EA017696B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов активности каннабиноидного рецептора 1 - Google Patents

Соединения и композиции в качестве ингибиторов активности каннабиноидного рецептора 1 Download PDF

Info

Publication number
EA017696B1
EA017696B1 EA200900828A EA200900828A EA017696B1 EA 017696 B1 EA017696 B1 EA 017696B1 EA 200900828 A EA200900828 A EA 200900828A EA 200900828 A EA200900828 A EA 200900828A EA 017696 B1 EA017696 B1 EA 017696B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
imidazolidin
trifluoromethyl
chlorophenoxy
chlorophenyl
Prior art date
Application number
EA200900828A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900828A1 (ru
Inventor
Хон Лю
Сяосюй Хэ
Дин Филлипс
Сюэфэн Чжу
Куньюн Ян
Томас Ло
Баогэнь Ву
Юнпин Сиэ
Трук Нгок Нгуэн
Син Ван
Original Assignee
Айрм Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Айрм Ллк filed Critical Айрм Ллк
Publication of EA200900828A1 publication Critical patent/EA200900828A1/ru
Publication of EA017696B1 publication Critical patent/EA017696B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с активностью каннабиноидного рецептора 1 (СВ1).

Description

Данная заявка является продолжением заявки И8 60/870339, поданной 15.12.2006, и заявки И8 60/953595, поданной 02.08.2007. Полное описание этих заявок приведено здесь полностью и во всех целях в качестве ссылки.
Область изобретения
Изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с активностью каннабиноидного рецептора 1 (СВ1).
Уровень техники
Каннабиноиды являются психоактивными ингредиентами марихуаны, в основном Δ9тетрагидроканнабинол. Клонированы два каннабиноидных рецептора, СВ1 и СВ2. СВ1 преимущественно экспрессируется в центральной нервной системе, тогда как СВ2 экспрессируется в периферийных тканях, главным образом в иммунной системе. Оба рецептора являются членами класса, связанного с Сбелком, и их ингибирование связано с активностью аденилатциклазы.
Новые соединения настоящего изобретения ингибируют активность СВ1 и, следовательно, как предполагается, являются полезными для лечения заболеваний или нарушений, связанных с СВ1, таких как, но не ограничиваясь ими, психоз, слабая память, когнитивные нарушения, мигрень, невропатия, нейровоспалительные нарушения, травмы сосудов головного мозга, травма головы, беспокойство, злоупотребление веществами (такими как курение), стресс, эпилепсия, болезнь Паркинсона, шизофрения, остеопороз, запор, хроническая кишечная псевдонепроходимость, цирроз печени, астма, ожирение и другие нарушения, связанные с избыточным потреблением пищи.
Сущность изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I
в котором Υ1 выбран из N и СК11;
Υ2 выбран из N и СК8;
Ζ1 выбран из 8, О, ΝΗ, ΟΗ-ΝΟ2, Ν8(Ο)2ΝΗ2, Νϋ(Ο)ΝΗ2, Х8(О)2С1 К Ν(ΟΗ) и Ν(0Ν); или С=2! в формуле I заменен СН2 или 8(О)2;
Ζ2 выбран из О, ^ΗΖΗΚ.ι3-, -ΟΟΗΚ1α-, -СВ1аК.1Ь и -ΝΚ13;
К1а выбран из водорода, циано, С1-6алкила, цианозамещенного С1-6алкила, С2-6алкенила, -Х1К12, -Χ1ΝΚ138(Ο)2Κ13, -Х1О8(О)2Я13, -Χ1ΝΚ13Χ1ΟΚ13, -Х1ОК13, -Х1С(О)ОК.1з, -Х^СОЬК^ -Х18(О^ПС(О)К13, -Х18(О)2Я1з, -Х1С(О)В12, -Х^13К13, -Х·8(Ο);\Η·;Η·-Х-ОС(О)ХН-;Н·-ХДОЖ^Вв, -ХДОвВДОЖп, -Х1№13Х1С(ОЖ13К43, -ХДО^ДОДОКц, -Х!С(ОЖ13Х^13К.13, ^Ζ^Ν^^ΟΗ^ и ШСХО^ЮЮ; где Κ12 выбран из С6-10арила, С5-10гетероарила, С3-12циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила; где указанный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в Κ12 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидрокси, бис-гидрокси-С1-6алкиламино, С1-6алкиламино, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилсульфокси, С1-6алкилкарбокси, С1-6алкилсульфонила, галогензамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкокси, С3-12циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С5-10гетероарила и С6-10арила, необязательно замещенного 1-3 радикалами галогена; где указанные циклоалкильные, гетероциклоалкильные, гетероарильные и арильные заместители в Κ12 могут быть далее необязательно замещены 1-3 С1-6алкильными радикалами; где каждый Κ13 независимо выбран из водорода, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила,С6-10арила, С3-10гетероциклоалкила; где указанный арил или гетероциклоалкил в Κ13 необязательно замещен группой, выбранной из С1-6алкила и С1-6алкокси; где каждый Х1 независимо выбран из связи и С1-4алкилена; где любой алкил в Κι необязательно замещен циано;
В1Ь выбран из водорода, С1-6алкила и С2-6алкенила;
К2а выбран из водорода, С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкила, С6-10арила, -Х2№14Х2№14К.14, -Х2К1К.14С(О)Х2МК.14С(О)ОК.14, ^ΝΚ^Κ^, А-ОСЮЩИИ, ^ОСЮЖ^, ^ΝΚ.^, -Х2К1К.148(О)2К.14, -Х2К1К.148(О)2К.15, -Х28(О)0-2К15, -Х21ХК14С(О)К.14, ^ΝΚμΟΟ)^, -Х2:№ИС(О)Х2:№14К.14, -Х2О81(В14)3, -Χ2ΟС(Ο)NΚ14Β15, -Х2С(О)ОК14, -Х2ОВ14, -Х2ОХ2В15, -Х2В15 и -Х2С(О)К15; где каждый Κ44 независимо выбран из водорода и С1-6алкила; Κ15 выбран из циано, С6-10арила, С5-10гетероарила, С3-12 циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила; где указанный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в
- 1 017696
К15 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидрокси, С1_балкила, С1-6алкокси, С1-6алкилсульфокси, галогензамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкокси, -Χ3ΝΚ16Κ16, -ХзОЖвУ, -Х;ОН-6. -Хз§(О)2К16, -Χ;ΝΠ σ(Ο)ΟΗ·6. -ХХХХО Χ·, -Χ3Κ16, -ХзС(О)ОК16, -Χ3Ο(Θ)ΝΚ16Κ16, -Х3ОС(О)МЕ16В16, -Х38(О)0-2МЕ16В16, -Х3С(О)К16, С6-10арила и С5-10гетероарила; где указанные арильные и гетероарильные заместители в К15 необязательно замещены 1-3 радикалами галогена; каждый Х2 и Х3 независимо выбран из связи и С1-4алкилена; и каждый К16 независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С6-10арила, С5-10гетероарила, С3-8циклоалкила и С3-12гетероциклоалкила; где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в К16 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, циано, С1-6алкила, С1-6алкилкарбониламино и С1-6алкокси;
К2Ь выбран из водорода и С1-6алкила; или К2а и К2Ь вместе с атомом углерода, к которому К2а и К2Ь присоединены, образуют карбонил;
К3, К5, Кб и К7, каждый независимо, выбран из водорода, галогена и амино;
К4 выбран из водорода, галогена, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкокси, гидроксизамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкокси, цианозамещенного С1-6алкила, цианозамещенного С1-6алкокси, -ОХ5К4а и -ОХ5К4а; где Х5 выбран из связи и С1-4алкилена; К4а выбран из С1-6алкила, С3-8циклоалкила, С6-10арила и С6-10гетероарила; где любой циклоалкил, арил или гетероарил в К4а необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6 алкокси, гидроксизамещенного С1-6алкила, гидроксизамещенного С1-6алкокси, цианозамещенного С1-6 алкила и цианозамещенного С1-6алкокси;
К8, К9, К11 и К12а, каждый независимо, выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкила и галогензамещенного С1-6алкокси;
К10 выбран из галогена, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогензамещенного С1-6алкила, галогензамещенного С1-6алкокси, -Х4ОК17, -Х48(О)0-2К17 и -Х4К17; где Х4 выбран из связи и С1-4алкилена; и К17 выбран из С6-10арила и С5-10гетероарила; где К17 необязательно замещен 1-3 радикалами галогена;
и его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и изомерам.
Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает соединение формулы I или его Ν-оксидное производное, индивидуальные изомеры и смесь изомеров; или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с одним или несколькими подходящими эксципиентами.
В третьем варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у животного, в котором модулирование активности СВ1 может предотвращать, ингибировать или улучшать патологию и/или симптоматику заболеваний, который включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его Ν-оксидного производного, индивидуальных изомеров и смеси изомеров, или его фармацевтически приемлемой соли.
В четвертом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания у животного, в котором активность СВ1 участвует в патологии и/или симптоматике заболевания.
В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I и их Ν-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров и смеси этих изомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
Подробное описание изобретения
Определения
Алкил как группа и в качестве структурного элемента других групп, например галогензамещенного алкила и алкокси, может быть линейным или разветвленным. С1-6алкокси включает метокси, этокси и им подобные. Галогензамещенный алкил включает трифторметил, пентафторэтил и им подобные.
Арил обозначает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический кольцевой комплекс, содержащий от шести до десяти атомов углерода в кольце. Например, арил может представлять собой фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Арилен обозначает двухвалентный радикал, полученный из арильной группы. Гетероарил является таким, как определено для арила, где один или несколько членов кольца являются гетероатомом, выбранным из -О-, -Ν=, -ΝΗ-, -С(О)-, -8-, -8(О)или -8(О)2-, где К представляет собой водород, С1-4алкил или защитную группу для азота. Например, С1-10 гетероарил включает пиридил, индолил, индазолил, хиноксалинил, хинолинил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, бензоимидазолил, пиримидинил, фуранил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, тиенил, 1Н-пиридин-2-онил, 6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил и т.д. С6-10арилС0-4алкил обозначает арил, как описано выше, присоединенный через алкиленовую группу. Например, С6-10арилС0-4алкил включает фенэтил, бензил и т.д. Гетероарил также включает Ν-оксидные производные, например пиридин-№оксидные производные следующей структуры:
- 2 017696
Циклоалкил обозначает насыщенный или частично ненасыщенный, моноциклический, конденсированный бициклический или мостиковый полициклический кольцевой комплекс, содержащий указанное количество атомов в кольце. Например, С3-юциклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д. Гетероциклоалкил обозначает циклоалкил, как определено в настоящем описании, при условии, что один или несколько указанных атомов углерода в кольце замещены группой, выбранной из -О-, -Ν=, -ΝΚ-, -С(О)-, -8-, -8(0)- или -8(Θ)2-, где К представляет собой водород, С1-4алкил или защитную группу для атома азота. Например, С3-8гетероциклоалкил, как используется в настоящем описании для описания соединений по изобретению, включает морфолино, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил и т. д.
Галоген (или гало) предпочтительно представляет собой хлор или фтор, но также может быть бром или йод.
Лечить, излечение и лечение относятся к способу облегчения или ослабления заболевания и/или сопровождающих его симптомов.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения заболеваний, в которых ингибирование активности СВ 1 может предотвращать, ингибировать или улучшать патологию и/или симптоматику заболеваний, которые включают введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
В одном варианте осуществления в отношении соединений формулы I, К1а выбран из циано, метилкарбониламиносульфонилэтила, пирролидин-2-онилэтила, имидазолилэтила, оксазолидин-2-онилэтила,
1- пиразолилэтила, цианометила, 4'-(4-хлорфенокси)фенила, 1,3-диоксанилэтила, аллила, фенила, пирази- нила, пиперазинилсульфонилэтила, азетидинилсульфонилэтила, морфолиносульфонилэтила, пирролидинилсульфонилэтила, пирролидинилпропила, пирролидинилэтила, пиперазинилпропила, пиперидинилсульфонилэтила, пиридазинила, (5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метила, изоксазолила, пиперидинилкарбонилметила, 3 -(^№бис-(4-метоксифенил)сульфамоил)пропила, метилфенилсульфонила, цианометила, 2-оксо-2-(пиперидин-1-иламино)этила, пропиламинокарбонилметила, 2-(карбоксиметиламино)-2-оксоэтила, бис-гидроксиэтиламиносульфонилэтила, карбоксиметиламинокарбонилметила, аминокарбонилэтила, аминосульфонилэтила, аминосульфонилпропила, метиламиноэтила, пиперидинилэтила, пиперазинилэтила, метилсульфонилэтила, карбоксиметила, тетразолметила, бензила, 1,2,4оксадиазола, 1,2,4-оксадиазолметила, 1,2,4-оксадиазолэтила, изоксазолметила, 2-(2-гидроксиэтиламино)-
2- оксоэтила, диметиламиноэтиламинокарбонилметила, гидроксилэтила, метоксиэтила, гидроксилэтиламиноэтила, морфолиноэтила, метилпиперазинилэтила, 2-(карбамоилокси)этила, метилсульфонилоксиэтила, морфолинокарбонилметила, метилсульфонилпиперазинилэтила, 2-морфолиноэтила, аминоэтила,
2-(3,3-диметилуреидо)этила, морфолинокарбониламиноэтила, метилсульфониламиноэтила, пиридинилметила, гидроксилпропила, 2-(2,6-диметилморфолино)этила, 2-(2-метилморфолино)этила, метилсульфонилпропила и морфолинопропила; где указанные кольцевые системы в К1а необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, трифторметила, метила, бис-гидроксиэтиламина, третбутила, трет-бутоксикарбонила, гидрокси, метилсульфонила, аминосульфонила, диэтиламино, морфолино, циклогексила, пиридинила, пиперидинила, пирролидинила, пиперазинила, необязательно замещенного этилом или метилсульфонилом, метоксикарбонила и метокси; и К1ь выбран из водорода и аллила.
В другом варианте осуществления К2а выбран из (4-(азепан-1-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метила, диэтиламинопирролидинилметила, ^№метил-(трет-бутоксикарбонил)аминопирролидинилметила, (4-(5-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метила, 5-цианопиридинилоксиметила, (4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3-оксопиперазин-1-ил)метила, (4-(6-метоксипиридин-2-ил)-3-оксопиперазин-1-ил)метила, (4-(6-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метила, 4-трет-бутоксикарбонил-2-оксопиперазин-1-ил)метила, (4-(4-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил)метила, 5-(1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2Нтетразол-2-илметила, 5-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2Н-тетразол-1-илметила, третбутоксикарбонилпиперидинилметила, 4-(4-цианофенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ила, 4-(пиридин-3 -ил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ила, 4-((тетрагидрофуран-3 -илокси)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ила, 5-фенил-2Н-тетразол-
2- ила, 4-оксадиазолилпиперидинилметила, 4-(бензилоксикарбонил)-2-оксопиперазин-1-ила, 4-(1-метил1Н-имидазол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ила, 4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ила, 4этокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ила, 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ила, 5-(2-этокси-2оксоэтил)-2Н-тетразол-2-ила, 5-(гидроксиэтил)-2Н-тетразол-2-ила, (4-(пиперидин-1-илкарбамоил)-1Н1,2,3-триазол-1 -ил)метила, 1 -((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ила, 5-(6-метоксипиридин-3 -ил)-2Н-тетразол-2-илметила, 5-(пиридин-3 -ил)-2Н-тетразол-2-илметила, (3 -(тетрагидрофуран-
3- ил)изоксазол-5-ил)метила, 5-(морфолиноэтил)-2Н-тетразол-2-ила, (4-(этоксикарбонил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)метила, этилсульфонилпиперазинилметила, (4-(этилсульфонилметил)-1Н-1,2,3-триазол-1- 3 017696 ил)метила, метила, метилпиперазинилметила, диметиламиноэтиламинометила, аминометила, метилсульфониламинометила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, фенила, гидроксиметила, метоксиметила, морфолинометила, фенилсульфонилметила, диметиламинокарбонилпиперазинилметила, диметиламиносульфонилпиперазинилметила, пиперидинилметила, трет-бутилкарбамоилметила, трет-бутоксикарбониламинопиперидинилметила, фенилсульфониламинометила, (4-(тетрагидрофуран-2-карбонил) пиперазин-1-ил)метила, (4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)метила, хлорметила, морфолиноэтилпиперазинилметила, трет-бутоксикарбониламинопирролидинилметила, тиоморфолинометила, аминопирролидинилметила, пиперазинилметила, бензиламинометила, бензилоксиметила, 4фторбензилоксиметила, 2,4-дифторбензилоксиметила, (4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метила, диметиламинометила, морфолиноуреидометила, (4-метилсульфониламинометил-1Н-1,2,3триазол-1-ил)метила, морфолинокарбонила, пропаргиламинометила, фенилсульфанилметила, пиридинилметиламинометила, (4-(диметиламинометил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метила, пиримидинилпиперазинилметила, фенилпиразонилметила, (2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо)метила, (2амино-3-метилбутанамидо)метила, (4-(3 -фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метила, (изопропилкарбамоилокси)метила, ((трет-бутил)(диметил)силокси)метила, имидазолилпропиламинометила, (3-(2оксопирролидин-1-ил)пропиламино)метила, пирролидинилэтиламинометила, пирролидинилпропиламинометила, (циклогексилкарбамоилокси)метила, (бензо[б][1,3]диоксол-5-илкарбамоилокси)метила, (1,3диоксоизоиндолин-2-ил)метила, метилкарбониламинометила, (3-этилуреидо)метила, (тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)метила, трет-бутоксикарбонилпиперазинилметила, пиридинилэтиламинометила, метилкарбонилпиперазинилметила, пиридинилпиперазинилметила, метоксикарбонилпиперазинилметила, этоксикарбонилпиперазинилметила, пиперидинилметил-2Н-тетразол-2-ила, 5-хлорпиридинил-2оксиметила, 4-фенилпиперидинилметила, 4-(пиримидин-2-ил)пиперидинилметила, (5-(пиразин-2-ил)-2Нтетразол-2-ил)метила, ил)метила, ил)метила, бутоксикарбониламинопирролидинилметила, (5-(6-хлорпиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метила, пиперидинилметил-1Н-1,2,3-триазол-1-илметила, 4-метилпиперидинилметил-1Н-1,2,3-триазол-1 -илметила, 4изопропиламинометил-1Н-1,2,3-триазол-1 -илметила, 4-фенил-1Н-имидазол-1 -ила, 1Н-1,2,3 -триазол-1илметила, 5-(этоксикарбонил)-2Н-тетразол-2-ила, (4-(3,5-диметилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил)метила, (5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метила, 4-гидрокси-4-фенилпиперидинилметила, 4гидрокси-4-(4-хлорфенил)пиперидинилметила, (5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метила, 4-метилпиридинил-2-оксиметила, илметила, илметила, илметила, изопропилэтил-1Н-1,2,3-триазол-1 -илметила, (4-((3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)метил)-1Н-1,2,3 триазол-1-ил)метила, (4-((4-метил-1Н-пиразол-1-ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метила, ацетамидофенил-1Н-1,2,3-триазол-1 -илметила, ацетил-1Н-1,2,3-триазол-1 -илметила, циклогексилметил-1Н-1,2,3 триазол-1-илметила, тиенил-1Н-1,2,3-триазол-1 -илметила, (2-оксо-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метила, (4-(2-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метила, (4-(3 -фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метила, (4-(трет-бутоксикарбонил)-1,4-диазепан-1-ил)метила, этоксикарбонилпиперидинилметила и токсикарбонилпиперазинилметила; и К2ь выбран из водорода и метила; или Е2а и К2ь вместе с углерода, к которому Е2а и К2Ь присоединены, образуют карбонил.
В другом варианте осуществления К.3, К.5, К.6 и К-. каждый независимо, выбран из водорода, (5-(пиридин-2-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метила, (5-(пиридин-2-ил)-1Н-тетразол-15-(6-метилпиридин-3-ил)-1Н-тетразол-1-ил)метила, (5-(пиримидин-2-ил)-2Н-тетразол-2(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)метила, 4-(пиридин-2-ил)пиперидинилметила, 3-трет4-этокси-1Н-1,2,3-триазол-1-илметила, диэтиламиноэтил-1Н-1,2,3-триазол-1 -илметила, пиперидинилметил-1Н-1,2,3-триазол-1-илметила, морфолинометил-1Н-1,2,3-триазол-1 пиперидинилэтил-1Н-1,2,3 -триазол-1 диэтиламиноэтил-1Н-1,2,3-триазол-1изобуатомом галогена и амино.
В другом вариант осуществления Е4 выбран из водорода; трифторметила; галогена; гидрокси; цианометокси; диметиламинопропила; циано; циклопропилметокси; пиразинилокси, необязательно замещенного амино; пиридинилокси; пиримидинилокси; бензокси; фенокси, необязательно замещенного метилом или циано; этокси; тетразолилметокси, необязательно замещенного метилом; пиридазинилокси;
пиразинилокси; гидроксиэтокси и метокси.
В другом варианте осуществления К.8, К.9, К.ц и К12а, каждый независимо, выбран из водорода, галогена, трифторметила и метила.
В другом варианте осуществления Ею выбран из галогена, циано, метокси, трифторметила, пиридинилокси, бензоила, фенокси, бензила, пиридазинилокси, фенилсульфонила и пиримидинилокси; где указанный пиридинилокси, фенилсульфонил, фенокси, бензоил, бензил, пиридазинилокси и пиримидинилокси может быть необязательно замещен 1-3 радикалами галогена.
В другом варианте осуществления описаны соединения, выбранные из следующих соединений:
1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-фенилпирролидин-2-он;
5-(4-амино-3-трифторметилфенил)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]пирролидин-2-он;
1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-(3-трифторметилфенил)пирролидин-2-он;
(8)-3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он;
5- (2-амино-3-трифторметилфенил)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]пирролидин-2-он;
6- (4-амино-3-трифторметилфенил)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]пиперидин-2-он;
- 4 017696
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-тозил-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(11)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-фенилимидазолидин-2,4-дион;
(8)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-фенилимидазолидин-2,4-дион;
1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-(3-фтор-5-трифторметилфенил)пирролидин-2-он;
(8)-3-[4-(4-хлорбензоил)фенил]-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-бромфенил)-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-4-(3-фтор-5-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-бензилфенил)-4-(3-трифторметилфенил)-4-оксазолидин-2-он;
1- [4-(4-хлорфенокси)фенил]-3-метил-5-(8)-фенилимидазолидин-2,4-дион;
3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-1 -метил-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-он;
этил 2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)ацетат;
(8)-этил 2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2,5-диоксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)ацетат;
(Я)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-3-метил-5-фенилимидазолидин-2,4-дион;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-метил-4-фенилоксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4,5-дифенилоксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4,5-дифенилоксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-метил-4-фенилоксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5,5-диметил-4-фенилоксазолидин-2-он;
(48,5К)-этил 3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-5-карбоксилат;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(метоксиметил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-((бензилокси)метил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
((48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-фенил-2-оксооксазолидин-5-ил)метилизопропилкарбамат;
((48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-фенил-2-оксооксазолидин-5-ил)метилциклогексилметилкарбамат;
((48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-фенил-2-оксооксазолидин-5-ил)метилбензо[б][1,3]диоксол5-илкарбамат;
2- (((48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-фенил-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3дион;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(аминометил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
Ы-((48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-5-илметил)метансульфонамид; Ы-(((48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-5-ил)метил)ацетамид;
1-(((48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-5-ил)метил)-3-этилмочевина;
(48,5К)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
(48,5К)-этил-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-карбоксилат;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он;
(8)-4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-фторфенил)морфолин-3-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-карбоксилат;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-фенил-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он;
(2К,38)-этил-4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)-5-оксоморфолин-2карбоксилат;
(28,38)-этил-4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)-5-оксоморфолин-2карбоксилат;
(48,5К)-5-((бензилокси)метил)-4-(3,5-дифторфенил)-3-(4-метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-(3-гидроксифенил)оксазолидин-2-он;
(58,6К)-4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-6-((бензилокси)метил)-5-(3,5-дифторфенил)морфолин-3-он;
(58,6К)-4-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3,5-дифторфенил)-6-(гидроксиметил)морфолин-3-он);
(48.58) -5-((2-(диметиламино)этиламино)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-метоксифенил) оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((2-(пирролидин-1-ил)этиламино)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-метоксифенил) оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((3-(пирролидин-2-он)-1-ил)пропиламино)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3,5дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((3-(1Н-имидазол-1-ил)пропиламино)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3,5дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((3-(пирролидин-1-ил)пропиламино)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3,5дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((3-(1Н-имидазол-1-ил)пропиламино)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3
- 5 017696 метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((тетрагидро-2Н-ииран-2-илокси)метил)оксазолидин-2-он;
трет-бутил-4-(((48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)иииеразин-1 -карбоксилат;
(48.58) -5-((3-(ииридин-3-ил)ироииламино)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3,5-дифторфенил) оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((тетрагидро-2Н-ииран-2-илокси)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((тетрагидро-2Н-ииран-2-илокси)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(трифторметил)фенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((тетрагидро-2Н-ииран-2-илокси)метил) оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((4-ацетилиииеразин-1-ил)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((2-(1Н-имидазол-5-ил)этиламино)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((тетрагидро-2Н-ииран-2-илокси)метил) оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((тетрагидро-2Н-ииран-2-илокси)метил)оксазолидин-2-он;
трет-бутил 4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)иииеразин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-(((48,58)-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)иииеразин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-(((48,58)-3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин5-ил)метил)иииеразин-1-карбоксилат; (48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-((тетрагидро-2Н-ииран-2-илокси)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-5-((бензилокси)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он; трет-бутил-4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) иииеразин-1-карбоксилат;
метил-4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)иииеразин-1-карбоксилат;
этил-4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)иииеразин-1-карбоксилат;
изобутил-4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) иииеразин-1-карбоксилат;
4-((48,5К)-4-(3-метоксифенил)-2-оксо-5-((тетрагидро-2Н-ииран-2-илокси)метил)оксазолидин-3ил)бензонитрил;
4- ((48,5К)-5-((4-фторбензилокси)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-3-ил)бензонитрил;
(48,5К)-5-((4-фторбензилокси)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)оксазолидин-2-он; (48,5К)-5-((4-фторбензилокси)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он; (48,5К)-5-((2,4-дифторбензилокси)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-
2-он;
5- ((48,5К)-5-((4-метоксибензилокси)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-3- ил)ииридин-2-карбонитрил; (48,5К)-3-(5-(4-хлорфенокси)ииразин-2-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-((4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-((диметиламино)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)-5-((4-(ииримидин-2-ил)иииеразин-1 -ил)метил) оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)-5-((3 -фенил-1Н-ииразол-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
трет-бутил-(К)-1-(((48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-5-ил)метилкарбамоил)-2-метилироиилкарбамат; (2К)-Ы-(((48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-5-ил)метил)-2-амино-3метилбутанамид;
(48.58) -5-((3-(иирролидин-1-ил)ироииламино)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)
- 6 017696 оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3 -фторфенил)-5-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(аминометил)-4-(3-фторфенил)оксазолидин-2-он;
((48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилциклогексилкарбамат;
((48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилизопропилкарбамат;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-((бензилокси)метил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-((диметиламино)метил)-4-(3-фторфенил)оксазолидин-2-он;
М-(((48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)морфолин-4-карбоксамид;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-((проп-2-иниламино)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-((фенилтио)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-4-(3-фторфенил)-5-{[(пиридин-3-илметил)амино]метил}оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-4-(3,5-дифторфенил)-5-морфолин-4-илметилоксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-((фенилсульфонил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-((4-(тетрагидрофуран-2-карбонил)пиперазин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-((4-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(хлорметил)-4-(3-фторфенил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-((4-(2-морфолиноэтил)пиперазин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил)-3-п-толилоксазолидин-2-он; (48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-5-((бензилокси)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-(морфолин-4-илметил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((3-(1Н-имидазол-1-ил)пропиламино)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
трет-бутил-(К)-1-(((48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)пирролидин-3 -илкарбамат;
трет-бутил-4-(((48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат;
(48,5К)-3-(4-(трифторметил)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-(тиоморфолинометил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(((К)-3-аминопирролидин-1-ил)метил)-4-(3-фторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3 -фторфенил)-5-((пиперазин-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((бензиламино)метил)-3-(4-(трифторметил)фенил)-4-(3-фторфенил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(2,3-дифторфенил)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-5-((бензилокси)метил)-3-(4-хлор-3-фторфенил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
4-(((48,5§)-3-(3,4-дихлорфенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-Ы,М-диметилпиперазин-1-карбоксамид;
4-(((48,5§)-3-(4-трифторметилфенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-Ы,Мдиметилпиперазин-1-сульфамид;
(48.58) -3-(4-(трифторметил)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-((пиперидин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он; ((48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил-трет-бутилкарбамат; (48,5К)-5-((бензилокси)метил)-3-(4-(трифторметил)фенил)-4-(3-фторфенил)оксазолидин-2-он; трет-бутил-1-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)пипери- дин-4-илкарбамат;
- 7 017696 (48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-((4-((тетрагидрофуран-2ил)метил)пиперазин-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил)оксазолидин-2-он;
((48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилциклогексилкарбамат;
Ы-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бензолсульфонамид;
4-((48,5К)-5-((бензилокси)метил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-3-ил)бензонитрил;
(48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-5-((4-фторбензилокси)метил)-3-(4-(трифторметил)фенил)-4-(3-фторфенил)оксазолидин-2он;
этил 4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)пиперазин-1карбоксилат;
(48,5К)-5-((4-метилбензилокси)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-2он;
(48,5К)-3-(5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-(морфолинометил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)-5-((4-фенил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
этил-1-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1Н-
1.2.3- триазол-4-карбоксилат;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-((4-(3,5-дифторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метил)оксазолидин-2-он;
Ы-((1-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1Н-
1.2.3- триазол-4-ил)метил)метансульфонамид;
(8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)ацетонитрил;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-
2-он;
3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-[4-(6-хлорпиридазин-3-илокси)фенил]-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-(5-хлорпиридин-2-илокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он; (8)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-(3 -трифторметилфенил)имидазолидин-2-он;
(К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-[6-(4-хлорфенокси)пиридин-3 -ил]-4-(3 -трифторметилфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(4-метоксибензил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2он;
(8)-3-[5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил]-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-1-(6-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-1-(5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-[6-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-1-(4-метоксибензил)-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-[5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил]- 1-(4-метоксибензил)-4-(3 -трифторметилфенил)имидазолидин-2-он;
(8)-1,3-бис-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-4-(3 -трифторметилфенил)имидазолидин-2-илиденцианамид;
(8)-3-[5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил]- 1-(4-метоксибензил)-4-(3 -трифторметилфенил)имидазолидин-2-илиденцианамид;
(8)-2-(3-(5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)этансульфонамид;
(8)-3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-1 -(2-метансульфонилэтил)-4-(3 -трифторметилфенил)имидазолидин-2-он;
(8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этансульфонамид;
2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)уксусная кислота;
1- ((1Н-тетразол-5-ил)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
2- (3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ыпропилацетамид;
2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы(пиперидин-1-ил)ацетамид;
- 8 017696
2-(2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)ацетамидо)уксусная кислота;
2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(2гидроксиэтил)ацетамид;
2- (3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(2(диметиламино)этил)ацетамид;
3- (4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-имин;
1- (4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-тион;
2- (3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этилметансульфонат;
оксим 1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-она;
3- (4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(2-гидроксиэтиламино)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-морфолиноэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
2- (3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этилкарбамат;
3- (4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метиламино)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-
2-он;
(4К,58)-метил-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-5-фенилимидазолидин-4-карбоксилат;
1-(4-хлорбензил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
1-бензил-3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-метоксибензил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-метоксибензил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(4-метоксифенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)этил)-4-(3 -(трифторметил) фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
1-(2-аминоэтил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этил)-1,1диметилмочевина;
Ν-(2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этил)морфолин-4-карбоксамид;
Ν-(2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)этил)метансульфонамид;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(пиридин-2-илметил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(пиридин-3-илметил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(пиридин-4-илметил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-№(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-тозил-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2илиден)цианамид;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-гидроксипропил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2он;
(8)-№(1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)цианамид;
(К)-№(1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)цианамид;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-((К)-2-метилморфолино)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-((8)-2-метилморфолино)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-Ν-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2илиден)цианамид;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1 -(3-(метилсульфонил)пропил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
- 9 017696
Ы-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)цианамид;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3 -морфолинопропил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2он;
(8)-Ы-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-гидроксипропил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)цианамид;
Ы-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-морфолиноэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2илиден)цианамид;
Ы-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-((8)-2-метилморфолино)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)цианамид;
Ы-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)цианамид;
(К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-фенилпирролидин-2-он;
(К)-1-(5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-он;
(К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-метоксифенил)пирролидин-2-он;
(Я)-1-(5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил)-5-(3-метоксифенил)пирролидин-2-он;
(К)-1-(4-(4-хлорфенилсульфонил)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-он;
(К)-1-(4-(4-хлорфенилсульфонил)фенил)-5-(3-метоксифенил)пирролидин-2-он;
(К)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-он;
(К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин;
(К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-гидроксифенил)пирролидин-2-он;
(К)-5-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)пирролидин-2-он;
(К)-5-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(4-(4-хлорфенилсульфонил)фенил)пирролидин-2-он;
(К)-1-(5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил)-5-(3-гидроксифенил)пирролидин-2-он;
(К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-цианометоксифенил)пирролидин-2-он;
(К)-5-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил)пирролидин-2-он;
(38,5К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-3-аллил-5-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-он;
(3К,5К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-3-аллил-5-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-он;
(К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-3,3-диаллил-5-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-2-он;
(К)-5-(3-((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)метокси)фенил)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)пирролидин-2-он;
(К)-5-(3-((2-метил-2Н-тетразол-5-ил)метокси)фенил)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)пирролидин-2-он;
(3К,5К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2он;
(38,5К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2он;
(К)-2-(3-(1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)пирролидин-2-ил)фенокси)этанол;
(38,5К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-3-(3-гидроксипропил)пирролидин-
2-он;
(3К,5К)-1 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3 -(трифторметил)фенил)-3 -(3-гидроксипропил)пирролидин-
2-он;
(К)-1-(4-хлорфенил)-5-(3-метоксифенил)пирролидин-2-он;
(Я)-1-(4-хлорфенил)-5-(3-(пиридазин-3-илокси)фенил)пирролидин-2-он;
(Я)-1-(4-хлорфенил)-5-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)пирролидин-2-он;
(К)-5-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(4-хлорфенил)пирролидин-2-он;
(3К,5К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(метилсульфонил)этил)пирролидин-2-он;
(38,5К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(метилсульфонил)этил)пирролидин-2-он;
(8)-метил 5-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-карбоксилат;
(8)-2-(4-хлорфенил)-3-(3-метоксифенил)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин;
(К)-5-(3-(цианометокси)фенил)-1-(4-хлорфенил)пирролидин-2-он;
(8)-метил 5-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-карбоксилат;
(8)-3-(2-(4-хлорфенил)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-3-ил)фенол;
(8)-2-(4-хлорфенил)-1,1-диоксо-5-(пиразин-2-ил)-3-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)-1,2,5тиадиазолидин;
(8)-2-(4-хлорфенил)-1,1-диоксо-3-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)-1,2,5-тиадиазолидин;
(8)-Ы,М-бис(4-метоксибензил)-3-(5-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-1,1-диоксо-1,2,5тиадиазолидин-2-ил)пропансульфамид;
(8)-2-(4-хлорфенил)-1,1-диоксо-5-(3-(метилсульфонил)пропил)-3-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)1,2,5-тиадиазолидин;
(38,5К)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-3-(3-(метилсульфонил)пропил) пирролидин-2-он;
- 10 017696 (8)-2-(5-(4-хлорфенил)-4-(3-(цианометокси)фенил)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2ил)ацетонитрил;
(8)-2-(4-хлорфенил)-3 -(3-метоксифенил)-1,1-диоксо-5-(пиразин-2-ил)-1,2,5-тиадиазолидин;
(8)-2-(4-хлорфенил)-3 -(3-метоксифенил)- 1,1-диоксо-5-(пиридазин-3 -ил)-1,2,5-тиадиазолидин;
(8)-2-(4-хлорфенил)-3 -(3-метоксифенил)-1,1-диоксо-5-фенил-1,2,5-тиадиазолидин;
(8)-2-(5-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)ацетонитрил;
(8)-2-(4-хлорфенил)-3-(3-метоксифенил)-1,1-диоксо-5-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-1,2,5тиадиазолидин;
(8)-метил-3 -((5-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2ил)метил)изоксазол-5-карбоксилат;
(8)-3-((5-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)метил)-1,2,4оксадиазол;
(8)-3-(2-(4-хлорфенил)-1,1-диоксо-5-фенил-1,2,5-тиадиазолидин-3-ил)фенол;
(8)-3-(5-(4-хлорфенил)-1,1-диоксо-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-2ил)пропан-1-сульфонамид;
(8)-2-(4-хлорфенил)-1,1-диоксо-5-фенил-3-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)-1,2,5-тиадиазолидин;
(8)-4-((5-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)метил)-3,5диметилизоксазол;
(8)-2-(4-хлорфенил)-5-(4-фторфенил)-3-(З-метоксифенил)-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин; (Я)-1-(5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил)-5-(3-(цианометокси)фенил)пирролидин-2-он; (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)оксазолидин-2-он;
(8)-метил-5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3 -метоксифенил)-1,2,5-тиадиазолидин-1,1 -диоксид-2карбоксилат;
(8)-2-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-3-(3-метоксифенил)-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид;
(8)-4-(3-(м-толилокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-4-(3-(3-цианофенокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-4-(3-(2-хлорфенокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-4-(3-(4-метоксифенокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-4-(3-(2-цианофенокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-4-(3-(4-цианофенокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиримидин-2-илокси)фенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-этоксифенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-изопропоксифенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(циклопропилметокси)фенил)оксазолидин-2-он;
(8)-4-(3-(3-(диметиламино)пропокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-4-(3-(цианометокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он;
5-(3-(бензилокси)фенил)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(бензилокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3 -гидроксифенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
3- (4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
4- (3-(2-цианофенокси)фенил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
5- (3-(бензилокси)фенил)-1-(4-хлорфенил)имидазолидин-2-он;
4-(3-(бензилокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
3-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
3- (4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
4- (3-(2-цианофенокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиримидин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиридин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиридин-3-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиридин-4-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
3- (4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиридазин-3 -илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
4- (3-(4-метоксифенокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
4-(3-(5-аминопиразин-2-илокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин- 11 017696
2-он;
3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиримидин-5-илокси)фенил)имидазолидин-2-он; (48,5§)-1-((3-(4-хлорфенил)-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-Ы(пиперидин-1-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-(морфолинометил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(морфолинометил)-4-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-
2-он;
(48.58) -3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-метоксифенил)-5-(морфолинометил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-(этилсульфонилметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-(3-фтор-5(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он;
этил-1-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат;
трет-бутил-4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1,4диазепан-1-карбоксилат;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((4-(2-метоксифенил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метил)оксазолидин-2-он;
этил-1-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоксилат;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-циклопентил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)-4-(3 -метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((4-(тиофен-3 -ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-(циклогексилметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-(3метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((4-ацетил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-изопентил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-(3 -метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((5-(2-метоксифенил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((5-(2-(диэтиламино)этил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(3-метоксифенил) оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((5-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-2Н-тетразол-2ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-((диэтиламино)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-(3метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-(пиперидин-1-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-(морфолинометил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-(морфолинометил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-((изопропиламино)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-(3метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
этил-4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)пиперазин-1карбоксилат;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-(циклогексилметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((4-(3 -метил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((4-ацетил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((4-(5-метил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперидин-1ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -5-((4-(азепан-1-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-((4-метилпиперидин-1-ил)метил)-1Н-1,2,3
- 12 017696 триазол-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-(пиперидин-1-илметил)-1Н-1,2,3-триазол-1ил)метил)оксазолидин-2-он;
трет-бутил-1-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)пирролидин-3 -илкарбамат;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-этокси-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((5-(6-хлорпиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-фенилпиперидин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-хлорфенил)-5-((5-хлорпиридин-2-илокси)метил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1 ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
этил-4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-этоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)пиперазин-1карбоксилат;
этил-4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-изопропоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-(пиримидин-2-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-(пиразин-2-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-(пиридин-2-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-(пиридин-2-ил)-1Н-тетразол-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-метил-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-метилпиридин-2-илокси)метил)оксазолидин-2он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2Н-тетразол-2ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((3 -оксо-4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил) оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-(3,5-диметилфенил)-3 -оксопиперазин-1 ил)метил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-1-(пиразин-2-ил)имидазолидин-2-он;
М-(3-(1-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил)ацетамид;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-5-((4-((3 -метил-1-пиразол-1-ил)метил)1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-5-((4-((5-метил-1Н-пиразол-1ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
этил-4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)пиперазин-1карбоксилат;
бензил-1-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-2оксопиперидин-4-карбоксилат;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((4-(пиридин-3-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
4-(1-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1Н-1,2,3
- 13 017696 триазол-4-ил)бензонитрил;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-((тетрагидрофуран-3-илокси)метил)-1Н-1,2,3триазол-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-5-((5-фенил-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазол-1 ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-5-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-5-((4-этокси-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((4-(3 -метил- 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((4-(5-метил- 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((5-фенил-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2он;
этил-2-(2-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-2Нтетразол-5 -ил)ацетат;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-5-((5-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((5-(2-морфолиноэтил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-5-((1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-4(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((5-(пиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-5-((3-(тетрагидрофуран-3-ил)изоксазол-5-ил)метил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он;
трет-бутил-4-((4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1Н1,2,3-триазол-1-ил)метил)пиперидин-1 -карбоксилат;
этил-2-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-2Н-тетразол-
5-карбоксилат;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)метил)оксазолидин-2он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-((тетрагидрофуран-3-илокси)метил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-5-((1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-(пиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-((пиперидин-1-ил)метил)-2Н-тетразол-2ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-(6-метилпиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2ил)метил)оксазолидин-2-он;
трет-бутил-4-(2-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-2Нтетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-(1-(((48)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1Нтетразол-5-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)метил)оксазолидин-2он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-изопропоксифенил)-5-((5-(пиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)-5-((5-(пиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-((5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2ил)метил)оксазолидин-2-он;
(4§,5§)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((5-(6-метилпиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)
- 14 017696 оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(3-(трифторметокси)фенил)оксазолидин-2-он;
этил-4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметокси)фенил)оксазолидин-5-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)-5-((5-(6-метилпиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-изопропоксифенил)-5-((5-(6-метилпиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2ил)метил)оксазолидин-2-он;
6-(4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)пиперазин-1ил)пиридин-3 -карбонитрил;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-5-((5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2Нтетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он;
(48,5К)-5-((5-цианопиридин-2-илокси)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2он;
4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1-(6-метоксипиридин-3 -ил)пиперазин-2-он;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((4-(6-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил) оксазолидин-2-он;
4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1-(6-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-2-он;
трет-бутил-4-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-3оксопиперазин-1-карбоксилат;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((4-(4-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1 -ил)метил)-4-(3 -метоксифенил)оксазолидин-2-он;
этил-3-((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)пропаноат;
(48.58) -3-(4-хлорфенил)-5-((3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил)метил)-4-(3 -фторфенил)оксазолидин-
2-он;
трет-бутил-1-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил) пирролидин-3 -илметилкарбамат;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-((5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(пиридин-3-илметил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксибензил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этансульфонамид;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-№пропилацетамид;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин2-он;
(8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-№(пиперидин-1 ил)ацетамид;
(8)-трет-бутил-4-(2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)ацетил) пиперазин-1-карбоксилат;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-((5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-((5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-метил-3 -((3 -(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)метил)изоксазол-5-карбоксилат;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-морфолиноэтил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-(3-морфолинопропил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
(8)-1-((5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метил)-3 -(4-хлорфенил)-4-(3 -(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
- 15 017696 (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(пиперидин-1-илсульфонил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(пирролидин-1 -илсульфонил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(морфолиносульфонил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2он;
(8)-3-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)пропан-1 сульфонамид;
(8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы,М-бис-(2гидроксиэтил)этансульфонамид;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -((6-морфолинопиридин-3 -ил)метил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -((6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-((6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -((6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-1-((6-(бис(2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)метил)-3 -(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил) фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -((6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-4-(3(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
(48)-3-(4-хлорфенил)-1 -(3-(3 -(диэтиламино)пирролидин-1ил)пропил)-4-(3 -(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
(8)-1-(2-(5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(5-(пиридин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(морфолиносульфонил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3 -(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)пропан-1 сульфонамид;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1 -(2-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)этил)-4-(3 -(трифторметил) фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(2гидроксиэтил)этансульфонамид;
(8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы,Мбис(2-гидроксиэтил)этансульфонамид;
(8)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-метоксифенил)имидазолидин-2-он;
(8)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-гидроксифенил)имидазолидин-2-он;
(8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)этансульфонамид;
(8)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-оксоимидазолидин-1ил)этансульфонамид;
(8)-Ы-(2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)этилсульфонил)ацетамид;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
трет-бутил-4-((2-((8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин1-ил)этил)сульфонил)пиперазин-1-карбоксилат;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-1-(2-((пиперазин-1 -ил)сульфонил)этил) имидазолидин-2-он;
(8)-1-(4-хлорфенил)-5-(3-(пиридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиридазин-3-илокси)фенил)оксазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(морфолиносульфонил)этил)-4-(3 -(пиридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)этил)-4-(3 -(пиридазин-3-илокси)фе
- 16 017696 нил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиридазин-3 -илокси)фенил)-1-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
(8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(пиридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-1-ил)этансульфонамид;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(2-(морфолиносульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(2-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)этил) имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
(8)-2-(3-(4-хлорфенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)этансульфонамид;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-1ил)этансульфонамид;
(8)-1-(5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил)-5-(3-метоксифенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил)-4-(3 -метоксифенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
(8)-1-(2-(азетидин-1-илсульфонил)этил)-3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
(8)-1-(2-(азетидин-1-илсульфонил)этил)-3 -(4-хлорфенил)-4-(3-(пиридазин-3 -илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-(пиридазин-3 -илокси)фенил)имидазолидин2-он;
(8)-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)бензолсульфонамид;
(8)-4-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(пиридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-1-ил)бензолсульфонамид;
(8)-метил-3 -(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1 ил)пропаноат;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)пропанамид;
(8)-№(1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)сульфамид;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-(пиразин-2-ил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-№(1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)метансульфонамид;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиридин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2он;
(48)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1 -(2-(1 -метилпирролидин-2-ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
(8)-1-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
3-(2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)этил)оксазолидин-2-он;
1-(2-(1Н-пиразол-1 -ил)этил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин2-он;
1-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-(нитрометилен)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин;
(8)-№(1-(4-хлорфенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)метансульфонамид;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(6-метилпиридин-3-илокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
(8)-1-(4-хлорфенил)-5-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
- 17 017696 (8)-1-(1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)мочевина; (8)-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он; (8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3 -(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-1 -ил)этансульфонамид; (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)- 1-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(морфолиносульфонил)этил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)этил)-4-(3 -(пиразин-2-илокси)фенил) имидазолидин-2-он;
(8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(пиперазин-1 -илсульфонил)этил)-4-(3 -(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-Ы-(1-(4-хлорфенил)-5-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-илиден)метансульфонамид; (8)-Ы-(1-(4-хлорфенил)-5-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)имидазолидин-2-илиден)метансульфонамид; (8)-Ы-(1-(4-хлорфенил)-5-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-илиден)сульфамид;
(8)-Ы-(1-(4-хлорфенил)-5-(3-(пиридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-2-илиден)метансульфонамид;
(8)-1-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2он;
(8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-метоксифенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2он;
(8)-3-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-1-ил)пропанамид; (8)-Ы-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-циано-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2илиден)цианамид;
(8)-1-(2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
(8)-3-(3-(3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-2-оксоимидазолидин-4-ил)фенокси)пиразин2-карбонитрил;
(8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(3 -этилпиразин-2-илокси)фенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он и (8)-4-(3-(5-аминопиразин-2-илокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он.
Другой вариант осуществления относится к способу лечения заболевания, опосредованного каннабиноидным рецептором 1 (например, пищевое нарушение, связанное с избыточным приемом пищи, такие как ожирение, нейрогенная булимия и принудительные пищевые нарушения), включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из раздела сущность изобретения (выше).
Другой вариант осуществления относится к способу профилактики ожирения у пациента с риском ожирения, включающему введение указанному пациенту от около 0,001 до около 100 мг на 1 кг соединения, выбранного из раздела сущность изобретения (выше).
Другие предпочтительные соединения по изобретению подробно описаны далее в примерах и таблице I.
Фармакология и полезность
Соединения по изобретению ингибируют активность СВ1 и, таким образом, являются полезными для лечения заболеваний или нарушений, в которых активность СВ1 участвует в патологии и/или симптоматике заболевания. Настоящее изобретение также относится к соединениям настоящего изобретения для применения при изготовлении лекарственных средств для лечения заболеваний или нарушений, в которых активность СВ1 участвует в патологии и/или симптоматике заболевания. Заболевания или состояния, связанные с СВ1, включают, но не ограничиваются ими, метаболические нарушения, а также состояния, связанные с метаболическими нарушениями, включая ожирение, нейрогенную булимию, принудительные нарушения приема пищи, диабет, атеросклероз, гипертензию, поликистозное заболевание яичников, остеопороз, сердечно-сосудистое заболевание, остеоартрит, дерматологические нарушения, гипертензию, инсулиновую резистентность, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, желчнокаменную болезнь и нарушения сна и гиперлипидемические состояния; или психические нарушения, такие как злоупотребление веществами, психоз, депрессия, беспокойство, стресс, эпилепсия, мания и шизофрения; или когнитивные нарушения, такие как слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, недостаток памяти, потеря длительной памяти и нарушения дефицита внимания; или нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Паркинсона, церебральный паралич и черепно-мозговая травма, гипотензия, катаболизм вместе с легочной дисфункцией и недостаточностью вентиляции; или сердечная дисфункция, включая клапанное заболевание, инфаркт миокарды, гипертрофия сердца и острая сердечная недостаточность; или общее нарушение легочной функции, отторжение трансплантата, ревматоидный артрит, мигрень, невропатия, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, воспалительные последствия вирусного энцефалита, церебральные васкулярные травмы, воспалительное заболевание кишечника, волчанка,
- 18 017696 заболевание трансплантат против хозяина, Т-клеточное заболевание гиперчувствительности, псориаз, астма, тироидит Хашимото, синдром Гийена-Барре, рак, контактный дерматит, аллергический ринит, ишемическая или реперфузионная травма, травма головы и нарушения движения. Соединения также полезны для лечения нарушений, связанных со злоупотреблением веществами, особенно опиатами, спиртом, марихуаной и никотином, включая курение. Соединения также полезны для лечения нарушений приема пищи подавлением избыточного потребления пищи, и в результате ожирения и связанных с ним осложнений, включая гипертрофию левого желудочка. Соединения также полезны для лечения запора и хронической псевдонепроходимости кишечника, а также для лечения астмы, остеопороза и цирроза печени.
Марихуана и ее производные использовались веками в медицинских и развлекательных целях. Было установлено, что основным активным ингредиентом в марихуане и гашише является Δ9тетрагидроканнабинол (А9-ТНС). Биологическое действие Δ9-ТНС и других членов каннабиноидного семейства осуществляется двумя рецепторами, связанными с С-белком, названными СВ1 и СВ2. Рецептор СВ 1 главным образом обнаружен в центральной и периферийной нервной системе и в меньшей степени в некоторых периферийных органах.
Рецептор СВ2 обнаружен главным образом в лимфоидных тканях и клетках. Были идентифицированы три эндогенных лиганда для каннабиноидных рецепторов, полученных из арахидоновой кислоты (анандамид, 2-арахидоноилглицерин и 2-арахидонильный эфир глицерина). Каждый является агонистом с активностями, аналогичными Δ9-ТНС, включая седацию, гипотермию, кишечную неподвижность, антиноцицепцию, аналгезию, каталепсию, противорвотное действие и стимуляцию аппетита.
Гены для каждого из соответствующих каннабиноидных рецепторов были блокированы у мыши. Мыши с блокированным рецептором СВ1 оказались нормальными и способными к размножению. Они являлись резистентными к действию Δ9-ΊΉΌ и демонстрировали сильное снижение укрепляющих свойств морфина и степени тяжести синдрома зависимости. Они также демонстрировали пониженную моторную активность и гипоалгезию. Мыши с блокированным рецептором СВ2 также являлись здоровыми и способными к размножению. Они не являлись резистентными к опосредованным центральной нервной системой действиям вводимого Δ9-ТНС. Наблюдались некоторые действия на активацию иммунных клеток, усиление роли рецептора СВ2 на функции иммунной системы.
Избыточное воздействие на Δ9-ΊΉ^ может привести к перееданию, психозу, гипотермии, потери памяти и седации.
Лечение астмы модуляторами рецептора СВ1 (такими как обратные агонисты СВ1) основано на обнаружении того, что пресинаптические каннабиноидные рецепторы СВ1 медиируют ингибирование высвобождения норадреналина.
Лечение цирроза печени модуляторами рецептора СВ1 основано на обнаружении того, что модулятор рецептора СВ1 меняет низкое кровяное давление, наблюдаемое у крыс с циррозом печени, вызванным тетрахлористым углеродом, и снижает повышенный брыжеечный поток крови и давление воротной вены.
В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения любых описанных выше заболеваний или нарушений у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества (см. раздел Введение и фармацевтические композиции далее) соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Для любого из указанных выше применений, необходимая дозировка будет изменяться в зависимости от способа введения, конкретного излечиваемого состояния и желаемого эффекта.
Введение и фармацевтические композиции
Обычно соединения по изобретению вводят в терапевтически эффективных количествах любыми обычными и приемлемыми способами, известными из уровня техники, отдельно или в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от степени тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Обычно удовлетворительные результаты получают при систематических суточных дозировках от около 0,03 до 2,5 мг/кг веса тела. Показанная суточная дозировка для большего млекопитающего, например для людей, находится в диапазоне от около 0,5 до около 100 мг, которая обычно вводится, например, раздельными дозами вплоть до четырех раз в день или в замедленной форме. Подходящие единичные дозированные формы для перорального введения включают от около 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения по изобретению могут вводиться в форме фармацевтических композиций любым обычным способом, в частности энтерально, например перорально, например в форме таблеток или капсул, или парентерально, например в форме инъекционных растворов или суспензий, местно, например в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной или суппозитарной форме. Фармацевтические композиции, включающие соединение настоящего изобретения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем
- 19 017696 или разбавителем, могут быть изготовлены обычными способами смешения, гранулирования или покрытия. Например, пероральными композициями могут быть таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; б) лубрикантами, например оксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее солью магния или кальция и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также в) связующими, например магнийалюмосиликатом, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; при необходимости г) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или смесями для сухого шипучего напитка; и/или д) абсорбентами, красителями, отдушками и подсластителями. Инъекционными композициями могут быть водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории могут быть получены из жирных эмульсий или суспензий. Композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консервирующие, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие агенты, промоторы раствора, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически активные вещества. Подходящие составы для трансдермальных применений включают эффективное количество соединения настоящего изобретения с носителем. Носитель может включать абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители для обеспечения проникновения через кожу пациента. Например, трансдермальные устройства выполнены в форме бандажа, включающего подложку, емкость, содержащую соединение, необязательно с носителями, необязательно барьер для контроля скорости доставки соединения на кожу пациента с контролируемой и предварительно заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства для удержания устройства на коже. Вязкие трансдермальные составы также могут использоваться. Подходящими составами для местного применения, например на кожу и в глаза, предпочтительно являются водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные из предшествующего уровня техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, повышающие тоничность агенты, буферы и консерванты.
Соединения по изобретению могут вводиться в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или несколькими терапевтическими агентами (фармацевтические комбинации). Например, синергетические действия могут возникать с другими веществами, использующимися для лечения заболеваний или нарушений, таких как психоз, слабая память, когнитивные нарушения, мигрень, невропатия, нейровоспалительные нарушения, церебральные васкулярные травмы, травма головы, беспокойства, стресс, эпилепсия, болезнь Паркинсона, шизофрения, злоупотребление веществами, такое как курение, остеопороз, запор, хроническая псевдонепроходимость кишечника, цирроз печени, астма, ожирение и другие нарушения приема пищи, связанные с избыточным потреблением пищи, ожирение и т.д. (см. раздел Фармакология и полезность выше). Когда соединения по изобретению вводят в сочетании с другими лекарственными препаратами, дозировки совместно вводимых соединений, конечно, будут зависеть от вида совместно вводимого лекарственного препарата, от конкретного используемого лекарственного препарата, от излечиваемого состояния и прочих условий.
Объединенный состав или фармацевтическая композиция может включать соединение по изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один активный ингредиент, выбранный из
а) антидиабетических агентов, таких как инсулин, производные и миметики инсулина; вещества, повышающие секрецию инсулина, такие как сульфонилмочевины, например глипизид, глибурид и амарил; лиганды инсулинотропного рецептора сульфонилмочевины, такие как меглитиниды, например натеглинид и репаглинид; вещества, повышающие чувствительность к инсулину, такие как ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В), такие как РТР-112; ингибиторы О8К3 (гликогенсинтазакиназа3), такие как 8В-517955, 8В-4195052, 8В-216763, NN-57-05441 и NN-57-05445; лиганды НХВ, такие как СА-0791 и ЛО№194204; ингибиторы натрийзависимых сотранспортеров глюкозы, такие как Т-1095; ингибиторы гликогенфосфорилазы А, такие как ВАУ В3401; бигуаниды, такие как метформин; ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза; ОЬР-1 (глюкагоноподобный пептид-1), аналоги ОЬР-1, такие как эксендин-4, и миметики ОЬР-1; ингибиторы ДНП IV (дипептидилпептидазы IV), такие как ΌΡΡ728, ЬАТ237 (вилдаглиптин - пример 1 АО 00/34241), МК-0431, саксаглиптин, О8К23А; разрушители АСЕ; производное тиазолидона (глитазон), такие как пиоглитазон, розиглитазон или (В)-1-{4-[5-метил-2-(4трифторметилфенил)оксазол-4-илметокси]бензолсульфонил}-2,3-дигидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота, описанная в заявке АО 03/043985, как соединение 19 примера 4, γ-агонист неглитазонового типа РРАН, например С1-262570; ингибиторы диацилглицеринацетилтрансферазы (ΌΟΛΤ). такие как соединения, описанные в АО 2005044250, АО 2005013907, АО 2004094618 и АО 2004047755;
б) гиполипидемических агентов, таких как ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А (НМС-СоА) редуктазы, например ловастатин и аналогичные соединения, такие как соединения, описанные в И8 4231938, питавастатин, симвастатин и аналогичные соединения, такие как соединения, описанные в И8 4448784 и 4450171, правастатин и аналогичные соединения, такие как соединения, описанные в И8 4346227, церивастатин, мевастатин и аналогичные соединения, такие как соединения, описанные в
- 20 017696 и8 3983140, велостатин, флувастатин, далвастатин, аторвастатин, розувастатин и аналогичные соединения статина, оиисанные в И8 5753675, ривастатин, ииразольные аналоги мевалонолактонных ироизводных, как оиисано в И8 4613610, инденовые аналоги мевалонолактонных ироизводных, как оиисано в АО 86/03488, 6-[2-(замещенный-ииррол-1-ил)алкил)ииран-2-оны и их ироизводные, как оиисано в И8 4647576, 8еаг1е'§ 8С-45355 (3-замещенное ироизводное иентандионовой кислоты)дихлорацетат, имидазольные аналоги мевалонолактона, как оиисано в АО 86/07054, ироизводные 3-карбокси-2гидроксиироианфосфониевой кислоты, как оиисано в ЕК 2596393, ироизводные 2,3-дизамещенного ииррола, фурана и тиофена, как оиисано в ЕР 0221025, нафтильные аналоги мевалонолактона, как оиисано в и8 4686237, октагидронафталены, такие как оиисано в И8 4499289, кетоаналоги мевинолина (ловастатин), как оиисано в ЕР 0142146 А2, и хинолиновые и ииридиновые ироизводные, оиисанные в И8 5506219 и 5691322. Кроме того, соединения фосфиновой кислоты, иолезные для ингибирования НМО СоА редуктазы, иодходящие для ирименения здесь, оиисаны в ОБ 2205837; ингибиторы скваленсинтазы; лиганды ЕХК (фарнезоидный X рецеитор) и ЬХК (рецеитор иечени X); холестирамин; фибраты; никотиновая кислота и асиирин;
в) агента иротив ожирения или агента, регулирующего аииетит, таких как агонисты рецеитора меланокортина (МС4К), антагонисты меланин-концентрирующего гормонального рецеитора (МСНК), антагонисты рецеитора, иовышающего секрецию гормона роста (ОН8К), модуляторы рецеитора галанина, антагонисты орексина, агонисты ССК, агонисты ОЬР-1 и другие иеитиды из Рге-ироглюкагона; антагонисты ΝΡΥ1 или ΝΡΥ5, модуляторы ΝΡΥ2 и ΝΡΥ4, агонисты кортикотроиинвысвобождающего фактора, модуляторы рецеитора гистамина-3 (Н3), ингибиторы аР2, модуляторы γ-РРАК, модуляторы Δ-РРАК, ингибиторы ацетил-СоА карбоксилазы (АСС), ингибиторы 11-Р-Н80-1, модуляторы рецеитора адиноиектина; агонисты β-3 адренергического рецеитора, такие как А19677 (Такеба/Байирроп). Б750355 (Мегск) или СР331648 (РПхег) или другие известные агонисты β-3, как оиисано в И8 5541204, 5770615, 5491134, 5776983 и 5488064, модулятор β-тироидного рецеитора, такой как лиганд тироидного рецеитора, как оиисано в АО 97/21993 (и. Са1 8Е), АО 99/00353 (КагоВю) и ОБ 98/284425 (КагоВю), ингибитор 8СБ-1, как оиисано в АО 2005011655, ингибитор лииазы, такой как орлистат или АТЬ-962 (АПхуте), агонисты рецеитора серотонина, (наиример, ВУТ-933 (Вюуйгит)), ингибиторы захвата моноамина или высвобождающие агенты, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, флувоксамин, флуоксетин, иароксетин, сертралин, хлорфентермин, клофорекс, клортермин, иицилорекс, сибутрамин, дексамфетамин, фентермин, фенилироианоламин или мазиндол, аноректические агенты, такие как тоиирамат (Ιοίιηδοη & 1ойп8оп), СХТЕ (цилиарный нейротроиный фактор)/Ахокте® (Кедепегоп), ΒΌΝΡ (нейротроиный фактор мозга), леитин и модуляторы рецеитора леитина, фентермин, леитин, бромкриитин, дексамфетамин, амфетамин, фенфлурамин, дексфенфлурамин, сибутрамин, орлистат, дексфенфлурамин, мазиндол, фентермин, фендиметразин, диэтилироиион, флуоксетин, буироиион, тоиирамат, диэтилироиион, бензфетамин, фенилироианоламин или экоиииам, эфедрин, исевдоэфедрин;
г) антигииертензивных агентов, таких как иетлевые диуретики, такие как этакриновая кислота, фуросемид и торсемид; диуретики, такие как тиазидные ироизводные, хлортиазид, гидрохлортиазид, амилорид; ингибиторы ангиотензиниревращающего фермента (АСЕ), такие как беназеирил, каитоирил, эналаирил, фозиноирил, лизиноирил, моексиирил, иериндоирил, хинаирил, рамиирил и трандолаирил; ингибиторы №1-1<-АТФазного мембранного насоса, такие как дигоксин; ингибиторы нейтралэндоиеитидазы (ХЕР), наиример тиорфан, тертеотиорфан, 8029072; ингибиторы ЕСЕ, наиример 8ЬУ306; ингибиторы АСЕ/ХЕР, такие как омаиатрилат, самиатрилат и фазидотрил; антагонисты ангиотензина II, такие как кандесартан, эиросартан, ирбесартан, лосартан, телмисартан и вальсартан, в частности валсартан; ингибиторы ренина, такие как алискирен, терлакирен, дитекирен, КО 66-1132, КО-66-1168; блокаторы βадренергического рецеитора, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисоиролол, метоиролол, надолол, ироиранолол, соталол и тимолол; инотроиные агенты, такие как дигоксин, добутамин и милринон; блокаторы кальциевого канала, такие как амлодииин, беиридил, дилтиазем, фелодииин, никардииин, нимодииин, нифедииин, низолдииин и вераиамил; антагонисты альдостеронового рецеитора; ингибиторы альдостеронсинтазы и двойные антагонисты ЕТ/А11, такие, как оиисано в АО 00/01389;
д) соединения, иовышающего НБЬ;
е) модулятора абсорбции холестерина, такого как 2еба® и КТ6-971;
ж) аналогов и миметиков Аро-А1;
з) ингибиторов тромбина, таких как ксимелагатран;
и) ингибиторов альдостерона, таких как анастразол, фадразол, эилеренон;
к) ингибиторов агрегации тромбицитов, таких как асиирин, клоиидогрел бисульфат;
л) эстрогена, тестостерона, селективного модулятора эстрогенового рецеитора, селективного модулятора андрогенового рецеитора;
м) химиотераиевтического агента, такого как ингибиторы ароматазы, наиример фемара, антиэстрогены, ингибиторы тоиоизомеразы I, ингибиторы тоиоизомеразы II, микротубулярные активные агенты, алкилирующие агенты, антинеоиластические антиметаболиты, соединения илатины, соединения, снижающие активность иротеинкиназы, такие как ингибитор РБОЕ рецеитора тирозинкиназы, иредиочти
- 21 017696 тельно иматиниб ({И-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2пиримидинамин}), описанный в ЕР-А-0564409 в примере 21, или 4-метил-Ы-[3-(4-метилимидазол-1-ил)5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамид, описанный в νθ 04/005281 в примере 92; и
н) агента, взаимодействующего с рецептором 5-НТ3, и/или агента, взаимодействующего с рецептором 5-НТ4, такого как тегасерод, описанный в И8 5510353 в примере 13, гидромалеат тегасерода, цисаприд, цилансетрон;
о) агента для лечения табакозависимости, например частичные агонисты никотинового рецептора, гипохлорид бупропиона (также известный под товарным знаком Ζνόαη®) и агенты никотинзамещающей терапии;
п) агента для лечения эректильной дисфункции, например допаминергические агенты, такие как апоморфин), агенты ΑΌΌ/ΆΌΗΌ (например, Кйайи®, 81га11сга®. СопсеПа® и Аббега11®);
р) агента для лечения алкоголизма, такого как опиоидные антагонисты (например, налтрексон (также известный под товарным знаком КеУ1а®) и налмефен), дисульфирам (также известный под товарным знаком Аи!аЬи§е®) и акампросат (также известный под товарным знаком Сатрга1®)). Кроме того, также могут вводиться совместно агенты для снижения симптомов алкогольной зависимости, такие как бензодиазепины, β-блокаторы, клонидин, карбамазепин, прегабалин и габапентин (Иеигоиби®);
с) других агентов, которые являются полезными, включая противовоспалительные агенты (например, ингибиторы СОХ-2); антидепрессанты (например, гидрохлорид флуоксетина (Ргохас®)); агенты, улучшающие когнитивное восприятие (например, гидрохлорид донепезила (Айгер!®) и другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы); нейропротекторные агенты (например, мемантин); антипсихотические лекарственные средства (например, зипразидон (Оеобои®), рисперидон (Кщрегба1®) и оланзапин (®ургеха®));
или в каждом случае их фармацевтически приемлемые соли и необязательно фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к фармацевтическим комбинациям, например набору, включающему а) первый агент, который представляет собой соединение по изобретению, как здесь описано, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и б) по крайней мере один совместно вводимый агент. Набор может включать инструкции для его применения.
Термины совместное введение, или объединенное введение, или им подобные используются здесь для обозначения введения выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и включают режимы лечения, в которых агенты необязательно вводятся одним и тем же путем введения или в одно и то же время.
Термин фармацевтическая комбинация, как здесь используется, обозначает продукт, который получают смешением или объединением более одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и совместно вводимый агент, оба вводятся пациенту одновременно в форме одного целого или одной дозировки. Термин нефиксированная комбинация обозначает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и совместно вводимый агент, оба вводятся пациенту раздельными частями совместно, одновременно или последовательно в неограниченном периоде времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также включает коктейльную терапию, например введение трех или более активных ингредиентов.
Способы получения соединений по изобретению
Настоящее изобретение также включает способы получения соединений по изобретению. В описанных реакциях может быть необходимо защитить реакционные функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, где они присутствуют в конечных продуктах, для устранения их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой, например см. книгу Τ.ν. Огееие и Р.О.М. νυίδ, Рго!ес!1уе Огоирк ίη Огдашс Сйешййу, .Гойи \νίΚ\· аиб 8ои§, 1991.
На следующих схемах приведены некоторые способы получения соединений настоящего изобретения. Специалисту в данной области техники ясно, что эти способы являются иллюстрирующими и никоим образом не исключают все способы получения соединений настоящего изобретения. Радикалы на схемах являются такими, как описано в разделе сущность изобретения (выше). В каждых схемах реакций ниже К представляет собой 4-хлорфенил.
Иллюстрация синтеза соединений настоящего изобретения формулы I приведена ниже на схеме реакций.
- 22 017696
Ьа, π = 1
Ι-Ь, η = 2
1) Η1ΝΑτι
2) 500^
Схема 1
Иллюстрация синтеза соединений настоящего изобретения формулы I, в которых 22=СН2 и Ζι=Ο, приведена на схеме 1. Ангидрид янтарной кислоты (Га, п=1) или ангидрид глутаровой кислоты (Ι-Ь, п=2) может быть превращен в соединение Ι-с кипячением с обратным холодильником с обозначенным анилином в толуоле с последующей циклизацией, которая опосредована тионилхлоридом. Восстановление соединения Ι-с с помощью ΌΙΒΆΒ в СН2С12 при низкой температуре (предпочтительно при -78°С) приводит к получению соединения Ι-б, которое затем подвергают реакции Фриделя-Крафтца с подходящим ареном в кислотных условиях с получением соединения Ι-е.
Схема 2
1) Аснмстричное аминогидрокеилнрование
2) Основание ч
К2а'
Х-Аг,
Си1, диамин
Иллюстрация синтеза соединений настоящего изобретения формулы Ι, в которых Ζ2=Θ и Ζ|=Ο, приведена на схеме 2. Оксазолидинон ΙΙ-Ь может быть получен асимметричным аминогидроксилированием Шарплесса алкена ΙΙ-а с последующей циклизацией в основных условиях (статья N. Вайа и др., Огд. Ьей., 2000, 2, с. 2821). 3-Арилоксазолидиноны ΙΙ-с затем могут быть получены катализируемым медью Ν-арилированием соединения ΙΙ-Ь. Для методик асимметричного аминогидроксилирования Шарплесса см. статьи 8Нагр1е88 К.В. и др., 1996. ''№На1осатЬата1е 8а1(8 1еаб ΐο тоге еГПс1еп1 са!а1уйс азуттейтс аиипойубгоху1айоп. Апдете. СНет. Ιηΐ. Еб. Епд1., 35(23/24), сс. 2813-2816; 8Нагр1езз, К.В. и др., 1998. Етот 8(уго1з (о епапйорите а-агу1д1устез ίη (\\ό 8(ерз. ί. Ат. СНет. 8ос, 120, сс. 1207-17. Для реакция карадизируемого медью Ν-арилирования см. статью: ВисН\\'а1б 8.Ь. и др., 2001. А депега1 апб еГПс1еп( соррег са(а1уз( Гог (Не ат1бабоп оГ агу1 Найбез апб (Не №агу1айоп оГ пйгодеп Не(егосус1ез. ί. Ат. СНет. 8ос, 123(31), сс. 7727-9.
Схема 3
Асимметричное аминОГйдроксняй· родами?
1)Рд/С, н2> ЕЮН
2) п-анизальдегид
3)Ν»ΒΗ4 ”
4}ДМФ 220°С
Иллюстрация асимметричного синтеза 1,5-диарилимидазолидин-2-она приведена на схеме 3. Гидроксикарбамат ΙΙΙ-Ь может быть получен стандартным способом аминогидроксилирования Шарплесса. Тозилирование спирта с последующим нуклеофильным замещением азидом натрия приводят к получению азида ΙΙΙ-б, который затем может превращаться в соединение ΙΙΙ-е последующими гидрированием, восстановительным аминированием с помощью п-метоксибензальдегида с последующей циклизацией ш 81(1.1. Полученный имидазолидин-2-он ΙΙΙ-е затем подвергают катализируемому медью Ν-арилированию с получением имидазолидин-2-она ΙΙΙ-Г, который затем после кислотного снятия защитных групп с пметоксибензильной группы приводит к получению соединения ΙΙΙ-д.
- 23 017696
Схема 4
Альтернативный асимметричный синтез 1,5-диарилимидазолидин-2-она приведен на схеме 4. Стирол 1У-а превращают в аминоспирт 1У-с стандартной реакцией асимметричного аминогидроксилирования Шарплесса (АА) с последующим гидролизом для удаления защитной группы СЬх. Бистозилирование соединения 1У-с с последующей циклизацией ίη δίΐιι приводит к получению тозилактивированного азиридина 1У-6, который подвергают Ь11О4-катализируемой реакции с раскрытием кольца с обращением конфигурации с помощью анилина Άγ1ΝΗ2 с получением промежуточного соединения 1У-е (статья Υαάαν, 18.; Кеббу, В.У.8.; буоПиппаЕ В.; Миг1у, М.8.К., 8уп1е11, 2002, с. 53). Соединение 1У-е легко циклизуется с помощью трифосгена с получением соединения ГУ-Г. Магниевое восстановительное расщепление группы Ν-Тз в соединении ГУ-Г приводит к получению целевого 1,5-диарилимидазолидин-2-она ГУ-ё.
Синтез рацемической формы соединения 1У-д осуществляют тем же способом с некоторыми упрощениями, в котором рацемический азиридин может быть получен непосредственно из стирола ГУ-а катализируемой йодом реакцией азиридирования, используя хлорамин-Т в качестве источника азота (статья Апбо, Т.; Капо, Ό.; Мшака1а, 8.; Куи, I.; Кота1зи, М., ТебгаЬебгоп, 1998, 54, с. 13485). Другие условия, используемые для реакций азиридирования, см. статьи 1.И. 1еопд, В. Тао, I. 8адаззег, Η. ^пшдез и К.В. 8Ьагр1езз, Вготте-Са1а1ухеб А/тбтабоп оГ О1ейпз. А Каге Ехатр1е оГ АЮт-ТгапзГег Кебох Са1а1уз15 Ьу а Мат Сгоир Е1етеп1, 1. Ат. СБет. 8ос, 1998, 120, с 6844; А.У. СоШсЬагоу, Η. Ьщ и К.В. 8Ьагр1езз, 1ге1Ви1Ьу1зи1рЬопат1бе. А №\ν Шгодеп 8оигсе Гог Са1а1уЬс АтшоЫбгоху1абоп апб Л/тбтаЬоп оГ О1еГшз, Огд. Ьеб., 1999, 1, 783 и указанные в них ссылки.
Схема 5
ЫНВос _ | Снятие зашит _ Дг2л^С0гЕ1*
2. Карбонилдиимидазол ν-ь
Асимметричное аминогидроксилирование Дг2-''Ч4хСОгК
Ρ = Е! ог М е ν-а
Х-Аг1
Си1, диамин основание /Р <Λ\-Αγ1 МаВНд.МеОН,^ оА^ ‘ V „ о°с ηο^'^Υ
АГ2Д[.2 ν-а
У-е
1) МвС1
2) Νυ:
/л ϊ ,Ν-ΑΓ
Νιι^'·^·-/
V ν-Γ
Иллюстрация асимметричного синтеза 5-замещенных-4-арилоксазолидинонов приведена на схеме 5. Соединение У-Ь получают стандартным способом аминогидроксилирования Шарплесса (статья К.Ь. Кеббу и К.В. 8Ьагр1езз, 1. Ат. СБет. 8ос, 1998, 120, с. 1207). С промежуточного карбамата затем снимали защитные группы в стандартных кислотных условиях, который затем после превращения в оксазолидинон У-с с помощью карбонилдиимидазола или подходящего эквивалента. Катализируемое медью Νарилирование приводит к получению соединения У-б. Карбоксилатный эфир затем восстанавливают натрийборгидридом с получением спирта У-е, который затем может быть превращен в соединение У-Г нуклеофильным замещением соответствующего мезилата с подходящим нуклеофилом (например, амины, тиол и т.д.).
- 24 017696
νΐ-а
1) Ν8ΒΗ4
Схема 6
Х-Аг1
Си1, диамин, основание
νΐ-с νι-ь
Снятие защит 1>мзС1 О 2) ΝΚ2 Л ----------► Υ .Ν Аг1 Аг2
VI-а
Альтернативный синтез 5-замещенных 4-арилоксазолидинонов показан на схеме 6. Сложный эфир оксазолидинон-5-карбоновой кислоты νΐ-а обрабатывают боргидридом натрия с получением промежуточного спирта, который затем превращают в тетрагидропираниловый (ТНР) эфир νΐ-Ь. Катализируемое медью Ν-арилирование приводит к получению соединения νΐ-с, которое затем подвергают кислотному снятию защитных групп с группы ТНР, с последующим мезилированием и нуклеофильным замещением (например, с помощью амина Κ2ΝΗ) с получением 5-замещенных аналогов νΙ-б.
Схема 7
Асимметричное II амнногилрокснлирование УН Вос Вгх^СОгЕ! УНВос
Аг5'”
VII-а νιι-ь VII-с
1.НС1 , И . Ω ми Х-Аг1 О м 1
2. КгСОз </ΝΗ Си1, диамин ν,Ν-Αι·1
Агг основание Аг2
VII-4 νιι-β
Иллюстрация асимметричного синтеза морфолинонов приведена на схеме 7. После асимметричного аминогидроксилирования стирола УП-а осуществляют конверсию в простой эфир νΐΐ-с. После снятия защитных групп трет-бутоксикарбаматной группы осуществляют катализируемую основанием циклизацию с получением морфолинона νΙΙ-б. Катализируемое медью Ν-арилирование приводит к получению морфолинона νΐΐ-е.
Схема 8
νΐΙΙ-а νΐΙΙ-Ь νΐΙΙ-с
Иллюстрация превращения оксазолидинона νΐΙΙ-а в соответствующие 1,2,3-триазольные производные νΐΙΙ-с приведена на схеме 8. Спирт νΐΙΙ-а сначала превращают в нужный мезилат, который затем обрабатывают азидом натрия с получением азида νΙΙΙ-Ь. Азид затем подвергают катализируемому медью наращиванию цикла с помощью алкина КССН с получением триазола νΙΙΙ-с. Для эффективного синтеза 1,2,3-триазолов из азида и алкина см. статью Р. \¥и. А.К. Ее1бтап, А.К. Мщепк С.1. Натекег, А. 8скее1, В. νοίΐ, 1. Руип, 1.М.1. Егескек К.В. §Ьагр1е88 и ν.ν. Еокш, ЕГйаепсу апб Е1бе1бу ίη а С11ск Скет18Ггу КоиГе Го Тпахо1е Эепбптеге у1а 1ке СлИО-С’аЫу/еб Ыдабоп оГ Л/|бе8 апб А1купез, Апдете. Скет. Ιηΐ. Еб., 2004, 43, с 3928. Для эффективного синтеза тетразолов из азида и нитрила см. статьи: Ζ.Ρ. Эетко и К.В. 8кагр1ев8, Ап ШГгатоксЫаг [2+3] Сус1оаббШоп КоиГе Ю Еизеб 5-НеГего8иЬ8Г1ГиГеб ТеЦ'а/оЖ, Огд. ЬеГГ., 2001, 3, с 4091; Ζ.Ρ. Эетко и К.В. §кагр1ез8, РгерагаГюп ок 5-8иЬ5Ши1еб-1Н-Те1га/о1е8 Ггот №Гп1ез ш Вода, 1. Огд. Скет., 2001, 66, с. 7945. Для обзора соответствующей химии лекарственных средств см. статьи Н.С. Ко1Ь и К.В. §кагр1ез8, Тке Сготешд кирас! оГ С1юк Скет18Ггу оп Эгид О18соуегу, Эгид О18соуегу Тобау, 2003, 8, с. 1128; Н.С Ко1Ь, М.С. Е1пп и К.В. §кагр1ез8, С1юк Скет181гу: ОАепзе Скет1са1 Епископ Егот а Еете Сооб КеасГюпз, Апдете. Скет., 2001, 40, с. 2004.
- 25 017696
Схема 9
Альтернативный рацемический синтез 1,5-диарилимидазолидин-2-она приведен на схеме 9. Стирол ЕХ-а превращают в азиридин [Х-Ь катализируемой йодом реакции азиридинирования, используя хлорамин-Т в качестве источника азота (статья Либо, Т.; Капо, Ό.; МтакаГа, 8.; Куи, I.; КотаГки, М., ТебгаНебгоп, 1998, 54, с. 13485). Азиридин Κ-Ь подвергают региоселективной реакции наращивания цикла с помощью арилизоцианата ОС№Лг2 с получением соединения Κ-с (статья №1бк и.К.; Ваки, Ν., ТсбгаНсбгоп Ьеб., 1992, 33, с. 7949). Магниевое восстановительное расщепление группы Тк приводило к получению целевого 1,5-диарилимидазолидин-2-она БХ-б.
Схема 10
Катализируемая Си1 конденсация Х_АГ1-----------Х=Вг,I
х-а
Иллюстрация синтеза 1,5-диарилимидазолидин-2,4-диона приведена на схеме 10. ΝАриламинокислоту Х-Ь получали из α-аминокислоты Х-а и арилгалогенида катализируемой 0Ϊ6 реакцией конденсации, описанной в статье Ма, Ό.; 2Бапд, Υ.; Υао, I.; ^и, 8.; Тао, Ρ.Ι., Ат. СНет. 8ос, 1998, 120, с. 12459. Соединение Х-Ь циклизуют с помощью цианата калия в кислотной среде с получением 1,5диарилимидазолидин-2,4-диона Х-с.
Иллюстрация асимметричного синтеза 5-арилзамещенного пирролидин-2-она структуры ХР11 приведена на схеме 11. Ν-Вос-защищенные α-арилглицины ХКс легко получают стандартным двухстадийным методом Шарплесса из стиролов ХКа (статья К.Ь. Кеббу и К.В. 8Багр1екк, 1. Ат. СНет. 8ос, 1998, 120, с. 1207). Моноалкилатную кислоту Мельдрума ХКе получали из соединения ХКс конденсацией с кислотой Мельдрума с последующим окончательным восстановлением его кетогруппы (статьи М. 8тгста, Р. Ма)ег Е. Ма_)егоуа, Т.А. Сиегаккта и М.А. Е1ккепк1аГ, ТеГгаЕебгоп Ьеб., 1997, 53, с. 12867; В. Ηίη, Р. Ма)ег и Т. ТкикатоГо, 1. Огд. СЕет., 2002, 67, с. 7365). Соединение ХРе подвергают термическому раскрытию кольца до Ν-Вос-защищенного 3-карбоксипирролидин-2-она ХРГ, который может быть далее превращен в 5-арилзамещенный пирролидин-2-он ХРд обработкой ТФУК. Катализируемое медью IVарилирование Бушвальда приводит к получению соединения ХР11 с хорошим выходом.
- 26 017696
Альтернативный асимметричный синтез 5-арилзамещенного пирролидин-2-она структуры ΧΙΙ-д приведен на схеме 12. γ-Кетоэфир ΧΙΙ-с может быть получен с помощью КК-катализируемого хелатного гидроацилирования ароматического альдегида ΧΙΙ-а с помощью метилакрилата ΧΙΙ-Ь (статья Еип-Ае ίο и С1ш1-Но .Тит, Еиг. ί. Огд. СКет., 2006, сс. 2504-2507). Асимметричное восстановление соединения ΧΙΙ-с, используя (-)-В-хлордиизопинокамфенилборан ((Д-ОГР-хлорид), приводит к получению гидроксильного эфира ΧΙΙ-б, который затем превращают в соответствующий лактон ΧΙΙ-е (статья Р.У. КатасКапбгап 8. РИге и Н.С. ΒΐΌ\νπ. Е Огд. СКет., 2002, 67, сс. 5315-5319). Амидирование Вейнреба и циклодегидратация Мицунобу приводит к получению 5-арилзамещенного пирролидин-2-она с хорошим выходом и энантиомерной чистотой (статья Ι.Μ. Ве11, Э.С. ВекКоге, 8.Ν. ОаШссЫо и Т.М. Д1Шат8, Те1гаКебгоп Ьей., 2000, 41, сс. 1141-1145).
Недавно было описано несколько новых синтетических способов, которые обеспечивают более доступную катализируемую медью перекрестную конденсацию большинства азотсодержащих функциональных групп в §р2-галогениды (статья Ьеу и др., Апде\\\ СКет. Ιηΐ. Еб., 2003, 42, с. 5400). Большая часть этих новых способов осуществляется с различными объемными медными хелаторами, которые обеспечивают более легкую конструкцию связей §р2-углерод-гетероатом (Вис11\\'а1б и др., Е Огд. СКет., 2004, 59, с. 5578 и приведенные там ссылки). Несмотря на эти преимущества, относительно высокий нагрев (>100°С) и длительное время реакции (>24 ч) все еще затрудняют получить хорошие результаты. Следовательно, все еще существует потребность в способах с улучшенной реакционностью, более широким объемом реакции и субстратной толерантностью. Поскольку для большинства групп используют эффекты лиганда донора для улучшения перекрестной конденсации, не уделяется внимания другим важным компонентам реакции. Неочевидное замещение обычных оснований (К2СО3, К3РО4, С§2СО3) более мягким фторидом цезия катализирует конденсацию ряда амидов, карбаматов и азотсодержащих гетероциклов с арилйодидами, во многих случаях при комнатной температуре. Кроме того, субстраты, которые несовместимы с катализируемой медью реакцией, требующей более сильных оснований, могут быть совместимы с С&Р.
Оптимизированные условия для субстратов, которые не совместимы с обычными условиями (Си!, диамин, К3РО4 или К2СО3, 100-110°С), заменяли более простыми субстратами. Более слабые основания, такие как КНСО3, КОАс или С&Р, будут устранять нежелательные побочные реакции. Использование этих оснований приводит к эффективной конденсации оксазолидинона 1 с арилйодидом 2 с получением продукта 3 с хорошим выходом при 100°С (схема 1). С фторидом цезия требуется только 2 ч, тогда как с КНСО3 и КОАс требуется 18 ч. Когда те же реагенты обрабатывают С§Е при 25°С в течение 18 ч, получают выход соединения 3 около количественного. Другие эксперименты показали, что ТГФ, АСN или ЕЮАс (табл. 2) являются оптимальными растворителями для этой реакции и что необходимо минимум 2-2,5 экв. С&Р. Поскольку С&Р показывает улучшенную стабильность для обеспечения Си[катализируемой реакции в этой модельной системе, исследовали его способность промотировать конденсацию других субстратов.
- 27 017696
Схема 13
Модифицированные конденсации Бушвальда со слабыми основаниями
Ряд контрольных реакций осуществляли для того, чтобы показать, что эффект может быть обусловлен не только наличием цезия или фторида, но синергией между ѧРи Си1. Когда ѧРзаменяют КР, К2СО3 или С§2СО3, выход существенно снижается при 25°С (табл. 3, номер 5-7) и при 100°С (табл. 3, номер 5). Эти пониженные выходы могут быть обусловлены пониженной растворимостью этих солей при комнатной температуре в этилацетате по сравнению с растворимостью С§Р. Однако когда КР и К2СО3 объединены с субстехиометрическим количеством С§Р, наблюдается 3,5-10-кратное повышение выхода (табл. 3, номер 8, 9). Эти результаты предполагают, что существует некоторое синергетическое действие между ѧРи Си1 для заметного повышения выхода.
Таблица 2
Обзор растворителя для реакции Ν-арилирования, используя ѧРв качестве основания3
Растворитель, температура, 24 ч
Номер Растворитель 100°С6 60°Сс' 25°С0
1 ЕЮАс 99 99 99
2 ТГФ 98 99 92
3 АСИ 99 94 90
4 ДМСО 94 -
5 ϋΜΕ 84 -
6 ДМФА 81 55
7 Диоксан 73 -
8 Толуол 59 -
Таблица 3
Обзор условий ѧРдля реакции Ν-арилирования
мол. % I
Условия
ЕЮАс, 25 °С, 2^ч
Номер Условия Выход Номер Условия Выход
! 2 эквив. СзР 99 6 2 эквив. К2СОз 12
2 1,5 эквив. СзР 55 7 2 эквив. Сз2СО3 следы3
3 1,2 эквив. СзР 43 8 2 эквив. К2СО3 + 0,2 эквив. СзР 43
4 1,0 эквив. СзР 23 9 2 эквив. КР + 0,2 эквив. СзР 40
5 2 эквив. КР 4; 21в‘ 10 2 эквив. СзВг 9
Условия: 1,1 экв. 1, 1,0 экв. 2, 2 мл ЕЮАс; б% выделенного выхода;
в100°С, 16 ч;
гопределено по данным ЬС-М8.
- 28 017696
Реакции некоторых амидов, относящихся к заявленным соединениям, с различными арилйодидами подробно описаны в табл. 4. Эти реакции осуществляли в 1 ммол. масштабе с 2,5 экв. СкЕ, 5 мол.% Си1 и 10 ммол.% 4№-диметилэтилендиамина в ТГФ или ЕЮАс, обычно в течение 18-24 ч. Было обнаружено, что большинство амидов и карбаматов конденсируются очень эффективно с арилйодидами с п- или мзаместителями при 25°С, и только 4и требует нагрева при 60°С (табл. 4). Эффективность этих условий в 10 ммол. масштабе показана при 60°С в примере 4Ь, показывая, что эти условия могут быть масштабированы. Электронодефицитные и электронодонорные арилгалогениды конденсируются с почти равной эффективностью в этих условиях. Везде наблюдали отличную толерантность и селективность к субстрату. Пример 41 примечателен тем, что в нем не наблюдалось обмена галогенида в этих условиях. Слегка пониженный выход для 4п может объясняться стерическим затруднением метильной группы или, возможно, немного более высоким значением рКа для исходного амида по сравнению с его дезметилированным аналогом. Проксимальная сложноэфирная группа в примере 4о вероятно помогает образованию Си-координированного промежуточного соединения, приводя к почти количественному выходу. Кроме того, в этих условиях не наблюдали ни рацемизации, ни гидролиза, но были проблемы с обычными основаниями. Арилгалогениды с о-заместителями, как известно, подавляют ^ацилирование большинства субстратов; это ограничение преодолевается конденсацией этих субстратов при 85-100°С (табл. 4, 4Г-д).
Таблица 4
Обзор субстрата с йодидами
4Ь,99%(Н-СГ>
4|,99%(К’=Вг) 4ϊ,99%(Ρ1 =N1
4к,89%(К’=СГ
41,93^0(^=04214112)
4т,95%(Р1=сн2ОН) аВыходы относятся к выделенным выходам. б83% при 25°С.
в60°С.
гв ЕОАс.
д10 ммол. масштаб.
ев АСN при 85°С.
жв АСN при 100°С.
з86% ее.
Амидирование арилбромидов приведено в табл. 5. Арил- и гетероарилбромиды обычно требуют более высоких температур реакции и/или более длительного времени реакции по сравнению с соответствующими арийодидами. Даже если ряд новых лигандов вводить несколькими группами для понижения этих барьеров, до настоящего времени это не было совсем успешным. Когда арилбромиды подвергают нашим промотируемым СкЕ условиям, мы получали результаты от хороших до отличных в большинстве случаев, когда субстраты обрабатывали при 100°С (табл. 5).
- 29 017696
Таблица 5
Обзор субстрата с арилбромидами
аВыходы относятся к выделенным выходам. бДМА, 110°С.
В итоге, преимущества опосредованной ѧРконденсации следующие.
а. Реакции Ν-арилирования, промотируемые фторидом цезия (С§Р), протекают хорошо при комнатной температуре с различными субстратами, тогда как для других оснований необходимы повышенные температуры.
б. СТР подходит для большинства условий реакции Ν-арилирования, описанных в уровне техники, и СТР промотирует конденсацию при более низких температурах и за более короткое время реакции по сравнению с известными условиями.
в. Более слабая основность СТР приводит к большему разнообразию при проведении реакции конденсации С-Ν субстратов, чувствительных к основанию.
г. Удобные более мягкие условия реакции оказываются более полезными для комбинаторного или параллельного формата реакций и для крупномасштабного синтеза.
Наконец, вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения соединения, описанного в разделе сущности изобретения, с более 80% выходом. Указанное соединение содержит арил, связанный непосредственно с группой, выбранной из амида, карбамата и азотсодержащего гетероцикла, образуя соединение формулы I. Способ включает реакцию арилгалогенида с амидом, карбаматом или азотсодержащим гетероциклом в присутствии медного катализатора; фторида цезия и растворителя. Реакцию осуществляют при температуре менее или равной 100°С и необходимо менее или 24 ч для окончания.
В другом варианте осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди.
В другом варианте осуществления растворитель выбран из ТГФ, САХ ДМСО, ΌΜΕ, ДМФА, диоксана, толуола и ЕЮАс.
В другом варианте осуществления реакцию осуществляют при температуре менее или равной 75°С.
В другом варианте осуществления реакцию осуществляют при температуре менее или равной 50°С.
В другом вариант осуществления реакцию осуществляют при температуре менее или равной 25°С.
В другом варианте осуществления реакция протекает от 18 до 24 ч до окончания.
Подробные описания синтеза соединений по изобретению приведены далее в примерах.
Дополнительные способы получения соединений по изобретению
Соединение по изобретению может быть получено в виде фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли реакцией формы свободного основания соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемая основная аддитивная соль соединения по изобретению может быть получена реакцией формы свободной кислоты соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Альтернативно, формы соли соединений по изобретению могут быть получены с помощью солей исходных материалов или промежуточных соединений.
Формы свободных кислот или свободных оснований соединений по изобретению могут быть получены из соответствующей формы основной аддитивной соли или кислотной аддитивной соли соответственно. Например, соединение по изобретению в форме кислотной аддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и им подобными). Соединение по изобретению в форме основной аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.д.).
Соединения по изобретению в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений
- 30 017696 по изобретению обработкой восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом или им подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или им подобных) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники (например, более подробно см. статью 8аи1шег и др., (1994), Вюогдашс апб Мебкта1 СйетЫгу Ьейегк, т. 4, с. 1985). Например, подходящие пролекарства могут быть получены реакцией свободного соединения по изобретению с подходящим карбамилирующим агентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или им подобными).
Защищенные производные соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалисту в данной области техники. Подробное описание методик, используемых для создания защитных групп и их удаления, может быть обнаружено в книге Т.^. Сгеепе. Ргоксйпд Сгоирк ίη Огдап1с Сйеткйу, 3 изд., 1ойп ^йеу апб 8опк, 1пс., 1999.
Соединения настоящего изобретения могут обычно получаться или образовываться в процессе осуществления изобретения в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений настоящего изобретения могут обычно получаться перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителя, используя органические растворители, такие как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения по изобретению могут быть получены в виде их индивидуальных стереоизомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделением диастереомеров и расщеплением оптически чистых энантиомеров. Хотя расщепление энантиомеров может осуществляться, используя ковалентные диастереомерные производные соединений по изобретению, диссоциирующие комплексы являются предпочтительными (например, кристаллические диастереомерные соли). Диастереомеры имеют различные физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционноспособность и т.д.) и могут быть легко разделены, используя эти различия. Диастереомеры могут быть разделены хроматографией или предпочтительно методиками разделения/расщепления, основанными на различиях в растворимости. Оптически чистый энантиомер затем выделяют с расщепляющим агентом любыми практическими способами, которые не приводят к рацемизации. Более подробное описание методик, использующихся для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, может быть обнаружено в кн. кап кссще^ Апбге Со11е1, 8атие1 Н. ^беп, Епапйотегк, Васетакк апб Веко1ийопк, 1ойп ^йеу Апб 8опк, 1пс., 1981.
Наконец, соединения формулы I могут быть получены способом, который включает:
(а) реакции, приведенные на схемах 1-12;
(б) необязательно превращение соединения по изобретению в фармацевтически приемлемую соль;
(в) необязательно превращение формы соли соединения по изобретению в форму, отличную от формы соли;
(г) необязательно превращение неокисленной формы соединения по изобретению в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(д) необязательно превращение Ν-оксидной формы соединения по изобретению в его неокисленную форму;
(е) необязательно выделение индивидуального изомера соединения по изобретению из смеси изомеров;
(ж) необязательно превращение свободного соединения по изобретению в его фармацевтически приемлемое пролекарственное производное и (з) необязательно превращение пролекарственного производного соединения по изобретению в его свободную форму.
Несмотря на то, что получение исходных материалов конкретно не описано, соединения являются известными или могут быть получены аналогично способам, известным из предшествующего уровня техники, или как описано далее в разделе Примеры.
Специалисту в данной области техники ясно, что описанные выше превращения только иллюстрируют способы получения соединений настоящего изобретения и что аналогично могут использоваться другие хорошо известные способы.
Примеры
Настоящее изобретение далее описано, но не ограничено, следующими примерами, которые иллюстрируют получение соединений по изобретению.
Пример 2 и 5. 5-(4-Амино-3-трифторметилфенил)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]пирролидин-2-он и 5(2-амино-3-трифторметилфенил)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]пирролидин-2-он
- 31 017696
Стадия А. Смесь ангидрида янтарной кислоты (250 мг, 2,50 ммоль) и 4-амино-4'-хлордифенилового эфира (500 мг, 2,27 ммоль) в толуоле нагревали при 110°С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли 80С12 (1,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток обрабатывали насыщенным водным раствором №1НС03 (20 мл) и экстрагировали СНС13 (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд804). После фильтрации сушильного агента фильтрат концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан 30%~80%) с получением 1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]пирролидин-2,5-диона в виде белого твердого вещества (570 мг, 83%).
Стадия Б. Раствор 1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]пирролидин-2,5-диона (100 мг, 0,33 ммоль) в безводном СН2С12 (1,5 мл) охлаждали до -78°С в бане с сухим льдом. К раствору по каплям добавляли ΌΙΒΛΕ-Н (0,6 мл, 1М раствор в гексане, 0,66 ммоль) в атмосфере Ν2. После добавления смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 мин и гасили Н2О (10 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд804). После фильтрации сушильного агента фильтрат концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс) с получением (±)-1-[4-(4хлорфенокси)фенил]-5-гидроксипирролидин-2-она в виде белого твердого вещества (72 мг, 72%).
Стадия В. К смеси 1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-гидроксипирролидин-2-она (10 мг, 0,033 ммоль) и ТФУК (0,2 мл) в СН2С12 (0,8 мл) добавляли 3-трифторанилин (50 мкл). После перемешивания при 40°С в течение 14 ч смесь охлаждали и концентрировали. Полученный остаток обрабатывали насыщенным водным раствором NаΗС03 (1 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x3 мкл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали препаративной БС/М8 с получением указанного в заголовке соединения 5(4-амино-3-трифторметилфенил)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]пирролидин-2-она в качестве основного продукта (11 мг, 75%, пример 2) и 5-(2-амино-3-трифторметилфенил)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]пирролидин-2-она в качестве минорного продукта (2,52 мг, 17%, пример 5).
Пример 2: '11 ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,27 (ά, 2Н), 7,23 (ά, 1Н), 7,17 (ά, 2Н), 7,14 (άά, 1Н), 6,89 (ά, 2Н), 6,88 (ά, 2Н), 6,71 (ά, 1Н), 6,02 (Ьг, 2Н), 5,14 (άά, 1Н), 2,64-3,0 (т, 3Н), 2,05-2,13 (т, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н18С1Г3^02 (М+Н+) 447,1, обнаружено 447,1.
Пример 5: '11 ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,40 (ά, 3Н), 7,25 (ά, 2Н), 7,15 (ά, 2Н), 7,14 (άά, 1Н), 6,90 (ά, 2Н), 6,88 (ά, 2Н), 6,76 (ί, 1Н), 5,25 (άά, 1Н), 4,24 (Ьг, 2Н), 2,56-2,80 (т, 3Н), 2,05-2,18 (т, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н18С1Г3^02 (М+Н+) 447,1, обнаружено 447,1.
Пример 3. 1-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-5-(3 -трифторметилфенил)пирролидин-2-он
Раствор трет-бутилнитрита (4,62 мг, 0,045 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) нагревали при 65°С, в это время по каплям добавляли 5-(4-амино-3-трифторметилфенил)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]пирролидин-2-он (10 мг, 0,022 ммоль) в ДМФА (0,2 мл). Полученную смесь перемешивали при 65°С еще в течение 5 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывали 2Ν раствором НС1 (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан 0~50%) с получением указанного в заголовке соединения 1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-(3-трифторметилфенил)пирролидин-2-она в виде бесцветного масла (~7 мг, 72%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,53 (ά, 1Н), 7,47 (8, 1Н), 7,46 (ά, 1Н), 7,41 (ί, 1Н), 7,31 (ά, 2Н), 7,25 (ά, 2Н), 6,88 (ά, 2Н), 6,86 (ά, 2Н), 5,28 (ί, 1Н), 2,60-2,80 (т, 3Н), 1,99-2,02 (т, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н17С1Е^02 (М+Н+) 432,1, обнаружено 432,1.
Пример 4. (8)-3-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он
- 32 017696
Стадия А. (8)-(3-Трифторметилфенил)оксазолидин-2-он может быть получен из 3-трифторметилстирола способом, описанным в статье N. Вайа и др. (Огд. ЬсН.. 2000, 2, с. 2821). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С10Н8Е3ХО2 (М+Н+) 232,1, обнаружено 232,1.
Стадия Б. Смесь 4(8)-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-она (10 мг, 0,043 ммоль), 4-хлор-4'йоддифенилового эфира (17,1 мг, 0,052 ммоль), К3РО4 (18 мг, 0,086 ммоль), каталитического количества Си1 и транс-1,2-циклогексилдиамина в диоксане (0,5 мл) дегазировали и нагревали при 100°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ΝΗ.·|ί.Ί (3 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан 0~50%) с получением указанного в заголовке соединения (8)-3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-она в виде бесцветного масла (9 мг, 48%).
!Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,61 (ΐ, 1Н), 7,55 (δ, 1Н), 7,52 (ά, 2Н), 7,30 (ά, 2Н), 7,25 (ά, 2Н), 6,90 (ά, 2Н), 6,87 (ά, 2Н), 5,42 (άά, 1Н), 4,83 (ΐ, 1Н), 4,21 (άά, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С-НХ/ЕЛО; (М+Н+) 434,1, обнаружено 434,1.
Пример 7. 3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1-тозил-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он
Стадия А. 3-(Трифторметил)стирол (1,70 мл, 11,5 ммоль) добавляли к смеси йода (0,29 г, 1,15 ммоль) и хлорамина-Т (3,12 г, 11,5 ммоль) в ацетонитриле (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи, затем переносили в Н2О (200 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0~20% ЕЮАс/гексан) с получением 1-тозил-2-(3-(трифторметил)фенил)азиридина (3,44 г, выход 88%) в виде бесцветного маслянистого продукта.
Стадия Б. К раствору 1-тозил-2-(3-(трифторметил)фенил)азиридина (2,29 г, 6,71 ммоль) в Е12О (13,5 мл) добавляли 4-(4-хлорфенокси)анилин (1,47 г, 6,71 ммоль) и Ь1С1О4 (0,36 г, 3,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя сырой Ν(2-(4-(4-хлорфенокси)фениламино)-2-(3-(трифторметил)фенил)этил)-4-метилбензолсульфонамид использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. К раствору сырого продукта стадии Б в ацетонитриле (13,5 мл) при 0°С добавляли трифосген (1,33 г, 4,47 ммоль) и ТЭА (1,87 мл, 13,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0~50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,64 г, выход 67% с двух стадий) в виде белого твердого продукта.
!Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,96 (ά, 2Н), 7,58 (ά, 1Н), 7,47 (ΐ, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,36 (ά, 2Н), 7,23 (ά, 2Н), 7,19 (ά, 2Н), 6,83 (т, 4Н), 5,22 (άά, 1Н), 4,37 (άά, 1Н), 3,81 (άά, 1Н), 2,46 (δ, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчита- 33 017696 но для С29Н22С1Б3Х2О48 (М+Н+) 587,1, обнаружено 587,1.
Пример 9. (8)-1-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-5-(8)-фенилимидазолидин-2,4-дион
Стадия А. Реакционную колбу, загруженную Ь-фенилглицином (151,2 мг, 1,00 ммоль), 4-(4хлорфенокси)йодбензолом (165,3 мг, 0,50 ммоль), К2СО3 (103,7 мг, 0,75 ммоль) и СМ (9,5 мг, 0,05 ммоль), насыщали азотом. Пииеткой добавляли безводный диметилацетамид (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали ири 90°С в течение ночи, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток исиользовали неиосредственно на следующей стадии без доиолнительной очистки.
Стадия Б. Реакционный остаток стадии А иереносили в уксусную кислоту (5,0 мл) и добавляли цианат калия (324,5 мг, 4,00 ммоль). Реакционную смесь нагревали ири 80°С в течение 1 ч, затем растворитель удаляли. Остаток иодщелачивали насыщенным водным раствором ИаНСО3 ири 0°С и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушили Мд8О4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с иолучением (8)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-фенилимидазолидин-2,4диона (49,1 мг, выход 26% с двух стадий) в виде желтого твердого иродукта.
'Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,78 (Ьг, 1Н), 7,39-7,33 (т, 7Н), 7,26 (б, 2Н), 6,91 (б, 2Н), 6,89 (б, 2Н), 5,48 (к, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С21Н15СШ2О3 (М+Н+) 379,1, обнаружено 379,1.
Пример 13. (8)-3-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-4-(3-фтор-5-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он
Стадия А. В 100 мл круглодонную колбу добавляли бромид метилтрифенилфосфония (2,79 г, 7,8 ммоль) и безводный диэтиловый эфир (40 мл). Сусиензию затем охлаждали до -78°С и ио каилям добавляли ВиЫ (6,77 ммоль, 4,23 мл 1,6М раствор в гексане). После добавления ярко-желтую смесь нагревали до 0°С и иеремешивали в течение 30 мин и снова охлаждали до -78°С. К этой смеси ио каилям добавляли раствор 3-фтор-5-трифторметилбензальдегида (1 г, 5,2 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (6 мл). После добавления смесь медленно нагревали до комнатной темиературы и иеремешивали в течение 14 ч. Осадок удаляли фильтрацией и иромывали диэтиловым эфиром (2x5 мл). Фильтрат концентрировали отгонкой диэтилового эфира ири темиературе бани ~60°С. Полученную жидкость с более высокой темиературой кииения очищали ироиусканием через короткую колонку (силикагель) с гексаном. После удаления гексана в вакууме (~150 мм рт.ст.) иолученный сырой 1-фтор-3-трифторметил-5-винилбензол исиользовали неиосредственно на следующей стадии.
Стадия Б. (8)-(3-Фтор-5-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он может быть иолучен из 1-фтор-3трифторметил-5-винилбензола сиособами, оиисанными в иримере 4, стадия А.
Стадия В. (8)-3-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-4-(3-фтор-5-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он может быть иолучен сиособами, оиисанными в иримере 4, стадия Б.
' Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,20-7,37 (т, 7Н), 6,92 (б, 2Н), 6,89 (б, 2Н), 5,42 (ц, 1Н), 4,84 (ΐ, 1Н), 4,20 (ц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н!4С1Б4ХО3 (М+Н+) 452,1, обнаружено 452,1.
Пример 14. (8)-3-(4-Бензилфенил)-4-(3-трифторметилфенил)-4-оксазолидин-2-он
- 34 017696
Смесь (8)-3-(4-бромфенил)-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-она (20 мг, 0,052 ммоль), 2бензил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана (17 мг, 0,078 ммоль), Рб(брр£)2С12 (4 мг, 0,005 ммоль) и Ск2СО3 (34 мг, 0,104 ммоль) в безводном ДМФА (0,5 мл) дегазировали и нагревали при 100°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обрабатывали насыщенным водным раствором ΝΗ.·|ί.Ί (3 мл) и экстрагировали Е!ОАс (3x3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали препаративной ЬС/М8 и затем препаративной тонкослойной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,59 (!, 1Н), 7,54 (к, 1Н), 7,49 (б, 2Н), 7,27 (б, 2Н), 7,24 (б, 2Н), 7,18 (!, 1Н), 7,11 (б, 2Н), 7,09 (б, 2Н), 5,42 (д, 1Н), 4,81 (!, 1Н), 4,18 (д, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н18Р^О2 (М+Н+) 398,1, обнаружено 398,1.
Пример 15. 1-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-3-метил-5-(8)-фенилимидазолидин-2,4-дион
К раствору 1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-(8)-фенилимидазолидин-2,4-диона (10,0 мг, 0,026 ммоль) в безводном ДМФА (0,5 мл) добавляли К2СО3 (7,3 мг, 0,052 ммоль) и Ме1 (4,93 мкл, 0,078 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной ЬС/МС с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,42-7,31 (т, 7Н), 7,26 (б, 2Н), 6,90 (т, 4Н), 5,42 (к, 1Н), 3,16 (к, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н17СШ2О3 (М+Н+) 393,1, обнаружено 393,1.
Пример 16. 3-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-1-метил-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-он
К раствору 1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-она (20,0 мг, 0,046 ммоль) в безводном ДМФА (0,5 мл) добавляли NаΗ (2,2 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 0,055 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли Ме1 (8,63 мкл, 0,138 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разделяли между водой и этилацетатом. Органические слои концентрировали и очищали препаративной ЬС/МС с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н18С1Е3^О2 (М+Н+) 447,1, обнаружено 447,1.
Пример 20. (48,58)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-метил-4-фенилоксазолидин-2-он
Стадия А. В колбу объемом 100 мл добавляли 7 мл 0,556М раствора №ЮН (3,9 ммоль), 3,5 мл нпропанола, 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина (394 мг, 2,0 ммоль) и этилкарбамата (356 мг, 4,0 ммоль). В отдельной колбе осмат калия (11 мг, 0,03 ммоль) растворяли в 0,2 мл раствора №ЮН (0,1 ммоль). В третью колбу добавляли транс-З-метилстирол (0,168 мл, 1,3 ммоль), 1 мл н-пропанол и (ОНО)2РНАЬ (23 мг, 0,03 ммоль). Этот раствор добавляли в первую колбу, затем раствор осмата. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем добавляли №ЮН (160 мг, 4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили небольшим избытком
- 35 017696 сульфита натрия и разбавляли водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали один раз этилацетатом и органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд§О4) и концентрировали. Ускоренная хроматография (0-30% этилацетат/гексан) приводила к получению 195 мг (84%) продукта в виде 3,4:1 смеси региоизомеров оксазолидинонов.
Стадия Б. Оксазолидинон со стадии А помещали в реакционную колбу объемом 20 мл и затем обрабатывали 1-(4-йодфенокси)-4-хлорбензолом (1,1 экв.), йодидом меди (0,1 экв.), Ν,Ν'диметилэтилендиамином (0,2 экв.) и карбонатом калия (2 экв.). Реакционный сосуд закрывали, упаривали и опять насыщали азотом дважды и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакцию затем охлаждали до комнатной температуры, гасили избытком 1М НС1, экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили Мд§О4 и концентрировали. Ускоренная хроматография (030% этилацетат/гексан) приводила к получению указанного в заголовке соединения. 58 мг выделяли (61% общий выход) в виде белого твердого вещества.
Пример 20: '11 ЯМР (ацетон-б6) δ (ррт) 7,46-7,49 (т, 4Н), 7,32-7,42 (т, 5Н), 6,93-6,98 (т, 4Н), 5,24 (б, 1Н, 1 = 6,6 Гц), 4,46 (р, 1Н, 1 = 6,3 Гц), 1,58 (ά, 3Н, 1 = 6,2 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н18СШО3 (М+Н+): 380,8, обнаружено: 380,8.
Региоизомер: '11 ЯМР (ацетон-б6) δ (ррт) 7,52-7,58 (т, 4Н), 7,39-7,50 (т, 7Н), 7,02-7,11 (т, 4Н), 5,27 (ά, 1Н, 1 = 6,8 Гц), 4,48 (р, 1Н, 1 = 6,3 Гц), 1,44 (ά, 3Н, 1 = 6,1 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н18СШО3 (М+Н+): 380,8, обнаружено: 380,8.
Пример 26. (48,5К)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он
Стадия А. (48,5К)-Этил-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-карбоксилат (650 мг, 2,1 ммоль) растворяли в 8 мл сухого МеОН в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. Добавляли №1ВН4 (162 мг, 4,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, за ходом реакции следили по данным ТСХ. Осторожно добавляли насыщенный хлорид аммония для погашения реакции и суспензию разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд§О4) и концентрировали с получением 380 мг бесцветного масла, которое использовали без очистки.
Стадия Б. К спирту со стадии А в 3 мл ДМФА добавляли имидазол (130 мг, 1,91 ммоль) и ТВ8С1 (160 мг, 1,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего добавляли насыщенный раствор NаНСО3 для погашения реакции. Водный слой экстрагировали один раз этилацетатом и органический слой сушили (Мд§О4) и концентрировали. Ускоренная хроматография (0-30% этилацетат/гексан) приводила к получению 241 мг (67%) белого твердого вещества.
Стадия В. Реакцию осуществляли, как описано в примере 20.
Стадия Г. К ТВ8 эфиру (13 мг, 0,02 ммоль) в ТГФ при 0°С добавляли ТВАР (0,034 мл, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре до окончания реакции по данным ТСХ. Добавляли насыщенный хлорид аммония для погашения реакции, затем разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд§О4) и концентрировали. Ускоренная хроматография (0-40% этилацетат/гексан) приводила к получению 8 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (ϋϋα3) δ (ррт) 7,51-7,61 (т, 4Н), 7,30 (ά, 2Н, 1 = 9,0 Гц), 7,25 (ά, 2Н, 1 = 8,9 Гц), 6,88 (Г, 4Н, 1 = 9,1 Гц), 5,43 (ά, 1Н, 1 = 6,3 Гц), 4,39-4,42 (т, 1Н), 4,08 (άά, 1Н, 1 = 12,8, 3,2 Гц), 3,84 (άά, 1Н, 1 = 12,8, 3,0 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С23Н17С1Р^О4 (М+Н+): 464,1, обнаружено: 464,1.
Пример 28. (48,5К)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(метоксиметил)-4-фенилоксазолидин-2-он
- 36 017696
К (48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-фенилоксазолидин-2-ону (14 мг, 0,035 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли NаΗ (~5 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляли йодметан (~0,01 мл) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Добавляли водный раствор NаΗСΟз для погашения реакции, затем разбавляли водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Ускоренная хроматография (0-30% этилацетат/гексан) приводила к получению 8 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (СБС13) δ (ррт) 7,23-7,32 (т, 7Н), 7,16-7,19 (т, 2Н), 6,78-6,82 (т, 4Н), 5,16 (б, 1Н, ί = 5,7 Гц), 4,36 (бб, 1Н, ί = 9,3, 3,9 Гц), 3,63 (ббб, 2Н, ί = 18,4, 11,0, 4,1), 3,41 (к, 3Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С23Н20СШО4 (М+Н+): 410,1, обнаружено: 410,1.
Пример 30. ((48,5К)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-4-фенил-2-оксооксазолидин-5-ил)метилизопропилкарбамат
К (48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-фенилоксазолидин-2-ону (33 мг, 0,08 ммоль) в 0,3 мл ДМФА добавляли изопропилизоцианат (0,015 мл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре до окончания реакции по данным ТСХ. Добавляли воду и этилацетат и фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Получали 13 мг (33%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества после преп-ЖХ очистки (10-90 ацетонитрил/вода (0,05% ацетата аммония).
1Н ЯМР (СБС13) δ (ррт) 7,30-7,39 (т, 7Н), 7,23-7,26 (т, 2Н), 6,84-6,90 (т, 4Н), 5,14 (б, 1Н, ί = 5,6 Гц), 4,67 (б, 1Н, ί = 7,2 Гц), 4,34-4,53 (т, 3Н), 3,77-3,85 (т, 1Н), 1,17 (б, 3Н, ί = 6,5 Гц), 1,13 (б, 3Н, ί = 6,5 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С26Н25СШ2О5 (М+Н+): 481,2, обнаружено: 481,1.
Пример 33. 2-(((48,58)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-4-фенил-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)изоиндолин-1,3 -дион
К (48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-фенилоксазолидин-2-ону (161 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламину (0,17 мл, 1,2 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли тозилхлорид (93 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре и гасили водным раствором NаΗСΟ3. Добавляли воду и дихлорметан. Органическую фазу разделяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Ускоренная хроматография (0-30% этилацетат/гексан) приводила к получению 196 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при хранении.
1Н ЯМР (СВС13) δ (ррт) 7,85-7,88 (т, 2Н), 7,75-7,78 (т, 2Н), 7,22-7,31 (т, 9Н), 6,83-6,88 (т, 4Н), 5,21 (б, 1Н, ί = 5,4 Гц), 4,72 (бб, 1Н, ί = 11,5, 5,9 Гц), 4,16 (б, 2Н, ί = 6,0 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С30Н21СШ2О5 (М+Н+): 525,1, обнаружено: 525,1.
Пример 34. (48,58)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(аминометил)-4-фенилоксазолидин-2-он
К (48,5К)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-фенилоксазолидин-2-ону (44 мг, 0,11
- 37 017696 ммоль) и триэтиламину (0,046 мл, 0,33 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) при 0°С добавляли мезилхлорид (0,012 мл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин до окончания реакции по данным ТСХ и затем гасили водным раствором №1НСО3. Водный слой экстрагировали (2х дихлорметан) и органические фракции объединяли, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Масло переносили в 2 мл ДМФА и обрабатывали ΝαΝ3 (14 мг, 0,2 ммоль) при 70°С в течение 5 ч (наблюдали по данным аналитической ЬС/М8). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем гасили водой. Добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Масло растворяли в смеси ТГФ/вода (10:1, 1 мл) и обрабатывали трифенилфосфином (34 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали. Ускоренная хроматография (0-5% МеОН/дихлорметан) приводила к получению 35 мг (80%, 3 стадии) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при хранении.
Ή ЯМР (ацетон-б6) δ (ррт) 7,49-7,53 (т, 2Н), 7,30-7,46 (т, 7Н), 6,92-6,97 (т, 4Н), 5,48 (б, 1Н, 1 = 4,8 Гц), 4,55 (бб, 1Н, 1 = 9,5, 4,7 Гц), 3,64 (бб, 2Н, 1 = 4,9, 1,6 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н19СШ2О3 (М+Н+): 395,1, обнаружено: 395,1.
Пример 35. №((48,58)-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-5-илметил)метансульфонамид
К раствору (48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(аминометил)-4-фенилоксазолидин-2-она (14 мг, 0,035 ммоль) и триэтиламина (0,01 мл, 0,07 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) при 0°С добавляли мезилхлорид (0,005 мл, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и затем гасили насыщенным водным раствором NаНСО3. Добавляли воду и дихлорметан и органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О4) и концентрировали. Очистка преп-ЖХ (1090% ацетонитрил/вода (0,05% ацетат аммония) приводила к получению 5 мг (31%).
Ή ЯМР (ацетон-б6) δ (ррт) 7,45-7,51 (т, 4Н), 7,32-7,42 (т, 5Н), 6,94-6,97 (т, 4Н), 6,66 (ΐ, 1Н, 1 = 6,6 Гц), 5,56 (б, 1Н, 1 = 5,6 Гц), 4,51 (бб, 1Н, 1 = 10,1, 4,7 Гц), 3,59-3,72 (т, 2Н), 3,04 (8, 3Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С23Н21СШ2О58 (М+Н+): 473,1, обнаружено: 473,1.
Пример 38. (48,5К)-5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4фенилоксазолидин-2-он
Перемешиваемый раствор оксазолидинона (31 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане обрабатывали борной кислотой (50 мг, 0,2 ммоль), триэтиламином (40 мкл, 0,3 ммоль) и ацетатом медиП (36 мг, 0,2 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре до окончания, затем отфильтровывали через целит, разбавляли этилацетатом, промывали 1М раствором НС1, затем сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Очищали на силикагеле (10-30% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 10%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СПС13) δ (ррт) 7,24-7,37 (т, 9Н), 6,86-6,89 (т, 4Н), 5,26 (б, 1Н, 1 = 4,7 Гц), 4,35 (б, 1Н, 1 =
3,5 Гц), 3,95 (бб, 1Н, 1 = 11,6, 3,9 Гц), 3,86 (б, 1Н, 1 = 11,5 Гц), 0,89 (8, 9Н,), 0,12 (8, 6Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С28Н32СШО481 (М+Н+): 510,2, обнаружено: 510,2.
Примеры 39 и 42. (48,5К)-Этил-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5карбоксилат; (48,58)-этил-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-карбоксилат
- 38 017696
Стадия А. В круглодонную колбу объемом 500 мл помещали гидроксид натрия (1,19 г, 29,8 ммоль) и воду (70 мл). После растворения гидроксида натрия отделяли 2,0 мл аликвоты и использовали для растворения осмата калия (213 мг, 0,58 ммоль, 6 мол.%) в сосуде объемом 4 драхмы, оснащенном мешалкой. Затем в раствор гидроксида добавляли н-пропанол (50 мл), затем добавляли трет-бутилкарбамат (3,48 г, 29,8 ммоль) и 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (2,93 г, 14,9 ммоль). Смесь перемешивали интенсивно при 0°С. В отдельной колбе растворяли (Е)-этил-3-(3-фторфенил)акрилат (1,87 г, 9,6 ммоль), (□НО)2РНЛБ (450 мг, 0,58 ммоль, 6 мол.%) в н-пропаноле (25 мл). Этот раствор затем добавляли к полученному ранее раствору, в который затем добавляли раствор осмата. Через 2 ч реакцию гасили сульфитом натрия (небольшой избыток) и водой (50 мл). Содержимое затем разделяли этилацетатом и водный слой удаляли и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали в вакууме и затем очищали на силикагеле с помощью смеси 30% этилацетат/70% гексан с получением продукта (2,68 г, 85%) в виде белого твердого вещества в виде смеси 3:1 региоизомеров. ВЭЖХ-МБ рассчитано для С16Н22РЫО5 (М+Ыа+) 350,2, обнаружено 350,1, СцН14РМО3 (М-Вос+Н+) 227,1, обнаружено 227,1.
Стадия Б. Продукт со стадии А растворяли в дихлорметане (24 мл) и обрабатывали 4,0М раствором НС1 в диоксане (12 мл) и перемешивали в течение ночи. Растворители упаривали в вакууме и остаток затем суспендировали в тетрагидрофуране (40 мл) и обрабатывали диизопропилэтиламином (ΌΙΕΆ) (4,23 мл, 24 ммоль), затем карбонилдиимидазолом (1,64 г, 10,1 ммоль). Смесь нагревали при кипении в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (30 мл) и затем подкисляли с помощью 0,5М раствора НС1 (15 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Сырую смесь очищали на силикагеле с помощью смеси метанол/дихлорметан (3-7% метанольный градиент) с получением 1,2 г (88%) продукта в виде смеси региоизомеров. ВЭЖХМБ рассчитано для С12Н12ЕЫО4 (М+Н+) 254,1, обнаружено 254,0.
Стадия В. В реакционную колбу объемом 20 мл с винтовой пробкой добавляли (4Б,5В)-этил-4-(3фторфенил)-2-оксазолидинон-5-карбоксилат (120 мг, 0,47 ммоль) и ацетонитрил (2,5 мл). Затем добавляли 1-хлор-4-(4-йодфенокси)бензол (196 мг, 0,60 ммоль), затем йодид меди (25 мг, 0,13 ммоль), Ν,Ν'диметилэтилендиамин (0,03 мл, 0,28 ммоль) и карбонат калия (162 мг, 1,18 ммоль). Систему закрывали и вакуумировали и насыщали азотом три раза, затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 1М раствором НС1 (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали один раз насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Очистка на силикагеле (20% этилацетат/80% гексан) приводила к получению 76,1 мг (4Б,5В)-этил-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-карбоксилата (пример 39) и 27,5 мг (4Б,5Б)-этил-3-(4-(4хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-карбоксилата (пример 42) (48% общий выход).
Транс-изомер: Ή ЯМР (б6 ацетон) δ (ррт) 7,54 (б, I = 9,1 Гц, 2Н), 7,53-7,47 (т, 1Н), 7,38 (б, I = 8,9 Гц, 2Н), 7,37-7,31 (т, 2Н), 7,19-7,14 (т, 1Н), 7,00-6,97 (т, 4Н), 5,83 (б, 1= 5,1 Гц, 1Н), 5,00 (б, I = 5,1 Гц, 1Н), 4,37-4,30 (т, 2Н), 1,34 (ΐ, I = 7,1 Гц, 3Н); ВЭЖХ-МБ рассчитано СО ΙίΊΓΝΌ, (М+Н+): 456,1, обнаружено: 456,0.
Цис-изомер: Ή ЯМР (бе ацетон) δ (ррт) 7,55 (б, I = 9,1 Гц, 2Н), 7,46-7,41 (т, 1Н), 7,38 (б, I = 8,9 Гц, 2Н), 7,21 (б, I = 7,8 Гц, 1Н), 7,17-7,01 (т, 2Н), 7,00-6,97 (т, 4Н), 6,13 (б, I = 9,4 Гц, 1Н), 5,61 (б, I = 9,4 Гц, 1Н), 3,88-3,82 (т, 1Н), 3,75-3,68 (т, 1Н), 0,92 (ΐ, I = 7,1 Гц, 3Н); ВЭЖХ-МБ рассчитано СЧ1С1Г\'О, (М+Н+): 456,1, обнаружено: 456,0.
Пример 41. (Б)-4-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-фторфенил)морфолин-3-он
- 39 017696
Стадия А. Осуществляли, как описано в примере 20, с получением трет-бутил-(8)-1-(3-фторфенил)-
2- гидроксиэтилкарбамата (выход 27%). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С1зН18ЕNОз (М+№') 278,2, обнаружено 278,1, С8Н10ЕNО (М-Вос+Н+) 155,1, обнаружено 155,1.
Стадия Б. трет-Бутил-(8)-1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтилкарбамат (256 мг, 1,0 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и обрабатывали карбонатом цезия (391 мг, 1,2 ммоль) и этилбромацетатом (0,14 мл, 1,25 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, подкисляли и экстрагировали этилацетатом. Очистка на силикагеле (15%-40% этилацетат/гексан) приводила к получению 69 мг трет-бутил-(8)-2-((этоксикарбонил)метокси)-1-(3-фторфенил)этилкарбамата в виде бесцветного стекловидного вещества. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С17Н24ЕNО5 (М+Н+) 342,2, обнаружено 342,1.
Стадия В. В круглодонную колбу объемом 10 мл добавляли трет-бутил-(8)-2((этоксикарбонил)метокси)-1-(3-фторфенил)этилкарбамат (69 мг, 0,2 ммоль), дихлорметан (1,5 мл) и трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали досуха. Остаток затем растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и затем обрабатывали О1ЕА (0,5 мл) и карбонатом калия (избыток) и нагревали при 50°С в течение 1 ч. При охлаждении до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Очистка на силикагеле (40% этилацетат/гексан) приводила к получению (8)-5-(3-фторфенил)морфолин-
3- она (37 мг, 95%) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С10Н10ЕNО2 (М+Н+) 196,2, обнаружено 196,1.
Стадия Г. Осуществляли в соответствии со способом (стадия В), описанным в примере 39/42, с получением указанного в заголовке соединения (53%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (б6 ацетон) δ (ррт) 7,39-7,29 (т, 5Н), 7,26-7,21 (т, 2Н), 7,06-7,01 (т, 1Н), 6,99-6,96 (т, 2Н), 6,94-6,90 (т, 2Н), 5,26 (арр ΐ, I = 3,8 Гц, 1Н), 4,47 (б, I = 16,6 Гц, 1Н), 4,35 (бб, I = 12,0, 3,8 Гц, 1Н), 4,16 (б, I = 16,5 Гц, 1Н), 4,02 (бб, I = 11,9, 3,9 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С;;11;;СП;\О; (М+Н+): 398,1, обнаружено: 398,0.
Пример 48. (48,5В)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла из 1-((Е)-3(бензилокси)проп-1-енил)-3,5-дифторбензола способом, описанным в примере 39. (48,5В)-3-(4-(4Хлорфенокси)фенил)-5-((бензилокси)метил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он (пример 96) помещали в круглодонную колбу объемом 25 мл и растворяли в 7 мл смеси этанол: этилацетат (1:1) и обрабатывали палладием на угле (10 вес.%, 73 мг). Сосуд закрывали резиновой септой и насыщали водородом. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем отфильтровывали на целите, упаривали досуха и очищали на силикагеле (20-30% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое затвердевало при хранении.
!Н ЯМР (ацетон-б6) δ (ррт) 7,53 (б, I = 9,1 Гц, 2Н), 7,37 (б, I = 9,0 Гц, 2Н), 7,21-7,16 (т, 2Н), б, I = 6,15 Гц, 2Н), 7,02-6,93 (т, 5Н), 5,58 (б, I = 5,4 Гц, 1Н), 4,55 (ΐ, I = 5,8 Гц, 1Н), 4,45 (ббб, I = 5,6, 3,7, 3,6), 3,97 (ббб, I = 12,3, 5,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,90 (ббб, I = 12,3, 5,6, 3,8 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н16С1Е^О4 (М+Н+): 432,1, обнаружено: 432,0.
Пример 49. (48,5В)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-(3-гидроксифенил)оксазолидин-2-он
- 40 017696
(48,5К)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он (пример 91) растворяли в дихлорметане, охлаждали до -78°С и обрабатывали трибромидом бора (1М раствор, 2,1 экв.). Через 10 мин охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию затем гасили водой, экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом магния, отфильтровывали, концентрировали и очищали на силикагеле (2-5% метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ацетон-б6) δ (ррт) 8,36 (8, 1Н), 7,42 (б, ί = 9,1 Гц, 2Н), 7,23 (б, ί = 9,0 Гц, 2Н), 7,09 (ΐ, ί = 7,9 Гц, 1Н), 6,85-6,81 (т, 4Н), 6,77 (б, ί = 7,6 Гц, 1Н), 6,74 (т, 1Н), 6,67 (бб, ί = 8,1, 2,4 Гц, 1Н), 5,39 (б, ί = 5,2 Гц, 1Н), 4,49 (ΐ, ί = 5,9 Гц, 1Н), 4,36 (ббб, ί = 5,6, 3,7, 3,4), 3,96 (ббб, ί = 12,4, 5,7, 3,6 Гц, 1Н), 3,85 (ббб, ί = 12,3, 5,6, 3,8 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н18СШО5 (М+Н+): 411,1, обнаружено: 410,0.
Пример 52. (48,58)-5-((2-(Диметиламино)этиламино)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3метоксифенил)оксазолидин-2-он
О О
Стадия А. (48,5К)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(гидроксиметил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он (пример 91) (130 мг, 0,31 ммоль) растворяли в дихлорметане и обрабатывали триэтиламином (ТЭА, 0,1 мл, 0,62 ммоль) и затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли метансульфонилхлорид (0,025 мл, 0,32 ммоль) и через 30 мин реакцию гасили 3 мл 1М раствора НС1 и разбавляли дихлорметаном. После экстракции дихлорметаном органические слои объединяли, сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Продукт использовали далее без дополнительной очистки.
Стадия Б. Продукт стадии А (0,04 ммоль) растворяли в ДМФА (0,5 мл) и обрабатывали Ν,Νдиметилэтилендиамином (0,4 ммоль) при 100°С в течение ночи. Охлажденный раствор затем очищали препаративной ЬС-М8 (С-18, 10-90% АС^/вода (0,05% ТФУК) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (ацетон-б6) δ (ррт) 7,53-7,49 (т, 2Н), 7,38-7,36 (т, 2Н), 7,30 (ΐ, ί = 7,9 Гц, 1Н), 7,06 (ΐ, ί = 2,0 Гц, 1Н), 7,01 (б, ί = 7,7 Гц, 1Н), 6,98-6,94 (т, 4Н), 6,90-6,88 (т, 1Н), 5,61 (б, ί = 5,6 Гц, 1Н), 4,89 (ббб, ί = 6,5, 5,6, 5,6 Гц, 1Н), 3,93-3,83 (т, 2Н), 3,89-3,74 (т, 9 Н), 3,10 (Ьг 8, 6Н), 2,10-2,05 (закрытый растворителем); ВЭЖХ-М8 рассчитано С27Н30СШ3О4 (М+Н+): 496,2, обнаружено: 496,2.
Пример 64. (48,58)-5-((4-Ацетилпиперазин-1-ил)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он
Стадия А. (48,5К)-Метил 4-(3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-карбоксилат (полученный в соответствии с примером 39 из (Е)-метил 3-(3,5-дифторфенил)акрилата) (11 ммоль) растворяли в метаноле (70 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли NаВН4 (407 мг, 11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем гасили 0,1М раствором НС1 (20 мл) и концентрировали на 80-90% на роторном испарителе. Содержимое затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Использовали далее без очистки.
- 41 017696
Стадия Б. Продукт стадии А растворяли в дихлорметане (до концентрации 0,2М) и обрабатывали 3,4-дигидро-2Н-пираном (1,2 экв.) и каталитическим количеством η-толуолсульфоновой кислоты (0,1 экв.). Через 2 ч реакцию гасили водн. раствором бикарбоната натрия и разбавляли дихлорметаном и переносили в воронку для экстракции. Органические слои удаляли, водный слой экстрагировали один раз дихлорметаном и объединенные органические слои сушили, отфильтровывали, концентрировали и очищали на силикагеле с помощью 40% этилацетат/гексан 50% этилацетат/гексан с получением чистого продукта.
Стадия В. Реакцию осуществляли, как описано в примере 39 (стадия В), используя 4-хлор-1йодбензол вместо 1-(4-йодфенокси)-4-хлорбензола. Сырой продукт очищали на силикагеле (30% этилацетат/гексан) с получением целевого продукта.
Стадия Г. Группу ТНР удаляли в стандартных условиях (Т.^. Огеепе и Р.О.М. \УШ5. РгоЮсЦус дгоирв ίη Огдашс 8уп!йе515, 1999).
Стадии Д и Е. Указанное в заголовке соединение получали мезилированием с последующим нуклеофильным замещением 1-ацетилпиперизином, используя способы, описанные в примере 52, с получением продукта в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (ацетон-а6) δ (ррт) 7,51-7,49 (т, 2Н), 7,35-7,32 (т, 2Н), 7,24-7,22 (т, 2Н), 7,00 («, 1 = 9,1, 2,3 Гц, 1Н), 5,63 (а, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 4,65 (ааа, 1 = ааа, 1 = 6,5, 5,4, 3,2 Гц, 1Н), 3,81-3,58 (т, 5Н), 3,28-3,16 (т, 4Н), 2,07 (частично набл. 5, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н22С1Е2^О3 (М+Н+): 450,1, обнаружено:
450,1.
Пример 72. (48,5В)-5-((Бензилокси)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он
(48,5В)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (0,08 ммоль), полученный в соответствии со способом, описанным в примере 64, в дихлорметане (1 мл) обрабатывали бензилтрихлорацетимидатом (0,09 ммоль) и каталитическим количеством трифторметансульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем очищали на силикагеле (1030% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ацетон-а6) δ (ррт) 7,82 (5, 1Н), 7,74 (а, 1 = 7,6 Гц, 1Н) 7,68 (а, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,65-7,61 (т, 1Н), 7,54-7,52 (т, 2Н), 7,37-7,28 (т, 6Н), 5,72 (а, 1 = 5,3 Гц, 1Н), 4,71-4,62 (т, 3Н), 3,95 (а, 1 = 3,8 Гц, 2Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С24Н19С1Е3ЫО3 (М+Н+): 462,1, обнаружено: 461,9.
Пример 83. (48,5В)-3-(5-(4-Хлорфенокси)пиразин-2-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он
(48,5В)-4-(3-(Трифторметил)фенил)-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил)оксазолидин-2-он (полученный, как описано в примере 64, стадии А и Б) (54 мг, 0,16 ммоль) добавляли в реакционную колбу объемом 10 мл с винтовой крышкой и загружали ацетонитрил (0,5 мл), 2-(4-хлорфенокси)-5бромпиразин (47 мг, 0,16 ммоль), йодид меди(1) (14 мг, 0,074 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (0,014 мл, 0,15 ммоль) и карбонат калия (44 мг, 0,32 ммоль). Сосуд закрывали, вакуумировали и насыщали азотом дважды и затем нагревали при 110°С в микроволновой печи в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 1М раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого промежуточного соединения, которое немедленно растворяли в метаноле (5 мл) и обрабатывали избытком толуолсульфоновой кислоты в течение 1 ч. Реакцию гасили 1 мл триэтиламина, затем концентрировали досуха и очищали на силикагеле (30% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ацетон-а6) 600 МГц δ (ррт) 8,91 (а, 1 = 1,3 Гц, 1Н), 8,05 (а, 1,3 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,76 (а, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,67 (а, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,63 (ΐ, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,43 (а, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,18 (а, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 5,86 (а, 1 = 5,0 Гц, 1Н), 4,61 (ааа, 1 = 5,4, 3,5, 3,0, 1Н), 4,58 (ΐ, 1 = 5,7 Гц, 1Н), 4,02 (ааа, 1 = 12,4, 5,5,
3,5 Гц, 1Н), 3,94 (ааа, 1 = 12,3, 5,9, 3,5 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С^Н^СШ^О^ (М+Н+): 466,1, обнаружено 466,1.
Пример 84. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-((4-(3-фторфенил)-1Н-1,2,3триазол-1-ил)метил)оксазолидин-2-он
- 42 017696
(48,5К)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-(гидроксиметил)оксазолидин-2-он (из иримера 72) иревращали в (48,58)-5-(азидометил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)оксазолидин2-он, как оиисано в иримере 34. Азид (0,076 ммоль) затем растворяли в смеси трет-бутанол: вода (2:1, 0,5 мл) и обрабатывали 3-фторфенилацетиленом (0,076 ммоль), затем иентагидратом сульфата меди(П) (0,4 мг) и аскорбатом натрия (0,75 мг). После иеремешивания в течение 2 ч реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом, сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Очистка на силикагеле (30% этилацетат/гексан) ириводила к иолучению указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (ацетон-б6) δ (ррт) 8,57 (к, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,79 (б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,72-7,70 (т, 2Н), 7,677,63 (т, 2Н), 7,50-7,44 (т, 3Н), 7,30-7,28 (т, 2Н), 7,11 (1б, 1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 5,81 (б, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 5,225,16 (т, 2Н), 5,07 (ббб, 1 = 5,5, 5,5, 4,4 Гц, 1Н), 4,73-4,64 (т, 3Н), 4,01 (б, 1 = 3,6 Гц, 2Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С;5Н|-С1Е.-Д-|О; (М+Н+): 517,1, обнаружено: 517,1.
Пример 87. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-5-((3-фенил-1Н-ииразол-1ил)метил)оксазолидин-2-он
Аналогично иримеру 73 обработкой 3-фенил-1Н-ииразола 1 экв. гидрида натрия в диметилформамиде, затем добавлением соответствующего мезилата, иолученного сиособами, оиисанными в иримере 52, иолучали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (ацетон-б6) δ (ррт) 7,82 (б, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,79 (б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,76-7,74 (т, 2Н), 7,71 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,67 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,62 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,42-7,40 (т, 2Н), 7,36-7,33 (т, 2Н), 7,287,26 (т, 2Н), 7,19-7,18 (т, 2Н), 5,90 (б, 1 = 4,7 Гц, 1Н), 4,95 (ц, 1 =4,6 Гц, 1Н), 4,85 (бб, 1 = 14,6, 4,6 Гц, 1Н), 4,79 (бб, 1 = 14,6, 4,7 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С26Н19С1Е3Х3О2 (М+Н+): 498,1, обнаружено:
498,1.
Пример 88. трет-Бутил-(К)-1-(((48,58)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-5ил)метилкарбамоил)-2-метилироиилкарбамат
К иеремешиваемому раствору Вос-Э-валина (12 мг, 0,06 ммоль), НАТИ (22 мг, 0,06 ммоль) и БЕА (29 мкл, 0,16 ммоль) в ацетонитриле (0,2 мл) добавляли амин (20 мг, 0,05 ммоль) в 0,1 мл ацетонитрила. Реакционную смесь иеремешивали в течение 3 ч до окончания ио данным ТСХ и затем разбавляли насыщенным водн. раствором ИН4С1 и этилацетатом. Органический слой иромывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Очищали на силикагеле (0-5% метанол/дихлорметан) с иолучением указанного в заголовке соединения (30 мг, 100%) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (СБС13) δ (ррт) 7,34-7,37 (т, 4Н), 7,28-7,33 (т, 3Н), 7,22-7,25 (т, 2Н), 6,83-6,88 (т, 4Н), 6,58 (ΐ, 1Н, 1 = 6,1 Гц), 5,12 (б, 1Н, 1 = 7,2 Гц), 4,89 (б, 1Н, 1 = 6,8 Гц), 4,42 (ббб, 1Н, 1 = 7,3, 3,8, 3,8 Гц), 3,93-4,00 (т, 2Н), 3,59 (б, 1Н, 1 = 14,1 Гц), 2,19 (к, 1Н, 1 = 6,8 Гц), 1,38 (к, 9Н), 0,97 (б, 3Н, 1 = 6,8 Гц), 0,90 (б, 3Н, 1 = 6,8 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С32Н36СШ3О6 (М+Н+): 594,2, обнаружено: 594,2.
Пример 89. (2К)-Х-(((48,58)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-фенилоксазолидин-5-ил)метил)
ТФУК (20 мкл) добавляли к охлажденному (0°С) раствору Вос-амина (25 мг, 0,04 ммоль) в дихлор- 43 017696 метане (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин до окончания по данным ТСХ и гасили насыщенным раствором NаНСОз. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Очистка ВЭЖХ (0-90% ацетонитрил/вода) приводила к получению указанного в заголовке соединения (11 мг, 53%) в виде белой пленки.
Ή ЯМР (СПС13) δ (ррт) 8,18 (Ьг δ, 1Н), 7,21-7,37 (т, 9Н), 6,83-6,86 (т, 4Н), 5,13 (ά, 1Н, 1 = 6,3 Гц), 4,46-4,50 (т, 1Н), 3,82-3,89 (т, 1Н), 3,62-3,68 (т, 1Н), 3,48 (Ьг δ, 1Н), 2,31-2,39 (т, 1Н), 1,0 (ά, 3Н, 1 = 7,0 Гц), 0,86 (ά, 3Н, 1 = 6,9 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С27Н28СШ3О4 (М+Н+): 494,2, обнаружено: 494,2.
Пример 99. (48,5К)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-он
Раствор (48,5К)-морфолин-2-оксо-4-фенилоксазолидин-5-карбоксамида (полученного способом, описанным в примере 39, из (Е)-1-морфолино-3-фенилпроп-2-ен-1-она) (131 мг, 0,47 ммоль), арилйодида (155 мг, 0,47 ммоль), Си1 (14 мг, 0,07 ммоль) и карбоната калия (118 мг, 0,85 ммоль) в сухом ацетонитриле (0,6 мл) насыщали азотом в колбе с винтовой крышкой. Добавляли диамин (15 мкл, 0,14 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, отфильтровывали через короткий слой силикагеля и концентрировали. Очищали на силикагеле (0-40% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (СБС13) δ (ррт) 7,33-7,37 (т, 7Н), 7,23-7,27 (т, 2Н), 6,85-6,91 (т, 4Н), 6,09 (ά, 1Н, 1 = 5,8 Гц), 4,87 (ά, 1Н, 1 = 5,8 Гц), 3,81-3,86 (т, 1Н), 3,67-3,78 (т, 5Н), 3,51-3,57 (т, 1Н), 3,42-3,49 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С26Н23СШ2О5 (М+Н+): 479,1, обнаружено: 479,1.
Пример 101. (48,5К)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-((фенилтио)метил)оксазолидин-2-он
((48,5К)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилметансульфонат (0,3 ммоль, полученный способами, описанными в примере 34) растворяли в этаноле (1,5 мл) и обрабатывали бензолтиолом (0,6 ммоль) и триэтиламином (0,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 8 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали 1М раствором НС1 и затем очищали на силикагеле (10-30% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (СПС13) δ (ррт) 7,31-7,37 (т, 5Н), 7,24-7,29 (т, 5Н), 7,08 (ά, 1Н, 1 = 7,7 Гц), 6,97-7,04 (т, 2Н), 6,86-6,91 (т, 4Н), 5,21 (ά, 1Н, 1 = 4,0 Гц), (άάά, 1Н, 1 = 8,4, 4,0, 4,0 Гц), 3,46 (άά, 1Н, 1 = 14,2, 3,9 Гц), 3,22 (άά, 1Н, 1 = 14,2, 8,7 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С28Н21С1Е^38 (М+Н+): 506,1, обнаружено 506,1.
Пример 106. (48,5К)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-((фенилсульфонил)метил)оксазолидин-2-он о
(48,5К)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-4-(3-фторфенил)-5-((фенилтио)метил)оксазолидин-2-он (пример 101, 0,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл) и обрабатывали м-хлорпербензойной кислотой (77%, 1,2 ммоль, 4 экв.) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водн. раствором бикарбоната натрия и затем раствором метабисульфита натрия (2х). Органические слои сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали досуха. Продукт очищали на силикагеле (30% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ацетон-ά^ δ (ррт) 7,95 (ά, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 7,79-7,75 (т, 1Н), 7,68-7,64 (т, 2Н), 7,49-7,44 (т, 3Н), 7,38-7,31 (т, 4Н), 7,16-7,11 (άΐ, 1 = 8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,97-6,93 (т, 4Н), 5,61 (ά, 1 = 5,6 Гц, 1Н), 4,81 (άά,
- 44 017696 = 11,9, 5,3 Гц, 1Н), 4,14-4,02 (т, 2Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано СЛΙ;·(Ί1;Ν0,8 (М+Н+) 538,1, обнаружено
538,1.
Пример 109. (48,5В)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(хлорметил)-4-(3-фторфенил)оксазолидин-2-он
К раствору мезилата, полученного способами, описанными в примере 34 (35 мг, 0,07 ммоль), и триэтиламина (0,125 мл, 0,9 ммоль) в ДМФА (0,3 мл) добавляли гидрохлорид метиламиноацетонитрила (76 мг, 0,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 3 ч. После охлаждения и разбавления водой и этилацетатом органические слои промывали последовательно 1М раствором НС1, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Очистка ВЭЖХ (0-90% ацетонитрил/вода) приводила к получению 16 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (ацетон-б6) δ (ррт) 7,52-7,56 (т, 2Н), 7,47 (ббб, 1Н, 1 = 8,1, 8,1, 6,0 Гц), 7,31-7,42 (т, 4Н), 7,10-7,15 (т, 1Н), 6,95-6,99 (т, 4Н), 5,55 (б, 1Н, 1 = 4,8 Гц), 4,75 (ф 1Н, 1 = 4,4 Гц), 4,10-4,17 (т, 2Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н16С12ΕNОз (М+Н+): 432,1, обнаружено: 432,1.
Пример 135. №((48,58-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)бензолсульфонамид
Гидрид натрия (9 мг, 0,21 ммоль) добавляли к охлажденному (0°С) раствору бензолсульфонамида (34 мг, 0,21 ммоль) в ДМФА (1 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли мезилат (из (48,5В)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-5(гидроксиметил)оксазолидин-2-она) (72 мг 0,18 ммоль), охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь нагревали при 80°С при перемешивании в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили насыщенным водным раствором №Н4С1. Добавляли этилацетат и органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали. Очистка ВЭЖХ (0-90% ацетонитрил/вода) приводила к получению указанного в заголовке соединения (10 мг, 12%) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (ацетон-б6) δ (ррт) 7,91-7,94 (т, 2Н), 7,66-7,70 (т, 1Н), 7,59-7,63 (т, 2Н), 7,47-7,50 (т, 2Н), 7,42-7,46 (т, 1Н), 7,30-7,34 (т, 2Н), 7,28 (б, 1Н, 1 = 7,8 Гц), 7,24 (ббб, 1Н, 1 = 9,7, 2,5, 2,5 Гц), 7,19 (ΐ, 1Н, 1 =
6,5 Гц), 7,08-7,13 (т, 1Н), 5,60 (б, 1Н, 1 = 5,8 Гц), 4,49 (ббб, 1Н, 1 = 5,7, 4,6, 4,6), 3,46-3,50 (т, 2Н). ВЭЖХМ8 рассчитано С22Н18С1Е№048 (М+Н+): 461,1, обнаружено: 461,1.
Пример 149. (8)-3-[4-(6-Хлорпиридазин-3-илокси)фенил]-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он
- 45 017696
Стадия А. Раствор (8)-3-(4-метоксифенил)-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-она (57 мг, 0,169 ммоль), полученного из (8)-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-она и 1-йод-4-метоксибензола в тех же условиях, как описано в примере 4, в СН2С12 (1 мл) охлаждали до -78°С в бане с сухим льдом, когда к смеси по каплям добавляли ВВг3 (0,371 ммоль, 1М в СН2С12). После добавления смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию затем гасили при 0°С добавлением МеОН (0,5 мл) и разбавляли водой (2 мл). После экстракции СН2С12 (3x2 мл) объединенные органические слои концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан 0-50%) с получением целевого (8)-3-(4-гидроксифенил)-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-она (47 мг, 86%). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С16Н12Р^О3 (М+Н+) 324,1, обнаружено 324,1.
Стадия Б. Смесь (8)-3-(4-гидроксифенил)-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-она (20 мг, 0,062 ммоль), 3,6-дихлорпиридазина (18,5 мг, 0,124 ммоль) и К2СО3 (17 мг, 0,124 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь затем обрабатывали насыщенным водным раствором №Н4С1 (4 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x2 мл). Объединенные органические слои затем концентрировали и очищали препаративной ЬС/М8 с получением целевого продукта (8)-3-[4-(6-хлорпиридазин-3-илокси)фенил]-4-(3 -трифторметилфенил)оксазолидин-2-она.
1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,50-7,63 (т, 4Н), 7,47 (б, 1Н), 7,42 (б, 2Н), 7,09-7,15 (т, 3Н), 5,46 (бб, 1Н), 4,82 (ΐ, 1Н), 4,19 (бб, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С2юН13С1ВДО3 (М+Н+) 436,1, обнаружено
436,1.
Пример 151. (8)-1-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-5-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-он
Стадия А. К раствору уретана (7,76 г, 87,1 ммоль) в н-пропаноле (~100 мл) добавляли свежеприготовленный №ЮН (0,5М, 174,2 мл, 87,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем добавляли 1,3-дихлор-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (8,57 г, 43,5 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, в раствор добавляли раствор 3-трифторстирола (5,00 г, 29,0 ммоль) и (ОНР)2РНАЬ (564 мг, 0,72 ммоль) в н-пропаноле (70 мл). Сразу после добавления в смесь добавляли К2ОкО4-2Н2О (241 мг, 0,72 ммоль) в 0,5М №1ОН (2 мл) и полученный коричневатый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Желтоватую реакционную смесь затем разбавляли водой (200 мл) и выливали в отдельную воронку. После экстракции ЕЮАс (3x200 мл) объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлори
- 46 017696 да натрия и сушили (Мд8О4). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан 0%~65%) с получением целевого этилового эфира (8)-[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла ( 6,1 г, 75%).
1Η ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,58 (з, 1Η), 7,56 (б, 1Η), 7,52 (б, 1), 7,50 (ΐ, 1Η), 5,49 (б, 1Η), 4,89 (Ьг, 1Η), 4,12 (т, 2Η), 3,94 (Ьг, 1Η), 3,86 (Ьг, 1Η), 1,98 (Ьг, 1Η), 1,25 (ΐ, 3Η); ВЭЖХ-М8 рассчитано для ^2Η14Γ3ΝΟ3 (М +Η+) 228,1, обнаружено 228,1.
Стадия Б. К охлажденному льдом раствору этилового эфира [2-гидрокси-1-(3трифторметилфенил)этил]карбаминовой кислоты (6,1 г, 22,0 ммоль) в ΟΗ2Ο12 (50 мл) медленно добавляли п-толуолсульфонилхлорид (4,40 г, 23,1 ммоль) и Εΐ3Ν (3,11 г, 30,8 ммоль). После добавления смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Смесь затем выливали в воду (200 мл) и экстрагировали ΟΗ2Ο12 (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд8О4). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали на колонке (силикагель, 0~45% ЕЮАс/гексан) с получением целевого продукта 2-этоксикарбониламино-2-(3-трифторметилфенил)этилового эфира (8)-толуол-4-сульфоновой кислоты в виде бесцветного масла (7,5 г, 79%).
1Η ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,64 (б, 2Η), 7,53 (т, 1Η), 7,43 (т, 3Н), 7,27 (б, 2Η), 5,40 (Ьг, 1Н), 5,03 (т, 1Н), 4,31 (бб, 1Η), 4,21 (бб, 1Η), 4,14 (φ 2Η), 2,43 (з, 3Η), 1,26 (ΐ, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для ^9Η20Γ3ΝΟ58 (М+Н+) 432,1, обнаружено 432,1.
Стадия В. К раствору 2-этоксикарбониламино-2-(3-трифторметилфенил)этилового эфира (8)толуол-4-сульфоновой кислоты (7,50 г, 17,4 ммоль) в ДМФА (70 мл) добавляли Ν;ιΝ3 (1,70 г, 26,1 ммоль). Суспензию затем нагревали при 70°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Основную часть ДМФА удаляли в вакууме и полученный остаток обрабатывали водой (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд8О4). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали на колонке (силикагель, ЕЮАс/гексан 0%~45%) с получением целевого продукта этилового эфира (8)-[2-азидо-1-(3-трифторметилфенил)этил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла (4,6 г, 88%).
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,56 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 5,29 (Ьг, 1Н), 4,98 (т, 1Η), 4,13 (т, 2Н), 3,73 (ς, 1Η), 3,67 (Φ 2Η), 1,25 (ΐ, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для ^Η^Ν^ (М+Н+) 303,1, обнаружено
303.1.
Стадия Г. К раствору этилового эфира (8)-[2-азидо-1-(3-трифторметилфенил)этил]карбаминовой кислоты (4,60 г, 15,2 ммоль) в ΕΐΟΗ (200 мл) добавляли 10% Рб/С (~200 мг). Полученную смесь затем дегазировали и насыщали Н2 и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 14 ч. Смесь затем отфильтровывали через слой целита для удаления Рб/С и промывали ΕΐΟΗ (3x10 мл). Фильтрат концентрировали с получением сырого этилового эфира (8)-[2-амино-1-(3трифторметилфенил)этил]карбаминовой кислоты (~4,0 г, 95%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Сырой этиловый эфир (8)-[2-амино-1-(3-трифторметилфенил)этил]карбаминовой кислоты с описанной выше стадии растворяли в безводном ΕΐΟΗ (100 мл). В раствор добавляли п-анизальдегид (2,07 г, 15,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем добавляли №1ΒΗ4 (0,82 г, 21,8 ммоль) при 0°С. Смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, остаток обрабатывали насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд8О4). После удаления сушильного агента раствор концентрировали с получением сырого этилового эфира (8)-[2-(4-метоксибензиламино)-1-(3-трифторметилфенил)этил] карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла (~6,0 г), которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Сырой материал, полученный выше (6,0 г), растворяли в ДМФА (75 мл) и переносили в реакционный сосуд для микроволнового излучения и нагревали при 220°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Растворитель ДМФА удаляли в вакууме и остаток обрабатывали водой (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд8О4). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали на колонке (силикагель, ЕЮАс/гексан 0%~85%) с получением целевого продукта (8)-1-(4-метоксибензил)-4-(3трифторметилфенил)имидазолидин-2-она в виде бесцветного масла (4,7 г, 92%).
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,51 (т, 4Η), 7,18 (б, 2Н), 6,85 (б, 2Н), 5,22 (Ьг, 1Н), 4,79 (ΐ, 1Η), 4,40 (б, 1Н), 4,27 (б, 1Η), 3,79 (з, 3Н), 3,68 (ΐ, 1Η), 3,05 (бб, 1Η); ВЭЖХ-М8 рассчитано для ^8ΗΠΓ3Ν2Ο2 (М+Н+)
351.1, обнаружено 351,1.
Стадия Д. Смесь (8)-1-(4-метоксибензил)-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-она (1,7 г, 4,86 ммоль), 4-(4-хлорфенокси)йодбензола, (1,77 г, 5,35 ммоль), Си! (93 мг, 0,49 ммоль), транс-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамина (119 мг, 0,97 ммоль) и К3РО4 (2,06 г, 9,72 ммоль) в ДМФА (17 мл) дегазировали и нагревали при 110°С в атмосфере Ν2 в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной тем
- 47 017696 пературы смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд804). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан 0%~80%) с получением целевого продукта (8)-3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(4метоксибензил)-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-она (пример 154) в виде белого твердого вещества (2,1 г, 78%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,51 (т, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,34 (ά, 2Н), 7,23 (т, 4Н), 6,87 (т, 6Н), 5,17 (άά, 1Н), 4,53 (ά, 1Н), 4,37 (ά, 1Н), 3,79 (§, 3Н), 3,76 (ί, 1Н), 3,07 (άά, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С30Н24С1Е^203 (М+Н+) 553,1, обнаружено 553,1.
Стадия Е. (8)-3-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-1-(4-метоксибензил)-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-он (2,1 г, 3,8 ммоль) обрабатывали ТФУК (15 мл) при комнатной температуре в течение 14 ч. Избыток ТФУК удаляли в вакууме и остаток обрабатывали насыщенным водным раствором NаΗС03 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд804). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан 0%-70%) с получением целевого продукта (8)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-она в виде белых кристаллов (1,5 г, 91%).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,45-7,58 (т, 4Н), 7,29 (ά, 2Н), 7,23 (ά, 2Н), 6,87 (т, 4Н), 5,34 (άά, 1Н), 4,82 (Ьг, 1Н), 4,01 (ί, 1Н), 3,35 (άά, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для СА 1СП; ;\ 0; (М+Н+) 433,1, обнаружено 433,1.
Пример 153. (8)-3-[6-(4-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он
Стадия А. К раствору 5-бром-2-фторпиридина (176 мг, 1,00 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли 4хлорфенол (141 мг, 1,1 ммоль) и К2С03 (209 мг, 1,5 ммоль). Полученную смесь затем нагревали при 85°С и перемешивали в течение 14 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали насыщенным водным раствором N^01 (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд804). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан 0%-30%) с получением целевого продукта 5-бром-2-(4-хлорфенокси)пиридина (220 мг, 78%). ВЭЖХ-М8 рассчитано для СцН7ВгСШ0 (М+Н+) 283,9, обнаружено 283,9.
Стадия Б. (8)-3-[6-(4-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он получали из (8)-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-она и 5-бром-2-(4-хлорфенокси)пиридина в тех же условиях, как описано в примере 4.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,03 (άά, 1Н), 7,88 (ά, 1Н), 7,62 (ά, 1Н), 7,45-7,55 (т, 3Н), 7,3 (ά, 2Н), 7,01 (ά, 2Н), 5,40 (άά, 1Н), 4,85 (ί, 1Н), 4,24 (άά, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С1 Ι·,(ΊΕ;\;0; (М+Н+)
435,1, обнаружено 435,1.
Пример 155. (8)-3-[5-(4-Хлорфенокси)пиразин-2-ил]-4-(3 -трифторметилфенил)оксазолидин-2-он
Стадия А. Смесь 5-амино-2-бромпиразина (2,0 г, 11,5 ммоль), 4-хлорфенола (1,61 г, 12,5 ммоль), С82С03 (5,0 г, 15,4 ммоль), Си1 (0,21 г, 1,1 ммоль), Ν,Ν-диметилглицина (0,11 г, 1,1 ммоль) в диоксане (22
- 48 017696 мл) дегазировали и нагревали при 115°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли Е(ОАс (200 мл) и водой (200 мл). Твердое вещество удаляли фильтрацией и промывали Е(ОАс (2x10 мл). Фильтрат помещали в отдельную воронку для экстракции (Е(ОАс, 3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд8О4). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан 0%~45%) с получением целевого продукта 5-(4хлорфенокси)пиразин-2-иламина (1,8 г, 74%). ВЭЖХ-М8 рассчитано для СюН8СШ3О (М+Н+) 222,0, обнаружено 222,0.
Стадия Б. К смеси 5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-иламина (1,0 г, 4,52 ммоль), СиВг (0,65 г, 4,52 ммоль) и СиВг2 (3,03 г, 13,6 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 0°С по каплям добавляли трет-бутилонитрит (1,4 г, 13,6 ммоль). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, выливали в 0,05Ν водный раствор НС1 (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд8О4). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, Е(ОАс/гексан 0%~30%) с получением целевого продукта 2-бром-5-(4-хлорфенокси)пиразина в виде желтоватых кристаллов (1,2 г, 93%). ВЭЖХ-М8 рассчитано для СюН6ВгСШ2О (М+Н+) 284,9, обнаружено 284,9.
Стадия В. (8)-3-[5-(4-Хлорфенокси)пиразин-2-ил]-4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-он получали из 4-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2-она и 2-бром-5-(4-хлорфенокси)пиразина, используя те же условия, как описано в примере 4.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8,98 (б, 1Н), 7,95 (б, 1Н), 7,47-7,62 (т, 4Н), 7,34 (б, 2Н), 7,04 (б, 2Н), 5,82 (бб, 1Н), 4,88 (I, 1Н), 4,35 (бб, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С20Н13С1Б3№!О3 (М+Н+) 436,1, обнаружено 436,1.
Пример 163. (8)-3-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-1-(2-метансульфонилэтил)-4-(3-трифторметилфенил) имидазолидин-2-он
Раствор (8)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-она (1,5 г, 3,47 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) охлаждали до 0°С в ледяной бане, когда к раствору порциями добавляли NаН (194 мг, 60% в минеральном масле, 4,86 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем в смесь добавляли раствор винилметилсульфона (736 мг, 6,94 ммоль) в ДМФА (5 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Смесь затем выливали в 10% водный раствор ΝΉ4Ο (~300 мл) и экстрагировали Е(ОАс (3x100). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд8О4). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан 0%-100%) с получением целевого продукта (8)-3-[4-(4хлорфенокси)фенил]-1-(2-метансульфонилэтил)-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-она в виде белого твердого вещества (1,18 г, 63%) с извлекаемым исходным материалом (8)-1-[4-(4хлорфенокси)фенил]-5-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-она (~300 мг).
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,45-7,58 (т, 4Н), 7,29 (б, 2Н), 7,23 (б, 2Н), 6,87 (т, 4Н), 5,27 (бб, 1Н), 4,07 (I, 1Н), 3,80-4,10 (т, 2Н), 3,28-3,40 (т, 3Н), 3,01 (8, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С25Н22С1Е^2О48 (М+Н+) 539,1, обнаружено 539,1.
Пример 164. (8)-2-(3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин1-ил)этансульфонамид
- 49 017696
Стадия А. К раствору 2-хлорэтансульфонилхлорида (223 мг, 1,37 ммоль) в безводном СН2С12 (3 мл) при 0°С добавляли бис-(4-метоксибензил)амин (370 мг, 1,44 ммоль), затем Ε!3Ν (304 мг, 3,01 ммоль). После добавления смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Смесь затем выливали в воду (5 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x5 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, Е!ОАс/гексан 0%~30%) с получением целевого продукта ^№бис(4-метоксибензил)этенсульфонамида в виде бесцветного масла (300 мг, 63%).
Стадия Б. (8)-2-(3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)-Ц№бис(4-метоксибензил)этансульфонамид получали способами, описанными в примере 163. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С40Н3-С1Е3№,О68 (М+Н+) 780,2, обнаружено 780,2.
Стадия В. Раствор (8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ц№бис(4-метоксибензил)этансульфонамида (2,2 г, 2,82 ммоль) в ТФУК (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Избыток ТФУК удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (30 мл) и экстрагировали Е!ОАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд8О4). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, Е!ОАс/гексан 0%-90%) с получением целевого продукта (8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этансульфонамида в виде белого твердого вещества (1,2 г, 83%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,55-7,62 (т, 3Н), 7,48 (!, 1Н), 7,24 (б, 2Н), 7,22 (б, 2Н), 6,85 (т, 4Н), 5,47 (к, 2Н), 5,28 (бб, 1Н), 3,90-4,03 (т, 3Н), 3,40 (бб, 1Н), 3,28-3,35 (т, 2Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С24Н21С1Р^3О48 (М+Н+) 540,1, обнаружено 540,1.
Пример 165. 2-(3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)уксусная кислота
К раствору этил-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)ацетата (12,0 мг, 0,023 ммоль) в Е!ОН (0,5 мл) добавляли 1Ν водный раствор №ЮН (115 мкл, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной БС/М8 с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н22С1Р3^О4 (М+Н+) 491,1, обнаружено 491,1.
Пример 166. 1-((1Н-Тетразол-5-ил)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он
К раствору 2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)ацетонитрила (21,8 мг, 0,046 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) добавляли NаNз (60 мг, 0,92 ммоль) и N^01
- 50 017696 (49 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 220°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. После охлаждения до комнатной температуры и удаления растворителя остаток очищали препаративной ЬС/М8 с получением указанного в заголовке соединения;
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,58-7,45 (т, 4Н), 7,26 (б, 2Н), 7,19 (б, 2Н), 6,87 (т, 4Н), 5,24 (бб, 1Н), 4,95 (б, 1Н), 4,69 (б, 1Н), 4,10 (ΐ, 1Н), 3,48 (бб, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С24Н18С1Е3УЮ2 (М+Н+)
515,1, обнаружено 515,1.
Пример 167. 2-(3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)-№пропилацетамид
К раствору 2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)уксусной кислоты (16,0 мг, 0,0326 ммоль), НАТИ (18,6 мг, 0,0489 ммоль) и изоР^2NЕΐ (17,0 мкл, 0,0978 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли пропиламин (5,36 мкл, 0,0652 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной ЬС/М8 с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С27Н25С1Е;№Оз (М +Н+) 532,2, обнаружено 532,2.
Пример 169. 2-(2-(3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-
трет-Бутил-2-(2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1 ил)ацетамидо)ацетат (20,0 мг, 0,0332 ммоль) растворяли в смеси растворителей ДХМ (0,4 мл) и ТФУК (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной ЬС/М8 с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н21С1Е3^О5 (М+Н+) 548,1, обнаружено 548,1.
Пример 172. 3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он
Стадия А. К раствору 1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-она (300 мг, 0,69 ммоль) в ДМФА (3,5 мл) при 0°С медленно добавляли NаН (60% дисперсия в минеральном масле, 33,3 мг, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (208 мкл, 1,38 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили Н2О (40 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили Мд8О4. После удаления сушильного агента и растворителя сырой 3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран2-илокси)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Б. Сырой продукт со стадии растворяли в МеОН (3,5 мл), и добавляли пТ8А (6,6 мг, 0,035 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем раствори
- 51 017696 тель удаляли. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (40-90% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (271 мг, 82% с двух стадий) в виде бесцветного маслянистого продукта;
'|| ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,57-7,44 (т, 4Н), 7,29 (ά, 2Н), 7,23 (ά, 2Н), 6,86 (т, 4Н), 5,27 (άά, 1Н), 4,06 (ΐ, 1Н), 3,85 (ΐ, 2Н), 3,55 (т, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,36 (άά, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С24Н20С1Р3^О3 (М+Н+) 477,1, обнаружено 477,1.
Пример 173. 1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-имин
Стадия А. Раствор №(2-(4-(4-хлорфенокси)фениламино)-2-(3-(трифторметил)фенил)этил)-4метилбензолсульфонамида (358 мг, 0,638 ммоль) и фенола (180 мг, 1,92 ммоль) в 30 вес.% НВг в уксусной кислоте (3,5 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры большую часть растворителя удаляли в вакууме. Остаток затем гасили холодным насыщенным водным раствором №1НСО3, (40 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой с получением №-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3(трифторметил)фенил)этан-1,2-диамина (128 мг, выход 49%) в виде светло-желтого маслянистого продукта.
Стадия Б. К раствору №-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)этан-1,2-диамина (20,0 мг, 0,0492 ммоль) в ЕЮН (0,5 мл) добавляли цианобромид (6,2 мг, 0,0590 ммоль) и ТЭА (8,22 мкл, 0,0590 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, затем растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной ЬС/М8 с получением указанного в заголовке соединения;
'|| ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,65-7,50 (т, 4Н), 7,33 (ά, 2Н), 7,01 (ά, 2Н), 6,94 (т, 4Н), 5,24 (άά, 1Н), 4,30 (ΐ, 1Н), 3,79 (άά, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н17С1Р3№Ю (М +Н+) 432,1, обнаружено 432,1.
Пример 174. 1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-тион
К раствору №-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)этан-1,2-диамина (127 мг, 0,312 ммоль) в ЕГОН (2,0 мл) добавляли С82 (188 мкл, 3,12 ммоль) и изоРг2№Г (272 мкл, 1,56 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи, затем растворитель удаляли. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-40% ЕГОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (95,9 мг, 69% выход) в виде белого твердого продукта; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н16С1Р^2О8 (М+Н+) 449,1, обнаружено 449,1.
Пример 175. 2-(3 -(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)этилметансульфонат
К раствору 3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-она (340 мг, 0,713 ммоль) в ДХМ (3,5 мл) при 0°С добавляли М§С1 (111 мкл, 1,43 ммоль) и ТЭА (199 мкл, 1,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляли. Остаток переносили в Н2О (40 мл) и экстрагировали ЕГОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (20-70% ЕГОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (337 мг, 85% выход) в виде бесцветного маслянистого продукта; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С25Н22С1Р3^О58 (М+Н+) 555,1, обнаружено 555,1.
Пример 176. 1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-она оксим
- 52 017696
Стадия А. К раствору 1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2тиона (10,0 мг, 0,0223 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли Ме1 (6,94 мкл, 0,111 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, затем растворитель удаляли. Сырой 1-(4-(4хлорфенокси)фенил)-2-(метилтио)-5-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н18С1Е34О8 (М+Н+)
463,1, обнаружено 463,1.
Стадия Б. К раствору сырого продукта с предыдущей стадии в МеОН (0,5 мл) добавляли
NН2ОН·НС1 (7,7 мг, 0,111 ммоль) и К2СО3 (15,4 мг, 0,111 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, затем растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н17С1Е3^О2 (М+Н+) 448,1, обнаружено 448,1.
Пример 177. 3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он
Раствор 2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этилметансульфоната (10,0 мг, 0,0180 ммоль) в МеОН (0,3 мл) нагревали при 60°С в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищали препаративной ЬС/М8 с получением указанного в заголовке соединения;
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,56-7,44 (т, 4Н), 7,30 (б, 2Н), 7,23 (б, 2Н), 6,86 (т, 4Н), 5,22 (бб, 1Н), 4,07 (ΐ, 1Н), 3,57 (т, 3Н), 3,49 (т, 1Н), 3,36 (бб, 1Н), 3,34 (к, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С25Н22С1Е;Ц2Оз (М+Н+) 491,1, обнаружено 491,1.
Пример 178. 3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1-(2-(2-гидроксиэтиламино)этил)-4-(3-(трифторметил) фенил)имидазолидин-2-он
К раствору 2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)этилметансульфоната (12,0 мг, 0,0216 ммоль) в ТГФ (0,3 мл) добавляли 2-аминоэтанол (6,53 мкл, 0,108 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, затем растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной ЬС/М8 с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н25С1Ез^Оз (М+Н+) 520,2, обнаружено 520,2.
Пример 181. 2-(3 -(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)этилкарбамат
К раствору 3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-она (10,0 мг, 0,021 ммоль) в ДХМ (0,3 мл) добавляли цианат натрия (5,5 мг, 0,084 ммоль) и ТФУК (6,46 мкл, 0,084 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем раство
- 53 017696 ритель удаляли. Остаток очищали препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С25Н21С1рзХО4 (М+Н+) 520,1, обнаружено 520,1.
Пример 184. 3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он
трет-Бутил-4-(2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат (15 мг, 0,023 ммоль) растворяли в смеси растворителей ДХМ (0,2 мл) и ТФУК (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем растворитель удаляли. Остаток очищали препаративной ЬС/М8 с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С28Н28С1Р3ХО2 (М +Н+) 545,2, обнаружено 545,2.
Пример 185. (4К,58)-Метил-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-5-фенилимидазолидин-4-карбоксилат
Стадия А. (28,3К)-Этил-2-гидрокси-3-(4-метилфенилсульфонамидо)-3-фенилпропаноат получали из этилциннамата, используя условия асимметричного аминогидроксилирования (АА) Шарплесса, описанные в статье Ь1, 6.; СРапд, Н.-Т.; §Рагр1е88, К.В., Апдеу. СРет. Ιηΐ. Еб. Епд1., 1996, 35, с. 451.
Стадия Б. (2В,3В)-Этил-3-фенил-1-тозилазиридин-2-карбоксилат получали из (28,3В)-этил-2гидрокси-3-(4-метилфенилсульфонамидо)-3-фенилпропаноата, используя условия циклодегидратации, описанные в статье КиЫп, А.Е.; §Рагр1е88, К.В., Апдеу. СРет. Ιηΐ. Еб. Епд1., 1997, 36, с. 2637.
Стадии В и Г. (4В,58)-Этил-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-5-фенил-3-тозилимидазолидин-4карбоксилат получали из (2В,3В)-этил-3-фенил-1-тозилазиридин-2-карбоксилата, используя условия, описанные в примере 7, стадии Б и В.
Стадия Д. К раствору (4В,58)-этил-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-5-фенил-3-тозилимидазолидин-4-карбоксилата (15,0 мг, 0,025 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли порошок магния (6,2 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали в закрытой колбе при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили насыщенным водным раствором №Н4С1 (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения;
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,39-7,32 (т, 7Н), 7,23 (б, 2Н), 6,86 (т, 4Н), 5,43 (б, 1Н), 5,26 (Ьг, 1Н), 4,08 (б, 1Н), 3,87 (8, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н19СШ2О4 (М+Н+) 423,1, обнаружено 423,1.
Пример 190. 3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1-(4-метоксифенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он
Реакционную колбу, загруженную 1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-оном (20,0 мг, 0,0462 ммоль), 4-йоданизолом (13,0 мг, 0,0554 ммоль), К3РО4 (19,6 мг, 0,0924 ммоль) и каталитическим количеством Си1, насыщали азотом. Пипеткой добавляли 1,4-диоксан (0,5 мл) и каталитическое количество транс-1,2-диаминоциклогексана. Реакционную смесь нагревали при 100°С
- 54 017696 в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, гасили насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (5 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (3x3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали препаративной ЬС/МБ с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-МБ рассчитано для С29Н22С1Г3^О3 (М+Н+) 539,1, обнаружено 539,1.
Пример 194. 1-(2-Аминоэтил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он
2-(3 -(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этилметансульфонат (85,0 мг, 0,153 ммоль) растворяли в смеси растворителей изоРгОН (0,5 мл) и концентрированного водного раствора аммиака (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, переносили в Н2О (10 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили МдБО4 и упаривали в вакууме с получением сырого указанного в заголовке соединения (69,7 мг, выход 96%) в виде бесцветного маслянистого продукта; ВЭЖХ-МБ рассчитано для С24Н21С1Г^3О2 (М+Н+) 476,1, обнаружено 476,1.
Пример 201. (£)-Ν-(3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1-тозил-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин2-илиден)цианамид
Стадия А. (К)-Бензил-2-гидрокси-1-(3-(трифторметил)фенил)этилкарбамат получали из 3(трифторметил)стирола, используя условия асимметричного аминогидроксилирования (АА) Шарплесса, описанные в статье Ь1, 6.; Апдей, Н.Н.; БЬагр1е88, К.В., Апдете. СЬет. Ιηΐ. Еб. Епд1., 1996, 35, с. 2813, в виде белого твердого продукта (выход 35%);
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,57-7,46 (т, 4Н), 7,36 (т, 5Н), 5,61 (б, 1Н), 5,11 (т, 2Н), 4,91 (Ьг, 1Н), 3,94 (бб, 1Н), 3,86 (бб, 1Н); ВЭЖХ-МБ рассчитано для СиНц^Оэ (М+Н+) 340,1, обнаружено 340,1.
Стадия Б. К раствору (К)-бензил 2-гидрокси-1-(3-(трифторметил)фенил)этилкарбамата (4,54 г, 13,4 ммоль) в МеОН (100 мл) медленно добавляли 10 вес.% Рб/С (454 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (баллон) в течение 1,5 ч, отфильтровывали через целит и упаривали в вакууме с получением сырого (К)-2-амино-2-(3-(трифторметил)фенил)этанола (2,70 г, выход 98%) в виде белого твердого продукта;
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,62 (δ, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,47 (ΐ, 1Н), 4,15 (бб, 1Н), 3,77 (бб, 1Н), 3,57 (бб, 1Н); ВЭЖХ-МБ рассчитано для СдН10Г^О (М+Н+) 206,1, обнаружено 206,1.
Стадия В. К раствору сырого продукта со стадии Б (1,11 г, 5,45 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (25 мл) при 0°С добавляли К2СО3 (2,26 г, 16,4 ммоль) и ТзС1 (2,60 г, 13,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Если реакция не завершалась, добавляли дополнительно К2СО3 (0,75 г, 5,45 ммоль) и ТзС1 (1,04 г, 5,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 24 ч. После удаления растворителя остаток переносили в холодный насыщенный водный раствор NаНСΟ3 (100 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили МдБО4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-35% ЕЮАс/гексан) с получением (К)-1-тозил-2-(3-(трифторметил)фенил)азиридина (1,74 г, выход 94%);
- 55 017696 !Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,88 (б, 2Н), 7,54 (т, 1Н), 7,43 (т, 3Н), 7,36 (б, 2Н), 3,81 (бб, 1Н), 3,01 (б, 1Н), 2,45 (з, 3Н), 2,39 (б, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для ^^^3^28 (М+Н+) 342,1, обнаружено
342,1.
Стадия Г. К раствору азиридинового продукта со стадии В (1,13 г, 3,31 ммоль) в ЕьО (6,6 мл) добавляли 4-(4-хлорфенокси)анилин (0,73 г, 3,31 ммоль) и Ь1С1О4 (176 мг, 1,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя сырой (8)-Ν-(2(4-(4-хлорфенокси)фениламино)-2-(3-(трифторметил)фенил)этил)-4-метилбензолсульфонамид использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Д. Сырой продукт со стадии Г растворяли в ДМФА (16,5 мл). Добавляли цианобромид (1,75 г, 16,6 ммоль) и К2СО3 (2,29 г, 16,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, переносили в Н2О (160 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4 и упаривали в вакууме.
Остаток затем растворяли в 1,4-диоксане (16,5 мл). Добавляли цианобромид (1,75 г, 16,6 ммоль) и К2СО3 (2,29 г, 16,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, переносили в Н2О (160 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (10-40% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, выход 52% с двух стадий) в виде светло-желтого твердого продукта;
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,98 (б, 2Н), 7,66 (б, 1Н), 7,53 (ΐ, 1Н), 7,43 (т, 3Н), 7,36 (з, 1Н), 7,26 (б, 2Н), 6,91 (т, 4Н), 6,85 (б, 2Н), 5,00 (бб, 1Н), 4,59 (бб, 1Н), 4,09 (бб, 1Н), 2,51 (з, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С30Н22С1ЕзШОз8 (М+Н+) 611,1, обнаружено 611,1.
Пример 203. (8)-И-(1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2илиден)цианамид
К раствору (8)-Ν-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1 -тозил-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2илиден)цианамида (1,06 г, 1,73 ммоль) в МеОН (17 мл) добавляли порошок магния (0,42 г, 17,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении в течение 45 мин. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили насыщенным водным раствором №Н4С1 (150 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (20-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г, 78% выход) в виде белого твердого продукта;
!Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,60 (т, 1Н), 7,51 (т, 3Н), 7,27 (б, 2Н), 7,15 (б, 2Н), 6,88 (т, 4Н), 6,65 (Ьг, 1Н), 5,40 (бб, 1Н), 4,21 (ΐ, 1Н), 3,63 (бб, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н16С1Е3ШО (М+Н+) 457,1, обнаружено 457,1.
Пример 208. (8)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-4-(3-(трифторметил) фенил)имидазолидин-2-он
Стадия А. К раствору (8)-3-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)пропилметансульфоната (2,22 г, 3,90 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли №8СН3 (0,55 г, 7,80 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали
- 56 017696 до комнатной температуры, переносили в Н2О (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили Мд8О4. После удаления сушильного агента и растворителя сырой (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-(метилтио)пропил)4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Б. Сырой продукт со стадии А растворяли в ДХМ (40 мл) и добавляли м-СРВА (77%, 2,62 г, 11,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляли. Остаток переносили в насыщенный водный раствор NаΗСΟ3 (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (40-90% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г, выход 68% с двух стадий) в виде бесцветного маслянистого продукта;
1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 7,56 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 7,25 (т, 4Н), 6,87 (т, 4Н), 5,27 (бб, 1Н), 4,00 (ΐ, 1Н), 3,59 (т, 1Н), 3,43 (т, 1Н), 3,28 (бб, 1Н), 3,11 (т, 2Н), 2,94 (к, 3Н), 2,15 (т, 2Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н24С1Р^2О48 (М+Н+) 553,1, обнаружено 553,1.
Пример 215. (К)-1-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-5-фенилпирролидин-2-он
Стадия А (способ 1, используя стандартные условия конденсации Бушвальда). В реакционную колбу объемом 10 мл с завинчивающейся крышкой загружали 5-фенилпирролидин-2-он (26,8 мг, 0,166 ммоль), 1-(4-йодфенокси)-4-хлорбензол (66 мг, 0,199 ммоль, 1,2 экв.), йодид меди (6,3 мг, 0,033 ммоль, 0,2 экв.), К3РО4 (70,6 мг, 0,333 ммоль, 2,0 экв.), транс-циклогексан-1,2-диамин (3,8 мг, 0,033 ммоль, 0,2 экв.) и 1,4-диоксан (2 мл). Систему дегазировали аргоном, затем закрывали и нагревали при 110°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворяли в этилацетате и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили №ь8О+ отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Очистка на силикагеле (0-33% этилацетат в гексане) приводила к получению 1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-фенилпирролидин-2-она в виде слегка коричневатого масла (30,0 мг, 50%).
Стадия А (способ 2, используя СкР в качестве основания). В реакционную колбу объемом 10 мл с завинчивающейся крышкой загружали 5-фенилпирролидин-2-он (80,5 мг, 0,5 ммоль), 1-(4-йодфенокси)4-хлорбензол (248 мг, 0,75 ммоль, 1,5 экв.), йодид меди (5,0 мг, 0,025 ммоль, 0,05 экв.), СкР (189 мг, 1,25 ммоль, 2,5 экв.), №,№-диметилэтан-1,2-диамин (5,5 мкл, 0,05 ммоль, 0,1 экв.) и этилацетат (1 мл). Систему дегазировали аргоном, затем закрывали и нагревали при 85°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Очистка на силикагеле (0-33% этилацетат в гексане) приводила к получению 1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5фенилпирролидин-2-она в виде бесцветного масла (182 мг, 100%).
Стадия Б. Продукт, полученный на стадии А, затем подвергали хиральной ВЭЖХ, получая (К)-1-[4(4-хлорфенокси)фенил]-5-фенилпирролидин-2-он в виде бесцветного масла, вместе с его (8)энантиомером.
1Н ЯМР (СВС13) δ (ррт) 7,41-7,32 (т, 4Н), 7,31-7,23 (т, 5Н), 6,92-6,87 (т, 4Н), 5,24 (бб, ί = 7,4, 4,6 Гц, 1Н), 2,82-2,78 (т, 1Н), 2,71-2,58 (т, 2Н), 2,10-2,01 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н18СШО2 (М+Н+): 364,11, обнаружено: 364,10.
Пример 221. (К)-1-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-он
Стадия А. В круглодонную колбу объемом 500 мл загружали трет-бутилкарбамат (5,42 г, 46,0 ммоль) и н-РгОН (48 мл). К перемешиваемому раствору добавляли свежеприготовленный водный раствор №ЮН (1,84 г, 46,0 ммоль в 75 мл Н2О), затем 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоин (4,54 г, 23,0 ммоль). Через 5 мин добавляли раствор (ОНР)2РНАЬ (584 мг, 0,75 ммоль, 5 мол.%) в н-РгОН (42 мл). Затем до
- 57 017696 бавляли 3-трифторметилстирол (2,58 г, 15,0 ммоль, растворенный в 60 мл н-РгОН), затем К2ОкО2(ОН)4 (221 мг, 0,6 ммоль, 4 мол.%). Полученный раствор иеремешивали ири КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали в ледяной бане и реакцию гасили добавлением сульфита натрия (4,41 г, 35,0 ммоль) и иеремешивали в течение 1 ч. Уиаривали для удаления большей части н-РгОН, водный раствор экстрагировали этилацетатом (4x100 мл). Объединенные органические фазы иромывали водой (50 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным №128О4 и концентрировали и затем очищали на силикагеле (элюент: 0-33% этилацетат в гексане) с иолучением трет-бутил-(8)-1-[3(трифторметил)фенил]-2-гидроксиэтилкарбамата (2,42 г, 53%) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-М8 рассчитано для СэНцЕзИО (М-Вос+Н+) 206,07, обнаружено 206,10.
Стадия Б. трет-Бутил-(8)-1-[3-(трифторметил)фенил]-2-гидроксиэтилкарбамат (4,83 г, 15,8 ммоль) растворяли в ацетоне (120 мл) и добавляли в водный 5% раствор №НСО3 (42 мл). Эту иеремешиваемую с иомощью магнитной мешалки гетерогенную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали иоследовательно КВг (0,192 г, 1,62 ммоль) и ТЕМРО (2,61 г, 16,8 ммоль). Затем ио каилям добавляли гииохлорид натрия (4-6%, 39 мл, около 20 ммоль) в течение 15 мин, ири этом смесь интенсивно иеремешивали и темиературу иоддерживали ири 0°С. Через 1 ч добавляли доиолнительно гииохлорид натрия (7,8 мл, около 4 ммоль) и иеремешивание иродолжали ири 0°С в течение 1 ч, затем добавляли 5% раствор №1НСО3 (60 мл). Когда ацетон удаляли на роторном исиарителе, иолученный водный слой иромывали дважды диэтиловым эфиром для удаления иримесей ТЕМРО, иодкисляли до значения рН 6 с иомощью 10% лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (4x100 мл). Объединенные органические фазы иромывали водой (50 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили безводным №128О4 и концентрировали с иолучением чистой кислоты (4,62 г, 91%) в виде бесцветного масла.
Стадия В. Ν-Вос-защищенную аминокислоту, иолученную на стадии Б (2,0 г, 6,26 ммоль), растворяли в кислоте Мельдрума (0,97 г, 6,89 ммоль) и ДМАП (1,23 г, 10,01 ммоль) в ДХМ (30 мл). Реакционную смесь охлаждали ниже 0°С и ио каилям добавляли раствор ДЦК (1,56 г, 7,51 ммоль) в ДХМ (15 мл) в течение 30 мин. Смесь иеремешивали ири 0°С в течение 6 ч, затем оставляли ири темиературе <0°С в течение ночи. После фильтрации для удаления дициклогексилмочевины реакционную смесь иромывали 5% раствором КН8О4 (4x50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и сушили в холодильнике с №128О4. Отфильтровывали, иолученный раствор исиользовали на следующей стадии без характеризации или доиолнительной очистки.
Стадия Г. Раствор, иолученный на стадии В, охлаждали ниже 0°С и добавляли АсОН (4,13 г, 68,3 ммоль). Затем небольшими иорциями добавляли ХаВН4, иеремешивая в течение 30 мин. Смесь иеремешивали ири 0°С в течение 6 ч, затем смесь оставляли ири темиературе <0°С в течение ночи. Реакционную смесь затем иромывали насыщенным раствором хлорида натрия (3x20 мл) и водой (2x20 мл). Органическую фазу сушили безводным №28О4 и концентрировали досуха и затем очищали на силикагеле (040% этилацетат в гексане) с иолучением трет-бутил-(К)-1-[3-(трифторметил)фенил]-2-(2,2-диметил-4,6диоксо-1,3-диоксан-5-ил)этилкарбамата (1,76 г, 65% общий выход с двух стадий) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С20Н24Е3ХО6 (М+Иа+) 454,16, обнаружено 453,80.
Стадия Д. Смесь трет-бутил-(К)-1-[3-(трифторметил)фенил]-2-(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан5-ил)этилкарбамата (520 мг, 1,21 ммоль) и толуола (15 мл) иеремешивали ири 110°С в течение 3 ч. Концентрировали с иолучением (5К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-[3-(трифторметил)фенил]-2-оксоиирролидин-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. Этот иродукт исиользовали на следующей стадии без доиолнительной очистки. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С12Н10Р3ХО3 (М-Вос+Н+) 274,06, обнаружено 274,10.
Стадия Е. Смесь (5К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-[3-(трифторметил)фенил]-2-оксоиирролидин-3карбоновой кислоты, иолученной на стадии Д (около 1,21 ммоль), и 30% ТФУК в ДХМ (6 мл) иеремешивали ири КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь затем растворяли в ДХМ (120 мл), иромывали насыщенным водн. раствором №1НСО3 (40 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл) и сушили №128О4. Концентрировали с иолучением (К)-5-[3-(трифторметил)фенил]иирролидин-2-она в виде светлокоричневого твердого вещества (278 мг, 100% общий выход с двух стадий). Этот иродукт исиользовали на следующей стадии без доиолнительной очистки. ВЭЖХ-М8 рассчитано для СпН10Р3ХО (М+Н+) 230,07, обнаружено 230,00.
Стадия Ж. В реакционную колбу объемом 10 мл с завинчивающейся крышкой загружали (К)-5-[3(трифторметил)фенил]иирролидин-2-он (90 мг, 0,39 ммоль) и 1,4-диоксан (3 мл). Затем добавляли 1-(4йодфенокси)-4-хлорбензол (157 мг, 0,47 ммоль), затем йодид меди (15 мг, 0,078 ммоль), Х,Х-1,2-трансдиметилциклогексан-1,2-диамин (11,2 мг, 0,078 ммоль) и К3РО4 (167 мг, 0,78 ммоль). Систему дегазировали аргоном, затем закрывали и нагревали ири 110°С в течение 28 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной темиературы, растворяли в этилацетате и иромывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили Ха28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Очистка на силикагеле (0-30% этилацетат в гексане) ириводила к иолучению (К)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5[3-(трифторметил)фенил]иирролидин-2-она в виде слегка желтого масла (102 мг, 60%).
!Н ЯМР (СБС13) δ (ррт) 7,60-7,50 (т, 1Н), 7,49-7,37 (т, 3Н), 7,34-7,28 (т, 2Н), 7,27-7,21 (т, 2Н),
- 58 017696
6,91-6,67 (т, 4Н), 5,28 (άά, 1 = 6,8, 5,6 Гц, 1Н), 2,84-2,59 (т, 3Н), 2,07-1,94 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н17С1Р^О2 (М+Н+) 432,09, обнаружено 432,10.
Пример 222. (К)-1-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-2-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин
Смесь (К)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-она (6,4 мг, 0,015 ммоль), ТГФ (0,5 мл) и 9-ΒΒΝ (0,5М в гексане, 0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования остаток очищали на силикагеле (0-30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, 82%) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н19С1Р^О (М+Н+) 418,11, обнаружено 418,10.
Пример 228. (К)-5-[3-(2-Гидроксиэтокси)фенил]-1-[5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил]пирролидин-2-он
Стадия А. В колбу с завинчивающейся крышкой, оснащенную магнитной мешалкой, загружали манизальдегид (3,04 мл, 25 ммоль), метилакрилат (4,50 мл, 50 ммоль), (РР113)3Р11С1 (1,16 г, 1,25 ммоль), 2амино-3-пиколин (1,06 мл, 10 ммоль) и бензойную кислоту (702 мг, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 3 суток. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь растворяли в диэтиловом эфире и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу затем сушили №ь8О3 и концентрировали. Остаток затем очищали на силикагеле (10-30% этилацетат в гексане) с получением метил-4-(3-метоксифенил)-4-оксобутаноата (5,02 г, 90%) в виде чистого красновато-коричневого масла.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,57 (ά, 1 = 9,5 Гц, 1Н), 7,51 (άά, 1 = 3,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,38 (ΐ, 1 = 10,0 Гц, 1Н), 7,12 (άάά, 1 = 10,5, 3,5, 1,0 Гц, 1Н), 3,85 (δ, 3Н), 3,71 (δ, 3Н), 3,32 (ΐ, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 2,77 (ΐ, 1 = 8,5 Гц, 2Н).
Стадия Б. Высушенную круглодонную колбу объемом 25 мл, оснащенную магнитной мешалкой, охлаждали до комнатной температуры в потоке азота. В нее добавляли (-)-Э1Р-хлорид (6,76 ммоль, 2,17 г, 1,2 экв.) и ТГФ (10 мл) и смесь охлаждали до -25°С, затем добавляли метил-4-(3-метоксифенил)-4оксобутаноат (5,63 ммоль). Полученную смесь затем перемешивали при температуре от -20 до -30°С в течение 10 ч. Затем добавляли диэтаноламин (12,39 ммоль, 2,2 экв.) при -20°С и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Эту смесь затем отфильтровывали, упаривали и остаток очищали на силикагеле (0-33% этилацетат в гексане) с получением (8)-метил-4-гидрокси-4-(3метоксифенил)бутаноата (985 мг, 79%; >95%, основываясь на превращении исходного материала) в виде прозрачного бесцветного масла.
Ή ЯМР (СВС13) δ 7,33-7,27 (т, 1Н), 6,92-6,84 (т, 3Н), 5,52-5,46 (т, 1Н), 3,82 (δ, 1Н), 3,48 (δ, 1Н), 2,71-2,61 (т, 3Н), 2,26-2,12 (т, 1Н).
Стадия В. (8)-Метил-4-гидрокси-4-(3-метоксифенил)бутаноат (985 мг) растворяли в СН2С12 (10 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли трифторуксусную кислоту (~4 капли) и смесь перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре до окончания лактонизации. Реакцию гасили водным раствором бикарбоната натрия и органические слои промывали водой, сушили (№ь8О3) и концентрировали с получением 827 мг (100%) (8)-дигидро-5-(3-метоксифенил)фуран-2(3Н)-она в виде бесцветного масла.
Стадия Г. К перемешиваемому раствору 5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-амина (149 мг, 0,67 ммоль) в сухом СН2С12 (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона по каплям добавляли триметилалюминий (0,335 мл 2,0Ν раствора в толуоле, 0,67 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15
- 59 017696 мин, затем медленно добавляли (8)-дигидро-5-(3-метоксифенил)фуран-2(3Н)-он (107 мг, 0,555 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 3 суток. Реакцию осторожно гасили 10% водным раствором лимонной кислоты (0,5 мл) при 0°С. Смесь затем разделяли между насыщенным водным раствором NаНСΟз (10 мл) и СН2С12 (10 мл). Водный слой экстрагировали далее СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили №28О4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали на силикагеле (0-75% этилацетат в гексане) с получением (8)-№[5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил]-4-гидрокси-4-(3-метоксифенил)бутанамида (230 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.
Стадия Д. Три-н-бутилфосфин (0,178 мл, 0,72 ммоль) добавляли к раствору ди-третбутилазодикарбоксилата (167 мг, 0,72 ммоль) в сухом ТГФ (1,5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, затем добавляли по каплям к раствору (8)-Щ5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил]-4-гидрокси-4-(3-метоксифенил)бутанамида (194 мг, 0,47 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) при 0°С и помещали в атмосферу аргона. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч, затем разделяли между насыщенным водным раствором NаНСΟз (5 мл) и СН2С12 (10 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x10 мл). Объединенные органические экстракты сушили №-ь8О+ отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали на силикагеле (0-33% этилацетата в гексане) с получением (К)-1-[5-(4хлорфенокси)пиразин-2-ил]-5-(3-метоксифенил)пирролидин-2-она (130 мг, 70%) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 9,11 (б, I = 1,2 Гц), 7,99 (б, 7 = 1,6 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (т, 1Н), 7,22 (I, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,07-7,02 (т, 2Н), 6,81-6,72 (т, 3Н), 5,68 (бб, I = 8,2, 3,8 Гц, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 2,89-2,74 (т, 1Н), 2,72-2,57 (т, 2Н), 2,10-1,99 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С21Н18СШ3О3 (М+Н+): 396,11, обнаружено: 396,10.
Стадия Е. Смесь (В)-1-[5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил]-5-(3-метоксифенил)пирролидин-2-она (286 мг, 0,72 ммоль), ДХМ (10 мл) и ВВг3 (1М в ДХМ, 4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ (120 мл), промывали насыщенным раствором NаНСΟ3 (20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушили №ь8О4. После концентрирования остаток очищали на силикагеле (0-33% этилацетата в гексане) с получением (В)-1-[5-(4хлорфенокси)пиразин-2-ил]-5-(3-гидроксифенил)пирролидин-2-она (276 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С20Н16СШ3О3 (М+Н+) 382,09, обнаружено 382,10.
Стадия Ж. Смесь (В)-1-[5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил]-5-(3-гидроксифенил)пирролидин-2-она (276 мг, 0,72 ммоль), ацетона (9 мл), К2СО3 (996 мг, 7,2 ммоль) и 2-йодэтанола (1,86 г, 10,8 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 65 ч. Затем ацетон удаляли упариванием и остаток растворяли в этилацетате (120 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и сушили №ь8О4. После концентрирования остаток очищали на силикагеле (0-50% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (215 мг, 70%) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 9,12 (8, 1Н), 7,99 (8, 1Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,22 (I, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,087,03 (т, 2Н), 6,84-6,74 (т, 3Н), 5,68 (бб, I = 8,0, 3,2 Гц, 1Н), 4,09-3,99 (т, 2Н), 3,98-3,92 (т, 2Н), 2,89-2,75 (т, 1Н), 2,72-2,58 (т, 2Н), 2,09-1,98 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н20СШ3О4 (М+Н+) 426,12, обнаружено 426,10.
Примеры 243 и 244. (3В,5В)-1-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-3-[2(метилсульфонил)этил]пирролидин-2-он и (38,5В)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-3-[2-(метилсульфонил)этил]пирролидин-2-он
Стадия Б но,/'··
Стадия А. Раствор (К)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-она (67 мг, 0,155 ммоль) в ТГФ (1 мл) охлаждали до 0°С, затем добавляли ЫНМО8 (0,31 мл, 1,0М в ТГФ, 0,31 ммоль). После добавления полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 45 мин. Затем до
- 60 017696 бавляли аллилйодид (52 мг, 0,31 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и 45 мин, затем реакцию гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο (0,2 мл). ТГФ удаляли упариванием и затем остаток растворяли в СН2С12 (40 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл) и сушили №ь8О4. После концентрирования остаток очищали на силикагеле (0-50% этилацетата в гексане) с получением (38,5В)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-3-аллил-5-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-2-она (58,5 мг, 80%) и его (3В)-диастереомера (6,5 мг, 9%) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н21С1Е^О2 (М+Н+) 472,12, обнаружено 472,10.
Стадия Б. (38,5В)-1-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-3-аллил-5-[3-(трифторметил)фенил]пирролидин-2он (56 мг, 0,119 ммоль) растворяли в 3 мл смеси 2:1 СН2С12-МеОН и охлаждали до -78°С. Через раствор пропускали озон до появления голубой окраски, и затем азот пропускали до получения прозрачного раствора. Добавляли NаВН4 (2,5 экв.) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем большую часть растворителя удаляли упариванием в вакууме. Добавляли воду (10 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (5x10 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили №28О4, отфильтровывали и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (0-55% этилацетата в гексане) с получением (3В,5В)-1[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)пирролидин-2-она (51 мг, 89%) в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,51-7,46 (т, 1Н), 7,44-7,37 (т, 2Н), 7,36-7,30 (т, 3Н), 7,21-7,16 (т, 2Н), 6,87-6,78 (т, 4Н), 5,21 (бб, 1 = 10,5, 2,0 Гц, 1Н), 3,85-3,68 (т, 2Н), 2,97-2,85 (т, 1Н), 2,45-2,32 (т, 1Н), 2,26-2,15 (т, 2Н), 2,10-1,98 (т, 1Н), 1,80-1,69 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С25Н21С1Т^О3 (М+Н+) 476,12, обнаружено 476,10.
Стадия В. К раствору (3В,5В)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-3-(2гидроксиэтил)пирролидин-2-она (50 мг, 0,105 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°С добавляли МкС1 (26 мкл) и ТЭА (50 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем растворитель удаляли. Остаток очищали на силикагеле (0-50% этилацетата в гексане) с получением 2{(3В,5В)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3 -(трифторметил)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}этилметансульфоната (54,3 мг, 93%) в виде бесцветного масла.
Стадия Г. К раствору 2-{(3В,5В)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-2оксопирролидин-3-ил}этилметансульфоната (54,3 мг, 0,098 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли №18Ме (избыток). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч, затем растворитель удаляли. Сырой (3В,5В)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-3-[2-(метилтио) этил]пирролидин-2-он использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Д. Сырой продукт со стадии Г растворяли в СН2С12 (3 мл) и добавляли м-СРВА (избыток 77%) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляли. Остаток растворяли в СН2С12 (60 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл). Органические слои сушили №28О4, концентрировали и очищали на силикагеле (0-75% этилацетата в гексане) с получением (3В,5В)-1-[4-(4хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-3-[2-(метилсульфонил)этил]пирролидин-2-она в виде бесцветного масла (33 мг, 63% с двух стадий).
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,58-7,53 (т, 1Н), 7,51-7,44 (т, 2Н), 7,41-7,36 (т, 3Н), 7,28-7,23 (т, 2Н),
6,93-6,85 (т, 4Н), 5,27 (бб, 1 = 10,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,48 (ббб, 1 = 17,5, 13,5, 7,0 Гц, 1Н), 3,21 (ббб, 1 = 17,5, 13,0, 6,5 Гц, 1Н), 3,00-2,88 (т, 1Н), 2,95 (к, 3Н), 2,53-2,37 (т, 1Н), 2,37-2,24 (т, 2Н), 2,23-2,12 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н23С1ГДО48 (М+Н+) 538,10, обнаружено 538,10; и (38,5В)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-3-[2-(метилсульфонил)этил]пирролидин-2-она в виде бесцветного масла (15 мг, 28% с двух стадий).
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,52-7,47 (т, 1Н), 7,45-7,34 (т, 3Н), 7,27-7,21 (т, 2Н), 7,21-7,16 (т, 2Н), 6,89-6,81 (т, 4Н), 5,21 (бб, 1 = 11,5, 8,0 Гц, 1Н), 3,52 (ббб, 1 = 17,5, 12,5, 7,0 Гц, 1Н), 3,29 (ббб, 1 = 17,5, 12,0, 7,0 Гц, 1Н), 2,97 (к, 3Н), 2,96-2,84 (т, 2Н), 2,46-2,34 (т, 1Н), 2,26-2,12 (т, 1Н), 1,76-1,65 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н23С1Г^О48 (М+Н+) 538,10, обнаружено 538,10.
Пример 254. (38,5В)-1 -[4-(4-Хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-3-[3-(метилсульфонил)пропил]пирролидин-2-он
- 61 017696
Стадия А. К раствору (38,5К)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-3-аллил-5-[3-(трифторметил)фенил] пирролидин-2-она (61,5 мг, 0,13 ммоль) в сухом ТГФ (1 мл) при 0°С и в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор 9-ΒΒΝ (0,57 мл, 0,5М в гексане). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали до 0°С и обрабатывали 3М раствором №1ОН (0,3 мл). Окисление осуществляли медленным добавлением 35% Н2О2 (0,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор выливали в этилацетат (50 мл), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили №28О4, отфильтровывали и упаривали. Остаток очищали на силикагеле (0-50% этилацетата в гексане) с получением (38,5В)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]5-[3-(трифторметил)фенил]-3-(3-гидроксипропил)пирролидин-2-она (64 мг, 100%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,60-7,51 (т, 1Н), 7,50-7,43 (т, 2Н), 7,43-7,35 (т, 3Н), 7,28-7,22 (т, 2Н),
6.93- 6,83 (т, 4Н), 5,24 (аа, 1 = 10,5, 3,0 Гц, 1Н), 3,70 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 2,87-2,75 (т, 1Н), 2,45-2,33 (т, 1Н), 2,26-2,16 (т, 1Н), 2,11-1,98 (т, 1Н), 1,87 (5, Ьг, 1Н), 1,75-1,58 (т, 3Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н23С1Р^О3 (М+Н+) 490,13, обнаружено 490,10.
Стадия Б. К раствору (38,5В)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-3-(3гидроксипропил)пирролидин-2-она (34 мг, 0,070 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С добавляли М5С1 (50 мкл) и ТЭА (100 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляли. Остаток очищали на силикагеле (0-50% этилацетата в гексане) с получением 3{(38,5В)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-2-оксопирролидин-3-ил}пропилметансульфоната (39,1 мг, 99%) в виде бесцветного масла.
Стадия В. К раствору 3-{(38,5В)-1-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-5-[3-(трифторметил)фенил]-2оксопирролидин-3-ил}пропилметансульфоната (39,1 мг, 0,069 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли №8Ме (избыток). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем растворитель удаляли. Сырой продукт затем растворяли в СН2С12 (1 мл) и добавляли м-СРВА (77%, избыток) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем растворитель удаляли. Остаток растворяли в СН2С12 (60 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл). Органические слои сушили №28О4, концентрировали и очищали на силикагеле (0-75% этилацетата в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (33,1 мг, 87%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,57-7,53 (т, 1Н), 7,51-7,44 (т, 2Н), 7,43-7,36 (т, 3Н), 7,28-7,22 (т, 2Н),
6.93- 6,85 (т, 4Н), 5,25 (аа, 1 = 10,5, 2,5 Гц, 1Н), 3,12-3,03 (т, 2Н), 2,92 (5, 3Н), 2,85-2,74 (т, 1Н), 2,46-2,34 (т, 1Н), 2,24 (ааа, 1 = 16,0, 10,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,16-1,94 (т, 3Н), 1,79-1,67 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С27Н25С1Р^О48 (М+Н+) 552,11, обнаружено 552,10.
Пример 269. (8)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)оксазолидин-2-он
Ссылка: статья Огд РеИ., 2003, 5(21), с. 3799. В небольшую реакционную колбу с винтовой крышкой, содержащую септу, загружали (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)оксазолидин-2-он (0,06 ммоль), 2-бромпиразин (0,076 ммоль), Си1 (0,04 ммоль), Ν,Ν-диметилглицин (0,04 ммоль), С52СО3 (0,13 ммоль) и 1,4-диоксан (1 мл) и перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали через фильтр \У11а1тап 0,42 мкм и очищали препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-90% ЛСН/вода (0,05% ТФУК)).
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 8,41 (а, 1 = 1,2 Гц, 1Н), 8,29 (а, 1 = 2,8 Гц, 1Н), 8,04 (аа, 1 = 2,8, 1,2 Гц,
- 62 017696
1Н), 7,43 (ί, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,34 (ά, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,24 (ά, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,12-7,19 (т, 2Н), 7,10 (8, 1Н), 5,37 (άά, 1 = 8,8, 6,0 Гц, 1Н), 4,80 (ί, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 4,26 (άά, 1 = 8,8, 6,0 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С19Н14СШ303 (М+Н+) 368,1, обнаружено 368,1.
Описанную методику также использовали для осуществления примера 278, примера 292, примера 297, примеров 300-303 и примеров 305-306. См. таблицу для спектральных данных.
Пример 270. (8)-Метил-5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-метоксифенил)-1,2,5-тиадиазолидин-1,1диоксид-2-карбоксилат
Стадия 1. В сухую круглодонную колбу добавляли бензиловый эфир [2-гидрокси-1-(3метоксифенил)этил]карбаминовой кислоты (300 мг, 1 ммоль), 1-(4-хлорфенокси)-4-йодбензол (330 мг, 1 ммоль), К3Р04 (210 мг), 1,2-циклогександиамин (15 мкл) и Си1 (20 мг) и ДМФА (5 мл). Смесь вакуумировали и насыщали азотом три раза. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 7 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ЕЮАс (50 мл), промывали 1Ν раствором НС1 и насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили Мд804, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали ускоренной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/Нех: 1/2) с получением 3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-она (304 мг).
Стадия 2. Раствор продукта со стадии 1 (293 мг) в 3 мл смеси №0Н/Мс0Н (10 вес. %) нагревали при 60°С в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс (30 мл) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили Мд804, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали ускоренной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/Нех: 1/1) с получением 2-[4-(4-хлорфенокси)фениламино]-2-(3метоксифенил)этанола (202 мг).
Стадия 3. Раствор со стадии 2 продукта (185 мг) в 10 мл ТГФ обрабатывали реагентом Бургесса (310 мг, 2,5 экв.) в 3 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли ДХМ (30 мл), затем промывали 1Ν раствором НС1, насыщенным раствором хлорида натрия, затем сушили Мд804, отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/Нех: 1/1) с получением 208 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,27-7,31 (4Н, т), 7,22 (1Н, ί, 1 = 8,0 Гц), 6,87-6,93 (6Н, т), 6,81 (1Н, άά, 1 = 2,8, 0,8 Гц), 5,05 (1Н, άά, 1 = 9,6, 6,4 Гц), 4,25 (1Н, άά, 1 = 6,0, 1,6 Гц), 3,95 (3Н, 8), 3,81 (1Н, ί, 1 = 6,0 Гц), 3,72 (3Н, 8); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н21СШ2068 (М+Н+): 489,1, обнаружено 489,1.
См. ссылку: К.С. №со1аои и др., Апдс\\'.С11ст Ιηί. Еά., 2002, 41, с. 3806.
Пример 271. (8)-2-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-3-(3-метоксифенил)-1,2,5-тиадиазолидин-1,1-диоксид
Раствор (8)-метил 5-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3 -метоксифенил)-1,2,5-тиадиазолидин-1,1 диоксид-2-карбоксилата (24 мг) в смеси Мс0Н/20%№0Н-Н;О/ТГФ (2/1/1) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 1Ν НС1 и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили. Концентрирование и очистка остатка ускоренной хроматографией (ЕЮАс/Нех: 1:1) приводила к получению 17 мг указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (СОС13) δ 7,23-7,30 (3Н, т), 7,18-7,21 (2Н, ά, 1 = 6,8 Гц), 6,97 (1Н, Ьг 8), 6,85-6,92 (5Н, т), 6,83 (1Н, άά, 1 = 2,4, 0,8 Гц), 5,13 (1Н, ί, 1 = 6,4 Гц), 4,69 (1Н, 1 = 8,0 Гц), 3,98 (1Н, т), 3,78 (3Н, 8), 3,45 (1Н, т); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С21Н19СШ2048 (М+Н+): 431,1, обнаружено 431,1
- 63 017696
Общая методика 1.
Общая методика для О-арилирования (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)оксазолидин-2-она борными кислотами.
Ссылка на О-арилирование борными кислотами: Те1гаКебгоп ГеИ., 1998, 39, сс. 2933-2936.
В колбу с септой загружали 4А порошковые молекулярные сита, фенол (0,10 ммоль, 1 экв.), фенилборную кислоту (2 экв.), Си(ОАс)2 (2 экв.), триэтиламин или пиридин (5 экв.) в безводном ацетонитриле или дихлорметане (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18-42 ч. Смесь затем отфильтровывали через фильтр \У11а1тап 0,42 мкМ и очищали препаративной очисткой ЬС-М8 (С18, 10-90% АС^/вода (0,05% ТФУК)) с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 272. (8)-4-(3-(м-Толилокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали общей методикой О-арилирования с помощью 3метилфенилборной кислоты с получением указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н18СШО3 (М+Н+): 380,1, обнаружено 380,1.
Описанную выше методику О-арилирования использовали для осуществления примера 273, примера 274, примера 275 и примера 304. См. таблицу для спектральных данных.
Пример 276. (8)-4-(3-(2-Цианофенокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)оксазолидин-2-он
К (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)оксазолидин-2-ону (0,07 ммоль) добавляли К2СО3 (0,14 ммоль) и 2-фторбензонитрил (0,08 ммоль) в ДМСО (1 мл). Смесь дегазировали Ν2 (2х) и перемешивали при 80°С в течение 2-3 ч. Смесь отфильтровывали через фильтр \У11а1тап 0,42 мкМ и очищали препаративной ЬС-М8 (С-18, 10-90% АСМвода (0,05% ТФУК)). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н15СШ2О3 (М+Н+): 391,1, обнаружено 391,0.
Пример 279. (8)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-(пиримидин-2-илокси)фенил)оксазолидин-2-он
К (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)оксазолидин-2-ону (0,05 ммоль) добавляли С§2СО3 (0,1 ммоль) и 2-хлорпиримидин (0,06 ммоль) в ДМФА (1 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали через фильтр \У11а1тап 0,42 мкМ и очищали препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-90% АС^/вода (0,05% ТФУК)). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С19Н14СШ3О3 (М+Н+): 368,0, обнаружено 368,0.
Ту же методику использовали для осуществления примера 299. См. таблицу для спектральных данных.
- 64 017696
Пример 280. (8)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-этоксифенил)оксазолидин-2-он
К (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)оксазолидин-2-ону (0,07 ммоль), К2СО3 (0,37 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли йодэтан (0,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали через фильтр АНа1тап 0,42 мкМ и очищали препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-90% АСХ/вода (0,05% ТФУК)). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С17Н16СШО3 (М+Н+): 318,1, обнаружено 318,0.
Эту методику использовали для осуществления примера 281 (ЬО№47), примера 282 (ЬО№48), примера 283, примера 284 и примера 285. См. таблицу для спектральных данных.
Пример 288. 1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-(бензилокси)фенил)имидазолидин-2-он
Стадия 1. Ссылка на синтез α-аминонитрила: 8уп1еб, 2005, 8, с. 1325. Метанольный раствор (50 мл) 3-бензилоксибензальдегида (5 г, 23,6 ммоль), 4-амино-4-хлордифенилового эфира (5,7 г, 25,9 ммоль), йода (120 мг, 0,47 ммоль) и триметилсилилцианида (3,8 мл, 28,3 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученный осадок собирали и промывали смесью этилацетат/гексан (1:4) с получением ~7 г (67%) 2-(4-(4-хлорфенокси)фениламино)-2-(3-(бензилокси)фенил)ацетонитрила в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 2. Суспензию а-аминонитрила (3 г, 6,8 ммоль) со стадии 1 в диэтиловом эфире охлаждали до -78°С и обрабатывали медленным добавлением литийалюмогидрида (1,0М раствор в диэтиловом эфире, 27,2 ммоль).
Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После окончания добавляли 500 мкл воды при 0°С и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь отфильтровывали через слой целита и фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (элюируя 7N N4-, в 1РА/метанол/дихлорметан 0,1:1:9) с получением 1,5 г 4-(4-хлорфенокси)-№(2амино-1-(3-(бензилокси)фенил)этил)бензоламина в виде маслянистой коричневатой пены (50%).
Стадия 3. К диамину (440 мг, 0,98 ммоль) со стадии 2 и триэтиламину (330 мкл, 2,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли трифосген (180 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ при 0°С. После окончания добавления смесь гасили водой и ТГФ удаляли упариванием. Остаток экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Упаривание органических веществ приводило к получению твердого вещества, которое обрабатывали этилацетатом, отфильтровывали и промывали 40% этилацетат/гексан с получением 279 мг указанного в заголовке соединения. Очистка фильтрата приводила к получению дополнительно 127 мг продукта (суммарный выход, 88%). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С28Н23СШ2О3 (М+Н+): 471,1, обнаружено 471,1.
Пример 289. 3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-4-(3-(бензилокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил) имидазолидин-2-он
К 1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(бензилокси)фенил)имидазолидин-2-ону (пример 288) (200 мг, 0,42 ммоль) в 5 мл ДМФА добавляли гидрид натрия (19 мг, 0,47 ммоль), затем метилвинилсульфон (41 мкл, 0,47 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и к реакционной смеси медленно добавляли насыщ. раствор хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х) и очищали ускоренной хроматографией с получением 171 мг (71%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С31Н29Сш2О58 (М+Н+): 577,2, обнаружено 577,2.
Пример 290. 3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-4-(3-гидроксифенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он
- 65 017696
К 3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3 -(бензилокси)фенил)-1 -(2-(метилсульфон-ил)этил)имидазолидин-2-ону (пример 289) (200 мг, 0,35 ммоль) в смеси метанол/этилацетат (1:3) добавляли 20 мг Рб/С. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 30 мин. Фильтрация через слой целита и упаривание приводило к получению 178 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС1з) δ 7,32-7,29 (т, 2Н), 7,25-7,19 (т, 2Н), 7,19-7,15 (т, 1Н), 6,88-6,83 (т, 4Н), 6,79-6,73 (т, 3Н), 5,10 (бб, 1 = 9,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,97-3,88 (т, 2Н), 3,75-3,68 (т, 1Н), 3,38 (бб, 1 = 8,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,36 (!, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 3,01 (к, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С24Н23СШ2О58 (М+Н+): 487,1, обнаружено 487,1.
Пример 291. 3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 269, из соединения примера 290 и 2-бромпиридина. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С29Н26С1№,О58 (М+Н+): 564,0, обнаружено 564,0.
Пример 293. 4-(3-(2-Цианофенокси)фенил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил) этил)имидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 276, из соединения примера 290 и 2-фторбензонитрила.
Ή ЯМР (СПС13) δ 7,66 (бб, 1 = 7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,40-7,36 (т, 2Н), 7,27-7,23 (т, 3Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 7,01-6,98 (т, 2Н), 6,90-6,86 (т, 4Н), 6,68 (бб, 1 = 8,8, 0,8 Гц, 1Н), 5,22 (бб, 1 = 9,2, 6,8 Гц, 1Н), 4,06 (!, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 3,90-3,76 (т, 2Н), 3,44-3,29 (т, 3Н), 3,00 (к, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С31Н26СШ3О58 (М+Н+): 588,1, обнаружено 588,1.
Эту методику использовали для осуществления примера 298. См. таблицу для спектральных дан ных.
Пример 294. 5-(3 -(Бензилокси)фенил)-1 -(4-хлорфенил)имидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 288, заменяя 4-амино-4хлордифениловый эфир на 4-хлоранилин. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н19СШ2О2 (М+Н+): 379,1, обнаружено 379,1.
Пример 295. 4-(3 -(Бензилокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин2-он
- 66 017696
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 289, из соединения примера 294. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С25Н25СШ2О48 (М+Н+): 485,1, обнаружено 485,1.
Пример 296. 3-(4-Хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 290, из соединения примера 295. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С18Н19СШ2О48 (М+Н+): 395,1, обнаружено 395,1.
Пример 307. (48,58)-1-((3-(4-Хлорфенил)-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)-№(пиперидин-1-ил)-1Н- 1,2,3-триазол-4-карбоксамид
(48,58)-1-((3-(4-Хлорфенил)-4-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)1Н-1,2,3-триазол-4-карбоновую кислоту (40 мг, 0,082 ммоль) растворяли в СНзСN (2 мл) и последовательно обрабатывали О1ЕЛ (14 мкл, 0,082 ммоль) и НАТИ (31 мг, 0,082 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 мин добавляли 1-аминопиперидин (10 мкл, 0,097 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч до окончания по данным ЬС-М8. Реакцию гасили 1 мл 1М раствора НС1 и разбавляли водой и этилацетатом. Органические слои промывали последовательно NаНСОз, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали. Очистка ускоренной хроматографией на силикагеле (0-5% метанол/дихлорметан) приводила к получению указанного в заголовке соединения (17 мг, 37%) в виде белой пены.
' Н ЯМР (ацетон^, 400 МГц) δ 8,49 (8, 1Н), 8,39 (8, 1Н), 7,72 (δ, 1Н), 7,66 (ά, 1Н, 1 = 9,2 Гц), 7,52 (ά, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7,45-7,49 (т, 2Н), 7,30-7,33 (т, 2Н), 5,85 (ά, 1Н, 1 = 5,5 Гц), 5,21 (ά, 2Н, 1 = 5,6 Гц), 5,11 (ф 1Н, 1 = 5,6 Гц), 2,89 (Г, 4Н, 1= 5,3 Гц), 1,65 (репГеГ, 4Н, 1 = 6,0 Гц), 1,48-1,51 (т, 1Н), 1,39-1,45 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С33Н33С1Е-|М-,О3 (М+Н+): 567,2, обнаружено: 567,2.
Пример 311. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-5-((4-(этилсульфонилметил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)оксазолидин-2-он
Г Р
Метахлорпербензойную кислоту (МСРВА) (60 мг, 0,27 ммоль) добавляли к раствору сульфида (35 мг, 0,068 ммоль) в СН2С12 (3 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию гасили №ь82О3 и разбавляли водой. Органические слои затем промывали Ν^ΟΘ^ сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали. Препаративная очистка ВЭЖХ (С-18, 10-80% АС^вода (0,05% ТФУК)) приводила к получению указанного в заголовке соединения (33 мг, 89%) в виде бесцветного масла.
' Н ЯМР (ацетон^, 400 МГц) δ 8,20 (δ, 1Н), 7,76 (δ, 1Н), 7,67 (ά, 1Н, 1 = 9,2 Гц), 7,53 (ά, 1Н, 1 = 8,5 Гц), 7,43-7,49 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 2Н), 5,83 (ά, 1Н, 1 = 5,4 Гц), 5,14-5,23 (т, 2Н), 5,08 (άάά, 1Н, 1 = 5,8, 5,8, 4,3 Гц), 4,47 (δ, 2Н), 2,98 (ф 2Н, 1 = 7,5 Гц), 1,28 (Г, 3Н, 1 = 7,5 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н19С1Р^4О48 (М+Н+): 547,1, обнаружено: 547,1.
Пример 324. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-5-((5-(2-(диэтиламино)этил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(3метоксифенил)оксазолидин-2-он
- 67 017696
Стадия А. К перемешиваемому раствору (48,5К)-3-(4-хлорфенил)-5-(гидроксиметил)-4-(3метоксифенил)оксазолидин-2-она (полученного в соответствии со стадией Г примера 64) (325 мг, 0,97 ммоль) и этил-2-(2Н-тетразол-5-ил)ацетата (303 мг, 1,94 ммоль) в ΟΗ2Ο12 при 0°С добавляли трифенилфосфин (509 мг, 1,94 ммоль) в атмосфере азота. По каплям добавляли ΩΜΩ (380 мкл, 1,94 ммоль) и охлаждающую баню удаляли, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле (0-40% этилацетат/гексан) с получением 431 мг продукта в виде бесцветного масла.
Стадия Б. №1ΒΗ.·| (137 мг, 3,64 ммоль) добавляли к метанольному (4 мл) раствору эфира со стадии А при 0°С в атмосфере азота. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным раствором ΝΗ4Ο и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали. Очистка на силикагеле (0-5% метанол/дихлорметан) приводила к получению 369 мг продукта в виде бесцветного масла.
Стадия В. Метансульфонилхлорид (73 мкл, 0,94 ммоль) добавляли к СЩС12 (4 мл) раствору спирта со стадии В и NΕΐ3 (236 мкл, 1,7 ммоль) при комнатной температуре. Через 30 мин реакцию гасили насыщенным раствором ΝΗ4ί’1. Водную фазу экстрагировали один раз СШСЬ и объединенные органические слои сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали с получением 440 мг мезилата в виде бесцветного масла.
Стадия Г. Осуществляли, как описано для стадии Б примера 52, и очищали препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-80% АС^вода (0,05% ТФУК)) с получением 14 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
!Н ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 7,43-7,47 (т, 2Η), 7,28-7,33 (т, 3Η), 7,04 (ΐ, 1Η, б = 2,2 Гц), 6,98-6,99 (т, 1Η), 6,91 (ббб, 1Η, б = 8,3, 2,6, 0,8 Гц), 5,61 (б, 1Η, б = 5,0 Гц), 5,32 (бб, 1Η, б = 14,6, 5,7 Гц), 5,25 (бб, 1Η, б = 14,6, 5,7 Гц), 4,99 (ббб, 1Η, б = 5,6, 5,6, 4,2 Гц), 3,78 (з, 3Н), 2,88-2,91 (т, 2Н), 2,70-2,74 (т, 2Н), 2,51 (я, 4Η, б = 7,1 Гц), 0,95 (ΐ, 6Η, б = 7,1 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано Υ4Η29ΟΝ6Ο3 (М+Н+): 485,2, обнаружено: 485,2.
Пример 326. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-5-((4-((диэтиламино)метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)-4(3 -метоксифенил)оксазолидин-2-он
Спирт получали, как описано в примере 84, используя пропаргиловый спирт. Указанное в заголовке соединение получали, как описано на стадиях В и Г в примере 324, с очисткой ускоренной хроматографией на силикагеле (0-5% метанол/дихлорметан), получая 15 мг.
!Η ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 8,39 (Ьг з, 1Η), 7,47-7,50 (т, 2Η), 7,26-7,31 (т, 3Н), 7,03 (ΐ, 1Η, б = 2,0 Гц), 6,97 (б, 1Η, б = 7,8 Гц), 6,88 (ббб, 1Η, б = 8,3, 2,6, 0,8 Гц), 5,57 (б, 1Η, б = 4,8 Гц), 5,06-5,16 (т, 2Н), 4,92 (φ 1Η, б = 4,8 Гц), 4,12 (Ьг з, 2Η), 3,77 (з, 3Н), 2,75 (Ьг з, 4Η), 1,23 (ΐ, 6Η, б = 6,7 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано ^4Η28ΟΝ5Ο3 (М+Ш): 470,2, обнаружено: 470,2.
Пример 334. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5- 68 017696 ил)пиперидин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он
Стадия 1. Эфир (196 мг, 0,41 ммоль, полученный способами, описанными в примере 64) растворяли в смеси МеОН/вода (3 мл, 3:1) и добавляли №1ОН (40 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч до окончания по данным ЬС-М8 и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь доводили до значения рН ~2, используя 1М НС1, экстрагировали 3x0^0^ сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали с получением 120 мг белого твердого вещества, которое использовали без очистки.
Стадия 2. Кислоту со стадии 1 растворяли в ДМФА (1 мл) в атмосфере Ν2. Добавляли Ν,Ν'карбонилдиимидазол (СЭЕ 45 мг, 0,28 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего добавляли ацетамидоксим (20 мг, 0,28 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли дополнительно 45 мг С.^ и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой и дихлорметаном. Органическую фазу промывали последовательно 1М НС1, NаΗСΟз, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали. Очистка препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-70% АС^/вода (0,05% ТФУК)) приводила к получению 15 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 7,52-7,56 (т, 2Н), 7,27-7,31 (т, 3Н), 7,01-7,04 (т, 2Н), 6,87 (ббб, 1Н, ί = 8,3, 2,5, 0,9 Гц), 5,45 (б, 1Н, ί = 5,6 Гц), 4,52 ф, 1Н, ί = 5,7 Гц), 3,77 (к, 3Н), 2,83-3,05 (т, 7Н), 2,41 (бГ, 1Н, ί = 11,1, 2,1 Гц), 2,33 (бГ, 1Н, ί = 22,1, 2,1 Гц), 2,30 (к, 3Н), 1,75-1,94 (т, 2Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С25Н27СШ4О4 (М+Н+): 483,2, обнаружено: 483,2.
Пример 336. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2ил)пиперидин-1-ил)метил)оксазолидин-2-он
Стадия 1. С^I (30 мг, 0,18 ммоль) добавляли к раствору кислоты (полученной в примере 334, 75 мг, 0,168 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли гидразид уксусной кислоты (14 мг, 0,18 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С при перемешивании в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали с получением 28 мг белой пленки, которую использовали без очистки.
Стадия 2. Реагент Бургесса (53 мг, 0,22 ммоль) добавляли к раствору диацилгидразина со стадии 1 в ТГФ в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и концентрировали. Очистка остатка препаративной ЬС-М8 (С-18, 10-80% АС^/вода (0,05% ТФУК)) приводила к получению 5 мг продукта в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 7,52-7,55 (т, 2Н), 7,27-7,29 (т, 2Н), 7,00-7,02 (т, 2Н), 6,86-6,88 (т, 1Н), 5,44 (бб, 1Н, ί = 5,3, 2,4 Гц), 4,50-4,54 (т, 1Н), 3,77 (к, 3Н), 2,85-3,05 (т, 6Н), 2,45 (к, 3Н), 2,30-2,40 (т, 2Н), 1,96-2,00 (т, 1Н), 1,74-1,91 (т, 2Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С25Н27СШ4О4 (М+Н+): 483,2, обнаружено: 483,2.
Пример 344. (48,5К)-3-(4-Хлорфенил)-5-((5-хлорпиридин-2-илокси)метил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он
((48,5К)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилметансульфонат (49 мг, 0,117 ммоль), 5-хлорпиридин-2-ол (45 мг, 0,35 ммоль) и К2СО3 (48 мг, 0,35 ммоль) растворяли в ДМФА (1,0 мл) и перемешивали при 35°С в течение 2 ч до окончания по данным ЬС-М8. Реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида
- 69 017696 натрия, сушили МдБО4, отфильтровывали и концентрировали. Разделение Ν- и О-алкилированных продуктов препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-80% АСХ/вода (0,05% ТФУК)) приводило к получению 2,5 мг целевого продукта.
Ή ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 8,15 (б, 1Н, 1 = 2,7 Гц), 7,76 (бб, 1Н, 1 = 8,8, 2,7 Гц), 7,54-7,57 (т, 2Н), 7,32-7,36 (т, 2Н), 7,22-7,28 (т, 2Н), 7,02 (й, 1Н, 1 = 9,1, 2,3 Гц), 6,86 (б, 1Н, 1 = 8,8 Гц), 5,77 (б, 1Н, 1 = 5,6 Гц), 4,85 (ббб, 1Н, 1 = 5,2, 4,0, 4,0 Гц), 4,72-4,79 (т, 2Н). ВЭЖХ-МБ рассчитано С11С1;Г;\О; (М+Н+): 451,0, обнаружено: 451,0.
Эту методику использовали для осуществления примера 410.
Пример 363. (Б)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1-(пиразин-2-ил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он
К раствору (Б)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-она (20,0 мг, 0,046 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли С82СО3 (30,1 мг, 0,092 ммоль) и хлорпиразин (8,25 мкл, 0,092 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи и добавляли дополнительно Сз2СО3 (30,1 мг, 0,092 ммоль) и хлорпиразин (8,25 мкл, 0,092 ммоль). После нагревания при 100°С в течение 8 ч реакционную смесь гасили Н2О (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Объединенные органические слои упаривали в вакууме и очищали препаративной ЬС/МБ с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-МБ рассчитано для С26Н18С1Г3Ц4О2 (М+Н+) 511,1, обнаружено 511,1.
Пример 368. Бензил-1-(((4Б,5Б)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5ил)метил)-2-оксопиперидин-4-карбоксилат
Суспензию гидрида натрия (7 мг, 0,18 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) охлаждали до 0°С. К суспензии медленно добавляли бензил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (40 мг, 0,1 ммоль), который затем перемешивали в течение 10 мин. Затем по каплям добавляли ((4Б,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2оксооксазолидин-5-ил)метил метансульфонат в ДМФА (0,5 мл) к суспензии амидата и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и затем гасили 0,1М НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили МдБО4, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-90% АСЦ/вода (0,05% ТФУК)) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
Ή ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 7,47-7,25 (т, 9Н), 7,05 (ΐ, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,01 (б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,85 (ббб, 1 = 8,3, 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 5,44 (б, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 5,13 (δ, 2Н), 4,64 (ббб, 1 = 6,2, 5,2, 4,8 Гц, 1Н), 4,094,07 (т, 2Н), 3,97-3,95 (т, 2Н), 3,78-3,57 (т, 7Н); ВЭЖХ-МБ рассчитано С29Н28С1Ц3О6 (М+Н+) 550,2, обнаружено 550,2.
Эту методику использовали для осуществления примера 414.
Пример 376. (4Б,5Б)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)оксазолидин-2-он
Ссылка на образование 1,2,4-оксадиазола: статья Вюогд. Меб. СЬет. Ье11.. 1999, 9, с. 209. Раствор 1(((4Б,5Б)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4- 70 017696 карбоновой кислоты (32 мг, 0,07 ммоль) в диоксане (0,5 мл) обрабатывали Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли ацетамидоксим (10 мг, 0,13 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем при 100°С в течение 18 ч. Реакционный раствор затем разбавляли ацетонитрилом и отфильтровывали через \УНа1тап 0,42 мкМ и очищали препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-90% АС^/вода (0,05% ТФУК)) с получением указанно го в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ацетон^, 400 МГц) δ 8,93 (δ, 1Н), 7,47-7,44 (т, 2Н), 7,33-7,28 (т, 3Н), 7,05-7,00 (т, 2Н),
6,88 (άάά, 1 = 7,9, 2,5, 0,8 Гц, 1Н), 5,62 (ά, 1 = 5,0 Гц, 1Н), 5,25-5,24 (т, 2Н), 5,03 (άάά, 1 = 5,7, 5,5, 4,9 Гц, 1Н), 3,76 (δ, 3Н), 2,40 (δ, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н19СШ6О4 (М+Н+) 467,1, обнаружено 467,1.
Пример 377. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)1Н-1,2,3-триазол-1-ил)метил)оксазолидин-2-он
Раствор 1-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1Н-1,2,3триазол-4-карбоновой кислоты (32 мг, 0,07 ммоль) в диоксане (0,5 мл) обрабатывали Ν,Ν'карбонилдиимидазолом и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли ацетилгидразид (10 мг, 0,13 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли реагент Бургесса (67 мг, 0,28 ммоль), затем ТГФ (0,5 мл) и смесь нагревали при 65°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь затем упаривали досуха и очищали ускоренной хроматографией (4 г картриджа К^8ер ΠαδΗ, 0-1,5% метанол/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ацетон^, 400 МГц) δ 8,81 (δ, 1Н), 7,47-7,44 (т, 2Н), 7,33-7,28 (т, 3Н), 7,04-7,00 (т, 2Н),
6,88 (άάά, 1 = 8,3, 2,5, 0,8 Гц, 1Н), 5,62 (ά, 1 = 5,9 Гц, 1Н), 5,23-5,21 (т, 2Н), 5,03 (άάά, 1 = 5,7, 5,4, 4,8 Гц, 1Н), 3,77 (δ, 3Н), 2,59 (δ, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н19СШ6О4 (М+Н+) 467,1, обнаружено 467,1.
Пример 378. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((5-фенил-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он
(48,5К)-3-(4-Хлорфенил)-5-(гидроксиметил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он (40 мг, 0,12 ммоль) и фенилтетразол (17 мг, 0,12 ммоль) растворяли в ДХМ (1 мл), охлаждали до 0°С и затем последовательно обрабатывали трифенилфосфином (29 мг, 0,11 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилатом (0,024 мл, 0,12 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи и затем очищали ускоренной хроматографией (4 г картриджа Яеά^δер, 10-30% этилацетат-гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ацетон^, 400 МГц) δ 8,05-8,03 (т, 2Н), 7,54-7,50 (т, 3Н), 7,47-7,43 (т, 2Н), 7,32 (ΐ, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,30-7,24 (т, 2Н), 7,09 (ΐ, 1 = 2,08 Гц, 1Н), 7,05-7,03 (арр ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,90 (άάά, 1 = 8,3, 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 5,72 (ά, 1 = 5,1 Гц, 1Н), 5,50 (άά, 1 = 14,7, 8,7 Гц, 1Н), 5,43 (άά, 1 = 14,7, 10,6 Гц, 1Н), 5,12-5,08 (т, 1Н), 3,76 (δ, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С24Н20СШ5О3 (М+Н+) 462,1, обнаружено 462,1.
Пример 380. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-5-((5-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(3метоксифенил)оксазолидин-2-он
Раствор этил-2-(2-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)2Н-тетразол-5-ил)ацетата (50 мг, 0,11 ммоль) [пример 379] в МеОН (1 мл) обрабатывали избытком боргидрида натрия при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию гасили 1 мл 0,1М НС1 и экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические слои сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ацетон^, 400 МГц) δ 7,47-7,43 (т, 2Н), 7,33-7,29 (т, 3Н), 7,04 (арр ΐ, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,006,98 (арр ά, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,90 (άάά, 1 = 8,3, 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 5,60 (ά, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 5,33 (άά, 1 = 14,6, 6,2
- 71 017696
Гц, 1Н), 5,25 (бб, 1 = 14,6, 4,1 Гц, 1Н), 4,99 (ббб, 1 = 6,2, 5,2, 4,1 Гц, 1Н), 3,89-3,76 (т, 6Н), 2,99 (ΐ, 1 = 6,3 Гц, 2Н), ВЭЖХ-М8 рассчитано С20Н20СШ5О4 (М+Н+) 430,1, обнаружено 430,1.
Пример 381. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3 -метоксифенил)-5-((5-(2-морфолиноэтил)-2Н-тетразол-2ил)метил)оксазолидин-2-он
Раствор (48,58)-3-(4-хлорфенил)-5-((5-(2-гидроксиэтил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-она (47 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ охлаждали до 0°С и обрабатывали метансульфонилхлоридом (10 мкл, 0,13 ммоль), затем триэтиламином (36 мкл, 0,26 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ, затем сушили №ь8О4. отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт затем растворяли в ДМФА (1 мл) и обрабатывали избытком морфолина (48 мкл, 0,55 ммоль) и нагревали при 100°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь затем гасили водой, подщелачивали до значения рН 10 и экстрагировали ЕЮАс. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-90% АСХвода (0,05% ТФУК)) с получением указанного в за головке соединения.
Ή ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 7,47-7,43 (т, 2Н), 7,34-7,29 (т, 3Н), 7,04 (арр ΐ, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,006,98 (арр б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,90 (ббб, 1 = 8,3, 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 5,61 (б, 1 = 5,0 Гц, 1Н), 5,33 (бб, 1 = 14,6, 5,6 Гц, 1Н), 5,25 (бб, 1 = 14,6, 4,1 Гц, 1Н), 4,99 (ббб, 1 = 5,6, 5,1, 4,2 Гц, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 3,55 (ΐ, 1 = 4,6 Гц, 4Н), 2,99-2,93 (т, 2Н), 2,59-2,55 (т, 2Н), 2,40-2,37 (т, 4Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С24Н27СШ6О4 (М+Н+) 499,2, обнаружено 499,2.
Пример 382. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-5-((1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)метил)-4-(3-метоксифенил)оксазолидин-2-он
Стадия 1
Р5(РРИ3)4 (ϋΗΟΙ,ΡΗΑί, НаОН
Толуол, , Сз2СО3 °С
Стадия 2 уретан, к2ОвО2[ОН]4
Стадия 4
Си8О(, аскорбат натрия
1ВиОН/Н2О
Стадия 1. В высушенный сосуд для сцинтилляции объемом 40 мл, оснащенный тефлоновой крышкой, добавляли 3-метоксициннамилацетат (619 мг, 3,0 ммоль), толуол (20 мл), 3-(триметилсилил)пропиоловую кислоту (512 мг, 3,6 ммоль), карбонат цезия (1,17 г, 3,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (346 мг, 0,3 ммоль, 10 мол.%). Сосуд вакуумировали и насыщали аргоном и затем нагревали при 75°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температура реакционную смесь гасили Н2О (5 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2х10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали. Сырое масло очищали ускоренной хроматографией (12 г картриджа Кеб18ер Йа8р, от гексана до 1,5% этилацетат/гексан) с получением 307 мг (42%) ((Е)-5-(3-метоксифенил)пент-4-ен-1инил)триметилсилана в виде масла.
!Н ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 7,23 (б, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 6,99-6,97 (т, 2Н), 6,80 (т, 1Н), 6,65 (6ϊ, 1 = 15,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,26 (6ϊ, 1 = 15,7, 5,7 Гц, 1Н), 3,8 (8, 3Н), 3,19 (бб, 1 = 5,7, 1,8 Гц, 2Н), 0,16 (8, 9Н). Ссылка: статья Типде, ЕЛ.; гауаЬагари, Ό.Κ.Ε, Ат. СРет. 8ос., 2005, 127, сс. 13510-13511.
Стадия 2. Осуществляли в соответствии с примером 20, стадия А, с получением (48,58)-4-(3метоксифенил)-5-(проп-2-инил)оксазолидин-2-она. ВЭЖХ-М8 рассчитано С13Н13ХО3 232,1, обнаружено 232,1.
Стадия 3. В круглодонную колбу объемом 25 мл помещали (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанол
- 72 017696 (350 мг, 3 ммоль), затем дихлорметан (ДХМ, 15 мл). Раствор охлаждали до 0°С и затем обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,24 мл, 3,15 ммоль) и триэтиламином (0,88 мл, 6,3 ммоль). Реакция завершалась через 30 мин и смесь затем гасили водой и разбавляли ДХМ (10 мл). Слои затем разделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Сырой мезилат затем растворяли в ДМФА (10 мл), к нему добавляли азид натрия (410 мг, 6,3 ммоль) и затем нагревали при 75°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (10 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические слои затем промывали водой (3x10 мл), сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали с получением 4-(азидометил)тетрагидро-2Н-пирана в виде бесцветной жидкости.
!Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 4,01-3,97 (т, 2Н), 3,39 (!б, 1 = 11,9, 2,1 Гц, 2Н), 3,18 (б, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 1,86-1,75 (т, 1Н), 1,67-1,64 (т, 2Н), 1,40-1,29 (т, 2Н).
Стадия 4. В реакционную колбу объемом 8 мл помещали (48,58)-4-(3-метоксифенил)-5-(проп-2инил)оксазолидин-2-он (25 мг, 0,11 ммоль), 1:1 трет-ВиОН:Н2О (0,5 мл), 4-(азидометил)тетрагидро-2Нпиран (21 мг, 0,15 ммоль), Си8О4-5Н2О (каталитический) и аскорбат натрия (каталитический). Смесь нагревали при 40°С в течение 18 ч, затем гасили водой (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали 1М НС1 (2 мл), затем насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл) и затем сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта в виде масла, которое использовали далее без дополнительной очистки. ВЭЖХ-М8 рассчитано С19Н24М4О4 (М+Н+): 373,2, обнаружено: 373,2.
Стадия 5. Осуществляли в соответствии с примером 39, стадия В, с получением указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 7,87 (з, 1Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,29-7,25 (т, 3Н), 6,92-6,88 (т, 2Н), 6,85 (ббб, 1 = 8,2, 2,5, 0,9 Гц, 1Н), 5,45 (б, 1 = 4,9 Гц, 1Н), 4,67 (ббб, 1 = 5,4, 5,4, 5,0 Гц, 1Н), 4,27 (б, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,83-3,74 (т, 5Н), 3,32 (б, 1 = 5,4 Гц, 2Н), 3,21 (бббб, 1 = 11,7, 11,7, 2,2, 2,2 Гц, 2Н), 1,40-1,18 (т, 5Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С25Н27СШ4О4 (М+Н+) 483,2, обнаружено 483,2.
Пример 385 получали тем же способом, как описано для стадии 5 выше, из трет-бутил-4(азидометил)пиперидин-1-карбоксилата.
Пример 384. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-5-((3-(тетрагидрофуран-3-ил)изоксазол-5-ил)метил)-4-(3метоксифенил)оксазолидин-2-он
№Гидрокситетрагидрофуран-3-карбимидоилхлорид. Тетрагидрофуран-3 -карбоксальдегид (50% раствор в воде, 2,5 мл, 12,5 ммоль) в этаноле (5,0 мл) перемешивали с гидрохлоридом гидроксиламина (1,3 г, 18,7 ммоль) в течение 3 ч. Реакцию гасили 0,1М НС1 и экстрагировали ЕЮАс, сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали с получением оксима в виде бесцветного масла. Раствор оксима (115 мг, 1,0 ммоль) в ДМФА (1 мл) затем обрабатывали Ν-хлорсукцинимидом (147 мг, 1,1 ммоль) при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали с получением оксима тетрагидрофуран-3-карбонилхлорида, который использовали без дополнительной очистки.
В небольшую реакционную колбу с винтовой крышкой помещали (48,58)-4-(3-метоксифенил)-5(проп-2-инил)оксазолидин-2-он (50 мг, 0,22 ммоль) в смеси трет-ВиОН/вода (1:1, 1,5 мл). Затем последовательно добавляли пентагидрат сульфата меди(П) (2 мг, 0,012 ммоль), аскорбат натрия (12 мг, 0,06 ммоль), бикарбонат калия (92 мг, 0,92 ммоль) и свежеприготовленный продукт, описанный выше. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакцию затем гасили насыщ. раствором хлорида аммония и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали далее без очистки. Наконец, в небольшую реакционную колбу с винтовой
- 73 017696 крышкой помещали сырое промежуточное соединение, ацетонитрил (1 мл), 4-хлор-1-йодбензол (62 мг, 0,26 ммоль), йодид меди (3 мг, 0,04 ммоль), Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (9,3 мкл, 0,08 ммоль) и карбонат цезия (143 мг, 0,44 ммоль). Сосуд вакуумировали и насыщали азотом, затем нагревали при 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщ. раствором хлорида аммония, экстрагировали ЕЮАс, сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение получали после очистки препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-90% АСН/вода (0,05% ТФУК)).
'Н ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ (смесь диастереомеров) 8,67 (оуег1р 8, 1Н), 7,50-7,43 (т, 2Н), 7,307,27 (т, 2Н), 6,97-6,96 (т, 2Н), 6,90-6,87 (т, 1Н), 5,45 (б, ί = 4,8 Гц, 0,2Н), 5,40 (б, ί = 5,8 Гц, 0,8Н), 4,92-
4,89 (т, 0,2Н), 4,68-4,63 (т, 0,8Н), 4,05 (т, 1Н), 3,97-3,68 (т, 7 Н), 2,34-2,01 (т, 2Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С23Н23СШ2О5 (М+Н+) 455,1, обнаружено 455,1.
Для ссылки на катализируемый медью синтез 3,5-дизамещенных изоксазолов см. статьи Нап8еп, Т.У.; Ди, Р.; Гокш, У.У., к Огд. СКет., 2005, 70, сс. 7791-7764; Н1то, Г.; Ьоуе11, Т.; НПдгак, К.; Кο8ΐονΐ8еν, У.У.; Нооб1етап, Ь.; 8Кагр1е88, К.В.; Гокш, У.У., к Ат. СКет. 8ос, 2005, 127, сс. 210-216.
Пример 386. Этил-2-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)2Н-тетразол-5-карбоксилат
В небольшую реакционную колбу с винтовой крышкой загружали ((48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилметансульфонат (50 мг, 0,12 ммоль) и ДМФА (1 мл). Добавляли этил-1Н-тетразол-5-карбоксилат, натриевую соль (39 мг, 0,24 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Охлажденную реакцию гасили водой, экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили Мд8О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали ускоренной хроматографией (12 г картриджа Кеб18ер, 30-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 7,53-7,43 (т, 2Н), 7,34-7,28 (т, 3Н), 7,10-7,08 (т, 1Н), 7,06-7,00 (т, 2Н), 6,92-6,90 (т, 1Н), 5,67 (б, ί = 5,3 Гц, 1Н), 5,52 (бб, ί = (ббб, ί = 14,6, 6,5 Гц, 1Н), 5,47-5,41 (т, 1Н), 5,11-4,99 (т, 1Н), 4,46-4,41 (т, 2Н), 3,76 (8, 3Н), 1,39-1,35 (т, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С21Н20СШ5О5 (М+Н+) 458,1, обнаружено 458,1.
Пример 387. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-фенил-1Н-имидазол-1-ил)метил) оксазолидин-2-он
В небольшую реакционную колбу с винтовой крышкой загружали ((48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилметансульфонат (50 мг, 0,12 ммоль) и ДМФА (1 мл). Добавляли фенилимидазол (35 мг, 0,24 ммоль), затем карбонат цезия (39 мг, 0,12 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, гасили водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали водой, сушили Мд8О4, отфильтровывали, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-90% АСНвода (0,05% ТФУК)) с получением указанного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 7,80-7,78 (т, 3Н), 7,68 (б, ί = 1,2 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,34-7,17 (т, 6Н), 6,96-6,93 (т, 2Н), 6,89 (ббб, ί = 8,2, 2,5, 0,8 Гц, 1Н), 5,46 (б, ί = 5,2 Гц, 1Н), 4,83 (ббб, ί = 6,0, 5,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,70-4,69 (т, 2Н), 3,72 (8, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С26Н22СШ3О3 (М+Н+) 460,1, обнаружено 460,1.
Пример 389. (48,58)-5-((1Н-1,2,3-Триазол-1-ил)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он
Е
Указанное в заголовке соединение получали в виде побочного продукта, используя методику, опи- 74 017696 санную в примере 84, с пропиоловой кислотой вместо 3-фторфенилацетилена.
Ή ЯМР (ацетон-ά^ 400 МГц) δ 8,11 (Ьг 8, 1Н), 7,72 (Ьг 8, 1Н), 7,49-7,42 (т, 2Н), 7,33-7,30 (т, 2Н), 7,22-7,15 (т, 2Н), 7,04-6,99 (т, 1Н), 5,65 (ά, 1 = 5,3 Гц, 1Н), 5,13-5,11 (т, 2Н), 4,99-4,97 (т, 1Н); ВЭЖХМ8 рассчитано С|8Н|3С1Е;М|0; (М+Н+): 391,1, обнаружено: 391,1.
Пример 391. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-((пиперидин-1-ил)метил)-2Нтетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он
3. Пиперидин, ДМФА
1. №ВН4, МеОН
2. М5С1,Тэл> дХ'^
В круглодонную колбу объемом 10 мл помещали этил-2-(((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5дифторфенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-2Н-тетразол-5-карбоксилат (37 мг, 0,08 ммоль; полученный, как описано в примере 386) и МеОН (0,5 мл). Добавляли боргидрид натрия (5 мг, 0,135 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем гасили водой и экстрагировали ЕЮАс, сушили Мд804, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт затем растворяли в ДХМ (0,5 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали метансульфонилхлоридом (7 мкл, 0,08 ммоль) и триэтиламином (22 мкл, 0,16 ммоль). Через 30 мин реакцию гасили 0,1М НС1, экстрагировали ЕЮАс, сушили Мд804, отфильтровывали и концентрировали. Сырой мезилат затем растворяли в ДМФА (0,5 мл) и обрабатывали пиперидином (79 мкл, 0,8 ммоль) при 90°С в течение ночи; реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и очищали препаративной ВЭЖХ (С-18, 10-90% АСЬ/вода (0,05% ТФУК)).
1Н ЯМР (ацетонЛ6. 400 МГц) (смесь региоизомеров тетразола) δ 7,52 (άά, ί = 14,5, 9,0, Гц, 2Н), 7,357,31 (т, 2Н), 7,23-7,21 (т, 2Н), 7,05-6,99 (т, 1Н), 5,78 (ά, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 5,39 (άά, 1 = 14,7, 5,6 Гц, 1Н), 5,33 (άά, 1 = 14,7, 4,2 Гц, 1Н), 5,14-5,08 (т, 1Н), 3,70 (ά (дет), 1 = 14,0 Гц, 2Н), 2,37-2,35 (т, 4Н), 1,49-1,29 (т, 6Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С23Н23С1Е2Ы602 (М+Н+) 489,2, обнаружено 489,2.
Пример 392. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-5-((5-(6-метилпиридин-3-ил)-2Нтетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он
В небольшую реакционную колбу загружали ((48,5К)-3-(4-хлорфенил)-4-(3,5-дифторфенил)-2оксооксазолидин-5-ил)метилметансульфонат (50 мг, 0,12 ммоль), АСN (1 мл), 2-метил-5-(2Н-тетразол-5ил)пиридин (39 мг, 0,24 ммоль) и карбонат калия (33 мг, 0,24 ммоль). Колбу закрывали и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем гасили водой (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс, сушили Мд804, отфильтровывали и концентрировали. Продукт очищали ускоренной хроматографией (12 г К^18ер, 0-10% МеОН/ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ацетон-ά^ 400 МГц) δ 9,18 (Ьг 8, 1Н), 8,39 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,58 (Ьг 8, 1Н), 7,47-7,44 (т, 2Н), 7,29-7,23 (т, 2Н), 7,02 (άάάά, 1 = 9,1, 9,1, 2,3, 2,3 Гц, 1Н), 5,87 (ά, 1 = 5,0 Гц, 1Н), 5,54 (άά, 1 = 14,7, 5,8 Гц, 1Н), 5,46 (άά, 1 = 14,7, 4,0 Гц, 1Н), 5,12 (άάά, 1 = 5,7, 5,1, 4,0 Гц, 1Н), 2,65 (8, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано СУНгСЮНЮ: (М+Н+) 483,1, обнаружено 483,0.
Эту методику использовали для осуществления примера 393, примера 394, примера 396, примера 401, примера 402, примера 403 и примера 407 из соответствующих тетразолов и мезилатов.
Пример 399. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-изопропоксифенил)-5-((5-(6-метилпиридин-3-ил)-2Нтетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он
В небольшую реакционную колбу с винтовой крышкой, содержащей септу, загружали (48,58)-3-(4хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)-5-((5-(пиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он (25 мг, 0,055 ммоль) и ДМФА (0,5 мл). Затем добавляли карбонат калия (25 мг, 0,18 ммоль) и 2-йодпропан (18 мкл, 0,18 ммоль) и сосуд нагревали при 50°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакцию гасили водой и экстрагировали ЕЮАс, сушили Мд804, отфильтровывали и концентрировали. Указанное в заголовке соединение затем получали после ускоренной хроматографии (12 г К^18ер, 30- 75 017696
50% Е!ОАс/гексан).
Ή ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 9,22 (Ьг, к, 1Н), 8,72 (Ьг, к, 1Н), 8,33 (ббб, 1 = 8,0, 1,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,52 (бб, 1 = 7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,32 (!, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,27-7,24 (т, 2Н), 7,09 (арр !, 1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,04 (б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 6,86 (ббб, 1 = 8,3, 2,5, 0,8 Гц, 1Н), 5,72 (б, 1 = 5,0 Гц, 1Н), 5,51 (бб, 1 = 14,7, 5,9 Гц, 1Н), 5,44 (бб, 1 = 14,7, 4,1 Гц, 1Н), 5,12 (ббб, 1 = 5,8, 5,0, 4,2 Гц, 1Н), 4,60 (кер!е!, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 1,24 (б, 1 = 6,0 Гц, 3Н, 1,21 (б, .1 = 6,0 Гц, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С25Н23СШ6О3 (М+Н+) 491,2, обнаружено 491,2.
Эту методику использовали для синтеза примера 406 и примера 409.
Пример 400. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)-5-((5-(пиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2ил)метил)оксазолидин-2-он
В круглодонную колбу объемом 10 мл загружали (48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5((5-(пиридин-3-ил)-2Н-тетразол-2-ил)метил)оксазолидин-2-он (264 мг, 0,57 ммоль) и ДХМ (6 мл) и охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли трибромид бора (1М, 2,3 мл, 2,3 ммоль) и через 30 мин охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию гасили водой (5 мл), подщелачивали до значения рН 10 с помощью 1Ν раствора №ЮН и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили №28О4, отфильтровывали и концентрировали. Очищали на 40 г картриджа силикагеля Кебйер с помощью 5% МеОН/ДХМ с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ацетон-б6) δ 9,21 (к, 1Н), 8,72 (бб, I = 4,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,60 (Ьг к, 1Н), 8,36 (ббб, I = 6,1, 1,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,58 (бб, I = 8,0, 5,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,27-7,22 (т, 3Н), 6,95 (б, I = 7,6 Гц, 1Н), 6,92 (!, I = 2,2 Гц, 1Н), 6,82 (ббб, I = 8,1, 2,4, 0,9 Гц, 1Н), 5,67 (б, I = 4,7 Гц, 1Н), 5,50 (бб, I = 14,7, 5,8 Гц, 1Н), 5,42 (бб, I = 14,7, 3,9 Гц, 1Н), 5,12 (ббб, I = 5,8, 4,6, 4,0 Гц, 1Н), ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н17СШ6О3 (М+Н+) 449,1, обнаружено 449,0.
Эту методику использовали для осуществления примера 405.
Пример 411. 4-(((48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)-1-(6метоксипиридин-3-ил)пиперазин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 52, стадия Б, с помощью 1(6-метоксипиридин-3-ил)пиперазин-2-она (полученного катализируемой медью перекрестной конденсацией, для обзора см. статью Аидете. Сйет. 1и!. Еб., 2003, 42, с. 5400).
Ή ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 8,10 (б, I = 2,6 Гц, 1Н), 7,64 (бб, I = 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,55-7,53 (т, 2Н), 7,33-7,29 (т, 3Н), 7,08 (бб, I = 2,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,04 (б, I = 7,7 Гц, 1Н, 6,87 (бб, I = 8,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,52 (б, I = 5,9 Гц, 1Н), 4,62 (д, I = 5,8 Гц, 1Н), 3,88 (к, 3Н), 3,77 (к, 3Н), 3,70 (бббб, I = 18,6, 12,8, 6,3, 4,9 Гц, 2Н), 3,43 (б, I = 16,3 Гц, 1Н), 3,36 (б, I = 16,3 Гц, 1Н), 3,10 (бб, I = 13,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,06-2,98 (т, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С27Н27СШ4О5 (М+Н+) 523,2, обнаружено 523,0.
Пример 412. (48,58)-3-(4-Хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-5-((4-(6-метоксипиридин-2-ил)пипера-
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 52, стадия Б, с помощью 1(6-метоксипиридин-2-ил)пиперазина (полученного катализируемой палладием перекрестной конденсацией, см. статью Те!гайебгои Ьей., 2004, 45, с. 2057).
Ή ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 7,55-7,52 (т, 2Н), 7,42 (!, I = 8,0 Гц, 1Н) 7,33-7,28 (т, 3Н), 7,05-7,03 (т, 2Н), 6,89-6,86 (т, 1Н), 6,27 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 6,01 (б, I = 7,8 Гц, 1Н), 5,49 (б, I = 5,7 Гц, 1Н), 4,57 (д, I = 5,7 Гц, 1Н), 3,80 (к, 3Н), 3,77 (к, 3Н), 3,72 (ббб, I = 5,0, 4,5, 4,5 Гц, 4Н), 2,98 (бб, I = 13,4, 5,9 Гц, 1Н), 2,88 (бб, I = 13,4, 5,7 Гц, 1Н), 2,69 (!, I = 5,0 Гц, 4Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С27Н29СШ4О4 (М+Н+) 509,2, обна- 76 017696 ружено 509,0.
Пример 416. Этил-3-((48,58)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)пропаноат
В высушенную круглодонную колбу объемом 25 мл загружали диэтилмалонат (0,11 мл, 0,75 ммоль) и ДМФА (5 мл) и охлаждали до 0°С. Затем порциями добавляли гидрид натрия (33 мг, 0,83 ммоль) и через 5 мин к раствору малонатного аниона медленно добавляли ((48,5В)-3-(4-хлорфенил)-4-(3метоксифенил)-2-оксооксазолидин-5-ил)метилметансульфонат (205 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (2 мл). Реакционную смесь затем нагревали при 100°С и через 2,5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили 0,1М НС1, экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией (12 г картридж Веб1кер, 5-100% ЕЮАс/гексан) с получением 86 мг малонатного продукта. Промежуточное соединение затем переносили в небольшую реакционную колбу, растворяли в ДМСО (1 мл) и загружали хлорид лития (12 мг, 0,28 ммоль) и воду (3 мкл, 0,14 ммоль). Колбу закрывали и нагревали при 160°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой, экстрагировали ЕЮАс, сушили Мд8О4, отфильтровывали и концентрировали. Сырой продукт очищали ускоренной хроматографией (4 г картридж Веб1кер, 5-100% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения.
Ή ЯМР (ацетон-б6, 400 МГц) δ 7,52-7,48 (т, 2Н), 7,32-7,27 (т, 3Н), 7,05-7,03 (бб, I = 2,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,01 (б, I = 7,7 Гц, 1Н), 6,88 (ббб, I = 8,2, 2,5, 0,7 Гц, 1Н), 5,35 (б, I = 6,1 Гц, 1Н), 4,57 (ббб, I = 6,9, 6,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,06 (д, I = 7,1 Гц, 2Н), 3,77 (к, 3Н), 2,63-2,50 (т, 2Н), 2,29-2,15 (т, 2Н), 1,18 (ΐ, I = 7,1 Гц, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С21Н22СШО5 (М+Н+) 404,1, обнаружено 404,1.
Пример 419. (8)-3-(4-Хлорфенил)-1-((5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метил)-4-(3 (трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он
Раствор (8)-1-(4-хлорфенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-она (40 мг, 0,117 ммоль, полученного той же методикой, как описано в примере 151, используя 1-(трифторметил)-3-винилбензол в качестве исходного материала) в безводном ДМФА (2 мл) охлаждали до 0°С в ледяной бане, когда в раствор порциями добавляли NаН (17 мг, 60% в минеральном масле, 0,423 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, когда к смеси добавляли раствор 3-(хлорметил)-5-(4метоксифенил)-1,2,4-оксадиазола (31,6 мг, 0,141 ммоль) в ДМФА (1 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Остаток очищали препаративной ЬС/М8 с получением указанного в заголовке соединения;
Ή ЯМР (СП3ОП, 400 МГц) δ 7,95 (б, I = 9,2 Гц, 2Н), 7,62 (к, 1Н), 7,57 (б, I = 7,6 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (т, 2Н), 7,31 (б, I = 9,2 Гц, 2Н), 7,13 (б, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,00 (б, I = 8,8 Гц, 1Н), 5,50 (бб, I = 9,2, 6,0 Гц, 1Н), 4,68 (т, 2Н), 4,07 (ΐ, I = 9,2 Гц, 1Н), 3,78 (к, 3Н), 3,41 (бб, I = 9,0, 6,0 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н21С1Ез4Оз (М+Н+) 529,1, обнаружено 529,0.
Пример 432. (8)-3-(4-Хлорфенил)-1-(2-морфолиноэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин2-он
Стадия А и Б. Следуя методикам, описанным в примере 172, используя (8)-1-(4-хлорфенил)-5-(3(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он в качестве исходного материала, получали (8)-3-(4хлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он.
- 77 017696 !Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7,50-7,39 (т, 4Н), 7,23 (б, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 7,13 (б, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 5,22 (бб, 1 = 9,2, 6,4 Гц, 1Н), 3,99 (ΐ, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 3,78 (ΐ, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 3,51-3,32 (т, 2Н), 3,30 (бб, 1 = 9,0, 6,2 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С18Н1-С1Е3Х7О7 (М+Н+) 385,0, обнаружено 385,0.
Стадия В. Следуя методике, оиисанной в иримере 175, исиользуя (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(3гидроксиироиил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он в качестве исходного материала, иолучали (8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этилметансульфонат. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С19Н19С1Г3Х2О4 (М+Н+) 463,0, обнаружено 463,0.
Стадия Г. К раствору (8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)этилметансульфоната (30 мг, 0,065 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) добавляли морфолин (16,9 мг, 0,194 ммоль). Через 3 ч ири комнатной темиературе остаток очищали иреиаративной ЬС/М8 с иолучением указанного в заголовке соединения;
!Н ЯМР (СБ3ОБ, 400 МГц) δ 7,71 (к, 1Н), 7,62-7,53 (т, 3Н), 7,43 (б, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 7,25 (б, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 5,58 (бб, 1 = 9,2, 6,2 Гц, 1Н), 4,04 (ΐ, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 3,95-4,59 (т, 6Н), 3,49-3,26 (т, 4Н), 3,24 (бб, 1 = 9,0, 6,2 Гц, 1Н), 3,19-3,01 (т, 2Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н24С1Е3И3О2 (М+Н+) 454,1, обнаружено 454,0.
Пример 438. (8)-3 -(4-Хлорфенил)-1 -(2-(иииеридин-1 -илсульфонил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он
Стадия А. Триэтиламин (683 мг, 6,75 ммоль) добавляли к раствору иииеридина (274 мг, 3,22 ммоль) и 2-хлорэтансульфонилхлорида (500 мг, 3,07 ммоль) в дихлорметане (8 мл). Реакционную смесь иеремешивали в течение 2 ч ири комнатной темиературе. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли насыщ. раствор бикарбоната натрия. Органические слои иромывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили Мд8О4. Растворители удаляли в вакууме с иолучением сырого 1(винилсульфонил)иииеридина, который исиользовали неиосредственно на следующей стадии без доиолнительной очистки. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С-Н1.ХО28 (М+Н+) 176,0, обнаружено 176,0.
Стадия Б. Следуя методике, оиисанной в иримере 419, исиользуя 1-(винилсульфонил)иииеридин в качестве исходного материала.
!Н ЯМР (СБ3ОБ, 400 МГц) δ 7,59 (к, 1Н), 7,54-7,40 (т, 3Н), 7,27 (б, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 7,12 (б, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 5,43 (бб, 1 = 9,4, 6,2 Гц, 1Н), 3,97 (ΐ, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 3,73-3,60 (т, 2Н), 3,35 (бб, 1 = 8,8, 6,4 Гц, 1Н), 3,20-3,13 (т, 6Н), 1,56-1,52 (т, 6Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н26С1Г3И3О38 (М+Н+) 516,1, обнаружено 516,1.
Пример 445. (8)-3-(4-Хлорфенил)-1 -((6-(иииеридин-1-ил)ииридин-3 -ил)метил)-4-(3 -(трифторметил) фенил)имидазолидин-2-он
Стадия А. Следуя методике, оиисанной в иримере 419, исиользуя 2-хлор-5-(хлорметил)ииридин в качестве исходного материала. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н17С12Е3Х3О (М+Н+) 466,0, обнаружено 466,0.
Стадия Б. Смесь (8)-3-(4-хлорфенил)-1-((6-хлорииридин-3-ил)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-она (34 мг, 0,073 ммоль), иииеридина (0,5 мл) и ииридина (2 мл) нагревали в течение 2 суток ири 130°С. Остаток очищали иреиаративной ЬС/М8 с иолучением указанного в заголовке соединения;
!Н ЯМР (СБ3ОБ, 400 МГц) δ 7,89 (бб, 1 = 9,6, 6,4 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,50-7,41 (т, 4Н), 7,32-7,27 (т, 3Н), 7,15 (б, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 5,45 (бб, 1 = 9,2, 6,4 Гц, 1Н), 4,34 (к, 2Н), 3,88 (ΐ, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 3,60-3,58 (т, 4Н), 3,16 (бб, 1 = 9,0, 6,2 Гц, 1Н), 1,72-1,61 (т, 6Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С27Н26СЕХ4О (М+Н+) 515,1, обнаружено 515,1.
Пример 451. (8)-3-(4-Хлорфенил)-1-(2-(5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он
- 78 017696
Стадия А. Следуя методике, описанной в примере 419, используя 3-бромпропаннитрил в качестве исходного материала. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С13,Н13С1Е3Н3О(М+Н') 394,0, обнаружено 394,0.
Стадия Б. Смесь (8)-3-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)пропаннитрила (97 мг, 0,25 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (85,5 мг, 1,23 ммоль), К2СО3 (187 мг, 1,35 ммоль) и безводного этанола (4 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 суток. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в этилацетат, промывали насыщ. раствором NаНСО3 и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили Мд28О4. Растворитель удаляли в вакууме с получением сырого (8)-3-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)-Ы'-гидроксипропанимидамида, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С19Н19С1Е^4О2 (М+Н+) 427,1, обнаружено 427,1.
Стадия В. (8)-3 -(3-(4-Хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1 -ил)-Ы'гидроксипропанимидамид (28,7 мг, 0,067 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). Затем добавляли циклогексанкарбонилхлорид (14,8 мг, 0,10 ммоль) и диизопропилэтиламин (26,3 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем гасили насыщ. раствором бикарбоната натрия. Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили Мд8О4. Растворители удаляли в вакууме с получением сырого (8)-3 -(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы'-(циклогексанкарбонилокси)пропанимидамида, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н29С1Р^4О3 (М+Н+) 537,1, обнаружено 537,1.
Стадия Г. Сырой продукт со стадии В растворяли в безводном ТГФ и добавляли фторид тетрабутиламмония (67 мкл). Смесь продували Ν2 и закрывали в пробирке для микроволнового излучения. Пробирку помещали в микроволновой реактор и нагревали при 100°С в течение 5 мин. Остаток очищали препаративной ЬС/М8 с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С Н3 С11;;\4О3 (М+Н+) 519,1, обнаружено 519,1.
Пример 455. (8)-3-(3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин1-ил)пропан-1 -сульфонамид
Стадия А. К раствору 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорида (1,46 г, 8,22 ммоль) в безводном СН2С12 (20 мл) при 0°С добавляли бис-(4-метоксибензил)амин (2,22 г, 8,63 ммоль), затем Εΐ3Ν (1,68 г, 10,69 ммоль). После добавления смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем выливали в воду (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮЛс/гексан 0%~50%) с получением 3-хлор-Ы,№бис(4-метоксибензил)пропан-1-сульфонамида в виде бесцветного масла (2,7 г, 84%).
Стадия Б. К раствору 3-хлор-Ы,№бис(4-метоксибензил)пропан-1-сульфонамида (30,0 мг, 0,075 ммоль) и (8)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-она (20,0 мг, 0,046 ммоль) в ДМФА (0,8 мл) добавляли С52СО3 (22 мг, 0,069 ммоль) и К1 (1 мг). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в воду (5 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (3x3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией с получением (8)-3-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3
- 79 017696 (трифторметил)фенил)имидазолидин-1 -ил)-^№бис(4-метоксибензил)пропан-1 -сульфонамида (30 мг, 82%). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С41Н39С1Р^3О68 (М+Н+) 794,2, обнаружено 794,2.
Стадия В. Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 164, стадия В. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С25Н23С1Р3^О48 (М+Н+) 554,1, обнаружено 554,1.
Примеры 457 и 458. (8)-2-(3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-№(2-гидроксиэтил)этансульфонамид и (8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-^№бис(2-гидроксиэтил)этансульфонамид
К раствору амида (8)-2-[3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-оксо-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-1-ил]этансульфоновой кислоты (20 мг, 0,037 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) добавляли Ск2СО3 (18 мг, 0,056 ммоль), затем 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (12 мг, 0,056 ммоль) и КГ (1 мг). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 14 ч и затем охлаждали до комнатной температуры.
Смесь затем обрабатывали водой (5 мл) и экстрагировали ЕГОс (3x3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и остаток растворяли в МеОН (1 мл). К раствору в МеОН добавляли каталитическое количество пТ8А (~1 мг). Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и обрабатывали насыщ. раствором NаΗСΟ3 (3 мл). После экстракции ЕГОАс (3x3 мл) объединенные органические слои концентрировали и очищали тонкослойной хроматографией (силикагель, 85% ЕГОАс/гексан) с получением соединения примера 457. ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н25С1Р^3О58 (М+Н+) 584,1, обнаружено 584,1;
и пример 458: 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,45-7,60 (т, 4Н), 7,24 (б, 1 = 8,8 Гц, 4Н), 6,86 (б, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 6,85 (б, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 5,26 (бб, 1 = 9,2, 6,4 Гц, 1Н), 4,05 (Г, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 3,72-3,90 (т, 6Н), 3,55 (Ьг к, 2Н), 3,48 (Г, 1 = 5,2 Гц, 4Н), 3,43 (Г, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 3,36 (бб, 1 = 8,8, 6,4 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С28Н29С1Р3^О68 (М+Н+) 628,1, обнаружено 628,1.
Пример 459. (8)-1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-метоксифенил)имидазолидин-2-он
Указанное в заголовке соединение получали методикой, описанной в примере 151, используя 1метокси-3-винилбензол в качестве исходного материала.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,33 (б, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 7,25 (Г, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,23 (б, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 6,91 (б, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,84-6,89 (т, 5Н), 6,82 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 5,24 (бб, 1 = 9,2, 6,4 Гц, 1Н), 4,83 (Ьг к, 1Н), 3,95 (Г, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 3,77 (к, 3Н), 3,35 (бб, 1 = 8,4, 6,8 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н19СШ2О3 (М+Н+) 395,1, обнаружено 395,1.
Пример 460. (8)-1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-гидроксифенил)имидазолидин-2-он
Раствор (8)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-метоксифенил)имидазолидин-2-она (99 мг, 0,25 ммоль) в СН2С12 (2 мл) охлаждали до -78°С, затем по каплям добавляли ВВг3 (1 ммоль, 1 мл 1М раствора в СН2С12). После добавления смесь нагревали при 0°С и перемешивали в течение 1 ч, затем к смеси добавляли МеОН (0,5 мл) для погашения реакции. Реакционную смесь затем обрабатывали водой (3 мл) и
- 80 017696 экстрагировали ЕЮАс (3x5 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (84 мг, 88%). ВЭЖХ-М8 рассчитано для ^Η17αΝ2Ο3 (М+Н+) 381,1, обнаружено 381,1.
Пример 462. (8)-1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)имидазолидин-2-он
К раствору (8)-1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-гидроксифенил)имидазолидин-2-она (26 мг, 0,068 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли Сз2СО3 (50 мг, 0,15 ммоль), затем 2-(2-бромэтокси)тетрагидро2Н-пиран (30 мг, 0,14 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем обрабатывали водой (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и остаток растворяли в МеОН (1 мл). К раствору в МеОН добавляли каталитическое количество пТ8А (~1 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем обрабатывали насыщ. раствором NаΗСΟ3 (3 мл). После экстракции ЕЮАс (3x3 мл) объединенные органические слои концентрировали и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (силикагель, 85% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,33 (б, б = 9,2 Гц, 2Н), 7,22-7,27 (т, 3Н), 6,89 (б, б = 7,6 Гц, 1Η), 6,816,88 (т, 6Н), 5,23 (бб, б = 8,8, 6,0 Гц, 1Н), 4,90 (Ьг з, 1Н), 3,92-4,08 (т, 5Н), 2,34 (бб, б = 8,8, 6,4 Гц, 1Н), 2,03 (ΐ, б = 5,6 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для Υ3Η21ΟΝ2Ο4 (М+Н+) 425,1, обнаружено 425,1.
Пример 463. (8)-2-(3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)этансульфонамид
Стадия А. 2-((48)-3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси) этокси)фенил)имидазолидин-1-ил)-^№бис(4-метоксибензил)этансульфонамид получали из соединения примера 462 и бис-(4-метоксибензил)амида этенсульфоновой кислоты (пример 164) методикой, описанной в примере 164, стадия Б.
Стадия Б. Раствор 2-((48)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)этокси)фенил)имидазолидин-1-ил)-^№бис(4-метоксибензил)этансульфонамида (40 мг, 0,046 ммоль) в ТФУК (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (1 мл) и добавляли ΝηΟΗ (0,09 ммоль, 1М водный раствор). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и обрабатывали водой (3 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, 0-100% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 81%).
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,21-7,28 (т, 5Н), 6,81-6,97 (т, 7Н), 5,67 (з, 2Н), 5,16 (бб, б = 9,2, 6,8 Гц, 1Н), 3,98-4,08 (т, 2Н), 3,92 (т, 3Н), 3,75-3,80 (т, 2Н), 3,26-3,41 (т, 3Н), 2,37 (Ьг з, 1Η); ВЭЖХ-М8 рассчитано для ί’25Η26ΟΝ3Ο68 (М+Н+) 532,1, обнаружено 532,1.
Пример 464. (8)-№(2-(3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этилсульфонил)ацетамид
- 81 017696
К раствору амида (8)-2-[3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-оксо-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-1-ил]этансульфоновой кислоты (20 мг, 0,037 ммоль) и ацетилхлорида (6 мг, 0,076 ммоль) в безводном СН2С12 (1 мл) добавляли триэтиламин (7,7 мг, 0,076 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в Е(ОН и обрабатывали №1ОН (0,074 ммоль, 1М водный раствор) в течение 1 ч. Смесь затем обрабатывали водой (3 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,56 (т, 3Н), 7,48 (т, 1Н), 7,24 (б, I = 8,8 Гц, 2Н), 7,20 (б, I = 8,8 Гц, 2Н), 6,86 (б, I = 9,2 Гц, 2Н), 6,85 (б, I = 8,8 Гц, 2Н), 5,26 (бб, I = 9,2, 6,8 Гц, 1Н), 4,00 (I, I = 9,2 Гц, 1Н), 3,75-3,90 (т, 2Н), 3,55-3,65 (т, 2Н), 3,36 (бб, I = 8,8, 6,8 Гц, 1Н), 2,17 (8, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н23С1Е3ХО58 (М+Н+) 582,1, обнаружено 582,1.
Пример 468. (8)-1-(4-Хлорфенил)-5-(3-(пиридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-2-он
К раствору (8)-1-(4-хлорфенил)-5-(3-гидроксифенил)имидазолидин-2-она (210 мг, 0,73 ммоль, полученного методикой, описанной в примере 460) и 3-хлорпиридазина (167 мг, 1,46 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли С82СО3 (354 мг, 1,09 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 14 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали Е(ОАс (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили (Мд8О4). После удаления сушильного агента раствор концентрировали и очищали ускоренной колоночной хроматографией (силикагель, 0%-10% МеОН/СН2С12) с получением указанного в заголовке соединения.
!Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 8,95 (бб, I = 4,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,49 (бб, I = 8,8, 4,4 Гц, 1Н), 7,32-7,40 (т, 3Н), 7,10-7,20 (т, 6Н), 5,28 (бб, I = 8,0, 4,8 Гц, 1Н), 4,70 (Ьг 8, 1Н), 3,97 (I, I = 8,8 Гц, 1Н), 3,41 (бб, I = 8,8, 6,0 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С19Н15СШ4О2 (М+Н+) 367,1, обнаружено 367,1.
Пример 490. (8)-Метил-3-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)пропаноат
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 163, используя метилакрилат вместо винилметилсульфона; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26Н22С1Т3^О4 (М+Н+) 519,1, обнаружено 519,1.
Пример 493. (8)-№(1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2илиден)сульфамид
Дифенилсульфамоилкарбонимидат. К раствору сульфамида (100,9 мг, 1,05 ммоль) в безводном ацетонитриле (3,3 мл) медленно добавляли дихлордифеноксиметан (269,1 мг, 1,00 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель удаляли.
- 82 017696
Остаток очищали хроматографией с получением дифенилсульфамоилкарбонимидата (280,2 мг, выход 96%) в виде белого твердого продукта; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С13Н12^О48 (М+Н+) 293,1, обнаружено 293,1.
Указанное в заголовке соединение получали конденсацией дифенилсульфамоилкарбонимидата (27,0 мг, 0,091 ммоль) с (8)-№-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-(трифторметил)фенил)этан-1,2-диамином (37,0 мг, 0,091 ммоль) [полученного из соединения примера 173, стадия А] в изоРгОН (1,0 мл) при 80°С в течение 2 ч; затем добавляли К2СО3 (25,1 мг, 0,182 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали, гасили Н2О (5 мл) и экстрагировали ЕГОАс (3x3 мл). Объединенные органические слои концентрировали и очищали препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества;
'|| ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,59-7,47 (т, 4Н), 7,26 (ά, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 7,15 (т, 3Н), 6,86 (т, 4Н), 5,31 (άά, 1 = 9,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,65 (Ьг, 2Н), 4,18 (Г, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 3,59 (άά, 1 = 9,6, 7,6 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н18С1Р3^О38 (М+Н+) 511,1, обнаружено 511,1.
Пример 495. (8)-№(1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2илиден)метансульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в примере 493, используя метансульфонамид вместо сульфамида и заменяя реакционные условия от комнатной температуры в течение ночи до нагревания при 100°С в течение ночи на стадии А;
'|| ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,59-7,47 (т, 4Н), 7,27 (ά, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 7,16 (ά, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 6,89 (ά, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 6,85 (ά, 1 = 9,2 Гц, 2Н), 5,31 (άά, 1 = 9,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,17 (Г, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 3,58 (άά, 1 = 9,6, 7,6 Гц, 1Н), 3,02 (δ, 3Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н19С1Р3№,О38 (М+Н+) 510,1, обнаружено 510,1.
Пример 503. (8)-1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-2-(нитрометилен)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин
1,1-бис(Метилтио)-2-нитроэтилен (13,1 мг, 0,079 ммоль) и (8)-№-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3(трифторметил)фенил)этан-1,2-диамин, полученный в примере 173, стадия А (16,1 мг, 0,040 ммоль), растворяли в изоРгОН (0,4 мл) и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ЬС/М8 с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н17С1Р;Ц3О3 (М+Н+) 476,1, обнаружено 476,1.
Пример 507. (8)-1-(1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2илиден)мочевина
(8)-№(1-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)цианамид, полученный в примере 203 (12,0 мг, 0,026 ммоль), растворяли в смешанном растворителе 4Ν раствора НС1 (0,5 мл) и ацетонитрила (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ЬС/М8 с получением указанного в заголовке соединения;
'|| ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 9,35 (Ьг, 1Н), 7,71 (Ьг, 1Н), 7,67-7,51 (т, 4Н), 7,30 (ά, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 6,95 (т, 4Н), 6,84 (ά, 1 = 8,8 Гц, 2Н), 5,67 (Ьг, 1Н), 5,25 (Г, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 4,46 (Г, 1 = 10,4 Гц, 1Н), 3,97 (Г, 1 = 9,2 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н18С1Р^4О2 (М+Н+) 475,1, обнаружено 475,1.
Пример 521. (8)-№(3-(4-(4-Хлорфенокси)фенил)-1-циано-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден)цианамид
- 83 017696
Раствор (Б)-Ц-(1-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-5-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-илиден) цианамида [полученный в примере 203] (15,0 мг, 0,033 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) обрабатывали избытком ВгСЦ и К2СО3. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали, затем гасили Н2О (5 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Объединенные органические слои упаривали в вакууме и очищали препаративной ЬС/МБ, затем препаративной ТСХ с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-МБ рассчитано для С24Н15С1Г3Ц5О (М+Н+) 482,1, обнаружено 482,1.
Пример 522. (Б)-1-(2-(1Н-1,2,4-Триазол-3-ил)этил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил) имидазолидин-2-он
(Б)-3-(3-(4-Хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-1-ил)пропанамид (30,0 мг, 0,069 ммоль) растворяли в ДМФА-ДМА (0,5 мл) и нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток затем растворяли в уксусной кислоте (0,5 мл) и обрабатывали избытком гидразинмоногидрата. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч и затем растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ЬС/МБ с получением указанного в заголовке соединения; ВЭЖХ-МБ рассчитано для С23Н20С1Ц7О2 (М+Н+) 462,1, обнаружено 462,1.
Повторением методик, описанных выше в примерах, используя подходящие исходные материалы, получали следующие соединения формулы Ι, описанные в табл. 1.
Таблица 1
Номер соединения Структура Физические данные 1Н ЯМР 400 МГц (СОС13) и/или М8 (γπ/ζ)
1 О °Х /=\ Ю Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) ό 7,28-7,37 (т, 7Н), 7,25 (4, 2Н), 7,46 (4, 1Н), 7,41 (1, 1Н), 7,31 (4, 2Н), 7,25 (4, 2Н), 6,88 (4, 2Н), 6,87 (ά, 2Н), 5,34 (44, 1Н), 4,79 (ί, 1Н), 4,22 (44, 1Н); ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С21Н16С1НО3 (М +Н*) 366.1, обнаружено 366.1.
5 Дц=у0 ’н ЯМР (СОСЬ, 400 МГц) δ 7,40 (4, ЗН), 7,25 (4, 2Н), 7,15 (4, 2Н), 7,14 (44, 1Н>, 6,90 (ά, 2Н), 6,88 (4, 2Н), 6,76 (ί, 1Н), 5,25 (44, 1Н), 4,24 (Ьг, 2Н), 2,56-2,80 (т, ЗН), 2,05-2,18 (т, 1Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано для С23Н|8С1Г3Н2О2 (М +Н+) 447,1, обнаружено 447,1.
- 84 017696
6 О Ο“Ο Ул Е3С ΝΗ2 “°х_ X С1 Н ЯМР (СРС13, 400 ЛГц)<5 7,25 (6, 2Н), ,17 (5, 1Н), 7,16 (б, Н), 7,02 (б, 211), 6,88 б, 2Н), 6,84 (б, 2Н), ,67(6, 1Н), 4,87 (1, Н), 2,65-2,70 (т, Н), 2,26-2,31 (т, Н), 1,80-1,96 (т, Н); ВЭЖХ-МЗ рассчитано для 324Η20ΟΕ3Ν2Ο2 (М Ш+) 461,1, эбнаружено 461,1
НЯМР (СОС13, 400 МГц) <5 7,78 (Ьг, 1Н),
Л,ХУ 0, уу 7,39-7,33 (т, 7Н), 7,26 (6, 2Н), 6,91 (6,
0Л Ш), 6,89 (ά, 2Н), 5,48
Х1 5, 1Н); ВЭЖХ-М8
о эассчитано для 22|Н|5С1Ц2О3 (М +Н+) 379,1, обнаружено 379,1.
Н ЯМР (СОС13, 400
0 1[ ,_____ МГн) <5 7,20-7,33 (т, 7Н), 7,11(6, 1Н), 6,90
сн_у б, 2Н), 6,88(6, 2Н),
0 5,27 (ц, 1Н), 2,6-
10 χΖ А 2,8(т, ЗН), 1,98-2,03 (т, 1Н); ВЭЖХ-М8
Л рассчитано для С23Н16С1Р4ЫО2 (М +Н*) 450,1, обнаружено 450,1. Н ЯМР (СРС13, 400 МГц) <5 7,73(6, 2Н), 7,69 (6, 2Н), 7,63 (6,
оЛ° /=\
0 1Н), 7,48-7,58 (т, 5Н), 7,44 (6, 2Н), 5,54
11 Ул (я, 1Н), 4,88 (1, 1Н), 4,25 (я, 1Н); ВЭЖХ-
У~~^\
у X. \=/ М8 рассчитано для
С1 Ο23ΗΙ5€ΙΓ3ΝΟ3 (М +Н‘) 446,1, обнаружено 446,1.
0
12 оЛ /==\ Вг ВЭЖХ-М8 рассчитано для С.бНцВгЕШОз (М
А +Н”) 386,0, обнаружено 386,0.
о лХ / N N Х' ЕСООС \ Лоч X ВЭЖХ-М8 рассчитано для
17 ο26η22οε3ν2ο4 (М
ъ С1 +Н’) 519,1,
-сг3 обнаружено 519,1.
0 А5 ЕСООС \__/ Ап ВЭЖХ-М8 рассчитано для
18 X, С25Н2|С11Ч2О5 (М
А С1 +Н*) 465,1, обнаружено 465,1.
-0, ВЭЖХ-М8 рассчитано для
19 уч, 0 о С1 С22Н|7С1М2О3 (М +Н+) 393,1, обнаружено 393,1.
ЧХ ____О. г X 'НЯМР (СОС13)5 (ррт) 7,41-7,44 (т, 4Н), 7,23-7,39 (т, ЮН), 6,85-6,88 (т, 4Н), 5,33 (6, 1Н,
21 7=6,6 Гц), 5,13 (6, 1Н,
<7 V ЧС1 7=6,6 Гц).
ВЭЖХ-М8
V/ У/ рассчитано Ο27Η20ΟΙΝΟ3 (М+Н+) 442.9, обнаружено: 442.9.
’н ямр (сось) δ (ррт) 7,44 (6, 2Н,7 =
8,3 Гц), 7,24-7,29 (т.
2Н), 7,10 (6, 6Н, 7=12,3 Гц), 7,01 (5,
2Н), 6,86-6,90 (т.
<аХ Г X 6Н), 6,00 (6, 1Н, =7,4 Гц), 5,51 (б, 1Н, 7=7,8
Гц). ВЭЖХ-М8
22 }—( Хгг=А рассчитано
Х> /\ С1 С,7Н,пС1МО, (М+Н*):
442,9, обнаружено:
\ / XX 442,9. 'НЯМР (СОС13) б (ррт) 7,41 7,44 (т, 4Н), 7,23- 7,39 (т, ЮН), 6,85- -
5,88 (т, 4Н), 5,33 (6, 1Н, 7=6,6 Гц), 5,13 (6,
1Н, 7=6,6 Гц).
- 85 017696
)80,8, обнаружено:
Н ЯМР (ацетон-дб) δ
594,1, обнаружено:
(ацетон-а6) δ (ррт)
380,8, обнаружено:
Н ЯМР (ацетон-Об) о рассчитано
438,1, обнаружено;
396,1, обнаружено:
Н ЯМР (СОС1з) δ
Н ЯМР (СОС13) δ (ррт) 7,24-7,32 (т,
ВэЖХ-мЯ рассчитано вэжх-мз рассчитано
ц). ВЭЖХ-М5 рассчитано
5, ЗН). ВЭЖХ-Мй рассчитано
3,6 ГЦ). ВЭЖХ-М5 рассчитано (Μ+ΗΊ:
486,1, обнаружено:
- 86 017696
31 га о χχτ гл 4 α Η ЯМР (ацетон-^) δ ррт) 7,45-7,48 (т, 4Η), 7,32-7,42 (т, 5Н), 6,97 (4, 4Н, 7=8,7 Гц), 6,42 (4, 1Н, 7=7,8 Гц), 5,42 (4, 1Н, 7=5,6 Гц), 4,55 (44, 1Н, 7=8,5, 4,7 Гц), 4,46 (44, 1Н, 7=12,5, 4,6 Гц), 4,37 (44, 1Н, 7=12,4, 3,3 Гц), 3,343,43 (т, 1Н), 1,811,89 (т, 2Н), 1,691,73 (т, 2Н), 1,561,60 (т, 2Н), 1,081,36 (т, 4Н). ВЭЖХΜδ рассчитано С2рН2<>СИЧ2О5 (М+Н*); 521,2, обнаружено: 521,2.
32 ο οΛΧΛ г 7 Ή ЯМР (аиетон-4б) δ (ррт) 8,90 (5, 1Н), 7,48-7,51 (т, 4Н), 7,32-7,42 (т, 5Н), 7,21 (5, 1Н), 6,90-6,96 (т, 5Н), 6,76 (4, 1Н, 7=8,2 Гц), 5,96 (5, 2Н), 5,52 (4, 1Н, 7=5,8 Гц), 4,63-4,67 (т, 1Н), 4,57 (44, 1Н, 7=12,4, 4,6 Гц), 4,51 (44, 1Н, 7=12,4, 3,3 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С30Н23С1Ы2О, (М+Н*): 559,1, обнаружено: 559,1.
36 ρ οανΛΛ' /ГЛ С| Н ЯМР (ацетон-сЦ) δ ррт) 7,59 (з, 1Н), 7,42-7,46 (т, 4Н), 7.30- 7,41 (га, 5Н), 6,92-6,97 (т, 4Н), 5,38(4, 1Н, 7=6,0 Гц), 4,44 (44, 1Н, 7=10,6, 4,7 Гц), 3,78 (444, 1Н, 7=14,5, 6,6, 5,0), 3,62 (444. 1Н, 7=14,5, 5,6, 4.6 Ги), 1,95 (з, ЗН). ВЭЖХ-М5 эассчитано С24Н3|СШ3О4(М+Н+): 437.1, обнаружено: 437.1. ’Н ЯМР (ацетон-4$) δ (ррт) 7,49-7,53 (т, 2Н), 7.30- 7,46 (га, 7Н), 6,92-6,97 (т, 4Н), 5,48 (ά, 1Н, 7=4,8 Гц), 4,55 (44, 1Н, 7=9,5, 4.7 Гц), 3,64 (44, 2Н, /=4,9, 1,6 Гц), ВЭЖХ-М8 рассчитано ϋ22ΗΙ9ΰ1Ν2Ο3 (М+Н+): 395,1, обнаружено: 395,1.
37 А ГТуч ,р ДАЛ Г 7 ныД \_/ \Д 01 ’Н ЯМР (ацетон-46) & (ррт) 7,44-7,47 (т, 4Н), 7,32-7,41 (т, 5Н), 6,93-6,97 (т, 4Н), 5,91 (1, 1Н, 7=6,5 Гц), 5,66 (1, 1Н, 7=5,1 Гц), 5,49(4, 1Н, 7=5,5 Гц), 4,39 (44, 1Н, 7=9,8, 4,4 Гц), 3,75 (444, 1Н, 7=14,7, 6,7, 4,2 Гц), 3,54 (444, 1Н, 7=14,7, 5,7, 4,6 Гц), 3,17 (га, 2Н), 1,04 (ΐ, ЗН, 7=7,2 Гц). ВЭЖХ-М5 рассчитано Сг5Н24С1К3О4 (М+Н+): 466,2, обнаружено: 466,1.
- 87 017696
40 0 0Л /=\ К 4 Н ЯМР (46 ацетон) δ ррт) 7,54 (6,7= 9,1 Гц,2Н), 7,48-7,43 (т, 1Н), 7,37 (4,/=8,9 Гц, 2Н), 7,31(4,/=7,7 Гц, 1Н), 7,29-7,25 (т, 1Н), 7,13-7,08 (т, 1Н), 6,98-6,95 (т, 4Н), 5,55 (4,/= 5,6 Гц, 1Н), 4,53 (!,/= 5,9 Гц, 1Н), 4,43-4,40 (т, 1Н), 4,00-3,94 (т, 1Н), 3,91-3,85 (т, 1Н); ВЭЖХ-МЗ рассчитано СпН! 70ΙΕΝΟ4 (М+Н*): 414,1, обнаружено: 414,0.
43 0 оЛ /=\ Н ЯМР (46 ацетон) 5 ррт) 7,58 (4, /= 9,1 Гц, 2Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,37(4,/=8,9 Гц, 2Н), 7,21-7,10 (т, 2Н), 6,98-6,95 (т, 4Н), 5,82 (4,/ = 8,3 Гц, 1Н), 5,08-5,02 (т, 1Н), 4,11 (1,/=5,3 Гц, 1Н), 3,36-3,30 (т, 2Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н17С1РКЮ4 (М+Н*): 414,1, обнаружено: 414,0.
44 О А/=\ Гч 'Н ЯМР (46 ацетон) δ (ррт) 7,57(4, /= 9,2 Гц, 1Н), 7,52 (4, 7= 9,2 Гц, 1Н), 7,47-7,33 (т, 7Н), 6,96-6,93 (т, 4Н), 5,76 (4,/=8,0 Гц, 1Н), 5,04-4,99 (т, 1Н), 4,40-4,37 (т, 1Н), 3,94 (44, /=12,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,87 (44, /=12,4, 3,6 ГЦ, 1Н); ВЭЖХ-М& рассчитано С22Н18СПЧО4 (М+Н*): 396,1, обнаружено: 396,0-
45 А /=х V ЧдЛ — 0 \ /“СЕ3 Л=( 4— С1 Н ЯМР (аиетон-46) δ (ррт)7,84 (4,/=7,2 Гц, ΙΗ), 7,81 (5, 1Н), 7,70-7,66 (т, 2Н), 7,41-7,38 (т, 2Н), 7,28-7,25 (т, 2Н), 7,00-6,95 (т, 4Н), 5,64 (4,/=3,1 Гц, 1Н), 4,86 (4,/=3,1 Гц, 1Н), 4,58 (5, 2Н), 4,32 (9,/=7,1 Гц, 2Н), 1,29 (1,/=7,1 Гц, ЗН); ВЭЖХ-М5 зассчитано С2бН21С1Г3ИО5 (М+Н* 520,1, обнаружено: 520,0.
46 лЛ° /=\ ,Ν% /)~о -ЛК10 λ—/ С1 *Н ЯМР (ацетон-46) δ (ррт) 7,77 (4,/= 7,6 Гц, 1Н), 7,68-7,57 (т, ЗН), 7,41-7,38 (т, 2Н), 7,28-7,25 (т, 2Н), 7,01-6,98 (т, 2Н), 6,94-6,90 (т, 2Н), 5,41 (4,/=3,6 Ги, 1Н), 5,27 (4,/= 3,6 Гц, 1Н), 4,66 (4, 7=16,8 Гц, 1Н>, 4,47 (4,/=16,8 Гц, 1Н), 4,03-3,92 (т, 2Н), 1,06 (1,/=7,2 Гц, ЗН); ВЭЖХ-М5 рассчитано С26Н21С1Г31ЧО5 (М+Н*: 520,1, обнаружено: 520,0.
47 Г 1Н ЯМР (СБС13) δ (ррт) 7,44-7.29 (т, 7Н), 7,18-7,13 (т, 2Н), 7,01-6,95 (т, 1Н), 6,87-6,85 (т, 2Н), 5,54 (4, 1Н, 7=5,7 Гц), 4,69 (4, 1Н, 7=12,0 Гц), 4,66 (4, 1Н,/=12,0 Гц), 4,38 (т, 1Н), 3,94 (т, 2Н), 3,75 (з, ЗН). ВЭЖХМЗ рассчитано С24Н2|Р2НО4(М+Н+): 426,1, обнаружено: 426,1
- 88 017696
Ή ЯМР (ацетон-с16) δ
2Н), 7,39-7,35 (т,
2Н), 7,31-7,27 (т,
2Нк 7,03-6,94 т,
5Н), 5,81 (4,7= 6,5
Гц, 1Н), 4,99 (444, 7 =
7Н), 7,12-7,09 (т,
2Н), 6,94-6,88 (т,
5Н), 5,32 (0,7 = 8,1
Гц, ΙΗ , 4,59-4,50 т,
ЗН), 4,36(4,7= 16,4
Гц, 1Н , 4,26-4,22 (т.
IН), 3,70 (άά, 7=11,1,
2Н), 6,94-6,87 (т
5Н), 5.31(4,7=8,1
16,4 Гц, 1Н), 4,35 (4,
7= 16,4 Гц, 1Н), 4,06
Н ЯМР (СОСк) ё ррт) 7,38-7,36 (т,
13,7, 6,7 Гц, 1Н1
3,54-3,42 (т, 4Н),
3,26(14,7 = 6,8,2,5
Гц, 2Н , 2,35 (С, 7 =
8,2 Гц, 2Н), 2,15-2,07 (частично перекрыт растворителем, 4Н);
ВЭЖХ-МЧ рассчитано υ29Η23ΟΡ,Ν30 (М+Н*): 557,1, обнаружено: 557,1.
Гц, 1Н) 3,93-3,83 (т, βΗ), 3,81-3,70 (т, 7
Н), 3,60 (Ъг &, 4Н),
2,15 (т, 4 Н); ВЭЖХМ3 рассчитана
С29Н32С1МзО4 (М+Н+):
522,2, обнаружено:
Гц, 1Н), 7,08 (1,7 =
2,0 Гц, 1Н), 7,03 (4,7 = 7,7 Гц, 1Н), 7,006,95 (т, 4Н), 6,926,89 (т, 1Н), 5,64 (4.
7= 5,4 Гц, ΙΗ), 4,92
7=11,1 5,0 Гц, 1Н);
вэжх-мз рассчитано
С,оН24С1Р2ИО.
(М+Н*): 536,1, обнаружено: 536,1.
н ямр (сэск) ё (ррт) 7,38-7,36 (т,
2Н), 7,29-7,25 (т, (44,7=12,2, 5,2 Гц,
1Н); ВЭЖХ-М5 рассч итано
023Η130ΙΡ2ΝΟ (М+Н+): 446,1.
обнаружено: 446,0..
Н ЯМР (ацетон-ск) δ (ррт) 7,55-7,51 (т,
2Н), 7,39-7,37 (т,
- 89 017696
55 Ν=Λ 0 X ч, Ρ Н ЯМР (ацетон-46) δ ррт) 9,00 (Ьг 5, 1Н), 7,80 (Ьг 5, 1Н), 7,66 Ьг к, 1Н), 7,52-7,48 т, 2Н), 7,38-7,35 (т, ΪΗ), 7,25-7,21 (т, >Н), 7,03-6,94 (т, >Н), 5,77 (4, 7= 6,0 Гц, 1Н), 4,99 (444,7 = 5,8, 6,0. 4,1 Гц, 1Н), 4,66(1,7=6,8 Гц, Н), 3,87-3,77 (т, 2Н), 3,49-3,41 (т, 2Н), 2,68-2,60 (т, 2Н); ВЭЖХ-М5 «ассчитано М+Н+): 539,2, эбнаружено: 539,2.
56 -’ЧЧ Е Н ЯМР (ацетон-46) δ ррт) 7,54-7,50 (т, 2Н), 7,41-7,37 (т, 2Н), 7,28-7,25 (т, 2Н), 7,05-6,96 (т, 5Н), 5,77 (4, 7= 6,0 Гц, 1Н), 4,99 (444,7 = 6,0, 5,5. 5,5 Гц, 1Н), 3,88-3,17 (т, ЮН), 2,46 (ηιιίηΐεΐ, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 2,10-2,07 (т, 4Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано СзэНзоСИЧЫзОз (М+Н+): 542,2, обнаружено: 542,2. |
57 ΧΧΗχ ЧЧ-ОСНз а ’Н ЯМР (ацетон-46) δ (ррт) 9,06 (Ьг 5, 1Н), 7,80 (Ьг 5, 1Н), 7,66 (Ьг з, 1Н), ) 7,50-7,47 (т, 2Н), 7,38-7,36 (т, 2Н), 7,28(1,7= 8,0 Гц, 1Н), 7,06-7,05 (т, 1Н), 7,01 (4,7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,98-6,94 (т, 4Н), 6,90-6,88 (т, 1Н), 5,60 (4,7=5,7 Гц, 1Н), 4,89 (арря, 7 = 6,2, 1Н), 4,66 (1,7 = 6,9 Гц, 2Н), 3,82-3,78 (т, 2Н), 3,76 (з, ЗН), 3,48 (арр ηιιίηΐβτ, 7 = 6,8 Гц, 2Н), 2,65 (ί, 7 = 7,0 Гц, 2Н); ВЭЖХМ8 рассчитано С29Н29СПЧ4О4 (М+Н+): 533.2, обнаружено: 433.2.
58 л'!Чь Р ]Н ЯМР (ацетон-4б) δ (ррт) 7,57-7,54 (т, 2Н), 7,40-7,38 (т, 2Н), 7,23-7,21 (т, 2Н), 7,06-6,90 (т, 5Н), 5,63-5,60 (ονίρ 4, 1Н), 4,79-4,74 (ονίρ 44, 1Н), 4,63-4,61 (ονίρ 444, 1Н), 4,144,10 (ονίρ 44, 1Н), 3,91-3,84 (т, 2Н), 3,55-3,48(т, 1Н), 1,78-1,47 (т, 7Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано €27Η2401Γ2Ν05 (М+Н+-ТНР): 431,1, обнаружено: 431,1.
- 90 017696
59 ο <ГгМ /Г’; Е Н ЯМР (ацетон-4^) δ ррт) 7,52 (ά, 7=9,0 Гц, 2Н), 7,37 (а, 7 = &,9 Гц, 2Н), 7,24-7,19 т, 2Н), 7,07-6,95 (т, 5Н), 5,55 (4,7=5,9 Гц, 1Н), 4,56 (44, 7 = 9,9, 4,9 Гц, 1Н), 3,393,35 (т, 5 Н), 2,96 44,7= 13,5, 6,2 Гц, ΙΗ), 2,88 (частично перекрыт ΗΟϋ, 44,7 = 13,5, 5,4 Гц, 1Н), 2,53 (арр (, 7 = 5,0 Гц, 4 Н), 1,41 (5, 9Н); ВЭЖХ-М8 зассчитано С3|Нз2С1ГгН3(^ (М+Н+): 600,2, обнаружено: 544,1 М-третВи + Н).
60 Ή ЯМР (ацетон-46) δ (ррт) 8,48 (Ьг з, 1Н), 8,40 (т, 1Н), 7,677,64 (т, 1Н), 7,497,47 (т, 2Н),7,397,36 (т, 2Н), 7,24 (44, 7=7,7, 4,7 Гц, 1Н), 7,12-7,09 (т, 2Н), 7,00-6,97 (т, 5Н), 5,52 (4, 7= 5,6 Гц, 1Н), 4,45 (444,7 = 5,4, 5,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,21 (44,7= 5,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,15 (44,7 = 13,2, 4,9 Гц, 1Н), 3,10 (44, 7 = 13,2,4,8 Гц, 1Н), 3,04-2,97 (т, 2Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано С39Н34С1Г2ЪиО3 (М+Н): 536,2, обнаружено: 536,2.
61 о оЛ 7=\ 1 Ν—<\ />~С1 ‘'К.. ’Н ЯМР (ацетон-46) б (ррт) 7,54 (4, 8,4 Гц, 2Н), 7,33-7,29 (т, ЗН), 7,02-6,99 (т, 2Н), 6,88 (4,1 = 8,0 Гц 1Н), 5,49-5,46 (ονίρ, 4, 7= 5,0 Гц, 1Н), 4,75-4,71 (т, 1Н), 4,54-4,53 (т, 1Н), 4,08-4,03 (т, 1Н), 3,89-3,77 (т, 2Н), 3,77 (а, ЗН), 3,53-3,47 (т, 1Н), 1,78-1,47 (т, 7Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано СзгН24С]НО5(М+Н+(ТНР)): 334,1, обнаружено: 334,1.
62 Ά-осн, ’Н ЯМР (ацетон-46) δ (ррт) 7,53 (4,7=9,2 Гц, 2Н), 7,36(4,7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,32 (с, 7 = 7,9 Гц, 1Н), 7,046,88 (т, 7Н) 5,48-5,43 (4|Э51еготег5, 4,7 = 5,3 Гц, 1Н), 4,75-4,71 (т, 1Н), 4,54-4,53 (т, 1Н), 4,08-4,03 (т, 1Н), 3,89-3,77 (т, 2Н), 3,77 (а, ЗН), 3,53-3,47 (т, 1Н), 1,78-1,47 (т, 7Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано С35Н28СШОй(М+Н+(ТНР)): 426,1, обнаружено: 426,1.
- 91 017696
63 Е Н ЯМР (ацетон-4б) δ ррт) 7,78 (4, 7 = 8,6 Гц, 2Н), 7,66 (¢1,7 = 8,6 Гн, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,03 (и,7 = 9,1, 2,2 Гц, 1Н), 5,74-5,72 (т, 1Н), 4,76-4,71 (т, 1Н), 4,67-4,66 (т, 1Н), 4,15-4,11 (ονίρ, 4,7= з,б гц, 1н), 3,89-3,82 (т, 2Н), 3,53-3,47 (т, 1Н), 1,78-1,47 (т, 7Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н20Е5ЬЮ4(М+Н4(ТНР)): 374,1, обнаружено: 374,0.
65 ,-^Ν О НН./1 0-4 /=', X Е ’Н ЯМР (ацетон-46) 8 ’ррт) 8,91 (δ, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 7,51-7,49 (т, 2Н), 7,35-7,32 (т, 2Н), 7,27-7,23 (т, 2Н), 7,00 (и, 7 = 9,1, 2,3 Гц, 1Н), 5,76(4,7 = 6,3 Гц, 1Н), 4,65 (444,7= 6,8, 6,8,3,8 Гц, 1Н), 3,97-3,81 (т, 2Н), 3,79-3,72 (т, 2Н), 3,47 (1,7=6,9 Гц, 2Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано ε2|Η]9ΟΕ2Ν402 (М+Н+): 433,1, обнаружено: 433,1.
66 ρ о-Л _/=\ V χ Е 1Н ЯМР (ацетон-46) 5 (ррт) 7,50-7,48 (т, 1Н), 7,34(4,7=8,7 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (т, 4Н), 5,53-5,51 (т, 1Н), 4,72-4,68 (т, 1Н), 4,58-4,56 (т, 1Н), 3,98-3,92 (т, 1Н), 3,81-3,72 (т, 2Н), 3,49-3,45 (т, 1Н), 2,23 (з, ЗН), 1,78-1,47 (т, 7Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н22С1Р2МО4 (М+Н*(-ТНР)): 354,1, обнаружено: 354,0.
67 0 0-4 _/=\ О- ';Х Н ЯМР (ацетон-46) & ’ррт) 7,64 (44, 7 = 11,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,54 (1,7=8,7 Гц, 1Н), 7,27-7,19 (т, 4Н), 5,56 (4,7= 5,3 Ги, 1Н), 4,72-4,68 (т, 1Н), 4,60-4,58 (т, 1Н), 3,99-3,93 (га, 1Н), 3,78-3,72 (т, 2Н), 3,49-3,45 (т, ΙΗ), 1,78-1,47 (т, 7Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано Ο21ΗΙ9Ο1Ε3ΝΟ4 (М+Н+(-ТНР)): 358,1, обнаружено: 358,0.
68 0-4° /=\ > о С-Д-УОНз 1Н ЯМР (анетон-аЭ & (ррт) 7,52 (4, 7= 9,0 Гц, 2Н), 7,32-7,28 (т, ЗН), 7,03-7,01 (т, 2Н), 6,89-6,86 (т, 1Н), 5,44 (4,7=5,7 Гц, 1Н), 4,53 (ч, 7 = 5,7 Гц, 1Н), 3,77 (з, ЗН), 3,39-3,36 (т, 4Н), 2,92 (44,7 = 13,5, 5,9 Гц, 1Н), 2,86 (44, частично перекрыт ΗΟϋ, 1Н), 2,51 (1,Э= 5 Гц, 4Н), 1,42 (к, 9Н); ВЭЖХМ8 рассчитано СгбН32С1М3О5 (М+Н+) 502.2, обнаружено 502.2.
- 92 017696
69 Η .ЯМР (ацетон-66) δ ррт) 7,52 (ά, 2,5 Гц, Η), 7,32 (άά, 7= 8,8, -,5 Гц, ΙΗ), 7,27 (ά,/ = 8,7 Гц, ΙΗ), 7,23· 7,18 (т, 2Η), 6,98 (П, /= 9,1, 2,3 Гц, ΙΗ), >,58 (ά,/ = 5,8 Гц, Η), 4,68 (666,/ = 5,9, 5,8, 5,8 Гн, ΙΗ) ϊ,42-3,28 (т, 4Η), Ζ,96 (άά,7= 13,2, 5,8 Гц, ΙΗ), 2,91-2,85 (т, 5Η), 2,53 ((7 = 5,2 Гц, 4Η), 2,74 (я, ЗН), ,42 (з, 9Н); ВЭЖХМ5 рассчитано С26Н30Е2Н3О4(М+Н\Ви): 466,1, обнаружено: 466,1.
70 0 /? /срз Н ЯМР (ацетон-άά) δ ррт) 8,12 (6,/=2,7 Ги, 1Н), 7,66 (46,/ = 8,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,57 (4,/=8,8 Гц, 1Н), 7,31-7,28 (т, 2Н), 7,01 (¢1,/ = 9,1, 2,3 Гц, 1Н) 5,70 (4,/ = 5,9 Ги, !Н), 4,68 (444, /=5,9, 5,9, 5,8 Гц, 1Н) 3,42-3,28 (т, 4Н), 3,06-2,91 (т, 4Н), 2,56 (¢,/=5,0 Ги, 4Н), 1,42 (5, 9Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано С16Н27?5М3О4(М+Н+(гВи): 520,1, обнаружено: 520,1.
71 0 сЛ _/=, Λ % 'Н ЯМР (ацетон-46) 6 (ррт) 7,87 (5, 1Н), 7,78-7,76 (т, 1Н), 7,70-7,63 (т, 2Н), 7,59-7,54 (т, 2Н), 7,32-7,29 (т, 2Н), 5,73 (ονίρ (Я, / = 5,2 Гц, 1Н), 4,76-4,72 (т, 1Н), 4,65-4,61 (т, 1Н), 4,13-4,09 (т, 1Н), 3,88-3,83 (т, 2Н), 3,52-3,49 (т, 1Н), 1,78-1,47 (т, 7Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н2|С1Р3>Ю4 (М+Н+-ТНР): 371,1, обнаружено: 371,8.
73 Χό,.0-0^1 X, ЯМР (ацетон-бб) б (ррт) 7,88 (5, 1Н), 7,80 (ά,/=7,2 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (т, 2Н), 7,56-7,52 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 5,69 (6,/« 5,6 Гц, !Н),4,6О (666,/ = 6,6, 5,6, 5,5 Гц, 1Н), 3,44-3,30 (т, 4Н), 3,00 (64,/= 13,6,6,8 Гц, 1Н), 2,89 (64,/ = 13,2, 5,2 Гц, 1Н), 2,54-2,51 (т, 4Н), 1,42 (з, 9Н); ВЭЖХМ5 рассчитано С26Н39С1Р3МЮ4 Точная масса (М+Н+(-1Ви): 483,2, обнаружено: 483,9.
- 93 017696
Н ЯМР (ацетон-άό) δ
Η ЯМР (ацетон-δό) δ
Η ЯМР (ацетон-Ф δ обнаружено: 325,1.
Точная масса(М+Н ):
498,1, обнаружено:
7Н): ВЭЖХ-М8 рассчитано
4Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано
Гц, 6Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано
С2ЙНМС1Р31Ч,О<
Точная масса (М+Н ):
540,2, обнаружено:
ЗН); ВЭЖХ-МУ рассчитана
СиН,«С1Г3Н3О4
Точная масса (М+Н ):
512,1, обнаружено;
- 94 017696
78 о^. СИ Н ЯМР (ацетон-46) δ ррт) 7,82 (з, 1Н), 7,77-7,64 (т, 7Н), 7,40-7,36 (т, 2Н), 7,09-7,05 (т, 2Н), 5,82 (ά, 7= 4,8 Гц, 1Н), 4,70-4,62 (т, ЗН), 3,97 (ά,7 = 4,1 Гц, 2Н); ВЭЖХ-МЗ >ассчитано С25Н18С1ВД2О3 ГМ+Н+: 471,1, обнаружено: 470,8.
Н ЯМР (ацетон-46) δ ррт) 7,51 (ά, 7=9,0 Гц, 2Н), 7,46-7,39 (т, 3 Н), 7,32-7,23 (т, 4
Н), 7,12-7,07 (т, ЗН),
ολ-СУ 01 5,57(4,7=5,4 Гц, 1Н), 4,69-4,62 (§ет,
79 4,7= 12,0 Гц, 2Н), 4,58 (444, 7 = 5,7, 3,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,96-3,89 (т, 2Н); ВЭЖХ-М8 зассчитано СгзН|8С1Е2ЫОз (М+Н*) 430,1, обнаружено: 430,1. 1Н ЯМР (ацетон-46) δ (ррт) 7,82 (з, 1Н), 7,75 (4,7= 7,5 Гц, 1Н), 7,68(4,7 = 7,9 Гц, 1Н), 7,65-7,6! (т, 1Н), 7,56-7,52 (т,
80 -С1 2Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,10-6,97 (т, 2Н), 5,71 (4,7= 5,3
Гц, ΙΗ), 4,69-4,60 (т,
ЗН), 3,95 (4,7 = 3,8 Гн, 2Н); ВЭЖХ-М8
рассчитано ΰ24Η1κ€ΊΕ4Ν2Ο3 (М+Н+: 480,1, обнаружено: 479,7.
γι^Χν ’Н ЯМР (ацетон-46) δ (ррт) 7,83 (н, 1 Н>, 7,76 (4,7 = 7,6 Гц, 1Н), 7,69 (4,7= 7,9 Гц, 1Н), 7,65-7,61 (т, 1Н), 7,55-7,49 (т,
81 -С1 ЗН), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,07-6,69 (т,
γ- К 2Н), 5,72 (4, 7= 5,2
? <Г7 Гц, 1Н), 4,73-4,64 (т,
%/~Срз ЗН), 4,01 (4,7= 3,6 Гц, 2Н); ВЭЖХ-М5
рассчитано СмНщСИ^Ол (М+Н*: 498,1, обнаружено: 497,7.
'Н ЯМР (ацетон-66) δ (ррт) 8,85 (6,7=2,8 Гц, 1Н), 8,17 (66, 7 = 8.8.2.8 Гц, ΙΗ), 7,90 (к, 1Н), 7,85(6, 7 = 8.8 Гц, 1Н), 7,80 (6, 7 -- 7,6 Гц, 1Н), 7,72 (6, 7= 7,6 Гц, 1Н), 7,66 (1,7=7,6 Гц, 1Н),
82 >—СЫ 7,26 (4, 7= 8,8 Гц, 2Н), 6,86 (4,7 = 8,8 Гц, 2Н), 5,86(4, 7=
5,2 Гц, 1Н), 4,73 (444,
С/'СГ) 7 = 5,1, 3,7, 3,6 Гц, 1Н), 4,59-4,53 (т, 2Н), 3,94 (6,7=3,6 Гц, 2Н), 3,78 (а, ЗН); ВЭЖХ-М5
рассчитано €25Η20Γ3Ν3Ο4 (М+Н+: 484.1, обнаружено: 484.1.
- 95 017696
85 О-с, 1Н ЯМР (ацетон-46) δ ррт) 7,83 (я, 1Н), 7,75 (4,7 = 7,7 Гц, 1Н), 7,69 (4,7=7,9 Гц, 1Н), 7,64 (ί, 7 = 7,7 Гц, 1Н), 7,45 (4,7 = 8,9 Гц, 2Н), 7,307,28 (т, 2Н), 5,75 (а, 7= 5,81 (ά, 7= 5,0 Гц, 1Н), 5,13-5,06 (т, 2Н), 5,00 (444,7 = 5,1, 5,0, 4,5 Гц, 1Н), 3,59 (Ьг а, ЗН), 3,09 (Ьг 5, ЗН); ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Нг1С1Р3Ы;О2 (М+Н+: 480,1, обнаружено: 480,1.
86 л жУ4·) 9 Ν—/%-С1 О-СР, 1Н ЯМР (ацетон-46) δ (ррт) 8,32-8.31 (т, 2Н), 7,92 (5, 1Н), 7,80 (т, 1Н), 7,67-7,64 (т, 2Н), 7,57-7,55 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, 2Н), 6,57-6,56 (т, 1Н), 5,75-5,74 (т, 1Н), 4,67-4,65 (т, 1Н), 3,79-3,73 (т, 4Н), 3,06-3,02 (т, 1Н), 2,94-2,89 (т, 1Н>, 2,63-2,52 (т, 4Н>; ВЭЖХ-М8 рассчитано ε25Η23ορ3Ν5ο2 Точная масса (М+Н+): 518,1, обнаружено: 518,1,
90 С^'Ъ ° Н ЯМР (СПС13) δ (ррт) 7,33-7,40 (т, 4Н), 7,24-7,30 (т, 2Н), 7,14-7,17 (т, 1Н), 6,99-7,07 (т, 2Н), 6,86-6,92 (т, 4Н), 5,34 (Ьг к, ΙΗ), 4,41 (Ьг 5, 1Н), 3,12 (0, 1Н, 7=13,1 Гц), 2,98 (4, 1Н, 7=13,0 Гц), 2,62-2,90 (т, 7Н), 1,76-2,3 (т, 7Н), 1,26-1,27 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С2ЛяС1РМ3О5 (М+Н+): 524,2, обнаружено: 524,2
91 ЛХУ°г\ ио ст·^1 ’Н ЯМР (СОС13) 5 (ррт) 7,33 (4,2Н, 7=9,0 Гц), 7,24-7,30 (т, 4Н), 6,83-6,91(т, 6Н), 5,26 (4, 1Н, 7=6,5 Гц), 4,40-4,43 1ЪГ1 л л< /ли ιυ VII, 1-1*1, 111, 7=12,8, 3,0 Гц), 3,81 (44, 1Н, 7=12,8, 3,2 Гц), 3,77(5, ЗН). ВЭЖХ-М8 рассчитано С23НгоС1М05 (М+Н+): 426.1, обнаружено: 426.1.
92 ‘НЯМР (СОС13) & (ррт) 7,31-7,37 (т, ЗН), 7,24-7,28 (т, 2Н), 7,10 (4, 1Н, 7=7,7 Гц), 6,99-7,04 (т, 2Н), 6,86-6,92 (т, 4Н), 4,43 (44, 1Н, 7=11,7,3,0 Гц), 2,78 (4, 2 И, 7=5,9 Гц), 2,61 (Ьг я, 4Н), 2,47 (Ьг 5, 4Н), 2,30 (а, ЗН). ВЭЖХ-М8 рассчитано С27Н27С1РЫ3О3 (М+Н+): 496,2, обнаружено: 496,2.
- 96 017696
Ή ЯМР (С0С13) 5 (ррт) 7,30-7,35 (т, ЗН), 7,22-7,27 (т, 2Н), 7,11 (4, 1Н, >7,7 Гц), 6,98-7,05 (т, 2Н), 6,84-6,87 (т, 4Н), 5,29 (ύ, ίН, >6,3 Гц), 4,38-4,42 (т, ίη), здо <аа5 ш, /=13,7, 3,2 Гц), 3,11 (¢14, 1Н, >13,3, 5,1 Гц), 2,22 (Ьг $, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано Ο22ΗΙ8σ1ΕΝ2Ο3 (М+Н*): 413,2, обнаружено: 413,1. 1Н ЯМР (ацетон-сЦ) б (ррт) 7,43-7,50 (т, ЗН), 7,35-7,39 (т, 2Н), 7,28-7,33 (т, 2Н), 7,11 (ск, 1Н, >8,5, 2,1 Гц), 6,96 (д, 4Н,>8,7 Гц), 6,42 (4, 1Н, >7,5 Гн), 5,48 (4, 1Н, >5,7 Гц), 4,57-4,61 (т, 1Н), 4,48 (44, 1Н, >12,5, 4,6 Гц), 4,38 (44, 1Н, >12,4, 3,4 Гц), 3,343,43 (т, кН), 1,811,89 (т, 2Н), 1,691,73 (т, 2Н), 1,571,60 (т, 2Н), 1,091,36 (т, 4Н). ВЭЖХМ8 рассчитано С29Н28С1ГМ2О5 (М+Н> 539,2, обнаружено: 539,2.
95 О Н ЯМР (ацетои-4й) δ 1 ррт) 7,43-7,50 (т, ЗН), 7,28-7,39 (т, 5Н), 7,11 (41, ΙΗ, >8,6, 2,1 Гц), 6,946,98 (т, 4Н), 6,39 (4, 1Н, >6,4 Гц), 5,48(4, 1Н, >5,7 Гц), 4,584,61 (т, 1Н), 4,47 (44, 1Н, >12,4, 4,6 Гц), 4,38 (44, 1Н, >12,4, 3,4 Гц), 3,69-3,77 (зер1, 1Н, >7,0 Гц), 1,12 (т, 6Н). ВЭЖХ48 рассчитано С2бН24С1РЫ2О5 (М+Н+): 499,1, обнаружено: 499,2.
96 Л-СГп Р ’н ЯМР (ацетон-46) б (ррт) 7,51 (4, >9,0 Гц, 2Н), 7,38-7,29 (т, 7Н), 7,15 (4, >6,2 Гц, 2Н), 7,02-6,96 (т, 5Н), 5,58 (4,> 5,4 Гц, 1Н), 4,71-4,64 (§ет, 4, 7 = 12,1 Гц, 2Н), 4,67 (444,7 = 5,6, 3,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,92 (т, 1Н); ВЭЖХМЗ рассчитано С29Н22С1Г2МО4 (М+Н+): 522,1, обнаружено: 522,1.
97 А'х *Н ЯМР (СОС13) б (ррт) 7,33-7,38 (т, ЗН), 7,24-7,27 (т, 2Н), 7,10 (4, 1Н, >7,7 Гц), 6,99-7,03 (т, 2Н), 6,86-6,92 (т, 4Н), 5,20 (4, 1Н, >5,5 Гц), 4,39 (41, 1Н, >5,7, 5,7 Гц), 2,23 (5, 6Н). ВЭЖХМЗ рассчитано С24НМС1ЕЫ2СЦ (М+Н*): 441,1, | обнаружено: 441,1. |
- 97 017696
98 ο-γΛε β Η ЯМР (СОСЬ) 3 ррт) 7,30-7,36 (т, ЗН), 7,24-7,28 (т, 2Н), 7,17 (ά, 1Н), 7,06 (4, 1Н, 7=9,2 Гц), 7,01 (41, 1Н, 7=8,4, 2,0 Гц), 6,85-6,91 (т, 4Н), 5,30 (4, IН, 7=5,7 Гц), 5,03 (1, 1Н, 7=6,1 Гц), 4,41-4,44 (т, 1Н), 3,89-3,96 (т, 1Н), 3,61-3,66 (т, 5Н), 3,29-3,39 (т, 4Н). ВЭЖХ-М8 зассчитано Ο27Η25Ο1ΓΝ3Ο5 (М+Н+): 525,1, обнаружено: 525,1.
100 Л-О'Ъ ’нямр (СОСЬ)З (ррт) 7,3 1-7,35 (т, ЗН), 7,23-7,27 (т, 2Н), 7,10(0, 1Н, 7=7,8 Гц), 6,99-7,04 (т, 2Н), 6,86-6,91 (т, 4Н), 5,29 (4, 1Н, 7=6,3 Гц), 4,42-4,45 (т, 1Н), 3,53 (4, 2Н, 7=2,3 Гц), 3,19 (44, 1Н, 7=13,1, 4,1 Гц), 3,02 (44, 1Н, 7=13,1, 4,8 Гц), 2,27 (ΐ, 1Н, 7=2,4 Гц). ВЭЖХ-МЗ рассчитано С25Н30С1РМ2О3 (М+Н*); 45 1,1, обнаружено: 451,1.
102 Н ЯМР (СИСЬ) 8 (ррт) 8,60 (4, 1Н, 7=1,7 Гц), 8,55 (άά, 1Н, 7=4,8, 1,5 Гц), 7,67 (41, 1Н, 7=7,8, 1,7 Гц), 7,24-7,34 (т, 7Н), 6,98-7,02 (т, 2Н), 6,94 (ι, 1Н, 7=1,9 Гц), 6,86-6,92 (т, 4Н), 5,20 (ά, 1Н, 7=6,3 Гц), 4,41 (άάά, 1Н, 7=6,2, 4,6, 4,6 Гц), 3,95 (Д, 1Н, 7=13,5 Гц), 3,85 (4, ΙΗ, 7=13,5 Гц), 3,11 (¢14, ΙΗ, 7=13,1, 4,0 Гц), 2,90 (44, 1Н, /=13,1, 4,8 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С28Н?3С]Г1М3О3 (М+Н+): 504,1, обнаружено: 504,1.
103 -с,<% ’Н ЯМР (ацетон-40) δ (ррт) 7,50-7,54 (т, 2Н), 7,34-7,38 (т, 2Н), 7,30 (1, 1Н, 7=7,8 Гц), 7,01-7,03 (т, 2Н), 6,93-6,98 (т, 4Н), 6,88 (44, 1Н, /=8,8, 2,4 Гц), 5,38 (ά, 1Н, 7=5,7 Гц), 4,48 (аррч, 1Н, 7=5,8 Гц), 3,78 (8, ЗН), 2,75-2,89 (т, 2Н), 2,55 (Ьг 8, 4Н), 2,35 (Ьг 8, 4Н), 2,17 (5, ЗН), ВЭЖХМ8 рассчитано С28НиСт3О4(М+Н*): 508.2, обнаружено: 508.2.
- 98 017696
104 Луги ·' г Н ЯМР (анетон-46) 5 ррт) 7,51-7,55 (т, 2Н), 7,35-7,39 (т, 2Н), 7,20-7,25 (т, 2Н), 6,95-7,00 (т, 5Н), 5,56 (4, 1Н, >6,0 Гц), 4,58 (444, 1Н, 7=6,1,6,1,6,0 Гц), 3,55-3,65 (т, 4Н), 2,93 (44, 1Н, >13,4, 6,2 Гц), 2,85 (44, 1Н, 7=13,4, 5,5 Гц), 2,55 (Ьг 5, 4Н). ВЭЖХ-М8 насчитано С2бН23С1Р2Н1С>4 (М+Н4): 501,1, обнаружено: 501,1.
105 'Н ЯМР (ацетон-46) δ (ррт) 7,50 (4,7= 8,9 Гц, 2Н), 7,37 (4, 8,9 Гц, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,02-6,96 (т, 5Н), 5,55 (4,7= 6,1 Гц, 17), 4,65 (44,7 = 11,2, 5,9 Гц),-3,68-3,20 (т, 8Н), 3,16(44,7 = 13,9, 4,8 Гц, 1Н), 3,10 (44, 13,8, 6,1 Гц, 1Н), 2,93 (5, ЗН). ВЭЖХМ8 рассчитано ο27η26<ίρ2ν3ο3 (М+Н+): 514,2, обнаружено: 514,ί.
107 'Н ЯМР (ацегон-46) δ (ррт) 7,47-7,50 (т, 2Н), 7,40-7,45 (т, 1Н), 7,30-7,39 (т, 4Н), 7,11 (4ί, 1Н, >8,9, 1,8 Гц), 6,946,97 (т, 4Н), 5,55 (4, 1Н, 7=6,4 Гц), 5,025,07 (т, 1Н), 4,69 (44, IН, 7=7,4, 5,4), 3,704,06 (т, 8Н), 3,253,49 (т, 4Н), 2,232,31 (т, 1Н), 1,932,01 (т, 1 И), 1,821,92 (т, 2Н). ВЭЖХМ8 рассчитано С3|Н3|С1РЯзО5 (М+Н*): 580,2, обнаружено: 580,2.
108 *Н ЯМР (ацетон-44) δ (ррт) 7,48-7,50 (т, 2Н), 7,41-7,45 (т, 1Н), 7,34-7,39 (т, ЗН), 7,30 (4(, 1Н, >9,8, 2,2 Гц), 7,10 (4ι, 1Н, >8,3,2,1 Гц), 6,93-6,97 (т, 4Н), 5,53 (4, 1Н, /=6,1 Гц), 4,67 (4η, 1Н, 7=6,3, 2,0 Гц), 4,37 (4η, 1Н, 7=7,3, 1,6 Гц), 3,86 (η, 1Н, >7,5 Гц), 3,73-3,78 (т, 1Н), 3,40-3,70 (т, 5Н), 3,11-3,25 (т, 7Н), 2,07-2,16 (т, 1Н), 1,83-1,95 (т, 2Н), 1,55-1,64 (т, 1Н). ВЭЖХ-МЗ рассчитано С3|Н„С1РН3О4 (М+Н*): 566,2, обнаружено: 566,2.
110 Е 1Н ЯМР (СОС13) δ (ррт) 7,33-7,37 (т, 2Н>, 7,23-7,27 (т, 2Н), 6,80-6,86 (т, 2Н), 6,76 (Ιί, 7= 8,7, 2.3 Гц, 1Н), 5,27 (ονίρ 4, 1Н, 7= 5,0 Гц), 4,64-4,70 (т, 1Н), 4ДО-4,44 (т, 1Н), 3,99-4,07 (т, 1Н), 3,82-3,89 (т, 1Н), 3,75 (444, 1Н, 7=29,3, 11.5.4.3 Гц), 3,513,57 (т, 1Н), 1,701,79 (т, 2Н), 1,501,62 (т, 4Н). ВЭЖХМЗ рассчитано С21Н20С1Р2ЫО4 (М+Н*): 424,1, обнаружено: 424,1,
- 99 017696
111 . ο-ο-Α ’ η ямр (сось) δ (ррт) 7,31-7,36 (т, ЗН), 7,24-7,27 (т, 2Н), 7,10 (ά, ΙΗ, 7=7,8 Гц), 6,98-7,04 (т, 2Н), 6,86-6,91 (т, 4Н), 5,15 (ά, 1Н, >5,8 Гц), 4,42 (η, 1Н, >5,8 Гц), 3,71 (1, 4Н, >4,6 Гц), 2,77 (ά, 2Н, >5,9 Гц). 2,59 (Ьг 8, 5Н), 2,49-2,52 (т, 11Η). ВЭЖХ-МЗ эассчитано С32Н36С1ЕИ4О4 (М+Н*): 595,2, обнаружено: 595,2.
112 0 сгЧ /=\ >л Ρ ’Н ЯМР (СРС13) δ (ррт) 7,26-7,28 (т, 2Н), 7,10 (ά, 2Н, >8,4 Гц), 6,83-6,89 (т, 2Н), 6,74 (аааа, 1Н, >8,7, 8,7, 2,3,2,3 Гц), 5,28 (ονίρ ά, ΙΗ, > 5,1 Гц), 4,67-4,72 (т, 1Н), 4,40-4,44 (т, 1Н), 3,99-4,08 (т, 1Н), 3,84-3,91 (т, ίη), з,77 (ааа, 1н, /=27,6, 11,4,4,4 Гц), 3,53-3,58 (т, 1Н), 2,28 (8, ЗН), 1,71-1,82 (т, 2Н), 1,52-1,64 (т, 4Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано θ22Η23Ρ2Ν04 (М+Н*): 404,2, обнаружено: 404,2
нз /ХГ Ε Н ЯМР (СЭС13) δ ррт) 7,28-7,31 (т, 2Н), 7,21-7,25 (т, 2Н), 6,81-6,88 (т, 2Н), 6,77 (Η, 1Н, >8,7, 2,2 Гц), 5,35 (а, 1Н, >6,1 Гц), 4,35 (ааа, ш,>б,о, 2,9, 2,9), 4,03-4,08 (т, 1Н), 3,80 (ааа, ш, >12,7, 7,7, 2,8 Гц), 2,89 (аа, 1Н,/=7,5, 5,2 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С16Н12С1Р2МО3 (М+Н*): 340,1, обнаружено: 340,2.
114 ЛЮ” Ρ Ρ ’Н ЯМР (СОС13) δ (ррт) 7,29-7,40 (т, 7Н), 7,23-7,25 (гл, 2Н), 6,74-6,77 (т, ЗН), 5,22 (ά, 1Н, >5,2 Гц), 4,69 (ά, 1Н, >12,0 Гц), 4,60 (ά, 1Н, > 12,0 Гц), 4,38 (Ч, 1Н, >4,8 Гц), 3,80 (аа, ίη, >ю,8,4,6 Гц), 3,74 (аа, ίη, >10,8, 3,5 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С23Н [ $С1Р2И О3 (М+Н*): 430,1, обнаружено: 430,1.
115 ЛЮ” Ε ]НЯМР(СОС13)0 (ррт) 7,35 (ά, 2Н, >8,9 Гц), 7,26 (а, 2Н, >9,0 Гц), 6,82-6,87 (т, 2Н), 6,77 (Η, 1Н, >8,6, 2,2 Гц), 5,18 (а, 1Н, >5,5 Гц), 4,40 (η, ΙΗ, >5,6 Гц), 3,66-3,75 (т, 4Н), 2,73-2,82 (т, 2Н), 2,56 (1, 4Н, >4,6 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано σ20Ηί9ΟΓ2Ν2Ο3 (М+Н*): 409,1, обнаружено: 409,1.
- 100 017696
116
117
118
120
Ή ямр (СОС13) δ (ррт) 7,48 (ε, ΙΗ), 7,31-7,34 (т, 2Η), 7,25-7,28 (т, 2Н), 7,07 (δ, 1Н), 6,90 (а, 1Н), 6,75-6,84 (т, ЗН), 5,17 (ά, 1Н, 7=6,0 Гц), 4,36 (ς, 1Н, 7=5,2 Гц), 4,03 (ί, 2Н, 7=6,8 Гц), 3,05 (44, 1Н, 7=13,2, 4,0 Гц),
2.89 (44, 1Н, 7=13,2, 5,1 Гц), 2,59-2,72 (т, 2Н), 1,95 (репСег, 2Н). ВЭЖХ-М5 рассчитано σ22Η21αΐρ2Ν4ο2 (М+Н*): 447,1. обнаружено: 447,1. 'НЯМР (СБСЦ) δ (ррт) 7,32-7,37 (т, ЗН), 7,23-7,27 (т, 2Н), 7,10(4, 1Н, 7=7,7 Гц), 6,99-7,03 (т, 2Н), 6,86-6,91 (т, 4Н), 5,17 (4, 1Н, 7=5,6 Гц), 4,69 (4, 1Н, 7=6,5 Гц), 4,40 (<], 1Н, 7=5,7 Гц), 4,17 (Ьг 8, 1Н), 2,96 (44, 1Н, 7=13,0, 6,3 Гц), 2,872,92 (т, 1Н), 2,82 (44, 1Н, 7=13,0, 5,3 Гц), 2,71 (44, 1Н, 7=9,6, 6,5 Гц), 2,58 (4, 1Н, 7=8,0 Гц), 2,45 (ς, 1Н, 7=8,2 Гц), 2,20-2,28 (т, 1Н), 1,56-1,64 (т, 1Н), 1,44 (8, 9Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С31Н33С1РН3О5 |(М+Н*): 582,2, [обнаружено: 582,2.
’Н ЯМР (ΟϋΟϊ) & (ррт) 7,32-7,37 (т, ЗН), 7,24-7,27 (т, 2Н), 7,11 (4, 1Н, 7=7,7 Гц), 7,00-7,04 (т, 2Н), 6,86-6,90 (т, 4Н). 5,15 (4, 1Н, 7=5,8 Гц), 4,47 (Ьг 5, 1Н), 3,43 (Ьг &, 4Н), 2,83 (Ьг 8, 2Н>, 2,53 (Ьг 8, 4Н), 1,45 (5, 9Н). ВЭЖХ-М5 рассчитано С31Н33С1Р^3О5 (М+Н*): 582,2, обнаружено: 582,2. 'Н ЯМР (СОС13) δ (ррт) 7,52-7,59 (т, 4Н), 7,34-7,39 (т, 1Н), 7,10(4, 1Н, 7=6,8 Гц), 7,01-7,06 (т, 2Н), 5,35 (ονίρ 4,
IH, 7= 4,9 Гц), 4,674,73 (т, 1Н), 4,48 (реп!е1, 1Н, 7=4,8 Гц), 4,05 (444, 1Н, 7=19,6,
3.90 (т, 1Н), 3,77 (444, 1Н, 7=32,1,
II, 6, 4,1 Гц), 3,533,58 (т, 1Н), 1,701,77 (т, 2Н), 1,521,62 (т, 4Н). ВЭЖХ· М5 рассчитано С22Н21Р4М)4 (М+Н*):
440.1, обнаружено:
440.1. _________________ ‘Н ЯМР (СОСЬ)5 (ррт) 7,31-7,38 (т, ЗН), 7,24-7,28 (т, 2Н), 7,10 (4, 1Н, 7=7,7 Ги), 7,00-7,04 (т, 2Н), 6,86-6.92 (т, 4Н), 5,10 (4, 1Н, 7=5,7 Гц), 4,41 (я, 1Н, 7=5,8 Гц), 2,81-2,86 (т, 5Н), 2,75 (44, 1Н, 7=13,7, 6,1 Гц), 2,602,71 (т, 4Н). ВЭЖХМ8 рассчитано С26Н24С1ГЬ!2О38 (М+Н*): 499,1, обнаружено: 499,1.
- 101 017696
121 Н ЯМР (СОС13) δ (ррт) 7,30-7,36 (т, ЗН), 7,23-7,27 (т, 2Н), 7,10(4, 1Н, 7=7,7 Гц), 6,98-7,04 (т, 2Н), 6,85-6,90 (т, 4Н), 5,22 (4, 1Н, 7=4,7 Гц), 4,41 (Ъг 5, 1Н), 3,58 (Ьг я, 1Н), 2,76-3,00 (т, 4Н), 2,54 (Ьг 8, 2Н), 2,17 (Ьг з, 1Н), 2,00 (Ьг 5, ЗН), 1,59 (Ьг 5, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С26Н35С1ГМ3О3 (М+Н*): 482,2, обнаружено: 482,2.
122 'н ЯМР (СОС1,) δ (ррт) 7,31-7,37 (т, ЗН), 7,24-7,28 (т, 2Н), 7,11 (4, 1Н, 7=7,7 Гц), 6,99-7,04 (т, 2Н), 6,86-6,91 (т, 4Н), 5,15 (4, 1Н, 7=5,8 Гц), 4,44 (ς, 1Н, 7=5,9 Гц), 2,94 (Ьг в, 4Н), 2,73-2,82 (т, 2Н), 2,57 (Ьг а, 4Н), 2,37 (Ьг з, 1Н). ). ВЭЖХ-М8 рассчитано С26Н23С1ГЫ3О3 (М+Н*): 482,2, обнаружено: 482,2.
1’НЯМР (СОС13) δ (ррт) 7,49-7,54 (т, 4Н), 7,27-7,39 (т, 6Н), 6,99 (444, 1Н, 7=8,4, 8,4, 2,5 Гц), 6,94 (4, 1Н, 7=7,7 Гц), 6,85 (41, ΙΗ, 7=9,2, 2,0,2,0 Гц), 5,28 (4, 1Н, 7=6,0 Гц), 4,37 (444, 1Н, 7=5,9, 4,3, 4,3 Гц), 3,93 (4, 1Н, 7=13,2 Гц), 3,82 (4, 1Н, 7=13,2 Гц), 3,12 (44, 1Н, 7=13,3,4,3 Гц), 2,87(44, 1Н, 7=13,3,4,3 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С24Н20Р4Ы2О2 (М+Н+):
445.2, обнаружено;
445.2. _________________ _1НЯМР(СОСЬ)5 (ррт) 7,37-7,41 (т, 2Н), 7,24-7,28 (т, 2Н), 7,01-7,18 (т, ЗН), 5,65 (ονΐρ 4, 1Н, 7= 4,4 Гц), 4,70-4,76 (т, 1Н), 4,54 (регЦеЦ
IH, 7=4,0 Гц), 4,09 (444, 1Н, 7=20,1,
II, 6, 4,2 Гц}, 3,713,90 (т, 2Н), 3,533,58 (т, 1Н), 1,661,76 (т, 2Н), 1,481,63 (т, 4Н). ВЭЖХМ8 рассчитано С2|Нг0С1Р2МО4 (М+Н+): 424,1, обнаружено: 424,1,
- 102 017696
Е η 1 “н ЯМР (СОС13) δ (ррт) 7,31-7,40 (т, 6Н), 7,25-7,29 (т,1Н), 7,02 (бббб, 1Н, 7=1,1, 1,1, 1,1, 8,9),6,716,80 (т, ЗН), 5,18 (б,
125 охсг м 1Н, 7=5,3 Ги), 4,68 (б, 1Н, 7=12,0 Гц), 4,60 (б, 1Н, 7=12,0 Гц),
О-° Ά- 4,38 (я, 1Н, 7=4,7 Гц), 3,79 (бб, 1Н, 7=10,8, 4,6 Гц), 3,73 (бб, 1Н,
7=10,8, 3,4 Гц),
ВЭЖХ-МЗ рассчитано С23НрС1Р3НО3 (М+Н”): 448,1, обнаружено: 448,1.
’Н ЯМР (СОС13) δ (ррт) 7,64 (б, 1Н, 7=2,6 Гц), 7,36 (ббб, 1Н, 7=7,9, 7,9, 5,8 Гц), 7,31 (б, 1Н, 7=8,9
Гц), 7,20 (бб, 1Н,7=
ΐ А- 8,9, 2,6 Гц), 7,08 (б, 1Н, 7=7,8 Ги), 6,98-
0' 'Ν'ΧΧ ,,νν ν·ι·, ί.··7, ^,ιν (и,
126 0 ,, \____/ ΙΗ, 7=5,5 Гц), 4,44 (я,
Ν ΙΗ, 7=5,8 Гц), 3,18-
-~Ν \__/ /V 3,29 (т, 4Н), 2,83 (8,
\ V/ 6Н), 2,79 (б, 2Н, 7=5,8 Гц), 2,55 (ί, 4Н, 7=4,9 Ги).ВЭЖХ-МЗ
рассчитано с23н25с12гн4о3 (М+Н”): 495,1, обнаружено: 495,1.
ЛХГ Ή ЯМР (СЭС13) δ (ррт) 7,51-7,56 (т, 4Н), 7,37 (ббб, 1Н, 7=7,9,7,9,5,8 Ги), 7,08 (б, 1Н, 7=8,0 Гц), 6,99-7,06 (т, 2Н), 5,20 (б, 1Н, 7=5,5 Гц),
127 . о 4,44 (я, 1Н, 7=5,7 Гц),
хак 3,20-3,30 (т, 4Н), 2,82-2,84 (т, 8Н),
\ V/ 2,63 (ί, 4Н, 7=4,9 Гц). ). ВЭЖХ-М8 рассчитано С23Н26Р4Н4О48 (М+Н”): 531,2, обнаружено: 531,2.
( НЯМР (СОС13) δ ррт) 7,58 (б, 2Н, =8,8 Гц), 7,52 (б, 2Н, =7,9 Ги), 7,34 (ббб, Н, 7=7,9, 7,9, 5,8 •ц), 7,09 (б, 1Н, 7=7,8
с \<Г’ ’ц), 6,99-7,05 (т, Н), 5,27 (б, 1Н, 1=5,0 Ги), 4,42 (ббб.
128 о- К Н, 7=7,3, 5,1, 5,1 ц), 2,66-2,77 (т, Н), 2,47-2,50 (т, Н), 1,51-1,65 (т, Н), 1,44-1,48 (т, Н). ВЭЖХ-М5 >ассчитано 322Η22Ρ4Ν2Ο2 (М+Н”): 23.2, обнаружено: 123.2.
НЯМР (СОС13)б ррт) 7,32-7,37 (т, 1Н), 7,21-7,25 (т, Ш), 7,09 (б, 1Н,
ЛХГ 7=7,8 Ги), 6,98-7,05 т, 2Н), 5,19 (б, 1Н, 7=5,4 Гц), 4,79 (8,
129 1Н), 4,43-4,47 (т.
н р- >Н), 4,29 (б, 1Н,
А 0 V/ 7=9,3 Гц), 1,29 (5, 9Н). ВЭЖХ-М8 >ассчитано С21Н22С1РЦ2О4 М+Н”): 421,1, обнаружено: 421,1.
НЯМР (СОСЬ) δ ррт) 7,50-7,55 (т, 4Н), 7,31-7,39 (т, 6Н), 7,00-7,07 (т, 2Н), 6,94 (б(, 1Н,
7=9,2, 2,0 Гц), 5,30
130 ЛХГ (б, 1Н,7=5,1 Гц), 4,69 (ά, 1Н, 7=11,9 Гц), 4,60 (б, 1Н, 7=12,0
сиХ> Гц), 4,43 (η, 1Н, 7=4,6 Гц), 3,81 (бб, 1Н, 7=10,9, 4,4 Гц), 3,75
(бб, 1Н, 7=10,9, 3,4 Гц). ВЭЖХ-М8
рассчитано Ό24Ηι9Ρ4ΝΟ3 (М+Н”): 446.1, обнаружено: 446.1.
- 103 017696
Л-Сга Н ЯМР (анетон-46) δ (ррт) 7,51-7,55 (т, 2Н), 7,43 (άά4, 1Н, 7=7,9, 7,9, 5,9), 7,257,32 (т, 4Н), 7,057,10 (т, 1Н), 5,88 (4, 1Н, 7=6,3 Гц), 5,51 (4, 1Н, 7=5,7 Гц), 4,51 (ц, IH, 7=5,7 Гц), 3,35 (Ьг 5, ΙΗ), 2,80-2,97 (т, 4Н), 2,19-2,32 (т, 2Н), 1,81 (г, 2Н, 7=14,4 Гц), 1,55 (4444, 1Н, 7=11,4, II, 4, 11,4, 3,9 Гц), 1,39-1,49 (т, ЮН). ВЭЖХ-М8 рассчитано С26Н31С1ПЧ3О4 (М+Н+); 504,2, обнаружено:504,2.
132 Л-ст 'Н ЯМР (СБСЬ) 5 (ррт) 7,57-7,59 (т, рн>, 7,47-7,52 (т. 2Н), 7,31-7,35 (т, 2Н), 7,23-7,27 (т, 2Н), 6,85-6,91 (т, 4Н), 5,26 (44, 1Н, 7=5,6, 2,0 Гц), 4,41 (ц, 1Н, 7=6,1 Гц), 3,97-4,05 (т, 1Н), 3,85-3,91 (т, 1Н), 3,71-3,78 (т, 1Н), 2,74-2,83 (т, 2Н), 2,38-2,66 (т, ЮН), 1,94-2,02 (т, 1Н), 1,80-1,91 (т, 2Н), 1,48 (4444, 1Н, 7=12,0, 8,1, 8,1, 8,1 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано σ32Η33ΟΙΡ3Ν3Ο4 (М+Н+): 616,2, обнаружено; 616,2.
133 О О-Ч Н ЯМР (СЭСЬ) δ ррт) 7,39-7,42 (т, 1Н), 7,33-7,37 (τη, 2Н), 7,25-7,31 (т, ЗН), 7,20 (44, 1Н, 7=8,8, 1,5 Гц), 5,40 (ονίρ 4, 1Н, 7=4,9 Гц), 4,65-4,71 (т, 1Н), 4,43-4,47 (т, 1Н), 4,02-4,10 (т, 1Н), 3,75-3,92 (т, 2Н), 3,52-3,59 (т, 1Н), 1,70-1,82 (т, 2Н), 1,51-1,62 (т, 4Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано ο22Η20εΐΓ4Νθ4 (М+Н+): 474,1, обнаружено: 474,1.
134 фТ’ О 'н ямр (соси) δ (ррт) 7,32-7,37 (т, ЗН), 7,22-7,42 (т, 2Н), 7,09 (4, 1Н, 7=7,8 Гц), 6,98-7,05 (т, 2Н), 5,19 (4, 1Н, 7=5,2 Гц), 4,73 (4, 1Н, 7=7,9 Гц), 4,46-4,51 (т, 2Н), 4,31-4,36 (т, 1Н), 3,41-3,50 (т, 1Н), 1,92 (4, 1Н, 7=9,7 Гц), 1,83 (4, 1Н, 7=10,2 Гц), 1,67-1,72 (т, 2Н), 1,58-1,59 (т, 1Н), 1,26-1,38 (т, 2Н), 1,03-1,19 (т, ЗН). ВЭЖХ-М8 рассчитано С23Н24С1ГМ2О4 (М+Н+): 447,1, обнаружено: 447,1.
- 104 017696
136 Л-Сг о°“'Ж Н ЯМР (СИСз) б (ррт) 7,54 (5, 4Н), 7,30-7,38 (т, 6Н), 7,00-7,06 (т, 2Н), 6,92 (άΐ, ГН, /=9,1, 2,0), 5,28 (ά, 1Н, /=4,9 Гц), 4,68 (ά, 1Н, 7=12,0 Гц), 4,60 (6, 1Н,/=12,0 Гц), 4,43 (η, 1Н,/=4,4 Гц), 3,81 (άά, 1Н,/=10,9, 4,3 Гц), 3,75 (άά, 1Н, /=10,9, 3,3 Гц). ВЭЖХ-МЗ эассчитано С24Н19ГМ2О3 (М+Н*): 403.1, обнаружено: 403.1.
137 Е ’Н ЯМР (СОС13) & (ррт) 7,39 (з, 1Н), 7,24-7,32 (т, 6Н), 6,86-6,93 (т, 4Н), 5,43 (ά, 1Н,/=6,1 Гц), 4,39 (άάά, 1Н,/=6,0, 3,0, 3,0 Гц), 4,07-4,12 (т, 1Н), 3,83 (άάά, 1Н,/=12,7, 7,7, 2,8 Гц), 2,74 (άά, 1Н, 7=7,7, 5,2 Гц). ВЭЖХ-МЗ рассчитано ϋ23Η16ΟΙΕ4ΝΟ4 (М+ЬГ); 482,1, обнаружено: 482,1.
138 Л-О”· о- 1Н ЯМР (ацетон-6б) δ (ррт) 7,74 (ά, 2Н, 7=8,7 Гц), 7,63 (ά, 2Н, 7=8,7 Гц), 7,45 (άάά, 1Н,/=8,3, 8,3, 6,2 Гц), 7,37-7,41 (т, 2Н), 7,26-7.,31 (т, 2Н), 7,04-7,14 (т, ЗН), 5,67 (ά, 1Н, 7=5,0), 4,66 (ά, 2Н, 7=1,7), 4,62 (άάά, 1Н, 7=5,0, 3,7, 3,7 Гц), 3,95 (ά, 1Н,/=3,7 Гц). ВЭЖХ-МЗ рассчитано С24Н18Е3ЫО3 (М+Н+): 464.1, обнаружено: 464.1.
139 . Л-Сг ’Н ЯМР (ацетон-бе) δ (ррт) 7,53 (т, 2Н), 7,44 (άάά, 1Н, 7=7,9, 7,9, 5,9 Ги), 7,27-7,35 (т, 4Н), 7,09 (т, 1Н), 5,55 (ά, 1Н,/=5,7 Ги), 4,57 (арр η, 1Н,/=5,7 Гц), 4,06 (я, 2Н,/=7,1 Гц), 3,35-3,46 (т, 4Н), 2,96 (άά, 1Н, 7=13,5, 6,2 Ги), 2,88 (άά, 1Н,/=13,5, 5,5 Ги), 2,54 (ί, 4Н, 7=10,1 Гц), 1,20 (1, ЗН, /=7,1 Гц). ВЭЖХ-МЗ рассчитано С23Н25С1Р2К3Оа (М+Н+): 462,2, обнаружено: 462,2.
140 ЛХГ 1Н ЯМР (ацетон-6й) δ (ррт) 7,62 (в, 1Н), 7,60 (ά, 1Н,/=7,5 Гц), 7,55 (6, 1Н,/=7,8 Гц), 7,50 (1, 1Н, 7=7,6 Гц), 7,37-7,41 (т, 2Н), 7,15-7,19 (т, 2Н), 7,12 (6, 2Н,/=8,0 Гц), 7,01 (6, 2Н, 7=7,9 Гц), 5,56(6, 1Н, 7=5,3 Ги), 4,45-4,52 (т, ЗН), 3,75-3,81 (т, 2Н), 2,18 (5, ЗН). ВЭЖХМЗ рассчитано С25Н21С1Е3ИО3 (М+Н+); 476,1, обнаружено: 476,1-
- 105 017696 1Н ЯМР (ацетончЦ) I
5,78 (ά,7 = 5,3 Гц.
5,6, 5,9, 5,3 Гц, 1Н), ш, 2Н), 7,55 (I, 1Н,
7=7,7 1 ц), 7,25-7.31
400 МГц δ (ррт) 8,90 ά, 7 = 1,4 Гц, ΙΗ),
8,06 (ά,7 = 1,4 Гц.
1Н), 7,86 5, 1Н), 7,79 ά, 7 = 7,6 Гц, 1Н).
7,67-7,60 (т, 2Н) 7,43
2.96 (άά, 7-13,3, 6,8
Гц, 1Н), 2,87 (άά, 7 =
13,3, 5,2 Гц, 1Н).
2,56-2,54 (т, 4Н):
1Н), 5,44 (ά, ΙΗ, /=5,7 Гц), 4,81-4,89 т, ЗН), 4,30 (ά, 1Н,
7=6,3 Гц), 2,82 (5.
ЗН). ВЭЖХ-М5 рассчитано
02ιΗΙ9€Ι?3Ν5Ο43 (М+Н*): 530,1.
обнаружено: 530,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано
Γ22ΗΙΒαΕ3Ν4θ4 (М+Н*): 495,1.
обнаружено: 495,1.
Н ЯМР (ацетон-<16) δ (ррт) 8,64 (5, 1Н),
7,87 (5, 1Н), 7,79 (ά,
1Н, 7=7,7 Гц), 7,70 ά,
1Н, 7=7,8 Гц), 7,65 (ΐ.
1Н, 7=7,7 Гц), 7,507,54 (т, 2Н), 7,437,45 (т, 2Н), 7,277,29 (т, 2Н), 6,99 (К,
ΙΗ, 7=9,2,2,3 Гц),
5,81 (ά, 1Н, 7=5,4 Гц),
5,17’5,23 (т, 2Н),
5,06 (о, 1Н, 7=5,5 Гц)
ВЭЖХ’МЗ рассчитано
С25Н1бС1Р^4О3 (М+Н*): 535,1, обнаружено: 535,1.
н ямр ςυ3€Ν) δ (ррт) 7,86 (5·, 1Н), рассчитано
С25Н22С1Р3М4О4 (М+Н*) 535,1, обнаружено 535,1.
Н ЯМР (ацетон-сЬ) δ (ррт) 8,47 (5, 1Н),
7,86-7,88 (т, ЗН).
7,78 (ά, 1Н, 7=7,7 Гц).
7,69 (ά, 1Н, 7=7,8 Гц).
7,64 (I, 1Н, 7=7,7 Гц),
7,41-7,45 (т, 4Н),
7,33(1, 1Н, 7=7,4 Гц),
7.,26-7,29 (т, 2Н),
5,13-5,20 (т, 2Н),
5,06 (α, 1Н, 7=5,4 Гц).
ВЭЖХ-М8 рассчитано с,<н.8ар3м4о.
(М+Н*): 499,1, обнаружено: 499,1.
ррт) 8,6,5 (&, 1Н),
7,87 (я, 1Н), 7,79 (ά,
1Н, 7=7,7 Гц), 7,70 ά,
1Н, 7=7,8 Гц), 7,65 (Г.
1Н, 7=7,7 Гц), 7,457,48 (т, 2Н), 7,297,31 (т, 2Н), 5,82 (ά,
ΙΗ, 7=5,3 Гц), 5,22 (5.
ΙΗ), 5,21 (8, 1Н), 5,09 ία, 1Н, 7=5,2 Гц), 4,33
Н ЯМР (ацетон-с!6) δ
- 106 017696
146 νό''νΑ /=\ XX СХсрз х ВЭЖХ-М5 рассчитано для С24Н|7С1Р3М5О2(М +Н+) 472,1, обнаружено 472,1.
147 X ч ВЭЖХ-М5 >ассчитано для С3оН2|С1Р6М202 (М +Н+) 591,1, обнаружено 591,1.
148 Хч ВЭЖХ-М8 С28Н23С1Р3Ы3О3 (М +Н+) 542,1, обнаружено 542,1.
150 О О'! /=4 АА ’н ямр (сиси, 400 МГц) δ 8,08 (4, ΙΗ), 7,60-7,65 (т, 2Н), 7,58 (5, 1Н), 7,53 (ά, 2Н), 7,40 (ά, 2Н), 7,04 (ά, 2Н), 6,83 (ά, 1Н), 5,43 (64, 1Н), 4,83 (1, 1Н), 4,21 (άά, 1Н); вэжх-мз рассчитано для С21Н14С1Р3Ъ2О3 (М +Н+) 435,1, обнаружено 435,1.
152 О ηνΧ /=4 стХХх ч. ’Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,45-7,58 (т, 4Н), 7,29 (4, 2Н), 7,23 (ά, 2Н), 6,«7 (т, 4Н), 5.34 (άά, 1Н), 4,82 (Ьг, 1Н), 4,01 (!, 1Н), 3.35 (άά, 1Н); ВЭЖХΜδ рассчитано для 022Η16€ΙΡ3Ν202 (М +Н+) 433,1, обнаружено 433,1.
154 О ХХИ 7=4 ХД χΧΧχ ; Ач Н ЯМР (СОСк 400 МГц) ¢5 7,51 (т, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,34 (ά, 2Н), 7,23 (т, 4Н), 6,87 (т, 6Н), 5,17 (άά, 1Н),4,53 (ά, 1Н), 4,37 (ά, 1Н), 3,79 (5, ЗН), 3,76 (ί, 1Н), 3,07 (άά, 1Н); ВЭЖХ-М8 сосчитано для С30Н24С1Р3М2О3 (М +Н+) 553,1, обнаружено 553,Г
156 О НмЛ /=4 X ]НЯМР (СЭС15, 400 МГц) 0 8,04 (άά, ΙΗ), 7,87 (ά, ΙΗ), 7,45-7,57 (т, 4Η), 7,30 (ά, 2Η), 7,00 (ά, 2Η), 6,87 (ά, ΙΗ), 5,31 (т, 2Η), 4,02 (ΐ, ΙΗ), 3,38 (άά, 1Н); ВЭЖХΜδ рассчитано для С2!Н15С]Г3Н3О2 (Μ гн+) 434,1, обнаружено 434,1.
157 ΗνΛ N=4 X ’нямр (СОС1з, 400 МГц) <5 9,03 (ά, ΙΗ), 7,89 (ά, 1Н), 7,63 (а, 1Η), 7,52-7,57 (т, 2Η), 7,45 (т, 1Н), 7,32 (ά,2Η), 7,02 (ά, 2Н), 5,75 (άά, ΙΗ), 5,31 (5, ΙΗ), 4,07 (1, ΙΗ), 3,44 (άά, 1Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано для С2оН]4С1ГзМ402 (Μ +Η+) 435,1, обнаружено 435,1.
158 .0 XXX Лд к/ХХ\ ЧЧ; ВЭЖХ-М8 рассчитано для ΰ29Η23θΡ3Ν303 (М +Н*) 554,1, обнаружено 554,1.
159 О 1А цм Х°\ к. ч ВЭЖХ-Μδ рассчитано для С28Н22С1Р3М4О3 (М гн+) 555,1, обнаружено 555,1.
- 107 017696
160 сЛ 'θΥΊΐ Ν-СМ _/=\ XX Η ЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ 7,54-7,67 (т, 4Η), 7,47 (б, 2Н), 7,31 б, 2Н), 7,27 (б, 2Н), 7,15 (б, 2Н), 7,06 (б, 2Н), 6,98 (б, 2Н), 6,94 ά, 2Н), 6,92 (б, 2Н), 6,91 (б, 2Н), 5,22 (бб, 1Н), 4,49 (ί, 1Н), 3,95 бб, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для ΰ35Η23α2Ρ3Ν4Ο2 (М +Н*) 659,1, обнаружено 659,1.
Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,51 (8, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 7,54 (б.
1Н), 7,40-7,47 (ш.
ΝΌΝ ЗН), 7,34 (б, 2Н), 7,30
161 ЮЗ (б, 2Н), 7,06 (ά, 2Н), 6,90 (б, 2Н), 5,56 (бб,
I 1Н), 4,90 (8, 2Н), 3,98
и^з θα . (ί, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,36 (бб, 1Н); ВЭЖХ48 рассчитано для С29Н22С1Р3Н6О2 (М +Н+) 579,1, обнаружено 579,1.
'НЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8,95 (б, 1Н), 8,88 (б, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 7,58 (б, 1Н), 7,52
0 ρ (б, 1Н), 7,46 (Г, 1Н),
''Ά /Ν=\ САК. 7,32 (б, 2Н), 7,01 (б,
0 2Н), 5,67 (я, 1Н),5,45
162 (8, 2Н),4,06 (я, ΙΗ),
χ <Γ> 3,93 (ί, 2Н), 3,43 (я,
ζλ Α 1Н), 3,33 (ί, 2Н);
ν^0Ρ3 “С| ВЭЖХ-М8
рассчитано для 022ΗΙ9ΟΡ3Ν3048 (М +Н*) 542,1, обнаружено 542,1.
168 н -Ν О -τΛΌ'θΟ. 0 . С1 £Усе3 ВЭЖХ-М8 рассчитано для 029Η28ΟΡ3Ν403 (М +Н‘) 573,2, обнаружено 573,2.
ϊ Ζ'ν'θν-Χ. Βγ-ΛΑΥ ο С1 Ο~^3 ВЭЖХ-М8 эассчитано для
170 но' ’ С26Н23С1Р3Ц3О4 (М +Н+) 534,1, обнаружено 534,1.
ϊ ХХ-Х^ ВЭЖХ-М8 рассчитано для
171 Ή С23Н28С1Р3Ц4О3 (М
(Э“СР3 +Н*) 561,2, обнаружено 561,2.
О 1 ΓΊτ°ν^ ВЭЖХ-М8
рассчитано для
179 Ъ-. 028Η27ΟΙΡ3Ν3Ο3 (М +Н*) 546,2, обнаружено 546,2.
ВЭЖХ-М8
νΆ~~ν νΆ>' (/ ι рассчитано для
180 Ю '° С29Н30С1Р31Ч4О2 (М +Н*) 559,2, обнаружено 559,2.
н ,Ν-^ X Γ>°νν. ВЭЖХ-М8
νΑ>> У/ рассчитано для
182 01 С25Н23С1Р3М3О2 (М +Н+) 490,1,
обнаружено 490,1.
о ВЭЖХ-М8
Ζ^Ν Ν'Χ^Ζ-' II / рассчитано для
183 Α - С29Н29С1Р3Ц3О2 (М +Н*) 544,2,
САз обнаружено 544,2.
ί ГУ0^ ВЭЖХ-М8
ζϊ-Ζ'ν νΆ> // 7 рассчитано для
186 ί\ \ ν_( 029Η21Ο2Ρ3Ν202(Μ
ЮЮ )—< С| С1 О-сг, +Н*) 557,1, обнаружено 557,1.
I ХУ'А. вэжх-мз
Ζ^Ν νΆΑ II 1 рассчитано для
187 и Α».'° 029Η22σΐΡ3Ν202 (М +Н*) 523,1, обнаружено 523,1.
I Юг0^ ВЭЖХ-М8
ΜβΟ-γ рассчитано для
188 XX ° С3оН24С1Р3Ц203 (М Ж+) 553,1, обнаружено 553,1.
- 108 017696
189 МеО 7 Л 77 Ν Ь|Ч7 Ί>< г-°\ ΧΊ 01 ?! ВЭЖХ-М8 зассчитано для γ7Η2ις|ΓΝ302 М+Н*): 502,1,0, обнаружено: 502,1. 501,94
<С\ 1 г г°и ВЭЖХ-М8
191 зассчитано для С28Н25С1Р3К3О4 (М
Ь- С1 +Н+) 560,1,
СЬ обнаружено 560,1.
Μ5.ν^ ВЭЖХ-М8 рассчитано для
192 γ Хя5>| С29Н30С1Р3И4О45 (М
Υ +Н*) 623,2,
О -ср3 обнаружено 623,2.
0Х I 7' /-N^N-4м Γ°ν-- ВЭЖХ-М8
193 Ό рассчитано для С30Н3|С1Р^зОз (М
С1 +Н+) 574,2,
СР3 обнаружено 574,2.
I г γ-Ο ВЭЖХ-М8
~~ -Ά —А Υ'Ν Ν^Υ- « η зассчитано для
195 'У Μ ΥΥχ С27Н26С1Е3Ы4О3 (М
0 +Н*) 547,2,
СЕ3 обнаружено 547,2.
о'Х 1; X /АгУ^. ВЭЖХ-М8 рассчитано для
196 μ Сг5Н28С1Р3М4О4 (М
0 Ο +Н+) 589,2,
—СРЭ обнаружено 589,2.
5 Г /Τ°ν<χ ВЭЖХ-М8
Ме 'Ν^ Υ^Ν Ν^Υ- о рассчитано для
197 /А Μ С23Н23С1ГзК3О45 (М
0 0 ο- +Н+) 554,1,
СЕз обнаружено 554,1.
I 77ι -Ή О ВЭЖХ-М5
Ν Ν'-'ΎΥ' рассчитано для
198 Ъ- С1 С28Н2|С1Е3и3О2 (М +Н+) 524,1,
1=3 обнаружено 524,1.
-ν\Ό ВЭЖХ-М8 рассчитано для
199 о γ· хА С28Н2|С1Р31Ч3О2 (М
(Xе С1 +Н+) 524,1,
Гз обнаружено 524,1.
ХП Ν Ν’γΛ7 -Όκ-χ ВЭЖХ-М8
О рассчитано для
200 С1 ο28Η2Ιαρ3Ν3ο2(Μ +Н+) 524,1,
1=з обнаружено 524,1.
Н ЯМР (СБСЬ, 400 МГц) <5 7,57 (т, 2Н), 7,49 (т, 2Н), 7,30 (б, 2Н), 7,24 (ά, 2Н), 6,87
,χ< Ν Ν*Χ^ΥΖ (т,4Н), 5,26 (бб.
202 но ΓΊχ 1Н), 3,97 (ί, 1Н), 3,67 (Я, 2Н), 3,50 (т, 2Н),
Χι 3,26 (бб, 1Н), 3,20 (ί,
/V СЕ3 1Н), 1,75 (т, 2Н);
ВЭЖХ-М8
рассчитано для 025Η22θΙΕ3Ν2θ3 (М +Н+) 491,1, обнаружено 491,1.
N0. ’Н ЯМР (СИСЬ, 400 МГн) δ 7,60 (т, 1Н), 7,51 (т, ЗН), 7,27 (б,
77е 2Н), 7,15 (ά, 2Н), 6,88 («п ат л а«; /Ьг 1т
204 Ηθ-Ά Ох С1 5,40 (бб, 1Н), 4,2! (ί, 1Н), 3,63 (бб, 1Н);
СУСРз ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н16С1ГЛН4О(М +Н*) 457,1, обнаружено 457,1.
Λ-Ν' ϊ χ Ή-Οχ / ΊΊ ВЭЖХ-М8 рассчитано для
205 γ С29Н2?С1Г3Ъ13О3 (М
ίη. +Н*) 560,2,
ο -СЕ3 обнаружено 560,2.
θΧ /-XX Υ^Ν Ν·\> Α-Ύ ВЭЖХ-М8
/ ΊΊ рассчитано для
206 Μ С29Н2«С1Р^3О3 (М
ΛΑ- +Н+) 560,2,
Ο -СРЭ обнаружено 560,2.
N0·.
-ΑνΧΊ Г-°ч ВЭЖХ-М8
НО'-Х' г ίί рассчитано для
207 023Η2ύΟΙΡ3Ν4Ο2 (М
<> С1 +Н+) 501,1,
3?з обнаружено 501,1.
- 109 017696
209 Оу ВЭЖХ-М5 >ассчитано для σ2<Η22ΟΙΓ3Ν4Ο35 {М ЧГ) 563,1, обнаружено 563,1.
_ л N N -Ο ГО. Г А с!
ВЭЖХ-М8
210 о С'-'С С с} С С1 >ассчитано для σ29Η29σΐΡ3Ν3ο3 (м +Н+) 560,2,
Ο -СЕ3 обнаружено 560,2.
ΝΟ.
/7Г п С ВЭЖХ-М8 рассчитано для
211 но' <72«η51όιε3ν4ο2 (м
и. С1 +Н+) 515,1,
Сг СЕ3 обнаружено 515,1.
оА у { Х--Оч Г 4 А ВЭЖХ-М5 рассчитано для
212 С1 С29Н27С1Е3М3О2(М +НД 570,2,
ь
-СЕз обнаружено 570,2.
МС.
°А У А А Ύ°' о ВЭЖХ-М8 рассчитано для
213 Сз0Н29С1ЕзН5О2 (М
ъ С1 +Н+) 584,2,
-СЕ3 обнаружено 584,2.
ΝΟ.
ι ΖΝ ВЭЖХ-М8
ыЧ_ Г ) рассчитано для
скг· чгА С27Н24С1Р3МаО38 (М
214 о 0 Ь- -С₽3 С1 ОТ) 577,1, обнаружено 577,1.
'НЯМР (€ϋ<2Ι3)δ (ррт) 7,41-7,32 (т, 4Н), 7,31-7,23 (т,
Ο 5Н), 6,92-6,87 (т,
215 тс 4Н), 5,24 (44,7=7,4, 4,6 Гц, 1Н), 2,82-2,78 (т, 1Н), 2,71-2,58 (т,
'У' ^С1 2Н), 2,10-2,01 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8
рассчитано С22Н13СШО2 (М+Н+): 364,11, обнаружено: 364,10.
216
О
21·7
218
'НЯМР (СЦС1з)5 (ррт) 9,13 (4, 7 =1,6 Гц, 1Н), 7,96 (4,7 = 1,2 Гц, 1Н), 7,537,49 (т, 2Н), 7,467,31 (т, 4Н), 7,08- ;
7,02 (т, 2Н), 5,74 (44, /=8,2, 3,8 Гц, 1Н), 2,91-2,79 (т, 1Н), 2,78-2,63 (т, 2Н), 2,11-2,00 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С21Н|5С1Г3Ц3О2 (М+Н+): 434,08, обнаружено: 434,10. 1н ямр (сос13) δ (ррт) 7,63-7,38 (т, 2Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 6,95-6,73 (т, 7Н), 5,21(44,7=7,4, 4,6 Гц, 1Н), 3,81 (8, ЗН), 2,87-2,73 (т, 1Н), 2,72-2,60 (т, 2Н), 2,10-1,99 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С23Н?0СШО3 (М+Н+): 394,12, обнаружено: 394,10._______________ ’н ЯМР (СПС13) δ (ррт) 9,11 (4, 7 =1,2 Гц), 7,99 (4,7=1,6 Гц, 1Н), 7,37-7.31 (т, 1Н), 7,22 (1,7=8,0 Ги, 1Н), 7,07-7,02 (т, 2Н), 6,81-6,72 (т, ЗН), 5,68 (44,7=8,2, 3,8 Гц, 1Н), 3,77 ($, ЗН), 2,89-2,74 (т, 1Н), 2,72-2,57 (т, 2Н), 2,10-1,99 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С2|Н18С1К3О3 (М+Н+): 396,11, обнаружено: 396,10.
- 110 017696
219 О /=\ ?ЧО γΛ>5γ^ ίιΙ ^χι ВЭЖХ-М8 >ассчитано для ϋ23Η|7εΐΡ3ΝΟ35 (Μ +Η’) 480,06, обнаружено 480,06.
220 γγ ΜΙ ^М--ОМе Η ЯМР (СОС13) δ (ррт) 7,84-7,75 (т, 4Н), 7,67-7,61 (т, 2Н), 7,59-7,41 (т, 2Н), 7,24 (1,7=7,6 Гц, 1Н), 6,82-6,77 (т, 1Н), 6,77-6,72 (т, 1Н), 6,70-6,66 (т, 1Н), 5,21 (66,7=7,6, 4,0 Гц, 1Н), 3,75 (з, ЗН), 2,82-2,69 (т, 1Н), 2,69-2,54 (т, 2Н), 2,04-1,96 (т, 1Н). ВЭЖХ-М5 эассчитано для С23Н20С1МО48 (М +Н*) 442,08, обнаружено 442,10.
221 О γθ°τχ ΜΙ МсР3 ’Н ЯМР (СОС13) δ 7,60-7,50 (т, 1Н), 7,49-7,37 (т, ЗН), 7,34-7,28 (т, 2Н), 7,27-7,21 (т, 2Н), 6,91-6,67 (т, 4Н), 5,28 (66,7=6,8, 5,6 Гц, 1Н), 2,84-2,59 (т, ЗН), 2,07-1,94 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н17С1Р314О2 (М+Н‘) 432,09, обнаружено 432,10.
223 0 МЦ 01 ^Ч/^ОН ’Н ЯМР (СОС13) δ 7,58-7,32 (т, 2Н), 7,27-7,16 (т, ЗН), 6,88-6,79 (т, 4Н), 6,77-6,66 (т, ЗН), 5,15 (66, 7=8,0, 3,2 Гц, 1Н), 2,82-2,54 (т, ЗН), 2,04-1,92 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н|8С1ЫО3 (М+Н’) 380.10, обнаружено 380.10.
224 .0 Ύ X ^С1 Н ЯМР (СОС1з)5 7,62-7,36 (т, 2Н), 7,30-7,23 (т, ЗН), 6,93-6,71 (т, 7Н), 5,19(66,7=7,4,4,6 Гц, 1Н), 4,11-4,00 (т, 2Н), 4,00-3,94 (т, 2Н), 2,86-2,72 (т, ΙΗ), 2,71-2,58 (т, 2Н), 2,10-1,90 (т, 2Н). ВЭЖХ-М8 эассчитано для С24Н22С1МО4 (М+Н’) 424,13, обнаружено 424,10,
ΝΧΖΗγ 1 ^СГ''\_--ОН
0
(,/=/4° ВЭЖХ-М8
ΝΜΜ рассчитано для
225 XI 024Η220ΙΝ058 (М+Н’) 472,09, обнаружено 472,10.
|1
он
0
226 \ Ν=\ Μ Μ τ 'Ч- ВЭЖХ-М8 рассчитано для С20Н16С1Ы3О3 (М+Н’)
г XI 382,09, обнаружено 382,10.
^ΟΗ
’НЯМР (СОС13)6 7,60-7,22 (ш, 5Н), 6,98-6,68 (т, 7Н),
0 5,20 (66,7=7,2, 4,8
л /=\ Гц, 1Н), 4,73 (8, 2Н),
ΝΛ^°γ -ч· 2,83-2,72 (т, 1Н),
22? г XI 2,71-2,58 (т, 2Н), 2,06-1,97 (т, ΙΗ). ВЭЖХ-М8
1
'^θ'^ΧΝ рассчитано для С24Н|9С1Ц2Оз (М+Н*) 419,11, обнаружено 419,10.
М ο
ВЭЖХ-М8
υν43^°' рассчитано для
229 7ί Чл С2«Н2|С1Р3МО2
С|] (I Μηι (М+Н*) 472,12,
С1 обнаружено 472,10.
Ч/-СЕ3
- 111 017696
+-Л о υν4χ^°χ вэжх-мз эассчитано для
230 А с26н21с1г3но2
ХГ| М+Н*) 472,12,
' ΐ! С1 обнаружено 472,10.
А-сг.
V- 1 /°
7—У '—' ВЭЖХ-МЗ
άΧ Α'νΑΧ°υ рассчитано для
231 С29Н25С1Р3КО2 (М+2)
М1 ХС1 513,15, обнаружено 513,10.
>Аср3
О
ΧΧ'Γη ВЭЖХ-М8 зассчитано для
232 χ X Α'Ο'^ηί Χΐ 025Η220ΙΝ5Ο3 (М+Н*> 476,14, обнаружено
χ 476,10.
Ν-Ν
О
αΛΧ+Μ ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
233 χ А Λ Д'О''—дМ'М— XI Ο25Η22ΟΙΝ$Ο3 (М+Н*) 476,14, обнаружено
χ 476,10,
Ν=Ν 1Н ЯМР (СйС1з)0 7,51-7,46 (т, 1Н), 7,44.7,37 (т, 2Н), 7,36-7,30 (т, ЗН), 7,21-7,16 (т, 2Н),
но. 6,87-6,7« (т, 4Н),
5,21 (64,7=10,5, 2,0
/ \ /=У Гц, 1Н), 3,85-3,68 (т,
234 γΑΛ χ 2Н), 2,97-2,85 (т,
μι ^ΧΙ 1Н), 2,45-2,32 (т, 1Н), 2,26-2,15 (т, 2Н), 2,10-1,9« (т,
ММ3 1Н), 1,80-1,69 (т, ΙΗ). вэжх-мз рассчитано для С25Н21С1Е3МО3 (М+Н*) 476,12, обнаружено 476,10.
1НЯМР (СОС13) δ 7,46-7,40 (т, 1Н), 7,39-7,29 (т, ЗН), 7,20-7,11 (т, 4Н),
но \ Р 6,82-6,75 (т, 4Н), 5,17 (44, 7=11,5, 8,3
Гц, 1Н), 3,87-3,71 (т,
235 ХмАмА χ X 2Н), 2,92-2,73 (т, 2Н), 2,16-2,01 (т,
о 4 2Н), 1,86-1,76 (т,
ХАе3 1Н), 1,75-1,62 (т, 1Н). ВЭЖХ-МЗ
рассчитано для С25Н21С1Р3НО3 (М+Н+) 476,12, обнаружено 476,10.
},γγ0 ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
236 X || XI С24Н24С1ЫО3 (М+Н*) 410,14, обнаружено
X Х''-··—он 410,10.
ИО—к м р ’н ямр (СоС13) δ 7,60-7,51 (т, 1Н), 7,50-7,43 (т, 2Н), 7,43-7,35 (т, ЗН), 7,28-7,22 (т, 2Н), 6,93-6,83 (т, 4Н), 5,24 (44, 7=10,5, 3,0 Гц, ΙΗ), 3,70 (1,7=7,2 Гц, 2Н), 2,87-2,75 (т,
237 М ΙΗ), 2,45-2,33 (т,
1Н), 2,26-2,16 (т,
Гн ^Х! 1Н), 2,11-1,98 (т,
Ум'-СЕд 1Н), 1,87 (5, Ьг, 1Н),
1,75-1,58 (т, ЗН). ВЭЖХ-МЗ
рассчитано для С2бН23С1РзЯО3 (М+Н*) 490,13, обнаружено 490,10.
- 112 017696
238
239
О
240
О
’н ЯМР (СОС1з) δ 7,51-7,46 (т, 1Н), 7,45-7,34 (т, ЗН), 7,26-7,24 (т, 1Н), 7,24-7,21 (т, 2Н), 7,21-7,19 (т, 1Н), 6,89-6,81 (т, 4Н), 5,20 (άά, 7= 11,3, 8,3 Гц, 1Н), 3,73 (Г, 7=7,5 Гц, 2Н), 2,89-2,71 (т, 2Н), 2,18-2,06 (т, 1Н), 1,75 (5, Ьг, 1Н),
1.74- 1,62 (т, 4Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С26НгзС1РзЦОз (М+Н+) 490,13, обнаружено 490,10.
Ή ЯМР (СОС13) 5 7,44-7,38 (т, 2Н>, 7,29-7,20 (т, ЗН),
6.83- 6,77 (т, 2Н),
6.75- 6,72 (т, 1Н), 5,20 (άά, 7=10,0, 5,5 Гц, 1Н), 3,77 (5, ЗН),
2.84- 2,73 (т, 1Н),
2,72-2,56 (т, 2Н), 2,07-1,96 (т, ΙΗ). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С17Н16С11ЧО2 (М+Н*) 302,09, обнаружено 302,10._______________ 'Н ЯМР (СОС13) δ 8,98 (4,7=5,0 Гц, 1Н), 7,55 (άά, 7=11,0, 5,5 Гц, 1Н), 7,41-7,35 (т, ЗН), 7,25-7,20 (т, 2Н), 7,17(44,7=11,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,12 (444, 7=10,5, 3,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,09 (4,7=9,5 Гц, 1Н), 7,06-7,02 (т, 1Н), 5,23 (άά, 7=10,0, 6,0 Гн, 1Н), 2,80-2,52 (т, ЗН), 2,11-2,02 (т, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С20Н|5С№3О2 (М+Н*) 366,09, обнаружено 366,00.
О НЯМР(СОС13)5 8,39 ($, 1Н>, 8,28 (ά, 7=3,0 Гц, 1Н), 8,05 44,7=3,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,33 (т, ЗН), 7,22 (ά,7=11,0
\ /—\ Гц, 2Н), 7,12-7,04 (т,
241 2Н), 7,00-6,96 (т,
г' 1Н), 5,23 (44,7=10,0, 5,5 Гц, 1Н), 2,79-2,56
.107·^ν (т, ЗН), 2,10-2,02 (т,
1Н). ВЭЖХ-М8
эассчитано для С20Н,6(ЖО2 (М+Н+) 366,09, обнаружено 366,00.
'Н ЯМР (СОС13) δ 7,39(4,7=11,0 Гц, 2Н), 7,25-7,17 (т, ЗН), 6,83-6,77 (т, 2Н), 6,75-6,72 (т,
О 1Н), 5,17 (44,7=10,0,
242 мЧ^с| 6,0 Гц, 1Н), 4,08-3,96 (т, 2Н), 3,94 ((,7=5,5 Гц, 2Н), 2,82-2,71 (т,
|1 ___,он 1Н), 2,70-2,55 (т, 2Н), 2,05-1,93 (т,
1Н), 1,76(8, Ьг, 1Н). ВЭЖХ-М8
рассчитано для С18Н|8С1МО3 (М+Н*) 332,10, обнаружено 332,00.
245 О / ор X /=\ N /)^С1 Ъ- ’Н ЯМР (СЕ>С13) δ 7,24-7,13 (т, 5Н), 6,85 (4,7=8,5 Гц, 1Н) 6,79 (1,7=4,0 Гц), 5.75 (444,7=10,5, 3,0, 1,0 Ги, 1Н), 5,01 (44, 7=12,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,20 (44, 7=12,5, 8,0 Гц, 1Н), 3,88 (8, ЗН), 3.75 {(,7=12,5 Ги, 1Н), 3,68 (5, ЗН). ВЭЖХ-М8
рассчитано для 0Ι7Ηι7ΟΝ2058 (М+Н*) 397,05, обнаружено 397,10.
- 113 017696
246 0..0 X /=\ ΗΝ Ν—(\ /)—С1 А и^/'-ОМе Н ЯМР (СОС13) $ 7,29 (1,7=10,0 ГЦ, 1Н), 7,23 (4,7=11,5 Гц, 2Н), 7,10 (6, 7=11,5 Гц, 2Н), 6,96 (4,7=8,5 Гц, 1Н), 6,89 (4,7=3,0 Гц, 1Н), 6,85 (444, 7=10,5, 3,0, 1,0 Гц, 1Н), 5,15 (ΐ, 7=7,5 Гц, 1Н), 4,75-4,61 (т, 1Н), 4,06-3,94 (т, 1Н), 3,78 (5, ЗН), 3,46 (444,7=15,3, 9,0, 6,5 Гц, 1Н). ВЭЖХ-М8 эассчитано для С|5Н|5С1Н2Оз8 (М+2) 339,05, обнаружено 339,00,
247 О О~Скс| кА0^см 1Н ЯМР (СОС13) δ 7,37 (4,7=11,5 Гц, 2Н), 7,31 <1,7=10,0, 1Н), 7,21 (4.7=11,5 Гц, 2Н), 6,93 (4, 7=10,0 Гц, 1Н), 6,87 (464,7=10,0, 3,0, 1,0 Гц, 1Н), 6,82-6,78 (т, 1Н), 5,21 (44,7=9,5, 6,0 Гц, 1Н), 4,73 ($, 2Н), 2,80-2,70 (т, 1Н), 2,70-2,53 (т, 2Н), 2,03-1,92 (т, 1Н). ВЭЖХ-М5 рассчитано для С18Н15С1Ъ12О2 (М+Н*) 327,08, обнаружено 327,10.
248 ООО х А А /=л 0 Ν Ν—<\ /У- С1 К ВЭЖХ-М5 рассчитано для €|6Η15Ο1Ν2Ο5δ (М+Н*) 383,04, обнаружено 383,10.
249 о„о X /=\ ΗΝ МА\ /7“С1 А ВЭЖХ-М5 рассчитано для С|4Н|зСт20з5 (М+Н*) 325,03, обнаружено 325,00.
250 оч,О УТ-Ν /=\ <Ζ х>—Ν' 'Ν—(\ Ас1 смэ Н ЯМР (СОС1з) δ 8,83 (8, Ьг, 1Н), 8,41(8, Ьг, 1Н), 8,36 5, Ьг, 1Н), 8,30 (5, Ьг, 2Н), 8,05 (з, Ьг, 1Н), 7,42 (ΐ,7=Ι0,0 Гц, 1Н), 7,35-7,24 (т, 6Н), 7,15 (44,7=10,0, 2,5 Гц, 1Н), 5,32 (44, /=11,0, 8,5 Гц, 1Н), 4,55 (44,7=13,0, 8,5 Гц, 1Н), 4,08 (1, 7=12,5 Гц, 1Н>. ВЭЖХ-М8 рассчитано для ϋ22Ηι7€1Ν6Ο38 (М+Н*) 481,08, обнаружено 481,10.
251 ох/о Η“ΛΝ»α Ао ВЭЖХ-М5 эассчитано для С|8Н|5С1^Оз5 (М+Н*) 403,06, обнаружено 403,00.
252 ΜβΟ-η-^Χ О,,? г Ν ;вА^ ν '5'Ν с 1 к А ОМе ВЭЖХ-М5 рассчитано для С18Нг2СШ3О582 [(М2РМВ)+Н*] 460,07, обнаружено 460,10.
253 О 0 4ΪΖ /=\ ΆΆ 'νΑ /7~С1 Ао Α АА Аз 'НЯМР (СОС13)Ь 8,41 (з, Ьг, 1Н), 8,29 (4, 7=3,5 Гц, 1Н), 8,05 (44,7=5,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (<,7=10,0 Гц, 1Н), 7,30-7,22 (т, ЗН), 7,20-7,17 (т, 1Н), 7,16-7,10 (т, ЗН), 5,16 (44, 7=10,5, 8,0 Гц, ΙΗ), 3,88 (44, /=12,0, 8,5 Гц, 1Н), 3,47-3,39 (т, 1Н), 3,34-3,14 (т, 4Н), 2,93 (з, ЗН), 2,31-2,20 (т, 2Н). ВЭЖХ-М5 рассчитано для С22Н23С1Ы4О552 (М+Н*) 523,08, обнаружено 523,10.
- 114 017696
255 0 0 В /=\ 4Ν—4 \-С1 \__/ ν_^ '^Ло^см Н ЯМР (СОС13) δ ,34 (ΐ, >10,0 Ги, Н), 7,31-7,27 (т, Н), 7,23-7,19 (т, Н), 7,10 (ά, 7=9,5 Ги, Н), 7,07-7,04 (т, н), 6,94 (ааа, =10,0,3,0, 1,0 Ги, Н), 5,19 (άά, >10,5, ,5 Гц, 1Н), 4,75 (5, Н), 4,16 (8, 2Н), 4,02 άά, >12,5, 8,5 Гц, Н), 3,47 (άά, >12,5, 0,5 Гц, 1Н). ВЭЖХЛЗ рассчитано для :ι8Η|5ΟΙΝ4Ο35 М+Н*) 403,06, )бнаружсно 402,90,
256 0, ρ (ΧΗ> Λν \х^/~~оме Н ЯМР (СОСЬ) δ 1,82 (ά, 7=2,0 Гц, ΙΗ), 1,35 (ά, >3,0 Гц, 1Н), 1,32 (άά, 7=3,0, 2,0 'И, ЗН), 7,33-7,27 (т, ΙΗ), 7,27-7,23 (т, Н), 7,00 (ά, >10,0 Гц, 1Н), 6,96-6,93 (т, Н), 6,85 (άάά, >10,0, 3,0, 1,0 Гц, 1Н), 5,27 (άά, >11,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,50 (άά, >13,0, 8,0 Гц, 1Н), 4,04 (άά, >13,0, 11,5 Гц, 1Н), 3,77 (8, ЗН). вэжх-мз рассчитано для С|9н17ст4о58 (М+Н*) 417,07, обнаружено 417,10.
257 οΎ,ο Ν=Ν Ο^ΟΜθ 'н ЯМР (СОС13) δ 1 9,08 (ά, >5,5 Гц, 1Н), 8,03 (ά, >11,5 Гц, 1Н), 7,81 (άά, >11,5, 5,5 Ги, 1Н), 7,36-7,29 (т, 4Н), 7,28-7,24 (т, 1Н), 6,99 (ά, >9,5 Гц, 1Н), 6,95-6,91 (т, 1Н), 6,86 (άάά, 7=10,5,3,0, 1,0 Гц, 1Н), 5,30 (аа,>11,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,75 (άά, >13,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,20 (άά, >13,5, 11,5 Ги, 1Н), 3,77 (з, ЗН). ВЭЖХ-М8 рассчитано для ϋ19Η17€ΙΝ4Ο38 (М+Н+) 417,07, обнаружено 417,10.
258 СУ<МГ>с| \Χ А^Л~ОМе ВЭЖХ-М8 рассчитано для 02|Η19ΌΙΝ2038 (М+Н+) 415,08, обнаружено 415,10.
259 ο,,ο мс^,О“САс| к А^Л-ОМе 'нямр (сось) δ 7,29-7,23 (т, ЗН), 7,22-7,17 (т, 2Н), 6,95 (ά, 7=9,5 Гц, ΙΗ), 6,92-6,89 (т, 1Н), 6,84 (άάά, 7=10,5, 3,0, 1,0 Гц, ΙΗ), 5,17 (άά, 7=11,0, 8,5 Гц, 1Н), 4,14 (АВ, 7=29,5, 22,0 Гц, 2Н), 3,97 (άά, 7=12,0, 8,5 Гц, 1Н), 3,77 (з, ЗН), 3,48 (άά, 7=12,0, 11,0 Гц, 1Н). ВЭЖХ-М5 рассчитано для С17НабС1Ы3О35 (М+Н+) 378,06, обнаружено 378,10.
- 115 017696
Н ЯМР (СОСЬ) δ
4,03 (44, 7=12,0, 8,5
3,45-3,20 (т, 5Н),
7,28-7,26 (т, 1Н).
7,26-7,21 (т, 2Н).
1Н), 5,14 (44, 7=11,0,
8,5 Гц, 1Н), 4,72 (4,
7=19,5 Гц, 1Н), 4,35
8,0 Гц, 1Н), 4,73 (з,
Ьг, 2Н), 3,88 (44,
6,90 (4, 7=10,0 Гц,
IН), 6,87-6,84 (т,
1Н), 6,82 (444, ррт) 7,27-7,25 (т,
1Н), 7,25-7,22 (т.
2Н), 6,94 (4, 7=9,5 Гц,
1Н), 6,91-6,88 (т.
ΙΗ), 6,82 (444, (44, 7=10,5, 8,5 Гц,
1Н), 4,66 (44, 7=20,0,
0,5 Гц, 1Н), 4,37 (4.
7=20,0 Гц, !Н), 3,98 (8, ЗН), 3,88 (44,
7=12,5 8,5 Гц, 1Н),
3,76 (8, ЗН), 3,50 (44, (М+Н ) 524,08, обнаружено 524,10.
2Н), 6,92 (4,7=9,5 Гц,
ΙΗ), 6,89-6,86 (т.
1Н), 6,82 (444
ВЭЖХ-М8 рассчитано для
Н ЯМР (СОСЬ) δ
8,41 (4,7=1,5 Гц, 1Н),
8,30 (4,7=3,5 Гц, 1Н),
8,07 (44,7=3,5, 1,5
Гц, 1Н), 7,44-7,39 т,
1Н), 7,30-7,27 (т,
ΙΗ), 7,26-7,23 (т, (М+Н ) 421,07, обнаружено 421,10.
1Н), 5,02 (44,7=9,5,
8,5 Гц, 1Н), 4,18 (4,
7=17,5 Гц, 1Н), 3,89 (4, 7=17,5 Гц, 1Н
3,76 (8, ЗН , 3,62 (44,
7=11,5, 8,5 Гц, 1Н),
3,10 (44,7=11,5,9,5
Гц, 1Н), 2,35 (8, ЗН).
2,28 (8, ЗН). (ВЭЖХ·
Μδ рассчитано для (М+Н+) 448,10.
обнаружено 448,10.
3,43 (44,7=12,0, 1 1,0.
ΙΗ). ВЭЖХ-Μδ рассчитано для
ВЭЖХ-ΜΝ рассчитано для ^201 (М+Н*) 401,06, обнаружено 401,10.
вэжх-мз рассчитано для
ΓϋΗιο'-'ΙΝίΟβδ (М+Н*) 478,08, обнаружено 478,10.
Н ЯМР (СОСк) δ
8,76 (8, 1Н), 7,27-7,26
- 116 017696
265 0, о /, 'к' ,—, V у—Ν Ν—<\ />—С1 НЯМР(С0СЬ)5 8,42 (4.7=1,5 Гц, 1Н), 8,30 (4,7=3,5 Гц, 1Н), 8,05 (44,7=3,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,42-7,38 (т, 2Н), 7,36-7,27 (т, 6Н), 7,27-7,22 (т, ЗН), 7,15 (444, 7=10,0, 3,0, 1,0 Гц, 1Н), 5,30(44,7=10,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,18(44, 7=11,5, 8,0 Гц, 1Н), 3,90 (44,7=11,5, 10,5 Гц, 1Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано для С24Н19С1Ы4О35 (М+Н*) 479,09, обнаружено 479,10.
266 %Г'мС^с| Ь..О ’Н ЯМР (СОС13) δ 8,42 (4,7=1,5 Гц, 1Н), 8,29 (7=3,5 Гц, 1Н), 8,03 (44,7=3,5, 1,5 Ги, 1Н), 7,43-7,37 (т, 1Н), 7,29-7,27 (т, 1Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,19-7,10 (т, 4Н), 5,08(44,7=9,5, 8,5 Гц, 1Н), 4,18 (4, /=17,5 Гц, 1Н), 3,89 (4,7=17,5 Гц, 1Н), 3,67 (44,7=12,0, 8,5 Гц, 1Н), 3,15 (44, /=12,0, 9,5 Гц, 1Н), 2,35 (в, ЗН), 2,27 (8, ЗН). ВЭЖХ-М5 рассчитано для С24Н22С1М$О43 (М+ Н+) 512,11, обнаружено 512,10.
267 о о Р_х/ '4ν ν_ζ х_С| \^ЛОМе η ямр (спс13) δ 7,38-7,32 (т, 2Н), 7,31-7,26 (т, 3Η), 7,25-7,20 (т, 2Η), 7,15-7,08 (т, 2Η), 7,02 (4,7=9,5 Гц, ΙΗ), 6,99-6,96 (т, ΙΗ), 6,85 (444,7=10,0, 3,0, 1,0 Гц, ΙΗ), 5,24 (44, 7=10,5, 8,0 Гц, 1Н), 4,09 (44,7=11,5,8,0 Гц, 1Н), 3,83 (44, 7=11,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,78 (8, ЗН). ВЭЖХМ8 рассчитано для С2|Н]3С1РЫ2О35 (М+Н*) 433,07, обнаружено 433,10.
268 о Ν=\ I Ν II Ί [Τ ^1 ’Ά'Ο ·0Ν Ή ЯМР (СОСИ) δ 9,13 (4, 7=1,5 Гц, 1Н), 7,99 (4, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,37-7,32 (тп, 2Н), 7,32-7,26 (т, 1Н), 7,08-7,02 (т, 2Н), 6,94 <4, 7=9,5 Гц, 1Н), 6,88-6,80 (т, 2Н), 5,69 (44,7=10,0, 4,0 Гц, 1Н), 4,74 (5, 2Н), 2,90-2,74 (т, 1Н), 2,74-2,60 (т, 2Н), 2,11-2,00 (т, 1Н). ВЭЖХ-М5 рассчитано для Сг2Н]7С1И4О3 (М+Н*) 421,10, обнаружено 420,90.
273 г°>° . к ВЭЖХ-М5 рассчитано для С22Н|5С1Ы2О3 (М+Н+): 391,1, обнаружено 391,1.
- 117 017696
обнаружено 396,1.
обнаружено 391,0.
(Μ+ΗΊ: 367,1, 367,0.
344,1, обнаружено обнаружено 375,1.
Н ЯМР (СОСЬ δ
334,1, обнаружено
290,0, обнаружено
Гц, 2Н); ВЭЖл-Мэ рассчитано для (М+Н): 329,0, обнаружено 329,0.
ВЭЖХ-ΜΪ рассчитано для
С1ЯН|8СШО3 (М+Н*):
332,1, обнаружено вэжх-мз рассчитано для рассчитано для
С2оН23С11Ч2Оз
ВЭЖХ-М5 рассчитано для
ВЭЖХ-Мл рассчитано для
ВЭЖХ-М8 рассчитано для
ВЭжх-МХ рассчитано для (5, ЗН); ВЭЖХ-М8 рассчитано для
Ο,,Η,βΟΙΝΟ
Гц, 1Н ; ВЭЖХ-М8
С2|Н15С12ЫО,(М+Н*):
400,1, обнаружено рассчитано для
- 118 017696
’Н ЯМР (СОС13) δ 7,37-7,34 (2Н, т), 7,28 (ΙΗ, ΐ,7 = 8,0 Гц), 7,24-7,21 (2Н,
О г=г=\ г, о/ХГ \_____/ т), 6,87-6,84 (2Н, т),
6,79 (1Н, С, 7 = 2,0 Гц), 5,32 (ΙΗ, άά,7 =
287 6,0, 8,8 Гц), 4,77 (1Н,
<т\-ОСН3 1,7 = 8,8 Гц), 4,20 (1Н, άά, 7 = 6,0, 8,8
Ги), 3,77 (ЗН, $); ВЭЖХ-М5
рассчитано для
с16н14с^о3(м+н+) 304.1, обнаружено 304.1.
ГМК ВЭЖХ-М5
рассчитано для
292 <уо м« С28Н25С1Н4О58 (М+Н+): 565,1,
у> обнаружено 565,1.
0 ° /=₽\
ВЭЖХ-М8
Υ_ рассчитано для
297 С22Н21С1Н4О43 (М+Н+): 473,1,
Н обнаружено 473,1.
М=/
о
Ύ^Λ-Ο’” ВЭЖХ-М5
рассчитано для
298 <УуЧ сы 025Η22€ΙΝ3θ45 (М+Н*): 496,1,
обнаружено 496,1.
η 0
°7Е-»Л-О-С| ВЭЖХ-М8 рассчитано для
299 (Уч (М+Н*): 473,1,
V N <У обнаружено 473,1.
«•зС-Л-О ' чу ЗЭЖХ-М8
ассчитано для
300 (Уч 323Н22С1М3О48 М+Н+): 472,1,
Ум бнаружено 472,1.
О °Е? /-м-А /Чг01 НЯМР (СОС13)б ,46-8,42 (т, 2Н), ,53-7,48 (т, 2Н), 7,44-7,40 (1,7=8,4 'и, 1Н ), 7,30-7,28 т, 2Н), 7,21-7,19 (т, Н), 7,02-6,99 (т, .Н), 5,24 (άά, 7=6,0, ?,6 Гц, 1Н), 4,04 (1,7
301 (Уч = 9,2 Гц, ΙΗ), 3,93,87 (т, 1Н), 3,79-
Ул 5,72 (т, 1Н), 3,48 (άά,
Ч\ /= 8,8, 6,0 Гц, ΙΗ),
ч=/ 5,34-3,30 (т, 2Н), 3,00 (5, ЗН); ВЭЖХ\48 рассчитано для 223Η22€1Ν3Ο48 М+Н*): 472,1, обнаружено 472,1.
ВЭЖХ-М8 рассчитано для
302 СУч С«НПС1Т43О48 (М+Н+): 472,1,
(Л обнаружено 472,1.
°/^Луу-с| ВЭЖХ-М8 эассчитано для
303 (Уч С22Н21С1>БО48 (М+Н*): 473,1, обнаружено 473,1.
V N
\=/
- 119 017696
обнаружено 501,1
Н ЯМР (ацетон><1«) б
495,2, обнаружено:
ВЭЖХ-МЗ рассчитани
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для (М+Н ): 488,0.
обнаружено 488,0.
(М+Н*): 473,1 обнаружено 473,1.
(Μ+ΗΊ: 483,1, обнаружено: 483,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для (Ьг 5, 4Н). ВЭЖХ-МЗ рассчитано
2,57 (τη, 4Н). ВЭЖХМЗ рассчитано (М+Н ): 533,1, обнаружено: 533,1.
Н ЯМР (адетон-ск) δ
- 120 017696
312 Η ЯМР (ацетон-ά*) δ 7,51-7,55 (т, 2Η), 7,27-7,31 (т, ЗН), 6,99-7,03 (т, 2Н), 6,87 (άάά, ΙΗ, 7=8,3, 2,5, 0,9 Гц), 5,4,2 (ά, ΙΗ, 7=5,6 Гц), 4,49 .Я, ΙΗ,7= 5,6 Гц), 4,08(4, 2Н, 7=7,1 Гц), 3,77 ($, ЗН), 2,76-2,97 (т, 4Н), 2,16-2,31 (т, ЗН), 1,78-1,86 (т, 2Н), 1,57-1,76 (т, 2Н), 1,21 (1, ЗН, 7= 7,1 Гц). ВЭЖХ-М8 эассчитано С25Н29С1М2О5 (М+Н+): 473.2, обнаружено: 473.2.
313 Γ\- 0Μθ (Н ЯМР (ацетон-бА 6 7,54 (άά, 2Н, 7= 8,8, 1.4 Гц), 7,27-7,32 (т, ЗН), 6,99-7,01 (т, 2Н), 6,86-6,89 (т, 1Н), 5,43 (ΐ, 1Н, 7= 5.4 Гц), 4,45 (ч, 1Н, 5,4 Гц), 3,77 <5, ЗН), 3,34-3,48 (т, 4Н), 3,02 (άά, 2Н, 7= 5,8,3,3 Гц), 2,75-2,88 (т,4Н), 1,68-1,78 (т, 2Н), 1,43 (ά, 9Н, 7= 1.4 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С27Н34СШ3О, (М+Н4-); 516.2, обнаружено: 516.2.
314 ДГ ςΧ ς>“· Ρ Н ЯМР (ацетон-бб) & 8,57 (δ, 1Н), 7,72 (άάά, 1Н,7= 7,8, 1,3, 1,3 Гц), 7,64 (άάά, 1Н, 7= 10,3, 2,6, 1,5 Гц), 7,41-7,50 (т, ЗН), 7,25-7,32 (т, ЗН), 7,08-7,13 (т, ΙΗ), 6,99-7,03 (т, 2Н), 6,89 (άάά, 1Н,7= 8,3, 2,5, 1,0 Гц), 5,58 (ά, 1Н,7=5,4 Гц), 5,125,13 (т, 2Н), 4,95 (άάά, 1Н,7= 5,5, 5,5, 4,7 Гц), 3,75 (5, ЗН). ВЭЖХ-М8 рассчитано С25Н20С1ГН4О3 (М+Н*): 479,1, обнаружено: 479,1.
315 Λ<Γ ΧΓ <>“ *Н ЯМР (ацетон-ά*) δ 8,49 (δ, 1Н), 8,25 (άά, 1Н,7= 7,7, 1,7 Гц), 7,41-7,45 (т, 2Н), 7,25-7,35 (т, 4Н), 7,10 (ά, 1Н, 7= 7,6 Гц), 7,05 (άάά, 1Н, 7= 7,6, 7,6, 1,1 Гц), 6,975,99 (т, 2Н), 6,88 (άάά, 1Н, 7= 8,3, 2,4, 1,0 Гц), 5,56 (ά, 1Н, /= 5,3 Гц), 5,10 (ά, 2Н, 7= 5,1 Гц), 4,94 (Ч, 1Н, 7= 5,3 Гц), 3,94 (5, ЗН), 3,74 ($, ЗН). ВЭЖХ-М8 рассчитано С2бН23С^4О4(М+Н*): 491.1, обнаружено: 491.1.
- 121 017696
316
317
318
'Н ЯМР (ацетон-<16) δ 8,66 (5, 1Н), 7,44-7,47 (т, 2Н), 7,27-7,32 (т, ЗН), 6,99-7,03 (т, 2Н), 6,89 (444, 1Н, 7= 8,3, 2,5, 0,9 Гц), 5,59 (ά, 1Н, 7=5,4 Гц), 5,16 (4, 2Н,7= 5,3 Гц), 4,97 (η, 1Н,7= 5,4 Гц), 4,32 (я, 2Н, 7= 7,1 Гц), 3,77 (з, ЗН), 1,32(1, ЗН, 7=
7.1 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н21С1Л4О5(М+Н*):
457.1, обнаружено:
457.1, _________________ 'Н ЯМР (ацетон-4б) δ 7,50-7,54 (т, 2Н), 7,27-7,32 (т, ЗН), 7,01-7,04 (т, 2Н), 6,87 (444, 1Н, 7= 8,3, 2,5, 1,0 Гц), 5,44 (4, 1Н,7=5,8 Гц), 4,54 (Я, 1Н,7=5,7 Гц), 3,77(5, ЗН), 3,20-3,30 (т, 4Н), 2,88-3,03 (т, 4Н), 2,66 (ί, 4Н, 7= 4,9 Гц), 1,28 (I, ЗН, /= 7,4 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С23Н28С1М3О58 (М+Н*): 494,1, обнаружено: 494,1, ‘Н ЯМР (ацетон^) δ 7,80 (δ, 1Н), 7,39-7,42 (т, 2Н), 7,26-7,31 (т, ЗН), 6,95-6,96 (т, 1Н), 6,92 (4, 1Н, 7= 7,7 Гц), 6,88 (444, 1Н, /= 8,3, 2,5, 0,8 Гц), 5,48 (4, 1Н, 7= 5,0 Гц), 4,92-5,02 (т, 2Н), 4,85 (я, 1Н.7-
5.1 Гц), 3,76 (т, ЗН), 3,08-3,16 (т, 1Н), 1,94-2,01 (т, 2Н), 1,59-1,72 (т, 5Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано 024Η250ΙΝ4Ο3 (М+Н*):
453.2, обнаружено: 453,2,
319
320
321
'Н ЯМР (ацетон-46) δ 8,37 (з, 1Н), 7,81 (ί, ΙΗ, 7= 2,3 Гц), 7,537,56 (т, 2Н), 7,417,45 (т, 2Н), 7,267,33 (т, ЗН), 6,997,01 (т, 2Н), 6,876,90 (т, 1Н), 5,56 (4, 1Н, 7=5,5 Гц), 5,09 (4, 2Н, 7= 5,1 Гц), 4,92 (я, 1Н, 7= 5,4 Гц), 3,75 (8, ЗН). вэжх-мз рассчитано ε23Η19θΝ4ο3δ (М+Н*): 467,1, обнаружено: 467,1.
'Н ЯМР (ацетон-46) δ 7,78 (5, 1Н), 7,39-7,43 (т, 2Н), 7,26-7,31 (т, ЗН), 6,97-6,98 (т, 1Н), 6,93 (4, 1Н, 7= 7,0 Гц), 6,88 (444, 1Н, 7= 8,3, 2,5, 0,8 Гц), 5,48(4, 1Н, 7=4,96 Гц), 4,93-5,03 (т, 2Н), 4,85 (ς, 1Н, 7= 5,0 Гц), 3,77 (з, ЗН), 2,51 (4, 2Н, 7= 6,9 Гц), 1,48-1,63 (т, 6Н), 1,07-1,21 (т, ЗН), 0,83-0,93 (т, 2Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано 026Η29€ΙΝ4Ο3 (М+Н*):
481.2, обнаружено:
481.2. _________________ 'Н ЯМР (ацетон-46) δ 8,61 (5, 1Н), 7,43-4,47 (ш, 2Н), 7,28-7,33 (т, ЗН), 6,98-7,02 (т, 2Н), 6,89 (44, 1Н, 7= 8,3, 2,5 Гц), 5,58 (4, 1Н, 7=5,4 Гц), 5,165,17 (т, 2Н), 4,97 (ц, 1Н,7=4,9 Гц), 3,77 (з, ЗН), 2,55 (8, ЗН). ВЭЖХ-М8 рассчитано
С21Н19С1М4О4(М+Н*):
427.1, обнаружено:
427.1.
- 122 017696
322 м° Η ЯМР (ацетон-<3б) δ 7,80 (δ, ΙΗ), 7,39-7,43 (т, 2Η), 7,27-7,32 (τη, 3Η), 6,93-6,96 (т, 2Η), 6,87-6,90 (т, ΙΗ), 5,47 (ά, ΙΗ,7= 5,0 Гц), 4,93-5,02 (т, 2Η), 4,83-4,86 (т, ΙΗ), 3,77 (т, ЗН), 2,64 (1, 2Н,/=7,8 Гц), 1,44-1,55 (т, ЗН), 0,87-0,89 (т, 6Н). ВЭЖХ-МЗ эассчитано С24Н27С1К4Оз (М-нН+): 455.2, обнаружено: 455.2.
N=4 ку 'ОМе
1 9 АЛ .С1 ВЭЖХ-М5
-Μ рассчитано:
323 ί-л^у γ25η22γιν5ο4
и Ал Ά (М+Н*); 492,1, обнаружено: 492,1
Ν=ν'
’Н ЯМР (ацетонч!е) δ 7,43-7,47 (ш, 2Н), 7,28-7,33 (т, ЗН), 7,04 (ι, 1Н, 7=2,1 Гц), 6,98 (4, 1Н,/= 7,7 Гц), 6,91 (άάά, 1Н, /= 8,3, 2,6, 0,9 Гц), 5,61 (4, 1Н,/= 5,0
ί Гц), 5,32 (44, 1Н,/=
/ χ Α Γ 14,6, 5,6, Гц), 5,25
Ч (άά, 1Н,/= 14,6, 5,6
325 -< Гц), 4,99 (άάά, 1Н,/=
О' « X Ν Ό гОМе 5,0.5,0,4,2 Гц), 3,78 (8, ЗН), 2,93 (1, 2Н,/= 7,6 Гц), 2,50-2,57 (т, 2Н), 2,37 (Ьг 5, 4Н), 1,49 (реп(е(, 4Н, /= 5,8 Гц), 1,37-1,41 (т, 2Н). ВЭЖХ-МЗ
рассчитано С25Н29С11ЧбО3(М+Н+) 497.2, обнаружено: 497.2.
327
328
Н ЯМР (ацетон-ά^) δ 8,06 (Ьг я, ΙΗ), 7,427,46 (т, 2Н), 7,267,31 (ш, ЗН), 6,986,99 (т, 1Н), 6,95 (6, 1Н,/= 7,7 Гц), 6,88 άάά, 1Н,/= 8,3, 2,5, 0,8 Гц), 5,51 (ά, 1Н, /=4,9 Гц), 4,99-5,09 (т, 2Н), 4,89 (я, 1Ή, /= 5,0 Гц), 3,77 (я, ЗН), 3,12 (ί, !Н,/= 5,7 Гц), 2,44 (Ьг 8, ЗН), 1,84-1,90 (т, 1Н), 1,66-1,70 (т, 1Н), 1,53 (Ьг δ, 4Н), 1,37 (Ьг δ, 2Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С25Н28С1М5О3 (М+Н+): 482,2, обнаружено: 482,2, ’Н ЯМР (ацетон-бб) δ 8,4! (ά, ΙΗ,/= 1,3 Гц), 8,33 (ά, 1Н,/= 2,6 Гц), 8,11 (άά, 1Н, /=2,6, 1,4 Гц), 7,507,54 (т, 2Н), 7,47 (г, 1Н,/= 8,1 Гц), 7,357,37 (т, 2Н), 7,297,33 (т, 2Н), 7,17 (άάά, 1Н, 7= 8,1, 2,3, 1,1 Гц), 5.53 (ά, 1Н, /= 5,8 Гц), 4,58 (я, 1Н,/= 5,7 Гц), 3,523,61 (т, 4Н), 2,91 (άά, 1Н,/= 13,6, 6,5 Гц), 2,82 (άά, 1Н,/= 13,6, 6,5 Гц), 2,53 (ΐ, 4Н,
4,5 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С24Н23С1М4О4 (М+Н+): 467,1, обнаружено: 467,1,
- 123 017696
329 « М-г Л ν^-ОМе Н ЯМР (ацетон-4б) δ 7,96 (5, Ш), 7,39-7,43 т, 2Н), 7,26-7,31 (т, Ш), 6,97-6,98 (т, Н), 6,94 (4, 1Н, 7= 7,7 Гц), 6,88 (444, 1Н, /= 8,3, 2,5, 0,8 Гц), 5,50(4, 1Н, 7=4,9 Гц), 5,03 (т, 2Н), 4,88 (η, 1Н, 7= 5,0 Гц), 3,77 (5, ЗН), 3,57 а, 2Н), 3,50-3,53 (т, 4Н), 2,33 (ί, 4Н, 7= 4,3 Гц), ВЭЖХ-М5 рассчитано С24Н2бСШ3О4(М+Н+): 484.2, обнаружено: 484.2.
330 ЛХГ Н ЯМР (ацетон-46) δ 8,00 (5, 1Н), 7,41-7,45 (т, 2Н), 7,26-7,31 (т, ЗН), 6,98-6,99 (т, 1Н), 6,95 (ά, 1Н, 7= 7,7 Гц), 6,88 (444, 1Н, 7=8,3,2,5,0,9 Гц), 5,50 (4, 1Н, 7=5,2 Гц), 5,01-5,03 (т, 2Н),4,8б (я, 1Н, 7= 5.2 Ги), 3,87 (δ, 2Н), 3,77 (з, ЗН), 2,79 (5ер<е(, 1Н,7= 6,3 Ги), 1,03 (4, ЗН,7= 6.2 Гц), 1,02 (4, ЗН, 7= 6,2 Гц). ВЭЖХ-М5 рассчитано С23Н26С1М5О3 (М+Н+): 456.2, обнаружено: 456.2.
331 р Ь’-ОЮгу. Е ’Н ЯМР (ацетон-46) δ 7,51-7,55 (т, 2Н), 7,30-7,34 (т, 2Н), 7,17-7,23 (т, 2Н), 6,98 (и, 1Н,7= 9.1, 2,3 Ги), 5,57 (4, 1Н, 7=5,8 Гц), 4,61 (η, 1Н, 7=5,7 Ги), 3,203,31 (т, 4Н), 2,923,05 (т, 4Н), 2,69 (1, 4Н, 7=4,9 Гц), 1,28 (ΐ, ЗН, 7= 7,4 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано Ο22Η24εΐΓ2Ν3θ48 (М+Н+): 500,1, обнаружено: 500,1.
332 >о<г Е 1Н ЯМР (ацетон-4^) δ 7,52-7,55 (т, 2Н), 7,30-7,34 (т, 2Н), 7,17-7,23 (т, 2Н), 6.97 (П, 1Н, 7=9,1, 2,3 Гц), 5,59 (4, 1Н, /= 5,8 Гц), 4,60 (я, 1Н,7=5,7 Гц), 4,06 (Я, 2Н,7=7,1 Ги), 3,35-3,47 (т, 4Н), 2.98 (44, 1Н, 7= 13,5, 6,2 Гц), 2,89 (44, 1Н, 7= 13,5, 6,2 Гц), 2,56 (1, 4Н, 7= 5,0 Гц), 1,20 (1, ЗН, 7=7,1 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано ο23Η24εΐΓ2Ν3ο4 (М+Н+): 480,1, обнаружено: 480,1.
- 124 017696
333 Сиг Р Н ЯМР (ацетон-46) δ ί 7,78 (5, 1Н), 7,40-7,44 т, 2Н), 7,28-7,32 (т, 2Н), 7,10-7,19 (т, 2Н), 6,97-7,02 (т, 1Н), 5,62 (4, 1Н,7= 4.9 Гц), 5,01-5,04 (т, 2Н), 4,92-4,96 (т, 1Н), 2,51 (4, 2Н, 7= 6.9 Гц), 1,5-1,63 (т, 6Н), 1,08-1,20 (т, ЗН), 0,85-0,94 (т, 2Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С25Н25С1Р2144О2 (М+Н*); 487,2, обнаружено: 487,2.
335 Ν=Ν )—1 Е ]Н ЯМР (ацетон-46) δ 8,59 (а, 1Н), 7,45-7,49 (ш, 2Н), 7,31-7,34 (т, 2Н), 7,17-7,22 (т, 2Н), 7,02 (ίΐ, 1Н, 7= 9,1, 2,2 Гц), 5,72 (4, 1Н,7= 5,5 Гц), 5,205,21 (т, 2Н), 5,05 (ц, 1Н,7= 5,2 Гц), 2,55 (з, ЗН). ВЭЖХ-М8 рассчитано С2оН15С1Р2Н4О3 (М+Н*): 433,1, обнаружено: 433,1.
337 Р 5Н ЯМР (ацетон-4б) δ 7,94 (&, 1Н), 7,43 (4, 2Н, 7= 8,8 Гц), 7,30 (4, 2Н, 7= 8,8 Гц), 7,12-7,17 <т, 2Н), 7,00 (ΐί, 1Н, 7=9,1, 2,1 Гц), 5,63 (4, 1Н, 7= 5,0 Гц), 5,01-5,11 (т, 2Н), 4,96 (ς, 1Н, 7= 4,8 Гц), 3,74 (£, 2Н), 2,56 (5, 4Н), 1,53 (Ьг 5, 8Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано ε25Η26€1Ρ3Ν5Ο2 (М+Н*): 502,2, обнаружено: 502,2.
338
Ρ
339
ιΗ ЯМР (ацетон-4б) δ
7.91 (ξ, 1 Η), 7,41-7,44 (хи, 2Η), 7,29-7,31 (т, 2Η), 7,12-7,17 (т, 2Η), 6,97-7,02 (т,
Η), 5,62 (4, ΙΗ, 7=
4.9 Гц), 5,01-5,11 (т, 2Н), 4,96 (ч, 1Н, 7=
3.9 Гц), 3,57(5, 2Н), 2,76 (4, 2Н, 7= 11,3 Гц), 1,91 (ί, 2Н, 7= 11,5 Гц), 1,50 (4, 2Н, 7= 11,9 Гц), 1,18-1,25 (πΐ, 1Н), 1,03-1,16 (т, 2Н), 0,86 (4, ЗН, 7= 6,4 Гц). ВЭЖХ-М5 рассчитано С25Н2ЙС1Р2Н5О2 (М+Н*): 502,2, обнаружено: 502,2, ’Н ЯМР (ацетон-4б) δ
7.92 (5, 1Н), 7,42-7,45 (щ, 2Н), 729-7,32 (т, 2Н), 7,11-1,17 (т, 2Н), 7,00 (ίΐ, 1Н, 7= 9,1,2,3 Гц), 5,64 (4,
IН, 7= 5,0 Гц), 5,015,11 (т, 2Н), 4,96(4, 1Н, 7= 5,1 Гц), 3,55 (5, 2Н), 2,32 (Ьг з, 4Н), 1,43-1,49 (т, 4Н), 1,31-1,37 (т, 2Н). ВЭЖХ-М5 рассчитано ϋ24Η24Ο1Ρ2Ν3Ο2 (М+Н*): 488,2, обнаружено: 488,2.
- 125 017696
340 ЛЮ” ΒοοΗΝ^^ / у-Е Р Н ЯМР (ацетон-д6) δ 7,52 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,15-7,19 (т, 2Н), 6,94-6,99 (т, 1Н), 5,91-5,99 (т, 1Н), 5,60-5,61 (т, 1Н), 4,52 (ч, 1Н, 7= 5,3 Гц), 4,03-4,10 (гл, 1Н), 3,04-3,11 (т, 1Н), 2,75-2,91 (т, 2Н), 2,51-2,62 (т, 2Н), 2,10-2,20 (т, ΙΗ), 1,62-1,69 (т, 1Н), 1,39 (к, 9Н). ВЭЖХ-М8 рассчитано С25Н28С1Г2М3О4 (М+Н+): 508,2, обнаружено: 508,2,
341 ЛЮ” N'4 }—1 -Лю Гу Р *Н ЯМР (ацетон-άή) δ 7,52 (δ, 1Н), 7,43-7,46 (пт, 2Н), 7,29-7,35 (т, 2Н), 7,11-7,17 (т, 2Н), 7,00 (П, 1Н, 7= 9,1,2,3 Гц), 5,62 (ά, Ш, 7=5,0 Гц), 4,924,98 (т, ЗН), 4,16 (я, 2Н, 7=7,0 Гц), 1,31 (с, ЗН, 7= 7,0 Гц). вэжх-м$ рассчитано сЛзНиСИчиюз (М+Н*): 435,1, обнаружено: 435,1.
342 X /ХгС| оЛАЗ ν»Ν, М. нулю Лу? с| у 'Н ЯМР (ацетон-бй) δ 8,99 (ά, ΙΗ, 7= 2,3 гц), 8,37 <аа, ιη,7= 8,3, 2,4 Гц), 7,63 (ά, 1Н, 7= 8,3 Гц), 7,45 (ά, 2Н, 7=8,9 Гц), 7,23-7,29 (т, 4Н), 7,03 (П, 1Н,7=9,0, 2,2 Гц), 5,87 (ό, 1Н, /= 5,0 Гц), 5,56 (άά, 1Н, 7= 14,7, 5,8 Гц), 5,48 (άά, 1Н, 7= 14,7, 5,8 Гц), 5,21 (η, 1Н, 7= 5,2 Гц). ВЭЖХ-М5 рассчитано С23Н|5С12Е2Ы3О2 (М+Н*): 503,1, обнаружено: 503,1.
343 Ою’<у)Г Е Н ЯМР (ацетон-бб) δ 7,55-7,58 (т, 2Н), 7,32-7,35 (т, 2Н), 7,21-7,31 (т, 6Н), 7,18(11, 1Н, 7=6,6, I, 4 Гц), 6,99 (и, 1Н, 7=9,1,2,3 Гц), 5,61 (ά, 1Н,7= 5,9 Ги), 4,60 (я, 1Н, 7= 5,6 Ги), 3,11-3,15 (т, 1Н), 2,85-2,99 (т, ЗН), 2,48-2,56 (т, 1Н), 2.34-2,41 (т, 1Н), 2,24 (άΐ, 1Н,7= II, 6,2,5 Гц), 1,781,84 (т, 2Н), 1,691,74 (т, 1Н), 1,62 (άς, 1Н,7= 12,0, 3,9 Гц). ВЭЖХ-МЗ рассчитано С27Н25С1Г2М2О2 (М+Н*): 483,2, обнаружено: 483,2.
345 АЮ” ао-Яу, Р 'Н ЯМР (ацетон-йб) 5 8,32 (ά, 2Н, 7= 4,7 Гц), 7,5,3-7,57 (т, 2Н), 7,30-7,35 (т, 2Н), 7,21-7,27 (т, 2Н), 6,99 (и, 1Н,7= 9,1,2,3 Ги), 6,57 (1, 1Н,7= 4,7 Гц), 5,64 (ά, 1Н,7= 5,8 Гц), 4,64 (я, 1Н, 7=5,6 Гц), 3,72-3,84 (т, 4Н), 3,02 (άά, 1Н, 7= 13,4, 6,4 Ги), 2,91 (άά, 1Н, 7= 13,4,6,4 Гц), 2,64 (ΐ, 4Н, 7= 5,1 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С24Н22С1Р2Н5О2 (М+Н+): 486,1, обнаружено: 486,1.
- 126 017696
Ι'Η ЯМР (ацетон-4^) δ
346 ΛΧΤ Ос-Чу. Г 8,12(444,7 = 4,9,2,0, 3.8 Гц, 1Н), 7,53-7,57 ш, 2Н), 7,50 (444,7 = 8,9, 7,1, 2,0 Гц, 1Н) 7,31-7,34 (т, 2Н), 7,21-7,24 (т, 2Н), 6,99 (й, 1Н,7= 9,1, 2,3 Гц), 6,77 (6, 1Н, 7= 8,6 Гц), 6,61 (444, 7 = 6,8, 5,6, 0,7 Гц, 1Н), 5,63 (4, 1Н, 7= 5.8 Гц), 4,64 (ц, 1Н, /= 5,6 Гц), 3,47-3,58 (т, 4Н), 3,02 <44, 1Н, 7= 13,4, 6,4 Гц), 2,92 (44, 1Н, 7= 13,4, 6,4 Гц), 2,64 (ΐ, 4Н,75,1 Гц). ВЭЖХ-МЗ рассчитано С25Н2ЭС1ГШОг (М+Н*); 485,2, обнаружено: 485,0.
347 ЛХг х+о-Ну Р 'Н ЯМР (ацетон-46) 5 7,53-7,57 (т, 2Н), 7,30-7,34 (т, 2Н), 7,17-7,24 (т, 2Н), 6,98 (И, 1Н, 7= 9,1, 2,3 Гц), 5,60 (4, 1Н, 7= 5,8 Гц), 4,59 (я, 1Н, 7= 5,6 Гц), 3,043,07 (т, 1Н), 2,943,01 (т, ЗН), 2,88 (44 1Н, 7= 13,4, 5,3 Гц), 2,43 (4ΐ, 1Н, 7= 11,2, 2,3 Гц), 2,35 (4ί, 1Н, 7= 11,3, 2,4), 2,30 (&, ЗН), 1,99-2,07 (т, 2Н), 1,85-1,95 (т, 1Н), 1,72-1,82 (т, 1Н) ВЭЖХ-МЗ рассчитано С24Н23С1Н2М4Оз (М+Н*): 489,2, обнаружено: 489,2.
348 лес ом-ч>„. ’Н ЯМР (ацетон-46) δ 8,24 (4, 1Н, 7= 1,4 Гц), 8,04 (44, 1Н, 7= 2,6, 1,6 Гц), 7,81 (4, 1Н,7=2,6 Гц), 7,517,56 (т, 2Н), 7,277,33 (т, ЗН), 7,047,06 (т, 2Н), 6,866,89 (т, 1Н), 5,49 (4, 1Н, 7=5,7 Гц), 4,58 (η, 1Н, 7=5,7 Гц), 3,77 (а, ЗН), 3,56-3,67 (т, 4Н), 2,98 (44, 1Н, 7= 13,5, 5,9 Гц), 2,89 (44, 1Н,7= 13,5, 5,7 Гц), 2,7 (ί, 4Н, 7=5,1 Гц). ВЭЖХ-МЗ рассчитано С25НгбС1Н$О3 (М+Н+): 480.2, обнаружено: 480.2.
349 лет /ο-γ 'Н ЯМР (ацетон-4б) δ 7,50-7,54 (т,2Н), 7,27-7,31 (т, ЗН), 7,00-7,02 (т, 2Н), 6,84-6,87 (т, 1Н), 5,44 (4, 1Н, 7=5,7 Гц), 4,53 (я, 1Н, 7= 5,7 Гц), 3,97-4,09 (т, 4Н), 3,36-3,46 (т, 4Н), 2,93 (44, 1Н, 7= 13,5, 5,8 Гц), 2,85 (44, 1Н,7= 13,5, 5,8 Гц), 2,54 (ί, 4Н, 7= 5,0 Гц), 1,32 (1, ЗН, 7= 7,0 Гц), 1,20 (г, ЗН, 7=7,1 Гц). ВЭЖХ-МЗ рассчитано С25Н30СШзО5 (М+Н+): 488,2, обнаружено 488,2.
- 127 017696
(М+Н ) рассчитано
0бнаружено:47О,1
Н ЯМР (ацетон-а6) δ
ВЭЖХ-МЙ рассчнтано
Н). ВЭЖХ’МУ рассчитано
5,2 Гц). ВЭЖХ-М5 рассчитано
СзгН^ОггИбОг (М+Н ): 469,1, обнаружено: 469,1.
вэжх-мз рассчитано
СпН.дСИаИтОз (М+Н ) рассчитано
470,1, обнаружено обнаружено: 469,1.
Н ЯМР (ацетон-Об) о обнаружено: 502,2,
ВЭЖХ-М5 рассчитано
- 128 017696
355 Л-Ст Г Н ЯМР (ацетон-4б) δ ,56-7,60 (т, 2Н), ,48-7,51 (т, 2Н), ,29-7,36 (т. 4Н), 7,24-7,29 (т, 2Н), 7,21 (и, 1Н, >6,8, ,3 Гц), 6,99 (и, 1Н, > 9,1, 2,3 Гц), 5,63 4, 1Н, > 5,8 Ги), 1,61 (ч, 1Н, >5,7 Гц), 3,86 (з, 1Н), 2,90-3,02 (т, 2Н), 2,78-2,86 (т,2Н), 2,66-2,71 (т, 2Н), 2,14 (4τ, 1Н, > 13,2, 5,0 Гц), 1,90-1,98 (т, Н), 1,68 (4ς, 1Н, > 13,3,2,6 Гц), 1,61 4я, 1Н,> 13,3,2,4 Гц). ВЭЖХ-МЗ рассчитано С27Н25С1Р2К2О3 М+Н+): 499,2, обнаружено: 499,2.
356 АХг ААЗ-Оа- Е Н ЯМР (ацетон-46) й 7,54-7,59 (т, 2Н), 7,48-7,52 (т, 2Н), 7,31-7,36 (т, 4Н), 7,23-7,29 (т, 2Н), 6,99 (и, 1Н,> 9,1, 2,3 Гц), 5,62 (4, Ж, 7= 5,7 Гц), 4,61 (444, 1Н, >6,4, 5,6, 5,6 Гц), 4,01 (з, 1Н), 2,99 (44, 1Н,> 13,2,6,6 Гц), 2,92 (44, 1Н,> 13,2, 6,6 Гц), 2,642,88 (т, 4Н), 2,11 (4(, 1Н5> 12,9,4,8 Гц). 1,91 (41, 1Н,> 13,2, 5,1 Гц), 1,68 (4ς, 1 И, > 13,3, 2,6 Гц), 1,60 (4ч, 1Н,> 13,3,2,6 Гц). ВЭЖХ-М5 рассчитано С27Н24С12Р21Ч2О3 (М+Н*): 533,1, обнаружено: 533,1.
357 Е 'Н ЯМР (ацетон-4&) δ 7,54 (4, 1Н, > 7,0 Гц), 7,42-7,46 (т, 2Н), 7,30-7,34 (т, 2Н), 7,19-7,25 (т, 2Н), 7,00 (й, 1Н, > 9,1, 2,3 Гц), 6,23 (з, 1Н), 6,11 (44, 1Н,> 7,0, 1,9 Гц), 5,64 (4, 1Н,> 6,3 Гц), 4,82 (444, Ж, > 6,1, 6,1, 4,0 Гц), 4,56 (44, 1Н, > 14,2, 3,9 Гц), 4,47 (44, Ш,> 14,1,4,0 Гц), 2,15 (4, ЗН, > 0,9 Гц). ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н17С1Р2Н2О3 (М+Н> 431,1. обнаружено; 431,1.
358 Л<г -сгА- 1Н ЯМР (ацетон-4б) δ 7,99 (4, 1Н,> 5,2 Гц), 7,54-7,58 (т, 2Н), 7,32-7,36 (т, 2Н), 7,21-7,27 (т, 2Н), 7,01 (й, 1Н, > 9,1,2,3 Ги), 6,83 (4, 1Н, > 5,2 Гц), 6.62 (з, 1Н), 5,75 (4. 1Н, > 5,5 Ги), 4,82 (444. 1Н, >5,5, 4,1, 4,1 Гц), 4,69-4,77 (т, 2Н), 2,29 (5, ЗН). ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н|7С1Г2И2О3 (М+Н+): 431,1. обнаружено: 431,1.
- 129 017696
359
С1 ΣΗ ЯМР (ацетон-4б) δ
9,21 (I, 1Н, 7= 1,4
Гц), 8,04 (в, 1Н), 7,75 (άά, 1Н, 7= 9,4, 1,7
Гц), 7,64-7,66 (т, 2Н), 7,46-7,50 (т, 2Н), 7,26-7,31 (т,
4Н), 7,05 (П, 1Н,7= 9,1,2,3 Гц), 5,89 (ά, 1Н. 7=5,2 Гц), 5,54 (άά, 1Н, 7= 14,7, 5,9 Гц), 5,46 (άά, 1Н, 7=
14.7.3.9 Гц), 5,20 (άάά, 1Н, 7=5,6, 5,6,
3.9 Гц). ВЭЖХ-М8
360
Р рассчитано С24Н16С1Р21Ч7О2 (М+Н*): 508,1. обнаружено: 508,1 1Н ЯМР (ацетон-4б) δ 8,41-8,42 (т, 1Н), 8,00-8,03 (т, 1Н), 7,73-7,78 (т, 1Н), 7,53-7,56 (т, 2Н), 7,29-7,36 (т, 2Н), 7,21-7,26 (т, 2Н), 7,15-7,19 (т, 1Н), 6,95-7,01 (т, 1Н), 5,68 (ά, 1Н,7=5,9 Гц), 4,70 (ч, 1Н, 7= 5,8 Гц), 3,92-4,02 (т, 2Н), 3,43-3,54 (т, 2Н), 3,15 (άά, 1Н, 7= 13,6, 5,7 Гц), 3,023,07 (т, ЗН). ВЭЖХМ8 рассчитано СззНцСНГгЬЕОз (М+Н+): 499,1.
361
362 *Н ЯМР (ацетон-άβ) δ 8,25 (ά, ΙΗ, 7= 1,5 Гц), 8,04 (άά, ΙΗ, 7=
2.5, 1,5 Гц), 7,81 (ά, ΙΗ, 7=2,6 Гц), 7,537,60 (т, 2Η), 7,307,34 (ш, 2Н), 7,217,27 (го, 2Н), 6,99 (П, 1Н,7= 9,1, 2,3 Гц), 5,64 (ά, 1Н, 7=5,8 Гц), 4,65 (ч, 1Н,7= 5,8 Гц), 3,55-3,67 (т, 4Н), 3,04 (άά, 1Н, 7=
13.5.6.3 Гц), 13,5,5,4 Гц), 2,93 (άά, 1Н, 7=
13.5, 5,4 Гц), 2,72 (I, 4Н, 7= 5,1 Гц). ВЭЖХ-МЗ рассчитано
Ан22С1Е2Ы5О2 (М+Н*); 486,2. обнаружено: 486,2.
Ή ЯМР (ацетон-άΓ) δ 7,54-7,58 (ш, 2Н), 7,31-7,35 (т, 2Н), 7,22-7,29 (т, 2Н), 6,99 (К, 1Н, 7=9,1,
2.3 Гц), 6,89 (я, ЗН), 5,67 (ά, 1Н,7= 5,9 Гц), 4,68 (ц, 1Н, 7= 5,7 Гц), 3,57-3,69 (т, : 499,1.
3,07 (т, ЗН), 2,27 (5, 6Н), ВЭЖХ-М8 рассчитано С28НмС1Р2^зОз (М+Н4): 526,2. обнаружено: 526,2,
- 130 017696
364 Ρ-, Η ЯМР (СОС1з) δ 9,21 (5, ΙΗ), 8,41 (5, ΙΗ), 8,17 (5, ΙΗ), 7,75 (δ, ΙΗ), 7,67-7,62 (Ш, 2Η), 7,52-7,44 (ιτι, 4Η), 7,34-7,28 (τη, ЗН), 5,85 (6,7= 5,5 Гц, ΙΗ), 5,17-5,07 (т, 2Η), 4,26 (66,7 = 6,6, 6,6 Гц, 1Н), 2,10 (ονίρ 5, ЗН); ВЭЖХ-М8 рассчитано 027Η2οΟΙΓ4Ν503 (М+Н*): 574,1, обнаружено: 574,1.
365 χΜ> \ Ρζ 'НЯМР (СОС13)б 8,00(5, 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,64 (т, 1Н), 7,51 (6, 7= 8,4 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (т, ЗН), 7,33-7,29 (т, 2Н), 5,96 (6,7=2,2 Гц, 1Н), 5,78 (6,7 = 5,4 Г11, 1Н), 5,29(5, 2Н), 5,12-5,10 (т, 2Н), 5,03 (666,7 = 5,8, 5,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,91 (6,7= 2,6 Гц, 1Н), 2,14(8, ЗН); ВЭЖХ-М8 рассчитано С24Н|9С1Р4Н6О2 (М+Н*): 535,1, обнаружено: 535,1.
366 0 дх ΐΑρΏ^-οι Д-СГ, ’н ЯМР (СОС1з) δ 7,90 (ε, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,66-7,63 (т, 1Н), 7,52 (6,7= 8,4 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (т, 2Н), 7,34-7,31 (т, 2Н), 7,28-7,26 (т, 1Н), 6,04-5,98 (т, 1Н), 5,79 (6,7=5,2 Гц, 1Н), 5,33 (5, 2Н), 5,12-5,10 (т,2Н), 5,03 (666,7= 5,8,5,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,96(6,7 = 2,4 Гц, 1Н), 2,32 (8, ЗН); ВЭЖХ-М8 рассчитано С24Н19С1Г4^О2 (М+Н*): 535,1, обнаружено: 535,1.
367 Сх~°снз Н ЯМР (ацетон-66) δ 7,54-7,50 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, ЗН), 7,03-7,01 (т, 2Н), 6,89-6,86 (т, 1Н), 5,44 (6,7= 5,7 Гц, 1Н), 4,53 (4,7=5,7 Гц, 1Н), 4,07 (ч,7 = 6,8 Гц, 2Н), 3,77 (з, ЗН), 3,42-3,39 (т, 4Н), 2,95 (66,7 = 13,5, 5,9 Гц, 1Н), 2,86 (66, частично перекрыт ΗΟϋ, 1Н), 2,51 (1,7 = 4,8 Гц, 4Н), 1,20 (1,7 = 6,8 Ги, ЗН); ВЭЖХ-М8 рассчитано С24Н28СШ3О5 (М+Н*) 474.2, обнаружено 474.2.
369 θχνχΡχ Сх-осн3 1Н ЯМР (анетон-66) δ 9,07 (6,7= 1,6 Гц, 1Н), 8,62 (δ, 1Н), 8,54 (66,7 = 4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,21 (61,7= 7,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (т, ЗН), 7,32-7,26 (т, ЗН), 7,03-6,99 (т, 2Н), 6,89 (666,7 = 8,3, 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 5,58 (6,7=5,4 Гц, 1Н), 5,16-5,14 (т, 2Н), 4,95 (666,7 = 5,5, 5,5,4,6 Гц, 1Н), 3,76 (8, ЗН); ВЭЖХМ8 рассчитано 024Η2οΟΝ503 (М+Н*) 462.1, обнаружено 462.1.
- 131 017696
370 0 ΝΟ-Ύ-/ ' ί СЭ^оснз Н ЯМР (ацетон-бб) 5 3,56 (5, 1Н), 7,98-7,95 га, 2Н), 7,73-7,71 (т, 2Н), 7,31-7,28 (т, 2Н), 7,19-7,13 (т, ЗН), 6,90-6,87 (т, 2Н), 6,76(666,7 = 8,3, 2,6. 0,9 Ги, 1Н), 5,45(6,7=5,4 Гц, 1Н), 5,04-5,02 (т, 2Н), 4,84 (666,7 = 5,5, 5,5, 4,6 Гц, 1Н), 3,63 (з, ЗН); ВЭЖХЛ8 рассчитано σ2όΗ20εΐΝ5ο3 (м+н*) 486.1, обнаружено 486.1.
371 Су^ОСНз Н ЯМР (ацетон-б6) δ 8,05 (з, 1Н), 7,43-7,41 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, ЗН), 6,99-6,95 (т, 2Н), 6,88 (666,7 = 8,3,2,6, 0,9 Гц, 1Н), 5,52 (6,7=5,2 Гц, 1Н), 5,05-5,04 (т, 2Н), 4,88 (666,7 = 5,2,5,2,4,6 Гц, 1Н), 4,60-4,53 (т, 2Н), 4,20-4,16 (т, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,75-3,65 (т, 4Н), 1,95-1,88 (т, 2Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано ε24Η2!οΐΝ4ο} (м+н*) 485,2, обнаружено 485,1.
372 0 с^ХхУо ' а- ’Н ЯМР (ацетон-66) δ 8,07-8,04 (т, 2Н), 7,59-7,55 (т, ЗН), 7,54-7,45 (т, ЗН), 7,42-7,38 (т, 2Н), 7,30-7,26 (т, 2Н), 7,18-7,13 (т, 1Н), 5,85 (6,7= 5,0 Гц, 1Н), 5,50(66,7 = 14,7, 5,9 Гц, 1Н), 5,43 (66,7= 14,7,4,0 Гц, 1Н), 5,19-5,15 (т, 1Н), ВЭЖХ-М5 рассчитано 023Η|701ΡΝ502 (М+Н*) 450,1, обнаружено 450,1.
373 С^Л~осн3 Н ЯМР (ацетон-б6) δ 8,38(5, 1Н0, 7,61 (Ьг 9, 1Н), 7,47-7,42 (т, 2Н), 7,33-7,27 (т, ЗН), 7,21 (Ьг 5, 1Н), 7,03(1,7=2,0 Гц, 1Н), 6,99 (6,7= 7,7 Гц, 1Н), 6,89 (66,7 = 8,3,2,5 Гц, 1Н), 5,59 (6, 7= 5,3 Гц, 1Н), 5,16 (66, 7= 14,7, 5,9 Гц, ΙΗ), 5,11 (66,7 = 14,7, 4,3 Гц, 1Н), 4,95 (666,7= 5,5, 5,5, 4,3 Гц, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,76 (5,ЗН);ВЭЖХМ£ рассчитано С23Н2,СШ6О3 (М+Н*) 465,1, обнаружено 465,1
374 О К, Р ’НЯМР (СйСЦ) δ 8,92 (з, 1Н), 7,71 (з, 1Н), 7,72-7,69 (т, 1Н), 7,52(6,7=8,4 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (т, 2Н), 7,33-7,20 (т, 2Н), 5,90 (6,7=5,6 Гц, ГН), 5,34-5,33 (т, 2Н), 5,18(666, 7 = 5,7, 5,7, 4,7 Гц, 1Н), 2,40 (5, ЗН); ВЭЖХМ8 рассчитано С22Н15С1Г4146О3 (М+Н*): 523,1, обнаружено: 523,1.
375 С=/-осщ ’Н ЯМР (ацетон-бб) δ 7,54 (5, 1Н), 7,44-7,42 (т, 2Н), 7,32-7,28 (т, ЗН), 6,99-6,95 (т, 2Н), 6,88 (666, 7 = 8,3, 2,5, 0,9 Гц, 1Н), 5,48 (6, 7= 5,2 Гц, 1Н), 4,94-4,92 (т, 2Н), 4,85 (666,7 = 5,5, 5,1, 4,4 Гц, 1Н), 4,15 (4,7=7,1 Гц, 2Н), 3,77(8, ЗН), 1,31 (1,7= 7,1 Гц, ЗН); ВЭЖХ-Μδ рассчитано С2|Н2|С1Ы4О4 (М+Н*) 429.1, обнаружено 429.1.
- 132 017696
Н ЯМР (ацетон-ск) δ
Гц, ΙΗ), 7,52(444, 7 =
7.47-7,43 (т, 2Н),
7,32 (ΐ, 7=7,9 Гц.
1Н , 7,30-7,24 (т.
2Н), 7,09 (ί, 7 = 2,08
2Н), 3,94 (ает, 4, 7 =
16,4 Гц, 2Н), 3,78 (6
Н ЯМР (ацетон-4б) 6
8,05-8,03 (т, 2Н),
Н ЯМР (ацетон-46) δ
7,48-7,44 (т, 2Н).
7,34-7,29 (т, ЗН),
7,07 (арр ί,7 = 2,1 Ги,
1Н), 7,02-6,99 арр 4,
7= 7,7 Гц, 1Н), 6,90
7,46-7,42 (т, 2Н),
7,32(1,7=7,9 Гц,
1Н), 7,27-7,24 т.
2Н), 7,09 (арр 1,7 =
Гц, 1Н), 7,04 (4, 7 = 7,7 Гц, 1Н), 6,92
3,77 5, ЗН), ВЭЖХМ5 рассчитана
С23Н19С11Ч60з(М+Н*)
463,1, обнаружена
Н ЯМР (ацетон-а*) δ
9,20(44,7= 2,2,0,9
8,93 (5, ΙΗ), 7,47-7.44 (т, 2Н), 7,33-7,28 (т,
ЗН), 7,05-7,00 (т,
2Н), 6,88(444, 7 =
7,9, 2,5, 0,8 Гц, 1Н),
5,62 (4,7=5,0 Гц,
5,1 Гц, 1Н), 5,51 (44.
1= 14,7, 6,0 Гц, 1Н),
5,45 (44,7= 14,7,4,0 (арр а, 7 = 7,8 Гц,
1Н>, 6.90 (444,7 =
8,3, 2,6, 0,9 Гц, 1Н)
5,72 (4, 7= 5,1 Гц.
ΙΗ), 5,50 (44,7 =
14,7, 8,7 Гц, 1Н), 5,43
44,7= 14,7, 10,6 Гц,
1Н), 5,12-5,08 (т,
1Н), 3,76 (5, ЗН),
ВЭЖХ-МЙ рассчитано
С24Н20СШ5О3 (М+Н*)
462,1, обнаружено
Гц, ЗН); ВЭЖХ-М5 рассчитано
022Η2,ΟΝ505 (М+Н*)
472,1, обнаружено
2Н), 5,03(444,7 =
5,7, 5.5, 4,9 Гц, 1Н
3,76 (5, ЗН), 2,40 (з
ЗН); ВЭЖХ-М5 рассчитано
С22Н.аС1Н6О4 (М+Н )
467,1, обнаружено
Гц, 1Н), 5,61 (4,7 =
5,4 Гц, 1Н), 5,40 (44,
14,6, 6,4 Ги, 1Н ,
5,30(44,7= 14,6,4,0
Гц, Ш), 5,02 (444,7 =
- 133 017696
385 о АХ-С! Я Л сЛхУ '^-Ο'Α'ΝΧ% ν=ν ?—< 'ч 7-.,7-/ ЧЧ—осн3 Н ЯМР (ацетон-ά*) δ ] 7,87 (з, 1Н), 7,46-7,42 1 (т, 2Н), 7,29-7,25 (т, ЗН), 6,92-6,88 (т, 2Н), 6,85 (άάά, 7 = 8,2, 2,5, 0,9 Гц, 1Н), 5,47 (ά, 7= 4,8 Гц, 1Н), 4,67 (άάά, 7 = 5,4, 5,4, 4,9 Гц, 1Н), 4,28 (ά, 7 =7,2 Гц, 2Н), 4,06-3,96 (т, 4Н), 3,76 (5, ЗН), 3,33 (ά,7=5,4 Гц, 2И), 2,67-2,52 (т, 4Н), 1,50-1,42 (т,1Н), 1,41 (з, 9Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано СзоНзбСПЧзОу (М+Н*· Вос) 482,2, обнаружено 482,2.
388 0 гХ\-С1 »\-Сг N=4 )—С «3·°^νΆ Е 'Н ЯМР (ацетон-άό) 5 8,03 (8, ΙΗ), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,32-7,30 (т, 2Н), 7,19-7,15 (т, 2Н), 7,00 (άάάά,7 = 9,1, 9,1, 2,3, 2,3 Гц, 1Н), 5,64 (ά,7= 5,3 Гц, 1Н), 5,09-5,08 (т, 2Н), 4,95 (άάά, 7 = 5,4, 5,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,58-4,53 (т, 2Н), 4,22-4,18 (т, 1Н), 3,77-3,64 (т, 6Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С22Н2 (М+Н*): 491,1, обнаружено: 491,1.
390 0 пц;к7н>» а- г *Н ЯМР (ацетон-ά*) δ 9,20 (Ъг з, 1Н), 8,72 (ά, 7=4,1, 1Н), 8,34 (άάά, 7=8,0, 1,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,52 (άάά, 7 = 7,9, 4,8, Гц, 1Н), 7,46-7,42 (т,2Н), 7,29-7,24 (т, 2Н), 7,02 (άάάά, 7=9,1, 9,1, 2,2, 2,2 Гц, 1Н), 5,87 (ά,7= 5,1 Гц, 1Н), 5,51 (άά, 7 = 14,7, 5,7 Гц, 1Н), 5,46 (άά, 7= 14,7,4,0 Гц, 1Н), 5,12 (άάά, 7 = 5,4, 5,4,4,0 Гц, 1Н), ВЭЖХ-М5 рассчитано С22Н]5С1Р2ИбО2 (М+Н+) 469,1, обнаружено 469,1.
393 . г-х X ί Ах в Н ЯМР (аиетон-ά*) о 7,48-7,45 (т, 2Н), 7,34-7,31 (т, 2Н), 7,20-7,18 (т, 2Н), 7,02 (άάάά,7=9,1, 9.1, 2,3, 2,3 Гц, ΙΗ), 5,76 (ά, 7= 4,8 Гц, 1Н), 5,38 (άά, 7 = 14,7, 5,4 Гц, 1Н), 5,30 (άά, 7= 14,7, 4,2 Гц, 1Н), 5,12 (άάά, 7 = 5.2, 5,1,4,1 Гц, 1Н), 4,05-3,98 (т, 2Н), 3,06 (άάάά,7= 11,1, 11,1,4,0, 4,0 Гц, 1Н), 1,85-1,80 (т, 2Н), 1,63-1,53 (т, 2Н), 1,41 (а, 9Н), ВЭЖХМ5 рассчитано С27Н29СЗР2Н*О4 (М+Н*-Вос) 475,2, обнаружено 475,2.
- 134 017696
Ν=Ν ο Δ-ΛΗ' ιΗ ЯМР (ацетон-46) δ 7,52-7,48 (т, 2Η), 7,38-7,32 (т, 2Η), 7,26-7,23 (т, 2Н), 7,02 (4444, 7 = 9,1, 9,1, 2,3, 2,3 Гц, 1Н), 5,76 (4,7 = 5,2 Гц, 1Н), 5,27-5,17(т,
394 Ο-ρ ЗН), 5,03 (444,7 = 6,0, 5,3, 4,3 Гц, 1Н),
4,17-4,13 (т, 2Н),
Ρ 3,06 (4444,7 = 11,1,
11,1, 3,3, 3,3 Гц, 1Н),
1 1,99-1,95 (т, 2Н),
X 1,84-1,73 (т, 2Н), 1,46 (&, 9Н), ВЭЖХМ5 рассчитано С27Н29С1Г2М6О4 (М+Н*-Вос) 475,2, обнаружено 475,2.
’Н ЯМР (ацетон-46) δ 7,78-7,76 (т, 2Н), 7,66 (5, 1Н), 7,45 (4,7 = 8,9 Гц, 1Н), 7,36- 7,27 (т, ЗН), 7,20-
_ Υ 0 οΑ /=\ ,γΉ_γα 7,14 (т, 2Н), 7,01- 6,87 (т, 1Н), 5,60 (4, 7= 5,5 Гц, 1Н), 4,93-
395 Ά 4,89 (т, 1Н), 4,75- 4,74 (т, 2Н); ВЭЖХ-
ΊΧ М5 рассчитано
Ε С25Н|3С1Г2Ы3О2 (М+Н+) 466,1, обнаружено 466,1. (Короткое
вычисление
|протонов)
396 р Н ЯМР (ацетон-46) 5 8,79 (т, 1Н), 8,21 (444, 7= 8,7, 2,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,45 (4,7 = 9,0 Гц, 2Н) 7,29-7,24 (т, 4Н), 7,05-7,00 (т, 1Н), 6,90 (4,7=8,7 Гц, 1Н), 5,87 (4,7 = 4,9 Гц, 1Н), 5,49 (44, 7= 14,7, 5,6 Гц, 1Н), 5,43 (44,7= 14,7,4,1 Гц, 1Н), 5,12 (444,7 = 5,3, 5,0, 4,2 Гц, 1Н), 3,97 (з, ЗН), ВЭЖХМ5 рассчитано С23Н17С1Р21ЧЙО3 (М+Н+) 499,1, обнаружено 499,0.
397 гП 7 х- А οΆ /^\ Ν Χ/ΌΟΗ, 'Н ЯМР (ацетон-46) 5 8,32(4,7 = 4,7 Гц, 2Н), 7,55-7,53 (т, 2Н), 7,33-7,29 (т, ЗН), 7,06-7,04 (т, 2Н), 6,87 (444,7 = 8,3,2,5,0,8 Гц, 1Н), 6,57 (ί, 7 = 4,7 Гц, 1Н), 5,49 (4, 7= 5,7 Гц, 1Н), 4,57 (η,7 = 5,7 Гц, 1Н), 3,80-3,77 (т, 7Н), 2,98(44,7 = 13,4, 6,1 Гц, 1Н), 2,86 (44,7= 13,4,5,6 Гц, 1Н), 2,62 ((,7=5,1 Гц, 4Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано €25Η26€ΙΝ5Ο3 (М+Н+) 480.1, обнаружено 480.1.
- 135 017696
398 Ν Ο-4Να С=/~осн3 Н ЯМР (ацетон-4й) δ 8,12 (4444, / = 4,1, 2,0, 1,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,56-7,48 (т, ЗН), 7,32-7,28 (т, ЗН), 7,06-7,04 (т, 2Н), 6,90-6,76 9т, 1Н), 6,77 (4,/=8,6 Гц, 1Н), 6,61 (444,/ = 6,8, 5,6, 0,7 Гц, 1Н), 5,49 (ά, /=5,6 Ги, 1Н), 4,57 (я,/= 5,8 Ги, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 3,55-3,51 (т, 4Н), 2,96 (44,/ = 13,4,6,1 Ги, 1Н), 2,87 (44,/ = 13,4, 5,6 Гц, 1Н), 2,67 (1,/=5,0 Ги,4Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано €26Η27€ΙΝ4Ο3 (М+Н+) 479,2, обнаружено 479,1.
401 гнк/У” Η,СО-'-. А N \ ю 'Н ЯМР (ацетон-4<) δ 8,79 (44,/= 2,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,19(44,/ = 8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,83 (4,/ = 7,7 Гц, 1Н), 7,73-7,65 (т, 2Н), 7,46-7,43 (т, 2Н), 7,26-7,24 (т, 2Н). 6,90 (44,/=8,7, 0,8 Гц, 1Н), 5,95 (4,/ = 4,8 Гц, 1Н), 5,52 (44,/= 14,6, 5,6 Гц, 1Н), 5,43 (44,/ = 14,6, 4,1 Гц, 1Н), 5,12 (444,/= 5,6, 4,8, 4,1 Ги, 1Н), 3,96 (а, ЗН), ВЭЖХ-М8 рассчитано С24Н18С1Рз146О3 (М+Н+) 531,1, обнаружено 531,1,
402 (==/- ОСН, Н ЯМР (ацетон-4б) δ 9,06 (4,/ = 2,3 Гц, 1Н), 8,19(44,/ = 8,1, 2,3 Гц, 1Н>, 7,44-7,41 (т, 2Н), 7,38(4,/ = 8,1 Гц, 1Н), 7,32 (С, / = 7,9 Ги, 1Н), 7,257,23 (т, 2Н), 7,08 (арр 1,/=2,1 Гц, 1Н), 7,03 (4,/= 7,7 Гц, 1Н), 6,92 (444,/ = 8,3, 2,6, 0,9 Ги, 1Н), 5,71 (4,/=5,1 Ги, 1Н), 5,48 (44,/ = 14,6, 5,9 Гц, 1Н), 5,40 (44,/= 14,6, 4,0 Гц, 1Н), 5,12 (444,/ = 5,9, 5,1, 4,1 Гц, 1Н), 3,76 (8, ЗН), 2,56 (5, ЗН). ВЭЖХ-М5 рассчитано Сг4Н2)С11Ч6О3 (М+Н+) 477.1, обнаружено 477.1.
403 г-- /Ζ Ϊ %С| Н,СО-< У N \ УУ-ОСЕ., ]Н ЯМР (ацетон-4б) б 8,78 (44,/= 2,4, 0,8 Гц, 1Н), 8,19 (44,/ = 8.7, 2,4 Гц, кН), 7,597,54 (т, ЗН), 7,467,43 (т, 2Н), 7,357,32 (т, 1Н), 7,277,24 (т, 2Н), 6,90 (44, /= 8,7, 0,8 Гц, 1Н), 5,89 (4,/=4,8 Гц, 1Н), 5,49 (44,/ = 14.7, 5,6 Гц, 1Н), 5,43 (44, /= 14,6, 4,0 Гц, 1Н), 5,12(444,/ = 5,6, 4,8, 4,1 Гц, 1Н), 3,96 (а, ЗН), ВЭЖХМ8 рассчитано С24Н1ЙС1Р3И6О4 (М+Н+) 547,1, обнаружено 547,0.
- 136 017696
404 0 _ Л·.,-·''--·, ок /=\_ \г=Л-ОСР5 Н ЯМР (ацетон-46) δ 7,55-7,48 (т, 5Н), 7,83-7,28 (т, ЗН), 5,62 (4,7=5,7 Гц, 1Н), 4,60 (444,7 = 5,4, 5,5, 5,5 Гц, 1Н), 4,07 (Ч, 7 = 7,1 Гц, 2Н), 3,45-3,34 (т, 4Н), 2,98 (44,7 = 13,5, 6,4 Гц, 1Н), 2,86 44,7= 13,5,5,3 Гц, 1Н), 2,55 (1,7= 5,1 Гц, 4Н), 1,20 (1, 7 = 7,1 Гц, ЗН); ВЭЖХЛ8 рассчитано С24Н25С1Г3И3О5 М+Н1) 528,1, обнаружено 528,1.
405 О Ь-О- Н ЯМР (ацетон-46) δ 9,07 (т, 1Н), 8,58 (з, 1Н), 8,19(44,7=8,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,44-7,41 (т, 2Н), 7,38(4,7 = 8,1 Гц, 1Н), 7,36-7,22, 6,96 (4,7= 7,7 Гн, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 6,83 (444,7= 8,1, 2,4, 1,3 Гц, 1Н), 5,65 (4,7 = 4,6 Гц, 1Н), 5,48 (44, 7= 14,6, 5,8 Гц, 1Н), 5,40 (44,7= 14,6, 3,9 Гц, 1Н), 5,12 (444,7 = 5,7, 5,4, 4,3 Гц, 1Н), 2,56 (5, ЗН), ВЭЖХМ8 рассчитано С23Н19С1ЩО3 (М+Н1) 463,1, обнаружено 462,9.
406 к Л- *Н ЯМР (ацетон-46) δ 9,08 (4,7 = 2,2 Гц, 1Н), 8,19 (44,7= 8,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,47-7,42 (т, 2Н), 7,38 (4,7 = 8,1 Гц, 1Н), 7,32 (ί, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,267,24 (т, 2Н), 7,05 (арр ί, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,03 (4, 7 = 7,7 Гц, 1Н), 6,92 (444,7 = 8,3, 2,5, 0,8 Гц, 1Н), 5,70 (4,7- 5,0 Гц, 1Н), 5,48(44, 7 = 14,6, 5,8 Гц, 1Н), 5,41 (44,7= 14,6,4,1 Гц, 1Н), 5,12 (444,7 = 5,7, 5,0, 4,2 Гц, 1Н), 4,61 (8ер1е1, 7 = 6,0 Гц, 1Н), 1,25 (4,7 = 6,0 Гц, ЗН), 1,21 (4,7 = 6,0 Гц, ЗН), ВЭЖХМ5 рассчитано С26НЛОз (М+Н+) 505.,2, обнаружено 505,2.
407 /уускк-» н3со-\ Л N \ Лк Ху-ОСНз ’Н ЯМР (ацетон-4б) δ 8,78 (44,7 = 2,4, 0,7 Гц, !Н), 8,20 (44,7 = 8,7,2,4 Гц, 1Н), 7,477,42 (П1, 2Н), 7,32 (1,7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,267,24 (т, 2Н), 7,08 (арр 1,7=2,0 Гц, 1Н), 7,03 (4,7 = 7,7 Гц, 1Н), 6,92-6,89 (т, 2Н>, 5,70 (4,7=5,0 Гц, 1Н), 5,46 (44,7 = 14,6, 5,8 Гц, 1Н), 5,39 (44,7= 14,6,4,1 Гц, 1Н), 5,12 (444, 7 = 5,7, 5,0, 4,1 Гц, 1Н), 3,96 (а, ЗН), 3,77 (з, ЗН); ВЭЖХ-МЗ рассчитано Сг4Н21С1ЫбО4 (М+Н+) 493,1, обнаружено 492,9.
- 137 017696
408 ί МС.-Х'·. 0 Щу οΛ /=ν Ν ОкА/ О-осн, Η ЯМР (ацетон-46) δ ,42 (4,7=2,3 Гц, Η), 7,76 (44,7=9,1, ,4 Гц, ΙΗ), 7,55-7,52 ш, 2Η), 7,33-7,28 (т, Н), 7,06-7,04 (т, Н), 6,90-6,87 (т, Н), 5,49 (4,7=5,7 ц, 1Н), 4,57 (η, 7 = ,7 Гц, 1Н), 3,77 (з, Н), 3,72 (444.7 = ,4, 5,0, 5,0 Гц, 4Н), .,98 (44, 7 = 13,5, 5,8 ц, 1Н), 2,87 (44,7 = 3,5, 5,7 Гц, 1Н), 2,67 1, 7= 5,0 Гц, 4Н); ЗЭЖХ-М8 зассчитано ^НзбСИ-БОз (М+Н+) 504,2, обнаружено 504,0.
409 ο Μ—.►[ / \ Д-1? 1 Ν—(\ /)—С1 Н3СоЛ Ν \ он Н ЯМР (ацетон-йс) δ 5,78 (4,7= 2,3 Гц, 1Н), 8,20 (44,7= 8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,47-7,42 т, 2Н), 7,31 (1,7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,26-7,24 т, 2Н), 7,08 (Ьг з, 1Н), 7,03 (4,7 = 7,6 Гц, 1Н), 6,92-6,89 (т, 2Н), 5,70 (4,7 = 4,9 Гц, 1Н), 5,46 (44, 7 = 14,6, 5,9 Гц, 1Н), 5,39 (44,7= 14,6,4,1 Гц, ЬН), 5,12 (444,7 = 5,1,4,9,4,6 Гц, 1Н), 4,06-4,00 (т, 2Н), 3,99 (в, ЗН), 3,82 (я, 7 = 5,2 Гц, 2Н); ВЭЖХМ8 рассчитано С25Н23С1М6О5 (М+Н*) 523,1, обнаружено 522,9.
410 0 оД τ=\ ζν_ο.,0Ν·001 £? Λν МС ν.Λ-0 \ 1Н ЯМР (ацетон-46) δ 8,62 (4,7= 1,7 Гц, 1Н), 8,09 (44,7= 8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,56-7,53 (тп, 2Н), 7,34-7,29 (т, ЗН), 7,08 (44,7= 2,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,05 (4,7 = 7,7 Гц, 1Н), 6,90 (444,7= 8,3, 2,5, 0,8 Гц, 1Н), 5,64 (4,7 = 5,2 Гц, 1Н), 4,86-4,79 (т, ЗН), 3,77 (а, ЗН); ВЭЖХ-М5 рассчитано С23Н|8С1М3О4 (М+Н*) 436.1, обнаружено 436.1.
413 Ο Ο <0 /л Η,ΟΟ' Ν Ο-'%Ν ~ХХС1 С=У~ОСН3 ’Н ЯМР (ацетон-4й) 5 7,69-7,64 (т, 2Н), 7,55-7,53 (т, 2Н), 7,31-7,26 (т, ЗН), 7,07 (44,7= 2,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,03 (4,7 = 7,7 Гц, 1Н, 6,87 (444, /=8,3, 2,6, 0,8 Гц, 1Н), 6,55 (44,7= 6,2, 2,5 Гц, 1Н), 5,54 (4, /= 5,8 Гц, 1Н), 4,62 (Я, 7= 5,7 Гц, 1Н), 4,01 (444,7=6,8,4,2, 3,0 Гц, 2Н), 3,87 (а, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,48 (4,7= 16,6 Гц, 1Н), 3,43 (4,7= 16,6 Гц, 1Н), 3,10 (44,7 = 13,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,06-2,97 (т, ЗН); ВЭЖХ-М5 рассчитано С27Н27С1М4О5 (М+Н+) 523,2, обнаружено 523,0.
- 138 017696
414 СУоСНз Н ЯМР (аиетон-46) δ 7,47-7,44 (т, 2Н), 7,31-7,27 (т, ЗН), 7,05 (1,7 = 2,0 Гц, 1Н>, 7,01 (4,7= 7,7 Гц, 1Н), 6,85 (άάά, 7 = 8,3, 2,6, 0,7 Ги, 1Н), 5,45 (4,7= 6,1 Гц, 1Н), 4,64 (άάά, 7 = 5,9, 5,1, 5,0 Гц, 1Н), 3,99-3,95 (т, 4Н), 3,77 (8, ЗН), 3,64-3,55 (т, 4Н), 1,42(5, 9Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано ^г^НзоСШзО^ (М+Ма*) 538,0 ίουηά 538,0.
415 Е 1Н ЯМР (аиетон-4б) δ 8,10 (άά, 7=9,8, 5,6 Гц, 1Н), 7,56-7,52 (т, 2Н), 7,32-7,27 (т, ЗН), 7,05-7,03 (т, 2Н), 6,89-6,86 (т, 1Н), 6,52 (άά, 7 = 13,2,2,1 Гц, 1Н), 6,44 (444,7= 8,2, 6,9,2,1 Гц, 1Н), 5,48 (ά, 7= 5,7 Гц, 1Н), 4,57 (ч, 7 = 5,7 Гц, Ш), 3,77 (з, ЗН), 3,57 (4444,7 = 13,0, 13,0, 10,0, 5,0 Ги, 4Н), 2,97 (44,7 = 13,5, 6,0 Гц, 1Н), 2,87 (άά, 7 = 13,4, 5,6 Гц, 1Н), 2,67 (1,7=5,1 Ги, 4Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано С26Н26С1РН4Оз (М+Н’) 497,2, обнаружено 497,0.
417 а (4° ВЭЖХ-М8 рассчитано ^-ЧИзобДРИзОз (М+Н): 446,19, обнаружено: 446,20.
418 ВЭЖХ-М8 рассчитано С2бН31С1РНзО4 (М+Н): 504,20, обнаружено: 504,20.
420 V С4>с| СЧстз ВЭЖХ-М8 рассчитано для 322Н18С13ГзМ3О (М+Н’) 432,1, обнаружено 432,0.
421 ЧУ' С| СК, ВЭЖХ-М5 рассчитано для С24Н21С1Е3Ы2О2 (М+Н’) 461,1, обнаружено 461,0,
422 /=\ О-С ВЭЖХ-М8 рассчитано для С18Н|8С1Гз>13038 (М+Н*) 448,0, обнаружено 448,0,
423 Ьч 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7,50-7,39 (ш, 4Н), 7,23 (4,7= 8,8 Гц, 2Н), 7,13(4, 7=9,2 Гц, 2Н), 5,22 (44,7= 9,2, 6,4 Гц, 1Н), 3,99 (1,7=9,2 Гц, 1Н), 3,78 (1,7 = 5,0 Ги, 2Н), 3,51-3,32 (т, 2Н), 3,30(44,7 = 9,0, 6,2 Гц, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С|8НпС1РзМ3О2 (М+Н*) 385,0, обнаружено 385,0.
424 НО'''-''''NΖ=\ уЧЧ ВЭЖХ-М8 рассчитано для С)9Н19С1Г?Ы2О2 (М+Н’) 399,1, обнаружено 399,0.
425 ''“Г'ХГХ., \=7-сг3 ВЭЖХ-М8 рассчитано для С21Н22С1Р3Ы3О2 (М+Н’) 440,1, обнаружено 440,0.
- 139 017696
426 вэжх-Μδ рассчитано для С2зН25С1РзН4О2 (М+Н*) 481,1. обнаружено 481,0.
ВЭЖХ-М8 рассчитано для 02ιΗ24εΐΡ3Ν3Ο2 (М+Н*) 466,1, обнаружено 466,0.
рассчитано для Ο27Η31€ΙΕ3Ν4Ο4 (М+Н*) 567,1, обнаружено 467,0.
ВЭЖХ-М8 рассчитано для
С26Н2|С1Е3Н4О3 (М+Н*) 425,1, обнаружено 425,1.
ВЭЖХ-М8 рассчитано для
С26Н19С12Р3Ы3О2 (М+Н*) 532,0, обнаружено 532,0.
(ш, 1Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С22Н18С1Е3НзО4 (М+Н*) 480,0, ^обнаружено 480,0.
433
ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н2бС1Е31Ч3О2 (М+Н*) 468,1, обнаружено 468,0.
434
ВЭЖХ-М8 рассчитано для
С23Н26С1Е3М3О2 (М+Н*) 468,1, обнаружено 468,0.
435
ВЭЖХ-М8 рассчитано для
С23Н27С1ЕзМ4О38 (М+Н*) 531,1, обнаружено 531,1.
436
'НЯМР (СПзОО, 400 МГц) 5 7,60 (8, 1Н), 7,56-7,41 (т, ЗН), 7,30 (4, 7= 8,8 Гц, 2Н), 7,13 (¢1,7=9,2 Гц, 2Н), 5,49 (¢14,7 = 9,2, 6,0 Гц, 1Н), 4,644,45 (т, 2Н), 4,03 (ί, 7 = 9,2 Гн, 1Н), 3,37 (4(1, 7= 9,2, 6,0 Гц, 1Н), 1,31 (5, 9Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для ο23Η23αΓ3Ν4ο2 (М+Н+) 479,1, обнаружено 479,1,
437
ВЭЖХ-М5 рассчитано для С21Н27С1Е3Х4О35 (М+Н*) 531,1, обнаружено 531,1.
- 140 017696
439
440
441
442
443
444
446
447
448
449
450
’Н ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 7,70 (5, 1Н), 7,65-7,51 (т, ЗН), 7,38 (4,/ = 8,8 Ги, 2Н), 7,24 (4,/=8,8 Гц, 2Н), 5,54 (44,/9,6,6,4 Гц, 1Н), 4,09 (1,/ = 9,2 Гц, 1Н), 3,82-3,75 (т, 2Н), 3,46 (44,/= 8,8,6,4 Ги, 1Н), 3,38-3,34 (т, 6Н), 1,96-1,93 (т, 4Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано для С22Н24С1Г3Н3Оз5 (М+Н*) 502,1, обнаружено 502,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С22Н24С1р5Н3О48 (М+Н*) 518,1, обнаружено 518,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
С19Н20С1 Ρ3Ν3Ο33 (М+Н*) 462,0, обнаружено 462,0.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
С22Н26С1 Ρ3Ν3Ο55 (М+Н*) 536,1, обнаружено 536,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С26Н25С1 Ρ3Ν4Ο2 (М+Н+) 517,1, обнаружено 517,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
С2КН30С1 Ε3Ν5Ο (М+Н+) 544,2, обнаружено 544,2.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С26Н25С1 Ρ3Ν4Ο (М+Н*) 501,1, обнаружено 501,1.
вэжх-мз рассчитано для
С26Н27С1 Ρ3Ν4Ο5 (М+Н*) 535,1, обнаружено 535,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С27Н28С1 Γ3Ν5Ο38 (М+Н4) 594,1, обнаружено 594,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С24Н29С1 Γ3Ν4Ο35 (М+Н+) 545,1, обнаружено 545,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С27Н35С1 Ρ3Ν4Ο (М+Н*) 523,2, обнаружено 523,2.
452
’НЯМР (СО3О0, 400 МГц) δ 7,56 (5, 1Н), 7,49-7,40 (т, ЗН), 7,24 (4,/=9,2 Гц, 2Н), 7,10(4,/=9,2 Ги, 2Н), 5,41 (44,/ = 9,4, 6,2 Ги, 1Н), 3,95 (ί, /= 9,4 Гц, 1Н), 3,71-3,50 (т, 2Н), 3,26 (44,/= 8,8, 6,4 Гц, 1Н), 2,97-2,85 (т, 2Н), 1,27 (з, 9Н); ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С24Н25С1 Ε3Ν4Ο2 (М+Н*) 493,1, обнаружено 493,1,
- 141 017696
обнаружено 514,1.
обнаружено 610,1.
рассчитано для обнаружено 623,2.
Н ЯМР (СРСк, 400 обнаружено 609,2, обнаружено 609,2.
вэжх-мя рассчитано для
ВЭЖХ-МЯ рассчитано для
ЗЭЖХ-Μδ оассчитано для
ВЭЖХ-М5 рассчитано для (М+Н*) 531,1, обнаружено 531,1.
ВЭжХ-МЗ рассчитано для (М+Н*) 501,1.
обнаружено 501,1.
ВЭЖХ-М5 рассчитано для
- 142 017696
рассчитано для
365,1, обнаружено обнаружено 544,1.
обнаружено 439,1.
обнаружено 510,1.
обнаружено 523,2.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
СМ+Н+) 557,2.
обнаружено 557,2.
ВЭЖХ-Мз рассчитано для (М+Н*) 474,1 обнаружено 474,1, вэжх-мз рассчитано для (М+Н*) 528,1, обнаружено 528,1, (М+Н*) 494,1, обнаружено 494,1,
ВЭЖХ-М5 рассчитано для
ВЭЖХ-Мь рассчитано для
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
ВЭЖХ-МЙ рассчитано для
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
- 143 017696
обнаружено 565,1.
459,1, обнаружено обнаружено 566,1.
рассчитано для
397,1, обнаружено обнаружено 503,1.
обнаружено 521,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для (М+Н*) 588,1.
обнаружено 588,1.
ВЭЖХ-М5 рассчитано для (М+Н*) 514,1, обнаружено 514,1.
ВЭЖХ-М5 рассчитано для
ВЭЖХ-МБ рассчитано для
ВЭЖХ-Ма рассчитано для
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
ВЭЖХ-МБ рассчитано для (М+Н*) 587.1, обнаружено 587,1.
ВЭЖХ-МЯ рассчитано для (М+Н*) 580,1 обнаружено 580,1.
(М+Н ) 440,1.
обнаружено 440,1.
ВЭЖХ-Мй рассчитано для
ВЭЖХ-М5 рассчитано для
- 144 017696
489 н+-Ак X гус1 0 ΑΑννΑΑ Ρ Ν=Ν ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н20С1Н5О48 (М+Н*) 522,1, обнаружено 522,1.
491 Д-вАДА' Ъ- ВЭЖХ-М8 рассчитано для С19Н18С1Р3Н2О38 (М+Н*) 447,1, обнаружено 447,1.
492 8 А%ч. η2νοο·~Α^'νΖ4ν Аа 'НЯМР (СОС13, 400 МГц) 6 7,55 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,25 (т, 4Н), 6,86 (т, 4Н), 6,33 (Ьг, 1Н), 5,65 (Ьг, 1Н), 5,24 (άά,/=9,2, 6,4 Гц, 1Н), 4,03 (1,7 = 9,2 Гц, 1Н), 3,70 (άί,/ = 14,4,6,0 Гц, 1Н), 3,57 (Л, / = 14,4, 6,0 Гц, 1Н), 3,31 (άά, /=9,2, 6,4 Гц, 1Н), 2,60 (1,/ = 6,0 Гц, 2Н); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С25Н2|С1Р31Ч3О3 (М+Н*) 504,1, обнаружено 504,1.
494 алхг (А А Ν=/ ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н|7С1Ы6О2 (М+Н*) 445.1, обнаружено 445.1.
496 >/>АХГ О> О ВЭЖХ-М8 рассчитано для С23Н22С1Н3О48 (М+Н*) 472,1, обнаружено 472,1.
497 ϊ А А, Асрз ВЭЖХ-М8 эассчитано для *29Η29ΌΙΡ3Ν3Ο2 (М+Н*) 544,2, обнаружено 544,2.
498 СА-Д-САц А ° Н ЯМР (СОС1з, 400 МГц) δ 7,56-7,44 (т, 4Н), 7,29 (ά,/= 9,2 Гц, 2Н), 7,23 (ά,/ = 9,2 Гц, 2Н), 6,85 (т, 4Н), 5,20 (άά, 7=9,2, 6,0 Гц, 1Н), 4,64 (1, / = 4,8 Гц, 1Н), 4,07 (т, 2Н), 3,92 (1,7 = 9,2 Гц, 1Н), 3,74 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 3,27 (άά,/ = 9,2, 6,0 Гц, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,86 (Ιά, / = 6,8, 4,8 Гц, 2Н), 1,33 (т, 1Н); ВЭЖХ-М5 рассчитано для С28Н26С!Р3142О4 (М+Н*) 547,2, обнаружено 547,2.
499 А^Д-САо, ВЭЖХ-М5 рассчитано для 028Η25(?ΙΡ3Ν3Ο3 (М+Н*) 544,2, обнаружено 544,2.
500 А^Д-Оа νΑ 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) 5 7,55-7,45 (т, 4Н), 7,23 (т,4Н), 6,86 (т, 4Н), 5,23 (άά, /= 9,2, 7,2 Гц, 1Н), 4,34(1,/=8,0 Гц, 2Ή), 4,09(1,/=9,2 Гц, 1Н), 3,83-3,58 (т, 4Н), 3,36 (т, ЗН); ВЭЖХ-М8 рассчитано для С27Н23С|р3ЬГ3О4 (М+Н*) 546,1, обнаружено 546,1.
- 145 017696
501
502
504
505
506
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С27Н22С1РзН4О2 (М+Н*) 527,1, обнаружено 527,1,
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С17Н22С1ЕзМ4О2 (М+Н+) 527,1, обнаружено 527,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С|7Н)5С1РэМ,О25 (М+Н*) 418,1, обнаружено 418,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для ε22Η22εΐΝ5ο43 (М+Н+) 488,1, обнаружено 488,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С19Н15С1Н4О2(М+Н+)
367.1, обнаружено
367.1.
508
509
510
511
'НЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,40 (5, 1Н), 8,28 (4,7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,08(4,7=2,0 Гц, ΙΗ), 7,40 (1,7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,29 (4,7 = 9,2 Гц, 2Н), 7,18 (т, ЗН), 7,09 (т, 2Н), 5,23 (44,7=8,8,6,0 Гц, 1Н), 4,05 (1,7 = 8,8 Ги, 1Н), 3,81 (т, 2Н), 3,43 (44,7= 8,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,33 (т, 2Н), 2,97 (5, ЗН); ВЭЖХ-МЗ рассчитано для С22Н21СШ4О45 (М+Н*) 473,1, обнаружено 473,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
С21Н20С1М5О48 (М+Н+) 474,1, обнаружено 474,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для
С25Н2бС1К5О48 (М+Н*) 528,1, обнаружено 528,1.
ВЭЖХ-МЗ рассчитано для 025Η26€ΊΝ5058 (М+Н*) 544,1, обнаружено 544,1.
- 146 017696
512 X -ЯуС' А Я> 7 \ / °\ N \ Ч) ГЮ ВЭЖХ-М5 рассчитано для С26Н29С1Ы6О43 М+Н+) 557,2, обнаружено 557,2.
513 <а.4о х хгус| О ь (4=/ ВЭЖХ-М5 >ассчитано для З25Н27С 1ΝόΟ48 (М+Н+) 543,2, обнаружено 543,2.
514 0^0 Χ®'Ν „. А Хг ΗΙ^ < У° X К=/ ВЭЖХ-М8 рассчитано для Ο20Η18ΟΙΝ5Ο38 обнаружено 444,1.
515 Оу /Р Х<г' Ъ-у ОН ВЭЖХ-М8 рассчитано для С18Н20С1Н3О48 (М+Н*) 410,1, обнаружено 410,1.
516 Оу ζρ η2ν'5'ν /. _. Л-СЕ <>ν х Ν=^ ВЭЖХ-М5 рассчитано для С19Н17С1Н6О38 (М+Н+) 445,1, обнаружено 445,1.
517 о..р χ3'Ν ЛАГ Л ВЭЖХ-М8 рассчитано для σ20Η18οΐΝ5ο3δ (М+Н*) 444,1, обнаружено 444,1.
518 Сх-ДХх Ьу ъ 14=7 ВЭЖХ-М5 рассчитано для Сг!Н25С1Н4О4 (М+Н*) 481.2, обнаружено 481.2.
519 ОМе ВЭЖХ-М8 рассчитано для 025Η25ΟΙΝ2Ο58 (М+Н+) 501,1, обнаружено 501,1.
520 X. XX Η2ΝΟΟ-Χ^Ν €>γ о Ν~7 ’н ЯМР (СОС11, 400 МГц) δ 8,41 (5, 1Н), 8,28 (ά, 7 = 2,0 Гц, 1Н), 8,03 (ά,7- 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (1,7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 7 = 8,8 Гц, 2Н), 7,18 (ш, ЗН), 7,09 (ά, 7 = 8,0 Гц, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 6,42 (Ьг, 1Н), 5,67 (Ьг, 1Н), 5,17 (άά, 7 = 8,8, 5,2 Гц, 1Н), 4,00 (Г, 7=8,8 Гц, ΙΗ), 3,61 (1,7 = 5,0 Гц, 2Н), 3.35 (άά, 7=8,8,5,2 Гц, 1Н), 2,51 (т, 2Н); ВЭЖХМ8 рассчитано для 022Η2θΟ|Ν5Ο3 (М+Н+) 438,1, обнаружено ,438,1.
- 147 017696
523 χ-ΛΧΧ1 Ху ыс—ς / Ν— ВЭЖХ-М8 эассчитано для С23Н2о<ЖО48 (М+Н*) 498,1, обнаружено 498,1.
524 Х-Л-СУ1 ХХ ВЭЖХ-М5 рассчитано для ε24Η2501Ν4048 (М+Н+) 501,1, обнаружено 501,1.
525 4=7 Η Ν~( νη2 ВЭЖХ-М8 рассчитано для 022Η2201Ν5048 (М+Н+) 488,1, обнаружено 488,1.
Биологические анализы с СВ1
Гомогенизированные мембраны получали из клеточных клонов СНО, стабильно экспрессирующих каннабиноидный рецептор 1 человека (СВ1) или каннабиноидный рецептор 2 человека (СВ2). Клетки выращивали и извлекали из 15 см планшет тканевых культур и затем последовательно центрифугировали. Клетки промывали один раз холодным РВ8 и суспендировали в <20 мл буфера А (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 10 мМ ЕЭТА, не содержащий ЕЭТА полный коктейль ингибитора протеазы [1 таблетка/25 мл]). Клеточную суспензию гомогенизировали на льду, используя гомогенизатор Ро1у!гоп, при 25000 об/мин с тремя интервалами по 15 с каждый. Гомогенат сначала центрифугировали при 2000 об/мин с помощью настольной низкоскоростной центрифуги в течение 10 мин. Супернатант пропускали через клеточный фильтр, затем центрифугировали при 50,000xд в течение 25 мин при 4°С. Остаток суспендировали в буфере Б (15% глицерин, 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 0,1 мМ ЕЭТА, не содержащий ЕЭТА полный коктейль ингибитора протеазы [1 таблетка/10 мл]). Концентрацию белка состава определяли, используя набор ВСА Рго1ст Аззау, используя БСА в качестве стандарта. Мембраны делили на аликвоты и хранили при замораживании при -80°С.
Анализ лигандного связывания [3Н]-СР55940. Растворы тестируемых соединений в диапазоне от 100 мкМ до 0,01 нМ получали в ДМСО. Нужное количество мембранного состава разбавляли в охлажденном льдом буфере для анализа (50 мМ Тпз-НС1, 2,5 мМ ЕЭТА, 5 мМ МдС12, 0,05% БСА, рН 7,4) и хорошо встряхивали. 2 мкл или менее соединения распределяли в каждую лунку круглодонной 96луночной полистирольной планшеты для анализа, затем добавляли 100 мкл разбавленных мембран (3-10 мкг/лунку) и смесь выдерживали на льду до добавления горячего СР55940 (конечная концентрация 0,5 нМ). [3Н]-СР55940 разбавляли 1:6300 (об./об.) холодным буфером для анализа и добавляли 100 мкл в каждую лунку. Реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение 120 мин, затем мембраны собирали на Рсгк1иЕ1тсг ишГШсг СБ/В-96 фильтровальную планшету, используя Раскагб Н11сгта1с Нагусз!сг. После 9 промываний промывочным буфером (50 мМ Тпз-НС1, 2,5 мМ ЕЭТА, 5 мМ МдС12, 0,05% БСА, рН 7) фильтр сушили при 37°С в печи в течение 30 мин. Добавляли М1сго8ст!-20 и планшету закрывали для сцинтилляционной обработки на ТорСоип!. Значения ЕС50 получали обработкой данных с помощью сигмоидального анализа обработки кривых в зависимости от дозы СгаркРаб Рпзт. Восемь или двенадцать различных концентраций использовали для получения кривых зависимости от концентрации (используя три варианта данных для каждой концентрации).
Анализ связывания СТР','8. Растворы тестируемых соединений в диапазоне от 100 мкМ до 0,01 нМ получали в ДМСО. Нужное количество мембранного состава разбавляли в охлажденном льдом буфере для анализа (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 100 мМ №С1, 10 мМ МдС12, 0,1% БСА, не содержащий жирных кислот, 5 мкМ СОР) и хорошо встряхивали. 2 мкл или менее соединения распределяли в каждую лунку круглодонной 96-луночной полистирольной планшеты для анализа, затем добавляли 100 мкл разбавленных мембран (3-10 мкг/лунку) и смесь выдерживали на льду до добавления горячего СТРу8. [358]-СТРу8 (Рсгкт Е1тсг НЕС030Н; 1 МКС1/мкл, 1250 С1/ммоль) разбавляли 1:1000 (об./об.) холодным буфером для анализа и добавляли 100 мкл в каждую лунку. Реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение 90 мин, затем мембраны собирали на Рсгк1иЕ1тсг ип1П11сг СБ/В-96 фильтровальную планшету, используя Раскагб Н11сгта1с Нагусз!сг. После нескольких промываний промывочным буфером (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 100 мМ №С1, 10 мМ МдС12) и промывания 95% этанолом фильтр сушили при 37°С в печи в течение 30 мин. Добавляли М1сго8сш!-20 и планшету закрывали для сцинтилляционной обработки на ТорСоип!. Значения ЕС50 получали обработкой данных связывания СТР [γ-358] с помощью сигмои
- 148 017696 дального анализа обработки кривых в зависимости от дозы СгарйРаб Рпкт. Шесть или двенадцать различных концентраций использовали для получения кривых зависимости от концентрации (используя три варианта данных для каждой концентрации.
Для каждого анализа использовали корректирующее уравнение Ченга-Прусоффа (Сйеид и РгнкоГГ, Вюсйет. Рйагтасо1., 1973, 22, сс. 3099-3103) для перевода ЕС50 в константу ингибирования К1. Так, к- ЕС50 1 1 + [Ь]/К^1 где [Ь] представляет собой концентрацию радиолиганда, использующуюся в анализе, и Кб представляет собой константу диссоциации равновесного связывания для радиолиганда.
Потребление пищи и увеличение веса тела
Для оценки эффективности соединений по изобретению в отношении ингибирования потребления пищи и увеличения веса тела использовали мышей с генетически запрограммированным ожирением (ЪероЬ/ ЬероЬ) и мышей с ожирением, вызванным диетой (ИЮ), в острых и субхронических моделях соответственно.
Самцов мышей оЬ/оЬ (возраст 7-8 недель, касккоаа ЬаЬк, Ваг НагЬог, Мате) помещали в группы по четыре особи и давали стандартную коммерчески доступную гранулированную пищу (ЬаЬ И1е! 5001, РМ1 Ыи!г1!1ои 1и!егиа1юиа1, ЕЬС). Мышей с ожирением, вызванным диетой, получали, используя мышей С57ВЬ6 возрастом 6-7 недель Иасккоаа ЬаЬк, Ваг НагЬог, Маше), помещенных на высокожировую диету (Ό12331, Векеагсй Э|е1к) в течение 12-17 недель. Всем мышам обеспечивали 12-часовой световой цикл (свет с 06:00) в окружении с контролируемой влажностью и температурой с тремя подходами к пище и воде.
За неделю до начала каждого исследования мышей разделяли поодиночке и адаптировали к введению для установления базовой линии потребления пищи и веса тела. Животных разделяли на обрабатываемые группы на основании их начального веса тела и потребления пищи.
Для определения острых эффектов отдельного введения соединения по изобретению (тестируемое соединение) на потребление пищи мышей оЬ/оЬ обрабатывали либо носителем, известным антагонистом в качестве положительного контроля, либо тестируемым соединением (соединениями). Аналогично для определения более длительных действий тестируемого соединения на потребление пищи и увеличение веса тела мышей ИЮ обрабатывали либо носителем, известным антагонистом в качестве положительного контроля, либо тестируемым соединением (соединениями) вплоть до 7-35 дней. Тестируемые соединения вводили в диапазоне доз от 0,1 до 100 мг/кг. Животных обрабатывали за 1 ч до начала темного цикла. Потребление пищи и вес тела записывали вручную, используя электронные весы, до обработки, через 16 ч после обработки, затем ежедневными измерениями вплоть до 7-35 дней после начала исследования. Эффективность соединения определяли по сравнению данных потребления пищи и веса тела между обработкой мыши носителем, обработкой стандартным положительным контролем и обработкой тестируемым соединением.
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли имеют ценные фармакологические свойства, например, как показано в тестах ш ν 11го, описанных в настоящем описании. Соединение по изобретению имеет значение К1 от 1х10-5 до 1х10-10М, предпочтительно менее 500 нМ, более предпочтительно менее 100 нМ. Дополнительно соединения по изобретению имеют 10кратную, предпочтительно 20-, 50- и 100-кратную селективность в отношении СВ1 по сравнению с СВ2.
Ясно, что описанные здесь примеры и варианты осуществления приведены только в целях иллюстрации и что различные модификации или изменения могут предполагаться специалистом в данной области техники и включены в объем и содержание настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Все приведенные здесь публикации, патенты и заявки на патент включены во всех целях в качестве ссылок.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, в которой Υ1 выбран из N и СВП;
    Υ2 выбран из N и СВ8;
    - 149 017696
    В1а выбран из циано, замещенного цианогруппой С1-6алкила, -Х1К.12, -Х1КВ1з§(О)2В1з, -Х1О8(О)2В13, -Х1НК13Х1ОВ13, -Х1ОВ13, -Х1С(О)ОВ13, -ХДОДК^, -Х18(О)2НК13С(О)В13, -Х^О^, -Х1С(О)В12, -ХЛ3К13, -Х18(О)2ИК.13В13, -Х1ОС(О)НК13В13, -Х1С(О)ИК12В13, -Х1ИК13Х1С(О)К12, -Х1НК13Х1С(О)НК13В13, -Х1С(О)НК13Х1С(О)ОВ13, -Х1С(О)НК13Х1НК13В13, -Х1С(О)ЫВ13Х1ОВ13 и -Х1С(О)НК13В13;
    где В12 выбран из С6-10арила, С5-10гетероарила, С3-12циклоалкила и С3-10гетероциклоалкила; где указанный арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в качестве В12 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, бис-гидрокси-С1-6алкиламино, С1-6алкиламино, диэтиламино, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкилсульфокси, С1-6алкилкарбокси, С1-6алкилсульфонила, аминосульфонила, замещенного галогеном С1-6алкила, замещенного галогеном С1-6алкокси, С3-12циклоалкила, С3-10гетероциклоалкила, С5-10гетероарила и С6-10арила, необязательно замещенного 1-3 радикалами галогена; где указанные циклоалкильные, гетероциклоалкильные, гетероарильные и арильные заместители В12 могут быть далее необязательно замещены 1-3 С1-6алкильными радикалами или метилсульфонилом, метоксикарбонилом и метокси;
    каждый В13 независимо выбран из водорода, С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, С6-10арила, С3-10гетероциклоалкила; где указанный арил или гетероциклоалкил в качестве В13 необязательно замещен группой, выбранной из С1-6алкила и С1-6алкокси;
    каждый Х1 независимо выбран из связи и С1-4алкилена;
    В3, В5, В6 и В7, каждый независимо, выбран из водорода, галогена и амино;
    В4 выбран из водорода, галогена, циано, диметиламинопропила, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, замещенного галогеном С1-6алкила, замещенного галогеном С1-6алкокси, замещенного гидроксигруппой С1-6алкила, замещенного гидроксигруппой С1-6алкокси, замещенного цианогруппой С1-6алкила, замещенного цианогруппой С1-6алкокси и -ОХ5В4а;
    где Х5 выбран из связи и С1-4алкилена;
    В4а выбран из С1-6алкила, С3-8циклоалкила, С6-10арила и С5-10гетероарила; где любой циклоалкил, арил или гетероарил в качестве необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, циано, амино, С1-6алкила, С1-6алкокси, замещенного галогеном С1-6алкила, замещенного галогеном С1-6алкокси, замещенного гидроксигруппой С1-6алкила, замещенного гидроксигруппой С1-6алкокси, замещенного цианогруппой С1-6алкила и замещенного цианогруппой С1-6алкокси;
    В8, К.9, и Иц, каждый независимо, выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, замещенного галогеном С1-6алкила и замещенного галогеном С1-6алкокси;
    Ию выбран из галогена, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, замещенного галогеном С1-6алкила, замещенного галогеном С1-6алкокси, бензоила, -Х.4ОК1-, -Х.48(О)0-2К1- и -Х.4К1-;
    где Х4 выбран из связи и С1-4алкилена; и
    В17 выбран из С6-10арила и С5-10гетероарила; где К1- необязательно замещен 1-3 радикалами галогена.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором В1а выбран из циано, метилкарбониламиносульфонилэтила, пирро- лидин-2-онилэтила, имидазолилэтила, оксазолидинонилэтила, 1-пиразолилэтила, цианометила, 4'-(4хлорфенокси)фенила, 1,3-диоксанилэтила, фенила, пиразинила, пиперазинилсульфонилэтила, азетидинилсульфонилэтила, морфолиносульфонилэтила, пирролидинилсульфонилэтила, пирролидинилпропила, пирролидинилэтила, пиперазинилпропила, пиперидинилсульфонилэтила, пиридазинила, (5-(4метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)метила, пиперидинилкарбонилметила, 3 -(К,Ы-бис(4-метоксифенил)сульфамоил)пропила, 2-оксо-2-(пиперидин-1-иламино)этила, пропиламинокарбонилметила, 2(карбоксиметиламино)-2-оксоэтила, бис-гидроксиэтиламиносульфонилэтила, карбоксиметиламинокарбонилметила, аминокарбонилэтила, аминосульфонилэтила, аминосульфонилпропила, метиламиноэтила, пиперидинилэтила, пиперазинилэтила, метилсульфонилэтила, карбоксиметила, тетразолметила, бензила, 1,2,4-оксадиазолметила, 1,2,4-оксадиазолэтила, изоксазолметила, 2-(2-гидроксиэтиламино)-2-оксоэтила, диметиламиноэтиламинокарбонилметила, гидроксилэтила, метоксиэтила, гидроксилэтиламиноэтила, морфолиноэтила, метилпиперазинилэтила, 2-(карбамоилокси)этила, метилсульфонилоксиэтила, морфолинокарбонилметила, метилсульфонилпиперазинилэтила, 2-морфолиноэтила, аминоэтила, 2-(3,3диметилуреидо)этила, морфолинокарбониламиноэтила, метилсульфониламиноэтила, пиридинилметила, гидроксилпропила, 2-(2,6-диметилморфолино)этила, 2-(2-метилморфолино)этила, метилсульфонилпропила и морфолинопропила;
    где указанные кольцевые системы в качестве К1а необязательно замещены 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, трифторметила, метила, бис-гидроксиэтиламино, трет-бутила, третбутоксикарбонила, гидрокси, метилсульфонила, аминосульфонила, диэтиламино, морфолино, циклогексила, пиридинила, пиперидинила, пирролидинила, пиперазинила, необязательно замещенного этилом или метилсульфонилом, метоксикарбонила и метокси.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором В3, В5, В6 и В7, каждый независимо, представляет собой водород.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором В4 выбран из водорода, трифторметила, галогена, гидрокси, цианометокси, диметиламинопропила, циано, циклопропилметокси, пиразинилокси, необязательно замещенного амино, пиридинилокси, пиримидинилокси; бензокси, фенокси, необязательно замещенного метилом или циано, этокси, тетразолилметокси, необязательно замещенного метилом, пирида
    - 150 017696 зинилокси, пиразинилокси, гидроксиэтокси и метокси.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К8, К9 и Кп, каждый независимо, выбран из водорода, галогена, трифторметила и метила.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором К10 выбран из галогена, циано, метокси, трифторметила, пиридинилокси, бензоила, фенокси, бензила, пиридазинилокси, фенилсульфонила и пиримидинилокси; где указанный пиридинилокси, фенилсульфонил, фенокси, бензоил, бензил, пиридазинилокси и пиримидинилокси может быть необязательно замещен 1-3 радикалами галогена.
  7. 7. Соединение по п.1, выбранное из следующих соединений:
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-тозил-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он; этил-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)ацетат;
    (8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)ацетонитрил;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-
    2-он;
    3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(4-метоксибензил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2он;
    (8)-3-[6-(4-хлорфенокси)пиридин-3 -ил]-1-(4-метоксибензил)-4-(3-трифторметилфенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-[5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил]- 1-(4-метоксибензил)-4-(3 -трифторметилфенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-2-(3-(5-(4-хлорфенокси)пиразин-2-ил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)этансульфонамид;
    (8)-3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-1 -(2-метансульфонилэтил)-4-(3 -трифторметилфенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этансульфонамид;
    2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)уксусная кислота;
    1- ((1Н-тетразол-5-ил)метил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    2- (3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы-пропилацетамид;
    2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(пиперидин-1-ил)ацетамид;
    2-(2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)ацетамидо)уксусная кислота;
    2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(2гидроксиэтил)ацетамид;
    2- (3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(2(диметиламино)этил)ацетамид;
    3- (4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    2- (3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этилметансульфонат;
    3- (4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(2-гидроксиэтиламино)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-морфолиноэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    2- (3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этилкарбамат;
    3- (4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метиламино)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин2-он;
    1-(4-хлорбензил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    1-бензил-3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-метоксибензил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-метоксибензил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    - 151 017696
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(4-метоксифенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-(3-(трифторметил) фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
    1-(2-аминоэтил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этил)-1,1диметилмочевина;
    Ν-(2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этил) морфолин-4-карбоксамид;
    Ν-(2-(3 -(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этил)метансульфонамид;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(пиридин-2-илметил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(пиридин-3-илметил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(пиридин-4-илметил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-гидроксипропил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-((К)-2-метилморфолино)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-((8)-2-метилморфолино)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-(метилсульфонил)пропил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(3-морфолинопропил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он; 3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(бензилокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он; 3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3 -гидроксифенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    3- (4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    4- (3-(2-цианофенокси)фенил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    4-(3-(бензилокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-хлорфенил)-4-(3-гидроксифенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    3- (4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    4- (3-(2-цианофенокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиримидин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиридин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиридин-3-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиридин-4-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    3- (4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиридазин-3 -илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    4- (3-(4-метоксифенокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    4-(3-(5-аминопиразин-2-илокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-
    2-он;
    3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3 -(пиримидин-5-илокси)фенил)имидазолидин-2-он; (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-1-(пиразин-2-ил)имидазолидин-2-он; (8)-3-(4-хлорфенил)-1-((5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(пиридин-3-илметил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(4-метоксибензил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он; (8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этансульфонамид;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(3-гидроксипропил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-№пропилацетамид;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-оксо-2-(пиперидин-1-ил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-
    2-он;
    (8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-№(пиперидин-1 ил)ацетамид;
    (8)-трет-бутил-4-(2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)ацетил)пиперазин-1-карбоксилат;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-((5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)-4-(3-(трифторметил)фе
    - 152 017696 нил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-((5-(4-хлорфенил)оксазол-2-ил)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-метил-3-((3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)метил)изоксазол-5-карбоксилат;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-морфолиноэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(3-морфолинопропил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
    (8)-1-((5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(пиперидин-1-илсульфонил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(морфолиносульфонил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)пропан-1сульфонамид;
    (8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы,№бис(2гидроксиэтил)этансульфонамид;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -((6-морфолинопиридин-3 -ил)метил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -((6-(4-этилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -((6-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -((6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)-4-(3 -(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-1-((6-(бис(2-гидроксиэтил)амино)пиридин-3-ил)метил)-3 -(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил) фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -((6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-4-(3(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
    (48)-3-(4-хлорфенил)-1-(3-(3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил)пропил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
    (8)-1-(2-(5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(5-(пиридин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)этил)-4-(3 -(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(морфолиносульфонил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3 -(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)пропан-1сульфонамид;
    (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1 -(2-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)этил)-4-(3 -(трифторметил) фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы-(2гидроксиэтил)этансульфонамид;
    (8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)-Ы,№бис(2-гидроксиэтил)этансульфонамид;
    (8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-метоксифенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)этансульфонамид;
    (8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-оксоимидазолидин-1ил)этансульфонамид;
    (8)-Ы-(2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)этилсульфонил)ацетамид;
    - 153 017696 (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    трет-бутил-4-((2-((8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-2-оксоимидазолидин-
    1- ил)этил)сульфонил)иииеразин-1-карбоксилат;
    (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-1-(2-((иииеразин-1-ил)сульфонил)этил) имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(морфолиносульфонил)этил)-4-(3-(ииридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(4-метилиииеразин-1-илсульфонил)этил)-4-(3-(ииридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(ииридазин-3-илокси)фенил)-1-(2-(иирролидин-1-илсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    (8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(ииридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-1-ил)этансульфонамид;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(2-(морфолиносульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(2-(4-метилиииеразин-1-илсульфонил)этил) имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(2-(иирролидин-1-илсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    (8)-2-(3-(4-хлорфенил)-4-(3-(2-гидроксиэтокси)фенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил)этансульфонамид;
    (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(ииразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(ииразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-1ил)этансульфонамид;
    (8)-3-(5-(4-хлорфенокси)ииразин-2-ил)-4-(3-метоксифенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    (8)-1-(2-(азетидин-1-илсульфонил)этил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
    (8)-1-(2-(азетидин-1-илсульфонил)этил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(ииридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(3-(ииридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-
    2- он;
    (8)-4-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)бензолсульфонамид;
    (8)-4-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(ииридазин-3-илокси)фенил)имидазолидин-1ил)бензолсульфонамид;
    (8)-метил-3-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)ироианоат;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1ил)ироианамид;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(ииразин-2-ил)-4-(3-(ииразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(ииридин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2он;
    (48)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(1-метилиирролидин-2-ил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил) имидазолидин-2-он;
    (8)-1-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-1-(2-(2-оксоиирролидин-1-ил)этил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    3-(2-(3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-2-оксо-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-1-ил)этил)оксазолидин-2-он;
    1-(2-(1Н-ииразол-1-ил)этил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин2-он;
    1-(2-(1Н-имидазол-1-ил)этил)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-(трифторметил)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-4-(3-(ииразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2
    - 154 017696 он;
    (8)-2-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3 -(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-1 -ил)этансульфонамид;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)-1-(2-(пирролидин-1-илсульфонил)этил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1-(2-(морфолиносульфонил)этил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)этил)-4-(3 -(пиразин-2-илокси)фенил) имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(пиперазин-1 -илсульфонил)этил)-4-(3 -(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-1-(2-(1,3-диоксан-2-ил)этил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2он;
    (8)-3-(4-(4-хлорфенокси)фенил)-4-(3-метоксифенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2он;
    (8)-3-(3-(4-хлорфенил)-2-оксо-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-1-ил)пропанамид;
    (8)-1-(2-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(пиразин-2-илокси)фенил)имидазолидин-2-он;
    (8)-3-(3-(3-(4-хлорфенил)-1-(2-(метилсульфонил)этил)-2-оксоимидазолидин-4-ил)фенокси)пиразин2-карбонитрил;
    (8)-3-(4-хлорфенил)-4-(3-(3 -этилпиразин-2-илокси)фенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он и (8)-4-(3-(5-аминопиразин-2-илокси)фенил)-3-(4-хлорфенил)-1 -(2-(метилсульфонил)этил)имидазолидин-2-он.
  8. 8. Способ лечения заболевания, опосредованного каннабиноидным рецептором 1, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по любому из пп.1-7 в терапевтически эффективном количестве.
  9. 9. Способ по п.8, в котором заболевание, опосредованное каннабиноидным рецептором 1, представляет собой нарушение приема пищи, связанное с избыточным потреблением пищи.
  10. 10. Способ по п.9, в котором нарушение приема пищи, связанное с избыточным потреблением пищи, выбрано из ожирения, нейрогенной булимии и принудительных нарушений приема пищи.
  11. 11. Способ по п.10, в котором нарушение приема пищи, связанное с избыточным потреблением пищи, представляет собой ожирение.
  12. 12. Способ профилактики ожирения у пациента с риском ожирения, включающий введение указанному пациенту от около 0,001 до около 100 мг на 1 кг соединения, выбранного из соединения по любому из пп.1-7.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение, выбранное из соединения по любому из пп.1-7.
  14. 14. Применение соединения для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, опосредованного каннабиноидным рецептором 1 человека, у пациента, нуждающегося в таком лечении, где указанное соединение выбрано из соединения по любому из пп.1-7.
  15. 15. Применение по п.14, в котором заболевание, опосредованное каннабиноидным рецептором 1, выбрано из метаболических нарушений, а также состояний, связанных с метаболическими нарушениями, включая ожирение, нейрогенную булимию, принудительные нарушения приема пищи, диабет, атеросклероз, гипертензию, остеопороз, поликистозное заболевание яичников, сердечно-сосудистое заболевание, остеоартрит, дерматологические нарушения, гипертензию, резистентность к инсулину, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, желчно-каменную болезнь и нарушения сна и гиперлипидемические состояния; или психических нарушений, таких как злоупотребление веществами, психоз, депрессия, беспокойство, стресс, эпилепсия, мания и шизофрения; или когнитивных нарушений, таких как слабоумие, включая болезнь Альцгеймера, слабая память, потеря краткосрочной памяти и нарушения дефицита внимания; или нейродегенеративных нарушений, таких как болезнь Паркинсона, церебральный паралич и черепно-мозговая травма, гипотензия, катаболизм вместе с легочной дисфункцией и недостаточностью вентиляции; или сердечной дисфункции, включая клапанное заболевание, инфаркт миокарда, гипертрофию сердца и острую сердечную недостаточность; или общего нарушения легочной функции, отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, мигрени, невропатии, рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре, воспалительных последствий вирусного энцефалита, церебральных васкулярных травм, воспалительного заболевания кишечника, волчанки, заболевания трансплантат против хозяина, Тклеточного заболевания гиперчувствительности, псориаза, остеопороза, астмы, тироидита Хашимото, синдрома Гийена-Барре, рака, контактного дерматита, аллергического ринита, ишемической или реперфузионной травмы, травмы головы и нарушений движений.
  16. 16. Применение по п.15, в котором заболевание, опосредованное каннабиноидным рецептором 1, представляет собой нарушение приема пищи, связанное с избыточным потреблением пищи.
  17. 17. Применение по п.16, в котором нарушение приема пищи, связанное с избыточным потреблени
    - 155 017696 ем пищи, выбрано из ожирения, нейрогенной булимии и принудительных нарушений приема пищи.
  18. 18. Применение по п.17, в котором нарушение приема пищи, связанное с избыточным потреблением пищи, представляет собой ожирение.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-7 для изготовления лекарственного средства для профилактики ожирения у пациента с риском ожирения.
EA200900828A 2006-12-15 2007-12-12 Соединения и композиции в качестве ингибиторов активности каннабиноидного рецептора 1 EA017696B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87033906P 2006-12-15 2006-12-15
US95359507P 2007-08-02 2007-08-02
PCT/US2007/087230 WO2008076754A2 (en) 2006-12-15 2007-12-12 Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900828A1 EA200900828A1 (ru) 2009-12-30
EA017696B1 true EA017696B1 (ru) 2013-02-28

Family

ID=39433796

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900828A EA017696B1 (ru) 2006-12-15 2007-12-12 Соединения и композиции в качестве ингибиторов активности каннабиноидного рецептора 1

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8431607B2 (ru)
EP (1) EP2121598A2 (ru)
JP (2) JP2010513299A (ru)
KR (2) KR20120054106A (ru)
AR (1) AR064353A1 (ru)
AU (1) AU2007333992B2 (ru)
BR (1) BRPI0721163A2 (ru)
CA (1) CA2672271C (ru)
CL (1) CL2007003629A1 (ru)
EA (1) EA017696B1 (ru)
MX (1) MX2009006339A (ru)
PE (1) PE20081512A1 (ru)
TW (1) TW200831080A (ru)
WO (1) WO2008076754A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2701168C2 (ru) * 2014-06-09 2019-09-25 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Фармацевтическая композиция, содержащая производные гидантоина
RU2703460C1 (ru) * 2013-12-10 2019-10-17 ЭфЭмСи Корпорейшн Гербицидные замещенные пиримидинилоксибензольные соединения

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2416603C9 (ru) 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
ES2476605T3 (es) 2007-04-24 2014-07-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminohidrotiazina sustituidos con grupos cíclicos
KR20110022620A (ko) 2008-05-30 2011-03-07 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 복소환 화합물
NZ589590A (en) * 2008-06-13 2012-05-25 Shionogi & Co Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
ES2599621T3 (es) 2008-09-04 2017-02-02 Probiodrug Ag Nuevos inhibidores
WO2010047372A1 (ja) * 2008-10-22 2010-04-29 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２－アミノピリミジン－４－オンおよび２－アミノピリジン誘導体
FR2938538B1 (fr) * 2008-11-17 2011-08-05 Univ Nice Sophia Antipolis Procede de preparation d'acides et d'esters boroniques en presence de magnesium metallique
EP2375895A4 (en) * 2008-12-11 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme METHOD OF TREATING ALZHEIMER'S DISEASE AND RELATED STATES
FR2941696B1 (fr) * 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
AU2011321427A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
MX352672B (es) 2011-09-27 2017-12-04 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer.
US9340549B2 (en) * 2012-03-05 2016-05-17 Amgen Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
EP2961735B1 (en) 2013-02-28 2017-09-27 Amgen Inc. A benzoic acid derivative mdm2 inhibitor for the treatment of cancer
US9758495B2 (en) 2013-03-14 2017-09-12 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
RU2661878C2 (ru) * 2013-09-17 2018-07-20 Вектус Байосистемс Лимитед Композиции для лечения гипертензии и/или фиброза
CA2934891C (en) 2014-01-16 2023-02-28 Nicholas Ryan DEPREZ Pyrimidinyloxy benzene derivatives as herbicides
TWI828952B (zh) 2015-06-05 2024-01-11 美商艾佛艾姆希公司 作為除草劑之嘧啶氧基苯衍生物
AU2018262478B2 (en) 2017-05-02 2022-03-03 Fmc Corporation Pyrimidinyloxy benzo-fused compounds as herbicides
IL277044B2 (en) 2018-03-05 2023-10-01 Bristol Myers Squibb Co Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
US10897925B2 (en) 2018-07-27 2021-01-26 Joseph Pandolfino Articles and formulations for smoking products and vaporizers
US20200035118A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Joseph Pandolfino Methods and products to facilitate smokers switching to a tobacco heating product or e-cigarettes
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN111434655A (zh) * 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
CN113173916A (zh) * 2021-03-31 2021-07-27 翟洪 一种托匹司他的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0270093A2 (en) * 1986-12-03 1988-06-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Lactam derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of such derivatives for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic properties
WO2004058249A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab 1,5-diaryl-pyrrole-3-carboxamide derivatives and their use as cannabinoid receptor modulators
WO2007020502A2 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3129228A (en) * 1964-04-14 -chj-n h
FR1516714A (fr) * 1962-11-07 1968-02-05 Bayer Ag Procédé de préparation de dérivés de l'imidazolidine
FR2097038A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Bellon Labor Sa Roger 1-(substd phenyl)-2-oxo-4-piperazinocarbonyl pyrrolidines - analgesic
NL7312944A (nl) 1973-09-20 1975-03-24 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van nieuwe imidazolidino-deri- vaten en de toepassing hiervan.
JPS63264458A (ja) * 1986-12-03 1988-11-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd ラクタム誘導体
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4426757A1 (de) * 1994-07-28 1996-02-01 Bayer Ag 2-Imidazolidinon-Derivate
AU771776B2 (en) * 1999-01-13 2004-04-01 Genentech Inc. Serine protease inhibitors
UA74781C2 (en) 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
CA2500977A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-15 Laboratoires Fournier S.A. 2-thiohydantoine derivative compounds and use thereof in therapeutics
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
US20040209928A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Ravi Kurukulasuriya Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
MX2007006695A (es) 2004-12-03 2007-08-14 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1.
JP2008525357A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 抗ムスカリン活性を有するアゾール誘導体
JP5089578B2 (ja) * 2005-05-13 2012-12-05 イーライ リリー アンド カンパニー 選択的なアンドロゲン受容体調節物質としての置換型ｎ−アリールピロリジン
CA2637057A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Schering Corporation Diaryl piperidines as cb1 modulators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0270093A2 (en) * 1986-12-03 1988-06-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Lactam derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of such derivatives for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic properties
WO2004058249A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab 1,5-diaryl-pyrrole-3-carboxamide derivatives and their use as cannabinoid receptor modulators
WO2007020502A2 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; Beilstein Registry Number 203272 1953, PERNOT; WILLEMART: XP002500012 abstract *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; Beilstein Registry Number 233033 1957, IRWIN; WHEELER: XP002500011 abstract *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; Beilstein Registry Number 797466 1979, BAL'ON; MOSKALEVA: XP002500016 abstract *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; Beilstein Registry Number 802065 1979, BAL'ON; MOSKALEVA: XP002500015 abstract *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; Beilstein Registry Number 802066 1979, BAL'ON; MOSKALEVA: XP002500014 abstract *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; Beilstein Registry Number 804179 1979, BAL'ON; MOSKALEVA: XP002500013 abstract *
GHOSH A. ET AL.: "Palladium-Catalyzed Synthesis of N-Aryloxazolidines from Aryl Chlorides" ORGANIC LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, COLUMBUS, OH; US, vol. 5, no. 13, 1 January 2003 (2003-01-01), pages 2207-2210, XP002266994 ISSN: 1523-7060, compound 10 *
HERWEH, JOHN E. ET AL.: "Synthesis and nuclear magnetic resonance spectra of 2-oxazoli-dones" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 33(11), 4029-33 CODEN: JOCEAH; ISSN: 0022-3263, 1968, XP002500010, table 1, compounds 1, 2 *
MUCCIOLI G.G. ET AL.: "Synthesis and activity of 1,3,5-triphenylimidazolidine-2,4-diones and 1,3,5-triphenyl-2-thioxoimidazolidin-4-ones: Characterization of new CB 1 cannabinoid receptor inverse agonists/antagonists" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, US AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, vol. 49, no. 3, 9 February 2006 (2006-02-09), pages 872-882, XP002489192 ISSN: 0022-2623 [retrieved on 2006-01-13] compounds 15-18, 20-38 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2703460C1 (ru) * 2013-12-10 2019-10-17 ЭфЭмСи Корпорейшн Гербицидные замещенные пиримидинилоксибензольные соединения
RU2701168C2 (ru) * 2014-06-09 2019-09-25 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Фармацевтическая композиция, содержащая производные гидантоина

Also Published As

Publication number Publication date
CL2007003629A1 (es) 2008-08-08
WO2008076754A2 (en) 2008-06-26
AR064353A1 (es) 2009-04-01
US20130210769A1 (en) 2013-08-15
KR20090092322A (ko) 2009-08-31
CA2672271C (en) 2013-01-22
WO2008076754A3 (en) 2008-12-24
AU2007333992A1 (en) 2008-06-26
EP2121598A2 (en) 2009-11-25
CA2672271A1 (en) 2008-06-26
BRPI0721163A2 (pt) 2014-04-01
TW200831080A (en) 2008-08-01
PE20081512A1 (es) 2009-01-04
AU2007333992B2 (en) 2012-05-17
MX2009006339A (es) 2009-08-21
US20100234365A1 (en) 2010-09-16
JP2013014596A (ja) 2013-01-24
EA200900828A1 (ru) 2009-12-30
JP2010513299A (ja) 2010-04-30
KR20120054106A (ko) 2012-05-29
KR101245918B1 (ko) 2013-03-20
US8431607B2 (en) 2013-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017696B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов активности каннабиноидного рецептора 1
US11034685B2 (en) Aminopyridine derivatives as TAM family kinase inhibitors
US7968571B2 (en) 2,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s Disease
TW201408652A (zh) 作爲ＲＯＲｃ調節劑之芳基磺內醯胺衍生物
TWI808305B (zh) 作為法尼醇x受體調節劑之經取代雙環化合物
WO2010093845A1 (en) Triazole and imidazole derivatives for use as tgr5 agonists in the treatment of diabetes and obesity
EA007720B1 (ru) Производные триазола в качестве антагонистов рецептора тахикинина
WO2006109846A1 (ja) トリアゾール誘導体およびその用途
JP2018199710A (ja) ネプリライシン阻害剤
AU2013275209A1 (en) Branched chain alkyl heteroaromatic ring derivative
AU2010303780A1 (en) Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
JP2018521972A (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
KR20020012310A (ko) 복소 방향환 화합물
US20120101110A1 (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes
US8796272B2 (en) Glycine transporter-inhibiting substances
WO2007043581A1 (ja) チエノピリジン－２－カルボキサミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU