TW200823222A - Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use - Google Patents

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Description

200823222 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 • 本發明關於具有抗癌及/或消炎活性之氮雜苯并噻吩基 • 化合物，且尤其是抑制MEK激酶活性之氮雜苯并噻吩基化 合物。本發明亦關於使用該化合物於體外、原位及體内診 斷或治療哺乳動物細胞或相關病理症狀之方法。 【先前技術】 為求了解Ras如何傳達細胞外成長訊號，MAP(絲裂原活 Γ、 1 ^ 化蛋白質）激酶（MAPK)路徑已顯露為膜結合之Ras與細胞 核間之極重要路徑。MAPK路徑涵蓋一連串涉及三種主要 激酶之磷醯化狀況，亦即Raf、MEK(MAP激酶激酶）及 ERK(MAP激酶）。活性GTP-結合之Ras導致Raf激酶之活化 及間接磷醯化。Raf接著使兩種絲胺酸殘基（對MEK1而言 為S218及S222，且對MEK2而言為S222及S226)上之MEK1 及2構醯化（Ahn等人，酵素學方法h 2001，332，417-431)。活化之MEK接著使其僅已知之受質
U (該MAP激酶、ERK1及2)磷醯化。以MEK使ERK磷醯化就 ERK1而言發生在Y204及T202上，且就ERK2之而言發生在 Y185及T183上（Ahn等人，铸青學方法（Methods in 五2001，332，417-431)。經鱗酿化之ERK二聚物 化，接著轉位至細胞核並在該處累積（Khokhlatchev等人， CW/ 1998，93，605-615)。該細胞核中，ERK涉及許多重要 之細胞功能，包含（但不限於）細胞核傳送、訊號轉導、 DNA修復、核小體組裝及轉位，及mRNA處理及轉譯（Ahn 123720.doc 200823222 等人，分子細胞（Molecular Cell) 2000，6，1343-1354)。整 體而言，以成長因子治療細胞導致ERK1及2活化，其造成 增生，且在某些情況下造成分化（Lewis等人，高等癌症研 究（Adv. Cancer Res·) 1998, 74, 49-139)。 已有有力證據顯示MAP激酶路徑中涉及之基因突變及/ 或蛋白質激酶過度表現會導致無法控制之細胞增生，且最 後形成增生疾病之腫瘤。例如，部分癌症含有突變，其由 於持續產生成長因子而導致該路徑持續活化。其他突變可 導致活化GTP-結合之Ras複合物去活化中之缺陷，再度導 致MAP激酶路徑之活化。Ras之突變、致癌形式見於50% 結腸及>90%之胰臟癌以及許多其他類型癌症中（Kohl等人， Science 1993, 260，1834-1837)。最近，bRaf突變已經在超 過60%之惡性黑色素瘤中被確認（Davies，H.等人，Nature 2002，417，949-954)。bRaf中之此等突變導致構形上活性 MAP激酶級聯（cascade)。初期腫瘤樣品及細胞株研究亦顯 示胰臟、結腸、肺、卵巢及腎臟之癌症中MAP激酶路徑之 構形或過度活化（Hoshino，R.等人，Oncogene 1999，18, 813-822)。 MEK已顯露出在MAP激酶級聯路徑中為受矚目之治療標 靶。MEK(Ras及Raf之下游）對MAP激酶之磷醯化具高度特 異性；事實上，就MEK磷醯化而言之僅已知之受質為MAP 激酶、ERK1及2。MEK之抑制作用在許多研究中已顯示具 有潛在療效。例如，小分子MEK抑制劑在裸鼠異種移植上 已顯示可抑制人類腫瘤成長（Sebolt-Leopold等人，天然醫藥 123720.doc 200823222 (Λ^ίι/κ-Μ以z.cMd 1999，5 (7)，810-816); Trachet等人， AACR Apr. 6-10，2002，Poster #5426; Tecle，H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases，Sep. 9-10，2002)，杜絕動物之點觸異痛感（static allodynia) (WO 01/05390，2001年1月25日公開）及抑制急性骨髓白血 病細胞之生長（Milella等人，J C//« 2001，108 (6)， 851-859)。 許多小分子ΜΕΚ抑制劑亦已在例如w〇 02/06213、 WO 03/077855及W003/077914中被討論。就治療各種增生 疾病狀態如與MEK之過度活化有關之症狀以及以MEK級聯 調控之疾病用之有效且安全之治療，目前仍存在著對新穎 MEK抑制劑之需求。 【發明内容】 本發明大體上係關於具有抗癌及/或消炎活性，尤其是 具有MEK激酶抑制活性之式I之氮雜_苯并噻吩化合物（及/ 〇 或其溶劑化物及鹽）。某些過度增生及發炎疾病之特徵為 MEK激酶活性之調控，例如蛋白質之突變或過度表現。據 此，本發明化合物及其組合物可用於治療過度增生之疾病 ^ 如癌症及/或發炎疾病如風濕性關節炎。
123720.doc 200823222 其中： Z1為 CR1或 N ; Z2 為 CR2 或 N ; Z3 為 CR3 或 N ; Z4為 CR4 或 N ; 其中Z1、Z2、Z3及Z4之一或之二者為n; R、R、R及R係獨立選自H、鹵基、cn、CF3、—OCF3、 -N02 、-(CR14R15)nC(=Y)Rn 、- (CR14R15)nc(=Y)〇Ru 、 —(CR14R15)nC(=Y)NRuR12、-(CR14R15)nNRURi2、—(CRl4Rl5)n〇Rll、 - (CR14R15)nSRu 、 -(CR14R15)nNR12C(=Y)R^ 、 - (CR14R15)nNR12C(=Y)ORu 、 -(CR14R15)nNR13C(=Y)NRuR12 、 一 (CR14R15)nNR12S02Ru 、 —(CR14R15)n〇C(=Y)Ru 、 一 (CR14R15)nOC(=Y)ORu 、 -(CR14R15)n〇C(=Y)NRuR12 、 —(CR14R15)n0S(0)2(0Rn) 、 -(CR14R15)nOP(=：Y)(〇R11)(〇R^)、 -(CR14R15)nOP(ORn)(〇R12) > -(CR14R15)nS(0)Ru > -(CR14R15)nS(0)2Rn ^ - (CR14R15)nS(0)2NRuR12 、 KCR14R15)nS(0)(0Rn) 、 ~(CR14R15)nS(0)2(0Rn) 、 -(CR14R15)nSC(=Y)Ru 、 -(CR14R15)nSC(=Y)ORu、-(CRl^SCPY)·%12、Cl-Cl2烷基、 C^C：8烯基、C^C：8炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳 基；
為 W
X r5in> 或
R o> 123720.doc 200823222 R5及R6獨立選自Η或（VCu烷基； X1係選自 R11、-OR11、-NRnRi2、ς κ κ _s(〇)Ru及-s(o)2ru ; 當 X1 為 R11 或 _〇Rua 夺，χ1 之 r"成 ^ 飞UR與I5視情況與其所 附接之氮原子一起形成具有〇_2個額外選自〇、UN之雜 原子之4_7員飽和或不飽和環，纟中該環視情況經一或多 個選自下列之基取代：自素、CN、CF3、—〇cF3、-N〇2、
侧氧基、-SiCCVQ 烷基）、_(CRl9R2())nC( = Y,)Rl6、 -(CR-R20)nC(=Y-)〇R- . -(CR19R2〇)nC(=Yn,)NRl6Rl7 ^ -(CRl9R2〇)nNR16R17 、 _(CRi9R2〇)n〇Rl6 、 -(CR19R20)n-SR16 、 -(CR19R20)nNRi6C(=Y，)Rl7 、 - (CR19R20)nNR16C(=Y，)OR17 Λ -(CR19R20)nNR18C(=Y，)NRi6R"、—(CRl9R20)nNRl7s〇2Rl6、 -(CRi9R，n〇C(=Yi)Ri6、_(CRlV〇)n〇c(=Y,)〇Rl6、 -(CR-R20)nOC(=y)NR-R- . -(CR-R2〇)n〇s(〇)2(〇R-). -(CR19R20)nOP(=Y,)(OR16)(〇R17) 、 Ο —(CR19R2°)nOP(OR16)(OR17) -(CR19R20)nS(O)2R16 、 - (CR19R20)nS(O)(OR16) 、 -(CR19R20)nSC(=Yf)R16 、 、-(CR19R20)ns(〇)R16 - (CR19R2〇)nS(〇)2NRi6Ri7 -(CRl9R20)nS(O)2(OR16) —(CR19R20)nSC(=Y，)OR16 -(CR19R2°)nSC(=Y’)NR16R17及 R2i ; X係選自碳壞基、雜壤基、芳基及雜芳某； R11、R12及 R13獨立為 Η、C!-C12燒基、C2-C8烯基、c2_c8 炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基， 或R11及R12與其所附接之氮一起形成具有個選自〇、 123720.doc -10- 200823222 S及N之雜原子之3-8員飽和、不飽和或芳族環，其中該環 視情況經一或多個選自下列之基取代··齒基、CN、CF3、 -OCF3、-N〇2、C1-C6 烧基、-OH、-SH、-〇(Ci_C6 燒 基）、-S(Ci-C6 烧基）、—NH2、—NH(Ci-C6 烧基）、 烧基）2、—S〇2(Ci-C6烧基）、—C02H、—CC^C^-Cg烧基）、 -C(0)NH2、-C^CONP^Ci-C^ 烷基）、烷基）2、 -N(CVC6烷基）CCCOCCVC^烷基）、—NHCCCOCCi-G烷基）、 - NHSOKCr。烷基）、-NAA 烷基）SOKCrC^ 烷基）、 -S02NH2、—SC^NHCCrC^ 烷基）、一SC^NCCVC^ 烷基）2、 -0C(0)NH2 ^ -0C(0)NH(C1-C6^^) ^ -OC(0)N(C1-C6^ 基）2、-0(:(0)0((^-(:6烷基）、-NHCCCONHCCi-G烷基）、 -NHC^C^NiCVC^ 烷基）2、-Ν((νί：6 烷基）C^CON^CVCU 烷 基）、-Ν((ν(：6 烷基）C^COlSKCi-C^ 烷基）2 、 -NHC(0)NH(C1-C6 ^ 1. ) > -NHCCCOlSKCrC^ 烷基）2、 -NHC^COOCCVC^ 烷基）及-NCCVC^ 烷基）¢:(0)0((^-0:6 烷 Ο &); R14及R15係獨立選自Η、CVCu烷基、芳基、碳環基、雜 環基及雜芳基； m及η係獨立選自〇、1、2、3、4、5或6 ; Υ獨立為Ο、NR11或S ; 其中 Rl、R2、R3、R4、r5、R6、χ1、X2、Rll、r12、 R13、R14及R15之各該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環 基、芳基及雜芳基係獨立視情況經一或多個獨立選自下列 之基取代：鹵基、CN、CF3、-〇CF3、-N02、側氧恭、 123720.doc -11 - 200823222 -SKG-Q 烧基）、-(CR^)nC(=Y,)Rl6 -(CR-R-)nC(=y)〇R- . -(CRl9R20)nc(=Y.)NRl6Rl7 -(CR-R-)nNR-R- 、 -(CR1V〇)n〇Rl6 -(CRl9R2〇)n-SRl6 、 -(CR19R20)nNRi6C(n=Y，)Rl7 -(CR19R20)nNR16C(=Y,)OR17 -(CRi'NfCK，丨 V、一 (CR1 9r2 ❶)观17娜16 -(CR-R-)n0C(=y)R- ^ -(CR19R2〇)nOC(=Y,)〇Rl6
-(CR W)C(=Y，)NR“Rl7 …(CRl9R2G)n()s(())2(〇Rl6) - (CR19R20)n〇P( = Y，)(〇R16)(〇R17) 、-(W9R20)nS(O)R16 -(CR19R20)nS(〇)2NRi6Ri7 - (CR19R2〇)nS(〇)2(〇Ri6) - (CR19R2〇)nSC(=Y，)〇Ri6 - (CR19R20)n〇P(〇R16)(〇R17) -(CR19R20)nS(O)2R16 、 -(CR19R20)nS(O)(〇R16)、 - (CR19R2G)nSC(=Y，)R16 、 -(CR19R20)nSC(=Y，)NR16R17及 R21 ; 各R 、R及R獨立為H、Ci-Cu烧基、K8烯基、 C^C：8炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷 基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係視情 況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、—〇CF3、 CF3、—N〇2、C1-C6烧基、-OH、-SH ' -0(Ci-C6烧基）、 -S(CVC6 烷基）、_NH2、—NtKCi-C^ 烷基）、-烷 基）2、—SCMCrCs 烷基）、-C02H、-COKCrC^ 烷基）、 -C(0)NH2、-(：（0)ΝΗ(〇ν(：6 烷基）、烷基）2、 烷基）(:（0)((^-(:6 烷基）、-NHC(〇)(CVC6 烷基）、 -NHSOKCrC^ 烧基）、-烧基）S〇2(Ci-C6 燒基）、 123720.doc -12· 200823222 一S02NH2、一SC^NI^CrC^ 烷基）、一SC^NCCrC^ 烷基）2、 -0C(0)NH2 > -0C(0)NH(Ci-C6^ & ) ' -0C(0)N(Ci-C6^ 基）2、-0(:(0)0((^-06 烷基）、—NHC^CONI^CVC^ 烷基）、 -NHCCCONCCi-Cs 烷基）2、-Ν(〇ν(：6 烷基）CCCONP^CVC^ 烷 基）、-IsKCrCs 烷基）¢:(0)1^((^-(:6 烷基）2 、 -NHC^CONI^Ci-C^ 烷基）、-NHC^CONCCi-C^ 烷基）2、 -NHC^COCKCVC^ 烷基）及-NCCVC6 烷基）¢:(0)0((^-(:6 烷 基）； 或R16及R17與其所附接之氮一起形成具有0-2個選自Ο、 S及N之雜原子之3-8員飽和、不飽和或芳族環，其中該環 視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、 -OCF3、CF3、-N02、CVC6烷基、-0H、-SH、-OCCi-C^ 烷基）、-SCCi-C^烷基）、一nh2、-ΝΗ(κ6烷基）、 -NCCi-C^ 烷基）2、-SOJCi-Cs 烷基）、-C02H、-COHCi-C^ 烷基）、-C(0)NH2 烷基）、-(^(CONCCi-C^ 烷基）2、烷基）¢:(0)((^-(:6 烷基）、-NHC^OKCi-Q 烷基）、—NHSOKCrG 烷基）、-N(cvc6 烷基）烷 基）、-S02NH2、 基）2、-0C(0)NH2、-0C(0)NH(C1-C6 ^ ^ ) > -oqco^Ci-c^ 烷基）2、-00(0)0((^46 烷基）、 -NHC(0)NH(C1-C6 ^ ' -NHC^C^NCCkC^ 烷基）2、 -NCCVC^ 烷基）¢:(0)1^11((^(:6 烷基）、-NCCVCs 烷 基）C(0)N(C「C6 烷基）2、-NHC^CONI^Ci-C^ 烷基）、 -ΝΗ0(Ο)Ν(Κ6 烷基）2、—NHqcOCKCVC^ 烷基）及 123720.doc -13 - 200823222 -Ν((ν(：6 烷基）(:（0)0((^-(^ 烷基）； R19及R20係獨立選自Η、Ci-Cu烷基、-(CH2)n-芳 基、_(CH2)n-碳環基、_(CH2)n-雜環基及-(CH2)n-雜芳基； 烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環基、雜 環基、芳基或雜芳基，其中R21之各成員係視情況經一或 多個選自下列之基取代：鹵基、側氧基、CN、-OCF3、 CF3、-N02、CVC6烷基、-OH、-SH、-ΟΑΑ烷基）、 -烷基）、一ΝΗ2、一NH(C!-C6 烷基）、-NCCi-Cs 烷 基）2、一S02((VC6 烷基）、一C02H、—CCMCVCs 烷基）、 - C(0)NH2、-(^(CONHCCi-CG 烷基）、-(^(CONCCVC^ 烷基）2、 - NCCVC^ 烷基）(:（0)((^-(:6 烷基）、-NHCCCOCCi-C^ 烷基）、 一NHSOJCVCs 烷基）、一WCi-Cs 烷基）SCMCi-Cs 烷基）、 -S02NH2、-SC^NKKCi-C^ 烷基）、-烷基）2、 -0C(0)NH2 ^ -0C(0)NH(Ci-C6^ ^ ) ^ -0C(0)N(Ci-C6^ 基）2、-0(:(0)0((^-0:6烷基）、-NHC^CONH^CVC^ 烷基）、 -NHC^CONCCi-C^ 烷基）2、-NCCVCg 烷基）C^CONI^Ci-C^ 烷 基）、-NCC^-CU 烷基）(^(CONCCi-Cs 烷基）2、 -NHC^CONI^Ci-C^ 烷基）、-NHC^COI^CVC^ 烷基）2、 -NHC^COCKCi-C^ 烷基）及-NCCVC^ 烷基）¢:(0)0((^-6 烷 基）； 各Y’獨立為〇、NR22或S ;且 R為Η或Ci_Ci2烧基。 本發明包含一種組合物（如醫藥組合物），其包括式I化合 物（及/或其溶劑化物及鹽）及載劑（醫藥可接受性載劑）。本 123720.doc • 14· 200823222 發明亦包含一種組合物（例如醫藥組合物），其包括式i化合 物（及/或其溶劑化物及鹽）及載劑（醫藥可接受性載劑），且 進而匕括第一種化學治療劑及/或第二種消炎劑。本組合 物可用於哺乳動物（例如人類）中抑制不正常細胞成長、或 ， 治療過度增生疾病。本組合物亦可用於治療哺乳動物（例 如人類）之發炎疾病。 本發明包含一種抑制哺乳動物（例如人類）之不正常細胞 〇 纟長或L度增生錢之方法，該方法包括單獨或與第 二種化學治療劑併帛，對該喷乳動物投予治療有效量之式 I化合物（及/或其溶劑化物及鹽）或其組合物。 本發明包含一種治療哺乳動物（例如人類）之發炎疾病之 方法，該方法包括單獨或與第二種消炎劑併用，對該哺乳 動物杈予/σ療有效置之式Z化合物（及/或其溶劑化物及鹽） 或其組合物。 本發明包含-種使㈣化合物於體外、原位及體内診斷 〇 或治療哺㈣物細胞、組織體或相關疾病症狀之方法。 【實施方式】 以下將詳細說明本發明之某些具體例，該等實例將伴隨 1吉構及化學式加以說明。雖然本發明已配合列舉之具體例 加以敘述，但應了解此等具體例並不用於限制本發明。相 反的’本發明將涵蓋所有替換、改良及均等物，此等均包 含於如申請專利範圍定義之本發明範圍中。熟悉本技藝者 應可認同與本文所述類似或相同之許多方法及物質，其均 可用於執灯本發明。本發明並不受限於所述之方法及物 123720.doc -15- 200823222 質。在併入文獻、專利及類似文件之一或多種與此申請案 不同或相互矛盾，包含（但不限於）定義之名詞、所用之名 詞、所述之技術等之情況下，則以本申請案為對照標準。 定義 本文所用之名詞”烧基"係指含一至十二個碳原子之飽和 直鏈或支鏈單價烴基。燒基實例包含（但不限於）曱基 (Me，-CH3)、乙基（Et，-CH2CH3)、1-丙基（n-pr，正丙 P 基，-CH2CH2CH3)、2-丙基（i-Pr，異丙基，-CH(CH3)2)、卜 丁基（n-Bu，正 丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基（i-Bu，異 丁基，_CH2CH(CH3)2)、2_ 丁基（S-Bu，第二丁 基 ’ -CH(CH3)CH2CH3)、2 -甲基-2-丙基（t-Bu，第三丁 基，·<：((：Η3)3)、1-戊基（正戊基，·<：Η2(：Η2(：Η2(：Η2(：Η3)、 2-戊基（-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基（-CH(CH2CH3)2)、 2 -甲基-2-丁基（-C(CH3)2CH2CH3)、3 -甲基-2-丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基（-CH2CH2CH(CH3)2)、 (J 2-甲基-1-丁基（-(：112(：11((：113)0：112(：113)、1-己基 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基（-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2 -甲基-2·戊 基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、 4-甲基-2-戊基（-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基 〇C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3_戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、 2,3-二甲基-2_ 丁基（-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁 基（-ch(ch3)c(ch3)3)、1·庚基、1-辛基等。 名詞”烯基π係指具有至少一個不飽和位置亦即碳-碳、 -16- 123720.doc 200823222 ¥雙鍵之含二至十二個碳原子之直鏈Μ鏈單價煙基， 其中該烯基包含"順式，，及”反式，，定向，或者"Ε”及"ζ"定 向。實例包含（但不限於）乙烯基或乙稀基（_ch== 丙基（-ch2ch=ch2)等。 -名詞"炔基"係指具有至少一個不飽和位置亦即碳-碳、 二鍵之含三至十二個碳原子之直鏈或支鏈單價煙基。實例 包含（但不限於）乙炔基(心CH)、丙炔基（块丙 基，-CH2CsCH)、等。 名詞’’碳環”、"石居J罗其”、”山 一 反衣基 石反裱糸裱，，及”環烷基”係指單 環時具有3至12個碳原子、雙環時具有7至12個碳原子之單 價非芳族、飽和或部分不飽和環。具有7至12個原子 環碳環可例如如雙環、「ς Γ _ 雙衣[4,5]、[5,5]、[5,6]或[66]系統之排 列’且具有9或1()個環原子之雙環碳環可如雙 [Μ]系統之排列’或橋接之系統如雙環[221]庚烧、雙= Ο
[2.2·2]辛烧及雙環[3.2·2]壬燒。單環碳環之實例包含(作J 限於m丙基、環丁基、環戊基、κ環戊小稀基、i•環戊 I稀基、卜環戊_3·縣、環己基、環己.1.烯基、i•環 烯基1 %己_3_稀基、環己二稀基、環庚基、環辛 環壬基、環癸基、環十-炫基、環十二燒基等。 ^基"意指藉由自母體芳族環系統之單_碳原子移除— =原子所衍生之含6_18個碳原子之單價芳族烴 此 方基係以"Ar”表示於列舉之結構中。芳基包含包括與： 口替=分不飽和環或芳族碳環系或雜環系環稠合之芳族環 雙％糸基。典型之芳基包含（但不限於）由苯（苯基）、經 123720.doc -17- 200823222 =二:生:殘:基，基、〜“、⑽ 名詞"雜環"、|，雜環基"及"雜環系環"在本文中 ‘其中至少一個環原子係選自氮、氧及硫之雜原 子，其餘環原子為C，且其中一或多個環原子視情況經」 或多個下述之取代基獨立取代之3至18個環原子之飽和或 部分不餘和（亦即環中具有一或多個雙及/或三鍵）碳環系 基。雜環可為具有3至7個環成員（2至6個碳原子及…個 k自N 〇、卩及8之雜原子）之單環，或具有7至個環成 貝（4至9個碳原子及丨至6個選自N、〇、p&s之雜原子）之雙 環，例如雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統。雜環敘述於 q ette，Leo A.，現代雜環化學原理（principies 編心⑺ Heterocyclic Chemistry)^(W.A. Benjamin, New York, 1968) 中，尤其是第1、3、4 ' 6、7及9章；，，雜環化合物化學，一 糸歹J 專遞（The Chemistry 〇f Heterocyclic Compounds，A senes of Monographs)，，（John Wiley & s〇ns，New York， 1950至今），尤其是第13、14、16、19及28章；及】Am
Chem· Soc· (1960) 82:5 566中。"雜環基"亦包含其中雜環殘 基與飽和、部分不飽和環，或芳族碳環系或雜環系環稠合 之殘基。雜環系環之實例包含（但不限於）σ比洛咬基、四氫 吱鳴基、二氫吱喃基 '四氫噻吩基、四氫σ比喃基、二氫0比 喃基、四氫硫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫氧 雜環己基（thioxanyl)、哌嗪基、均哌嗪基、吖丁啶基、氧 雜環丁基、硫雜環丁基、均哌啶基、二氫噁庚因基 123720.doc -18- 200823222 (oxepanyl) 一氫嗟庚因基（thiepanyl)、°惡σ丫庚因基 (oxazepinyl) 一 °丫庚因基、σ塞 ^丫 庚因基（thiazepinyl)、2-"比洛琳基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H_吡喃基、4H_吡喃 基、二氧雜環己基、1，3-二氧雜環戊基、吡唑啉基、二噻 烧基（dithianyl)、二硫雜環戊基（dithi〇lanyl)、二氫吡喃 基、二氫嗟吩基、二氫呋喃基、吡唑啉啶基咪唑啉基、咪 唑啶基、3-氮雜雙環[3丨〇]己基、3_氮雜雙環[4丄〇]庚基 {) 及氣雜雙環[2·2·2]己基。螺基團亦包含於此定義之範圍 中。其中環原子經侧氧（=〇)基團取代之雜環系基實例為嘧 啶酮基及1,1-二側氧硫嗎啉基。 名Θ雜芳基”係指含一或多個獨立選自氮、氧及硫之雜 原子之5-或6-員環之單價芳族基，且包含5_18個原子之稠 合環系統（其至少一環為芳族）。雜芳基之實例為。比啶基（包 含例如2-經基吼啶基）、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基 (包合例如4-羥基嘧啶基）、吼唑基、三唑基、吡嗪基、四 ◎ 坐基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異 塞唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑 ^ 笨并σ夫喃基、噌琳基、吲唑基、吲哚嗓基、酞嗪基、 : °合嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑 坐基0塞一 β圭基、°夫咱基、苯并吱咱基、苯并n塞吩 基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘 咬基及σ夫喃并°比咬基。 雜環或雜芳基若可與碳（碳-鍵聯）或氮（氮_鍵聯）附接。舉 例而5，但非限制用，碳結合之雜環或雜芳基係在吡啶之 123720.doc -19- 200823222 位置2、3、4、5或6，塔嗪之位置3、4、…，嘴咬之位 置2、4、5或6…比，之位置2、3、5或6，咬喃、四氫吱 喃、硫㈣、°比°各或四氫料之位置2、3、4或5, 喔唾、㈣或嗟嗤之位置2、⑷，異„惡。坐、^坐或異。塞 唑之位置3、4或5 ’氮丙啶之位置2或3，吖丁啶之位置2、 3或4,喹琳之位置2、3、4、5、6、7或8，或異喹琳之位 置1、3、4、5、6、7或 8鍵結。 Ο ϋ 舉例而言但非限制，氮鍵結之雜環或雜芳基係在氮丙 丫丁定比嘻、吡σ各啶、2- π匕洛啉、3-。比洛琳、咪 唾、口米嗤琳咬、2_咪唾琳、3· 口米嗤琳…比唾…比嗤琳、孓 坐啉3-°比嗤琳、旅"定、σ辰嗪、"弓卜朵' σ弓卜朵琳、1Η-口引 坐之位置1 ’異吲哚或異吲哚啉之位置2，嗎啉之位置4， 及°卡唾或β-咔啉之位置9鍵結。 弓i基係才曰F、C卜Br或I。雜芳基或雜環基中存在 之雜原子包含氧化形式如Ν+》〇·、8(〇)及s(〇)2。 匕名同"治療"及"治療法"係指治療性處置及預防或預防性 中使㈣避m緩（減輕）不帛望之生理改變或 IV礙症’如癌症之發展或擴散。就本發明之目的而言，效 ，或所需之臨床結果包含（但不限於）舒緩病徵、消減疾病 程度、疾病狀態敎（亦即不再惡化）、延遲或減緩疾病進 展、舒緩或緩解疾病狀態、及減輕（無論部分或全部），不 =是可察覺或不可察覺者。”治療法"亦可意指相較於未接 文處置之預期存活之延長存活。需要治療者包含已具有症 、或障礙症者以及易具有症狀或障礙症之傾向者，或需預 123720.doc -20- 200823222 防症狀或障礙症者。 名詞”治療有效量”意指（i)治療或 障礙症’（ii)減輕、舒緩或消減特、广H病=狀或 之-或多種病m，或(iii)預二：二狀或障礙症 ^ ^ ^ 遲特疋疾病、症狀或本 文所述之卩羊礙症之一或多種 0 病彳政I作之本發明化合物之 夏。於癌症之例中，治療有效 双里之梁物可使癌細胞數量減 縮小腫瘤尺寸；抑制（亦
ϋ I 錢藏至某種程度且較好 停止）癌細胞浸透到末梢器官；抑輪即，減緩至某種程 度且較好停止)腫瘤轉移；某種程度抑制腫瘤成長；及/或 使與癌症有關之一或多種病徵減輕至某種程度。就該程度 而言’藥物可避免既存癌細胞之成長及/或殺死既存細 ，，其可為制細胞性及/或細胞毒性者。就癌症之治療而 言，可藉由例如確定疾病發展時間（ττρ)及/或測定反應速 率（RR)而測量效力。 名詞”不正常細胞生長”及，，過度增生障礙症"在本中請案 中可又替使用。本文所用之"不正常細胞生長”除非另有說 明，否則係指與正常調節機構無關之細胞成長（例如喪失 接觸抑制作用）。此包含例如下列之不正常成長：（ι)因表 現大蜒之酪胺酸激酶或受體酪胺酸激酶之過度表現所增生 之腫瘤細胞（腫瘤）；（2)出現異常酪胺酸激酶之其他增生疾 病之良性與惡性細胞；（3)因受體酪胺酸激酶而增生之任何 瘤’（4)因不正常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化所增生之任何 腫瘤，及（5)出現不正常之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之其他 &生疾病之良性及惡性細胞。 123720.doc -21- 200823222 名詞π癌症”及”致癌”係指或描述為哺乳動物中其典型特 徵為未受調節之細胞成長之生理症狀。”腫瘤”包括一或多 種致癌細胞。癌症之實例包含（但不限於）癌瘤、淋巴瘤、 母細胞瘤、肉瘤、及血癌或淋巴系統惡性腫瘤。該癌症之 更特定實例包含鱗狀細胞癌（例如，上皮鱗狀細胞癌）、肺 癌包含小-細胞肺癌、非小細胞肺癌（’’NSCLC’’）、肺部腺癌 及肺部鱗狀癌、腹膜癌、肝癌、胃癌包含腸胃癌、胰臟 癌、神經膠母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱 癌、肝腫瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮内 膜癌或子宮頸癌、唾液腺癌、腎臟癌、前列腺癌、陰道 癌、甲狀腺癌、肝癌瘤、肛直腸癌、陰莖癌以及頭頸癌。 η化學治療劑’’為可用於治療癌症之化學化合物。化學治 療劑之實例包含埃羅替尼（Erlotinib)(TARCEVA®， Genentech/OSI Pharm.)、侧替佐米（Bortezomib) (VELCADE®，Millennium Pharm.)、口夫菲坦（Fulvestrant) (FASLODEX®，AstraZeneca)、舒坦特（Sutent) (SU11248， Pfizer)、里拓峻（LetrozoleKFEMARA®，Novartis)、美替 尼曱烷磺酸鹽（Imatinib mesylate)(GLEEVEC® ， Novartis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、噁伯汀 (OxaliplatinMEloxatin®，Sanofi)、5-FU (5-氟尿苦）、盧卡 靈（Leucovorin)、雷帕黴素（Rapamycin)(Sirolimus ， RAPAMUNE®，Wyeth)、雷帕汀尼（Lapatinib)(TYKERB®， GSK572016 ， Glaxo Smith Kline)、羅發尼 (Lonafarnib)(SCH 66336)、索菲尼（Sorafenib)(BAY43- 123720.doc -22- 200823222 9006，Bayer Labs)及加养替尼（Gefitinib)(IRESSA ’ AstraZeneca)、AG1478、AG1571 (SU 5271，Sugen) ’ 烧 化劑如噻替派（thiotepa)及CYTOXAN®環磷醯胺；磺酸烷酯 如白消胺（busulfan)、甲磺丙胺（imPr〇sulfan)及嗪消胺 (piposulfan);氮丙啶類如苯并朵帕（benzodopa)、碳醌酮 (carboquone)、美禿朵帕（meturedopa)及脲朵帕（uredopa); 伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺類（methyimeiamines)包含六甲 ϋ密唆（altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基鱗醢 胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三甲基三聚氰胺；番荔枝内酯 類（acetogenins)(尤其是泡香荔枝辛（bullatacin)及泡香荔枝 辛酮（bullatacinone));喜樹鹼（包含合成類似物拓樸肯 (topotecan));大環内S旨苔癖蟲素（bryostatin);卡利斯達汀 (callystatin) ; CC-1065(包含其 口丫 多來新（adozelesin)、卡雜 來新（carzelesin)及比雜來新（bizelesin)合成類似物）；引藻 素（cryptophycins)(尤其是引藻素1及引藻素8);朵雷斯塔 汀（dolastatin)、度卡黴素（duocarmycin)(包含合成類似物， KW-2189 及 CB1-TM1);伊盧斯洛濱（eleutherobin);潘卡斯 達汀（pancratistatin);沙可第辛（sarcodictyin);司泡斯達 汀（spongistatin);氮芥如苯丁 酸氮芥（chlorambucil)、萘氮 芥（chlornaphazine)、氯磷醯胺（chlorophosphamide)、伊塔 慕斯汀（estramustine)、伊吱醯胺（ifosfamide)、雙氣乙基甲 胺（mechlorethamine)、雙氯乙基甲胺氧化物鹽酸鹽、瑪法 蘭（melphalan)、諾凡吡辛（novembichin)、非斯特靈 (phenesterine)、皮尼目斯汀（prednimustine)、妥吱醯胺 123720.doc -23- 200823222 (trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲類如卡莫司汀 (carmustine)、氯可塔辛（chlorozotocin)、呋莫斯汀 (fotemustine)、羅姆斯、;丁（lomustine)、尼姆司汀（nimustine) 及雷尼姆司汀（ranimnustine);抗生素如烯二炔類 (enediyne)抗生素（例如加里剎黴素（calicheamicin)，尤其 是加里剎黴素γΐΐ及加里刹黴素QIl(Angew Chem. Inti. Ed. Engl. (1994) 33:183-186);代内黴素（dynemic in)包含帶内 黴素A;雙磷酸鹽如氯屈磷酸鹽（clodronate);埃斯波黴素 (esperamicin);以及新卡諾斯達汀（neocarzinostatin)發色 團及相關之色素蛋白（chromoprotein)烯二炔類抗生素發色 團），阿克雷辛黴素（aclacinomysins)、放線菌素、阿蘇黴 素（authramycin)、氮雜絲胺酸（azaserine)、搏來黴素 (bleomycins)、卡替諾黴素（cactinomycin)、卡雷吼辛 (carabicin)、卡密諾黴素（carminomycin)、卡劑諾菲林 (carzinophilin)、發色黴素（chromomycinis)、達替諾黴素 (dactinomycin)、度諸魯畢辛（daunorubicin)、地拓魯畢辛 (detorubicin)、6-重氮-5·側氧基-L-正亮胺酸、 ADRIAMYCIN⑧（多索魯畢辛（doxorubicin))、嗎淋基-多索 魯畢辛、氰基嗎啉基-多索魯畢辛、2-吼咯啶基-多索魯畢 辛及脫氧多索魯畢辛）、艾°比魯畢辛（epirubicin)、伊索魯 畢辛（esorubicin)、伊達魯畢辛（idarubicin)、麻西羅黴素 (marcellomycin)、絲裂黴素（mitomycins)如絲裂黴素C、黴 酴酸（mycophenolic acid)、諾加拉黴素（nogalamycin)、歐 里呋黴素（olivomycins)、佩羅黴素（peplomycin)、普菲羅 123720.doc -24- 200823222 黴素（porfiromycin)、嘌呤黴素（puromycin)、啥拉黴素 (quelamycin)、羅多魯黴素（rodorubicin)、司第妥靈 (streptonigrin)、司第妥新（streptozocin)、吐貝希定 (tubercidin)、烏貝妮美（ubenimex)、劑諾斯達、;丁 (zinostatin)、作魯畢辛（zorubicin);抗代謝物如氨甲嗓呤 (methotrexate)及5-氟尿苷（5-FU);葉酸類似物如胺基二甲 葉酸（denopterin)、氨甲嗓呤、嗓羅呤（pteropterin)、三甲 氧嗓呤（trimetrexate);嗓呤類似物如吱達雷賓 (fludarabine)、6-氫硫基嗓呤、σ塞米靈（thiamiprine)、硫加 靈（thioguanine);嘴淀類似物如阿希塔賓（ancitabine)、氮 雜醯替咬（azacitidine)、6·氮雜尿皆（azauridine)、卡諾夫 (carmofur)、希塔雷賓（cytarabine)、二脫氧尿普 (dideoxyuridine)、朵醯吱尿普（doxifluridine)、諾希塔賓 (enocitabine)、氟尿苷（floxuridine);雄激素如二甲睪 _ (calusterone)、屈地雄 _(dromostanolone)丙酸鹽、°比特坦 醇（epitiostanol)、美 π比妥坦（mepitiostane)、睪内醋 (testolactone); 抗腎上腺素如胺基格魯米特 (aminoglutethimide)、米脫坦（mitotane)、三羅斯坦 (trilostane);葉酸補充物如法寧酸（frolinic acid);乙醯葡 酸醋（aceglatone)；酸填醢胺糖芽（aldophosphamide glycoside);胺基乙烯丙酸（aminolevulinic acid);逆盧希 (eniluracil);胺沙靈（amsacrine);貝塔 σ比希（bestrabucil); 0比山烯（bisantrene); 伊達退（edatraxate); 第吱胺 (defo famine)；第莫克辛（demecolcine)；二喧酮 123720.doc -25- 200823222 (diaziquone);伊σ夫尼辛（elfornithine);乙酸伊里汀鹽 (elliptinium acetate);埃博黴素（epothilone);依托 (etoglucid);石肖酸鎵（gallium nitrate);經基脲；香兹多體 (lentinan);羅尼打因（lonidainine);美登類化合物 (maytansinoids)如美登辛（maytansine)及丙型黴素 (ansamitocins)；米脫脈月宗（mitoguazone)；米脫山酮 (mitoxantrone)；莫 σ比達莫（mopidanmol);尼塔寧 (nitraerine);潘妥斯達汀（pentostatin);非納美 (phenamet)；培魯畢辛（pirarubicin);羅山酮 (losoxantrone);足葉草酸（podophyllinic acid) ; 2-乙基醯 唤（2-ethylhydrazide);普卡唤（procarbazine) ; PSK® 多糖複 合物（JHS Natural Products，Eugene，OR);雷 °坐山 (razoxane);里嗤辛（rhizoxin);希作菲喃（sizofiran);螺鍺 (spirogermanium);細交聯孢菌酮酸（tenuazonic acid);三 亞胺職（triaziquone) ; 2,2’，2"-三氯三乙基胺；單族毒素 (trichothecenes)(尤其是 T-2 毒素、凡克靈 A(verracurin A)、羅里^A(roridin A)及胺脈唆（anguidine));二重氨基 甲酸乙酯（urethan);維第辛（vindesine);地卡貝辛 (dacarbazine);美諾莫斯汀（mannomustine);米拓播尼醇 (mitobronitol);米拓雷醇（mitolactol);略普播美 (pipobroman);加希妥新（gacytosine);阿拉伯糖皆 (arabinoside)(nAra-Cn);環磷醯胺；噻替派（thiotepa);塔 索（taxoids)如 TAXOL® (紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology， Princeton， N.J.) 、ABRAXANE™(Cremophor- 123720.doc -26- 200823222 free)、紫杉醇（paclitaxel)之白蛋白-基因工程化之奈米顆粒 調 酉己物(American Pharmaceutical Partners,
Schaumberg， Illinois)及 TAXOTERE® (多杉他塞 (doxetaxel) ； Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France);氯佈 希（chloranmbucil) ; GEMZAR®(加希塔賓（gemcitabine)); 6-硫代鳥糞驗（6-thioguanine);氫硫基嘌呤；氨甲喋呤； 鈷類似物如順式氯氨始及碳氣氨始；長春質驗 (vinblastine);依托伯皆（etoposide)(VP-16);依咬醯胺 (ifosfamide);米脫山顚I (mitoxantrone);微克斯汀 (vincristine) ; NAVELBINE® (維諾雷彬（vinorelbine));諾 凡_ (novantrone);添尼普苦（teniposide);乙基去氮氨口樂 呤（edatrexate);度諾黴素（daunomycin);胺基嗓呤 (aminopterin);卡培特賓（capecitabineXXELODA®);伊頒 填酸鹽（ibandronate) ; CPT-11 ;拓樸異構酶抑制劑RFS 2000 ;二氟甲基鳥胺酸（DMFO);視黃素如視黃酸；及上 述一者之醫藥可接受性鹽、酸及衍生物。 ’’化學治療劑’’之定義中亦包含：（i)用於調節或抑制賀爾 蒙對腫瘤作用之抗賀爾蒙劑，抗-雌激素及選擇性雌激素 受體調控劑（SERMs)，包含例如坦莫析吩（tamoxifen)(包含 NOLVADEX®;坦莫析吩檸檬酸鹽）、雷羅析吩（raloxifene)、 朵羅析吩（droloxifene) 、4-經基坦莫析吩（4-hydroxy tamoxifen)、三析吩(trioxifene)、肯析吩 (keoxifene)、LY117018、奥納斯酮（onapristone)及 FARESTON® (妥雷痛分檸檬酸鹽（toremifine citrate)); (ii) 123720.doc -27- 200823222
抑制酵素芳香酶之芳香酶抑制劑，該芳香酶可調節腎上腺 中之雌激素產生，例如4(5)-咪唑類、胺魯米特 (aminoglutethimide)、MEGASE⑧（醋酸甲經孕酮（megestrol acetate))、AROMASIN®(依希美坦（exemestane) ; Pfizer)、 法美坦尼（formestanie)、法朵唑（fadrozole)、RIVISOR⑧（瓦 朵唾（vorozole))、FEMARA®(雷托峻（letrozole) ; Novartis) 及 ARIMIDEX⑧（胺納托嗤（anastrozole) ; AstraZeneca); (iii)抗雄激素如氟塔脈（flutamide)、尼魯塔脈 (nilutamide)、比卡塔脈（bicalutamide)、魯普萊（leuprolide) 及葛絲寧（goserelin);以及妥塔希塔賓（troxacitabine)(l，3-二氧雜環戊烷核苷胞苷類似物）；（iv)蛋白質激酶抑制劑； (v)脂質激酶抑制劑；（vi)反意寡核苷酸，尤其是抑制與不 正常細胞增生有關之發訊路徑中之基因表現者，例如PKC-α、Ralf及 H-Ras ; (vii)核糖酶（ribozymes)如 VEGF表現抑制 劑（例如ANGIOZYME®)及HER2表現抑制劑；（viii)疫苗如 基因療〉去疫苗，命J如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®及 VAXID⑧；PROLEUKIN⑧rIL-2 ;拓樸異構酶1抑制劑如 LURTOTECAN® ; ABARELIX® rmRH ; (ix)抗血管生成劑 如貝伐單抗（bevacizumab)(AVASTIN ⑧，Genentech);及（X) 上述任一者之醫藥可接受性鹽、酸及衍生物。可與本化合 物併用之化學治療劑之其他實例包含P13K(磷脂醯肌苷-3 激酶）之抑制劑如 Yaguchi 等人（2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 123720.doc • 28 - 200823222 6653320; US 6403588; WO 2006/04603 1; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; US 6703414 及 WO 97/15658 中提出者。該PI3K 抑制劑之特定實例包含SF-1126(PI3K抑制劑，Semafore C)
Pharmaceuticals)、BEZ-235 (PI3K抑制劑，Novartis)、XL· 147 (PI3K抑制劑，Exelixis，Inc.)。 本申請案中所用之名詞’’發炎疾病”包含（但不限於）風濕 性關節炎、動脈粥狀硬化、充血性心臟衰竭、發炎性腸疾 病（包含（但不限於）柯隆氏（Crohn’s)症及潰瘍性結腸炎）、 肺部之慢性阻塞性肺部疾病、肝臟及腎臟之纖維化疾病、 柯隆氏（Crohn、）症、皮膚疾病如牛皮癣、濕疹及硬皮病、 Q 骨關節炎、多發性硬化、氣喘、與糖尿病併發症有關之疾 病及障礙症、器官如肺、肝及腎之纖維化器官衰竭、及心 . 血管系統之發炎併發症如急性冠狀動脈徵候群。 - M消炎劑’’為治療發炎所用之化合物。消炎劑之實例包含 可注射之蛋白質療法如Enbrel®、Remicade®、Humira®及 Kineret®。消炎劑之其他實例包含非類固醇消炎劑 (NSAIDs)如伊必普吩（ibuprofen)或阿斯匹靈（其可減少腫脹 且減輕疼痛）；改善疾病之抗風濕症藥物（DMARDs)如氨甲 喋呤（methotrexate) ; 5_胺基水楊酸酯（柳氮石黃吼唆 123720.doc -29- 200823222 (sulfasalazine)及無硫藥劑）；皮質類固醇；免疫調控劑如 6-氫硫基嘌呤（mercaptoputine)(’’6-MP")、氮硫雜普林 (azathioprine)(nAZA”）、環孢素（cyclosporines)，及生物反 應改良劑如Remicade. RTM.(因氟希脈（infliximab))及 Enbrel. RTM.(艾坦納希（etanercept));纖維母細胞生長因 子；血小板衍生之生長因子；酵素阻斷劑如Arava· RTM. (雷氟諾脈（leflunomide));及/或軟骨保護劑如玻尿酸、葡 糖胺及軟骨素（chondroitin)。 本申請案所用之名詞”前藥”係指可經酵素或水解活化， 或轉化成更具活性之母體形式之本發明化合物之前驅物或 衍生物形式。例如見Wilman，”癌症化學療法之前藥 (Prodrugs in Cancer Chemotherapy)’’ Biochemical Society Transactions，14，pp. 375-382，615th Meeting Belfast (1986)及Stella等人，"前藥：標靶藥物輸送之化學方法 (Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug
Delivery)’’ Drwg DW/verj；，Borchardt 等人，（ed·)， pp. 247-267，Humana Press (1985)。本發明之前藥包含（但 不限於）含酯之前藥、含磷酸酯之前藥、含硫代磷酸酯之 前藥、含硫酸酯之前藥、含胜肽之前藥、經D-胺基酸改質 之前藥、糖化前藥、含β-内醯胺之前藥、含視情況取代之 苯氧基乙醯胺之前藥、含視情況取代之苯基乙醯胺之前 藥、可轉化成更具活性之無細胞毒素藥物之5-氟胞苷及其 他5-氟尿苷前藥。可衍生成為本發明所用之前藥形式之細 胞毒素藥物之實例包含（但不限於）本發明化合物及化學治 123720.doc -30- 200823222 療劑如上述。 代谢物’’為特定化合物或其鹽在體内經代謝產生之產 物化合物之代謝物可使用本技藝中已知之例行技術確認 且使用本文所述之試驗測定活性。該等產物可為例如經投 予化合物之氧化、羥化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺 化、酯化、脫酯化、酵素斷鏈等所產生。據此，本發明包 含本發明化合物之代謝物，包含以包括使本發明化合物與
哺乳動物接觸-段足以產生其代謝產物之時間所產生之化 合物。 ”微脂粒”為可用於對哺乳動物輸送藥物（如本文揭示之 MEK抑制劑及視情況之化學治療劑）之由各類脂質、磷脂 及/或界面活性劑組成之小囊胞。微脂粒之成分通常以雙 層構造排列，類似生物薄膜之脂質排列。
所用之名㈣，包裳記載"係指通常包含於治療產物之鎖售 匕裝中之彳日7F單’其含有與該治療產物之使用有關之適應 症、用途、劑量、投藥、禁忌及/或警語H 名闲對莩性係指具有鏡面呈像對象物之非重疊性性質 之刀子di]非對掌性”係指可重疊在其鏡面呈像對象 物之分子。 名詞"立體異構物，，係指具有相同化學結構及連接性，但 其原子㈣定向不@ 4無法藉由單鍵旋轉互相轉化之化 合物。 不：=Γ㈣具有二或多個對掌性中心且其分子彼此 不烕鏡面呈像之立體显接从 卜 立體異構物。非對映體具有不同之物理性 123720.doc -31 - 200823222 質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。非對映體之混 合物可在高解析分析程序下分離，如結晶、電泳分析及層 析。 ”對映體π係指彼此非重疊鏡面呈像之化合物之二立體異 構物。 本文中所用之立體化學定義及協定通常遵循S. P. Parker， Ed·，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company，New York ;及 Eliel，E.與 Wilen，S.，n有機化合物之立體化學（Stereochemistry of Organic Compounds)’’，John Wiley & Sons，Inc·，New York， 1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌中心，且因此以 不同立體異構物形式存在。本發明化合物之所有立體異構 物形式，包含（但不限於）非對映體、對映體及阻旋異構物 (atropisomers)以及其混合物如消旋混合物欲形成本發明之 一部分。許多有機化合物以光學上活性形式存在，亦即其 具有使偏極光之平面旋轉之能力。在敘述光學活性化合物 中，使用字首D及L，或R及S表示分子繞其對掌中心之絕 對組態。使用字首d及1或（+ )及（-)指出以化合物使偏極光旋 轉之記號，（-)或1意指化合物為左旋性。具有字首（+)或d之 化合物為右旋性。對於既定化學結構，此等立體異構物相 同但彼此間成鏡面呈像。特定之立體異構物亦可稱為對映 體，且該等異構物之混合物經常稱為對映體混合物。對映 體之50:50混合物稱之為消旋混合物或消旋體，其可能在 化學反應或製程中沒有立體選擇性或立體特異性時出現。 123720.doc -32- 200823222 名詞’’消旋混合物”及”消旋體”係指二種對映體物種之等莫 耳混合物，缺乏光學活性。 名詞’’互變體’’或’’互變形式”係指可經由低能量障壁互變 之不同能量結構異構物。例如，質子互變體（亦稱為親質 子轉移互變體）包含經質子移行之互變，如酮-烯醇及亞胺· 烯胺異構化作用。化學價互變體包含藉由部分鍵結電子之 改組互變。 本文所用之名詞”醫藥可接受性鹽”係指本發明化合物之 醫藥可接受性有機或無機鹽。鹽之實例包含（但不限於）硫 酸鹽、擰檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氣化物、溴化物、碘 化物、蛾酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼 酸鹽、乳酸鹽、水揚酸鹽、酸性檸檬酸鹽'酒石酸鹽、油 酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、雙酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、丁 二酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽（gentisinate)、富馬酸鹽、 葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖質酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、 、乙烧石黃酸鹽、苯石黃酸鹽、對-甲
一或多個帶電 123720.doc 楚胺酸鹽、甲烧確酸鹽 苯磺酸鹽、雙羥萘甲酸 3-萘曱酸））鹽、鹼金屬（> 鹽及銨鹽。醫藥可技 又性鹽之一部分之情況可具有多 醫藥可接受性鹽可具有一或多個 -33 - 200823222 荷原子及/或一或多個抗衡離子。 太：tr 月化合物為鹼’則所需之醫藥可接受性鹽可藉由 =可使用之任何適宜方法製備，例如以無機酸如鹽 :、、硫酸、硝m姐、嶙酸等，或以有機 西夂如乙酸、馬來酸、丁- ^ ^ ^ 丁一酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、 ㈣m乙_ '水揚酸' _糖基酸娜 叫如葡糖搭酸或半乳糖藤酸、峨基酸如摔樣酸或酒石 酸、胺基酸如天門冬胺酸或麵胺酸、芳族酸如苯甲酸或桂 皮酸、續酸如對_甲料酸或乙料料處理游離驗。 若本發明之化合物為酸，則所需之醫藥可接受性鹽可以 任何適宜之方法，例如以無機或有機鹼如胺（一級、二級 或三級）、驗金屬氫氧化物或驗土金屬氫氧化物等處理游 離酸而製備。適宜之鹽之說明用實例包含（但不限於）由胺 基酸如甘胺酸及精胺酸’氨、一級、二級及三級胺、及環 狀胺如哌啶、嗎啉及哌嗪衍生之有機鹽，及由鈉、鈣、 Ο 鉀、鎂、錳、鐵、銅、辞、鋁及鋰衍生之無機鹽。 名岡醫藥可接受表示物質或組合物在化學及/或毒性學 上必須與調配物包括之諸成分及/或欲治療之哺乳動物可 相容。 "溶劑化物"係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締 合物或錯合物。形成溶劑化物之溶劑實例包含（但不限於） 水異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙 醇胺。名詞"水合物"係指溶劑分子為水之錯合物。 名闲保護基"係指常用於阻斷或保護特定官能基同時使 123720.doc •34- 200823222 化合物上之其他官能基反應之取代基。例如，，，胺基·保護 基’’為阻斷或保護化合物中之胺基官能基之與胺基附接之 取代基。適宜之胺基保護基包含乙醯基'三氟乙醯基、第 二丁氧基羰基（BOC)、苄基氧基羰基（CBZ)及9-芴基亞甲基 氧基羰基（Fm〇c〇。同樣的，"羥基-保護基”係指阻斷或保護 - 羥基官能性之羥基取代基。適宜之保護基包含乙醯基及矽 烷基。π羧基-保護基”係指阻斷或保護羧基官能基之羧基取 q 代基。常用之羧基保護基包含苯基磺醯基乙基、氰基乙 基、2-(三甲基矽烷基）乙基、2_(三甲基矽烷基）乙氧基甲 基、2-(對_甲苯磺醯基）乙基、2气對-硝基苯基次磺醯基）乙 基、2-(二苯基膦基）_乙基、硝基乙基等。就保護基及其用 途之一般敘述而言，見Τ· W· Greene，有機合成之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons，New York，1991 ° 名詞”本發明之化合物”及，，本發明諸化合物，，及，，式匕化 〇 合物”除非另有說明，否則包含式I化合物及立體異構物、 幾何異構物、互變體、溶劑化物、代謝物、鹽（例如醫藥 可接受性鹽）及其前藥。 本發明提供一種可使用作為激酶抑制劑，尤其是作為 MEK激酶抑制劑之上述式I之氮雜苯并噻吩基化合物。本 發明包含式 I_a、I_b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、 II-a - II-b ^ II-c - Il-d - Π-e > II-f > H-g > II-h - Il-i > m. a、III-b、III-C、ln_d、In-e、ln-f、111§、111-11及111“之 化合物，且所有其他可變基均如式I之定義。 123720.doc -35- 200823222
123720.doc -36- 200823222
本發明具體例中，化合物為式I-b、I-f、I-g、I-h、 b、II-f、π-g、π-h、III-b、III-f、III-g及 III-h之化合物且 所有其他可變基均如式I之定義。 本發明之具體例中，化合物為式ΙΠ-c之化合物且所有可 變基均如式I之定義。 本發明之具體例中，R1為η、鹵基、CN、CF3、 -NRnRi2、-OR"、一SR"、一c(=〇)NRnRl2 或 Ci_C6 烷基， 且所有其他可變基如式I、I_a、i-b、I-d、I-f、τ γγ 卜g、11-a、 123720.doc -37- 200823222 Π-b、Π-d、Π-f、Π-g、πΐ-a、ΙΠ-b、ΠΙ-d、ΙΠ-f或 in-g之 定義。 本發明另一具體例中，R1為Η、鹵基、CN、CF3，、 CrCs烷基、一NRnR12(其中R11及R12獨立為《[或CVC6烷 基）、-OR11(其中R11為烷基）、或-SR11(其中R"為 • 11或Ci-C6烷基）；且所有其他可變基如式I、i-a、υ、；[_ d、I-f、I-g、II-a、n-b、Π-d、Π-f、II-g、III-a、III_b、 ΙΙΙ-d、III_f或 III_gi 定義。 本發明另一具體例中，R1為H、Cl、CN、CF3、甲基、 -NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH或-och3 ;且所有其他 可變基如式 I、I_a、I-b、I-d、I-f、I-g、Π-a、n_b、II_d、 II- f、II-g、III-a、ΠΙ-b、III-d、ΠΙ-f或 III-g之定義。 本發明另一具體例中，r1為Η ;且所有其他可變基如式 I、I-a、I-b、I-d、I-f、I-g、II-a、π-b、II-d、II-f、Il-g、 III- a、III-b、III-d、Ill-f或 III_g之定義。 〇 本發明另一具體例中，R2為Η、鹵基、CN、CF3、 -NRnR12、—〇Ru、—SRu、—c卜〇)nr11r12 或 c —c^基； - 且所有其他可變基如式I、I-a、I_c、Ld、l_e、w、n_a、 II-c、II-d、n_e、n_i、nl-a、ΠΙ<、m d、⑴义或⑴心之 定義’或如上述定義。 本發明另一具體例中，R2為H、鹵基、CN、Cf3、Cl_C6 烷基1、-nr"ri2(其中R"及獨立為烷基）、 -〇Rll(其中R"為Η或CVC6烷基）、或_SRn(其中r"為η或 CrC6燒基）；且所有其他可變基如式I、、I_d、工- 123720.doc -38 - 200823222 e、I-i、II-a、II-c、II-d、II-e、Π-i、ΠΙ-a、III-c、Πΐ-d、 III-e或ΙΙΙ-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，R2為Η、Cl、CN、CF3、甲基、 一nh2、-nh(ch3)、—n(ch3)2、一OH 或一OCH3 ;且所有其 他可變基如式 I、I_a、I_c、Ι-d、I-e、I-i、π-a、II-c、π_ d、Il-e、II_i、III-a、Πΐ-c、III-d、III-e 或 III-i之定義，或 如上述定義。 () 本發明另一具體例中，R3為Η、鹵基、CN、CF3、 ’RiiRi2、—〇Rii ' —SRll、-C(=〇)nr11r12 或 C「C6燒基， 且所有其他可變基如式I、I_a、I-c、I-d、I-e、I_i、II-a、 II-c、II-d、II-e、II-i、ni-a、nl-c、ni_d、nI_e 或 Ιπ^ 之 定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，R3為η、鹵基、CF3、CVC6烷 基；且所有其他可變基如式I、〗_&、k、i_d、I-e、Μ、 Π-a、Π-c、π-d、II-e、Π-i、m-a、ΐπ-c、ΐπ-d、III-e 或 O IIM之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，R3為Η、F、CF3或甲基；且所有 其他可變基如式 I、I-a、I-c、I-d、I-e、I-i、Il-a、II-c、 H-d、n_e、Π-i、III-a、m-c、m-d、III_e 或 III-i之定義， 或如上述定義。 本發明另一具體例中，R3為Η、F、Cl、CF3、甲基或 CN ’且所有其他可變基如式I、I-a、I-c、I-d、I-e、I-i、 n"a、、ΪΙ-d、II-e、n-i、ni-a、III-o、Ill-d、III-e 或 ΠΙ_ι之定義，或如上述定義。 123720.doc -39- 200823222 本發明另一具體例中 -NRnR12、-0Rn、一SRu 且所有其他可變基如式I、 ，R4 為 Η、鹵基、CN ' CF3、 c(〜0)NR ^或匸广C6院基； La、i_b、I-c、i_e、Ieg、I h、 II- a、II-b、II-e、II-e、n_g、„_h、m_a、m_b、Iii c、 III- e、III-g或m-h之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，R4為η、鹵基、CN' CF3、 -NR1 V2 或-C(=0)NRl V2(其中 ru 及 r12獨立為料 Ci3_c6 烧基）、-OR"(其中r"為HstCi_C6烧基）、或·8κ11(其中 為Η或CVC6烷基）；且所有其他可變基如式j、I-a、 II-e、II-g、Π-h、in-
c、I-e、I-g、I-h、II-a、Il-b、II-C a、ΙΙΙ-b、III-c、ΙΠ-e、ΙΙΙ-g 或 in-h 之定義，或如上述定 義0 本發明另一具體例中，R4為Η、Br、CN、CF3、—NH2、 - NH(CH3)、-n(ch3)2、-C(0)NH2、-c(o)nhch3、 - C(0)N(CH3)2、-oh或-OCH3 ;且所有其他可變基如式I、 I-a、I-b、I-c、I-e、i_g、u、n_a、n_b、n_c、n_e、 g、Il-h、III-a、III-b、III-c、III-e、111_§或 ni-h之定義， 或如上述定義。 本發明另一具體例中，r4為Η、Br、Cl、CN、CF3、 - nh2 、 _nh(ch3) 、 -n(ch3)2 、 -c(o)nh2 、 -C(0)NHCH3、-C(〇)N(CH3)2、-OH 或-och3 ;且所有其 他可變基如式 I、I-a、1-b、I-c、I-e、I-g、I_h、Π-a、life) 、 II-c 、 II-e 、 π-g 、 π-h 、 πΐ-a 、 III-b 、 III-c 、 III-e 、 III- g或Ill-h之定義，或如上述定義。 123720.doc -40- 200823222 本發明另-具體例中，R 4為鹵基、_ 〇 Η或視情況經幽基 取代之CrC6烷基；且所有其他可變基如式！、、I b 土 c、I-e、I-g、u、n c、、π s Hh、in_ a、ni_b、m-c、m_e、III h之定義，或如上述〜 義。 ，L疋 . 本發明另一具體例中，R4獨立為Cl、Br、Me、Et、F、 CHF2、CF;或-〇H ;且所有其他可變基如、I a、^、工 Π c ' ' I-g ' I-h > II-a ^ ΙΙ-b ^ II-c > Π.6 . n.g , n.h ^ ln_ a、ΙΠ-b、In_c、m_e、之定義，或如上述定 義。 本發明之具體例中，R5為H或Cl_C6烷基；且所有其他可 變基如式I、La至M、或„4至11_1之定義，或如上'述定 義。 本發明另一具體例中，r5為H或甲基；且所有其他可變 基如式I、I-a至Μ、或Π·α至n_i之定義，或如上述定義。 〇 本發明另一具體例中，R5為Η ;且所有其他可變基如式 1、14至14、或II-a至ΙΙ-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，R5為甲基；且所有其他可變基如 式ί、11至14、或114至11」之定義，或如上述定義。 本發明之具體例中，r6為Η或Ci-C6烧基；且所有其他可 變基如式I、Ι-a至Μ、n_as n_i、或⑴^至出-丨之定義， 或如上述定義。 本發明另一具體例中，R6為Η或甲基；且所有其他可變 基如式I、I-a至I-i、n_a至ΙΙ-i、或⑴心至m_i之定義，或 123720.doc -41 - 200823222 如上述定義。 本發明另-具體例中，R、H;且所有其他可變基如式 I、14至W、„_&至IM、或⑴^至111{之定義或如上^ 定義。 本發明另-具體例中，甲基；且所有其他可變基如 式I、14至、„4至、或叫之定義或如上 述定義。 本發明之具體例中，χ1為OR11(亦即，式ΙΙ-a至n_i);且 所有其他可變基如式之冑義；3戈如上述定義。 本發明之具體例中，X1為0Rn，其中Rll為H;且所有其 他可變基如式I或I-a至I-i之定義；或如上述定義。 本發明另一具體例中，χΐ為0Rn，其中Rll為經一或多 個獨立選自下列之取代基取代之Ci_Cu烷基（例如。/^烷 基）· _ 素、CN、CF3、-〇CF3、-N〇2、侧氧基、 烷基）、-(CR19R2°)nC(=Y，)R16、—(CRl9R2〇)nC(=Y，)〇Rl6、 - (CR19R20)nC(=Y，)NR16R17 、 - (CR19R2〇)nNRiV7 、 -(CR R )n〇R16 、 - (CR19R20)n—SR16 、 -(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、-(CR19R2〇)nNRi6c(=Y，)〇Rl7、 -(CR19R20)nNR18C(=Y，)NR16R17、一(CRi9R2〇)nNRl7s〇2Rl6、 - (CR R )n〇C(=Y’）R16 、- (CR19R20)n〇c(=Y，）〇R16 、 -(CR19R20)nOC(=Y,)NR16R17 > -(CR19R20)n〇s(〇)2(〇R16). - (CR19R20)nOP(=Y’)(〇R16)(〇R17) 、 -(CR19R20)nOP(〇R16)(〇R17) 、 - (CR19R20)nS(〇)R16 、 -(CR19R20)nS(O)2R16 、 - (CR19R20)ns(〇)2NR16R17 、 123720.doc -42- 200823222 - (CR19R20)nS(O)(OR16) 、 - (CR19R20)nS(O)2(OR16) 、 -(CR19R20)nSC(=Y，)R16 、 - (CR19R20)nSC(=Y，)OR16 、 -(CR19R2G)nSC(=Y’）NR16R17及R21 ;且所有其他可變基如式 I或I-a至I-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，X1為：
OH
OH
123720.doc -43 - 200823222 ο^〇>
;且所有其他可變基如式I或I-a至I-i之定義，或如上述 Ο 定義。 u 本發明另一具體例中，X1為 v 0 ;且所有 其他可變基如式I或I-a至I-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，X1為 123720.doc -44- 200823222
:且所有其他可變基如式I或I-a至I-i之定義，或如上述定 義。 本發明另一具體例中，X1為
OH
OH
123720.doc -45- 200823222 ;且所有其他可變基如式I或I-a至I-i之定義，或如上述 定義。 本發明另一具體例中，X1為
OH
OH
HO
-人、Η2Ν>〇
OH 八 X
;且所有其他可變基如式I或I-a至I-i之定義，或如上述 定義。 本發明另一具體例中，X1為OR11，其中R11為視情況經 一或多個獨立選自下列之基取代之雜環基（例如，4-至6-員 123720.doc -46- 200823222 雜環基）：鹵基、cn、cf3、-ocf3、—no2、側氧基、 -Si(Ci-C6 烧基）、-(CR19R2°)nC(=Y’)R16 、 - (CR19R2°)nC0=Y，)〇R16 、 -(CR19R20)nC(=Y»)NR16R17 > - (CR19R20)nNR16R17 、 - (CR19R20)n〇Ri6 、 -(CR19R20)n-SR16 、 -(CR19R2G)nNR16C(=Y,)R17 、 -(CR19R20)nNR16C(=Yf)OR17 、
-(CR19R20)nNR18C(=Y，)NR16R17、—(CR19R2〇)nNRi7s〇2Ri6、 -(CR19R20)nOC(=Y*)R16 、-(CR19R20)n〇C(=Y*)〇R16 、 -(CR19R2〇)n〇C(=Y^)NR16R17 . -(CR1 V0)n〇S(〇)2(〇R^). - (CR19R20)n〇P(=Y，)(〇R16)(〇Ri7) 、 - (CR19R2V)P(〇R16)(ORi7) 、 -.(CR1V°)nS(0)R16 、 - (CR19R，nS(0)2Ri6 、 一 (CRi9R2〇)nS(〇)2NRi6Ri7 、 -(CR19R2〇)nS(0)(ORi” 、-(CRi9R'S(0)2(〇R，、 -(CRl9R2〇)nSC(=Y')R16、-(CR1V°)nSC(=Y')〇R-. -(CR19R2〇)nSC(=Y，)NRlH r21;且所有其他可變基如式 I或I_a至I-i之定義，或如上述定義。 成本發明另一具體例中，X1為OR11，其中R11為具有1個氮 %原子之4-至6-員雜環基，其中該雜環基係視情況經一或 多個獨立選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3、—Ο%、 Nh、側氧基、-Si(CVc6 燒基）、—(CR19R2°)nC(=Y，)R16、 (CR R )nc(=Y’)〇R16、—(CRi9R2G)nC(=Y，)NRl6Rl7、 -(CR|V〇)nNR-R- 、 —(CR¥)nGRl6 、 (CR R )n-SR16 、 -(CR19R20)nNR16C(=Y»)R17 、 "(CRl9R20)nNR16C(=Y»)〇Ri7 、 123720.doc -47· 200823222 -(CR19R20)nNRi8C(=Y，)NRi6Ri7 λ _(CR19R20)nNR17SO2R16 ' -(CR19R20)n〇C(=Y.)Ri6 、 —（CR19R20)n〇C(=Y，）OR16 、 -(CR19R20)n〇C( = Y,)NR16R17、-(CR19R2 0)n〇s(〇)2(〇R16)、 — (CR19R2G)n〇P(=Y，)(〇Ri6)(〇Rl7) 、 -(CR19R20)n〇P(〇R16)(〇R17) 、 -(CR^R20)nS(〇)R16 、 -(CR R20)nS(O)2R16 、 -(CR19R2G)nS(0)2NR16R17 、 - (CRl9R2°)nS(〇)(〇R16) 、—(CR19R20)nS(〇)2(〇R16)、 —(CR19R20)nSC(=Y，)Ri6 、—(CR19R20)nSC(=Y，)〇R16 、 -（CR19R2G)nSC(=Y’)NRl6Rl7及r21 :且所有其他可變基如式 I或I-a至I-i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，X1為 ’且所有其他可變基如式I或1_&至1_丨之定義，或 如上述定義。 本發明另一具體例中，X1為
且所有其他可變基如式I或Ι-a至I-i之定義，或如上述定 本發明另一具體例中，χι為
123720.doc -48- 200823222 ;且所有其他可變基如式之定義，或如 定義。 本發明之具體例中，X1為Rn，且^及尺5與其所附接之 氮原子一起形成具有0-2個選自〇、s&N之額外雜原子之5_ 7員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或 多個選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3、_〇CF3、 -N〇2、側氧基、_si(Cl_c6烷基）、一(CRl9R2())nC(=Y，汛 16、 - (CR19R20)nC(=Y，)ORi6、-(CR^R^^C^Y^NR^R^ -(CR19R20)nNR16R17 、 - (CR19R'ORi6 ' - (CR19R20)n-SR16 、 - (CR19R2°)nNR16C(=Y，)R17 、 -(CR19R20)nNR16C(=Yi)〇R17 、 -(CR19R2〇)nNR18C(=Y*)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、 - (CR19R2G)n〇C(=Y，)R16 、 -(CR19R20)n〇C(=Y»)〇Ri6 、 -(CR19R20)n〇C(=Y*)NR16R17 > -(CR19R20)n〇S(O)2(〇Ri6), -(CR19R20)nOP(=Y，)(〇R16)(〇R17) 、 - (CR19R20)nOP(OR16)(〇R17) 、 -(CR19R20)nS(O)R^ 、 - (CR19R20)nS(O)2R16 、 -(CR19R20)nS(O)2NR16R^ 、 - (CR19R20)nS(O)(OR16) 、 - (CR19R20)nS(O)2(〇R16)、 - (CR19R20)nSC(=Y 丨)R16 、 - (CR19R20)nSC(=Y，)〇R16 、 一(CRBR^nSCPYJNRMR17及R21 ;且所有其他可變基如式 I或I-a至I-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，X1為R11，且X1及R5與其所附接 之氮原子一起形成具有〇·2個選自Ο、S及N之額外雜原子 之5-6員飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多個 123720.doc •49- 200823222 選自下列之基取代··鹵基、CN、CF3、-〇cf3、-no2、側 氧基、-Si(Cl-C6 烷基）、-(CRl9R2〇)nC( = Y’)R16 、 一 (CRi9R20)nC(=Y，)OR16、-(CR19R20)nC(=Y»)NRi6Ri7、 -(CRl9R2〇)nNR16R17 、 - (CR19R20)n〇Ri6 、 - (CRl9R2〇)n_SRl6 、 -(CR19R20)nNR16C 卜 Y，)r17 、 -(CR19R2〇)nNR16C(=Yf)OR17 、 -(CR19R2〇)nNR18C(=Y，)NR16R17、-(CR19R20)nNR17SO2R16、
- (CR19R2〇)n〇C(=Y，)R16 、 - (CR19R20)n〇C(=Y-)〇R16 、 -(CR19R2〇)n〇C(=Yf)NR16R17、一(CR19R20)n〇S(〇)2(〇R16)、 -(CR19R20)n〇P(=Yf)(〇R16)(OR17) 、 - (CR19R2°)nOP(OR16)(OR17) 、 - (CR19R2°)nS(0)R16 、 - (CR19R20)nS(O)2R16 、 -(CR19R20)nS(O)2NR16R17 、 - (CR19R20)nS(O)(OR16) 、 -(CR19R20)nS(O)2(OR16)、 -(CR19R2G)nSC(=Y，)R16 、 - (CR19R2°)nSC(=Y，)OR16 、 - (CRBR^nSCpYJNRbR17及R21 ;且所有其他可變基如式 I或I-a至I-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，W為：
123720.doc -50- 200823222 義且所有其他可變基如式1或I-a至I-i之定義，或如上述 本發明另一具體例中，W為：
且所有其他可變基如式1或14至1_1之定義，或如上述定 本發明另一具體例中，W為：
;且所有其他可變基如式I或丨^至“之定義，或如上述 定義。 本發明之具體例中，X1為R11，且X1及R5與其所附接之 氮原子一起形成具有0-1個選自〇、s及N之額外雜原子之4-員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經一或多 個選自下列之基取代：鹵基、CN、CF3、_OCF3、〜n〇2、 側氧基、-SHCi-Cs 烷基）、—(CR19R2G)nC(=Y，)Ri6、 - (CR19R20)nC(=Y，)〇R16 、-(CR19R20)nC(=Y,)NR16R17 、 - (CR19R20)nNR16R17 、 一 (CR19R20)n〇R16 、 - (CR19R2G)n-SR16 、 -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17 、 -(CR19R20)nNR16C(=Y，)〇Ri7 、 123720.doc -51 - 200823222 -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17 , -(CR19R20)nNR17SO2R16 ^ -(CR-R-)n〇C(=Y')R- . -(CR-R2〇)n〇C(=Y，)〇Rl6 . -(CR-R-)n〇C(=Y')NR-R- . -(CR-R-)n〇S(〇)2(〇R-). -(CR19R20)n〇p(=Y，)(〇Ri6)(〇Rl7) -(cr-r-^opcor-kor-) 、 _(CRl9R20)nS(〇)Rl6 、
-(CR19R'S(〇)2R “、_(CRl9R2G)nS(〇)2NRi6Ri7、 -(CR-R-)nS(0)(0R-) . ~(CR-R2〇)nS(〇)2(ORl6). -(CRl9R'SC(=Yi)Rl6、-(CR19R-)nSC(=Y')〇R-. -(CRnsc(=Y，)NRn π;且所有其他可變基如式 I或I-a至I-i之定義，或如上述定義。
厂nK 本發明另一具體例中，1為：hcA1 ;且所有其他可 變基如式I或I-a至I-i之定義，或如上述定義。 本發明之具體例中’ X1為-OR11，且以之_〇Rii及r5與其 所附接之氮原子一起形成具有0-2個選自〇、S&N之額外 雜原子之4-7員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係視 情況經一或多個選自下列之基取代：_基、CN、CF,、 -OCF3 、-N〇2 、側氧基、烧基）、 - (CR19R20)nC(=Y-)R16 、 - (CR19R20)nC(=Y，)〇Ri6 、 - (CR19R20)nC(=Y-)NR16R17 、 - (CR19R20)nNR16R17 、 -(CR19R20)nOR16 、 -(CR19R20)n~SR16 、 -(CR19R20)nNR16C(=Y，)R17、一(CR19R20)nNR16C(=Y，)〇Ri7、 -(CR19R20)nNR18C(=Y，)NR16R17、-(CR19R20)nNRi7s〇2Rl6、 -(CR19R20)nOC(=Y，)R16 、 - (CRBR’nOcpYJORb 、 123720.doc -52- 200823222 -(CR19R20)nOC(=Y，)NR16R17、一(CR19R20)n〇S(O)2(〇R16)、 -(CR19R20)nOP(=Y，)(OR16)(〇Ri7) 、 - (CR19R20)nOP(OR16)(〇R17) 、 - (CR19R20)nS(O)R16 、 - (CR19R20)nS(O)2R16 、 -(CR19R20)nS(O)2NR16R17 、 - (CR19R20)nS(O)(OR16) 、 - (CR19R20)nS(O)2(OR16)、 、 - (CR19R20)nSC(=Y，)R16 、 -(CR19R20)nSC(=Y，)OR16 、 一 (CR19R2G)nSC(=Y’)NR16R17及R2i ;且所有其他可變基如式 Ϊ或I-a至I-i之定義’或如上述定義。 C ； 本發明另一具體例中，X1為-OR11，且X1之-OR11及汉5與 其所附接之氮原子一起形成具有0-2個選自〇、S及N之額 外雜原子之5-7員飽和或不飽和環狀環，其中該環狀環係 視情況經一或多個選自下列之基取代：_基、CN、cf3、 -ocf3 、—no2、側氧基、-si(Ci_C6 烷基）、 ~(CR1V°)nC(=Yi)R16 、 -(CR19R'C(=Y,)0Rm 、 - (CR19R20)nC(=Y，)NRi6Rl7 、 一 (CRi9R2〇)nNRi6Rl7 、 Ο - (CR19R20)n〇R16 、 -(CR19R20)n-SR16 、 ^ -(CR1 V°)nNR16C(^)〇R^ . ， —(CRl9R2Q)nNR18C卜YJNR1 V7、—(CRbR'nr17s〇2r16、 - (CR19R2〇)n〇C(=Y，)Ri6、一 (CRi9R，n〇c(=Y，)〇Rl6、 -(CRl'OC^nNi^V7 …(CRl9R2G)n〇s⑼2(〇Rl6)、 一 (CRl9R2〇)nOP(=Y’)(OR16)(OR17) - (CR19R2〇)n〇P(ORi6)(〇Rl7) 、 ^(CR^R20)nS(〇)Rl6 、 —(CR19R2〇)nS(0)2Ri6 、 -(CRi9R2〇)nS(〇)2NRl6Rl7 、 '(Cr19r20^s(〇)(〇r16) ^ -(CR19R2\S(0)2(0R-), 123720.doc •53- 200823222 (CR R )nSC(=Y’)R16、—(CR19R20)nSC(=Y，)OR16、 -(^^、、^以二丨州…垃”及以^且所有其他可變基如式 I或I-a至I-i之定義，或如上述定義。
本發明另一具體例中，χι為_〇Rii，且又丨之_〇Rll& R5與 其所附接之氮原子一起形成具有〇_2個選自〇、S及n之額 外雜原子之5-6員飽和環狀環，其中該環狀環係視情況經 一或多個選自下列之基取代：鹵基、Cn、CF3、-OCF3、 -N02、側氧基、燒基）、一(CRl9R2〇)nC(=Y，)Rl6、 - (CR R2〇)nC( = Y，)〇R16、—(CR19R20)nC( = Y，)NRl6R17、 - (CRl9R2〇)nNR16R17 、 一 (CR19R，n〇R16 、 - (CR19R20)n—SR16 、 —(CR19R20)nNR16C(=Yf)R17 、 - (CR19R20)nNRi6c(=Y，)〇Rl7 、 -(CR19R20)nNR18C( = Yf)NRl6Rl7 ^ ^(CR^R20)nNR17S〇2Rl6 ^ - (CR19R2〇)n〇C(=Y，)Ri6 、—(CRi9R，n〇c(=Y，)〇Rl6 、 -(CRl9R20)n〇C(=Y’)NR16R17、-(CR19R20)n〇S(〇)2(〇R16)、 - (CR19R20)n〇P(=Y 丨)(〇Ri6)(〇Rl7) 、 - (CR19R20)n〇p(〇Ri6)(〇Ri7) 、 -(CR19R20)nS(O)R16 、 -(CR19R20)nS(〇)2R16 、 - (CR19R2G)nS(0)2NR16R17 、 - (CR19R20)nS(O)(ORi6) 、 -(CR19R2〇)nS(〇)2(〇R，、 一 (CR19R20)nSC(=Y，)Ri6 、 一 (CR19R2 0)nSC(==Y，)〇Rl6 、 -(CR19R2G)nSC(=Y’)NR16Ri7及;且所有其他可變基如式 I或I-a至I-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，W為： 且所有其他可 123720.doc -54· 200823222 變基如式I或I-a至i_i之定義， 本發明之一具體例中，χι 式 I、I-a、I-b、I-c、Μ、j_e 或如上述定義。 或如上述定義。 為R11 ;且所有其他可變基如 、I-f、ι-g、I-h或 1_1之定義， 本發明另-具體例中’ X、Rn，其中Rll為 其他可變基如式I、I-a、I-b 或I-i之定義，或如上述定義 c、I-d L-e 、I-f、I-g、I-h
本發明另一具體例中，义為!^^，其中Rll為經一或多個 獨立選自下列之基取代之Cl_Ci2烷基（例如Ci_C6烷基）：_ 基、CN、CF3、-〇CF3、-N02、側氧基、_si(Cl-C6 烧基）、 -(CR R °)nC(=Y,)R16 、 -(CR19R20)nC(=Y，)OR16 、 -(CR 9R20)nC(=Y’)NR16R17 、 -(CR19R20)nNR16R17 、 -（CR19R2G)nOR16 、 -(CR19R20)n—SR16 、 -(CR19R20)nNR16C(=Y，)R17、-(CR19R2〇)nNRi6c(=Y,)〇Rl7、 -(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、一(CR19R20)nNR17SO2R16、 - (CR19R20)nOC(=Y’)R16 、 - (CR19R20)n〇C(==Y，)OR16 、 -(CR19R20)nOC(=Y，)NR16R17、_(CR19R20)n〇S(O)2(OR16)、 - (CR19R20)nOP(=Yf)(OR16)(〇R17) 、 - (CR19R20)nOP(OR16)(OR17) 、 -(CR19R20)nS(O)R16 、 - (CR19R20)nS(O)2R16 、 - (CR19R20)nS(O)2NR16R17 、 - (CR19R20)nS(O)(OR16) 、 - (CR19R20)nS(O)2(OR16)、 - (CR19R2°)nSC(=Y，)R16 、 -(CR19R2〇)nSC(=Y，)OR16 、 - (CR19R2G)nSC(=Y’)NR16R17及R21 ;且所有其他可變基如式 I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、Ι·1ι 或 I-i 之定義，或 -55- 123720.doc 200823222 如上述定義。 本發明另一具體例中，X1為
HO
OH
OH
123720.doc -56- 200823222
Ο ;且所有其他可變 *WSl、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I· f、I-g、I-h或I-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，X1為
;且所有其他可變基如式1、1-&、1-13、1-(：、1-(1、14、1-f、I-g、I-h或I-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，X1為-s(o)2ru，且所有其他可 變基如式I、I-a、I_b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I_h 或 I-i 之 123720.doc -57- 200823222 定義，或如上述定義。 :發明另一具體例中，χ1為，〇)2R"，其中〜或 甲基；且所有其他可變基如式I、 卜a、、I-e、i_d、i_ 之定義，或如上述定義。 本發明之具體例令，1為_0RU(亦即式出十出如❿ c、in_d、m_e、m心 m_g、咖或叫）其中 r R i 為烷基；且所有其他可變基如上述定義。
本發明另-具體例中，w為_ORll(亦即式心、⑽、 其中w之 R11為Η;且所有其他可變基如上述定義。 本發明另一具體例中，w為-OR"(亦即式出^、m_b、
Ilk、Iii_d、m-e、m-f、m-g、出士或 m.i)，其中買之 尺11為<:1-(：6烷基；且所有其他可變基如上述定義。 本發明之一具體例中，X2為芳基（例如苯基），其中該芳 基係視情況經一或多個獨立選自下列之基取代：_基、 CN、CF3 ' —〇CF3、-N02、側氧基、_Si(Ci_c6 烷基）、 一 (CR19R20)nC(=Y’)Ri6 、 - (CR19R2°)nC(=Y，)〇Ri6 、 -(CR19R20)nC(=Y*)NR16R17 、 -(CR19R2〇)nNRi6Ri7 . -(CR、，〆 、 —(CRi9m 、 "(CR1 V°)nNR16C(=Y*)R17 > -(CR19R20)nNR^C(=Y^)〇R17 ^ -(CR1 V°)nNR18C(=Y»)NR16R^ . -(CR19R^)nNRi7s〇2Ri6 . -(CRl9R20)n〇C(=Yi)R16 、 -(cr19r'oc(=y，）or16 、 -(CR^R^^OC^Y^NR1^17 . -(CR^R^^OSCO^COR^) ^ ~(CR19R2〇)n〇P( = Y»)(〇R16)(〇R17) 、 123720.doc -58- 200823222 -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17) 、 - (CR19R20)nS(O)R16 、 -(CR19R20)nS(O)2R16 、 - (CR19R20)nS(O)2NR16R17 、 -(CR19R20)nS(O)(OR16) 、 -(CR19R20)nS(O)2(〇R16)、 - (CR19R20)nSC(=Y，)R16 、 - (CR19R20)nSC(=Y，)OR16 、 -（CR19R2G)nSC(=Y’)NR16R17及R21 ;且所有其他可變基如式 I、I-a至I-i、ΙΙ-a至Π-i或ΙΙΙ-a至ΙΙΙ-i之定義，或如上述定 義。 本發明另一具體例中，X2為 Ο F Cl Br F r\
123720.doc -59- 200823222
;且所有其他可變基如式I、I-a至I-i、II-a至II-i或ΙΠ-a 至ΙΙΙ-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，X2為 F Cl Br F Cl
;且所有其他可變基如式I、11至1-丨、11-&至11-丨或111-&至 ΙΙΙ-i之定義，或如上述定義。 本發明之另一具體例中，X2為 123720.doc -60- 200823222
F
所有其他可變基如式I、I-a至I-i、II-a至π-i或III-a至 ΠΙ-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，X2為、F 1 ;且所有其他可變』 如式I、^至Li、n_a至Il-i、或1114至In_i之定義，或4 ί 上述定義。
本發明另一具體例中，X2為 v、SMe ;且所有其他可變 基如式1、^至Μ、ΙΙ-a至Π-i、或ΙΠ-a至ΙΙΙ-i之定義，或 如上述定義。 本發明另一具體例中，X2為經Ci-c4烷基取代之c6-Ci〇芳 基；且所有其他可變基如式I、I-a至I-i、ΙΙ-a至II_i、或ΠΙ-a至ΠΙ-i之定義，或如上述定義。 具 體 例 中 X2為 本發明 另 _ 123720.doc -61 - 200823222 5- _雜環基 又XCI或乂 ;且所有其他可變基如 式I、I-a至I-i、ΙΙ-a至ΙΙ-i、或ΙΙΙ-a至III-i之定義，或如上 述定義。 本發明另一具體例中，X2為
:且所有其他可變基如式I、I-a至I-i、ΙΙ-a至ΙΙ-i、或III-a 至ΙΙΙ-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，X2為 123720.doc -62- 200823222
SMe 、SMe :且所有其他可變基如式I、1_&至1_·、 一1、ΙΙ-a至 Π-i、式了ττ a至ΙΙΙ-i之定義，或如上述定義。 本發明另一具體例中，X2為碳環基（例如，心 或雜環基（例如，4-至6-員雜環基），复 :反承土） 〆、τ該石反％基或雜環 基視情況經一或多個獨立選自下 ϋ Γ乃之基取代：齒基、 cn、CF3、一OCF3、-N〇2、側氧基、_si(cvc6燒基）、 -(CR19R20)nC(=Y-)R16 、 ~(CR 丨 9R，nC(=Y,)〇Rl6 、 -(CR19R20)nC(=Y»)NR16R17 、 -（CR19R'NRi6Ru 、 - (CRl9R2°)n〇R16 、 -(CR19R20)n-SR16 、 一(CR19R，nNRi6c(=Y，)Rl7、—(CRl9R20)nNRl6c(=Y，)〇Ri7、 -(CR19R2〇)nNR18C(=Yf)NR16R17 ^ -(CR19R20)nNR17SO2R16 ^ -(CR^^^^CC^Y^R16 、 - (CR19R20)nOC(=Y-)OR16 、 -(CR19R20)n〇c(=Yf)NR16R17、-(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、 - (CR19R20)n〇p(=Y，)(〇R16)(〇Rj 123720.doc -63 - 17、 200823222 -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17) 、 -(CR19R20)nS(O)R16 、 - (CR19R20)nS(O)2R16 、 -(CR19R20)nS(O)2NR16R^ 、 - (CR19R20)nS(O)(OR16) 、 -(CR19R20)nS(O)2(〇R16)、 -(CR19R20)nSC(=Yf)R16 、 -(CR19R20)nSC(=Y,)〇R16 、 一 (CR19R2G)nSC(=Y，)NR16R17及R21 ;且所有其他可變基如式 I、I-a至I-i、ΙΙ-a至II-i、或ΙΠ-a至ΙΙΙ-i之定義，或如上述 定義。 本發明另一具體例中，X2為C4-C6碳環基，其中該碳環 基經-C(=Y’）R16取代；且所有其他可變基如式I、1_&至工_ i、Π-a至IM、或ΙΠ-a至III-i之定義，或如上述定義。 , -KM。 本發明另一具體例中，X2為 N(R16)2 ;且所有其 他可變基如式I、I-a至I-i、^义至、或⑴心至m_i之定 義’或如上述定義。 本發明另一具體例包含實例5_Η中所述之化合物及下列 化合物：
123720.doc 64 200823222
本發明化合物係依據下列反應圖及實例中所述之程序或以 本技藝中已知之方法製備。起始物質及各種中間物可由市 售來源取得、由外購之化合物製備、或使用習知之合成方 法（例如，W002/06213、W0 03/〇77855及臂〇〇3/〇77914 中 所述者）製備。 例如，可使用反應圖1、2及中 2及3中所列之路徑製備式（I- b)、（ΙΙ-b)或（ΠΙ-b)之5_氮雜苯并噻吩。 123720.doc •65- 200823222 反應圖1
X C02R' V—/ 2 驗，溶劑 〇 HS 八 C〇2R R為Me或Et (IV) 低碳烧基或 R為Me或Et或 苄基 低碳烷基或苄基 X為鹵素 Y為Η，鹵素或 羧酸酯
(XI) DNHR(XII) 偶合劑， 鹼，溶劑
1) ΡΟΧ3，溶劑，加熱 或 2) C4F9S02F，鹼，溶劑 或 3) Tf2NPh，鹼，溶劑，加熱 或Tf20，鹼，溶劑
DNHR(XII) 路易士酸 溶劑 加熱
溶劑，加熱 其中DNHR包含但不限於廣範圍之經取 代及官能基化之羥基胺類(XII)或胺類 式（IV)之化合物可使用文獻中所述之公開方法製備。其 可在驗如氫化納存在下，於適宜之溶劑如N，N-二甲基甲醯 胺或1，2-二甲氧基乙烷中，在-50°C至室溫之溫度下與硫代 乙醇酸甲酯或硫代乙醇酸乙酯反應，獲得式（VI)之化合 物。 式（VI)之化合物可經由與鹵化劑如磷醯溴，於無溶劑或 在適宜溶劑如甲苯中，在室溫至140°c之溫度下反應轉化 成式（VII)之化合物。或者，可使式（VI)之化合物在鹼如二 異丙基乙胺及觸媒如N，N-二甲基-4-胺基吡啶存在下，於 溶劑如二氣甲烷中，在室溫下與九氟丁烷磺醯氟反應，或 在鹼如二異丙基乙胺存在下，於適宜之溶劑如1，2-二甲氧 基乙烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下與N-苯基三氟 123720.doc -66- 200823222 甲烧績醯胺反應。另外，可在鹼如τι比咬存在下，於溶劑如 二氣甲烷中，在-20°C至周圍溫度之溫度下以三氟甲烷磺 酸酐處理式（VI)之化合物。 式（VIII)之化合物可自式（VII)之化合物，在觸媒如叁（二 亞苄基丙酮）二I巴（0)或乙酸把、驗如鱗酸斜、第三丁醇 鈉、1，8-二氮雜雙環[5.4.1]十一碳-7-烯或碳酸鉋、配位基 如9,9’-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）咕噸、2,2，_雙（二苯基膦 基）-1，1’-聯萘、2-二環己基膦基_2、N，N_二甲基胺基）聯 苯、2-二環己基膦基_2’，6，-(二甲氧基）聯苯或三丁基膦存在 下，於適宜之溶劑如甲苯、12-二甲氧基乙烷、四氫呋喃 或一噁烧中’在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在7〇。〇 至150°C之微波幅射下，與苯胺（倂入適宜取代基R1)反應 而獲得。 或者，可自式（VI)之化合物經由在適宜之溶劑如甲苯或 1，2-二甲氧基乙烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下， 或在100°C至180°C之微波幅射下，與式（Ιχ)之化合物（使用 文獻中所述之公開方法製備）反應而獲得式（νιπ)之化合 物。 式（X)之化合物可自式（VIII)之化合物，藉由在質子溶劑 如乙醇或甲醇中，在室溫至高達回流溫度之溫度下與鹼如 氫氧化納反應而獲得。 式（X)之化合物可在Ν_羥基-ij，％苯并三唑存在下，在 適宜之驗如二異丙基乙胺或三乙胺存在下，於惰性溶劑如 四氫呋喃、Ν，Ν·二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，在約室溫之 123720.doc -67- 200823222 溫度下與式（XII)之官能基化羥基胺（外購或依據反應圖6製 備）或胺及適宜之偶合劑如0-(7-氮雜-苯并-三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν·，Ν’-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽、N-(3-二甲胺基丙基）· Ν’-乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽或N，N’-二環己基羰二醯亞胺反 應，獲得式（XI)之化合物。或者，可自式（VIII)之化合物 經由在路易士酸如三甲基鋁存在下，於溶劑如DCM中，在 室溫至高達回流溫度之溫度下與胺或羥基胺DNHR反應， 直接獲得式（XI)之化合物。 或者，可依據反應圖2，自式（XIII)之化合物製備式 (VIII)之化合物。 反應圖2
(XIV)
(XV) 1) 其中A可包含 \^ΤΧκΊη OTf, ONf, Cl, Br, I
其中LG為適宜離去基， 其中R1為視情況取代基 其視R1基而定 n=0-5 X CN驗，溶劑 Μ — ho^co2r R為Me或Et或 (XIII) 低碳炫•基
U R’為Me或Et或低碳烷基 X為鹵素 (a)Y為Η，（b)Y為鹵素 式（XIII)之化合物可使用文獻中所述之公開方法製備。 通式（XIV)之化合物可使用上述自式（IV)化合物製備式（VI) 化合物之方法，自式（XIII)之化合物製備。 式（VIII)之化合物可使用上述自式（VI)化合物製備式 (VIII)化合物之方法，自式（XIV)之化合物使之與式（XV)之 化合物（倂入適宜取代基R1)反應而製備。或者，可自式 (XIV)之化合物在鹼如氫化鈉或六甲基二矽胺烷鋰鹽存在 123720.doc -68 - 200823222 下，於適宜之溶劑如四氫呋喃或N，N-二甲基甲醯胺中，於 室溫至150°C之溫度下，使之與式（XVI)之化合物（併入適宜 取代基R1)反應而製備式（VIII)之化合物。 或者，亦可依據反應圖3，自式（VII)之化合物製備式（X) 之化合物。 反應圖3 η
離去基
2.環化 (XVII)
(XIX) 〇 式（VII)之化合物可使用上述自式（VIII)化合物製備式（X) 化合物之方法轉化成式（XVII)之化合物。式（XVII)之化合 物可使用上述自式（X)化合物製備式（XI)化合物之方法，與 胺如2-胺基-2-甲基-1-丙醇偶合，接著與試劑如亞硫醯氣 或磷醯氯，在無溶劑或在適宜溶劑如二氣甲烷、氯仿或乙 醚中，在室溫至溶劑回硫之溫度下反應，獲得式（XVIII)之 化合物。 式（XIX)之化合物可自式（XVIII)之化合物，在觸媒如叁 (二亞苄基丙酮）二鈀（〇)或乙酸鈀、鹼如磷酸鉀、第三丁醇 鈉、1，8-二氮雜雙環[5.4.1]十一碳-7_烯或碳酸鉋、配位基 如9,9’-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）咕噸、2,2’-雙（二苯基膦 123720.doc -69- 200823222 基）-1，Γ-聯萘、2·二環己基膦基-2’-(N，N-二甲基胺基）聯 本、2·« — ％己基麟基- 2’，6’-(二甲乳基）聯苯或三丁基鱗存在 下，於適宜溶劑如甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或 二噁烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在7〇。〇至 150°C之微波幅射下，與苯胺（併入適宜取代基ri)反應而 1 獲得。 或者，可自式（XVIII)之化合物，在鹼如氫化鈉或六甲基 ζ % 二石夕胺烧鐘鹽存在下，於適宜溶劑如四氫吱喃或Ν，Ν-二甲 基甲醯胺中，在室溫至150°C之溫度下與苯胺之化合物（併 入適宜取代基R1)反應而製備式（XIX)之化合物。 式（X)之化合物可自式（XIX)之化合物，在適宜溶劑如水 中，於室溫至溶劑回流之溫度下經由與酸如鹽酸或乙酸反 應而獲得。 式I-c、II-c或III-c之6-氮雜苯并噻吩可使用反應圖4所列 之合成路徑製備。 123720.doc -70· 200823222 反應圖4 Ο HO C02R· \\ N- R’為Me或Et或 低碳烷基 膦，偶合劑 HO C02R R為Me或Et或 低碳烷基
其中A可包含 OTf, ONf, Cl, Br, I 其中R1為視情況取 代之基 n= 0-5 Pd觸媒，配位基， 驗，溶劑，加熱 酸 士 易劑熱 路溶加 1) ΡΟΧ3，溶劑，加熱 或 2) C4F9S02F，鹼，溶劑 或 3) Tf2NPh，鹼，溶劑，加熱或 Tf20，鹼，溶劑 經 之類 綱S ⑽II) 於X 限^( 不胺 但基 包化 可基 IR能 VH官 DN及 中代 其取 式（XX)之化合物可使用文獻中所述之公開方法製備。其 可在膦如三苯基膦、烷基_偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二 乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯存在下，於非質子溶劑如四氫 呋喃或二乙醚中，在室溫至溶離回流之溫度下與乙醇酸甲 酯或乙醇酸乙酯反應，獲得式（XXI)之化合物。 式（XXI)之化合物可在鹼如氫化鈉存在下，於適宜溶劑 如N，N-二甲基甲醯胺或1，2-二曱氧基乙烷中，在-50°c至室 溫之溫度下反應，獲得式（XXII)之化合物。 式（XXII)之化合物可經由與鹵化劑如磷醯溴，於無溶劑 或在適宜溶劑如甲苯中，在室溫至140°C之溫度下反應轉 123720.doc -71 - 200823222 化成式（XXIII)之化合物。或者，可使式（χχπ)之化合物在 鹼如二異丙基乙胺及觸媒如Ν，Ν_二甲基胺基吡啶存在 下，於溶劑如二氣甲烷中，在室温下與九氟丁烷磺醯氟反 應，或在驗如二異丙基乙胺存在下，於適宜溶劑如丨，2_二 甲氧基乙烧中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下與Ν_苯基 二氟曱烧石黃醯胺反應。另外，可在驗如吼唆存在下，於溶 劑如二氯甲烷中’在-2CTC至周圍溫度之溫度下以三氟甲 η 烷磺酸酐處理式（VI)之化合物。 C / ^ 式（XXIV)之化合物可自式（ΧΧΠΙ)之化合物，在觸媒如 畚（一1亞卞基丙酮）一把（0)或乙酸把、驗如填酸鉀、第三丁 醇鈉、1，8-二氮雜雙環[5.4.1]十一碳_7_烯或碳酸铯、配位 基如9,9’-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）咕噸、2,2，_雙（二苯基 膦基）-1，1’·聯萘、2-二環己基膦基-2，_(Ν,Ν-二甲基胺基）聯 苯、2-二環己基膦基_2’，6，-(二甲氧基）聯苯或三丁基膦存在 下，於適宜溶劑如甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃或 Q 二噁烷中，在室溫至溶劑回流溫度之溫度下，或在70。〇至 150°C之微波幅射下，與苯胺（倂入適宜取代基R1)反應而 獲得。 或者，可自式（XXII)之化合物經由在適宜溶劑如甲苯或 1，2- —甲乳基乙烧中’在室溫至溶劑回流溫度之溫度下， 或在100°C至180°C之微波幅射下，與式（ιχ)之化合物（使用 文獻中所述之公開方法製備）反應，獲得式（XXIV)之化合 物。 式（XXVI)之化合物可自式（XXIV)之化合物，經由在質 123720.doc -72· 200823222 子溶劑如乙醇或甲醇中，在室溫至高達回流溫度之溫度下 與驗如氫氧化鈉反應而獲得。 式（XXVI)之化合物可在N-羥基_ 1，2，3-苯并三唑存在下， 在適宜之鹼如二異丙基乙胺或三乙胺存在下，於惰性溶劑 如四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺或二氯甲烷中，在約室溫 之溫度下與式（XII)之官能基化羥基胺（外購或依據反應圖6 製備）或胺及適宜之偶合劑如0-(7-氮雜-苯并-三唑-1 -基）-N，N，N、N’-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽、N-(3-二甲胺基丙基）-Ν’-乙基羰二醯亞胺鹽酸鹽或N，N’-二環己基羰二醯亞胺反 應，獲得式（XXVII)之化合物。或者，可自式（XXIV)之化 合物經由在路易士酸如三甲基铭存在下，於溶劑如DCM 中，在室溫至高達回流溫度之溫度下與胺或羥基胺DNHR 反應，直接獲得式（XXVI)之化合物。 式I-f、ΙΙ-f或III-f之噻吩并[2,3-d]嘧啶可使用反應圖5中 所列之合成路徑製備。 123720.doc -73 - 200823222 反應圖5 HO C〇2R· (XXVIII) j鹵化劑，溶劑， *加熱 C〇2R' 驗 ι)ρ〇χ3，溶劑，加熱 或 2) C4F9S02F，鹼，溶劑 或 3) Tf2NPh，鹼，溶劑，加熱，或 Tf20，驗，溶劑 R·為Me或Et或 低碳烷基 X為鹵素
(XXXVI) RO 其中A可包含 OTf, ONf, Cl, Br, I HO C02R ,υυιυ、R 為 Me 或 Et 或 (XXIX)低碳烷基 dnh2 、厂"飞偶合务 1， $ UR1jn鹼’溶劑
DNHR (XII) 路易士酸 溶劑 加熱 Pd觸媒，配位基， 驗，溶劑，加熱 其中R1為視情況 或代之基 n= 0-5 其中DNHR可包含(但不限於)廣範圍 之經取代及官能基化羥基胺類(XII) 或胺i頁 式（XXVIII)之化合物可依據文獻中所述之方法製備。其 可與i化劑如磷醯氯，在無溶劑或於適宜溶劑如甲苯中， 在室溫至回流之溫度下反應，獲得式（XXIX)之化合物。 式（XXXVI)之化合物可自式（XXIX)之化合物，使用如反 應圖5中所示之與自式（IV)之化合物製備式（XI)化合物所述 類似之方法獲得。 式（XII)之羥基胺可使用文獻中所述之方法或反應圖6中 所列之合成路徑製備。 -74- 123720.doc 200823222 0
0 (XXXVIII) 反應圖6 ο
偶合劑 膦，溶劑 ο (XXXVII) 聯胺或曱基聯胺， 溶劑 -► R.〇.NH2 (Xll-a) R，R"CO，溶劑 還原劑，酸 或 !丨 R'R"X X=離去基 驗，溶劑 R'〇^YR， (XII-b) R" - 使用文獻中所述之方法製備通式（XXXVII)之一級或二級 { } 醇。其可使用膦及偶合劑如偶氮二甲酸二乙酯與1-羥基酞 醯亞胺反應，獲得通式（XXXVIII)之化合物。通式 (XXXVIII)之化合物可使用聯胺或甲基聯胺去保護，以獲 得通式（ΧΙΙ-a)之羥基胺。式（ΧΙΙ-a)之化合物可藉.由使用還 原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼烷-吡 啶，在溶劑如二氯乙烷中，於周圍溫度至回流間之溫度下 以醛類或酮類進行還原性胺化進一步改質。另外，式（XII- a) 之化合物可在驗如三乙胺存在下，於溶劑如二氯甲烧中 〇 藉由以烷基鹵化物進行烷化進一步改質，以獲得通式（XII· b) 之經基胺。 上述交叉偶合反應中所用之通式（XXXIX)之苯胺可使用 :文獻中所述之方法或依據反應圖7製備。 反應圖7
其中&為視情況取代之基 n=0-4
123720.doc •75- 200823222 經取代之4-氣-硝基苯可在溶劑如二 如肆(三苯基膦)纪’在室溫至回流間之温度下二 錢反應。硝基可使用文獻中所述之方法，如在i至^氣 壓之氫氣中’於觸媒如把/碳及在溶劑如乙醇或乙酸乙醋 中’在室溫下反應而還原。 上述交又偶合反應中所用之通式（XL)之三氟甲烧伽醋 可經由使用文獻中所述之方法或依據反應圖8製備。 Ο 反應圖8 OH 院基兹
X (XLI)
C4H9S02F， Tf20 or PhN(Tf)2, 鹼
〇L= OTf, 〇Nf Rl] Jn (XL) x=鹵素 其中R!為視情況取代之基 n=0-4 通用結構（XLI)之鹵基酚可在溶劑如THF中與二當量之烷 基鋰試劑如正丁基鋰反應，接著以三烷基矽烷基鹵化物如
三甲基矽烷基氯終止反應，獲得三烷基矽烷基酚（XUI)。 二烷基矽烷基酚可使用文獻之程序進一步反應，獲得通用 、、’。構（XL)之二氟甲烷磺酸酯或九氟丁烷績酸酯 (nonaflates) ° 應了解若存在適宜之官能基，則其製備中所用之式（1)、 (π)、（III)化合物或任何中間物可以一或多種標準合成方 法’使用取代、氧化、還原或斷鏈反應進一步衍生化。特 殊之取代方法包含習知之烷化、芳基化、雜芳基化、醯 化、磺醯化、函化、硝基化、甲醯基化及偶合程序。 123720.doc -76- 200823222 例如’芳基漠或芳基氯可使用Finkelstein反應，利用硖 化物源如碘化鈉，觸媒如碘化銅及配位基如反式_n，n，_二 甲基-1，2-環己烷二胺，在溶劑如i，4·二噁烷中，且使反應 混合物在回流溫度下加熱，轉化成芳基碘。芳基三烷基石夕 烧可在溶劑如二氯甲烷中，在路易士酸如四氟硼酸銀存在 或不存在下，在_4(TC至回流之溫度下藉由以碘化物源如 單氣化碘處理矽烷而轉化成芳基碘。 f) 另一實例中，可使用還原性烷化製程，利用醛或酮及硼 氫化物例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在溶劑 如齒化烴例如1，2-二氯乙烷或醇如乙醇中，若需要在酸如 乙酸存在下，在約周圍溫度下使一級胺（_nh2)烷化。二級 胺（-NH-)可使用醛而類似地烷化。 另一實例中，一級胺或二級胺基可藉由醯化轉化成醯胺 基（-NHCOR’或-NRCOR’）。醯化可藉由在鹼如三乙胺存在 下’在適宜溶劑如二氯甲烷中與適宜之醯氯反應，或藉由 〇 在適宜偶合劑如HATU(0-(7·氮雜苯并三唑_丨·基）_ Ν，Ν，>Γ，Ν’-四甲基脲鏘六氟磷酸鹽）存在下，在適宜溶劑如 • 二氣甲烷中與適宜羧酸反應而製備。同樣地，可藉由在適 ； 宜鹼如三乙胺存在下，在適宜溶劑如二氯甲烷中藉與適宜 續醯氣反應使胺基轉化成續醯胺基（_nhso2r，或 -NR”S〇2Rf)。一級或二級胺基可藉由在適宜之鹼如三乙胺 存在下，於適宜溶劑如二氣甲烷中藉與適宜異氰酸酯反應 而轉化成脲基（-NHCONR，R，，或- NRCONR,R，，）。 胺（-NH2)可藉由使確基（_N〇2)還原，例如藉由催化性氫 123720.doc -77- 200823222 化在至屬觸媒例如在支撐材如碳上之鈀存在下，於溶劑 如乙酸乙醋或醇例如甲醇中使用氮獲得。或者，可使用例 如金屬’例如錫或鐵，在酸如鹽酸存在下藉由化學還原進 行轉換。 另貝例中’胺（-CH2NH2)基可藉由例如催化性氫化， 在金屬觸媒例如在支撐材如碳上之鈀或阮尼鎳存在下，在 /合d如醚例如環狀醚如四氫呋喃中，在至溶劑回流 f、 ’皿度之’里度下’使用例如氫經催化性氫化，使腈（-CN)還 原而製備。 另一實例中’可藉由自羧酸基（-co2H)藉轉化成相關之 酉版基璺氮化物（-CON3)、經Curtius重排及使所得異氰酸酯 (-N=C=0)水解而獲得胺（_顺2)基。 醛基（-CHO)可藉由還原性胺化，使用胺及硼氫化物例如 三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，在溶劑如鹵化烴例 如二氯甲烷或醇如乙醇中，且若需要在酸如乙酸存在下， 〇 在約周圍溫度下轉化成胺基（_ch2nr，r，，）。 另一實例中，可經由使用Wittig或wadsworth_Emmons反 應，使用適宜磷烷（ph〇sph〇rane)或磷酸鹽，在熟悉本技藝 .. 者已知之標準條件下使醛基轉化成烯基（<Η=〇：ΗΚ)。 醛基可在適宜溶劑如甲苯中，使用二異丁基氫化鋁使酯 基（如-CC^Et)或腈（-CN)還原而製備。或者，可使用熟知本 技藝已知之適宜氧化劑藉由醇基氧化而獲得醛基。 酉曰基（-C〇2R )可藉由酸-或驗-催化水解（視尺性質而定）轉 化成對應之酸基（-C〇2H)。若R為第三丁基，則可藉由在水 123720.doc -78- 200823222 性溶劑中以有機酸如三氟乙酸處理，或在水性溶劑中p益 機酸如鹽酸處理達到酸_催化之水解。 … 緩酸基（_C〇2H)可藉由在適宜偶合劑如HATU存在 適宜溶劑如二氯甲烧中與適宜胺反應而轉化^酿2 (CONHR，或-CONRfR”）。 另一實例中，可藉由一個碳使羧酸同質化（亦即<〇21^變 成-CH2C〇2H)轉化成相對應之醯氯（-COC1)，接著進行 ζ ^ Arndt-Eistert合成。 另一實例中，可自對應之酯（例如，_c〇2R，）或 醛（-CHO)，藉由在二乙醚或四氫呋喃中使用例如錯合之 金屬氫化物如氫化鋰鋁，或在溶劑如甲醇中使用硼氫化鈉 還原而產生-OH基。或者，可藉由在溶劑如四氫呋喃中使 用例如氫化鋰鋁，或在溶劑如四氫呋喃中使用硼烷，使對 應酸（-C02H)還原而製備醇。 醇基可使用熟悉本技藝者已知之條件轉化成離去基，如 〇 鹵素原子或磺醯基氧基如烷基磺醯基氧基例如三氟甲基石黃 酿基氧基或芳基磺醯基氧基例如對-甲苯磺醯基氧基。例 如’可在_化烴（例如二氣甲烷）中使醇與亞硫醯氣反應， 獲得對應氣化物。該反應中亦可使用鹼（例如三乙胺）。 另一實例中，可藉由在溶劑如四氫呋喃中，在膦例如三 苯基膦及活化劑如偶氮二甲酸之二乙酯、二異丙酯-或二 甲基酯存在下使酚或醯胺與醇偶合，使醇、酚或醯胺基烷 化。或者，可使用適宜鹼例如氫化鈉去保護，接著添加烷 化劑如烧基鹵達成烧化。 123720.doc •79- 200823222 化合物中之芳族鹵素取代基可視情況在低溫例如約 78°C下，於溶劑如四氫呋喃中以鹼例如鋰鹼如正丁基或第 三丁基裡處理進行鹵-金屬交換，接著以親電子基終止反 應導入所需之取代基。因此，例如可經由使用二甲基 甲醯胺作為親電子基導入甲醯基。芳族鹵素取代基或可進 - 行金屬（例如鈀或銅）催化反應，以導入例如酸、醋、氛 基、醯胺、芳基、雜芳基、烯基、炔基、硫基-或胺基取 代基。可使用之適宜程序包含Heck、Suzuki、Stille、 Buchwald或 Hartwig所述者。 芳族鹵素取代基亦可依循與適宜之親核基如胺或醇反 應，經親核性置換。較好，該反應可在微波輻射存在下於 升溫下進行。 本發明之化合物針對其抑制MEK活性及活化之能力（主 要分析）且針對其在成長細胞上之生物效果（次要分析）進行 如下試驗。實例la或lb之MEK活性分析中之IC 5G小於 〇 1 0 (更好小於5 μΜ，甚至更好小於1 μΜ，最好小於 〇·5 μΜ)之化合物，實例2之ΜΕΚ活性分析中之IC5G小於 5 μΜ(更好小於〇·ι μΜ，最好小於〇〇1 μΜ)之化合物，實 例3之細胞增生分析中之ec5G小於1〇 μΜ(更好小於5 μΜ， . 最好小於0·5 μΜ)之化合物，及/或實例4之ERK磷醯化分析 中之EC50小於1〇 μΜ(更好小於丨μΜ，最好小於0.1 μΜ)之 化合物，可使用作為ΜΕΚ抑制劑。 本發明包含一種組合物（例如醫藥組合物），其包括式^匕 合物（及/或其溶劑化物及鹽）及載劑（醫藥可接受性載劑）。 123720.doc -80 - 200823222 本么明亦包含-種組合物（例如醫藥組合物卜其包括式I化 合物（及/或#溶劑化物及鹽）及載劑（醫t可接受性_卜 進而i括如本文所述之第二種化學治療劑及/或第二種消 人背j本、’且口物可用於抑制哺乳動物(例如人類)之不正常 ^胞生長或治療過度增生疾病。本組合㈣可用於治療哺 乳動物（例如人類）之發炎疾病。 纟化合物及組合物亦可用於治療哺乳動物(例如人類)之 ()自我免疫疾病、破壞性骨㈣礙症、增生障礙症、感染疾 病、病毒疾病、纖維化疾病或神經退化性疾病。該等疾病 /障礙症之實例包含（但不限於）糖尿病及糖尿病併發症、糖 尿病視網膜症、早熟性視網膜症、老年黃斑病變、血管 瘤、特發性肺纖維化、鼻炎及異位性皮膚炎、腎臟疾病及 月臟衰竭、多囊性腎疾病、充血性心臟衰竭、神經纖維瘤 病、益官移植排斥、惡質症、中風、敗血性休克、心臟衰 竭、器官移植排斥、阿兹海默症、慢性或神經性疼痛、及 Ο 病毒感染如HIV、B型肝炎病毒（HBV)、人類乳突病毒 (HPV)、巨細胞病毒（CMV)及人類疱疹（Epstein_Barr)病毒 (EBV)。 ； 本化合物及組合物亦可用於治療哺乳動物（例如人類）之 胰炎或腎臟疾病（包含增生腎小球腎炎及糖尿病引發之腎 臟疾病）。 本化合物及組合物亦可用於預防哺乳動物（例如人類）之 胚泡著床（blastocyte implantation)。 本發明包含一種於哺乳動物（例如人類）中抑制不正常細 123720.doc •81 - 200823222 胞生長或治療過度增生疾病之方法’包括對該哺乳動物投 予治療有效量之式ϊ化合物(及/或其溶劑化物及鹽)或其組 合物。本發明亦包含-種治療哺乳動物（例如人類）發炎疾 病之方法，包括對該哺乳動物投予治療有效量之式丨化合 物（及/或其溶劑化物及/或鹽）或其組合物。 纟發明包含-種於哺乳動物(例如人類)中抑制不正常細 &生長或治療過度增生疾病之方法，包括與本文所述之第 〇 二種化學治療劑併用對該哺乳動物投予治療有效量之式】 化合物（及/或其溶劑化物及鹽）或其組合物。本發明亦包含 一種治療哺乳動物（例如人類）發炎疾病之方法，包括與如 本文所述之第二種消炎劑併用對該哺乳動物投予治療有效 量之式I化合物（及/或其溶劑化物及/或鹽）或其組合物。 本卷月ο έ種冶療哺乳動物（例如人類）之自我免疫疾 病、破壞性骨骼障礙纟、增生障礙症、感染疾#、病毒疾 病、纖維化疾病或神經退化性疾病之方法，包括對該哺乳 〇 自物投予治療有效量之式I化合物(及/或其溶劑化物及鹽) 或其組合物，及視情況進而包括第二種治療劑。該疾病/ -障礙症之實例包含（但不限於）糖尿病及糖尿病併發症、糖 - 尿病視網膜病、早熟性視網膜病、老年黃斑病變、血管 ::特發性肺纖維化、鼻炎及異位性皮膚炎、腎臟疾病及 月臟衰竭、多囊性腎疾病、充也性心臟衰竭、神經纖維瘤 病裔官移植排斥、惡質症、中風、敗血性休克、心臟衰 竭器^移植排斥、阿茲海默症、慢性或神經性疼痛、及 病毒感染如HIV、B型肝炎病毒（HBV)、人類乳突病毒 123720.doc -82 - 200823222 (HPV)、巨細胞病毒（CMv)及人類疱疹（Epstein_Barr)病毒 (EBV) 〇 本發明包含一種治療哺乳動物（例如人類）之胰炎或腎臟 疾病（包含增生腎小球腎炎及糖尿病引發之腎臟疾病）之方 法’包括對該哺乳動物投予治療有效量之式I化合物（及/或 其溶劑化物及鹽）或其組合物，且視情況進而包括第二種 治療劑。
本發明包含預防哺乳動物（例如人類）之胚泡著床之方 法’包括對該哺乳動物投予治療有效量之式〖化合物（及/或 其 >谷劑化物及鹽）或其組合物，且視情況進而包括第二種 治療劑。 本發明包含一種使用本化合物對哺乳動物細胞、器官或 相關疾病症狀之體外、就地及體内診斷或治療之方法。 亦相信本發明之化合物可使不正常細胞對於殺死及/或 抑制該細胞生長目的之放射線治療更為敏感。據此，本發 明又關於一種使哺乳動物(例如人類)之不正常細胞對放射 線治療敏化之方法’該方法包括對該哺乳動物投予一定量 之式I化合物（及/或其溶劑化物及鹽）或其組合⑯該量為 使不正常細胞對放射線治療有效敏化之量。 本發明化合物(後文稱為"活性化合物:)之投藥可藉由可 將化合物輸送至作用部位之任何方法進行。此等方法包含 :服：控、十二指腸内途徑、非經腸胃注射(包含靜脈 投藥 肌肉内、血管内或灌注)、局部、吸入及直腸 123720.doc -83· 200823222
投予之活性化合物之量將取決於欲治療之標的、障礙症 或症狀之嚴重性、投藥速率、化合物性質及主治醫師之二 斷。然而，有效劑量範圍為每天每公斤體重約〇〇〇1至約 100毫克之間，較好約【至約35毫克/公斤/天，單次或八數 次投藥。對於70公斤人類而言，此量約〇〇5至7克/天:較 好、.勺0_05至、’勺2.5克/天。某^>情況下，低於前述範圍下限 之劑量或許更為恰當，但在其他情況下仍可能在不造成任 何有害副作用之下使用較大劑量，但限制條件為先將該較 大劑量針對全天投藥分成數份小的劑量。 活性化合物可單獨治療使用或與—或多種化學治療劑例 如本文所述者併用。該合併治療可藉由同時、依序或分開 投予治療各別成份而達成。 醫：組合物可為例如適宜口服投藥之形式如錠劑、膠 囊藥丸n持績釋出之調配物、溶液、懸浮液，適
宜非經腸胃投攀4 1 P yy1 …卤溶液、懸浮液或乳液，適宜 局部投藥t形式如軟膏或乳霜’或適宜直腸投藥之形式如 权d w藥組合物可為適宜精確劑量單次投藥之單位劑 型：醫藥組合物將包含習知之醫藥載劑或賦形劑，及作為 有效成分之本發明彳卜人％ σ物。另外，其可包含其他醫藥或藥 劑、載劑、佐劑等。 列+之非左腸月投藥形式包含在無菌水溶液中之活性化 t物之溶液’例如丙二醇或葡萄糖水溶液。該劑 型若需要可經適當的緩衝。 適且之醫藥載劑包含惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有 123720.doc -84- 200823222 機溶劑。若需要’該醫藥組合物 劑、結合劑、賦形劑等。因此，就口服投二份味 !賦形劑如檸檬酸之錠劑可與各種崩解劑併用：澱：、： 酉文及某些錯合水楊酸酯及與結合劑如 皦 J： At m 庶檐、明膠及阿拉伯 少起使用。此外，針對打錠目的敍當彳由 H ^ ^ 幻、、二吊使用潤滑劑如硬脂 -鎮、月桂“酸鈉及滑石。類似類型之固態組合物亦可 用於軟質及硬質充填之明膠膠囊。因Λ，較佳之物質包含 乳糖或牛奶糖與高分子量聚乙二醇1口服投藥需藥水性 懸洋液或酉丁劑’則其中之活性化合物可與稀釋劑如水、乙 醇、丙二醇、甘油自旨或其組合-起與各種增甜劑或調味 劑、調色物質或染料及若需要之乳化劑或懸浮劑併用。 製備各種具有特定量有效化合物之醫藥組合物之方法為 已知，或為熟悉本技藝者所了解。例如，見Remingt〇n，s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa.，15.sup.th Edition (1975)。 Ο 實例
簡寫 DBU DCM DIPEA DMAP DMF EDCI HATU 1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳-7-烯 二氣曱烷 二異丙基乙胺 4-二甲胺基吼唆 二甲基甲醯胺 1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基）碳二醯亞胺 〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基 123720.doc -85- 200823222 脲鑌六氟磷酸鹽 HC1 鹽酸 HM-N Isolute® HM-N為可有效的吸附含水樣品之 矽藻土改質形式 HOBt 1-羥基苯并三唑 LDA 二異丙基醯胺鋰 MeOH 甲醇 NaHCOs 碳酸氮納 NaOH 氫氧化鈉 Pd(PPh3)4 肆（三苯基膦）鈀（0) Pd2dba3 叁-(二亞苄基丙酮）二鈀（0) PdCl2(PPh3)2 二氯雙（三苯基膦）鈀（II) Si-SPE 匣 預充填之Isolute®石夕膠快速層析匣 THF 四氫呋喃 Xantphos 通用實驗條件 9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）咕噸 iH NMR光譜係在周圍溫度下使用具有三重共振5 mm探 針之Varian Unity Inova (400MHz)光譜儀記錄。化學位移 係以相對於四甲基石夕烧之ppm表示。使用下列簡寫：br=寬 單峰，s=單峰，d=雙重峰，dd=雙重雙重峰，t=三重峰， q==四重峰，m=多重峰。 高壓液體層析一質譜儀（LCMS)實驗係使用下列方法之 一進行以測定駐留時間（RT)及相關質量離子。 方法A :在與具有二級體陣列债測器之Hewlett Packard 123720.doc -86 - 200823222 HP1100 LC系統相聯之Waters Micromass ZQ四偶極質譜儀 上進行實驗。使用 Higgins Clipeus 5微米 C18 100x3.0 mm 管柱及1毫升/分鐘流速。起始溶劑系統對前一分鐘為含有 0.1%甲酸之95%水（溶劑A)及含有0.1%甲酸之5%乙腈（溶劑 B)，接著在下一個14分鐘内為達5%溶劑A及95%溶劑b之 梯度。最後之溶劑系統保持為恆定又歷時5分鐘。 方法B :在與具有二極體陣列偵測器及1 〇〇個位置自動取 樣機之 Hewlett Packard HP1100 LC 系統相連之 Waters Platform LC四偶極質譜儀上，使用Phenomenex Luna C18(2) 3〇χ4·6 mm管柱及2毫升/分鐘流速進行實驗。溶劑 系統對前0.5分鐘為95%溶劑A及5%溶劑B，接著在下一個4 分鐘内為達5%溶劑A及95%溶劑B之梯度。最後之溶劑系 統保持恆定又歷時0.50分鐘。 微波實驗使用 Personal Chemistry Emrys Initiator™ 或 Optimizer™進行，其使用單模諧振器及動態場諧調，二者 均提供再現性及對照。可達到之溫度為40-250°C，且可達 到之壓力至多20巴。 實例la MEK分析（MEK活性分析） 使用於昆蟲細胞中表現之組成性活化之人類突變株 MEK1作為酵素活性之來源，其在激酶分析中之最終濃度 為 62·5 nM。 在50μΜ ATP存在下使用於結腸桿菌中產生之重 組體GST-ERK1作為受質進行分析歷時30分鐘。使用Cisbio 供應之HTRF試劑偵測並定量受質之磷醯化。此等係由與 123720.doc •87- 200823222 別藻藍蛋白（allophycocyanin)(XL665)共輛之抗- GST抗體及 與銪-穴狀化合物（europium-cryptate)共輛之抗-膦 (Thr202/Tyr204)ERK抗體所組成。此抗-膦抗體可辨識在 Thr202及Tyr204上雙重磷醯化之ERK1。當兩種抗體結合 至ERK1時（即當該受質經磷醯化時），發生能量自該穴狀物 轉移至該別藻藍蛋白，接著在340 nm激發，產生螢光發 射，其與所產生之磷醯化受質量成比例。使用多孔螢光計 偵測螢光。 化合物添加至分析緩衝液之前於DMSO中稀釋且分析中 最終DMSO濃度為1%。 IC5G定義為既定化合物達到對照組之50%抑制之濃度。 IC50值係使用XLfit套裝軟體（版本2.0_5)計算。 實例lb MEK分析（MEK活性分析） 使用於昆蟲細胞中表現之組成性活化之人類突變株 MEK1作為酵素活性之來源，其在激酶分析中之最終濃度 為 15 nM。 在50 μΜ ATP存在下使用於結腸桿菌（五.Co//)中產生之重 組體GST-ERK1作為受質進行分析歷時30分鐘。使用Cisbio 供應之HTRF試劑偵測並定量受質之磷醯化。此等係由與 別藻藍蛋白（XL665)共軛之抗-GST抗體及與銪-穴狀化合物 共軛之抗-膦（Thr202/Tyr204)ERK抗體所組成。此等分別在 4 pg/ml及0.84pg/ml之最終濃度下使用。此抗-膦抗體可辨 識在Thr202及Tyr204上雙重磷醯化之ERK1。當兩種抗體 結合至ERK1時（即當該受質經磷醯化時），發生能量自該穴 123720.doc •88· 200823222 狀物轉移至該別藻藍蛋白，接著在340 nm激發，產生螢光 發射，其與所產生之磷醯化受質量成比例。使用多孔螢光 計偵測螢光。 化合物在添加於分析緩衝液之前以DMSO稀釋，且分析 之最終DMSO濃度為1%。 IC5G定義為既定化合物達到對照組之50%抑制之濃度。 1〇50值係使用乂1^出套裝軟體（版本2.0.5)計算。 實例5-8及10-12之化合物在實例la或lb所述之分析中呈 現之IC5G小於10 μΜ，大部分該等化合物呈現之IC5G小於 5 μΜ 〇 實例2 bRaf分析（ΜΕΚ活化分析） 使用於昆蟲細胞中表現之組成性活化bRaf突變株作為酵 素活性之來源。 在200 μΜ ATP存在下使用於結腸桿菌（五.Co//)中產生之 重組體GST-MEK1作為受質進行分析歷時30分鐘。以 Cisbio供應之HTRF試劑偵測並定量受質之磷醯化。此等係 由與別藻藍蛋白（XL665)共輛之抗-GST抗體及與銪-穴狀化 合物共軛之抗-膦（Ser217/Ser221)MEK抗體所組成。此抗-膦抗體可辨識在Ser217及Ser221上雙重磷醯化或在Ser217 上單磷醯化之ΜΕΚ。當兩種抗體結合至ΜΕΚ時（即當該受 質經磷醯化時），發生能量自該穴狀物轉移至該別藻藍蛋 白，接著在340 nm激發，產生螢光發射，其與所產生之磷 醯化受質量成比例。使用多孔螢光計偵測螢光。 化合物在添加於分析緩衝液之前以DMSO稀釋，且分析 123720.doc -89- 200823222 之最終DMSO濃度為1%。 ICw定義為既定化合物達到對照組之5〇%抑制之濃度。 1<^0值係使用又1^套裝軟體（版本2〇5)計算。 此分析中，實例5-7及10之化合物呈現之冗⑼小於5 μΜ。 實例3 細胞增生分析 使用下列細胞株在細胞增生分析中進行化合物之試驗： HCT116 人類結腸直腸癌瘤（ATCC) A375 人類惡性黑色素瘤（ATCC) 二細胞株均保存在補充有10% FCS之DMEM/F12(l:lh^ 養基（Gibco)中於37°C及5% (：02濕度恆溫箱中。 將細胞以2,000個細胞/孔接種於96-孔盤中且於24小時後 暴露於含不同濃度化合物之〇·83% DMSO中。使細胞再生 長72h且於每孔中添加等體積之ceimter-Glo試劑 (Promega)。此使此等細胞溶解且產生與釋出之Ατρ量成比 例（且因此與孔中之細胞數目成比例）之螢光訊號，並使用 多孔螢光計偵測。 EC5〇疋義為既定化合物達到對照組之5〇%抑制性時之濃 度。ECso值係使用XLfit套裝軟體（版本2.0.5)計算。 此分析中’實例5及10之化合物在任一細胞株中呈現之 EC50均小於1 0 μΜ 〇 實例4磷-ERK細胞為主之分析 使用下列細胞株在細胞為主之磷-ERK ELISA中進行化 合物之試驗： HCT116 人類結腸直腸癌瘤（ATCC) 123720.doc -90- 200823222 Α375 人類惡性黑色素瘤（ATCC) 二細胞株均保存在補充有10% FCS之DMEM/F12(1:1)培 養基（Gibco)中於37°C及5%C02濕度恆溫箱中。 Ο
將細胞以2,000細胞/孔接種於96-孔盤中且於24小時後暴 露於含不同濃度化合物之0.83% DMSO中。使細胞再生長 2h或24h，以甲醛（最終2%)固定且以甲醇滲透。以TBST-3% BSA阻斷後，在4°C下以一次抗體（來自兔子之抗-磷 ERK)培育隔夜。細胞以埃化丙淀（Propidium Iodide)(DNA 螢光劑染料）培育且使用與螢光Alexa Fluor 488染料（分子 探針）共軛之抗兔子二次抗體進行細胞P-ERK之偵測。螢光 係使用Acumen Explorer (TTP Labtech)(—種雷射掃描之微 板細胞計）分析且將Alexa Fluor 488訊號標準化成PI訊號 (與細胞數目成比例）。 EC50定義為既定化合物達到基準線與最大反應間之一半 訊號時之濃度。EC5G值係使用XLfit套裝軟體（版本2.0.5)計 算。 此分析中，實例5及10-12之化合物對於任一細胞株呈現 之EC5〇均小於10 μΜ。 實例5 4 -氣-於驗酸 CI 〇
cy〇H 依循 Guillier 等人（1995) J. Org. Chem. 60(2):292-6 之程 序，在氬氣中於含LDA(21毫升，1.6M於己烷中，33·3毫莫 123720.doc -91 - 200823222 耳）之無水THF(70毫升）冷卻（_78^)溶液中添加‘氣吡啶 (5·0克，33.3毫莫耳)。在·78Ότ1小時後，將溶液快速倒 在含於250毫升圓錐瓶中之固態c〇2床上。使反應溶液升溫 至周圍溫度後，以水（3〇毫升）使溶液終止反應。真空移除 揮發性有機溶劑且以二乙醚（3xl〇〇毫升）萃取剩餘之水性 懸洋液。使水相冷卻至〇t：且接著添加濃鹽酸調整至pH 4。 使所得沉澱物老化30分鐘，接著過濾收集。固體以冷卻二
乙醚（ίο毫升）洗滌，獲得標題化合物之白色固體（3·2克， 61%) 〇 4-氣-於驗酸乙酯
Ο 使含4-氯-菸鹼酸（3·〇克，19〇毫莫耳）之亞硫醯氣（5〇毫 升）懸浮液回流加熱90分鐘。冷卻至周圍溫度後，使溶液 辰縮至乾’接著與甲苯（2χ5〇毫升）共沸，獲得固體。將所 得固體逐次添加於乙醇（25毫升）&DIPEA(15毫升）之冷卻 (0 C)溶液中。使反應在室溫下攪拌4小時，接著真空濃縮 後添加水（75毫升）。以乙酸乙酯（2x75毫升）萃取溶液，合 併之有機相以硫酸鈉脫水，再經濃縮，獲得標題化合物之 棕色油（3.3克，94%)。4 NMR (CDC13，400MHz) 9.03 (s， 1H)，7.58 (d，J=5.4 Hz，1H)，7.41 (dd，J=5.4 Hz，0.5 Hz， 1H)，4.45 (q，j=7.3 Hz，2H)，1.43 (t5 J=7.3 Hz，3H)。 3-羥基·噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯 123720.doc -92- 200823222
在氬氣中及20分鐘内，於含4-氣-菸鹼酸乙酯（155克， 8·4毫莫耳）及氫硫基-乙酸乙酯（2.6毫升，23.4毫莫耳）之無 水DMF(30毫升）冷卻（5°C)攪拌溶液中逐次添加氫化鈉（21·7 毫莫耳，60%油分散液，868毫克）。在5°C下持續攪拌1〇分 鐘，接著在室溫下攪拌1 ·5小時。接著加水（5毫升）使反應 混合物終止反應，添加乙酸（1毫升）酸化且再經濃縮，獲得 殘留物。使殘留物分溶於乙酸乙酯（15〇毫升）及水（1〇〇毫 升）中。使層分離且以DCM(100毫升）萃取水相。合併之有 機相以硫酸納脫水，經過濾且蒸發，獲得固體。該固體以 二乙驗：戊烷（1:1，15毫升）分散，獲得標題化合物之黃色 固體（1.5 克，81%)。LCMS (方法 B):RT=2.21 min, M+H+=224。 3·(九氟丁统-1·績醯基氧基）_噻吩并[3，2-c]吡啶_2_甲酸乙 酯
在〇C下於含3-羥基-噻吩并[3,2_c]吡啶_2_甲酸乙酯（13 克’ 5.82毫莫耳）及DMAp(35毫克，〇·29毫莫耳）之DCM(10 毫升）攪拌溶液中添加DIPEA(2.5毫升，14.0毫莫耳）及九氟 丁基〜醯氟（1.36毫升，7·56毫莫耳）。10分鐘後，使反應 123720.doc •93- 200823222 混合物升溫至室溫且再攪拌20小時。反應混合物以Dcm (50¾升）稀釋且以水（3〇毫升）洗滌。單離有機相，以硫酸 納脫水’經過濾且蒸發，獲得棕色油。使該油經快速層析 (Si_SPE，戊烷：二乙醚，梯度1〇〇:〇至7〇:3〇)純化，獲得標 題化合物之無色油，其經靜置後結晶（42〇毫克，14%)。 LCMS(方法 B):RT=4.46 min，M+H+=508。 3-(4-溴-2-氟-苯基胺基）_噻吩并[3,2_c]吡啶·2_甲酸乙酯
使含3-(九氟丁烷•磺醯基氧基）_噻吩并比啶 甲酸乙酯（422毫克，〇·83毫莫耳）、扣溴_2_氟苯胺（2〇6毫 克 1 ·〇8宅莫耳）、Pd2dba3(38毫克，〇·〇4毫莫耳）、 Xantph〇s(48毫克，0·08毫莫耳）及DBU(316微升，2 〇8毫莫 耳）之甲苯（1毫升）除氣溶液在15(rc下進行微波輻射歷時1〇 (J 刀鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著以乙酸乙酯 (30宅升）稀釋。所得溶液以水（2〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫 水且真空濃縮，獲得固態殘留物。使固態殘留物經快速層 析（Si-SPE，戊烷：二乙醚，梯度9〇:1〇至7〇:3〇)純化，獲得 ‘題化合物之白色固體（21〇毫克，64%)。lcms(方法B):
(2氟4-蛾-苯基胺基）_σ塞吩并[2,3_c]a比咬甲酸乙酯 123720.doc -94- 5¾ 5¾200823222 使含3-(4备2-氟-苯基胺基）“塞吩并[3,2-中比σ定_2_甲酸 乙醋(209毫克，0·53毫莫耳）、碘化銅⑴(5毫克，讓毫 莫耳）、碘化鈉（159毫克，毫莫耳）及反式_ν，ν，_二甲 基-1，環己烷二胺（8·5微升，〇〇53毫莫耳）之丨，4_二噁烷 (ι·〇毫升）混合物在i〇rc下及氬氣中加熱24小時。添加埃 化銅（1)(5毫克，0.026毫莫耳）及反式_N，N，·二曱基^，環 己烷二胺（8.5微升，0.053毫莫耳）且再持續加熱2二/反應 冷卻至室溫時，使混合物分溶於乙酸乙酯（3〇毫升）及 10%WV 0.880氨/水（20毫升）中。使層分離且以DCM(3(^ 升）萃取水相。合併之有機相以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸 發，接著使殘留物經快速層析Si-SPE(以戊烷：二乙醚，梯 度90· 10至70:30)純化，獲得標題化合物之黃色固體“Μ毫 克 ’ 74%)。LCMS(方法 B):RT=3.97 min，M+H+=443。 3(2-氣-4-破-本基胺基）-嗟吩弁[3,2-。]11比11定_2_甲酸（（化)-2,2_二甲基-[1，3]二氧雜環戊烯-4-基甲氧基）_醢胺
使含3-(2-氟-4-块-苯基胺基）-嗟吩并[2,3-c]吼咬-2-甲酸 乙S旨（50¾克’ 0.11¾莫耳）、in NaOH水溶液（0.12毫升， 0.12¾莫耳）及乙醇（2毫升）之混合物在65。〇下加熱45分 鐘。濃縮反應混合物，接著與甲苯（2x2毫升）共沸，獲得固 123720.doc -95- 200823222 態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(2毫升）中，且添 加〇-((R>2,2-二甲基-以，3]二氧雜環戊-4-基甲基）羥基胺（27 宅克’ 〇·23宅莫耳）、EDCI(27毫克，〇 14毫莫耳）、肋扮 (21¾克，0.16毫莫耳）及DIpEA(59微升，〇·34毫莫耳攪 拌19小時後，蒸發溶劑且使殘留物分溶於乙酸乙酯（3〇毫 升）及水（20宅升）中。有機層以硫酸鈉脫水，經過遽且蒸 發，獲得黃色油。使該油經快速層析（Si_SPE，戊烷：乙酸 乙酯，梯度80:20至50:50)純化，獲得標題化合物之黃色固 體（18 毫克，30%)。LCMS(方法 b):Rt=3 〇9 min，M+H+ = 544 〇 3-(2-氟-4-碘-苯基胺基）_噻吩并[3,2_c]吡啶_2_甲酸 2,3-«—經基·"丙氧基）-酿胺
使3-(2-氟-4-碘·苯基胺基）_噻吩并[3,2_c]吡啶_2-甲酸 ((R)-2,2-二甲基_[1，3]二氧雜環戊_4_基甲氧基 > 醯胺（18毫 克，0.03毫莫耳）溶於甲醇（1毫升）中且添加濃鹽酸（丨滴）。 使混合物攪拌2小時，接著蒸發至乾，獲得殘留物。使殘 留物为〉谷於飽和NaHC〇3水溶液（1 〇毫升）、水（2〇毫升）及 DCM(20毫升）中。分離有機層，以硫酸鈉脫水，經過濾且 蒸發，獲得黃色固體。使該固體經快速層析（si_SpE， DCM:Me〇H，梯度98:2至92:8)純化，獲得標題化合物之黃 色固體（8 毫克 ’ 50〇/〇)。LCMS(方法 A):RT=6.32 min，M+H+ 123720.doc -96- 200823222 = 504。4 NMR (d4-MeOH，400 MHz) 8·56 (s，1H)，8.34 (d5 J=5.7 Hz，1H)，7·87 (d，J=5.7 Hz，1H)，7.45 (dd，J=l〇.5 Hz， 1.8 Hz，1H)，7.27 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.61 (dd，J=8.5 Hz，8 5 Hz，1H)，3.89_3.94 (m，1H)，3.76-3.85 (m，2H)，3·45-3·54 (m，2H)。 實例6 酸（(R)-
3-(4 -漠-2-氟-苯基胺基）-嗟吩并[3,2-c]°比唆_2_甲 2,2-二甲基-[1，3]二氧雜環戊-4-基甲氧基）_醯胺
使含3-(4-溴-2-氟-苯基胺基）-嗟吩并[3,2-〇]°比咬-2-甲酸 乙酯（36毫克，0.09毫莫耳）、IN NaOH水溶液（〇·ΐ〇毫升， 0.10¾莫耳）及甲醇（2¾升）之混合物在65°C下加熱45分 鐘。真空?辰缩反應混合物’接著與曱苯（2χ2毫升）共沸，獲 得固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(2毫升）中且 添加0-((R)-2,2_二甲基-[1，3]二氧雜環戊_4_基曱基）經基胺 (22毫克，〇·18毫莫耳）、EDCI(22毫克，0.12毫莫耳）、 HOBt(17毫克，0.13毫莫耳）及DIPEA(48微升，0.28毫莫 耳）。在周圍溫度下攪拌隔夜後，真空濃縮反應混合物獲 得黃色殘留物。使所得殘留物溶於乙酸乙酯（3〇毫升）中， 以水（20宅升）洗條’接著以鹽水（1 〇毫升）洗務後，單離有 機層，接著以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得黃色油。使該 油經快速層析（Si-SPE，戊烷：乙酸乙酯，梯度90:10至 50:50)純化，獲得標題化合物之黃色油（18毫克，41%)。 123720.doc •97· 200823222 LCMS(方法 B):RT=3.03 min, M+H+=496/498。 3-(4-溴-2-氟-苯基胺基）-u塞吩并[3,2-c] °比口定-2-甲酸（(r)_ 2,3-«— 基-丙氧基）-酿胺
將含3-(4-演-2-氟-苯基胺基）-嗟吩并[3,2-c]吼咬-2-甲酸 ((R)-2,2-二甲基H3]二氧雜環戊_4_基甲氧基）_醯胺（18毫 克’ 〇.〇36宅莫耳）之甲醇（1毫升）溶液加於isoiute® SCX-2 匣（5克）上。接著以甲醇（15毫升）洗務該匣，再使用含2μ 氨之MeOH溶離所需產物且收集溶離液，接著濃縮獲得殘 留物。使殘留物經快速層析（Si-SPE，DCM:MeOH，梯度 100:0至94:6)純化，獲得標題化合物之灰白色固體（9毫 克，53%)。LCMS(方法 A):RT=5.59 min，M+H+=456/458。 4 NMR (d4-MeOH，400 MHz) 8·60 (s，1H)，8.40 (d，J=5.7 Hz，1H)，7.94 (d，J=5.7 Hz，1H)，7.39 (dd，J=l〇.6 Hz，2.2 Hz，1H)，7.16 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.80 (dd，J=8.5 Hz，8.5 Hz，1H)，4.01-4.10 (m，1H)，3.89-4.00 (m，2H)，3.57-3.67 (m，2H) 〇 實例7 3·氣-異菸鹼酸乙酯
使含3-氣-異菸鹼酸（1〇克，6 35毫莫耳）之亞硫醯氣 毫升）懸浮液在回流下加熱2.5小時。冷卻至周圍溫度後， 123720.doc -98- 200823222 將/合液/辰縮至乾，且接著與甲苯（10毫升）共沸，獲得油狀 物使所付油狀物在1 〇分鐘内滴加於乙醇（1 $毫升）及 DIPEA(5^升）之冷卻（〇。〇溶液中。使反應在室溫下授拌“ 小時，接著真空濃縮後，添加水（2〇毫升）。以乙酸乙酯（3〇 笔升）萃取溶液且有機相以硫酸鈉脫水接著濃縮，獲得標 題化合物之橘色油（1.1克，94%)。4 NMR (CDC13，400 MHz) 8.72 (s，1H)，8·59 (d，J=4.9 Hz，1H)，7·63 (dd，J=4.9
Hz5 0.5 Hz5 1H)? 4.44 (q, J=7.3 Hz, 2H)5 1.42 (t5 1=7.3 Hz5 3H)。 3-經基-噻吩并[2,3_e]吡啶_2-甲酸乙酯
在氬氣中及20分鐘内，於含3-氣·異菸鹼酸乙酯（1β11 克’ 6.0毫莫耳）及氫硫基-乙酸乙酯（1.8毫升，16_7毫莫耳） 之無水DMF(20毫升）冷卻（5t：)攪拌溶液中逐次添加氫化鈉 (15.6毫莫耳，60%油分散液，622毫克）。在5°C下持續攪拌 20分鐘’接著在室溫下攪拌18小時。接著加水（5毫升）使反 應混合物終止反應，添加乙酸（丨毫升）酸化且隨後濃縮，獲 得殘留物。使殘留物分溶於乙酸乙酯（15〇毫升）及水（5〇毫 升）中。單離有機相，以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲 得黃色油。使該油經快速層析（Si_SPE，戊烷：乙酸乙酯， 梯度80:20至30:70)純化，獲得標題化合物之黃色固體（1.33 123720.doc -99- 200823222 克 ’ 99%)。LCMS(方法 B):RT=2.57 min，M+H+=224。 3-(九氟丁烷-1-磺醯基氧基）_噻吩并[2,3_〇]吡啶_2_甲酸乙 酯
在〇 C下於含3-羥基- π塞吩并[2，3-c]吼啶-2-甲酸乙酯（950 C ) 宅克’ 4.26宅莫耳）及DMAP(26毫克，〇·21毫莫耳）之DCM (12毫升）攪拌溶液中添加DIPEA(1.8毫升，1〇.2毫莫耳）及 九氟丁基績醯氟（0.99毫升，5·53毫莫耳）。1〇分鐘後，使 反應混合物升溫至室溫且再攪拌20小時。反應混合物以 DCM(30宅升）稀釋且以水（2〇毫升）洗滌。有機相以硫酸納 脫水，經過濾且蒸發，獲得黃色油。使該油經快速層析 (Si-SPE，戊烷：二乙醚，梯度90:1〇至65:35)純化，獲得標 題化合物之無色油，其經靜置後結晶（678毫克，31%)。 () LCMS(方法 B) : RT=4.49 min, M+H+=508。 3-(4-溴-2 -氟-苯基胺基）-σ塞吩并[2，3-c]吼咬-2-曱酸乙酯
使含3-(九氟丁烷-1-磺醯基氧基）_噻吩并[2,3_c]4t啶-2-甲酸乙酯（678毫克，1.33毫莫耳）' 4-溴-2-氟苯胺（329毫 克，1.73毫莫耳）、pd2dba3(61毫克，〇·〇7毫莫耳）、 123720.doc -100 - 200823222
Xantph〇S(78^克’ 〇14毫莫耳）及〇Βυ⑼9微升，3 %毫莫 耳）之甲苯（3¾升）除氣溶液在15()(^下進行微波轄射⑺分 鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫度，接著以乙酸乙醋（70 毫升）稀#戶斤得/合液以水（2〇毫升）洗務，以硫酸納脫水且 真空濃縮’獲得橘色油狀物。使該油經快速層析(Si_ SPE，戊烧··二乙鱗，梯度9〇:1〇至5〇:5〇)純化，接著自乙酸 乙8曰·戊烧結曰曰，獲得標題化合物之白色固體η毫克， Ο 67%)。LCMS(方法 B):RT=4.08 min，Μ+Η+=395/397。 3-(2-氟-4-碘-苯基胺基）_噻吩并[2,3-c]吡啶_2_甲酸乙酯
使含3-(4-溴_2_氟-苯基胺基）_噻吩并[2,3-c]吡啶_2_甲酸 乙酯（288毫克，0.73毫莫耳）、碘化銅⑴(7毫克，〇〇36毫
莫耳）、蛾化鈉（219¾克，1.46宅莫耳）及反式_n，n，-二甲 基-1，2-環己烧二胺（1〇·4毫克，0.073毫莫耳）之ι，4_二嗯烧 (1·〇毫升）混合物在105°C下及氬氣中加熱24小時。添加埃 化銅（1)(7毫克，0.036毫莫耳）及反式-N，N，-二甲基·ι，2_環 己烷二胺（10.4毫克，0.073毫莫耳）且再持續加熱24h。使 反應冷卻至室溫，且使混合物分溶於DCM(3 0毫升）、濃氨 水（2宅升）及水（13宅升）中。單離有機層，以硫酸銅脫水， 經過遽且蒸發’接者使殘留物經快速層析（Si-SPE，DCM) 純化，獲得標題化合物之黃色固體（275毫克，85%)。 123720.doc -101 - 200823222 LCMS(方法 b):Rt=4.23 min，M+H+=443。 3-(2-鼠-4-碘-苯基胺基）-嘆吩并[2,3-〇]11比。定-2-甲酸（(尺)-2,2 —二甲基_[1，3]二氧雜環戊-4-基甲氧基）-醯胺
使含3-(2 -氣-4-蛾-苯基胺基）-σ塞吩并[^。-(^比唆^-甲酸 乙酯（50毫克，〇·11毫莫耳）、IN NaOH水溶液（0.12毫升， 0.12毫莫耳）及乙醇（2毫升）之混合物在65°C下加熱45分 鐘。濃縮反應混合物，接著與甲苯（2x2毫升）共彿，獲得 固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水THF(4毫升）中，且 添加0 - ((R)-2，2 - 一甲基-[1，3]·乳雜壤戍-4-基甲基）經基胺 (27毫克，0.23毫莫耳）、EDCI(27毫克，0.14毫莫耳）、 HOBt(21毫克，0_16毫莫耳）及DIPEA(59微升，〇·34毫莫 耳）。攪拌19小時後，蒸發溶劑且使殘留物分溶於乙酸乙 酯（20毫升）及水（15毫升）中。單離有機層，以硫酸納脫 水，經過濾且蒸發，獲得棕色油。使該油經快速層析（Si_ SPE，戊烷：乙酸乙酯，梯度80:20至0·· 100)純化，獲得標題 化合物之橘色油（40毫克，66%)。LCMS(方法B):Rt==33〇 min, Μ+Η+=544 〇 、 3-(2·氟-4-姨-苯基胺基）-σ塞吩并[2,3-〇]吼唆_2-甲酸（(r)· 2,3-二羥基-丙氧基）-醯胺
123720.doc •102- 200823222 ί、 ϋ 使3-(2-氟_4-碘_苯基胺基）_噻吩并[2,3_c]吡啶_2_甲酸 ((R)_2,2-二甲基-Π，3]二氧雜環戊_4_基甲氧基）酿胺（㈣ 克，〇·〇7毫莫耳）溶於甲醇（1毫升）中且添加濃鹽酸⑴高）。 使混合物攪拌2小時，再蒸發至乾，獲得殘留物。使殘留 物分溶於飽和NaHC〇3水溶液（3毫升）、水（2〇毫升）及 DCM(20毫升）中。分離有機層，以硫酸鈉脫水，經過濾且 蒸發，獲得黃色固體。使該固體經快速層析（Si-SpE， DCM:MeOH，梯度99:1至92:8)純化，獲得標題化合物之黃 色固體（21毫克，57%)。LCMS(方法 a):Rt=712 min，m+h+ = 504。iH NMR (d4-MeOH，400 MHz) 9.15 (s，1H)，8.38 (d， J=5.7 Hz，1H)，7.52 (dd，J=10.6 Hz，2.0 Hz，1H)，7.44 (dd，J -5.7 Hz，1·0 Hz，1H)，7.32 (ddd，J=8.5 Hz，2.0 Hz，1.0 Hz， 1H)，6.56 (dd，J = 8.5 Hz，8·5 Hz，1H)，4·〇〇-4·13 (m，1H)， 3.85-3.95 (m，2H)，3.54-3.65 (m，2H)。 實例8 3-(4-溴-2-氟-苯基胺基）_噻吩并[2,3-c] 口比啶-2-甲酸（(R)-2,2-二甲基-[I，”二氧雜環戊_4-基甲氧基）-醯胺
使含3_(‘溴-2-氟-苯基胺基）_噻吩并[2,3_c]吼啶-2-甲酸 乙酯（63毫克，〇 16毫莫耳）、IN NaOH水溶液（0.17毫升， 0·17毫莫耳）及乙醇（2毫升）之混合物在65 °C下加熱45分 鐘。真空濃縮所得反應混合物，接著使殘留物與甲苯（2x2 123720.doc -103- 200823222 毫升）共沸’獲得固態殘留物。使該所得態殘留物懸浮於 無水THF(2毫升）後，添加〇-((R)-2,2-二甲基-[U]二氧雜 環戊_4_基甲基）羥基胺（38毫克，0.32毫莫耳）、EDCI(3 8毫 克 ’ 0.20¾ 莫耳）、HOBt(30毫克，0.22毫莫耳）及 DIPEA(83 微升，0.48毫莫耳）。在周圍溫度下擾拌66小時後，真空濃 縮反應混合物獲得黃色殘留物。使所得殘留物溶於乙酸乙 醋（50毫升）中且以水（20毫升）洗滌，再單離有機層，以硫 酸納脫水，再經真空濃縮，獲得黃色油。使該油經快速層 析（Si-SPE，戊烷：乙酸乙酯，梯度6〇:4〇至0:100)純化，獲 得標題化合物之黃色發泡體（61毫克，77%)。LCMS(方法 B):RT=3.02 min，M+H+=496/498 〇 3-(4-廣-2-氟-苯基胺基）_嗟吩并[2,3_〇]11比唆-2-曱酸（({^)_ 2,3-二羥基-丙氧基）_醯胺
使含3-(4-溴-2-氟-苯基胺基）-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酸 ((R)_2,2-二甲基_[1，3]二氧雜環戊-4-基甲氧基）-醯胺（61毫 克，〇·12毫莫耳）及1滴濃hci之甲醇（2毫升）溶液在周圍溫 度下擾拌2小時。真空蒸發溶液且使所得殘留物分溶於二 氣甲烧（20毫升）、水（10毫升）及飽和NaHCCb溶液（3毫升） 中。有機相以硫酸鈉脫水且真空濃縮，獲得黃色油。使所 得黃色油經快速層析（Si_SPE，DCM:MeOH，梯度99:1至 92:8)純化’接著以甲醇/乙腈分散，獲得標題化合物之灰_ 123720.doc 200823222 黃色固體（15 毫克 ’ 26%)。LCMS(方法 A):RT=6.01 min， M+H+= 456/458。4 NMR (d4-MeOH，400MHz) 9.16 (d，J = 0.8 Hz，1H)，8.38 (d，J = 5·8 Hz，1H)，7.37-7.46 (m，2H)， 7.17 (ddd5 J = 8.6 Hz5 2.3 Hz? 2.2 Hz, 1H)5 6.72 (dd5 J = 8.7 Hz，8·7 Hz，1H)，4.00-4.05 (m, 1H)，3.84-3-96 (m，2H)， 3.53-3.64 (m，2H) ° 實例9 3-(2-氟-4_碘-苯基胺基）-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸（2-乙烯 基氧基-乙氧基）-酿胺
使含3-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸 乙酯（124毫克，0.28毫莫耳）、IN NaOH水溶液（0.30毫升， 〇·30毫莫耳）及乙醇（4毫升）之混合物在65°C下加熱45分 鐘。真空濃縮反應混合物，接著使所得殘留物與甲苯（2x2 宅升）共沸’獲得固態殘留物。使該固態殘留物溶於無水 THF(4毫升）後，添加0-(2-乙烯基氧基-乙基）-羥基胺（58毫 克，0.56毫莫耳）、EDCI(67毫克，0.35毫莫耳）、HOBt(53 毫克’ 〇·39毫莫耳）及dipeA(147微升，0·84毫莫耳）。在周 圍溫度下攪拌18小時後，蒸發溶劑且以水（2〇毫升）稀釋所 得殘留物’接著以乙酸乙酯（3〇毫升）再以二氣甲烷（3〇毫 升）萃取。合併之有機層以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發， 獲得黃色油。使所得黃色油經快速層析（Si-SPE，二氣甲 123720.doc 200823222 烷··甲醇，梯度100:0至98:2)純化，獲得標題化合物之黃色 固體（91毫克，65%)。 LCMS(方法 b):Rt=3.〇5 _ M+H+=500 〇 實例10 3-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-噻吩并[3,2_c]吡啶_2_曱酸（2_羥基 乙氧基）-醯胺
使3-(2-氟-4-峨-苯基胺基）-噻吩并[\2_cp比咬甲酸（2-乙烯氧基-乙氧基）-醯胺（91毫克，〇·18毫莫耳）溶於乙醇（2 毫升）中且添加1Μ鹽酸（0.5毫升）。使混合物攪拌2小時接著 蒸發至乾’獲得殘留物。使所得殘留物分溶於飽和
NaHC03水溶液（3毫升）、水（20毫升）及DCM(20毫升）中。 分離有機層，以硫酸鈉脫水，經過濾且蒸發，獲得黃色固 體。使所得黃色固體經快速層析（Si-SPE，DCM:MeOH， 梯度100:0至98:2)純化，接著經逆相HPLC(Phenomenex Luna 5苯基/己基，0.1% TFA之水對甲醇之梯度95:5至 40:60)，獲得標題化合物之黃色固體（34毫克，4〇〇/〇)。 LCMS(方法 A):RT=6.00 min，M+H+=474 〇1HNMR(d4-MeOH，400 MHz) 8.68 (s，1H)，8.44 (d，J=5.7 Hz，1H)，7·98 (dd，J=5.7 Hz，0·8 Hz，1H)，7.55 (dd，J=l〇.5 Hz，1.8 Hz， 1H)，7.35-7.40 (m5 1H)，6.7 (dd，J=8.5 Hz，8.5 Hz，1H)， 3·98 (t，J=Hz，2H)，3.74 (t，J=Hz，2H)。 123720.doc -106- 200823222 實例11
3-胺基-7-氟·噻吩并[3,2_c]吡啶_2•甲酸乙酯 、 γν rv
nh2 (' 在0 C下於含心氣-5-氟-菸驗腈（ι·〇克，6.4毫莫耳）及碳酸 卸（4.4克，32毫莫耳^DMF(15毫升）混合物中滴加硫代乙 醇酸乙酯（0.73毫升，6·7毫莫耳）。使反應混合物在〇c>c下攪 拌10分鐘，在室溫下攪拌2〇分鐘且接著在4(rc下攪拌3〇分 鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且分溶於水及乙酸乙酯 中。分離有機層且以水接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且 真空濃縮，獲得標題化合物之黃色固體（15克，定量）。 LCMS(方法 B):RT=3.41 min，M+H+=241。 Ο 7_氟-3-(2_氟三甲基矽烷基-苯基胺基）-噻吩并[3，2-c]吡 啶-2-甲酸乙酯
使含3-胺基-7-氟-噻吩并[3,2_c]吡啶-2_甲酸乙酯（36〇毫 克’ 1·5毫莫耳）、三氟甲烷磺酸2_氟_4_三甲基矽烷基-苯酯 (411¾ 克 ’ 1.3 毫莫耳）、Pd2dba3(69毫克，〇 〇75 毫莫耳）、 Xantphos(86毫克，〇·ΐ5毫莫耳）及Cs2C〇3(685毫克，2」毫 123720.doc -107- 200823222 莫耳）之甲苯（6毫升）混合物在160°C下進行微波輻射2〇分 鐘。使反應混合物經Celite®墊過濾。減壓濃縮濾液，獲得 殘留物，使之經快速層析（Si_SPE，戊烷：二乙醚，梯度 100:0至90:10)純化，獲得標題化合物之黃色固體（338毫 克 ’ 55%)。LCMS(方法 B):RT=5.20 min，M+H+=407。 7-氟_3_(2-氟-4-埃-苯基胺基）·嗟吩并[3,2-c]ti比咬-2-曱酸乙 酯
於含7-氟-3-(2-氟-4-三甲基矽烷基-苯基胺基）_噻吩并 [3,2-(：]口比咬-2-甲酸乙酯（330毫克，〇.81毫莫耳）之〇€]\4(1〇 毫升）冷卻（0°C)溶液中滴加單氣化礙（iM於DCM，1.6毫 升，1 ·6毫莫耳）。添加完成後，使混合物在〇它下授拌i小 時’接著添加飽和硫代硫酸鈉溶液（1 〇毫升）終止反應。使 混合物劇烈攪拌10分鐘且分溶於乙酸乙酯及水中。分離有 ◎ 機層且以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。接著以鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得標題化合物之黃色固體 (358 毫克，54%) 。 LCMS(方法 b):Rt=4.72 min， M+H+=46 1 ° 7 -敗-3-(2-氟-4-硪-苯基胺基）-嗟吩并[3,2-c]0比咬_2·甲酸（2 _ 乙烯基氧基-乙氧基l·醯胺
123720.doc -108- 200823222
甲酸乙酯（175毫克，0.38毫莫耳）2IMS(4毫升）溶液中添加 1·〇Μ氫氧化鈉水溶液（0·5毫升，〇·5毫莫耳）。使反應混合 物加熱至65 C歷時1小時後，冷卻至室溫且真空濃縮。使 所得殘留物與甲苯（3χ1〇毫升）共沸且接著懸浮於THF(5毫 升）中。接著依序添加〇·(2-乙烯基氧基·乙基）·羥基胺（78毫 克’ 0.76¾莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（〇 26毫升，U2毫莫 f ) 耳）、EDCI(146 毫克，〇·76 毫莫耳）及 HOBt(103 毫克，0.76 毫莫耳），且使反應混合物在室溫下攪拌丨8小時。真空濃 縮反應混合物且使殘留物分溶於水及乙酸乙酯中。分離有 機層且以飽和礙酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水， 經過濾且濃縮，獲得殘留物，使之經管柱層析（si_SPE， 梯度0-2%甲醇之DCM)，獲得標題化合物之淺黃色固體 (106 毫克，54%)。LCMS(方法 B):RT=3.92 min， M+H+=5 1 8 〇 CJ 7- ia ·3-(2 -1 -4·埃-苯基胺基）_α塞吩并[3,2-c]^ 咬 _2_ 甲酸（2- 羥基-乙氧基）-醯胺
將含7-氟-3-(2-氟-4-碘-苯基胺基）-噻吩并[3，2-c]吼啶-2-甲酸（2·乙烯基氧基-乙氧基）-醯胺（1〇〇毫克，〇·ΐ9毫莫耳） 之甲醇與DCM混合物之溶液負載於5克SCX-2匣上，以甲 醇接著以含2Μ氨之甲醇溶液溶離。合併適宜之溶離份且 123720.doc -109- 200823222 減壓濃縮。使殘留固體經管柱層析（Si-SPE，梯度0-40%第 三丁基二曱基醚之DCM，接著10%甲醇之DCM)純化，獲 得標題化合物之黃色固體（50毫克，53%)。LCMS(方法 A):RT=9.60 min, M+H+=492 〇 4 NMR (CD3OD，400 MHz) 3·58 (2H，t，J=4.89 Hz)，3.84 (2H，t，J=4.91 Hz)，6.89 (1H， t，J=8.76 Hz)，6.98 (1H，dd，J=8.41，2.15 Hz), 7.21-7.26 (1H，m)，8.02 (1H，d, J=5.61 Hz)，8.45 (1H，dd，J=8.25, 5·61 Hz)，8·53_8·59 (1H，m)。 實例12
3-(2-氟-4-甲基硫基-苯基胺基）_噻吩并[3,2-c]吡啶-2-甲酸 乙酯
F 〇 使含3-(九氟丁烷-1·磺醯基氧基）-噻吩并[3,2-c] η比啶-2-甲酸乙酯（0·74克，1.5毫莫耳）、氟_4_甲基硫基-苯基胺 (〇·12克，0.76毫莫耳）、Pd2dba3(〇.〇35克，0.038 毫莫耳）、 Xantphos(0.044 克，0.076 毫莫耳）及 κ3Ρ〇4(〇·32 克，1·5 毫 莫耳）之甲苯（1 〇毫升）除氣溶液在回流下加熱18小時。使反 123720.doc -110- 200823222 應混合物冷卻至周圍溫度’#著經以乙酸乙醋洗滌之 Hyfl0墊過滤。真空濃縮遽液且使所得殘留物進行快速層 析，梯度0_10%乙酸乙^旨之：氣甲 57〇/。）。LCMS(方法 B):Rt=3.84 min，m+h+ 如。 3-(2-氟-4-甲基硫基_苯基胺气)_嗟吩并[3,2外比咬冬甲酸
F
ο 以氫氧化納（1M水溶液，〇.63毫升）處理含3_(2_氣_4_甲基 硫基-苯基胺基）-售吩并[3，2_c] n比唆_2_甲酸乙醋（〇.【9克， 0.52毫莫耳）之IMS(10毫升）懸浮液，且使反應混合物在 60t下加熱3小時。使所得混合物冷卻接著真空濃縮。以 水處理粗製殘留物且以乙酸將混合物調整至pH 5。過濾所 得懸浮液，收集殘留物且真空乾燥，獲得標題化合物:綠 色固體（0.107克，56%) ’其未經純化用於後續步驟。 3-(2-氟-4-甲基硫基-苯基胺基）_噻吩并[3,2_c]d比啶_2_甲酸 (2 -乙稀基氧基-乙氧基）-酿胺
在氮氣中使含3-(2-氟-4-甲基硫基-苯基胺基噻吩并 [3,2-c]吡啶-2-甲酸（0.107克，0.32毫莫耳）之無水二氣f烷 123720.doc -111 - 200823222 (5毫升）懸浮液冷卻至〇t，且以DMF〇滴）及草醯氯（〇〇81 毫升，0.96¾莫耳）處理。使反應混合物攪拌i小時，接著 真空移除溶劑。使所得殘留物再懸浮於無水二氯甲烷（1毫 升）中且以含〇-(2·乙稀基氧基_乙基）_羥基胺（〇〇66克，〇 64 毫莫耳）及DIPEA(0.167毫升，0.96毫）之無水二氣甲烷（4毫 升）溶液逐滴處理，接著攪拌18小時。反應混合物經洗滌 (水，鹽水）、脫水（MgSCU)、過濾且真空濃縮。使所得殘 留物進行快速層析（Si-SPE，梯度0-30%乙酸乙酯之二氣甲 烧），獲得標題化合物之黃色固體（〇·〇24克，18%)。LCMS (方法 B):RT=3.17 min，M+H+ 420。 3-(2-氟-4-甲基硫基·苯基胺基噻吩并[3,2_c]吡啶-2_甲酸 (2-經基-乙氧基）-醯胺
使3-(2 -氣-4·甲基硫基-苯基胺基）-π塞吩并[3,2-〇]°比咬-2_ 甲酸（2·乙細基氧基·乙氧基）-醢胺（20毫克，〇·〇48毫莫耳） 溶於曱醇（1毫升）中且以濃鹽酸（0.01毫升，0.12毫莫耳）處 理後，在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物且使所 得殘留物進行逆相HPLC(含0.1% HC〇2H之水對乙腈之梯 度）。合併適宜之溶離份且經凍乾，獲得標題化合物毫 克，47%)。LCMS (方法 A):RT=6.36 min，M+H+ 394; ^ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.58 (2 H，t，J = 4.89 Ηζ)，3·84 123720.doc -112- 200823222 (2 H，t，J=4.91 Ηζ)，6·89 (1 H，t，J=8.76 Hz)，6.98 (1 H，dd， J = 8.41，2.15 Hz)，7.21-7.26 (1 H，m)，8.02 (1 H，d，J=5.61 Hz)，8.45 (1 H，dd，J=8.25, 5.61 Hz)，8·53-8·59 (1 H，m)。 c
123720.doc 113-

Claims (1)

  1. 200823222 十、申請專利範圍： 1. 一種選自式I之化合物，
    X2 Z1 f 及其溶劑化物及鹽，其中： Z1 為 CR1 或 N ; Z2 為 CR2 或 N ; Z3 為 CR3 或 N ; Z4 為 CR4 或 N ; 其中Z1、Z2、Z3及Z4之一或之二者為N ; R1、R2、R3及 R4係獨立選自 Η、鹵基、CN、CF3、-OCF3 -N〇2 、 -(CR14R15)nC(=Y)Ru 、 -(CR14R15)nC(=Y)NRuR12、-(CR14R15)nNRuR12 、-(CR14R15)nC(=Y)ORH 11 -(CR14R15)nOR - (CR14R15)nSRu 、 -(CR14R15)nNR12C(=Y)ORn - (CR14R15)nNR12S02Ru -(CR14R15)n〇C(=Y)ORn ^(CR14R15)n0S(0)2(0R11) 一 (CR14R15)nOP(ORu)(OR12) 一 (CR14R15)nS(0)2Rn -(CR14R15)nS(0)(0Ru) - (CR14R15)nNR12C(=Y)Ru -(CR14R15)nNR13C(=Y)NRHR12 -(CR14R15)nOC(=Y)Rn -(CR14R15)nOC(=Y)NRnR12 -(CR14R15)nOP(=Y)(ORn)(OR12) 、 -(CR14R15)nS(0)Ru -(CR14R15)nS(0)2NRnR12 - (CR14R15)nS(0)2(0Ru) 123720.doc 200823222 - (CR14R15)nsc(=Y)Rn 、 -(CR14R15)nSC(=Y)ORn 、 -(CR^R'sco^nrUr12、Cl-c12烧基、c2-c8稀基、c2-c8 快基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基； R5 I X1/NY R 11/ 或 R5及R6獨立選自HSCi-Cu烷基；
    X1係選自 R11、-OR11、-NRUR12、-S(0)Ru及-SCOhR11 ; 當X1為R11或-0Rn時，χι之r11或-〇rU與-r5視情況與其 所附接之氮原子一起形成具有〇_2個額外選自〇、s及N之 雜原子之4 - 7貝飽和或不飽和環，其中該環視情況經一或 多個選自下列之基取代：鹵素、CN、CF3、-OCF3、-N02、 側氧基、-Si(CrC6 烷基）、-(CR19R2G)nC(=Y，)R16 、 -(CR19R20)nC(=Yf)〇R16 、 -(CR19R20)nC(=Yf)NR16R17 、 - (CR19R20)nNR16R17、一 (CR19R20)nOR16、一 (CR19R20)n-SR16、 - (CR19R20)nNR16c(=Y’)R17 、 -(CR19R20)nNR16C(=Y，)OR17 、 -(CR19R20)nNR18C(=Y)NR16R17 、 -(CR19R20)nNR17SO2R16 、 - (CR19R20)n〇c(=Y’)R16 、 - (CR19R20)n〇C(=Y，)OR16 、 - (CR19R20)n〇c(=Y’)NR16R17 、 - (CR19R20)n〇S(O)2(OR16)、 ~(CR19R20)n〇P(=Y»)(〇R16)(〇R17)、- (CR19R20)n〇P(〇R16)(〇R17)、 -(CR19R20)nS(O)R16 > -(CR19R20)nS(O)2R16 > -(CR19R20)nS(O)2NR16R17 ^ -(CR19R20)nS(O)(OR16) 、 - (CR19R2\S(0)2(0R16) 、 - (CR19R20)nSC(=Y，)Ri6 、 - (CR19R20)nSC(=Y，)OR16 、 一(CR19R20)nsc(=Y，)NR16R17及 R21 ; X2係選自碳環基、雜環基、芳基及雜芳基； 123720.doc -2- 200823222 R"、R12及R13獨立為Η、CVC12烷基、C2-C8烯基、 C2-C8炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基； 或R11及R12與其所附接之氮一起形成具有個選自 Ο、S及N之雜原子之3-8員飽和、不飽和或芳族環，其中 該環視情況經一或多個選自下列之基取代：鹵基、CN、 - CF3、—OCF3、—N02、CrC6烷基、一OH、—SH、—(XCrG烷基）、 -S(Ci_C6烧基）、-NH〗、-NH(Ci-C6烧基）、-N(Ci_C6烧 ^ 基）2、—so2(crc6烷基）、—co2h、-co2(crc6烷基）、—c(o)nh2、 -烷基）、-(^(CO^CVCe 烷基）2、-N(C!-C6 烷基）CCOXCrQ烷基）、-NHC(0)(CrC6烷基）、-NHSO/Q-Q烷 基）、-N(CrC6烷基)S02(CrC6烷基）、-S02NH2、-S02NH(CrC6烷 基）、—S02N(CrC6 烷基)2、-〇C(0)NH2、烷基）、 一OC(0)N(CrC6烷基)2、-〇C(〇)〇(CrC6烷基）、-NHC(0)NH(CrC6烷 基）、-NHC(0)N(CrC6烷基)2、-N(CrC6烷基)C(0)NH(CrC6烷基）、 -N(CrC6烷基）C(0)N(CrC6 烷基）2、-NHC(0)NH(CrC6 烷基）、 〇 —烷基）2、-NHC(0)0(CrC6 烷基）及-N(CrC6 烷 基)C(0)0(CrC6烷基）； R14及R15係獨立選自H、Ci-Ci2烷基、芳基、碳環基、 雜環基及雜芳基； f m及η係獨立選自〇、i、2、3、4、5或6 ; Y獨立為Ο、NR11或S ; 其中 R 、R 、R3、xi、χ2、rU、&12、 R13、R14及R15之各該烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環 基、芳基及雜芳基係獨立視情況經一或多個獨立選自下 123720.doc 200823222 列之基取代：鹵基、CN、CF3、—OCF3、一Ν〇2、側氧 基、-SUCVC^ 烷基)、-(CR19R2°)nC(=Y，)R16 、 - (CR19R20)nC(=Y，)OR16 、 -(CR19R20)nC(=Yf)NR16R17 、 -(CR19R20)nNR16R17 、 -(CR19R20)nOR16 、 -(CR19R20)nSR16 、 ~(CR19R20)nNR16C(=Yf)R17 、 -(CR19R20)nNR16C(=Yf)OR17 、 - (CR19R20)nNR18C(=Y，)NR16R17 、 - (CR19R20)nNR17SO2R16 、 -(CR19R20)nOC(=Yf)R16 、 -(CR19R20)nOC(=Y,)OR16 、
    Ο 一 (CR19R2°)nOC(=Y’)NR16R17 、 -(CR19R20)nOS(O)2(OR16) 、 -(CR19R20)nOP(=Y,)(OR16)(〇R17) 、 -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、 -(CR19R20)nS(O)R16、-(CR19R20)nS(O)2R16、一(CR19R20)nS(O)2NR16R17、 -(CR19R20)nS(O)(OR16) 、 一 (CR19R20)nS(O)2(OR16) 、 -(CR19R20)nSC(=Yf)R16 、 -(CR19R20)nSC(=Y,)OR16 、 一(CR19R20)nSC(=Y，)NR16R17及 R21 ; 各R16、R17及R18獨立為H、CVCu烷基、C2-C8烯基、 C2-C8炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷 基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基或雜芳基係視 情況經一或多個選自下列之基取代··鹵基、CN、-OCF3、 CF3、-NO:、CrC6烷基、-OH、—SH、—0(CrC6烷基）、—S(CrC6烷 基）、-NH2、-NH(CrC6烷基）、-N(CrC6烷基)2、-S〇2(CrC6烷基）、 -C02H、-C〇2(CrC6 烷基）、-C(0)NH2、_C(0)NH(CrC6 烷基）、 - CCCONCCVCs 烷基）2、-NCCi-C^ 烷基）CCOKCi-Cs 烷基）、 -NHC(0)(CrC6烧基）、-NHS〇2(CrC6烷基）、-N(C「C6烷基)S〇2(CrC6 烷基）、—S02NH2、—S02NH(CrC6 烷基）、-s〇2N(CrC6 烷基)2、 一OC(0)NH2、-0C(0)NH(CrC6 烷基）、-〇C(〇)N(CrC6 烷基）2、 123720.doc -4- 200823222 —0C(0)0(CrC6烷基）、—NHC(0)NH(CrC6烷基）、—NHC(0)N(CrC6烷 基)2、-N(CrC6烷基)C(0)NH(CrC6烷基）、-N(CrC6烷基)C(0)N(CrC6 烷基）2、-NHC(0)NH(CrC6 烷基）、-NHC(0)N(CrC6 烷基）2、 -NHCXCOCKCVC^烷基)及-N(CrC6烷基)C(0)0(CrC6烷基）； 或R16及R17與其所附接之氮一起形成具有〇-2個選自 Ο、S及N之雜原子之3-8員飽和、不飽和或芳族環，其中 該環視情況經一或多個選自下列之基取代：函基、CN、 一OCF3、CF3、-N02、CrC6烷基、一OH、—SH、—0(CrC6烷基）、 -SCCi-G烷基）、-NH2、-ΝΗ((ν(：6烷基）、-Ν((ν(：6烷 基）2、-S02(CrC6烷基）、-C02H、—C02(CrC6烷基）、-c(o)nh2、 -(^(CONI^CVC^ 烷基）、-CCCONCCrC^ 烷基）2、 烷基）C(〇XCrC6烷基）、-NHC(0)(CrC6烷基）、-见1802((：1-(：6烷 基）、-N(CrC6 烷基)S02(CrC6烷基）、_S02NH2、-S02NH(CrC6烷 基）、一S02N(CrC6 烷基)2、-0C(0)NH2、—0C(0)NH(CrC6烷基）、 -0C(0)N(CrC6烷基)2、—0C(0)0(CrC6烷基）、-NHCXC^M^CrQ烷 基）、-NHC(0)N(CrC6烷基)2、-N(CrC6烷基)C(0)NH(CrC6烷基）、 -N(CVC6 烷基）C(0)N(CrC6 烷基）2、-NHC(0)NH(CrC6烷基）、 -NHC(0)N(CrC6 烷基）2、-NHC(0)0(CrC6 烷基）及-N(CrC6 烷 基)C(0)0(CrC6烷基）； R19及R20係獨立選自Η、CVCu烷基、-(CH2)n_芳 基、-(CH2)n-碳環基、-(CH2)n-雜環基及-(CH2)n-雜芳 基； 烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、碳環基、 雜環基、芳基或雜芳基，其中R21之各成員係視情況經一 123720.doc 200823222 或多個選自下列之基取代：鹵基、侧氧基、CN、-OCF3、 CF3、—N02、CrC6烷基、—OH、-SH、—0(CrC6烷基）、一S(CrC6烷 基）、-NH2、-NH(CrC6烷基）、-N(CrC6烷基)2、-S02(CrC6烷基）、 一C02H、—C〇2(CrC6 烷基）、-C(0)NH2、—C(0)NH(CrC6 烷基）、 -0(0)Ν(〇ν(：6 烷基）2、-N(CVC6 烷基）¢:(0)((^-0:6 烷基）、 -NHC(0)(CrC6烷基）、一NHS02(CrC6烷基）、-N(CrC6烷基)S02(CrC6 烷基）、-S02NH2、-S02NH(CrC6 烷基）、_S02N(CrC6 烷基)2、 一OC(0)NH2、-OC(0)NH(CrC6 烷基）、—0C(0)N(CrC6 烷基）2、 —0C(0)0(CrC6烷基）、-NHC(0)NH(CrC6烷基）、—NHC(0)N(CrC6烷 基)2、-N(Q-C6烷基)(XCONHCCrCs烷基）、-N(CrC6烷基)C(0)N(CrC6 烷基）2、-NHC(0)NH(CrC6 烷基）、-NHC(0)N(CrC6 烷基）2、 -NHC(0)0(CrC6烧基)及一N(CrC6烷基)C(0)0(CrC6烧基）； 各Y’獨立為〇、NR22或S ;且 R22為 烧基。 2·如請求項1之化合物，該化合物係選自式I-b、I-f、I-g及 R5 R5
    I-b I-f 123720.doc 200823222 R5
    0 、 HO 丫 O 、 HO 0H HO、 h2n^^〇v h〇. 、0>、 hct 丫 '〇 OH >r a0. HN
    '0〆、
    N HN- V^° 〇、
    a.
    H 、 〇、
    〇' 0 、 4.如請求項2之化合物，其中X1係選自： H< X H0/\x H0，v< H〇、 ?H HO" HO、 HO〆 OH 5.如請求項2之化合物，其中X1為R11，且R11及R5與其所附 接之氮原子一起形成： 123720.doc 200823222
    6.如請求項2之化合物，其中X2為： F F Cl Me Η
    F F F Cl Me Η
    F F F Cl Me H
    〇 7.如請求項2之化合物，其中R1係選自H、CH3、CF3、 CN、-NRnR12、_ORn及 C卜 8. 如請求項2之化合物，其中R3係選自H、CH3、F或CF3。 9. 如請求項2之化合物，其中R4係選自CF3、Br、Cl、 CN、-NRnR12、-OR11 及-C(=0)NRnR12。 10·如請求項9之化合物，其中R4係選自CM、Br、Me、Et、 F、CHF2、CF3 或-OH。 11. 如請求項2之化合物，其中R5為H或甲基。 12. 如請求項2之化合物，其中R6為Η或甲基。 123720.doc 200823222 13·如請求項1之化合物，其中W為ORn。 14. 如請求項13之化合物，其中臂為〇11。 15. 種醫樂組合物，包括如請求項1之化人札 受性栽劑。 “員1之化。物及醫藥可接 治 16·如請求項15之醫藥組合物，其進一步包括第二種化學 療劑。 予 17·如請求項15之醫藥組合物，其進一步包括第二種消炎
    劑0 18· —種如請求項1之化合物之用途，係用於製造供於哺乳 動物中抑制不正常細胞生長或治療過度增生疾病之醫 藥。 19.如請求項18之用途，其中該醫藥進一步包括第二種化學 治療劑或與其組合使用。 20·如請求項19之用途，其中該醫藥係與第二種化學治療劑 依序或連續組合使用。 21 · —種如請求項1之化合物之用途，係用以製造供治療哺 乳動物發炎疾病之醫藥。 22.如請求項21之用途，其中該醫藥進一步包括第二種消炎 劑或與其組合使用。 23 ·如請求項22之用途，其中該醫藥係與第二種消炎劑依序 或連續組合使用。 123720.doc 200823222 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： C 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    123720.doc
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