TW200822921A - Novel process - Google Patents

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200822921 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於提供具有經降低之内部含氧量之 容器的新穎方法。 詳言之，本發明係關於適用於容納醫藥物質及化妝品物 質之谷器。本文中之術語”醫藥物質，，意欲包括無論用於人 類投藥遥是獸醫投藥、無論液體還是固體、無論適於複配 用還是適於無需複配即投藥用的任何類型之預防性或治療 性醫藥化合物及調配物以及疫苗或複配介質。另外，本發 明可用於用以谷納任何種類之氧敏材料之容零。 【先前技術】 各種類型之容器通常被用於容納醫藥物質。此等容器之 實例包括（但不限於）小瓶、注射器、膠囊及卡普耳 (carpule) 〇 此等用於容納醫藥物質之容器通常係由玻璃製成，但最 近較多係由塑料材料製成，該等塑料材料詳言之為環烯烴 共聚物rcoc”）、其摻合物或其與另一聚合物之摻合物。 此專COC 1合物之實例尤其係（例如）揭示於us_a_ 5723 189、EP-A-0436372 及 EP-A-0556034 中。經認可適用 於製藥行業之COC塑料材料為由T〇pas Advancecj p〇iymers 製得之環烯烴共聚物nTopasn，例如可購自（例如）T〇pas

Advanced Polymers之已知 COC 聚合物 Topas 8007、Topas 6013或Topas 6015。環烯烴聚合物亦可購自Ze〇n。 用於容納醫藥物質之小瓶通常具有一般以一彈性體密封 124737.doc 200822921 物密封之開口，-空心針可經由該彈性體密封物穿過且液 體可經由該彈性體密封物引入或自該小瓶中移除。適用於 此等密封物之彈性體係熟知的且可基於苯乙稀類嵌段共聚 物熱塑性彈性體作為通常用於小瓶密封物之硫化彈性體之 •.替代選擇。一種此類彈性體材料揭示於w〇_A_ 2005/014419 中。 注射器通常包含一通常由破璃製成但最近較多係由塑料 〇 _物’上述coc聚合物)製成之圓柱形筒體。此等注 射器之筒體-般由-可沿該筒體推進以經由一喷嘴射出液 體内容物之彈性體柱塞密封。 適用於此等柱塞之彈性體可基於與以上對於小瓶密封物 所述相同之熱塑性彈性體。 此等小瓶通常係藉由經由開口引入醫藥物質而以該物質 填充，隨後視情況在使該物質來乾之後以密封物封閉該開 口 ：注射器-般係藉由將該物質引入與喷嘴相對之筒體開 、 口端而加以填充’隨後藉由插入柱塞而封閉此開口端。 種替代性填充程序，在本文中稱為"無菌填充"，已被 1U於谷器’其中提供一具有一無菌内部及一可刺穿壁 =分之容器，使一空心填充針穿過該容器壁之該可刺穿部 刀、I亥針引入液體材料内容物，且將該填充針隨後抽 出二該殘留刺穿孔隨後（例如）藉由該壁材料之彈性、藉由 蓋子或藉由熱封加以密封，例如參見US_A_5,641，⑼4。 對於小瓶之無菌填充而言’便利地，小瓶具備有_無菌内 部及其經-密封物密封之開口 ’且藉由使一空心填充針穿 124737.doc 200822921 過該密封物並經此引入液體醫藥物質而加以填充。在一類 似紅序中，注射器具備有一無菌内部且具備有其經柱塞密 封之開口端且/或具備有其經一可刺穿密封物密封之相對 喷嘴端，且藉由使一空心填充針穿過該柱塞或該密封物並 . 冑後經此引入液體醫藥物質而加以填充。隨後將填充針抽 . 出且彈性體後封物或柱塞之彈性使殘留刺穿孔閉合。該殘 ' 冑刺穿孔可隨後藉由將在該刺穿孔附近之密封物局部加熱 Q (例如以一聚焦雷射束）而加以較完全地密封。以此方法填 ’ 充之小瓶或注射器在本文中稱為"無菌填充小瓶"或"無菌 填充庄射器。此程序（例如）揭示於WO-A-2002064439、 WO-A-200407187 ^ WO-A-2004026695 ^ WO-A-2004026735 ^ WO-A-2004076288 ^ WO-A-2005086677 > WO-A-2005046755 ^ WO-A-2006/058786及 EP-A-0679574 中。 藉由（例如）將獨立小瓶及密封物同時模製隨後裝配而製 造適用於此類無菌帛充方法之小瓶的方法揭示於w 〇 _ A _ 〇 ·5()()51281適用於此類方法之—種特定類型之小瓶係 揭示於觸_Α·2〇()4/()18317中之小瓶，其較佳由上述c〇c聚 合物製成且密封由上述彈性體製成。 。 “此等容11内容納之醫藥物質之實例包括無論用於人類投 - ㈣是獸醫投藥、無論液體還是固體、無論適於複配用還 ^適於無需複配即投藥用的任何類型之預防性療性醫 藥化合物及調配物以及疫苗或複配介質。如上所述。 就醫藥物質而言，-種常見問題在於其易受大氣氧損 害’大氣氧可使此等物質氧化降解。用於醫藥物質之容器 124737.doc 200822921 封套的材料通常可滲透大氣氧。防止大氣氧接觸容納於各 種容器内之醫藥物質的方法係已知的。 、 種針對於该大氣氧問題之已知解決方法係在引入 ^質内容物之前於諸如小瓶或注射器之容器内提供無氧氣 風。舉例而言，此舉可藉由剛要將諸如小瓶之開口容器填 充之前用氮氣將該容器沖洗且在填充之後提供第二次氮氣 冲洗以進一步確保塞塞子前頂空之低氧濃度而得以實現。 此在插人—密封物之前經由小瓶開口填充之小瓶的情況下 係相對簡單的。但在上述小瓶係藉由其已於適當位置之密 =物填充，無菌填充程序的情況下，此導致小瓶或注射器 而要在無氧氣氛下以其密封物及柱塞裝備之問題。對於此 種覆盍裝配機械之無氧氣氛之需要可能相當不便且代價昂 貴。舉例而言，在WO_A_2005005128中所揭示之方法中需 要相對較大之裝配機器人。 為保護所填充容器在館存期間免於由大氣氧化所導致之 長期氧化，亦已知使容納醫藥物質之密閉容器(亦即繼填 充之後）密封於-外封套内，且將氧氣吸收材料置於在該 容器與該外封套t間的間隙β。關於此之許多揭示案之實 例為0心冬2仍208^287、；1>_冬2〇〇2〇658〇8 ^入_ 2003/0106824 ^ US-A-4,872,553 ^ US-A-6,007,529^ WO-A- 03039632。已知許多類型之氧氣吸收材料，例如鉄及铁氧 化物。 因此，正需要尋找一種解決於一容器（詳言之經上述無 菌填充程序填充之小瓶及注射器）内提供無氧氣氛之問題 124737.doc 200822921 的方去。本發明之一目標係提供此種解決方法。根據下列 描述’本發明之其他目標及優勢將顯而易見。 【發明内容】 根據本發明，一種用於接也 θ ^ ^ > * 禋用於撫权一具有含有比環境氣氛低之 虱濃度之内部氣氛之密閉容器的方法包含：

__提供—以—可滲透氧氣之邊界為界之容器，該容器具有 :可為-填充針刺穿之部分且適合於一種藉由使一填充針 穿過該可刺穿部分且隨後經由該針引人液體内容物並隨後 抽出該針而將該液體内容物引入該容器中之方法，該容写 具有50%或50%以上初始為含氧氣氛之内容積； ° 將該容器封閉於一以一由一材料製成之封套壁為界之封 套内’該封套壁之該材料之氧氣滲透性比該容器壁 低； 使介於該容器與該封套壁m氛暴露於氧氣吸收材 枓一段時間以使得該容器内氣氛之氧濃度降低至初始濃度 以下。 本發明藉由利用容器壁及/或密封材料之氧氣渗透性而 起：用。氧氣吸收材料吸收介於容器與封套壁之間的間隙 之乳乳。0此，氧氣自容器擴散至此間隙中而為氧氣吸收 材料吸收’且其他諸如氮氣等之氣氛氣體在相反方向上經 由容器壁及/或密封材料擴散至容器中以替代已擴散出去 之氧氣。 理想地，最終容器内之所有氧氣可得以移除且由此等其 他氣氛氣體替代。在實踐中發現，本發明之方法可使容器 124737.doc -10- 200822921 内氧乳中之氧濃度降低至1%或低於1%。此一般足以使任 何對容器内醫藥材料之氧化損害最小化至可接受之程度。 …该邊界可由可渗透氧氣之可刺穿材料製成。另外或者， f邊界可包含—邊界壁，該邊界壁具有—經此進入容器内 且該開口為可渗透氧氣之密封材料、較佳為可 刺牙翁封材料封閉。 Γ 容器可為一包含-以-體壁為界之瓶體且具有一為一可 刺穿小瓶密封物封閉之開口的小瓶。 、有為了 戈者，各裔可為一具有一嗜峨★山β „ 有噴鳴知及一與其噴嘴端相對之 夷封^的/主射裔筒體，其以—筒體壁為界且為—可刺穿柱 土封閉。或者’可在注射器之噴嘴端存在一開口， 口為一可滲透氧氣之可刺穿密封物封閉。 :適之小瓶及注射器可具有—由可渗透氧氣之塑料材料 i二::壁或筒體壁。詳言之可使用上述。0。聚合物、 如τ “物之摻合物，諸如"Topas·，(例 如，T〇Pas8〇〇7、Topas6015*T〇pas6〇i3)〇 小瓶及注射H可具有由氧氣滲透性材料製成之密 =與m上述⑽聚合物之氧氣渗透性材料或由諸 壁=:㈣Γ璃之氧氣不可渗透性材料製成之瓶體 二: 之已知渗透性’例如彻切5,〇⑽ 中所揭不之彈性體。發現習 之h S知用於小瓶及注射器之尺寸 、密封物及柱塞在由此等材” 適用於本發明之合適氧滲透性。此小瓶可以-由C0C聚合 124737.doc 200822921 物製成之瓶體壁為界且具有一為一可刺穿密封物封閉之開 口 ° 適當地，容器内無液體内容物。 容器具有50%或50%以上初始為含氧氣氛之内容積。較 . ㈣’容器具有75%或75%以上初始為含氧氣氛之内容 積。更佳地，容器具有9〇。/。或9〇%以上初始為含氧氣氛之 . Θ容積。最佳地，容器除此初始含氧氣氛之外為空的:或 纟’容11可含有用於與待引人容器中之液體物質混合之添 ’ 加劑。 在此狀態下，容器適合於藉助於上述無菌填充方法填 充。舉例而言，藉由如WO-A_2005005128中所揭示將小瓶 及密封物同時模製隨後將密封物裝配至小瓶之方法製造的 小瓶係以此空態之方式製得。此等小瓶通常係在過滤大氣 空氣氣氛中製造且因此應含有含氧氣氛，亦即空氣。 具有一由COC聚合物製成之瓶壁且具有一為一由氧氣滲 C； 彡性彈性體製成之密封物封閉之開口且具有-無菌内部之 小瓶的此類容器（例如）可購自Aseptic Technologies， Isnes，Belgium 〇 封套本身可封閉具有小於大氣氧濃度之氧濃度的氣氛。 ' 舉例而。，在使封套封閉於一或複數個容器四周之前可以 諸如氮氣之惰性氣體替代封套内之空氣。在此種方法中， 氧氣及收材料大體上僅吸收在該封套内自該或該等容器擴 散出來之氧氣。 本發明之方法適當地包含—種方法，其中獨立地製造一 124737.doc -12- 200822921 具有1 口之小瓶與—用於該開口之密封物 密封物中之至少-者可料氧氣； 將該小瓶與該密封物裝配在一起以藉此封閉占該小瓶内 容積之5〇%或50%以上之含氧氣氛； 、隨後將所裝配之小瓶與密封物封閉於一以一由一材料製 成之封套壁為界之封套内，該封套壁之該材料的氧氣渗透 性比該容器壁材料與該密封物材料二者低；

使介於該容器與該封套壁之間的氣氛暴露於氧氣吸收材 料-段時間以使得該容器内氣氛之氧濃度降低至初始濃度 以下。 4封套壁應盡可能為氣密的，且可合適地為一可撓性壁 以適應當氧氣自介於封套壁與其中容器之間的氣氛（空氣 中之氧％境濃度為約20體積％)中被吸收時約2G%體積之減 J封套内之空氣氣氛可在使封套密封於容器四周之前以 氧氣經減低之氣氛（例如，氮氣）替代，但市售氧氣吸收材 料能夠吸收於一典型封套中空氣内之約2〇%之氧氣。或者 或=’、可向封套供給—定量之諸如氮氣之非氧氣體以彌 補氧氣被用盡之體積。幾乎沒有材料可丨〇〇%不滲透氧 氣’但許多材料具有足夠程度之不滲透性，1¾等材料在與 氧氣吸收材料組合使用時可於封套内達成有效低含氧量。 合適可撓性封套壁材料於此項技術中係已知的，例如鋁箱 或鋁箔塑料材料層壓體。適用於此封套壁之可撓性材料之 實例係已知的，例如揭示於W〇_A_2〇〇3〇3962中。一種合 適封套材料包含通常具有7微米、較佳9微米至12微米之最 124737.doc -13- 200822921 小厚度之鋁箔’其與聚合物一起經層壓以保護鋁並有助於 封套之熱封。 適當地’在容器與封套壁之間的間隙之體積應減至最小 以有助於大氣氧自其中快速移除。 • 蜂多氧氣吸收材料於此項技術中係已知的，其適合用於 醫藥行業、疫苗行業及其他醫藥產品行業。某些氧氣吸收 材料能將大氣氧水平降低至僅0.1%且封套内之此水平適合 於本發明之許多用途。許多此等氧氣吸收材料係基於鉄顆 粒，其在暴露於大氣氧後氧化而以化學方法結合氧氣且藉 此將其自氣氛中移除。某些氧氣吸收材料需要水分以便起 作用，某些不如此。某些氧氣吸收材料在吸收氧氣之同時 亦自氣氛吸收水分，某些不如此。某些氧氣吸收材料在其 吸收氧氣之同時釋放諸如二氧化碳之非氧氣體至氣氛中。 某些不如此。選擇使用何種氧氣吸收材料可視本發明之應 用而定。適用於醫藥應用且不需要存在水分以起作用之合 LJ 適氧氣吸收材料可購自Multisorb，其為專屬且未揭示之調 配物。 將一諸如一小瓶或一注射器之容器封閉於封套内以於該 合為内達成所要氧濃度水平所需之處理條件及持續時間尤 其應視容器及密封物或柱塞之材料及尺寸、封套之容積及 特欲以及氧氣吸收材料而定。許多已知氧氣吸收材料於環 境溫度下起作用。 、义 適當地，在由於本發明之方法而使容㈣氧濃度達到環 境大氣濃度以下之預定水平之後，該容器可自封套中移除 124737.doc -14- 200822921 以作進一步處理。 為使容器内之氧濃度保持於環境大氡 容器在進-步處理之前儲存於 : 可將該 低大氣氧濃度（例如，在氮氣氛下）之錯切"、”有 在:進二處理步驟之實例中，容器可藉:於 空心填充針穿過該容器邊界之一可刺穿部分且引入、夜體臀 藥物質並隨後抽出該填充針之無菌 液體醫 上· L 丹凡万法而加以填充。

在上述小瓶及注射器之情況下，、 次谷裔之该可刺穿部分可 為-小瓶密封物或一注射器之柱塞或密封物。 咸u由一牙過一具有氧氣經減少之内部氣氛之容器的 壁插入之填充針以此方式引人液體材料係新賴的。 因此’根據本發明之另一態樣，一種用於將液體物質引 入一容器中之方法包含下列步驟： 提供-以-邊界為界之容器，該容器具有一可為一填充 針刺穿之部分且適合於一種藉由使一填充針穿過該可刺穿 4刀且後經由該針引入液體内容物而將該液體内容物引 入該容器中之方法； 該容器於其内部具有低於環境大氣濃度之水平的氧濃 度； 使一空心填充針穿過該可刺穿部分， 將液體物質經由該填充針引入該容器中， 隨後抽出該填充針。

Ik後’穿過邊界壁之殘留刺穿孔視情況可（例如）以一已 知方式藉由應用一蓋子、藉由將在該刺穿孔附近之邊界壁 124737.doc -15 - 200822921 局部加熱⑽如以-聚焦雷射束）而加 某些情況下，一、喜R辟"，， 权凡王地饴封。在 缺㈣可、4界土（ 若由一彈性體製成時）之天 …、、 可足以使殘留刺穿孔閉合。 上=:、、:本！明之此態樣中之容器可包含上述小觀、如 物或柱塞。 w“分可為上述密封

容器内之氧濃度可為實驗 質之氧化降解的適當降低。 低於1 %。 上所測定之水平以達成液體物 容器内之氧濃度適合為1%或 若容器將以上述方式加以填充，則較佳將該容器以一適 :於填充之狀悲(例如以一空態或含有(例如)用於與液體醫 藥物質混合之添加劑的狀態）封閉於封套内。

在容器為上述小瓶或注射器之情況下，密封物或柱塞材 料之氧氣渗透性通常比諸如玻璃之小瓶或注射器筒 體壁材料大。因此繼此填充步驟之後，暴露於大氣之密封 物材料或柱塞材料可以一由氧氣滲透性較低或氧氣不可滲 透性材料製成之蓋子部分覆蓋以防止大氣氧穿過該密封物 材料擴散回容器内部。 舉例而言，一小瓶可具備有一夾緊部分以將密封物密封 地就位固持於瓶口處。此蓋子部分可（例如）藉由一搭扣配 合附件附著至該小瓶或此夾緊部分。此蓋子部分可完全地 或部分地移除以允許一空心針接觸密封物，該空心針可穿 過5亥禮、封物以自該小瓶抽取液體内容物以便隨後投與患 者。此夾緊部分與蓋子部分之組合之一實例（例如）揭示於 ^4737^00 -16- 200822921 =Γ:_Γ適合於此蓋子部分之材料包括聚 ^八1A㈣此盍子部分對氧氣之不渗透性可藉由與諸 如金屬=氧氣不可渗透性材料一起層厂堅而得以增強。 /在使合益紐叉諸如上述無菌填充步驟之進一步處理之 Ο ί) ，氳=將該經進一步處理之容器儲存於具有經降低之大 度^例如，低至容器内本身濃度之濃度）之環境中。 器儲存於此環境中可抑制氧氣藉由擴散回該容 Γί Η於-次進人該容器中。此環境可（例如）藉由將該容器 以氧氣不可渗透性材料為界之外部容器内且將氧 孔吸收材料封閉於該外部容器内而得以提供。此外部容¥ 亦可封閉諸如惰性氣體之氧氣經減低之氣氛。 ° 、、樣中’本發明提供一種組合產品，其包含： 二至=部分地由一可渗透氧氣之壁材料製成之容器； 扭卷以一由—封套材料製成之封套壁為界且封閉該容器之 料低; ’該封套壁之該封套材料之氧氣滲透性比該容器壁材 f於該小瓶與該封套壁之間的氧氣吸收材料； ^封套内之該容器處於一適合於填充之狀態，例如—空 ‘離:、3有（例如）用於與液體醫藥物質混合之添加劑的狀 * :谷态内之氧濃度可在環境大氣濃度之下。該容器内 汛中之氧濃度適當地為1%或低於1%。 、 此容器可為上述小瓶或注射器。 在另-態樣中’本發明提供—種容器，其以—具有—可 124737.doc -17- 200822921 刺穿部分且/或具有一為一可刺穿密封物封閉之開口之壁 為界，戎容器5〇%或5〇%以上之内部為氧濃度低於環境大 氣濃度之氣氛。該容器較佳具有75%或75%以上為氧濃度 低於裱境大氣濃度之氣氛的内容積。該容器更佳具有 . 《9G%以上為氧濃度低於環境大氣濃度之氣氛的内容積。 • ㈣11最佳為除此氧濃度低於環境大氣濃度之氣氛之外為 ' 空的。 ’ (、 此容器可適用於上述無菌填充方法。 該容器内氣氛中之氧濃度可為1%或低於1%。 此备器可為上述用於將容器内之氣氛降低至低於環境大 氣濃度之氧濃度之方法的產品。 此容器可為上述小瓶或注射器。 【實施方式】 參看圖1，其展示封閉於一封套20内之小瓶1〇(展示兩 個，可存在兩個以上或兩個以下）及介於該小瓶10與該封 ㈣21之間的氧氣吸收材料30之示意性橫截面圖。 小瓶10為评〇-八-2004/018317中所揭示之類型，且以一 包含-大體圓柱形瓶體壁η之邊界為界，該瓶體壁n具有 —經一密封物u封閉之開口 12，為此壁"與密封物13之組 - 合形成該邊界。壁π係由壁材料即coc聚合物Topas 8007、Topas 6015 或 T〇pas 6013 製成，約 i 〇 mm厚。通常 該小瓶之容積為1❿⑽密封物由為彈性體之 可以透氧氣之雄、封材料製成，（例如）如w〇_a_2〇〇5/014419 中所揭示。密封物13係藉助於—搭扣配合在開口 i2邊緣四 124737.doc -18- 200822921 周之凸緣下之夾緊部分i杨就位固持於小觀w上。夹緊部 分14具有一中心開口 15 ’密封物13之上表面16之一部分： 由該中心開口暴露於外面。圖i中所示之小槪係由Ase邮 Technologies，Les Isnes，Belgium提供。 小瓿10内之氣氛17為微生物已藉由過濾移除之含氧空 氣，此係藉由在此氣氛中裝配小瓶1〇與密封物13之組合而 達成。 封套20係以由一多層鋁猪_聚合物層壓體製成之可撓性 』21為界且藉由熱封（未展示）封閉於小瓶1 〇四周，其中銘 箱對於氧“言係不可渗透的°封套糊之容積使得當減 小2〇%(由氧氣組成之大氣空氣的近似體積）時其壁不會於 小瓶1〇上伸展至一可能冒有使壁21撕裂或阻礙封套2〇内氣 氛移動之風險之程度。 氧氣吸收材料30係於封套20内，該氧氣吸收材料於一具 有滲透性壁之囊包内包含氧氣吸收物質。此材料30可為一 已知類型。在封套20内，可將小瓶1〇加以安置或者與材料 〇隔離以使小瓶1 〇受材料3 〇之任何可能性污染降至最低。 氧氣吸收材料30自封套20内之氣氛吸收氧氣，使諸如氮 氣之非氧氣大氣氣體保留於封套20内。瓶壁u與密封物13 之材料可滲透氧氣且氧氣自小瓶丨〇中經由此等材料擴散， 尤其經由密封物13擴散直至小瓶1〇内氣氛17之氧濃度達到 低於環i兄大氣濃度之預定水平。合適之水平可以實驗測 定。 若封套20内之氣氛為空氣，則封套20内之容積較佳係使 124737.doc -19- 200822921 知田減小20 /〇(由氧氣組成之大氣空氣的近似體積）時其壁 不θ於小瓶ίο上伸展至一可能冒有使壁21撕裂或阻礙封套 2〇内氣氛移動之風險之程度的容積。或者，封套20可封閉 氧氣經減低之氣氛(例如，諸如氮氣之大體上不含氧氣之 f月〖生氣體）’使得該氧氣吸收材料3〇大體上僅吸收自小瓶 1〇擴政出來之氧氣。或者，壁21可為剛性且封套20之内部 可以惰性氣體(例如，氮氣)加壓至大氣壓力或大氣壓力以 上。 已知氧氣吸收材料3〇可使封套2〇内之氧漢度降低至約 甚至自初始空氣氣氛亦然。在合適持續時間之後， 小瓶1〇内氣氛17巾之氧濃度可降低至類似水平。 小瓶10可封閉儲存於封套2G内以防止大氣氧再次進入小 瓶10中。或者，小瓶1 0在自封套20中移出之後可在惰性氣 氛下儲存於一氣密容器中。小瓶10為空的，因此小瓶10可 自封套20中移出且經受進一步處理操作，如圖2及圖3所說 明。 如圖2所示，空小瓶1〇已自封套20中移出，一空心填充 針40紅由岔封物13插入，且液體内容物a經由該針引入 小瓶10中。 如圖3所示，該針4〇已自密封物丨3抽出，留下一殘留刺 穿 /、了藉由將在該刺穿孔4 1附近之密封物13之外表 面局部加熱（例如以一聚焦雷射束）而加以密封。 圖3亦展示一藉由一搭扣配合附件附著至夾緊部分μ之 蓋子。卩刀50。蓋子部分5〇係由氧氣滲透性比密封物η之彈 124737.doc -20- 200822921 性體材料低之彈性塑料材料製成，且覆蓋該中心開口 15， 後封物13之上表面16之一部分經由該中心開口暴露於外 面。覆蓋部分50之中心部分5 1可（例如）藉由相對於該覆蓋 部分50之其餘部分而言的易斷性連接（未展示）而移除以允 許一可穿過密封物13之空心針（未展示）接觸到該密封物13 以自小瓶10抽取液體内容物1 8。 參看圖4 ’其展示封閉於一封套2〇内之複數個注射器 6〇(展示二個，可存在三個以上或三個以下）及介於該等注 射器60與該封套壁21之間的氧氣吸收材料3〇之示意性橫截 面圖。 該等注射器60具有一由COC聚合物T〇pas 8007、T〇pas 6015或Topas 6013製成之大體圓柱形的筒體壁61，約1〇 mm厚。各注射器筒體6〇具有一開口端“及一在相對喷嘴 ^ 64處之喷嘴63。開口端62為一由WO-A-2005/014419中 所揭示之可滲透氧氣之彈性體製成的柱塞65封閉，此相對 於筒體61内部而言構成一滑動氣密配合。噴嘴63為一亦由 WO-A_20〇5/〇14419中所揭示之可滲透氧氣之彈性體製成 的密封物66封閉。 封套20係以由一多層鋁箔_聚合物層壓體製成之可撓性 壁21為界且藉由熱封（未展示）封閉於小瓶1〇四周，其中鋁 猪對於氧氣而言係不可滲透的。封套2〇内之容積使得當減 小20%(由氧氣組成之大氣空氣的近似體積）時其壁不會於 該等注射器60上伸展至-可能f有使壁21撕裂或阻礙封套 20内氣氛移動之風險之程度。 124737.doc -21- 200822921 如上所述氧氣吸收材料3〇係於封套2〇内。於封套2〇内， 可將注射器60加以安置或者與材料30隔離以使注射器6〇受 材料30之任何可能性污染降至最低。 氧氣吸收材料30自封套20内之氣氛吸收氧氣，使諸如氮 .- 氣之非氧氣大氣氣體保留於封套20内。筒體壁61、柱塞65 • 及密封物66之材料可滲透氧氣且氧氣自注射器60中經由此 等材料擴散直至注射器60内之氧濃度達到低於環境大氣濃 度之預定水平。合適之水平可以實驗測定。 (1 、 注射器60可封閉儲存於封套20内以防止大氣氧再次進入 注射器60中。注射器60為空的，因此注射器6〇可自封套2〇 中移出且經受類似於圖2及圖3中所說明之填充操作之進一 v處理操作，使付一填充針（未展示）穿過柱塞6 5或密封物 66 〇 在一實驗性實例中，三個具有如圖丨中所示構造之小瓶 為上述Belgium之Aseptic Technologies S.A·之產品。小瓶 為圓柱形，長約2·5 em，内徑為約15 cm，具有厚約1〇 111之丁(^&86013壁，内谷積為約41111。小瓶之開口為由根 據WO-A-2005/014419中實例1至實例4中之任一者製得的 彈性體製成之密封物封閉，該密封物厚約2mm。小觀係藉 ， 由一種如W〇-A-2005005128中所描述之無菌製造方法^ 得，使其具有含有約2i% v:v之正常環境氧濃度之無菌二 部。將小瓶封閉於由塑料材料-鋁箔層壓體製成之可撓性 氣密封套中。將目的在於將大氣氧降低至約Q1% v:v之市 售氧氣吸收材料安置於封套與小瓶之間，且保持小觀、封 124737.doc -22- 200822921 套及氧氣吸收材料之裝配。兩週後將封套打開且抽取小瓶 内之氣氛樣本並抽樣檢驗。發現小瓶内氣氛中之氧濃度為 13% v:v，亦即降低至初始濃度以下。 圖5用圖展示小瓶1〇内氧濃度自約22%之初始大氣環境 之降低。可見，氧濃度之降低實際上為線性的，經外推得 知於約5週之内降低至零附近。在實踐中，繼續使小瓶保 留於封套之内’兩個月之後小瓶内氣氛中之殘留氧濃度為 0.4%。 後使已經受此氧氣降低處理之小瓶經受如上所述之無 菌填充處理’該無菌填充處理係使用如由Aseptic Technologies SA提供之商品化填充作業線，且在習知過濾 空氣氣氣下使用習知填充針等將小瓶填充至習知所用之體 積。發現小瓶内液體上之頂空為約〇.65%之氧氣。 作為一對照實驗，在將小瓶密封物裝配至其開口之前以 習知方式用氮氣沖洗該等小瓶。發現此使小瓶内產生約 〇 5%之可變氧濃度。因此顯示本發明之方法具有優於此習 知方法之優勢。 【圖式簡單說明】 • 圖1、圖2、圖3及圖4用示意圖說明本發明。 圖5用圖展示一小瓶中氧濃度之降低。 【主要元件符號說明】 10 小甑 11 壁 12 開口 124737.doc -23- 200822921

13 14 15 16 17 18 20 21 30 40 41 50 51 60 61 62 63 64 65 66 密封物 夾緊部分 中心開口 上表面 氣氛 液體内容物 封套 壁 氧氣吸收材料 針 刺穿孔 蓋子部分 中心部分 注射器/筒體 筒體壁 開口端 喷嘴 喷嘴端 柱塞 密封物 124737.doc -24-

Claims (1)

1. 200822921 十、申請專利範圍： 1· 一種用於提供一且右人 〇 ，、有含有比環境大氣低之氧濃度之内部 氣氛之密閉容器的方法，其包含·· 提仏、以可滲透氧氣之邊界為界之容器，該容器具 可被帛充針刺穿之部分且適合於一種藉由使一填 =穿過該可刺穿部分且隨後經由該針引人液體内容物 並化後抽出該針而將該液體内容物引入該容器中之方 法’該容器具有观或抓以上初始為含氧氣氛之内容 積； 將3亥谷益封閉於一以一由一材料製成之封套壁為界之 封套内’該封套壁之該材料之氧氣渗透性比該容器壁材 料低； ~ 使介於該容器與該封套壁— 昝土之間的軋氖暴露於氧氣吸收 材料一段時間以使得該容 門乱沉之虱》辰度降低至該初 始》辰度以下。 CJ 2.如請求項1之方法，其特徵為嗲嘉炅 铖馮该邊界包含一邊界壁，該 邊界土具有一經此進入該容 /谷态内部之開口且該開口被可 滲透氧氣之可刺穿密封材料封閉。 3·如請求項2之方法，其特徵Λ兮交哭—人 、，a人 竹做馮忒今态包含一小瓶，該小 瓶包έ—以一體壁為界之舨俨 具有—被一可刺穿小瓶 雄、封物封閉之開口。 4·如請求項1之方法，其特徵為兮交哭及 馬"亥谷态係一注射器筒體， 其具有：一噴嘴端及一與其 山、 買宵知相對之開口端，該開 口端被一可刺穿柱塞封閉· 及具有一於該注射器之該喷 124737.doc 200822921 ㈤p ’且該肖α被—可滲透氧氣之可刺穿密 物封閉。 τ 如月失項3或4之方法，其特徵為該小瓶或該注射器夏有 一2可渗透氧氣之塑料材料製成之瓶壁或筒體壁。、 6. 如吻求項5之方法’其特徵為該可滲透氧氣之塑料材料 • 包含COC聚合物。 才枓 7. 如。月求項1之方法，其特徵為該容器内無液體内容物。 η 8·如請求項1之方法，其特徵為該容器容納有-用於斑待 引入該容器中之液體物質混合之添加劑。 9·如請求们之方法，其特徵為該封套壁係一可撓性壁。 10.如請求項1之方法，其特徵為該容器内氣氛之氧濃度被 降低至1 %或低於1 %。 ".如請求項i之方法，其特徵為獨立地製造一具有一開口 之小瓶與-用於該開口之密封物，該瓶壁或該密封物中 之至少一者可滲透氧氣； ; ㈣小瓶與㈣封物裝配在-起以藉此封閉占該小瓶 内容積之50%或50%以上之含氧氣氛； it後將所裝配之小瓶與㈣物封閉於m料 製成之封套壁為界之封套内’該封套壁之該材料的氧氣 滲透性比該容器壁材料與該密封物材料二者低； 使；Μ於該谷裔與該封套夕 #壁之間的虱氛暴露於氧氣吸收 材料-段時間以使得該容器内氣氛之氧濃度降低至該初 始濃度以下。 12.如請求項!之方法，其特徵為繼之以將該容器藉助於一 124737.doc •2- 200822921 種使-空心填充針穿過該容器之一可刺穿部分且引入— 液體醫藥物質並隨後抽出該填充針之填充方法而加 充。 13. -種用於將液體物f引人—容器中之方法，其包含 - 步驟： 4 &供-以-邊界為界之容器，該容器具有一可為一填 充針刺穿之部分且適合於一種藉由使一填充針穿過該可 〇 刺穿部分且隨後經由該針引入液體内容物而將該液體内 容物引入該容器中之方法； 广容器於其内部内具有低於環境大氣濃度之水平的氧 7辰度， 使一空心填充針穿過該可刺穿部分， 將液體物質經由該填充針引入該容器中， 隨後抽出該填充針。 14. 如：求項13之方法，其特徵為該容器包含-小瓶或一注 射盗且該可刺穿部分包含-密封物或一柱塞。 15. 如請ί項13或14之方法’其特徵為該容器之該内部内之 a亥氧7辰度為1 %或低於1 。 16. —種組合，其包含： • :至^部分地由—可渗透氧氣之壁材料製成之容器； 太λ封套材料製成之封套壁為界且封閉該容器 之封套，該封套壁之該封套 壁材料低； 套材料之氣氣渗透性比該容器 介於該小絲該封㈣之間的氧氣吸收材料； 124737.doc 200822921 該封套内之該容器除其氣氛之外為&的 於與液體醫藥物質混合之添加劑。 17·如請求項16之組合，其特徵為該容器勹八 穿密封物且無液體材料之小瓶。 3 一 18·如請求項16或17之組合，其特徼 1%或低於1%。 裔内 ，或含有 具有 之氧濃 一用 可刺 度為

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