KR20090092322A - 칸나비노이드 수용체 1 활성의 억제제로서 화합물 및 조성물 - Google Patents

칸나비노이드 수용체 1 활성의 억제제로서 화합물 및 조성물

Info

Publication number
KR20090092322A
KR20090092322A KR1020097014668A KR20097014668A KR20090092322A KR 20090092322 A KR20090092322 A KR 20090092322A KR 1020097014668 A KR1020097014668 A KR 1020097014668A KR 20097014668 A KR20097014668 A KR 20097014668A KR 20090092322 A KR20090092322 A KR 20090092322A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
methyl
chlorophenyl
chlorophenoxy
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020097014668A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101245918B1 (ko
Inventor
홍 리우
시아오후이 헤
딘 필립스
쉬에펭 주
군용 양
토마스 라우
바오젠 우
융핑 셰
트룩 응옥 엔구엔
씽 왕
Original Assignee
아이알엠 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이알엠 엘엘씨 filed Critical 아이알엠 엘엘씨
Publication of KR20090092322A publication Critical patent/KR20090092322A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101245918B1 publication Critical patent/KR101245918B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D233/16—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/46—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

본 발명은 칸나비노이드 수용체 1 (CB1)의 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

Description

칸나비노이드 수용체 1 활성의 억제제로서 화합물 및 조성물{COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS INHIBITORS OF CANNABINOID RECEPTOR 1 ACTIVITY}
본 발명은 칸나비노이드 수용체 1 (CB1)의 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 상기 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
칸나비노이드는 마리화나의 정신활성 성분, 주로 델타-9-테트라히드로칸나비놀이다. 2종의 칸나비노이드 수용체, CB1 및 CB2가 클로닝되었다. CB1은 중추신경계에서 우세하게 발현되는 반면, CB2는 말초 조직, 주로 면역계에서 발현된다. 두 수용체 모두 G-단백질 커플링된 부류의 구성원이고, 이들의 억제는 아데닐레이트 시클라제 활성과 관련되어 있다.
본 발명의 신규 화합물은 CB1의 활성을 억제하므로, CB1-관련 질환 또는 장애, 예컨대 정신병, 기억력 감퇴, 인지 장애, 편두통, 신경병증, 신경염증성 장애, 뇌혈관사고, 두부 외상, 불안 장애, 물질 남용 (예컨대, 금연), 스트레스, 간질, 파킨슨병, 정신분열증, 골다공증, 변비, 만성 가성장폐색, 간경변, 천식, 비만, 및 음식물 과다 섭취와 관련된 기타 섭식 장애 (이들로 한정되지는 않음)의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
<본 발명의 개요>
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 이성질체를 제공한다.
식 중,
Y1은 N 및 CR11로부터 선택되고;
Y2는 N 및 CR8로부터 선택되고;
Z1은 S, O, NH, CH-NO2, NS(O)2NH2, NC(O)NH2, NS(O)2CH3, N(OH) 및 N(CN)으로부터 선택되거나; 또는 화학식 I의 C=Z1은 CH2 또는 S(O)2로 대체되고;
Z2는 O, -CH2CHR1a-, -OCHR1a-, -CR1aR1b 및 -NR1a로부터 선택되고;
R1a는 수소, 시아노, C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알킬, C2-6알케닐, -X1R12, -X1NR13S(O)2R13, -X1OS(O)2R13, -X1NR13X1OR13, -X1OR13, -X1C(O)OR13, -X1S(O)2R12, -X1S(O)2NR13C(O)R13, -X1S(O)2R13, -X1C(O)R12, -X1NR13R13, -X1S(O)2NR13R13, -X1OC(O)NR13R13, -X1C(O)NR12R13, -X1NR13X1C(O)NR12, -X1NR13X1C(O)NR13R13, -X1C(O)NR13X1C(O)OR13, -X1C(O)NR13X1NR13R13, -X1C(O)NR13X1OR13 및 -X1C(O)NR13R13으로부터 선택되고; 여기서, R12는 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 R12의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 히드록시, 비스-히드록시-C1-6알킬-아미노, C1-6알킬-아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-카르보닐, C1-6알킬-술폭시, C1-6알킬-카르복시, C1-6알킬-술포닐, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, C3-12시클로알킬, C3-10헤테로시클로알킬, C5-10헤테로아릴 및 C6-10아릴 (1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고; 여기서, 상기 R12의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 치환기는 1 내지 3개의 C1-6알킬 라디칼로 추가로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 각각의 R13은 수소, C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C6-10아릴, C3-10헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R13의 아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택되는 기로 임의 치환되고; 여기서, 각각의 X1은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R1의 임의의 알킬은 시아노로 임의 치환되고;
R1b는 수소, C1-6알킬 및 C2-6알케닐로부터 선택되고;
R2a는 수소, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, C6-10아릴, -X2NR14X2NR14R14, -X2NR14C(O)X2NR14C(O)OR14, -X2NR14X2R15, -X2OC(O)NR14R14, -X2OC(O)NR14R15, -X2NR14R14, -X2NR14S(O)2R14, -X2NR14S(O)2R15, -X2S(O)0-2R15, -X2NR14C(O)R14, -X2NR14C(O)R15, -X2NR14C(O)X2NR14R14, -X2OSi(R14)3, -X2OC(O)NR14R15, -X2C(O)OR14, -X2OR14, -X2OX2R15, -X2R15 및 -X2C(O)R15로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R14는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R15는 시아노, C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 R15의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-술폭시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, -X3NR16R16, -X3ONR16R16, -X3OR16, -X3S(O)2R16, -X3NR16C(O)OR16, -X3NR16S(O)0-2R16, -X3R16, -X3C(O)OR16, -X3C(O)NR16R16, -X3OC(O)NR16R16, -X3S(O)0-2NR16R16, -X3C(O)R16, C6-10아릴 및 C5-10헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고; 여기서, 상기 R15의 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의 치환되고; 각각의 X2 및 X3은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R16은 수소, C1-6알킬, C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C3-8시클로알킬 및 C3-12헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R16의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐-아미노 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고;
R2b는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되거나; 또는 R2a 및 R2b는 R2a 및 R2b가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하고;
R3, R5, R6 및 R7은 수소, 할로 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알콕시, 시아노-치환된-C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알콕시, -OX5R4a 및 -OX5R4a로부터 선택되고; 여기서, X5는 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택되고; R4a는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴 및 C5-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R4a의 임의의 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알콕시, 시아노-치환된-C1-6알킬 및 시아노-치환된-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고;
R8, R9, R11 및 R12a는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, -X4OR17, -X4S(O)0-2R17 및 -X4R17로부터 선택되고; 여기서, X4는 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택되고; R17은 C6-10아릴 및 C5-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R17은 1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의 치환된다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1종 이상의 적합한 부형제와 혼합하여 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, CB1 활성의 조절이 질환의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물 질환의 치료 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 CB1 활성이 질환의 병리 및/또는 증상에 기여하는 동물 질환 치료용 의약 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
하나의 기로서, 및 다른 기, 예를 들어 할로-치환된 알킬 및 알콕시의 구조적 요소로서 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1-6알콕시로는 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있다. 할로-치환된 알킬로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 방향족 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 구성원이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1-4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택되는 헤테로원자인 아릴로 정의된다. 예를 들어, C1-10헤테로아릴로는 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 1H-피리딘-2-오닐, 6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일 등을 들 수 있다. "C6-10아릴C0-4알킬"은 알킬렌기를 통해 연결된 상기 기재된 아릴을 의미한다. 예를 들어, C6-10아릴C0-4알킬로는 페네틸 및 벤질 등을 들 수 있다. 또한, 헤테로아릴은 N-옥시드 유도체, 예를 들어 하기 구조를 갖는 피리딘 N-옥시드 유도체를 포함한다:
"시클로알킬"은 명시된 갯수의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 융합된 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합체를 의미한다. 예를 들어, C3-10시클로알킬로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 들 수 있다. "헤테로시클로알킬"은 본 출원에서 정의된 시클로알킬을 의미하되, 단, 명시된 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서, R은 수소, C1-4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택되는 잔기로 대체된 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 본 출원에서 사용된 C3-8헤테로시클로알킬로는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-피페리딘-1-일 등을 들 수 있다.
"할로겐" (또는 할로)는 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 또한 브로모 또는 요오도일 수 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 부수적인 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 지칭한다.
바람직한 실시양태의 기재
본 발명은 CB1 활성의 억제가 질환의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 질환의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여 R1a는 시아노, 메틸-카르보닐-아미노-술포닐-에틸, 피롤리딘-2-오닐-에틸, 이미다졸릴-에틸, 옥사졸리딘-2-오닐-에틸, 1-피라졸릴-에틸, 시아노-메틸, 4'-(4-클로로페녹시)페닐, 1,3-디옥사닐-에틸, 알릴, 페닐, 피라지닐, 피페라지닐-술포닐-에틸, 아제티디닐-술포닐-에틸, 모르폴리노-술포닐-에틸, 피롤리디닐-술포닐-에틸, 피롤리디닐-프로필, 피롤리디닐-에틸, 피페라지닐-프로필, 피페리디닐-술포닐-에틸, 피리다지닐, (5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸, 이속사졸릴, 피페리디닐-카르보닐-메틸, 3-(N,N-비스(4-메톡시페닐)술파모일)프로필, 메틸-페닐-술포닐, 시아노메틸, 2-옥소-2-(피페리딘-1-일아미노)에틸, 프로필-아미노-카르보닐-메틸, 2-(카르복시메틸아미노)-2-옥소에틸), 비스-히드록시에틸-아미노-술포닐-에틸, 카르복시-메틸-아미노-카르보닐-메틸, 아미노-카르보닐-에틸, 아미노-술포닐-에틸, 아미노-술포닐-프로필, 메틸-아미노-에틸, 피페리디닐-에틸, 피페라지닐-에틸, 메틸-술포닐-에틸, 카르복시-메틸, 테트라졸-메틸, 벤질, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸-메틸, 1,2,4-옥사디아졸-에틸, 이속사졸-메틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소에틸, 디메틸아미노-에틸-아미노-카르보닐-메틸, 히드록실-에틸, 메톡시-에틸, 히드록실-에틸-아미노-에틸, 모르폴리노-에틸, 메틸-피페라지닐-에틸, 2-(카르바모일옥시)에틸, 메틸-술포닐-옥시-에틸, 모르폴리노-카르보닐-메틸, 메틸-술포닐-피페라지닐-에틸, 2-모르폴리노에틸, 아미노-에틸, 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 모르폴리노-카르보닐-아미노-에틸, 메틸-술포닐-아미노-에틸, 피리디닐-메틸, 히드록실-프로필, 2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸, 2-(2-메틸모르폴리노)에틸, 메틸-술포닐-프로필 및 모르폴리노-프로필로부터 선택되고; 여기서, 상기 R1a의 고리계는 할로, 트리플루오로메틸, 메틸, 비스-히드록시-에틸-아미노, t-부틸, t-부톡시-카르보닐, 히드록시, 메틸-술포닐, 아미노-술포닐, 디에틸-아미노, 모르폴리노, 시클로헥실, 피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 (에틸 또는 메틸-술포닐로 임의 치환됨), 메톡시-카르보닐 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고; R1b는 수소 및 알릴로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R2a는 (4-(아제판-1-일-메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 디에틸-아미노-피롤리디닐-메틸, N,N-메틸-(t-부톡시-카르보닐)-아미노-피롤리디닐-메틸, (4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸, 5-시아노피리디닐-옥시-메틸, (4-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-일)메틸, (4-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-일)메틸, (4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸, 4-t-부톡시-카르보닐-2-옥소피페라진-1-일)메틸, (4-(4-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸, 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2H-테트라졸-2-일-메틸, 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2H-테트라졸-1-일-메틸, t-부톡시-카르보닐-피페리디닐-메틸, 4-(4-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-((테트라히드로푸란-3-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 5-페닐-2H-테트라졸-2-일, 4-옥사디아졸릴-피페리디닐-메틸, 4-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일, 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2H-테트라졸-2-일, 5-(히드록시-에틸)-2H-테트라졸-2-일, (4-(피페리딘-1-일카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일-메틸, 5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일-메틸, (3-(테트라히드로푸란-3-일)이속사졸-5-일)메틸, 5-(모르폴리노-에틸)-2H-테트라졸-2-일, (4-(에톡시-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 에틸-술포닐-피페라지닐-메틸, (4-(에틸-술포닐-메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 메틸, 메틸-피페라지닐-메틸, 디메틸-아미노에틸-아미노-메틸, 아미노-메틸, 메틸-술포닐-아미노-메틸, 메톡시-카르보닐, 에톡시-카르보닐, 페닐, 히드록시-메틸, 메톡시-메틸, 모르폴리노-메틸, 페닐-술포닐-메틸, 디메틸-아미노-카르보닐-피페라지닐-메틸, 디메틸아미노-술포닐-피페라지닐-메틸, 피페리디닐-메틸, t-부틸-카르바모일-메틸, t-부톡시-카르보닐-아미노-피페리디닐-메틸, 페닐-술포닐-아미노-메틸, (4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일)메틸, (4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페라진-1-일)메틸, 클로로메틸, 모르폴리노-에틸-피페라지닐-메틸, t-부톡시-카르보닐-아미노-피롤리디닐-메틸, 티오모르폴리노메틸, 아미노-피롤리디닐-메틸, 피페라지닐-메틸, 벤질-아미노-메틸, 벤질옥시-메틸, 4-플루오로-벤질옥시-메틸, 2,4-디플루오로-벤질옥시-메틸, (4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 디메틸-아미노-메틸, 모르폴리노-우레이도-메틸, (4-메틸-술포닐-아미노-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 모르폴리노-카르보닐, 프로파르길-아미노-메틸, 페닐-술파닐-메틸, 피리디닐-메틸-아미노-메틸, (4-(디메틸-아미노-메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 피리미디닐-피페라지닐-메틸, 페닐-피라졸릴-메틸, (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)메틸, (2-아미노-3-메틸부탄아미도)메틸, (4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, (이소프로필-카르바모일옥시)메틸, ((t-부틸)(디메틸)실록시)-메틸, 이미다졸릴-프로필-아미노-메틸, (3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸, 피롤리디닐-에틸-아미노메틸, 피롤리디닐-프로필-아미노메틸, (시클로헥실-카르바모일옥시)메틸, (벤조[d][1,3]디옥솔-5-일카르바모일옥시)메틸, (1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸, 메틸-카르보닐-아미노-메틸, (3-에틸우레이도)메틸, (테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸, t-부톡시-카르보닐-피페라지닐-메틸, 피리디닐-에틸-아미노-메틸, 메틸-카르보닐-피페라지닐-메틸, 피리디닐-피페라지닐-메틸, 메톡시-카르보닐-피페라지닐-메틸, 에톡시-카르보닐-피페라지닐-메틸, 피페리디닐-메틸-2H-테트라졸-2-일, 5-클로로-피리디닐-2-옥시-메틸, 4-페닐-피페리디닐-메틸, 4-(피리미딘-2-일)-피페리디닐-메틸, (5-(피라진-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸, (5-(피리딘-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸, (5-(피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸, 5-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸, (5-(피리미딘-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸, (4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)메틸, 4-(피리딘-2-일)-피페리디닐-메틸, 3-t-부톡시-카르보닐-아미노-피롤리디닐-메틸, (5-(6-클로로피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸, 피페리디닐-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 4-메틸-피페리디닐-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 4-이소프로필-아미노-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 4-페닐-1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 5-(에톡시-카르보닐)-2H-테트라졸-2-일, (4-(3,5-디메틸페닐)-3-옥소피페라진-1-일)메틸, (5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸, 4-히드록시-4-페닐-피페리디닐-메틸, 4-히드록시-4-(4-클로로-페닐)-피페리디닐-메틸, (5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸, 4-메틸-피리디닐-2-옥시-메틸, 4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 모르폴리노-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 디에틸-아미노-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 피페리디닐-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 피페리디닐-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 디에틸-아미노-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 이소프로필-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, (4-((3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, (4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 아세트아미도-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 아세틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 시클로헥실-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 티에닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, (2-옥소-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸, (4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, (4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, (4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-1-일)메틸, 에톡시-카르보닐-피페리디닐-메틸 및 이소부톡시-카르보닐-피페라지닐-메틸로부터 선택되고; R2b는 수소 및 메틸로부터 선택되거나; 또는 R2a 및 R2b는 R2a 및 R2b가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성한다.
또다른 실시양태에서, R3, R5, R6 및 R7은 수소, 할로 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, R4는 수소; 트리플루오로-메틸; 할로; 히드록시; 시아노-메톡시; 디메틸-아미노-프로필; 시아노; 시클로프로필-메톡시; 아미노로 임의 치환된 피라지닐-옥시; 피리디닐-옥시; 피리미디닐-옥시; 벤족시; 메틸 또는 시아노로 임의 치환된 페녹시; 에톡시; 메틸로 임의 치환된 테트라졸릴-메톡시; 피리다지닐-옥시; 피라지닐-옥시; 히드록시-에톡시; 및 메톡시로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R8, R9, R11 및 R12a는 수소, 할로, 트리플루오로메틸 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, R10은 할로, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 피리디닐-옥시, 벤조일, 페녹시, 벤질, 피리다지닐-옥시, 페닐-술포닐 및 피리미디닐-옥시로부터 선택되고; 여기서, 상기 피리디닐-옥시, 페닐-술포닐, 페녹시, 벤조일, 벤질, 피리다지닐-옥시 및 피리미디닐-옥시는 1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의 치환될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화합물은 다음으로부터 선택된다: 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-페닐-피롤리딘-2-온; 5-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피롤리딘-2-온; 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-온; (S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; 5-(2-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피롤리딘-2-온; 6-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피페리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-토실-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온; 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-온; (S)-3-[4-(4-클로로-벤조일)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-브로모-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-벤질-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-4-옥사졸리딘-2-온; 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-3-메틸-5-(S)-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온; 3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-1-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; 에틸 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)아세테이트; (S)-에틸 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2,5-디옥소-4-페닐이미다졸리딘-1-일)아세테이트; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-메틸-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-메틸-4-페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4,5-디페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4,5-디페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-메틸-4-페닐옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5,5-디메틸-4-페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-에틸 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-카르복실레이트; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(메톡시메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-((벤질옥시)메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온; ((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 이소프로필카르바메이트; ((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 시클로헥실메틸카르바메이트; ((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일카르바메이트; 2-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(아미노메틸)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온; N-((4S,5S)-3-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-5-일메틸)-메탄술폰아미드; N-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-일)메틸)아세트아미드; 1-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-일)메틸)-3-에틸우레아; (4S,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-에틸 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-플루오로페닐)모르폴린-3-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (2R,3S)-에틸 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소모르폴린-2-카르복실레이트; (2S,3S)-에틸 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소모르폴린-2-카르복실레이트; (4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-(3-히드록시페닐)옥사졸리딘-2-온; (5S,6R)-4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-((벤질옥시)메틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)모르폴린-3-온; (5S,6R)-4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)모르폴린-3-온); (4S,5S)-5-((2-(디메틸아미노)에틸아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((3-(피롤리딘-2-온)-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((3-(피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5S)-5-((3-(피리딘-3-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((2-(1H-이미다졸-5-일)에틸아미노)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 메틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 이소부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 4-((4S,5R)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴; 4-((4S,5R)-5-((4-플루오로벤질옥시)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴; (4S,5R)-5-((4-플루오로벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((4-플루오로벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((2,4-디플루오로벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; 5-((4S,5R)-5-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-카르보니트릴; (4S,5R)-3-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((3-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 (R)-1-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-일)메틸카르바모일)-2-메틸프로필카르바메이트; (2R)-N-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-일)메틸)-2-아미노-3-메틸부탄아미드; (4S,5S)-5-((3-(피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(아미노메틸)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; ((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 시클로헥실카르바메이트; ((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 이소프로필카르바메이트; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-((벤질옥시)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-((디메틸아미노)메틸)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; N-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)모르폴린-4-카르복스아미드; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(모르폴린-4-카르보닐)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((프로프-2-이닐아미노)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((페닐티오)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-플루오로-페닐)-5-{[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3,5-디플루오로-페닐)-5-모르폴린-4-일메틸-옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((페닐술포닐)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로�廣牙肄�페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(클로로메틸)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-3-p-톨릴옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 (R)-1-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-(티오모르폴리노메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((벤질아미노)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(2,3-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; 4-(((4S,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드; 4-(((4S,5S)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-술파미드; (4S,5S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; ((4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 tert-부틸카르바메이트; (4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-일카르바메이트; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; ((4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 시클로헥실카르바메이트; N-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)벤젠술폰아미드; 4-((4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((4-플루오로벤질옥시)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5R)-5-((4-메틸벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(모르폴리노메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; N-((1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)메탄술폰아미드; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)아세토니트릴; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; (S)-3-[4-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-[6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-[5-(4-클로로-페녹시)-피라진-2-일]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-1-(6-(4-클로로페녹시)피리딘-3-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-[6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-1-(4-메톡시-벤질)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; (S)-3-[5-(4-클로로-페녹시)-피라진-2-일]-1-(4-메톡시-벤질)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; (S)-1,3-비스-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-일리덴-시아나미드; (S)-3-[5-(4-클로로-페녹시)-피라진-2-일]-1-(4-메톡시-벤질)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-일리덴-시아나미드; (S)-2-(3-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-1-(2-메탄술포닐-에틸)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)아세트산; 1-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-프로필아세트아미드; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-(피페리딘-1-일)아세트아미드; 2-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-1-일)아세트아미도)아세트산; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온; 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-이민; 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-티온; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트; 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온 옥심; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(2-히드록시에틸아미노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸 카르바메이트; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸아미노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온; (4R,5S)-메틸 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-5-페닐이미다졸리딘-4-카르복실레이트; 1-(4-클로로벤질)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 1-벤질-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-메톡시벤질)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-메톡시벤질)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-메톡시페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 1-(2-아미노에틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸)-1,1-디메틸우레아; N-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸)모르폴린-4-카르복스아미드; N-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸)메탄술폰아미드; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(피리딘-2-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(피리딘-3-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-토실-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-히드록시프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; (R)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-((R)-2-메틸모르폴리노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-((S)-2-메틸모르폴리노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-(메틸술포닐)프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에��-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-모르폴리노프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-히드록시프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-((S)-2-메틸모르폴리노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-(메틸술포닐)프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-페닐피롤리딘-2-온; (R)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페닐술포닐)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페닐술포닐)페닐)-5-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-히드록시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(4-(4-클로로페닐술포닐)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-히드록시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-시아노메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)피롤리딘-2-온; (3S,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-알릴-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온; (3R,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-알릴-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3,3-디알릴-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메톡시)페닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)페닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-온; (3R,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온; (3S,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온; (R)-2-(3-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)페녹시)에탄올; (3S,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-온; (3R,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온; (3R,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-(메틸술포닐)에틸)피롤리딘-2-온; (3S,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-(메틸술포닐)에틸)피롤리딘-2-온; (S)-메틸 5-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-카르복실레이트; (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘; (R)-5-(3-(시아노메톡시)페닐)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온; (S)-메틸 5-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-카르복실레이트; (S)-3-(2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-3-일)페놀; (S)-2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-5-(피라진-2-일)-3-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-3-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-(5-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)프로판술파미드; (S)-2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-5-(3-(메틸술포닐)프로필)-3-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘; (3S,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(메틸술포닐)프로필)피롤리딘-2-온; (S)-2-(5-(4-클로로페닐)-4-(3-(시아노메톡시)페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세토니트릴; (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-5-(피라진-2-일)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-5-(피리다진-3-일)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-2-(5-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세토니트릴; (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-5-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-메틸 3-((5-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)메틸)이속사졸-5-카르복실레이트; (S)-3-((5-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸; (S)-3-(2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-3-일)페놀; (S)-3-(5-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드; (S)-2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-5-페닐-3-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-4-((5-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)메틸)-3,5-디메틸이속사졸; (S)-2-(4-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘; (R)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-(시아노메톡시)페닐)피롤리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-메틸 5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥시드-2-카르복실레이트; (S)-2-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥시드; (S)-4-(3-(m-톨릴옥시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(3-시아노페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(2-클로로페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(2-시아노페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(4-시아노페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-에톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(시아노메톡시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; 5-(3-(벤질옥시)페닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(벤질옥시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-히드록시페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 4-(3-(2-시아노페녹시)페닐)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 5-(3-(벤질옥시)페닐)-1-(4-클로로페닐)이미다졸리딘-2-온; 4-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 4-(3-(2-시아노페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리딘-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리딘-4-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 4-(3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 4-(3-(5-아미노피라진-2-일옥시)페닐)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리미딘-5-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (4S,5S)-1-((3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-N-(피페리딘-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-(모르폴리노메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(모르폴리노메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-(모르폴리노메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(에틸술포닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; 에틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((4-아세틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-이소펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-(2-(디에틸아미노)에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-((디에틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메�壤쳤芽�-5-((4-(피페리딘-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-(모르폴리노메틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(모르폴리노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-((이소프로필아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((4-아세틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((4-(아제판-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(피페리딘-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-(6-클로로피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-클로로피리딘-2-일옥시)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-에톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(피리미딘-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(피라진-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(피리딘-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-메틸피리딘-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((3-옥소-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(3,5-디메틸페닐)-3-옥소피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피라진-2-일)이미다졸리딘-2-온; N-(3-(1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아세트아미드; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-((3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-((5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 벤질 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 4-(1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-((테트라히드로푸란-3-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 2-(2-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)아세테이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(2-모르폴리노에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((3-(테트라히드로푸란-3-일)이속사졸-5-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 4-((4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 에틸 2-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-((테트라히드로푸란-3-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-((피페리딘-1-일)메틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 4-(2-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-(1-(((4S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐)-5-((5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-((5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)옥사졸리딘-2-온; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐)-5-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 6-(4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-5-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((5-시아노피리딘-2-일옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페라진-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-2-온; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(4-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; 에틸 3-((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)프로파노에이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피롤리딘-3-일메틸카르바메이트; (S)-3- (4-클로로페닐)-1-((5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(피리딘-3-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-프로필아세트아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-(피페리딘-1-일)아세트아미드; (S)-tert-부틸 4-(2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-메틸 3-((3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)이속사졸-5-카르복실레이트; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-모르폴리노프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-((5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(모르폴리노술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로판-1-술폰아미드; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(2-히드록시에틸)에탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-((6-(비스(2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (4S)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(2-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(5-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(모르폴리노술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로판-1-술폰아미드; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)에탄술폰아미드; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(2-히드록시에틸)에탄술폰아미드; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-메톡시페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-히드록시페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-N-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸술포닐)아세트아미드; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; tert-부틸 4-((2-((S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)술포닐)피페라진-1-카르복실레이트; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-((피페라진-1-일)술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(모르폴리노술포닐)에틸)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(2-(모르폴리노술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-메톡시페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-4-(3-메톡시페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(2-(아제티딘-1-일술포닐)에틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(2-(아제티딘-1-일술포닐)에틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)벤젠술폰아미드; (S)-4-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-1-일)벤젠술폰아미드; (S)-메틸 3-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로파노에이트; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로판아미드; (S)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)술파미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(피라진-2-일)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)메탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (4S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(2-(1,3-디옥산-2-일)에틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸)옥사졸리딘-2-온; 1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-(니트로메틸렌)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘; (S)-N-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)메탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)우레아; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(모르폴리노술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(피페라진-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)메탄술폰아미드; (S)-N-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)메탄술폰아미드; (S)-N-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)술파미드; (S)-N-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)메탄술폰아미드; (S)-1-(2-(1,3-디옥산-2-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로판아미드; (S)-N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-시아노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다�뭏��2-일리덴)시아나미드; (S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(3-(3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-4-일)페녹시)피라진-2-카르보니트릴; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(3-에틸피라진-2-일옥시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 및 (S)-4-(3-(5-아미노피라진-2-일옥시)페닐)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온.
또다른 실시양태는 (상기) 본 발명의 개요로부터 선택되는 치료 유효량의 화합물을 칸나비노이드-1 수용체 매개 질환 (예를 들어, 비만, 신경성 폭식증 및 강박성 섭식 장애와 같은 음식물 과다 섭취와 관련된 섭식 장애)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 칸나비노이드-1 수용체 매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는 (상기) 본 발명의 개요로부터 선택되는 화합물 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 비만 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 위험이 있는 사람에서 비만의 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 화합물을 하기 실시예 및 표 1에서 상세히 설명한다.
약리 및 유용성
본 발명의 화합물은 CB1의 활성을 억제하므로, CB1의 활성이 질환의 병리 및/또는 증상에 기여하는 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 본 발명은 추가로 CB1의 활성이 질환의 병리 및/또는 증상에 기여하는 질환 또는 장애 치료용 의약 제조에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. CB1 매개 질환 또는 상태로는, 이들로 한정되지는 않지만, 대사 장애 뿐만 아니라 대사 장애와 관련된 상태, 예컨대 비만, 신경성 폭식증, 강박성 섭식 장애, 당뇨병, 동맥경화증, 고혈압, 다낭성 난소 질환, 골다공증, 심혈관 질환, 골관절염, 피부 장애, 고혈압, 인슐린 저항성, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 담석증, 수면 장애 및 고지혈증 상태; 또는 정신의학 장애, 예컨대 물질 남용, 정신병, 우울증, 불안증, 스트레스, 간질, 조증 및 정신분열증; 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병을 포함한 치매, 기억력 감퇴, 단기 기억 상실 및 주의력 결핍 장애; 또는 신경변성 장애, 예컨대 파킨슨병, 뇌중풍 및 두개뇌 외상, 저혈압, 폐 기능이상과 관련된 이화작용 및 호흡기 의존증; 또는 심장 기능이상, 예컨대 판막증, 심근경색증, 심비대증 및 울혈성 심부전증; 또는 전체 폐 기능이상, 이식거부, 류마티스관절염, 편두통, 신경병증, 다발성 경화증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 바이러스성 뇌염의 염증성 후유증, 뇌혈관사고, 염증성 장 질환, 루푸스, 이식편대숙주병, T-세포 매개 과민성 질환, 건선, 천식, 하시모또(Hashimoto) 갑상선염, 길랑-바레 증후군, 암, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 허혈성 또는 재관류 손상, 두부 외상 및 운동 장애를 들 수 있다. 화합물은 또한 금연을 비롯하여, 특히 아편, 알코올, 마리화나 및 니코틴에 대한 물질 남용 장애를 치료하는 데 유용하다. 화합물은 또한 음식물 과다 섭취, 및 이로 인한 비만 및 좌심실비대증을 비롯한 관련 합병증을 억제함으로써 섭식 장애를 치료하는 데 유용하다. 또한, 화합물은 변비 및 만성 가성장폐색의 치료 뿐만 아니라 천식, 골다공증 및 간경변을 치료하는 데 유용하다.
마리화나 및 그의 유도체는 수 세기 동안 의료 및 기분전환 목적으로 사용되어 왔다. 마리화나 및 해시시의 주요 활성 성분은 Δ9-테트라히드로칸나비놀 (Δ9-THC)인 것으로 결정되었다. Δ9-THC 및 기타 칸나비노이드 족 구성원의 생물학적 작용은 CB1 및 CB2로 지칭되는 2개의 G-단백질 커플링된 수용체를 통해 일어난다. CB1 수용체는 주로 중추 및 말초 신경계에서 발견되며, 여러 말초 기관에서 보다 적은 정도로 발견된다.
CB2 수용체는 주로 림프 조직 및 세포에서 발견된다. 아라키돈산으로부터 유도된 칸나비노이드 수용체에 대한 3종의 내인성 리간드 (아난다마이드, 2-아라키도노일 글리세롤 및 2-아라키도닐 글리세롤 에테르)가 확인된 바 있다. 이들 각각은 진정작용, 체온저하, 장 부동, 항침해수용성, 통각상실, 강직성, 항구토 및 식욕촉진을 비롯한 Δ9-THC와 유사한 활성을 갖는 효능제이다.
각각의 칸나비노이드 수용체에 대한 유전자를 각각 마우스에서 파괴하였다. CB1 수용체 녹아웃 마우스는 정상적이고 생식력이 있는 것처럼 보였다. 이들은 Δ9-THC의 작용에 대해 내성이 있었고, 모르핀의 강화 특성 및 금단 증후군의 중증도에 있어서 강력한 감소를 나타내었다. 이들은 또한 감소된 운동 활성 및 통각감퇴를 나타내었다. CB2 수용체 녹아웃 마우스도 또한 건강하고 생식력이 있었다. 이들은 투여된 Δ9-THC의 중추신경계 매개된 작용에 대해 내성이 없었다. 면역 세포 활성화에 일부 영향이 있으며, 면역계 기능에서 CB2 수용체의 역할을 강화하였다.
Δ9-THC에 대한 과도한 노출은 과식, 정신병, 체온저하, 기억 상실 및 진정작용을 유발할 수 있다.
CB1 수용체 조절제 (예컨대, CB1 역효능제)를 이용한 천식의 치료는 전시냅스 칸나비노이드 CB1 수용체가 노르아드레날린 방출의 억제를 매개한다는 발견에 의해 지지된다.
CB1 수용체 조절제를 이용한 간경변의 치료는 CB1 수용체 조절제가 사염화탄소-유발 간경변을 가진 래트에서 관찰되는 낮은 혈압을 회복시키고, 상승된 장간막 혈류 및 문정맥압을 저하시킬 것이라는 발견에 의해 지지된다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 상기 기재된 임의의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 임의의 상기 용도에 대해, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료될 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합하여 당업계에 공지된 통상적이고 허용가능한 임의의 방식을 통해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 관련 건강상태, 사용된 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 일일 투여량에서 전신으로 획득되는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간의 명시된 일일 투여량은 약 0.5 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여로 또는 지연형으로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로로, 특히 경장 투여되며, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여되거나, 예를 들어 주사용 액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여되거나, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로 국소 투여되거나, 또는 비내 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물과 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분과 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘염 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제인 경우 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요에 따라 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사가능한 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 게다가, 이들은 또한 다른 치료상 유용한 물질을 함유할 수 있다. 경피 용도에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 수용자의 피부 통과를 돕기 위해 약리학상 허용가능한 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹 부재, 화합물 및 임의로 담체를 함유하는 저장소, 임의로 연장된 시간에 걸쳐 제어 및 예정된 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 밴드의 형태이다. 또한, 매트릭스 경피 제제도 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 도포하기에 적합한 제제는 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이다. 이러한 제제는 가용화제, 안정화제, 삼투성(tonicity) 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료제와 조합하여 치료 유효량으로 투여될 수 있다 (제약 조합물). 예를 들어, 질환 또는 장애, 예컨대 정신병, 기억력 감퇴, 인지 장애, 편두통, 신경병증, 신경염증성 장애, 뇌혈관사고, 두부 외상, 불안 장애, 스트레스, 간질, 파킨슨병, 정신분열증, 물질 남용 장애 (예컨대, 금연), 골다공증, 변비, 만성 가성장폐색, 간경변, 천식, 비만, 및 음식물 과다 섭취와 관련된 기타 섭식 장애, 비만 등 (상기 "약리 및 유용성" 참조)의 치료에 사용되는 다른 물질과 함께 상승작용 효과가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 동시-투여된 화합물의 투여량은 물론 사용된 보조-약물의 유형, 사용된 특정 약물 및 치료될 상태 등에 따라 달라질 것이다.
조합 제제 또는 제약 조성물은 상기에서 정의된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및 하기로부터 선택되는 1종 이상의 활성 성분 또는 각각의 경우에서 그의 제약상 허용가능한 염; 및 임의로 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다:
a) 항당뇨병제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴; 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 인슐린 민감제, 예컨대 단백질 티로신 포스페이트-1B (PTP-1B) 억제제, 예를 들어 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, N,N-57-05441 및 N,N-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동 수송체(co-transporter) 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), 엑센딘-4와 같은 GLP-1 유사체 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 DPP728, LAF237 (빌다글립틴-WO 00/34241호의 실시예 1), MK-0431, 삭사글립틴, GSK23A; AGE 파괴제; 티아졸리돈 유도체 (글리타존), 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존 또는 특허 출원 WO 03/043985호에서 실시예 4의 화합물 19로 기재되어 있는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 비-글리타존 유형 PPAR 감마 효능제, 예를 들어 GI-262570; WO 2005044250호, WO 2005013907호, WO 2004094618호 및 WO 2004047755호에 개시된 바와 같은 디아실글리세롤 아세틸트랜스퍼라제 (DGAT) 억제제;
b) 지질강하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 미국 특허 제4,231,938호에 개시된 바와 같은 로바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,448,784호 및 동 제4,450,171호에 개시된 바와 같은 피타바스타틴, 심바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제4,346,227호에 개시된 바와 같은 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제3,983,140호에 개시된 바와 같은 세리바스타틴, 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제5,753,675호에 개시된 바와 같은 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 관련 스타틴 화합물, 미국 특허 제4,613,610호에 개시된 바와 같은 리바스타틴, 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체, PCT 출원 WO 86/03488호에 개시된 바와 같은 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체, 미국 특허 제4,647,576호에 개시된 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 그의 유도체, PCT 출원 WO 86/07054호에 개시된 메발로노락톤의 이미다졸 유사체, 시를(Searle) 제조의 SC-45355 (3-치환된 펜탄디오산 유도체) 디클로로아세테이트, 프랑스 특허 제2,596,393호에 개시된 3-카르복시-2-히드록시-프로판-포스폰산 유도체, 유럽 특허 출원 제0221025호에 개시된 2,3-이치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체, 미국 특허 제4,686,237호에 개시된 메발로노락톤의 나프틸 유사체, 미국 특허 제4,499,289호에 개시된 옥타히드로나프탈렌, 유럽 특허 출원 제0,142,146 A2호에 개시된 메비놀린의 케토 유사체 (로바스타틴), 및 미국 특허 제5,506,219호 및 동 제5,691,322호에 개시된 퀴놀린 및 피리딘 유도체 (또한, 본원에서 사용하기에 적합한 HMG-CoA 리덕타제 억제에 유용한 포스핀산 화합물이 GB 2205837호에 개시됨); 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만제 또는 식욕조절제, 예컨대 멜라노코르틴 수용체 (MC4R) 효능제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체 (MCHR) 길항제, 성장 호르몬 분비촉진 수용체 (GHSR) 길항제, 갈라닌 수용체 조절제, 오렉신 길항제, CCK 효능제, GLP-1 효능제, 및 기타 프리-프로글루카곤-유도 펩티드; NPY1 또는 NPY5 길항제, NPY2 및 NPY4 조절제, 코르티코트로핀 방출 인자 효능제, 히스타민 수용체-3 (H3) 조절제, aP2 억제제, PPAR 감마 조절제, PPAR 델타 조절제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, 11-β-HSD-1 억제제, 아디노펙틴 수용체 조절제; 베타 3 아드레날린 효능제, 예컨대 AJ9677 (다께다(Takeda)/다이니뽄(Dainippon)), L750355 (머크(Merck)) 또는 CP331648 (화이자(Pfizer)), 또는 미국 특허 제5,541,204호, 동 제5,770,615호, 동 제5,491,134호, 동 제5,776,983호 및 동 제5,488,064호에 개시된 기타 공지된 베타 3 효능제, 갑상선 수용체 베타 조절제, 예컨대 WO 97/21993호 (U. Cal SF), WO 99/00353호 (카로바이오(KaroBio)) 및 GB 98/284425호 (카로바이오)에 개시된 갑상선 수용체 리간드, WO 2005011655호에 개시된 SCD-1 억제제, 리파제 억제제, 예컨대 오를리스타트 또는 ATL-962 (알리자임(Alizyme)), 세로토닌 수용체 효능제 (예를 들어, BVT-933 (바이오비트럼(Biovitrum)), 모노아민 재흡수 억제제 또는 방출제, 예컨대 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 피실로렉스, 시부트라민, 덱삼페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌, 식욕감퇴제, 예컨대 토피라메이트 (존슨앤드존슨(Johnson ＆ Johnson)), CNTF (섬모 신경영양 인자)/악소킨(Axokine, 등록상표) (리제네론), BDNF (뇌-유도 신경영양 인자), 렙틴 및 렙틴 수용체 조절제, 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱삼페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 덱스펜플루라민, 마진돌, 펜테르민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에코피팜, 에페드린, 슈도에페드린;
d) 항고혈압제, 예컨대 루프 이뇨제, 예를 들어, 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 이뇨제, 예컨대 티아지드 유도체, 클로리티아지드, 히드로클로로티아지드, 아밀로리드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란도라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제, 예를 들어 티오르판, 테르테오-티오르판, SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌, 테를라키렌, 디테키렌, RO 66-1132, RO-66-1168; 베타-아드레날린 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 알도스테론 신타제 억제제; 및 WO 00/01389호에 개시된 바와 같은 이중 ET/AII 길항제;
e) HDL 증가 화합물;
f) 콜레스테롤 흡수 조절제, 예컨대 제티아(Zetia, 등록상표) 및 KT6-971;
g) 아포(Apo)-A1 유사체 및 모방체;
h) 트롬빈 억제제, 예컨대 지멜라가트란;
i) 알도스테론 억제제, 예컨대 아나스트라졸, 파드라졸, 에플레레논;
j) 혈소판 응집 억제제, 예컨대 아스피린, 클로피도그렐 바이술페이트;
k) 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제;
l) 화학요법제, 예컨대 아로마타제 억제제, 예를 들어 페마라, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 알킬화제, 항신생물성 항대사산물, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성 감소 화합물, 예컨대 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 유럽 특허 출원 EP-A-O 564 409호에서 실시예 21로 기재되어 있는 이마티니브 ({N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민}) 또는 특허 출원 WO 04/005281호에서 실시예 92로 기재되어 있는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드; 및
m) 5-HT3 수용체와 상호작용하는 작용제 및/또는 5-HT4 수용체와 상호작용하는 작용제, 예컨대 미국 특허 제5510353호에서 실시예 13으로 기재되어 있는 테가세로드, 테가세로드 히드로겐 말레에이트, 시사프리드, 실란세트론;
n) 담배 남용 치료제, 예를 들어 니코틴 수용체 부분 효능제, 부프로피온 히포클로라이드 (상표명 지반(Zyban, 등록상표)으로도 공지됨) 및 니코틴 대체 요법;
o) 발기부전 치료제 (예를 들어, 도파민 작용제, 예컨대 아포모르핀), ADD/ADHD 작용제 (예를 들어, 리탈린(Ritalin, 등록상표), 스트라테라(Strattera, 등록상표), 콘세르타(Concerta, 등록상표) 및 아데랄(Adderall, 등록상표));
p) 알코올 중독 치료제, 예컨대 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손 (상표명 레비아(ReVia, 등록상표)로도 공지됨) 및 날메펜), 디술피람 (상표명 안타부스(Antabuse, 등록상표)로도 공지됨) 및 아캄프로세이트 (상표명 캄프랄(Campral, 등록상표)로도 공지됨) (또한, 알코올 금단 증상 완화제, 예컨대 벤조디아제핀, 베타-차단제, 클로니딘, 카르바마제핀, 프레가발린 및 가바펜틴 (뉴론틴(Neurontin, 등록상표))이 또한 동시-투여될 수 있음);
q) 기타 유용한 작용제, 예컨대 소염제 (예를 들어, COX-2 억제제); 항우울제 (예를 들어, 플루옥세틴 히드로클로라이드 (프로작(Prozac, 등록상표))); 인지력 개선제 (예를 들어, 도네페질 히드로클로라이드 (에어셉트(Aircept, 등록상표) 및 기타 아세틸콜린에스테라제 억제제); 신경보호제 (예를 들어, 메만틴); 항정신성 의약 (예를 들어, 지프라시돈 (제오돈(Geodon, 등록상표)), 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal, 등록상표)) 및 올란자핀 (지프렉사(Zyprexa, 등록상표))).
본 발명은 또한 제약 조합물, 예를 들어 a) 본원에 개시된 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 작용제 및 b) 1종 이상의 보조제를 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여 설명서를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "동시-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료제들을 한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 상기 치료제들이 반드시 동일한 투여의 경로로 또는 동시에 투여되는 것이 아닌 치료 요법을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "제약 조합물"은 1종 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생성되는 생성물을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 보조제가 모두 단일 실체 또는 단일 투여의 형태로 환자에게 동시 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 보조제가 모두 개별 실체로서 특정한 시간 제한 없이 환자에게 동시, 병용 또는 순차 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 환자의 체내에 치료 유효 수준의 두 화합물을 제공한다. 또한, 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 최종 생성물에서 요구되는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기를 보호하여 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 피하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 관행에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
하기 반응식에서, 본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법이 예시된다. 당업자는 이들 방법이 대표적인 것이며, 본 발명의 화합물의 모든 제조 방법을 포함하는 것은 결코 아님을 알 것이다. 반응식 내 라디칼은 (상기) 본 발명의 개요에 기재된 바와 같다. 하기 반응식 각각에서, R1은 4-클로로-페닐이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성의 실례를 하기 반응식에 나타낸다.
Z2 = CH2 및 Z1 = O인 본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성의 실례를 반응식 1에 나타낸다. 숙신산 무수물 (I-a, n = 1) 또는 글루타르산 무수물 (I-b, n = 2)을 톨루엔에서 명시된 아닐린과 함께 환류한 후 티오닐 클로라이드에 의해 매개된 고리화로 I-c로 전환할 수 있다. I-c를 저온 (바람직하게는 -78℃)에서 CH2Cl2 중 DIBAL을 사용해 환원하여 I-d를 수득한 후, 산성 조건하에 적절한 아렌과의 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응으로 I-e를 제공한다.
Z2 = O 및 Z1 = O인 본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성의 실례를 반응식 2에 나타낸다. 알켄 II-a의 샤플리스(Sharpless) 비대칭 아미노히드록실화 후 염기성 조건하에 고리화하여 옥사졸리디논 II-b를 합성할 수 있다 (문헌 [N. Barta et al. Org. Lett. 2000, 2, 2821]). 이어서, II-b의 구리 촉매된 N-아릴화로 3-아릴 옥사졸리디논 II-c를 수득할 수 있다. 샤플리스 비대칭 아미노히드록실화 절차에 대해서는 문헌 [Sharpless, K. B. et al. (1996). "N-Halocarbamate salts lead to more efficient catalytic asymmetric aminohydroxylation." Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35(23/24): 2813-2816; Sharpless, K. B. et al. (1998). "From styrenes to enantiopure α-arylglycines in two steps." J. Am. Chem. Soc. 120: 1207-17]을 참조한다. 구리 매개된 N-아릴화 반응에 대해서는 문헌 [Buchwald, S.L. et al. (2001). "A general and efficient copper catalyst for the amidation of aryl halides and the N-arylation of nitrogen heterocycles." J. Am. Chem. Soc. 123(31): 7727-9]을 참조한다.
1,5-디아릴-이미다졸리딘-2-온의 비대칭 합성의 실례를 반응식 3에 나타낸다. 표준 샤플리스 아미노히드록실화 방법으로 히드록시카르바메이트 III-b를 수득할 수 있다. 알코올의 토실화, 이어서 나트륨 아지드와의 친핵성 치환으로 아지드 III-d를 제공한 후, 일련의 가수소분해, p-메톡시 벤즈알데히드를 사용한 환원성 아민화, 이어서 동일계내 고리화에 의해 III-e로 전환할 수 있다. 이어서, 생성된 이미다졸리딘-2-온 III-e를 구리 촉매된 N-아릴화로 이미다졸리딘-2-온 III-f를 제공한 후, p-메톡시벤질기를 산성 탈보호하여 III-g를 수득한다.
1,5-디아릴-이미다졸리딘-2-온의 또다른 비대칭 합성을 반응식 4에 나타낸다. 스티렌 IV-a를 표준 샤플리스 비대칭 아미노히드록실화 (AA) 반응, 및 이어서 가수소분해로 Cbz 보호기를 제거하여 아미노알코올 IV-c로 전환한다. IV-c의 비스-토실화 및 이어서 동일계내 고리화로 토실 활성화된 아지리딘 IV-d를 제공하고, 아닐린 Ar1NH2와의 LiClO4-촉매된 배열-역전(configuration-inverted) 개환 반응으로 중간체 IV-e를 제공한다 (문헌 [Yadav, J. S.; Reddy, B. V. S.; Jyothirmai, B.; Murty, M. S. R. Synlett 2002, 53]). IV-e를 트리포스겐으로 용이하게 고리화하여 화합물 IV-f를 제공한다. IV-f 중 N-Ts기의 마그네슘 환원성 절단으로 목적하는 1,5-디아릴-이미다졸리딘-2-온 IV-g를 완성한다.
IV-g의 라세미체 형태의 합성은 일부 단순화된 동일 경로를 이용, 즉, 질소 공급원으로서 클로라민-T를 사용한 요오드-촉매된 아지리딘화 반응을 통해 스티렌 IV-a로부터 라세미체 아지리딘을 바로 수득할 수 있다 (문헌 [Ando, T.; Kano, D.; Minakata, S.; Ryu, I.; Komatsu, M. Tedrahedron 1998, 54, 13485]). 아지리딘화 반응에 사용된 다른 조건에 대해서는 문헌 [J. U. Jeong, B. Tao, I. Sagasser, H. Henniges and K. B. Sharpless, Bromine-Catalyzed Aziridination of Olefins. A Rare Example of Atom-Transfer Redox Catalysis by a Main Group Element, J. Am. Chem. Soc., 120, 6844 (1998); A. V. Gontcharov, H. Liu and K. B. Sharpless, tert-Butylsulfonamide. A New Nitrogen Source for Catalytic Aminohydroxylation and Aziridination of Olefins, Org. Lett., 1, 783 (1999)] 및 여기서 언급된 참조문헌을 참조한다.
5-치환된-4-아릴 옥사졸리디논의 비대칭 합성의 실례를 반응식 5에 나타낸다. 표준 샤플리스 아미노히드록실화 방법을 통해 화합물 V-b를 제조한다 (문헌 [K. L. Reddy and K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1207]). 이어서, 중간체 카르바메이트를 표준 산성 조건하에 탈보호한 후, 카르보닐 디이미다졸 또는 적합한 동등물을 사용하여 옥사졸리디논 V-c로 전환한다. 구리-촉매된 N-아릴화로 V-d를 수득한다. 이어서, 카르복실레이트 에스테르를 수소화붕소나트륨으로 환원하여 알코올 V-e를 수득한 후, 상응하는 메실레이트를 적합한 친핵체 (예를 들어, 아민, 티올 등)로 친핵성 치환하여 V-f로 전환할 수 있다.
5-치환된-4-아릴 옥사졸리디논의 또다른 합성을 반응식 6에 나타낸다. 옥사졸리디논-5-카르복실 에스테르 VI-a를 수소화붕소나트륨으로 처리하여 중간체 알코올을 수득한 후, 테트라히드로피라닐 (THP) 에테르 VI-b로 전환한다. 구리 촉매된 N-아릴화로 VI-c를 수득하고, 이어서 THP기를 산성 탈보호한 후, 메실화 및 친핵성 치환 (예를 들어, 아민 R2NH 사용)하여 5-치환된 유사체 VI-d를 수득한다.
모르폴리논의 비대칭 합성의 실례를 반응식 7에 나타낸다. 스티렌 VII-a를 비대칭 아미노히드록실화한 후, 에테르 VII-c로 전환한다. t-부톡시카르바메이트기의 탈보호 및 이어서 염기-매개된 고리화로 모르폴리논 VII-d를 수득한다. 구리 매개된 N-아릴화로 모르폴리논 VII-e를 수득한다.
옥사졸리디논 VIII-a의 상응하는 1,2,3-트리아졸 유도체 VIII-c로의 전환의 실례를 반응식 8에 나타낸다. 알코올 VIII-a를 먼저 필수 메실레이트로 전환한 후, 나트륨 아지드로 처리하여 아지드 VIII-b를 수득한다. 이어서, 상기 아지드를 알킨 RCCH를 사용한 구리 매개된 시클로첨가 반응으로 트리아졸 VIII-c를 수득한다. 아지드 및 알킨으로부터 1,2,3-트리아졸의 효과적인 합성에 대해서는 문헌 [P. Wu, A. K. Feldman, A. K. Nugent, C. J. Hawker, A. Scheel, B. Voit, J. Pyun, J. M. J. Freechet, K. B. Sharpless and V. V. Fokin, Efficiency and Fidelity in a Click Chemistry Route to Triazole Dendrimers via the Cu(I)-Catalyzed Ligation of Azides and Alkynes, Angew. Chem. Int. Ed., 43, 3928 (2004)]을 참조한다. 아지드 및 니트릴로부터 테트라졸의 효과적인 합성에 대해서는 문헌 [Z. P. Demko and K. B. Sharpless, An Intramolecular [2+3] Cycloaddition Route to Fused 5-Heterosubstituted Tetrazoles, Org. Lett., 3, 4091 (2001); Z. P. Demko and K. B. Sharpless, Preparation of 5-Substituted-1H-Tetrazoles from Nitriles in Water, J. Org. Chem., 66, 7945 (2001)]을 참조한다. 약물 발견에 있어서 클릭 화학에 대한 검토를 위해서는 문헌 [H. C. Kolb and K. B. Sharpless, The Growing Impact of Click Chemistry on Drug Discovery, Drug Discovery Today, 8, 1128 (2003); H. C. Kolb, M. G. Finn and K. B. Sharpless, Click Chemistry: Diverse Chemical Function From a Few Good Reactions, Angew. Chem., 40, 2004 (2001)]을 참조한다.
1,5-디아릴-이미다졸리딘-2-온의 또다른 라세미체 합성을 반응식 9에 기재한다. 질소 공급원으로서 클로라민-T를 사용한 요오드-촉매된 아지리딘화 반응을 통해 스티렌 IX-a를 아지리딘 IX-b로 전환한다 (문헌 [Ando, T.; Kano, D.; Minakata, S.; Ryu, I.; Komatsu, M. Tedrahedron 1998, 54, 13485]). 아지리딘 IX-b와 아릴 이소시아네이트 OCN-Ar2와의 위치선택적인 시클로첨가 반응으로 화합물 IX-c를 형성한다 (문헌 [Nadir, U. K.; Basu, N. Tedrahedron Lett. 1992, 33, 7949]). Ts기의 마그네슘 환원성 절단으로 목적하는 1,5-디아릴-이미다졸리딘-2-온 IX-d를 제공한다.
1,5-디아릴-이미다졸리딘-2,4-디온의 합성의 실례를 반응식 10에 나타낸다. 문헌 [Ma, D.; Zhang, Y.; Yao, J.; Wu, S.; Tao, F. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459]에 기재된 CuI-촉매된 커플링 반응 조건하에 α-아미노산 X-a 및 아릴 할라이드로부터 N-아릴 아미노산 X-b를 합성한다. 화합물 X-b를 산성 매질 중에서 시안산칼륨으로 고리화하여 1,5-디아릴-이미다졸리딘-2,4-디온 X-c를 완성한다.
구조 XI-h로 예시된 5-아릴 치환된 피롤리딘-2-온의 비대칭 합성의 실례를 반응식 11에 나타낸다. N-Boc-보호된 α-아릴글리신 XI-c를 스티렌 XI-a로부터 표준 샤플리스 2-단계 방법을 통해 용이하게 제조한다 (문헌 [K. L. Reddy and K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1207]). XI-c를 멜드럼산과 축합한 후, 그의 케토 관능기를 완전히 환원하여 모노알킬화된 멜드럼산 XI-e를 수득한다 (문헌 [M. Smrcina, P. Majer, E. Majerova, T. A. Guerassina and M. A. Eissenstat, Tetrahedron Lett. 1997, 53, 12867; B. Hin, P. Majer and T. Tsukamoto, J. Org. Chem. 2002, 67, 7365]). XI-e를 N-Boc-보호된 3-카르복시 피롤리딘-2-온 XI-f로 열적 폐환하고, TFA로 처리하여 5-아릴 치환된 피롤리딘-2-온 XI-g로 추가 변환할 수 있다. 부흐발트(Buchwald) 구리-촉매된 N-아릴화로 XI-h를 양호한 수율로 수득한다.
구조 XII-g로 예시된 5-아릴 치환된 피롤리딘-2-온의 또다른 비대칭 합성을 반응식 12에 나타낸다. 방향족 알데히드 XII-a와 메틸 아크릴레이트 XII-b의 Rh-촉매된 킬레이트화 보조된 히드로아실화를 이용하여 γ-케토에스테르 XII-c를 제조할 수 있다 (문헌 [Eun-Ae Jo and Chul-Ho Jun, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2504-2507]). (-)-B-클로로디이소피노캄페닐보란 ((-)-DIP-클로라이드)을 이용한 XII-c의 비대칭 환원으로 히드록실 에스테르 XII-d를 수득한 후, 상응하는 락톤 XII-e로 전환한다 (문헌 [P. V. Ramachandran, S. Pitre, and H. C. Brown, J. Org. Chem. 2002, 67, 5315-5319]). 와인렙(Weinreb) 아미드화 및 미쯔노부(Mitsunobu) 고리화 탈수반응으로 5-아릴 치환된 피롤리딘-2-온을 양호한 수율 및 거울상이성질체 순도로 수득한다 (문헌 [I. M. Bell, D. C. Beshore, S. N. Gallicchio, and T. M. Williams, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1141-1145]).
대부분의 질소 함유 관능기를 이용이 보다 용이한 sp2-할로겐화물과 구리-촉매된 교차-커플링하는 여러 신규한 합성 방법이 최근 도입되었다 (문헌 [Ley et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400]). 이들 신규한 방법의 대부분은 보다 쉽게 sp2-탄소-헤테로원자 결합 구조를 만드는 다양한 여러자리 구리 킬레이터를 이용한다 (문헌 [Buchwald et al. J. Org. Chem. 2004, 59, 5578] 및 여기서 언급된 참조문헌). 이러한 진보에도 불구하고, 양호한 결과를 얻기 위해서는 비교적 고온 (≥100℃) 및 긴 반응 시간 (≥24시간)이 여전히 필요하다. 따라서, 반응성이 개선되고, 반응 범위 및 기질 허용성이 보다 넓은 방법이 여전히 요구된다. 많은 기들이 공여 리간드 효과를 이용해 교차-커플링을 개선하므로, 반응에서 다른 매우 중요한 성분들에 대한 주의가 멀어진다. 통상의 염기 (K2CO3, K3PO4, Cs2CO3)를 보다 온화한 불화세슘으로 비-자명하게 대체하는 것은 많은 경우 실온에서 다수의 아미드, 카르바메이트 및 질소 헤테로사이클과 아릴 요오다이드의 커플링을 촉매한다. 게다가, 보다 강한 염기를 사용하는 구리 촉매된 반응에 부적합한 기질이 CsF에 적합할 수 있다.
통상의 조건 (CuI, 디아민, K3PO4 또는 K2CO3, 100-110℃)에 부적합한 기질에 대해 최적화된 조건은 보다 간단한 기질을 사용하여 결정되었다. 보다 약한 염기, 예컨대 KHCO3, KOAc 또는 CsF는 원치 않는 부반응을 피한다. 이들 염기의 스크리닝은 옥사졸리디논 1과 아릴 요오다이드 2를 효과적으로 커플링하여 생성물 3을 100℃에서 양호한 수율로 수득하는 것을 나타내었다 (반응식 13). 불화세슘은 단지 2시간이 요구된 반면, KHCO3 및 KOAc는 18시간이 요구되었다. 동일한 반응물을 25℃에서 18시간 동안 CsF로 처리하는 경우, 거의 정량적 수율의 생성물 3이 수득되었다. 추가 실험은 THF ACN 또는 EtOAc가 상기 반응에 있어서 최적의 용매이며, CsF가 최소 2-2.5 당량 필요하다는 것을 나타내었다 (표 2). CsF가 상기 모델 시스템에서 CuI-촉매된 반응을 촉진하는 개선된 능력을 나타내므로, 다른 기질의 커플링을 촉진하는 그의 능력도 연구되었다.
상기 효과가 단순히 세슘 또는 플루오라이드의 존재에 의한 것이 아니라, CsF 및 CuI 사이의 상승작용에 의한 것일 수 있음을 나타내는 다수의 대조 반응이 수행되었다. CsF를 KF, K2CO3 또는 Cs2CO3으로 대체한 경우, 수율은 25℃ (표 3, 기재사항 5-7) 및 100℃ (표 3, 기재사항 5)에서 현저히 낮아졌다. 이러한 감소된 수율은 CsF의 용해도와 비교하여 실온의 에틸 아세테이트에서 이들 염의 감소된 용해도에 기인할 수 있었다. 그러나, KF 및 K2CO3을 근사화학양론적(substoichiometric) 양의 CsF와 합한 경우, 수율은 3.5 내지 10배 증가하는 것으로 관찰되었다 (표 3, 기재사항 8, 9). 상기 결과는 CsF 및 CuI 사이에 존재하는 일부 상승작용 효과가 수율의 극적 증가의 원인이 된다는 것을 제시한다.
청구된 화합물에 관한 여러 아미드와 다양한 아릴 요오다이드와의 반응을 표 4에서 상술한다. 이들 반응은 THF 또는 EtOAc 중 CsF 2.5 당량, CuI 5 mol％ 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 10 mmol％를 사용하여 1 mmol 규모에서 전형적으로 18-24시간 동안 수행되었다. 대부분의 아미드 및 카르바메이트가 25℃에서 p- 또는 m-치환기를 갖는 아릴 요오다이드와 매우 효과적으로 커플링하였고, 4u에서만 60℃로 가열하는 것이 필요하였다 (표 4). 10 mmol 규모에서의 이들 조건의 효율성을 60℃에서 실시예 4b를 사용하여 증명하면서, 이들 조건은 규모 가변적일 수 있음을 입증하였다. 전자-부족 및 전자-풍부 아릴 할라이드를 이들 조건하에 거의 동일한 효율로 커플링하였다. 전반적으로, 탁월한 기질 허용성 및 선택성이 관찰되었다. 실시예 4i는 이들 조건에서 할라이드 교환이 관찰되지 않았다는 점에서 주목할 만하다. 4n의 다소 감소된 수율은 메틸기에 의해 부가된 입체 장애, 또는 가능하다면 그의 데스-메틸 동족체와 비교하여 출발 아미드의 다소 높은 예상 pKa로 설명될 수 있었다. 실시예 4o의 인접 에스테르기는 대체로 Cu-배위된 중간체의 형성을 도와 거의 정량적인 수율에 이르게 하였다. 게다가, 이들 조건에서는 라세미화 또는 가수분해가 관찰되지 않았지만, 통상의 염기와는 문제가 있었다. o-치환기를 갖는 아릴 할라이드는 대부분의 기질의 N-아릴화를 저해하는 것으로 알려져 있는 데, 이러한 제한은 이들 기질을 85-100℃에서 커플링함으로써 극복되었다 (표 4, 4f-g).
아릴 브로마이드의 아미드화를 표 5에 요약한다. 아릴 및 헤테로아릴 브로마이드는 일반적으로 상응하는 아릴 요오다이드보다 높은 반응 온도 및/또는 긴 반응 시간을 필요로 한다. 이들 장벽을 감소시키기 위해서 다수의 신규 리간드가 여러 기에 의해 도입되었지만, 지금까지 완전히 성공하지는 못했다. 아릴 브로마이드를 본 발명의 CsF 촉진된 조건으로 처리한 경우, 기질을 100℃로 처리한 대부분의 경우에서 양호한 결과부터 탁월한 결과까지 얻어졌다 (표 5).
요약하면, CsF 매개 커플링의 이점은 다음과 같다:
a. 다른 염기의 경우 승온이 요구되는 반면, 불화세슘 (CsF) 촉진된 N-아릴화 반응은 실온에서 다양한 기질을 사용하여 양호하게 진행된다.
b. CsF는 당업계의 대부분의 N-아릴화 반응 조건에 적합하지만, CsF는 보고된 조건보다 낮은 온도에서 및 짧은 반응 시간 동안 커플링을 촉진한다.
c. CsF의 보다 약한 염기성은 염기 민감성 기질의 C-N 커플링 반응을 촉진하는 데 있어서 보다 많은 다기능성을 제공한다.
d. 보다 온화한 반응 조건의 편의성은 조합 또는 병렬 반응 형식, 및 대규모 합성에서 보다 유용한 것으로 증명된다.
결과적으로, 본 발명의 실시양태는 본 발명의 개요의 화합물을 80％ 초과 수율로 제조하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은 아미드, 카르바메이트 및 질소 함유 헤테로사이클로부터 선택되는 기에 직접 결합되어 화학식 I의 화합물을 형성하는 아릴을 함유한다. 상기 방법은 아릴 할라이드를 구리 촉매, 불화세슘 및 용매의 존재하에 아미드, 카르바메이트 또는 질소 함유 헤테로사이클과 반응시키는 것을 포함한다. 상기 반응은 100℃ 이하의 온도에서 수행되고, 완료를 위해 24시간 이하의 시간을 필요로 한다.
추가 실시양태에서, 구리 촉매는 요오드화구리이다.
추가 실시양태에서, 용매는 THF, CAN, DMSO, DME, DMF, 디옥산, 톨루엔 및 EtOAc로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 반응은 75℃ 이하의 온도에서 수행된다.
추가 실시양태에서, 반응은 50℃ 이하의 온도에서 수행된다.
추가 실시양태에서, 반응은 25℃ 이하의 온도에서 수행된다.
추가 실시양태에서, 반응은 완료를 위해 18 내지 24시간을 필요로 한다.
본 발명의 화합물의 합성의 자세한 기재는 하기 실시예에서 제공된다.
본 발명의 화합물의 추가 제조 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 제약상 허용가능한 산 부가염으로 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각의 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
비-산화된 형태의 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 N-옥시드를 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 등)로 처리하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다 (예를 들어, 보다 상세한 내용은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 본 발명의 공정 중에 편리하게 제조 또는 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화하여 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 거울상이성질체의 분할을 수행할 수 있지만, 해리가능한 착물 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)이 바람직하다. 부분입체이성질체는 명확한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이점을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 야기하지 않는 임의의 실질 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분할하는 데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 다음을 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
(a) 반응식 1-12의 방법; 및
(b) 임의로, 본 발명의 화합물을 제약상 허용가능한 염으로 전환하는 방법;
(c) 임의로, 본 발명의 화합물의 염 형태를 비-염 형태로 전환하는 방법;
(d) 임의로, 본 발명의 화합물의 비-산화된 형태를 제약상 허용가능한 N-옥시드로 전환하는 방법;
(e) 임의로, 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 비-산화된 형태로 전환하는 방법;
(f) 임의로, 이성질체의 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 방법;
(g) 임의로, 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 제약상 허용가능한 전구약물 유도체로 전환하는 방법; 및
(h) 임의로, 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화된 형태로 전환하는 방법.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되어 있지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는 상기 변형이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표하는 것이며, 다른 널리 공지된 방법이 유사하게 이용될 수 있음을 알 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 설명하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만 이에 제한되지 않는다.
실시예 2 및 실시예 5
5-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피롤리딘-2-온 및 5-(2-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피롤리딘-2-온
단계 A: 톨루엔 중 숙신산 무수물 (250 mg, 2.50 mmol)과 4-아미노-4'-클로로 디페닐에테르 (500 mg, 2.27 mml)의 혼합물을 14 시간 동안 110℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. SOCl2 (1.5 mL)를 혼합물 내에 첨가하고, 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후에, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)으로 처리하고, CHCl3 (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 여과한 후에, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 30％~80％)로 정제하여 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피롤리딘-2,5-디온 (570 mg, 83％)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 B: 무수 CH2Cl2 (1.5 mL) 중 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피롤리딘-2,5-디온 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액을 드라이아이스 조에서 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL-H (0.6 mL, 헥산 중 1 M 용액, 0.66 mmol)를 N2 분위기 하에서 상기 용액에 적가하였다. 상기 첨가 후에, 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고, H2O (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, CH2Cl2 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 여과한 후에, 여과물을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc)로 정제하여 (±)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-히드록시-피롤리딘-2-온 (72 mg, 72％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 C: CH2Cl2 (0.8 mL) 중 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-히드록시-피롤리딘-2-온 (10 mg, 0.033 mmol)과 TFA (0.2 mL)의 혼합물에 3-트리플루오로아닐린 (50 ㎕)을 첨가하였다. 40℃에서 14 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (1 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물 5-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피롤리딘-2-온을 주 생성물로서 (11 mg, 75％, 실시예 2) 및 5-(2-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피롤리딘-2-온을 부 생성물로서 (2.52 mg, 17％, 실시예 5) 수득하였다. 실시예 2:
실시예 3
1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-온
DMF (0.2 mL) 중 t-부틸 니트리트 (4.62 mg, 0.045 mmol)의 용액을 65℃로 가열하면서, DMF (0.2 mL) 중 5-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피롤리딘-2-온 (10 mg, 0.022 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 추가 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 2 N HCl (5 mL)로 처리하고, EtOAc (3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0~50％)로 정제하여 표제 화합물 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-온 (약 7 mg, 72％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 4
(S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온
단계 A: (S)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온은 문헌 [N. Barta et al., Org. Lett. 2000, 2, 2821]에 의해 보고된 방법을 이용함으로써 3-트리플루오로메틸스티렌로부터 합성할 수 있다. HPLC-MS C10H8F3NO2 (M+H+)에 대한 계산치 232.1, 실측치 232.1.
단계 B: 디옥산 (0.5 mL) 중 4(S)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온 (10 mg, 0.043 mmol), 4-클로로-4'-요오도-디페닐 에테르 (17.1 mg, 0.052 mmol), K3PO4 (18 mg, 0.086 mmol), 촉매량의 CuI 및 트랜스-1,2-시클로헥실디아민의 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에서 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (3 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0~50％)로 정제하여 표제 화합물 (S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온 (9 mg, 48％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 7
3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-토실-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온
단계 A: 3-(트리플루오로메틸)스티렌 (1.70 mL, 11.5 mmol)을 아세토니트릴 (35 mL) 중 요오드 (0.29 g, 1.15 mmol)와 클로라민(Chloramine)-T (3.12 g, 11.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하고, H2O (200 mL)에 용해시키고, CH2Cl2 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (0~20％ EtOAc/헥산)로 정제하여 1-토실-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아지리딘 (3.44 g, 88％ 수율)을 무색 오일 생성물로서 수득하였다.
단계 B: Et2O (13.5 mL) 중 1-토실-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아지리딘 (2.29 g, 6.71 mmol)의 용액에 4-(4-클로로페녹시)아닐린 (1.47 g, 6.71 mmol) 및 LiClO4 (0.36 g, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 N-(2-(4-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 아세토니트릴 (13.5 mL) 중 단계 B로부터의 조 생성물의 용액에 0℃에서 트리포스겐 (1.33 g, 4.47 mmol) 및 TEA (1.87 mL, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O (100 mL)에 용해시키고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (0~50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (2.64 g, 2 단계 동안 67％ 수율)을 백색 고체 생성물로서 수득하였다.
실시예 9
(S)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(S)-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온
단계 A: L-페닐글리신 (151.2 mg, 1.00 mmol), 4-(4-클로로-페녹시)-요오도벤젠 (165.3 mg, 0.50 mmol), K2CO3 (103.7 mg, 0.75 mmol) 및 CuI (9.5 mg, 0.05 mmol)로 채운 반응 튜브를 질소로 퍼징시켰다. 무수 디메틸아세트아미드 (0.6 mL)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 후에 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 B: 단계 A로부터의 반응 잔류물을 아세트산 (5.0 mL)에 용해시키고, 칼륨 시아네이트 (324.5 mg, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 0℃에서 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온 (49.1 mg, 2 단계 동안 26％ 수율)을 황색 고체 생성물로서 수득하였다.
실시예 13
(S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온
단계 A: 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.79 g, 7.8 mmol)와 무수 에틸 에테르 (40 mL)를 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, BuLi (6.77 mmol, 헥산 중 1.6 M 용액 4.23 mL)을 적가하였다. 상기 첨가 후에, 밝은 황색 혼합물을 0℃로 가온시키고, 30분 동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각시켰다. 이 혼합물에, 무수 에틸 에테르 (6 mL) 중 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1 g, 5.2 mmol)의 용액을 방울씩 첨가하였다. 상기 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 14 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 에틸 에테르 (2 × 5 mL)로 세척하였다. 약 60℃ 조 온도에서 에틸 에테르를 증발시킴으로써 여과물을 농축시켰다. 생성된 더 높은 끓는점 액체를 헥산으로 짧은 컬럼 (실리카겔)을 통해 정제하였다. 진공 (약 150 mmHg) 하에 헥산을 제거한 후에, 생성된 조 1-플루오로-3-트리플루오로메틸-5-비닐-벤젠을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: (S)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온은 실시예 4, 단계 A에 기재된 방법에 따라 1-플루오로-3-트리플루오로메틸-5-비닐-벤젠으로부터 제조할 수 있다.
단계 C: (S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온은 실시예 4, 단계 B에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 14
(S)-3-(4-벤질-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-4-옥사졸리딘-2-온
무수 DMF (0.5 mL) 중 (S)-3-(4-브로모-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온 (20 mg, 0.052 mmol), 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (17 mg, 0.078 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (4 mg, 0.005 mmol) 및 Cs2CO3 (34 mg, 0.104 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (3 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 정제용 LC/MS 및 정제용 박층 크로마토그래피로 순서대로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15
1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-3-메틸-5-(S)-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온
무수 DMF (0.5 mL) 증 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(S)-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온 (10.0 mg, 0.026 mmol)의 용액에 K2CO3 (7.3 mg, 0.052 mmol)과 MeI (4.93 ㎕, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 LC/MC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16
3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-1-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온
무수 DMF (0.5 mL) 중 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (20.0 mg, 0.046 mmol)의 용액에 NaH (2.2 mg, 광유 중 60％ 분산액, 0.055 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, MeI (8.63 ㎕, 0.138 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 농축시키고, 정제용 LC/MC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-MS C23H18ClF3N2O2 (M+H+)에 대한 계산치 447.1, 실측치 447.1.
실시예 20
(4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-메틸-4-페닐옥사졸리딘-2-온
단계 A: 100 mL 플라스크에 0.556 M NaOH 용액 (3.9 mmol) 7 mL, n-프로판올 3.5 mL, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (394 mg, 2.0 mmol) 및 에틸 카르바메이트 (356 mg, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 별도 플라스크에, 칼륨 오스메이트 (11 mg, 0.03 mmol)를 NaOH 용액 0.2 mL (0.1 mmol)에 용해시켰다. 세번째 플라스크에 트랜스-β-메틸스티렌 (0.168 mL, 1.3 mmol), n-프로판올 1 mL 및 (DHQ)2PHAL (23 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 첫번째 플라스크에 첨가한 다음, 오스메이트 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하고, 이 시점에서 NaOH (160 mg, 4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 약간 과량의 아황산나트륨으로 켄칭하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-30％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 생성물 195 mg (84％)을 옥사졸리디논 위치이성질체의 3.4:1 혼합물로서 수득하였다.
단계 B: 단계 A로부터의 옥사졸리디논을 20 mL 반응 용기 내에 넣고, 이후 1-(4-요오도페녹시)-4-클로로벤젠 (1.1 당량), 요오드화구리 (0.1 당량), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.2 당량) 및 탄산칼륨 (2 당량)으로 처리하였다. 반응 용기를 캡핑하고 비우고, 질소로 2회 역-충전시키고, 밤새 100℃로 가열하였다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 1 M HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0~30％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물을 수득하였다. 58 mg (전체 61％ 수율)을 백색 고체로서 단리하였다. 실시예 20:
실시예 26
(4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)-옥사졸리딘-2-온
단계 A: (4S,5R)-에틸 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트 (650 mg, 2.1 mmol)를 질소 하에 무수 MeOH 8 mL에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4 (162 mg, 4.3 mmol)를 첨가하고, TLC에 의해 완결이 판단될 때까지 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 서서히 첨가하여 켄칭하고, 현탁물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 농축시켜 380 mg의 무색 오일을 수득하고, 이것을 정제 없이 사용하였다.
단계 B: DMF 3 mL 중 단계 A로부터의 알코올에 이미다졸 (130 mg, 1.91 mmol)과 TBSCl (160 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이 시점에서 포화 NaHCO3을 첨가하여 켄칭하였다. 수성물을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-30％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체 241 mg (67％)을 수득하였다.
단계 C: 반응은 실시예 20에 기재된 바와 같이 수행하였다.
단계 D: THF 중 TBS 에테르 (13 mg, 0.02 mmol)에 0℃에서 TBAF (0.034 mL, 0.03 mmol)를 첨가하였다. TLC에 의해 완결이 판단될 때까지 반응물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하여 켄칭한 다음, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0~40％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 8 mg (80％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 28
(4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(메톡시메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온
THF (1 mL) 중 (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (14 mg, 0.035 mmol)에 NaH (약 5 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (약 0.01 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가 2 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭한 다음, 물과 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-30％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 표제 화합물 8 mg (57％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 30
((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 이소프로필카르바메이트
DMF 0.3 mL 중 (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (33 mg, 0.08 mmol)에 이소프로필 이소시아네이트 (0.015 mL, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응이 TLC에 의한 판단에 따라 완결될 때까지 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. Prep-LC 정제 (10-90 아세토니트릴/물 (0.05％ 암모늄 아세테이트) 후에 13 mg (33％)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 33
2-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
디클로로메탄 (3 mL) 중 (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (161 mg, 0.4 mmol)과 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.2 mmol)에 토실 클로라이드 (93 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-30％ 에틸 아세테이트/헥산)하여 196 mg (89％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이것을 방치하여 결정화시켰다.
실시예 34
(4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(아미노메틸)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온 (44 mg, 0.11 mmol)과 트리에틸아민 (0.046 mL, 0.33 mmol)에 0℃에서 메실 클로라이드 (0.012 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. TLC에 의한 판단에 따라 반응이 완결될 때까지, 반응 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 교반한 다음, NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 수성층을 추출하고 (2 × 디클로로메탄), 유기물을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 오일을 DMF 2 mL에 용해시키고, NaN3 (14 mg, 0.2 mmol)으로 70℃에서 5 시간 동안 처리하였다 (분석 LC/MS에 의해 모니터링됨). 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 농축시켰다. 오일을 THF/물 (10:1, 1 mL) 중에 재용해시키고, 트리페닐포스핀 (34 mg, 0.12 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0~5％ MeOH/디클로로메탄)하여 35 mg (80％, 3 단계)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이것을 방치하여 결정화시켰다.
실시예 35
N-((4S,5S)-3-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-5-일메틸)-메탄술폰아미드
디클로로메탄 (0.4 mL) 중 (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(아미노메틸)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 (14 mg, 0.035 mmol)과 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.07 mmol)의 용액에 0℃에서 메실 클로라이드 (0.005 mL, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. prep-LC (10~90％ 아세토니트릴/물 (0.05％ 암모늄 아세테이트))로 정제하여 5 mg (31％)을 수득하였다.
실시예 38
(4S,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 중 옥사졸리디논 (31 mg, 0.1 mmol)의 교반 용액을 보론산 (50 mg, 0.2 mmol), 트리에틸아민 (40 ㎕, 0.3 mmol) 및 구리 II 아세테이트 (36 mg, 0.2 mmol)로 처리하였다. 완결될 때까지 실온에서 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 M HCl로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 (10-30％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물 (5 mg, 10％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 39 및 실시예 42
(4S,5R)-에틸 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트; 및 (4S,5S)-에틸 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트
단계 A: 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 수산화나트륨 (1.19 g, 29.8 mmol) 및 물 (70 mL)을 넣었다. 수산화나트륨이 용해되면, 2.0 mL 분취액을 제거하고, 이것을 사용하여 칼륨 오스메이트 (213 mg, 0.58 mmol, 6 mol％)를 교반 막대를 함유한 4 드럼 바이알 내에서 용해시켰다. 이어서, n-프로판올 (50 mL)을 수산화물 용액에 첨가한 다음, t-부틸 카르바메이트 (3.48 g, 29.8 mmol) 및 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (2.93 g, 14.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 격렬하게 교반하였다. 별도 플라스크에서 (E)-에틸 3-(3-플루오로페닐)아크릴레이트 (1.87 g, 9.6 mmol), (DHQ)2PHAL (450 mg, 0.58 mmol, 6 mol％)을 n-프로판올 (25 mL)에 용해시켰다. 이어서, 상기 용액을 이미 제조된 용액에 첨가하고, 이후 오스메이트 용액을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 아황산나트륨 (약간 과량) 및 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 내용물을 에틸 아세테이트로 분배시키고, 수성층을 제거하고, 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, 실리카겔 상에서 30％ 에틸 아세테이트/70％ 헥산으로 정제하여 생성물 (2.68 g, 85％)을 백색 고체로서 위치이성질체의 3:1 혼합물로서 수득하였다. HPLC-MS C16H22FNO5 (M+Na+)에 대한 계산치 350.2, 실측치 350.1, C11H14FNO3 (M-Boc+H+) 227.1, 실측치 227.1.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물을 디클로로메탄 (24 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 HCl 4.0 M 용액 (12 mL)으로 처리하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL)에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민 (DIEA) (4.23 mL, 24 mmol)에 이어 카르보닐디이미다졸 (1.64 g, 10.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 희석시킨 다음, 0.5 M HCl (15 mL)로 산성화시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 × 50 mL). 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카겔 상에서 메탄올/디클로로메탄 (3-7％ 메탄올 구배)으로 정제하여 1.2 g (88％)의 생성물을 위치이성질체의 혼합물로서 수득하였다. HPLC-MS C12H12FNO4 (M+H+)에 대한 계산치 254.1, 실측치 254.0.
단계 C: 스크류 캡을 갖춘 20 mL 반응 튜브에 (4S,5R)-에틸 4-(3-플루오로페닐)-2-옥사졸리디논-5-카르복실레이트 (120 mg, 0.47 mmol) 및 아세토니트릴 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 1-클로로-4-(4-요오도페녹시)-벤젠 (196 mg, 0.60 mmol)을 첨가한 다음, 요오드화구리 (25 mg, 0.13 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.03 mL, 0.28 mmol) 및 탄산칼륨 (162 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 밀봉하고 비우고 질소로 3회 역-충전시킨 다음, 4 시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl (3 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 (20％ 에틸 아세테이트/80％ 헥산) 상에서 정제하여 76.1 mg의 (4S,5R)-에틸 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트 (실시예 39) 및 27.5 mg의 (4S,5S)-에틸 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트 (실시예 42) (48％ 전체 수율)를 수득하였다. 트랜스-이성질체:
실시예 41
(S)-4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-플루오로페닐)모르폴린-3-온
단계 A: 이것은 실시예 20에 기재된 바와 같이 수행하여 tert-부틸 (S)-1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸카르바메이트 (27％ 수율)를 수득하였다. HPLC-MS C13H18FNO3 (M+Na+)에 대한 계산치 278.2, 실측치 278.1, C8H10FNO (M-Boc+H+) 155.1, 실측치 155.1.
단계 B: Tert-부틸 (S)-1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸카르바메이트 (256 mg, 1.0 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL)에 용해시키고, 탄산세슘 (391 mg, 1.2 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (0.14 mL, 1.25 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 100℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 실리카겔 (15％-40％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 69 mg의 tert-부틸 (S)-2-((에톡시카르보닐)메톡시)-1-(3-플루오로페닐)에틸카르바메이트를 무색 유리로서 수득하였다. HPLC-MS C17H24FNO5 (M+H+)에 대한 계산치 342.2, 실측치 342.1.
단계 C: 10 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (S)-2-((에톡시카르보닐)메톡시)-1-(3-플루오로페닐)에틸카르바메이트 (69 mg, 0.2 mmol), 디클로로메탄 (1.5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켜 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 테트라히드로푸란 (2 mL)에 용해시키고, 그후 DIEA (0.5 mL) 및 탄산칼륨 (과량)으로 처리하고, 1 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각되면, 반응 용액을 물 (3 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 (40％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 (S)-5-(3-플루오로페닐)모르폴린-3-온 (37 mg, 95％)을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC-MS C10H10FNO2 (M+H+)에 대한 계산치 196.2, 실측치 196.1.
단계 D: 이것은 실시예 39/42에 기재된 방법 (단계 C)에 따라 수행하여 표제 화합물 (53％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 48
(4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 39에 기재된 동일한 방법에 의해 1-((E)-3-(벤질옥시)프로프-1-에닐)-3,5-디플루오로벤젠로부터 무색 오일로서 수득하였다. (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-((벤질옥시)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 (실시예 96)을 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 에탄올:에틸 아세테이트 (1:1) 7 mL에 용해시키고, 탄소상 팔라듐 (10 중량％, 73 mg)으로 처리하였다. 용기를 고무 격막으로 밀봉하고, 수소로 채웠다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 상에서 여과하고, 증발에 의해 건조시키고, 실리카겔 (20-30％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이것을 정치시켜 고체화시켰다.
실시예 49
(4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-(3-히드록시페닐)옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온 (실시예 91)을 디클로로메탄에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 삼브롬화붕소 (1 M 용액, 2.1 당량)로 처리하였다. 10 분 후에, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 (2-5％ 메탄올/디클로로메탄) 상에서 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 52
(4S,5S)-5-((2-(디메틸아미노)에틸아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온
단계 A: (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온 (실시예 91) (130 mg, 0.31 mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고, 트리에틸아민 (TEA, 0.1 mL, 0.62 mmol)으로 처리한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄술포닐 클로라이드 (0.025 mL, 0.32 mmol)를 첨가하고, 30 분 후에, 반응물을 1 M HCl 3 mL로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 후에, 유기물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물 (0.04 mmol)을 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, N,N-디메틸에틸렌 디아민 (0.4 mmol)으로 100℃에서 밤새 처리하였다. 이후, 냉각시킨 용액을 정제용 LC-MS (C-18, 10-90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 64
(4S,5S)-5-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
단계 A: (4S,5R)-메틸 4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트 ((E)-메틸 3-(3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트로부터 실시예 39에 따라 제조함) (11 mmol)를 메탄올 (70 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, NaBH4 (407 mg, 11 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 0.1 M HCl (20 mL)로 켄칭하고, 회전 증발기 상에서 80-90％로 농축시켰다. 이어서, 내용물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이후 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 단계 A로부터의 생성물을 디클로로메탄 (농도 0.2 M로)에 용해시키고, 3,4-디히드로-2H-피란 (1.2 당량) 및 촉매 p-톨루엔술폰산 (0.1 당량)으로 처리하였다. 2 시간 후에 반응물을 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 추출 깔때기에 옮겼다. 유기층을 제거하고, 수성층을 디클로로메탄으로 1회 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 상에서 40％ 에틸 아세테이트/헥산 → 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
단계 C: 반응을 실시예 39 (단계 C)에 기재된 바와 같이, 1-(4-요오도페녹시)-4-클로로벤젠 대신 4-클로로-1-요오도벤젠을 사용하여 수행하였다. 조 생성물을 실리카겔 (30％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 바람직한 생성물을 수득하였다.
단계 D: THP 기를 표준 조건하에 제거하였다 (문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 1999]).
단계 E 및 F: 표제 화합물을 메실화에 이은 1-아세틸피페리진으로의 친핵성 대체에 의해 실시예 52에 기재된 방법을 이용하여 제조함으로써 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 72
(4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄 (1 mL) 중 (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)-옥사졸리딘-2-온 (0.08 mmol) (실시예 64에 기재된 방법에 따라 제조함)을 벤질트리클로로아세티미데이트 (0.09 mmol) 및 촉매 트리플루오로메탄 술폰산으로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 실리카겔 (10-30％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 83
(4S,5R)-3-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-옥사졸리딘-2-온 (실시예 64, 단계 A 및 B로서 제조함) (54 mg, 0.16 mmol)을 스크류 마개를 갖춘 10 mL 반응 용기에 첨가하고, 아세토니트릴 (0.5 mL), 2-(4-클로로페녹시)-5-브로모피라진 (47 mg, 0.16 mmol), 요오드화구리(I) (14 mg, 0.074 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.014 mL, 0.15 mmol) 및 탄산칼륨 (44 mg, 0.32 mmol)으로 채웠다. 용기를 밀봉하고 비우고 질소로 2회 역-충전시킨 다음, 30 분 동안 마이크로파에서 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 여과하고 농축시켜 조 중간체를 얻고, 이것을 즉시 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 과량의 톨루엔술폰산으로 1 시간 동안 처리하였다. 반응물을 트리에틸아민 1 mL로 켄칭한 다음, 농축시켜 건조시키고, 실리카겔 (30％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 84
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 (실시예 72로부터)을 실시예 34에 기재된 바와 같이 (4S,5S)-5-(아지도메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온으로 전환시켰다. 이어서, 아지드 (0.076 mmol)를 t-부탄올:물 (2:1, 0.5 mL)에 용해시키고, 3-플루오로페닐아세틸렌 (0.076 mmol)로 처리한 다음, 황산구리(II) 오수화물 (0.4 mg) 및 나트륨 아스코르베이트 (0.75 mg)로 처리하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 (30％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 87
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((3-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
실시예 73과 마찬가지로 3-페닐-1H-피라졸을 디메틸포름아미드 중 1 당량의 수소화나트륨로 처리한 다음 상응하는 메실레이트 (실시예 52에 기재된 방법을 이용하여 제조됨)을 첨가함으로써 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 88
tert-부틸 (R)-1-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-일)메틸카르바모일)-2-메틸프로필카르바메이트
아세토니트릴 (0.2 mL) 중 Boc-D-발린 (12 mg, 0.06 mmol), HATU (22 mg, 0.06 mmol) 및 DIEA (29 ㎕, 0.16 mmol)의 교반 용액에 아세토니트릴 0.1 mL 중 아민 (20 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. TLC에 의해 완결이 판단될 때까지 반응 혼합물을 3 시간 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 (0-5％ 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 100％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 89
(2R)-N-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-일)메틸)-2-아미노-3-메틸부탄아미드
TFA (20 ㎕)를 디클로로메탄 (1 mL) 중 Boc-아민 (25 mg, 0.04 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 첨가하였다. TLC에 의해 완결이 판단될 때까지 반응물을 30 분 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트으로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. HPLC 정제 (0-90％ 아세토니트릴/물)로 표제 화합물 (11 mg, 53％)을 백색 필름으로서 수득하였다.
실시예 99
(4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(모르폴린-4-카르보닐)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온
무수 아세토니트릴 (0.6 mL) 중 (4S,5R)-모르폴린-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-카르복스아미드 (실시예 39에 기재된 방법에 의해 (E)-1-모르폴리노-3-페닐프로프-2-엔-1-온으로부터 수득함) (131 mg, 0.47 mmol), 요오드화아릴 (155 mg, 0.47 mmol), CuI (14 mg. 0.07 mmol) 및 탄산칼륨 (118 mg, 0.85 mmol)의 용액을 스크류 마개를 갖춘 튜브에서 질소로 퍼징시켰다. 디아민 (15 ㎕, 0.14 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하면서 반응물을 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 짧은 실리카 플러그를 통해 여과하여 농축시켰다. 실리카겔 (0~40％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 101
(4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((페닐티오)메틸)옥사졸리딘-2-온
((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄술포네이트 (0.3 mmol, 실시예 34에 기재된 방법으로 제조함)를 에탄올 (1.5 mL)에 용해시키고, 벤젠티올 (0.6 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 75℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 M HCl로 세척한 다음, 실리카겔 (10~30％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 106
(4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((페닐술포닐)메틸)옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((페닐티오)메틸)옥사졸리딘-2-온 (실시예 101, 0.3 mmol)을 디클로로메탄 (12 mL)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (77％, 1.2 mmol, 4 당량)으로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 중탄산나트륨 용액 및 이어서 나트륨 메타바이술파이트의 용액 (2 ×)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 건조시켰다. 생성물을 실리카겔 (30％ 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 109
(4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(클로로메틸)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
DMF (0.3 mL) 중 메실레이트 (실시예 34에 기재된 방법을 이용하여 제조함) (35 mg, 0.07 mmol)와 트리에틸아민 (0.125 mL, 0.9 mmol)의 용액에 메틸아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (76 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석시킨 후에, 유기물을 1 M HCl, 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. HPLC (0-90％ 아세토니트릴/물)로 정제하여 16 mg (53％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 135
N-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)벤젠술폰아미드
수소화나트륨 (9 mg, 0.21 mmol)을 DMF (1 mL) 중 벤젠술폰아미드 (34 mg, 0.21 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 이 시점에서 메실레이트 ((4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온으로부터) (72 mg 0.18 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 4 시간 동안 교반하면서 반응물을 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. HPLC (0~90％ 아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 12％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 149
(S)-3-[4-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온
단계 A: BBr3 (0.371 mmol, CH2Cl2 중 1 M)을 혼합물에 적가한 경우, CH2Cl2 (1 mL) 중 (S)-3-(4-메톡시-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온 (57 mg, 0.169 mmol, (S)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온 및 1-요오도-4-메톡시-벤젠을 실시예 4와 동일한 조건을 이용하여 제조함)의 용액을 드라이아이스 조에서 -78℃로 냉각시켰다. 상기 첨가 후에, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH (0.5 mL)를 첨가함으로써 반응물을 0℃에서 켄칭하고, 물 (2 mL)로 희석하였다. CH2Cl2 (3 × 2 mL)로 추출한 후에, 합한 유기층을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0~50％)로 정제하여 바람직한 (S)-3-(4-히드록시-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온 (47 mg, 86％)을 수득하였다. HPLC-MS C16H12F3NO3 (M+H+)에 대한 계산치 324.1, 실측치 324.1.
단계 B: DMF (0.5 mL) 중 (S)-3-(4-히드록시-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온 (20 mg, 0.062 mmol), 3,6-디클로로피라다진 (18.5 mg, 0.124 mmol) 및 K2CO3 (17 mg, 0.124 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 80℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (4 mL)로 처리하고, EtOAc (3 × 2 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 농축시키고, 정제용 LC/MS로 정제하여 바람직한 생성물 (S)-3-[4-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 151
(S)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온
단계 A: n-프로판올 (약 100 mL) 중 우레탄 (7.76 g, 87.1 mmol)의 용액에 새로 제조된 NaOH (0.5 M, 174.2 mL, 87.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후에, 1,3-디클로로-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 (8.57 g, 43.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, n-프로판올 (70 mL) 중 3-트리플루오로스티렌 (5.00 g, 29.0 mmol)과 (DHQ)2PHAL (564 mg, 0.72 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 첨가 직후에, 0.5 M NaOH (2 ml) 중 K2OsO4·2H2O (241 mg, 0.72 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 갈색빛 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 황색빛 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시키고, 분별 깔대기에 부었다. EtOAc (3 × 200 ml)로 추출한 후, 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~65％)로 정제하여 바람직한 (S)-[2-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤산 에틸 에스테르 (6.1 g, 75％)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: CH2Cl2 (50 mL) 중 [2-히드록시-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤산 에틸 에스테르 (6.1 g, 22.0 mmol)의 빙냉 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (4.40 g, 23.1 mmol) 및 Et3N (3.11 g, 30.8 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, CH2Cl2 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 세척 컬럼 (실리카겔, 0~45％ EtOAc/헥산)으로 정제하여 바람직한 생성물 (S)-톨루엔-4-술폰산 2-에톡시카르보닐아미노-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 (7.5 g, 79％)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: DMF (70 mL) 중 (S)-톨루엔-4-술폰산 2-에톡시카르보닐아미노-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르 (7.50 g, 17.4 mmol)의 용액에 NaN3 (1.70g, 26.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 2 시간 동안 70℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 대부분의 DMF를 진공하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물 (200 mL)로 처리하고, EtOAc (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 세척 컬럼 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~45％)으로 정제하여 바람직한 생성물 (S)-[2-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤산 에틸 에스테르 (4.6 g, 88％)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 D: EtOH (200 mL) 중 (S)-[2-아지도-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤산 에틸 에스테르 (4.60 g, 15.2 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (약 200 mg)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 탈기시키고, H2로 채우고, 실온에서 H2 하에 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 Pd/C를 제거하고, EtOH (3 × 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 (S)-[2-아미노-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤산 에틸 에스테르 (약 4.0 g, 95％)를 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
상기로부터의 조 (S)-[2-아미노-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤산 에틸 에스테르를 무수 EtOH (100 mL)에 용해시켰다. p-아니스알데히드 (2.07 g, 15.2 mmol)를 용액에 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반한 후에, NaBH4 (0.82 g, 21.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후에, 잔류물을 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시켜 조 (S)-[2-(4-메톡시-벤즈일아미노)-1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-카밤산 에틸 에스테르 (약 6.0 g)를 무색 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
상기로부터 얻어진 조 물질 (6.0 g)을 DMF (75 mL)에 용해시키고, 마이크로파 반응 용기에 옮기고, 마이크로파 반응기에서 15 분 동안 220℃로 가열하였다. 용매 DMF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (200 mL)로 처리하고, EtOAc (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 세척 컬럼 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~85％)으로 정제하여 바람직한 생성물 (S)-1-(4-메톡시-벤질)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (4.7 g, 92％)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 E: DMF (17 mL) 중 (S)-1-(4-메톡시-벤질)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (1.7 g, 4.86 mmol), 4-(4-클로로페녹시)-요오도벤젠, (1.77g, 5.35 mmol), CuI (93 mg, 0.49 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸-시클로헥산-1,2-디아민 (119 mg, 0.97 mmol) 및 K3PO4 (2.06 g, 9.72 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에 16 시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~80％)로 정제하여 바람직한 생성물 (S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-1-(4-메톡시-벤질)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (실시예 154) (2.1 g, 78％)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 F: (S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-1-(4-메톡시-벤질)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (2.1 g, 3.8 mmol)을 TFA (15 mL)로 실온에서 14 시간 동안 처리하였다. 과량의 TFA를 진공하에 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~70％)로 정제하여 바람직한 생성물 (S)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (1.5 g, 91％)을 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 153
(S)-3-[6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온
단계 A: DMF (2 mL) 중 5-브로모-2-플루오로-피리딘 (176 mg, 1.00 mmol)의 용액에 4-클로로페놀 (141 mg, 1.1 mmol) 및 K2CO3 (209 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 85℃로 가열하고, 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~30％)로 정제하여 바람직한 생성물 5-브로모-2-(4-클로로-페녹시)-피리딘 (220 mg, 78％)을 첨가하였다. HPLC-MS C11H7BrClNO (M+H+)에 대한 계산치 283.9, 실측치 283.9.
단계 B: (S)-3-[6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온을 실시예 4와 동일한 조건을 이용하여 (S)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온 및 5-브로모-2-(4-클로로-페녹시)-피리딘으로부터 제조하였다.
실시예 155
(S)-3-[5-(4-클로로-페녹시)-피라진-2-일]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온
단계 A: 디옥산 (22 mL) 중 5-아미노-2-브로모피라진 (2.0 g, 11.5 mmol), 4-클로로페놀 (1.61 g, 12.5 mmol), Cs2CO3 (5.0 g, 15.4 mmol), CuI (0.21 g, 1.1 mmol), N,N-디메틸글리신 (0.11 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2 분위기 하에 2 시간 동안 115℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, EtOAc (2 × 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 추출용 분별 깔대기에 넣었다 (EtOAc, 3 × 100 mL). 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~45％)로 정제하여 바람직한 생성물 5-(4-클로로-페녹시)-피라진-2-일아민 (1.8g, 74％)을 수득하였다. HPLC-MS C10H8ClN3O (M+H+)에 대한 계산치 222.0, 실측치 222.0.
단계 B: DMF (20 mL) 중 5-(4-클로로-페녹시)-피라진-2-일아민 (1.0 g, 4.52 mmol), CuBr (0.65 g, 4.52 mmol) 및 CuBr2 (3.03 g, 13.6 mmol)의 혼합물에 0℃에서 tert-부틸 니트리트 (1.4 g, 13.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 후에, 이것을 0.05 N HCl 수용액 (200 mL)에 붓고, EtOAc (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~30％)로 정제하여 바람직한 생성물 2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-피라진 (1.2 g, 93％)을 황색빛 결정으로서 수득하였다. HPLC-MS C10H6BrClN2O (M+H+)에 대한 계산치 284.9, 실측치 284.9.
단계 C: (S)-3-[5-(4-클로로-페녹시)-피라진-2-일]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온을 4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온 및 2-브로모-5-(4-클로로-페녹시)-피라진으로부터 실시예 4와 동일한 조건을 이용하여 제조하였다.
실시예 163
(S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-1-(2-메탄술포닐-에틸)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온
무수 DMF (20 mL) 중 (S)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (1.5 g, 3.47 mmol)의 용액을 NaH (194 mg, 광유 중 60％, 4.86 mmol)를 상기 용액에 부분씩 첨가하면서 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 상기 첨가 후에, DMF (5 mL) 중 비닐 메틸술폰 (736 mg, 6.94 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하면서 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10％ NH4Cl 수용액 (약 300 mL)에 붓고, EtOAc (3 × 100)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~100％)로 정제하여 출발 물질 (S)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (약 300 mg)을 회수하면서 바람직한 생성물 (S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-1-(2-메탄술포닐-에틸)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (1.18 g, 63％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 164
(S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드
단계 A: 무수 CH2Cl2 (3 mL) 중 2-클로로-에탄술포닐 클로라이드 (223 mg, 1.37 mmol)의 용액에 0℃에서 비스-(4-메톡시-벤질)-아민 (370 mg, 1.44 mmol)에 이어 Et3N (304 mg, 3.01 mmol)을 첨가하였다. 상기 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, CH2Cl2 (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~30％)로 정제하여 바람직한 생성물 N,N-비스(4-메톡시벤질)에텐술폰아미드 (300 mg, 63％)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄술폰아미드를 실시예 163에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다. HPLC-MS C40H37ClF3N3O6S (M+H+)에 대한 계산치 780.2, 실측치 780.2.
단계 C: TFA (30 mL) 중 (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄술폰아미드 (2.2 g, 2.82 mmol)의 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 과량의 TFA를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~90％)로 정제하여 바람직한 생성물 (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드 (1.2 g, 83％)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 165
2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)아세트산
EtOH (0.5 mL) 중 에틸 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)아세테이트 (12.0 mg, 0.023 mmol)의 용액에 1 N NaOH 수용액 (115 ㎕, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-MS C26H22ClF3N2O4 (M+H+)에 대한 계산치 491.1, 실측치 491.1.
실시예 166
1-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온
DMF (1.0 mL) 중 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-1-일)아세토니트릴 (21.8 mg, 0.046 mmol)의 용액에 NaN3 (60 mg, 0.92 mmol) 및 NH4Cl (49 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 15 분 동안 220℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 용매를 제거한 후, 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 167
2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-프로필아세트아미드
DMF (0.5 mL) 중 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-1-일)아세트산 (16.0 mg, 0.0326 mmol), HATU (18.6 mg, 0.0489 mmol) 및 iPr2NEt (17.0 ㎕, 0.0978 mmol)의 용액에 프로필아민 (5.36 ㎕, 0.0652 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-MS C27H25ClF3N3O3 (M+H+)에 대한 계산치 532.2, 실측치 532.2.
실시예 169
2-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-1-일)아세트아미도)아세트산
tert-부틸 2-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-1-일)아세트아미도)아세테이트 (20.0 mg, 0.0332 mmol)를 DCM (0.4 mL)과 TFA (0.4 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC-MS C26H21ClF3N3O5 (M+H+)에 대한 계산치 548.1, 실측치 548.1.
실시예 172
3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온
단계 A: DMF (3.5 mL) 중 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온 (300 mg, 0.69 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (광유 중 60％ 분산액, 33.3 mg, 0.83 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후에, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (208 ㎕, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, H2O (40 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후에, 조 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 단계 A로부터의 조 생성물을 MeOH (3.5 mL)에 용해시키고, p-TSA (6.6 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (40~90％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (271 mg, 2 단계로 82％)을 무색 오일-유사 생성물로서 수득하였다.
실시예 173
1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-이민
단계 A: 아세트산 중 30 wt％ HBr (3.5 mL) 중 N-(2-(4-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 (358 mg, 0.638 mmol)와 페놀 (180 mg, 1.92 mmol)의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 대부분의 용매를 진공하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 저온 포화 NaHCO3 수용액 (40 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 N1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1,2-디아민 (128 mg, 49％ 수율)을 연 황색 오일-유사 생성물로서 수득하였다.
단계 B: EtOH (0.5 mL) 중 N1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1,2-디아민 (20.0 mg, 0.0492 mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드 (6.2 mg, 0.0590 mmol) 및 TEA (8.22 ㎕, 0.0590 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 174
1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-티온
EtOH (2.0 mL) 중 N1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1,2-디아민 (127 mg, 0.312 mmol)의 용액에 CS2 (188 ㎕, 3.12 mmol) 및 iPr2NEt (272 ㎕, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0~40％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (95.9 mg, 69％ 수율)을 백색 고체 생성물로서 수득하였다; HPLC-MS C22H16ClF3N2OS (M+H+)에 대한 계산치 449.1, 실측치 449.1.
실시예 175
2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트
DCM (3.5 mL) 중 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온 (340 mg, 0.713 mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl (111 ㎕, 1.43 mmol) 및 TEA (199 ㎕, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 H2O (40 mL)에 용해시키고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (20~70％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (337 mg, 85％ 수율)을 무색 오일-유사 생성물로서 수득하였다; HPLC-MS C25H22ClF3N2O5S (M+H+)에 대한 계산치 555.1, 실측치 555.1.
실시예 176
1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온 옥심
단계 A: MeOH (0.5 mL) 중 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-티온 (10.0 mg, 0.0223 mmol)의 용액에 MeI (6.94 ㎕, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 후에 용매를 제거하였다. 조 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-(메틸티오)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다; HPLC-MS C23H18ClF3N2OS (M+H+)에 대한 계산치 463.1, 실측치 463.1.
단계 B: MeOH (0.5 mL) 중 이전 단계로부터의 조 생성물의 용액에 NH2OH·HCl (7.7 mg, 0.111 mmol) 및 K2CO3 (15.4 mg, 0.111 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 가열한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC-MS C22H17ClF3N3O2 (M+H+)에 대한 계산치 448.1, 실측치 448.1.
실시예 177
3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온
MeOH (0.3 mL) 중 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트 (10.0 mg, 0.0180 mmol)의 용액 60℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거한 후 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
실시예 178
3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(2-히드록시에틸아미노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)이미다졸리딘-2-온
THF (0.3 mL) 중 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트 (12.0 mg, 0.0216 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올 (6.53 ㎕, 0.108 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC-MS C26H25ClF3N3O3 (M+H+)에 대한 계산치 520.2, 실측치 520.2.
실시예 181
2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸 카르바메이트
DCM (0.3 mL) 중 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온 (10.0 mg, 0.021 mmol)의 용액에 나트륨 시아네이트 (5.5 mg, 0.084 mmol) 및 TFA (6.46 ㎕, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC-MS C25H21ClF3N3O4 (M+H+)에 대한 계산치 520.1, 실측치 520.1.
실시예 184
3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온
tert-부틸 4-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.023 mmol)를 DCM (0.2 mL)과 TFA (0.2 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC-MS C28H28ClF3N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 545.2, 실측치 545.2.
실시예 185
(4R,5S)-메틸 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-5-페닐이미다졸리딘-4-카르복실레이트
단계 A: (2S,3R)-에틸 2-히드록시-3-(4-메틸페닐술폰아미도)-3-페닐프로파노에이트를 에틸 신나메이트로부터 문헌 [Li, G.; Chang, H.-T.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 451]에 기재된 샤프리스(Sharpless) 비대칭 아미노히드록실화 (AA) 조건을 이용하여 합성하였다.
단계 B: (2R,3R)-에틸 3-페닐-1-토실아지리딘-2-카르복실레이트를 (2S,3R)-에틸 2-히드록시-3-(4-메틸페닐술폰아미도)-3-페닐프로파노에이트로부터 문헌 [Rubin, A. E.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2637]에 기재된 시클로탈수 조건을 이용하여 합성하였다.
단계 C 및 D: (4R,5S)-에틸 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-5-페닐-3-토실이미다졸리딘-4-카르복실레이트를 (2R,3R)-에틸 3-페닐-1-토실아지리딘-2-카르복실레이트로부터 실시예 7, 단계 B 및 C에 기재된 조건을 이용하여 합성하였다.
단계 E: MeOH (0.5 mL) 중 (4R,5S)-에틸 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-5-페닐-3-토실이미다졸리딘-4-카르복실레이트 (15.0 mg, 0.025 mmol)의 용액에 마그네슘 분말 (6.2 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
실시예 190
3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-메톡시페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온
1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온 (20.0 mg, 0.0462 mmol), 4-요오도아니솔 (13.0 mg, 0.0554 mmol), K3PO4 (19.6 mg, 0.0924 mmol) 및 촉매량의 CuI로 채운 반응 튜브에 질소로 퍼징시켰다. 1,4-디옥산 (0.5 mL) 및 촉매량의 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산을 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC-MS C29H22ClF3N2O3 (M+H+)에 대한 계산치 539.1, 실측치 539.1.
실시예 194
1-(2-아미노에틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온
2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트 (85.0 mg, 0.153 mmol)를 iPrOH (0.5 mL)와 진한 암모니아 수용액 (0.5 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O (10 mL)에 용해시키고, EtOAc (3 × 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 조질 표제 화합물 (69.7 mg, 96％ 수율)을 무색 오일-유사 생성물로서 수득하였다; HPLC-MS C24H21ClF3N3O2 (M+H+)에 대한 계산치 476.1, 실측치 476.1.
실시예 201
(S)-N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-토실-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드
단계 A: (R)-벤질 2-히드록시-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸카르바메이트를 3-(트리플루오로메틸)스티렌으로부터 문헌 [Li, G.; Angert, H. H.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2813]에 기재된 샤프리스 비대칭 아미노히드록실화 (AA) 조건을 이용하여 백색 고체 생성물로서 수득하였다 (35％ 수율);
단계 B: MeOH (100 mL) 중 (R)-벤질 2-히드록시-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸카르바메이트 (4.54 g, 13.4 mmol)의 용액에 10 wt％ Pd/C (454 mg)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (풍선) 하에 1.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 증발시켜 조 (R)-2-아미노-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄올 (2.70 g, 98％ 수율)을 백색 고체 생성물로서 수득하였다;
단계 C: 1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 단계 B로부터의 조 생성물 (1.11 g, 5.45 mmol)의 용액에 0℃에서 K2CO3 (2.26 g, 16.4 mmol) 및 TsCl (2.60 g, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시점에서 반응이 이루어지지 않으면, 추가의 K2CO3 (0.75 g, 5.45 mmol) 및 TsCl (1.04 g, 5.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 또다른 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 저온 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)에 용해시키고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (0~35％ EtOAc/헥산)로 정제하여 (R)-1-토실-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아지리딘 (1.74 g, 94％ 수율)을 수득하였다;
단계 D: Et2O (6.6 mL) 중 단계 C로부터의 아지리딘 생성물 (1.13 g, 3.31 mmol)의 용액에 4-(4-클로로페녹시)아닐린 (0.73 g, 3.31 mmol) 및 LiClO4 (176 mg, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 조 (S)-N-(2-(4-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-2-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E: 단계 D로부터의 조 생성물을 DMF (16.5 mL)에 용해시켰다. 시아노겐 브로마이드 (1.75 g, 16.6 mmol) 및 K2CO3 (2.29 g, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O (160 mL)에 용해시키고, EtOAc (3 × 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다.
이어서, 잔류물을 1,4-디옥산 (16.5 mL)에 용해시켰다. 시아노겐 브로마이드 (1.75 g, 16.6 mmol) 및 K2CO3 (2.29 g, 16.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O (160 mL)에 용해시키고, EtOAc (3 × 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (10~40％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.06 g, 2 단계 동안 52％ 수율)을 담황색 고체 생성물로서 수득하였다;
실시예 203
(S)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드
MeOH (17 mL) 중 (S)-N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-토실-4-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드 (1.06 g, 1.73 mmol)의 용액에 마그네슘 분말 (0.42 g, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (150 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 × 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (20~70％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.62 g, 78％ 수율)을 백색 고체 생성물로서 수득하였다;
실시예 208
(S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-(메틸술포닐)프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온
단계 A: THF (20 mL) 중 (S)-3-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로필 메탄술포네이트 (2.22 g, 3.90 mmol)의 용액에 NaSCH3 (0.55 g, 7.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O (100 mL)에 용해시키고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제 및 용매를 제거한 후에, 조 (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-(메틸티오)프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 단계 A로부터의 조 생성물을 DCM (40 mL)에 용해시키고, m-CPBA (77％, 2.62 g, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (40~90％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.47 g, 2 단계 동안 68％ 수율)을 무색 오일-유사 생성물로서 수득하였다;
실시예 215
(R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-페닐피롤리딘-2-온
단계 A (방법 1, 표준 부흐발트(Buchwald) 커플링 조건을 이용함): 스크류 마개를 갖춘 10 mL 반응 튜브에 5-페닐피롤리딘-2-온 (26.8 mg, 0.166 mmol), 1-(4-요오도페녹시)-4-클로로벤젠 (66 mg, 0.199 mmol, 1.2 당량), 요오드화구리 (6.3 mg, 0.033 mmol, 0.2 당량), K3PO4 (70.6 mg, 0.333 mmol, 2.0 당량), 트랜스-시클로헥산-1,2-디아민 (3.8 mg, 0.033 mmol, 0.2 당량) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 채웠다. 상기 시스템을 아르곤으로 탈기시킨 다음, 밀봉하고, 110℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제 (헥산 중 0-33％ 에틸 아세테이트)하여 1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-페닐피롤리딘-2-온 (30.0 mg, 50％)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
단계 A (방법 2, 염기로서 CsF를 사용함): 스크류 마개를 갖춘 10 mL 반응 튜브에 5-페닐피롤리딘-2-온 (80.5 mg, 0.5 mmol), 1-(4-요오도페녹시)-4-클로로벤젠 (248 mg, 0.75 mmol, 1.5 당량), 요오드화구리 (5.0 mg, 0.025 mmol, 0.05 당량), CsF (189 mg, 1.25 mmol, 2.5 당량), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (5.5 ㎕, 0.05 mmol, 0.1 당량) 및 에틸 아세테이트 (1 mL)를 채웠다. 상기 시스템을 아르곤으로 탈기시킨 다음, 밀봉하고, 20 시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제 (헥산 중 0-33％ 에틸 아세테이트)하여 1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-페닐피롤리딘-2-온 (182 mg, 100％)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 이어서, 단계 A에서 얻어진 생성물을 키랄 HPLC에 적용하여 (R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-페닐피롤리딘-2-온을 무색 오일로서 그의 (S)-거울상이성질체와 함께 수득하였다.
실시예 221
(R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온
단계 A: 500 mL 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 카르바메이트 (5.42 g, 46.0 mmol) 및 n-PrOH (48 mL)를 채웠다. 이 교반 용액에 NaOH의 수용액 (1.84 g, 75 mL의 H2O 중 46.0 mmol)에 이어 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인 (4.54 g, 23.0 mmol)을 신선하게 첨가하였다. 5 분 후에, n-PrOH (42 mL) 중 (DHQ)2PHAL (584 mg, 0.75 mmol, 5 mol％)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 3-트리플루오로메틸스티렌 (2.58 g, 15.0 mmol, 60 mL의 n-PrOH 중에 용해시킴)에 이어 K2OsO2(OH)4 (221 mg, 0.6 mmol, 4 mol％)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 반응물을 아황산나트륨 (4.41 g, 35.0 mmol)을 첨가함으로써 켄칭하고, 1 시간 동안 교반하였다. 대부분의 n-PrOH를 증발 제거하고, 수용액을 에틸 아세테이트 (4 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 실리카겔 상에서 정제 (용리액: 헥산 중 0-33％ 에틸 아세테이트)하여 tert-부틸 (S)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시에틸카르바메이트 (2.42 g, 53％)를 무색 오일로서 수득하였다. HPLC-MS C9H11F3NO (M-Boc+H+)에 대한 계산치 206.07, 실측치 206.10.
단계 B: tert-부틸 (S)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-히드록시에틸카르바메이트 (4.83 g, 15.8 mmol)를 아세톤 (120 mL)에 용해시키고, 5％ NaHCO3 수용액 (42 mL)을 첨가하였다. 상기 자기 교반된 불균일 혼합물을 0℃로 냉각시키고, KBr (0.192 g, 1.62 mmol) 및 TEMPO (2.61 g, 16.8 mmol)로 순서대로 처리하였다. 이어서, 나트륨 하이포클로라이드 (4-6％, 39 mL, 약 20 mmol)를 15 분의 기간에 걸쳐 적가하면서, 혼합물을 격렬하게 교반하고 0℃에서 유지하였다. 1 시간 후, 추가의 나트륨 하이포클로라이드 (7.8 mL, 약 4 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 추가 1 시간 동안 계속 교반한 다음, 5％ NaHCO3 용액 (60 mL)을 첨가하였다. 아세톤을 회전 증발기 상에서 제거하는 경우, 생성된 수성층을 에테르로 2회 세척하여 TEMPO 불순물을 제거하고, 10％ 시트르산을 사용하여 pH 6까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (4 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 순수한 산 (4.62 g, 91％)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 단계 B에서 얻어진 N-Boc-보호된 아미노산 (2.0 g, 6.26 mmol)을 DCM (30 mL) 중 멜드럼(Meldrum) 산 (0.97 g, 6.89 mmol) 및 DMAP (1.23 g, 10.01 mmol)과 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃ 미만으로 냉각시키고, DCM (15 mL) 중 DCC (1.56 g, 7.51 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, < 0℃에서 밤새 두었다. 여과하여 디시클로헥실우레아를 제거한 후에 반응 혼합물을 5％ KHSO4 (4 × 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4와 함께 냉장고에서 건조시켰다. 여과하고, 생성된 용액을 특징화 또는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 D: 단계 C로부터 얻은 용액을 0℃ 미만으로 냉각시키고, AcOH (4.13 g, 68.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 30 분에 걸쳐 교반하면서 NaBH4를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 6 시간 동안 교반한 다음, 이것을 < 0℃에서 밤새 방치하였다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 (3 × 20 mL) 및 물 (2 × 20 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 건조시킨 다음, 실리카겔 (헥산 중 0-40％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 tert-부틸 (R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)에틸카르바메이트 (1.76 g, 2 단계 동안 65％ 총 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS C20H24F3NO6 (M+Na+)에 대한 계산치 454.16, 실측치 453.80.
단계 E: tert-부틸 (R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일)에틸카르바메이트 (520 mg, 1.21 mmol)와 톨루엔 (15 mL)의 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 농축시켜 (5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산을 무색 오일로서 수득하였다. 이 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. HPLC-MS C12H10F3NO3 (M-Boc+H+)에 대한 계산치 274.06, 실측치 274.10.
단계 F: 단계 E에서 수득된 (5R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (약 1.21 mmol)과 DCM 중 30％ TFA (6 mL)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (120 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 (R)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온 (278 mg, 2 단계 동안 100％ 총 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 이 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. HPLC-MS C11H10F3NO (M+H+)에 대한 계산치 230.07, 실측치 230.00.
단계 G: 스크류 마개를 갖춘 10 mL 반응 튜브에 (R)-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온 (90 mg, 0.39 mmol) 및 1,4-디옥산 (3 mL)을 채웠다. 이어서, 1-(4-요오도페녹시)-4-클로로벤젠 (157 mg, 0.47 mmol)을 첨가한 다음, 요오드화구리 (15 mg, 0.078 mmol), N,N'-1,2-트랜스-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (11.2 mg, 0.078 mmol) 및 K3PO4 (167 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 아르곤으로 탈기시킨 다음, 밀봉하고, 28 시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 (헥산 중 0-30％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 (R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온 (102 mg, 60％)을 연황색 오일로서 수득하였다.
실시예 222
(R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘
(R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온 (6.4 mg, 0.015 mmol), THF (0.5 mL) 및 9-BBN (헥산 중 0.5 M, 0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 0~30％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물 (5.1 mg, 82％)을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC-MS C23H19ClF3NO (M+H+)에 대한 계산치 418.11, 실측치 418.10.
실시예 228
(R)-5-[3-(2-히드록시에톡시)페닐]-1-[5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일]피롤리딘-2-온
단계 A: 자기 교반 막대가 장착된 스크류-캡핑된 튜브에 m-아니스알데히드 (3.04 mL, 25 mmol), 메틸 아크릴레이트 (4.50 mL, 50 mmol), (PPh3)3RhCl (1.16 g, 1.25 mmol), 2-아미노-3-피콜린 (1.06 mL, 10 mmol) 및 벤조산 (702 mg, 5 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 130℃에서 3 일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 이어서, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 10~30％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 메틸 4-(3-메톡시페닐)-4-옥소부타노에이트 (5.02 g, 90％)를 맑은 적갈색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 자기 교반 막대가 장착된, 건조시킨 25 mL 둥근-바닥 플라스크를 질소 기류 하에 실온으로 냉각시켰다. 여기에 (-)-DIP-클로라이드 (6.76 mmol, 2.17 g, 1.2 당량) 및 THF (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 -25℃로 냉각시킨 다음, 메틸 4-(3-메톡시페닐)-4-옥소부타노에이트 (5.63 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 -20℃ 내지 -30℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 이어서, 디에탄올아민 (12.39 mmol, 2.2 당량)을 -20℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 0-33％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 (S)-메틸 4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)부타노에이트 (985 mg, 79％; 회수된 출발 물질을 기준으로 > 95％)를 맑은 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: (S)-메틸 4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)부타노에이트 (985 mg)를 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (약 4 방울)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하여 락톤화를 완결시켰다. 반응물을 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 827 mg (100％)의 (S)-디히드로-5-(3-메톡시페닐)푸란-2(3H)-온을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 무수 CH2Cl2 (1.5 mL) 중 5-(4-클로로페녹시)피라진-2-아민 (149 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아르곤 하에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.0 N 용액 0.335 mL, 0.67 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, CH2Cl2 (1.5 mL) 중 (S)-디히드로-5-(3-메톡시페닐)푸란-2(3H)-온 (107 mg, 0.555 mmol)을 서서히 첨가하고, 주위 온도에서 3 일 동안 계속 교반하였다. 반응물을 10％ 수성 시트르산 (0.5 mL)으로 0℃에서 조심스럽게 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3×10 mL)로 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 0-75％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 (S)-N-[5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일]-4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)부탄아미드 (230 mg, 100％)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 E: 트리-n-부틸포스핀 (0.178 mL, 0.72 mmol)을 실온에서 무수 THF (1.5 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (167 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, THF (1.5 mL) 중 (S)-N-[5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일]-4-히드록시-4-(3-메톡시페닐)부탄아미드 (194 mg, 0.47 mmol)의 용액에 0℃에서 및 아르곤 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 0-33％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 (R)-1-[5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일]-5-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온 (130 mg, 70％)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 F: (R)-1-[5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일]-5-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온 (286 mg, 0.72 mmol), DCM (10 mL) 및 BBr3 (DCM 중 1 M, 4 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (120 mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후에, 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 0-33％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 (R)-1-[5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일]-5-(3-히드록시페닐)피롤리딘-2-온 (276 mg, 100％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS C20H16ClN3O3 (M+H+)에 대한 계산치 382.09, 실측치 382.10.
단계 G: (R)-1-[5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일]-5-(3-히드록시페닐)피롤리딘-2-온 (276 mg, 0.72 mmol), 아세톤 (9 mL), K2CO3 (996 mg, 7.2 mmol) 및 2-요오도에탄올 (1.86 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 70℃에서 65 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아세톤을 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (120 mL)에 용해시키고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 0~50％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물 (215 mg, 70％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 243 및 실시예 244
(3R,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(메틸술포닐)에틸]피롤리딘-2-온 ＆ (3S,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(메틸술포닐)에틸]피롤리딘-2-온
단계 A: THF (1 mL) 중 (R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온 (67 mg, 0.155 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, LiHMDS (0.31 mL, THF 중 1.0 M, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 용액을 0℃에서 45 분 동안 더 교반하였다. 이어서, 요오드화알릴 (52 mg, 0.31 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 및 45 분 동안 교반한 다음, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (0.2 mL)으로 켄칭하였다. THF를 증발로 제거한 다음, 잔류물을 CH2Cl2 (40 mL)에 용해시키고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 후에, 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 0-50％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 (3S,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3-알릴-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온 (58.5 mg, 80％) 및 그의 (3R)-부분입체이성질체 (6.5 mg, 9％)를 무색 오일로서 수득하였다. HPLC-MS C26H21ClF3NO2 (M+H+)에 대한 계산치 472.12, 실측치 472.10.
단계 B: (3S,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3-알릴-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온 (56 mg, 0.119 mmol)을 CH2Cl2-MeOH의 2:1 혼합물 3 mL에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 청색이 유지될 때까지 오존을 용액을 통해 버블링시킨 다음, 이것이 투명해질 때까지 질소를 버블링시켰다. NaBH4 (2.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 대부분의 용매를 진공하에 증발에 의해 제거하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (5×10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 0~55％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 (3R,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온 (51 mg, 89％)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: DCM (2 mL) 중 (3R,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온 (50 mg, 0.105 mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl (26 ㎕) 및 TEA (50 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 0-50％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 2-{(3R,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소피롤리딘-3-일}에틸 메탄술포네이트 (54.3 mg, 93％)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 D: THF (2 mL) 중 2-{(3R,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소피롤리딘-3-일}에틸 메탄술포네이트 (54.3 mg, 0.098 mmol)의 용액에 NaSMe (과량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반한 후에 용매를 제거하였다. 조 (3R,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(메틸티오)에틸]피롤리딘-2-온을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E: 단계 D로부터의 조 생성물을 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시키고, m-CPBA (77％, 과량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (60 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 (헥산 중 0~75％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 (3R,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(메틸술포닐)에틸]피롤리딘-2-온 (33 mg, 2 단계 동안 63％)을 무색 오일로서
및 (3S,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(메틸-술포닐)에틸]피롤리딘-2-온 (15 mg, 2 단계 동안 28％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 254
(3S,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-(메틸술포닐)프로필]피롤리딘-2-온
단계 A: 무수 THF (1 mL) 중 (3S,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3-알릴-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온 (61.5 mg, 0.13 mmol)의 용액에 0℃에서 및 아르곤 하에 9-BBN 용액 (0.57 mL, 헥산 중 0.5 M)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 및 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3 M NaOH (0.3 mL)로 처리하였다. 0℃에서 35％ H2O2 (0.3 mL)를 서서히 첨가하여 산화를 수행하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 및 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 붓고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 0-50％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 (3S,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-온 (64 mg, 100％)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: DCM (3 mL) 중 (3S,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-온 (34 mg, 0.070 mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl (50 ㎕) 및 TEA (100 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 (헥산 중 0-50％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 3-{(3S,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소피롤리딘-3-일}프로필 메탄술포네이트 (39.1 mg, 99％)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: THF (1 mL) 중 3-{(3S,5R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-옥소피롤리딘-3-일}프로필 메탄술포네이트 (39.1 mg, 0.069 mmol)의 용액에 NaSMe (과량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후에 용매를 제거하였다. 이어서, 조 생성물을 CH2Cl2 (1 mL)에 용해시키고, m-CPBA (77％, 과량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (60 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 (헥산 중 0~75％ 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 표제 화합물 (33.1 mg, 87％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 269
(S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온
문헌 [Org Lett 2003, 5(21), 3799] 참조. 격막을 함유한 스크류 마개를 갖춘 작은 반응 튜브에 (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-옥사졸리딘-2-온 (0.06 mmol)을 채우고, 2-브로모피라진 (0.076 mmol), CuI (0.04 mmol), N,N-디메틸글리신 (0.04 mmol), Cs2CO3 (0.13 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL)을 120℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 와트만(Whatman) 0.42 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (C-18, 10-90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하였다.
상기 과정은 또한 실시예 278, 실시예 292, 실시예 297, 실시예 300-303, 및 실시예 305-306의 제조에도 적용되었다. 스펙트럼 데이타에 대한 표를 참조한다.
실시예 270
(S)-메틸 5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드-2-카르복실레이트
단계 1: 무수 둥근 바닥 플라스크에 [2-히드록시-1-(3-메톡시-페닐)에틸]-카밤산 벤질 에스테르 (300 mg, 1 mmol), 1-(4-클로로페녹시)-4-요오도벤젠 (330 mg, 1 mmol), K3PO4 (210 mg), 1,2-시클로헥산디아민 (15 ㎕) 및 CuI (20 mg), 및 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 비우고, 질소로 3 시간 동안 역-충전시켰다. 반응 혼합물을 110℃로 7 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 1 N HCl 및 염수로 세척한 후에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/Hex: 1/2)로 정제하여 3-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-4-(3-메톡시페닐)-옥사졸리딘-2-온 (304 mg)을 수득하였다.
단계 2: NaOH/MeOH 3 mL (10％, w/w) 중 단계 1로부터의 생성물 (293 mg)의 용액을 6 시간 동안 60℃로 가열한 다음, 이후 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 ml)에 용해시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/Hex: 1/1)로 정제하여 2-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐아미노]-2-(3-메톡시-페닐)-에탄올 (202 mg)을 수득하였다.
단계 3: THF 10 ml 중 단계 2 생성물 (185 mg)의 용액을 THF 3 mL 중 부르게스(Burgess) 시약 (310 mg, 2.5 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. DCM (30 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 이것을 1 N HCl, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/Hex: 1/1)로 정제하여 208 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
문헌 [K. C. Nicolaou et al Angew.Chem Int. Ed. 2002, 41, 3806] 참조.
실시예 271
(S)-2-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드
MeOH/20％NaOH-H2O/THF (2/1/1) 중 (S)-메틸 5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥사이드-2-카르복실레이트 (24 mg)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 중성화시키고, EtOAc (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다. 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/Hex: 1:1)로 정제하여 17 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
일반적인 과정 1
(S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)옥사졸리딘-2-온과 보론산의 O-아릴화를 위한 일반적인 방법. O-아릴화과 보론산에 대한 참조: 문헌 [Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933-2936]. 격막 캡 튜브에 무수 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 (1 mL) 중 4Å 분말 분자체, 페놀 (0.10 mmol, 1 당량), 페닐 보론산 (2 당량), Cu(OAc)2 (2 당량), 트리에틸아민 또는 피리딘 (5 당량)을 배합하였다. 혼합물을 18-42 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 와트만 0.42 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 정제용 LC-MS 정제 (C-18, 10-90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 272
(S)-4-(3-(m-톨릴옥시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 3-메틸페닐보론산과의 일반적인 O-아릴화 과정에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-MS C22H18ClNO3 (M+H+)에 대한 계산치: 380.1, 실측치 380.1.
상기 O-아릴화 과정을 실시예 273, 실시예 274, 실시예 275, 및 실시예 304의 제조에 대해 적용하였다. 스펙트럼 데이타에 대한 표를 참조한다.
실시예 276
(S)-4-(3-(2-시아노페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온
(S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)옥사졸리딘-2-온 (0.07 mmol)에 DMSO (1 mL) 중 K2CO3 (0.14 mmol) 및 2-플루오로벤조니트릴 (0.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 (2×)로 탈기시키고, 80℃에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 와트만 0.42 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 정제용 LC-MS (C-18, 10-90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하였다. HPLC-MS C22H15ClN2O3 (M+H+)에 대한 계산치: 391.1, 실측치 391.0.
실시예 279
(S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온
(S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)옥사졸리딘-2-온 (0.05 mmol)에 DMF (1 mL) 중 Cs2CO3 (0.1 mmol) 및 2-클로로피리미딘 (0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 와트만 0.42 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (C-18, 10-90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하였다. HPLC-MS 에 대한 계산치 C19H14ClN3O3 (M+H+): 368.0, 실측치 368.0.
동일한 과정을 실시예 299의 제조에 대해 적용하였다. 스펙트럼 데이타에 대한 표를 참조한다.
실시예 280
(S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-에톡시페닐)옥사졸리딘-2-온
DMF (0.5 mL) 중 (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)옥사졸리딘-2-온 (0.07 mmol), K2CO3 (0.37 mmol)에 요오도에탄 (0.14 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 와트만 0.42 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (C-18, 10-90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하였다. HPLC-MS C17H16ClNO3 (M+H+)에 대한 계산치: 318.1, 실측치 318.0.
상기 과정을 실시예 281 (LDN547), 실시예 282 (LDN548), 실시예 283, 실시예 284 및 실시예 285의 제조에 대해 적용하였다. 구조 및 스펙트럼 데이타에 대한 표를 참조한다.
실시예 288
1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(벤질옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온
단계 1: α-아미노 니트릴 합성을 위한 참조: 문헌 [Synlett, 2005, 8, 1325]. 3-벤질옥시벤즈알데히드 (5 g, 23.6 mmol), 4-아미노-4-클로로디페닐 에테르 (5.7 g, 25.9 mmol), 요오드 (120 mg, 0.47 mmol) 및 트리메틸실릴시아니드 (3.8 mL, 28.3 mmol)의 메탄올 용액 (50 mL)을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트/헥산 (1:4)으로 헹구어 약 7 g (67％)의 2-(4-(4-클로로페녹시)페닐아미노)-2-(3-(벤질옥시)페닐)아세토니트릴을 담갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에테르 중 단계 1로부터의 α-아미노 니트릴 (3 g, 6.8 mmol)의 현탁을 -78℃로 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수소화물 (에테르 중 1.0 M 용액, 27.2 mmol)로 서서히 첨가함으로써 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온이 되도록 하였다. 완료에 따라, 물 500 ㎕를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트층을 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (IPA/메탄올/디클로로메탄 0.1:1:9 중 7 N NH3으로 용출함)로 정제하여 1.5 g의 4-(4-클로로페녹시)-N-(2-아미노-1-(3-(벤질옥시)페닐)에틸)벤젠아민 (50％)을 오일성 갈색빛 발포체로서 수득하였다.
단계 3: THF (20 mL) 중 단계 2로부터의 디아민 (440 mg, 0.98 mmol)과 트리에틸아민 (330 ㎕, 2.4 mmol)에 THF 중 트리포스겐 (180 mg, 0.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 혼합물을 물로 켄칭하고, THF를 증발로 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기물을 증발시켜 고체를 얻고, 이것을 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과하고, 40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여 279 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 여과물을 정제하여 추가의 127 mg의 생성물 (합친 수율, 88％)을 수득하였다. HPLC-MS C28H23ClN2O3 (M+H+)에 대한 계산치: 471.1, 실측치 471.1.
실시예 289
3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(벤질옥시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온
DMF 5 mL 중 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(벤질옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온 (실시예 288) (200 mg, 0.42 mmol)에 수소화나트륨 (19 mg, 0.47 mmol)에 이어 메틸 비닐 술폰 (41 ㎕, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후에, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 171 mg (71％)의 표제 화합물을 수득하였다. HPLC-MS C31H29ClN2O5S (M+H+)에 대한 계산치: 577.2, 실측치 577.2.
실시예 290
3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-히드록시페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온
메탄올/에틸 아세테이트 (1:3) 중 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(벤질옥시)페닐)-1-(2-(메틸술폰-일)에틸)이미다졸리딘-2-온 (실시예 289) (200 mg, 0.35 mmol)에 Pd/C 20 mg을 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 30 분 동안 교반하였다. 셀라이트층을 통해 여과하고 증발시켜 178 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 291
3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 290의 화합물 및 2-브로모피리딘으로부터 실시예 269에 기재된 바와 같이 제조하였다. HPLC-MS C29H26ClN3O5S (M+H+)에 대한 계산치: 564.0, 실측치 564.0.
실시예 293
4-(3-(2-시아노페녹시)페닐)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 290의 화합물 및 2-플루오로벤조니트릴로부터 실시예 276에 기재된 바와 같이 제조하였다.
동일한 과정을 실시예 298의 제조에 대해 적용하였다. 스펙트럼 데이타에 대한 표를 참조한다.
실시예 294
5-(3-(벤질옥시)페닐)-1-(4-클로로페닐)이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 4-아미노-4-클로로디페닐 에테르를 4-클로로아닐린으로 대체하여 실시예 288에 기재된 바와 같이 제조하였다. HPLC-MS C22H19ClN2O2 (M+H+)에 대한 계산치: 379.1, 실측치 379.1.
실시예 295
4-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 294의 화합물로부터 실시예 289에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. HPLC-MS C25H25ClN2O4S (M+H+)에 대한 계산치: 485.1, 실측치 485.1.
실시예 296
3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 295의 화합물로부터 실시예 290에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다. HPLC-MS C18H19ClN2O4S (M+H+)에 대한 계산치: 395.1, 실측치 395.1.
실시예 307
(4S,5S)-1-((3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-N-(피페리딘-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
(4S,5S)-1-((3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (40 mg, 0.082 mmol)을 CH3CN (2 mL)에 용해시키고, DIEA (14 ㎕, 0.082 mmol) 및 HATU (31 mg, 0.082 mmol)로 주위 온도에서 순서대로 처리하였다. 5 분 후에, 1-아미노피페리딘 (10 ㎕, 0.097 mmol)을 첨가하고, LC-MS에 위해 완결이 판단될 때까지 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 M HCl 1 mL로 켄칭하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 NaHCO3, 염수로 순서대로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0-5％ 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 37％)을 백색 필름으로서 수득하였다.
실시예 311
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(에틸술포닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온
메타-클로로퍼벤조산 (MCPBA) (60 mg, 0.27 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (3 mL) 중 황화물 (35 mg, 0.068 mmol)의 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 Na2S2O3으로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 이어서, 유기층을 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 정제용 HPLC (C-18, 10-80％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 89％)을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 324
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-(2-(디에틸아미노)에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온
단계 A: CH2Cl2 중 (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온 (실시예 64의 단계 D에 따라 제조함) (325 mg, 0.97 mmol)과 에틸 2-(2H-테트라졸-5-일)아세테이트 (303 mg, 1.94 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 트리페닐포스핀 (509 mg, 1.94 mmol)을 첨가하였다. DIAD (380 ㎕, 1.94 mmol)를 적가하고, 냉각조를 제거하고, 밤새 교반하면서 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0-40％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 431 mg의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: NaBH4 (137 mg, 3.64 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에 단계 A로부터의 에스테르의 메탄올 (4 mL) 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카겔 (0-5％ 메탄올/디클로로메탄) 상에서 정제하여 369 mg의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 메탄술포닐 클로라이드 (73 ㎕, 0.94 mmol)를 주위 온도에서 단계 B로부터의 알코올의 CH2Cl2 (4 mL) 용액과 NEt3 (236 ㎕, 1.7 mmol)에 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 NH4Cl의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성상을 CH2Cl2로 1회 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 440 mg의 메실레이트를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 D: 실시예 52의 단계 B에 따라 수행하고 정제용 HPLC (C-18, 10-80％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하여 14 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 326
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-((디에틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온
알코올을 프로파르길 알코올을 시용하여 실시예 84에 기재된 바와 같이 제조하였다. 표제 화합물을 실시예 324의 단계 C 및 D에 기재된 바와 같이 제조하고 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (0-5％ 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 15 mg을 수득하였다.
실시예 334
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
단계 1: 에스테르 (196 mg, 0.41 mmol, 실시예 64에 기재된 방법을 이용하여 제조함)를 MeOH/물 (3 mL, 3:1)에 용해시키고, NaOH (40 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. LC-MS에 의해 완결된 것으로 판단될 때까지 반응물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 1 M HCl을 사용하여 약 pH 2가 되게 하고, 3 x CH2Cl2로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 120 mg의 백색 고체을 수득하고, 이것을 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 산을 N2 분위기 하에 DMF (1 mL)에 용해시켰다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI, 45 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 이 시점에서 아세트아미독심 (20 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 추가 45 mg의 CDI를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 1 M HCl, NaHCO3, 염수로 순서대로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 정제용 HPLC (C-18, 10~70％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하여 15 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 336
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
단계 1: CDI (30 mg, 0.18 mmol)를 산 (실시예 334에서 제조함, 75 mg, 0.168 mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 아세트산 히드라지드 (14 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고, 16 시간 동안 교반하면서 반응물을 90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 28 mg의 백색 필름을 수득하고, 이것을 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 부르게스 시약 (53 mg, 0.22 mmol)을 N2 분위기 하에 THF 중 단계 1로부터의 디아실히드라진의 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류에서 3 시간 동안 교반하고 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC-MS (C-18, 10-80％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하여 5 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 344
(4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-클로로피리딘-2-일옥시)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
((4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄술포네이트 (49 mg, 0.117 mmol), 5-클로로피리딘-2-올 (45 mg, 0.35 mmol) 및 K2CO3 (48 mg, 0.35 mmol)을 DMF (1.0 mL)에 용해시키고, LC-MS에 의해 완결이 판단될 때까지 35℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 정제용 HPLC (C-18, 10-80％ ACN/물 (0.05％ TFA))에 의해 N- 및 O-알킬화된 생성물을 분리하여 2.5 mg의 바람직한 생성물을 수득하였다.
상기 과정을 실시예 410의 제조에 대해 적용하였다.
실시예 363
(S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(피라진-2-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온
DMF (0.5 mL) 중 (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온 (20.0 mg, 0.046 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (30.1 mg, 0.092 mmol) 및 클로로피라진 (8.25 ㎕, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하고, 추가 Cs2CO3 (30.1 mg, 0.092 mmol) 및 클로로피라진 (8.25 ㎕, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 추가 8 시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 증발시키고, 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC-MS C26H18ClF3N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 511.1, 실측치 511.1.
실시예 368
벤질 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트
DMF (0.5 mL) 중 수소화나트륨 (7 mg, 0.18 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 벤질 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.1 mmol)를 상기 현탁액에 서서히 첨가한 다음, 이것을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (0.5 mL) 중 ((4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄술포네이트를 아미데이트 현탁액에 적가하고, 이후 밤새 실온이 되도록 한 다음, 0.1 M HCl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (C-18, 10-90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
상기 과정을 실시예 414의 제조에 대해 적용하였다.
실시예 376
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
1,2,4-옥사디아졸 형성에 대한 참조: 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 209]. 디옥산 (0.5 mL) 중 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (32 mg, 0.07 mmol)의 용액을 N,N'-카르보닐디이미다졸로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트아미드 옥심 (10 mg, 0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 아세토니트릴로 희석시키고, 와트만 0.42 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 정제용 HPLC (C-18, 10-90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 377
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
디옥산 (0.5 mL) 중 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (32 mg, 0.07 mmol)의 용액을 N,N'-카르보닐디이미다졸로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세틸히드라지드 (10 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 부르게스 시약 (67 mg, 0.28 mmol)에 이어 THF (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 65℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응물을 증발에 의해 건조시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 레디셉(RediSep) 플래쉬 카트리지, 0-1.5％ 메탄올/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 378
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온 (40 mg, 0.12 mmol) 및 페닐테트라졸 (17 mg, 0.12 mmol)을 DCM (1 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 이후 트리페닐포스핀 (29 mg, 0.11 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.024 mL, 0.12 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 교반한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 레디셉 카트리지, 10-30％ 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 380
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온
MeOH (1 mL) 중 에틸 2-(2-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)아세테이트 (50 mg, 0.11 mmol) [실시예 379]의 용액을 실온에서 30 분 동안 과량의 붕수소화나트륨으로 처리하였다. 반응물을 0.1 M HCl 1 mL로 켄칭하고, EtOAc (3×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 381
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(2-모르폴리노에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
DCM 중 (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온 (47 mg, 0.11 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (10 ㎕, 0.13 mmol)에 이어 트리에틸아민 (36 ㎕, 0.26 mmol)으로 처리하였다. 30 분 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 DMF (1 mL)에 용해시키고, 과량의 모르폴린 (48 ㎕, 0.55 mmol)으로 처리하고, 밤새 100℃로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응물을 물로 켄칭하고, pH 10까지 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (C-18, 10-90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 382
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온
단계 1: 테플론(Teflon) 코팅된 캡을 갖춘 건조된 40 mL 신틸레이션 바이알에 3-메톡시신나밀 아세테이트 (619 mg, 3.0 mmol), 톨루엔 (20 mL), 3-(트리메틸실릴)프로피올산 (512 mg, 3.6 mmol), 탄산세슘 (1.17 g, 3.6 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (346 mg, 0.3 mmol, 10 mol％)을 첨가하였다. 용기를 비우고, 아르곤으로 역-충전시킨 다음, 18 시간 동안 75℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킴에 따라, 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉 플래쉬 카트리지, 헥산 내지 1.5％ 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 307 mg (42％)의 ((E)-5-(3-메톡시페닐)펜트-4-엔-1-이닐)트리메틸실란을 오일로서 수득하였다.
문헌 [Tunge, J. A.; rayabarapu, D. K. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 13510-13511] 참조.
단계 2: 실시예 20, 단계 A에 따라 수행하여 (4S,5S)-4-(3-메톡시페닐)-5-(프로프-2-이닐)옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. HPLC-MS C13H13NO3에 대한 계산치 232.1, 실측치 232.1.
단계 3: 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 (테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄올 (350 mg, 3 mmol)에 이어 디클로로메탄 (DCM, 15 mL)을 넣었다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (0.24 mL, 3.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.88 mL, 6.3 mmol)으로 처리하였다. 30 분 후에 반응을 완결시킨 다음, 물로 켄칭하고, DCM (10 mL)으로 희석시켰다. 이어서, 층을 분배하고, 수성층을 DCM (3×10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 조 메실레이트를 DMF (10 mL)에 용해시키고, 여기에 나트륨 아지드 (410 mg, 6.3 mmol)를 첨가한 다음, 4 시간 동안 75℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (3×20 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 물 (3×10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-(아지도메틸)-테트라히드로-2H-피란을 무색 액체로서 수득하였다.
단계 4: 8 mL 반응 튜브에 (4S,5S)-4-(3-메톡시페닐)-5-(프로프-2-이닐)옥사졸리딘-2-온 (25 mg, 0.11 mmol), 1:1 tBuOH:H2O (0.5 mL), 4-(아지도메틸)-테트라히드로-2H-피란 (21 mg, 0.15 mmol), CuSO4·5H2O (촉매) 및 나트륨 아스코르베이트 (촉매)를 넣었다. 혼합물을 18 시간 동안 40℃로 가열한 다음, 물 (2 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 1 M HCl (2 mL), 이어서 염수 (3 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 진행하였다. HPLC-MS C19H24N4O4 (M+H+)에 대한 계산치: 373.2, 실측치: 373.2.
단계 5: 실시예 39, 단계 C에 따라 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 385는 tert-부틸 4-(아지도메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 상기 단계 5와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 384
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((3-(테트라히드로푸란-3-일)이속사졸-5-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온
N-히드록시테트라히드로푸란-3-카르브이미도일 클로라이드: 에탄올 (5.0 mL) 중 테트라히드로푸란-3-카르복스알데히드 (물 중 50％ 용액, 2.5 mL, 12.5 mmol)를 3 시간 동안 히드록실아민-히드로클로라이드 (1.3 g, 18.7 mmol)와 함께 교반하였다. 반응물을 0.1 M HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 옥심을 무색 오일로서 수득하였다. 이어서, DMF (1 mL) 중 옥심 (115 mg, 1.0 mmol)의 용액을 40℃에서 2 시간 동안 N-클로로숙신이미드 (147 mg, 1.1 mmol)로 처리하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 디에틸 에테르 (3×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 테트라히드로푸란-3-카르보닐 클로라이드 옥심을 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
스크류 마개를 갖춘 작은 반응 튜브에 tBuOH/물 (1:1, 1.5 mL) 중 (4S,5S)-4-(3-메톡시페닐)-5-(프로프-2-이닐)옥사졸리딘-2-온 (50 mg, 0.22 mmol)을 넣었다. 이어서, 황산구리(II) 오수화물 (2 mg, 0.012 mmol), 나트륨 아스코르베이트 (12 mg, 0.06 mmol), 중탄산칼륨 (92 mg, 0.92 mmol), 및 상기 기재된 새로 제조된 생성물을 순서대로 첨가하였다. 이어서, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 정제 없이 진행하였다. 이후, 스크류 마개를 갖춘 작은 반응 튜브에 조 중간체, 아세토니트릴 (1 mL), 4-클로로-1-요오도벤젠 (62 mg, 0.26 mmol), 요오드화구리 (3 mg, 0.04 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (9.3 ㎕, 0.08 mmol) 및 탄산세슘 (143 mg, 0.44 mmol)을 넣었다. 용기를 비우고, 질소로 역-충전시킨 다음, 4시간 동안 85℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 정제용 HPLC (C-18, 10-90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3,5-이치환된 이속사졸의 구리 촉매화된 합성에 대한 참조를 위해, 문헌 [Hansen, T. V.; Wu, P.; Fokin, V.V. J. Org. Chem. 2005, 70, 7791-7764; Himo, F.; Lovell, T.; Hilgraf, R.; Rostovtsev, V. V.; Noodleman, L.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 210-216] 참조.
실시예 386
에틸 2-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실레이트
스크류 마개를 갖춘 작은 반응 튜브에 ((4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄술포네이트 (50 mg, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)를 채웠다. 에틸 1H-테트라졸-5-카르복실레이트, 나트륨 염 (39 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉 카트리지, 30-50％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 387
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
스크류 마개를 갖춘 작은 반응 튜브에 ((4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄술포네이트 (50 mg, 0.12 mmol) 및 DMF (1 mL)를 채웠다. 페닐이미다졸 (35 mg, 0.24 mmol)에 이어 탄산세슘 (39 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC (C-18, 10-90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 389
(4S,5S)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 3-플루오로페닐아세틸렌 대신 프로피올산을 사용하여 실시예 84에 기재된 과정을 적용하여 부산물로서 수득하였다.
실시예 391
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-((피페리딘-1-일)메틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실레이트 (37 mg, 0.08 mmol; 실시예 386에 기재된 바와 같이 제조함) 및 MeOH (0.5 mL)를 넣었다. 붕수소화나트륨 (5 mg, 0.135 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 DCM (0.5 mL)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (7 ㎕, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (22 ㎕, 0.16 mmol)으로 처리하였다. 30 분 후에 반응물을 0.1 M HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 조 메실레이트를 DMF (0.5 mL)에 용해시키고, 90℃에서 밤새 피페리딘 (79 ㎕, 0.8 mmol)으로 처리하고; 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 정제용 HPLC (C-18, 10~90％ ACN/물 (0.05％ TFA))로 정제하였다.
실시예 392
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
작은 반응 튜브에 ((4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄술포네이트 (50 mg, 0.12 mmol), ACN (1 mL), 2-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)피리딘 (39 mg, 0.24 mmol) 및 탄산칼륨 (33 mg, 0.24 mmol)을 넣었다. 튜브를 캡핑하고, 반응물을 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (2 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉, 0-10％ MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
상기 과정을 필요한 테트라졸 및 메실레이트로부터 실시예 393, 실시예 394, 실시예 396, 실시예 401, 실시예 402, 실시예 403 및 실시예 407의 제조에 적용하였다.
실시예 399
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐)-5-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
격막을 함유한 스크류 마개를 갖춘 작은 반응 튜브에 (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-((5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)-메틸)옥사졸리딘-2-온 (25 mg, 0.055 mmol) 및 DMF (0.5 mL)를 채웠다. 이어서, 탄산칼륨 (25 mg, 0.18 mmol) 및 2-요오도프로판 (18 ㎕, 0.18 mmol)을 첨가하고, 용기를 4시간 동안 50℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉, 30-50％ EtOAc/헥산) 후에 표제 화합물을 수득하였다.
상기 과정을 실시예 406 및 실시예 409의 합성에 적용하였다.
실시예 400
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-((5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온 (264 mg, 0.57 mmol) 및 DCM (6 mL)을 채우고, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 삼브롬화붕소 (1M, 2.3 mL, 2.3 mmol)를 적가하고, 30 분 후에 냉각조를 제거하고, 반응물이 실온이 되도록 하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 1 N NaOH로 pH 10까지 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 40 g 레디셉 실리카겔 카트리지 상에서 5％ MeOH/DCM으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
상기 과정을 실시예 405의 제조에 대해 적용하였다.
실시예 411
4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페라진-2-온
표제 화합물을 1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페라진-2-온 (구리-매개 가교-커플링을 통해 제조함, 검토를 위해 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400] 참조)을 사용하여 실시예 52, 단계 B에 따라 제조하였다.
실시예 412
(4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 1-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진 (팔라듐-촉매된 가교-커플링을 통해 제조함, 문헌 [Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2057] 참조)을 사용하여 실시예 52, 단계 B에 따라 제조하였다.
실시예 416
에틸 3-((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)프로파노에이트
건조시킨 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 디에틸 말로에이트 (0.11 mL, 0.75 mmol) 및 DMF (5 mL)를 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화나트륨 (33 mg, 0.83 mmol)을 부분씩 첨가하고, 이어서 5 분 후에 DMF (2 mL) 중 ((4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 메탄술포네이트 (205 mg, 0.5 mmol)를 말로에이트 음이온 용액에 서서히 첨가하였다. 이어서, 반응물을 100℃로 가열하고, 2.5 시간 후에 반응물을 추후 실온으로 냉각시키고, 0.1 M HCl로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (12 g 레디셉 카트리지, 5-100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 86 mg의 말로에이트 부가물을 수득하였다. 이어서, 중간체를 작은 반응 튜브에 옮기고, DMSO (1 mL) 중에 용해시키고, 염화리튬 (12 mg, 0.28 mmol) 및 물 (3 ㎕, 0.14 mmol)로 채웠다. 튜브를 캡핑하고, 밤새 160℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조물질을 플래쉬 크로마토그래피 (4 g 레디셉 카트리지, 5~100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 419
(S)-3-(4-클로로페닐)-1-((5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온
무수 DMF (2 mL) 중 (S)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온 (40 mg, 0.117 mmol, 출발 물질로서 1-(트리플루오로메틸)-3-비닐벤젠을 사용하여 실시예 151에 기재된 바와 동일한 과정에 따라 제조함)의 용액을 NaH (17 mg, 광유 중 60％, 0.423 mmol)를 상기 용액에 부분씩 첨가하면서 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 상기 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하면서, DMF (1 mL) 중 3-(클로로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (31.6 mg, 0.141 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
실시예 432
(S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온
단계 A 및 B: (S)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온을 출발 물질로서 사용하여 실시예 172에 기재된 바와 같은 과정에 따라 (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸린-2-온을 수득하였다.
단계 C: (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온을 출발 물질로서 사용하여 실시예 175에 기재된 바와 같은 과정에 따라 (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트를 수득하였다: HPLC-MS C19H19ClF3N2O4 (M+H+)에 대한 계산치 463.0, 실측치 463.0.
단계 D: 무수 디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트 (30 mg, 0.065 mmol)의 용액에 모르폴린 (16.9 mg, 0.194 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 후에, 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
실시예 438
(S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온
단계 A: 트리에틸아민 (683 mg, 6.75 mmol)을 디클로로메탄 (8 mL) 중 피페리딘 (274 mg, 3.22 mmol) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (500 mg, 3.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 조 1-(비닐술포닐)피페리딘 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다. HPLC-MS C7H14NO2S (M+H+)에 대한 계산치 176.0, 실측치 176.0.
단계 B: 1-(비닐술포닐)피페리딘을 출발 물질로서 사용하여 실시예 419에 기재된 바와 동일한 과정에 따랐다.
실시예 445
(S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온
단계 A: 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘을 출발 물질로서 사용하여 실시예 419에 기재된 바와 동일한 과정에 따랐다. HPLC-MS C22H17Cl2F3N3O (M+H+)에 대한 계산치 466.0, 실측치 466.0.
단계 B: (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온 (34 mg, 0.073 mmol), 피페리딘 (0.5 mL) 및 피리딘 (2 mL)의 혼합물을 2 일 동안 130℃에서 가열하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
실시예 451
(S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온
단계 A: 3-브로모프로판니트릴을 출발 물질로서 사용하여 실시예 419에 기재된 바와 동일한 과정에 따랐다. HPLC-MS C16H13ClF3N2O (M+H+)에 대한 계산치 394.0, 실측치 394.0.
단계 B: (S)-3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)이미다졸리딘-1-일)프로판니트릴 (97 mg, 0.25 mmol), 히드록실아민 염화수소 (85.5 mg, 1.23 mmol), K2CO3 (187 mg, 1.35 mmol) 및 무수 에탄올 (4 mL)의 혼합물을 2 일 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Mg2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 조 (S)-3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N'-히드록시-프로판이미드아미드를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다. HPLC-MS C19H19ClF3N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 427.1, 실측치 427.1.
단계 C: (S)-3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-1-일)-N'-히드록시프로판이미드아미드 (28.7 mg, 0.067 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켰다. 이어서, 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (14.8 mg, 0.10 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (26.3 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 조 (S)-3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N'-(시클로헥산카르보닐옥시)프로판이미드아미드를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다. HPLC-MS C26H29ClF3N4O3 (M+H+)에 대한 계산치 537.1, 실측치 537.1.
단계 D: 단계 C로부터의 조 생성물을 무수 THF에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (67 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 플러슁하고, 마이크로파 튜브에서 밀봉하였다. 튜브를 마이크로파 반응기에 넣고, 5 분 동안 100℃로 가열하였다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC-MS C26H27ClF3N4O2 (M+H+)에 대한 계산치 519.1, 실측치 519.1.
실시예 455
(S)-3-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로판-1-술폰아미드
단계 A: 무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 3-클로로프로판-1-술포닐 클로라이드 (1.46 g, 8.22 mmol)의 용액에 0℃에서 비스-(4-메톡시-벤질)-아민 (2.22 g, 8.63 mmol)에 이어 Et3N (1.68 g, 10.69 mmol)을 첨가하였다. 상기 첨가 후에, 혼합물을 실온이 되도록 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, CH2Cl2 (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 0％~50％)로 정제하여 3-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (2.7 g, 84％)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: DMF (0.8 mL) 중 3-클로로-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (30.0 mg, 0.075 mmol)와 (S)-1-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (20.0 mg, 0.046 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (22 mg, 0.069 mmol) 및 KI (1 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14 시간 동안 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, EtOAc (3 × 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)프로판-1-술폰아미드 (30 mg, 82％)를 수득하였다. HPLC-MS C41H39ClF3N3O6S (M+H+)에 대한 계산치 794.2, 실측치 794.2.
단계 C: 표제 화합물을 실시예 164 단계 C에 기재된 바와 동일한 방법을 제조하였다. HPLC-MS C25H23ClF3N3O4S (M+H+)에 대한 계산치 554.1, 실측치 554.1.
실시예 457 및 실시예 458
(S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)에탄술폰아미드; 및
(S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(2-히드록시에틸)에탄술폰아미드
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 (S)-2-[3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2-옥소-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-1-일]-에탄술폰산 아미드 (20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (18 mg, 0.056 mmol)에 이어 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (12 mg, 0.056 mmol) 및 KI (1 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14 시간 동안 60℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 물 (5 mL)로 처리하고, EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (1 mL)에 용해시켰다. MeOH 용액에 촉매 pTSA (약 1 mg)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 용액 (3 mL)으로 처리하였다. EtOAc (3×3 mL)로 추출한 후에, 합한 유기층을 농축시키고, 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 85％ EtOAc/헥산)로 정제하여 실시예 457을 수득하였다:
실시예 459
(S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-메톡시페닐)이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 1-메톡시-3-비닐벤젠을 출발 물질로서 사용하여 실시예 151에 기재된 바와 동일한 과정에 따라 제조하였다.
실시예 460
(S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-히드록시페닐)이미다졸리딘-2-온
CH2Cl2 (2 mL) 중 (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-메톡시페닐)-이미다졸리딘-2-온 (99 mg, 0.25 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키면서, BBr3 (1 mmol, CH2Cl2 중 1 M 용액 1 mL)을 적가하였다. 상기 첨가 후에, 혼합물을 0℃로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하면서, MeOH (0.5 mL)를 상기 혼합물에 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 처리하고, EtOAc (3×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0-100％EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (84 mg, 88％)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS C21H17ClN2O3 (M+H+)에 대한 계산치 381.1, 실측치 381.1.
실시예 462
(S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)이미다졸리딘-2-온
아세토니트릴 (2 mL) 중 (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-히드록시페닐)-이미다졸리딘-2-온 (26 mg, 0.068 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (50 mg, 0.15 mmol)에 이어 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (30 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)로 처리하고, EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔류물을 MeOH (1 mL)에 용해시켰다. MeOH 용액에 촉매량의 pTSA (약 1 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 용액 (3 mL)으로 처리하였다. EtOAc (3×3 mL)로 추출한 후에, 합한 유기층을 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 85％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 463
(S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드
단계 A: 2-((4S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)에탄-술폰아미드를 (실시예 462) 및 에텐술폰산 비스-(4-메톡시-벤질)-아미드 (실시예 164)로부터 실시예 164 단계 B에 기재된 바와 동일한 과정을 이용하여 제조하였다.
단계 B: TFA (1 mL) 중 2-((4S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-에탄-술폰아미드 (40 mg, 0.046 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (1 mL)에 용해시키고, NaOH (0.09 mmol, 1M 수용액)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 물 (3 mL)로 처리하고, EtOAc (3×3 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0-100％ EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 81％)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 464
(S)-N-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸술포닐)아세트아미드
무수 CH2Cl2 (1 mL) 중 (S)-2-[3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-2-옥소-4-(3-트리플루오로-메틸-페닐)-이미다졸리딘-1-일]-에탄술폰산 아미드 (20 mg, 0.037 mmol)와 아세틸 클로라이드 (6 mg, 0.076 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.7 mg, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 EtOH에 용해시키고, NaOH (0.074 mmol, 1 M 수용액)로 1 시간 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 물 (3 mL)로 처리하고, EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 468
(S)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온
DMF (2 mL) 중 (S)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-히드록시페닐)이미다졸리딘-2-온 (210mg, 0.73 mmol, 실시예 460에 기재된 바와 유사한 과정을 이용하여 제조함)과 3-클로로피라다진 (167 mg, 1.46 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (354 mg, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 80℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리하고, EtOAc (3×15 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 건조제를 제거한 후에, 용액을 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 0％~10％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 490
(S)-메틸 3-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로파노에이트
표제 화합물을 비닐 메틸술폰 대신 메틸 아크릴레이트를 사용하여 실시예 163에 기재된 방법에 의해 제조하였다; HPLC-MS C26H22ClF3N2O4 (M+H+)에 대한 계산치 519.1, 실측치 519.1.
실시예 493
(S)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)술파미드
디페닐 술파모일카본이미데이트: 무수 아세토니트릴 (3.3 mL) 중 술파미드 (100.9 mg, 1.05 mmol)의 용액에 디클로로디페녹시메탄 (269.1 mg, 1.00 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 디페닐 술파모일카본이미데이트 (280.2 mg, 96％ 수율)를 백색 고체 생성물로서 수득하였다; HPLC-MS C13H12N2O4S (M+H+)에 대한 계산치 293.1, 실측치 293.1.
표제 화합물을 80℃에서 2 시간 동안 디페닐 술파모일카본이미데이트 (27.0 mg, 0.091 mmol)를 (S)-N1-(4-(4-클로로페녹시)-페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1,2-디아민 (37.0 mg, 0.091 mmol) [실시예 173 단계 A로부터 제조함], iPrOH (1.0 mL)와 축합시켜 제조한 다음; K2CO3 (25.1 mg, 0.182 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 추가 2 시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, H2O (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
실시예 495
(S)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)메탄술폰아미드
표제 화합물을 술파미드 대신 메탄술폰아미드를 사용하고 단계 A에서 실온에서 밤새 가열하는 것으로부터 100℃에서 밤새 가열하는 것으로 반응 조건을 변경하여 실시예 493에 기재된 방법으로 제조하였다;
실시예 503
(S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-(니트로메틸렌)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘
실시예 173 단계 A (16.1 mg, 0.040 mmol)로부터 제조된 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌 (13.1 mg, 0.079 mmol) 및 (S)-N1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1,2-디아민을 iPrOH (0.4 mL)에 용해시키고, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC-MS C23H17ClF3N3O3 (M+H+)에 대한 계산치 476.1, 실측치 476.1.
실시예 507
(S)-1-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)우레아
실시예 203으로부터의 (S)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드 (12.0 mg, 0.026 mmol)를 4 N HCl 용액 (0.5 mL)과 아세토니트릴 (0.5 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
실시예 521
(S)-N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-시아노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드
1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드 [실시예 203으로부터 제조함] (15.0 mg, 0.033 mmol)의 용액에 과량의 BrCN 및 K2CO3으로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, H2O (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 진공하에 증발시키고, 정제용 LC/MS에 이어 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC-MS C24H15ClF3N5O (M+H+)에 대한 계산치 482.1, 실측치 482.1.
실시예 522
(S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온
(S)-3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로판아미드 (30.0 mg, 0.069 mmol)을 DMF-DMA (0.5 mL)에 용해시키고, 1.5 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔류물을 아세트산 (0.5 mL)에 용해시키고, 과량의 히드라진 일수화물로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열한 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; HPLC-MS C23H20ClN7O2 (M+H+)에 대한 계산치 462.1, 실측치 462.1.
상기 실시예에 기재된 과정을 반복하여, 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기
표 1에서 확인된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
CB1 생물학적 분석
인간 칸나비노이드 수용체 1 (CB1) 또는 인간 칸나비노이드 수용체 2 (CB2)를 안정적으로 발현하는 CHO 세포 클론으로부터 균질화된 막을 제조하였다. 세포를 성장시키고, 15 cm 조직 배양 플레이트로부터 스크래핑한 후, 이어서 원심분리하였다. 세포를 차가운 PBS로 1회 세척하고, 20 ml 이하의 완충액 A (20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM EDTA, EDTA-무함유 완전 프로테아제 억제제 칵테일 [1 정제/25 mL])에 재현탁하였다. 세포 현탁액을 폴리트론 균질화기를 사용하여 25000 rpm에서 각각 15초의 3회 간격으로 얼음 상에서 균질화하였다. 먼저, 균질화물을 탁상용 저속 원심분리기 상에서 10분 동안 2000 rpm에서 원심분리하였다. 이어서, 상등액을 세포 여과체(cell strainer)에 통과시킨 후, 4℃에서 25분 동안 50000 x g에서 원심분리하였다. 펠렛을 완충액 B (15％ 글리세롤, 20 mM HEPES, pH 7.4, 0.1 mM EDTA, EDTA-무함유 완전 프로테아제 억제제 칵테일 [1 정제/10 mL])에 재현탁하였다. 표준물로서 BSA를 사용하는 BCA 단백질 분석 키트를 이용하여 시료의 단백질 농도를 측정하였다. 막을 분취하고, -80℃에서 동결 유지하였다.
[ 3 H]-CP55940 리간드 결합 분석: DMSO 중 100 μM 내지 0.01 nM 범위의 시험 화합물의 용액을 제조하였다. 목적량의 막 시료를 빙냉 분석 완충액 (5O mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 0.05％ BSA, pH 7.4)으로 희석하고, 잘 볼텍싱하였다. 2 μl 이하의 화합물을 둥근 바닥 96-웰 폴리스티렌 분석 플레이트의 각 웰에 분배한 후, 희석된 막 100 μl (3-10 μg/웰)를 첨가하고, 고온의 CP55940을 첨가할 때까지 혼합물을 얼음 상에서 유지하였다 (최종 농도 0.5 nM). [3H]-CP55940을 차가운 분석 완충액을 사용하여 1:6300 (v/v)으로 희석하고, 100 μl를 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 120분 동안 반응을 수행한 후, 팩커드 필터메이트 하비스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여 퍼킨엘머 유니필터(PerkinElmer Unifileter) GF/B-96 필터 플레이트 상에서 막을 수거하였다. 세척 완충액 (5O mM Tris-HCl, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 0.05％ BSA, pH 7)으로 9회 세척한 후, 필터를 37℃의 오븐에서 30분 동안 건조하였다. 마이크로신트-20(MicroScint-20)을 첨가하고, 탑카운트(TopCount) 상에서 섬광 계수하기 위해 플레이트를 밀봉하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)의 시그모이드 선량 반응 곡선-피팅 툴을 이용하여 데이타를 대응시켜 EC50 값을 수득하였다. 8개 또는 12개의 다양한 농도를 사용하여 농도 반응 곡선을 생성하였다 (농도 당 3개의 데이타 포인트를 사용함).
GTPγS 결합 분석: DMSO 중 100 μM 내지 0.01 nM 범위의 시험 화합물의 용액을 제조하였다. 목적량의 막 시료를 빙냉 분석 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 0.1％ 지방산-무함유 BSA, 5 μM GDP)으로 희석하고, 잘 볼텍싱하였다. 2 μl 이하의 화합물을 둥근 바닥 96-웰 폴리스티렌 분석 플레이트의 각 웰에 분배한 후, 희석된 막 100 μl (3-10 μg/웰)를 첨가하고, 고온의 GTPγS를 첨가할 때까지 혼합물을 얼음 상에서 유지하였다. [35S]-GTPγS (퍼킨엘머 NEG030H; 1 μCi/μl, 1250 Ci/mmol)를 차가운 분석 완충액을 사용하여 1:1000 (v/v)으로 희석하고, 100 μl를 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 반응을 수행한 후, 팩커드 필터메이트 하비스터를 사용하여 퍼킨엘머 유니필터 GF/B-96 필터 플레이트 상에서 막을 수거하였다. 세척 완충액 (20 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2)으로 수 회 세척하고, 95％ 에탄올로 세정한 후, 필터를 37℃의 오븐에서 30분 동안 건조하였다. 마이크로신트-20을 첨가하고, 탑카운트 상에서 섬광 계수하기 위해 플레이트를 밀봉하였다. 그래프패드 프리즘의 시그모이드 선량 반응 곡선-피팅 툴을 이용하여 GTP [γ-35S] 결합 데이타를 대응시켜 EC50 값을 수득하였다. 6개 또는 12개의 다양한 농도를 사용하여 농도 반응 곡선을 생성하였다 (농도 당 3개의 데이타 포인트를 사용함).
각각의 분석을 위해, 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 보정 (문헌 [Cheng and Prusoff, 1973, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3103])을 이용하여 EC50을 억제 상수 Ki로 전환하였다. 예를 들어,
(여기서, [L]은 분석에서 사용된 방사성 리간드의 농도이고, Kd는 방사성 리간드에 대한 평형 결합 해리 상수임).
음식 섭취 및 체중 증가
음식 섭취 및 체중 증가 억제에 대한 본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위해서, 유전적 비만 (Lepob/Lepob) 마우스 및 식이-유도된 비만 (DIO) 마우스를 각각 급성 및 아만성(sub-chronic) 모델로 사용하였다.
수컷 ob/ob 마우스 (7-8주령, 잭슨 랩스(Jackson Labs, 미국 메인주 바 하버 소재))를 4개의 군으로 사육하고, 상업용 표준 펠렛 식이 (랩 다이어트(Lab Diet) 5001, 피엠아이 뉴트리션 인터내셔널, 엘엘씨(PMI Nutrition International, LLC))를 공급하였다. 식이-유도된 비만 마우스는 6-7주령 C57BL6 마우스 (잭슨 랩스)를 사용하여 12-17주 동안 고지방 식이 (D12331, 리서치 다이어츠(Research Diets))를 공급하여 생성되었다. 음식물 및 물에 대한 접근이 자유로우면서 습도 및 온도가 제어된 환경에서 12시간의 명/암 주기 (06:00에 점등)로 모든 마우스를 유지시켰다.
각 연구의 시작 전 주에, 마우스를 개별적으로 사육하고, 처리에 대한 습관화를 수행하여 음식물 소비 및 체중의 기준선을 확립하였다. 초기 체중 및 음식물 소비를 기준으로 동물을 무작위로 처리군으로 분류하였다.
음식물 소비에 대한 본 발명의 화합물 (시험 화합물)의 단일 투여의 급성 효과를 측정하기 위해서, ob/ob 마우스를 비히클, 양성 대조군으로 공지된 길항제 또는 시험 화합물로 처리하였다. 이와 유사하게, 음식물 소비 및 체중 증가에 대한 시험 화합물의 보다 만성적인 효과를 측정하기 위해서, DIO 마우스를 비히클, 양성 대조군으로 공지된 길항제 또는 시험 화합물로 7-35일 이하 동안 처리하였다. 시험 화합물을 0.1 내지 100 mg/kg의 범위로 투여하였다. 동물을 암 주기가 시작되기 1시간 전에 처리하였다. 음식물 섭취 및 체중을 처리 전과 처리 16시간 후에 전자 저울을 사용하여 수기한 후, 연구 시작 후 7-35일 이하 동안 매일 측정하였다. 비히클 처리된 마우스, 표준 양성 대조군 처리된 마우스 및 시험 화합물 처리된 마우스 사이의 음식물 섭취 및 체중 데이타를 비교하여 화합물 효능을 측정하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 본 출원에 기재된 시험관내 시험에서 명시된 바와 같이 가치있는 약리 특성을 나타내었다. 본 발명의 화합물은 1 x 10-5 내지 1 x 10-10 M, 바람직하게는 500 nM 미만, 보다 바람직하게는 100 nM 미만의 Ki를 나타내었다. 추가로, 본 발명의 화합물은 CB2 보다 CB1에 대해 10배, 바람직하게는 20, 50 및 100배의 선택성을 나타내었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시 목적을 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시될 것이고, 이는 본 출원의 취지와 범주 및 첨부된 특허청구범위의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에서 언급된 모든 특허 공개, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
<관련 출원의 상호 참조>
본 출원은 2006년 12월 15일자로 출원한 미국 가특허 출원 제60/870,339호 및 2007년 8월 2일자로 출원한 미국 가특허 출원 제60/953,595호에 대한 우선권의 이익을 청구한다. 상기 출원의 모든 개시내용은 그의 전문으로서 및 모든 목적을 위해서 본원에 참조로 포함된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    식 중,
    Y1은 N 및 CR11로부터 선택되고;
    Y2는 N 및 CR8로부터 선택되고;
    Z1은 S, O, NH, CH-NO2, NS(O)2NH2, NC(O)NH2, NS(O)2CH3, N(OH) 및 N(CN)으로부터 선택되거나; 또는 화학식 I의 C=Z1은 CH2 또는 S(O)2로 대체되고;
    Z2는 O, -CH2CHR1a-, -OCHR1a-, -CR1aR1b 및 -NR1a로부터 선택되고;
    R1a는 수소, 시아노, C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알킬, C2-6알케닐, -X1R12, -X1NR13S(O)2R13, -X1OS(O)2R13, -X1NR13X1OR13, -X1OR13, -X1C(O)OR13, -X1S(O)2R12, -X1S(O)2NR13C(O)R13, -X1S(O)2R13, -X1C(O)R12, -X1NR13R13, -X1S(O)2NR13R13, -X1OC(O)NR13R13, -X1C(O)NR12R13, -X1NR13X1C(O)NR12, -X1NR13X1C(O)NR13R13, -X1C(O)NR13X1C(O)OR13, -X1C(O)NR13X1NR13R13, -X1C(O)NR13X1OR13 및 -X1C(O)NR13R13으로부터 선택되고; 여기서, R12는 C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 R12의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 히드록시, 비스-히드록시-C1-6알킬-아미노, C1-6알킬-아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시-카르보닐, C1-6알킬-술폭시, C1-6알킬-카르복시, C1-6알킬-술포닐, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, C3-12시클로알킬, C3-10헤테로시클로알킬, C5-10헤테로아릴 및 C6-10아릴 (1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고; 여기서, 상기 R12의 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴 치환기는 1 내지 3개의 C1-6알킬 라디칼로 추가로 임의 치환될 수 있고; 여기서, 각각의 R13은 수소, C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C6-10아릴, C3-10헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 R13의 아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬 및 C1-6알콕시로부터 선택되는 기로 임의 치환되고; 여기서, 각각의 X1은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1b는 수소, C1-6알킬 및 C2-6알케닐로부터 선택되고;
    R2a는 수소, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, C6-10아릴, -X2NR14X2NR14R14, -X2NR14C(O)X2NR14C(O)OR14, -X2NR14X2R15, -X2OC(O)NR14R14, -X2OC(O)NR14R15, -X2NR14R14, -X2NR14S(O)2R14, -X2NR14S(O)2R15, -X2S(O)0-2R15, -X2NR14C(O)R14, -X2NR14C(O)R15, -X2NR14C(O)X2NR14R14, -X2OSi(R14)3, -X2OC(O)NR14R15, -X2C(O)OR14, -X2OR14, -X2OX2R15, -X2R15 및 -X2C(O)R15로부터 선택되고; 여기서, 각각의 R14는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R15는 시아노, C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C3-10헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 R15의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-술폭시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, -X3NR16R16, -X3ONR16R16, -X3OR16, -X3S(O)2R16, -X3NR16C(O)OR16, -X3NR16S(O)0-2R16, -X3R16, -X3C(O)OR16, -X3C(O)NR16R16, -X3OC(O)NR16R16, -X3S(O)0-2NR16R16, -X3C(O)R16, C6-10아릴 및 C5-10헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고; 여기서, 상기 R15의 아릴 및 헤테로아릴 치환기는 1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의 치환되고; 각각의 X2 및 X3은 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R16은 수소, C1-6알킬, C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C3-8시클로알킬 및 C3-12헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, R16의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐-아미노 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고;
    R2b는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되거나; 또는 R2a 및 R2b는 R2a 및 R2b가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하고;
    R3, R5, R6 및 R7은 수소, 할로 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소, 할로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알콕시, 시아노-치환된-C1-6알킬, 시아노-치환된-C1-6알콕시, -OX5R4a 및 -OX5R4a로부터 선택되고; 여기서, X5는 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택되고; R4a는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴 및 C5-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R4a의 임의의 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, 히드록시-치환된-C1-6알킬, 히드록시-치환된-C1-6알콕시, 시아노-치환된-C1-6알킬 및 시아노-치환된-C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고;
    R8, R9, R11 및 R12a는 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬 및 할로-치환된-C1-6알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R10은 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, -X4OR17, -X4S(O)0-2R17 및 -X4R17로부터 선택되고; 여기서, X4는 결합 및 C1-4알킬렌으로부터 선택되고; R17은 C6-10아릴 및 C5-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서, R17은 1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1a가 시아노, 메틸-카르보닐-아미노-술포닐-에틸, 피롤리딘-2-오닐-에틸, 이미다졸릴-에틸, 옥사졸리딘-2-오닐-에틸, 1-피라졸릴-에틸, 시아노-메틸, 4'-(4-클로로페녹시)페닐, 1,3-디옥사닐-에틸, 알릴, 페닐, 피라지닐, 피페라지닐-술포닐-에틸, 아제티디닐-술포닐-에틸, 모르폴리노-술포닐-에틸, 피롤리디닐-술포닐-에틸, 피롤리디닐-프로필, 피롤리디닐-에틸, 피페라지닐-프로필, 피페리디닐-술포닐-에틸, 피리다지닐, (5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸, 이속사졸릴, 피페리디닐-카르보닐-메틸, 3-(N,N-비스(4-메톡시페닐)술파모일)프로필, 메틸-페닐-술포닐, 시아노메틸, 2-옥소-2-(피페리딘-1-일아미노)에틸, 프로필-아미노-카르보닐-메틸, 2-(카르복시메틸아미노)-2-옥소에틸), 비스-히드록시에틸-아미노-술포닐-에틸, 카르복시-메틸-아미노-카르보닐-메틸, 아미노-카르보닐-에틸, 아미노-술포닐-에틸, 아미노-술포닐-프로필, 메틸-아미노-에틸, 피페리디닐-에틸, 피페라지닐-에틸, 메틸-술포닐-에틸, 카르복시-메틸, 테트라졸-메틸, 벤질, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸-메틸, 1,2,4-옥사디아졸-에틸, 이속사졸-메틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)-2-옥소에틸, 디메틸아미노-에틸-아미노-카르보닐-메틸, 히드록실-에틸, 메톡시-에틸, 히드록실-에틸-아미노-에틸, 모르폴리노-에틸, 메틸-피페라지닐-에틸, 2-(카르바모일옥시)에틸, 메틸-술포닐-옥시-에틸, 모르폴리노-카르보닐-메틸, 메틸-술포닐-피페라지닐-에틸, 2-모르폴리노에틸, 아미노-에틸, 2-(3,3-디메틸우레이도)에틸, 모르폴리노-카르보닐-아미노-에틸, 메틸-술포닐-아미노-에틸, 피리디닐-메틸, 히드록실-프로필, 2-(2,6-디메틸모르폴리노)에틸, 2-(2-메틸모르폴리노)에틸, 메틸-술포닐-프로필 및 모르폴리노-프로필로부터 선택되고; 여기서, 상기 R1a의 고리계가 할로, 트리플루오로메틸, 메틸, 비스-히드록시-에틸-아미노, t-부틸, t-부톡시-카르보닐, 히드록시, 메틸-술포닐, 아미노-술포닐, 디에틸-아미노, 모르폴리노, 시클로헥실, 피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 (에틸 또는 메틸-술포닐로 임의 치환됨), 메톡시-카르보닐 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 라디칼로 임의 치환되고; R1b가 수소 및 알릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2a가 (4-(아제판-1-일-메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 디에틸-아미노-피롤리디닐-메틸, N,N-메틸-(t-부톡시-카르보닐)-아미노-피롤리디닐-메틸, (4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸, 5-시아노피리디닐-옥시-메틸, (4-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소피페라진-1-일)메틸, (4-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-일)메틸, (4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸, 4-t-부톡시-카르보닐-2-옥소피페라진-1-일)메틸, (4-(4-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸, 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2H-테트라졸-2-일-메틸, 5-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2H-테트라졸-1-일-메틸, t-부톡시-카르보닐-피페리디닐-메틸, 4-(4-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-((테트라히드로푸란-3-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 5-페닐-2H-테트라졸-2-일, 4-옥사디아졸릴-피페리디닐-메틸, 4-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일, 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 5-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2H-테트라졸-2-일, 5-(히드록시-에틸)-2H-테트라졸-2-일, (4-(피페리딘-1-일카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일-메틸, 5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일-메틸, (3-(테트라히드로푸란-3-일)이속사졸-5-일)메틸, 5-(모르폴리노-에틸)-2H-테트라졸-2-일, (4-(에톡시-카르보닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 에틸-술포닐-피페라지닐-메틸, (4-(에틸-술포닐-메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 메틸, 메틸-피페라지닐-메틸, 디메틸-아미노에틸-아미노-메틸, 아미노-메틸, 메틸-술포닐-아미노-메틸, 메톡시-카르보닐, 에톡시-카르보닐, 페닐, 히드록시-메틸, 메톡시-메틸, 모르폴리노-메틸, 페닐-술포닐-메틸, 디메틸-아미노-카르보닐-피페라지닐-메틸, 디메틸아미노-술포닐-피페라지닐-메틸, 피페리디닐-메틸, t-부틸-카르바모일-메틸, t-부톡시-카르보닐-아미노-피페리디닐-메틸, 페닐-술포닐-아미노-메틸, (4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일)메틸, (4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페라진-1-일)메틸, 클로로메틸, 모르폴리노-에틸-피페라지닐-메틸, t-부톡시-카르보닐-아미노-피롤리디닐-메틸, 티오모르폴리노메틸, 아미노-피롤리디닐-메틸, 피페라지닐-메틸, 벤질-아미노-메틸, 벤질옥시-메틸, 4-플루오로-벤질옥시-메틸, 2,4-디플루오로-벤질옥시-메틸, (4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 디메틸-아미노-메틸, 모르폴리노-우레이도-메틸, (4-메틸-술포닐-아미노-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 모르폴리노-카르보닐, 프로파르길-아미노-메틸, 페닐-술파닐-메틸, 피리디닐-메틸-아미노-메틸, (4-(디메틸-아미노-메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 피리미디닐-피페라지닐-메틸, 페닐-피라졸릴-메틸, (2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)메틸, (2-아미노-3-메틸부탄아미도)메틸, (4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, (이소프로필-카르바모일옥시)메틸, ((t-부틸)(디메틸)실록시)-메틸, 이미다졸릴-프로필-아미노-메틸, (3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸, 피롤리디닐-에틸-아미노메틸, 피롤리디닐-프로필-아미노메틸, (시클로헥실-카르바모일옥시)메틸, (벤조[d][1,3]디옥솔-5-일카르바모일옥시)메틸, (1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸, 메틸-카르보닐-아미노-메틸, (3-에틸우레이도)메틸, (테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸, t-부톡시-카르보닐-피페라지닐-메틸, 피리디닐-에틸-아미노-메틸, 메틸-카르보닐-피페라지닐-메틸, 피리디닐-피페라지닐-메틸, 메톡시-카르보닐-피페라지닐-메틸, 에톡시-카르보닐-피페라지닐-메틸, 피페리디닐-메틸-2H-테트라졸-2-일, 5-클로로-피리디닐-2-옥시-메틸, 4-페닐-피페리디닐-메틸, 4-(피리미딘-2-일)-피페리디닐-메틸, (5-(피라진-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸, (5-(피리딘-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸, (5-(피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸, 5-(6-메틸-피리딘-3-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸, (5-(피리미딘-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸, (4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)메틸, 4-(피리딘-2-일)-피페리디닐-메틸, 3-t-부톡시-카르보닐-아미노-피롤리디닐-메틸, (5-(6-클로로피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸, 피페리디닐-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 4-메틸-피페리디닐-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 4-이소프로필-아미노-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 4-페닐-1H-이미다졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 5-(에톡시-카르보닐)-2H-테트라졸-2-일, (4-(3,5-디메틸페닐)-3-옥소피페라진-1-일)메틸, (5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸, 4-히드록시-4-페닐-피페리디닐-메틸, 4-히드록시-4-(4-클로로-페닐)-피페리디닐-메틸, (5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸, 4-메틸-피리디닐-2-옥시-메틸, 4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 모르폴리노-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 디에틸-아미노-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 피페리디닐-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 피페리디닐-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 디에틸-아미노-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 이소프로필-에틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, (4-((3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, (4-((4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, 아세트아미도-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 아세틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 시클로헥실-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, 티에닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일-메틸, (2-옥소-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸, (4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, (4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸, (4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-1-일)메틸, 에톡시-카르보닐-피페리디닐-메틸 및 이소부톡시-카르보닐-피페라지닐-메틸로부터 선택되고; R2b가 수소 및 메틸로부터 선택되거나; 또는 R2a 및 R2b가 R2a 및 R2b가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3, R5, R6 및 R7이 수소, 할로 및 아미노로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4가 수소; 트리플루오로-메틸; 할로; 히드록시; 시아노-메톡시; 디메틸-아미노-프로필; 시아노; 시클로프로필-메톡시; 아미노로 임의 치환된 피라지닐-옥시; 피리디닐-옥시; 피리미디닐-옥시; 벤족시; 메틸 또는 시아노로 임의 치환된 페녹시; 에톡시; 메틸로 임의 치환된 테트라졸릴-메톡시; 피리다지닐-옥시; 피라지닐-옥시; 히드록시-에톡시; 및 메톡시로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R8, R9, R11 및 R12a가 수소, 할로, 트리플루오로메틸 및 메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R10이 할로, 시아노, 메톡시, 트리플루오로메틸, 피리디닐-옥시, 벤조일, 페녹시, 벤질, 피리다지닐-옥시, 페닐-술포닐 및 피리미디닐-옥시로부터 선택되고; 여기서, 상기 피리디닐-옥시, 페닐-술포닐, 페녹시, 벤조일, 벤질, 피리다지닐-옥시 및 피리미디닐-옥시가 1 내지 3개의 할로 라디칼로 임의 치환될 수 있는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-페닐-피롤리딘-2-온; 5-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피롤리딘-2-온; 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-온; (S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; 5-(2-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피롤리딘-2-온; 6-(4-아미노-3-트리플루오로메틸-페닐)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-피페리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-토실-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온; 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-온; (S)-3-[4-(4-클로로-벤조일)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-브로모-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-벤질-페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-4-옥사졸리딘-2-온; 1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-3-메틸-5-(S)-페닐-이미다졸리딘-2,4-디온; 3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-1-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; 에틸 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)아세테이트; (S)-에틸 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2,5-디옥소-4-페닐이미다졸리딘-1-일)아세테이트; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-메틸-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-메틸-4-페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4,5-디페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4,5-디페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-메틸-4-페닐옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5,5-디메틸-4-페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-에틸 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-카르복실레이트; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(메톡시메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-((벤질옥시)메틸)-4-페닐옥사졸리딘-2-온; ((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 이소프로필카르바메이트; ((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 시클로헥실메틸카르바메이트; ((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일카르바메이트; 2-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(아미노메틸)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온; N-((4S,5S)-3-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-2-옥소-4-페닐-옥사졸리딘-5-일메틸)-메탄술폰아미드; N-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-일)메틸)아세트아미드; 1-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-일)메틸)-3-에틸우레아; (4S,5R)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-3-(4-(4-클로로-페녹시)-페닐)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-에틸 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-카르복실레이트; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-플루오로페닐)모르폴린-3-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-페닐-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (2R,3S)-에틸 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소모르폴린-2-카르복실레이트; (2S,3S)-에틸 4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-옥소모르폴린-2-카르복실레이트; (4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-(3-히드록시페닐)옥사졸리딘-2-온; (5S,6R)-4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-6-((벤질옥시)메틸)-5-(3,5-디플루오로페닐)모르폴린-3-온; (5S,6R)-4-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3,5-디플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)모르폴린-3-온); (4S,5S)-5-((2-(디메틸아미노)에틸아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((3-(피롤리딘-2-온)-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((3-(피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5S)-5-((3-(피리딘-3-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((2-(1H-이미다졸-5-일)에틸아미노)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 메틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 이소부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 4-((4S,5R)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴; 4-((4S,5R)-5-((4-플루오로벤질옥시)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴; (4S,5R)-5-((4-플루오로벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((4-플루오로벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((2,4-디플루오로벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; 5-((4S,5R)-5-((4-메톡시벤질옥시)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-카르보니트릴; (4S,5R)-3-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-((디메틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((3-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 (R)-1-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-일)메틸카르바모일)-2-메틸프로필카르바메이트; (2R)-N-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-페닐옥사졸리딘-5-일)메틸)-2-아미노-3-메틸부탄아미드; (4S,5S)-5-((3-(피롤리딘-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(히드록시메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(아미노메틸)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; ((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 시클로헥실카르바메이트; ((4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 이소프로필카르바메이트; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-((벤질옥시)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-((디메틸아미노)메틸)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; N-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)모르폴린-4-카르복스아미드; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(모르폴린-4-카르보닐)-4-페닐-옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((프로프-2-이닐아미노)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((페닐티오)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-플루오로-페닐)-5-{[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-메틸}-옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3,5-디플루오로-페닐)-5-모르폴린-4-일메틸-옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((페닐술포닐)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4 S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((4-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(클로로메틸)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-3-p-톨릴옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-(모르폴린-4-일메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 (R)-1-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5R)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-(티오모르폴리노메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)메틸)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((벤질아미노)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(2,3-디플루오로페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; 4-(((4S,5S)-3-(3,4-디클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드; 4-(((4S,5S)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-N,N-디메틸피페라진-1-술파미드; (4S,5S)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; ((4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 tert-부틸카르바메이트; (4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-일카르바메이트; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-((테트라히드로푸란-2-일)메틸)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; ((4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸 시클로헥실카르바메이트; N-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)벤젠술폰아미드; 4-((4S,5R)-5-((벤질옥시)메틸)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴; (4S,5R)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((4-플루오로벤질옥시)메틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5R)-5-((4-메틸벤질옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(모르폴리노메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; N-((1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)메탄술폰아미드; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)아세토니트릴; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; (S)-3-[4-(6-클로로-피리다진-3-일옥시)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-1-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-[6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-[5-(4-클로로-페녹시)-피라진-2-일]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸리딘-2-온; (S)-1-(6-(4-클로로페녹시)피리딘-3-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-[6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-1-(4-메톡시-벤질)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; (S)-3-[5-(4-클로로-페녹시)-피라진-2-일]-1-(4-메톡시-벤질)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; (S)-1,3-비스-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-일리덴-시아나미드; (S)-3-[5-(4-클로로-페녹시)-피라진-2-일]-1-(4-메톡시-벤질)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-일리덴-시아나미드; (S)-2-(3-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-3-[4-(4-클로로-페녹시)-페닐]-1-(2-메탄술포닐-에틸)-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)아세트산; 1-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-프로필아세트아미드; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-(피페리딘-1-일)아세트아미드; 2-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-1-일)아세트아미도)아세트산; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미드; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온; 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-이민; 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-티온; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸 메탄술포네이트; 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온 옥심; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-메톡시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(2-히드록시에틸아미노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸 카르바메이트; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸아미노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(피페라진-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온; (4R,5S)-메틸 1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-5-페닐이미다졸리딘-4-카르복실레이트; 1-(4-클로로벤질)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 1-벤질-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-메톡시벤질)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-메톡시벤질)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-메톡시페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 1-(2-아미노에틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸)-1,1-디메틸우레아; N-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸)모르폴린-4-카르복스아미드; N-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸)메탄술폰아미드; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(피리딘-2-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(피리딘-3-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-토실-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-히드록시프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; (R)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-((R)-2-메틸모르폴리노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-((S)-2-메틸모르폴리노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메��페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-(메틸술포닐)프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-모르폴리노프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-히드록시프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-((S)-2-메틸모르폴리노)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(3-(메틸술포닐)프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-페닐피롤리딘-2-온; (R)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페닐술포닐)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페닐술포닐)페닐)-5-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-히드록시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(4-(4-클로로페닐술포닐)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-히드록시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-시아노메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)피롤리딘-2-온; (3S,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-알릴-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온; (3R,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-알릴-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3,3-디알릴-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메톡시)페닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-((2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메톡시)페닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-온; (3R,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온; (3S,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온; (R)-2-(3-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)피롤리딘-2-일)페녹시)에탄올; (3S,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-온; (3R,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-히드록시프로필)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-메톡시페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)피롤리딘-2-온; (R)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온; (3R,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-(메틸술포닐)에틸)피롤리딘-2-온; (3S,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-(메틸술포닐)에틸)피롤리딘-2-온; (S)-메틸 5-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-카르복실레이트; (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘; (R)-5-(3-(시아노메톡시)페닐)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2-온; (S)-메틸 5-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-카르복실레이트; (S)-3-(2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-3-일)페놀; (S)-2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-5-(피라진-2-일)-3-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-3-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-(5-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)프로판술파미드; (S)-2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-5-(3-(메틸술포닐)프로필)-3-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘; (3S,5R)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-(메틸술포닐)프로필)피롤리딘-2-온; (S)-2-(5-(4-클로로페닐)-4-(3-(시아노메톡시)페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세토니트릴; (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-5-(피라진-2-일)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-5-(피리다진-3-일)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-2-(5-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)아세토니트릴; (S)-2-(4-클로로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-5-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-메틸 3-((5-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)메틸)이속사졸-5-카르복실레이트; (S)-3-((5-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)메틸)-1,2,4-옥사디아졸; (S)-3-(2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-5-페닐-1,2,5-티아디아졸리딘-3-일)페놀; (S)-3-(5-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)프로판-1-술폰아미드; (S)-2-(4-클로로페닐)-1,1-디옥소-5-페닐-3-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘; (S)-4-((5-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)메틸)-3,5-디메틸이속사졸; (S)-2-(4-클로로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,1-디옥소-1,2,5-티아디아졸리딘; (R)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-(시아노메톡시)페닐)피롤리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-메틸 5-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥시드-2-카르복실레이트; (S)-2-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-(3-메톡시페닐)-1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-디옥시드; (S)-4-(3-(m-톨릴옥시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(3-시아노페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(2-클로로페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(2-시아노페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(4-시아노페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-에톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(시아노메톡시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-3-(4-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; 5-(3-(벤질옥시)페닐)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(벤질옥시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-히드록시페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 4-(3-(2-시아노페녹시)페닐)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 5-(3-(벤질옥시)페닐)-1-(4-클로로페닐)이미다졸리딘-2-온; 4-(3-(벤질옥시)페닐)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 4-(3-(2-시아노페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리미딘-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리딘-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리딘-4-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; 4-(3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 4-(3-(5-아미노피라진-2-일옥시)페닐)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리미딘-5-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (4S,5S)-1-((3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-N-(피페리딘-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-(모르폴리노메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(모르폴리노메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-(모르폴리노메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(에틸술포닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온; 에틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페리딘-4-카르복실레이트; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-시클로펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((4-아세틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-이소펜틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; ( 4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(2-메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-(2-(디에틸아미노)에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-((디에틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(피페리딘-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-(모르폴리노메틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(모르폴리노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-((이소프로필아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(시클로헥실메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((4-아세틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((4-(아제판-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(피페리딘-1-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-(6-클로로피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-클로로피리딘-2-일옥시)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-에톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(피리미딘-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(피라진-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(피리딘-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(피리딘-2-일)-1H-테트라졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-메틸피리딘-2-일옥시)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((3-옥소-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-(3,5-디메틸페닐)-3-옥소피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(피라진-2-일)이미다졸리딘-2-온; N-(3-(1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)아세트아미드; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-((3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-((5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; 벤질 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2-옥소피페리딘-4-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 4-(1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-((테트라히드로푸란-3-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-에톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 에틸 2-(2-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)아세테이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-(2-히드록시에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(2-모르폴리노에틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((3-(테트라히드로푸란-3-일)이속사졸-5-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 4-((4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 에틸 2-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2H-테트라졸-5-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-((테트라히드로푸란-3-일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-5-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-((피페리딘-1-일)메틸)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 4-(2-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-2H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; tert-부틸 4-(1-(((4S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-5-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐)-5-((5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-((5-(피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)옥사졸리딘-2-온; 에틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-히드록시페닐)-5-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-이소프로폭시페닐)-5-((5-(6-메틸피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 6-(4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-3-카르보니트릴; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-5-((5-(6-메톡시피리딘-3-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; (4S,5R)-5-((5-시아노피리딘-2-일옥시)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)피페라진-2-온; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-5-((4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메�壤쳤芽�-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-1-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-2-온; tert-부틸 4-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((4-(4-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-4-(3-메톡시페닐)옥사졸리딘-2-온; 에틸 3-((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)프로파노에이트; (4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-5-((3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)-4-(3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온; tert-부틸 1-(((4S,5S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)피롤리딘-3-일메틸카르바메이트; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((5-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(피리딘-3-일메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-히드록시프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-프로필아세트아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-(피페리딘-1-일)아세트아미드; (S)-tert-부틸 4-(2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)아세틸)피페라진-1-카르복실레이트; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((5-(4-메톡시페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-메틸 3-((3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)메틸)이속사졸-5-카르복실레이트; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-모르폴리노에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-모르폴리노프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-((5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(피페리딘-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(모르폴리노술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로판-1-술폰아미드; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(2-히드록시에틸)에탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-모르폴리노피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-((6-(비스(2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)메틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-((6-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (4S)-3-(4-클로로페닐)-1-(3-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)프로필)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(2-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(5-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(모르폴리노술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로판-1-술폰아미드; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N-(2-히드록시에틸)에탄술폰아미드; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)-N,N-비스(2-히드록시에틸)에탄술폰아미드; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-메톡시페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-히드록시페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-N-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸술포닐)아세트아미드; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; tert-부틸 4-((2-((S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)술포닐)피페라진-1-카르복실레이트; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(2-((피페라진-1-일)술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)옥사졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(모르폴리노술포닐)에틸)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(2-(모르폴리노술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-4-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-1-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-5-(3-메톡시페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(5-(4-클로로페녹시)피라진-2-일)-4-(3-메톡시페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(2-(아제티딘-1-일술포닐)에틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(2-(아제티딘-1-일술포닐)에틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(4-(메틸술포닐)페닐)-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-4-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)벤젠술폰아미드; (S)-4-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-1-일)벤젠술폰아미드; (S)-메틸 3-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로파노에이트; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로판아미드; (S)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)술파미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(피라진-2-일)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)메탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피리딘-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (4S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(2-(1,3-디옥산-2-일)에틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 3-(2-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-1-일)에틸)옥사졸리딘-2-온; 1-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; 1-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-2-(니트로메틸렌)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘; (S)-N-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)메탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(6-메틸피리딘-3-일옥시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-1-(1-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)우레아; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-2-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-1-일)에탄술폰아미드; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)-1-(2-(피롤리딘-1-일술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(모르폴리노술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-�Х管廣芽�-1-(2-(피페라진-1-일술포닐)에틸)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-N-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)메탄술폰아미드; (S)-N-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-(2-히드록시에톡시)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)메탄술폰아미드; (S)-N-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)술파미드; (S)-N-(1-(4-클로로페닐)-5-(3-(피리다진-3-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)메탄술폰아미드; (S)-1-(2-(1,3-디옥산-2-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-4-(3-메톡시페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(3-(4-클로로페닐)-2-옥소-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-1-일)프로판아미드; (S)-N-(3-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-1-시아노-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-일리덴)시아나미드; (S)-1-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(피라진-2-일옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온; (S)-3-(3-(3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-4-일)페녹시)피라진-2-카르보니트릴; (S)-3-(4-클로로페닐)-4-(3-(3-에틸피라진-2-일옥시)페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온; 및 (S)-4-(3-(5-아미노피라진-2-일옥시)페닐)-3-(4-클로로페닐)-1-(2-(메틸술포닐)에틸)이미다졸리딘-2-온으로부터 선택되는 화합물.
  9. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 칸나비노이드-1 수용체 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 칸나비노이드-1 수용체 매개 질환의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 칸나비노이드-1 수용체 매개 질환이 음식물 과다 섭취와 관련된 섭식 장애인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 음식물 과다 섭취와 관련된 섭식 장애가 비만, 신경성 폭식증 및 강박성 섭식 장애로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 음식물 과다 섭취와 관련된 섭식 장애가 비만인 방법.
  13. 제1항의 화합물로부터 선택되는 화합물 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg을 비만 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 위험이 있는 사람에서 비만의 예방 방법.
  14. 제약상 허용가능한 담체 및 제1항의 화합물로부터 선택되는 화합물을 포함하는 조성물.
  15. 칸나비노이드-1 수용체 매개 질환의 치료를 필요로 하는 인간 환자에서 상기 질환을 치료하는 데 유용한 의약 제조를 위한, 제1항의 화합물로부터 선택되는 화합물의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 칸나비노이드-1 수용체 매개 질환이 대사 장애 뿐만 아니라 대사 장애와 관련된 상태, 예컨대 비만, 신경성 폭식증, 강박성 섭식 장애, 당뇨병, 동맥경화증, 고혈압, 골다공증, 다낭성 난소 질환, 심혈관 질환, 골관절염, 피부 장애, 고혈압, 인슐린 저항성, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 담석증, 수면 장애 및 고지혈증 상태; 또는 정신의학 장애, 예컨대 물질 남용, 정신병, 우울증, 불안증, 스트레스, 간질, 조증 및 정신분열증; 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병을 포함한 치매, 기억력 감퇴, 단기 기억 상실 및 주의력 결핍 장애; 또는 신경변성 장애, 예컨대 파킨슨병, 뇌중풍 및 두개뇌 외상, 저혈압, 폐 기능이상과 관련된 이화작용 및 호흡기 의존증; 또는 심장 기능이상, 예컨대 판막증, 심근경색증, 심비대증 및 울혈성 심부전증; 또는 전체 폐 기능이상, 이식거부, 류마티스관절염, 편두통, 신경병증, 다발성 경화증, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 바이러스성 뇌염의 염증성 후유증, 뇌혈관사고, 염증성 장 질환, 루푸스, 이식편대숙주병, T-세포 매개 과민성 질환, 건선, 골다공증, 천식, 하시모또(Hashimoto) 갑상선염, 길랑-바레 증후군, 암, 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 허혈성 또는 재관류 손상, 두부 외상 및 운동 장애로부터 선택되는 것인 용도.
  17. 제16항에 있어서, 칸나비노이드-1 수용체 매개 질환이 음식물 과다 섭취와 관련된 섭식 장애인 용도.
  18. 제17항에 있어서, 음식물 과다 섭취와 관련된 섭식 장애가 비만, 신경성 폭식증 및 강박성 섭식 장애로부터 선택되는 것인 용도.
  19. 제18항에 있어서, 음식물 과다 섭취와 관련된 섭식 장애가 비만인 용도.
  20. 비만 위험이 있는 사람의 비만 예방용 의약 제조를 위한 제1항에 따른 화합물의 용도.
  21. 아릴 할라이드를 구리 촉매, 불화세슘 및 용매의 존재하에 100℃ 이하의 온도에서 24시간 이하 동안 아미드, 카르바메이트 또는 질소 함유 헤테로사이클과 반응시키는 것을 포함하는, 임의의 아릴이 아미드, 카르바메이트 및 질소 함유 헤테로사이클로부터 선택되는 기에 직접 결합되어 화학식 I의 화합물을 형성하는, 제1항의 화합물을 80％ 초과 수율로 제조하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 구리 촉매가 요오드화구리인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 용매가 THF, CAN, DMSO, DME, DMF, 디옥산, 톨루엔 및 EtOAc로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 온도가 75℃ 이하인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 온도가 50℃ 이하인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 온도가 25℃ 이하인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 반응이 18 내지 24시간 동안 수행되는 방법.
KR1020097014668A 2006-12-15 2007-12-12 칸나비노이드 수용체 1 활성의 억제제로서 화합물 및 조성물 KR101245918B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87033906P 2006-12-15 2006-12-15
US60/870,339 2006-12-15
US95359507P 2007-08-02 2007-08-02
US60/953,595 2007-08-02
PCT/US2007/087230 WO2008076754A2 (en) 2006-12-15 2007-12-12 Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127011377A Division KR20120054106A (ko) 2006-12-15 2007-12-12 칸나비노이드 수용체 1 활성의 억제제로서 화합물 및 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090092322A true KR20090092322A (ko) 2009-08-31
KR101245918B1 KR101245918B1 (ko) 2013-03-20

Family

ID=39433796

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127011377A KR20120054106A (ko) 2006-12-15 2007-12-12 칸나비노이드 수용체 1 활성의 억제제로서 화합물 및 조성물
KR1020097014668A KR101245918B1 (ko) 2006-12-15 2007-12-12 칸나비노이드 수용체 1 활성의 억제제로서 화합물 및 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127011377A KR20120054106A (ko) 2006-12-15 2007-12-12 칸나비노이드 수용체 1 활성의 억제제로서 화합물 및 조성물

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8431607B2 (ko)
EP (1) EP2121598A2 (ko)
JP (2) JP2010513299A (ko)
KR (2) KR20120054106A (ko)
AR (1) AR064353A1 (ko)
AU (1) AU2007333992B2 (ko)
BR (1) BRPI0721163A2 (ko)
CA (1) CA2672271C (ko)
CL (1) CL2007003629A1 (ko)
EA (1) EA017696B1 (ko)
MX (1) MX2009006339A (ko)
PE (1) PE20081512A1 (ko)
TW (1) TW200831080A (ko)
WO (1) WO2008076754A2 (ko)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0617852A2 (pt) 2005-10-25 2011-08-09 Shionogi & Co compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
WO2009145286A1 (ja) 2008-05-30 2009-12-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
EP2344157B1 (en) 2008-09-04 2016-05-25 Probiodrug AG Novel inhibitors
EP2360155A4 (en) * 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
FR2938538B1 (fr) * 2008-11-17 2011-08-05 Univ Nice Sophia Antipolis Procede de preparation d'acides et d'esters boroniques en presence de magnesium metallique
EP2375895A4 (en) * 2008-12-11 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme METHOD OF TREATING ALZHEIMER'S DISEASE AND RELATED STATES
FR2941696B1 (fr) * 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
AU2011321427A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
JPWO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2014-07-28 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
US9376425B2 (en) 2011-09-27 2016-06-28 Amgen, Inc. Heterocyclic compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
EP2822944A1 (en) * 2012-03-05 2015-01-14 Amgen, Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JP6266659B2 (ja) 2013-02-28 2018-01-24 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のための安息香酸誘導体ｍｄｍ２阻害剤
US9758495B2 (en) 2013-03-14 2017-09-12 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط
CA2924353C (en) * 2013-09-17 2018-12-04 Vectus Biosystems Limited Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
TW201609710A (zh) * 2013-12-10 2016-03-16 杜邦股份有限公司 除草用經取代嘧啶氧基苯化合物
PL3094631T3 (pl) 2014-01-16 2019-07-31 Fmc Corporation Pochodne pirymidynyloksy-benzenu jako środki chwastobójcze
MX371090B (es) * 2014-06-09 2020-01-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica que contiene derivado de hidantoina.
TW202400564A (zh) 2015-06-05 2024-01-01 美商艾佛艾姆希公司 作為除草劑之嘧啶氧基苯衍生物
US11427549B2 (en) 2017-05-02 2022-08-30 Fmc Corporation Pyrimidinyloxy benzo-fused compounds as herbicides
EA202092094A1 (ru) 2018-03-05 2020-12-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Фенилпирролидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2
US20200035118A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Joseph Pandolfino Methods and products to facilitate smokers switching to a tobacco heating product or e-cigarettes
US10897925B2 (en) 2018-07-27 2021-01-26 Joseph Pandolfino Articles and formulations for smoking products and vaporizers
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP3886853A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. DIARYLHYDANTOI COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
CN111434655A (zh) * 2019-01-15 2020-07-21 武汉朗来科技发展有限公司 溶血磷脂酸受体拮抗剂及其制备方法
CN113173916A (zh) * 2021-03-31 2021-07-27 翟洪 一种托匹司他的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3129228A (en) * 1964-04-14 -chj-n h
FR1516714A (fr) * 1962-11-07 1968-02-05 Bayer Ag Procédé de préparation de dérivés de l'imidazolidine
FR2097038A1 (en) * 1970-07-29 1972-03-03 Bellon Labor Sa Roger 1-(substd phenyl)-2-oxo-4-piperazinocarbonyl pyrrolidines - analgesic
NL7312944A (nl) 1973-09-20 1975-03-24 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van nieuwe imidazolidino-deri- vaten en de toepassing hiervan.
FI875101A (fi) * 1986-12-03 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Laktamderivat och preparat innehaollande dessa.
JPS63264458A (ja) * 1986-12-03 1988-11-01 Tanabe Seiyaku Co Ltd ラクタム誘導体
DE4107857A1 (de) * 1991-03-12 1992-09-17 Thomae Gmbh Dr K Cyclische harnstoffderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4426757A1 (de) * 1994-07-28 1996-02-01 Bayer Ag 2-Imidazolidinon-Derivate
ATE307111T1 (de) * 1999-01-13 2005-11-15 Genentech Inc Serinprotease-inhibitoren
UA74781C2 (en) 1999-04-02 2006-02-15 Abbott Lab Antiinflammatory and immumosuppressive compounds inhibiting cell adhesion
WO2004031160A2 (fr) 2002-10-04 2004-04-15 Laboratoires Fournier S.A. Composes derives de la 2-thiohydantoïne et leur utilisation pour le traitement du diabete
US7223870B2 (en) * 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
GB0230088D0 (en) 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20040209928A1 (en) * 2002-12-30 2004-10-21 Ravi Kurukulasuriya Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
EP1828163A2 (en) * 2004-12-23 2007-09-05 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Azole derivatives with antimuscarinic activity
PL1891038T3 (pl) 2005-05-13 2009-04-30 Lilly Co Eli Podstawione n-arylopirolidyny jako selektywne modulatory receptora androgenowego
WO2007020502A2 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MX2008009060A (es) 2006-01-13 2008-09-26 Schering Corp Diaril piperidinas como moduladores de cb1.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007333992B2 (en) 2012-05-17
EP2121598A2 (en) 2009-11-25
TW200831080A (en) 2008-08-01
AR064353A1 (es) 2009-04-01
WO2008076754A3 (en) 2008-12-24
CA2672271C (en) 2013-01-22
KR20120054106A (ko) 2012-05-29
EA200900828A1 (ru) 2009-12-30
US20130210769A1 (en) 2013-08-15
WO2008076754A2 (en) 2008-06-26
PE20081512A1 (es) 2009-01-04
MX2009006339A (es) 2009-08-21
JP2013014596A (ja) 2013-01-24
AU2007333992A1 (en) 2008-06-26
US20100234365A1 (en) 2010-09-16
KR101245918B1 (ko) 2013-03-20
BRPI0721163A2 (pt) 2014-04-01
JP2010513299A (ja) 2010-04-30
CA2672271A1 (en) 2008-06-26
US8431607B2 (en) 2013-04-30
EA017696B1 (ru) 2013-02-28
CL2007003629A1 (es) 2008-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101245918B1 (ko) 칸나비노이드 수용체 1 활성의 억제제로서 화합물 및 조성물
US7968571B2 (en) 2,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s Disease
US7847100B2 (en) 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
AU2006328602B2 (en) Aryl-isoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives
US8546374B2 (en) Amino-tetrazoles analogues and methods of use
US7320994B2 (en) Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
US8394837B2 (en) 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
JPWO2006109846A1 (ja) トリアゾール誘導体およびその用途
TWI610926B (zh) 吡唑甲醯胺衍生物
JP2013540792A (ja) オレキシン受容体アンタゴニストとして有用なジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン類
CN101600689A (zh) 作为大麻素受体1活性抑制剂的化合物和组合物
US7875647B2 (en) Heteroaryl-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor antagonists
JP2006527266A (ja) Ｃ型肝炎ウイルスの抑制剤
US8796272B2 (en) Glycine transporter-inhibiting substances

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee