TW200827344A

TW200827344A - Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors

Info

Publication number: TW200827344A
Application number: TW096134051A
Authority: TW
Inventors: Ronald J Christopher; Atsushi Ogawa; Paul Covington
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2006-09-13
Filing date: 2007-09-12
Publication date: 2008-07-01
Also published as: WO2008033851A2; TN2009000079A1; IL197502A0; KR20190054186A; AU2007296556A1; EP2073810A2; US20080287476A1; ECSP099250A; HK1131057A1; JP2010503695A; CY1112292T1; MY145447A; GEP20125701B; JP5791228B2; CN101616673A; MX2009002772A; AR062760A1; EP2073810B1; CL2007002649A1; CA2663279A1

Description

200827344 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於投與用以抑制二肽基肽酶IV之化合物之方法，以及基於該投藥之治療方法。【先前技術】二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)係II型膜蛋白，其於文獻中已藉由多種包括以下名稱之名稱提及： DPP4、DP4、DAP-IV、FAPp、腺苷脫胺酶複合蛋白2、腺苷脫胺酶結合蛋白（ADAbp)、二肽基胺基肽酶IV ; Xaa-Pro-二肽基-胺基肽酶；Gly-Pro萘醯胺酶；後脯胺酸二肽基胺基肽酶IV ;淋巴細胞抗原CD26 ;醣蛋白GP110 ;二肽基肽酶IV ;甘胺醯脯胺酸胺基肽酶；X-脯胺醯基二肽基胺基肽酶；pep X ;白血球抗原CD26 ;甘胺醯脯胺醯基二肽基胺基肽酶；二肽基-肽水解酶；甘胺醯脯胺醯基胺基肽酶；二肽基-胺基肽酶IV ; DPP IV/CD26 ;胺基醯基-脯胺醯基二肽基胺基肽酶；T細胞觸發分子Tpl03 ; X-PDAP。本文中將二肽基肽酶IV稱為’’DPP-IV”。 DPP-IV係一種非典型絲胺酸胺基二肽酶，其自多肽及蛋白之胺基末端（Ν末端）移除Xaa-Pro二肽。亦已報導某些天然存在之肽之DPP-IV依賴性緩釋X-Gly或X-Ser類二肽。 DPP-IV原構性表現於各種不同組織（腸、肝臟、肺、腎臟及胎盤）之上皮及内皮細胞上，且亦發現於體液中。 DPP-IV亦表現於循環T-淋巴細胞上，且已展示與細胞表面抗原CD-26同義。 124772.doc 200827344 DPP-IV引起某些内源肽（GLP_1(7_36)，升糖素）之活體内代謝裂解，且已證明對抗各種其他肽（GHRH、Νργ、 2、VIP)之活體外蛋白水解活性。 GLP-1 (7.36)為藉由小腸内之升糖素原轉譯後加工而衍 . 生之29胺基酸肽。glp-1(7-36)在活體内具有多重作用， &括刺激胰島素分泌、抑制升糖素分泌、促進飽腹感及減緩胃排空。基於其生理學概況，咸信GLp_1(7_36)之作用〇有利於預防及治療II型糖尿病及潛在肥胖症。舉例而言，已發現向糖尿病患者外源性投與GLp_1(7_36)(連續輸注）在此患者群體中係有效的。令人遺憾地，GLp_i(7_36)在活體内迅速降解，且已展示具有短活體内半衰期〇1/2=15分鐘）。基於對遺傳育種之DPP-IV基因剔除小鼠之研究，且基於選擇性DPP-IV抑制劑之活體内/活體外研究，已展*Dpp_ iv係活體内GLIM(7_36)之主要降解酶。gum(7_36)由 L) DPP-IV有效地降解為經推測充當GLP_1(7_36)之生理學拮抗劑之GLP-l(9-36)。因此，咸信活體内抑制Dpp_IV適用於增強内源性GLP-l(7-36)含量及削減其拮抗劑glim(9_ ， 36)之形成。因此，咸信Dpp-Iv抑制劑為有用之藥劑，其、用於預防、延緩進程及/或治療由DPP-IV介導之病狀，尤其為糖尿病，且更特定言之為2型糖尿病、糖尿病血脂異常、葡萄糖耐受性異常（IGT)病狀、空腹血漿葡萄糖不良 (IFG)病狀、代謝性酸毒症、酮病、食慾調節及肥胖症。已展示若干化合物抑制DPP-IV。儘管如此，仍需要新穎 124772.doc 200827344 DPP-IV抑制劑及投與該等抑制劑以供治療疾病之方法。【發明内容】提供-種方法，其包含··每日向患者投與介於i 與 250 mg之間之日劑量的化合物1，視情況介於2·5 mg之間之化合物ϊ，視情況介於2·5 11^與15〇 ^^之間之化合物I，且視情況介於5 111§與1〇〇 mg之間之化合物ς。在一變化中’投與 2.5mg、5mg、6.25mg、1()mg、2()mg、25 Ο Ο mg、50 mg、75 mg或loo mg之日劑量之化合物j。在另一變化中’投與2.5 mg、5 mg、6·25 mg、1G mg、2〇 mg、25 mg、5〇mg、75mg410()mg之每週一次劑量之化合物工。在一變化中，每曰執行1次投藥且可視情況以單一劑量每日執朴欠。視情況，每日執行卜欠投藥歷時至少3〇日之時期，且視情況歷時至少60曰之時期。在-變化中’每日清晨執行！次投藥且視情況每日清晨在患者當日第一次用餐之前執行1次。在一變化中，每週執行丨次投藥且可視情況以單一劑量每週執行1次。視情況，每週執行丨次投藥歷時至少3〇日之時期，且視情況歷時至少60曰之時期。在一變化中，#週在清晨執行卜欠才史藥且視情況每週在清晨在患者當日第一次用餐之前執行1次。可藉由多種投藥途徑執行投藥，其包括（但不限於）選自由以下途徑組成之群之途徑：經口、非經腸、腹膜内、靜脈内、動脈内、經皮、舌下、肌肉内、經直腸、經頰、鼻内、經脂質體、經由吸入、經陰道、眼内、經由局部傳 124772.doc 200827344 遞、皮下、脂肪内、關節内、腹膜内及鞘内。在—特定變化中，經口執行投藥。化合物I可用以治療多種疾病。在一變化中，執行投與化合物I以治療患者之〗型或„型糖尿病疾病病況。在2二變化中，執行投與化合物I以治療前糖尿病患者。在又一變化中，執行投與化合物I以治療發炎性腸道疾病、克羅恩氏病（Crohn’s disease)、化療誘發之腸炎、口黏膜炎或短腸症候群（Shortened Bowel syndrome)。在又一變化中，執灯投與化合物I或包含化合物！之醫藥組合物以增加骨髓移植後之植入效能。在另變化中，執行投與化合物I以治療患有由DPP-IV 介導之諸如以下病狀之患者：糖尿病，且更特定言之，2 型糖尿病；糖尿病血脂異常；葡萄糖耐受性異常（igt); 空腹血漿葡萄糖不MIFG);代謝性酸毒症；酮病；食慾。周節，肥胖症，與包括糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜 L) /病變及腎病之糖尿病相關聯之併發症；包括高甘油三醋血症同膽固醇血症、鬲密度脂蛋白過低症（hyp〇HDLemia) 及餐後高脂質血症之高脂f血症；動脈硬化；高血壓；心 • 肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦中風及代謝症候群。 * 亦提供種與一或多種不同於化合物I之抗糖尿病或腸促胰島素化合物組合投與化合物〗之方法。在一變化中，執仃虡組合冶療方法’其中每日向患者投與介於工呵與 250 mg之間之日劑量的化合物〗，視情況介於2·5工§與2〇() mg之間之化合物ζ，視情況介於2·5 11^與15〇 mgi間之化 124772.doc 200827344 合物I ’且視情況介於5 mg與100 mg之間之化合物I。在一變化中’與一或多種不同於化合物I之抗糖尿病化合物組合向患者投與 2.5 mg、5 mg、6.25 mg、10 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg或loo mg之曰劑量之化合物I。在一變化中，執行該組合治療方法，其中向患者投與介於1 mg與25 0 mg之間之化合物I，視情況介於2.5 mg與200 mg之間之化合物I，視情況介於2·5 mg與150 mg之間之化合物1 ’且視情況介於5 mg與100 mg之間之化合物I之每週 -人劑里。在一變化中’與一或多種非化合物I之抗糖尿病化合物組合向患者投與2 5 mg、5 mg、6.25 mg、1〇 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg或 100 mg、150 mg或 200 mg化合物I之每週一次劑量。應注意’本文提供特定抗糖尿病與腸促胰島素化合物之若干不同劑量範圍。希望本發明之範疇包括覆蓋任何所揭示範圍之化合物I與任何本文所述劑量範圍之其他抗糖尿 (J 病或腸促胰島素化合物組合之藥物組合。化合物I與一或多種不同於化合物〗之抗糖尿病化合物的組合提供優良作用，諸如1}增強化合物或抗糖尿病化合物之治療作用；2)減少化合物I及/或抗糖尿病化合物之 - 副作用；及3)減少化合物I及/或抗糖尿病化合物之劑量。與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病或腸促胰島素化合物可視情況選自由以下各物組成之群：胰島素信號轉導路徑調節劑、影響失調肝葡萄糖產生之化合物、胰島素敏感性增強劑及胰島素分泌增強劑。 124772.doc •10- 200827344 與化合物i組合投與之該或該等抗糖尿病或腸促胰島素化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群：蛋白質酪胺 l&liL酶抑制劑、麩醯胺酸_果糖磷酸醯胺轉移酶抑制劑、葡萄糖_6_磷酸酶抑制劑、果糖_M_雙磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、升糖素受體拮抗劑、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α_葡糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡糖激酶活化劑、Guy 叉體促效劑、GLP_2受體促效劑、UCP調節劑、RXR調節劑、GSK-3抑制劑、PPAR調節劑、二曱雙胍、胰島素、 α2_腎上腺素拮抗劑、脫乙醯基酶（例如白藜蘆醇 (reservatrol)、長壽蛋白質（sirtuin)促效劑、多酚）及鈉依賴性葡萄糖輸送（SGLT2)抑制劑。與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病或腸促胰島素化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群：Gsk_3抑制劑、類視色素X受體促效劑、β_3 AR促效劑、UCP調節〇劑、抗糖尿病噻唑啶二酮、非格列酮（glitazone)類PPAR γ 促效劑、雙重PPAR γ/PPAR α促效劑 '抗糖尿病含釩化合物及雙胍。 • 與化合物1組合投與之該或該等抗糖尿病或腸促胰島素 - 化合物亦可視情況為選自由以下各物組成之群之嘆唑啶二酮·（S)-((3,4_ 一氣_2-(苯基-甲基）_2Η-1-苯幷旅。南-6-基）甲基-噻唑啶·2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1·側氧基-丙基）-苯基]-甲基卜噻唑啶.·2,4>_二酮、曱基-環己基）甲氧基）-苯基]甲基噻唑啶-2,4_二酮、5_{[4一 124772.doc 200827344 (2-(1-11 η朵基）乙氧基）苯基]甲基}-嗟嗤n定-2,4-二_、5-{4-[2-(5 -甲基-2 -苯基-4-^σ坐基）·乙氧基）]节基卜Π塞σ坐σ定_2,4_ 一酉同、5-(2-萘石黃醢基）-嗟°坐σ定-2,4-二_、雙{4-[(2,4-二側氧基-5-嗟嗤π定基）-甲基]苯基}甲烧、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4·^峻基）-2-輕基乙氧基]-苄基}-嘆。坐σ定_2,4_二酮、5-[4-(1•苯基-1-環丙烷羰基胺基）-苄基]-噻唑咬_2,4_二酮、％ {[4-(2-(2,3-二氫°弓卜朵-1-基）乙氧基）苯基甲基）_11塞嗤11定_2,4_ ( 二酮、5-[3-(4_氣_苯基])_2-丙炔基]-5-苯績醢基）ϋ塞唾咬_ 2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2•丙炔基]_5·(4-氟苯基-磺醯基）噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4·(2-(甲基吡啶基·胺基）_乙氧基）苯基]甲基}-嗟唾咬-2,4二g同、5-{[4-(2-(5-乙基·2-吼咬基）乙氧基）苯基]-甲基}-σ塞嗤唆-2,4-二酮、5_{ [4-((3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯幷哌喃_2_基）甲氧基）_笨基]-甲基）-噻唑啶·2,4-二酮、5-[6-(2-氟-苄氧基）_萘-2_基甲基]-噻唾啶-2,4-二酮、5-([2·(2-萘基）_苯幷噁唑-5•基]_甲〇基丨噻唑啶二酮及5-(2,4-二側氧基噻唑啶_5_基甲基）_2_ 甲氧基-Ν-(4-三氟甲基-苄基）苄醯胺，包括任何其藥學上可接受之鹽。 ' 在一變化中，與化合物1組合投與之該或該等抗糖尿病 - 化合物包括二甲雙胍。在一特定變化中，該組合中之二甲雙胍包含一或多種其藥學上可接受之鹽。在另一特定變化中，該組合中之二甲雙胍包含二甲雙胍HC1鹽。在又一特疋變化中，该組合中之二甲雙胍係以介於i25 mg與255〇 mg之間之日劑量投與。在又一變化中，該組合中之二甲雙 124772.doc -12· 200827344 脈係以介於250 mg與2550 mg之間之日劑量投與。在其他變化中，該組合中之二甲雙胍係以速釋或緩釋調配物之形式投與。在另一變化中，與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病化合物包括一或多種磺醯基脲衍生物。與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群：格列索匹（glisoxepid)、格〇列本脲（giyburide)、格列本脲（glibenclamide)、醋酸己脲 (acetohexamide)、氯磺丙脲（chl〇r〇pr〇pamide)、格列波脲 (glibornuride)、甲苯磺丁脲（tolbutamide)、妥拉磺脲 (tolazamide)、格列吡嗪（gHpizide)、胺磺丁脲 (carbutamide)、格列喹酮（gHquid〇ne)、格列己脲 (glyhexamide)、苯磺丁脲（phenbutamide)、甲磺環己脲 (tolcyclamide)、格列美脲（gUmepiride)及格列齊特 (gliclazide) ’包括任何其藥學上可接受之鹽。在一變化 C；中，與化合物1組合投與之該或該等抗糖尿病化合物包括格列美脲。與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群：腸促胰島素激素或其模擬 . 物、P-細胞咪唑啉受體拮抗劑及短效胰島素促泌素。在另一變化中’與化合物Ϊ组合投與之該或該等抗糖尿病化合物包括胰島素。與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病化合物亦可視情况為一或多種包括例如艾塞那肽（extendatid幻之GLp-1促 124772.doc -13 - 200827344 效劑。與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病化合物亦可視十月況為一或多種包括例如人類重組GLP_2之GLP-2促效劑。與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病化合物亦可視情況為一或多種抗糖尿病D-苯丙胺酸衍生物。與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群：瑞袼列奈（repagHnide)、米格列奈（mitiglinide)及那格列奈（nategHnide)，包括任何其藥學上可接受之鹽。在一變化中，與化合物〗組合投與之該或該等抗糖尿病化合物包括米袼列奈鈣鹽水合物。主與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病化合物亦可視情況為一或多種α-葡糖苷酶抑制劑。 /、化a物I組5投與之该或该等抗糖尿病化合物亦可視情況選自由以下各物組成之群：阿卡波糖（acarb〇se)、伏格列波糖（voglibose)及米格列醇（miglit〇1)，包括任何其藥學九可接受之鹽。在一變化中’與化合物T組合投與之該或該等抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另—變化中，該組合中之伏格列波糖係以介於〇1 mg與i叫之間之日劑量投與。 /、化口物I組合投與之該或該等抗糖尿病化合物亦可視情況為羅格列_ (rQsiglitaz_)，包括任何其藥學上可接受之鹽。在-變化中’該組合中之羅格列_包含羅格列嗣順丁烯二酸鹽。 124772.doc -14- 200827344 與化合物〗組合投與之該或該等抗糖尿病化合物亦可視情況為泰格列紮（tesaglhazar)、莫格列紫（muraglitazar)或那格列紮（naveglitazar)，包括任何其藥學上可接受之鹽。與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病化合物亦可視情況為吼格列酮（pi〇giitazone)，包括任何其藥學上可接受之鹽。在-變化中，該組合中之吡格列嗣包含吼格列酉同聽鹽。在另-變化中，該組合中之处格列酮係以介於7·5 ( 瓜§與60 mg之間之日劑量投與。在又一變化中，該組合中之吼格列S同係以介於15 mg與45 mg之間之日劑量投與。與化合物I組合投與之該或該等抗糖尿病化合物亦可視情況包含二甲雙胍及吡格列酮。在一變化中，該組合中之。比格列酮包含一或多種其藥學上可接受之鹽。在另一變化中’該組合中之吡格列酮包含吡格列酮HC1鹽。在又一變化中，該組合中之吡格列酮係以介於7·5 mg與6〇 mg之間之日劑量投與。在又一變化中，該組合中之吡格列酮係以 (j 介於15 mg與45 mg之間之日劑量投與。在上述各變化之另一變化中，該組合中之二甲雙胍包含一或多種其藥學上可接受之鹽。在一特定變化中，該組合中之二甲雙脈包含二甲雙脈HC1鹽。在另一特定變化中，該組合中之二甲雙脈 • 係以介於125 mg與2550 mg之間之日劑量投與。在又一變化中’該組合中之二曱雙脈係以介於250 mg與2550 mg之間之日劑量投與。對於上述各實施例及其變化，化合物I可以游離鹼形式或以其藥學上可接受之鹽形式投與。在特定變化中，化合 124772.doc -15- 200827344 物I以化合物I之HC1鹽、甲烷磺酸鹽、丁二酸鹽、笨甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R_㈠扁桃酸鹽或苯磺酸鹽之形式投與。亦提供醫藥組合物。在一實施例中，提供以單一劑型調配之醫藥組合物，其中該單一劑型包含每日介於i 11^與25〇 mg之間之化合物 I，視情況介於2·5 mg與200 mg之間之化合物J，視情況介於2.5 mg與150 mg之間之化合物z，且視情況介於5 與 10() mg之間之化合物I。在特定變化中，醫藥組合物包含 2.5 mg、5 mg、6.25 mg、1〇 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg或 1 〇〇 mg化合物 I。在一實施例中，提供以單一劑型調配之醫藥組合物，其中該單一劑型包含每週介於1 11^與25〇 mg之間之化合物 I ’視情況介於2.5 mg與200 mg之間之化合物ϊ，視情況介於2.5 mg與150 mg之間之化合物ϊ，且視情況介於5 mg與 100 mg之間之化合物I。在特定變化中，醫藥組合物基於 Q 每週一次計包含2.5 mg、5 mg、0.25 mg、10 mg、20 mg、 25 mg、50 mg、75 mg 或 100 mg化合物 i。在另一實施例中，提供包含化合物I及一或多種不同於 * 化合物I之抗糖尿病或腸促胰島素化合物之呈單一劑型之、醫藥組合物。視情況，化合物I係以每日介於1 mg與2 5 0 mg之間之化合物I，視情況介於2.5 mg與200 mg之間之化合物Ϊ，視情況介於2.5 mg與15 0 mg之間之化合物I，且視情況介於5 mg與100 mg之間之化合物I之劑量以單一劑型存在。在特定變化中，醫藥組合物包含2.5 mg、5 mg、 124772.doc 200827344 6.25 mg、10 mg、20 mg、25 mg、5〇 mg、75 叫或 1〇〇叫化合物I。化合物I與一或多種不同於化合物J之抗糖尿病化合物的組合提供優良作用，諸如1)増強化合物〗及/或抗糖尿病化合物之治療作用；2)減少化合物1及/或抗糖尿病化合物之副作用，及3)減少化合物I及/或抗糖尿病化合物之劑量。根據上述實施例，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖 p 尿病化合物可視情況選自由以下各物組成之群：胰島素信 ‘ 號轉導路徑調節劑、影響失調肝葡萄糖產生之化合物、胰島素敏感性增強劑、腸促胰島素及胰島素分泌增強劑。亦根據上述實施例，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物可視情況選自由以下各物組成之群：蛋白質酷胺酸填酸酶抑制劑、麵醯胺酸果糖冬鱗酸酿胺轉移酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖_丨，6_雙磷酸酶抑制劑、糖原填酸化酶抑制劑、升糖素受體抬抗劑、填酸稀 ’式丙酮酸幾激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、心葡糖苦酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡糖激酶活化劑、GLp_ 1又體促效背J GLP-2文體促效劑、ucp調節劑、rxr調節齊1、GSK_3抑·、ppaR調節劑、三甲雙脈、胰島素及 ~ α 2 -腎上腺素结抗劑。亦根據上述實施例’包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物可視情況選自由以下各物組成之群：gsk_3 抑制劑、類視色素X受體促效劑、β-3 AR促效劑、UCP調節劑、抗糖尿病嗟唾咬二酮、非格列_ppAR 丫促效劑、 124772.doc 200827344 雙重PPAR γ/PPAR a促效劑、抗糖尿病含釩化合物及雙脈。亦根據上述實施例，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物可視情況為選自由以下各物組成之群之嗟唾啶二酮：（SH(3,4-二氫-2-(苯基-甲基•苯幷哌喃_6_ 基）甲基-噻唑啶-2,4-二酮、5·{[4-(3-(5-甲基·2-苯基_4_噁嗤基）-1-側氧基-丙基）_苯基]•曱基}_噻唑啶_2,4_二酮、％ ◎ {[‘（^甲基-環己基）甲氧基）·苯基]甲基]-噻唑啶_2,4_二酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基）乙氧基）苯基]甲基卜嗟嗤咬·2,4_二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4_噁唑基）-乙氧基）]苄基}•噻唑啶-2,4-二酮、5-(2-萘磺醯基）-噻唑啶_2,4-二_、雙{4· [(2,4-二側氧基_5_噻唑啶基）_甲基]苯基}甲烷、5_{4_[2_(5_ 甲基-2-苯基-4-噁唑基）-2·羥基乙氧基]•苄基卜噻唑啶_2,4_ 二酮、5-[4-(1-苯基_1_環丙烷羰基胺基）_苄基卜噻唑啶·2,4_ 二酮、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基）乙氧基）苯基甲基）_噻 V 唑啶_2,4·二酮、5-[3-(4·氯-苯基）]-2-丙炔基卜5-笨磺醯基）噻唑啶-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基）]-2-丙炔基]·5_(4_氟笨基-磺醯基）噻唑啶_2,4_二酮、5_{[4_(2·(甲基-吡啶基-胺基）_乙氧基）苯基]甲基}-噻唑啶·2,4二酮、5_{[4-(2-(5-乙，基比17定基）乙氧基）苯基]-甲基}-噻唑啶-2,4-二_、5_{[4_ ((3,4·二氫_6_羥基-2,5,7,8-四甲基-2Η-1-苯幷哌喃_2_基）甲氧基）_苯基l·甲基）-噻唑啶-2,4-二酮、5-[6-(2-氟-苄氧美）萘-2-基甲基]_噻唑啶-2,4_二酮' 5兴[2-(2_萘基）_苯幷噁唑· 5-基l·甲基}噻唑啶_2,4·二酮及5·(2,4_二側氧基噻唑咬_5_基 124772.doc -18- Γ Ο 200827344 甲基:)-2-曱氧基_Ν-(4-三氟甲基·苄基）苄醯胺，包括任何其藥學上可接受之鹽。在一變化中，包含於醫藥组合物中之該或該等抗糖尿病化合物包括二甲雙胍。在一特定變化中，該組合中之二甲雙胍包含一或多種其藥學上可接受之鹽。在另一特定變化中，忒組合中之二甲雙胍包含二甲雙胍11(：1鹽。在又一特疋變化中亥組合中之一甲雙胍係以介於125 mg與2550 mg之間之日劑量投與。在又一變化中，該組合中之二甲雙胍係以介於250 mg與2550 mg之間之曰劑量投與。在另一變化中，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物包括一或多種磺醯基脲衍生物。在另一變化中，&含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物包括選自由以下各物組成之群之抗糖尿病化合物·格列索匹、格列本脲（glyb、袼列本脲 (gnbenclamide)、醋酸己脲、氯磺丙脲、袼列波脲、甲苯石黃丁脲、妥拉石黃脲、袼列吼嗪、胺石黃丁脲、袼列喧綱、終列己脲、料丁脲、W環己脲、格賴脲及格列齊特，其藥學上7接受之鹽。在一變化中，包含於醫藥、且0之°亥或該等抗糖尿病化合物包括格列美脲。 2=化中，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿 :丙。匕括選自由以下各物組成之群之抗糖尿病化人物：腸促騰島素激素或其模擬物、β_細㈣ : 劑及短效胰島素促泌素。又體払抗在另一變化中包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿 124772.doc •19- 200827344 病化合物包括胰島素。在另一變化中’包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物包括一或多種(^^―丨促效劑。在另一變化中，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿錢合物包括一或多種包括人類重組形式之GLp_2_· 2促效劑。在另一變化中，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿〇病化合物包括-或多種抗糖尿病D-苯丙胺酸衍生物。在另《化中，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物包括選自由以下各物組成之群之抗糖尿病化合物：瑞格列奈及那格列奈，包括任何其藥學上可接受之 -在《化中，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物包括米格列奈鈣鹽水合物。在另-變化中，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物包括一或多種α-葡糖苷酶抑制劑。〇在另一變化中，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物包括選自由以下各物組成之群之抗糖尿病化合物：阿卡波糖、伏格列㈣及米格列醇，包括任何其藥學上可接受之鹽。在-變化中，包含於醫藥組合物中之該或 ' 該等抗糠尿病化合物包括伏格列波糖。在另一變化中，該組合中之伏格列波糖係以介於0el mg與丨mg之間之日劑= 投與。在另一變化中，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物包括羅格列酮，包括任何其藥學上可接受之鹽。 124772.doc -20- 200827344 在一變化中，該組合中之羅格列酮包含羅格列酮順丁烯二酸鹽。一包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物亦可視情況為泰格列紮、莫格列紮或那格列紮，包括任何其藥學上可接受之鹽。在另一變化中，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物包括吡格列酮，包括任何其藥學上可接受之鹽。 ^ 在一特定變化中，該組合中之吡格列酮包含吡格列酮HC1 ，鹽。在另一特定變化中，該組合中之吡格列酮係以介於 7.5 mg與60 mg之間之曰劑量投與。在又一特定變化中，該組合中之吡格列酮係以介於15 ^^與“ mg之間之日劑量投與。在另一變化中，包含於醫藥組合物中之該或該等抗糖尿病化合物包括二甲雙胍及吡格列酮。在一特定變化中，該組合中之吨格列酮包含一或多種其藥學上可接受之鹽。在〇另一特定變化中，該組合中之吡格列酮包含吡格列酮HC1 鹽。在又一特定變化中，該組合中之α比格列酮係以介於 7.5 mg與60 mg之間之曰劑量投與。在又一特定變化中，該組合中之吡格列酮係以介於15 111§與45 mg之間之日劑量投與。在上述各變化之另一變化中，該組合中之二甲雙胍包含一或多種其藥學上可接受之鹽。在又一變化中，該組合中之二甲雙胍包含二甲雙胍HC丨鹽。在又一變化中，該組合中之二甲雙胍係以介於125 mg與2550 mg之間之曰劑 ϊ投與。在又一變化中，該組合中之二甲雙胍係以介於 124772.doc -21 - 200827344 25 0 mg與25 5 0 mg之間之曰劑量投與。對於關於醫藥組合物之上述各實施例及其變化，化合物 I可以游離鹼形式或以其藥學上可接受之鹽形式投與Y在特定變化中，化合物I以化合物1之11(：1鹽、甲烷磺酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、f苯續酸鹽、R_㈠扁桃酸鹽或=石黃酸鹽之形式投與。亦對於關於醫藥組合物之上述各實施例及其變化，醫藥組合物可視情況為適合於經口投藥之單一劑型，視情況為適合於經口投藥之固體調配物，且視情況為適合於=口投藥之錠劑或膠囊。醫藥調配物亦可為適合於經口投藥之緩釋調配物。亦對於關於醫藥組合物之上述各實施例及其變化，醫藥組合物可用以預防或治療由DPP_IV介導之病狀，諸如糖尿病，且更特定言之2型糖尿病；糖尿病血脂異常；葡萄糖耐受性異常（IGT);空腹血漿葡萄糖不良（IFG);代謝性酸毒症；酮病；食慾調節；肥胖症；與包括糖尿病性神經病、糖尿病性視網膜病變及腎病之糖尿病相關聯之併發症；包括高甘油三酯血症、高膽固醇血症、高密度脂蛋白過低症（hypoHDLemia)及餐後高脂質血症之高脂質血症；動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦中風及代謝症候群。亦對於關於醫藥組合物之上述各實施例及其變化，醫藥組合物可視情況為適合於非經腸（皮下、靜脈内、真皮下或肌肉内）投藥之單一劑型，視情況為適合於非經腸投藥 124772.doc -22- 200827344 之/合液调配物，且視情況為適合於非經腸投藥之懸浮液配物。醫藥調配物亦可為適心 “ μ 、口於厶口奴樂之緩釋調配物。亦提供包含多劑量之本發明醫藥組合物之套組。在一變化中，套組另外包含具有一 ^ 、_ 4夕種形式之選自* 組成之群之資訊的說明：指示待投與醫藥組 Γ=:兄，醫藥組合物之儲存資訊，給藥資訊及關於如何技與醫藥組合物之說明。、 f： Ο :提供包含多劑量之本發明醫藥組合物之製品 ::’製品另外包含諸如用於存放多劑量之醫藥組合物i 谷态的包裝材料，及/或# ;山 ^夕口戈&不由以下資訊組成之群中之一 2貝的標記：待投與化合物之疾病病況，儲存資訊，仏藥身訊及/或關於如何投與組合物之說明 ° 應注意對於上述所有實施例，應認為該 ::他::_上而言該等方法可包含除彼等= 之其他作用，包括向患者投盥 /、八他醫樂活性材料。類似地，除非另有說明，否則嗲笪貝似占只亥4醫樂組合物、套組及另外包括其他包括有其他醫筚、° w糸活性材料之材料。定義除非另有說明，否則以下田乂下用於說明書及申請專利範之術語具有用於該申請案目的之以下含義。 ’’疾病”尤其包括動物或其刀之任何不健康病狀，括可由應用於動物之醫學疼 ^ 此而發生之不健康病狀，亦、由 J即該療法之”副作用”。 "藥學上可接受”意謂適 ;製備通常安全、無毒且在生 124772.doc -23- 200827344 物學或其他方面均適合之醫藥組合物者且包括可為獸醫用途以及人類醫藥用途所接受者。 Π藥學上可接受之鹽”意謂如上所定義之藥學上可接受且具有所需藥理學活性之鹽。該等鹽包括（但不限於）：與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物之無機酸形成之酸加成鹽；或與諸如以下各酸之有機酸形成之酸加成鹽：乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙 ρ 酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、丨貝丁婦一酉文、反丁細一酸、酒石酸、梓樣酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苄醯基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烧、酸、1，2-乙烷二績酸、2_羥基乙烷石黃酸、苯石黃酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、仁甲基雙裱[2.2.2]辛_2_烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4，_亞甲基雙羥基-2-烯-1-甲酸）、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水揚 U 酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物。藥學上可接受之鹽亦包括（但不限於）當所存在之酸性質子此夠與無機或有機鹼反應時可形成之鹼加成鹽。可接受，無機鹼包括(但不限於)氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、 - 氫^匕銘及氫氧化舞。可接受之有機驗包括（但不限於）乙醇胺、一乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺及其類似物。 4叉檢者"及"患者"包括人類、非人類哺乳動物（例如狗、麵、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿及其類似物)及非 124772.doc •24- 200827344 哺乳動物（例如鳥及其類似物）。 π治療有效量’’意謂當向動物投與以治療疾病時足以實現该疾病治療之化合物的量。治療’’意谓治療有效量之化合物之任何投藥且包括· 、（1)預防疾病在可能易受疾病感染但尚未經歷或呈現疾病之病變或症狀之動物體内發生， (2) 抑制經歷或呈現疾病之病變或症狀之動物體内的疾 f 病（亦即阻止病變及/或症狀進一步發展），或 (3) 改善經歷或呈現疾病之病變或症狀之動物體内的疾病（亦即逆轉病變及/或症狀）。【實施方式】 I 2·[6-(3_胺基·哌啶-1·基）_3·甲基·2,4-二側氧基_3,4_二氩-2H_嘧啶-I-基甲基]_4_氟-苯甲腈及其組合物本發明通常係關於2-[6-(3-胺基-旅咬_ι·基）_3_甲基_2,4_ 二侧氧基-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]_4_氟_苯曱腈（本文〇中稱為π化合物ΙΠ)之投與，其結構如下提供。 0

實例1描述一種合成化合物〗之方法。應注意，如一般熟習此項技術者所瞭解，可使用其他合成化合物〗之方法。如下所述，化合物I具有長效DPP_IV抑制作用。化合物I可以其游離鹼形式投與，且亦可以在活體内轉 124772.doc -25- 200827344 2為化合物〗之游離鹼形式之鹽、水合物及前藥形式投與。舉例而言，根據此項技術中熟知之步驟以衍生自各種有機及無機酸及鹼之藥學上可接受之鹽形式投與化合物工係在本發明之範4内。除非另有說明，否則如本文中所、用，化合物1意欲涵蓋化合物I之鹽、水合物及前藥。人化合物I之藥學上可接受之鹽較佳賦予與游離鹼形式化合物I相比改良之藥物動力學特性。藥學上可接受之鹽最 c 2亦可對化合物1賦予所需之其先前並不具備之藥物動力予特性，且在其體内治療活性方面甚至可積極影響化合物之藥效。化合物I之鹽、水合物及前藥之特定實例包括（但不限於）由無機或有機酸所形成之鹽形式，例如：諸如氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之氫_化物；其他無機酸及諸如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等之其相應鹽；諸如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽之烷基磺酸鹽及單芳基磺酸鹽；及其 Ο 他有機酸及諸如乙酸鹽、三氟乙酸酯、酒石酸鹽、順丁烯二酸酯、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽及抗壞血酸鹽之其相應鹽。其他酸加成鹽包括（但不限於）：己一酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽（arginate)、天冬胺酸鹽、硫 - 酸氣鹽、亞硫酸氫鹽、漠化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦石黃酸鹽、辛酸鹽、氣化物、氣苯曱酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽（來自黏酸）、半乳糖駿酸鹽、葡糠庚酸鹽（glucoheptaoate)、葡糖酸鹽、鼓胺酸 124772.doc •26· 200827344 鹽、甘油磷酸鹽、半丁二酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2_羥基乙烧石黃酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烧續酸鹽、甲基苯甲酸鹽、單氫磷酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙驗酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽及鄰苯二甲酸鹽。霞在特定變化中，化合物1以化合物I之HC1鹽、甲烷磺酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或笨石黃酸鹽之形式投與。實例1描述化合物I之丁二酸鹽形式之製備。 2·化合物I之投與及用途本發明通常係關於一種包含以每日投與患者介於1 mg. 25 0 mg之間之化合物I，視情況介於2·5呵與2〇〇 mg之間之 I) 化合物1，視情況介於2.5 mg與150 mg之間之化合物I，且視情況介於5 mg與1〇〇 mg之間之化合物χ(每種情況均係基於化合物I之游離鹼形式之分子量計）之日劑量向患者投與化合物I之方法。可使用之特定劑量包括（但不限於）每曰 2.5 mg、5 mg、6.25 mg、1〇 mg、2〇 mg、25 mg、50 mg、75 mg及100 mg化合物i。應注意除非另外明確規定，否則化合物I可以其游離驗形式或以藥學上可接受之鹽形式投與。然而’本文中所提供之劑量及範圍始終係基於化合物I之游離鹼形式之分子量。 124772.doc -27- 200827344 本發明亦係關於一種包含以每日介於1 mg與250 mg之間之化合物I，視情況介於10 mg與200 mg之間之化合物I，視情況介於10 mg與150 mg之間之化合物I，且視情況介於 10 mg與1〇〇 mg之間之化合物ι(每種情況均基於化合物1之游離鹼形式之分子量計）之每週一次劑量向患者投與化合物I之方法。可使用之特定劑量包括（但不限於）以每週一次療法計每週2.5 mg、5 mg、6.25 mg、10 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg及100 mg化合物I。應注意除非另外明確規定，否則化合物I可以其游離鹼形式或以藥學上可接受之鹽形式投與。然而，本文中所提供之劑量及範圍始終係基於化合物I之游離鹼形式之分子量。化合物I可藉由任何投藥途徑投與。然而，在特定實施例中，本發明之方法藉由經口投與化合物I來實踐。該投藥類型之有利之處在於其簡單且可由患者自行投藥。每曰可投與一或多次化合物I。然而，本發明之優勢在〇於化合物1可有效地以本文中所規定之劑量水平每日一次投與，且亦可以單一劑型形式每日一次投與。由於能夠以本文中所規定之劑量水平每日僅一次且經口投與化合物 I，患者較易於自行投與化合物〗，因此改良在需要活體内，抑制DPPJV活性之患者中之使用順應性。有利的疋，化合物J適合於長期連續使用且可長期投與至患者。因此，可執行該方法，其中每日（視情況每日一次）向患者投與化合物歷時至少丨個月時期，視情況歷時至少3個月，且若必要，視情況歷時患者疾病概況之持續期 124772.doc -28- 200827344 =^由於化合物1之長效Dpp_制作用，因此預期可採用比母日一次較不頻繁之給藥方案。有利的疋’可在曰間任何時候投與化合物卜視情況，以每日-次每日投與化合物工’其中在清晨餐前進行投樂。由於化合物1在血糖含量達到高於100 mg/cn之含量時可誠胰島素分泌，因此使化合物I在餐後出現血糖含量升高之前位於全身循環中可為有益的。可向任何受益於引起活體内Dpp_IV活性降低之療程的患者投與化合物I。圖2說明且實例3描述所觀測之投與化合物I在單一經口投藥後對猴血漿DPPIV活性所具有之作用。如自圖1中所示之數據可見，藉由每日一次以本文中所規定之劑量水平投與化合物丨，可有效地針對需要降低血漿 DPPIV活性之疾病病況使用化合物j。鑒於所提出之數據，咸#當向患者投與至少2.5 mg化合物I時，患者之血聚 DPPIV活性在投樂後至少6小時、12小時、1 8小時且甚至 24小時之時期内可相對於基線降低60%以上。此外，如下文中所詳述，圖2及圖3說明所觀測之投與化合物I在單一經口投藥後對人類血漿DPP-IV活性所具有之作用。如自圖2中所示之數據可見，藉由以本文中所規定之劑量水平投與化合物I，可有效地針對需要降低血漿 DPP-IV活性之疾病病況使用化合物Ϊ。繁於戶斤提出之數據，咸信當向患者投與至少12.5 mg化合物I時，患者之血漿DPP-IV活性在投藥後至少168小時之時期内可相對於基線降低10%以上；當向患者投與至少50 mg化合物I時，患 124772.doc -29- 200827344 者之血漿DPP-IV活性在投藥後至少168小時之時期内可相對於基線降低35%以上；且當向患者投與2〇〇 mg*4〇〇 mg 化合物i時，患者之血漿DPP_IV活性在投藥後至少i68小時之時期内可相對於基線降低7〇%以上。投與化合物Γ之特定應用之實例包括（但不限於）預防、延緩進程及/或治療由 DPP-IV介導之病狀，尤其為糖尿病，且更特定言之為_ 糖尿病、糖尿病血脂異常、葡萄糖耐受性異常（igt)、空〇腹血浆葡萄糖不良（IFG)、代謝性酸毒症、㈣、食懲調節、肥胖症及與包括糖尿病性神經#、糖尿病性視網膜病變、發炎性腸道疾病、克羅恩氏病、化療誘發之腸炎、口黏膜炎、短腸症候群及腎病之糖尿病相關聯之併發症。由 DPP-IV介導之病狀另外包括高脂質血症，諸如高甘油三酯血症、高膽固醇血症、高密度脂蛋白過低症 (hyP〇HDLemia)及餐後高脂質血症；動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、錢痛、㈣塞 '财風及代謝症候群。 G 咸信按照至少3G日之最短治療W型或Π型糖尿病患者投與化合物I將改良一或多種心血管量測值。可經改良之心臟量測值之實例包括（但不限於）平均收縮壓下降、HDL膽固醇增加、LDL/HDL比率改良及甘油三醋減少。 #咸信按照至少30日之最短治療向！型或Π型糖尿病患者與一或多種抗糖尿病化合物組合投與化合物ι將改良一或多種心血管量測值。可經改良之心臟量測值之實例包括 (但不限於）平均收縮壓下降、舰膽固醇增加、ldl/hdl 比率改良及甘油三酯減少。 124772.doc 200827344 亦咸信按照至少3〇曰之最短治療向 (包::但不限於)發炎性腸道疾病、克羅恩氏病、化:= ^ 炎及短腸症候群）之患者與-或多種抗糖尿病或腸促胰島素介人私☆人裡机糖，、σ物組合投與化合物I將改良胃腸道㈣内襯之健康狀況。胃腸道黏膜内概健康狀況之二猎由（但不限於）腸表面面積增加、減少之發炎及/或營養吸收增加而得以證明。 ” Ο Ο 在支化中#患有2型糖尿病之患者投與化合物卜接受化合物1之患者亦可具有自胰島分泌騰島素之功能障礙而非在周邊胰島素敏感性組織/器官中產生抗姨島素症之患者。、有利的是，每日—次或每週—次以本文中所規定之劑量水平投與化合物1亦可用以治療前糖尿病患者。咸信向前糖尿病患者投與化合物1用以延緩該患者之n⑽尿病的發，。血糖之持續增加使騰島功能脫敏且削弱胰島素分泌。藉由改良β細胞中之環狀AMp含量及鈣動力學，細胞活化修復損傷細胞組份之基因且較不易受葡萄糖毒性損害。預期每日—次或每週—次以本文中所規定之劑量水平投 /、化&物I在活體内具有多種期望之生物學作用。舉例而 °每日一次或每週一次以本文中所規定之劑量水平投與化〇物I在與安慰劑對照組相比時降低患者之血糖含量。 / 4後血糖含塁之下降有助於糖尿病患者維持較低之葡萄糖含量。亦預期每日一次或每週一次以本文中所規定之劑量水平 124772.doc •31 - 200827344 &物i具有增加患者胰島素含量或胰島素敏感性之 J乍用〇月卷 i 島素促進葡萄糖進入肌肉、脂肪及若干其他組織，。細胞藉此可吸收葡萄糖之機制係藉由經由刺激胰島素受體之促推彼n 違擴政。C-肽及胰島素係藉由活化及分裂胰島素 • 原（胰^素之非活性前驅體）而產生之蛋白質鏈。C-肽及胰島素係產生且儲存於胰腺之β細胞中。當將胰島素釋放至 α中時，亦釋放等量之C-肽。此使得C-肽適用作胰島素 f) 產生之標記。期望投與本發明之化合物I增加患者之C-肽含量。亦預期每日一次以本文中所規定之劑量水平投與化合物在以化3物I延長治療後與安慰劑對照組相比時具有使患者之血色素Ale含量降低〇·5%以上之作用。另外，亦預期母週一次以本文中所規定之劑量水平投與化合物I在以化合物I延長治療後與安慰劑對照組相比時具有使患者之也色素Ale含量降低〇.2%以上之作用。已知Hb_Aic值在紅血〇球壽命期間與血液中之葡萄糖濃度成正比。因此，Hb-Alc 表不患者先前最後90日偏至最近3〇日期間之血糖含量。因此，所觀測之患者血色素A丨c含量之降低證實由於每曰一次以本文中所規定之劑量水平投與化合物〗所致之患者血 * 糖含量之持續降低。 3.包括化合物I之組合療法本發明亦係關於與一或多種其他抗糖尿病及/或腸促胰島素化合物組合之化合物I之用途。該等其他抗糖尿病化合物之實例包括（但不限於）胰島素信號轉導路徑調節劑， 124772.doc -32- 200827344 如蛋白質酿胺酸構酸酶（PTPase)抑制劑及麵醯胺酸-果糖_ 6-磷酸醯胺轉移酶（GFAT)抑制劑；影響失調肝葡萄糖產生之化合物’如葡萄糖-6-雄酸酶（G6Pase)抑制劑、果糖- i，6-雙磷酸酶（F-l，6_BPase)抑制劑、糖原磷酸化酶（GP)抑制劑、升糖素受體拮抗劑及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 (PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶（pdhK)抑制劑；胰島素敏感性增強劑（胰島素增敏劑）；胰島素分泌增強劑（胰島素促泌素）；α-葡糖苷酶抑制劑；胃排空抑制劑；葡糖激酶活化劑、GLP-1受體促效劑、GLP-2受體促效劑、UCP調節劑、RXR調節劑、GSK-3抑制劑、PPAR調節劑、二曱雙胍、胰島素；及Ct2_腎上腺素拮抗劑。化合物I可與該至少一種其他抗糖尿病化合物同時以單一劑量，同時以獨立劑量，或依次（亦即其中一者在投與另一者之前或之後投與）投與。可與化合物I組合使用之PTPase抑制劑之實例包括（但不限於）揭示於美國專利第6,057,316號、第6,001，867號及 PCT公開案第 WO 99/585 18號、第 WO 99/58522號、第 WO 99/46268號、第 WO 99/46267號、第 WO 99/46244號、第 WO 99/46237號、第 WO 99/46236號及第 WO 99/15529號中之彼等PTPase抑制劑。可與化合物I組合使用之GFAT抑制劑之實例包括（但不限於）揭示於 Mol· Cell· Endocrinol. 1997，135(1)，67-77 中之彼等GFAT抑制劑。可與化合物I組合使用之G6Pase抑制劑之實例包括（但不 124772.doc -33- 200827344 限於）揭示於PCT公開案第WO 00/14090號、第WO 99/40062號及第WO 98M0385號，歐洲專利公開案第 EP682024 號及 Diabetes 1998, 47，1630-1636 中之彼等 G6Pase抑制劑。可與化合物I組合使用之F-l，6-BPase抑制劑之實例包括 (但不限於）揭示於PCT公開案第WO 00/14095號、第WO 99/47549號、第 WO 98/39344號、第 WO 98/39343 號及第 WO 98/39342號中之彼等F-l，6-BPase抑制劑。可與化合物I組合使用之GP抑制劑之實例包括（但不限於）揭示於美國專利第5,998,463號，PCT公開案第WO 99/26659號、第 WO 97/31901 號、第 WO 96/39384號及第 W0963 93 85號及歐洲專利公開案第EP 978279號及第EP 846464號中之彼等GP抑制劑。可與化合物I組合使用之升糖素受體拮抗劑之實例包括 (但不限於）揭示於美國專利第5,880，139號及第5,776,954 號，PCT公開案第WO 99/01423號、第WO 98/22109號、第 WO 98/22108號、第 WO 98/21957號、第 WO 97/16442號及第WO 98/04528號中之彼等升糖素受體拮抗劑及描述於 Bioorg Med. Chem. Lett 1992, 2, 915-918, J. Med. Chem. 1998, 41，5 150-5 157及 J. Biol Chem· 1999, 274; 8694-8697 中之彼等升糠素受體拮抗劑。可與化合物I組合使用之PEPCK抑制劑之實例包括（但不限於）揭示於美國專利第6,030,837號及Mol· Biol. Diabetes 1994, 2, 283-99中之彼等PEPCK抑制劑。 124772.doc •34- 200827344 可與化合物I組合使用之PDHK抑制劑之實例包括（但不限於）揭示於 J. Med. Chem. 42 (1999) 2741-2746 中之彼等 PDHK抑制劑。可與化合物I組合使用之胰島素敏感性增強劑之實例包括（但不限於）GSK-3抑制劑、類視色素X受體（RXR)促效劑、β-3 AR促效劑、UCP調節劑、抗糖尿病噻唑啶二酮（袼列酮類）、非格列酮類PPAR γ促效劑、雙重PPAR γ/PPAR α 促效劑、抗糠尿病含釩化合物及諸如二甲雙胍之雙胍。 GSK-3抑制劑之實例包括（但不限於）揭示於PCT公開案第WO 00/21927號及第WO 97/41854號中之彼等GSK-3抑制劑。 RXR調節劑之實例包括（但不限於）揭示於美國專利第 4,981，784 號、第 5,071，773 號、第 5,298,429 號及第 5,506，102 號及 PCT 公開案第 WO 89/05355 號、第 WO 91/06677號、第 WO 92/05447號、第 WO 93/11235 號、第 Q WO 95/18380號、第 WO 94/23068號及第 WO 93/23431 號中之彼等RXR調節劑。 β-3 AR促效劑之實例包括（但不限於）CL-3 16,243(裏德爾實驗室，Lederle Laboratories)及揭示於美國專利第 • 5,705,5 15 號及 PCT 公開案第 WO 99/29672 號、第 W0 98/32753 號、第 WO 98/20005 號、第 WO 98/09625 號、第 WO 97/46556號及第W0 97/37646號中之彼等β-3 AR促效劑。 UCP調節劑之實例包括UCP-1促效劑、UCP-2促效劑及 124772.doc -35- 200827344 UCP-3促效劑。UCP調節劑之實例包括（但不限於）揭示於

Vidal-Puig等人，Biochem. Biophys· Res. Commun·，第 235 卷（1)第79-82頁（1997)中之彼等UCP調節劑。抗糠尿病PPAR調節噻唑啶二酮（格列酮類）之實例包括 (但不限於）（S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基）-2Η-1-苯幷哌喃-6-基）曱基-噻唑啶_2,4二酮（恩格列酮）、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-0惡0坐基）-1-側氧基-丙基）-苯基]-甲基塞β坐淀- 2,4-二酮（達格列酮）、5-{[4-(1-甲基-環己基）曱氧基）-苯基]曱基]-噻唑啶-2,4-二酮（環格列酮）、5-{[4-(2-(1-吲哚基）乙氧基）苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮（DRF2189)、5-{4-[2-(5-曱基-2·苯基惡唾基）-乙氧基）]节基}-嗟唾唆- 2,4 -二嗣⑺^!-13.1246)、5_(2_ 萘磺醯基）-噻唑啶-2,4-二酮（AY-3 1637)、雙{4-[(2,4-二側氧基-5-噻唑啶基）-甲基]苯基}甲烷 (YM268)、5-{4·[2-(5-甲基-2-苯基-4_ϋ惡峻基）-2·經基乙氧基]-苄基卜噻唑啶_2,4_二酮（AD-5075)、5-[4-(1-苯基-卜環丙烷羰基胺基）-苄基]-噻唑啶-2,4-二酮（DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基）乙氧基）苯基甲基）-噻唑啶-2,4-二嗣、5-[3-(4-氣-苯基）]-2 -丙快基]-5 -苯石黃酿基）σ塞峻淀- 2,4· 二酮、5-[3-(4_氣苯基）]-2-丙炔基]-5_(4-氟苯基-磺醯基）噻唑啶-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吼啶基-胺基）-乙氧基）苯基]甲基}•噻唑啶-2,4-二酮（羅格列酮）、5-{[4-(2-(5-乙基-2- °比咬基）乙氧基）苯基]-曱基卜ϋ塞。坐a定-2,4-二明（η比格列酮；以商標ACTOS™銷售）、5-[6-(2-氟-苄氧基）_萘-2-基甲基]-噻唑啶-2,4-二酮（MCC555)、5_([2-(2-萘基）·苯幷噁唑- 124772.doc -36- 200827344 5-基]-甲基}噻唑啶-2,4-二酮（Τ-174)、依格列宗 (edaglitazone，ΒΜ-13-1258)、利格列酮（rivoglitazone， CS-011)及5-(2,4-二側氧基噻唑啶-5-基甲基）-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基）苄醯胺（KRP297)。非格列酮類PPAR γ促效劑之實例包括（但不限於）N-(2-苄醯基苯基）酪胺酸類似物，諸如GI-262570、瑞格列希 (reglixane，JTT501)及 FK-614及美格列達（metaglidasen， MBX-102) 〇雙重PPAR γ/PPAR α促效劑之實例包括（但不限於）ω-[(側氧基喹唑啉基烷氧基）苯基]烷酸鹽及其類似物，包括描述於 PCT 公開案第 W099/08501 號及 Diabetes 2000，49(5)， 759-767中之彼等類似物；泰格列紮、莫格列紮及那格列紮。抗糖尿病含釩化合物之實例包括（但不限於）揭示於美國專利第5,866,563號中之彼等抗糖尿病含釩化合物。二甲雙脈（Metformin，dimethyldiguanide)及其氫氣酸鹽以商標GLUCOPHAGE™銷售。胰島素分泌增強劑之實例包括（但不限於）升糖素受體拮抗劑（如上所述）、續醯基脈衍生物、腸促肤島素激素或其模擬物（尤其為升糖素樣肽-l(GLP-l)或GLP-1促效劑）、β-細胞咪唑啉受體拮抗劑及短效胰島素促泌素（如抗糠尿病苯基乙酸衍生物、抗糖尿病D-苯丙胺酸衍生物及米格列奈）及其藥學上可接受之鹽。磺醯基脲衍生物之實例包括（但不限於）格列索匹、格列 124772.doc -37- 200827344 本脲（glyburide)、格列本脲（glibenclamide)、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、胺磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環己脲；格列美脲及格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲 (glibenclamide)、格列齊特、格列波脲、格列啥酮、格列索匹及格列美脲可分別以其以商標RASTINON HOECHST™ 、 AZUGLUCON™ 、 DIAMICRONT™ 、 GLUBORID™ 、 GLURENORM™ 、 PRO-DIABAN™ 及 AMARYL™銷售之形式投與。 GLP-1促效劑之實例包括（但不限於）揭示於美國專利第 5，120,712號、第 5，1 18,666 號及第 5,512,549號，及 PCT 公開案第WO 91/11457號中之彼等GLP-1促效劑。特定言之， GLP-1促效劑包括彼等如GLP_1(7_37)(在該化合物中， Arg36之羧基末端醯胺官能基經GLP-1(7_36)NH2分子第37位之Gly置換）之化合物及其變異體及類似物，包括GLN9-GLP-l(7-37)、D-GLN9-GLP-l(7-37)、乙醯基 LYS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-l(7-37)，且尤其為 GLP-l(7-37)OH、 VAL8-GLP-l(7-37)、GLY8-GLP-1(7_37)、THR8-GLP-1(7-37)、GLP-1 (7-3 7)及 4-咪唑幷丙醯基-GLP-1。 GLP-1促效劑之一特定實例為艾塞那肽，一種39胺基酸肽醯胺，其以商標BYETTA™銷售。艾塞那肽具有實驗式 ^1184出82^^5 0〇6。8及4186.6道耳頓（〇&11：〇11)之分子量。艾塞那肽之胺基酸序列如下：11-出8-01}^0111-01}^丁111'-?1^_丁111：-Ser-Asp-Leu - Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg- 124772.doc •38· 200827344

Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-

Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 0 升糖素樣肽-2(GLP-2)或GLP-2促效劑之實例包括（但不限於）揭示於美國專利第7,〇56,886號及PCT公開案第WO 00/53208號、第 WO 01/49314號及第 WO 03/099854號中之彼等GLP-2或GLP-2促效劑。GLP-2促效劑之一特定實例為 TEDUGLUTIDE™ ，一種39胺基酸肽醯胺（NPS Pharmaceuticals，Inc.) 0 β-細胞咪唑啉受體拮抗劑之實例包括（但不限於）描述於 PCT 公開案第 WO 00/78726 號及 J. Pharmacol· Exp· Ther· 1996; 278; 82-89中之彼等β-細胞咪唑啉受體拮抗劑。抗糖尿病苯基乙酸衍生物之實例為瑞格列奈及其藥學上可接受之鹽。抗糖尿病D-苯丙胺酸衍生物之實例包括（但不限於）那格列奈（Ν-[(反4-異丙基環己基）-羰基]-D-苯丙胺酸，ΕΡ 196222及EP 526171)及瑞格列奈（（S)-2-乙氧基-4-{2·[[3-曱基-1-[2_(1-旅咬基）苯基]丁基]-胺基]-2 -側氧基乙基}苯甲酸，ΕΡ 0 147 850 Α2及ΕΡ 0 207 331 Α1)。那格列奈意欲包括揭示於美國專利第5,488,510號及歐洲專利公開案第ερ 0526171 Β1號中之特定晶形（多晶型物）。瑞格列奈及那格列奈可分別以其以商標NOVONORM™及STARLIXtm銷售之形式投與。 α-葡糖苷酶抑制劑之實例包括（但不限於）阿卡波糖、N_ (1，3-二經基_2·丙基）井岡黴醇胺（valiolamine)(伏袼列波糖） 124772.doc -39- 200827344 及1-去氧野尻黴素（deoxynojirimycin)衍生物米格列醇。阿卡波糠為二去氧_4’-[(18)-(1，4,6/5)-4,5,6-三羥基-3-羥甲基-2-環-己烯基胺基）麥芽三糖。阿卡波糠之結構亦可描述為 0-4,6-二去氧- {[lS，4R，5S，6S]-4,5,6-三羥基-3-(羥曱基）-2-環己烯-1-基]•胺基）-a-D-葡萄哌喃糖基-(l-4)-0-a-D-葡萄哌喃糠基-(l-4)-D-葡萄哌喃糖。（美國專利第 4,062,95 0號及歐洲專利公開案第£卩0 226 121號）。阿卡波糖及米格列醇可分別以其以商標GLUCOBAY™及 Γ、 DIASTABOL 50™銷售之形式投與。不同於GLP-1之胃排空抑制劑之實例包括（但不限於）揭示於J. Clin. Endocrinol. Metab· 2000，85(3)，1043-1048及 Diabetes Care 1998; 21; 897-893中之彼等胃排空抑制劑，尤其為支鏈澱粉（Amylin)及其類似物，諸如普蘭林肽 (pramlintide)。支鏈殿粉係描述於Diabetologia 39，1996, 492-499 中。〇 α2_腎上腺素拮抗劑之實例包括（但不限於）描述於

Diabetes 36, 1987, 216-220中之咪格列唑（midagliz〇le)。可與化合物I組合使用之胰島素包括（但不限於）自牛及豬之胰腺提取之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌（心 • 或酵母（yeast)基因合成之人類胰島素製劑；辞胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物（例如 INS-1)及口服胰島素製劑。在：特定實施例中，與化合物〗組合投與之抗糖尿病化合物係選自由以下各物組成之群：那格列奈、米格列奈、 124772.doc 200827344 瑞格列奈、二甲雙胍、艾塞那肽、羅格列酮、泰袼列紮、吡格列酮、格列索匹、格列本脲（glyburide)、格列本脲 (glibenclamide)、醋酸己脲、氯磺丙脲、袼列波脲、甲苯磺丁脲 '妥拉磺脲、格列吡嗪、胺磺丁脲、格列喹_、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環己脲、格列美脲及格列齊特，° 包括任何其藥學上可接受之鹽。 PTPase抑制劑、GSK_3抑制劑、非小分子模擬化合物、 () GFAT#制劑、G6Pase抑制劑、升糖素受體拮抗劑、 PEPCK抑制劑、F_l56_BPase抑制劑、仰抑劑^爾㈣丨、醜❻侧、胃排$抑㈣及;; 凋節*彳之製劑及凋配物的實例係揭示於本文中所提供之專利、申請案及參考文獻中。在與化合物I組合療法之情況下，另一抗糖尿病化合物可以該化合物本身已知之方式投與（例如途徑及劑型）。可依次（亦即在獨立時刻）或同時，獨立地以兩種獨立劑型相〇繼地或以組合為一體之單—劑型投與化合物I及另一抗糖尿病化合物。在一特定實施例中，另一抗糖尿病化合物係肖化合物I以單-經組合之劑型形式投與。抗糖尿病化合物之片！里可選自已知之臨床上用於該化合物之範圍。糖尿賴發症之治療性化合物、抗高血脂化合物、抗肥胖症化合物或抗高血壓化合物中之任一者均可以與上述抗糖尿病化口物才目同之方式與化合物j組合使用u $ n i < :合療性化合物之實例包括(但不限於)醛醣還原酶抑制劑，諸如托瑞司他（t〇lrestat)、依帕司他㈣心伽）、折那司他 124772.doc 200827344 (zenarestat) 、口坐泊司他（zopolrestat)、米那司他 (minalrestat)、非達司他（fidarestat)、CT-112 及瑞尼司他 (ranirestat);神經營養因子及其增強化合物，諸如NGF、 NT-3、BDNF及描述於WO01/14372中之神經營養蛋白產生-分泌促進劑（例如4-(4-氣苯基"甲基-1 -17米σ坐基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]噁唑）；諸如Υ-128之神經再生刺激劑；諸如魯伯斯塔甲石黃酸鹽（ruboxistaurin mesylate)之PKC 抑制劑；AGE抑制劑，諸如ALT946、匹馬吉定 (pimagedine)、溴化N-苄醯甲基噻唑鏘鹽（ALT766)、ALT-711、EXO-226、17比σ多寧（pyridorin)& °比σ多胺；諸如硫辛酸之反應性除氧劑；諸如硫必利（tiapride)及美西律 (mexiletine)之大腦血管舒張劑；諸如BIM23190之生長抑素受體促效劑；及細胞凋亡信號調控激酶-l(ASK-l)抑制劑。抗高血脂化合物之實例包括（但不限於）HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀（pravastatin)、辛伐他汀 (simvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、羅素他丁 (rosuvastatin)及匹伐他汀（pitavastatin);鯊稀合成酶抑制劑，諸如描述於WO97/10224中之化合物（例如N-[[(3R，5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2_二甲基丙基）-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基）-2-側氧基-1，2,3,5-四氫-4，1-苯幷噁氮呼-3-基]乙醯基]哌咬-4·乙酸）；諸如苯紮貝特（bezafibrate)、氣貝丁酯 (cloflbrate)、雙貝特（simflbrate)及克利貝特（clinoflbrate) 之纖維酸自旨類化合物；諸如阿伐麥布（avasimibe)及依魯麥 124772.doc -42- 200827344 布（eflucimibe)之ACAT抑制劑；諸如考來烯胺 (colestyramine)之陰離子交換樹脂；普羅布考（Pr〇bucol); 諸如尼可莫耳（nicomol)及戊四煙酯（niceritrol)之菸鹼酸藥物；二十碳五烯酸乙酯；及諸如豆固醇及γ-米糠醇之植物固醇。抗肥胖症化合物之實例包括（但不限於）右芬氟拉明 (dexfenfluramine) ^ 芬氟拉明（fenfluramine)、芬特明 (phentermine)、西布曲明（sibutramine)、安非拉酮 (amfepramone)、右旋安菲他明（dexamphetamine)、馬,ϋ朵〇 . (mazindol)、苯丙醇胺、氣节雷司（cl〇benzorex);諸如SB-568849 及 SNAP-7941 之 MCH 受體拮抗劑；諸如 CP-422935 之神經肽Y拮抗劑；諸如SR-141716及SR-147778之大麻鹼受體拮抗劑；胃内激素拮抗劑；諸如BVT-3498之11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑；諸如奥利司他（orlistat)及ATL-962 之胰脂肪酶抑制劑；諸如AJ-9677之β-3 AR促效劑；諸如瘦素及CNTF(睫狀神經營養因子，ciiiary Neurotropic Cz Factor)之多肽減食慾藥；諸如林替曲特（lintitript)及FPL- 15849之膽囊收縮素促效劑；及諸如p_57i拒食劑。抗高血壓化合物之實例包括諸如卡托普利（captopril)、依那普利（enalapril)及地拉普利（delapril)之血管收縮素轉化酶抑制刻’血ί收縮素II拮抗劑，諸如坎地沙坦醋（candesartan cilexetil)、洛沙坦（i〇sartan)、依普羅沙坦（epr〇sartan)、纈沙坦（valsartan)、替米沙坦（telmisartan)、厄貝沙坦 (irbesartan)、奥美沙坦酉旨（〇imesartan med〇x〇mii)、他索沙坦（tasosartan)及 1-[[2’_(2,5_ 二氫 _5·側氧基噁二 124772.doc -43- 200827344 唑-3-基）聯苯-4-基]甲基]·2-乙氧基-1H-苯幷咪唑-7-甲酸；辦通道阻斷劑，諸如馬尼地平（manidipine)、硝苯π比咬 (nifedipine)、尼卡地平（nicardipine)、胺氯地平 (amlodipine)及依福地平（efonidipine);鉀通道開啟劑，諸如左色滿卡林（levcromakalim)、L-27152、AL0671 及 NIP· U1 ;可樂定（clonidine);脫乙醯基酶，諸如白藜蘆醇、長壽蛋白質促效劑、多酚；MCR4促效劑；鈉依賴性葡萄糖輸送（SGLT2)抑制劑。 C ：本文中由編號、通用名稱或商標名稱識別之活性劑結構可獲自現行版本之標準概要’’The Merck Index’’或獲自資料庫’例如國際專利（例如IMS全球公開案）。其相應内容係以引用的方式併入本文中。任何熟習此項技術者完全能夠識別該等活性劑且，基於該等參考文獻，同樣能夠在活體外及活體内之標準測試模型中製造及測試醫藥適應症及特性。 (J 4·包含化合物I之組合物化合物I可包含於適合於各種投藥途徑之醫藥組合物中。舉例而言，化合物I可包含於適合於藉由選自由以下 _ 途徑組成之群之途徑投藥之醫藥組合物中：經口、非經 ' 腸、腹膜内、靜脈内、動脈内、經皮、舌下、肌肉内、經直腸、經頰、鼻内、經脂質體、經由吸入、經陰道、眼内、經由局部傳遞（例如藉由導管或血管支架）、皮下、脂肪内、關節内、腹膜内及勒内。因而，化合…可以各種藥學上可接受之包括以下各物之組合物形式調配：可注射 124772.doc -44- 200827344 形式（例如皮下、靜脈内、肌肉内及腹膜内注射）、點滴、外用形式（例如經鼻喷霧製劑、經皮製劑；軟膏等）及栓劑 (例如經直腸及經陰道栓劑）。可藉由習知用於製藥工業之已知技術以習知用於製藥工業之藥學上可接受之載劑製造該等不同藥學上可接受之組合物。除非另有說明，否則如本文中所用，包含化合物I之組合物意欲涵蓋化合物I之游離驗形式，化合物I之鹽、水合

物及前藥以及可包括於該組合物中以用於其預期目的之JL 【）、他材料，包括其他活性成份。可採用之化合物I之特定鹽形式包括（但不限於）化合物I之HC1鹽、甲烧石黃酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R_(_)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽形式。如上所述，當以每日投與患者介於i mg與250 mg之間之化合物I，視情況介於2.5 mg與200 mg之間之化合物 I ’視情況介於2.5 mg與150 mg之間之化合物I，且視情況

介於5 mg與100 mg之間之化合物][(每種情況均基於化合物I 〇之游離鹼形式之分子量）之日劑量投與至患者時，可有利地使用化合物I。可使用之特定劑量包括（但不限於）每曰 2.5 mg、5 mg、6.25 mg、10 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg及100 mg化合物j。亦如上所示，每日一次投與 - 化合物I係有利的。因此，本發明之醫藥組合物可呈包含每曰介於1 mg與250 mg之間之化合物I，視情況介於2.5 mg 與200 mg之間之化合物I，視情況介於2.5 111§與15〇 mg之間之化合物I，且視情況介於5 111§與1〇〇 mg之間之化合物1的單一劑型形式。在特定實施例中，醫藥組合物包含2·5 124772.doc -45- 200827344 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg、5 mg、6·25 mg、ι〇 mg或100 mg化合物I。亦如上所述，當經口投與時，可有利地使用化合物I。因此，本發明之組合物可視情況適合於經口投藥。在一變化中’ δ玄商藥組合物係適合於經口投藥之固體調配物。就此而言’該組合物例如可呈錠劑或膠囊之形Α。實例2提 t、適&於經口扠藥之包含化合物丨之固體調配物的實例。 Ο Ο 在另-變化中，該醫藥組合物係適合於經口投藥之液體調配物。亦如上所述，當非經腸投與時，可有利地使用化合物 I。因此，本發明之組合物可視情況適合於非經腸投藥。在一變化中，該醫藥組合物係適合於非經腸投藥之溶液調配物。在另一變化中，该醫藥組合物係適合於非經腸投藥之懸浮液調配物。如上所述，化合物I可有利地與一或多種其他抗糖尿病及/或腸促胰島素化合物組合使用。因此，本發明之組合物可視情況包含與一或多種其他抗糖尿病或腸促胰島素化合物組合之呈經組合之單一劑型之化合物I。視情況’該包含與一或多種其他抗糖尿病及/或腸促騰島素化合物組合之化合物I的經組合之單一劑型適合於辦口投藥且視情況係固體口服劑型。或者，該包含與一或多種其他抗糖尿病及/或腸促胰島素化合物組合之化合物I的經組合之單一劑型可適合於非經腸投藥且視情況係溶液劑型。 124772.doc -46- 200827344 在-變化中，該包含與一或多種其他抗糖尿病化合物組合之化合物I的經組合之單一劑型包含每日投與患者之介於1 mg與250 mg之間之化合物z，視情況介於2.5 與2〇〇 mg之間之化合物〗，視情況介於2·5 11^與15〇 ^^之間之化合物I，且視情況介於5 111§與100 mg之間之化合物1(每種情況均基於化合物I之游離鹼形式之分子量）。在特定實施例中，該包含與一或多種其他抗糖尿病化合物組合之化合物 I的經組合之單一劑型包含2.5 mg、5 mg、6 25 mg、1〇 mg、20 mg、25 mg、50 mg、75 mg及 1〇〇 mg化合物 j。可使任何抗糖尿病化合物或抗糖尿病化合物群集與化合物I組合以形成該經組合之單一劑型。在特定實施例中，該經組合之單一劑型包括化合物I及一或多種由以下各物組成之群之成員：如蛋白質酪胺酸磷酸酶（PTPase)抑制劑及麩醯胺酸-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶（GFAT)抑制劑之胰島素信號轉導路徑調節劑；影響失調肝葡萄糖產生之化合物’如葡萄糖·6-填酸酶（G6Pase)抑制劑、果糖-i，6-雙璘酸酶（F-l，6_Bpase)抑制劑、糖原磷酸化酶（Gp)抑制劑、升糖素文體拮抗劑及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK)抑制劑；丙i同酸脫氫酶激酶（PDHK)抑制劑；胰島素敏感性增強劑（胰島素增敏劑）；胰島素分泌增強劑（胰島素促泌素）’ α-葡糖苷酶抑制劑；胃排空抑制劑；葡糖激酶活化劑；GLP-1受體促效劑；GLP-2受體促效劑；UCP調節劑； RXR調節劑；GSK-3抑制劑；PPAR調節劑；二甲雙胍；胰島素及(X2·腎上腺素拮抗劑。化合物I可與該至少一種其他 124772.doc -47- 200827344 抗糖尿病化合物同時以單一劑量，同時以獨立劑量，或依次（亦即其中一者在投與另一者之前或之後投與）投與。在變化中’該經組合之單一劑型包含化合物I及抗糖尿病嗟嗤啶二酮。可用於該變化中之噻唑啶二酮之特定實例包括（但不限於）（S)-((3,4-二氫_2-(苯基-甲基）·2Η-1-苯幷哌喃-6-基）甲基-噻唑啶-2,4•二酮（恩格列酮）、5_{[4_(3-(5_ 甲基-2-苯基-4-噁唑基）-1_侧氧基-丙基苯基]_甲基卜噻唑 (X "定-2,4-二酮（達格列酮）、5· {[4-(1-甲基-環己基）甲氧基）-苯基]甲基]-噻唑啶-2,4-二酮（環格列酮）、5-{[4-(2-(1-吲哚基）乙氧基）苯基]甲基}-噻唑啶·2,4-二酮（DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基乙氧基）]苄基噻唑啶·2,4_ 二酮（81\4_13.1246)、5-(2-萘續醯基）-噻唑啶-2,4-二酮（八¥-3163 7)、雙{4-[(2,4-二侧氧基-5-噻唑啶基）-甲基]苯基}甲烷（ΥΜ268)、5-{4·[2-(5-甲基-2·苯基-4-噁唑基）-2-羥基乙氧基]•苄基}_噻唑啶-2,4-二酮（AD-5075)、5-[4-(1-苯基_1_ 環丙烷羰基胺基）-苄基]-噻唑啶-2,4-二酮（DN-108)、5-{[心 (2-(2,3-二氫吲哚-1-基）乙氧基）苯基甲基噻唑啶_2,4_二酮、5-[3-(4-氣-苯基）]-2-丙炔基]-5-苯磺醯基）噻唑啶·2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基）]-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺醯基）嗟，唑啶-2,4_二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-胺基）-乙氧基）苯基]甲基塞°坐咬_2,4_二酮（羅格列酮）、5-{[4_(2·(5-乙基· 2·σ比咬基）乙氧基）苯基]-甲基塞嗤咬-2,4-二酮（η比格列酮）、5-[6-(2-氟-苄氧基）-萘-2-基甲基]-噻唑啶_2,4-二酮 (MCC555)、5-([2·(2 -奈基）-本幷ο惡嗤_5_基]-甲基塞嗤咬_ 124772.doc -48· 200827344 2.4- 二酮（Τ-174)、依格列宗（BM-13-1258)、利格列酮（CS-011)及5 · (2，4 -.—側氣基嗟°坐咬-5 ·基甲基）_ 2 -甲氧基-N - (4 -三氟甲基-苄基）苄醯胺（KRP297)。在一特定變化中，該經組合之單一劑型中之噻唑啶二酮為5-{[4-(2-(5 -乙基-2-吼啶基）乙氧基）苯基扒甲基卜噻唑啶· 2.4- 一酮（°比格列酮）及其以商標ACTOS™銷售之氫氯酸鹽。在另一特定變化中，噻唑啶二酮為5-{[4-(2-(甲基-2-吡 σ定基-胺基）_乙氧基）苯基]甲基}-噻唑啶-2,4-二酮（羅格列酮）及其順丁烯二酸鹽。在另一變化中，該經組合之單一劑型包含化合物〗及非格列酮類PPAR γ促效劑。在另一變化中，該經組合之單一劑型包含化合物〗及雙胍。可用於該變化中之雙胍之特定實例為二甲雙胍 (Metformin，dimethyldiguanide)及其以商標 GLUC〇PHAC}etm 銷售之氫氣酸鹽。 Ο 在另一變化中，該經組合之單一劑型包含化合物I及磺醯基脲衍生物。可用於該變化中之磺醯基脲衍生物之特定實例包括（但不限於）格列索匹、格列本脲（glyburide)、格列本脲（glibenclamide)、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波，脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、胺磺丁脲、格列啥酮、格列己脲、苯續丁脲、甲石黃環己脲；格列美脲及格列齊特。甲苯磺丁脲、格列本脲（glibenclamide)、格列齊特、格列波脲、格列喧_、格列索匹及格列美腺可分別以其以商標 RASTINON HOECHST™、AZUGLUCON™、 124772.doc -49- 200827344 DIAMICRONT™、GLUBORID™、GLURENORM™、PRO-DIABAN™及AMARYL™銷售之形式投與。在另一變化中，該經組合之單一劑型包含化合物I及抗糖尿病D-苯丙胺酸衍生物。可用於該變化中之抗糖尿病D-苯丙胺酸衍生物之特定實例包括（但不限於）可分別以其以商標NOVONORM™及STARLIX™銷售之形式投與之瑞格列奈及那格列奈。在另一變化中，該經組合之單一劑型包含化合物I及α-葡糖苷酶抑制劑。可用於該變化中之α-葡糖苷酶抑制劑之特定實例包括（但不限於）可分別以其以商標GLUCOBAY™、 DIASTABOL 50™及BASEN™銷售之形式投與之阿卡波糖、米格列醇及伏格列波糖。在一特定實施例中，與化合物I組合以該經組合之單一劑型投與之抗糠尿病化合物係選自由以下各物組成之群：那格列奈、瑞格列奈、二甲雙胍、艾塞那肽、羅格列酮、 °比格列酮、格列索匹、格列本脲（glyburide)、格列本脲 (glibenclamide)、醋酸己脲、氣石黃丙脲、格列波脲、曱苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、胺磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、曱磺環己脲、格列美脲及格列齊特，包括任何其藥學上可接受之鹽。對於上述每一關於包含化合物I與一或多種其他抗糖尿病化合物之組合的經組合之單一劑型之實施例及變化，醫藥組合物可視情況適合於經口投藥，且就此而言可視情況為諸如錠劑或膠囊之固體調配物，或者可呈適合於經口投 124772.doc -50- 200827344 藥之液體調配物形式。抗糖尿病化合物之劑量可選自已知之臨床上用於該化合物之範圍。糖尿病併發症之治療性化合物、抗高血脂化合物、抗肥胖症化合物或抗高血壓化合物中之任一者均可以與上述抗糖尿病化合物相同之方式與化合物I組合使用。糖尿病併發症之治療性化合物之實例包括（但不限於）醛醣還原酶抑制劑，諸如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達司他、cT-p 112及瑞尼司他；神經營養因子及其增強化合物，諸如 NGF、NT-3、BDNF及描述於WO01/14372中之神經營養蛋白產生-分泌促進劑（例如4-(4·氯苯基）-2_(2_甲基_丨_咪唑基）-5-[3-(2-甲基苯氧基）丙基]噁唑）；諸如丫_128之神經再生刺激劑；諸如魯伯斯塔甲磺酸鹽之PKC抑制劑；AGE抑制劑，諸如ALT946、匹馬吉定、溴化N_苄醯甲基噻唑鏽鹽（ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡哆寧及吡哆胺；諸如硫辛酸之反應性除氧劑；諸如硫必利及美西律之大腦血 Ο 官舒張劑；諸如BIM23190之生長抑素受體促效劑；及細胞凋亡信號調控激酶·1(Α3Κ-1)抑制劑。抗高血脂化合物之實例包括（但不限於）HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如普伐、他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅素他>丁及匹伐他汀；鯊烯合成酶抑制劑，諸如描述於WO 97/10224中之化合物（例如Ν-[[(3Κ，58>1_(3_乙醯氧基_2,2_ 二曱基丙基）-7-氯-5-(2,3-二曱氧基苯基）_2_側氧基四氫·4，1-苯幷噁氮呼_3_基]乙醯基]哌啶_4_乙酸）；諸如苯糸貝特、氣貝丁酯、雙貝特及克利貝特之纖維酸酯類化合 124772.doc -51 - 200827344 物，諸如阿伐麥布及依魯麥布之acat抑制劑；諸如考來稀胺之陰離子交換樹脂；普羅布考；諸如尼可莫耳及戊四煙醋之終驗酸藥物；二十碳五烯酸乙酯；及諸如豆固醇及 γ-米糖醇之植物固醇。抗肥胖症化合物之實例包括（但不限 • 於）右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安菲他明、馬吲哚、苯丙醇胺、氣苄雷司；諸如 SB-568849及SNAP-7941之mch受體拮抗劑；諸如W ζ\ 422935之神經肽丫拮抗劑；諸如SR-141716及SR-147778之大麻驗文體拮抗劑；胃内激素拮抗劑；諸如ΒνΤ_3498之 1羥類固醇脫氳酶抑制劑；諸如奥利司他及atl_9622 胰脂肪酶抑制劑；諸如aj_9677之p-3 AR促效劑；諸如瘦素及CNTF(睫狀神經營養因子）之多肽減食慾藥；諸如林替曲特及FPL-15849之膽囊收縮素促效劑；及諸如p-57之拒食劑。抗高血壓化合物之實例包括諸如卡托普利、依那普利及地拉普利之血管收縮素轉化酶抑制劑；血管收縮素π C/ 拮抗劑，諸如坎地沙坦酯、洛沙坦、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、奥美沙坦酯、他索沙坦及^ [[2’-(2,5-二氫-5-側氧基-4Η-1，2,4-噁二唑-3·基）聯苯 _4_基] 甲基]-2-乙氧基-1Η-苯幷咪唑_7·甲酸；鈣通道阻斷劑，諸 ' 如馬尼地平、硝苯吡啶、尼卡地平、胺氯地平及依福地平，鉀通道開啟劑，諸如左色滿卡林、乙_27152、AL〇671 及NIP-121 ;及可樂定。 5·包含化合物I之套組及製品本發明亦係關於包含本發明之包含化合物〗（及視情況一 124772.doc -52- 200827344 或多種其他抗糖尿病化合物）之醫藥組合物的套組，其中 X套、’且另外包含包括_或多種形式之資訊的說明，其中資 λ選自由以下資訊組成之群：指示待投與醫藥組合物之疾病病況、醫藥組合物之儲存資訊、給藥資訊及關於如何投與醫藥組合物之說明。套組亦可包含包裝材料。包裝材料亦可包含用於存放醫藥組合物之容器。容器可視情況包含指示待投與醫藥組合物之疾病病況、儲存資訊、給藥資訊及/或關於如何投與組合物之說明的標記。套組亦可包含用於儲存或投與組合物之其他組件。套組亦可包含呈單一劑型或多劑型之組合物。在：實施例中，套組十之醫藥組合物包含多劑量之本發 ^醫藥組合物，其中該醫藥組合物係包含本文中所規定劑量範圍中一者之化合物I的單一劑型。 Ο 在另-實施例中，套組中之醫藥組合物包含多劑量之本發明醫藥組合物，其中該醫藥組合物係包含化合物J及一或多種本文中所規定之其他抗糖尿病化合物之單一劑型。本發明亦係關於包含本發明之包含化合物1(及視情況一或多種其他抗糖尿病化合物）之醫藥組合物的製品，其中該製品另外包含包裝材料。在一變化種，包裝材料包：用於存放組合物之容器。在另一變化中，本發明提供一種製品，其中容器包含指示由以下資訊組成之群之一或多員的標記：待投與組合物之疾病病況、儲存資訊、給藥資訊及/ 或關於如何投與組合物之說明。在一實施财，製品中之醫藥組合物包含多劑量之本發 124772.doc •53- 200827344 明醫藥組合物，其中該醫藥組合物係包含本文中所規定劑畺範圍中一者之化合物I的單一劑型。在另一實施例中，製品中之醫藥組合物包含多劑量之本發明醫藥組合物，彡中該醫藥組合物係包含化合物J及一或夕種本文中所規定之其他抗糖尿病化合物之單一劑型。應注意，用於本發明之套組及製品巾之包裝材料可形成複數個分開之容器，諸如分開之瓶或分開之箱包。容器可呈如此項技術中已知之任何習知形狀或形式，其係由藥學上可接受之材料而製A，例域或紙板盒、玻璃或塑料瓶或廣口幵瓦、可再密封袋（例如用以容納用&置入不同容器中之錠切#再填充物’’）或具有根據治療進度自包裝中壓出之早個劑量的發泡包装。所採用之容器將取決於所涉及之精確劑型。在單-包裝中—起使用_種以上容器來鎖售單 -劑型係可行的。舉例而言，錠劑可含於一瓶中，其又含於一盒中。本發明套組之-料實例為所謂之發泡包I。發泡包裝在包裝工業中為人所熟知且正廣泛地用於包襞醫藥單位劑型(錠劑、膠囊及其類似物)。發泡包襄通常由一片相對堅硬之覆蓋有落之材料（較佳為堅硬透明塑膠材料）板成。在包裝製程期間’堅硬材料中形成凹坑。凹坑單個錠劑或膠囊之尺寸及形狀，之 ^ 具有用以容納待包裝之夕個錠劑及/或膠囊之尺寸及壹知處A 接者’將旋劑或膠襄相應地置於凹坑中，且將相對堅 ^更之材枓片與塑膠箔相抵而於與凹坑形成方向相反之箔處在封。因此，視需要 124772.doc -54- 200827344 而定，錠劑或膠囊經單獨密封或於箔與薄片之間之凹坑處共同密封。薄片之強度較佳為使得錠劑或膠囊可藉由在凹坑處手動加壓藉此在箔之凹坑位置處形成開口而自發泡包裝中移除。鍵劑或膠囊隨後可經由該開口移除。實例 1·製備胺基-哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二侧氧基-3,4- 二氫-2Η-嘧啶_1_基甲基卜4_氟_苯甲腈及藥學上可接受之鹽

ϋ 4-氟-2_甲基苯甲腈（3) 使 2-溴-5-氟甲苯（2)(3.5 g，18.5 mmol)及 CuCN(2 g，22 mmol)於DMF(100 mL)中之混合物回流24小時。將反應以水稀釋且以己烧萃取。將有機物經MgS〇4乾燥且移除溶劑以得到產物 3(產率 60%)。b-NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.60 (dd，J=5.6，8.8 Ηζ，1Η)，6.93-7.06 (m，2Η)，2·55 (s， 3H)。 2-溴甲基_4_氟苯甲腈（4) 124772.doc -55- 200827344

使 4-氟-2-甲基苯甲腈（3)(2 g，14.8 mmol)、NBS(2eM g， 15 mmol)及AIBN(100 mg)於CC14中之混合物在氮中回流2 小時。將反應冷卻至室溫。藉由過濾移除固體。將有機溶液濃縮以得到呈油狀之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。h-NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.68 (化 J=5.2, 8·4 Ηζ，1Η)，7.28 (dd，J=2.4, 8.8 Ηζ，1Η)，7·12 (m， 1H)，4·6 (s，2H)。 ’ p 2-(6-氣-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氩-2H-嘧啶-1-基甲基）-4-氟-苯甲腈（6) 在60°C下將粗3_甲基-6-氣尿嘧啶（5)(0.6 g，3·8 mmol)、 2-溴甲基-4-氟苯曱腈（0.86 g，4 mmol)及 K2CO3(0.5 g，4 mmol)於DMSO( 10 mL)中之混合物攪拌2小時。將反應以水稀釋且以EtOAc萃取。將有機物經MgS04乾燥且移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法純化。獲得〇·66 g產物（產率 60%)。i-NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.73 (dd，J = 7.2, 〇 8·4 Hz，1H)，7·26 (d，J-4.0 Hz，1H)，7.11-7.17 (m，1H)，6.94 (dd，J = 2.0，9.0 Hz，1H)，6.034 (s，2H)，3.39 (s，3H)。 MS (ES) [m+H] C13H9C1FN302之計算值 293.68;實驗值 293.68 ° 2-[6-(3-胺基-哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二側氧基-3,4_二氫-2H-嘧啶-1_基甲基】-4_氟苯甲腈、TFA鹽（1)(化合物I之 TFA 鹽） 124772.doc -56- 200827344

在100°C下將2-(6-氯-3·甲基_2,4_二側氧基·3,4-二氫_2H-°密唆-1-基甲基）-4-氟-苯甲腈（5)(3〇〇11^，1.〇111111〇1)、（及)-3-胺基辰咬一氳氣化物（266 mg，1.5 mmol)及碳酸氫鈉（500 mg，5.4 mmol)於EtOH(3 mL)中於密封管中攪拌2小時。 HPLC純化後獲得呈TFA鹽形式之最終化合物。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ. 7.77-7.84 (m5 1H)5 7.16-7.27 (m5 2H)，5·46 (s，1H)，5.17-5.34 (ABq，2H，J=35.2，15.6 Hz)， 3.33-3.47 (m，2H)，3.22(s，3H)，2.98-3.08 (m，lH)，2.67- 2.92 (m5 2H)5 2.07-2.17 (m, 1H)? 1.82-1.92 (m5 1H)? 1.51- 1·79 (m，2H)。MS (ES) [m+H] C18H2〇FN502 之計算值 357.38 ;實驗值 357.38。 2-[6-(3-胺基-派咬-1-基）-3-甲基-2,4-二側氧基_3,4-二氫· 2H_嘧啶-1_基甲基氟苯甲腈，uC1鹽

將化合物I之TFA鹽懸浮於DCM中，且隨後以飽和 NkCO3洗滌。將有機層乾燥且於真空中移除。將殘餘物溶解於乙腈中且在0。(：下添加於二噁烷（1.5當量）中之Ηα。移 124772.doc -57- 200827344 除溶劑後獲得 HC1 鹽。4^]^11(400]^1^，€〇3〇〇):3 7.77胃 7·84 (m，1H)，7·12_7·26 (m，2H)，5.47 (s，1H)，5.21-5.32 (ABq，2Η，J=32.0, 16.0 Hz), 3.35-3.5 (m，2Η)，3.22 (s，3Η)， 3.01-3.1 (m，1H)，2.69-2.93 (m，2H)，2.07-2.17 (m，1H)， 1·83·1·93 (m，1H)，1·55-1·80 (m，2H)。MS (ES) [m+H] 匸18112(^>1502之計算值 357.38;實驗值 357.38。製備化合物I之鹽之通用程序若需要’苯甲腈產物可以游離驗形式分離，但產物較佳可進一步轉化為相應酸加成鹽。特定而言，以各種酸（1〇5 當量）處理於MeOH溶液（1 mL)中之苯甲腈產物（約1〇 mg)。使溶液在空氣中靜置三日。若形成沈澱，則將混合物過濾且將鹽乾燥。若無固體形成，則將混合物在真空中濃縮且將殘餘物分離。以此方式自以下酸製備化合物I之鹽：苯甲酸、對甲苯磺酸、丁二酸、扁桃酸及苯磺酸。若自反應混合物之中間物以相對純化合物之形式獲得且 CJ 反應混合物之副產物或雜質並不干擾隨後之反應步驟，則可視情況避免上述製程之中間化合物的分離及/或純化步驟。若可行，可去除一或多個分離步驟以提供較短之處理時間，且去除進一步處理亦可提供較高之總反應產率。 2β含2-[6_(3·胺基-哌啶-1·基）_3•甲基_2,4·二側氧基-3,4-二氩-2H-嘧啶-1-基甲基卜4-氟·苯甲腈之丁二酸鹽之例示性調配物提供可用以投與本發明之2-[6-(3-胺基-哌啶-1-基）-3-甲基二侧氧基- 3,4-二氫-2H-嘴咬-1-基甲基]·4_氟-苯甲腈 124772.doc -58- 200827344 之丁二酸鹽（化合物i之丁二酸鹽）之錠劑調配物的實例。應注意，本文中所提供之調配物可如此項技術中已知而變化。例示性錠劑調配物如下：每錠劑12.5 mg化合物1(游離鹼形式之重量）核心錠劑調配物 (1) 2-[6-(3-胺基-哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二侧氧基-3,4-二氫-2H-癌咬-1-基甲基]-4-敗-苯甲猜（丁二酸鹽） 17.0 mg

D 224.6 mg (2) 乳糖單水合物，NF，Ph，Eur (FOREMOST 316 FAST FLO) 120.1 mg (3) 微晶纖維素，NF，Ph，Eur (AVICEL PH 102) 32.0 mg (4) 交聯羧甲纖維素鈉，NF，Ph，Eur (AC-DO-SOL) 3.2 mg (5) 膠態二氧化矽，NF，Ph，Eur I (CAB-O-SIL M-5P) 3.2 mg (6) 硬脂酸鎂，NF，Ph，Eur (MALLINCKRODT，非牛Hyqual) 400.0 mg 總計，（每錠劑）薄膜衣（總計12.0 mg) (1) Opadry II 85F18422, White - Portion l(COLORCON) (2) Opadry II 85F18422, White - Portion 2(COLORCON) (3) Opadry II 85F18422, White - Portion 3(COLORCON) 124772.doc -59- 200827344 每錠劑25 mg化合物Ι(游離鹼形式之重量）核心旋劑調配物 (1) 2-[6-(3-胺基-旅咬-1 -基）-3·甲基-2，4·二側氧基-3，4-二氫-2Η-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯甲腈（丁二酸鹽） 34.0 mg (2) 乳糖單水合物，NF，Ph，Eur 207.6 mg (FOREMOST 316 FAST FLO) (3) 微晶纖維素，NF，Ph，Eur 120.1 mg

Ο (AVICEL PH 102) (4) 交聯羧甲纖維素鈉，NF，Ph，Eur 32.0 mg (AC-DO-SOL) (5) 膠態二氧化矽，NF，Ph，Eur 3.2 mg (CAB-O-SIL M-5P) (6) 硬脂酸鎂，NF，Ph，Eur 3.2 mg (MALLINCKRODT，非牛Hyqual) 總計 400.0 mg (每錠計）薄膜衣（總計12.0 mg) (1) Opadry II 85F18422, White - Portion l(COLORCON) (2) Opadry II 85F18422, White - Portion 2(COLORCON) (3) Opadry II 85F18422, White - Portion 3(COLORCON) 每錠劑50 mg化合物I(游離鹼形式之重量）核心錠劑調配物 (1) 2-[6-(3_胺基-旅唆-1-基）-3 -曱基·2,4-二侧乳基-3,4-«— 氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苯甲腈（丁二酸鹽） 68.0 mg 124772.doc -60- 200827344 173.6 mg 120.1 mg 32.0 mg 3.2 mg 3.2 mg 400.0 mg (2) 乳糖單水合物，NF，Ph，Eur (FOREMOST 316 FAST FLO) (3) 微晶纖維素，NF，Ph，Eur (AVICEL PH 102) (4) 交聯羧甲纖維素鈉，NF，Ph，Eur (AC-DO-SOL) (5) 膠態二氧化矽，NF，Ph，Eur (CAB-O-SIL M-5P) (6) 硬月旨酸鎂，NF，Ph，Eur (MALLINCKRODT，非牛Hyqual) 總計 (每錠劑）薄膜衣（總計12.0 mg) (1) Opadry II 85F18422, White - Portion l(COLORCON) (2) Opadry II 85F18422, White - Portion 2(COLORCON) (3) Opadry II 85F18422, White - Portion 3(COLORCON) 6. 投藥對血漿DPP_IV活性之作用向猴以0.3 mg/kg之劑量經口投與單一劑量之化合物I。圖1說明所觀測之投與化合物I在給藥後對猴之血漿DPPIV 活性所具有之作用。可見，化合物I在給藥12小時後使猴血漿中之DPP-IV活性相對於基線降低90%以上。因此，如自圖1中所示之數據可見，藉由每日一次以本文中所規定之劑量水平投與化合物I，可有效地針對需要降低血漿 DPPIV活性之疾病病況使用化合物I。鑒於所提出之數據， 124772.doc -61 - 200827344 咸信當向患者投與至少25 mg化合物I時，患者之血漿 DPPIV活性在投藥後至少6小時、12小時、18小時且甚至 24小時之時期内可相對於基線降低60%以上。 7 ·與11比格列酮共投藥對血糖之作用藉由量測小鼠體内之血糖含量來研究與吡格列酮組合投與化合物I之作用。將雄性办/办（BKS.Cg· /+Zepr )小鼠（年齡 6 週，CLEA Japan(Tokyo, Japan))分為包含組A至組D之4組（每組中n==7)。組A可自由獲取€£-2粉末食物（匸1^八^0&11)歷時21日。組6可自由獲取含有0.03%(w/w)化合物I之丁二酸鹽的CE-2粉末食物 (CLEA Japan)歷時21日。組B中化合物I之劑量經計算為 74.8土2.5(平均值士80)毫克/公斤體重/曰。組〇可自由獲取含有0.0075%(w/w)吡格列酮氫氯酸鹽之CE-2粉末食物 (CLEA Japan)歷時21日。組C中口比格列酮之劑量經計算為 17.7土0.6(平均值士8〇)毫克/公斤體重/日。組〇可自由獲取含有與0.0075%(w/w)吼格列酮氫氯酸鹽組合之〇.〇3%(w/w) 化合物I之丁二酸鹽的CE_2粉末食物（CLEA Japan)歷時21 曰。組D中化合物〗及吡格列酮之劑量經計算分別為 63_1土 1·9(平均值士SD)毫克/公斤體重/日及15·8±〇·5(平均值士SD)毫克/公斤體重/日。在21曰投與粉末食物期間，上述 4組中在粉末食物投與量方面無顯著差異。經2丨日投與粉末食物後，藉由毛細吸管在喂飼條件下自小鼠眼靜脈採取血樣’且藉由使用自動分析器7080(AutoanalyZer 7080， Hitachi，Japan)酶法量測血糖含量。 124772.doc •62· 200827344 表1 結果展不於表1中。表中之值意謂平均值（n=7) 土標準差。組血糖(mg/dL) 組Α(對照組） 472.9 士 74.6 組B(化合物I) 410.3 ±47.9 組C(吡格列酮） 394.4 土 47.9 組ϋ(化合物ι+ϋ比格列酮） 256.1 士 62.5 如表1中所示，化合物I與吡格列酮之組合展示優良之降低血糖含量作用。 8·投藥對血漿DPP-IV活性之作用为別向 6人以 12.5 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg 及400 mg之劑量經口投與單一劑量之化合物〗（總計刊人）。圖1說明所觀測之投與化合物〗在給藥後對人類血漿DPIMv 活性所具有之作用。可見，化合物j在給藥丨68小時後使人類血衆中之DPP-IV活性相對於基線降低10〇/〇以上。因此，如自圖1中所示之數據可見，藉由每週一次以本文中所規定之劑量水平投與化合物〗，可有效地針對需要降低血漿 DPP-IV活性之疾病病況使用化合物I。鑒於所提出之數據，咸信當向患者投與至少50 mg化合物I時，患者之血裝 DPP-IV活性在投藥後至少168小時之時期内可相對於基線降低35%以上，當向患者投與至少100 mg化合物！時，患者之血漿DPP-IV活性在投藥後至少168小時之時期内可相對於基線降低60%以上，且當向患者投與2〇〇 mg化合物τ時，患者之血漿DPP-IV活性在投藥後至少168小時之時期内可相對於基線降低70%以上。 124772.doc -63 - 200827344 9·投藥對血漿DPP-IV活性之作用向人類分別以3.125 mg(向9人）、12.5 mg(向8人）、50 mg(向7人）及100 mg(向8人）之劑量經口投與單一劑量之化合物I。圖2說明所觀測之投與化合物〗在給藥後對人類血漿 DPP-IV活性所具有之作用。可見，化合物〗在給藥168小時後使人類血漿中之DPP-IV活性相對於基線降低2〇%以上。因此，如自圖2中所示之數據可見，藉由每週一次以本文

ί) 中所規定之劑量水平投與化合物〗，可有效地針對需要降低血漿DPP-IV活性之疾病病況使用化合物j。鑒於所提出之數據，咸信當向患者投與至少5〇 mg化合物以寺，患者之血漿DPP-m舌性在㈣後至少168小時之時期内可㈣於基線降低65%以上。對於熟習此項技術者而+鹿^^ 、又彳了可向s顯而易見，在不偏離本發明之精神或範疇下，可對本發明 +知月之化合物、組合物、套組及方法進行各種修改及變化。阳+ π#丄々因此，預期本發明涵蓋本發明之修改及變化，其限制條杜盔 J㈣件為其屬於隨附申請專利範圍及其等效物之範疇内。【圖式簡單說明】圖1說明向猴單一經口投制作用。物1後血漿中之DPP IV抑

中之DPP IV 圖2說明向人類單一經抑制作用。口投與化合物I後血漿

技與化合物1後血漿甲之DPP IV 圖3說明向人類單一經抑制作用。 124772.doc -64 -

Claims

200827344 十、申請專利範圍： L 一種方法，其包含：向患者投與介於1 mg與25 0 mg之間之週劑量的化合物I ’其中該週劑量係經每週一次投與。 2·如請求項丨之方法，其中向該患者投與之化合物I之該週劑畺係介於50 mg與250 mg之間。 3·如請求項1之方法，其中向該患者投與之化合物I之該週劑X係介於1〇〇 mg與250 mg之間。 4·如請求項1之方法，其中向該患者投與之化合物I之該週劑量係50 mg。 5·如請求項丨之方法，其中向該患者投與之化合物I之該週劑量係75 mg。 6·如請求項1之方法，其中向該患者投與之化合物I之該週劑量係1〇〇 mg。 7·如請求項1之方法，其中向該患者投與之化合物1之該週劑量係125 mg。 8·如請求項！之方法，其中向該患者投與之化合物〗之該週劑量係15〇 mg。 9·如請求項1之方法，其中向該患者投與之化合物I之該週劑量係175 mg。 10·如請求項1之方法，其中向該患者投與之化合物〗之該週劑量係200 mg。 11·如請求項丨至⑺中任一項之方法，其中化合物I係以游離驗形式投與。 124772.doc 200827344

t/ 如明求項1至1 〇中任一項之方法，其中化合物〗係以藥學上可接受之鹽形式投與。 13·如請求項丨至⑺中任一項之方法，其中化合物以系以丁二酸鹽形式投與。 14. 一種以單一劑型調配之醫藥組合物，其包含大於1 之化合物I。 15·如請求項Μ之醫藥組合物，其中該單一劑型包含2〇 mg 化合物I。 16·如請求項14之醫藥組合物化合物I。 17.如請求項14之醫藥組合物化合物I。 18·如請求項14之醫藥組合物化合物I。 19·如請求項14之醫藥組合物化合物I。 2 〇.如晴求項14之醫藥組合物化合物I。 21·如請求項14之醫藥組合物化合物I。 22·如請求項14之醫藥組合物化合物I。 23·如請求項〗4之醫藥組合物化合物I。 ’其中該單一劑型包含25 mg 其中该單一劑型包含50 mg ’其中該單一劑型包含75 mg ’其中該單一劑型包含100 mg ’其中該單一劑型包含125 mg ’其中該單一劑型包含150 mg ’其中該單一劑型包含175 mg ’其中該單一谢型包含200 mg 124772.doc -2- 200827344 24.如請求項14之醫藥組合物化合物I。其中該單一劑型包含250 mg 以丁二酸鹽形式存在於該醫藥組合物中。種化&物I之用途’其係用於製造如請求項14至π中任一項之醫藥組合物。

Ο 如咕求項14至24中任-項之醫藥組合物，其中化合物以游離驗形式存在於該醫藥組合物中。 26·如:求項14至24中任一項之醫藥組合物，#中化合物I係以藥學上可接受之鹽形式存在於該醫藥組合物中。月长項14至24中任-項之醫藥組合物，丨中化合物工係 29. -種治療糖尿病之方法，其包含向—患者投與介於i叫〃 250 mg之間之週劑τ之化合物i，其中該週劑量係經每週一次投與。 30·種/0療癌症之方法，其包含向一患者投與介於工叫與 250 mg之間之週劑量之化合，其中該週劑量係經每週一次投與。 31•-種治療自體免疫病症之方法，其包含向一患者投與介於1 mg與25 0 mg之間之週劑量之化合物〗，其中該週劑量係經每週一次投與。 32· —種治療HIV感染之方法，其包含向一患者投與介於i mg與250 mg之間之週劑量之化合物〗，其中該週劑量係經每週一次投與。 124772.doc