 J=4.7 Hz)，5.64 (d，1H，J=5.8 Hz)，4.64 (q，1H，J=5.6 Hz)， 3.72-3.84 (m，4H)，3.02 (dd， 1H，J=13.4, 6.4 Hz), 2.91 (dd， 1H，J=13.4, 6.4 Hz)，2.64 (t， 4H，J=5.1 Hz)· C24H22C1F2N502(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：486.1， 實測值：486.1. λΧΓ iHNMR (丙酮-d6) δ 8.12 (ddd，J=4.9, 2·0,0·8 Hz，1H)， 7.53-7.57 (m，2H)，7.50 (ddd， J=8.9, 7·1，2·0 Hz，1H) 7.31-7.34 (m，2H)，7.21-7.24 (m，2H)，6.99 (tt，1H，J=9.1， 2.3 Hz)，6.77 (d，1H，J=8.6 Hz)，6.61 (ddd，J=6.8, 5.6, 0·7 346 Hz，1H)，5.63 (d，1H，J=5.8 WN V_/ {\^ψ Hz)，4.64 (q，1H，J=5.6 Hz)， r 3.47-3.58 (m，4H)，3.02 (dd， 1H，J=13.4, 6·4 Hz)，2.92 (dd， 1H，J=13.4, 6.4 Hz)，2.64 (t， 4H? J=5.1 Hz). C2 5 H2 3 cif2 n4 o2 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：485.2, 實測值：485.0. 126942 300- 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 ln NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 347 F 1H NMR (丙酮-d6) 5 7.53-7.57 (m5 2H)5 7.30-7.34 (m，2H)，7.17-7.24 (m，2H)， 6·98 (tt，1H，J=9.1，2.3 Hz)， 5.60 (d5 1H5 1=5.8 Hz), 4.59 (q，1H，J=5.6 Hz)，3.04-3.07 (m，1H)，2.94-3.01 (m，3H)， 2.88 (dd，1H，J=13.4, 5.3 Hz)， 2.43 (dt，1H，J=11.2, 2.3 Hz)， 2.35 (dt，1H，J=11.3, 2.4)，2.30 (s，3H)，1.99-2.07 (m，2H)， 1.85-1.95 (m，1H)，1.72-1.82 (m5 1H). C24H23C1F2N403(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：489.2, 實測值：489·2· 348 λΌτα iHNMR (丙酮-d6) 5 8.24 (d，1H，J=1.4 Hz)，8·04 (dd， 1H，J=2.6, 1.6 Hz)，7.81 (d， 1H5 J=2.6 Hz)5 7.51-7.56 (m5 2H)，7.27-7.33 (m，3H)， 7.04-7.06 (m5 2H)，6.86-6.89 (m，1H)，5.49 (d，1H，J=5.7 Hz)，4.58 (q，1H，J=5.7 Hz)， 3.77 (s5 3H)，3.56-3.67 (m， 4H)，2.98 (dd，1H，J=13.5, 5.9 Hz)，2.89 (dd，1H，J=13.5, 5·7 Hz)5 2.7 (t5 4H5 J=5.1 Hz). C25H26C1N503 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值：480.2， 實測值：480.2· 126942 301 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 XH NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 349 0 XOrcl iHNMR (丙酮-d6) 5 7.50-7.54 (m，2H)，7.27-7.31 (m，3H)，7.00-7.02 (m，2H)， 6·84·6.87 (m，1H)，5.44 (d，1H， J二5.7 Hz)，4.53 (q，1H，J=5.7 Hz)，3.97-4.09 (m，4H)， 3.36-3.46 (m，4H)，2.93 (dd， 1H，J=13.5, 5.8 Hz)，2.85 (dd， 1H，J=13.5, 5.8 Hz)，2.54 (t， 4H，J=5.0 Hz)，L32 (t，3H， J=7.0 Hz)? 1.20 (t? 3H, J=7.1 Hz). C25H30 ClN3O5 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：488.2，實測值 488.2. 350 λΌτα 1HNMR (丙酮-d6) (5 7.51-7.54 (m，2H)，7.26-7.32 (m，3H)，6.99-7.00 (m，2H)， 6·84 (ddd，1H，J=8.2, 2.5, 0·9 Hz)，5.43 (d，1H，J=5.7 Hz)， 4·61 (七重峰，1H，J=6.0 Hz)，4.53 (q，1H，J=5.7 Hz), 4.06 (q，2H，J=7.1 Hz)， 3.40-3.43 (m，4H)，2.93 (dd， 1H，J=13.5, 5·8 Hz)，2·85 (dd， 1H，J=13.5, 5.8 Hz)，2.54 (t， 4H，J=5.0 Hz)，1.26 (d，3H， J=6.0 Hz)，1·21 (d，3H，J=6.0 Hz)5 1.20 (t5 3H5 1=7.1 Hz). C26H32C1N305(M+H+)之 HPLC-MS 計算值：502.2. 實測值：502.2· 126942 302 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 351 IjXr F C21H14C1F2N702(M+H+) 之HPLC-MS計算值計算 值470.1，實測值：470.1 352 A^rc, Ν f C21H14C1F2N702(M+H+) 之HPLC-MS計算值計算 值470.1，實測值：470·1 353 λΌτα ΓΝ、 c^VF F iHNMR (丙酮-d6) δ 8.74 (ddd，1Η，J=4.8, 1.7, 0.9 Ηζ)， 8.12 (dt，1H，J=7.9, 1.0 Hz)， 7.97 (dt，1H，J=7.7, 1.8 Hz)， 7.52 (ddd，1H，J=7.6, 4.8, 1.2 Hz)，7.46-7.50 (m，2H)， 7.27-7.32 (m，4H)，7.02 (tt， 1H，J=9.1，2·3 Hz)，5.90 (d， 1H，J=5.2 Hz)，5.54 (dd，1H， J=14.6, 6·0 Hz)，5·47 (dd，1H， J=14.6,4.2 Hz)，5.18-5.22 (m， 1H). C22H15C1F2N602 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：469.1.實測值：469.1· 126942 303 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 棚 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 354 rN、 Zr iH NMR (丙酮-d6) 5 8.37-8.39 (m，1H)，8·32 (dt， 1H，J=7.9, 1.0 Hz)，8·08 (dt， 1H，J=7.8, 1.7 Hz)，7.58 (ddd， 1H，J=7.7, 4.9, 1.2 Hz)， 7.50-7.54 (m，2H)，7.32-7.36 (m，2H)，7·23·7·29 (m，2H)， 7.06 (tt, 1H，J=9.1，2.3 Hz)， 5.85 (d? 1H5 J=6.0 Hz)? 5.67-5.69 (m，2H)，5.17 (ddd， 1H，J=6.2, 6.2, 5.2 Hz)· C22H15C1F2N602(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值·· 469.1， 實測值：469.1. 355 x<x° F 1H NMR (丙酮-d6) 5 7.56-7.60 (m，2H)，7.48-7.51 (m，2H)，7.29-7.36 (m，4H)， 7.24-7.29 (m，2H)，7.21 (tt， 1H，J=6.8, 1·3 Hz)，6.99 (tt， 1H? 1=9.1, 2.3 Hz), 5.63 (d5 1H，J=5.8 Hz)，4.61 (q，1H， J=5.7 Hz)，3.86 (s，1H)， 2.90- 3.02 (m，2H)，2.78-2.86 (m，2H)，2.66-2.71 (m，2H)， 2.14 .(dt，1H，J=13.2, 5.0 Hz)， 1.90- 1.98 (m5 1H)，1.68 (dq， 1H，J=13.3, 2.6 Hz)，1_61 (dq， 1H5 J=13.3? 2.4 Hz). C27H25C1F2N203(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：499.2, 實測值：499.2. 126942 304- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 JH NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 356 F iHNMR (丙酮-d6) 5 7.54-7.59 (m，2H)，7.48-7.52 (m，2H)，7.31-7.36 (m，4H)， 7.23-7.29 (m, 2H)，6.99 (tt， m, J=9.1，2.3 Hz), 5.62 (d， 1H，J=5.7 Hz)，4.61 (ddd，1H， J=6.4, 5.6, 5.6 Hz)，4.01 (s， 1H)，2·99 (dd，1H，J=13.2, 6.6 Hz)，2.92 (dd5 1H，J=13.2, 6.6 Hz)，2.64-2.88 (m，4H)，2.11 (dt5 1H5 J=12.95 4.8 Hz)5 1.91 (dt，1H，J=13.2, 5·1 Hz), 1.68 (dq5 1H? J=13.3? 2.6 Hz)5 1.60 (dq5 1H5 J=13.3? 2.6 Hz). C27H24C12F2N203(M+H+) 之 HPLOMS 計算值：533.1. 實測值：533.1. 357 F iHNMR (丙酮-d6) δ 7·54 (d，1H，J=7.0 Hz)，7.42-7.46 (m，2H)，7.30-7.34 (m，2H)， 7.19-7.25 (m，2H)，7.00 (tt， 1H，J=9.1，2.3 Hz)，6·23 (s， 1H)，6.11 (dd，1H，J=7.0, 1.9 Hz)? 5.64 (d3 1H? J=6.3 Hz)? 4.82 (ddd，1H，J=6.1，6.1，4.0 Hz)，4.56 (dd，1H，J=14.2, 3.9 Hz)，4.47 (dd，1H，J=14.1，4.0 Hz)，2.15 (d，3H，J=0.9 Hz). c22h17cif2n2o3(m+h+) 之 HPLC-MS計算值：431.1. 實測值：431.1. 126942 305 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 358 iHNMR (丙酮-d6) δ 7.99 (d? 1H? J=5.2 Hz)? 7.54-7.58 (m，2H)，7.32-7.36 (m，2H)， 7.21-7.27 (m5 2H), 7.01 (tt5 1H，J=9_l，2.3 Hz)，6·83 (d， 1H，J=5.2 Hz)，6.62 (s，m)， 5.75 (d? 1H9 J=5.5 Hz)5 4.82 (ddd，1H，J=5.5, 4.1，4_1 Hz)， 4.69-4.77 (m, 2H)，2.29 (s， 3Π). C22H17ClF2N2〇3 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：431.1·實測值：431·1· N W 1 Η NMR (丙酮-d6) δ 9.21 (t，1Ή，J=1.4 Hz)，8.04 (s，1Η)， 7.75 (dd，1H，J=9.4, 1·7 Hz)， 7.64-7.66 (m，2H)，7.46-7.50 (m，2H)，7.26-7.31 (m，4H)， 7·05 (tt，1H，J=9.1，2.3 Hz)， 359 >F 5.89 (d，1H，J=5.2 Hz)，5.54 (dd，1H，J=14.7, 5·9 Hz)，5.46 vu V (dd，1H，J=14.7, 3.9 Hz)，5.20 (ddd，1H，J=5.6, 5·6,3·9 Hz)· c24h16cif2n7o2(m+h+) 之 HPLC_MS 計算值·· 508.1· 實測值：508.1. 126942 306- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 360 F 1H NMR (丙酮-d6 ) 5 8.41-8.42 (m，1H)，8.00-8.03 (m，1H)，7.73-7.78 (m，1H)， 7.53-7.56 (m，2H)，7.29-7.36 (m，2H)，7.21-7.26 (m，2H)， 7.15-7.19 (m5 1H), 6.95-7.01 (m，1H)，5.68 (d，1H，J=5.9 Hz)，4.70 (q，1H，J=5_8 Hz)， 3.92-4.02 (m, 2H)，3·43-3·54 (m，2H)，3.15 (dd，1H，J=13.6, 5.7 Hz)? 3.02-3.07 (m9 3H). c25h21cif2n4o3(m+h+) 之HPLC-MS計算值：499丄 實測值：499.L F 1 H NMR (丙酮-d6) 5 8.25 (d，1H，J=1.5 Hz)，8·04 (dd， 1H，J=2.5, 1.5 Hz)，7.81 (d， 1H，J=2.6 Hz)，7.53-7.60 (m, 2H)，7.30-7.34 (m，2H)， 7.21-7.27 (m，2H)，6.99 (tt， 1H, J=9.1，2.3 Hz)，5.64 (d， 361 1H，J=5.8 Hz)，4.65 (q，1H， J=5.8 Hz)? 3.55-3.67 (m5 4H), 3·04 (dd，1H，J=13.5, 6.3 Hz)， 13·5,5·4 Hz)，2.93 (dd，1H， J=13.5, 5·4 Hz)，2.72 (t，4H， J=5.1 Hz). C24H22C1F2N502 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：486.2.實測值：486.2. 126942 307- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 362 F 1HNMR (丙酮-(16)5 7_54-7.58 (m，2H)，7.31-7.35 (m5 2H), 7.22-7.29 (m，2H)，6.99 (tt5 1H，J=9.1，2.3 Hz)，6.89 (s， 3H)，5.67 (d，1H，J=5.9 Hz)， 4.68(q，lH，J=5.7Hz)，3.57-3·69 (m，2H)，3.32-3.43 (m, 2H)，3.13 (dd，1H，J=13.6, 5.8 Hz)，3·01-3·07 (m，3H)，2·27 (s5 6H). C28H26C1F2N303 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：526.2.實測值：526.2. 364 AcHN /=% FX !HNMR (CDCI3) δ 9.21 (s5 1Η)，8.41 (s，1H)，8.17 (s，1H)， 7.75 (s，1H)，7.67-7.62 (m， 2H)，7.52-7.44 (m，4H)， 7.34-7.28 (m，3H)，5.85 (d， J=5.5 Hz，1H)，5.17-5.07 (m， 2H)，4.26 (dd，J=6.6, 6.6 Hz， 1H)，2.10 (重疊 s，3H); C27H20aF4N5O3(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：574.1， 實測值：574.1· 365 1H NMR (CDC13) δ 8.00 (s， 1H)，7.73 (s，1Ή)，7·64 (m， 1H)，7·51 (d，J=8.4 Hz，1H)， 7.46-7.42 (m, 3H)，7.33-7.29 (m，2H)，5.96 (d5 J=2.2 Hz， 1H)，5.78 (d，J=5.4 Hz，1H)， 5.29 (s，2H)，5.12-5.10 (m， 2H)，5.03 (ddd，J=5.8, 5.5, 4.2 Hz，1H)，4·91 (d，J=2.6 Hz， 1H)，2·14 (s，3H); c24h19cif4n6o2(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值：535.1， 實測值：535.1. 126942 -308 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 366 F 1H NMR (CDC13 ) 5 7.90 (s, 1H)，7·74 (s，1H)，7.66-7.63 (m，1H)，7.52 (d，J=8.4 Hz， 1H)，7.47-7.43 (m，2H)， 7.34-7.31 (m，2H)，7.28-7.26 (m，IH)，6.04-5.98 (m，1H)， 5.79 (d，J=5.2 Hz，1H)，5.33 (s， 2H)，5.12-5.10 (m，2H)，5.03 (ddd5 J=5.8, 5·5, 4·2 Hz，1H)， 4.96 (d，J=2.4 Hz，1H)，2.32 (s， 3H)； C24H19C1F4N602 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值：535.1，實測值：535.1. 367 C3^〇ch3 (丙酮-d6) 5 7.54-7.50 (m5 2H)5 7.32-7.28 (m，3H)，7·03_7·01 (m，2H)， 6.89-6.86 (m，1H)，5·44 (d， J=5.7 Hz? 1H)? 4.53 (q5 J=5.7 Hz，1H)，4.07 (q，J=6.8 Hz， 2H)，3.77 (s，3Ή)，3.42-3.39 (m，4H)，2·95 (dd，J=13.5, 5·9 Hz，1H)，2.86 (dd，被 HOD 部份遮蔽，1H)，2.51 (t， J=4.8 Hz, 4H)，1.20 (t，J=6.8 Hz，3H) ; C24H28C1N305 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值474.2，實測值474.2. 126942 309 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 369 〆 C^〇CH3 1HNMR (丙酮-d6) (5 9·07 (d，J=1.6 Hz，1H)，8·62 (s， 1H)，8·54 (dd，J=4.8, 1.6 Hz， 1H)，8.21 (dt，J=7.9, 2.1 Hz， 1H)，7.45-7.41 (m，3H)， 7.32-7.26 (m，3H)，7.03-6.99 (m，2H)，6.89 (ddd5 J=8.3, 2.6, 0·9 Hz，1H)，5.58 (d，J=5.4 Hz， 1H)，5.16-5.14 (m, 2H)，4.95 (ddd，J=5.5, 5.5, 4·6 Hz，1H)， 3.76 (s?3H)； C24H20ClN5O3 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值462.1，實測值462.1. 370 0 ν〇-〇^Ν-''Λ^ CJ^〇ch3 1H NMR (丙酮-d6) δ 8.56 (s，1H)，7.98-7.95 (m，2H)， 7.73-7.71 (m，2H)，7.31-728 (m，2H)，7.19-7.13 (m，3H)， 6.90-6.87 (m，2H)，6.76 (ddd， J=8.3, 2.6, 0.9 Hz，1H)，5.45 (d，J=5.4 Hz，1H)，5.04-5.02 (m，2H)，4.84 (ddd，J=5.5, 5.5, 4.6 Hz，1H)，3.63 (s，3H); C26H20ClN5O3(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 486.1， 實測值486.1. 126942 310- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 1H NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 371 CJ^〇ch3 iHNMR (丙酮-d6) 5 8·05 (s，IH)，7·43·7·41 (m，2H)， 7.32-7.28 (m，3H)，6.99-6.95 (m，2H)，6·88 (ddd，J=8.3, 2.6, 0.9 Hz，IH)，5.52 (d，J=5.2 Hz， 1H)，5.05-5.04 (m，2H)，4.88 (ddd，J=5.2, 5.2, 4.6 Hz，1H)， 4.60-4.53 (m5 2H)5 4.20-4.16 (m，1H)，3.77 (s，3H)， 3.75-3.65 (m，4Ή)，1.95-1.88 (m，2H); C24H25C1N405 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值485.2，實測值485.1. 372 °c^n_^c_y~c, iHNMR (丙酮-d6) 5 8.07-8.04 (m，2H)，7.59-7.55 (m，3H)，7.54-7.45 (m，3H)， 7.42-7.38 (m，2H)，7.30-7.26 (m，2H)，7.18-7.13 (m，1H)， 5.85 (d? J=5.0 Hz5 1HX 5.50 (dd，J=14.7, 5.9 Hz，1H)，5.43 (dd，J=14.7, 4·0 Hz，1H), 5.19-5.15 (m，1H)， C2 3 Η! 7 C1FN5 02 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 450·1，實 測值450.1. 126942 311 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !Η NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 373 iHNMR (丙酮-d6) δ 8.38 (s，lH)，7.61(brs，m)，7.47-7.42 (m，2H)，7.33-7.27 (m， 3H)，7.21 (br s，1H)，7.03 (t， J=2.0 Hz，1H)，6.99 (d，J=7.7 Hz5 1H)? 6.89 (dd5 1=8.3, 2.5 Hz，1H)，5.59 (d，J=5.3 Hz， 1H)，5·16 (dd，J=14.7, 5.9 Hz， 1H)，5.11 (dd，J=14.7, 4.3 Hz， 1H)，4.95 (ddd，J=5.5, 5.5, 4.3 Hz，1H)，3_82 (s5 3H)，3·76 (s， 3H); C23H21C1N603 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值465.1，實測值465.1. 374 分Cl Λν F 1 H NMR (CDCI3) δ 8.92 (s? m)，7.71 (s，1Η)，7.72-7.69 (m，1H)，7.52 (d，J二8.4 Hz， 1H)5 7.50-7.46 (m5 2H)5 7.33-7.20 (m，2H)，5·90 (d，J=5.6 Hz，1H)，5.34-5.33 (m, 2H)， 5·18 (ddd，J=5.7, 5.7, 4.7 Hz， 1H)，2.40 (s，3H); C22H15C1F4N603(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值：523.1， 實測值：523.1. 375 Άν、、°^〇~α C3^〇ch3 iHNMR (丙酮-d6) 5 7·54 (s，1H)，7.44-7.42 (m，2H)， 7.32-7.28 (m, 3H)，6.99-6.95 (m，2H)，6·88 (ddd，J=8.3, 2.5, 0.9 Hz，1H)，5.48 (d，J=5.2 Hz， 1H), 4.94-4.92 (m，2H)，4.85 (ddd? 1=5.5, 5.1, 4.4 Hz, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz5 2H)5 3.77 (s5 3H)，1.31 (t，J=7.1 Hz，3H); C21H2iC1N404(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 429.1， 實測值429.1. 126942 -312- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 376 CJ^〇ch3 iHNMR (丙酮-d6) 5 8.93 (s5 1H)，7.47-7.44 (m，2H)， 7.33-7.28 (m，3H), 7.05-7.00 (m，2H)，6·88 (ddd，J=7.9, 2.5, 0.8 Hz，1H)，5.62 (d，JN5.0 Hz， 1H)，5.25-5.24 (m，2H)，5.03 (ddd，J=5.7, 5·5, 4·9 Hz，1H) 3.76 (s，3H)，2.40 (s，3H); c22h19cin6〇4 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值 467.1，實測值 467.1-1. 378 〇 rWN、、°.S 1H NMR (丙酮-d6) 5 8.05-8.03 (m，2H)，7.54-7.50 (m，3H)，7.47-7.43 (m，2H)， 7.32(t，J=7.9Hz，lH)，7.30-7.24 (m，2H)，7.09 (t，J=2.08 Hz，1H)，7.05-7.03 (表觀 d， J=7.8 Hz，1H)，6.90 (ddd， J=8.3, 2.6, 0_9 Hz，1H)，5.72 (d，J=5.1 Hz，1H), 5.50 (dd， \^/^〇CH3 J=14.7, 8.7 Hz，1H)，5.43 (dd， J=14.7，10.6Hz，lH)，5.12-5.08 (m，1H)，3.76 (s，3H)， C24H2()C1N503(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 462.1，實 測值462.1. 126942 313- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 379 」〇 C^〇CH3 111>^11(丙酮-(16)5 7.48-7·44 (m，2H), 7.34-7.29 (m， 3Ή)，7_07 (表觀 t，J=2.1 Hz， 1H)，7.02-6.99 (表觀 d，J= 7.7 Hz，1H)，6.90 (ddd，J=8.3, 2.6, 0.9 Hz，1H)，5.61 (d，J= 5·4 Hz，1H)，5.40 (dd，J=14.6, 6.4 Hz，1H)，5·30 (dd，J=146, 4·0 Hz, 1H)? 5.02 (ddd5 J=6.45 5.4, 4.1 Hz，1H)，4.12 (q，J= 7.1 Hz，2H)，3.94 (孿 d，J= 16.4 Hz，2H)，3.78 (s，3H)，1.20 (t， J=7.1 Hz, 3H)； c22h22cin5o5(m+h+)之 HPLC-MS 計算值 472.1，實 測值472.1. 383 Wj^〇CH3 1 H NMR (丙酮-d6) (5 9.20 (dd，J=2.2, 0.9 Hz，1H)，8·71 (dd，J=4.8, 1·7 Hz，1H)，8.32 (ddd，J=8.0, 2.2, L8 Hz，1H)， 7.52 (ddd5 J=7.9, 4.8, 0.9 Hz， 1H)? 7.46-7.42 (m3 2H)5 7.32 (t，J=7.9 Hz，1H)，7.27-7.24 (m5 2H)，7.09 (表觀 t，J=2.1 Hz，1H)，7.04 (d5 J=7.7 Hz， 1H)，6.92 (ddd，J=8.3, 2·6, 0.9 Hz，1H)，5_72 (d，J=5.1 Hz， 1H)，5_51 (dd，J=14.7, 6.0 Hz， 1H)，5.45 (dd5 J=14.7, 4.0 Hz， 1H)，5.12 (ddd，J=5.9, 5·2, 4.1 Hz，1H)，3·77 (s，3H)， ¢^31^9(:11^ 03(1^+11+)之 HPLC-MS 計算值 463.1，實 測值463.1. 126942 -314- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 385 人人n Γ \-och3 (丙酮-d6) δ 7·87 (s，1Η)，7·46·7·42 (m，2H)， 7.29-7.25 (m，3H), 6·92-6·88 (m，2H)，6.85 (ddd，J=8.2, 2.5, 0·9 Hz，1H)，5.47 (d，J=4.8 Hz， 1H)，4.67 (ddd，J=5.4, 5.4, 4.9 Hz，1H)，4.28 (d，J=7.2 Hz， 2H)，4.06-3.96 (m，4H)，3.76 (s，3H)，3.33 (d，J=5.4 Hz， 2H)5 2.67-2.52 (m? 4H)? 1.50-1.42 (m，1H)，1.41 (s， 9H)； C3〇H36C1N505 (M+H+-Boc)之 HPLC-MS 計 算值482.2，實測值482.2. 388 n n;n、 F 1H NMR (丙酮-d6) δ 8.03 (s，1H)，7.46-7.42 (m，2H)， 7.32-7.30 (m，2H)，7.19-7.15 (m，2H)，7.00 (dddd，J=9.1， 9·1，2·3, 2·3 Hz，1H)，5.64 (d， J=5.3 Hz5 1H)? 5.09-5.08 (m5 2H)，4·95 (ddd，J=5.4, 5.4, 4.3 Hz，1H)，4.58-4.53 (m，2H)， 4.22-4.18 (m，1H)，3.77-3.64 (m，6H); C23 H21aF2N404 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值：491.1，實測值：491.1. 126942 315- 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 390 NMR (丙酮-d6) 5 9.20 (br s，1H)，8.72 (d，J=4.1，1H)， 8·34 (ddd5 J=8.0, 1.9, L9 Hz， 1H)，7·52 (ddd，J=7.9, 4.8 Hz， lH)，7.46-7.42 (m，2H)，7.29-7·24 (m，2H)，7.02 (dddd， J=9.1, 9_1，2.2, 2·2 Hz，1H)， 5.87 (d，J=5.1 Hz，IH)，5.51 (dd，J=14.7, 5·7 Hz，1H)，5.46 (dd，J=14.7, 4·0 Hz，1H)，5·12 (ddd，J=5.4, 5.4, 4.0 Hz，1H)， c22h15cif2n6o2(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值 469.1， 實測值469.1. 393 FX !H NMR (丙酮-d6) δ 7.48-7.45 (m，2H), 7.34-7.31 (m，2H)5 7.20-7.18 (m，2H)， 7.02 (dddd，J=9.1，9.1，2.3, 2.3 Hz, 1H)，5.76 (d，J=4.8 Hz， 1H)，5.38 (dd，J=14.7, 5.4 Hz， 1H)，5.30 (dd，J=14.7, 4.2 Hz， 1H)，5.12 (ddd5 J=5.2, 5.1，4.1 Hz，1H)，4.05-3.98 (m，2H)， 3.06 (dddd，J=ll.l，11.1，4.0， 4.0 Hz，1H)，1.85-1.80 (m， 2H)，1.63-1.53 (m，2H)，1.41 (s，9H)，C27H29C1F2N604 (M+H+-Boc)之 HPLC-MS 計 算值475.2，實測值475.2. 126942 316- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 XH NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 394 〇 nVN^V Λ ^ "V F 〇人0 iHNMR (丙酮-(16)5 7.52-7.48 (m，2H)，7.38-7.32 (m， 2H)，7·26_7·23 (m，2H)，7.02 (dddd，J=9.1，9.1，2.3, 2.3 Hz， 1H)，5.76 (d，J=5.2 Hz，1H)， 5.27-5.17 (m，3H)，5.03 (ddd5 J=6.0,5.3,4.3Hz，m)，4.17-4.13 (m，2H)，3·06 (dddd， J=ll.l，11.1，3.3, 3.3 Hz，1H)， 1.99-1.95 (m5 2H)? 1.84-1.73 (m，2H)，1.46 (s，9H)， C27H29C1F2N604(M+H+-Boc)之HPLC-MS計算值 475.2，實測值475.2. 395 iH NMR (丙酮-d6) δ 7.78-7.76 (m，2H)，7.66 (s， 1H)，7·45 (d，J二8.9 Hz，1H)， 7.36-7.27 (m，3H)，7.20-7.14 (m，2H)，7.01-6.87 (m，1H)， 5.60 (d，J=5.5 Hz，1H)， 4.93-4.89 (m，1H)，4.75-4.74 (m，2H); C25H18C1F2N302 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值466.1，實測值466·1·(質 子計數短） 126942 317· 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 396 iHNMR (丙酮-d6) δ 8.79 (m，1Η)，8·21 (ddd，J=8.7, 2.4, 1·3 Hz，1H)，7·45 (d，J=9.0 Hz， 2H) 7.29-7.24 (m5 4H)5 7.05-7.00 (m，1H)，6.90 (d，J=8.7 Hz，1H)，5.87 (d，J=4.9 Hz， 1H)，5.49 (dd5 J=14.7, 5.6 Hz， 1H)，5.43 (dd，J=14.7, 4.1 Hz， 1H)? 5.12 (ddd? J=5.3? 5.05 4.2 Hz，1H)，3.97 (s，3H)， C23H17C1F2N603(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 499.1， 實測值499.0. 397 CJ^〇ch3 1H NMR (丙酮-d6) δ 8.32 (d5 J=4.7 Hz? 2H)5 7.55-7.53 (m5 2H)5 7.33-7.29 (m? 3H)? 7.06-7.04 (m，2H)5 6.87 (ddd， J=8.3, 2.5, 0.8 Hz，1H)，6.57 (t，J=4.7 Hz，1H)，5.49 (d， J=5.7 Hz? 1H)5 4.57 (q5 J=5.7 Hz，1H)，3.80-3.77 (m，7H)， 2.98 (dd，JN13.4, 6·1 Hz，1H)， 2.86 (dd? 1=13.4, 5.6 Hz, 1H), 2.62 (t，J=5.1 Hz，4H); c25h26cin5o3(m+h+)之 HPLC-MS 計算值 480.1，實 測值480.1. 126942 318- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 398 〇^° /=v C3^〇ch3 iHNMR (丙酮-d6) (5 8.12 (dddd，J=4.1，2.0, 1.2, 0.8 Hz， 1H)，7.56-7.48 (m，3H)， 7.32-7.28 (m，3H)，7.06-7.04 (m，2H)，6.90-6.76 (m，1H)， 6.77 (d，J=8.6 Hz，1H)，6.61 (ddd，J=6.8, 5.6, 0.7 Hz，1H)， 5.49 (d，J=5.6 Hz，1H)，4.57 (q，J=5_8 Hz，1H)，3.77 (s， 3H)，3·55·3·51 (m，4H)，2.96 (dd5 J=13.4, 6.1 Hz，1H)，2.87 (dd, J=13.4? 5.6 Hz? 1H), 2.67 (t，J=5.0 Hz，4H); C26H27aN403(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 479.2，實 測值479.1. 401 咕0Λ J N W/^CF3 1H NMR (丙酮-d6) 6 8.79 (dd，J=2.4, 0.8 Hz，1H)，8.19 (dd，J=8.7, 2.4 Hz，1H)，7.94 (s，1H)，7.83 (d，J=7.7 Hz， 1H)，7.73-7.65 (m，2H)， 7.46-7.43 (m，2H)，7.26-7.24 (m，2H)，6.90 (dd，J=8.7, 0.8 Hz，1H)，5.95 (d，J=4.8 Hz， 1H)，5.52 (dd，J=14.6, 5.6 Hz， 1H)，5·43 (dd，J=14.6, 4·1 Hz， 1H)，5.12 (ddd，J=5.6, 4.8,4·1 Hz，1H)，3·96 (s，3H)， C24H18C1F3N603(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 531.1， 實測值531.1. 126942 319- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 402 CJ^OCHa 1H NMR (丙酉同-d^) (5 9.06 (d，JN2.3 Hz，1H)，8·19 (dd， J=8.1，2.3 Hz，1H)，7.44-7.41 (m5 2H)，7.38 (d，J=8.1 Hz， 1H)，7.32 (t，J=7_9 Hz，1H)， 7.25-7.23 (m，2H)，7.08 (表 觀 t，J=2.1 Hz，1H)，7.03 (d， J=7.7 Hz，1H)，6.92 (ddd， J=8.3, 2.6, 0.9 Hz，1H)，5.71 (d，J=5.1 Hz，1H)，5.48 (dd， J=14.6, 5·9 Hz，1H)，5.40 (dd， J=14.6, 4·0 Hz，1H)，5.12 (ddd， J=5.9, 5.1，4.1 Hz, 1H)，3.76 (s，3H)，2.56 (s5 3H)， C2 4 H2 之 HPLC-MS 計算值 477.1，實 測值477.1. 403 〇 W/^〇cf3 1H NMR (丙酮-d6) δ 8.78 (dd，J=2.4, 0·8 Ηζ，1Η)，8.19 (dd，J=8.7, 2·4 Ηζ，IH)， 7.59-7.54 (m5 3H), 7.46-7.43 (m，2H)，7.35-7.32 (m，1H)， 7.27-7.24 (m，2H)，6.90 (dd， J二8.7, 0.8 Hz，1H)，5.89 (d， J=4.8 Hz，1H)，5.49 (dd， J=14.7, 5·6 Hz，1H)，5.43 (dd， J=14.6, 4.0 Hz，1H)，5.12 (ddd， J=5_6, 4·8, 4·1 Hz，1H)，3.96 (s，3H)，C24H18C1F3N604 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值547.1，實測值547.0. 126942 320- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 404 W^0CF3 iHNMR (丙酮-d6) δ 7.55-7.48 (m5 5H)3 7.33-7.28 (m，3H)，5.62 (d5 J=5.7 Hz， 1H)，4.60 (ddd，J=6.4, 5.5, 5.5 Hz，1H)，4.07 (q，J=7.1 Hz， 2H)? 3.45-3.34 (m? 4H)? 2.98 (dd，J=13_5, 6.4 Hz，1H)，2.86 (dd，J=13.5, 5·3 Hz, 1H)，2.55 (t5 J=5.1 Hz，4H)，1·20 (t， J=7.1 Hz，3Ή); c24h25cif3n3o5(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值 528.1， 實測值528.1. 405 0 y*01 _〇τΛν，ν、、、、^\_^ W^oh NMR (丙酮-d6) (5 9·07 (m，1H)，8.58 (s，1H)，8_19 (dd，J=8.1，2.2 Hz，lH)， 7.44-7.41 (m，2H)，7.38 (d， J=8.1 Hz，1H)，7·36-7·22,6.96 (d，J=7.7 Hz，1H)，6.92 (s， 1H)，6.83 (ddd，J=8.1，2.4, 1.3 Hz，1H)，5.65 (d，J=4.6 Hz， 1H)，5·48 (dd，J=14.6, 5.8 Hz， 1H)5 5.40 (dd5 1=14.6, 3.9 Hz5 1H)，5.12 (ddd，J=5.7, 5·4, 4·3 Hz，1H)，2·56 (s，3H)， C2 3 H19C1N6 03 (M+H+)之 HPLC-MS 計算值 463.1，實 測值462.9. 126942 321 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 2H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 406 0 iHNMR (丙酮-d6) 5 9.08 (d，J=2.2 Hz，1H)，8.19 (dd， J=8.1, 2·3 Hz，1H)，7.47-7.42 (m，2H), 7.38 (d，J=8.1 Hz， 1H)，7·32 (t，J=8.0 Hz，1H)， 7·26-7·24 (m，2H)，7.05 (表 觀 t，J=2.0 Hz，1H)，7·03 (d， J=7.7 Hz，1H)，6.92 (ddd， J=8.3, 2.5, 0.8 Hz，1H)，5.70 (d，J=5.0 Hz，1H)，5.48 (dd， J=14.6, 5.8 Hz，1H)，5.41 (dd， J=14.6, 4·1 Hz，1H)，5.12 (ddd， J=5.7, 5.0, 4·2 Hz，1H)，4.61 (七重峰，J=6.0 Hz，1H)， 1.25 (d，】=6·0 Hz，3H)，1.21 (d，J=6.0 Hz，3Ή)， c26h25cin6o3(m+h+)之 HPLC-MS 計算值 505.2，實 測值505.2. 407 0 ^C! \^/^〇ch3 (丙酮-d6) 5 8·78 (dd，J=2.4, 0·7 Ηζ，1Η)，8·20 (dd, J=8.7, 2·4 Hz，1H)， 7.47-7.42 (m，2H)，7.32 (t， J=8.0 Hz, 1H)，7.26-7.24 (m， 2H)，7.08 (表觀 t，J=2.0 Hz， 1H)，7.03 (d，J=7.7 Hz，1H)， 6.92-6.89 (m，2H)，5.70 (d， J=5.0 Hz，1H)，5.46 (dd， J=14.6, 5.8 Hz，1H)，5.39 (dd， J=14.6, 4·1 Hz，1H)，5.12 (ddd， J=5.7, 5.0, 4·1 Hz，1H)，3.96 (s，3H)，3.77 (s，3H); c24h21cin6o4(m+h+)之 HPLC-MS 計算值 493.1，實 測值492.9. 126942 - 322- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 408 N 〇、'、、. C3^〇ch3 iHNMR (丙酮·ί16) 5 8·42 (d，J=2.3 Ηζ，1Η)，7·76 (dd， J=9.1? 2.4 Hz5 1H)5 7.55-7.52 (m，2H)，7.33-7.28 (m，3H)， 7.06-7.04 (m5 2H)5 6.90-6.87 (m，2H)，5.49 (d，J=5.7 Hz， 1H)，4.57 (q，J=5.7 Hz，1H)， 3.77 (s，3H)，3.72 (ddd，J=5.4, 5.0, 5.0 Hz，4H)，2.98 (dd， J=13.5, 5·8 Hz，1H)，2.87 (dd， J=13.5, 5.7 Hz，1H)，2.67 (t， J=5.0 Hz? 4H)； c27h26cin5o3(m+h+)之 HPLC-MS 計算值 504.2，實 測值504.0. 409 OH iHNMR (丙酮-d6) δ 8·78 (d，J=2.3 Ηζ，1Η)，8.20 (dd， J=8.7? 2.4 Hz? 1H)? 7.47-7.42 (m，2H)，7.31 (t，J=8.0 Hz， 1H)，7.26-7.24 (m，2H)，7.08 (br s，1H)，7.03 (d，J=7.6 Hz， m)，6.92-6.89 (m，2H)，5·70 (d，J=4.9 Hz，1H)，5·46 (dd， J=14.6, 5.9 Hz，1H)，5·39 (dd， J=14.6, 4·1 Hz，1H)，5.12 (ddd， J=5.1，4.9, 4.6 Hz，1H)， 4.06-4.00 (m5 2H)，3.99 (s， 3H)5 3.82 (q? J=5.2 Hz5 2H)； C25H23aN6 05(M+H+)之 HPLC-MS 計算值 523.1，實 測值522.9. 126942 323 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 410 〇Λ/=\ N 〇.,CK>C1 ^ σ〇 1H NMR (丙酮-d6) 5 8.62 (d，J=L7 Hz，1H)，8.09 (dd， 1=8.7, 2.3 Hz? 1H)5 7.56-7.53 (m5 2H)5 7.34-7.29 (m5 3H)? 7.08 (dd，J=2.3, 1.8 Hz, 1H)， 7.05 (d? 1=7.7 Hz? 1H)? 6.90 (ddd，J=8.3, 2.5, 0.8 Hz，1H)， 5.64 (d5 J=5.2 Hz? 1H), 4.86-4.79 (m, 3H)，3.77 (s， 3H)； C2 3 Hi 8 C1N3 04 (M+H+) 之HPLOMS計算值436.1， 實測值436.1. 413 C3^〇ch3 1HNMR (丙酮-d6) 5 7.69-7.64 (m，2H)，7.55-7.53 (m，2H)，7.31-7.26 (m，3H)， 7.07 (dd，J=2.2, 1.9 Hz，1H)， 7·03 (d，J=7.7 Hz，1H)，6.87 (ddd，J=8.3, 2.6, 0.8 Hz，1H)， 6.55 (dd，JN6.2, 2·5 Hz，1H)， 5.54 (d? J=5.8 Hz5 1H)5 4.62 (q，J=5.7 Hz，1H)，4.01 (ddd， J=6.8, 4.2, 3.0 Hz，2H)，3.87 (s，3H)，3.77 (s，3H)，3.48 (d， J=16.6 Hz，1H)，3·43 (d， J=16.6 Hz，1H)，3·10 (dd， J=13.5, 5·6 Hz，1H)，3.06-2.97 (m，3H); C27H27C1N405 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值523.2，實測值523,0. 126942 324- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 414 \^/^〇ch3 1H NMR (丙酮-d6) c5 7·47-7·44 (m，2H)，7.31-7.27 (m，3H)，7.05 (t，J=2.0 Hz， 1H)，7.01 (d，J=7.7 Hz，1H)， 6.85 (ddd，J=8.3, 2.6, 0.7 Hz， 1H)，5.45 (d，J=6.1 Hz，1H)， 4.64 (ddd5 J=5_9, 5.1，5.0 Hz， 1H)，3.99-3.95 (m，4H)，3.77 (s，3H)，3.64-3.55 (m，4H)， 1.42 (s?9H)； C29H30 C1N3〇6 (M+Na+ )之 HPLC-MS 計算 值538.0，實測值538.0. 415 F 〇^° /=v C3^〇ch3 iHNMR (丙酮-d6) δ 8·10 (dd，J=9.8, 5.6 Ηζ5 1Η)， 7.56-7.52 (m，2H)，7.32-7.27 (m，3H)，7.05-7.03 (m，2H)， 6.89-6.86 (m5 1H)? 6.52 (dd? J=13.2? 2.1 Hz3 1H), 6.44 (ddd5 J=8.2, 6.9, 2·1 Hz，1H)，5.48 (d，J=5.7 Hz，1H)，4.57 (q， J=5.7 Hz，1H)，3.77 (s，3H)， 3.57 (dddd，J=13.0, 13.0, 10.0, 5.0 Hz5 4H)5 2.97 (dd5 1=13.5, 6·0 Hz，1H)，2.87 (dd，J=13.4, 5.6 Hz5 1H)? 2.67 (t, 1=5.1 Hz, 4H)； C26H26C1FN403 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值497.2，實測值497.0. 417 C2 4 H3 G C1FN3 02 (M+H)之 HPLC-MS計算值：446.19, 實測值：446.20. 126942 -325 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CD03) 及 / 或 MS (m/z) 418 V, 〇\^rc' C2 6 H3 i C1FN3 〇4 (M+H)之 HPLC-MS 計算值：504.20, 實測值：504.20. 420 C^〇P3 對 C22H18C13F3N30 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值432.1，實測值432.0. 421 對 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值461.1，實測值461.0. 422 H2N^\^ ^ /=\ ° 〇N^^Ci C3^cf3 對 C18H18C1F3N303S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值448.0，實測值448.0. 423 C3^cf3 1H NMR (CDC13 5 400 MHz) 5 7.50-7.39 (m，4H)，7.23 (d， J=8.8 Hz? 2H)3 7.13 (d? J=9.2 Hz，2H)，5.22 (dd，J=9.2, 6.4 Hz，1H)，3.99 (t5 J=9.2 Hz， 1H)，3·78 (t，J=5.0 Hz，2H)， 3.51-3.32 (m5 2H)5 3.30 (dd5 J=9.0, 6·2 Hz，1H);對 C18H17C1F3N202(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 385.0， 實測值385.0· 126942 -326- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 424 C3^cf3 對(：191119(：正3化02 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值399.1，實測值399.0. 425 〇、ΝΛ^α C3^cf3 對 C21H22C1F3N302 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值440.1，實測值440.0. 426 八 〇 L,N-^>C, C3^cf3 對 C23H24C1F3N302 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值466.1，實測值466.0· 427 ^νΛ-^α C^〇P3 對 c23h25cif3n402 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值481.1，實測值481.0. 428 °Λ-^ _/=\_ C3^cf3 對 C27H31C1F3N404 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值567.1，實測值467.0_ 429 /0^O^°r^N^ N-N L^/N C3^CF3 對 c26h21cif3n4o3 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值425.1，實測值425.1. 126942 -327 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CD03) 及 / 或 MS (m/z) 430 C^〇P3 對 C26H19C12F3N302 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值532.0，實測值532.0. 431 C3^cf3 1H NMR (CD3 0D3 400 MHz) δ 7.65 (s? 1H)5 7.61-7.52 (m5 3H)，7.42 (d，J=8.8 Hz，2H)， 7.25 (d，J=9.2 Hz，2H)，6·76 (s， 1H)，5.59 (dd，J=9.2, 6.0 Hz， 1H)，4.79 (m，2H)，4·07 (t， JN9.2 Hz，1H), 3.94 (s，3H)， 3·36 (m，1H); 對 C22H18C1F3N304 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值480.0，實測值480.0. 433 ho^n^ kyN-\_/-ci C3^cf3 對 C23H26C1F3N302 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值468.1，實測值468.0. 434 O 一 {"Ο- C^C.3 對 C23H26 C1F3N3 02 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值468.1，實測值468.0. 435 C3^cf3 對 C23H27C1F3N403S (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值531.1，實測值531.1. 126942 -328 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ! Η NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 436 C^cp3 1H NMR (CD3 0D? 400 MHz) δ 7.60 (s5 1H)5 7.56- 7.41 (m5 3H)，7.30 (d，J=8.8 Hz，2H)， 7.13 (d，J=9.2 Hz，2H)，5.49 (dd，J=9.2, 6·0 Hz，1H)， 4.64-4.45 (m5 2H)? 4.03 (t5 J=9.2 Hz，1H)，3·37 (dd，J=9.2, 6·0 Hz，1H)，Ol (s，9H);對 C23H23 C1F3N4 02 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 479.1， 實測值479.1. 437 1 N-^jKCI C3^cf3 對 C23H27C1F3N403S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值531.1，實測值531.1. 439 1H NMR (CD3 OB, 400 MHz) 5 7.70 (s，1H)，7.65-7.51 (m， 3H)，7.38 (d，J=8.8 Hz，2H)， 7.24 (d，J=8.8 Hz，2H), 5.54 (dd，J=9_6, 6.4 Hz, 1H)，4.09 (t，J=9.2 Hz，1H)，3.82-3.75 (m，2H)，3.46 (dd，J=8.8, 6·4 Hz，1H)，3.38-3.34 (m，6H)， 1.96-1.93 (m，4H);對 C2 2 h2 4 cif3 n3 o3 S (M+H+ ) 之 HPLC-MS 計算值 502.1， 實測值502.1. 440 W^CF3 對 C22H24C1F3N304S (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值518.1，實測值518.1. 126942 -329 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 441 H2N1 Cn-O-c- C^cf3 對(：19112()(：正3>13038 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值462.0，實測值462.0. 442 C3^cf3 對 C22H26C1F3N305S (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值536.1，實測值536.1. 443 WVcf3 對 C26H25C1F3N402 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值517.1，實測值517.1. 444 W^cf3 對 C28H3GC1F3N50(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 544.2， 實測值544.2. 446 a〇,3 對 C26H2 5C1F3N40(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 501.1， 實測值501.1. 447 h〇^n-〇^ Η〆 C^OPs 對 c26h27cif3n4o3 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值535.1，實測值535.1. 126942 -330- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 4⑽ MHz (CDC13 ) 及 / 或 MS (m/z) 448 對 c27h28cif3n5o3s (M+H+)之研^〇]^8計算 值594.1，實測值594.1. 449 C3^cf3 對 C24H29C1F3N403S (M+H+)之11?1^-]\48計算 值545.1，實測值545.1. 450 p 一 4 分Cl ,N) fv 1 W^cf3 對 C2 7 H3 5 C1F3 Ν4 Ο (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 523.2， 實測值523.2. 452 Λ /^N ^ 〇、n^^n J _/=y_ C3^cp3 1H NMR (CD3 OB, 400 MHz) δ 7.56 (s5 1H)3 7.49- 7.40 (m5 3H)，7.24 (d，J=9.2 Hz，2H)， 7.10 (d5 J=9.2 Hz，2H)，5.41 (dd5 J=9.4, 6.2 Hz，1H)，3·95 (t? J=9.4 Hz5 1H)5 3.71-3.50 (m，2H)，3.26 (dd，J=8.8, 6.4 Hz，1H)，2.97-2.85 (m，2H)， 1.27 (s，9H);對 c24h25cif3n4o2(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值 493.1， 實測值493.1. 126942 331 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 1U NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 453 C3^cf3 對 c25h2()cif3n5o2 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值514.1，實測值514丄 454 φ 〇^Χ^〇Γ° 0 V 對 C28H27C1F3N305S (M+H+)之11?1^-]\18計算 值610.1，實測值610.1. 456 Cl φ ^Ο^Λ4>° 〇 \—( 0+F 1H NMR (CDC13 ? 400 MHz) δ 7.40-7.60 (m? 4H), 7.27 (d5 1=8.8 Hz? 2H)? 7.23 (d? J=8.8 Hz，2H)，6.87 (d，J=8.8 Hz, 2H)，6.83 (d，J=8.8 Hz，2H)， 5.26 (dd，J=6.8 Hz，9.2 Hz， 1H)，4.11 (t，J=9.2 Hz，1Ή)， 3.80-3.90 (m，1H), 3.65-3.76 (m，IH)，3·39 (dd，J=6.8 Hz， 8·8 Hz，1H)，3.32 (t，J=4.4 Hz， 4H)，3.15-3.25 (m, 2H)，2.50 (b，4H)，2·33 (s5 3H);對 C2 9 H3 〇 CiF3 N4 〇4 S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 623.2， 實測值623.2. 126942 332 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 4_ MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 461 CI 。Φ 0 Κ (^y^OMe 對 C24H24C1N305S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 501.1， 實測值501.1. 465 Cl 。。0 / 〇^。 Q-V OH 1H NMR (CDC13 5 400 MHz) δ 7.31 (d5 J=8.8 Hz5 2H)5 7.20-7.26 (m，3H)，6.81-6.90 (m，7H)，5·15 (dd，J=6.4 Hz， 9.2 Hz，1H)，3.92-4.04 (m， 5H)，3.81 (t，J=6.4 Hz，2H)， 3.30-3.36 (m，3H)，2·99 (s， 3H)，2.15 (t，J=5_6 Hz，1H); 對 C26H27C1N206S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 531.1， 實測值531.1. 466 CI 。。0 b。’ i>- 對 C33H36C1F3N406S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值709.2，實測值609.2. 126942 333 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 !H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 467 C! 。。Φ 1H NMR (CDCI3 ? 400 MHz) δ 7.40-7.60 (m5 4H)5 7.27 (d5 J=8.8 Hz，2H)，7.23 (d，J=9.2 Hz，2H)，6.87 (d，J=8.8 Hz， 2H)，6.83 (d5 J=8.8 Hz, 2H)， 5.26 (dd，J=6.4 Hz，9.2 Hz， 1H)，4·11 (t，J=9.2 Hz，1H)， 3.80-3.90 (m，1H)，3.65-3.76 (m，1H)，3_39 (dd，J=6.8 Hz， 8·8 Hz，1H)，3.20-3.30 (m， 4H)，3.15-3.25 (m，2H)， 2.90-2.98 (m，4H);對 c28h28cif3n404s(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值 609.2， 實測值609.2. 469 rV° N Cl 1 H NMR (CDCI3 ? 400 MHz) δ 8·96 (d，J=3.6 Hz，1H)，7.51 (dd，J=4.4 Hz，8·8 Hz，1H)， 7.42 (t，J=8.4 Hz，1H)，7.34 (d， J=8.8 Hz，2H)，7.13-7.23 (m， 6H)，5.36 (dd，J=6_0 Hz，8.8 Hz，1H)，4.80 (t，J=8_8 Hz， 1H)，4.28 (dd，J=5.6 Hz，8.4 Hz，1H);對 €：191114€沉303 如+11+)之 HPLC-MS 計算值 368.1，實 測值368.1. 470 Ο、卜iw 。j N;N 對 C25H26C1N505S(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 544.1， 實測值544.1. 126942 .334· 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 ln NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 471 對 C26H29C1N604S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 557.2， 實測值557.2. <rv〇^ N=N 472 o^A^>c, 。1 對 C25H26C1N504S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 528.1， 實測值528.1. rv〇^ N^N 473 對 C21H2GC1N504S(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 474.1， 實測值474.1. fV? N=N 474 、L^々' 〇, > H0-^° 對^满卿^⑽+矿） 之 HPLC-MS 計算值 439.1， 實測值439.1. 126942 335 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 H NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) Ο 475
Cl 對 C23H28C1N306S (Μ+Η+) 之 HPLC-MS 計算值 510.1， 實測值510.1.
476 477 478
ci 對 C2 4 H3 i C1N4 05 S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 523.2, 實測值523.2.
ci 對 C2 3 H2 8 C1N3 〇5 S (M+H+ ) 之 HPLC-MS 計算值 494.1， 實測值494.1.
ci 對 C19H22C1N305S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 440.1， 實測值440.1. 126942 336 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 479 Q c, O〇v 對 C28H25C1N405S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 565.1， 實測值565.1. 480 〇〇V ^=N 對 ¢:251^9(:11^03(1^+11+) 之 HPLC-MS 計算值 459.1， 實測值459.1. 481 Η2Ν-|1^Ν^ν--0Γ )T^ ° Q ^Cl 對 C27H24C1N505S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 566.1， 實測值566.1. 482 p ^c, —〇 aC20H17ClN4O3(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 397.1， 實測值397.1. 483 ?i^Axy〇Q p 01 —〇 對 C23H23C1N405S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 503·1, 實測值503.1. 126942 -337· 200831080
126942 -338 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 488 CI 0 。’ 0--3 對 C^H^ClFsNsC^S (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值588.1，實測值588.1. 489 H2NfCX/N〇cl p fy厂 N—N 對 C25H2GC1N504S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 522.1， 實測值522.1. 491 ye^,KXya 對 C19H18C1F3N203S (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值447.1，實測值447.1. 492 h2noc 0-^3 α 1H NMR (CDCI3 5 400 MHz) 5 7.55 (m，2H)，7·47 (m，2H)， 7·25 (m，4Η)，6·86 (m，4Η)， 6·33 (br，IH)，5.65 (br，1Η)， 5.24 (dd，J=9.2, 6.4 Hz，1H)， 4.03 (t，J=9.2 Hz，1H)，3.70 (dt，J=14.4, 6.0 Hz，1H)，3.57 (dt5 1=14.4, 6.0 Hz5 1H)? 3.31 (dd，J=9.2, 6·4 Hz，1H)，2.60 (t5 J=6.0 Hz5 2H)； 對 C25H21C1F3N303 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值504.1，實測值504.1. 126942 - 339 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 4 NMR 4⑽ MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 494
對 C23H17C1N602(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 445.1， 實測值445.1. 496
對 C23H22C1N304S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 472.1， 實測值472.1. 497
,ΚΧϊ0χ^ V_ CI
對 c29h29cif3n3o2 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值544.2，實測值544.2. 498
1H NMR (CDC13 5 400 MHz) δ 7.56-7.44 (m5 4H)? 7.29 (d, J=9.2 Hz，2H)，7.23 (d，J=9.2 Hz，2H)，6.85 (m，4H)，5.20 (dd，J=9.2, 6·0 Hz，1H)，4.64 (t，J=4.8 Hz，1H)，4.07 (m， 2H)，3.92 (t，J=9.2 Hz, 1H)， 3.74 (m，2H)，3·45 (m，2H)， 3·27 (dd，J=9.2, 6·0 Hz，1H)， 2.05 (m，1H)，1.86 (td，J=6.8, 4.8Hz，2H)，1.33 (m，1H);對 c28h26cif3n2o4 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值547.2，實測值547.2. 126942 -340- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ln NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 499 對 CmH^ CIFsNsOs (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值544.2，實測值544.2. 500 1 H NMR (CDC13 ? 400 MHz) δ 7.55-7.45 (m5 4H)5 7.23 (m5 4H)，6.86 (m，4H)，5.23 (dd， J=9.25 7.2 Hz? 1H), 4.34 (t? J=8.0 Hz, 2H)，4.09 (t，J=9.2 Hz，m)，3.83-3.58 (m，4H)， 3.36 (m，3H); 對 c27h23cif3n3o4 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值546.1，實測值546.1· 501 么Χϊ°χ^ D· 對 C27H22C1F3N402 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值527.1，實測值527.1· 502 ζ)^ΧΧΧ°χ^ D 對 C27H22C1F3N402 (M+H+)之 HPLC-MS 計算 值527.1，實測值527丄 504 〇〉々〇 ^lXrC] \^Cf^ 對 c17h15cif3n3o2s (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值418.1，實測值418.1. 126942 -341 - 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 lU NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) °χ^Κ-ζϊ〇] 對 C2 2 H2 2 C1N5 04 S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 488.1， 實測值488.1. 505 νη2 506 h^VCtci 對 q 9 Η! 5 C1N4 02 (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 367.1， 實測值367.1. 508 y^^yCfa 1H NMR (CDCI3 5 400 MHz) δ 8.40 (s? 1H)5 8.28 (d5 J=2.0 Hz，1H)，8.08 (d，J=2.0 Hz， 1H)，7.40 (t，J=8.0 Hz，1H)， 7.29 (d，J=9.2 Hz，2H)，7-18 (m，3H)，7.09 (m，2H)，5.23 (dd，J=8.8, 6·0 Hz，1H)，4.05 (t，J=8.8 Hz，1H)，3.81 (m， 2H)，3.43 (dd，J=8.8, 6.0 Hz， 1H)，3.33 (m，2H)，2.97 (s， 3H);對(^221121〇：11^4048 (M+H+ )之 HPLC-MS 計算 值473.1，實測值473.1. 509 h2n \/ & 對 C21H2〇C1N504S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 474· 1， 實測值474.1 · 126942 -342- 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 ΧΗ NMR 400 MHz (CDCI3) 及 / 或 MS (m/z) 510 XT ° V & 對 C25H26aN504S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 528.1， 實測值528.1. 511 广。，IjXr rj V & 對 C25H26C1N505S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 544.1， 實測值544.1. 512 ρ V 對 C26H29C1N604S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 557.2， 實測值557.2. 513 t) 對 C25H27C1N604S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 543.2， 實測值543.2. 126942 343 - 200831080
126942 -344- 200831080
化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDC13) 及 / 或 MS (m/z) 518 c0%^Mya C>v 對 C25H25C1N404(M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 481.2， 實測值481.2. 519 <f V-OM e 對 C25H25C1N205S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 501.1， 實測值501丄 520 h2N〇c^A^C， 't) 1H NMR (CDC13 ? 400 MHz) δ 8.41 (s, 1Η)? 8.28 (d? J=2.0 Hz，1H)，8.03 (d，J=2.0 Hz， 1H)，7.41 (t，J=8.0 Hz，1H)， 7.31 (d，J=8.8 Hz，2H)，7.18 (m，3H)，7.09 (d，J=8.0 Hz， 1H)，7.03 (s，1H)，6.42 (br， 1H)，5.67 (br，1H)，5.17 (dd， J=8.8, 5.2 Hz, 1H)，4·00 (t， J=8.8 Hz，1H)，3.61 (t，J=6.0 Hz，2H)，3·35 (dd，J=8.8, 5.2 Hz，1H)，2.51 (m，2H);對 c22h2()cin5o3(m+h+)之 HPLC-MS 計算值 438.1，實 測值438.1. 523 y^KXT0' ^>3 對 c23h2()cin5o4s(m+h+) 之 HPLC-MS 計算值 498-1， 實測值498·1· 126942 - 345 - 200831080 化合物 編號 結構 物理數據 ^ NMR 400 MHz (CDCI3 ) 及 / 或 MS (m/z) 524 (>〇w >〇 對 C24H25C1N404S (M+H+) 之 HPLC-MS 計算值 501.1， 實測值501.1. 525 y^,Kxya nh2 對0221122〇]^5048(]^+11+) 之 HPLC-MS 計算值 488.1， 實測值488.1. CB1生物學檢測 均化之細胞膜係製自安定地表現人類大麻素受體1 (CB1) 或人類大麻素受體2 (CB2)之〇10細胞無性繁殖系。使細胞 生長，並自15公分組織培養板刮除，接著離心下降。將細 φ 胞以冷PBS洗滌一次，並再懸浮於$ 20毫升之缓衝劑A (20 mM HEPES，pH 7.4, 10 mM EDTA，不含EDTA之完全蛋白酶抑制 劑混合藥液[1片劑/25毫升])中。使細胞懸浮液於冰上，使 用Polytron均化器，在25000 rpm下，於各15秒之三次間隔下 均化。使勻漿首先於桌上低速離心機上，在2000 rpm下離心 10分鐘。使上層清液在通過細胞粗濾器後，接著於4°C下， 在50,000x克下離心25分鐘。使丸粒再懸浮於缓衝劑B (15% 甘油，20 mM HEPES，pH 7.4, 0.1 mM EDTA，不含 EDTA 之完全蛋 126942 •346- 200831080 白酶抑制劑混合藥液[1片劑/10毫升])中。製劑之蛋白質濃 度係使用BCA蛋白質檢測套件，使用BSA作為標準物測定。 將細胞膜分成數液份，並保持在-80°C下冷凍。 [3H】-CP55940配位體結合檢測：範圍為1〇〇 至0.01 nM之 待測化合物溶液係在DMSO中製成。將所要量之細胞膜製劑 以冰冷檢測緩衝液（50 mM Tris-HCl，2.5 mM EDTA，5 mM MgCl2， 0.05% BSA，pH 7.4)稀釋，並充分渦旋。將2微升或較少之化 合物分配至圓底96-井聚苯乙稀檢測板之各井中，接著添加 100微升經稀釋之細胞膜（3-10微克/井），並將混合物保持於 冰上，直到添加熱CP55940為止（最後濃度為0.5 nM)。將 p H]-CP55940以冷檢測緩衝液稀釋1 : 6300 (ν/ν)，並將100微升 添加至各井中。將細胞膜使用Packard Filtermate採集器，採集 至PerkinElmer IMfilter GF/B-96濾、板上之前，反應係在室溫下進 行120分鐘。在以洗滌缓衝劑（50 mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA，5 mM MgCl2, 0·05% BSA，pH 7)九次洗滌後，使濾器在37°C烘箱 中乾燥30分鐘。添加MicroScint-20，並將板密封，供在TopCount 上閃爍計數。EC5 〇值係經由將數據以GraphPad Prism之S形劑 量回應曲線吻合工具進行吻合而獲得。使用八或十二種不 同濃度，以產生濃度回應曲線（每濃度使用三個數據點）。 GTP作結合檢測：範圍為100 //M至0.01 nM之待測化合物 溶液係在DMSO中製成。將所要量之細胞膜製劑以冰冷檢測 缓衝液(20 mM HEPES，pH 7.4, 100 mM NaCl，10 mM MgCl2，0.1% 不 含脂肪酸之BSA，5 //M GDP)稀釋，並充分渦旋。將2微升或 較少之化合物分配至圓底96-井聚苯乙烯檢測板之各井中， 126942 • 347- 200831080 接著添加100微升經稀釋之細胞膜（3-10微克/井），並將混合 物保持於冰上，直到添加熱GTPrS為止。將[35S]-GTP7S (Perkin Elmer NEG030H ; 1 //Ci/微升，1250 Ci/毫莫耳）以冷檢測缓衝液 稀釋1 : 1000 (v/v)，並將100微升添加至各井中。將細胞膜使 用 Packard Filtermate 採集器，採集至 PerkinElmer Unifilter GF/B-% 濾板上之前，反應係在室溫下進行90分鐘。以洗滌緩衝劑 (20 mM HEPES，pH 7.4, 100 mM NaCl，10 mM MgCl2 )數次洗滌，並 以95%乙醇沖洗後，使濾器在37°C烘箱中乾燥30分鐘。添加 MicroScint-20，並將板密封，供在TopCount上閃爍計數。EC5 〇 值係經由將GTP[t-3 5S]結合數據以GraphPad Prism之S形劑量 回應曲線吻合工具進行吻合而獲得。使用六或十二種不同 濃度，以產生濃度回應曲線（每濃度使用三個數據點）。 對於各檢測，係使用Cheng-Pmsoff校正（Cheng與Prnsoff，1973, Biochem· Pharmacol·，22 : 3099-3103)，以使 EC5〇 轉化成抑制常數 。因此， κ·= EC50_ 1 1 + [L]/Kd 其中[L]為檢測中所使用之放射配位體之濃度，而Kd為放射 配位體之平衡結合解離常數。 食物攝取與體重增加 為評估本發明化合物對於抑制食物攝取與體重增加之功 效，係將基因上肥胖（Lepob/Lep。15)老鼠與飲食引致之肥胖 (DIO)老鼠個別用於急性與亞慢性模式中。 將雄性 ob/ob 老鼠（年齡 7-8 週大，Jackson Labs，Bar Harbor， Maine)收容在各四隻之組群中，並餵食商業標準顆粒膳食 126942 •348 - 200831080 (實驗室膳食5001，PMI營養國際公司，LLC)。飲食引致之肥 胖老鼠係使用被放置在高脂肪膳食(D12331，研究膳食）上歷 經 12-17 週之 6·7 週大 C57BL6 老鼠（Jackson Labs，Bar Harbor，Maine) 產生。全部老鼠係於可自由獲取食物與水之濕度與溫度控 制之環境中，被保持在12小時亮/暗循環下（在〇6: 〇〇時點 亮）。 在各研究開始前之當週，將老鼠單獨收容，並進行對治 療之*〖貝，以建立基線食物消耗與體重。將動物隨機安排 至治療組中，以其最初體重與食物消耗為基礎。 為測疋本發明化合物（待測化合物）之單獨投藥對食物消 耗之急性作用，係將〇b/〇b老鼠以無論是媒劑，一種已知抬 抗劑作為正對照物，或以待測化合物進行處理。同樣地， 為測疋待測化合物對食物消耗與體重增加之較慢性作用， 係將DI〇老鼠以無論是媒劑，-種已知拮抗劑作為正對照 物’或以待測化合物推^ ♦ 八 物進仃處理，歷經至高7-35天。待測化 &物係在0.1至尚達1〇〇毫启 在毛克/A斤間之範圍下服藥。動物係 在暗循％開始丽一 /]> E± x 處 艮物攝取與體重係以手動方 式使用電子天平記錄， 隹處理之刖，處理後16小時，接著 於研九開始後每日声旦 ^ 度里，歷經至高W5天。化合物功对孫 藉由比較經媒劑處理、么 ^ 物處人、、二軚準正對照物處理及經待測化合 ㈣理老"間之食物攝取與體重數據而測得。 工I化合物，呈自由態形式或呈藥學 係展示有價值之華理風 接又之1形式， 活體外試驗所顯:者::生發質明例如藉由本申請案中所述之 之化合物顯示&在1 X 1〇-5與！ 126942 •349- 200831080 Χΐ(Γΐ〇Μ之間’較佳係低於500 mM，更佳係低於ΙΟΟηΜ。此 外’本發明化合物係顯示對CB1勝過CB2之選擇性為1〇倍， 較佳為20、50及1〇〇倍。 應明瞭的是，本文中所述之實例與具體實施例係僅供說 月目的用，而在對其明白之後，各種修正或改變係對熟諳 此藝者由然心生，且係欲被包含在本申請案之精神與範疇 及隨文所附請求項之範圍内。所有於本文中引用之刊物、 專利及專利申請案均據此針對所有目的併入供參考。 126942 -350-

Claims (1)

  1. 200831080 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    其中： 1係選自N與C& i ; Y2係選自N與CR8 ; 4 係選自 S、Ο、NH、（：Η-Ν02、NS(0)2NH2、NC(0)NH2、 NS(0)2 CH3、N(OH)iN(CN); *SIi〇ZHl^*CH24S(0)J 換； z2係選自 O、-CH2CHRla-、-OCHRla-、-CRlaRlb&-NRla ; Rla係選自氫、氰基、Ci-6烷基、氰基取代之<卜6烷基、 C〗-6 坤基、-Xl Rl 2、-Xl NRi 3 S(〇)2 Rl 3、·Χΐ 〇S(〇)2 Rl 3、 -XiNRuXiORu、-XiORu、-XiQPPRu、-XjSCOhRu、 -X! S(0)2 NRi 3 α〇)Κλ 3 > -X! S(0)2 R! 3 > -X! C^R! -XiSCO^NRjsR^ ^ -Xj OC^NRi 3Ri 3 > ^Χλα〇)ΝΚ12Κ13 . -X! NRi 3 Xj C(0)NR! 2 ^ -X1NR13X1C(0)NR13 R13 ^ -XiC(0)NR13-¥(0輝13、私(0)狐13&啊3心3、邮(〇卿 -XiCXCONU!3 ;其中Ru係選自c6_10芳基、（：5_10雜芳基、 Cm環烷基及（：3_10雜環烷基；其中r12之芳基、雜芳基、 環烧基或雜環烧基係視情況被1至3個基團取代，取代基 126942 200831080 獨立選自經基、雙_經基_Ci·6烷基_胺基、Ci_6烷基_胺基、 Ch烷基、Ch烷氧基、烷氧基·幾基、Ci6烷基·績酸 基、Cb0烷基-鲮基、c卜6烷基_續醯基、鹵基取代之 ^1 ~ 6 燒基、鹵基取代之_Cl4烷氧基、Cm環烷基、C31G雜環 烧基、i G雜芳基及Q 〇芳基，視情況被1至3個鹵基取 代；其中Ru之環烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基取代基 可視情況被1至3個(^-6烷基進一步取代；其中各Rn係獨 φ 立選自氫、C卜6烷基、羥基€卜6烷基、C6_10芳基、C3 1〇 雜環烧基；其中Ru之芳基或雜環烷基係視情況被選自Ci_6 烧基與Ci_6烷氧基之基團取代；其中各&係獨立選自鍵結 與Cl _ 4次烧基； Rib係選自氫、CV6烷基及c2-6烯基； R2 a係選自氫、（3卜6烧基、鹵基取代之-C^ 6烧基、G， 1 u D - 1 0 芳基、4X21^4!^ 4、-XsNRi 4 C(0)X2NR14 ¢:(0)01^ 4、 •X2NR14X2R15、-X20C(0)NR14R14、-X2〇C(〇)NR14R15、 _ -X2NR14R14 、-X2NRi4S(0)2R14 、-X2NR! 4 8(0)2^ 5 、 -X2S(O)0-2R15 、 -x2nr14c(o)r14 、 -x2nr14c(o)r15 、 -X2NR14C(0)X2NR14R14、-X2〇Si(R14)3、-X2〇C(0)NRl4Rl5、 -X2C(0)0R14、-X2OR14、-X2〇X2R15、-x2R15 及 _x2c(0)Ri5 ; 其中各K44係獨立選自氫與烷基；R15係選自氰基、C6_1() 方基、C5 -1 G雜方基、C3 _ i 2環烧基及C3" 1 0雜環烧基；其中 R! 5之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基係視情況被1至3 個基團取代，取代基獨立選自羥基、Ci-6烷基、（^-6烷氧 基、Ci - 6烧基-石黃酸基、鹵基取代之-C! _ 6烧基、鹵基取代之 126942 200831080 -Ch 烷氧基、-x3NRi6Ri6、_Χ3〇ΝΚιΛ6、_X3〇R^、 -x3s(〇)2r16 . -X3NR16C(〇)〇R16 . -x3nr16s(〇)〇-2r16 ^ -x3r16 ^ -x3 C(0)0Kx 6 . βχ3 C(0)NRi 6 Ri 6 X 〇c(〇)NRi 6 Ri 6 λ _X3S(o)G-2m16R16、-x3c(0)Ri6、c6-10芳基及c5_10雜芳基； 其中Ri5之芳基與雜芳基取代基係視情況被1至3個齒基取 代，各X2與X3係獨立選自鍵結與C卜4次烷基；且各R16係獨 立選自氳、Cb6烷基、c6M0芳基、c5 i〇雜芳基、c3 8環烷 _ 基及C3_12雜環烷基；其中R16之任何芳基、雜芳基、環烷 基或雜環烧基係視情況被i至3個基團取代，取代基獨立 選自_基、氰基、cl 6烷基、Ci 6烷基_羰基-胺基及Ci:6烷 氧基； R2b係選自氫與Ch烧基；或R2a與R2b和R2a與R2b所連接 之碳原子一起形成羰基； R3，R5，R6&R7各獨立選自氫、鹵基及胺基； R4係選自氫、鹵基、羥基、C1-6烷基、Ch烷氧基、鹵 _ 基取代之-C1·6烷基、鹵基取代之-Cw烷氧基、羥基取代之 七卜6燒基、羥基取代之c卜6烷氧基、氰基取代之_(^卜6烷 基、氰基取代之-Cu烷氧基、-OX5R4a&-〇x5R4a ;其中χ5 係選自鍵結與Cl_4次烷基；R4a係選自Cl-6烷基、c3-8環烷 基、Clio芳基及C5-1()雜芳基；其中R4a之任何環烷基、芳 基或雜芳基係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選 自鹵基、氰基、胺基、Ci_6烷基、Ci-6烷氧基、_基取代 之-C卜6烷基、齒基取代之-C卜6烷氧基、羥基取代之_c1-6 燒基、羥基取代之Ci-6烷氧基、氰基取代之烷基及氰 126942 200831080 基取代之-Ch烷氧基； R8，R9，Rll及Rl2a各獨立選自氫、鹵基、c卜6烷基、〇卜6 烧氧基、画基取代之（卜6烧基及齒基取代之-Ci 6燒氧基； R10係選自鹵基、氰基、Ci 6烷基、C16烷氧基、函基取 代之-C卜6烷基、_基取代之·CH烷氧基、-x4〇Ri7、 •x4s(o)〇-2r17及-x4r17 ;其中Χ4係選自鍵結與Ci 4次烷基； 且心7係選自Cm芳基與(^^❶雜芳基；其中& 7係視情況被 1至3個鹵基取代；或其藥學上可接受之鹽。 響 2·如請求項1之化合物，其中Ri &係選自氰基、甲基-羰基_胺 基-績醯基-乙基、四氫吡咯-2_酮基_乙基、咪唑基-乙基、四 氫噚唑1酮基-乙基、1-吡唑基-乙基、氰基-甲基、4，-(4-氯苯 氧基）苯基、1,3-二氧陸圜基-乙基、烯丙基、苯基、吡畊基、 六氫吡畊基-確醯基-乙基、一氮四圜基-磺醯基_乙基、嗎福 啉基-確醯基-乙基、四氫吡咯基_續醯基·乙基、四氫吡咯基 •丙基、四氫吡咯基-乙基、六氫吡啡基-丙基、六氫吡啶基 _ -磺醯基-乙基、嗒畊基、（5-(4-甲氧苯基）-1，2,4-嘮二唑；基） 甲基、異呤唑基、六氫吡啶基-羰基-甲基、3-(N，N-雙（4-曱氧 苯基）胺磺醯基）丙基 '甲基-苯基-磺醯基、氰基甲基、2-酮 基-2-(六氮p比σ定-1-基胺基）乙基、丙基-胺基·_炭基-甲基、2-(叛 甲基胺基）-2-酮基乙基）、雙-羥乙基-胺基-磺醯基-乙基、羧 基-甲基-胺基邊基-甲基、胺基-魏基·乙基、胺基-磺醯基-乙基、胺基-石黃醢基·丙基、甲基-胺基-乙基、六氫p比咬基-乙基、六氫吡畊基-乙基、甲基-磺醯基-乙基、羧基-甲基、 四唑-甲基、苄基、1，2,4_哼二唑、1，2,4·噚二唑-甲基、1，2,4- 126942 -4- 200831080 噚二唑-乙基、異哼唑-甲基、2-(2-羥乙基胺基）-2,基乙基、 二甲胺基-乙基-胺基-幾基-甲基、經基-乙基、甲氧基-乙基、 經基-乙基-胺基-乙基、嗎福琳基-乙基、甲基-六氫p比P井基. 乙基、2-(胺甲醯基氧基）乙基、甲基-磺醯基-氧基·乙基、嗎 福淋基-幾基-甲基、甲基-磺酸基-六氫P比TT井基-乙基、2·嗎福 啉基乙基、胺基-乙基、2-(3,3-二甲基脲基）乙基、嗎福啉基 -幾基-胺基-乙基、甲基-績隨基-胺基-乙基、u比u定基-甲基、 羥基-丙基、2-(2,6-二甲基嗎福琳基）乙基、2-(2-甲基嗎福琳 基）乙基、甲基-石黃醯基-丙基及嗎福琳基-丙基；其中Rla之 環系統係視情況被1至3個基團取代，取代基獨立選自齒 基、三氟甲基、甲基、雙-羥基_乙基_胺基、第三-丁基、第 三-丁氧基-羰基、羥基、甲基-磺醯基、胺基-績醯基、二乙 基-fe基、嗎福Ρ林基、環己基、P比淀基、六氯P比咬基、四 氫峨各基、六氫吡畊基，視情況被乙基或甲基-磺醯基、 甲氧基-羰基及甲氧基取代；且Rlb係選自氫與烯丙基。 _ 3·如請求項2之化合物，其中R2a係選自（4_(一氮七圜烷小基_ 甲基）·1Η-1，2,3-三唑小基）甲基、二乙基·胺基-四氫吡咯基-甲 基、Ν，Ν-甲基-(第三-丁氧基·羧基）·胺基-四氫吡咯基-曱基、 (4-(5-氰基峨啶-2-基)六氫吡啡•基）甲基、5_氰基吡啶基_氧基 •曱基、（4·(6_甲氧基吡啶-3-基）-3_酮基六氫吡畊小基）甲基、 (4-(6-曱氧基吡啶-2-基>3-酮基六氫吡畊小基）甲基、（4-(6-甲氧 基峨咬-2-基）六氫吡畊心·基）曱基、4_第三·丁氧基邊基酮 基六氫咐畊小基）甲基、（4-(4-氟基吡啶-2-基）六氫吡畊-1-基） 甲基' 第三-丁氧羰基）六氫吡啶-4-基）-2H-四唑-2-基-甲 126942 200831080 基、5-(H第三-丁氧羰基）六氫吡啶斗基>2H，唑·!·基·甲基、 第三-丁氧基-羰基·六氫吡啶基-甲基、4_(4_氰基苯基卜沿― 1，2,3-三唑小基、4七比啶_3_基>111_1，2,3_三唑小基、4_《四氫呋 啥-3-基氧基）甲基）_职，2,3_三唑小基、5•苯基·2h_四唑冬基、 —唑基-六氫吡啶基-甲基、4_(芊氧羰基）_2_嗣基六氫吡 畊小基、4_(1甲基_1Η咪唑_5_基>1；[1]，2,3_三唑+基、4分甲基 _1，2,4』号二唑_5_基唑+基、4_乙氧基三唑 1 基 4-(5-甲基-1，3,4』号一唾-2-基）-111-1，2,3-三唾-1-基、5-(2-乙 氧基_2,基乙基）_2H-四唑_2_基、5-(經基-乙基）·2Η_四唑冬 基、（4-(六氫吡啶小基胺甲醯基三唑+基）甲基、 1-((四氫-2Η-哌喃-4-基）曱基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基、5-(6-甲氧基-外匕淀-3-基）-2Η·四唑-2-基-甲基、5-〇比啶各基）_2H_四唑-2-基-甲 基、（3·(四氫呋喃·3·基）異噚唑-5-基）甲基、5-(嗎福啉基乙 基）-2Η-四唑-2-基、（4·(乙氧基羰基）-1Η-1，2,3-三唑-1_基）甲基、 乙基-磺醯基·六氫吡畊基-甲基、（4-(乙基-磺醯基-甲 基)-111-1，2,3-三唑-1-基）曱基、甲基、曱基六氫吡畊基·甲基、 二甲基-胺基乙基-胺基-曱基、胺基-甲基、甲基·石黃醯基一胺 基_甲基、甲氧基-羰基、乙氧基羰基、苯基、羥基_甲基、 曱氧基-曱基、嗎福啉基-甲基、苯基-磺醯基-甲基、二甲基 -胺基-羧基-六氫吡畊基-曱基、二甲胺基績醯基-六氫吡畊 基-甲基、六氫吡啶基-甲基、第三-丁基-胺甲醯基-甲基、 第三-丁氧基_魏基-胺基-六氫ρ比咬基-甲基、苯基_石黃醯基-胺基-曱基、（4-(四氫呋喃-2-羰基）六氫吡啩-1·基）曱基、（4-((四 氫呋喃-2-基）曱基）六氫吡畊-1-基）甲基、氯基甲基、嗎福啉 126942 _6 200831080 基"乙基-六氮峨p井基-甲基、第三-丁氧基-魏基-胺基-四氮p比 咯基-甲基、硫代嗎福啉基甲基、胺基-四氫吡咯基-甲基、 六氫吡畊基·甲基、苄基-胺基-甲基、苄氧基-曱基、4-氟-苄氧基-甲基、2,4-二氟·芊氧基·甲基、(4_(3,5-二氟苯 基)-111-1，2,3-二唾-1-基)甲基、二曱基-胺基-甲基、嗎福淋基· 脲基·甲基、（4-甲基-續醯基-胺基-甲基-1Η4,2,3-三唑小基）甲 基、嗎福啉基-羰基、炔丙基-胺基-甲基、苯基·硫基-甲基、 吡啶基-甲基-胺基-甲基、（4-(二曱基-胺基-甲基）-1Η-1，2,3-三唑 -1-基）曱基、。密唆基-六氫ρ比ρ井基-甲基、苯基-a比拉宗（pyrazon)-甲基、（2-(第三-丁氧羰基胺基）-3-甲基丁醯胺基）甲基、（2-胺基各甲基丁醯胺基）曱基、（4-(3-氟苯基）·1Η-1，2,3-三唑4_基） 甲基、（異丙基-胺曱醯基氧基）甲基、（(第三-丁基）(二曱基） 矽烷氧基）-甲基、咪唑-丙基-胺基-甲基、（3-(2-酮基四氫吡 口各-1-基）丙胺基）甲基、四氫外1： 口各基-乙基-胺基甲基、四氫口比 咯基-丙基-胺基甲基、（環己基-胺甲醯基氧基）曱基、（苯并 [d][l，3]二氧伍圜烯-5-基胺甲醯基氧基)甲基、（1，3-二酮基異 啕哚啉-2-基）甲基、甲基-羰基-胺基-甲基、（3-乙基脲基）甲 基、（四氫-2H-喊喃-2-基氧基）甲基、第三丁氧基魏基-六氫 吡畊基-甲基、吡啶基-乙基-胺基-甲基、甲基-羰基-六氫吡 畊基-甲基、吡啶基-六氫吡畊基-甲基、甲氧基·羰基·六氫 吡畊基-甲基、乙氧基羰基-六氫吡畊基·甲基、六氫吡啶基 -曱基-211-四唾-2·基、5-氣·竹b咬基-2·氧基-甲基、4-苯基-六氮 吡啶基-甲基、4-(嘧啶-2-基）-六氫吡啶基-甲基、（5-(吡畊-2-基）-2H-四唑-2-基）甲基、（5-(吡啶-2-基）-2H-四唑-2-基）甲基、 126942 200831080 (5-(吡啶-2-基）-1Η-四唑，1-基）甲基、5_(6·曱基-吡啶-3-基）·1Η, 峻-1-基）甲基、（5-(♦唆-2-基）-2Η·四嗤-2-基）甲基、（4-(p比p井 基）六氫吡畊-1-基）曱基、4-(吡啶-2·基）-六氫吡啶基-甲基、3_ 第三-丁氧基·羰基胺基-四氫吡咯基·甲基、（5-(6-氯基吡啶_3_ 基）-2H-四唑-2-基）甲基、六氫吡啶基-甲基-1H-1，2,3-三唑小基_ 甲基、4·甲基-六氮峨ϋ定基-甲基-1Η·Ί，2,3-三吐-1-基-甲基、4_ 異丙基-胺基-甲基-1Η-1，2,3-三嗤-1-基-曱基、4-苯基-1Η-啼唾 -1-基、1Η-1，2,3-二β坐-1-基-甲基、5-(乙氧基魏基）-2Η-四唾_2_ 基、（4-(3,5-二甲基苯基)-3-闕基六氮峨ρ井-1·基）曱基、（5-(味σ坐 并[l，2-a]w^唆-6-基）-2Η-四唾-2-基）甲基、4-經基-4-苯基-六氫ρ比 σ定基-曱基、4-經基-4-(4-氯苯基）-六氫峨咬基-甲基、（5-甲基 -2-嗣基口比ϋ定-1(2H)-基）曱基、4-曱基4比σ定基-2-氧基-曱基、4_ 乙氧基-1Η·1，2,3-三唑小基-甲基、嗎福啉基·甲基-1Η-1，2,3-三 °坐-1·基-甲基、二乙基-胺基·乙基-111-1，2,3-三°坐-1-基-甲基、 六氫吡啶基·乙基-1Η-1，2,3-三唑小基-甲基、六氫吡啶基-甲基 -1Η-1，2,3-三唑小基-甲基、二乙基-胺基-乙基-1Η·1，2,3-三唑-1-基-甲基、異丙基-乙基-1Η-1，2,3-三唑-1-基-甲基、（4-((3-甲基 -ΙΗ-峨 σ坐-1-基）曱基）-1Η-1，2,3-三0垒-1·基）甲基、（4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基）甲基）-1Η·1，2,3-三唑小基）曱基、乙醯胺基-苯基 -1H-1，2,3-三唑_1_基·甲基、乙醯基-1Η-1，2,3-三唑-1-基-甲基、環 己基-曱基-1Η-1，2,3-三唑-1-基-甲基、嘍吩基-m-l，2,3·三唑-1· 基-曱基、（2-酮基·4-〇比啶-2·基)六氫吡啡-1-基）曱基、（4-(2-曱 氧苯基）-1Η-1，2,3·三唑-1-基）曱基、（4-(3-氟苯基）-1Η-1，2,3-三唑 小基）甲基、（4-(第三_丁氧羰基）4,4-二氮七圜烷小基）甲基、 126942 200831080 乙乳基羰基-六氫吡啶基_甲基及異丁氧基基_六氫吡畊 基-曱基；且Rh係選自氫與甲基；或R2a與和％&與&^ 所連接之碳原子一起形成羰基。 4·如明求項3之化合物，其中&，^，心及^各獨立選自氫、 鹵基及胺基。 5·如凊求項4之化合物，其中〜係選自：氫；三氟甲基丨鹵 基，搜基；氰基-甲氧基；二甲基_胺基-丙基；氰基；環丙 _ 基-甲氧基；吡畊基_氧基，視情況被胺基取代；吡啶基-氧 基，1啶基-氧基；苯甲醯氧基；苯氧基，視情況被甲基 或氰基取代；乙氧基；四唑基_曱氧基，視情況被甲基取 代’塔呼基-氧基；吡畊基_氧基；羥基-乙氧基；及甲氧基。 6·如請求項5之化合物，其中％，R9, Rn及心以各獨立選自 氫、_基、三氟甲基及甲基。 7·如請求項6之化合物，其中Rl〇係選自鹵基、氰基、甲氧基、 三氟曱基、吡啶基-氧基、苯甲醯基、苯氧基、苄基、嗒 _ 畊基-氣基、苯基-確醯基及13密咬基-氧基；其中該p比咬基_ 氧基、苯基-磺醯基、苯氧基、苯甲醯基、芊基、嗒畊基_ 氧基及嘧啶基-氧基可視情況被1至3個鹵基取代。 8·如請求項1之化合物，其係選自：氣-苯氧基）-苯基] 苯基·四氫吡咯-2-酮；5-(4-胺基-3-三氟甲基-苯基）小[4-(4-氣-苯氧基）-苯基]-四氫吡咯-2-酮；1-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-5-(3-三氟曱基-苯基）-四氫吡咯-2-酮；（S)-3-[4-(4-氣-苯氧基）-苯 基]-4·(3-三氟甲基苯基）-四氫噚唑-2·酮；5-(2-胺基各三氟曱 基·"本基）-1-[4-(4-氣-苯乳基）-苯基]-四氮p比洛-2-嗣，6-(4-胺基-3· 126942 200831080 三氟甲基-苯基）-l-[4-(4-氣-苯氧基）-苯基]_六氫吡咬_2•酮； 3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1•甲苯績酸基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四 氫咪唾-2-酮；（R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_5_苯基四氫咪唆·2,4_ 二酮；（S)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-苯基四氫口米唾_2,4-二酮； 1-[4-(4-氯-苯氧基）-苯基]-5-(3-氟基-5·三氟甲基-苯基）_四氫ρ比 咯-2-酮；（S)-3-[4-(4_氯-苯甲醯基）_苯基]4-(3-三氟曱基-苯基）_ 四氫呤唑-2-酮；（S)-3-(4-演苯基）-4-(3-三氟甲基-苯基）_四氫噚 嗤-2-酮；（S)-3-[4-(4·氣-苯氧基）苯基]-4-(3-氟基三氟甲基-苯基）-四氫噚唑-2-酮；（S)-3-(4-苄基-苯基）-4-(3-三氟甲基-苯 基）-4-四氫吟嗤-2-酮；1-[4-(4_氯-苯氧基）-苯基]-3-甲基-5-(S)-苯基-四氫咪唑-2,4-二酮；3-[4·(4-氣-苯氧基）-苯基]-1-甲基_4·(3-三氟曱基-苯基)-四氫咪唑-2-酮；2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)·2_ 酮基-4-(3-(三敗甲基）苯基）四氫哺ϋ坐小基）醋酸乙酯； (S)-2-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-2,5-二酮基-4-苯基四氫咪唑4_ 基）醋酸乙酯；（R)-l-(4-(4·氯苯氧基）苯基)-3-甲基-5-苯基四氫 咪唑-2,4-二酮；（4S，5S)_3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5_甲基斗苯基四 氫呤唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4,5-二苯基四氫 咩唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4,5-二苯基四氫嘮 唑-2-酮；(4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-5-甲基-4-苯基四氫噚 唑-2·酮；（S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)·5,5-二甲基-4-苯基四氫嘮 唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4·氯苯氧基）苯基）-2-酮基-4-苯基四氫， 唑-5-羧酸乙酯；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3·(三氟甲基） 苯基）-5-(羥甲基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基)-5-(羥甲基）冬苯基四氫嘮唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基） 126942 • 10- 200831080 苯基）-5-(甲氧基甲基）-4-苯基四氫哼唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-((苄氧基）甲基）-4-苯基四氫嘮峻-2-酮；異 丙基胺基曱酸（(4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-苯基-2-酮基 四氫嘮唑-5-基）甲酯；環己基甲基胺基甲酸（(4S，5R)-3-(4_(4-氯 本氧基）苯基）-4-苯基-2-酮基四氫p号峻-5-基)甲酯；苯并[d][l，3] 二氧伍圜烯-5-基胺基甲酸（(4S，5R)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-4-苯基-2-酮基四氫呤唑-5-基）甲酯；2-(((4S，5S)-3-(4-(4-氣苯氧基） _ 苯基）-4-苯基·2-酮基四氳0号嗤-5-基）甲基）異巧丨嗓琳-1，3-二 酮；（4S，5S)-3-(4-(4·氣苯氧基）苯基）-5-(胺基甲基）-4•苯基-四氫 嘮唑-2-酮；N-((4S，5S)-3-(4-(4·氯-苯氧基）·苯基）-2-酮基-4-苯基-四氫噚唑-5基甲基）-曱烷磺醯胺；N-(((4S，5S)-3_(4-(4-氯苯氧基） 苯基）-2-酮基-4-苯基四氫崎嗤-5-基）甲基）乙酸胺； l-(((4S，5S)-3_(4-(4-氯苯氧基）苯基）ϋ同基_4_苯基四氫p号嗤-5· 基）甲基)-3-乙脲·，（4S，5R)-5-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基甲 基）-3-(4-(4-氣-苯氧基）-苯基）_4_苯基-四氫崎峻·2_酮； _ (4S，5R)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-4-(3_氟苯基）-2-酮基嘮唑啶-5- 羧酸乙酯；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_4-(3-氟苯基)-5-(羥甲 基）四氫嘮嗤-2-酮；⑸-4-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-(3-氟苯基）嗎 福啉_3_酮；（4S，5S)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-4-(3-氟苯基)-5-羧酸 酯；（4S，5S)各(4-(4•氯苯氧基）苯基)·4-(3-氟苯基)-5-(羥甲基）四 氫嘮唑-2-酮；（4S，5S>3-(4-(4j苯氧基)苯基)冰苯基-5-(莲曱基） 四氫噚唑-2-酮；（2R，3S)-4-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-3-(3-(三氟甲基） 苯基）-5-g同基嗎福啉-2-羧酸乙酯；（2S，3S)-4-(4-(4-氣苯氧基）苯 基）-3-(3-(三氟曱基）苯基）-5-酮基嗎福啉-2-羧酸乙酯； 126942 -11 - 200831080 (4S，5R>5-((苄氧基）甲基)-4-(3,5-二氟苯基)·3·(4-甲氧苯基）四氫 嘮唾_2_酮；（4S，5R)-3-(4-(4_氯苯氧基）苯基）·4_(3,5·二氟苯 基）-5-(羥甲基）四氫嘮唑_2·酮；（4S，5R)-3_(4-(4-氯苯氧基）苯 基）-5-(羥甲基）-4-(3-經苯基）四氫呤唑_2_酮；（5S，6R)-4-(4-(4-氣苯 氧基）苯基）-6-((苄氧基）甲基）-5-(3,5_二氟苯基）嗎福p林各酮； (5S，6R)_4_(4-(4-氯苯氧基）苯基）_5-(3,5-二氟苯基）-6-(羥曱基）嗎 福啉-3-酮）；（4S，5S)-5_((2-p甲胺基）乙胺基)甲基）-3-(4-(4-氣苯 • 氧基）苯基）-4-(3-甲氧苯基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-5-((2-(四氫 峨咯-1-基）乙胺基）甲基）-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-甲氧苯 基）四氫呤唑-2-酮；（4S，5S)-5-((3-(ra氫吡咯-2-酮）小基）丙胺基） 曱基）-3-(4-(4-氣本氧基）苯基）-4-(3,5-二氟苯基）四氫崎。坐_2_ 酮；（4S，5S)-5-((3-(lH4唑小基）丙胺基）甲基）-3-(4-(4-氯苯氧基） 苯基）-4·(3,5-二氟苯基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-5-((3-(四氫吡略 -1-基)丙胺基）甲基）-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3,5·二氟苯基） 四氫吟唑-2-酮；（4S，5S)-5-((3-(lH-咪唑小基）丙胺基）甲 基）-3-(4-(4-氣本氧基）苯基）-4-(3-甲氧苯基）四氫4唾同； (4S，5R)-3-(4-(4-氯本氧基）苯基）冰(3,5-二氣苯基）_5_((四氫_2Η-ϊ痕 喃-2-基氧基）甲基）四氫噚唑_2_酮；4-(((4S，5S)-3-(4-(4i苯氧基） 苯基>4-(3,5-二氟苯基)-2-酮基四氫崎嗤-5-基）曱基）六氫吡_ 小羧酸第三-丁酯；（4S，5S)-5_((3-(吡啶；基）丙胺基）曱 基）-3·(4-(4_氯本氧基）苯基）-4-(3,5-二氟苯基）四氫吟嗤·2·酮； (4S，5R)-3-(4·氯苯基）_4-(3-甲氧苯基）·5_((四氫-2Η-喊喃-2·基氧 基）甲基）四氫嘮唑-2·酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)_4<3_ 甲氧本基）-5-((四氫-2H-旅喃-2-基氧基）曱基）四氫吟嗤·2_酮； 126942 -12- 200831080 (4S，5R)-3-(4-(三氟甲基）苯基>4_(3,5_二氟苯基）_5_((四氫_2h-哌 喃-2-基氧基）甲基）四氫嘮唑么酮；（4S，5S>5_((4_乙醯基六氫吡 畊-1-基）甲基）-3·(4·氯苯基>4-(3,5_二氟苯基）四氫呤嗤_2•酮； (4S，5S)-5-((2-(lH-咪唑_5_基）乙胺基）甲基>3_(4氣苯基）邻，5_二 氟苯基）四氫，唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4·氯基-3-甲基苯基）冰(3,5- 二氟苯基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基氧基）甲基）四氫噚唑_2_酮； (4S，5R)-3-(4-氯基-3-氟苯基)-4_(3,5-二氟苯基）_5_((四氫.哌喃 -2-基氧基)甲基）四氫噚嗤_2_酮；4_(((48,58)_3_(4_氣苯基）_4_(3_ 甲氧苯基）-2-酮基四氫呤唑·5_基）曱基）六氫吡畊小羧酸第三 -丁醋；4-(((4S，5S)-3-(4-氯基-3-甲基苯基）-4-(3,5-二氟苯基)-2-酮 基四氫嘮嗤-5-基）甲基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯； 4-(((4S，5S>H4•氯基-3-(三氟甲基）苯基>4-(3,5-二氟苯基）-2-酮 基四氫吟。坐-5-基）甲基）六氫吡畊小羧酸第三-丁酯； (4S，5R)-3_(4-氯苯基）斗(3·(三氟甲基）苯基）·5_((四氫_2Η_哌喃-2-基氧基）甲基）四氫噚嗤-2-酮；（4S，5R)-5-((苄氧基）甲基）-3-(4-氯苯基）-4-(3-(三敦甲基）苯基）四氫嘮唑冬酮；4-(((4S，5S)-3普 氯苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）-2-酮基四氫噚唑-5-基）甲基）六 氫说畊-1·羧酸第三-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氣苯基）冬(3-(三氟甲 基）苯基）-2-酮基四氫吟唾-5-基）甲基）六氫p比p井-1-魏酸甲 酯；4-(((4S，5S)_3-(4-氯苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）-2-酮基四氫 哼唑-5·基）甲基）六氫吡畊小羧酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-4-(3-(三氣甲基）苯基）-2-酮基四氫4 ϋ坐-5-基）甲基）六氫外匕 畊小羧酸異丁酯；4-((4S，5R)_4-(3-甲氧苯基）-2-酮基-5-((四氫 -2H-哌喃-2-基氧基）甲基）四氫嘮唑·3_基）苯甲腈；4-((4S，5R)-5- 126942 •13- 200831080 ((4-氟基+氧基）甲基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）-2-酮基四氫p号唾 -3-基）苯甲腈；（4S，5R)_5_((4_氟基芊氧基）曱基）冬(4_氯苯 基）-4-(3-氟苯基）四氫噚嗅_2_酮；（4S55R)-5-((4-氟基芊氧基）甲 基）-3-(4-氯苯基）·4·(3·(三氟甲基）苯基）四氫啰唑_2-酮； (4S，5R)-5-((2,4-二氟芊氧基）甲基）-3_(4_氯苯基）冬(3-(三氟曱基） 苯基）四氫噚唑-2·酮；5-((4S，5R)-5-((4-甲氧基苄氧基）曱 基）-4-(3-(三氟甲基）苯基)_2-g同基四氫崎唑-3-基 >比啶-2-甲腈； (4S，5R)-3-(5-(4•氣苯氧基)p比畊-2-基)-4-(3-(三氟甲基）苯基)_5_(經 甲基）四氫噚唑-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氣苯基）-冬(3·(三氟甲基）苯 基）-5-((4-(3-氟苯基）-111-1，2,3-三°坐-1·基）曱基）四氫p号唾-2-酮； (4S，5S)-3-(4-氣苯基）-5-((4-((二甲胺基）甲基）-iH-l，2,3-三嗤-1_基） 甲基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫嘮唑酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯 基）冬(3-(三氟甲基）苯基）_5-((4十密啶-2-基）六氫吡畊-1-基）甲 基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）冰(3-(三氟甲基）苯 基）-5-((3-苯基-1H-峨唾-1-基）甲基）四氫p号峻-2-酮； (R)_l-(((4S，5S)-3_(4-(4-氣苯氧基）苯基）-2,基-4-苯基四氫嘮唑 -5·基）甲基胺甲醯基）-2-甲基丙基胺基甲酸第三·丁酯； (2R)-N-(((4S，5S)-3_(4-(4-氯苯氧基）苯基）_2•酮基-4-苯基四氫口号 唑-5-基）甲基）-2-胺基-3-曱基丁醯胺；（4S，5S)-5-((3-(四氫吡咯·1_ 基）丙胺基）曱基)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-4-(3-氟苯基）四氫呤 唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-5-(羥甲基)-4-(3-甲氧苯 基）四氫唠唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4_(3-氟笨 基）-5-((4-甲基六氫峨_ -1-基）甲基）四氫cr号ϋ坐-2-顧J ; (4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-5-(胺基甲基)-4-(3-氟苯基）四氫 126942 -14- 200831080 噚唑-2-酮；環己基胺基甲酸（(4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基）-4_(3-氟苯基）-2-酮基四氫噚唑-5-基）甲酯；異丙基胺基甲 酸((4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-氟苯基）-2-酮基四氫号 峻-5-基）甲酯；（4S，5R)-3-(4-(4·氯苯氧基）苯基）-5-((苄氧基）甲 基）-4-(3,5-二氟苯基）四氫哼唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-(4-氣苯氧基） 苯基）-5-((二曱胺基）甲基）-4_(3-氟苯基）四氫噚唑-2*酮； N-(((4S，5SKH4_(4-氣苯氧基）苯基）冰(3-氟苯基）-2-酮基四氫$ 唑-5-基）甲基）嗎福啉-4-羧醯胺；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基）-5-(嗎福琳-4-魏基）-4-苯基-四氯17号唾-2-嗣；（4S，5S)-3-(4-(4_ 氣苯氧基）苯基）-4-(3-氣苯基）-5-((丙-2-炔基胺基）甲基）四氫ρ号 唑-2-酮；（4S，5R)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-4-(3-氟苯基）-5-((苯硫 基）甲基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-[4-(4·氯-苯氧基）-苯基]冰(3-氟本基）-5-{[(Ρ比唆-3-基曱基）-胺基]-曱基}-四氫p号σ坐_2_酉同； (4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_4_(3·甲氧苯基）-5-((4-甲基六氫 叶匕畊-1-基）曱基）四氫呤唑酮；（4S，5S)-3-[4-(4-氣·苯氧基）_苯 _ 基]_4-(3,5-一氟-苯基）-5-嗎福p林-4-基甲基-四氫吟峻-2-酮； (4S，5S)-3-(4-(4·氯苯氧基）苯基>4-(3,5-二氟苯基）·5-((4·甲基六氫 叶卜井-1-基）甲基）四氫噚唑_2-酮；（4S,5R)-3_(4普氯苯氧基)苯 基）-4-(3-說笨基）-5-((苯磺醯基）甲基）四氫崎嗤酮； (4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_4-(3_氟苯基）·5_((4_(四氫呋喃_2· 幾基）六氫批畊-1-基）甲基）四氫吟唑4酮；（4S，5S)_3-(4_(4j苯 氧基）苯基）-4_(3-敦苯基>5_((4_((四氫呋喃4基）甲基）六氫吡 呼-1-基）甲基）四氫唠唑1酮；（4S，5R奸(4作氣苯氧基）苯 基)-5-(氯基甲基）-4-(3-氟苯基）四氫噚唑·2_酮；（4S，5R)-3-(4_氯苯 126942 15- 200831080 基)-4·(3,5-二氟苯基）-5-((四氫-2H-哌喃-2-基氧基)曱基）四氫号 唾-2, ；（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-氟苯基）-5-((4-(2- 嗎#田p林基乙基）六鼠p比啡_ 1 _基）甲基）四氯崎唾_2·闕； (4S，5R)-4-(3,5-二氟苯基)_5-((四氫-2H碌喃-2-基氧基）甲基)_3_對 -甲苯基四氫呤唑酮；（4S，5R)_3-(4-氣苯基）-4-(3,5-二氟苯 基）·5·(羥甲基）四氫嘮唑_2_酮；(4S，5R)-5-((罕氧基）曱基W4-氯苯基）-4-(3,5-二氟苯基）四氫$吐-2-酮；(4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-4-(3,5-一鼠本基）-5-(嗎福淋-4-基甲基）四氮p号σ坐·2_酮； (4S，5S)-5-((3-(lH-咪嗤-1-基）丙胺基）曱基）-3-(4-氯苯基）-4-(3,5-二 氟苯基）四氫嘮唑-2-酮；（R)-l-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基）-4-(3-氟苯基）-2-酮基四氫吟唾_5_基）甲基）四氫p比u各基 胺基甲酸第三-丁酯；4-(((4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基>4·(3_ 氟苯基）-2-S同基四氫崎唑-5-基）甲基）六氫吡畊小羧酸第三_ 丁 S曰 ’（4S，5R)-3-(4-(二氟甲基）苯基）_4-(3·敗苯基）-5-((四氫-2H· 哌喃-2-基氧基）甲基）四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基） 本基）-4-(3-鼠本基）_5-(硫代嗎福P林基甲基）四氯pr号嗤_2•酮； (4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-5-(((R)-3_胺基四氫吡咯小基）甲 基）-4·(3·氟苯基）四氫崎唑_2_酮；(4S，5S)_3-(4-(4·氯苯氧基）苯 基）_4·(3_亂本基）·5_((六鼠峨哨· ·ΐ·基）甲基）四氯今嗤酮； (4S，5S)-5-((爷胺基）甲基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）_4·(3-氟苯基）四 氫嘮峻-2_酮；（4S，5R)-3-(4-氯苯基）冬(2,3-二氟苯基）·5·((四氫 -2Η-旅喃-2-基氧基）甲基）四氫唠唑-2-酮；（4S，5R)-5-((节氧基） 曱基）-3-(4-氯基-3-1苯基）-4-(3,5-二氟苯基）四氫崎唾_2_酮； 4-(((4S，5S)-3-(3,4·一氯本基)-4-(3-氟苯基）-2-S同基四氫号嗤-5-基） 126942 -16- 200831080 曱基）-N，N-二甲基六氫吡畊-1-羧醯胺；4-(((4S，5S)-3-(4-三氟甲 基苯基)-4-(3-氟苯基)-2-酮基四氫吟♦ -5-基）甲基)-N，N-二甲基 六氫吡喷小磺醯胺；（4S，5S)-3-(4-(S氟甲基）苯基）-4-(3-氟苯 基）-5-((六氫吡啶-1-基）甲基）四氫咩唑-2·酮；（(4S，5R)-3-(4·氯苯 基）冰(3·氟苯基）·2-酮基四氫嘮唑-5-基）甲基胺基曱酸第三_ 丁酉旨；（4S，5R)-5-((苄氧基）曱基)-3-(4-(三氟甲基）苯基)冰(3-氟苯 基）四氫噚唑-2-酮；l-(((4S，5S>3-(4-氯苯基）冰(3-氟苯基)-2-酮基 四氫嘮唑-5-基）甲基）六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三-丁酯； (4S，5S)-3-(4-(4•氣苯氧基）苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）-5-((4-((四 氫吱喃-2·基）曱基）六氫吡畊-μ基）甲基）四氫$嗤_2_酮； (4S，5R)-3-(4-氯苯基）-4-(3-氟基-5-(三氟甲基）苯基）-5-((四氫-2H- 喊喃-2-基氧基）曱基）四氫π号唑酮；環己基胺基甲酸 ((4S，5R)-3-(4-氣苯基）-4-(3-1苯基）-2-酮基四氫号嗤-5-基）曱酯； N-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-氣苯基）-2-酮基四氫p号唾—5-基）甲 基）苯磺酿胺；4-((4S，5R)-5-((苄氧基）甲基)冰(3-氟苯基)-2-酮基 四氫i唾各基)苯甲腈；（4S，5R)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-氣基-5_(三氟甲基）苯基）-5-(經曱基）四氫p号唾_2_酮； (4S，5R)-5_((4-氟基苄氧基）甲基）-3-(4-(三氟曱基）苯基）冰(3-氤 苯基）四氫嘮唑·2·酮；4-(((4S，5S>3-(4-氯苯基）冰(3-氟苯基）-2· 酮基四氫嘮唑-5-基）甲基）六氫吡畊小羧酸乙酯；（4S，5R>5_((4_ 甲基卞基氧基）甲基）-3-(4•氯苯基）-4-(3-(三說甲基）苯基）四氫 巧唾-2-酮；（4S，5S)-H5-(4-氯苯氧基风吨-2-基）-4-(3-(三氟甲基） 苯基）-5-(嗎福啉基甲基）四氫呤唑_2_酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯 基:(三氟甲基）苯基）·5_((4·苯基4H4,2,3·三唑4_基）甲基） 126942 -17· 200831080 四氫哼唑-2-酮；l-(((4S，5S)-3-(4-氣苯基）冰(3-(三氟甲基）苯 基）_2_酮基四氫0号唑-5-基）曱基）-1Η-1，2,3-三唑冬羧酸乙酯； (4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）·5-((4-(3,5-二氟苯 基）-1Η-1，2,3-三峻-1-基）曱基）四氫喝 σ坐·2-酮；N-((l-(((4S，5S)_3-(4-氯苯基）-4-(3-(三氣甲基）苯基）-2-酮基四氫4峻_5_基）曱 基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基）甲基）甲烷磺醯胺；（s)-2-(3-(4-(4-氯苯氧 基）苯基）_2_酮基氟曱基）苯基）四氫咪吐-μ基）乙腈； 修 3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(4-(三氟甲基）苄基）冬(3-(三氟甲基） 苯基）四氫咪唑-2-酿I ; 3-[4-(4-氯·苯氧基）-苯基]-i-(3,5-二曱基-異17号峻-4-基甲基）-4-(3-三氟甲基-苯基）_四氫味唾_2-酮； (S)-3-[4-(6-氣-嗒畊-3-基氧基）-苯基]_4-(3·三氟甲基-苯基)-四氫 崎嗤-2-酮，（S)_3-(4-(5-氯基咐咬基氧基）苯基）-4-(3-(三氟甲 基）-苯基）四氫呤唑-2-酮；⑻-H4-(4•氯-苯氧基）_苯基>5分三 氟甲基-苯基）-四氫咪唑·2·酮；⑻小(4_(4_氯苯氧基）苯 基）-5-(3-(二氟甲基）苯基）四氫咪唑_2·酮；（s)_3_[6_(4_氯·苯氧 參 土）比疋3基]-4-(3-二氟甲基-苯基）_四氫p号嗤_2_酮；（8)_3_(4_(4_ 氯苯氧基）苯基)-1-(4-甲氧基芊基）_4_(3_(三氟甲基）苯基）四氫 味唾-2-酉同；⑻_3·[5件氯·苯氧基）_ρ比畊·2_基]_4_(3_三氟曱基 苯基）_四氫噚唑-2_酮；（δ)·Η6-(4-氯苯氧基）P比啶·3·基>5_(3_(三 氣甲基）苯基）四氫咪嗤_2_酮；⑻+斤…氯苯氧基㈣畊·2_ 基）·5-(3-(二氟甲基）苯基）四氫咪唑丨酮；⑻邻·…氯 基 >峨咬-3-基Η-(4_甲氧基_爷基）邻-三氟甲基·苯基)_四氫 咪唾;⑻-3·[5-(4_氯·苯氧基）-吡畊-2-基]-Η4-甲氧基_爷 基）4 (3-二氟甲基_苯基)_四氫咪唑_2·酮；（8)-丨，3·雙-[4_(4-氯-苯 126942 -18- 200831080 氧基）-苯基]-4-(3-三氟甲基_苯基 >亞四氫咪唑_2_基_氰胺； ⑻-3-[5-(4-氯-苯氧基）_吡_ _2•基]小(4_曱氧基-芊基三氟 甲基-苯基）-亞四氫咪唑-2-基·氰胺；⑻_2_(3_(5_(4_氯苯氧基） 吡畊-2-基）-2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑小基）乙烷 磺醯胺；（S)-3-[4_(4-氯-笨氧基）·苯基]_μ(2_甲烷磺醯基_乙 基）-4-(3-二氟曱基-苯基）·四氫咪唑酮；⑸_2_(3_(4_(4_氯苯氧 基）苯基）·2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_丨_基）乙烷磺 _ 醯胺；2_(3-(4_(4-氯苯氧基）苯基>2_g同基冰(3-(三氟曱基）苯基） 四氫咪唑-1-基）醋酸；1-((1H-四唑基）曱基）-3-(4-(4-氯苯氧基） 笨基）-4-(3-(二氟甲基）苯基）四氫咪唾酮；2_(3_(4_(4_氯苯氧 基）苯基）-2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑小基）·Ν_丙基 乙酸胺；2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_2_酮基冰(3_(三氟甲基）苯 基)四氫咪唑·!_基）-N-(六氫吡啶+基）乙醯胺；2_(2·(3普(4氯 苯氧基）苯基）-2-酮基冬(3_(三氟甲基）苯基四氫咪嗤+基）乙 醯胺基）醋酸；2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2_酮基·4_(3_(三氟甲 φ 基）苯基)四氫咪唑小基）_Ν_(2-羥乙基）乙醯胺；2-(3-(4-(4-氯苯 氧基）苯基）-2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑小 基)-Ν·(2仁甲胺基）乙基）乙醯胺；3普(4_氯苯氧基）苯基)小(2_ 备乙基)-4-(3-(三氟甲基）苯基 >四氫咪唑同；丨_(4普氯苯氧 基）苯基)-5-(3-(三氟曱基）苯基）四氫咪唑_2_亞胺；μ(4_(4•氣苯 氧基）苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯基)四氫咪唑_2_硫酮;甲烷磺酸 2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-2-酮基-4-(3-(三氟曱基）苯基）四氫咪 唑-1-基）乙酯；1普(4-氯苯氧基）苯基氟甲基）苯基） 四氫咪嗤-2·酮肟；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(2_甲氧基乙 126942 •19- 200831080 基）-4-(3-(三I甲基）苯基）-四氫口米嗤-2-酉同；3-(4-(4-氯苯氧基） 苯基)-1-(2-(2-羥乙基胺基）乙基）-4-(3-(三氟甲基）·苯基）四氫咪 °坐-2-酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(2-嗎福p林基乙基）冰(3_(三 氟甲基）苯基）四氫咪唑-2-酮；3-(4-(4-氣苯氧基)苯基h_(2-(4_ 甲基六氫吡畊-1-基）乙基）-4-(3-(三氟曱基）苯基）四氫咪唑1 酮；胺基甲酸2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2_酮基·4_(3_(三氟甲 基）苯基）四氫咪唑-1-基）乙酯；3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)+(2-(甲 胺基）乙基）·4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唾_2_g同；3-(4-(4-氯苯 氧基）苯基）-1-(2-(六氫p比唆-1-基）乙基）冬(3-(三氟甲基）苯基） 四氫咪唑-2-酮；3-(4-(4•氣苯氧基）苯基）·ΐ·(2-(六氫吡啡+基） 乙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）-四氫咪唑_2_酮；（4R，5S)-l-(4-(4-氯 苯氧基）苯基）-2-酮基-5-苯基四氫咪嗤-4-鍰酸甲酯；ι_(4-氯爷 基）-3-(4-(4-氯本氧基）苯基）-4-(3-(三氣甲基）苯基）四氫τι米嗤-2_ 酮，1-苄基-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-4-(3-(三氟曱基）苯基）四氫 咪唾-2-酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(3-曱氧基苄基）_4_(3•(三 氟甲基）苯基）四氫咪唑-2_酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(2-甲 氧基苄基）-4-(3-(三氟甲基)苯基）四氫咪唑_2_酮；3-(4-(4-氯苯 氧基）本基）-1-(4-甲乳苯基）-4-(3-(二氟甲基）苯基）-四氯味η坐_2· 酮；3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）小(2·嗎福啉基-2-酮基乙基）-4· (3·(三氣曱基）苯基）四氫咪唑1酮；3_(4_(4_氯苯氧基）苯 基）-1-(2-(4-(甲磺酸基）六氫吡畊_1_基）乙基）_4_(3_(三氟甲基）苯 基）四氫咪唑·2_酮；3-(4·(4-氣苯氧基)苯基）-H2-((2S，6R)-2,6c 甲基嗎福啉基）乙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑么酮； H2-胺基乙基）-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基） 126942 -20- 200831080 四氫咪唑-2-酮；3-(2-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-2,基-4-(3-(三氟 甲基）苯基）四氫咪唑-1-基）乙基二甲脲；ν·(2_(3-(4_(4_氯苯 氧基）苯基）-2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唾·ι_基）乙基） 嗎福啉-4-羧醯胺；Ν-(2-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-2-酮基冰(3-(三 I甲基）苯基）四氫咪唑4-基）乙基)甲烷磺醯胺；3-(4-(4-氯苯 氧基）苯基）-1-(吡啶-2-基甲基)-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑 -2-酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1七比咬_3·基甲基)-4-(3-(三氟甲 _ 基）苯基）四氫咪唑-2-酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(吡啶·4_基 甲基）冰(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2_酮；（S)_N_(3_(4_(4·氣苯 氧基）苯基）-1-甲苯磺醯基-4-(3-(三氟甲基）苯基）亞四氫咪唑 -2-基）乱胺，（s)-3-(4-(4氯苯氧基）苯基）小(3-經丙基）》4·(3_(三I 甲基）苯基）四氫咪唑-2- g同；（S)-N-(l-(4-(4-氣苯氧基）苯 基)-5·(3-(三I甲基）苯基）亞四氫咪唑_2_基）氰胺；⑻界⑴⑷⑷ 氣本氧基）苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）亞四氫味唾_2_基）氰 胺·’ 3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-l-(2-((R)-2-甲基嗎福啉基）乙 _ 基)-4-(3K三氟甲基）苯基）四氫咪唑-2-酮；3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基H-(2-((S)-2-甲基嗎福啉基）乙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫 咪嗤-2_酮；（S)-N-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）-1-(2嗖乙基）冬(3_(三 氟甲基）苯基）亞四氫啸唾-2-基）氰胺；(S)-3-(4-(4·氣苯氧基）苯 基）-1-(3-(甲磺醯基）丙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唾_2_ N-(3-(4-(4_氣苯氧基）苯基)-1-(2-(甲續酿基)乙基)-4-(3-(三氟 甲基）苯基）亞四氫咪嗤-2-基）氰胺；3-(4-(4-氯苯氧基）苯 基）-1-(3-嗎福淋基丙基）-4-(3-(二氣曱基）苯基）四氫咪唾 酮；（S)-N-(3-(4-(4·氯苯氧基）苯基）小(3-經丙基)4(3-(三I甲基） 126942 -21 - 200831080 苯基）亞四氫咪唾-2-基）氰胺；Ν·(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(2-嗎福琳基乙基）冰(3_(三氟甲基）苯基）亞四氫咪唾_2_基）氰胺； N-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）小(2-(⑻甲基嗎福啉基）乙 基)冰(3-(二氟甲基）苯基）亞四氫咪唑-2-基）氰胺；N-(3-(4-(4-氯 苯氧基）苯基）-1-(3-(甲磺醯基）丙基）冰(3-(三氟甲基）苯基）亞 四氫咪唑-2-基）氰胺；（幻小…⑷氯苯氧基）苯基）_5_苯基四氫 H2·酮；（RH-(5_(4_氯苯氧基 >比畊-2_基>5_(3_(三氟甲基）苯 響基）四氫峨洛酮；（R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_5-(3·甲氧苯基） 一 四氫？比17各1酮，（RM-(5-(4-氯苯氧基风p井_2_基）-5-(3-甲氧苯 基）四氫吡咯-2-酮；（R)小(4-(4-氯苯基磺醯基）苯基）_5κ三氟 甲基）苯基）四氫吡咯·2_酮；（R)小(4_(4_氯苯基磺醯基）苯 基）_5-(3_甲氧苯基）四氫吡咯_2_酮；⑻·氯苯氧基）苯 基]-5-[3-(二氟甲基）苯基]四氫吡咯_2•酮；⑻小㈣々·氯苯氧基） 苯基）-2-(3-(二氟甲基）苯基）四氫吡咯；（R)小(4_(4•氯苯氧基） 苯基）-5-(3-羥苯基）四氫吡咯_2·酮；叫5-(3♦羥乙氧基）苯 _ 基）]-(4_(4-氯苯氧基）苯基）四氫H2-酮；（R)-5-(3-(2-經乙氧 基）苯基）-1-(4-(4-氯苯基磺醯基）苯基）四氫吡咯_2_酮； (R)-l-(5-(4-氯笨氧基）tr比_ _2_基）_5_(3_羥苯基）四氫吡略_2_酮； (R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-5_(3_氰基甲氧基苯基）四氫吡咯-2_ 酮，（R)-5-(3-(2-羥乙氧基）苯基)+(5井氯苯氧基）峨畊基）四 氫吡咯_2·酮；（3S，5RH普(4_氣苯氧基）苯基>3_烯丙基_5例三 氟甲基）苯基）四氫吡咯-2-酮；（3R，5R>1_(4_(冬氯苯氧基）苯 基）3烯丙基-5-(3-(二氟甲基）苯基）四氫峨洛_2_酮，·（r)_i-(4-(4_ 氣苯氧基）苯基）-3,3-二烯丙基_5_(3_(三氣甲基）苯基）四氫吡 126942 -22- 200831080 咯-2-酮；（R)_5-(3-((1_甲基·1Η-四唑_5_基）甲氧基）苯基）W4_ 氯笨氧基）苯基）四氫吡咯·2_酮；（R>5-(3-((2-甲基-2H•四唑_5_ 基）甲氧基）苯基）+(4-(4-氯苯氧基）苯基）四氫吡咯同； (3R，5R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-5-(3-(三氟甲基）苯基)_3私羥乙 基）四氫吡咯-2-酮；（3S，5R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基)_5_(3_(三氟甲 基）苯基）_3-(2_羥乙基）四氫吡咯·2_酮；氯苯氧 基）苯基）四氫吡咯-2-基）苯氧基）乙醇；（3S，5R)-l_(4-(4-氣苯氧 基）本基）-5·(3-(二氟甲基）苯基）-3_(3-經丙基）四氫p比略_2·酮； (3R，5R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基)_5_(3-(三氟甲基）苯基碎(3_羥丙 基）四氫吡咯冬酮；（R>l-(4-氯苯基）-5-(3-甲氧苯基）四氫吡咯 -2-酮’（R)-l-(4-氯本基）-5-(3-(塔叫1 -3-基氧基）苯基）四氫峨咯_2_ 酮，（R)-l-(4-氯苯基）-5-(3七比_ -2-基氧基）苯基）四氫峨嘻_2_ 酮；⑻-5-(3_(2_經乙氧基）苯基）-1_(4_氯苯基）四氫p比洛酮； (3R，5R)-l-(4-(4•氯本氧基）苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）各(2_(甲 磺醯基）乙基）四氫吡咯·2-酮；（3S，5R)小(4-(4•氣苯氧基）苯 基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）各(2_(甲石黃醯基）乙基）四氫槐。各_2_ 酮；⑻-5-(4-氣苯基）冰(3-曱氧苯基）-1，1-二酮基]，2,5_隹二唑唆 -2-羧酸曱酯；（S)-2-(4-氣苯基)-3-(3-甲氧苯基Η，1·二酮基 遠二坐咬，（R)-5-(3-(氣基曱氧基）苯基)-1-(4-氯苯基）四氣p比洛 -2-酮，⑸-5-(4-氣苯基）-4-(3-經苯基）-1，1·二酮基-1，2,5-p塞二唾咬 -2-竣酸甲商旨，（S)-3-(2_(4-氣苯基）-1，1·二晒基·1，2,5-ρ塞二β坐。定_3_ 基）紛；（S)_2-(4-氯苯基)-1，1-二酮基-5七比哨* -2_基）-3-(3七比_ -2-* 基氧基）苯基）-1，2,5-嘧二唑啶；（S)-2-(4-氯苯基）-U_二酮基 -3-(3-(吡畊-2-基氧基）苯基)-1，2,5-噻二唑啶；（S)-N，N-雙(4-曱氧 126942 -23- 200831080 基宇基）-3-(5-(4-氯苯基）-4-(3-曱氧苯基）-1,1-二酮基-l，2,5_p塞二 唑啶-2-基）丙烷磺醯胺；（S)-2-(4-氯苯基）-1，1-二酮基_5-(3-(甲確 醯基）丙基）-3-(3-(吡畊-2-基氧基）苯基）-1，2,5-嘧二唑啶； (3S，5R)-l-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-5_(3_(三氟甲基）苯基)_3_(3_(甲磺 醯基）丙基）四氫吡咯-2-酮；（S)-2-(5-(4-氯苯基）-4-(3-(氰基甲氧 基）苯基）-1，1，-二酮基4,2,5_噻二唑啶-2-基）乙腈；⑻-2-(4-氯苯 基）-3-(3-甲氧苯基）4，1·二酮基-5-0比喷-2-基）-1，2,5^塞二π坐σ定； (S)-2-(4-氣苯基）-3-(3_甲氧苯基）-1，1-二酮基·5·(嗒畊各基）-1，2,5-® 噻二峻啶；（S)-2-(4-氣苯基)-3-(3-曱氧苯基)-1，1-二酮基·5-苯基 -1，2,5-嘧二唑啶；（S)-2-(5-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧苯基)-1，1-二酮 -1，2,5-嘧二唑咬-2-基）乙腈；（S)-2-(4-氯苯基）-3-(3-甲氧苯基）·ΐ，μ 二酮基_5-((3,5-二甲基異嘮唑斗基）曱基）-1，2,5-噻二唑啶； (S)-3-((5-(4-氣苯基）_4-(3•甲氧苯基）-1，1·二酮基_1，2,5_噻二唾啶 -2-基）甲基）異崎唑-5-羧酸曱酯；（S)-3-((5-(4-氣苯基）_4-(3-甲氧 苯基二酮基-1，2,5-嘍二唑啶-2-基）甲基）-1，2,4-嘮二唑； φ (S)-3-(2-(4-氯苯基)-1，1_二酮基·5_苯基-i，2,5-嘧二唑啶-3-基）酚； ⑸-3-(5-(4-氯苯基二酮基_4-(3-(吡畊-2-基氧基）苯基）-1，2,5- 噻二唆啶_2_基）丙烷_1_續醯胺；⑻·2-(4-氣苯基）_1，1·二酮基-5-苯基·3·(3十比畊-2-基氧基）苯基)_1，2,5·遠二唾啶；（S)_4-((5-(4-氯 苯基）_4-(3-(吡畊-2-基氧基）苯基）-i，2,5-噻二唾啶-2-基）甲 基)_3,5-二曱基異嘮唾；（S)_2-(4-氣苯基)-5-(4-氟苯基)-3-(3-曱氧 苯基H，l-二酮基_1，2,5-遠二唑啶；（R)-i-(5-(4-氯苯氧基）峨畊-2-基）-5-(3-(氰基甲氧基）苯基）四氫吡咯_2-酮；⑻各(4_氣苯 基)冰(3七比ρ井基氧基)苯基）四氫ρ号哇_2•酮；（s)-5-(4-(4-氯苯 126942 -24· 200831080 氧基）苯基）-4_(3-甲氧苯基)-1，2,5·嘧二唑啶-1，1-二氧化物-2_羧 酸曱酯；（S)-2-(4-(4-氣苯氧基）苯基)-3-(3-甲氧苯基)-1，2,5·碟二 唑啶-U-二氧化物；（S)-4-(3-(間·甲苯氧基）苯基）-3-(4-氯苯基） 四氫呤嗅-2_i同；（S)-4-(3-(3·氰基苯氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）四 氫噚♦ -2-酮；（S)-4-(3-(2-氯苯氧基)苯基)_3-(4-氯苯基）四氫噚 嗤-2-酮；（S)-4-(3-(4-曱氧基苯氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）四氫p号 峻-2-酮；（S)-4-(3-(2-氰基苯氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）四氫崎唑 •2-酮；（S)-4-(3-(4-氰基苯氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）四氫吟σ坐-2-酮；（S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-〇比唆-2-基氧基）苯基）四氫崎唾_2_酮； (S)-3-(4·氣苯基）_4·(3·(ϋ密咬-2-基氧基）苯基）四氫$ α坐-2-酮； (S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-乙氧苯基）四氫嘮唑-2-酮；（S)-3-(4-氣苯 基）-4-(3-異丙氧基苯基）四氫嘮唑_2_酮；（s)-3-(4-氯苯 基M-CH環丙基甲氧基）苯基）四氫p号嗤_2_酮；⑻_4-(3-(3-(二甲 胺基）丙氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）四氫吟嗤酮；（S)-4-(3-(氰基 甲氧基）苯基）-3-(4-氣苯基）四氫噚唑1酮；（s)-4-(3-(2-羥乙氧 基）苯基）-3-(4-氣苯基）四氳噚唑_2_酮；（s)-3-(4-氯苯基)-4-(3-羥 苯基）四氫嘮唑-2-酮；（S)-3-(4-氯苯基>4·(3_甲氧苯基）四氳噚 唑-2-酮；5_(3_(芊氧基）苯基)小(4_(冬氯苯氧基）苯基）四氫咪唑 2酮，3-(4-(4-氯笨氧基）苯基)·4_(3_(节氧基）苯基)小(2_(甲績醯 基）乙基）四氫咪唑-2-酮；3_(4_(4_氯苯氧基）苯基>4_(3_羥苯 基)-Η2-(曱續酿基）乙基）四氫味唾_2-酮；3_(4_(4_氯苯氧基）苯 基）-1-(2-(甲磺醯基）乙基>4_(3七比啶_2_基氧基）苯基）四氫咪唑 氯苯氧基)苯基>u(2_(甲績醯基）乙基Μ·㈣卜井 -2-基氧基）苯基）四氫咪唑_2_酮；4_(3_(2_氰基苯氧基）苯 126942 -25- 200831080 基)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-1-(2-(甲續酸基）乙基）四氫哺n 5-(3-(字氧基）苯基）-1-(4-氯苯基）四氫咪唾_2_酮；4-(3-(=^ 氧基）苯基）-3-(4-氯苯基）小(2-(甲磺醯基）乙基）四氫咪唑_2_ 酮，3-(4-氣苯基)-4-(3-羥苯基)-1-(2-(甲磺醯基）乙基）四氫咪唑 •2·酮，3-(4-氯苯基）·1·(2·(甲磺醯基)乙基)冰(3·(ρ比畊_2·基氧基） 苯基）四氫咪唑-2_酮；4-(3-(2-氰基苯氧基）苯基）_3_屮氯苯 基)-1-(2-(曱磺醯基）乙基）四氫咪嗤-2-酮；3_(4氯苯基p糾甲 _ κ .基）乙基）冰(吻咬_2·基氧基）苯基）四氫味峻_2_酮；3-(4_ 氯苯基)·1-(2-(甲磺醯基）乙基)冬(3七比啶-2-基氧基）苯基）四氫 咪唑-2-酮，3-(4-氯苯基）-1-(2-(甲磺醯基）乙基）_4_(3七比啶_3•基 氧基）苯基）四氫咪唑-2-酮；3-(4-氯苯基>；K2_(甲磺醯基）乙 基Μ-(3·(吡咬-4-基氧基）苯基）四氫咪唑_2•酮；3_(4-氣苯 基Η-(2-(甲磺醯基）乙基)-4-(3-(嗒畊·3·基氧基）苯基）四氫咪嗤 ; 4-(3_(4_甲氧基苯氧基）苯基）_3_(4_氯苯基Η-(2·(甲磺醯 基）乙基）四氫咪唑-2-酮；4-(3-(5-胺基吡嗜_2_基氧基）苯 • 基>3·(4_氯苯基)-H2·(甲績醯基）乙基）四氫_峻-2-酮；3_(4-氯 苯基）-1-(2-(甲磺醯基）乙基)_4_(3_(嘧啶_5_基氧基）苯基）四氫咪 唾-2-酮；（4S，5S)-l-((3-(4-氯苯基>4_(3_氟基-5_(三氟甲基）苯 基）·2-酮基四氫呤唑_5_基）甲基）_N_(六氫吡啶小基•三 K羧醯胺；(4S，5S)各(4♦氯苯氧基）苯基)冬(3氟苯基)士(嗎 福啉基甲基）四氫嘮唑_2_酮；（4S，5S)_3_(4_(4_I苯氧基）笨 基）_5-(嗎福啉基甲基）冰(3_(三氟甲基）苯基）四氫嘮唑冬酮； (4S，5S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）冰(3_甲氧苯基）_5·(嗎福啉基甲 基）四氫吟唑·2_酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-5-((4_(乙基磺醯基甲 126942 -26- 200831080 基）-1Η-1，2,3-二唾-1-基）甲基）-4-(3-氟基-5-(三氟甲基）苯基）四 氫噚嗤-2·酮；1-(((4S，5S)各(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯基)-2-g同基四 氫噚唑-5-基）甲基）六氫吡啶斗羧酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯苯 基）·4-(3·甲氧苯基）-2-酮基四氫崎峻-5-基）甲基）-1，4-二氮七圜 烧-1·羧酸第三-丁酯；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-5-((4-(3-氟苯 基）-1Η·1，2,3-三唑-1-基）甲基）冬(3•曱氧苯基）四氫嘮唑-2·酮； (4S，5S)-3-(4-氯苯基）冬(3-甲氧苯基）-5-((4-(2-曱氧苯基）·1Η-1，2,3-• 三唑-1-基）甲基）四氫嘮唑-2-酮；l-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯基）-2-酮基四氫嘮唑-5-基）甲基）-1Η-1，2,3-三唑冰羧酸 乙酉曰’（4S，5S)-3_(4-氣本基）-5-((4-(乙基石黃酸基）六氯ρ比p井-1-基） 曱基)_4-(3-曱氧苯基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基)-5-((4-環戊基-1H-1，2,3-三唑小基）甲基）-4-(3-甲氧苯基）四氫嘮唑冬 酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）冰(3-曱氧苯基）-5-((4七塞吩-3-基）-1Η-1，2,3-三唑小基）甲基）四氫噚唑_2_酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）·5-((4-(環己基甲基）-1Η-1，2,3-三唑-1-基）甲基）-4-(3-曱氧苯基）四 _ 氫呤唑-2-酮；（4S，5S)-5-((4_ 乙醯基-1H-1，2,3-三唑-1-基）甲基）-3-(4-氯苯基）-4-(3-曱氧苯基）四氫崎唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氣苯 基）-5-((4-異戊基-1H_1，2,3-三唑-1-基）曱基）-4-(3-甲氧苯基）四氫 号唾-2-酮；（4S，5S)-3-(4·氣苯基）冰(3·甲氧苯基）-5_((5·(2_甲氧苯 基）-2Η-四唑-2-基）曱基）四氫嘮唑·2·酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-5-((5-(2-(二乙胺基）乙基）-2Η-四唑-2-基）甲基）-4-(3-甲氧苯 基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯 基）-5-((5-(2-(六氫吡啶-1-基）乙基）-2H-四唑-2-基）甲基）四氫嘮 唾-2_酮；（4S，5S)-3-(4-氣苯基）-5-((4-((二乙胺基）甲基）·1Η-1，2,3- 126942 -27 - 200831080 二唾-1-基）甲基)-4-(3-甲氧苯基）四氫嘮唑1酮；（4S,5Sy3|氯 苯基）-4-(3-曱氧笨基）_5_((4_(六氫吡啶]_基甲基三唑 小基）曱基）四氫呤唑-2·酮；（4S，5S)-3-(4·氯苯基)-5-(嗎福啉基甲 基)冬(3⑽呼基氧基）苯基）四氫嘮唑_2_酮；（4S，5S)-3_(4-氣苯 基甲氧苯基)-5_((4-(嗎福啉基甲基）-1Η-1，2,3-三4-1-基）甲 基）四氫吟唆-2-酮；（4S，5S)_3-(4-氯苯基）-5-((4-((異丙基胺基）甲 基）-1Η-1，2,3·三唾-i_基）甲基）冰(3_甲氧苯基）四氫嘮唑_2_酮； φ (4S，5S)-3-(4-氣苯基Μ_(3,5_二氟苯基）-5_((4_(乙基磺醯基）六氫 吡畊-1-基）甲基）四氫唠唑_2_酮；4_份48,5扑3分氯苯基)_4_(3,5· 二氟苯基）-2_酮基四氫嘮唑-5-基）曱基）六氫吡畊小羧酸乙 醋；（4S，5S)-3-(4·氣苯基)-5-((4-(環己基甲基)]11-1，2,3-三唑-1-基） 甲基）_4_(3,5_二氟苯基）四氫嘮唑_2_酮；（4S，5S)-3-(4-氣苯 基）-4-(3-甲氧苯基）·5_((4_(3_甲基up号二唑冰基）六氫吡啶 -1-基）甲基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-5-((4-乙醯基-1Η-1，2,3-三唑 -1·基）曱基）-3-(4_氣苯基）冰(3,5-二氟苯基）四氫嘮 唑-2-酮； _ (4S，5S)-3_(4-氯苯基）-4-(3-曱氧苯基）-5-((4_(5·甲基 _1，3,4-嘮二唑 -2-基）六氫吡啶-1·基）甲基）四氫呤唑；（4S，5S)-5-((4·(一氮 七圜烷小基甲基）_1H-1，2,3S唑-1-基）甲基）_3-(4-氯苯基）·4-(3,5-二氟苯基）四氫唠唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3,5-二氟苯 基）-5-((4-((4-甲基六氫吡啶心·基）甲基三唑小基）甲 基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3,5-二氟苯 基）-5-((4-(六氫吡啶-μ基甲基）_1H-1，2,3-三唑小基）甲基）四氫 ’唾-2-酮；l-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）冰(3,5-二氟苯基）-2-酮基四 氫’峻-5-基）甲基）四氫吡咯_3-基胺基曱酸第三· 丁酯； 126942 -28- 200831080 (4S，5S>3-(4_氯苯基）_4-(3,5-二氟苯基）-5-((4-乙氧基-1Η·1，2,3_三 峻-1-基）曱基）四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-3_(4-氯苯基）-5-((5-(6-氯基 峨唆-3-基）-2Η-四唑-2-基）甲基）_4-(3,5-二氟苯基）四氫嘮唑·2_ 酮；(4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((4-苯基六氫吡啶 -1-基）曱基）四氫噚唾-2-酮；（4S，5R)_3-(4-氯苯基）-5-((5-氣基吡啶 -2·基氧基)甲基）冰(3,5-二氟苯基）四氫吟唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氣苯基）冰(3,5-二氟苯基）-5-((4-(嘧啶-2-基）六氫吡畊-1-基）甲 基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4_(3,5-二氟苯 基）-5-((4-(吡唆-2-基）六氫p比畊-1-基）甲基）四氫$吐_2_酮； (4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3,5·二氟苯基）-5-((4-(3-甲基-1，2,4』号二唑 -5-基）六氫吡啶-1-基）甲基）四氫嘮唑·2_酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯 基)-4-(3-甲氧苯基)-5-((4-(吡畊-2-基）六氫吡畊-1-基）曱基）四氫 噚唑_2·酮；4-(((4S，5SKK4_氣苯基）·4·(3-乙氧苯基）-2-酮基四氫 噚唑-5-基）曱基）六氫吡畊4-羧酸乙酯；4-(((4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-4-(3-異丙氧基苯基）-2__基四氫吟嗤-5-基）甲基）六氫外匕 畊-1-羧酸乙酯；（4S，5S)-3_(4-氯苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((5-(嘧 啶-2-基）-2H-四唑-2-基）甲基）四氫噚唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-4-(3,5-二I苯基）-5-((5七比p井-2-基)-2H-四吐-2·基）甲基）四氫 噚唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氣笨基）冰(3,5-二氟苯基）-5-((5-(吡啶-2-基）-2H-四唑-2-基）甲基）四氫唠唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((5-(吡啶·2·基）_1H-四唑-1-基）甲基）四氫 噚唑-2·酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）_4-(3,5·二氟苯基）-5-((4-羥基-4-苯基六氫吡啶-1-基）甲基）四氫噚唑-2·酮；（4S，5S)-3-(4_氯苯 基)-5-((4-(4-氯苯基）-4-羥基六氫吡啶小基）甲基）_4-(3,5-二氟苯 126942 -29- 200831080 基）四氫哼唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）冰(3,5-二氟苯基>5_((5_ 甲基-2-酮基吡啶-1(2H)-基）甲基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5R>3_(；4-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-((4-曱基峨咬-2-基氧基）甲基）四氫 p亏嗅-2-酮，（4S，5S)-3-(4-氯苯基）·4-(3,5·二氟苯基）-5-((5-(ϋ米嗤并 [l，2-a]峨咬-6-基）_2Η-四嗤·2_基）甲基）四氯p号嗤_2_酮； (4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((3-酮基-4-(峨咬-2-基） 六氫吡畊-1-基）甲基）四氫噚唑-2·酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯 基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((4-(?比p井-2_基）六氫p比p井小基）曱基）四 氫噚唑-2-酮；（4S，5S>3-(4-氯苯基）-4-(3,5-二氟苯基）-5-((4-(3,5-二甲基苯基）-3-酮基六氫峨p井-1-基）曱基）四氫号嗤_2_酮； (S)-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-4-(3-(三氟曱基）苯基）_1七比畊_2-基） 四氫咪嗤-2-酮；N-(3-(l-(((4S，5S)-3-(4_氯苯基）-4-(3-1 基-5-(三氟 甲基）苯基）-2-酮基四氫嘮唑-5-基）甲基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基）苯 基）乙醯胺；（4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-氟基-5-(三氟甲基）苯 基）-5-((4-((3-甲基-1H-P比唾-1-基）曱基）-1Η-1，2,3-三唾-1-基）曱基） 四氫哼唑酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）冰(3_氣基_5_(三氟甲基）苯 基）-5-((4-((5-甲基-1H-峨唑·1·基）甲基）-1H_1，2,3_三嗤-1·基）甲基） 四氫噚唑-2-酮；4_(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4_(3_甲氧苯基）-2-酮基 四氫嘮唑-5-基）甲基）六氫吡畊-1-羧酸乙酯；μ(((48,58)-3-(4-氯苯基）-4-(3-曱氧苯基）-2-酮基四氫嘮唑-5-基）甲基）-2-J同基 六氫吡啶_4-羧酸苄酯；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯 基）_5-((4-(V比唆-3-基）-111-1，2,3-三°坐-1-基）曱基）四氫π号吐-2-酮； 4-(l-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4_(3_甲氧苯基）-2-酮基四氫嘮嗤-5-基）甲基）-1Η-1，2,3-三唑-4-基）苯甲腈；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3- 126942 -30- 200831080 甲氧苯基）-5_((4_((四氫呋喃_3-基氧基）曱基三唑4_ 基）曱基）四氫呤唑·2·酮；（4S，5S)各(4_氯苯基）冰(3_氟苯 基)-5-((5-苯基-2H·四唑-2-基）甲基）四氫嘮唑_2_酮；（4S，5S)-3-(4· 氯苯基）-4-(3-甲氧苯基）-5.-(l-甲基-1H-吩、嗤-5-基）·1Η·1，2,3-三 唾-1-基）曱基）四氫噚唑1酮；（4S，5S)_3—(4-氯苯基）冰(3_氟基 -5-(二氟甲基）苯基）_5_((4_(3•甲基·ι，2,4·噚二唑-5-基）-1Η·1，2,3-三 。坐-1-基）甲基）四氫呤唑·2_酮；（4S，5S)_3普氯苯基）_5_((4_乙氧基 φ 4H4,2,3-三嗤小基）甲基）_4_(3_甲氧苯基）四氫噚唑-2-酮； (4S，5S>3-(4·氣苯基）冰(3-甲氧苯基）-5-((4-(3-甲基-1，2,4-唠二唾 •5-基）-1Η-1，2,3-三唑-1-基）曱基）四氫嘮唑·2，；（4S，5S);(4·氯 苯基）_4-(3-甲氧苯基）-5.-(5-甲基-1，3,4-崎二唾-2-基）-1Η-1，2,3-三唑-1·基）甲基）四氫嘮唑·2·酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-4-(3-甲氧 苯基）-5-((5-苯基-2H-四唑-2-基）甲基）四氫吟唑_2-酮； 2-(2-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）冬(3•甲氧苯基）-2_酮基四氫噚唑_5_ 基）甲基）-2H-四唑-5-基）醋酸乙酯；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）-5-((5-(2-_ .乙基）-2私四唾-2-基）甲基）-4-(3-曱氧苯基）四氫，η坐-2-酮； (4S，5S)-3-(4-氣苯基）冰(3-甲氧苯基）-5-((5-(2-嗎福啉基乙基)-2Η-四峻-2-基）甲基）四氫噚唑_2·酮；（4S，5S)-3_(4-氯苯基）-5-((1-((四 氫-2H-成喃-4-基）曱基）-iH-l，2,3-三唑·4-基）曱基）冰(3-甲氧苯 基）四氫噚唑-2-酮；（4S,5S)-3-(4-氣苯基）冬(3-甲氧苯 基）-5-((5-(吡啶-3-基）-2H-四唑-2-基）甲基）四氫咩唑-2-酮； (4S，5S)-3-(4-氣苯基）-5-((3-(四氫吱喃-3-基）異，峻-5-基）甲 基）-4-(3-甲氧苯基）四氫噚唑_2_酮；4-((4-(((4S，5S)-3-(4-氣苯 基）-4-(3-甲氧苯基）-2-酮基四氫$嗤-5-基）曱基）-1Η-1，2,3-三唾 126942 -31 - 200831080 -1-基）甲基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯；2_(((4S，5S)_3-(4_氯苯 基）-4-(3-甲氧苯基）-2-酮基四氫噚唑-5_基）甲基）_2H-四唑-5-羧 酸乙S旨；（4S，5S)-3-(4-氯苯基）冰(3甲氧苯基）·5-((4·苯基·1Η-咪 嗤-1-基）甲基）四氳嘮唑-2_酮；（4S，5S)各(4_氯苯基）冰(3,5_二氟 苯基）-5-((4-((四氫呋喃-3·基氧基）甲基）_ih-1，2,3-三唑小基）甲 基）四氫呤唑-2-酮，·（4S，5S)-5-((lH_l，2,3-三唑-1-基）甲基）-3-(4-氯 苯基）-4-(3,5-二氟苯基）四氫呤唑-2_酮；（4S，5S)_3-(4_氯苯 _ 基）-冬(3,5_二氟苯基）-5-((5-(吡啶-3-基）-2H-四唑-2-基）甲基）四氫 崎嗤-2删；（4S，5S)-3-(4-氯苯基)冰(3,5_二氟苯基）-5-((5-((六氫吡 口定-l-基）甲基）-2H-四唑-2·基）甲基）四氫嘮唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯本基）-4-(3，5-一氟本基）-5-((5-(6-甲基ρ比σ定-3·基）-2Η·四峻-2·* 基）曱基）四氫嘮唑-2-酮；4-(2-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基）_4·(3,5·二氟 苯基）_2,基四氫噚唑_5_基）甲基）-2Η·四唑-5•基）六氫吡啶+ 竣酸第二-丁酯；4-(l-(((4S)-3-(4-氯苯基)-4·(3,5-二氟苯基)-2-酮 基四氫呤唑-5-基）甲基）-iH-四唑-5-基）六氫吡啶羧酸第三_ _ 丁 S旨；（4S，5S)-3-(4-氯苯基)-4-(3,5_二氟苯基）-5-((4-苯基·1Η-咪唑 •1-基）甲基）四氫啰唑_2_酮；（4S，5S)_3_(4_氯苯基）冰(3,5_二氟苯 基）-5-((5-(6-曱氧基吡啶_3_基）_2H_四唑基）甲基）四氫吟嗤-2_ S同；（4S，5S)各(4-氯苯基）-4-(3_曱氧苯基）-5-((4-(哺啶-2-基）六氫 吡畊小基）甲基）四氫嘮唑-2_酮；（4S，5S)_3-(4·氯苯基)_4♦曱氧 苯基）-5-((4七比啶-2·基）六氫吡畊-1-基）甲基）四氫嘮唑_2·酮； (4S，5S)-3-(4-氣苯基>4-(3·異丙氧基苯基）-5-((5-(吡啶各基）-2H- 四唑-2-基）甲基）四氫嘮唑_2_酮；（4S，5S)_3-(4_氯苯基）_4_(3_羥苯 基）-5-((5-(吡啶-3_基）_2H-四唑-2-基）甲基）四氫呤唑冬酮； 126942 -32- 200831080 (4S，5S>H4-氣苯基）-4-(3-(三氟甲基）苯基>5_((5♦甲氧基峨咬 -3_基）.四唑-2-基）甲基）四氫噚唑_2酮；（4S，5S)各(4_氯苯 基）冰(3-甲氧苯基>5-((5-(6-甲基吡啶基）_2H书唑么基）甲基） 四氫呤唑-2-酮；（4S，5S>3-(4-氯苯基>5_((5_(6-甲氧基吡啶 基）-2H-四唑-2-基）甲基）冰(3-(三氟甲氧基）苯基）四氫啰唾_2· 闕；4-(((4S，5S)-3-(4-氯苯基)-2-酮基邻-(三氟甲氧基）苯基）四 氫崎唾-5·基）甲基）六氫ϊτ比畊小竣酸乙酯；（4g，5g)各(4-氯苯 基)冰(3·經苯基）-5-((5-(6-甲基峨σ定·3-基）-2H_四哇_2·基）甲基）四 氫呤唑-2-酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基>4-(3_異丙氧基苯基>5_((5_(6_ 曱基吡啶-3-基）-2Η·四唑-2-基）甲基）四氫嘮唑1 g同； (4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-甲氧苯基）-5·((5-(6_甲氧基p比啶_3_ 基）-2H-四唑-2-基）甲基）四氳噚唑_2_酮；6-(4-(((4S，5S)_3_(4_氯苯 基）-4-(3-甲氧苯基）-2-酮基四氫吟唾-5-基）甲基）六氫p比喷 基）峨咬-3-甲腈；（4S，5S)-3-(4-氣苯基）-4-(3-(2-羥乙氧基）苯 基）_5-((5-(6·甲氧基吡啶-3-基）-2H-四唑-2-基）甲基）四氫号唾_2· 酉同；（4S，5R)-5-((5-氰基吡啶-2-基氧基）甲基）_3-(4-氣苯基）冰(3_ 甲氧苯基）四氫嘮唑-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氣苯基)-4-(3-甲氧苯 基）-2-_基四氫噚唑-5-基）甲基）+(6-甲氧基吡啶-3-基）六氫 吡畊-2_酮；（4S，5S)-3-(4-氯苯基)-4_(3-甲氧苯基)-5-((4-(6-曱氧基 吡啶-2-基）六氫吡畊-1-基）甲基）四氫噚唑_2_酮；4-(((4S，5SKH4-氯苯基）-4-(3-甲氧苯基）-2-酮基四氫，哇-5-基）甲基)-1-(6-曱氧 基吡啶_2_基）六氫吡畊-2-酮；4-(((4S，5S)-3-(4-氣苯基)-4-(3-甲氧 苯基）-2，基四氫吟唑-5·基）甲基）-3-g同基六氫吡畊·1_羧酸第 三-丁 S旨；（4S，5S)-3-(4-氯苯基)-5-((4-(4-1基峨淀-2-基）六氫吡畊 126942 -33 - 200831080 -1·基）甲基)-4-(3-甲氧苯基）四氫呤唑_2酮；3-((4S，5S)-3普氯苯 基）-4-(3-曱氧苯基）-2-酮基四氫p号峻-5-基）丙酸乙酯； (4S，5S)-3-(4-氯苯基)-5-((3仁乙胺基）四氫吡咯小基）曱基）_4·(3-氟苯基）四氫噚唑-2·酮；l_(((4S，5S)_3-(4-氯苯基）-4-(3-(三氟甲 基）苯基）-2-酮基四氫噚唑_5_基）曱基）四氫吡咯_3_基甲基胺 基甲酸第三-丁酯；（S)-3-(4-氯苯基）-1-((5-(4-甲氧苯基）-1，2,4-4二唾-3·基）甲基）冰(3-(三氟甲基）苯基）四氫味唑_2_酮； (S)-3-(4-氯苯基）·1-(吡啶·3_基甲基>4·{3·(三氟甲基）苯基）四氫 咪唆-2-酮；（S)-3-(4-氯苯基)_ΐ·(4-甲氧基苄基)4-(3-(三氟曱基） 苯基）四氫咪唑-2-酮；（S>2-(3-(4-氯苯基）-2-酮基-4-(3-(三氟甲 基）苯基）四氫咪唑小基）乙烷磺醯胺；⑻_3_⑷氯苯基）小(2_經 乙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2_酮；（s)_3_(4_氯苯 基）-1-(3-經丙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫口米嗤_2_ _ ; (S)-2-(3-(4-氯苯基）-2-酮基-4-(3-(三氟曱基）苯基）四氫咪唑+ 基）-N-丙基乙醯胺；（s)-3-(4-氯苯基）-1-(2-酮基-2-(六氫吡啶小 基）乙基)-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2_酮；（s)_2-(3-(4·氯苯 基）-2-酮基-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑]_基yN•(六氫吡啶 -1-基）乙醯胺；（S)-4-(2-(3-(4-氯苯基）-2-_基-4-(3-(三氟甲基）苯 基）四氫咪哇-1-基）乙酸基）六氫？比啡魏酸第三-丁 g旨； (S)-3-(4-氯本基）-1_((5-(4·甲氧苯基号二嗤-2-基）甲 基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2_酮；（s)_3_(4·氯苯 基）-1-((5-(4-氣苯基）嘮嗤-2-基）甲基）_4-(3-(三氟甲基）苯基）四 氫咪唑-2-酮；（S)-3-((3-(4-氯苯基)·2-酮基冰(3-(三氟甲基）苯基） 四氫咪唑-1-基）甲基）異噚唑羧酸甲酯；（s)-3-(4-氯苯 126942 •34- 200831080 基）-1-(2-嗎福啉基乙基H_(3_(三氟曱基）苯基）四氫咪唑_2_ 酮，(S)-3-(4-氯苯基）·μ(2·(φ羥基六氫吡啶•基）乙基⑷3(三 氟甲基）苯基）四氫咪唑-2-酮；（S)_3_(4_氣苯基）小(3-嗎福啉基 丙基）冰(3·(二氟甲基）苯基）四氫咪唑酮；⑸各(4_氯苯 基)-1-(2-(4-(曱磺醯基）六氫吡畊小基）乙基）_4_(3_(三氟甲基）苯 基）四氫咪哇·2·酮；（SH_((5-第三-丁基-U，4-噚二唑_3·基）甲 基)-3-(4-氯苯基)冰(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唾_2•酮；（s)_3_(4_ 參氯苯基甲基六氫吡畊-1-基磺醯基）乙基）-4-(3-(三氟曱 基）苯基）四氫咪唾-2-酮；（S)各(4_氯苯基H_(2-(六氫吡啶+基 磺醯基）乙基）-4-(3-(三氟曱基）苯基）四氫咪唑_2_酮；（s)_3_(4_ 氯苯基）-1-(2-(四氫吡咯+基磺醯基）乙基）冰(3_(三氟甲基）苯 基）四氫咪唑-2-酮；⑻各(4-氯苯基)小(2—(嗎福啉基磺酸基)乙 基)-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唾同；⑻_3_(3_(4_氯苯基)j_ 酮基-4-(3-(二氟甲基）苯基）四氫咪唑小基）丙烧小磺醯胺； (S)-2-(3-(4-氯苯基）-2-酮基冬(3·(三氟甲基）苯基）四氫咪唑+ φ 基>N，N•雙（2·羥乙基）乙烷磺醯胺；（S)-3-(4·氯苯基）小((6•嗎福 啉基吡啶-3-基）曱基）冰(3_(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2•嗣； (S)-3-(4-氣苯基）-1-((6-(4-乙基六氫吡畊+基）峨啶-3_基）甲 基）-4-(3-(二氟甲基）苯基）四氫咪唾_2_酮：⑻各…氯苯 基）-1-((6-(六氫吡啶-1-基）峨啶_3•基）甲基）冬(3-(三氟甲基）苯 基）四氫味唾-2-酮；（S)-3-(4-氯苯基）-1-((6_(四氫吡咯小基 >比啶 -3-基）甲基）-4-(3-(二氟甲基）苯基）四氫味唾_2_酉同；（s)el_((6_(雙 (2·經乙基）胺基 > 比咬-3-基）甲基）-3-(4-氯苯基）-4-(3-(三氟甲基） 笨基）四氫咪唆-2-酮；（S)-3-(4-氯苯基)-1-((6-(4-(甲續醯基）六氫 -35- 126942 200831080 吡畊-1-基）吡啶各基）甲基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑·2_ 酮；（S)-3-(4-氯苯基）-1-(3-(4-(甲磺醯基）六氫吡畊+基）丙 基）-4-(3-(二氟曱基）苯基）四氫咪嗤酮；（4s)-3-(4-氯笨 基）-1-(3-(3-(二乙胺基）四氫吡咯小基）丙基）冰(3_(三氟甲基）笨 基）四氫咪唑-2-酮；（S)-3-(4_氯苯基）w5·環己基]二禾呤二 唾_3_基）乙基）-4_(3_(二氟甲基）苯基）四氫咪嗤_2_酮；⑻ 第三-丁基-1，2,4-吟二嗤-3-基）乙基）各(4-氯苯基）冰(3_(三氟甲 基）苯基）四氫咪唑_2·酮；（S)-3-(4_氯苯基Η_(2-(5·(吡啶| 基）·1，2,4-嘮二唑-3-基）乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基）四氫咪唑冬 酮；（S>3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-μ(2-(嗎福啉基磺醯基）乙 基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唾-2·酮；（S)-3-(3-(4-(4-氯苯氧 基）笨基）-2-g同基-4-(3-(三氣甲基）苯基）四氫咪σ坐小基）丙燒·卜 磺醯胺；（S)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）_ι·(2_(4·甲基六氫吡嗜+ 基石頁醯基）乙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪嗤_2-酮； (S)-2-(3-(4-(4·氣苯氧基）苯基）-2-酮基_4-(3-(三氟甲基）苯基）四 氫咪嗤-1-基）-N-(2-羥乙基）乙烷磺醯胺；⑸_2-(3-(4-(4-氯苯氧 基）苯基）-2-酮基-4-(3·(三氟甲基）苯基）四氫咪唑小基）_N，N_雙 (2-羥乙基）乙烷磺醯胺；（s)-i-(4-(4-氣苯氧基）苯基）_5_(3·甲氧 苯基）四氫咪唑-2-酮；（S>l-(4-(4-氯苯氧基）苯基)-5-(3-羥苯基） 四氫咪唾-2-酮；（S)-2-(3-(4-(4-氣苯氧基）苯基）-4-(3-甲氧苯 基）-2-酮基咪唑啉啶-μ基）乙烷磺醯胺；⑸_μ(4_(冬氯苯氧基） 苯基）-5-(3-(2-羥乙氧基）苯基）四氫咪唑酮；（S)-2-(3-(4-(4-氯 苯氧基）苯基）_4-(3-(2·羥乙氧基）苯基）-2-酮基咪唑啉啶-1-基） 乙燒磺醯胺；（S)-N-(2-(3-(4-(4·氯苯氧基）苯基）-2-酮基-4-(3-(三 126942 -36- 200831080 氟曱基）苯基）四氫味嗤·1-基）乙基績酿基）乙醯胺；⑻各(4_(4_ 氯笨氧基）苯基）-4-(3-(2-經乙氧基）苯基）-1_(2_(曱磺醯基）乙基） 四氣咪唾-2-酮；4-((2-((S)-3-(4-(4·氯苯氧基）苯基）_4_(3_(三氟甲 基）本基）-2-酮基咪嗤4 °定-1-基）乙基）確酿基）六氫峨P井小紱 酸弟二-丁酉旨；（S)-3_(4-(4_氣苯氧基）苯基）(三氟甲基）苯 基）-1-(2-((六氫峨ρ井-1·基)績蕴基）乙基）四氫咪唾·2·酮；⑻小(4· 氣本基）-5-(3七答_ _3-基氧基）苯基）四氫味唾·2_酮；⑸-3-(4-氯 響 笨基)冰(3七荅畔-3-基氧基）苯基）四氫$。坐·2_酮；（s)-3-(4-氯苯 基）小(2-(嗎福p林基磺醯基）乙基)-4_(3七荅呼-3-基氧基）苯基）四 IL咪嗤-2-酮，(S)-3-(4-氯苯基）-1-(2-(4-甲基六氫p比p井_1_基磺醯 基）乙基）-4-(3七荅畊-3_基氧基）苯基）四氫咪。坐_2_酮；（S)-3_(4-氯苯基）-4-(3-(嗒畊-3-基氧基）苯基）小(2-(四氫吡咯小基磺醯 基）乙基）四氫咪唑-2-酮；（S)-2-(3-(4-氯苯基）-2-酮基-4-(3-(塔畊 -3-基氧基）苯基）四氫咪唑-丨—基）乙烷磺醯胺；⑻_3_⑷氯苯 基）-4-(3-(2-羥乙氧基）苯基）-1-(2-(甲磺醯基）乙基）四氫咪唑_2-_ S同；⑻_3_(4_氣苯基）冰(3_(2_經乙氧基）苯基）·1_(2_(嗎福啉基磺 醯基）乙基）四氫咪唑-2-酮；（S>3-(4-氯苯基）-4-(3-(2-羥乙氧基） 苯基）-1-(2-(4-甲基六氫吡畊小基磺醯基）乙基）四氫咪σ坐 酮；（S)-3-(4·氯苯基）·4-(3-(2·羥乙氧基）苯基）小(2_(四氫吡咯小 基磺醯基）乙基）四氫咪唑-2-酮；（S)-2-(3-(4-氣苯基）-4-(3-(2-羥 乙氧基）苯基）-2-酮基咪唑啉啶-1-基）乙烷磺醯胺；（s)_3-(4>_(4_ 氯苯氧基）苯基）4-(2-(甲磺醯基）乙基)-4-(3-(吡啡-2-基氧基）苯 基）四氫咪嗤-2-酮；(S)-l-(4-(4氯苯氧基）苯基>5-(3七比畊基 氧基）苯基）四氫咪唑-2-酮；⑻_2-(3-(4·(4-氯苯氧基）苯基)-2-酮 126942 -37- 200831080 基邻价井-2_基氧基）苯基）四氫味唾]_基)乙烷續酸胺； ⑻小(5_(4·氯苯氧基风畊_2_基>5·(3_甲氧苯基）四氫咪唑·2_ 酮；（S)-3-(5-(4-氯苯氧基）吡畊_2•基)冰(3_甲氧苯基)小(2·(甲磺 醯基）乙基）四氫咪唑-2-酮；⑻+(2-(—氮四圜+基磺醯基）乙 基）-3-(4-(4-氯苯氧基）苯基>4_(3·(三氟甲基）苯基）四氫咪唑-2_ 酮，（s)-i-(2-(-氮四圜-i•基磺醯基）乙基w4_氯苯基）邻七答 畊_3_基氧基）苯基）四氫咪唾_2_酮；（s>3_(4_(木氯苯氧基）苯 基）-1-(4-(甲磺醯基）苯基>4_(3_(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2_ 酮；（S)-3-(4-氯苯基)+(4-(甲磺醯基）苯基)_4_(3七荅畊_3_基氧基） 苯基）四氫咪唑-2-酮；（s)-4-(3-(4-(4-氯苯氧基）苯基）_2_酮基 -4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑+基）苯磺醯胺；（s)_4_(3_(4_氯 苯基>2-酮基-4·(3_(嗒啡基氧基）苯基）四氫咪嗤·μ基）苯磺 驢胺；（S>3-(3-(4-(4_氯苯氧基）苯基）_2_酮基_4·(3-<三氟甲基）苯 基）四氫咪嗤-1-基）丙酸甲酯；⑻冬氯苯基甲磺醯基） 乙基）-4-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑_2-酮；（s)-3_(3-(4-(4-氯苯 φ 氧基）笨基）_2_酮基冬(3_(三氟甲基）苯基）四氫咪唑-1-基）丙醯 胺；（S)-N-(l-(4-(4-氯苯氧基）苯基>5_(3_(三氟甲基）苯基）亞四氫 味唾-2-基)績醯胺；⑻_3·(4-氯苯基H_㈣呼_2_基)冬(3_(峨畊一2_ 基氧基）苯基）四氫咪唑-2-酮；（S)-N-(l-(4-(4-氯苯氧基）苯 基）-5·(3-(三氟甲基）苯基）亞四氫咪唑·2_基）甲烷磺醯胺； (S)-3-(4-氯苯基）小(2-(甲磺醯基）乙基）_4-(3-(吡啶-2-基氧基）苯 基）四氫咪唑-2-酮，·（4S)-3-(4-(4-氣苯氧基）苯基)小(2-(1·甲基四 氫峨嘻·2-基）乙基）冬(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑; (S)-l-(2-(l，3-二氧陸圜-2-基）乙基）-3·(4_(4-氣苯氧基）苯 126942 -38- 200831080 基)伟(三敦甲基）苯基）四氫咪嗤-2·酮；3-(4普氯苯氧 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ & ^ ^ ^ 風咪哇-2-酮；3仰仰·氯苯氧基）苯基片酮基冰㈣三敦甲 基)苯基）四氫咪基）乙基）四氫崎嗤_2·酮，·卜㈣心比峻小 基）乙基>3仰-氯苯氧基）苯基)停(三氟甲基）苯基）四氫咪 唾冬酮：吩叫味唾_丨·基）乙基）婚㈣苯氧基）苯 •基)-4-(3-(二氟甲基）苯基）四氫咪唑_2_酮；⑻+……氯苯氧基） 苯基>2_(硝基亞甲基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）四氫咪唑； (S)-N-(l-(4-氯苯基）-5_(3_(三氟甲基）苯基）亞四氫咪唑_2•基）甲 烷磺醯胺；（S>3-(4·氯苯基）冰(3_(6_甲基吡啶_3·基氧基）苯 基）-1-(2-(甲石頁醯基）乙基）四氫咪唑_2_酮，·（§)小(4·氯笨 基）-5-(3-(吡畊-2-基氧基）苯基）四氫咪唑-2_酮；⑻+………氯 苯氧基）苯基）-5-(3-(三氟甲基）苯基）亞四氫咪唑1基）脲； (S>3-(4-氯苯基）_1_(2-(甲磺醯基）乙基）冰(3·(吡p井1基氧基）苯 基）四氫咪嗤-2-酮·，⑶·2_(3·(4-氯苯基）_2__基·4·(3七比畊_2-基 φ 氧基）苯基）四氫咪唑-1·基）乙烧續醯胺；(S)-3-(4-氯苯 基）_4-(3-(吡畊-2-基氧基）苯基）-1_(2-(四氫吡咯基磺醯基）乙 基）四氫咪唑-2-酮；⑻-3-(4-氯苯基）小(2_(嗎福啉基磺醯基）乙 基）_4-(3-〇比p井-2-基氧基）苯基）四氫咪ϋ坐_2_酮；（s)-3-(4-氯笨 基）-1-(2·(4·曱基六氫吡畊-1-基磺醯基）乙基）_4_(3_(吡畊_2_基氧 基）苯基）四氫咪唑-2·酮；（S)-3-(4·氯苯基)-1-(2-(六氫吡畊-μ基 石頁醯基）乙基）-4-(3-(ρ比1^井-2-基氧基）苯基）四氫π米嗤; (S)-N-(l-(4-氯苯基）-5-(3-(吡畊-2-基氧基）苯基）亞四氫咪唾_2一 基）甲烷磺醯胺；（S)-N-(l-(4-氣苯基)-5-(3-(2-羥乙氧基）苯基）亞 126942 -39- 200831080 四氫咪唑·2-基）甲烷磺醯胺；（s)-N-(l-(4·氯苯基）-5-(3-0比畊·2· 基氧基）苯基）亞四氳咪唑-2-基）續醯胺；（s)-N-(l-(4-氯苯 基）-5-(3-(嗒畊-3-基氧基）苯基）亞四氳咪唑_2_基）甲烷磺醯 胺；（S)-l-(2-(l，3c氧陸圜-2-基）乙基)-3-(4-氯苯基）冰(3-〇比畊-2-基氧基）苯基）四氫咪唾-2-嗣；（S)各(4-(4-氯苯氧基）苯基)-4-(3-甲氧苯基）小(2-(甲磺醯基）乙基）四氫咪唑·2_酮：⑻各(3普氯 苯基>2-酮基-4-(3-(吡畊_2_基氧基）苯基）四氫咪唑_ι·基)丙醯 胺；（s)-N_(3_(4-(4-氯苯氧基）苯基H-氰基斗(3_(三氟甲基）苯基) 亞四氫咪4 -2-基）氰胺；⑻小三唑-3_基）乙基）_3_(4- 氯笨基>4-(3-〇比畊-2-基氧基）苯基）四氫咪嗤_2_酮； (S)-3-(3-(3-(4·氣苯基甲磺醯基）乙基）_2·酮基咪唑啉啶I 基）苯氧基 >比畊-2-甲腈；（S)_3_(4_氣苯基）4-(3-(3-乙基吡畊_2_ 基氧基）笨基）-1-(2_(甲石黃醯基）乙基）四氫咪唑_2_酮；及 (S)-4-(3-(5_胺基p比畊基氧基）苯基）_3_(4_氯苯基)小(2_(曱磺醯 基）乙基）四氫ϋ米唾-2-酮。 • 9· 一種組合物，其包含藥學上可接受之載劑，與一種化合 物，選自如請求項1之化合物。 10· —種化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係在需要此種治 療之人類病患中用於治療藉由大麻素4受體所媒介之疾 病’該化合物係選自如請求項1之化合物。 11.如請求項10之用途，其中藉由大麻素_丨受體所媒介之疾病 係選自：代謝病症，以及與代謝病症有關聯之症狀，包括 肥胖、員食神經質、強迫進食病症、糖尿病、動脈硬化、 π血C月貝疏鬆症、多囊卵巢疾病、心血管疾病、骨關 126942 200831080 節炎、皮膚病症、高血壓、胰島素抗藥性、高膽固醇血症、 金二酸甘油醋過多、膽石病及睡眠病症，以及血脂肪過多 症狀；或精神病學病症，譬如物質濫用、精神病、抑鬱、 焦慮、壓力、癲癇、躁狂及精神分裂症；或認知病症，譬 如癡呆症，包括阿耳滋海默氏病、記憶不足、短期記憶喪 失及注意力不足病症；或神經變性病症，譬如巴金生氏 病、腦中風及顱與腦創傷、低血壓、有關肺機能障礙之分 • 解代谢及通風器依賴性；或心臟機能障礙，包括瓣膜疾 病、〜肌梗塞、心臟肥大及鬱血性心衰竭；或整個肺機能 障礙、移植排斥、風濕性關節炎、偏頭痛、神經病、多發 性硬化、Guillain-Barre徵候簇、病毒腦炎之發炎後遺症、腦 血管意外、炎性腸疾病、狼瘡、移植物對宿主疾病、丁_細 胞所媒介之過敏性疾病、牛皮癖、骨質疏鬆症、氣喘、橋 本氏甲狀腺病、GuiUain-Barre徵候簇、癌症、接觸性皮膚炎、 過敏性鼻炎、絕血性或再灌注損傷、頭部損傷及移動病症。 输、π求項11之用返，其中藉由大麻素q受體所媒介之疾病 為與過度食物攝取有關聯之進食病症。 13·如請求項12之用途，其中與過度食物攝取有關聯之進食病 症係選自肥胖、貪食神經質及強迫進 14·如請求項13之用途，其中與過度食物絲有關聯之進食病 症為肥胖。 15. -種如請求項！之化合物於藥劑製造上之用途該藥劑係 在處於肥胖危險下之人們中預防肥胖。 ' 16. -種以大於80%產率製備如請求項ι之化合物之方法， 126942 -41- 200831080 該化合物中任何芳基係直接結合至基團，選自形成式i化 合物之醯胺、胺基甲酸酯及含氮雜環；該方法包括：使芳 基鹵化物與醯胺、胺基曱酸酯或含氮雜環，於銅觸媒、氟 化鉋、溶劑存在下反應；在低於或等於100°C之溫度下， 歷經低於或等於24小時。 17.如請求項16之方法，其中銅觸媒為碘化銅。 18·如請求項17之方法，其中溶劑係選自THF、CAN、DMSO、 DME、DMF、二氧陸圜、甲苯及EtOAc。 • 19.如請求項18之方法，其中溫度係低於或等於75°C。 20. 如請求項19之方法，其中溫度係低於或等於50°C。 21. 如請求項20之方法，其中溫度係低於或等於25°C。 22. 如請求項21之方法，其中反應係花費18與24小時之間。 126942 42- 200831080 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    126942
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103936690B (zh) 2005-10-25 2016-06-08 盐野义制药株式会社 氨基二氢噻嗪衍生物
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
JP5566288B2 (ja) 2008-05-30 2014-08-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
ES2738123T3 (es) 2008-06-13 2020-01-20 Shionogi & Co Derivado heterocíclico que contiene azufre que tiene actividad inhibitoria de ß-secretasa
SG193828A1 (en) 2008-09-04 2013-10-30 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JPWO2010047372A1 (ja) * 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
FR2938538B1 (fr) * 2008-11-17 2011-08-05 Univ Nice Sophia Antipolis Procede de preparation d'acides et d'esters boroniques en presence de magnesium metallique
US20110263580A1 (en) * 2008-12-11 2011-10-27 Thomas Miller Method for treating alzheimer's disease and related conditions
FR2941696B1 (fr) * 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
JP5766198B2 (ja) 2010-10-29 2015-08-19 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
US8927721B2 (en) 2010-10-29 2015-01-06 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
AU2012316055B2 (en) 2011-09-27 2016-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
EP2822944A1 (en) * 2012-03-05 2015-01-14 Amgen, Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JP6266659B2 (ja) 2013-02-28 2018-01-24 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のための安息香酸誘導体ｍｄｍ２阻害剤
AU2014236812B2 (en) 2013-03-14 2018-03-01 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
EP3046902B1 (en) * 2013-09-17 2018-08-08 Vectus Biosystems Limited Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
TW201609710A (zh) * 2013-12-10 2016-03-16 杜邦股份有限公司 除草用經取代嘧啶氧基苯化合物
PE20161143A1 (es) 2014-01-16 2016-11-18 Du Pont Derivados de pirimidiniloxi benceno como herbicidas
US9993462B2 (en) * 2014-06-09 2018-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
TW202400564A (zh) 2015-06-05 2024-01-01 美商艾佛艾姆希公司 作為除草劑之嘧啶氧基苯衍生物
BR112019022493B1 (pt) 2017-05-02 2024-01-16 Fmc Corporation Composto, composições herbicidas, misturas herbicidas e métodos para controlar o crescimento de vegetação indesejada
BR112020017744A2 (pt) 2018-03-05 2020-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Agonistas do receptor do peptídeo fenilpirrolidinona formila 2
US10897925B2 (en) 2018-07-27 2021-01-26 Joseph Pandolfino Articles and formulations for smoking products and vaporizers
US20200035118A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Joseph Pandolfino Methods and products to facilitate smokers switching to a tobacco heating product or e-cigarettes
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE
AU2019387367A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CN111434655A (zh) * 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
CN113173916A (zh) * 2021-03-31 2021-07-27 翟洪 一种托匹司他的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3129228A (en) * 1964-04-14 -chj-n h
FR1516714A (fr) * 1962-11-07 1968-02-05 Bayer Ag Procédé de préparation de dérivés de l'imidazolidine
FR2097038A1 (en) 1970-07-29 1972-03-03 Bellon Labor Sa Roger 1-(substd phenyl)-2-oxo-4-piperazinocarbonyl pyrrolidines - analgesic
NL7312944A (nl) * 1973-09-20 1975-03-24 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van nieuwe imidazolidino-deri- vaten en de toepassing hiervan.
JPS63264458A (ja) 1986-12-03 1988-11-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd ラクタム誘導体
FI875101A (fi) * 1986-12-03 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Laktamderivat och preparat innehaollande dessa.
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4426757A1 (de) * 1994-07-28 1996-02-01 Bayer Ag 2-Imidazolidinon-Derivate
CN100488947C (zh) * 1999-01-13 2009-05-20 杰南技术公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
UA74781C2 (en) * 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
JP2006510600A (ja) * 2002-10-04 2006-03-30 ラボラトワール フルニエ エス・アー ２−チオヒダントインに由来する化合物及び治療におけるその使用
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
GB0230088D0 (en) 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20040209928A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Ravi Kurukulasuriya Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
ES2435790T3 (es) * 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
JP2008525357A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 抗ムスカリン活性を有するアゾール誘導体
ATE412647T1 (de) 2005-05-13 2008-11-15 Lilly Co Eli Substituierte n-arylpyrrolidine als selektive modulatoren des androgenrezeptors
WO2007020502A2 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
JP2009525954A (ja) * 2006-01-13 2009-07-16 シェーリング コーポレイション Ｃｂ１モジュレーターとしてのジアリールピペリジン

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