TW200817311A - New CXCR2 inhibitors - Google Patents

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TW200817311A
TW200817311A TW096122970A TW96122970A TW200817311A TW 200817311 A TW200817311 A TW 200817311A TW 096122970 A TW096122970 A TW 096122970A TW 96122970 A TW96122970 A TW 96122970A TW 200817311 A TW200817311 A TW 200817311A
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TW
Taiwan
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atoms
carbon atoms
group
amino
substituted
Prior art date
Application number
TW096122970A
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English (en)
Inventor
Stephanie Hachtel
Juergen Dedio
Elisabeth Defossa
Sven Grueneberg
Holger Heitsch
William Jerome Bock
L Charlie Chen
Raymond Kosley Jr
Chung-Yi Kung
Marcel Patek
Rosy Sher
Stephen Shimshock
Aleksandra Weichsel
Original Assignee
Sanofi Aventis
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Filing date
Publication date
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Description

200817311 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 具式I之化合物
R1 V〇 I HO 10 11 ^ITTr^T ^φ] ",(Λ *^cxc^ * 劑米I因此、i入二 口及其樂學上可接受的鹽類及前 1 口此適合供預防及治療趨化素介導的疾病。 15 【先前技術】 趨化素（Chemokines)為一族具低分子量的蛋白質類 (8-13kDa)，根據在胺基端的半胱氨酸模組(m〇tif)的安置= 为成四類明顯的族群，此族的成員包含cxc、CC、XC、 及CX3C趨化素(chemokines)，其中以CXC及CC為最大 且最具4寸欲者，CXC趨化素包括白細胞介素(interleukin)-8 (IL-8)、嗜中性球(neutrophil)-活化的蛋白質-2 (NAP-2)、與 生長相關的致癌基因（oncogenes)GRO-a、GRO-β、GRO-γ、 表皮細胞-衍化的嗜中性球活化的因子-78 (ENA-78)、顆粒 球趨化蛋白質-2(granulocyte chemoattractant protein-2) 20 200817311 (GCP-2)、γ-干擾素誘生蛋白質 _i〇(y_interfer〇n七ducibie protein-10) (γΠΜ〇)、干擾素方發的τ細胞趨化劑 (I-TAC)、由γ-干擾素誘發的單核激素(Mig)以及血小板因子 -4(PF_4) ; CC趨化素包括RANTES(調控於被表現及分泌之 5 活化正常τ細胞上）、巨嗔細胞炎性蛋白質ΜΠΜα、 ΜΙΡ-Ιβ、單細胞趨化蛋白質MCP-1、MCP-2、MCP_3及嗜 酸細胞趨化因子（eotaxin)，XC家族包含兩成員，淋巴細胞 趨化素(lymphotactin)-a及淋巴細胞趨化素-β，而CX3C家 方矢僅包含唯一的趨化素，稱之為fractaikine (Murphy et al.， i〇 Pharmacol· Rev· 52 : 145_176, 2000)。 趨化素藉由結合至細胞表面分子而介導其生物的影 響，細胞表面分子屬於七重-跨膜延伸的受體 (seven-transmembrane spanning receptors)之超級家族，其訊 號透過偶合至異三元體G蛋白（heterotrimeric G proteins)傳 15 達，雖然大部分趨化素受體能辨認一種以上的趨化素，它 們幾乎常被限制於一種單一的亞類（subciass)，趨化素受體 結合啟動細胞内的一種級聯(cascacje)，其中第一步為藉由其 焉-親和性配體而進行受體之結合，這引起一種形態的改 變’導致受體-相關的異三元體G蛋白解離成α及βγ的亞 20 單元，這些G蛋白亞單元能活化各種的效應物蛋白質 (effectorproteins)，包括磷脂酶，導致產生肌醇三磷酸、細 胞溶質中的鈣之增加、及蛋白質激酶的活化，這些細胞内 事件的級聯，在不同的白血球中介導很大範圍的功能，例 如，化學趨向性(chemotaxis)、去顆粒作用（degranulati〇n)、 200817311 氧化爆起作用（oxidative burst)、吞噬作用（phagocytosis)、以 及脂質中介者合成（lipid mediator synthesis)。 白細胞介素-8 (interleukin-8，IL_8)在炎性疾病中，例 如，動脈粥樣硬化、缺血/再灌注傷害、風濕性關節炎、慢 性阻塞性肺疾、呼吸窘迫症候群、哮喘、囊腫性纖維化(cystic fibrosis)、以及牛皮癖，係免疫反應中的一種關鍵的中介者 (Bizarri et al·，Curr. Med· Chem· 2 : 67-79，2003) ; IL-8 係 趨化素的cxc亞族中最具特色之一成員，白血球對IL_8 的反應係經由專性細胞表面受體CXCR1及CXCR2被介 導，其間，CXCR1係選擇地被il_8活化，CXCR2回應許 多另外的趨化素，包括與生長相關的致癌基因GRO-a、 GRO-β、GRO-γ、嗜中性球-活化的蛋白質_2 (NAP_2)、表皮 細胞-衍化的嗜中性球活化的因子_78 (ENA-78)、及顆粒球 趨化蛋白質-2(GCP-2);被所有的趨化素共享用於活化 CXCR2之共同標準物(common denominator)係位於胺基端 的Glu-Leu-Arg(ELR)序列，其似乎用於作為受體結合及活 化之辨識序列(Herbert et al·，J. Biol. Chem. 266 ·· 18989-18994, 1991)。 較早期的研究係專注在IL-8對嗜中性球的影響，其回 應IL-8以鈣調動（calcium mobilization)、肌動蛋白聚合反應 (actin polymerization)、酵素釋放(enzyme release)、化學趨 向性（chemotaxis)、以及呼吸爆發（respiratory burst)，儘管 CXCR1與CXCR2對嗜中性球就il-8有類似的親和力及類 似的受體數目，兩種受體在功能上係不同的，回應中，例 200817311 如，鈣調動及顆粒酵素的釋放透過兩種受體被介導，而呼 吸的爆發及磷脂酶D的活化完全地仰賴CXCR1的刺激 (Jones et al.5 Proc. Nail. Acad. Sci. USA 93 ： 6682-6686, - I"6)，由於彼等在中性球補充方面之顯眼的角色，CXCR1 5 及CXCR2被認為在許多急性中性球-介導的疾病上，例如， 急性呼吸窘迫症候群及缺血/再灌注傷害，以及在慢性疾病 方面，例如，哮喘、牛皮癬、皮膚炎、以及關節炎等方面 極為重要。 已經设明’ CXCR2也由單核球加⑽⑽乂⑽)表現，儘管 ίο 在單核球化學趨向性分析中IL-8不具活性，在靜態的分析 中’此因子在單核球中誘發鈣的變遷及呼吸的爆發並增進 單核球的粘附，類似地，GRO-α增加單核球粘附至受刺激 的内皮細胞，此外，在生理流動的的條件下，IL_8能誘導 内皮細胞牛牛地抓住單核細胞（Gerszten et al.，Nature 398 : 15 718_723, 1999);由於CXCR2被強力地表現於動脈粥樣硬 化損傷處之單核球及巨噬細胞上，在此其被暗示扮演單核 球及巨噬細胞之化學吸引、滯留、擴張、及活化作用，此 強烈地暗示，CXCR2及其一或多種配體(IL_8、GR〇-a)在動 脈粥樣硬化過程扮演一種病理生理學的角色（Huo etal·，J· 2〇 Clin· Invest· 108 : 1307-1314, 2001)。 除了嗜中性球及單核球，有無數的細胞類型已證明能 表現IL-8受體，這些細胞類型包括神經元、各種的癌細胞、 角質細胞(keratinocytes)、以及内皮細胞；許多證據跡象顯 示，在血管新生中，經由被表現在内皮細胞上之CXCR2的 200817311 刺激，IL-8扮演著直接的角色；已證明IL-8明確地結合至 • 内皮細胞且誘發化學趨向性；IL-8在發炎反應不存^能 誘叙新血管形成（K〇che et at·，Science 258 : 1798_1801， 1992)，此外，有許多的證據顯示，由於在帶有黑色素瘤轉 5 移的患者之血清中具有升高的1L-8值，在黑色素瘤病程進 展及轉移中，IL-8可能扮演一關鍵角色；IL_8被假想作為 供黑色素瘤細胞生長及轉移之一種自體内分泌（aut〇crine) 因子（Schadendorfetal·, J· Immunol ·· 151-157, 1993)。 由於IL-8之廣範圍的作用，像是中性球及單細胞/巨噬 ίο 細胞之吸引及活化以及内皮細胞增生及癌細胞生長的促進 作用，趨化素受體CXCR1及CXCR2的抑制作用被期望有 益於預防及治療無數的疾病，除了急性及慢性炎性疾病， 包括’例如’動脈粥樣硬化(atherosclerosis)、缺血/再灌注 傷害、慢性阻塞性肺疾、哮喘、及風濕性關節炎、趨化素(例 15 如，但不限於 IL-S'GRO-o^GRO-pAGROTNAP.hENA»% 或GCP-2)介導之疾病類，包括成人呼吸窘迫症候群、炎性 腸疾、潰瘍性結腸炎、克隆氏病（Crohn’s disease)、異位性 皮膚炎(atopic dermatitis)、囊腫性纖維化(CyStic fibrosis)、 牛皮癬(psoriasis)、多發性硬化症(muitipie scieros⑻、血管 2〇 新生（angiogenesis)、再狹窄（restenosis)、骨關節炎 (osteoarthritis)、敗血性休克（septic shock)、内毒素性休克 (endotoxic shock)、革蘭氏陰性菌敗血症（gram negative sepsis)、毒性休克症候君夢(toxic shock syndrome)、中風、腎 絲球腎炎(glomerulonephritis)、血栓(thrombosis)、移植對宿 -10- 200817311 主反應（graft vs. host reaction)、同種異體移植排斥（all〇graft rejections)、阿耳滋海默氏病（alzheimers disease)、癔疾 (malaria)、病毒的感染、創傷性腦傷、肺纖維化、以及癌症。 US 4 962 224 (American Home)係關於有用於糖尿病治 療之2-氧-N-萘醯基-甲基甘胺酸；FR 2 825 706 (Piere Fabre) 揭露17引11朵小芳基-2-幾基丙胺酸衍生物類；US 2005/059705 (Mjalli et al.)揭露有用於作為抗血栓劑，在雜環上帶有多數 取代的經取代的異喹啉-2-羰基-丙胺酸衍生物類；ep 1 676 834 (Sanofi-Aventis)係關於具有一種短的連結子B之有用 於作為CXCR2抑制劑的稠合的雙環性芳族叛驢胺衍生 物；WO 2004/108681 (Fibrogen Inc)揭露有效於預防缺血引 起的組織傷害之叛基-丙胺酸-異啥琳衍生物；wo 2005/023818 (Axima)揭露具有酸醯胺部分係被連結至雜環 之位置1而非位置2之雙環性化合物；WO 〇i/58852 (Dompe Spa.)係關於有用於抑制由IL_8誘發之嗜中性球的趨化性之 N-(2-芳基-丙醯基)_醯胺類。 【發明内容】 ◊本發明提供以式I代表之新穎化合物及其藥學地可接 又的員、〉谷劑化物類、異構物類或前劑類，彼等作為趨 素又體1彳寸別疋CXC-趨化素受體類’更特別是CXCR2趨 j受翻）的抑制義，並因此有用於供預防及治療趨化 素介導的疾病類。 本發明係關於具式Ϊ之一種化合物 -11 - 200817311 %
Η R1
HO 其中 X 為-CR3—CR4-、-CR5=N-、、-NR7-或-S-; R3、R4、R5 及 R6 10 彼此獨立地，為氳、？、（^1、；81>、1、具有1、2、 3、4、5或6個碳原子之烷基，其中i、2、3、 4、5、6、7、8、9、1〇、11、12 或 13 個氫原 子可能被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳 原子之環烧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 15 8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代、具 有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 20 12、13、14或15個氫原子可被氟原子取代、 有1 2、3、4、5或6個碳原子之烧氧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13個氫原子可被氟原子取代、具有3、4 5或6個碳原子之環烷氧基，其中卜2、3、4 -12- 200817311 9、10、11、12、13、14或15個氫原子可被 氟原子取代、具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之-S·烷基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12或13個氫原子可被氟原子取 代、OH、CN、N02、NR27R28、C(0)R29、 C(O)NR30R31、S(0)〇R32、S(0)PNR33R34、 芳基、雜芳基、其中烷基為具有1、2、3或4 個碳原子之芳基烷基或其中烷基為具有1、2、 3或4個碳原子之雜芳基烷基； 10 R27 為氫或具有卜2、3或4個碳原子之烷 基； 15 R28 為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷 基、芳基、C(〇)H、烷基部分為具有1、 2、3或4個碳原子之c(0)烷基或為C(0) 芳基； R29 為氫、〇H、具有1、2、3或4個碳原 子之烧基、具有卜2、3或4個碳原子 之烧氧基或為芳基； R30、R31、R33 及 r34 各自獨立地，為氫、具有1、2、3或4 個碳原子之烷基或為芳基； R32為0Η、具有1、2、3或4個碳原子之 炫基、具有1、2、3或4個碳原子之烷 氧基或為芳基； -13- 20 200817311 〇及p 议倒JL地為1或2 ; 為氮具有1 2、3或4個石炭原子之烧基或為 C(0)R35 ； R35為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烧 基或為芳基；
Yl、Y2、γ3 及 γ4 彼此獨立地’為_CR8_或氮，條件為，Υ1、γ2、γ3及 Υ4中至少2個為如_CR8_i定義； 則為氫、F、C1、Br、I、具有 1、2、3、4、5或 6個碳原子之烷基，其中1、2、3、4、5、/、 7、8、9、1G、11、12或13個氫原子可被氣 原子取代、具有3、4、5或6個碳原子之環烷 15 基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇 或11個氫原子可被氟原子取代、具有4、5、 6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其中卜2、 3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、12、13、14 20 或15個氫原子可被氟原子取代、具有工、2、 3、4、5或6個碳原子之烷氧基，其中卜2、 3，、4^5、6:7、8、9、1〇、11、12或13個 氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5 、 個碳原子之環烷氧基，其令1、2、3、4或6 Γ呈8古9、1G或11個氫原子可被氟原子5取 、有4、5、6、7或8個碳原子之環烧基 -14- 200817311 烷氧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14或15個氫原子可被氟原 子取代、具有1、2、3、4、5或6個破原子之 S-烷基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 5 10、11、12或13個氫原子可被氟原子取代、 OH、CN、N02、NR36R37、C(0)R38、 C(O)NR39R40、S(0)qR41、S(0)rNR42R43、 芳基、雜芳基、其烧基為具有1、2、3或4 個碳原子之芳基烷基或其中烷基為具有i、 10 2、3或4個碳原子之雜芳基烧基； R36為氳或具有1、2、3或4個碳原子之烷 基； R37為氫、具有卜2、3或4個碳原子之烷 基、芳基、C(0)H、烷基部分為具有工、 15 2、3或4個碳原子之c(〇)烷基或為c(〇) 芳基； R38為氫、OH、具有1、2、3或4個碳原 子之烷基、具有卜2、3或4個碳原子 之烧氧基或為芳基； 2〇 R39、R40、R42 及 R43 彼此獨立地為氫、具有1 ' 2、3或4個 石反原子之烧基或為芳基； R41為OH、具有i、2、3或4個碳原子之 烷基、具有卜2、3或4個碳原子之烷 -15- 200817311 氧基或為芳基； q及r
Z A 10 攸此獨立地為 為-C(〇>、s(〇)-或-s(0)2-; 為具有3、4、5、6、7或8個碳原子之 子之雜芳基； 土 4具有5或6個原 的環烧基、雜環基、笨基或雜芳基可被縮 有3、4、5、6、7或8個原子之環烧基、具 6個二7或8個原子之雜環基、笨基或具有5或 6個奴原子之雜芳基， 或2 15 20 且其中所述的環絲、雜環基、苯基或雜 ，選擇地縮合的環絲、雜環基、苯基或ς 芳基，為無取代的或經取代i、2、3、4或5 個挑選自包括下述基：F、C1、Br、I、〇H、 CN、N〇2、SF5、具有！、2、3、4、5 或 6 個 碳原子之烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、η、12或13個氫原子可被氣原子 取代、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇 或 u 個氫原子可被氟原子取代、具有4、5、6、7 或8個碳原子之環烷基烷基，其中1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15個氫原子可被氟原子取代、具有1、2、3、 -16- 200817311 10
B 15 20 4、5或6個碳原子之烧氧基，其中1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個氫原 子可被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原 子之環烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10或11個氫原子可被氟原子取代、具 有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15個氫原子可被氟原子取代、 具有1、2、3、4、5或6個碳原子之-S_烷基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 Ι/-Λ. ypVj //J> 4 1 \ ， 係一種包含3、4或5個碳原子之線型連結子(linker)， 其中1或2個碳原子可被取代成包括〇、NR194S(〇)y 之雜原子且此連結子在其碳原子間可含有〇、i或2個 雙鍵或三鍵，條件為，》2個所述雜原子之基應被至 少2個碳原子區隔，含雜原子之基不能相鄰於連結子 内之雙鍵或二鍵或相鄰於非芳族的雙鍵，1 :一部分’雙鍵或三鍵不可被堆疊，且，如果I係經 由A部分之㈣子連接錢結查 子部分應為碳料； tiA之連結 ::連、:子之飽和的碳原子，其為不相鄰於含雜 相鄰於可能為a的部分之-種雜原 別獨立地’經取代下述基：氫、F、〇H、具有Γ、 -17- 200817311 2、3、4、5或6個碳原子之烷基，其中卜2、3、 4、5、6、7、8、9、1〇、U、12 或 13 個氫原子可 被氟原子取代、具有3、4、5或6鱗原子 烧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇 或 11個氯原子可被氟原子取代、具有4、5、6、7或 8個碳原子之環烷基烷基，其中1、2、3、4、5、 10 U、12、13、14或15個氫原子 可被氟原子取代、具有卜2、3、4、5或6個碳 原子之烧氧基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、9、 1〇 ' 11、12或13個氫原子可被氟原子取代；具 有3、4、5或6個碳原子之環烷氧基，1 二 ”“、^、"、…個氯原子中二 =取：或具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷 基烧乳基’其中卜2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、 15 11、12、13、14或15個氳原子可被氟原子取代； 且在連結子之飽和的碳原子，其為相鄰於含雜原 子之基、相鄰於連結子内之雙鍵或三鍵，或其為 相鄰於可能為A的部分之—種雜原子、或為雙鍵 之一部分的碳原子者，彳，彼此獨立地， =氫4、Λ有卜2、3、4、5— 子之絲其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、 11、、12或13個氫原子可被氟原子取代、具有3、4、 5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、3、4、5、 6 7 8 9、1〇或11個氫原子可被氟原子取代或 -18- 20 ί 具有 4、5、6、 其中 13、 6、7或8個㈣子之環烧基烧基 2、3、4、5、6、7、s'9、i〇、u、i2 \a ^7、1U、 汉19 A或15個氫原子可被氟原子取代； 具有^ + ^以個碳原子之烧 u、其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、10、 3、丨2或13個氫原子可被氟原子取代、具有 3、4、5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、 10 袖^、5、6、7、8、9、10或11個氫原子可 既原子取代、具有4、5、6、7或8個碳原 千之環烷基烷基，其中丨、2、3、4、5、6、7、 8、9、1〇、11、12、13、14 或 15 個氫原子可 被氟原子取代、C(0)R44或C(0)NR45R46 ; R44、R45 及 R46 彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4 15 個碳原子之烷基，其中1、2、3、4、 5、6或7個氫原子可被氟原子取代 或為具有3或4個碳原子之環烧基， 其中1、2、3、4、5或6個氫原子可 被氟原子取代； 2〇 y 為 0、1 或 2; R1為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基； 其可為無取代的或經1、2、3、4或5個挑選自包 括 F、α、Br、I、-〇m_(CH2)n-R26 之取代基取代； m 為0或1 ; -19- 5 5 R2 ίο 15 i Br或I之取代基取代； 或、2、3、4、5或6個碳原子之燒基、笨基、 子之==基、具有Μ、5、6,8 為具有 I有5 個石炭原 子之雜 為 0、1、2 或3; R26為氫、笨基、具有5或6個原子之雜芳基、 具有3、4、5或6個碳原子之環烷基或為 具有3、4、5、6、7或8個原子之雜環基， 〃中本基雜芳基、環烧基或雜環基為無 取代的或經1、2或3個挑選自F、ci = 3、4、5、6、7或8個碳原 /、T烷基為無取代的或經j 自包括 F、〇、Br、1、-〇m_(CH2)n-R26 之取代 j 取代； 〜 m 為0或1 ; η 為 0、1、2 或 3 ; R26為氫、笨基、具有5或6個原子之雜芳基、 具有3、4、5或6個碳原子之環垸基或為 具有二、4、5、6、7或8個原子之雜環基， 其中本基、雜芳基、環烧基或雜環基為無 取代的或經1、2或3個_自卜α、 Br或I之取代基取代； 且其中苯基、具有5或6個原子之雜芳基、旦有％ 4、5、6、7或8個喊原子之魏基或具有^4、 - 20- 200817311 5、6、7或8個原子之雜環基為無取代的或經卜 2、3、4或5個挑選自包括下述之取代基取代：F、
Cl、Br、I、OH、CN、N02、SCF3、SF5、具有 1、 2、3、4、5或6個破原子之烧基，其中i、2、3、 4 ' 5 ' 6 ' 7、8、9、1〇、1卜12或13個的氫原子 可被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子之 環烧基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇 或11個的氫原子可被氟原子取代、具有4、5、6、 7或8個碳原子之環烧基烧基，其中ι、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15 個的 氳原子可被氟原子取代、具有1、2、3、4、5或6 個碳原子之烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、1〇、11、或13個的氫原子可被氟原子取 代、具有3、4、5或6個碳原子之環烷氧基，其 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或 11 個的氫 原子可被氟原子取代或為具有4、5、6、7或8個 碳原子之環烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、 7 ' 8、9、10、η、12、13、14 或 15 個的氫原子 可被氟原子取代； 或 ΓΠ 及 R2 一起與其附接的碳原子，形成，一種3-、4·、5-或6-成員的碳環，其中一個碳原子，其為非相鄰於及 R2被附接的碳原子者，可被-〇-、-NR57-或-s(0)w_取 -21 - 200817311 代，且其中形成的環可為飽和的或部分地不飽和的， 且其中形成的環可選擇地被縮合至苯基、具有5或6 個原子之雜芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子 的環烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子之雜環基； 5 其中形成的環及選擇地縮合的苯基、雜芳基、環 烷基或雜環基可為無取代的或經1、2、3、4或5 個才4選自包括 F、Cl、Br、I、CN、N〇2、SCF3、 SF5或具有1、2、3或4個碳原子之烷基取代基取 代； ίο R57為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或 C(0)R58 ； R58 為氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷 基或苯基； w 為0、1或2 ; 15 及/或其一種藥學上可接受的鹽及/或一種前劑。 一具體實施例中，式I化合物之X代表-CR3二CR4-、 -CR5二N-、-N二CR6-、-NR7-或-S-，其中 R3、R4、R5 及 R6， 彼此獨立地為氫、F、Q、Br、I、具有1、2、3或4個碳原 子之烷基或具有1、2、3或4個碳原子之烷氧基，且R7為 2〇 氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基，較佳地為氫。 較佳的化合物為，其中X為-CR3二CR4-、-CR5=N-、 -N=CR6-、-NH-或-S-，其中 R3、R4、R5 及 R6，彼此獨立 地為氫、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4個碳原子之烷 基，較佳地，R3、R4、R5及R6，彼此獨立地為，氫、F、 -22- 200817311
Cl或Br，特別佳地，化合物中之χ、CH,_、 -N=CH、NH或-S-，其中R3代表氫、F、C1或Br ;更佳地， 化合物中之X代表·〇ι3κ:η诚_s_，其中R3為氫、Ρ、C1 或Br 〇 另一具體實施例中，式X化合物中之χ係_CR3 = CR4_ 或-s-·’其中R3及似，彼此獨立地為氫、 具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基，其中i、2、3、 4'5'6'7、8'9' 1G、U、12或13個的氳原子可被氟原 子取代、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11個的氫原子可被氟原子取 代、具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其中i、 3 ' 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15 個的 乳原子可被氟原子取代、具有i、2、3、4、5或6個碳原 子之烷氧基，其中 15 20 U或13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5或6個 石炭原子之環燒氧基’其中卜2、3、4、5、6、7、8、9、1Q 或η個的氫原子可被氟原子取代、具有4、5、6、7或8 個碳原子之環烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 且二〇、11、12、13、14或15個的氫原子可被氟原子取代、 ^有卜2、3、4、5或6個碳原子之_s_烷基，其中J、2、 氣二5 ' 6 ' 7 ' 8 ' 9 ' 1G ' 11、12或13個的氫原子可被 氣原子取代、OH、CN或Ν02。 較佳的化合物為其中R3及R4，彼此獨立地為氮、f、 Br、I、具有卜2、3、4、5或6個碳原子之絲，其 -23- 200817311 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、12或13個的氫 原子可被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子之環烷 基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇或11個的氫原 子可被氟原子取代或為具有工、2、3、4、5戋6個碳原子 之烷氧基，其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9/、l〇、n、l2 或I3個的氫原子可被氟原子取代。 4寸別佳的化合物為其中R3及R4彼此獨立地為氫、F、 Cl、Br、I或具有卜2、3或4個碳原子之烷基；更佳的 化合物為其中R3&R4，彼此獨立地為氫、F、〇或财。 10 15 連結子X係以其左侧接在六成員環的碳原子並以其右 側接在另一碳原子上。 另一具體實施例中，式I化合物中之Y1、Y2、Y3及 Y4，彼此獨立地為，_CR8‘氮，條件為，们、γ2、γ3及 Υ4中至少兩者為_CR8_，其中R8為氫、F、c卜阶、ι或具 有1、2、3或4個碳原子之烷基；較佳地，a、、γ3 及Υ4中至少三者為-CR8，其中R8為氫、F、c卜Br、；[或 具有1、2、3或4滅原子之絲，較佳地為氫或C1，例 如氫；例如’ Υ1、γ2及γ3為CH且Y4為N或γ卜γ2、 Υ3及Υ4為CR8，其中R8為氫、F或α，特別是氮。 另具體貫施例中，式I化合物中之γι、γ2、γ3及 Y4為’彼此獨立地，_CR8_、其中R8為氣、ρ、〇、价小 具有卜2、3、4、5或6個碳原子之烷基，复中卜2、3、 '二广:：+^卜⑽個的氫原子可被氟原 子取代、具有3、4、5或6個碳原子之環貌基，其中卜2、 -24- 20 200817311 3/ 4 ' 5 ' 6 ' 7 ' 8 ' 9、10或11個的氫原子可被氟原子取 代、具有4、5、6、7或8個碳原子之環録烧基，其_ 1、 ^ 3 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15 個的 氯原子y被氟原子取代、具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之烧氧基，其t 卜 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、$或6個 碳原子之環烧氧基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、9、1〇 或11個的氫原子可被氟原子取代、具有4、5、6、？或8 個碳原子之環絲垸氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9 10、11、12、13、14或15個的氫原子可被氟原子取代、 /、有1 2 3、4、5或6個碳原子之烧基，其中j、2、 1、店4、5、6、7、8、9、1〇、1卜12或13個的氫原子可被 氣原子取代、OH、CN或N〇2。 15 20 較佳的化合物為，其中R8為氫、、具有 1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基，其中卜2、3、心、5、 8 9 1G U、12或13個的氫原子可被氟原子取代、 ”有3、4、5或6個碳原子之環烷基，其中i、2、3、4、$、 8、9、1G或11個的氫原子可被I原子取代或為具有 卜2、3、4、5或6個後原子之職基，其中卜2、34、 5取代6 : 7、8、9、1〇、U、12或13個的氫原子可魏原子 特別佳的化合物為其中R8為氫、 1、2、3或4個碳原子之烷基。 汍，、有 更佳的化合物為其中似為，彼此獨立地，氩、？或匸卜 -25- 200817311 特別是氫。 另一具體貫，施例中，式j化合物中之x代表 -CR3=CR4-、-CR5=N-、-N=CR6·、_NR7 或 s，其中们、 R4、R5及R6，彼此獨立地為氫、F、α、价、〗、具有】、 2、3或4健原子之燒基或具有丨、2、3或4㈣原子之 燒氧基，且R7為氫或具有卜2、3或4個碳原子之院基， 較佳地為氫； 以及 10 式I化合物中之Υ1、Υ2、Υ3及γ4，彼此獨立地為{似_ 或氮，條件為，至少兩_ Υ1、γ2、γ3及γ4被定義為 _CR8-，其中R8為氫、F、C1、&、1或具有（、2、$或* 個碳原子之烷基。 15 於一較佳的具體實施例中，式I化合物中之X代表 -CR3=CR4_、_CR5=N_、养CR6…簡或_s_ 1 中们、 似七及狀’彼此獨立地為氫+…玢^或具有卜 2、3或4個碳原子之烷基，較佳诎 干乂 Ί土地，R3、R4、R5 及 R6 彼 此獨立地為氫、F、C1或Br;更伴从 V*、士 尺仏地，X為代表_CR3=CH-、 -CH=N-、-N=CH、NH 或-S_，立 ψ w ^ ^ 丹T R3為氫、F、C1或Br ; 更佳地，X為-CR3=CH-或复φ μ也与^ 01 20 ，、Τ Κ3 為虱、F、C1 哎 Br ; 以及 及Y4,彼此獨立地為_cr8_ 、Y2、Y3及Y4被定義為 ^、1或具有1、2、3或4 或C1，例如氫；例如，γι、 式I化合物中之Υ1、Υ2、Υ3 或氮，條件為，至少三個的Yl -CR8-，其中 R8 為氫、F、Cl、 個碳原子之烷基，較佳地，為氫 -26- 200817311 Y2 及 Y3 為 CH 且 i isj 々 、勹η此Υ4為Ν或Υ卜Υ2、Υ3及Υ4為CR8， 其中R8為氫、ρ或ci，特別是氫。 另一具體實例中，式1化合物中之X為-CR3=CR4·或 各，其巾R3及R4彼此獨立地為氫、F、a、Br、I、具有 卜2、3、4、5或6個碳原子之烷基，其中卜2、3、私、5、 6、7、8、9、1〇、11、12或13個的氫原子可被氟原子取代、 具有3、4、5或6個碳原子之環烧基，其中i、2、3、*、$、 6 7 8 9、1G或11個的氫原子可被氟原子取代、具有4、 5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其中卜2、 片子13、14或15個的氫原子可被氟 ) 育、于取代具有1、2、ΐ、ζΐ、《々/τ/ 其中卜2、3、4、5、6、7、8、，、^碳原子之烧氧基， 氖原子可被氟；f子敌冲 、11、12或13個的 辽原子了心原子取代、具有3、4、 15 =二中二Μ、4、5、6、7、8、9、1。： :=Π:代、具有4、5、6、7或8個碳原子』 12、13、14或15個的氫原子可被氟原子取代、具有卜^ 3、4、5或6個碳原子之_8-垸基，其中卜2、3、4、5 oh'cn^ 且 式I的化合物中之Y1、γ2 -CR8- , J: ψ R8 A ^ p Y3及Y4，彼此獨立地為 CR8其中R8為虱、F、a、Br i、具有 巧 或6個碳原子之烷基，其中卜2、3、4、5、6、//9 5 •27- 20 200817311 11、12或13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、 5或6個碳原子之環烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、或11個的氫原子可被氟原子取代、具有4、5、6、7 或8個碳原子之環烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 5 8、9 ' 11、12、13、14或15個的氫原子可被氟原子取 代、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷氧基，其中j、 2、^、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個的氫原子可 2氟原子取代、具有3、4、5或6個射、子之環烧氧基， 其^ 1、2、1、4、5、6、7、8、9、10或11個的氫原子可 1〇 被氣原子取代、具有4、5、6、7或8個碳原子之環烧基烧 氧基，其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、10、U、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代、具有卜2、3、4、5 或6個碳原子之_s_烧基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、
11 12或13個的氫原子可被氟原子取代、〇u、CN 15 或 N02 ; 於一較佳的具體實施例中 ， … 的化合物中之X為 20 _ R3=CR4^_S-’其中R3及R4彼此獨立地為氫、F、cl Br、I、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之絲，其中卜 -28- 1 Γ 1、2、1、4、5、6、7、8、9、1G或11個的氫原子可被 :原：取代或為具有i、2、3、4、5或6個碳原子之烷氧 土，/、中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、U、12 或 13 個的氯原子可被氟原子取代；較佳地，R3 A R4彼此獨立 2 ^ 4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個的氫原子可 被氣原子取代、具有1、4、5或6個碳原子之環烧基，其 200817311 地為氯、F、Cl、Br、I或為具有卜2、3或4個碳原子之 烷基；更佳地，R3及R4彼此獨立地為氫、F、C1或Br ; 以及 式I的化合物中之Y1、Υ2、¥3及Υ4，彼此獨立地為 -CR8_ ’ 其中 R8 為氫、F、Cl、Br、I、具有卜 2、3、4、5 或6個碳原子之烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 1〇、11、12或13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、 5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、 10 15 9、10或11個的氫原子可被氟原子取代或為具有卜2、3、 4、5或6個碳原子之烷氧基，其中b 2、3、4、5、7、 8 9 10 11、12或13個的氫原子可被氟原子取代，較佳 地，R8為氫、F、α、Br、工或具有卜2、3或4個碳原子 之烧基；、更佳地，R8為氳、，最佳地，為氫。 另:式I的化合物之具體實例中，z為_8(〇)2_或七(〇)_。 -較佳的具體實施例巾，Z^_C(Q)_，此具體實施例中， 其中Z為-邮)·者，式I的化合物具有式1-1。
〇
HO Μ 式I的化合物之另一具體實例中，Λ為具有3、4、5、6、 或8個礙原子之環絲、具有5、6、7或8個原子 基、苯基或具有5或ό個原子之雜芳基； 衣 -29- 20 200817311 其中所述之苯基玎被縮合至一種具有3、4、5、6、7 或8個原子之環烷基、一種具有5、6、7或8個原子 之雜環基、一種苯基或一種具有5或6個原子之雜芳 基；較佳地，所述之苯基為非縮合的或被縮合形成一 種萘基或一種茚滿基，更佳地，所述的苯基為非縮合 的； 且其中所述的環烷基、雜環基、苯基或雜芳基以 及選擇地縮合的環烧基、雜環基、苯基或雜芳基， 為無取代的或經1、2、3、4或5個挑選自包括下 述之取代基取代：F、α、Βι·、I、OH、CN、N02、 SFs、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、12 或13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5 或6個碳原子之環烷基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10或11個的氳原子可被氟原子取代、 具有4、5、6、7或δ個碳原子之環烷基烷基，其 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 Η或15個的氫原子可被氟原子取代、具有卜2、 3、4、5或6個碳原子之烷氧基，其中丨、2、3、 4 5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個的氫原子 I被氣原子取代、具有3、4、5或6個碳原子之 %烧氧基，其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、10 或11個的氫原子可被氟原子取代、具有4、5、6、 7或8個碳原子之環烷基烷氧基，其中丨、2、3、 -30- 200817311 4、5、6,7、8、9、10、η、12 的氫原子可被氟原子取代、具有丨、14或15個 或6個石炭原子之烧基，其中1 45 於 2代'“"、…個的氫二::二 二為 η:':5、6、7 或8 本基或具有5或6個原子之雜芳基；個原子之雜環基、 其中所述的苯基可被縮合至形成— 基’更佳地，所述之笨基為不縮合的；ή或—種茚滿 其中所述的環燒基、雜環基、笨基 擇地形成之萘基或茚滿基，為無取代的或經12= 3、4或5個挑選自下述之取代基取代吓、〇、 15 5或6個碳原子之烷基，其中卜2、3、4、5、6 mH)、u、12^3個的氫原子可被氣原 子取代或具有卜2、3、4、5或6個碳原子之燒 氧基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13個的氫原子可被氟原子取代。 一更佳的具體實施例中， A為環己基、六氳吡啶基、苯基、萘基、茚滿基、 噻吩基、吡啶基或咪唑基； 其中本基為然取代的或經1、2或3個挑選自 包括下述之取代基取代：F、C卜Br、甲氧基、 20 200817311 f有1、2或3個碳原子之烧基，其中1、2、 复:、5、6或7個的氫原子可被氣原子取代: -最佳的具體〜对基為無取代的或經C1取代。 心^施例中， A 為環？ | 暴、苯基、萘基、茚滿基或噻吩基； =中苯基為無取代的或經卜2或3個挑 ^括F、a、Br、曱氧基、甲基、乙基、丙基、 A的一^:基或三氟甲基之取代基取代。 10 7或8個唉原子、^施例中，A有可能為具有3、4、5、6、 基、苯基或為具有^烧基具有5、6、7或8個原子之雜環 烧基、雜環基H或6個原子之雜芳基，其巾所述之環 6、7或8個原子基可被縮合至一種具有3、4、5、 15 雜環基、-C、一種具有5、6、7或8原子之 . 土或一種具有5或0個原子之雜芳基； 且' 生之縮合的基之代表性實例，被列於下面，者 =固不同的基被縮合時，此實例適用於兩種狀態，其: 在細合的基中之_或另—環被附接於β，例如，如果^产 烧基被附接至Β且被與—_環基縮合，相同實例也適^ 於其中雜環基被附接至^且被與-種環烧基縮合之情況； 環炫基-環烧基： ’ 八氫_並環戊二烯(pentalene)、雙環[41 〇]庚烷、八气_ 茚、十氫-萘、十氫-甘菊藍； 環烧基-雜環基·· 六氫-環戊烷[b]呋喃、7-氧雜-雙環[4·1·0]庚烷、八氕· 20 200817311 環戊烷[1，4]噁畊、八氫-苯并[1，4]二噁畊、八氫-環庚烷 [b]嗟吩； 壞烧基-苯基· 雙環[4·2·0]辛-1，3,5-三烯、茚、1，2,3,4-四氫萘、6,7,8,9-5 四氫-5H-苯并環庚烯、5,6,7,8,9，10-六氫-苯并環辛烯； 環烷基-雜芳基： 6,7-二鼠-5Η-[1]ϋ比咬、5,6,7,8-四鼠-異口查口林、6,7,8,9-四 氫-5Η_環庚烷[b]吡啶、4,5,6,7-四氫-苯并噁唑、4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩； ίο 雜環基-雜環基： 六氫-吡咯畊、3,7-二氧雜-雙環[4丄0]庚烷、八氳-吡喃 并[3,2-b]吼啶、六氫-呋喃并[3,2-b]吼喃、六氫-1,4-二氧 雜-6-嗟-萘； 雜壞基_苯基· is 2,3-二氫-苯并呋喃、苯并[1,3]二噁茂、1,2,3,4-四氫-異 喹啉、2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮呼、2,3-二氫-苯并[d] 異σ惡嗤； 雜環基-雜芳基： 5,6,7,8-四氫-4Η-噻吩并[3,2-c]氮呼、5,8-二氫-6Η-吼喃 2〇 并[3,4-13]。比咬、5,6-二氫-[1，4]二嚼口井并[2,3-(1]嘆唾、6,7- 二氫-5H-吡咯并[l，2-c]咪唑； 苯基-苯基： 萘基； 苯基-雜芳基： -33- 200817311 苯并呋喃、異喹啉、苯并[d]異噁唑、1H-苯并三唑、苯 并嗔唾； 雜芳基-雜芳基： 噻唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-d]異噁唑、[ι，6]萘啶、 5 味吐并[1，24]0比咬、咬喃并[2,3-b]°比咬。 縮合的基之較佳的實例為萘基或茚滿基，所有這些實例 可如上述般的經取代基取代。 被使用於此之環烷基、雜環基、苯基或雜芳基之術語， 可交互被使用於直接地附接的取代基或在縮合的基上者。 10 式I的化合物之另外的具體實施例中，B為 -C(RllR12)-C(R13R14)-0-、-C(R11R12) -C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)_C^C_、_C(R13R14)-C(R17)=C(R18)_、 -C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-、-C(R11R12) i5 -C(R13R14)-S(0)y_、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)、-CeC-C(R13R14)-、 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14>0-、 2〇 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、-0-C(R13R14) -C(R13R14)-NR19-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -34- 200817311 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0_、 -CeC-C(R13R14)-0-、C(R11R12)-C(R13R14) -C(R17)=C(R18)-、 -C(R11R12)_C(R13R14)-CeC-、-0-C(R13R14)-C三C_、 5 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)_0-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(0)y-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-S(0)y-、 -0-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-、 10 -CeC-C(R13R14)_C(R15R16)-、 -C(R17)二C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)-CeC-C(R13R14)-、 -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 is -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0- > -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C=C- > -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 2〇 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-、 -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)_C(R13R14)_0-、 -C(R13R14)-OC-C(R13R14)-0-、 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -C三C_C(R13R14)-C(R13R14)_0_、 -35- 200817311 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-、 -C(RllR12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)·、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-或 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-; 條件為，如果A係經由A部分之氮原子被連接至連結子B 時，連接至A之連結子的原子係一種碳原子； R11 及 R12 彼此獨立地為氳、F、OH、具有1、2、3、4、5或 6個碳原子之烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12或13個的氫原子可被氟原子取代、 具有3、4、5或6個碳原子之環烷基，其中丨、2、 3、4、5、6、7 ' 8、9、10或11個的氫原子可被 氟原子取代、具有4、5、0、7或8個碳原子之環 烧基烧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14或15個的氫原子可被氟原子取代、 具有卜2、3、4、5或6個碳原子之烷氧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、12 或 13 個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、 個碳原子之繼基，其中丨、2有3、4、5、5二6 8、9、1〇或11個的氫原子可被氟原子取代或為具 有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷氧基，其 中 1'2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代；條件為， 如果B係附接在為A之一部分的氮原子時，仙 -36 - 200817311 或R12彼此獨立地為氫、f、具有1、2、3、4、5 或6個碳原子之烷基，其中卜2、3、4、5、6、7、 8 ' 9、10、11、12或13個的氫原子可被氟原子取 代、具有3、4、5或ό個碳原子之環烷基，其中卜 5 2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個的氫原子可 被氟原子取代或具有4、5、6、7或8個碳 環烧基烧基，其中 10、η、12、13、14或15個的氫原子可被氟原子 取代； ίο R13、R14、R17 及 R18 彼此獨立地為氫、F、具有！、2、3、4、5或6個 碳原子之烧基，其中+ + 11 12或13個的氫原子可被氟原子取代、具 有3、4、5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、3、 is 4 5'6'7'8、9' 1G或11個的氫原子可被氟原 子取代或為具有4、5、6、7或8個碳原子之環烧 基烧基，其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、1()、 η、12、13、14或15個的氫原子可被氟原子取代； R15 及 R16 20 彼此獨立地為氫、F、〇H、具有^^^^或 6個碳原子之烧基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、 9' 10、11 ' 12或13個的氫原子可被氟原子取代、 具有3、4、5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、 ’ 8、9、1 〇或11個的氫原子可被 -37- a原子取代、具有4、$ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 5、6、7或8個碳原子之環 6、7、8、9、10、 烷基烷基，其中1、2、3、4、< 11、12、13、14 或 A 15個的虱原子可被氟原子取代、 具1、2、3、4、5或6個碳原子之烧氧基，其中 1 \3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、12 或 13 们的氫原子可被I原子取代或為具有3、4、5或6 個碳原子之環烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8 9、1〇或η個的氫原子可被氟原子取代、具有 4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷氧基，其中i、
10、11、12、13、14 或15個的氫原子可被氟原子取代； R19 係氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基， 15 其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5或6 個碳原子之環烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8 ' 9、10或11個的氫原子可被氟原子取代、.具有 4 ' 5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其中i、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 2〇 或15個的氫原子可被氟原子取代、C(0)R44或 C(0)NR45R46 ； R44、R45 及 R46 彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4個碳 原子之烷基，其中1、2、3、4、5、6或 -38- 200817311 7個的氫原子可被氟原子取代或為具有3 或4個碳原子之環烷基，其中！、2、3、 4、5或6個的氫原子可被氟原子取代； • y 為 0、1 或 2。 5 式I化合物之一較佳的具體實施例中，B係 -C(R11R12)-C(R13R14>0-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-〇-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)_NR19-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 ίο -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R17)=C(R18)_C(R13R14)_0_、-C三C-C(R13R14)-0_、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-、 is -C(R11R12)-C(R13R14)-CeC-、-0-C(R13R14)_CeC-、 - C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)· 、-C(RllR12)_C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)，OC_4 2〇 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-， 條件為，如果A係經由為A之一部分的氮原子被連至連結 子時，連結至A的連結子中之原子為碳原子； R11 及 R12 彼此獨立地為氫、F、OH、具有1、2、3、4、5 -39- 200817311 或6個碳原子之烷基，其中卜2、3、4、5、6 8、9、10、1卜12或13個的氫原子可被氟原子取 代、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基，其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個的氫原子可 被氟原子取代、具有4、5、6、7或8個碟原子之 環烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、1卜12、13、14或15個的氫原子可被氟 取代、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷5 基，其中 10 w…不丁」溉鼠原千取代、具有3、4、 5或6個碳原子之環烷氧基，其中卜2、3、4、5、 6 7 8、9、1G或11個的氫原子可被氟原子取代 或為具有4、5、6、7或8個碳原子之環炫基 基，其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、u、 12、13、14或15個的氫原子可被氟原子取代； ，件為’如果B係附接在為a之—部分的氮原子 時，R11或R12彼此獨立地為氫、F、具有丨、2、 3、4、5或6個碳原子之烷基，其中丨、2、3、4、 20 5 6、7、8、9、10、U、12或U個的氫原子可 被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子 烧基’其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、1〇或 11個的氫原子可被氟原子取代或具有4、5、6、7 或8個碳原子之環烷基烷基，其中卜2、3、心5、 9、1〇 6 7' a 一 U、12、13、14 或 15 個的氫原 -40- 200817311 子可被氟原子取代； R13、R14、R17 及 R18 彼此獨立地為氳、F、具有卜2、3、4、5或6個 碳原子之烧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10 11、12或13個的氫原子可被氟原子取代、具 有3、4、5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、3、 4、5、6、7、8、9、ΐη~ν、η 或11個的氫原子可被氟原 子取代或具有4、5、6、7或8個碳原子之環燒基 ^ 基’其"、2、3、4、5、6、7、8、9i〇ii、 ^Γ:63、Μ或15個的氫原子可被氟原子取代； 彼此獨立地為氫、F、〇H、具有卜2、3、4、5 或6個碳原子之燒基，其、2、3、4、5、6、7、 15 20 抑、9 1G' 11 ' 12或13個的氫原子可被氟原子取 '、有3、4、5或6個碳原子之環烷基，其中卜 2、3、4、5、6、7、s η 念 、9、10或11個的氫原子可 子取代、具有4、5、6 其中 m4、5、6、7、8、9 ^ κ 13 Μ或15個的氫原子可被氟原子 ^ f有丨、2、3、4、5或6個碳原子之燒氧 f/AV、2:3、4、5、6、7、8、9、1。、”、 4、L目的虱原子可被氣原子取代或為具有3、 $ / 6個碳原子之環烧氧基，其中卜2、3、4、 、、10或11個的氫原子可被氟原子 -41 - 200817311 取代、具有4、5、6、7或8個碳原子之環烧基烧 氧基，其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、 12、13、14或15個的氫原子可被氟原子取代； f R19係Η或為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧 5 基。 式I化合物之一更佳的具體實施例中 Β 係-C(RllR12)-C(R13R14)-0-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 ίο -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-、 -C三C-C(R13R14)-0-、-C(R11R12)-C(R13R14)-CeC-、 -0-C(R13R14)-CeC-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 i5 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C 三 C-或 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-， 條件為，如果A係經由A的部分之氮原子被連接 至連結子B時，連接至A之連結子的原子係碳原 子； 2〇 R11 及 R12 彼此獨立地為氫、F、OH、具有1、2、3、4、 5或6個碳原子之烧基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12或13個的氫原子可 被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子之 -42- 200817311 環烧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11個的氫原子可被氟原子取代、具有4、 5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 Η或15個的氫原子可被氟原子取代、具有j、 2、3、4、5或6個碳原子之烷氧基，其中j、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5或 6個石反原子之環烧氧基，其中1、2、3、4、5、 6'7、8、9、10或11個的氫原子可被氟原子 取代或具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷 基统氧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10 ' 11、12、13、14或15個的氫原子可被氟 原子取代； 條件為，如果Β係附接在為Α之一部分的氮 原子時，R11或R12彼此獨立地為氫、F、具 有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、12 或 13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5 或6個碳原子之環烷基，其中ι、2、3、4、5、 6、7、8、9、10或11個的氫原子可被氟原子 取代或為具有4、5、6、7或8個碳原子之環 烧基燒基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14或15個的氫原子可被氟 -43- 200817311 原子取代； R13、R14、R17 及 R18 5 彼此獨立地為氳、F、具有1、2、3、4、5或6 個碳原子之烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12或13個的氫原子可被氟原 子取代、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基，
其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 U 個的氫原子可被氟原子取代或具有4、5、6、7 或8個碳原子之環烷基烷基，其中丨、2、3、4、 10 ^6、7、8、9、10、11、^^^ 或 15 個的氫原子可被氟原子取代； R15 及 R16 彼此獨立地為氫、F、〇H、具有工、23、4、 5或6個碳原子之烷基，其中 15 :?广9、1〇、11、12或U個的氫原子可 被氣原子取代、具有3、 環烧基，其中1、2、3、4、5 6個7,子之 的氯原子爾原子取代、、具有V、 ;二或8個碳原子之環垸基燒基’其中卜 、5、6、7、8、9、1〇、U、12 個的氫原子可被氟原8子取9代 200817311 6個碳原子之環烷氧基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10或11個的氫原子可被氟原子 ‘ 取代、具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷 ， 基烷氧基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、9、 5 10、11、12、13、14或15個的氫原子可被氟 原子取代； 就B的具體實施例中，較佳者為，其中R11-R18，彼 此獨立地為氫、F或為具有1、2、3、4個碳原子之烷基， 較佳地烷基為甲基，更佳的R11-R18為氫或曱基，以氫為 10 較佳。 此外，B的具體實施例中，較佳者為其中R19為氫或 曱基者，以氫為較佳。 此外，B的具體實施例中，較佳者也為其中y為0者。 B的更佳的具體實施例中，R11-R19彼此獨立地為氫或 15 曱基，以氫為佳。 連結子B係以其左手邊附接至殘基A並以其右手邊附 接至環系。 式I的化合物之另一具體實施例中 R1係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基； 2〇 其可為無取代的或經1、2、3、4或5個挑選自包 括F、C卜Br、I、-Om-(CH2)n-R26之取代基取代； m 為0或1 ; η 為 0、1、2 或 3 ; R26係氫或苯基、具有5或6個原子之雜芳 -45- 200817311 基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷 基或為具有3、4、5、6、7或8個原子 之雜環基； R2係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基； 其中烧基係無取代的或經1、2、3、4或 5個挑選 自包括 F、Cl、Br、！、_〇m_(CH2)n_R26 之取代基 取代； n 係 0、1、2 或 3 ;
U或13個的氫原子可被氟原子取代， R26係氫、苯基、具有5或6個原子之雜芳 基、具有3、4、5或6個碳原子之環烧 基或為具有3、4、5、6、7或8個原子 之雒環基，其中苯基、雜芳基、環烧基 或雜環基為無取代的或經1、2或3個挑 選自包括F、a、Br或I之取代基取代； 且其中苯基係絲代的或經卜2、3、4或5魅 或 及 R2 、4、5-或6_成員的 起與其附接的碳原子形成一種3_ -46- 飽和的或部分地飽和的碳環，其可被縮合至苯基； 其中縮合的環及選擇地縮合的苯基可為無取代的 或經1、2、3、4或5個挑選自包括下述之基取代： F、Cl、、ί、CN、N02、SCF3、SF5 或具有卜 2、 3或4個碳原子之烷基； 較佳地，形成的環不縮合至苯基上； 或 R1 及 R2 一起與其附接的破原子形成一種4-、5-或6-成員的飽 和的或部分地飽和的碳環，其中非鄰接在R1及R2被 附接的碳原子之一個碳原子，可被取代成-Ο-、-NR57-或^(0)〜一且其中形成的環可選擇地被縮合至苯基上， 其中形成的環及選擇地縮合的苯基可為無取代的 或經1、2、3、4或5個挑選自包括下述的取代基 取代：F、a、Br、I、CN、N02、SCF3、SF5 或 具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R57係氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷 基或 C(0)R58 ; R58係氫、具有1、2、3或4個碳原子 之烷基或苯基； 較佳地，R57係氫或具有1、2、3或4個碳原 子之烷基； w 係0、1或2 ; 車交佳地’ w係0 ’且較佳地，形成的壞非縮合至苯 -47- 200817311 基。 式I的化合物之一較佳的具體實施例中 R1係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基； 且 R2 係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基； 其中烧基係無取代的或、纟至1、2、3、4或5個挑選 自包括 F、Cl、Br、I、_〇m-(CH2)n_R26 之取代基 取代； m 係0或1 ; η 係 0、1、2 或 3 ; R26係氫、苯基、具有5或6個原子之雜芳 基、具有3、4、5或6個碳原子之環燒 基或為具有3、4、5、6、7或8個原子 之雜環基，其中笨基、雜芳基、環烷基 或雜壞基為然取代的或經1、2或3個挑 選自F、Cn、或I之取代基取代； 較佳地，R26係氫或苯基； 或 及 R2 一起與其附接的碳原子形成-種3-、4-、5-或6_成員 的飽和的或部分地飽和的石炭環，其可被縮合至笨基； 較佳地，形成的環未縮合至笨基； ，
或 I R1 及 R2 -48- 200817311 一起與其附接的碳原子形成一種4-、5-或6-成貝的飽 和的或部分地飽和的碳環，其中非鄰接在R1及R2被 附接的碳原子之一個碳原子，可被取代成-〇-、-NH-- 或-S_ 〇 5 在一更佳的具體實施例中 R1 係具有1、2、3或4個碳原子之烷基； 且 R2 係具有卜2、3或4個碳原子之烷基、苯基或苯甲基；. 或 ίο R1 及 R2 一起與其附接的碳原子形成一種環丙烷、環丁烷、環 戊烷、環己烷、環戊烯環或茚；較佳地，R1及R2形 成一種環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷或環戊-3-烯 環； 15 或 R1 及 R2 一起與其附接的碳原子形成一種四氮-ϋ塞吩、四氮-硫 口比喃或四氫-吱喃環；較佳地，為一種四氫_ϋ塞吩或四 氫-硫吼喃環，更佳地，為一種3-四氫-嗟吩或4-四氳-20 硫11比喃環。 於一最佳的具體實施例中， R1 係曱基或乙基； 且 R2係曱基或乙基；較佳地為曱基； -49- 200817311 或 R1 及 R2 * 一起與其附接的碳原子形成一種環丁烷或環戊烷環。 在所給之本發明之具體實例中，含在式I化合物中之一 5 個或多個或全部的基，可彼此獨立地具有較佳的、更佳的 或最佳之定義，一如已明確被定義之上述各基或包含於這 些基之定義中之任一個或一些明確被定義之基、所有較佳 的、更佳的或最佳的組合物及/或特別明示為本發明的一種 目標者。 ίο 較佳的式I化合物為，其中 X 係-CR3=CR4-、-CR5二N-、-N=CR6-、-NR7-或-S-，其中 R3、R4、R5 及 R6， 彼此獨立地為氫、F、C卜Br、I、具有1、2、 3或4個碳原子之烷基或具有1、2、3或4個 15 碳原子之烷氧基；且 R7係氫或具有1、2、3或4個碳原子之烷基； Yl、Y2、Y3 及 Y4 彼此獨立地為-CR8-或氮，條件為，至少2個的Y1、Y2、 Υ3及Υ4係被守義為-CR8-，其中 2〇 R8 係氫、F、CH、Br、I或為具有1、2、3或4 個石炭原子之烧基； Z 係-s(0)2-或-c(o)-; A 係具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、具有5、 6、7或8個原子之雜環基、苯基或具有5或6原子之 -50- 200817311 雜芳基； 其中所述的苯基可被縮合至一種具有3、4、5、6 7或8原子之環烧基、具有5、6、7或8個原子之 雜環基、苯基或具有5或6個原子之雜芳美上， 且其中所述之環烧基、雜環基、苯基或雜芳基 及選擇地被縮合的環烷基、雜環基、苯基或ς 芳基，為無取代的或經卜2、3、4或5個^ 選自包括下述的取代基取代：F、C1、j、 OH、CN、N02、SF5、具有卜 2、3、4、5 或 6個碳原子之烷基，其中1、2、3、$、5、/、 7/ 8、9、10、11、12或13個的氫原子可被 氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子之環 烧基，其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、1〇 或11個的氫原子可被氟原子取代、具有4、5、 6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其中卜2、 -51 - 200817311 10、11、12、13、14或15個的氳原子可被氟 原子取代、具有1、2、3、4、5或6個碳原子 之-S-烧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、Η、12或13個的氫原子可被氟原子取代； 5 Β 係-C(RllR12)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)_C^C-、_C(R13R14)-C(R17)=C(R18)_、 -C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-S(0)y-、 i〇 -0-C(R13R14)-C(R15R16)、-CeC-C(R13R14)-、 -C(R17)二 C(R18)-C(R13R14)-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 is -C(R11R12)-C(R15R16)_C(R15R16)-C(R15R16)·、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)_NR19-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-、 2〇 -OC_C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)_CeC-、_0-C(R13R14)_C=C-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(RllR12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-、 -52- 200817311 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(0)y_、 •0-C(R13R14)-C(R13R14)-S(0)y-、 -0-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-、 -C三C-C(R13R14)-C(R15R16)-、 5 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)-CeC-C(R13R14)-、 -C(R13R14)-C(R17)二C(R18)-C(R13R14)·、 -C(R11R12>C(R15R16>C(R15R16>C(R15R16)-C(Rl 5R16)-、-C(RllR12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 ίο -O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-CeC-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-、 is -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-、 -C(R13R14)_C^C-C(R13R14)-0_、 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -CeC-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-〇C(R13R14)-、 2〇 -C(RllR12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-或 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-， 條件為，如果A係經由A部分之氮原子被連接至連結 子B，則連接至A之連結子的原子係一種碳原子， -53- 200817311 R11 及 R12 彼此獨立地為氫、F、〇H、具有i、2、3、4、 5或6個碳原子之烷基，其中卜2、3、4、$、 6 7 8 9 1〇、ιι、ΐ2或13個的氫原子可 被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子 之環烧基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11個的氫原子可被氟原子取代、具有 4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1卜12、 13、14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有卜2、3、4、5或6個碳原子之烷氧基， 其中卜2、3'4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13個的氫原子可被氟原子取代、具有 3、4、5或6個碳原子之環烧氧基，其中工、 2、3、^、5、6、7、8、9、1〇 或 11 個的氫原 子可被氟原子取代或具有4、5、6、7或8個 碳原子之環烷基烷氧基，其中卜2、3、4、5、 7 ' 8、9、10、11、12、13、14 或 15 個的 氫原子可被氟原子取代； 條件為，如果B係附接在A部分之氮原子時， R11或R12彼此獨立地為氫、F、具有卜2 ' 3、4、5或6個碳原子之烷基，其中j，2，3， 4,5,6,7,8,9、1〇、1卜12或13個的氫 原子可被氟原子取代、具有3、4、5或6個 -54 - 200817311 碳原子之環烧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10或11個的氫原子可被氟原子取代或 具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、 13、14或15個的氳原子可被氟原子取代； R13、R14、R17 及 R18 彼此獨立地為氫、F、具有}、2、3、4、5或 6個碳原子之烷基，其中^2,3,4,5,6, 7 ’ 8 ’ 9 ’ 10、11、12或13個的氫原子可被 氟原子取代、具有3、4、5或ό個碳原子之 環烷基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11個的氫原子可被氟原子取代或具有 4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其 中 1，2,3,4、5，6,7，8,9、1〇、11、12、 13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代； R15 及 R16 彼此獨立地為氫、F、〇H、具有1、2、3、4、 5或6個碳原子之烧基，其中ι、2、3、4、5、 6、7、8、9、1〇、u、12或13個的氫原子可 被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子 之環烷基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 或11個的氫原子可被氟原子取代、具有 4、5、ό、7或8個碳原子之環烷基烷基，其 t 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 -55- 200817311 13、14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有1、2、3、4、5或ό個碳原子之烷氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7'8、9、10、11、 U或13個的氫原子可被氟原子取代或具有 3 ' 4、5或6個碳原子之環烷氧基，其中i、 2 ' 3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 個的氫原 子可被氟原子取代、具有4、5、6、7或8個 石厌原子之環燒基烧氧基，其中1，2、3,4、5, 6，7，8，9、1〇、u、12、13、14 或 15 個的 氫原子可被氟原子取代； R19係氫、具有丨、]、）、々」或6個破原子之 烷基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 U、12或13個的氫原子可被氟原子取代、異 有3、4、5或6個碳原子之環烷基，其中1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 個的氫原 子可被氟原子取代、具有4、5、6、7或8個 碳原子之環烷基烷基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8 ' 9、10、Η、12、13、14 或 I5 個的 氫原子可被氟原子取代、C(〇)R44或 C(0)NR45R46 ； R44、R45 及 R46 彼此獨立地為氫、具有i、2、3或4個 碳原子之烷基，其中1、2、3、4、5、6 或7個的氫原子可被氟原子取代成為具 -56- 200817311 有3或4個碳原子之環烷基，其中1、2、 3、4、5或6個的氫原子可被氟原子取代； y 為0、1或2 ; ， R1係具有1、2、3、4,5或6個碳原子之烷基； 5 且 R2係具有1、2、3、4,5或6個碳原子之烷基或為苯基； 其中烷基為無取代的或經1、2、3、4或5個挑選 自包括 F、Π、Br、I、-Om_(CH2)n-R26 之取代基 取代； ίο m 為0或1 ; η 為 0、1、2 或 3 ; R26係氫、苯基、具有5或6個原子之 雜芳基、具有3、4、5或6個碳原 子之環烷基或具有3、4、5、6、7 15 或8個原子之雜環基，其中苯基、 雜芳基、環烧基或雜環基，為無取 代的或經1、2或3個挑選自F、C卜 Br或I之取代基取代： 或 2〇 R1 及 R2 一起與其附接的碳原子形成一種3-、4、5-或6-成員的 飽和的或部分地飽和的碳環，其可被縮合至苯基； 或 R1 及 R2 -57- 200817311 起與其附接的碳原子形成一種4-、5-或6_成員的飽 和的或部分地飽和的碳環，其中一個不相鄰於被R1及 R2附接的碳原子之碳原子，可被取代成…_丽_或 -S-; 5 及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑。 此外，較佳的式I的化合物也為，其中 X 係-CR3=CR4-或-S-，其中 R3 及 R4 彼此獨立地為氫、F、ci、Br、I、具有1、2、 10 3、4、5或6個石炭原子之烧基，其中工、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、1卜 12 或 13 個 的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5或 6個碳原子之環院基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10或U個的氫原子可被氟原 15 子取代、具有4、5、6、7或8個碳原子之 環烧基烧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15個的氫原子可 被氟原子取代、具有1、2、3、4、5或6個 碳原子之烷氧基，其中1、2、3 ，4、5、6、 20 7/ 8、9、10、U、12或13個的氫原子可被 3 ' 4 ' 5或6個碳原子之 環烷氧基，其中1、2、3、4、5m、 9、10或11個的氫原子可被氟原子取代、具 有4、5、6、7或8個料子之環烧基烧氧 -58- 200817311 基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11 12 13 14或15個的氫原子可被氟原 子取代、具有1、2、3、4、5或ό個碳原子 之-S-烷基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12或π個的氫原子可被氟原子 取代、OH、CN 或1^02;
Yl、Υ2、Υ3 及 Υ4 彼此獨立地為-CR8-，其中 R8 係氫、F、Q、Br、i、具有 1、2、3、4、5 或6個碳原子之烧基，其中1、2、3、4、5、 6 ' 7 ' 8 ' 9、1〇、u、12或13個的氫原子 可被氟原子取代、具有3、4、5或ό個碳原 子之環垸基，其令1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10或11個的氫原子可被氟原子取代、具 有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、 12、U、14或15個的氫原子可被氟原子取 代、具有卜2、3、4、5或6個碳原子之烷 乳基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、9、 11 12或13個的氫原子可被氟原子取 甘有3、4、5或6個碳原子之環烧氧基， 二 ^、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇或11 '的風原子可被氟原子取代、具有4、5、6、 7或8個碳原子之環烷基烷氧基，其中1、〕、 -59- 200817311 、5、6、7、8、9、10、li、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代、具有 1 λ 2 ^ 4、5或6個碳原子之_§_烧基，其 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13個的氫原子可被氟原子取代、〇η、 CN 或 ν〇2 ; Ζ 係-S(0)2_或-C(〇)-。 A係/、有3 4 5、6、7或8個碳原子之環院基、具有5、 10 15 6、7或8個原子之雜環基、苯基或具有5或6原子之 雜芳基； 其中所述的苯基可被縮合至_種具有3、4、5、6、 7或8個原子之環絲、具有5、6、7或8個原子 之基、苯基或具有5或6原子之雜芳基， 且其抑斤述的環烧基、雜環基、苯基或雜芳 基及選擇地被縮合的環烷基、雜環基、苯基 或雜芳基，為無取代的或經i、2、3、4或5 個挑選自包括下述基取代：F、c卜Br、\、 OH、CN、N02、Sf5、具有卜 2、3、4、 或6個石反原子之烧基，其中1、2、3、4、5 6、7、8、9、1〇、1卜12或13個的氫原子可 被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子 之環燒基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11個的氫原子可被氟原子取代、具有 4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其 -60- 20 200817311 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 •有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 5 12或13個的氫原子可被氟原子取代、具有 3、4、5或6個碳原子之環烷氧基，其中J、 2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 個的氫原 子可被氟原子取代、具有4、5、6、7或8個 石炭原子之環烧基烧氧基，其中1、2、3、4、5、 10 6、7、8、9、10、1卜 12、13、14 或 15 個的 氫原子可被氟原子取代、具有1、2、3、4、5 或6個石炭原子之_s_烷基，其中1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個的氫原 子可被氣原子取代； 15 B 係-C(RllR12)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)-C^C_、-C(R13R14)-C(R17)二C(R18)_、 -C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-S(0)y-、 2〇 -0-C(R13R14)_C(R15R16)、-C=C-C(R13R14)-、 -C(R17)二C(R18)-C(R13R14)-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 -61 - 200817311 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 5 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-、 -C三C-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C三C·、-0-C(R13R14)_OC-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-、 10 -C(RllR12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(0)y·、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-S(0)y-、 -0-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-、 -CeC-C(R13R14)-C(R15R16)_、 is -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -C(R13R14)-OC_C(R13R14)_、 -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15 R16)·、 2〇 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0·、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-CeC-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -62- 200817311 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)二C(R18)-、 -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-、 -C(R13R14)-CeC-C(R13R14)-0-、 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 5 _C三C-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-C(R13R14)- > -C(RllR12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)·或 -0-C(R13R14)-C(R13R14>0-C(R13R14)- ^ 10 條件為，如果A係經由A部分之氮原子被連接至連結 子B，則連接至A之連結子的原子係一種碳原子， R11 及 R12 彼此獨立地為氫、F、〇H、具有1、2、3、4、 5或6個碳原子之烧基，其中1、2、3、4、5、 15 、、8、9、1〇、11、12或13個的氫原子可 被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子 之環燒基，其中卜2、3、4、.5、6、7、8、9、 10或11個的氫原子可被氟原子取代、具有 4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、1卜 12、 13、14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有卜2」、^ 5或6個碳原子之烧氧基， '、中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 或13個的氫原子可被氣原子取代、具有 -63 - 20 200817311 3、4、5或6個碳原子之環烷氧基，其中i、 2'3、4、5、6、7、8、9、1〇 或 11 個的氳原 •子可被氟原子取代或具有4、5、6、7或8個 石反原子之環烧基烧氧基，其中1、2、3、4、5、 5 個的 氳原子可被氟原子取代； 條件為，如果B係經由A部分之氮原子被連 接，Rl 1或R12彼此獨立地為氫、f、具有1、 2、3、4、5或6個碳原子之烷基，其中卜2、 1〇 3、4、5、6、7、8、9、w、11、12 或 13 個 的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5或6 個碳原子之環烧基，其中1、2、3、4、5、0、 7、8、9、10或11個的氫原子可被氟原子取 代或具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基 15 烧基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 1卜12、13、14或15個的氳原子可被氟原子 取代； R13、R14、R17 及 R18 彼此獨立地為氫、F、具有1、2、3、4、5戍 6個碳原子之烷基，其中卜2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12或13個的氫原子可被 氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子之 環烷基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11個的氫原子可被氟原子取代或具有 -64- 200817311 4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1卜 12、 13、14或15個的氫原子可被氟原子取代； R15 及 R16 彼此獨立地為氫、；p、QH、具有1、2、3、4、 5或6個碳原子之烷基，其中卜2、3、4、卜 6 7 8 9 lO'ii'u或13個的氫原子可 被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子 之環烧基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11個的氫原子可被氟原子取代、具有 4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，1 中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、10、u、u'、 15 13、14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有1 2 3、4、5或6個碳原子之烧氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、U、 12或13 j固的氫原子可被氟原子取代或具有 3、4、5或6個碳原子之環烷氧基，其中工、 20 2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個的氫原 子可被氣原子取代，具有4、5、6、7或8個 碳原子之環烷基烷氧基，其中卜2、3、心5、 ^ 7 8 9 '1〇、1卜12、13、14或15個的 氫原子可被氟原子取代； ⑽係氫、具有卜2、3、4、5或6個碳原子之 烧基，其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、 -65- 200817311 10、11、12或13個的氫原子可被氟原子取 代、具有3、4、5或6個碳原子之環烷基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 個的氫原子可被氟原子取代、具有4、5、6、 7或8個碳原子之環烷基烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代、 C(0)R44 或 C(0)NR45R46 ; R44、R45 及 R46 10 15 彼此獨立地為氫、具有1、2、3或 4個碳原子之烷基，其中1、2、3、 4、5、6或7個的氫原子可被氟原 子取代或具有3或4個破原子之環 烷基，其中1、2、3、4、5或6個 的氫原子可被氟原子取代； y 係0、1或2 ; R1 係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基； 且 R2 係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基； 其中烷基為無取代的或經1、2、3、4或5個挑選 自包括 F、a、Br、I、-Om-(CH2)n-R26 之取代基 取代； m 係0或1 ; η 係 0、1、2 或 3 ; -66- 20 200817311 R26係氫、苯基、具有5或6個原子之雜芳基、 具有3、4、5或6個碳原子之環烷基或具有 3、4、5、6、7或8個原子之雜環基，其中 . 苯基、雜芳基、環烷基或雜環基為無取代的 5 或經1、2或3個挑選自F、α、Br或I之取 代基取代； 或 R1 及 R2 • 起與其附接的碳原子形成一種3-、4、5 -或6-成貝的 ίο 飽和的或部分地飽和的碳環，其可被縮合至苯基； 或 R1 及 R2 一起與其附接的碳原子形成一種4-、5-或6-成貝的飽 和的或部分地飽和的碳環，其中一個不相鄰於被R1及 is R2附接的碳原子之碳原子，可被取代成-0-、-NH-或 -S-; 及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑。 特別佳的式I之化合物為，其中 X 係-CR3=CR4-、-CR5=N-、-N=CR6-、-NH-或-S-，其 20 中 R3、R4、R5 及 R6， 彼此獨立地為氫、F、C1或Br ;
Yl、Y2、Y3 及 Y4 彼此獨立地為-CR8-或氮，條件為，至少3個的Y1、 -67- 200817311 :;、Y3及Y4被定義成他，其中為氫、f或 係_(1!(0)-; 係具有3、4、5、6、7十Urn山 6 7或8個碳原子之戸p苴启七 5 +…個原子之雜環基、苯基::== 原子之雜芳基； -有5或6们 :::述的苯基可被縮合以形成—種萘基或一種 二I所述的％烧基、雜環基、笨基、雜芳基或選 土 $成的奈基或茚滿基，為無取代的或經1、2、 3、 4或5個挑選自包括下述的取代基取代：F、 C 卜 31*、1、〇!1、（^、觸2、卯5、％173、具有1、 2、3、4、5或6個碳原子之烷基，其中i、2、3、 15
z A 4、 5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個的氫原 子可被氟原子取代或具有1、2、3、4、5或6個 石反原子之烧氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12或13個的氫原子可被氟原子取代；
B 係-C(RllR12)-C(R13R14)-0-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0- > -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19_、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -68- 20 200817311 -C(R17)二C(R18)-C(R13R14)-0-、 _C三C-C(R13R14)-0-、 _C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-CeC-、-0-C(R13R14)-CeC·、 -C(R11R12)-C(Rl 5R16)-C(Rl 5R16>C(R15R16>C(R15R16)-、-C(RllR12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-OC-或 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-， 10 15 條件為，如果A係經由A部分之氮原子被連接至連結 子B，則連接至A之連結子的原子係一種碳原子； R11-R18彼此獨立地為氩、f或具有1，2，3，4 個碳原子之院基； R19 係Η或具有1，2，3，4，5或6個碳原子 之烧基； R1係具有1、2、3或4個碳原子之烷基； 且 R2為具有卜2、3或4個碳原子之烷基、苯基或苯甲基； 或 R1 及 R2 一起與其附接的碳原子形成一種環丙烷、環丁烷、環 戊烧、環己烧、環戊稀環或節； 或 R1 及 R2 -69- 20 200817311 -起與其附接的碳原子形成—種四氫“塞吩、四氛-硫 t南或四氫-吱喃環；較佳地，為四氫_嗟 吡喃環。 及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑。 也是特別佳之式I的化合物為，其中 X 係-0113<114_或_8-，其中 R3 及 R4 10 彼此獨立地為氫、F、Cl、Br、I、具有i、2 3、4、5或6個碳原子之烷基，其中卜2、3 4/ 5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個的 氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5或6 個碳原子之環烷基，其中丨、2、3、4、卜6、 、8、9、10或11個的氫原子可被氟原子取 代或具有1'2'3'4、5或6個碳原子之烧 氧基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、
Yl、Y2 10 、 11 、 代； Y3 及 Y4 12或13個的氫原子可被氟原子取 彼此獨立地為-CR8-，其中 20 R8 係氫、F、a、Br、I、具有 i、2、3、4、5 或6個碳原子之烧基，其中1，2，3，4，5, 6 ’ 7 ’ 8 ’ 9、10、11、12或13個的氫原子 可被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原 子之環烧基，其中1，2，3，4，5，6，7，8, -70- 200817311 9、l〇或11個的氫原子可被氟原子取代或具 有卜2、3、4、5或6個碳原子之烷氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 . 12或13個的氫原子可被氟原子取代； 5 Z 係-C(〇)_; A 係具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、具有 5、6、7或8個原子之雜環基、苯基或具有5或^原 子之雜芳基， 其中所述之苯基可被縮合以形成一種萘基或一種 10 茚滿基； 其中所述之環烷基、雜環基、苯基、雜芳基或選 擇地形成的萘基或茚滿基，為無取代的或經1、2、 3、 4或5個挑選自包括下述之取代基取代：ρ、 Cl、Br、I、OH、CN、N〇2、SF5、SCF3、具有 1、 15 2、3、4、5或6個碳原子之烧基，其中i、2、3、 4、 5、6、7、8、9、10、η、12 或 13 個的氳原子 可被氟原子取代或具有1、2、3、4、5或6個碳 原子之烧氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或13個的氫原子可被氟原子取代； 20 Β 係-C(RllR12)-C(R13R14)-0-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -71 - 200817311 0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)·、 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-、 -CeC-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)二C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-CeC_、-0-C(R13R14)-C三C_、 -C(R11R12>C(R15R16>C(R15R16)-C(Rl 5R16>C(R15R16)-、-C(RllR12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 10 -C(R11R12)-C(R15R16)_C(R13R14)_CeC，或 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-， 條件為，如果A係經由A部分之氮原子被連接至連結 子B ’則連接至A之連結子的原子係一種碳原子； R11-R18彼此獨立地為氫、ρ或具有1、2、3、4 15 個碳原子之烷基； R19係Η或為具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之烧基； R1係具有1、2、3或4個碳原子之烷基； 且 20 R2係具有丨、2、3或4個碳原子之烷基、苯基或苯曱基； R1 及 R2 一起與其附接的碳原子形成一種環丙烷、環丁烷、環 戊烧、環己院、環戊烯環或茚； -72- 200817311 或 R1 及 R2 一起與其附接的碳原子形成一種四氳-噻吩、四氫_硫 °比喃或四氫夫喃環；較佳地，為四氫-噻吩或四氫-硫 5 17比喃環， 及/或其樂學上可接受的鹽及/或前劑。 尤其佳的式I之化合物為，其中 X 係-CR3=CR4-4_S-;其中 R3 及 R4 10 彼此獨立地為氳、F、C1或Br ;
Yl、Y2、Y3 及 Y4 彼此獨立地為-CR8-，其中R8係氫、F或C1 ; Z 係-c(o)-； A 係環己基、苯基、萘基、茚滿基或噻吩基； is 其中苯基係無取代的或經1、2或3個挑選自包括 F、Cl、Br、甲氧基、甲基、乙基、丙基、異-丙 基或三氟曱基之取代基取代； B 係-C(RllR12)-C(R13R14)-0-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 2〇 -0-C(R13R14)_C(R13R14)-0-、 -C(R17)二C(R18)-C(R13R14)-0-、 -CeC-C(R13R14)-0-、-C(R11R12)_C(R13R14)-C三C_、 -0-C(R13R14)-CeC-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -73- 200817311 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0·、 -C(R11R12)-C(R15R16)_C(R13R14)-C^a 或 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0_， R11-R18彼此獨立地為氫或甲基。 R1 係曱基或乙基； 且 R2 係曱基或乙基； 或 R1 及 R2 10 一起與其附接的碳原子形成一種環丁烷或環戊烷環； 及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑。 < 本發明的明確之式I化合物係挑選自包括： 2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘_2_羰基]_胺基卜2_丙基-戊酸， 2-乙基-2-({1-[2_(4-氟-苯基)-乙氧基]12省基}_胺基>己酸， 15 2_乙基苯乙基氧-萘-2-羰基)_胺基]_己酸， 1- {[1-(3-環己基-丙氧基)_萘_2省基]_胺基}_環丁烷羧酸， 2_甲基-2-({ 1-[2_(萘1基氧乙氧基]_萘士幾基}胺基)_丙酸， 2- ({1-[2-(2,3-二氯·苯氧基)_乙氧基]_萘_2_幾基卜胺基)j甲 基-丙酸， 20 2-({1·[2_(2'氣_4_氟_苯氧基> 乙氧基]-萘-2-幾基}-胺基)_2_ 甲基-丙酸， 2_甲基-2-{[1_((Ε)-3_苯基，烯丙氧基)_萘_2_幾基]_胺基卜丙酸， 2_曱基-2_{[1_(3_苯氧基·丙基)_萘_2省基]_胺基卜丙酸， 2-({1-[2-(4·曱氧基·笨氧基)_乙氧基]_萘_2_幾基卜胺基甲 -74- 200817311 基_丙酸， 基_2·({1-[2"·(4-三氣甲基-苯氧基;l·乙氧基]-萘-2-幾基}- 胺基)-丙酸， 5 $甲基_2][1-(2_苯氧基-乙基胺基)_萘_2_羰基]胺基}-丙酸， 2甲基-2-[l-(2-苯氧基_乙氧基)_萘_2_磺醯基胺基]_丙酸， 2_([1_(3_環己基-丙氧基)_萘羰基]-胺基}_2_甲基-丙酸， 1^基1{[1-(3♦定々I丙氧基)-萘冬羰基]·胺基卜丙酸， -(1•甲基各苯基_丙氧基)_萘_域基]_胺基}_環己_酸， 10 _[2_(4-氟-苯氧基)_乙氧基]_萘幾基卜胺基)-四氫-噻 % _3_鲮酸， 4 (^-[2-(4_氟_苯氧基)_乙氧基]_萘士幾胺四氮_硫 吡喃-4-羧酸， 苯氧基)_乙氧基]H幾基卜胺基)_2_苯基_ 丁酸， {Π (2苯氧基-乙氧基)_萘_2_羰基]_胺基卜環戊_3_烯羧酸， Γ基1{[1奋苯氧基-乙氧基)-萘-2-幾基]胺基卜戊酸， {[4-氣_1-(2-苯氧基-乙氧基)冬域基胺基卜2_甲基_丁酸， 1 {[1 (2-苯氧基-乙氧基)_萘-2_羰基]_胺基卜茚滿_丨_羧酸， 1 {[1_(2:%<己基-乙氧基)冰氟·萘_2_絲]_胺基卜環戊烧叛酸， 2〇 [({心氟巧识4-氟-苯氧基)-乙氧基]萘-2-幾基卜胺基)-環 戊烷羧酸， 1 {[4_氟_1_(3_苯氧基_丙氧私萘_2_幾基]_胺基卜環戊烧羧酸， 1 {[4_氣小(2-苯氧基-乙氧基)_萘_2省針絲卜環戊烧魏酸， iHi-苯乙基氧冬2_幾基)_胺基]_環戊烷羧酸， -75- 200817311 1 - {[4-氣-1-(3-苯基-丙乳基)-奈-2-搂基]-胺基}-J辰戊烧竣酸’ 2-( {1 - [2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基)-2-甲基 -3 -本基-丙酸’ • 2 - {[1-(2-壞己基-乙氧基)-奈-2-艘基]-胺基}-2-乙基-己酸’ 5 2 - {[ 1 - (3-¾己基-丙乳基)-奈_2_援基]-胺基}-2-乙基-己酸’ 2 -乙基-2 - {[ 1 - (3 -苯基-丙氧基)-奈-2 -援基]-胺基}-己酸’ 2-({1-[2-(4-氣-苯乳基）-乙氧基]-奈-2 -援基}-胺基）-2-乙基_ 己酸， 2 -乙基-2 - {[ 1 - (2 -苯氧基-乙氧基)-奈-2-搂基]-胺基}-己酸’ ίο 2-乙基-2-({ 1 -[2-(4-敦-苯氧基)-乙氧基]-奈-2 -綠基}-胺基)_ 己酸， 1 -({4-氯-1 - [2-(4-氣-苯基）-乙乳基]-奈-2 -援基}-胺基）-¾ 丁 烷羧酸， 1-{[4-氣-1-(2-¾己基-乙乳基)-奈-24炭基]胺基}-壞丁烧竣酸’ is 1-[(4-氣-1 -苯乙基乳-奈-2-綠基)-胺基]-¾ 丁烧竣酸’ 1 - {[4-氯-1-(3-苯基-丙氧基)-奈-2-據基]-胺基}-¾ 丁烧竣酸’ 1-{[4-氣-1-(2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-纟炭基]-胺基}-樣丁烧竣酸’ 1 - ({4-氯· 1 - [2-(4-氣-苯氧基）-乙乳基]-奈-2 -幾基}-胺基）-環 丁烷羧酸， 2〇 1-({1-[2-(4-氣-苯基)-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基)-¾ 丁烧竣酸’ 1-{[1-(2-壞己基-乙氧基奈-2-被基]-胺基}-壞丁烧竣酸’ 1-({1·[2-(井4-氣-苯基）-乙乳基]-奈-2-幾基}-胺基）-環丁烧 羧酸， 1-[(1-苯乙基乳-奈-2-綠基)-胺基]-¾ 丁烧竣酸， -76- 200817311 苯基"丙氧基)*奈-2-幾基]-胺基}-壞丁烧叛酸’ 1-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基)-環丁烧叛酸’ 1- {[1-(2-苯氧基-乙乳基)-奈-2-幾基]-胺基}-環丁烧缓酸’ . 1-({1_[2-(4-氣-苯氧基)-乙乳基]-奈-2-幾基}-胺基)-環丁烧魏酸’ 5 2-{[4-氟-1-(2-。塞吩-2-基-乙氧基)-奈-2-幾基]-胺基}-2-曱基- 丙酸， 2 -{[4-氣-1-(1-曱基-3 -苯基-丙氧基)-秦-2 -幾基]-胺基}-2-曱 基-丙酸’ 2- ({4-氣-1 - [2-(4·氟-苯氧基)_乙氧基]-蔡_2_叛基}-胺基)-2_ ίο 曱基-丙酸， 2-{[4-氣-1-(3-苯氧基-丙乳基)-奈-2-幾基]-胺基}-2-曱基-丁酸’ 2-({4-氣-1 - [2-(4-氣-苯基)-乙氣基]-奈-2-幾基}-胺基）-2-曱 基-丙酸， 2 -{[4-氣-1-(3 -苯基-丙乳基)-奈-2-幾基]-胺基}-2-曱基-丙酸’ 15 2-{[4_氟-H3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-胺基}-2-曱基-丙酸， 2-[(4-氣-1-苯乙基氧-奈-2-接基)-胺基]-2 -曱基-丙酸’ 2-{[4-氣-1-(2-苯氧基-乙乳基)-奈-2-叛基]-胺基}-2-曱基-丙酸’ 2-{[1-(2-¾己基-乙乳基)-奈-2-據基]-胺基}-2-曱基-丙酸， 2-({1-[3-(4-氣-苯基)-丙乳基]-奈-2-幾基}-胺基)-2-甲基-丙酸’ 2〇 1 - {[1 - ((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-秦-2-幾基]-胺基}-環戊烧 羧酸， 1-{[ 1-((8)-1-曱基-3 -苯基-丙氧基)-秦-2-幾基]-胺基}-環戊烧 魏酸， (R)-2-曱基-2-{[l-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-胺基}-丁酸， -77- 200817311 (S)-2-甲基-2-{[l-(2-苯氧基-乙乳基)-奈-2-搂基]-胺基}-丁酸’ 2-({1-[2-(5 -氣-°比咬-3 -基乳）-乙乳基]-奈-2 -搂基}-胺基）-2_ •曱基-丙酸， . 2-({4-氣-1-[2-(4-亂-苯氧基）-乙氧基]-奈-2·據基}-胺基）-2_ 5 甲基-丁酸， 2-( {4-氣_ 1 - [2-(4-氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2 -叛基}-胺基）-2_ 曱基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-叛基}-胺基)-2_ 曱基-丙酸， ίο 2- {[4->臭-1-(2-苯乳基-乙氧基)-奈-2-據基]-胺基}-2-曱基-丙酸’ 2-({1-[2-(4-鼠-3-二氣曱基-苯乳基)-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺 基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4->臭-苯乳基）-乙乳基]-奈-2-幾基}-胺基)-2-曱基- 丙酸， 15 2-({1-[2-(4-氣-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-獄基}-胺基)-2-甲基- 丁酸， 2-({4-〉臭-1·[2-(4-氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2-魏基}-胺基）-2_ 甲基-丙酸， 2-曱基- 2-{[l-((S)-l -曱基-2 -苯乳基-乙乳基）-奈-2 -據基]-胺 20 基}-丙酸， 2-曱基-2-{[l-((R)-1-曱基-2 -苯氧基-乙氧基)-奈-2 -叛基]-胺 基}-丙酸’ 2-({1-[2-(2-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-_炭基}-胺基)-2-曱 基-丙酸， -78- 200817311 2-曱基-2-{[1-(2-間-曱苯基乳-乙氧基)-奈-2-搂基]-胺基}-丙酸， 2-({1-[2·(3 -甲氧基-苯乳基)-乙氧基]-蔡_2_叛基}-胺基)-2-甲 基-丙酸’ • 2-({1-[2-(3,5-二氯-苯氧基)-乙氧基]-蔡-2-叛基}-胺基)-2-曱 5 基-丙酸， 2-({1-[2-(2,6-二氯-苯氧基)-乙氧基]-蔡-2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基）-乙氧基]-秦-2-魏基}-胺基）_2_ 曱基-丙酸， ίο 2-({1-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-乙氧基]-秦-2-叛基}-胺基)-2-曱 基-丙酸， 2-({1-[2-(印滿-5-基氧）-乙氧基]-奈-2-綠基}-胺基）-2-甲基- 丙酸， 2-({1-[2-(2,4-二曱基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基卜胺基)_2_ 15 曱基-丙酸， 2-({1-[2-(2,3-二曱基-苯氧基)-乙氧基]-奈_2_據基}-胺基)-2_ 甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-秦-2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸， 2〇 2-({1-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-秦-2_幾基}•胺基)-2-曱基_ 丙酸， 2-({1-[2-(3 -氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2 -讓基}-胺基）-2-曱基_ 丙酸， 2-({1-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-蔡-2-幾基}-胺基)-2_ -79- 200817311 曱基-丙酸， 2-({1-[2-(3,4-二氟-苯氧基)-乙氧基]-蔡-2-幾基}-胺基)-2-甲 ‘基-丙酸， . 2-({1-[2-(3 -氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2-魏基}-胺基)-2-曱基_ 5 丙酸， 2-({1-[2-(2-曱氧基-苯氧基)-乙乳基]-奈-2_幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸， 2-甲基-2-{[ 1-(3-苯基-丙-2-快基乳)-奈-2-幾基]-胺基}-丙酸’ 2-({1 - 氣-苯基）-丙-2-快基氧]-奈-2-幾基}-胺基）_2_曱 ίο 基-丙酸， 2.3- 二曱基-2-{[1-(2·苯氧基-乙氧基)-奈-2-幾基]-胺基}-丁酸’ 甲基苯基-丙乳基)-奈-2-魏基]-胺基}-環戊烧叛酸， 1- ({1-[2-(4-氣-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-叛基}-胺基)-環戊烧叛酸， 2.3- 二曱基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基）-蔡-2 -叛基]-胺 15 基}-丁酸， 2- ({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-被基}-胺基)-2,3-二甲 基-丁酸， 2-({1 - [2-(4-氣-苯氧基)-乙乳基}-奈-2-叛基)-胺基)-2,3-二曱 基-丁酸， 2〇 2-曱基-2-{[l-(l -甲基-2 -苯氧基-乙氧基)-奈-2 -幾基]-胺基}_ 丙酸， 2-甲基-2-{[l-(5 -苯基-戍基)-奈_2_被基]-胺基}-丙酸’ 2-曱基-2-{[l-(5 -苯基-戍-1-快基)-奈-2-域基]-胺基}-丙酸’ 2 -甲基-2 -{[1-(3-苯基-丁乳基)-奈-2-搂基]-胺基}-丙酸’ -80- 200817311 2-({1 - [2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-奈-2 -叛基}-胺基)-2-甲基- 丁酸， _ 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-叛基}-胺基)-2-曱基_ . 丙酸， 5 2-({1-[2-(2,4-二氯-苯基)-乙氧基]-奈-2-域基}-胺基)-2-甲基_ 丙酸， 2-曱基-2-{[1-(3 -苯乳基-丙-1 -快基)_奈炭基]-胺基}-丙酸， 2-({1-[2-(4-氣-苯基)-乙氧基]-奈-2-據基}-胺基)-2-曱基-丙酸’ 2-曱基-2-{[l-(2-對-甲苯基-乙乳基)-奈-2-祿基]-胺基}-丙酸’ ίο 2-{[1-(2 -苯曱基乳-乙氧基)-奈-2-祿基]-胺基}-2-曱基-丙酸， 2-甲基-2-{[l-(2-苯乳基-乙氧基)-奈，2-_炭基]-胺基}-丁酸’ 2-{[6-氣-3-(2-苯氧基-乙氧基）-苯弁[13]嗟吩-2-_炭基]-胺 基}-2-甲基-丁酸’ 2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基）-苯并[b]噻吩-2-羰基]-胺 15 基} -2-甲基-丙酸’ 2-({1-[2-(3,5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-秦-2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸， 2-曱基-2-{[1-((Ε)-4-苯基-丁-1-卸基)-奈-2-搂基]-胺基}-丙酸’ 2 -曱基-2-{[1-(4 -苯基-丁基)-奈-2-搂基]-胺基}-丙酸’ 2〇 2-({1 - [2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-秦_2_幾基}-胺基)-2-甲基- 丙酸， 2-甲基-2-{[l-(l-曱基-3-苯基-丙氧基)-奈-2-祿基]-胺基}-丁酸， 2 -曱基-2-{[l-(4-苯基-丁 -1 -快基)-奈-2-據基]-胺基}-丙酸’ 2-曱基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-胺 -81 - 200817311 基}-丁酸， 2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-胺 4 基}-丙酸， . 2-[(4->臭-1-苯乙基氧-奈-2-辣基)-胺基]-2-曱基-丙酸’ 5 2 -{[4->臭-1-(1-甲基-3·苯基-丙氧基)-奈-2 -幾基]-胺基}-2-甲 基丙酸’ 2-曱基-2-({l-[2-(3-二氟甲基-苯基)-乙氧基]-蔡-2-獄基}胺 基)-丙酸， 2-({1-[2-(4-氣-苯基)-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基)-2-甲基-丙酸， ίο 2-({1-[2-(3->臭-苯基)-乙乳基]-奈-2-據基}-胺基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[l-(2-苯氧基-乙氧基)-秦-2-魏基]-胺基}-丙酸’ 2-曱基-2-{[l -((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基）-奈-2 -辣基]•胺 基}-丙酸， 2-曱基-2-{[l-(3-苯基-丙氧基)-奈-2-幾基]-胺基}-丙酸’ 15 2-甲基-2-{[l-((R)-l-甲基-3-苯基-丙氧基）-萘-2-羰基]-胺 基}-丙酸， 2-甲基-2-[(l-苯乙基氧-奈-2-援基)-胺基]-丙酸，或 2-曱基曱基-3-苯基-丙氧基)-奈-2-獄基]•胺基}-丙酸， 2-({4·氟-1 - [2-(3 -氟-苯基)-乙氧基]蔡-2-幾基}-胺基)-2-曱 20 基-丙酸， 2-{[4-氣-1-(4-苯基-丁乳基)-奈-2-叛基]•胺基}-2-甲基-丙酸’ 2-({4-氟-l-[2-(2-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺基)-2-甲基-丙酸， 2-({1 - [2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-4-氣-蔡-2 -幾基}-胺基)-2-甲 -82- 200817311 基-丙酸， 2-({4-氣-1-[3-(2-氟_苯乳基）-丙氧基]-奈-2 -幾基}-胺基）-2_ '曱基-丙酸， . 2-( {4-氟-1 - [3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-秦-2-叛基}-胺基)-2_ 5 甲基-丙酸， 2-({4-氣-1-[2-(奈-2 -基乳）-乙氧基]-奈-2 -幾基}-胺基）-2-甲 基-丙酸， 2-( {1-[2,2-二氟-2-(4-氟-苯乳基）-乙氧基]-秦-2-幾基}-胺 基)-2-甲基-丙酸’ ίο 3-({1-[2-(4-氣-苯乳基）-乙氧基]-奈-2-祿基}-胺基）-四氮-咬 喃-3-羧酸 及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑。 特別佳的式I化合物係挑選自包括下述的： 2-({1-[2-(4-氣-苯氧基）-乙乳基]-奈-2 -幾基}-胺基)-2-苯基_ 15 丁酸， 1- {[1-(2-苯氧基-乙氧基)-秦-2-幾基]-胺基}-環戊-3-稀叛酸’ 2,4-二曱基-2-{[l-(2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-線基]-胺基}-戊酸’ 2- {[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-胺基}-2-甲基-丁酸， 1-{[1_(2-笨乳基-乙乳基)_奈-2-據基]-胺基}-印滿-1-竣酸’ 2〇 1-{[1-(2-壞己基-乙氧基)-4-氣-奈-2-據基]-胺基}-壞戊烧竣酸’ 1 -({4-亂-1 - [2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-奈-2 -幾基}-胺基）-環 戊烷羧酸， 1-{[4-氣-1-(3-苯氧基-丙氧基)-奈-2-獄基]-胺基}-環戊烧魏酸’ 1-{[4-氣-1-(2-苯氧基-乙乳基)-奈-2-獄基]-胺基}-環戍烧叛酸’ -83- 200817311 l-[ (4-氣-1-苯乙基氧-奈-2-搂基)-胺基]-ί辰戍烧竣酸’ 1- { [4-氣-1-(3-苯基-丙氧基)-奈-2-搂基]-胺基} - ¾戊烧竣酸’ 2- ({1 - [2-(4-氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基）-2-甲基 • -3-苯基-丙酸， 5 2-{[1-(2-壞己基-乙乳基)-奈-2-祿基]-胺基}-2-乙基-己酸’ 2 - {[ 1 - (3-¾己基-丙乳基)-奈-2-被基]-胺基}-2-乙基-己酸’ 2 -乙基-2 -{[1-(3-苯基-丙氧基)-奈-2-域基]-胺基}-己酸’ 2-({1-[2-(4-氣-苯乳基）-乙乳基]-奈-2-搂基}-胺基）-2-乙基_ 己酸， ίο 2-乙基-2 - {[ 1 - (2 -苯氧基-乙氧基)-奈-2 -搂基]-胺基}-己酸， 2-乙基-2-({1 - [2-(4-氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2 -祿基}-胺基）· 己酸， 1-({4-氯-l-[2-(4-氣-苯基）·乙乳基]-奈-2-辣基}-胺基）辰丁 烷羧酸， 15 1-{[4-氣-1-(2-¾己基-乙乳基)-奈-2-祿基]-胺基}-壞丁烧竣酸’ 1-[(4-氯-1-苯乙基氧-奈-2-姨基)-胺基]-環丁烧竣酸’ 1-{[4-氣-1·(3-苯基-丙氧基)-奈-2-搂基]-胺基}-壞丁烧竣酸’ 1_{[4-獻rl-(2-苯乳基-乙氧基)-奈-2-緣基]-胺基}-壞丁烧竣酸’ 1 -({4-氯-1 - [2-(4-氟-苯氧基）-乙乳基]-奈-2-幾基}-胺基）-環 20 丁烧綾酸， 氣-苯基)-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基)-¾丁烧竣酸’ 1-{[1-(2-壞己基-乙氧基)-奈-2-祿基]-胺基}-壤丁烧竣酸’ 1-({1-[2-(4-氣-苯基)-乙乳基]-奈-2-據基}-胺基)-¾ 丁烧竣酸’ 1-[(1-苯乙基乳-奈-2-據基)-胺基]-壞丁烧竣酸’ -84- 200817311 1- UH3-苯基·丙氧基)_萘_2_幾基]_胺基卜環丁院羧酸， Η{Η2·(4·氯-苯氧基)_乙氧基]_萘_2_絲}_胺基)_環丁炫羧酸， 苯氧基-乙氧基)_萘_2_羰基]-胺基}_環丁烧羧酸， 1 ({1-[2-(4-氟-苯氧基)_乙氧基]_萘_2_幾基卜胺基)_環丁烧缓酸， 5 2-{[4-氟-1-(2-嗟吩-2-基-乙氧基)_萘-2-幾基]_胺基}_2_甲基- 丙酸， 2_{[4_氟-1_(1_甲基苯基·丙氧基)_萘_2_羰基]_胺基卜2_曱 基-丙酸， 2- ({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基乙氧基]_萘_2_羰基卜胺基）_2_ ίο 曱基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)_萘_2_羰基]_胺基}_2，甲基_ 丁酸， 2-({4-氟-l-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]_萘_2_羰基卜胺基)_2_甲 基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)_萘-2-羰基]_胺基卜2_甲基_丙酸， 15 2-{[4-氟-Η3·苯氧基-丙氧基)_萘-2-羰基]-胺基卜2-甲基-丙酸， 2_[(4_氟-1-苯乙基氧-萘_2_羰基)-胺基]_2_曱基_丙酸， 2-{[4_氟小〇苯氧基-乙氧基)-萘_2_羰基]_胺基卜2-曱基-丙酸， 2-{[1-(2·環己基-乙氧基)-萘_2_羰基]_胺基卜2_甲基-丙酸， 2-({1-|>(4-氯-苯基)-丙氧基]-萘幾基}_胺基)_2_甲基_丙酸， 20 1-(4-((11)-1-曱基苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-胺基}-環戊烷 羧酸， 1-{[1-((S)-1-曱基-3-苯基-丙氧基)_萘_2_羰基]_胺基卜環戊烷 羧酸， (R)-2-曱基-2-{[1-(2-苯氧基_乙氧基)n幾基]胺基卜丁酸， -85 - 200817311 (S)-2-甲基-2-{[l-(2-苯氧基-乙乳基)-奈-2-域基]-胺基}-丁酸， 2-({1-[2-(5-氯-0比咬-3-基乳）-乙乳基]_奈-2-據基}-胺基）-2· ‘ 甲基-丙酸， . 2-( {4_氯-1 - [2-(4-氣-苯氧基)-乙氧基]-奈-2 -獄基}-胺基)-2_ 5 甲基-丁酸， 2-({4-氯-1-[2-(4_氣-苯乳基）-乙氧基]-奈-2-叛基}-胺基）-2_ 甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氯-4-氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2 -叛基}-胺基）-2_ 曱基-丙酸， ίο 2-{[4->臭_ 1-(2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-被基]-胺基}-2-曱基-丙酸’ 2-({l-[2-(4-氣-3-二氣甲基-苯氧基)-乙乳基]-奈-2-幾基}-胺 基)-2-甲基-丙酸’ 2-( {1 - [2-(4- >臭-苯乳基）-乙乳基]-奈-2 -叛基}-胺基)-2-甲基_ 丙酸， 15 2-({1-[2-(4-氣-苯氧基)-乙乳基]-奈-2-叛基}-胺基)-2-甲基_ 丁酸， 2-({4->臭-1 - [2-(4-氣-苯氧基)-乙氧基]-秦-2 -幾基}-胺基)-2_ 曱基-丙酸， 2-甲基-2-{[l-((S)-l -曱基-2-苯乳基-乙氧基）-奈-2-幾基]-胺 20 基}-丙酸， 2-曱基-2-{[l-((R)-1-甲基-2 -苯氧基-乙氧基)-奈-2 -據基]-胺 基}-丙酸’ 2-({1-[2-(2_異丙基-苯氧基)-乙乳基]-奈-2-獄基}-胺基)-2-甲 基-丙酸， 200817311 2-甲基-2-{[l-(2-間-甲苯基氧-乙氧基)-秦-2-叛基]-胺基}-丙酸， 2-({1-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺基)-2-甲 基-丙酸’ ， 2·({1-[2-(3,5-二氣-苯乳基)-乙氧基]_奈_2_幾基}_胺基)-2-甲 5 基-丙酸， 2-({1-[2-(2,6-二氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸， 2-({1-[2-(3 -氯-5 -氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-幾基}-胺基)-2_ 曱基-丙酸， ίο 2-({1-[2-(3,4-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺基)_2-甲 基-丙酸， 2-({1 - [2-(玲滿-5-基氧)-乙氧基]-蔡-2-叛基}-胺基)-2-曱基-丙酸， 2-({1-[2-(2,4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基安基)-2- 15 曱基-丙酸， 2-({1-[2-(2,3-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基安基)-2-曱基-丙酸， 2-({1-[2-(3-異丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-幾基}-胺基)-2-曱 基-丙酸， 20 2-({1-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-幾基}-胺基)-2-曱基_ 丙酸， 2-({1 - [2-(3 -氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-幾基}-胺基)-2-甲基_ 丙酸， 2-( {1 - [2-(2-氯-4-氟-苯氧基)·乙氧基]-蔡-2_幾基}-胺基)_2_ -87- 200817311 曱基-丙酸， 2-({1-[2-(3,4-二氟-苯氧基)-乙氧基]-秦-2-叛基}-胺基)-2-甲 基-丙酸， • 2-({1-[2-(3-氣-苯氧基)-乙乳基]-奈-2-據基}-胺基)-2-甲基- 5 丙酸， 2-({1-[2-(2-曱氧基-苯乳基)-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸’ 2-曱基-2-{[l-(3-苯基-丙-2-快基氧)-奈-2-祿基]-胺基}-丙酸’ 2-({1_[3-(4-氣-苯基）-丙-2 -块基氧]-奈-2 -據基}-胺基）-2-甲 ίο 基-丙酸， 2.3- 二甲基-2-{[l-(2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-域基]•胺基}-丁酸’ 甲基-3-苯基-丙氧基)-奈-2-幾基]-胺基}-壞戊烧竣酸， 1- ({1-[2-(4-氣-苯氧基)-乙乳基]-奈-2-幾基}-胺基)-¾戊烧魏酸’ 2.3- 二曱基-2曱基-3-苯基-丙氧基）-奈-2 -幾基]-胺 15 基}-丁酸， 2- ({1 - [2-(4-氣-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-叛基}-胺基)·2,3_二曱 基-丁酸， 2-({1 - [2-(4-氟·苯氧基)-乙氧基]-奈-2-叛基}-胺基)-2,3-二甲 基-丁酸， 2〇 2-曱基-2-{[1-(1-甲基-2 -苯乳基-乙氧基)-奈-2 -據基]-胺基}_ 丙酸， 2-曱基-2 - {[ 1 - (5 -苯基-戊基)-奈-2-_炭基]-胺基}-丙酸’ 2-曱基-2-{[1-(5 -苯基-戊-1-快基)-奈-2-搂基]-胺基}-丙酸’ 2-曱基-2-{[1-(3-苯基-丁乳基)-奈-2-幾基]-胺基}-丙酸’ -88- 200817311 2-({1 - [2-(4-氯-苯乳基）-乙乳基]-奈-2 -搂基}-胺基）-2-甲基- 丁酸， 2-({1 - [2-(4-氯-苯乳基)-乙氧基]-奈-2 -幾基}-胺基)-2-甲基_ . 丙酸， 5 2-({1-[2-(2,4-二氣-苯基)-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基)-2-甲基_ 丙酸， 2-甲基-2-{[l-(3-苯氧基-丙-1-块基)-奈-2-被基]"胺基}-丙酸’ 2-({1-[2-(4-氣-苯基)-乙乳基]-奈-2-祿基}-胺基)-2-曱基-丙酸’ 2-曱基-2-{[1·(2-對-甲苯基-乙氧基)-奈-2-_炭基]-胺基}-丙酸’ ίο 2-{[1-(2 -苯甲氧基-乙乳基)-奈-2-域基]-胺基}-2-甲基-丙酸’ 2-曱基-2-{[1-(2-苯氧ι基-乙氧基)-奈-2-祿基]-胺基}-丁酸’ 2-{[6-氣-3-(2-苯乳基-乙乳基）-苯弁[1)]17塞吩-2-幾基]-胺 基}-2-甲基-丁酸， 2-{[6-氣-3-(2-苯氧基-乙氧基）-苯弁[13]11塞吩-2-_炭基]-胺 15 基}-2-曱基-丙酸， 2_({1-[2-(3,5-二氣-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸， 2-曱基-2-{[1-((Ε)-4-苯基-丁-1-細基)-奈-2-據基]-胺基}-丙酸， 2-曱基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-奈-2-被基]-胺基}-丙酸’ 2〇 2-({1 - [2-(4-氣-苯乳基）-乙乳基]-奈-2 -幾基}-胺基)-2-甲基_ 丙酸， 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙乳基)-奈-2-援基]-胺基}-丁酸’ 2-曱基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-快基)-奈-2-綠基]-胺基}-丙酸’ 2-曱基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基）-苯弁[1)]。塞吩-2-援基]-胺 -89- 200817311 基}-丁酸， 2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)_苯并[b]噻吩_2_羰基]_胺 基}-丙酸， • 2_[(4_溴-1·苯乙基氧-萘-2-羰基)-胺基]-2-甲基-丙酸， 5 2-几4·溴曱基苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-胺基}-2-曱 基-丙酸， 2-甲基-2-({1-[2-(3-三氟甲基-苯基)_乙氧基]_萘_2_幾基}_胺 基)_丙酸， 2_({1-[2-(4_氟-苯基)_乙氧基]_萘冬羰基卜胺基)_2_曱基_丙酸， ίο WUK3-漠苯基)_乙氧基]_萘幾基}-胺基>2-曱基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-(2_苯氧基-乙氧基>萘_2_幾基]_胺基卜丙酸， 2-甲基-2-{[l-((S)-l-甲基_3_苯基-丙氧基>萘_2_羰基卜胺 基]-丙酸， 2-曱基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)_萘_2_羰基]_胺基}_丙酸， 15 曱基-2_{[1_(⑻小甲基苯基_丙氧基)-萘-2_羰基]-胺 基}-丙酸， 2-甲基-2-[(1-苯乙基氧-萘_2_羰基)_胺基]-丙酸，或 2-甲基曱基各苯基丙氧基)冬2_叛基]_胺基卜丙酸， 2_({4_氟-Η2_〇氟-苯基)_乙氧基]•萘冬羰基卜胺基)_2_曱 20 基-丙酸， 2-{[4-氟-1-(4-笨基-丁氧基)_萘_2_羰基]_胺基}_2_甲基_丙酸， 2_({4_氟小[2-(2_氟-苯氧基)_乙氧基>萘_2羰基}_胺基)_2_ 甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4-氯-笨基)-乙氧基氟_萘_2_羰基}_胺基)_2_甲 -90- 200817311 基-丙酸， 2_({4_氟小[3-(2_氟_苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-胺基)-2-甲基-丙酸， ， 2·({4-氟-：U[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基卜胺基)-2· 5 甲基-丙酸， 2-({4-氟-1-[2-(萘-2-基氧)-乙氧基]-萘_2_羰基卜胺基)-2-甲 基-丙酸’ 2-({1 -[2,2-二氟-2-(4-氟-苯氧基）-乙氧基]-萘-2-羰基卜胺 基)-2-甲基-丙酸’ 10 3-({1 - [2-(4-氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基）-四氫-咬 喃-3-羧酸 及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑。 式I的化合物可以是以鹽的型式存在，藥學上可被應用 的鹽類之總覽可參見："Handbook of Pharmaceutical Salts' i5 edited by P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Verlag
Helvetica Chimica Acta，Switzerland，2002，適當的驗加成鹽 類為所有與藥學上可接受的鹼類形成之鹽，例如，鹼金屬、 驗土金屬或金屬鹽類，較佳者為鈉、钟、鎂、《弓或辞之鹽 類’或是銨鹽類，例如與氨或有機胺類或胺基酸形成之鹽 20 類’較佳者為與氨、精胺酸、苯明（benethamine)、本札辛 (benzathine)、膽鹼(ch〇line)、2-甲基胺基乙醇（deanol)、二 乙醇胺、二乙基胺、2-(二乙基胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二 胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明（hydrabamine)、1 H_ 口米嗤、離 胺酸、4-(2-羥基乙基)_嗎啉、六氫π比畊、1-(2-羥基乙基比 -91 - 200817311 口谷义、二乙醇胺或胺基丁三醇(tromethamine);如果化合物 含有鹼性基團，它們可與酸形成鹽類，例如，形成_化物 類（特別是氣化氫化物、溴化氫化物）、乳酸鹽、硫酸鹽、檸 棣酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、苯磺酸 鹽、對-甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸 ^麵胺酸鹽、甘油基磷酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、 草酉文鹽及巴沫酸鹽類，此基團也相當於生理上可接受的陰 妈隹子，仁也包括二氟乙酸鹽，它們也可呈現為兩性離子型 式(zwitterions)。 10 15 20 女果本發明的化合物含有丨或多個不對稱中心，它們 可彼此獨立地具有S&R組態，於是，化合物可能為光學 異構物、非鏡像異構物、外消旋異構物或以任何比例的異 構物形成之混合物。 —根據本卷明的式1之化合物可含有會移動之氫原子，即 =存在各_互變異構物型式，本發明涵蓋心化合物之 所有的互變異構物。 "本發明也包含式1化合物之衍生物，例如，；容劑化物， ^物及與醇形成之加合物、賴、前劑類及其他生 各許之式I化合物之衍生物類，以及也包含式〗化合物 絲性代謝物類·，此外，本發明的式〗之化合物也可能存在 ，=多形體型式，例如，不定形或晶形型式，所有的多 形體被涵蓋於本發明且為本發明的目標之_。 本舍明關^ :特別是，式！化合物之前劑，其係一種在 一不必要有樂學上的活性，但在體内、生理條件下，可 -92- 200817311 被轉變成式i活性化合物之化合物，例如，在血液中藉由水 解所產生者；行家熟悉適當的式I化合物之前劑類，其為藉 由化學修飾式I的化合物而產生得擁有所要被改進的性質 之化合物，此外，就前劑之其他細節，可參考，例如，；Pleisher et al·，Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130 ; Design of Prodrugs，H. Bundgaard，Ed·，Elsevier, 1985 ;或 H·
Bundgaard，Drugs of the Future 16 (1991) 443 中之内容；尤 其適於式I的化合物之前劑類為羧酸基團之酯前劑類、緩酸 基團之醯胺前劑類及羧酸基團之醇前劑類以及含有可醯基 化的氮原子（例如胺基、脒基及胍基)之醯基前劑類及胺基甲 酸前劑類，在醯基前劑類及胺基甲酸前劑類，位於氮原子 上之一個氮原子被酸基或胺基曱酸基取代；可由式I的化合 物中之羧酸製備之酯前劑類及醯胺前劑類之實例，可被提及 者為（CrC4_烷基酯類，例如甲基酯、乙基酯、正_丙基酯、 異丙基酯、正-丁基酯及異丁基酯類、經取代的烧基酯類， 例如，羥基烷基酯類、醯基氧烷基酯類、胺基烷基酯類、 醯基胺基烷基酯類及二烷基胺基烷基酯類、無取代的醯胺 類及N-(CrC4)-烷基醯胺類，例如，甲基醯胺類或乙基醯胺 類，例如，包括列於上述的化合物之甲基及乙基酯類。 烧基係指線型（即，直鏈式的）、或支鏈的烴類，其，如 所示的’含有特定數目的破原子，例如1、2、3或4個原 子、1、2、3、4、5 或 ό 個原子或 1、2、3、4、5、ό、7 或8個原子，此也適用於其攜帶之取代基或本身作為其他 基之取代基之情況，例如，在烷氧基、芳基烷基、雜芳基 -93- 200817311 烧基、氟烷基或-S-烧基之情況；烧基的實例為甲基、乙基、 正-丙基、異丙基(=1-曱基乙基）、正丁基、異丁基2-曱基 丙基）、第二-丁基卜卜曱基丙基）、第三·丁基二甲基 乙基）、戊基或己基，較佳的烷基為甲基、乙基、正丙基、 異丙基、第三-丁基及異丁基，其中所示的1或多個，例如， 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個的烧基 中的氧原子可被氟原子取代以形成氟烧基之基，這類基之 實例為二氟甲基、三氟曱基、五氟乙基、2,2,2_三氟乙基、 3’3’3·二氟丙基、3，3,3-三襄丁基或4,4,4_三氣丁基。 10 15 2〇 環燒基係一種烴基，其中，如所指明的，含有/特定 數目之碳原子，例如，3、4、5或6個碳原子或3、4、5、 6、7或8個碳原子；環烷基的實例為環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、環庚基或環辛基，環烧基可為無取代的或 經1或多個，例如1、2或3個相同或相異的特定的基取代 於相同或相異的位置；環烷基可為飽和的或部分地不飽和 的（S雙鍵）’例如，一種環烧基可包含〇、1或2個雙鍵， 此也適用於它們所攜帶的取代基或作為其他基之取代基 時，例如，在環烷基烷基中者；如所示的，一 ，縮合至一種環烧基、芳基、雜環基或雜芳基上广=二種 環烷基烷基或環烷基烷氧基，所指明之碳 烧基及相在料躲氧基巾的麵數目之彳?偏曰在衣 或雜環的基係指一種烴環化合物，如所指明 的’ 3有一定數目之碳原子，例如分別地為3 或8個原子或5、6、7或8個原子，其中或多個環原子被 -94- 200817311 氧原子、硫原子或氮原子取代，例如，1、2或3個氮原子、 1或2個氧原子、1或2個硫原子或多種雜原子之組合，雜 環基可為飽和的或部分地不飽和的（含雙鍵），例如，一種雜 環基可包含〇、1或2個雙鍵。 此雜環基可被附接在所有的位置，例如，在1位置、2 位置、3位置、4位置、5位置、6位置、7位置或8位置； 雜環基可為無取代的或經1或多個，例如1、2或3個相同 或相異的特定的基取代於相同或相異的位置；取代基可出 現在游離的碳或氮原子上；雜環類的實例為環氧乙烷 (oxlrane)、氮丙啶（aziridine)、四氳呋喃、四氫吡喃、二氧 戊烧例如’ 1，3-一氧戊烧、二嗓烧，例如，1，4_二噪烧、 六氳吡啶、吡咯啶、咪唑啶、三唑啶、六氫嘧啶、六氫吡 畊、四氫噠畊、三畊烷，例如，^5-三畊烷、以}三畊烷 或1，2,4-二畊烷、四氫噻吩、四氫硫吡喃、二硫環戊烷，例 如，二硫環戊烷、二硫環己烷(dithiane)、噻唑啶、噁唑 疋環戊纟元，例如’丨，3_氧硫環戊烧、嗎淋或硫嗎琳； 如所私明的，雜環基可被縮合至一種環烷基、雜環基或雜 芳基上。 / 、—方基”一詞係指苯基、1-萘基、2-萘基及茚基；芳基可 為然，二的或經1或多個，例如：1、2、3或4個相同或相 二的彳寸疋的基取代，如果芳基係經取代的，它宜具有1、2 或、们^目同或相異的取代基，此同樣的適用於基團中之、經 取代的芳基，例如芳基烷基，如所示的，芳基可被縮人I， 例如，一種環烷基或雜環基上。 口 -95- 200817311 雜芳基”係-種芳族的5或6_成員 中-或多個環原子被取代成氧原子 、=，其 如，1、2、3或4個氣原子、！個氧原子、==，例 Γ芳基可被附接在所有的位二:多 於1位置、2位置、3位置、4位置、5 j如， 雜芳基可為無取代的或經！或多個，例如卜/，置； 10 15 20 =或相異的特定的基取代，此同樣適用於作為其=個 土中之雜芳基’例如’在雜芳基烷基中者，雜芳：代 為.呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、 土、貝例 異噪唾基”純基、異射基、赠基、基、 某、遗- —主基、σ惡二唑 :|二唑基、吡畊基、嘧啶基、噠啩基或四唑基，护 疋比σ疋基、σ塞吩基或味σ坐基，σ比咬基同時代表2_、3 巧 1 疋基’嗔吩基同時代表2_及塞吩基，如所示的，雜# 土了被纟倍合至，例如，一種環烧基或一種雜環基。 〃芳 當任何變數(例如，芳基、R1)出現多於一次於任—社 中日守’其定義與出現在他處的定義係各自獨立地，此外構 取代基及/或變數的組合僅允許出現在可產生釋定 之情況下。 生以的化合物 R1及R2的定義中，可能為 R!及 R2 一起與其附接的碳原子形成一種3—4-、5-或6、成^ 的碳環，其中一個非鄰接於R1及R2被附接之嚷辱、^ 之碳原子，可被取代成-Ο-、-NR57^_s(〇)w_，且其中 形成的環可為飽和的或部分地不飽和的，且其φ ) 、r %成 -96- 200817311 的環可選擇地被縮合至苯基、具有5或6個原子之雜 芳基、具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基或 具有3、4、5、6、7或8個原子之雜環基， .其中形成的環及縮合的苯基、雜芳基、環烷基或 5 雜環基可為無取代的或經1、2、3、4或5個挑選 自包括下述基取代：F、a、Br、I、CN、N02、 SCF3、SF5或具有1、2、3或4個碳原子之烷基； R57係氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或 C(0)R58 ； ίο R58係氫、具有1、2、3或4個碳原子 之烷基或苯基， w係0、1或2。 由R1及R2及其附接的碳原子形成的所述的環，被說明於 後面内文及結構内，在結構式中被R1及R2附接的碳原子， 15 以星號（*)被標記。 飽和的碳環的實例為環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己 烷：
20 由R1及R2及其附接的竣原子形成的石炭環，其為部分 地不飽和者之實例為：環戊烯、環己烯或環己二烯：
-97- 200817311 由R1及R2及其附接的碳原子形成之飽和的環，其中 -個非相鄰於R1及R2所附接㈣原子之唆原子被取代成 -Ο-之貫例為·乳雜丁燒、四氫咬喃、四氣u比喃·
由R1及R2及其附接的碳原子形成之飽和的環，其中 -個非相鄰於R1及R2所附接的碳原子之碳原子被取代成 -S(0)w-之實例為（當W為〇時）：硫雜丁烷、四氫-噻吩或四 10 氫硫吼喃：
15 由R1及R2及其附接的碳原子形成之飽和的環，其中 一個非相鄰於R1及R2所附接的碳原子之碳原子被取代成 -S(0)w-之相關的單-或二氧化物，也為飽和的環之實例（當w 為1或2時）。 由R1及R2及其附接的碳原子形成之飽和的環，其中 一個非相鄰於R1及R2所附接的碳原子之碳原子被取代成 -NR57-之實例為，例如R57為氫、氮雜環丁烷、吡咯啶或 六氫吡啶：
-98 - 20 200817311 子所形成’且其中一個非鄰接於R1及匕 和的且可含有，例如i個雙鍵二匕:：為部分地許飽 私“昌M m、+ 壤或1或2個雙鍵 之 於6成貝壞者’可以下4結構作為示範例 環，w為0且就含NR57之環，R57為氫· ”3_()w
10 15 由R1及R2及其附接的碳原子所形成阳 縮合至苯基、具有5或6個原仅雜料、^有可^擇地被 6、7或8個碳原子之環烷基或具有3、4、$二3 ' 4' 5 ' 原子之雜《:由R1 |R2 &其附接的碳原:7或之8個 及選擇地縮合的苯基、雜絲、環烧基 ^；成之^’ 如上述之取代基。 飞· 衣基可再帶有 置上，如上述的一些結構 由R1及R2及其附接的碳 雜原子可位在環中的不同位 中所示，在式I中的化合物中， 原子所形成之環中沒有雙鍵。 -99- 20 .200817311 本發明尚關於下述的製備式I的化合物之方法。 、的化合物，其中Ζ為-C(O)-且連至環系之β中之原 子為氧者，可根據圖表1中所述的方法被製 ’、
10 其係包括 a) 令式III的一種酸與式IV的胺基化合物偶合，製得式 V之一種醯胺， 、 15 b) 令式V的化合物與R_U的一種試劑反應，製得式VI 的化合物， c) 轉換式VI的酯成一種式la的酸 其中式la、III、IV、V及VI的化合物中， X、Y1至Y4、R1及R2，如同在式I中之定義， R▼係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基， R-U 係 A-B1_L 或 Α-Β1_〇Η 且 R_係 A-B1-， 其中Α如同在式I中之定義且-Β1_被定義使得_Βι_〇_ 被包含在式I中所給的Β之定義内； U係〇Η或L，其中l係與一種胺可進行親核性取代 -100- 200817311 反應之一種釋離基。 、用於製備式I的化合物之程序，首先係令式IV之一種 胺基化合物與式〇的一種酸進行偶合反應製得式V之化合 物，通常係在偶合劑(例如，EDC、DIC或HATU)存在下， 及選擇地在額外的鹼(例如，三乙基胺或Hiinig，s鹼)存在 下，於適當的溶劑内，特別是非質子極性溶劑，例如，dmf 内進行’此情況下的反應溫度通常為自20(rc，較 佳地為自-20t：至80°c，更佳地為自0°c至2〇°C，反應的時 間通常為自15分鐘至6天，較佳地為自15分鐘至16小時， 視混合物之組成及選擇的溫度範圍而定； 接著，進行式V的化合物成式vi化合物之反應可藉由 添加試劑R-L (U=L)進行，係在適當的驗(例如，碳酸鉀或 奴酸絶)存在下反應’ L係可進行親核性取代反應之一種釋 離基，例如，C卜Br、I或〇Tos，此情況下的反應溫度通 常為自-30°C至200°C，較佳地為自20°(：至150(1：，反應的 時間通常為自2分鐘至6天，較佳地為自15分鐘至16小 曰t ’視混合物之組成及逼：擇的溫度範圍而定；或者，式V 的化合物與R-OH (U=OH)的反應可在Mitsunobu條件下進 行，係在，例如，三苯基膦及二乙基偶氮二鲅酸酯(dead) 或二苯基定基膦及一異丙基偶氮二叛酸酯（DIAD)存在 下反應，此情況下的反應溫度通常為自-3CTC至200°C，較 佳地為自0°C至8〇°C，更佳地為自0°C至25°C，反應的時間 通常為自15分鐘至6天，較佳地為自15分鐘至16小時， 視混合物之組成及選擇的溫度範圍而定； 200817311 10 15 式VI的酯裂解成式la的酸之反應可根據本技藝中行家 已知的方式達成，例如，在一級或二級烷基酯類的情況下， 可藉由使用一種鹼’像是水性氫氧化鈉或氫氧化鋰溶液， 或在三級烧基酯類的情況下，可藉由使用一種酸，例如， 三氟乙酸，此情況下的反應溫度通常為自_3〇。(：至2〇〇它， 較佳地為自0亡至，更佳地為自20。〇至2〇〇t，反應 ，間通常為自2分鐘至6天’較佳地為自2分鐘至16 : 二，：混合物之組成及選擇的溫度範圍而定；選項地，圖 表1中之化合物或，盆在 一 雙鍵者，可被(部分地)還原，使=三鍵或非-芳族的 鍵及非芳族的雙鍵被轉變成單鍵t、t 或使得三 家就文獻中所知的方法，Y廷些轉換反應可根據行 化劑存在下，將路、+、 行例如’在均勻的或雜相的催 或者，式:峨化反應。 至環系的原子為气本 ” T U為<(0)-且在B中連結 H、〇 ’’可根據圖表2所述的程序製備。
〇一R，， 20
R-U
〇-RM
〇一Η R1 Η,Ν
R1 〇 〇
-102- 200817311 圖表2 其係包括 a) 令式VII的化合物與一種試劑R-U反應，製得式VIII 之化合物 5 b) 將式VIII的酯轉變成式IX之一種酸 c) 令式IX的酸與式IV的一種胺基化合物反應，製得式 VI的一種醯胺 d) 轉變式VI的酯成式la之酸 其中式la、IV、VI、VII、VIII及IX的化合物中， ίο X、Y1至Y4、R1及R2，如同在式I中之定義， R’ 係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基， R”係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或芳基， R-Z 係 A-B1-L 或 A-B1-OH 及 R-係 A-B1-， 其中A如同在式I中之定義且-B1-之定義為使得 15 -B1-0-被包含在式I中所給B的定義内； U 為OH或L，其中L係可與胺進行親核性取代反 應之一種釋離基。 用於製備式I的化合物之程序，首先係令式VII的化合 物轉形成式VIII的化合物，其可利用添加試劑R-L(U=L)， 20 在適當的驗(例如，碳酸鉀或竣酸絶)存在下達成，L係可與 胺進行親核性取代反應之一種釋離基，例如，Cl、Br、I或 OTos，此情況下的反應溫度通常為自-30°C至200°C，較佳 地為自20°C至150°C，反應的時間通常為自2分鐘至6天， 較佳地為自15分鐘至16小時，視混合物之組成及選擇的 -103- 200817311 溫度範圍而定；或者，式VII的化合物與R-〇H(U=OH)的 反應可在Mitsunobu條件下進行’係在’例如’三苯基膦及 二乙基偶氮二羧酸酯（DEAD)或二苯基-2-吡啶基膦及二異 丙基偶氮二羧酸酯（DIAD)存在下反應，此情況下的反應溫 5 度通常為自-30°C至200°C，較佳地為自〇°C至80°C，更佳 地為自0°C至25°C，反應的時間通常為自15分鐘至6天， 較佳地為自15分鐘至16小時，視混合物之組成及選擇的 溫度範圍而定。 接著的式VIII的酯斷裂成式IX的酸之反應，可根據本 10 技藝中行家已知的方式達成，例如，在一級或二級烷基酯 類的情況下，可藉由使用一種鹼，像是水性氳氧化鈉或氫 氧化鋰溶液，或在三級烷基酯類的情況下，可藉由使用一 種酸，例如，三氟乙酸，此情況下的反應溫度通常為自-3(TC 至200°C，較佳地為自〇°C至160°C，反應的時間通常為自2 15 分鐘至6天，較佳地為自2分鐘至16小時。 所得的式IX之化合物可被與式IV的一種胺基化合物 偶合以形成式VI之化合物，通常係在一種偶合劑（例如， EDC、DIC或HATU)存在下，及選擇地在額外的鹼(例如， 三乙基胺或Hiinig’s鹼)存在下，於適當的溶劑内，特別是 20 非質子極性溶劑，例如，DMF内進行，此情況下的反應溫 度通常為自-30°C至200°C，較佳地為自-2〇。〇至8〇。〇，更佳 地為自0C至20°C，反應的時間通常為自15分鐘至6天， 較佳地為自15分鐘至16小時，視混合物之組成及選擇的 溫度範圍而定。 -104- 200817311 式VI的酯之斷裂成式la的酸之反應，可如上述的方式 達成，例如，在一級或二級烷基酯類的情況下，可使用一 種鹼，像是水性氫氧化鈉或氫氧化鋰溶液，或如果為三級 烧基醋類的情況下，可藉由使用一種酸，例如，三氣乙酸； 5 此情況下的反應溫度通常為自-30°C至200°C，較佳地為自 0°C至160°C，反應的時間通常為自2分鐘至6天，較佳地 為自2分鐘至16小時，視混合物之組成及選擇的溫度範圍 而定。 選擇地，圖表2中之la、VI、VIII或IX，其在R中含 ίο 有三鍵或非-芳族的雙鍵者，可被(部分地）還原，使得三鍵 被轉變成雙鍵或三鍵被轉變成單鍵，或非-芳族的雙鍵被轉 變成單鍵，或使得三鍵及非-芳族的雙鍵被轉變成單鍵，這 些轉換反應可根據行家就文獻中所知的方法進行，例如， 在均勻的或雜相的催化劑存在下，將所述化合物進行(部分 15 地）氫化反應。 或者，式I的化合物，其中Z為-C(O)-且B中被連接至 環系的原子為-N(R19)-或一種碳原子者，可根據圖表3之說 明被製備
-105- 20 200817311
圖表3 其係包含 10 15 a) 將式X之酸與式IV的化合物偶合成式XI之一種醯胺 化合物， 或者，將式V之化合物轉換成式XI之化合物（如果W 係三氟苯石黃酸鹽、曱石黃酸鹽或甲苯石黃酸鹽之情況下）， b) 令式XI的化合物與試劑R-V反應，生成式XII之化合 物， c) 轉換式XII之酯成式lb之一種酸 其中式lb、IV、V、X、XI及XII之化合物中 X、Y1至Y4、R1及R2如式I中之定義， W 係鹵素，例如，I、Br或α、或三氟苯磺酸鹽、甲 績酸鹽或曱苯續酸鹽， R? 係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基， R-V 係 A-B2-NR19-H 且 R-係 A-B2-NR19-或 R-V 係 A-B3-CR17=CR18-H 且 R-係 A-B3-CR17=CR18-或 R-V 係 A-B3-CR17=CR18-B(OR，")2 且 R-係 A-B3-CR17 -106- 20 200817311 =CR18- 或 R-V 係 A-B3-CR17=CR18-Sn(R，"，)3 且 R 係 A-B3-CR17 =CR18- 或 R-V 係 A_B3_CR17=CR18_ZnHal 且 R_係 A-B3-CR17 5 =CR18- 或 R-V 係 A-B4-C三C-H 且 R-係 A-B4_C三C-， 其中 A 如式I中之定義， -B2- 被定義成使得-B2-NR19-被包含在式I中所 ίο 給B的定義中， -B3- 被定義成使得-B3-CR17=CR18-被包含在式 I中所給B的定義中， -B4- 被定義成使得-B4-C=C-被包含在式I中所 給B的定義中， is R17及R18為位於式I中B定義中的雙鍵部分的 碳原子上之取代基且R19如式I中之定義， R’’’ 係Η或具有1、2、3、4、5或6個碳原子 之烷基，或，兩者之R”’一起與其附接的氧 原子及與氧原子附接之硼原子形成一種 20 5-、6-或7-成員的環，其可為無取代的或經 1、2、3、4、5、6、7或8個烷基團取代， R”’’ 係具有卜2、3、4、5或6個碳原子之烷基，
Hal 係鹵素，例如，I、Br或Cl。 用於製備式I的化合物之程序，首先係令式IV之一種 -107- i 200817311 胺基化合物與式x的一種酸進行偶合反應製得式X〗之化合 物，通常係在一種偶合劑(例如，EDC、DIC或HATU)存在 下’及選擇地在額外的鹼(例如，三乙基胺或Htinig’s鹼)存 •在下’於適當的溶劑内，特別是非質子極性溶劑，例如， 5 DMF内進行，此情況下的反應溫度通常為自-3(TC至 20(TC，較佳地為自_2(TC至80°C，更佳地為自0°C至2(TC， 反應的時間通常為自15分鐘至6天，較佳地為自15分鐘 至16小時，視混合物之組成及選擇的溫度範圍而定。 或者，式V的化合物可被轉變成式XI之化合物，其中 ίο w被定義成三氟苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，令其 與一種三氟苯磺酸、對-甲苯磺酸或甲磺酸之酸酐或氯化 物’在適當的驗(例如，三乙基胺)存在下，於適當的溶劑（例 如，二氯甲烷）内進行反應，此情況下的反應溫度通常為自
-80°C至200°C，較佳地為自-20°C至8(TC，更佳地為自0°C 15 至別C ’反應的日τ間通常為自15分鐘至6天，較佳地為自 15分鐘至16小時，視混合物之組成及選擇的溫度範圍而定。 接著’將式XI的化合物轉形成式ΧΠ的反應可令其與 試劑R-V反應而得到，常在惰性條件及在適當的溶劑内， 於適當的催化性系統存在下進行，催化性系統可含有一種 20 鈀及/或銅複合物及/或鹽，例如，Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(0Ac)2 或Cul，選擇地另外的配體類，例如，膦、胺或亞碳基(carbene) 配體類’以及選擇地輔助劑類，例如胺類、吼咬、季銨鹽 類、CsF、Ag2C03、Na2C03、K2C03、Cs2C03、NaOtBn、 KOtBu、NaOAc、KOAc、K3P04、LiHMDS、NaHMDS 或 -108- 200817311 KHMDS，此情況下的反應溫度通常為自_3〇〇c至250〇C，較 佳地為自0°C至250°C，更佳地為自20°C至200°C，反應的 時間通常為自15分鐘至6天，較佳地為自15分鐘至16小 時，視混合物之組成及選擇的溫度範圍而定。 10 15 式XII的酯之斷裂成式lb的酸之反應，可如本技藝中 的行家所知的方式達成，例如，在一級或二級烷基酯類的 情況下，可使用一種鹼，像是水性氫氧化鈉或氫氧化鋰溶 液，或如果為三級烷基酯類的情況下，可藉由使用一種酸， 例如，三氟乙酸，此情況下的反應溫度通常為自_3〇它至 2〇OC，較佳地為自0C至160°C,反應的時間通常為自2 分鐘至6天，較佳地為自2分鐘至1M、時，視混合物之組 成及遙擇的溫度範圍而定。 選項地’圖表3中之Ib或χιι之化合物，其在r中含 有三鍵或非芳制雙鍵者，可被(部分地 被轉變成雙鍵或三鍵被轉變成單鍵，或非.芳族的雙鍵被料 變成早鍵，錢得三軌非__的魏 ^ 些轉換反射根據行家敎獻μ知的方法進行早二^ 在均勻的或__化劑存在下，將料 地）氫化反應。 7逆仃刀 或者，式I的化合物，i中7焱 環系的原子為_N(R19)_或—财料 ·且Β巾被連接至 明被製備 種衫子者，抑_表4之說 -109- 20 200817311
圖表4 15 其係包含 a) 令式XIII的化合物與試劑R-V反應生成式XIV之一種 化合物 b) 轉變式XIV的酯成式XV之一種酸 或，令式X的化合物與試劑R-V反應生成式XV之化合物 2〇 c) 將式XV之酸與式IV的胺基化合物進行偶合，製得式 XII之醯胺 d) 轉變式XII的酯成式lb之酸 其中式lb、IV、X、XII、XIII、XIV及XV的化合物中， X、Y1至Y4、R1及R2如式I中之定義， -110- 200817311 W 係鹵素，例如，I、Br或C卜或三氟苯磺酸鹽、甲 磺酸鹽或曱苯磺酸鹽， R’ 係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基， R’’ 係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基或芳 基， R-V 係 A-B2-NR19-H 且 R-係 A-B2-NR19-或 R-V 係 A-B3-CR17=CR18-H 且 R-係 A-B3-CR17=CR18-或 R_V 係 A_B3-CR17=CR18-B(OR"，)2 且 R-係 A-B3-CR17 =CR18- 10 15 或 R-V 係 A-B3-CR17=CR18-Sn(Rn，，)3 且 R 係 A-B3-CR17 二 CR18- 或 R-V 係 A-B3-CR17=CR18-ZnHal 且 R-係 A-B3-CR17 二 CR18- 或 R-V 係 A-B4_CeC，H 且 R-係 A-B4-C三C-， 其中 A 如式I中之定義， -B2- 被定義成使得-B2-NR19-被包含在式I中 所給B的定義中， -B3- 被定義成使得-B3-CR17二CR18-被包含在 式I中所給B的定義中， -B4- 被定義成使得-B4-C^C-被包含在式I中所 給B的定義中， R17及R18為位於式I中B定義中的雙鍵部分的 碳原子上之取代基且R19如式I中之定 -111 - 20 200817311 義， R”f 係H或具有卜2、3、4、5或6個碳原子 之烧基，或，兩者之R”’一起與其附接的 氧原子及與氧原子附接之>5朋原子形成一 5 種5·、6-或7-成員的環，其可為無取代的 或經1、2、3、4、5、6、7或8個烷基團 取代，
RfM? 係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基，
Hal 係鹵素，例如，I、Br或Cl。 ίο 用於製備式I的化合物之程序，首先係令式χΠΙ之化 合物轉形成式XIV之化合物，其可藉由與試劑R_v反應而 達成，常在惰性條件及在適當的溶劑内，於適當的催化性 系統存在下進行，催化性系統可含有一種鈀及/或銅複合物 及/或鹽，例如，Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2 或 Cul，選擇 15 地另外的配體類，例如，膦、胺或亞碳基(carbene)配體類， 以及選擇地輔助劑類，例如胺類、吡啶、季銨鹽類、CsF、 Ag2C03、Na2C03、K2C03、Cs2C03、NaOtBu、KOtBu、 NaOAc、KOAc、K3P04、LiHMDS、NaHMDS 或 KHMDS， 此情況下的反應溫度通常為自-30°C至250°C，較佳地為自 2〇 0°C至250°C，更佳地為自20°C至20(TC，反應的時間通常 為自15分鐘至6天，較佳地為自15分鐘至16小時，視混 合物之組成及選擇的溫度範圍而定。 接著將式XIV的酯斷裂成式XV的酸之反應，可如本 技藝中的行家所知的方式達成，例如，在一級或二級烷基 -112- 200817311 酯類的情況下，可使用一種鹼’像是水性氫氧化鈉或氫氧 化鋰溶液，或如果為三級烷基酯類的情況下，可藉由使用 一種酸，例如，三氟乙酸，此情況下的反應溫度通常為自 -30°C至20(TC，較佳地為自〇°C至160°C，反應的時間通常 5 為自2分鐘至6天，較佳地為自2分鐘至16小時，視混合 物之組成及選擇的溫度範圍而定。 或者，式X之化合物轉形成式XV之化合物可藉由與 試劑R-V反應而達成，常在惰性條件及在適當的溶劑内， 於適當的催化性系統存在下進行，催化性系統可含有一種 ίο 鈀及/或銅複合物及/或鹽，例如，Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(0Ac)2 或Cul，選擇地另外的配體類為，例如，膦、胺或亞碳基 (carbene)配體類，以及選擇地輔助劑類，例如胺類、吡唆、 季銨鹽類、CsF、Ag2C03、Na2C03、K2C03、Cs2C03、NaOtBu、 KOtBu、NaOAc、KOAc、K3P〇4、LiHMDS、NaHMDS 或 is KHMDS，此情況下的反應溫度通常為自-30〇C至25(TC，較 佳地為自0°C至250°C，更佳地為自20°C至200°C，反應的 時間通常為自15分鐘至6天，較佳地為自15分鐘至16小 時，視混合物之組成及選擇的溫度範圍而定。 所得的式XV之化合物可被與式IV的一種胺基化合物 20 進行偶合，形成式XI1的化合物，通常係在偶合劑(例如， EDC、DIC或HATU)存在下及選擇地一種額外的鹼(例如， 二乙基胺或Humg’s鹼)存在下，在適當的溶劑内，特別是 非質子極性溶劑（例如，DMGF)内進行，此情況下的反應溫 度通常為自-30°C至200°C，較佳地為自·2〇。^至8〇。匚，更佳 -113 - 200817311 地為自〇°C至20°C，反應的時間通常為自15分鐘至6天， 較佳地為自15分鐘至16小時，視混合物之組成及選擇的 溫度範圍而定。 式XII的酯斷裂成式lb的酸之反應，可利用上述的方 5 式達成，例如，在一級或二級烧基酯類的情況下，可使用 一種鹼，像是水性氫氧化鈉或氫氧化鋰溶液，或如果為三 級烧基酯類的情況下，可藉由使用一種酸，例如，三氟乙 酸，此情況下的反應溫度通常為自至200°C，較佳地 為自0°C至16〇°C，反應的時間通常為自2分鐘至6天，較 ίο 佳地為自2分鐘至16小時，視混合物之組成及選擇的溫度 範圍而定。 選項地，圖表4中之式lb、XII、XIV或XV之化合物， 其在R中包含三鍵或非-芳族的雙鍵者，可被（部分地）還 原，使得三鍵被轉變成雙鍵或三鍵被轉變成單鍵，或非_芳 15 族的雙鍵被轉變成單鍵，或使得三鍵及非芳族的雙鍵被轉 變成單鍵，這些轉換反應可根據行家就文獻中所知的方法 進行，例如，在均勻的或雜相的催化劑存在下，將所述化 合物進行（部分地）氮化反應。 或者，式I的化合物， 至環系的原子為氧者，可來 物，其中Z為4(0)2-且在B中連結 可根據圖表5所述的程序製備。
〇
XVII ' 114~
XVI 200817311
5 其係包含 a) 令式XVI的磺酸與式ιν的胺基化合物偶合，生成式 XVII之磺醯胺， b) 令式XVII的化合物與試劑R-U反應成式XVIII的化合物， ίο c) 轉換式XVIII之酯成式Ic之一種酸， 其中在式Ic、IV、XVI、XVII及XVIII之化合物中， X、Y1至Y4、R1及R2，如化學式I中之定義， R，係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基， R-U 係 A-B1-L 且 R-係 A-B1-， 15 其中A為如式I中之定義且-B1-被定義成使得係包含 在式I中的B之定義内， U 係L，其中L係一種釋離基，其可與一種胺進行親核 性取代反應。 用於製備式Ic的化合物之程序，首先係令式IV之一種 2〇 胺基化合物與一種式XVI的磺酸進行偶合反應，製得式 XVII之化合物，通常係藉由轉變磺酸XVI或一種磺酸XVI 的驗性鹽成一種續酸氯化物，例如，藉由五氯化二磷^的作 用，選擇地在一種適當的溶劑（例如，氯仿）、及選擇地在一 種鹼存在下反應，然後令磺醯氯與式IV的胺基酸，在適當 -115- 200817311 的溶劑（例如二噁烷或THF)内，及選擇地在適當的鹼（例 如，N，N-二異丙基乙基胺胺或N，N-二異丙基胺）存在下反 應，此情況下，在第1步驟之反應溫度通常為自〇°C至 200°C，較佳地為自〇°C至l〇〇°C，更佳地為自20°C至80°C， 5 且反應的時間通常為自15分鐘至16小時，較佳地為自15 分鐘至6小時，視混合物之組成及選擇的溫度範圍而定；在 第2步驟的反應溫度通常為自-30°C至200°C，較佳地為自 -20°C至80°C，更佳地為自〇°C至20°C，且反應的時間通常 為自15分鐘至6天，較佳地為自15分鐘至16小時，視混 ίο 合物之組成及選擇的溫度範圍而定。 接著，式XVII的化合物轉形成式XVIII的反應可藉由 添加試劑R-L (U=L)進行，係在適當的驗(例如，竣酸鉀或 碳酸絶)存在下，於適當的溶劑（例如，THF或DMF)内反應， L係可進行親核性取代反應之一種釋離基，例如，a、Br、 is I或OTos，此情況下的反應溫度通常為自-30°C至200°C， 較佳地為自20°C至150°C，反應的時間通常為自2分鐘至6 天，較佳地為自15分鐘至16小時，視混合物之組成及選 擇的溫度範圍而定。 式XVIII的酯之裂解成式Ic的酸之反應可根據本技藝 20 中行家已知的方式達成，例如，在一級或二級烷基酯類的 情況下，可藉由使用一種鹼，像是水性氳氧化鈉或氫氧化 鋰溶液，或在三級烷基酯類的情況下，可藉由使用一種酸， 例如，三氟乙酸，此情況下的反應溫度通常為自-30°C至 200°C，較佳地為自〇°C至160°C，反應的時間通常為自2 -116- 200817311 分鐘至6天，較佳地為自2分鐘至16小時，視混合物之組 成及選擇的溫度範圍而定。 選項地，圖表5中之化合物Ic或XVIII，其在R中包 含三鍵或非-芳族的雙鍵者，可被(部分地）還原，使得三鍵 被轉變成雙鍵，或三鍵被轉變成單鍵，或非-芳族的雙鍵被 轉變成單鍵，或使得三鍵及非-芳族的雙鍵被轉變成單鍵， 這些轉換反應可根據行家就文獻中所知的方法進行，例 如，在均勻的或雜相的催化劑存在下，將所述化合物進行(部 分地）氫化反應。 10 或者，式I的化合物，其中Z為-C(O)-且A-B-代表 RO(CH2)2_30-，其中R為A，其中A為苯基或雜芳基者， 可根據圖表6中說明的程序製備 15
〇
PgO - (CH2)2_3
PgO_(CH2〉2_:
XX
R-W
R〇-(CH2)2_3、 R〇—(ΟΗ2)2·3\ 〇
R， 〇
OH Id 117- 20 200817311 圖表6 其係包含 a) 令式VII的化合物與試劑PgO-(CH2)2_3-L反應，生成 式XIX的化合物 b) 將式XIX的化合物轉變成式XX的酸 c) 令式XX的酸與式IV的胺基化合物偶合，製得式 XXI之醯胺 d) 斷開式XXI之羥基-保護基成式XXII之醇 10 15 e) 令式XXII之醇與試劑R-W反應，製得式XXIII之 化合物 f) 轉變式XXIII之酯成式Id之酸； 其中式 Id、IV、VII、XIX、XX、XXI、XXII 及 XXIII 的化 合物中， X、Y1至Y4、R1及R2，如式I中之定義， R? 係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基， R?f 係具有卜2、3、4、5或6個碳原子之烷基或芳基， R-W 係R_OH且R為A，當A為苯基或雜芳基，其兩者 可如式I中所描述般的被縮合或經取代； L 係一種釋離基，其可與胺進行親核性取代作用，
Pg 係一種羥基-保護基，其可在酯類及醯胺類存在中被 斷開，且在其存在下，一種酯可被斷裂，例如，一 種砍烧基保護基’如，弟二-丁基-二甲基梦烧基或二 異丙基矽烷基。 用於製備式I的化合物之程序，首先係令式VII之化合 -118- 20 200817311 物與試劑R〇(CH2)2_3L反應，其中Pg係一種羥基-保護基， 其可在酯類及醯胺存在下被裂解，且在它們的存在下，一 種酯可被裂解，例如，一種矽烧基保護基，如，第三-丁基_ 二甲基矽烷基或三異丙基矽烷基，且L係可與胺進行親核 5 性取代反應之一種釋離基，例如，L可以為Cl、Br、I或 OTos，此反應可在適當的驗(例如碳酸鉀或碳酸鉋)存在下， 於適當的溶劑（例如，THF或DMF)内進行，此情況下的反 應溫度通常為自〇°C至250°C，較佳地為自20°C至150°C， 反應的時間通常為自2分鐘至6天，較佳地為自15分鐘至 ίο 16小時，視混合物之組成及選擇的溫度範圍而定；接著的 式XIX的醋斷裂成式XX之酸的反應，可藉由文獻中為行 家所知的方式達成，例如，於一級或二級烧基酯類的情況 下’可使用一種驗’像是三甲基石夕氨酸钟，在適當的溶劑（例 如，DMF)内進行，此情況下的反應溫度通常為自_3〇°c至 15 150°C，較佳地為自0°C至100°C，反應的時間通常為自2 分鐘至6天，較佳地為自2分鐘至16小時，所得的式XX 的化合物可被與式IV的胺基化合物偶合以形成式χχι之化 合物，通常係在偶合劑(例如，EDC、DIC或HATU)存在下， 及選擇地額外的鹼(例如，三乙基胺或Hiinig，s鹼)存在下， 20 於適當的溶劑内，特別是非質子極性溶劑，例如，DMF内 進行，此情況下的反應溫度通常為自_30°C至200°C，較佳 地為自-20°C至80°C，更佳地為自〇°C至2〇°C，反應的時間 通常為自15分鐘至6天，較佳地為自15分鐘至16小時， 視混合物之組成及远擇的溫度範圍而定；接著的式XXI的 -119- 200817311 化合物之羥基-保護基的斷裂成式XXII之醇的反應，可藉 由文獻中為行家所知的方式達成，例如，如果矽烷基保護 基為第三-丁基二曱基矽烷基或三異丙基矽烷基型式時，可 使用氟化物來源，例如，在適當的溶劑（例如，DMF)内，以 5 氟化四丁基銨處理；此情況下的反應溫度通常為自-80°C至 150°C，較佳地為自-l〇°C至50°C，反應的時間通常為自2 分鐘至6天，較佳地為自2分鐘至16小時，視混合物之組 成及選擇的溫度範圍而定；式XXIII的化合物與R-OH (W=OH)作用以生成式XXIII的化合物之反應可在 ίο Mitsunobu條件下，於，例如，三苯基膦及二乙基偶氮二魏 酸酯（DEAD)或二苯基-2-吼啶基膦及二異丙基偶氮二羧酸 酯（DIAD)存在下進行，此情況下的反應溫度通常為自-30°C 至200°C，較佳地為自〇°C至80°C，更佳地為自〇°C至25°C， 反應的時間通常為自15分鐘至6天，較佳地為自15分鐘 15 至16小時，視混合物之組成及選擇的溫度範圍而定；式 XXIII的酯斷開成式Id的酸的反應可依上述方式進行，例 如，在一級或二級烷基酯類的情況下，可藉由使用一種鹼， 像是水性氫氧化鈉或氫氧化鋰溶液，或在三級烷基酯類的 情況下，可藉由使用一種酸，例如，三氟乙酸；此情況下 2〇 的反應溫度通常為自-30°C至200°C，較佳地為自〇°C至 160°C，反應的時間通常為自2分鐘至6天，較佳地為自2 分鐘至16小時，視混合物之組成及選擇的溫度範圍而定。 式la、lb、Ic及Id的化合物均被包含在式I的化合物 内0 -120- 200817311 式III、IV、V、VII、X、XIII及XVI的起始化合物類 為可購得的化合物或由行家根據文獻中的方法可被製備得 者。 、f 後續的處理及選擇地產物及/或中間物之純化，可採用 5 習用的方法，例如，萃取、層析或結晶以及常用的乾燥法。 或者，在實例中彼露了供製備化合物之方法，其也為 本發明之，-部分。 、 起始化合物中之官能基可能呈被保護的型式或為前劑 之型式，並在之後可被轉換成在式J化合物中之所要的2 10 團，係根據上述的方式處理。 土 相關的保護基技術，係行家已熟知者；同樣有可能將 適當的官能基鑌團藉由行家所知的技術予以衍化。此、 縮寫字一覽表： 15 0-(7-氮雜苯并三唑-1·基)_N，N，N’，N’-四甲基鑌
Hatu TBTU dba dead diad DlC E〇c 六氟磷酸鹽 [2-(1Η)_苯并三π坐-1-基]_1，；[，3,3_四曱基鑌 四-氟硼酸鹽 (二苯曱二基）丙酮 20 4-二甲基胺基吡啶 二乙基偶氮二魏酸酯 二異丙基偶氮二羧酸酯 N，N 一兴丙基碳二酿> 胺 1-(3-二甲基胺基丙基)_3_乙基碳二醯胺_鹽酸鹽 -121 - 200817311 10
Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DMF 電灑離子化正性模式 ESI+ 或 ESI 電灑離子化負性模式 ESF 鏡像過量百分比 %ee 六甲基二石夕疊氮化物 HMDS 南壓/效能液相層析法 HPLC 液相層析法-質譜法 LCMS 核磁共振 NMR 間-氯過苯曱酸 MCPBA 四氫呋喃 THF N，N，N’，Nf-四曱基乙二胺 TMEDA 滯留時間 Rt 反相 RP 15 本發明的另一方面有關使用式I的化合物及/或其藥學 上可接受的鹽及/或前劑的用途，係單獨地或併用其他的藥 劑或活性成分，用於製造供治療或預防趨化素介導的疾病 之一種醫藥品。 本發明也關於使用式I的化合物及/或其藥學上可接受 20 的鹽及/或前劑的用途，係單獨地或併用其他的藥劑或活性 成分，用於製造供治療或預防趨化素介導的疾病之醫藥 品，其中趨化素係結合至一種CXC受體。 本發明之另一方面為，也關於使用式I的化合物及/或 其藥學上可接受的鹽及/或前劑的用途，係單獨地或併用其 200817311 他的樂劑或活性成分，用於製造供治療或預防趨化 的疾病之醫藥品，其中趨化素係結合至一種 cxcR1受體，尤其是結合至CXCR2受體者。 及/或 本發明另關於使用式I的化合物及/或其藥學上可 5 ㈣及/或前劑的用途，係單獨地或併用其他的藥劑或活= 成分，用於製造供治療或預防下述疾病之醫藥品··風渴性 關節炎、慢性阻塞性肺疾、成人或急性呼吸窘迫症候群、 哮喘、動脈粥樣硬化、心肌及腎的缺血/再灌流傷害、周邊 肢體缺血/再灌流傷害、炎性腸疾、潰瘍性結腸炎 10 colltls)、克隆氏病（Cr〇hnfs disease)、胎便吸入症候群 (meconium apriration syndrome)、異位性皮膚炎（at〇pic dermatitis)、囊腫性纖維化(cystic fibrosis)、牛皮癖、牛皮癬 關節炎(psoriatic arthritis)、多發性硬化症、血管新生、再狹 窄、骨關節炎，骨質疏鬆症、敗血性休克(septic shock)、内 15 毒素休克（endotoxic shock)、革蘭氏陰性菌敗血症（gram negative sepsis)、毒性休克症候群(toxic shock syndrome)、 中風、腎絲球腎炎(glomerulonephritis)、血栓(thrombosis)、 移植對宿主反應（graft vs· host reaction)、同種異體移植排斥 (allograft rejections)、移植再灌流傷害（transplant reperfusion 2〇 injury)、早期移植排斥（early transplantation rejection)、急性 發炎（acute inflammation)、阿耳滋海默氏病（alzheimers disease)、癔疾（malaria)、呼吸的病毒(respiratory viruses)、 皰療病毒（herpes viruses)、肝炎病毒（hepatitis viruses)、 HIV、卡波西氏瘤-相關的病毒（Kaposi’s sarcoma-associated -123 - 200817311 viruses)、腦膜炎(meningitis)、齒齦炎(gingivitis)、皰療性腦 炎（herpes encephalitis)、CNS血管炎、創傷性腦傷害 (traumatic brain injury)、腦缺血 / 再灌注傷害（brain ischemia/reperfusion injury)、偏頭痛、CNS 腫瘤、蛛膜下腔 5 出血（subarachnoid hemorrhage)、手術後創傷（post surgical trauma)、間質性肺炎（interstitial pneumonitis)、過敏症 (hypersensitivity)、結晶誘發的關節炎（crystal induced arthritis)、急性及慢性騰臟炎（acute and chronic pancreatitis)、 肝缺血/再灌注傷害（hepatic ίο ischemia/reperfusion injury)、急性酒精性肝炎（acute alcoholic hepatitis)、壞死性腸炎（necrotizing enterocolitis)、 慢性鼻竇炎（chronic sinusitis)、葡萄膜炎(uveitis)、多發性肌 炎(polymyositis)、血管炎（vacculitis)、痤瘡(acne)、胃及十 二指腸潰瘍（gastric and duodenal ulcers)、腸缺血/再灌注傷 15 害（intestinal ischemia/reperfusion injury)、乳糜渴（celiac disease)、食道炎（esophagitis)、舌炎（glossitis)、鼻炎 (rhinitis)、氣道阻塞(airflow obstruction)、氣道過敏(airway hyperresponsiveness)、細支氣管炎(bronchiolitis)、閉塞性細 支氣管炎(bronchiolitis obliterans)、阻塞性細支氣管炎合併 2〇 器質化肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)、支氣管擴張症(bronchiectasis)、慢性支氣管炎 (chronic bronchitis)、肺心症（cor pulmonae)、呼吸困難 (dyspnea)、肺氣腫(emphysema)、二氧化碳在血中濃度過高 (hypercapnea)、過度擴張(hyperinflation)、缺氧誘發的發炎 -124- 200817311 (hyperoxia_induced inflammations)、低氧血症(hyp0xemia)、 缺氧（hypoxia)、肺缺血/再灌注傷害（iung ischemia/reperfusion injury)、外科的肺容積縮減(Slirgericai lung volume reduction)、肺纖維症(pulmonary fibrosis)、肺 5 高血壓（pulmonary hypertension)、右心室肥大（right ventricular hypertrophy)、持續性攜帶式腹膜透析相關的腹 膜炎（peritonitis associated with continuous ambulatory peritoneal dialysis)、顆粒球艾利希氏體症（granui〇cytic ehrlichiosis)、類肉瘤病（sarc〇idosis)、小支氣管病變（small ίο airway disease)、換氣-血流不配合（ventiiation_perfusi〇n mismatching)、喘氣(wheeze)、感冒（colds)、痛風(gout)、酒 精性肝疾（alcoholic liver disease)、狼瘡(lupus)、燒傷療法 (burn therapy)、牙周炎(peri〇d〇ntitis)、早產（pre-term labor)、 咳漱、搔癢、多重器官障礙、創傷、扭傷（SprainS)、挫傷 15 (contusions)、不必要的造血幹細胞釋放、血管增生性眼科 疾病（angiogenic ocular disease)、眼睛發炎（ocular inflammation)、早產兒視網膜病變（retinopa1;hy of prematurity)、糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy)、具 有濕型優先及角膜血管新生成之黃斑點退化（macular 20 degeneration)、腫瘤血管新生、癌症及轉移（metastasis)。 特別的’本發明也關於式I的化合物及/或其藥學上可 接受的鹽及/或前劑，單獨的或併用其他的醫藥品或活性成 分下，用於生產一種醫藥品之用途，此醫藥品係供治療或 預防急性及慢性炎性疾病，例如，動脈粥樣硬化 -125- 200817311 (atherosclerosis)、缺jk/再灌注傷害、慢性阻塞性肺疾、哮 喘、及風濕性關節炎、趨化素（例如，但不限於IL-8、GR〇-a、 GRO_P、GRO-γ、NAP-2、ENA-78 或 GCP-2)介導之疾病類’ 包括，成人呼吸窘迫症候群、炎性腸疾、潰瘍性結腸炎、 5 克隆氏病（Crohn、disease)、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、囊 Μ 性纖維化（cystic fibrosis)、牛皮癖 (psoriasis)、皮膚炎、多發性硬化症(multiple sclerosis)、血 管新生（angiogenesis)、再狹窄（restenosis)、骨關節炎 (osteoarthritis)、敗血性休克（septic shock)、内毒素休克 ίο (endotoxic shock)、革蘭氏陰性菌敗血症（gram negative sepsis)、毒性休克症候君* (toxic shock syndrome)、中風、腎 絲球腎炎(glomerulonephritis)、血栓(thrombosis)、移植對宿 主反應（graft vs· host reaction)、同種異體移植排斥（allograft rejections)、阿耳滋海默氏病（alzheimers disease)、癔疾 15 (malaria)、病毒感染（viral infections)、創傷性腦傷(traumatic brain injury)、肺纖維化（pulmonary fibrosis)、以及癌症 (cancer) 〇 本發明的另一目的係式II的化合物之用途
其中 -126- 20 200817311 X 係-CR3=CR4-、-CR5, R3、R4、R5 及 R6 养CR6-、-NR7-或-S-; 10 15 \ 20 彼此獨立地為氫、？、〇14^1、具有卜2、 3、 4、5或6個碳原子之烷基，其中1、2、3、 4、 5、6、7、8、9、1〇、11、12 或 13 個的氫 原子可被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳 原子之環烧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8 ' 9、10或11個的氫原子可被氟原子取代、 具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15個的氫原子可被氟原子取代、 具有1、2、3、4、5或ό個碳原子之烷氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 或13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、 4、5或6個碳原子之環烷氧基，其中卜2、3、 4'5'6'7、8、9、1〇或11個的氫原子可被 氟原子取代、具有4、5、6、7或8個碳原子 之環烷基烷氧基，其中 8 ' 9 ' 10、11、12、13、14 或 15 個的氫原子 可被氟原子取代、具有1、2、3、4、5或6 個碳原子之_S-烷基，其中i、2、3、4、5、6、 7 ' 8、9、10、11、12或13個的氫原子可被 氟原子取代、OH、CN、N02、NR27R28、 C(0)R29、C(O)NR30R31、S(0)〇R32、 -127- 200817311 S(0)pNR33R34、芳基、雜芳基、其中烷基為 具有卜2、3或4個碳原子之芳基烷基或其中 烷基為具有卜2、3或4個碳原子之雜芳基烷 基； 5 R27係氫或具有1、2、3或4個碳原子 之烧基； R28係氫、具有1、2、3或4個碳原子 之烷基、芳基、C(0)H、烷基部分為 具有1、2、3或4個碳原子之C(O) ίο 烷基或C(O)芳基； R29係氫、OH、具有1、2、3或4個碳 原子之烷基、具有1、2、3或4個 碳原子之烧氧基或芳基； R30、R3卜 R33 及 R34 is 彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4 個石炭原子之烧基或芳基； R32係OH、具有1、2、3或4個碳原子 之烷基、具有1、2、3或4個碳原 子之烧氧基或芳基；
20 Ο 及 P 彼此獨立地為1或2 ; R7 係氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或 C(0)R35 ； R35係氫、具有1、2、3或4個碳原子 -128- 200817311 之烧基或芳基；
Yl、Y2、Y3 及 Y4 彼此獨立地為-CR8•或氮，條件為，至少2個的γ Υ3及Υ4為被定義成-CR8_ ; R8 6個碳原子之烷基，其中卜2、3、4、$、/ 10 =子：：、具有3、4、5或6個碳原子之環 燒基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、iq 或η個的氫原子可被氟原子取代、具有4、5、 6、7或8個碳原子之環烷基烷基，豆中卜2 3、4、5、6、7、8、9、10、u、12、、13 i4 15 或15個的氫原子可被氟原子取代、具有卜2、 3、4、5或6個碳原子之烷氧基，其中卜2、 :二4二 6、7、8、9、1〇、U、12 或 13 個 的虱原子可被氟原子取代、具有3、4、 個碳原子之魏氧基，其中 8 9、1G或11個的氫原子可被i原子 基=有二 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 13 14或15個的氫原子可被氟 原子取代、具有！、9 1 p t 之各烧基，复中i 2、3/、5或6個碳原子 ，、T 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 或13個的氫原子可被氟原子取代、 •129- 20 200817311 OH、CN、N02、NR36R37、C(0)R38、C(O) NR39R40、S(0)qR4卜 S(0)rNR42R43、芳基、 雜芳基、烷基部分為具有1、2、3或4個碳原 子之芳基烷基或烷基部分為具有1、2、3或4 5 個後原子之雜芳基烧基； R36係氫或具有1、2、3或4個碳原子 之烷基； R37係氫、具有1、2、3或4個碳原子 之烷基、芳基、C(0)H、其中烷基為 ίο 具有1、2、3或4個碳原子之C(O) 烷基或為C(O)芳基； R38係氫、OH、具有1、2、3或4個碳 原子之烷基、具有1、2、3或4個 碳原子之烧氧基或芳基； is R39、R40、R42 及 R43 彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4 個碳原子之烧基或芳基； R41係OH、具有1、2、3或4個碳原子 之烷基、具有1、2、3或4個碳原 20 子之烧氧基或芳基； q及r 彼此獨立地為1或2 ; Z 係-C(O)-、S(O)-或_s(o)2-; A 係具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、具有5、 -130- 6200817311 7或8個原子之雜環基、苯基或 之雜芳基； $或ό個原子 5 =斤述的環烧基、雜環基、苯基或雜芳基可被 =至-種具有3、4、5、6、7或8個原子之; U具有5、6、7或8個原子之雜環基、 本基或具有5或6個原子之雜芳基， 10 士其中所述的環烧基、雜環基、土苯基 ，地縮合的環烧基、雜環基、苯基或雜“ 為热取代的或經卜2、3、4或5個挑選自包括下 述之取代基取代m、Br、i、〇H、CN、N〇2、 SF5、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基， 其中 ^2、3、4、5、、？^、^、^ 15 或13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5 或6個碳原子之環烷基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10或U個的氫原子可被氟原子取代、 具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代、具有卜2、 3、4、5或6個碳原子之烷氧基，其中1、2、3、 4 ' 5 ' 6 ' 7 ' 8 Λ 9、1〇、η、12 或 13 個的氫原子 可被氣原子取代、具有3、4、5或6個碳原子之 環烧氧基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇 或11個的氫原子可被氟原子取代、具有4、5、6、 7或8個碳原子之環烷基烷氧基，其中1、2、3、 Ί31- 200817311 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15 個 的氫原子可被氟原子取代或具有1、2、3、4、5 或6個碳原子之-s-烷基，其中1、2、3、4、5、6、 7、 8、9、1〇、n、u或13個的氫原子可被氟原 子取代； ~ B 係一種包含3、4或5個碳原子之線型連結子，其中j 或2個碳原子可被取代成包括0、NR19或S(0)y之雜 原子且其中的連結子内介於碳原子間可含有〇、1或2 個雙鍵或三鍵，條件為，含有的所述2個雜原子需以 至少兩個壤原子相隔，含雜原子之基團不可鄰接於連 結子内之雙鍵或三鍵或非芳族之雙鍵，其可能為A之 一部分’雙或三鍵是不能堆疊在一塊的，且，如果a 係經由A部分之氮原子被連結至連結子，則連結子應 以碳原子連結至A; 且其中連結子中不相鄰於含有雜原子之飽和的碳 原子，其非鄰接於連結子内之雙鍵或三鍵或非鄰 接於一個可能為A的一部分之雜原子者，可彼此 獨立地經取代以氫、F、OH、具有i、2、3、4、5 或6個碳原子之烷基，其中卜2、3、4、5、6、7、 8、 9、10、11、12或13個的氫原子可被氟原子取 代、具有3、4、5或6個碳原子之環烧基，其中^、 2、3、4、5、6、7、8、9、1〇或11個的氫原子可 被氟原子取代、具有4、5、6、7或8個碳原子之 環烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 -132- 200817311 10、11、12、13、14或15個的氫原子可被氟原子 取代、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷氧 基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、 5 5或6個碳原子之環烷氧基，其中1、2、3、4、5、 6、 7、8、9、10或11個的氫原子可被氟原子取代 或具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基-烷氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15個的氫原子可被氟原子取代； ίο 且其中連結子中相鄰於含有雜原子之飽和的碳原 子，其為鄰接於連結子内之雙鍵或三鍵或鄰接於 一個可能為A的一部分之雜原子，或峻原子為雙 鍵的一部分者，可彼此獨立地經取代以氫、F、 OH、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基， is 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5 或6個碳原子之環烷基，其中1、2、3、4、5、6、 7、 8、9、10或11個的氫原子可被氟原子取代或 具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其 2〇 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代； R19係氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷 基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13個的氫原子可被氟原子取代、具 -133 - 200817311 有3、4、5、或6個碳原子之環烷基，其中i、 2 3'4、5、6、7、8、9、或 11 個的氫原 子可被氟原子取代、具有4、5、6、7或8個 破原子之環烷基烷基，其中1、2、3、4、5、 5 6、7、8、9、i〇、11、12、13、14 或 15 個的 氫原子可被氟原子取代、C(0)R44或 C(0)NR45R46 ； R44、R45 及 R46 彼此獨立地為氫、具有1、2、3或4 10 個碳原子之烷基，其中1、2、3、4、 5、6或7個的氫原子可被氟原子取 代或具有3或4個碳原子之環烧 基，其中1、2、3、4、5或6個的 氫原子可被氟原子取代； 15 y 係 0、1 或 2 ; R1係氫； 且 R2係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基、苯基、 具有5或6個原子之雜芳基、具有3、4、5、6、7或8 2〇 個碳原子之環烷基或具有3、4、5、6、7或8個原子 之雜環基； 其中烷基為無取代的或經1、2、3、4或5個挑選 自包括 F、Cl、Br、I、-〇m-(CH2)n_R26 之取代基 取代； -134- 200817311 m 你υ或1 ; η 係 0、1、2 或 3 ; 6係氣、笨基、具有5或6個原子之雜芳 具有3、4、5或6個碳原子之環烷 ，具有 3、4、5、6、7或 $環基，其中苯基、雜芳基、環燒基或 雜環基為無取代的或經1、2或3個挑選 自F、a、Br或I之取代基取代； 10 ，其中苯基、具有5或6個原子之雜芳基、具有）、 、5、6、7或8個碳原子之環烷基或具有3、4、 5、 6、7或8個原子之雜環基為無取代的或經卜 3、4或5個挑選自包括下述之基取代：F、C1、
Br、I、OH、CN、N〇2、SCF3、％、具有 i、2、 3、4、5或6個碳原子之烷基，其中i、2、34、 15 6 7 8 ' 9 ' 10、11、12或13個的氫原子可 被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子之環 烧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇 或 Π個的氳原子可被氟原子取代、具有4、5、6、7 或8個碳原子之環烷基烷基， 6、 …，、η、12、13、14“5_4‘ 子可被氣原子取代、具有1、2、3、4、5或6個 石反原子之烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、1〇、1卜12或13個的氫原子可被氟原子取代、 具有3、4、5或6個碳原子之環烷氧基，其中1、 -135- 20 200817311 2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個的氫原子可 被氟原子取代或具有4、5、6、7或8個碳原子之 環烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9 10、11、12、13、14或15個的氫原子可被氟原子 5 取代； 及/或其一種藥學上可接受的鹽及/或前劑，單獨的或併用其 他的藥劑或活性成分下，用於生產供治療或預防趨化素媒 介的疾病之藥劑。 、/' 在式I的化合物中之X、Yl、Y2、Y3、Y4、A、B、z 10 及R2之其他實例，為被定義在式I的化合物之各呈，每# 例中之 x、Y1、Y2、Y3、Y4、A、B、z&R2°r^i；1 及R2在式I中不形成一種環者。 本發明的另一方面係關於式Η的化合物及/或其藥學上 可接受的鹽及/或前劑，單獨的或併用其他的藥劑二成 15 Α下之用途，剌於生產供治療或預防趨化素媒介的疾病 之-種醫藥品’其中趨化素係結合至—種cxc受體，例如， 其中趨化素係結合至—種CXCR2及/或CXCR1受體，特別 是結合至一種CXCR2受體。 ' 本發明的另一方面係關於式U的化合物及/或其藥學上 20 可接受的鹽及/或前劑’單獨的或併用其他的藥成 分下’用於生產供治療或預防下述疾病之醫藥品的用途： 關節炎（arthritis)、慢性阻塞性肺疾、成人或急性呼吸窘迫 症候群、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌及腎的缺血/再灌流傷 害、周邊肢體缺血/再灌流傷害、炎性腸疾、潰瘍性結腸炎 -136- 200817311 (ulcerative colitis)、克隆氏病（Crohn丨s disease)、胎便吸入症 候群(meconium apriration syndrome)、異位性皮膚炎、囊腫 •性纖維化(cystic fibrosis)、牛皮癖、牛皮癖關節炎(psoriatic > arthritis)、多發性硬化症、血管新生、再狹窄、骨關節炎、 5 骨質疏鬆症、敗血性休克、内毒素性休克、革蘭陰性菌敗 血症（gram negative sepsis)、毒性休克症候群(toxic shock syndrome)、中風、腎絲球腎炎（glomerulonephritis)、血栓 (thrombosis)、移植對宿主反應（graft vs· host reaction)、同種 異體移植排斥（allograft rejections)、移植再灌注傷害 ίο (transplant reperfusion injury)、早期移植排斥（early transplantation rejection)、急性發炎（acute inflammation)、阿 耳滋海默氏病（alzheimers disease)、癔疾（malaria)、呼吸的 病毒(respiratory viruses)、泡療病毒(herpes viruses)、肝炎病 毒(hepatitis viruses)、HIV、卡波西氏瘤-相關的病毒(Kaposi’s 15 sarcoma-associated viruses)、腦膜炎（meningitis)、齒齦炎 (gingivitis)、皰療性腦炎(herpes encephalitis)、CNS 血管炎、 創傷性腦傷害（traumatic brain injury)、腦缺血/再灌注傷害 (brainischemia/reperfusioninjury)、偏頭痛、CNS 腫瘤、蛛 膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage)、手術後創傷（post 2〇 surgical trauma)、間質性肺炎（interstitial pneumonitis)、過敏 症（hypersensitivity)、結晶誘發的關節炎（crystal induced arthritis)、急性及慢性騰臟炎（acute and chronic pancreatitis)、 肝缺血/再灌注傷害（hepatic ischemia/reperfusion injury)、急性酒精性肝炎（acute -137- 200817311 alcoholic hepatitis)、壞死性腸炎（necrotizing enterocolitis)、 慢性鼻竇炎(chronic sinusitis)、葡萄膜炎(uveitis)、多發性肌 炎(polymyositis)、jk管炎（血管炎）、痤瘡(acne)、胃及十二 指腸潰瘍（gastric and duodenal ulcers)、腸缺血/再灌注傷害 5 (intestinal ischemia/reperfusion injury)、乳糜渴（celiac disease)、食道炎（esophagitis)、舌炎（glossitis)、鼻炎 (rhinitis)、氣道阻塞（airflow obstruction)、氣道過敏(airway hyperresponsiveness)、細支氣管炎(bronchiolitis)、閉塞性細 支氣管炎(bronchiolitis obliterans)、阻塞性細支氣管炎合併 ίο 器質化肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)、支氣管擴張症(bronchiectasis)、慢性支氣管炎 (chronic bronchitis)、肺心症（cor pulmonae)、哞吸困難 (dyspnea)、肺氣腫(emphysema)、二氧化碳在血中濃度過高 (hypercapnea)、過度擴張(hyperinflation)、缺氧誘發的發炎 15 (hyperoxia-induced inflammations)、低氧血症（hypoxemia)、 缺氧（hypoxia)、肺缺血/再灌注傷害（iung ischemia/reperfusion injury)、外科的肺容積縮減（Surgerical lung volume reduction)、肺纖維症(pulmonary fibrosis)、肺 高血壓（pulmonary hypertension)、右心室肥大（right 2〇 ventricular hypertrophy)、持續性攜帶式腹膜透析相隨的腹 膜炎（peritonitis associated with continuous ambulatory peritoneal dialysis)、顆粒球艾利希氏體症（granui〇cytic ehrlichiosis)、類肉瘤病（sarcoidosis)、小支氣管病變（small airway disease)、換氣-血流不配合（ventiiati〇n_perfusi〇n -138 - 200817311 mismatching)、喘氣(wheeze)、感冒（colds)、痛風(gout)、酒 精性肝疾（alcoholic liver disease)、狼瘡(lupus)、燒傷療法 (burn therapy)、牙周炎(peri〇d〇ntitis)、早產（pre-term labor)、 咳漱（cough)、搔疼（pruritis)、多重器官障礙（multi-organ 5 dysfunction)、創傷（trauma)、扭傷（sprains)、挫傷 (contusions)、不必要的造血幹細胞釋放、血管增生性眼科 疾病（angiogenic ocular disease)、眼睛發炎（ocular inflammation)、早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity)、糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy)、具 ίο 有濕型優先及角膜血管新生成之黃斑點退化（macular degeneration)、腫瘤血管新生、癌症及轉移（metastasis)。 特別的，本發明尚關於式II的化合物及/或其藥學上可 接受的鹽及/或一種前劑的用途，係單獨地或併用其他的藥 劑或活性成分，用於製造一種藥品，供治療或預防下述的 15 急性與慢性炎性疾病，例如，動脈粥樣硬化 (atherosclerosis)、缺血/再灌注傷害、慢性阻塞性肺疾、哮 喘、及風濕性關節炎、趨化素（例如，但不限於IL-8、GR〇-a、 GROJ、GRO-Y、NAP_2、ENA-78 或 GCP-2)介導之疾病類， 包括，成人呼吸窘迫症候群、炎性腸疾、潰瘍性結腸炎、 20 克隆氏病（Crohn，s disease)、異位性皮膚炎（atopic dermatitis)、囊腫性纖維化(CyStic fjbrosis)、皮膚炎、牛皮癣 (psoriasis)、多發性硬化症（muhipie scierosis)、血管新生 (angiogenesis)、再狹窄（restenosis)、骨關節炎 (osteoarthritis)、敗血性休克（septic shock)、内毒素休克 -139- 200817311 (endotoxic shock)、革蘭氏陰性菌敗血症（gram negative sepsis)、毒性休克症候君夢(toxic shock syndrome)、中風、腎 絲球腎炎(glomerulonephritis)、血栓(thrombosis)、移植對宿 主反應（graft vs· host reaction)、同種異體移植排斥（aii〇graft rejections)、阿耳滋海默氏病（aizheimers disease)、癔疾 (malaria)、病毒的感染、創傷性腦傷、肺纖維化、以及癌症； 尤其是，式I的化合物被單獨使用。 下面實例 21、32、41、42、125、127、130、132、133、 139、142、143、144、145、147、149、150、151、152、 154、155、156、160及164的化合物代表上述用途中所說 明之式II之化合物，其他所有的實例化合物係式I化合物 之範例。 本發明之另一方面，某些的式j或式n的化合物具有 作為CX3CR1文體之拮抗劑之利用性，這樣的化合物被期 望為特別有用於供治療中枢的及周圍的神經系統之疾病以 及藉由一種微神經膠細胞(micr〇glia)的活化及/或白血球之 入滲（infiltration)為特徵之病況（例如，中風/缺血及頭部創 傷）。 也被主張的係供人類或獸醫學用途上的醫藥品或藥學 的組成物，其係包含有效量的式j的化合物及/或其藥學上 可接受的鹽及域前劑，以及藥學上可接受的載劑及添加 物，單獨的或併用其他藥學的活性成分或藥劑下使用。 包含式I的化合物及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑 的藥劑型式與其被投與的方式相關，例如，經由口服地、 -140- .200817311 f =化道的、靜脈_、經直腸的、經皮膚的或藉由吸 可被i獨病的特性而定；式1的化合物尚 医5萬 或/、柒子的賦形劊一起使用於獸醫學或人類 商予方面，樂劑通常在每劑量單位内，包含 =/。或其藥學上可接受的鹽及/或前劑之量為自謂毫克至刀 1 ==所要的藥學的配製劑使用之卿劑為行 ;;業；，悉者’除了溶劑，包括凝膠形成劑、栓劑 匕:定__、及其他活性成分載劑類，也有可紐丨 歹1 σ」抗氧化物類、分散劑、乳化劑、抑泡劑、風味 劑、防腐劑、助溶劑或著色劑。 15 供口服投與之型式下，活性化合 使用的適當的添加物混合，例如，載劑類、；以= :稀釋:)類，並藉由習用的方法轉變成物= =:=使用包：=载;:膠囊、水性、醇性或二容 …為、阿拉伯膠、氧化 从、j外，有可能在呈乾顆粒或濕顆粒下製備。 適虽的油質載劑類或溶劑 如，葵花油或魚肝油。心為植物油或動物油，例 合物射有或靜脈内投與時，使用的活性化 :物，又成’有必要的話，與習用於此目 二其他物類，-起製成溶液、 戈礼液’適當的溶劑類之實例為：水、生理食鹽水 -141 - 20 200817311 10 20 f醇類’例如，乙醇、丙醇、甘醇，以及糖溶液，例 萄糖或甘露糖醇溶液，或是所提及的溶劑類之混合物。 …供氣溶液或噴灑液的型式被投與之適當的藥學的配製 劑為二例如，將式j的活性成分及/或其藥學上可接受的: 及/或前劑，置於藥學上可接受的溶劑(例如，特別是乙醇^ 水，或是這類溶劑之混合物）内製成之溶液、懸浮液或乳1 液’此配製㈣，有必要的話，也可含有其他的藥學的賊 形劑，例如，界面活性劑、乳化劑及安定劑，以及—種噴 射氣體’這樣的酉己製劑通常包含活性成分的濃度為約^ 至1〇，特別是約0·3至3%重量計。 · 被才又與之式I的活性成分的劑量，及投與頻率，視所用 化合物之效力及作用持續時間而定；此外也要視受治療之 疾病的本質及嚴重度、受治療者之性別、年紀、體重及個 別的反應性而定。 平均而言 -對體重約為乃公斤的成年人，式ϊ的活性 成分及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑之每日劑量，使用 =為〇厕毫克/公斤，較佳為〇 〇1毫克/公斤，最大量為 你ιΓ克/公斤’較佳地為1毫克/公斤體重；在急性案件下， ，在遭受心肌梗塞後，可能需使用更高，特別是，更 ϋ的劑量’例如’可能_天使用4次單劑量，—天使用 =達700毫克，特別是在i v的投與下，例如，用在 房之心肌梗塞病患。 ' 142- 200817311 【實施方式】 實驗及實例之說明： 貫例1 · 2-({4->臭-l-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-蔡-2-幾基}_ 胺基)-2-甲基-丙酸
Br ίο a) 2-[(4->臭-1-經基-奈-2-據基)-胺基]-2-曱基-丙酸甲基酉旨 在惰性氛圍下，對溶解在20毫升絕對DMF之1.5克的 4-溴-1-羥基-2-萘酸溶液，加入0.84克的1-羥基苯并三唑、 1.18克的1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基)碳二醯胺鹽酸鹽及 1·1毫升的N，N-二異丙基乙基胺，15分鐘後，加入0.86克 15 的2-胺基-2-甲基-丙酸曱基酯鹽酸鹽，再加入1.1毫升的 N，N-二異丙基乙基胺，在室溫下24小時及在50°C下2小時 後，將反應混合物濃縮，殘留物置入於乙酸乙酯並以2M HC1、碳酸納水溶液（10%)及鹽水洗滌，有機層經硫酸鎂乾 丈呆’濃縮’製得1.44克的2-[(4->臭-1-¾基-奈-2-缓基)-胺 20 基]-2-甲基-丙酸曱基酯。 C16H16BrN04 (366.21)，LCMS (ESI) : 366.00, 368.00 (MH+， Br-樣式）。 b) 2-({4-溴-l-[2-(4-氟-苯氧基）-乙氧基]•萘-2-羰基}-胺 -143- 200817311 基)-2-甲基-丙酸甲基酯 將90笔克碳酸絶及92毫克的2-[(4-溴小羥基-萘-2-羰 基)_月女基]-2-曱基_丙酸甲基酯溶解於丨毫升的絕對 後’加入60毫克的4_氟苯氧基乙基溴化物，在室溫下經16 小時後，將反應物倒進冰-水内，以乙酸乙酯萃取2遍，合 併的有機層經鹽水洗條後’經硫酸鎂乾燥並在真空下濃 縮’藉由RP-HPLC純化後，製得61毫克的2-({4-漠-l-[2-(4-氟本氧基)-乙氧基]"蔡-2-幾基}_胺基)-2-曱基-丙酸甲基酯。 C24H23BrFN05 (504.36)，LCMS (ESI) : 504.05, 506·05 (MH+， 漠-樣式）。 e) 2-( {4-漠- l-[2-(4-氟-苯氧基）-乙氧基]-萘-2-羰基} "胺 基)-2-甲基-丙酸 將61毫克的2_({4_溴小[2-(4•氟·苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基卜胺基)-2-曱基-丙酸曱基酯溶解於0.5毫升的THF後， 加入0.36毫升的2M氫氧化鈉及1.7毫升的甲醇，在120 它下的微波下反應6分鐘，再以2M鹽酸將其酸化，以乙酸 乙酯萃取2遍，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮，殘留 物經RP-HPLC純化後，製得27毫克的2-({4-溴-1-[2-(4-氟 、苯氧基)-乙氧基l·萘-2-羰基}-胺基)-2-甲基-丙酸。 C23H21BrFN05 (490.33)，LCMS (ESI) : 490.05, 492.05 (MH+， 〉臭-樣式）。 實例2 : 2-曱基-2-{[H3-苯基·丁氧基)_萘冬羰基]-胺基}-丙酸 -144- 200817311
OH 〇 5 a) 2-[(l-經基-奈-2-缓基)-胺基]-2-甲基-丙酸曱基酉旨 將4.70克的1-羥基-2-萘羧酸溶解於40毫升的絕對 DMF後，在0°C、惰性氛圍下，加入3.72克的1-羥基苯并 三唑、8.89克的N，N’-二異丙基碳二醯胺及7毫升的N，N-二異丙基乙基胺，在〇°C下經30分鐘後，加入4.22克的2-1〇 胺基異丁酸曱酯鹽酸鹽，再加入5毫升的N，N-二異丙基乙基 胺，在室溫下經16小時後，將混合物濃縮，殘留物置入於 乙酸乙酯並以2M鹽酸及鹽水洗滌，有機層經硫酸鎂乾燥， 濃縮，殘留物自曱苯中析出結晶，製得4.18克的2-[(1-羥 基-奈-2-幾基)-胺基]-2-曱基-丙酸曱基S旨。 15 C16H17N04 (287.12)，LCMS (ESI) : 287.97 (MH+)。 b) 2-曱基-2-{[l-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-胺基}-丙酸 曱基酯 在0°C下，對溶解於3毫升乾燥THF中之80毫克的 2〇 2-[(1-楚基奈-2-獄基)-胺基]-2 -曱基-丙酸曱基醋、42宅克的 3-苯基-1-丁醇及73毫克的三苯基膦之溶液，加入56毫克 的二異丙基偶氮二羧酸酯，在室溫下2小時並再次於4小 時下加入36毫克的三苯基膦及25毫克的二異丙基偶氮二 羧酸酯，再12小時後，在真空下將反應混合物濃縮，於矽 -145- 200817311 膠上層析（乙酸乙酯/庚烷）後，製得110毫克的2-甲基 -2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-奈-2-域基]-胺基}•丙酸曱基酯。 C26H29N〇4 (419.53)，LCMS (ESI) : 420.25 (MH+)。 5 c) 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-蔡-2·獄基]-胺基}-丙酸 對溶解在2.5毫升THF之105毫克的2-甲基-2_{[l-(3-苯基-丁氧基）-奈-2-幾基]-胺基}-丙酸甲基S旨之溶液，加入 0.2毫升的2M之氫氧化鈉水溶液，在60°C下經過3小時後， 再加入0.1毫升的2M之NaOH，在65°C下經過6小時後， ίο 將反應物濃縮，殘留物置入於3毫升的水内，加入2M的鹽 酸，以乙酸乙酯萃取2遍，合併的有機層經硫酸鎂乾燥， 濃縮，經RP-HPLC純化後，製得15毫克的2-甲基-2-{[l-(3-苯基丁氧基)-奈-2-幾基]-胺基}-丙酸。 C25H27N〇4 (405.50)，LCMS (ESI-) : 406.19 (M-H+)。 15 實例3 : 2-甲基-2-{[l-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-胺基}-丁酸
a) 1-(2-苯乳基-乙氧基)-奈-2-魏酸甲基酯 將22.81克的碳酸铯及7.08克的1-羥基-2-萘酸曱酯溶 解於70毫升的絕對DMF後，加入7.39克(2-溴-乙氧基)- -146- 20 200817311 苯，在80°C下反應16小時，將反應液倒入至冰内，以2M 鹽酸中和，再以乙酸乙酯萃取2遍，合併的有機層經鹽水 洗滌，以硫酸鎂乾燥，並在真空下濃縮，所得的殘留物被 置於戊烷内藉由結晶純化，製得9.60克的1-(2-苯氧基-乙 5 氧基)-萘-2-羧酸甲基酯。 C2〇H1804 (322.36)，LCMS (ESI) : 323.10 (MH+)。 b) 1-(2-苯乳基-乙氧基)-奈-2-竣酸 將9.60克的1-(2-苯乳基-乙乳基)-奈-2-竣酸曱基S旨溶解 ίο 於105毫升的THF後，加入30毫升的2M氫氧化鈉水溶液 及40毫升的曱醇，加熱迴流3小時後，在真空下除去有機 溶劑，殘留物以2M的鹽酸處理後，以乙酸乙酯萃取三遍， 合併的有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮並在真空下乾燥，製得 7.62克的1-(2-苯氧基·乙氧基)-萘-2-羧酸。 is C19H1604 (308.34)，LCMS (ESI) : 309·10 (MH+-H20)。 c) 2-曱基-2-{[l-(2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-搂基]-胺基}-丁酸 曱基酯 在惰性氛圍下，對溶解在6毫升絕對DMF内之487毫 2〇 克的1 - (2_苯乳基-乙氧基)-奈-2-竣酸溶液’ 0 C下’加入216 毫克的1-羥基苯并三唑、306毫克的1-乙基-3-(3-二甲基胺 基丙基)碳二醯胺鹽酸鹽及293微升的N，N-二異丙基乙基 胺，在〇°C下經過30分鐘後，加入252毫克的2-胺基-2-曱 基-丁酸甲基酯鹽酸鹽，再加入293微升的N，N-二異丙基乙 -147- 200817311 基胺，在室溫下16小時後，濃縮之，殘留物被置入乙酸乙 酯内，以2M鹽酸、碳酸鈉水溶液（10%)及鹽水洗滌，有機 層經硫酸鎂乾燥，濃縮，所得的殘留物置於矽膠上層析純 化（乙酸乙酯/庚烷），製得419毫克的2-曱基-2-{[l-(2-苯氧 5 基-乙氧基)-奈-2-幾基]-胺基}-丁酸曱基醋。 C25H27N05 (421.50)，LCMS (ESI) : 422.10 (MH+)。 d) 2-曱基-2-{[l-(2 -苯乳基-乙氧基)-奈-2-叛基]-胺基}-丁酸 溶解在25毫升THF的419毫克之2-甲基-2-{[1·(2-苯 ίο 氧基-乙乳基)-奈-2-幾基]-胺基}-丁酸甲基S旨’與1.5毫升的 2Μ氫氧化納溶液及8毫升的甲醇，被加熱迴流3小時，再 於真空下除去有機溶劑，殘留物以2Μ鹽酸酸化，再以乙酸 乙酯萃取2遍，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮，自甲 苯中再結晶後，製得240毫克的2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙 15 乳基)-奈-2-幾基]-胺基}-丁酸。 C24H25N05 (407.47)，LCMS (ESI) : 408.10 (ΜΗ+)。 貫例4·2-曱基-2-{[l-(l-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-蔡-2-幾基]-胺基}-丙酸
a) 1-(1-曱基-2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-魏酸曱基酉旨 -148- 20 200817311 在〇°C下，將1.00克的1-羥基-萘-2-羧酸曱基酯、0.75 克的1-苯氧基-丙-2-醇及3.89克的三苯基膦，溶解於60毫 升乾燥的THF後，加入3.00克的二異丙基偶氮二羧酸酯， 在室溫下反應48小時後，於真空下濃縮，殘留物置入於乙 酸乙酯，以飽和的碳酸氳鈉溶液洗滌後，經硫酸鎂乾燥， 真空下除去溶劑，於矽膠上層析純化（乙酸乙酯/庚烷)後， 製得0.47克的1-(1-曱基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羧酸曱基 酉旨。 C2iH20O4 (336.39)，LCMS (ESI) : 337.10 (MH+)。 10 b) 1-(1-甲基-2-苯乳基-乙氧基)-奈-2-魏酸 將0.47克的1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-竣酸甲 基酯溶解於5毫升的THF及2毫升的曱醇後，加入10毫升 的2M氫氧化鈉水溶液，在室溫下16小時及在迴流溫度下 15 2小時後，在真空下將有機溶劑除去，殘留物以2M鹽酸處 理後，以乙酸乙酯萃取三遍，合併的有機層經鹽水洗滌後， 經硫酸鎂乾燥，濃縮並於真空下乾燥，製得0.36克的1-(1-甲基-2-苯乳基-乙氧基)-奈-2-魏酸。 C2〇H1804 (322.36)，LCMS (ESI-) : 321.10 (M-H+)。 20 c) 2-曱基-2-{[l-(l -甲基-2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-叛基]-胺 基}-丙酸曱基酯 在〇°C下，惰性氛圍内，對溶解於1.5毫升絕對DMF 内之100宅克-(1-曱基-2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-竣酸溶液’ -149- 200817311 加入45毫克的1-羥基苯并三唑、83毫克的乙基_3_(3_二 甲基胺基丙基)碳二醯胺鹽酸鹽及7〇微升的凡队二異丙基 乙基胺，在下經過30分鐘後，加入36毫克的2_胺基^ 丁酸曱基酯鹽酸鹽’再加入70微升的n，N-二異丙基乙基 5 胺，在室溫下16小時後，將混合物濃縮，殘留物置入於乙 酸乙酯，以2M HC1、碳酸鈉水溶液（1〇%)及鹽水洗滌，有 機層經硫酸鎂乾燥，濃縮後，製得114毫克的2_曱基 曱基-2-苯氧基-乙氧基)_萘_2_羰基]-胺基}_丙酸曱 基醋。 ίο C25C27NO5 (421.50), LCMS (ESI) ： 422.05 (MH+) 〇 d) 2_甲基曱基-2-苯氧基_乙氧基)_萘-2_羰基]_胺 基}-丙酸 將110毫克的2-甲基甲基_2_苯氧基_乙氧基)_ I5 萘羰基]-胺基卜丙酸甲基酯溶解於1毫升的THF後，加 入0.3毫升的2M氫氧化納及〇·3毫升甲醇後，加熱迴流2 小時，然後在真空下除去有機溶劑，殘留物以2Μ鹽酸酸 化，並以乙酸乙酯萃取二遍，合併的有機層經硫酸鎂乾燥， 濃縮’經RP-HPLC純化後’製得1〇毫克的2_甲基_2][ι·(ι_ 2〇 甲基苯氧基-乙氧基)_萘羰基]-胺基卜丙酸。 C24H25N05 (407.47)，LCMS (ESI) : 408.15 _> 實例5 : 2-({l-[2-(3,5-二氟-苯氧基>乙氧基卜萘_2_羰基卜胺 基)_2_曱基-丙酸 -150- 200817311
F
OH a) 1-[2-(第三-丁基-二甲基_石夕氨烷基氧)_乙氧基]_萘_2_羧酸 甲基酯 對溶解於10毫升絕對DMF内之5.2克的碳酸鉋及1.6 克的1-經基-2-萘酸甲酯之溶液，加入19克的溴乙氧基)_ 第三-丁基二甲基矽氨烷，在60-80°C下令混合物反應4小 時’將反應物倒入至冰内，以乙酸乙酯萃取二遍，合併的 有機層以飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾 嫖，在真空下濃縮，製得2.7克的1-[2_(第三-丁基-二曱基-矽氨烷基氧 > 乙氧基]-萘-2-羧酸甲基酯。 C20C28O4Si (360.53)，NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm] = 8·4 15 (d? 1H)5 7.7 (m? 2H)5 7.5-7.3 (m? 3H)5 4.1 (m5 2H), 3.9 (m5 2H)，3.8 (s，3H)，〇·8 (s，9H)，〇 〇 (s，6H)。 臭]关2外ΓΓ[2-(弟二-丁基-二甲基-石夕氨炫基氧)乙氧 25 dmf ^ ^ .克的一曱基石夕氨烧酸鉀，在室溫 生成的繞m，經乙醚㈣，轉^渡下 酸化’以乙酸乙醋萃取，經硫酸：，’以2M鹽酸 得2.00克的u[2_(第二_丁其一田/知，真空下濃縮，製 基甲基，氨燒基氧)-乙氧基]- 20 200817311 萘-2-羧酸。
Ci9H2604Si (346.50)，NMR (400 MHz, CDC13) ·· δ [ppm]= 13·0 (s，1H)，8·4 (d，1H)，7.9 (d，1H)，7·65 (m，2H)，7.55 (t， 1H)，7.45 (t，1H)，4·1 (m，2H)，3·9 (m，2H)，0·8 (s，9H)，〇·〇 (s， 6H)。 ’ c) 2-({1-[2-(第三-丁基-二甲基·石夕氨烷基氧)_乙氧基]_萘_2_ 羰基}-胺基)_2_甲基-丙酸甲基酯 將1.49克的1_[2-(第三-丁基-二甲基_石夕氨烧基氧)_乙氧 基l·萘-2-羧酸溶解於15毫升的絕對DMF後，在惰性氛圍 下，加入0·64克的1-羥基苯并三唑及〇·9ΐ克的丨_乙基_3_(3_ 二曱基胺基丙基)碳二醯胺鹽酸鹽，添加〇·73克的胺基_显 丁酸甲基酯鹽酸鹽及1.9毫升的Ν，Ν-二異丙基乙基胺後，' 在室溫下攪拌16小時，再將反應混合物濃縮，殘留物置入 於乙酸乙酯後，以2MHC1及飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌， 有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，再自正庚烷中進行再結晶， 製得〇·=〇克的(第三-丁基-二甲基石夕氨烷基.^)曰_乙 氧基]-萘-2-羰基}_胺基)_2_甲基-丙酸甲基酯。 C24H35N05Si (445.64)，NMR (400 MHz，CDC13) : δ [ppm] = 8·3 (m，2H)，7·85 (d，1H)，7.65 (m，1H)，7.5 (d，1H)，7·35 (m 2H)，4.05 (m，2H)，3·95 (m，2H)，3.6 (s，3H)，1.6 (s，6H)，〇·85’ (s，9H)，〇·〇 (s，6H)。 ， d) 2-{[l-(2-羥基-乙氧基)_萘_2-羰基胺基卜2_甲基-丙酸曱 -152- 200817311 基酯 將112毫克的2-({1-[2-(第三-丁基-二曱基_矽氨烷基 氧)_乙氧基]-萘-2-羰基}-胺基)-2·甲基-丙酸甲基酯溶解於i 毫升的絕對THF後，在-l〇°C下，加入〇·25毫升的四_丁基 銨氟化物(在THF内之1Μ溶液），在0。(：下擾拌3小時，再 將其倒入至冰-水内，以乙酸乙酯萃取3遍，合併的有機層 再經水洗滌，以硫酸鈉乾燥，真空下濃縮，自正戊烷析出 結晶，製得67毫克的2-{[1-(2-羥基-乙氧基)_萘_2-羰基]_胺 基}-2-曱基-丙酸曱基醋。 C18H21N〇5 (331.37)，LCMS (ESI) : 332.13 _+)。 e) 2-({1-[2-(3,5-二氟·苯氧基)_乙氧基]_萘-2_羰基卜胺基)_2_ 甲基-丙酸曱基酯 在〇°C下，對溶解於1毫升的Thf之67毫克的2-{[1-(2-罗工基-乙氧基)-萘-2_幾基]-胺基}-2-甲基_丙酸甲基酯及29毫 克的3,5-一氟苯酚之溶液，加入58毫克的三苯基膦及46 Μ升的一異丙基偶氮二羧酸酯，在室溫下經16小時反應 後，真空下濃縮，並在石夕膠上層析純化（乙酸乙酯/庚烧）， 製得8〇宅克的2_({1-[2_(3,5·二氟_苯氧基乙氧基]蔡_2_羰 基}-胺基)-2-甲基-丙酸甲基酯。 C24H23F2N〇5 (443.45)，LCMS (ESI) : 444.16 (MH+)。 f) 2-({1-[2-(3,5-二氟-苯氧基乙氧基]_蔡_2_幾基卜胺 基)-2-曱基-丙酸 -153 > 200817311 令22毫克的2-({1-[2-(3,5-二氣-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺基)-2-曱基-丙酸甲基酯與0.2毫升的2M之氫氧化 鈉，於1毫升的甲醇内，在65°C下反應1小時，真空下除 去有機溶劑，殘留物以2M的鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取2 5 遍，合併的有機層基以硫酸納乾燥，濃縮，自正庚烧中再 結晶後，製得3毫克的2-({1-[2-(3,5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-域基}-胺基)-2-曱基-丙酸。 C23H21F2N〇5 (429.42)，LCMS (ESI) : 430.11 (MH+)。 ίο 貫例6· 2-({1 - [2-(印滿-5-基乳)-乙乳基]-奈-2-叛基}-胺基)-2_ 曱基-丙酸
15 在惰性氛圍、〇°C下，將溶解在5毫升的THF中之166 毫克的2-{[1-(2-輕基-乙氧基)-奈-2-幾基]-胺基}-2-曱基-丙 酸曱基酯、74毫克的茚滿-5-醇及208毫克的聚苯乙烯-束缚 的三苯基膦(3毫莫耳/克），加入98微升的二乙基偶氮二羧 20 酸酯，在室溫下經16小時後，過濾，真空下濃縮，經 RP-HPLC純化後，製得2-({1-[2-(茚滿-5-基氧)-乙氧基]•萘 -2-_炭基}-胺基)_2_曱基-丙酸曱基醋5將其溶解於3宅升的 二噁烷，與3毫升的INNaOH在50°C下反應5小時，以乙 酸乙酯稀釋，再以擰檬酸(5%)處理，分出有機層，乾燥， -154- 200817311 真空下濃縮，再經RP-HPLC純化後，製得22毫克的 2-{[1-(2-羥基-乙氧基)-萘-2_羰基]-胺基}_2_甲基-丙酸。
C26H27N05 (433.51)，LCMS (ESI) : 434.09 (MHV 實例7: 氣-苯氧基)-乙氧基]_萘_2_羰基}_胺基)- 環丁烷羧酸
將94毫克的1_[(1-經基-萘-2-羰基)-胺基]-環丁烷羧酸 乙基酯、195毫克的碳酸铯及5毫克的碘化鈉，溶解於3毫 升的絕對DMF後，加入78毫克的4-氯苯基2-溴乙基醚， 在室溫下將反應混合物擾拌2小時後，再於80°C下攪拌5 小時，冷卻後，過濾，濾液以20毫升的乙酸乙酯稀釋後， 以鹽水洗滌二遍，在真空下將有機層濃縮，殘留物被溶解 至2毫升的甲醇及1毫升的THF内，添加0.75毫升的2M NaOH(水溶液}後，在45°C下將混合物攪拌1小時，再於室溫 下過夜，溶液以0.75毫升的2M鹽酸中和，濃縮，殘留物 經RP-HPLC純化，製得42毫克的1-({1-[2-(4-氣-苯氧基)_ 乙氧基]-萘-2-幾基}-胺基)_環丁烧魏酸。 C24H22C1N05 (439.90)，LCMS (ESI) : 440.14 (MH+)。 實例8 ·· 2-甲基-2_{[1-(3-苯基—丙氧基)_萘_2_羰基]_胺基卜丙酸 -155- 1 200817311
5 1克的Wang聚苯乙烯樹脂（1·7毫莫耳/克)於二氯甲烷 膨脹後，加入溶解於6毫升的DMF中之1·38克的2-(9H-苐-9-基甲氧基羰基胺基)-2-曱基-丙酸、0.65克的1-羥基苯 并三哇水合物及〇·54克的N，N’-二異丙基碳二醯胺之溶液， 添加20毫克的4-二甲基胺基吡啶後，在室溫下將反應混合 ίο 物振搖4小時，再以二氯甲烧將樹脂洗務5遍，為將位在
Wang樹脂上未反應的羥基罩住，加入溶解於6毫升DMF 中之350毫克的乙酸酐及270毫克的吡啶溶液，在室溫下 攪拌30分鐘，樹脂再以DMF洗蘇6遍，將樹脂懸浮於5 毫升DMF及5毫升六氫吡啶内，在室溫下反應3〇分鐘以 15 除去9-第基f氧基祿基之保護基’然後加入溶解於6毫升 DMF及3毫升二氯甲炫内之〇·96克的1-羥基·萘_2_綾酸、 〇,78克的1-羥基苯并三唑水合物、〇,64克的ν，Ν，_二異丙基 碳二酿胺之溶液至樹脂上，在室溫下搖動反應5小時，再 將樹脂以DMF、二氯甲烷及THF各洗滌5遍，加入溶解在 20 34耄升乾燥的THF内之2.31克的3-苯基-丙燒-ΐ_醇及4 46 克的三苯基膦之溶液，懸浮液被冷卻至4艽後，加入溶解在 2毫升乾燥的THF内之2.15克的二異丙基偶氮二羧酸酯之 溶液，反應混合物被冷卻至-20°C，經15分鐘。在室溫下搖 動5小時後，樹脂經THF及二氯甲烷各洗滌5遍，將其轉 -156- 200817311 浮於二氯甲烷，再經超音波振盪，以DMF及二氯曱烷各洗 滌3遍，乾燥，再懸浮於3毫升的三氟乙酸及3毫升二氯 曱烷内，在室溫下搖動2小時，濾下樹脂，真空下將濾液 濃縮，以RP_HPLC純化，製得30毫克的2-甲基-2-{[l-(3-苯基-丙乳基)-奈-2-綠基]-胺基}-丙酸。 C24H25N〇4 (391.47)，LCMS (ESI) ·· 392.14 (MH+)。 貫例9 · 2-甲基-2-[l-(2-苯乳基-乙乳基)-奈-2-石黃酿基胺基]_ 丙酸 10
a) 2-(1 -經基-奈-2-石黃酿基胺基)-2 -甲基-丙酸曱基酉旨 is 將2.62克的1-萘醇-2-磺酸鉀懸浮於10毫升的乾燥氯 仿後，2.60克的五氯化$粦被分成多次加入，除去水分後， 將反應混合物迴流1.5小時，過濾、，將濾液濃縮，殘留物置 於苯中結晶’製得0.48克的1-經基-奈-2-石黃酿基氣’未再精 製下可被使用；將77毫克的2-胺基-2-曱基-丙酸曱基酯鹽 2〇 酸鹽懸浮於3毫升的乾THF後，加入90微升的Ν,Ν-二異 丙基胺，5分鐘後，加入溶解在0.5毫升苯及0.5毫升乾燥 THF之120毫克的1-羥基-萘-2-磺醯基氯之溶液，在惰性氛 圍内攪拌過夜，再於真空下除去溶劑，對殘留物加入水及 乙酸乙酯，有機層經硫酸鎂乾燥並予以濃縮，於矽膠上層 -157- 200817311 析（二氣曱烷/甲醇)後，製得44毫克的2-(1-羥基-萘-2-磺醯 基胺基)-2-曱基-丙酸甲基S旨。 C15H17N05S (323.37)，LCMS (ESI) : 324.25 (MH+)。 5 b) 2-甲基-2-[l-(2-苯氧基-乙氧基)_萘-2-磺醯基胺基]-丙酸 將44毫克的2-(1-羥基-萘-2-磺醯基胺基)-2-甲基-丙酸 曱基酯及40毫克的碳酸铯，懸浮於1毫升的DMF後，加 入25毫克的（2-溴-乙氧基)-苯，在80°C下經3小時後，除 去溶劑，殘留物置入於乙酸乙酯及水内，水溶液層的pH被 ίο 調整至7，分出有機層，濃縮，製得25毫克的單-及二烷化 的產物之混合物，將其溶解於1毫升甲醇内，加入〇·2毫升 的2Μ NaOH及0.2毫升的THF，在室溫下16小時後，真 空下除去有機溶劑，殘留物以2MHC1酸化並以乙酸乙酯萃 取2遍，合併有機層，濃縮，粗製品以rp-HPLC純化，製 15 得11宅克的2-曱基-2-[l-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-石黃酿基胺 基]-丙酸。 C22H23N06S (429.50)，LCMS (ESI) ·· 430.08 (MH+)。 實例10:2-甲基-2-{[L·(3-苯基-丙基胺基)-萘-2-羰基]-胺基}- 2o 丙酸
〇 -158 - 200817311 a) 1-溴-萘-2-羧酸甲基酯 將2.00克的1-漠-萘-2-叛酸溶解於20毫升的乾燥甲醇 後，加入5毫升的硫酸，加熱迴流5小時後，將混合物倒 至冰-水内，濾下沈殿，洗務至呈中性，自庚烧内進行再結 5 晶後，製得1·90克的1-溴-萘-2-羧酸甲基酯。
Ci2H9Br02 (265.11), NMR (400 MHz? CDC13)： δ [ppm] = 8.45 (d，1Η)，7.85 (m，2Η)，7·7-7·55 (m，3Η)，4·0 (s，3Η)。 b) 1-(3-苯基-丙基胺基)-萘-2-叛酸甲基g旨 ίο 將3毫克碘化亞銅⑴、127毫克的磷酸鉀、及80毫克 的1-漠-萘-2-叛酸甲基酯一起置於反應玻璃管内，排空後再 充填入氮氣二遍’然後經由隔板加入溶解於〇. 5宅升乾燥 DMF中的61毫克的3-苯基丙基胺及12毫克的n，N-二乙基 柳醯胺溶液，在惰性條件下，將反應混合物加熱至1〇〇。〇， 15 經20小時，再加乙酸乙酯及水稀釋，將pH調整至中性， 分層後，水溶液層以乙酸乙酯萃取，合併的有機層以硫酸 鎂乾燥後，濃縮，在矽膠上層析純化（乙酸乙酯/庚烷)後， 製得48毫克的1-(3-苯基-丙基胺基)-萘-2-羧酸曱基酯。 C21H21N02 (319.41)，LCMS (ESI) : 320.23 (MH+)。 20 c) 1-(3-苯基-丙基胺基)-萘-2-叛酸 令48宅克的1-(3-苯基-丙基胺基)-蔡-2-致酸甲基g旨鱼 0·14毫升的2M氫氧化鈉在1毫升的甲醇及1毫升的thf 内，於65°C下反應2小時，再於真空下除去有機溶劑，殘 -159- 200817311 留物被置於水及乙酸乙酯内，以2M鹽酸將其pH調至3-4, 分層後，水溶液層以乙酸乙酯萃取2遍，合併的有機層以 硫酸鈉乾燥，濃縮，在矽膠上層析純化（乙酸乙酯/庚烷)後， 製得18毫克的1-(3_苯基-丙基胺基>萘_2_羧酸。 C20H19NO2 (305.38)，LCMS (ESI) : 306.25 (MH+)。 d) 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基胺基>萘_2_羰基]_胺基卜丙 酸曱基酯 在氬氣層下，16毫克的1_(3_苯基-丙基胺基)_萘_2_羧 酸、10耄克的1-羥基苯并三唑、12毫克的1-乙基-3-(3-二 甲基胺基丙基)碳二醯胺鹽酸鹽及18微升的ν,Ν-二異丙基 乙基胺被溶解於1毫升的乾燥DMF後，在〇°C下被掘出， 在0C下經30分鐘後，加入8毫克的胺基異丁酸曱基酯 鹽酸鹽，再加入18微升的n，N-二異丙基乙基胺，在室溫下 16小時後’將反應混合物濃縮，殘留物藉由Rp_HpLC純 化，製得7毫克的2-甲基-2-{[l-(3-笨基-丙基胺基)-萘-2-羰 基]-胺基丙酸曱基酯。 C25H28N203 (404.51)，LCMS (ESI) : 405.20 (MH+)。 e) 2_甲基-2-{[l-(3-苯基-丙基胺基)_萘-2-羰基]-胺基卜丙酸 ό愛克的2-甲基苯基-丙基胺基)_萘-2-羰基]- 胺基卜丙酸甲基酯被溶解於〇·2毫升的THF後，在室溫下， 被與40微升化2M氫氧化鈉及〇·2毫升的甲醇反應3小時， 對此混合物加入〇·5毫升的水，以2Μ鹽酸將其ρΗ調至 -160-
V 200817311 Λ，i東乾燥法除去可揮發的成分，所㈣留物被 懸汙於甲醇，魏，濃_液，製得 苯基-丙基胺基)-萘-2_幾基]胺基卜丙酸。 （3 C24H26N2〇3 (390.49), LCMS 卿）：391 2〇 (MH+)。 貝例11 . 2-甲基-2-{[l-(2-笨氧基_乙基胺基)_萘_2_幾基胺 基}-丙酸
10 a) 2-[(l-溴-萘-2-羰基)-胺基]_2_曱基-丙酸曱基酯 將1.0克的1-漠-萘-2-魏酸及〇·61克的2,2-二甲基甘胺 酸甲基酯鹽酸鹽懸浮於30毫升的二氯曱烷後，加入1〇毫 15 升的DMF、1.31毫升的Ν-甲基嗎啉、0.70克的1-羥基笨并 三嗤及，最後，0·99克的1-(3•二曱基胺基丙基)-3-乙基碳二 醯胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌14小時，於矽膠上層析（乙酸乙 酯/庚烷），不在水性下處理，製得1.3克的2-[(1-溴-萘_2_ 羰基)-胺基]-2-甲基-丙酸甲基酯。 2〇 C16H16BrN03 (350·21)，LCMS (ESI) ·· 350.07, 352.07 (MH+， 溴-樣式）。 b) 2-曱基-2-{[1-(2-苯氧基-乙基胺基)-萘-2-羰基]-胺基 丙酸 -161 - 200817311 將3毫克的碘化亞銅(1)、127毫克的磷酸鉀及丨仍毫克 的2_[(1_溴-萘_2_羰基胺基]_2_甲基_丙酸曱基酯，一起置於 ^應瓶内’排空後再充填人氬氣三遍，然後經由隔板加入 /合解於^0.5耄升乾燥DMF中的幻毫克的孓苯氧基乙基胺 及、、毫克的N，队二乙基柳醯胺溶液，在惰性條件下，將反 :物加熱至1〇〇°C，經2〇小時，再以乙酸乙酯及水稀 L扁:周整至中性，分層後，水溶液層以乙酸乙酯萃取 3併的有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮，經RP-HPLC純 10 =,山=于12毫克的2_甲基-2][H2-苯氧基-乙基胺基) 奈-2-叛基]·胺基卜丙酸。 C23H24N2〇4 (392·46)，LCMS (ESI) : 393.16 (MH+)。 貝丨J 2_甲基苯基丁-1-炔基）_萘-2_幾基]-胺 基} _丙酸 15
OH 20 )辦:基|{[1<心苯基-丁小块基)n幾基]-胺基卜丙 ^夂T基酉旨 其/140宅克的2β[(1·漠冬2_幾基)-胺基]_2_f基-丙酸甲 ，M % A毛克的雙（二苯基膦）赵（II)氯化物置於反應瓶 二軋體後再充填入氬氣三遍，經由隔板加入18毫克 -162- 200817311 的4-苯基-1-丁炔、18〇微升的二乙基胺及〇·2毫升的絕對 DMF，在Μ波反應爐内，將反應加熱至13〇。〇，經5分鐘， 再加水及乙酸乙酯，分層後，水溶液層以乙酸乙酯萃取2 遍，合併的有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮，殘留物置於矽膠 5 上層析純化（乙酸乙酯/庚烷）後，製得25毫克的2-甲基 -2-{[1-(4-苯基-丁-1_炔基)_萘_2_羰基>胺基}_丙酸甲基酯。 C26H25N〇3 (399.49)，LCMS (ESI) : 400.19 (ΜΗ+)。 b) 2-曱基苯基_丁_1_炔基)_萘_2_羰基]-胺基}-丙酸 10 令2〇毫克的2-甲基-2-{[l-(4-苯基-丁-1-炔基)_萘_2_羰 基]-胺基}-丙酸甲基酯與60微升的2M氫氧化鈉，於〇·5毫 升的甲醇及0.5毫升的THF内，在室溫下反應48小時及在 60°C下反應4小時，然後在真空下除去溶劑，對殘留物加 水，以2M鹽酸酸化後，以乙酸乙酯萃取2遍，合併的有機 15 層以硫酸鈉乾燥，濃縮，在石夕膠上層析純化（乙酸乙酯/庚烧) 後，製得11毫克的2-甲基苯基-丁炔基)_萘_2_ 羰基]-胺基卜丙酸。 C25H23NO3 (385.47)，LCMS (ESI) : 386.16 (MH+)。 20 實例13 : 2_曱基-2-{[H4-苯基_丁基)_萘-2·幾基]-胺基卜丙酸
〇 -163- 200817311 a) 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-幾基]_胺基μ丙酸甲 基酉旨 將50毫克的2-甲基-2-{[1-(4_苯基_丁_1_块基)_萘—2-幾 基]-胺基}-丙酸甲基酯溶解於5毫升的甲醇後，添加1〇毫 克的Pd/C( 10%) ’予以進行氫化反應6小時，將反應混合物 過濾並將濾液濃縮，製得48毫克的2-甲基-2-{[l-(4-苯基-丁基)-萘-2-幾基]•胺基}-丙酸甲基酯。 C26H29N〇3 (403.53)，LCMS (ESI) : 404.18 (MH+)。 b) 2·甲基-2-{[l-(4-苯基-丁基)-萘-2-幾基]-胺基丙酸 令40毫克2-曱基_2_{[1-(4-苯基-丁基)·萘_2-羰基]-胺 基}-丙酸甲基酯與150微升的2M氫氧化鈉，在1毫升的甲 醇及1毫升的THF内，於60°C下反應1小時，反應混合物 經2M鹽酸酸化後，濾下沈殿，在真空下乾燥，製得26毫 克的2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-幾基]-胺基}_丙酸。 C25H27N〇3 (389.50)，LCMS (ESI) : 390.18 (MH+)。 實例14 : 2•甲基-2_{[l-(4-苯基-丁-1-烯基)_萘_2_羰基]-胺 基}-丙酸
a) 1-(4-苯基_丁_1_烯基)-萘-2-叛酸甲基酯 -164- 20 200817311 將530毫克的丨-溴_萘-2_羧酸甲基酯及9毫克的三（二 苯甲二基丙酮）二鈀(〇)置入於反應瓶，將氣體排空，再回填 入氬氣三遍，經由隔板加入125微升的三·第三·丁基膦（1〇%， 在己烧内）、291耄克的4-苯基-1-丁浠、470微升的n，N-二 5 壞己基曱基胺及I·8毫升的二噁烷，在80°C下2小時後， 冷卻反應混合物，經矽膠以乙醚過濾，濃縮有機層後，殘 留物於矽膠上層析純化（乙酸乙酯/庚烷），製得175毫克的 1-(4_苯基-丁-1-烯基)_萘_2_羧酸甲基酯的（E)_及(z)_異構物 之混合物。 ^ ίο C22H20O2 (316.40), LCMS (ESI) ： 317.23 (MH+) 〇 b) 1-(4-苯基·丁小稀基)_萘-2-魏酸 175毫克的1-(4-苯基-丁-1-烯基)_萘_2_鲮酸甲基酯與工 毫升的2M鼠氧化納水浴液，在ι·5宅升的甲醇及*毫升的 15 THF内，於60°C下反應1小時，在真空下除去有機溶劑， 反應混合物以2M鹽酸酸化，並以乙酸乙酯萃取_ , 丁％ —過，合併 的有機層經鹽水洗滌後，以硫酸鎂乾燥，濃縮，製得165 毫克的H4-苯基-丁小稀基)·萘-2遗酸之(E)_及(ZH籌物 之混合物。 2〇 C21H1802 (302.38)，LCMS (ESI) : 303.15 (MH+)。 c) 2-曱基-2-{[1-(4·苯基·丁-1-烯基)-萘_2_羰基胺基卜丙 酸甲基酯 1 在0°C下，對溶解在2毫升絕對DMF内之165毫克的 -165- 200817311 (4_苯基丁 ]·稀基)·萘·2·鏡之(E)·及⑻·異構物之混合 物，在惰性氛圍下，加人95毫克的r經基苯并三峻、11〇 微升的N，N，-二異丙基碳二酿胺及98微升的N, N二显丙基 乙基胺，s ot:下經15分鐘後，加入86毫克的胺基-異丁 酸甲基醋鹽酸鹽及98微升的N，N.二異丙基乙基胺，在代 下將反應麟G.5小時’再於室溫下轉4小時，再將反應 物濃縮’殘留物置入於乙酸乙酯内’ mMHci、飽和的礙 酸氫鈉水溶液及鹽水絲，有機層以硫_乾燥，濃縮， 於矽膠上層析純化（乙酸乙醋/庚烧），製得幻毫克的2_甲基 -2-{[Η4·苯基-丁小烯基)_蔡_2_幾基]_胺基卜丙酸曱基醋二 (Ε)·及(Ζ)-異構物之混合物。 C26H27NO3(401.51)，LCMS (ESI) : 402·23 (ΜΗ+)。 d) 2-曱基-2-{[l-(4-苯基-丁小稀基)_萘_2，基]-胺基卜丙酸 80毫克的2_甲基-2-{[1·(4_苯基-丁小稀基)_蔡_2_幾基]_ 胺基}-丙酸甲基s旨之⑹·及(z)·異構物之混合物被與〇5毫 升的2M氫氧化鈉溶液，在1毫升的甲醇及2毫升的 内’ 6叱下反應15分鐘，在真訂除去有機溶液，混合物 以2M鹽酸酸化並以乙酸乙S旨萃取二遍，合併的有機層經鹽 水洗務後，以硫酸鎂乾燥，濃縮，製得乃毫克的2曱美 苯基-丁-1-烯基)-萘-2-幾基]_胺基}_丙酸之⑹_ = (Z)-異構物之混合物。 C25H25N〇3 (387.48)，LCMS (ESI) : 388.19 (M矿)。 -166- 200817311 隨後的實例係以類似於實例1的方法製備，經過的程 序為·使用偶合劑，例如，EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、 T—BTU/DMAP ’將適當的(鄰位)羥基_芳族烴羧酸與相關的 Mgig旨進彳了偶合’接著藉由—種烧化反應，將適當地經 取代的烧化劑附接至芳族的羥基，最後將所得的胺基酸酯 進行驗性水解反應，製得游離態之胺基酸： -167- 200817311 號碼 結 構 名 稱 ESI+或 ESI- 15 祕。 2_ {[ 1 -(2-壞己基-乙 氧基)-蔡-2-幾基]-胺基}-2-甲基-丙酸 384.25 16 U 〇 2·甲基-2-{[1-((Ε)-3_ 苯基-烯丙氧基)-萘 -2-魏基]-胺基}-丙 酸 390.16 17 α^々Η F 2-[(4-氟-1-苯乙基 氧-奈-2-魏基）-胺 基]-2-甲基-丙酸 396.16 18 〇.' oJM" F 2-{[4-氟-1-(3-苯基_ 丙基乳）_奈-2-罗炭 基]-胺基}-2-甲基_ 丙酸 410.13 19 乂。。 〇y^° 1·{[1·(3-環己基·丙 基氧)-秦-2-幾基]-胺基}-環丁烷羧酸 410.32 -168- 200817311 20 Q F 2-{[4-氟-1-(2-苯氧 基-乙氧基)-蔡-2-魏 基]-胺基}-2-甲基-丙酸 412.12 21 Φ c° 2-({1-[2-(4-氟-苯氧 基)-乙氧基]-奈-2- 羰基卜胺基)-丁酸 412.16 22 X\ F 2-({4-氟小[2-(4-氟-苯基)-乙氧基)-蔡 -2-_炭基]-胺基}-2-甲 基-丙酸 414.1 23 F 1-[(4-氟-1-苯乙基 氧-奈-2-幾基）-胺 基)-環戊烷羧酸 422.18 24 F 2-{[4-氟-1-(1-甲基 -3-苯基-丙基氧)-茶 -2-羰基]-胺基}-2-甲 基-丙酸 424.2 25 a '0 F 2-{[4-氟-1-(2-苯氧 基-乙氧基)-秦-2-幾 基]胺基}-2-甲基_ 丁酸 426.18 -169- 200817311 26 O' a^rVr F 2-{[4-氟-1-(3-苯氧 基-丙基氧)-奈-2-爹炭 基]-胺基}-2-甲基-丙酸 426.18 27 F 1-{[1-(2-環己基-乙 氧基)-4-氟-萘-2-羰 基]-胺基}-環戊烧魏 酸 428.25 28 0_v o^V F 2-({4-氟-l-[2-(4-氣- 苯氧基)-乙氧基]-奈 -2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 430.1 29 a/^0H F 1-{[4·氟-1-(3-苯基· 丙基氧）-秦-2-幾 基]-胺基}-壞戊烧叛 酸 436.14 30 Q F 1-{[4-氟-1-(2-苯氧 基·乙氧基)-秦-2-幾 基]-胺基}-環戍烧魏 酸 438.2 31 0 丨八 F 2-{[4-氟-H3-苯氧 基-丙基氧)-奈-2-幾 基]-胺基}-2-曱基_ 丁酸 440.1 -170- 200817311 9 4,4,4·三氟-2-{[l-(2- 32 。入A rrVW 苯氧基-乙氧基)-茶 -2-幾基]-胺基]-丁 448.13 酸 1-{[4-氟-1·(3-苯氧 33 F 基-丙基氧)-奈-2-罗炭 基]-胺基}-環戊烷羧 酸 450.19 1-({4-氟-1-[2-(4-氟- 34 M。 苯氧基)-乙氧基]-蔡 -2-幾基}-胺基)-環 454.19 ° F 戊烷羧酸 35 a〇y«v Br 2-{[4-、;臭-1-(2-苯氧 基-乙氧基)-蔡-2-幾 基]-胺基}-2-甲基-丙酸 472.10 474.05 (br-樣本） 下述實例係以類似於實例2的方法製備，經過的程序 為：使用偶合劑，例如，EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、 TBTU/DMAP，將適當的（鄰位-)羥基-芳族烴-羧酸與相關的 5 胺基酸S旨進行偶合，接著進行一種Mitsunobu反應，令適當 的經取代的醇與芳族的羥基反應，最後將所得的胺基酸酯 進行鹼性水解反應，製得游離態之胺基酸： 200817311 號碼 結 構 名 稱 ESI+或 ESI- 36 0 2-甲基-2-{[l-(3-苯 基-丙-2-快基氧)-奈 -2- #炭基]•胺基}-丙 酸 388.05 37 Χλ^〇 〇 , oirVV 2-甲基-2-{[l-(2-對-甲苯基-乙氧基)-秦 •2-綠基]-胺基卜丙 酸 392.13 38 α^Λ°Η F 2-{[4-氟小(2-噻吩 -2-基-乙乳基)-奈-2· 羰基]-胺基}-2-甲基 -丙酸 402.23 39 〇 j 2-{[1·(2-苯甲基氧-乙乳基）-秦-2-罗炭 基]胺基}-2-甲基_ 丙酸 408.12 40 。1。。i 〇y«v 2-({1-[2-(4-氯-苯 基)-乙氧基)-萘-2-羰基]-胺基}-2-甲基 -丙酸 412.07 -172- 200817311 41 CHIRAL °〇y^〇H (S)-3-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙基 氧)-萘-2-叛基]-胺 基丁酸 420.29 42 CHIRAL (R)_3·甲基-2-{[l-(l-甲基-3-苯基-丙基 氧)-茶-2-魏基]-胺 基}-丁酸 420.30 43 Cl 2-({1-[3-(4-氯-苯 基)-丙-2-快基氧]_ 奈-2-幾基]-胺基}-2-甲基-丙酸 422.02 44 c,xc〇 〇, c6^V 2-({1-[2-(2.4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘 -2-罗炭基}-胺基)-2-曱 基-丙酸 445.98 447.99 (di-Cl-樣本） 下述實例係以類似於實例3的方法製備，經過的程序 為：以相關的烷化劑將適當的（鄰位-)羥基-芳族烴-羧酸酯進 行烧化反應，接著將此酯進行驗性水解，並使用偶合劑， 例如，EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP，將 所得的酸與相關的胺基酸酯進行偶合，最後將所得的胺基 酸S旨進行驗性水解反應，製得游離態之胺基酸： -173 - 200817311
-174- 200817311
-175- 200817311 57 2-({l-[2-(4-氟-苯氧 基)-乙乳基]-秦-2-幾 基}-胺基)-2,3-二甲 基-丁酸 440.17 58 。以 〇0rVVH 2-({1-[2-(4-氯-苯氧 基)-乙氧基]-秦-2-幾 基}_胺基)-2-曱基丁 酸 442.14 59 Cl 2-({4-氯小[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-秦 -2-幾基}·-胺基)-2-甲 基-丙酸 446.18 60 1 >/〇'^/^χ〇 0 / J r^VW αΛ^—s 0 2-{[6-氯-3-(2-苯氧 基-乙氧基)-苯弁[b] σ塞吩-2-幾基]-胺 基}-2-曱基-丁酸 448.03 61 2·{[1-(2-苯氧基-乙 氧基)-秦-2-幾基]-胺 基}-2-丙基-戊酸 450.24 62 φ 〇y^〇H 3-({1-12-(4-氟·苯氧 基)-乙氧基}萘-2-罗炭 基)-胺基)-四氮-σ塞吩 -3-叛酸 456.08 -176- 200817311 63 2-( {1 -[2-(4-氯-苯氧 基)-乙氧基]-蔡-2-魏 基}-胺基)-2,3-二曱 基-丁酸 456.13 64 ^α/«4〇Η Cl 2-({4-氯-l-[2-(4-氟- 苯氧基)-乙氧基]-茶 -2-羰基安基)-2-甲 基-丁酸 460.26 65 ίΓ^τ^01^^"0 〇 Γ~\^ 3 0 1-{[卜(2-苯氧i基-乙 乳基)-蔡-2-幾基]-胺 基}-印滿-1-魏酸 468.18 66 φ 〇y^ 4-({1-[2-(4-氟-苯氧 基)-乙氧基]-秦-2-幾 基}-胺基)-四氮-硫 吡喃-4-羧酸 470.14 67 Φ 〇y£ 2-({1-[2-(4-氟-苯氧 基)-乙氧基]-秦-2-罗炭 基}-胺基)-2-苯基-丁 酸 488.24 68 Φ 〇y^° 2·({Η2-(4-氟-苯氧 基)-乙氧基}•萘-2-幾 基}-胺基)-2-甲基-3- 苯基-丙酸 488.44 -177- 200817311 下述實例係以類似於實例4的方法製備，經過的程序 為：將適當的（鄰位-)羥基-芳族烴-鲮酸酯與相關的醇進行 Mitsunobu反應，接著將此醋進行驗性水解，並使用偶合 劑，例如，EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP， 將所得的酸與相關的胺基酸酯進行偶合，最後將所得的胺 基酸酯進行驗性水解反應，製得游離態之胺基酸：
下述實例係以類似於實例5的方法製備，經過的程序 為：以（2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷將適當的（鄰位_) 羥基-芳族烴-羧酸酯進行烷化反應，接著將此酯進行鹼性水 解，較好係使用三甲基矽烷酸鉀，並使用偶合劑，例如， EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP，將所得的 酸與相關的胺基酸酯進行偶合，以氟化物〇列如，使用在THF 内之四丁基銨氟化物溶液)除去第三丁基二甲基矽烷基保護 基，令脫保護的羥基與適當的經取代的（雜）芳族羥基進行 -178 - 200817311
Mitsunobu反應，並在最後將所得的胺基酸酯進行驗性水解 反應，製得游離態之胺基酸： 號碼 結 構 名 稱 ESI+或 ESI- 70 2-曱基-2-{[1-(1-甲 基-3-苯基•丙基氧)_ 萘-2-羰基]-胺基}-丁 酸 412.14 71 2-({1-[2-(4-甲氧基- 苯氧基)-乙氧基]-萘 -2·幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 424.14 72 2-({1-[2-(5-氯比啶 -3-基氧)-乙氧基]茶 -2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 429.16 73 〇 1 / 2-({1-[2-(3-氯-4-氟- 苯氧基)-乙氧基]•茶 -2-羰基卜胺基)-2-曱 基-丙酸 446.21 -179- 200817311 74 2-({1-[2-(4-溴-苯氧 基)-乙氧基]-萘-2-幾 基}-胺基)-2-甲基-丙 酸 472.31 75 h F 2-({1-[2-(4-氟-3-三 氟甲基苯氧基)-乙 氧基]-萘-2-幾基}-胺 基)-2-甲基-丙酸 480.17 76 α 〇 1 2-({1-[2-(2,4-二氯-苯氧基)·乙氧基]-萘 -2-羰基}-胺基)-2-曱 基-丙酸 359.02 361.03 (di-Cl-樣本） 下述實例係以類似於實例6的方式製備： 號碼 結 構 名 稱 ESI+或 ESI- 77 OH 2-甲基-2·{[1-(2-間-甲苯氧基-乙氧基)-奈-2-幾基]-胺基]•-丙 酸 408.07 -180- 200817311 78 0 \/ h 2-({l-[2-(3-氟-苯氧 基)-乙氧基]•萘-2-魏 基}-胺基)-2-甲基-丙 酸 412.04 79 方〇y々 2-({1-[2-(2,3-二曱基 -苯氧基)-乙氧基]-萘 -2-被基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 422.05 80 A5y々 2-({1-[2-(2,4-二甲基 苯氧基)-乙氧基]-秦 -2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 422.07 81 2-({1·[2-(3-曱氧基-苯氧基)-乙氧基]•萘 -2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 424.06 82 \〇 ^〇y^x° 2-({1-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘 -2-羰基安基)-2-甲 基-丙酸 424.06 -181 - 200817311 83 、广丫 o\^^〇 UC0 AV OH 2-({l-[2-(3-氯-苯氧 基)-乙氧基]-蔡-2-幾 基}-胺基)-2-甲基•丙 酸 428.01 84 : 2-({1-[2-(2-氣-苯氧 基)-乙氧基]-秦-2-幾 基}-胺基)-2-曱基-丙 酸 428.02 85 F^C0 Λν OH 2-({1-[2-(3,4-二氟-苯氧基)-乙氧基]蔡 -2-羰基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 430.03 86 2-({1-[2·(3-異丙基· 苯氧基)-乙氧基]-奈 -2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 436.07 87 2-( {1 -[2-(2-異丙基 _ 苯氧基)-乙氧基]-萘 -2-綠基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 436.09 88 Q Λν OH 2-({1-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘 -2-祿基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 445.97 -182- 200817311 89 2·({1·[2-(2'氣-4-氟- 苯氧基)-乙氧基]-萘 -2-癸炭基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 446 90 2-甲基-2-({l-[2-(4- 三氟甲基 - 苯氧基 )-乙氧基]-秦-2-幾基}_ 胺基)-丙酸 462.01 91 α c,0 \ / 〇〇6^。 2_({1-[2-(2,3-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘 -2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 461.95 463.96 (di-Cl-樣本） 92 C取 〇 , : 2-({1-[2-(2,6-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘 -2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 461.96 463.95 (di-Cl-樣本） 93 〇 \ / ίΓ^Υ^Τ^ίΤ^Τ^。 α H ^ 2·({1-[2·(3,5_ 二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘 -2-幾基}-胺基)-2-曱 基-丙酸 461.97 463.96 (di-Cl-樣本） 94 a"S^ ίΓΥΚ^ί!^Υ〇 a H 〇h 2-({1-[2-(3,4-二氯- 苯氧基)-乙氧基]·萘 -2-幾基}-胺基)-2-曱 基-丙酸 461.97 463.97 (di-Cl·樣本） -183- 200817311 下述實例係以類似於實例7的方式製備： 號碼 結 構 名 稱 ESI+或 ESI- 95 0 c0^VH 1-{[1-(2-咪唑-1-基- 乙氧基)-秦-2-幾基]-胺基]-環丁烷羧酸 380.16 96 1-[(1-苯乙基氧-蔡 -2-羰基)-胺基)-環丁 烷羧酸 390.2 97 °\。 1-{[1-(2_壤己基-乙 氧基)-奈-2-幾基]-胺 基]-環丁烷羧酸 396.22 98 0 1-{[1-(2-六鼠°比σ定 -1-基-乙氧基)-奈-2_ 羰基]-胺基}-環丁烷 羧酸 397.2 99 1 · {[ 1-(3_苯基丙基 氧)-萘-2-幾基]-胺 基}-環丁烷羧酸 404.21 -184- 200817311 100 ? 苯氧基-乙 乳基)-奈-2-幾基]-胺 基}•環丁烷羧酸 406.18 101 Λ οό^ν 1-({1-[2-(4-氟-苯 基)-乙氧基)-秦-2-幾 基]-胺基}-環丁烧魏 酸 408.18 102 Cl 1-{[4-氣-1-(2-咪唑 -1-基-乙氧基)-奈-2- 幾基]-胺基}-環丁烧 羧酸 414.1 103 c,xx θά1》 1-({1-[2-(4-氯-苯 基)-乙氧基)-蔡-2-獄 基]-胺基}-環丁烷羧 酸 424.15 104 V Cl 1_[(4_氯-1-苯乙基氧 -茶-2-幾基)-胺基)- 環丁烷羧酸 424.16 105 Φ οό1^ 1-({1-[2-(4-氟-苯氧 基)-乙氧基]-奈-2-魏 基}-胺基)-環丁烧叛 酸 424.17 -185- 200817311 106
2-({l-[3-(4-氯-苯 基)-丙基氧)_茶-2-幾 基]•胺基}_2_甲基-丙 酸
1-{[4-氯-1-(2-環己 基-乙氧基)-蔡-2-叛 基]-胺基]環丁烧竣 酸 430.22 108
1-{[4-氣-1-(2-六氮 〇比〇定-1-基-乙氧基)_ 蔡-2-魏基]-胺基}-環 丁烷羧酸
2-乙基-2·[(1 -苯乙基 氧-蔡-2-幾基)-胺434·27 基)-己酸 110
1·{[4_氯小(3-苯基-丙基乳)-奈-2-被基]· 438·17 胺基}•環丁烷羧酸 111
1_{[4_ 氯-Η2-苯氧 基-乙氧基)-茶_2-幾 基]-胺基}_環丁烷羧 酸 440.16 -186- 200817311
-187- 200817311 118
2-乙基-2-({l-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘 -2-幾基}-胺基)-己酸 452.27 119
2-{[1-(3-¾ 己基•丙 基氧)-奈-2-幾基]-胺 基} -2-乙基-己酸 454.31 120
1-({4-氯-l-[2-(4-氯-苯基)-乙乳基]-奈-2_ 羰基}-胺基)·環丁烷 羧酸 458.15 121
氯-l-[2-(4-氟_ 苯氧基)-乙氧基]-萘 -2-魏基}-胺基)-環丁 烷羧酸 458.15 122
2-乙基-2-({l-[2-(4-氣-苯氧基)-乙氧基]_ 奈-2-域基}-胺基)-己 酸 468.2 123
2·( {1 -[2-(4-氯-苯氧 基)-乙氧基]-萘-2-魏 基}-胺基)_2-乙基-己 酸 484.18 -188 - 200817311 a Λ H{4-氯-1-[2·(4-氯- U 苯氧基)-乙氧基]-萘 474.12 124 -2-幾基}-胺基)-環丁 476.13 (diCl-樣本） 〇 α 烧緩酸 下述實例係以類似於實例8的方式製備： 號碼 結 構 Autonom-名稱 ESI+或 ESI- 125 CHIRAL (S)-2- {[1-(3 -苯基-丙 基氧)-奈-2_幾基]-胺 基}-丙酸 378.2 126 α. 〇y^ 2-甲基-2-[(l-苯乙基 氧-蔡-2-幾基)_胺 基]-丙酸 378.2 127 CHIRAL (S)-2-{[l-(3-。比啶-2-基-丙基氧)-奈-2-爹炭 基]-胺基}-丙酸 379.2 128 〇 | 〇y^v 2-甲基-2-[(8-苯乙基 氧-啥淋-7-幾基)_胺 基]-丙酸 379.2 129 0 〇y々H 2-甲基-2-{[1-(2-π比 。定-2-基-乙氧基)-奈 -2-域基]-胺基}-丙酸 379.2 -189 - 200817311 130 CHIRAL 1。。： (R)-2-({l-[2-(4-氟- 苯基)-乙氧基]-萘 -2-魏基}-胺基)-丙酸 382.16 131 1 - {[ 1 _(3 - °比 〇定-4-基_ 丙基氧)-秦-2-幾基]_ 胺基}-環丙烷羧酸 391.2 132 CHRAL 〇r〇0rI^LTw (S)-2-{[l-(l_ 甲基-3-苯基-丙基氧)-蔡-2-羰基]-胺基}-丙酸 392.19 133 CHIRAL ob^V ⑸-3-甲基-2-[(l-苯 乙基氧-蔡-2-幾基)· 胺基]-丁酸 392.2 134 Cr〇y^ 2_ 甲基-2-{[l-(3-口比 0定-4-基-丙基氧)-奈 -2-羰基]-胺基卜丙酸 393.2 135 uo6^V 2-甲基-2-{[l-(3-吡 咬-3-基丙基氧)-蔡 -2-幾基]-胺基]-丙酸 393.2 136 k。 〇y^v 2-({1-[2-(4-氟-苯基)- 乙乳基]-秦*2-幾基} _胺 基)-2-甲基-丙酸 396.17 137 °〇y^ 2-{[1-(3-壞己基-丙 基氧)-奈-2-幾基]-胺 基}· -2-甲基-丙酸 398.2 -190- 200817311 138 1-{[1-(1-曱基-3-苯基_ 丙基氧)-奈-2-幾基]-胺 基}-環丙烷羧酸 404.2 139 CHIRAL o^V (2S，3S)-3-甲基-2-[(l-苯 乙基氧-蔡-2-幾基)-胺 基)-戊酸 406.2 140 2-甲基-2-{[l-(l-甲 基-3 -苯基-丙基氧)_ 奈-2-祿基]胺基}•丙 酸 406.26 141 2_ 甲基-2-{[8-(1·甲 基-3 -苯基-丙基氧)_ 啥淋-幾基]-胺基}-丙酸 407.2 142 CHIRAL σοάχ^ (S)-3-甲基-2-{[1-(2_ 苯氧基-乙氧基)-萘 -2-羰基]-胺基卜丁酸 408.2 143 CHIRAL (2S，3S)-3-甲基 -2-{[ 1-(2-苯氧基-乙 氧基)-蔡-2-幾基]-胺 基卜戊酸 422.2 144 CHRAL (2S，3S>3-甲基-2-{[l-(l-甲基-S-苯基-丙基氧)《 茶·2-罗炭基]-胺基}-戍酸 434.32 -191 - 200817311 145 CHIRAL α^0 〇 /〇 c0^V (S)-2-[(l-苯乙基氧- 奈-2-纟炭基)-胺基]-3_ 苯基-丙酸 440.2 146 1-{[1-(1-甲基-3-苯 基-丙基乳)-奈-2-幾 基]-胺基]-環己烧羧_ 酸 446.3 147 CHIRAL (S)-2-{[l-(2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-幾基]_ 胺基}-3-苯基-丙酸 456.3 148 F 2-曱基-2-{[Φ(1-甲基 -3·苯基-丙基氧)-7_二 氟曱基-啥琳-3-幾基]-胺基丨-丙酸 475.3 149 CHIRAL (S)-3-(4-氟-苯基)-2-{[1-(1-甲基-3-苯基_ 丙基氧)-奈-2-魏基]-胺基卜丙酸 486.3 150 CHIRAL 0 . 〇y^v (S)-2-[(l-苯乙基氧-奈-2-幾基)-胺基)-丙 酸 386.2 (M+H+22) 151 CHIRAL 0 - (R)-2-[(l -苯乙基氧_ 茶-2-幾基)-胺基)-丙 酸 386.2 (M+H+22) -192- 200817311 152 'CHR^L (R)-2-{[l-(3-苯基-丙 基氧)_萘-2-幾基]-胺 基}-丙酸 400.2 (Μ+Η+22) 153 〇y々H 2-甲基-2-{[1-(4-苯 基-丁氧基)-茶-2-魏 基]-胺基]·-丙酸 406.2 154 CHIRAL 〇 od^V (S)-2- {[ 1 -(4-苯基-丁 氧基)-秦-2-幾基]-胺 基}-丙酸 414.2 (Μ+Η+22) 155 CHIRAL 〇 s 办丫 (R)-2-{[l-(4-苯基-丁 氧基)-萘-2-羰基]_胺 基]-丙酸 414.2 (Μ+Η+22) 156 CHR^L (R)-2-{[l-(l-甲基-3- 本基-丙基氧)-奈-2_ 搂基]-胺基}-丙酸 414.2 (Μ+Η+22) 157 \^N 〇 〇 j ay^v 2-甲基-2-{[1-(3-吡 。定-2-基-丙基乳)-奈 -2-幾基]-胺基}-丙酸 415.2 (Μ+Η+22) 158 a〇y«v 2-{[1-(1，1-二甲基-3-苯基-丙基氧)-奈-2_ 被基]-胺基}-2-甲基_ 丙酸 442.2 (Μ+Η+22) -193 - 200817311 159 〇u。。丨 ♦V Br 2-[(4-漠-1-苯乙基氧 -奈-2-幾基)-胺基]-2-甲基-丙酸 456.3 458.3 (Br·樣本） 160 CHIRAL 0 (S)-3-(4-氟-苯基） -2-[(l-苯乙基乳-奈 -2-幾基)-胺基]-丙酸 458.3 161 0 f 〇y^v 2-甲基-2-({1-[2-(3· 二氟甲基-苯基)-乙 氧基]-秦-2-魏基} 胺 基)-丙酸 468,3 (M+H+22) 162 〇6^v 2-( {1 -[2-(3 - >臭-苯基） -乙氧基]秦-2-罗炭 基}-胺基)-2-甲基-丙 酸 478.3 480.3 (M+H+22， Br*-樣本） 163 Br 2-{[4-漠-H1-曱基 -3-苯基-丙基氧)-蔡 -2-幾基]-胺基}-2-甲 基-丙酸 484.3 484.3 Br-樣本） 164 CHIRAL 〇 CY a〇y^v (S)-3-(4-氟-苯基)-2_ {[1-(2-苯氧基-乙氧 基)-蔡-2-幾基]-胺 基卜丙酸 496.3 下述實例係以類似於實例12的方法製備，經過的程序 為·以適當的快與2-[(1->臭·奈-2-祿基)-胺基]-2-甲基-丙酸曱 基酯進行一種Sonogashira偶合反應，並接著進行酯之水解: -194- 5 200817311 號碼 結 構 名 稱 ESI+或 ESI- 165 σ) CC 1 〇 u 2-甲基 ~2-{[l-(3-苯 氧i基-丙-1_快基)-奈 -2->炭基)-胺基]-丙酸 388.13 166 α 1 〇 ^VVH 2-甲基-2-{[l-(5-苯 基-戍-1-快基)茶-2- 羰基]-胺基}-丙酸 400.18 下述實例係以類似於實例13的方法製備，經過的程序 為：將適當的炔進行氫化反應後，並接著進行酯水解反應：
下述的鏡像物係藉由製備性HPLC，使用附有對掌的管 柱之Waters Alliance 2695系統，以及如下表中所給之溶劑 -195- 200817311 混合物’在流速為丨毫升/分鐘下，分離其外消旋異構物後 所得。 實驗 編號 169 外消旋物的結構 分離條件 鏡像物 編號 Rt [分鐘] %ee Chiralcel OJ 25 0χ4·6 毫米； 庚烷/EtOH/MeOH 15/1/1 +0.1 % TFA 1 7.6 >98 170 2 10.9 >98 171 172 Chiralpak AD-H 250x4.6 毫米； 庚烷/EtOH/MeOH 15/1/1 +0.1% TFA 1 9.8 >98 2 12.0 87 173 Chiralcel OD-H 25 0x4.6 毫米； 庚烷/EtOH/MeOH 25/1/1 +0.1% TFA 1 8.1 >98 174 2 9.4 94 175 Chiracel OJ 250x4.6 毫米； 庚烷/EtOH/MeOH 15/1/1 +0.1% TFA 1 10.1 >98 176 2 13.1 93 下述實例係以類似於實例1的方法製備，經過的程序 為：使用偶合劑，例如，EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、 TBTU/DMAP，將適當的（鄰位_)羥基-芳族烴·竣酸與相關的 胺基酸酯進行偶合，接著藉由一種烷化反應接上適當地妙 取代的烷化劑至芳族的羥基，最後將所得的胺基酸g旨進行 鹼性水解反應，製得游離態之胺基酸： -196- 200817311 號碼 結 構 名 稱 ESI+或 ESI- 177 λ oJM。" F 2-({4-氟-l-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-秦-2_ 幾基}-胺基)-2-甲基_ 丙酸 414.18 178 〇Χ^ΟΗ F 2-{[4-氟-1-(4-苯基-丁氧基)-秦-2-幾基]-胺基}-2-甲基-丙酸 424.25 179 Ο s 〇y^OH F 2-({4-氣-1-[2-(2-氟-苯氧基)-乙氧基]萘 -2-幾基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 430.18 180 Clx\ F 2-({1-[2-(4-氯-苯基） -乙氧基]冰氟-萘-2-罗炭基}-胺基)-2-甲基_ 丙酸 430.13 181 λ 〇y^0H F 2-({4-氟-l_[3-(2-氟- 苯氧基)-丙基氧J-奈 -2-幾基]-胺基}-2-曱 基-丙酸 444.20 200817311
182 "α。 V。。 F 2-({4-氟-1-[3-(4-氟- 苯氧基)-丙基氧]-萘 -2-羰基}-胺基)-2-甲 基-丙酸 444.17 α 2-( {4-氟-1-[2-(萘-2- V 0 基乳)-乙氧基]-茶-2- 183 罗炭基}-胺基)-2-曱基_ 462.17 丙酸 Η 〇 F 下述實例係以類似於實例2的方法製備，經過的程序 為：使用偶合劑，例如，EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、 TBTU/DMAP，將適當的（鄰位-)羥基-芳族烴-羧酸與相關的 胺基酸酯進行偶合，接著進行一種Mitsunobu反應，令適當 的經取代的醇與芳族的羥基反應，最後將所得的胺基酸酯 進行鹼性水解反應，製得游離態之胺基酸： 號碼 結 構 名 稱 ESI+或 ESI- 184 0 v 〇y^〇H 2-({l-[2,2-二氟 _2普 氟τ苯氧基)-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基)-2-甲基-丙酸 448.14 ίο 下述實例係以類似於實例3的方法製備，經過的程序 為··以相關的烷化劑將適當的（鄰位-)羥基-芳族烴-羧酸酯進 -198- 200817311 行烧化反應，接著將此酯進行鹼性水解，並使用偶合劑， 例如，EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP，將 所得的酸與相關的胺基酸酯進行偶合，最後將所得的胺基 酸酯進行鹼性水解反應，製得游離態之胺基酸： 號碼 結 構 名 稱 ESI+或 ESI- 185 F^ay^0H 3-({1-[2-(4-氣-苯氧 基)-乙氧基]-萘-幾 基}-胺基)·四氯-咬 喃-3-羧酸 440.05 中間物的製備： 4-氟-1-羥基萘-2-羧酸
a) 4-氟-萘-1-甲醛 ^將19.9克的二氯曱基曱基醚及45·7克的氯化錫溶解於 70毫升的二氯甲烷後，將溶液冷卻至+5它，維持溫度在$ C下，以60分鐘的期間，滴入溶解於49亳升二氯曱烷中 之20.0克的氟萘溶液，加完後，反應溫度升至室溫，4小 時後’將其慢慢倒入至冰/水混合物中以中止反應，將混合 物攪拌15分鐘後，放置過夜，二氯甲烷層經水洗滌，乾燥 (硫酸鈉），經celite過濾，真空下濃縮，製得24·〇克的4_ -199- 200817311 氟-萘-1-甲醛，為灰白色固體 b) 4-氟-萘-1-醇 將23.3克的4_氟·萘容解於2〇〇 後，以15分鐘期間分批加入純淨的65·9克之體^ 15 加入7〇毫升另外的二氯甲烧，在室溫下攪拌過夜，铁後將 反應混合物過濾，固體以二氯甲烧洗〉條，加人庚烧，混合 物被過濾數遍，再將合併的濾液濃縮，置入於乙酸乙酯， 加入10%硫代硫酸鈉（100毫升）一起搖動，分出有機層，曰以 水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮，製得27.3克 的曱酸酯，為粘稠油質物，將其溶解於Me〇H(8〇毫升）， 加入在曱醇溶液(3〇毫升）内之ΚΟΗ(7·5克），在rC下處理 15分鐘後，於常溫下攪拌3小時，再於真空下除去溶劑， 對所得的油質物加入6N的HC1(4〇毫升）至pH至2_3，加水 (60毫升），水溶液層以乙酸乙酯（35毫升）萃取3遍，萃取 物經水洗滌(2x20毫升），濃縮，製得23·7克的4_氟-萘一卜 醇’未再精製下被使用。 c) 4-氟4_曱氧基萘 將21 ·7克的4-氟·萘-1-醇溶解於250毫升的丙酮内，在 室溫下’加入39.0克的碳酸鉀及14.6毫升的硫酸二甲酯， 於氮氣層内反應，攪拌72小時，過濾，以丙酮洗滌固體， 濾、液被濃縮成枯稍的油質物，置入於乙酸乙I旨，經水及鹽 水洗;條後，以硫酸納乾燥，經celite過濾，濃縮，使用一種 -200- 200817311
Kugelrohr-裝置，將所得油質物蒸餾，製得11.4克的4-氟-1- 甲氧基萘。 d) 4-氟-1-曱氧基萘-2-甲醛 15 5.25毫升的二氯甲基甲基醚被溶解於40毫升的二氯甲 ' 烷後，冷卻至+5°C，經45分鐘期間加入6.75毫升的氯化 錫（IV)至溶液内，加完後，在5°C下將混合物攪拌45分鐘， 經1小時的期間，加入溶解在30毫升二氯曱烷内之11.4克 的4-氟-1-甲氧基萘，然後移開冷卻浴，在常溫下將混合物 ίο 攪拌2小時，再將混合物倒入至冰-水，分出二氯曱烷層， 水溶液層以二氯曱烷萃取，合併的二氯曱烷層經水洗滌 後，以硫酸鈉乾燥，經celite過濾，在真空下濃縮，殘留物 以戊烷處理，製得9.3克的4-氟-1-曱氧基萘-2-曱醛，為一 種棕色固體。 15 e) 4-氟-1-甲氧基萘-2-羧酸 將9.3克的4-氟-1-曱氧基萘-2-曱醛溶解於100毫升的 乙腈後，加入溶解於10毫升的水之2.1克的磷酸二氫鈉單 水合物，接著加入9.5毫升的過氧化氳(30%)，令内部溫度 2〇 維持在介於5°C與15°C之間，滴入溶解於20毫升水内之8.9 克的氯化鈉，以2.5小時的期間令反應達到室溫，吸引濾下 產生之固體沈澱，經水洗滌後，在40°C的真空下乾燥，製 得9.4克的4-氟-1-曱氧基萘-2-羧酸，對濾液加入60毫升冷 的10 %亞硫酸氫鈉的水溶液，水溶液層以乙酸乙酯萃取， -201 - 200817311 合併有機層，以水及鹽水洗滌，有機層以0.2N NaOH洗滌 2遍，洗液以6N鹽酸酸化至pH 3，其間出現結晶，濾下沈 澱的產物，以水洗滌後，在40°C的真空下乾燥，製得第二 批次的1.0克的4-氣-1-甲氧基奈-2-竣酸。 5 f) 4-氟-1-羥基萘-2-羧酸 對10.1克的4-氟-1-甲氧基萘-2-羧酸，加入55毫升的 HBr/HOAc，在60〇C下加熱並攪拌30分鐘後，另加入7.5 毫升的HBr/HOAc，在80°C下再經30分鐘後，冷卻至室溫 ίο 並放置過夜，再將反應混合物倒至冰/水内，濾下沈澱，以 水洗蘇，接著加入在庚烧中之1%的乙醚，再加入庚烧，固 體在40°C的真空下乾燥，製得7.7克的4-氟小羥基萘-2-羧 酸。
CuH7F03 (206.18)，LCMS : (ESI+) : 207.2 (MH+)。 15 4-氣-l-經基-奈-2-竣酸
2〇 將30.0克的1_經基-萘-2-羧酸懸浮於600毫升的氯仿 後，滴入14.9毫升硫醯氯及20毫升氯仿之混合物，在室溫 下攪拌8小時後。濾下沈澱，經二氯甲烷洗滌後，自異丙 醇/水中再結晶，製得25.1克的4-氯-1-羥基-萘-2-羧酸，為 灰白色固體。 -202 - 200817311
ChH7C1〇3 (222.63, LCMS (ESI) ： 223.00 (MH+) 4-溴小羥基-萘-2-羧酸
將2.50克的1-羥基-2-萘酸溶解於50毫升的氯仿後，滴 入溶解在5毫升氯仿之0.68毫升的漠溶液，16小時後，將 反應物濃縮，製得3.40克的4-溴-1-羥基-萘-2-羧酸。 Cui^BrC^ (267.08, LCMS (ESI) : 268.95 (MH+)。 15 隨後的中間物係依照類似於實例1，步驟a) (2-[(4-溴-1-經基奈-2-域基)-胺基]-2-曱基-丙酸曱基S旨）之方法，由相關 的1-羥基-萘-2-羧酸及相關的alpha-胺基酸甲基或乙基酯製 備： 4,4,4-三氟-2-[(1 -羥基-萘-2-羰基)-胺基]-丁酸曱基酯
C16H14F3N〇4 (341.29)，LCMS (ESI) : 342.35 (MH+) -203 - 20 200817311 2-[(1_輕基-奈-2-叛基)-胺基]-丁酸乙基酉旨
C17H19N〇4 (301.35)，LCMS (ESI) : 302.08 (MH+)。 (S)-2-[(l -經基-奈-2-祿基)-胺基]-3 -曱基-丁酸甲基酉旨
C17H19N〇4 (301.35)，LCMS (ESI) : 302.21 (MH+)。 (R)-2-[(l-輕基-奈-2-幾基)-胺基]-3 -曱基-丁酸曱基酉旨 OH 〇
C17H19N〇4 (301.35)，LCMS (ESI) ·· 302.17 (MH+)。 2 -乙基-2-[(1-經基-奈-2-據基)-胺基]-己酸乙基醋
C21H27N04 (357.45)，LCMS (ESI) : 358.21 (MH+)。 -204- 200817311 1-[(1-輕基-奈-2 -辣基)-胺基]-¾ 丁烧竣酸乙基酉旨
〇 OH 〇
C18H19N04 (313.36)，LCMS (ESI) : 314.12 (MH+)。 1-[(4-氯-1-餐基-奈-2-幾基)-胺基]-¾丁烧綾酸乙基酯
10 C18H18ClN〇4 (347.80)，LCMS (ESI) : 348.05 (MH+)。 2 -{[4-亂-1-(經基）奈-2-祿基]-胺基}-2-曱基-丙酸曱基醋 15
C16H16FN04 (305.31)，LCMS (ESI+) : 306.11 (MH+)。 2-[(4-氟-1-輕基-奈-2-獄基)-胺基]-2-甲基-丁酸曱基酉旨
20 200817311
Ci7H18FN〇4 (319.34), LCMS (ESI+) ： 320.12 (MH+) 〇 l-[(4-氟-1-羥基_萘_2_羰基)_胺基]-環戊烷羧酸甲基酯
C18H18FN〇4 (331.35)，LCMS (ESI+) : 332.1 (MH+) 〇 10 CXCR2抑制作用的測定：鈣螢光分析(FUpR) 此分析係根據藉由選擇性的，約_螯合的染料， Fluo-4(分子探針）谓測得的細胞内鈣改變而測定，當詞與 Fluo-4相結合時，可觀察到大量螢光強度之增加，此染料使 用Fluo-4之一種乙酸基甲基酯型式被遞送到細胞的内側， 15 其間，細胞内的酯酶活性導致在細胞的胞漿質内被釋放的 及被捕捉的種類之改變，於是，鈣流入至胞漿袋内，經由 自細胞内的水池釋放而可偵測到磷脂酶c級聯，藉由共同一 表現CXCR2受體及雜亂的（promiscu〇us)Gai6蛋白質，此 趨化素受體的活化被指向進入磷脂酶C級聯，導致細胞内 20 之鈣移動。 穩定地經轉殖以人類CXCR2之CHO-K1細胞及雜i的 Ga-16蛋白質，在下述培養基内，於37。〇及5〇/oC〇2下被維 持在生長的對數期間：Iscove，s，10%FBS、IX青黴素-鏈黴 素、400微克/毫升的g4i8及350微克/毫升的Zeocin;分析 -206- 200817311 前約24-48小時，以20,000-30,000細胞/孔之量將細胞鋪於 96-孔之黑/透明底部之分析板上(Becton Dickinson)，每孔體 積為180微升，為載入染料，將培養基小心地除去，再置 換100微升/孔之染料溶液(4μΜ Fluo_4，於135 mM NaCl、 5 5 mM KC1、1 mM 硫酸鎮、5 mM 葡萄糖、20 mM hepes、 ^ 2.5 mM probenecid 内；pH 7.4);細胞在 37。(：下被培養 l 小 時，再以3x緩衝液洗滌，洗滌後，留下90微升的緩衝液/ 孔’增加的化合物濃度被加在45微升緩衝液(4χ濃縮的） 内，接著在37°C下進行1〇分鐘的培育，再施加在45微升 ίο 缓衝液(4x濃縮的）内之趨化素（10-100 nM)，進行測量2分 鐘，化合物之IC50值藉由計算全部鈣回應於趨化素的抑制 作用百分比而定。 本發明的化合物在CXCR2-鈣螢光(FLIPR)分析中呈現 的活性範圍在約〇·〇1 nM至30000 nM，本發明的一歧化人 is 物可額外呈現作為CXCR1及CX3CR1的調節劑之活性。 CXCR2抑制作用的測定：鈣螢光分析(FLIPR) 就經挑選的實例化合物之CXCR2抑制作用： 在此分析中，實例 1_8、12-15、17、18、20、22_31、 2〇 33-40、43-60、63-65、67-70、72-75、77_89、92_94、97、 99、100、105、106、110-112、116、117、119、121、、 126、130、140、165、166、168-184 的化合物，呈現與趨 化素IL-8之IC50值為少於1〇μΜ。 更明碟地’下述化合物具有如下述之活性： -207- 200817311 實例號碼 IC50 [μΜ] 46 1.76 52 0.92 55 2.56 73 1.25 105 3.23 166 1.67

Claims (1)

  1. 200817311 十、申請專利範圍： 1. 一種式I的化合物
    其中 10 15 X 為 _CR3=CR4_、、 R3、R4、R5 及 R6 彼此獨立地，為氫、F、a、Br小具 有1'2、3、4、5或6個碳原子之炫基， 其中 11 ' 12《13個氫原子可能被氟原子取 代、具有3、4、5或6個碳原子之環烧 基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11個氫原子可被氟原子取代、具有 4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14或15個氫原子可被氟原 子取代、具有卜2、3、4、5或6個碳 原子之烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12或13個氫原子可 被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳 -209- 20 200817311 原子之環烷氧基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10或11個氫原子可被氟原 子取代、具有4、5、6、7或8個碳原子 之環烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、 5 6、7、8、9、10、U、12、13、14 或 15 個氫原子可被氟原子取代、具有1、2、3、 4、5或6個碳原子之-S-烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13個氫原子可被氟原子取代、OH、CN、 ίο N02、NR27R28、C(0)R29、C(O)NR30R3 卜 S(0)〇R32、S(0)PNR33R34、芳基、雜芳 基、其中烷基為具有1、2、3或4個碳 原子之芳基烷基或其中烷基為具有1、 2、3或4個碳原子之雜芳基烷基； is R27為氫或具有1、2、3或4個碳 原子之烧基； R28為氫、具有1、2、3或4個碳 原子之烷基、芳基、C(0)H、 烷基部分為具有1、2、3或4 20 個碳原子之C(O)烷基或為C(O) 芳基； R29為氫、OH、具有1、2、3或4 個碳原子之烷基、具有1、2、 3或4個碳原子之烷氧基或為 -210- 200817311 芳基； R30、R31、R33 及 R34 各自獨立地，為氫、具有1、2、 3或4個碳原子之烷基或為芳 基； R32為OH、具有1、2、3或4個 碳原子之烷基、具有1、2、3 或4個碳原子之烷氧基或為芳 基； 10 〇及p 彼此獨立地為1或2 ; R7為氫、具有i、2、3或4個碳原子之烷 基或為C(0)R35 ; 15 R35為氫、具有卜2、3或4個碳 原子之烧基或為芳基； Yl、Y2、Y3 及 Y4 彼此獨立地，為_CR8-或氮，條件為，γι、γ2 Υ3及Υ4中至少2個為如-CR8-之定義； R8 為氫、F、C1、Br、j、具有丄、2、3、* 丨吗，你卞；:τ元巷，其中i2、3、 6、7、S、9、10、11、12 或 13 4 個氫原子可被氟原子取代、具有3、 或6個碳原子之環烷基，其中卜2、3、 々、卜^了小卜:^或”個氫原子可 -211 . 20 200817311 被氟原子取代、具有4、5、6、7或8個 碳原子之環烷基烷基，其中1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 _ 或15個氫原子可被氟原子取代、具有 5 卜2、3、4、5或6個碳原子之烷氧基， 、 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13個氫原子可被氟原子取代、 具有3、4、5或6個碳原子之環烷氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 ίο 或11個氫原子可被氟原子取代、具有 4、 5、6、7或8個碳原子之環烷基烷氧 基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14或15個氫原子可被 氟原子取代、具有1、2、3、4、5或6 is 個碳原子之-S-烷基，其中1、2、3、4、 5、 6、7、8、9、10、11、12 或 13 個氫 原子可被氟原子取代、〇H、CN、N02、 NR36R37、C(0)R38、C(O)NR39R40、 S(0)qR41、S(0)rNR42R43、芳基、雜芳 20 基、其烷基為具有1、2、3或4個碳原 子之芳基烷基或其中烷基為具有1、2、3 或4個碳原子之雜芳基烷基； R36為氫或具有1、2、3或4個碳 原子之烧基； -212 - 200817311 R37為氫、具有1、2、3或4個碳 原子之烷基、芳基、C(0)H、 烷基部分為具有1、2、3或4 個碳原子之C(O)烷基或為C(O) 5 芳基； 、 R38為氫、OH、具有1、2、3或4 個碳原子之烷基、具有1、2、 3或4個碳原子之烷氧基或為 芳基； ίο R39、R40、R42 及 R43 彼此獨立地為氫、具有1、2、 3或4個碳原子之烷基或為芳 基； R41為OH、具有1、2、3或4個 15 碳原子之烷基、具有1、2、3 或4個碳原子之烷氧基或為芳 基； q及r 彼此獨立地為1或2 ; 2〇 Z 為 _C(0)-、-S(O)-或-S(0)2-; A 為具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、 具有5、6、7或8個碳原子之雜環基、苯基或具 有5或6個原子之雜芳基； 其中該環烷基、雜環基、苯基或雜芳基可被縮合 -213 - 200817311 至具有 3、4、5、6、7、 ί5、6、7或子;環挖基、具 或6個碳原子之雜芳基，〃 本基或具有5 且其中所述的環烷基、 基以及選摆yrh人 雜％基、苯基或雜芳 或雜芳基，為=ζτ、雜環基、苯基 個挑選自包括下述基取代f;、2 ;3β4或5 〇Η、—〇2、叭、：有；、C卜广]、 或6個碳原子之 、 環燒基中；有2 ;4、5或6個碳原子之 10十 Ί 4、5、6、7、8、9、 15 5二1個氣原子可被氟原子取代、具有4、 、7或8個碳原子之環烷基烷基，其中卜 二Μ:6、7、8、9、10、11、。、。、 5個虱原子可被氟原子取代、具有j、 2 4、5或6個碳原子之烷氧基，其中j、 20 個气 =4、5、6、7、8、9、1〇、11、12或13 氧原子可被氟原子取代、具有3、4、5 6固碳原子之環烷氧基，其中1、2、3、4、1、 7 ' 8、9、10或11個氫原子可被氟原子取 、]^具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基 ，基，其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、 12、13、14或15個氫原子可被氟原 '214- 200817311 子取代、具有1、2、3、4、5或ό個碳原子 之燒基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10 ' 11 ' 12或13個氫原子可被氟原子取 代； Β係一種包含3、4或5個碳原子之線型連結子 (linker)’其中1或2個碳原子可被取代成包括〇、 NR19或S(Q)y之雜原子且此連結子在其礙原子間 可含有〇、1或2個雙鍵或三鍵，條件為，含2個 ίο 15 20 该雜原子之基應被至少2個碳原子區隔，含雜原 子之基不能相鄰於連結子内之雙鍵或三鍵或相鄰 於非芳族的雙鍵，其可能為A之一部分，雙鍵或 三鍵不可被堆疊，且，如果A係經由a部分之氮 原子連接至連結子時，連結至A之連結子部分應 為碳原子； 且在連結子之飽和的碳原子，其為不相鄰於 含雜原子之基、不相鄰於連結子内之雙鍵或 三鍵或不相鄰於可能為A的部分之一種雜原 子者’可’分別獨立地，經下述基取代：氣、 F、〇H、具有卜2、3、4、5或6個礙原子 之烷基’其中卜2、3、4、<;、6，。。 1〇、U、12或13個氫原子可被氟原子取代、 具有3、4、5或6個碳原子之環燒基，其中卜 2、:：4、5、6、7、8、9、1()或11個氫原子 可被氣原子取代、具有4、5、6、7或8個碳 •215- 200817311 原子之環烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、 ^8、9、10、11、1]、^、“ 或 15 個氫原 子了被鼠原子取代、具有1、2、3、4、5或6 個碳原子之烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、1〇、11、12或13個氫原子可被氟 原，取代；具有3、4、5或ό個碳原子之環 燒氧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11個氫原子可被氟原子取代或具有4、 5、6、7或8個碳原子之環烷基烷氧基，其中 1 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 1 Q 14或15個氫原子可被氟原子取代； 且在連結子之飽和的碳原子，其為相鄰於含 雜原子之基、相鄰於連結子内之雙鍵或三 鍵，或其為相鄰於可能為Α的部分之一種雜 原子、或為雙鍵之一部分的碳原子者，可， 彼此獨立地，經取代下述基··氳、F、具有 1 ' 2'3、4、5或6個碳原子之烷基，其中i、 二、4、5、6、7、8、9、10、U、12 或 13 個氣原子可被氟原子取代、具有3、4、5或6 個碳原子之環絲，其中卜2、3、4、5、6、 、9、丨〇或11個氫原子可被氟原子取代 或為具有4、5、0、7或8個碳原子之環烷基 燒基’其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14或15個氫原子可被氟原子取 -216 - 200817311 代； R19為氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之烷基，其中卜2、3、4、5、6、7、 8、9、10、η、12或13個氫原子可被氟 5 原子取代、具有3、4、5或6個碳原子 •之環烷基，其中卜2、3、4、5、6、7、 8、9、10或11個氫原子可被氟原子取 代、具有4、5、6、7或8個碳原子之環 烷基烷基，其中卜2、3、4、5、6、7、 ίο 8、9、10、11、12、13、14 或 15 個氫原 子可被氟原子取代、C(0)R44或 C(0)NR45R46 ； R44、R45 及 R46 彼此獨立地為氫、具有1、2、3 15 或4個碳原子之烷基，其中1、 2、 3、4、5、6或7個氫原子可 被氟原子取代或為具有3或4 個碳原子之環烷基，其中1、2、 3、 4、5或6個氫原子可被氟原 20 子取代； y 為0、1或2 ; R1 為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基； 其可為無取代的或經1、2、3、4或5個挑選自 包括 F、Q、Br、I、-Om-(CH2)n-R26 之取代基取 -217- 200817311 代； m 為〇或1 ; η 為 0、1、2 或 3 ; 5 $氣笨基、具有5或6個原子之雜芳 =、具有3、4、5或6個碳原子之環烷 戈，具有3、4、5、6、7或8個原子 之雜環基，其中苯基、雜芳基、環烷基 或4環基為無取代的或經1、2或3個挑 選自F、Cl、Br或I之取代基取代； 10 且 R2為/、有1 2、3、4、5或ό個碳原子之烧基、苯 基、具有5或6個原子之雜芳基、具有3、4、5、 6、7或8個碳原子之環烷基或具有3、4、5、6、 7或8個碳原子之雜環基； 15 其中燒基為無取代的或經1、2、3、4或5個 挑廷自包括 F、a、Br、I、_〇nr(CH2)n-R26 之取代基取代； m為〇或1 ; 11 為一〇、1、2 或3; R26為氫、笨基、具有5或6個原子之雜芳 基、具有3、4、5或6個碳原子之環烷 基或為具有3、4、5、6、7或8個原子 之雒環基，其中苯基、雜芳基、環烷基 或雜環基為無取代的或經1、2或3個挑 -218- 200817311 *送自F Cl、Br或I之取代基取代； 且其中苯基、具有5或6個原子之雜芳基、具有 3 4、5、6、7或8個碳原子之環烷基或具有3、 4 5、6、7或8個原子之雜環基為無取代的或經 1、 2、3、4或5個挑選自包括下述之取代基取代： F、a、Br、I、〇H、CN、N〇2、SCF3、％、具 有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基，其中i、 2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個的 氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5或ό個碳 原子之環烧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 1〇或11個的氳原子可被氟原子取代、具有4、5、 6、 7或8個碳原子之環烷基烷基，其中i、2、3、 4、5、6、7、8、9、1〇、11、12、13、14 或 15 個的氫原子可被氟原子取代、具有1、2、3、4、5 或6個碳原子之烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、 7、 8、9、10、11、12或13個的氫原子可被氟原 子取代、具有3、4、5或6個碳原子之環烷氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 個的 氫原子可被氟原子取代或為具有4、5、6、7或8 個碳原子之環烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15 個的氫原 子可被氟原子取代； 或 R1 及 R2 -219- 200817311 一起與其附接的碳原子，形成，一種3-、4-、5-或6-成員的碳環，其中一個碳原子，其為非相鄰 於R1及R2被附接的碳原子者’可被-0-、-NR57-4_s(o)w-取代，且其中形成的環可為飽和的或部 5 分地不飽和的，且其中形成的環可選擇地被縮合 - 至苯基、具有5或6個原子之雜芳基、具有3、4、 5、 6、7或8個碳原子的環烷基或具有3、4、5、 6、 7或8個原子之雜環基； 其中形成的環及選擇地縮合的苯基、雜芳 ίο 基、環烷基或雜環基可為無取代的或經1、2、 3、4或5個才池選自包括F、Cl、Br、I、CN、 N02、SCF3、SF5或具有1、2、3或4個碳原 子之烧基取代基取代； R57為氫、具有1、2、3或4個碳原子 15 之烷基或C(0)R58 ; R58為氫、具有1、2、3或4個碳 原子之烷基或苯基； w 為0、1或2 ; 及/或其一種藥學上可接受的鹽及/或一種前劑。 20 2.根據申請專利範圍第1項之式I的化合物，其中 X 為-CR3=CR4-、-CR5=N-、-N二CR6-、-NR7-或-S-; R3、R4、R5及R6，彼此獨立地為 氫、F、Q、Br、I、具有1、2、3或4個碳 原子之烷基或具有1、2、3或4個碳原子之 -220- 200817311 烷氧基，且R7為氫或具有1、2、3或4個碳 原子之烧基； 且 Yl、Y2、Y3 及 Y4 5 彼此獨立地為，-CR8-或氮，條件為，Y1、 Y2、Y3及Y4中至少兩者為-CR8-; R8 為氫、F、C卜Br、I或具有卜2、 3或4個碳原子之烷基。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之式I的化合物，其中 ίο X 為-CR3二CR4-、-CR5二N-、-N=CR6-、-NH-或-S-; R3、R4、R5及R6，彼此獨立地為 氫、F、C1 或 Br ; 且 Yl、Y2、Y3 及 Y4 is 彼此獨立地為，-CR8-或氮，條件為，Y1、Y2、 Υ3及Υ4中至少三者為-CR8-; R8 為氫、F或C1。 4. 根據申請專利範圍第1項之式I的化合物，其中 X g_CR3=CR4-或-S-; 2〇 R3 及 R4 彼此獨立地為彼此獨立地為氫、F、C卜 81*、1、具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之烷基，其中卜2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12或13個的氫原子可被 200817311 氣原子取代、具有3、4、5或6個碳原 子之環烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8 9 1〇或11個的氫原子可被氟原子取 代、具有4、5、6、7或8個碳原子之環 烧基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、n、12、13、14或 15 個的氫 原子可被氟原子取代、具有1、2、3、4、 5或6個碳原子之烷氧基，其中丨、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個 的氩原子可被氟原子取代、具有3、4、5 或6個碳原子之環烷氧基，其中卜2、3、 4、5、6、7、8、9、10或n個的氫原子 可被氟原子取代、具有4、5、6、7或8 個碳原子之環烷基烷氧基，其中卜2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有1、2、3、4、5或6個碳原子之燒 基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 1〇、Η、12或13個的氫原子可被氟原子 取代、OH、CN 或 Ν02 ; 且 Yl、Υ2、Υ3 及 Υ4 彼此獨立地為-CR8-， R8 為氫、F、ci、Br、I、具有 1、2、3、4、 -222 - 200817311 5或Μ固碳原子之烷基，其中1、2、3、 4?、6、7、8、9、10、1卜12或13個 的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5 或6個碳原子之環烷基，其中 4、5、6、7、8、9、10或11個的氫原子 可被氟原子取代、具有4、5、6、7或8 個碳原子之環烷基烷基，其中1、2、3、 4、5、6、7、8、9、1〇、H、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有1、2、3、4、5或ό個碳原子之烷氧 基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或13個的氫原子可被氟原子 取代、具有3、4、5或ό個碳原子之環 烧氧基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、 9、10或11個的氫原子可被氟原子取代、 具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基 烧氧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、 9 10 11、12、13、14 或 15 個的氫原 子可被鼠原子取代、具有1、2、3、4、5 或6個碳原子之I烷基，其中卜2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個 的氫原子可被氟原子取代、OH、CN或 Ν02 〇 根據申請專利範圍第i或4項之式工的化合物，其中 -223 - 200817311 X 為-CR3=CR4-或 _S-; R3 及 R4 彼此獨立地為氫、F、c卜Br、I、具有1、 2、3、4、5或6個碳原子之烷基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13個的氫原子可被氟原子取代、具 有3、4、5或6個碳原子之環烷基，其 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇或 U個的氫原子可被氟原子取代或具有 3'4、5或6個碳原子之烷氧基，其中i、 2 3 4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13個的氫原子可被氟原子取代； 且 Y 卜 Y2、Y3 及 Y4 彼此獨立地為_CR8_， R8 為氫、F、ci、Br、I、具有卜 2、3、4、 5或6個碳原子之烷基，其中1、2、3、 4、^、6、7、8、9、10、η、12 或 13個 的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5 或6個碳原子之環烷基，其中i、2、3、 4 5、6、7、8、9、10或11個的氫原子 可被氟原子取代或具有1、2、3、4、5 或6個碳原子之烷氧基，其中1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13個 -224- 200817311 的氫原子可被氟原子取代。 6·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之式〗的化人 物，其中 X 為或-S-; R3及R4彼此獨立地為氫、f、Ci或价， γ1、Y2、Y3及Y4彼此獨立地為，_CR8_，
    R8為氫、ρ或ci。 根據申請專利範圍第1至 物，其中 項中任一項之式J的化合 A 有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、 二5、6、7或8個原子之雜環基、笨基或具有5 或6個原子的雜芳基； 八 15 20 其中該苯基可被縮合至-種具有3、4、5、6、 、或8個原子之環燒基、-種具有5、6、7 或8個原子之雜環基、苯基或具有5或6個 原子之雜芳基； 〃中"亥環燒基、雜環基、笨基或雜芳 ，以及選擇地縮合的環烷基、雜環基、 苯。基或雜芳基，為無取代的或經卜2、3、 4或5個挑選自包括下述之取代基取代： F、C1、τ 玢、I、〇H、CN、N02、SF5、具 有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基， '、 2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、 '225· 200817311
    11、12或13個的氫原子可被氟原子取 代、具有3、4、5或6個碳原子之環燒基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 1〇或11個的氫原子可被氟原子取代、具 有4、5、6、7或8彳目碳原子之環烧基院基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、1卜12、13、14或15個的氫原子可 被氟原子取代、具有1、2、3、4、5或6 個碳原子之烷氧基，其中卜2、3、4、5、 10 6'7'8、9、10' 11' 12 或 13 個的氫原 子可被氟原子取代、具有3、4、5或6 個碳原子之環烷氧基，其中1、2、3、4、 5、^6、7、8、9、10或U個的氫原子可 被氣原子取代、具有4、5、6、7或8個 碳原子之環烷基烷氧基，其中丨、2、3、 20 11、12 或 8·根據申請專利範圍第工 物，其中 4、5、6,7、8、9、1〇、11、12、13、14 或15個的氫原子可被氟原子取代、具有 1、2、3、4、5或0個碳原子之各烷基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 13個的氫原子可被氟原子取代。 至7項中任一項之式I的化合 A ^有3、4、5、6、7或8個碳原子之環院基、 ”有5 ' 6、7或8個原子之雜環基、苯基或具有5 -226- 200817311 或6個原子的雜芳基； 其中該苯基可被縮合至形成一種萘基或一種 茚滿基， 其中該環烷基、雜環基、苯基、雜芳基 5 或選擇地形成之萘基或茚滿基，為無取 * 代的或經1、2、3、4或5個挑選自下述 之取代基所取代：F、Q、Br、I、OH、 CN、N02、SF5、SCF3、具有卜 2、3、 4、5或6個碳原子之烷基，其中1、2、 ίο 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13個的氫原子可被氟原子取代或具有 卜2、3、4、5或6個碳原子之烷氧基， 其中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13個的氫原子可被氟原子取 15 代。 9.根據申請專利範圍第1至8項中任一項之式I的化合 物，其中 A 為環己基、六氫吼啶基、苯基、萘基、茚滿基、 17塞吩基、吼咬基或米。坐基； 2〇 其中苯基為無取代的或經1、2或3個挑選自 包括下述之取代基取代：F、C卜Br、曱氧基、 具有1、2或3個碳原子之烷基，其中1、2、 3、4、5、6或7個的氫原子可被氟原子取代； 其中吼啶基為無取代的或經C1取代。 -227- 200817311 10·根據申請專利範圍第1至9項中任一項之式I的化合 物，其中 A 為環己基、苯基、萘基、茚滿基或噻吩基； 其中苯基為無取代的或經1、2或3個挑選自 5 包括F、C卜Br、甲氧基、甲基、乙基、丙基、 '異丙基或三氟甲基之取代基取代。 11·根據申請專利範圍第1至10項中任一項之式j的化合 物，其中 B 為-C(RllR12)-C(R13R14)-0-、-C(R11R12)-C(R15R16)- io C(R15R16)-、 -C(R13R14)-C^C-、-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-、 C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-S(0)y·、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)、-CeC-C(R13R14)·、 is -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 2〇 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-、 -C三C-C(R13R14)-0-、 -228 - 200817311 -C(R11R12)-C(Rl 3R14)-C(Rl 7)=C(R18)-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-CeC-、 -0-C(R13R14)_CeC-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-、 5 -C(RllR12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)- > 、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(0)y-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)_S(0)y-、 -0-C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-、 -C三C-C(R13R14)-C(R15R16)_、 ίο -C(R17)=C(R18)-C(R13R14) -C(R15R16)-、 -C(R13R14)-CeC-C(R13R14)-、 -C(R13R14)-C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16) -C(R15R16)-、 is -C(R11R12)-C(Rl 5R16)-C(Rl 5R16)-C(Rl 3R14)-0-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)_C(R15R16)_C(R13R14)-C三C-、 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -C(R13R14)-0-C(Rl 3R14)-C(Rl 5R16)-C(Rl 5R16)-、 2〇 -C(R11R12)-C(Rl 5R16)-C(Rl 3R14)-C(Rl 7)=C(R18)-、 -C(R13R14)-C(R17)二C(R18)-C(R13R14)-0-、 -C(R13R14)-C三C-C(R13R14)_0-、 _C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -C三C-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -229- 200817311 -C(R11R12)-C(Rl 5R16)-C(Rl 3R14)-0-C(Rl 3R14)-、 -C(RllR12)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-或-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-C(R13R14)-; 條件為，如果A係經由A部分之氮原子被 連接至連結子B時，連接至A之連結子的原 子係一種碳原子； R11 及 R12 彼此獨立地為氫、F、OH、具有卜2、3、 4、5或6個碳原子之烷基，其中1、2、 3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、 4、 5或6個碳原子之環烷基，其中1、2、 3 ' 4 ' 5 ' 6、7、8、9、10 或 11 個的氫 原子可被氟原子取代、具有4、5、6、7 或8個碳原子之環烷基烷基，其中1、2、 有 1、2、3、4、ς 4、r < 山 π »
    10、11、12 或 13 14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 5或6個$反原子之燒氧 i、2、3、4、5、6、7、8、9、
    9、10 或 11 2或13個的氫原子可被氟原子 有3、4、5或ό個石炭原子之環 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、 11個的氫原子可被氟原子取代 -230- 或為具有4、5、6、7或8個碳原子之環 烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14 或 15 個的氯 原子可被氟原子取代； 條件為’如果B係附接在為A之一部分 的氮原子時，R11或R12彼此獨立地為 氫、F、具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之烷基，其中卜2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12或13個的氫原子可被 鼠原子取代、具有3、4、5或6個碳原 子之環烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10或11個的氳原子可被氟原子取 代或具有4、5、6、7或8個碳原子之環 烧基烧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、1〇、1卜12、13、14或15個的氫 原子可被氟原子取代； R13、R14、R17 及 R18 彼此獨立地為氫、F、具有1、2、3、4、 5或6個碳原子之烧基，其中1、2、3、 4^5、6、7、8、9、10、1卜 12 或 13個 的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5 或6個碳原子之環烷基，其中1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10或11個的氫原子 可被氟原子取代或為具有4、5、6、7或 -231 - 200817311 8個碳原子之環烷基烷基，其中卜2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14或15個的氳原子可被氟原子取代； R15 及 R16 ’ 5 彼此獨立地為氫、F、OH、具有卜2、3、 4、5或6個碳原子之烧基，其中1、2、 3、 4、5、6、7、8、9、10、U、12 或 13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、 4、 5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、 10 3、4、5、6、7、8、9、或 11 個的氫 原子可被氟原子取代、具有4、5、6、7 或8個碳原子之環烷基烷基，其中卜2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14或15個的氫原子可被就原子取代、具 15 有卜2、3、4、5或6個碳原子之烷氧 基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、Η、12或13個的氫原子可被氟原子 取代或為具有3、4、5或6個碳原子之 玉农炫氧基’其中1、2、3、4、5、6、7、 2〇 8、9、10或11個的氫原子可被氣原子取 代、具有4、5、ό、7或8個碳原子之環 烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14 或 15 個的氫 原子可被氟原子取代； -232 - 200817311 R19 係氫、具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 • 8、9、10、11、12或13個的氫原子可被 .5 氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原 子之環烧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10或11個的氫原子可被氟原子取 代、具有4、5、6、7或8個碳原子之環 烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 1〇 8、9、10、11、12、13、14或15個的氫 原子可被氟原子取代、C(〇)R44或 C(0)NR45R46 ； R44、R45 及 R46 彼此獨立地為氫、具有1、2、3 15 或4個碳原子之烷基，其中1、 2 ' 3 ' 4、5、6或7個的氫原子 可被氟原子取代或為具有3或4 個碳原子之環烷基，其中1、2、 3、4、5或6個的氫原子可被氟 20 原子取代； y 為0、1或2。 12·根據申請專利範圍第1至11項中任一項之式j的化合 物，其中 B 為-C(RllR12)-C(R13R14>〇— -233 - 200817311 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -OC(R13R14)-C(R13R14)-0-、 5 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-、 -CeC-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)二C(R18)-、 10 -C(R11R12)-C(R13R14)-C三C-、 -0-C(R13R14)-CeC-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C( R15R16)-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-is 、-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-CeC-或 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-， 條件為，如果A係經由為A之一部分的氮原子被 連至連結子時，連結至A的連結子中之原子為碳 20 原子； R11 及 R12 彼此獨立地為氫、F、OH、具有1、2、3、 4、5或6個碳原子之烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 -234- 200817311 U個的氫原子可被氟原子取代、具有3、 4、5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、 3>4、5、6、7、8、9、10或11個的氫 原子可被氟原子取代、具有4、5、6、7 5 或8個碳原子之環烷基烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、Η、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷氧 基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10 1〇、1卜12或U個的氫原子可被氟原子 取代、具有3、4、5或6個碳原子之環 烧氧基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10或11個的氫原子可被氟原子取代 或為具有4、5、6、7或8個碳原子之環 15 烧基烧氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14或 15 個的氫 原子可被氟原子取代； 條件為，如果Β係附接在為Α之一部分 的氮原子時，R11或ΪΠ2彼此獨立地為 20 氫、F、具有1、2、3、4、5或6個石炭原 子之烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8 ' 9、10、η、12或π個的氫原子可被 氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原 子之環烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 - 235 - 200817311 8、9、l〇或η個的氫原子可被氟原子取 代或具有4、5、6、7或8個碳原子之環 烧基燒基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、η、12、13、14 或 15 個的氫 原子可被氟原子取代； R13、R14、R17 及 R18 彼此獨立地為氫、F、具有1、2、3、4、 5或6個碳原子之烷基，其中1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、1卜 12 或 13 個 的氩原子可被氟原子取代、具有3、4、5 或6個碳原子之環烷基，其中1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10或11個的氫原子 可被氟原子取代或具有4、5、6、7或8 個碳原子之環烷基烷基，其中1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代； R15 及 R16 彼此獨立地為氫、F、ΟΗ、具有1、2、3、 4、5或6個碳原子之烷基，其中1、2、 3、 4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、 4、 5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、 3 ' 4 ' 5、6、7、8、9、10 或 11 個的氫 原子可被氟原子取代、具有4、5、6、7 -236 - 200817311 或8個碳原子之環烷基烷基，其中卜2、 3、4、5、6、7、8、9、10、u、12、13、 Η或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有1、2、3、4、5或ό個碳原子之烷氧 5 基，其中 i、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、、11、12或13個的氫原子可被氟原子 取代或為具有3、4、5或6個碳原子之 環烷氧基，其中i、2、3、4、5、6、7、 8、9、10或Π個的氫原子可被敦原子取 10 代、具有4、5、6、7或8個碳原子之環 烧基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、1卜 12、13、14 或 15 個的氫 原子可被氟原子取代； R19係Η或為具有1、2、3、4、5或6個碳 15 原子之烷基。 13 ·根據申請專利範圍第1至12項中任一項之式I的化合 物，其中 Β 為-C(RllR12)-C(R13R14)-0-、-C(R11R12) -C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 2〇 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 -C(R17)=C(R18)-C(R13R14)-0-、 -C三C-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)-C(R13R14)_C^C-、 -0-C(R13R14)_C=C·、 -237 - 200817311 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-〇-、-0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -C(R11R12)_C(R15R16)-C(R13R14)_C 三 C-或 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-， 5 條件為，如果A係經由A部分之氮原子被連接至 連結子B時，連接至A之連結子的原子係碳原子； R11 及 R12 彼此獨立地為氫、F、〇H、具有1、2、3、 4、5或6個碳原子之烷基，其中1、2、 〇 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13個的氫原子可被氟原子取代、具有3、 4、5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、 3'4'5'6'7、8、9、10 或 11 個的氫 原子可被氟原子取代、具有4、5、6、7 5 或8個碳原子之環烷基烷基，其中卜2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷氧 基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 〇 1〇、U、12或13個的氫原子可被氟原子 取代、具有3、4、5或6個碳原子之環 烧氧基，、其中！、2、3、4、5、6、7、8、 9 ' 10或11個的氫原子可被氟原子取代 或具有4、5、6、7或8個碳原子之環炫 -238 - 200817311 基烧乳基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、Η、12、13、14 或 15 個的氣 原子可被氟原子取代； 條件為，如果Β係附接在為Α之一部分 的氮原子時，R11或R12彼此獨立地為 氫、F、具有1、2、3、4、5或6個碳原 子之烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12或13個的氫原子可被 氟原子取代、具有3、4、5或6個後原 子之環烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10或11個的氫原子可被氟原子取 代或為具有4、5、6、7或8個碳原子之 環烧基烧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、1卜 12、13、14或 15個的氫 原子可被氟原子取代； R13、R14、R17 及 R18 彼此獨立地為氫、F、具有！、2、3、4、 5或6個碳原子之烧基，其中1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、1!、12 或 13 個 的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5 或6個碳原子之環烷基，其中〗、2、3、 ^^^^、⑺或^個的氫原子 可被氟原子取代或具有4、5、6、7或8 個碳原子之環烷基烷基，其中〗' 2 ' 3、 -239- 200817311 4 、 5 、 6 、 7 、 8 、 9 、 1〇 、 U 、 U 、 13 、 14或15個的氫原子可被氟原子取代； R15 及 R16 彼此獨立地為氫、F、OH、具有1、2、3、 5 4、5或6個碳原子之烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 10 15 13個的虱原子可被氟原子取代、具有3、 4、5或6個碳原子之環烷基，其中卜2、 3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 個的氫 原子可被氟原子取代、具有4、5、6、7 或8個碳原子之環烷基烷基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、9、10、η、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷氧 基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或13個的氫原子可被氟原子 取代或具有3、4、5或6個碳原子之環 烧氧基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、 20 9、1〇或11個的氫原子可被氟原子取代、 具有4、5、6、7或8個♦原子之環烧基 烧氧基，其中 i、2、3、4、5、6、7、8、 14. 9 、 10 、 11 、 12 、 13 、 子可被氟原子取代。 14或15個的氫原 根據申請專利範圍第！至13項中任的化合 -240- 200817311 物，其中 R11_R18，彼此獨立地為氫、F或為具有123、4 個碳原子之烷基。 15·根據申請專利範圍第1至14項中任-項之式！的化合 物，其中 口 Rl9為氫或甲基。 16·根據申請專利範圍第1至15項中任一項之式j的化合 物，其中 α y 為〇〇 10 15 20 17·根據申請專利範圍第1至16項中任一項之式τ的化人 物，其中 " 為具有1、2、3、4個碳原子之烧基 其可為無取代的或經1、2、3、4或5個挑選自包 括 F、Cl、Br、I、-〇m-(CH2)n_R26 之取代基取代； m 為0或1 ; η 為 0、1、2 或 3 ; R26係氫或苯基、具有5或6個原子之雜芳基、 具有3、4、5或6個碳原子之環烷基或為具 有3、4、5、6、7或8個原子之雜環基； 且 R2係具有卜2、3、4、5或6個碳原子之烷基或苯基； 其中烧基係無取代的或經1、2、3、4或5個挑選 自包括 F、Π、Br、I、-〇m-(CH2)n-R26 之取代基 取代； -241 - 200817311 m 係0或1 ; n 係 0、1、2 戋 3 ; R26:;Vf:具有5或6個原子之雜芳基、 j、4、4、5或6個碳原子 <環絲或為具 中笨美 6、7或8個原子之雜環基，其 的“，芳基、敎基或雜環基為無取代 或3個挑選自包括F、a、Br 或1之取代基取代； 10 或 係無取代的或經卜2、3、々或5個挑 k自匕括下述取代基取代·· F、α、Bn、OH、 CN、N02、SCF3、SFs、具有 i、2、3、4、5 或 6 個碳原子之烷基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12或13個的氫原子可被氟原子取代， ίΠ 及 R2 一起與其附接的碳原子形成一種3-、4、5-或6-成 員的飽和的或部分地飽和的破環，其可被縮合至 苯基； 其中縮合的環及選擇地縮合的苯基可為無取 代的或經1、2、3、4或5個挑選自包括下述 之基取代：F、Cl、Br、I、CN、N02、SCF3、 SFs或具有1、2、3或4個碳原子之烷基； 或 R1 及 R2 -242- 200817311 一起與其附接的碳原子形成—種4_、5•或6_成員 的飽和的或部分地飽和的碳環，其中非鄰接在幻 及R2被附接的碳原子之一個碳原子，可被取代成 -0-、-NR57-或_s(0)w-、且其中形成的環可選擇地 5 被縮合至笨基上； 其中形成的環及選擇地縮合的苯基可為無取代的 或經1、2、3、4或5個挑選自包括下述的取代基 取代：F、c卜 Br、I、CN、N02、SCF3、SF5 或 具有卜2、3或4個碳原子之烷基； ίο R57係氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基或 C(〇)R58 ； R58係氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷 基或苯基， w 係〇、1或2。 15 18·根據申請專利範圍第1至17項中任一項之式I的化合 物，其中 R1為具有1、2、3、4個碳原子之烷基 且 R2係具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烧基或苯 20 基； 其中烷基係無取代的或經1、2、3、4或5個挑選 自包括 F、Cl、Br、I、"Om-(CH2)n-R20 之取代基 取代； m 係0或1 ; -243 - 200817311 η 係 0、1、2 或 3 ; R26係氫、苯基、具有5或6個原子之雜芳基、 具有3、4、5或6個碳原子之環烷基或為具 有3、4、5、6、7或8個原子之雜環基，其 5 中苯基、雜芳基、環烷基或雜環基為無取代 - 的或經1、2或3 #]才兆選自F、Cl、Br或I之 取代基取代； 或 R1 及 R2 ίο 一起與其附接的碳原子形成一種3-、4-、5-或6_ 成員的飽和的或部分地飽和的碳環，其可被縮合 至苯基； 或 R1 及 R2 15 一起與其附接的碳原子形成一種4-、5-或6-成員 的飽和的或部分地飽和的碳環，其中非鄰接在R1 及R2被附接的碳原子之一個碳原子，可被取代成 -0-、-NH-或-S-。 19.根據申請專利範圍第1至18項中任一項之式I的化合 20 物，其中 R1 係具有1、2、3或4個碳原子之烷基且 R2 係具有1、2、3或4個碳原子之烷基、苯基或苯 甲基；· 或 -244- 200817311 R1 及 R2 種環丙烷、環丁 起與其附接的碳原子形成— 。烷、環戊烧、環己貌、環戊烯環或節；， 或 R1 及 R2 一起與其附接的碳原子形 ^ r* t,.卜 裡四虱巷吩、四虱 -硫17比喃或四氲-吱喃環。 20.根據申請專利範圍第！至19項中任 物，其巾 肖之式I的化合 係甲基或乙基； 且 R2係甲基或乙基； 或 及 R2 15 環 起與其附接的碳原子形成—種環丁燒或環戊烧 的化合 21. 根據申請專利範圍第j至20項中任一項 物，其中 、八 Z 為-S(0)2·或-C(O)-。 20 22. 根據申請專利範圍第丨至21項中任一項之式1的化合 物，其中 口 z 為-c(o)·。 23·根據申請專利範圍第丨至22項中任一項之式{的化合 物，其中 口 -245 - 200817311 X 係-CR3=CR4-或-S_，其中R3及R4，彼此獨立地 為氫、F、C1或Br ; Yl、Y2、Y3 及 Y4 彼此獨立地為-CR8-，其中R8為氫、F或C1 ; 5 Z 係-C(O)-; A 係環己基、苯基、萘基、茚滿基或嘆吩基； 其中苯基係無取代的或經卜2或3個挑選自 包括F、C卜Br、甲氧基、甲基、乙基、丙 基、異-丙基或三氟甲基之取代基取代； 10 B 係-C(RllR12)-C(R13R14)-0-、 -C(RllR12)-C(R15R16)-C(R13R14>-0-、 -0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-、 15 -C(R17)二C(R18)-C(R13R14)-0-、 -CeC-C(R13R14)-0_、-C(R11R12)-C(R13R14)-CeC-、 -0-C(R13R14)-CeC-、-C(R11R12)-C(R15R16) -C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -0-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-0-、 -。(11111112)_0：(11151116)-(：(11131114)_〇(：_或 -C(R13R14)-0-C(R13R14)-C(R13R14)-0-; R11-R18彼此獨立地為氳或曱基； R1 係曱基或乙基；且 R2 係曱基或乙基； 或 R1 及 R2 -246- 200817311 一起與其附接的碳原子形成一種環丁烷或環戊烷 及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑。 24.根據申請專利範圍第1項之式I的化合物，挑選自包括 5 下類化合物： 2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-秦-2-幾基]-胺基}-2-丙基-戊酸， 2-乙基-2-({ 1 -[2-(4-亂苯基）-乙氧基]-奈-2·幾基}•胺 基)=己酸， 2-乙基-2-[(l -苯乙基乳-奈-2-祿基)-胺基]-己酸’ !〇 1-{[1-(3-壞己基-丙乳基)-奈-2-幾基]-胺基}-環丁烧缓酸’ 2-曱基-2-({1-[2·(萘-2-基氧）-乙氧基]-萘-2-羰基卜胺 基)-丙酸， 2-({1·[2-(2,3-二氯-苯氧基）-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺 基)-2-甲基-丙酸’ 15 2-曱基-2-({l-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰 基}-胺基)-丙酸’ 2-曱基-2-{[1_((Ε)-3-苯基烯丙氧基)_萘-2-羰基]-胺基}-丙酸， 2-甲基-2-{[l-(3-苯氧基-丙基)-萘-2-羰基]-胺基卜丙酸， 2〇 2-({1-[2-(4-曱氧基·苯氧基）-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺 基)-2 -甲基-丙酸’ 2-({1-[2-(2,4-二氯-苯氧基）-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺 基)-2-曱基-丙酸， 2-甲基-2-{[1 -(2-苯氧基-乙基胺基)-萘-2-叛基]-胺基 -247- 200817311 丙酸， 2-甲基-2-[1-(2-苯氧基乙氧基)-奈-2-石黃酿基胺基]-丙酸5 2-{[1-(3-¾己基-丙氧基)-奈-2-搂基]-胺基}-2-甲基-丙酸’ 2- 甲基-2-{[1-(3-ϋΐ^σ定-2-基-丙氧基)-奈-2 -祿基]-胺基}_ 5 丙酸， 1- {[1-(1-甲基-3 -苯基-丙氧基）-奈-2 -叛基]-胺基}-環己 烷羧酸， 3- ({1_[2-(4-氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2 -援基}-胺基）-四 氫-嗟吩-3-魏酸， ίο 4-({1-[2-(4-氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2 -綠基}-胺基）-四 氮-硫σ比喃-4-竣酸’ 2- ({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-蔡-2-幾基}-胺基)_2-苯 基-丁酸， -苯氧基-乙氧基)-奈-2 -搂基]-胺基}-壞戍-3-稀 15 叛酸， 2,4-二曱基-2-{[l -(2-苯氧基-乙氧基）-蔡-2-幾基]-胺 基}-戊酸， 2-{[4-氟-1 -(2 -苯乳基-乙氧基)-秦-2 -叛基]-胺基}-2-曱 基-丁酸， 2〇 苯氧基-乙氧基)-奈-2-據基]-胺基}_玲滿-1-竣酸， 1-{[1-(2-J哀己基-乙氧基)-4-氟-奈-2-叛基]-胺基}-環戊 烷羧酸， 1-({4-氟小[2-(4-氟-苯氧基)·乙氧基]-萘-2-羰基卜胺 基)-環戊烷羧酸， -248 - 200817311 1 - {[4-氣-1-(3 -苯乳基-丙氧基)-奈-2-幾基]-胺基}-環戊 烧魏酸， 1 -{[4-氣-1 -(2-苯氧基-乙乳基)-奈-2-幾基]-胺基}-環戍 烧羧酸， 5 1-[(4-氣-1 -苯乙基氧-蔡-2-幾基)-胺基]-環戍烧魏酸’ 1- {[4-氣-1-(3-苯基-丙氧基)-秦-2-幾基]-胺基}-環戊烧 羧酸， 2- ({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-蔡-2-幾基}-胺基)-2-甲 基-3 -苯基-丙酸’ ίο 2-{[1-(2-¾己基-乙氧基)-奈-2-辣基]-胺基}-2-乙基-己酸’ 2-{[1-(3_壞己基-丙氧基)-秦-2-幾基]-胺基}-2-乙基-己酸’ 2 -乙基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-奈-2-艘基]-胺基}-己酸’ 2-({1-[2-(4-氣-苯乳基)-乙氧基]-奈-2-魏基}-胺基)-2-乙 基_己酸， 15 2-乙基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-祿基]-胺基}-己酸’ 2-乙基-2-({l-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基卜胺 基)-己酸， 1_({4_氯-l-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺基)- 環丁烷羧酸， 2〇 1 -{[4-氣-1 -(2-ί辰己基-乙氧基）_奈-2 -援基]-胺基}-環丁 烧叛酸， 1-[(4-氣-1-苯乙基氧-奈-2-幾基)-胺基]-¾ 丁烧竣酸’ 1 - {[4-氣-1-(3-苯基-丙氧基)-奈-2 -幾基]-胺基}-環丁烧 羧酸， -249- 200817311 1 -{[4-氯-1-(2-苯氧基-乙氧基)-奈-2-辣基]-胺基}- ¾ 丁 烷羧酸， 1-({4-氯- l-[2-(4-氣-苯氧基）-乙氧基]"奈-2 -辣基}-胺 基)-環丁烷羧酸， 5 1 - ({1 - [2-(4-亂-苯基）-乙乳基]-奈-2 -幾基}-胺基）-¾ 丁 烧叛酸， 1- {[1_(2-壞己基-乙乳基奈炭基]"胺基}"壞丁烧竣酸’ 1 - ({1 - [2-(4-氣"苯基）-乙氧基]-奈-2 -搂基}-胺基）-¾ 丁 烷羧酸， ίο 1-[(1 -苯乙基氧t-奈-2-魏基)-胺基]-¾ 丁烧竣酸’ 1 - {[ 1苯基-丙氧基)-奈辣基]-胺基}-¾ 丁烧竣酸’ 1 - ({1 - [2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-奈-2 -幾基}-胺基）-環 丁烷羧酸， 苯氧基-乙氧基)-奈姨基]-胺基）-¾ 丁烧竣酸’ 15 1 - ({1 - [2-(4-氣-苯氧基)-乙氧基]-秦-2 -叛基}-胺基）-環 丁烷羧酸， 2 - {[4-氣-1 - (2-σ塞吩-2-基-乙氧基）-奈_2_據基]-胺基}-2_ 甲基-丙酸， 2 - {[4-氣-1-(1-曱基-3-苯基-丙氧基）-奈-2-叛基]-胺 20 基} - 2 -甲基-丙酸’ 2- ( {4-氟-1 - [2-(4-氟-苯氧基）-乙氧基]-奈-2 -幾基}-胺 基)-2-甲基-丙酸’ 2 -{[4-氣-1_(3-苯氧基-丙乳基)-奈-2 -幾基]-胺基}-2-曱 基-丁酸， -250- 200817311 2_({冬氟-l-[2-(4_氟_苯基）_乙氧基]-萘1幾基} 基甲基·丙酸， 2-{[屯氟-1-(3-苯基-丙氧基)_萘_2_羰基]_胺基卜孓甲基-丙酸， 5 2_{[4-氟“兴3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-胺基卜2-甲 基-丙酸， 2-[W-氟-i_苯乙基氧_萘_2_羰基)_胺基]_2_甲基-丙酸， 2_{[4-氟-1-(2-苯氧基_乙氧基)_萘_2_羰基]_胺基}_2_甲 基_丙酸， ίο 2 {[1-(2-環己基-乙氧基)-萘_2_幾基]_胺基卜甲基-丙酸， 2-({1-[3-(4-氣-苯基)-丙氧基]-萘_2_羰基卜胺基)_2_甲基 -丙酸， 1- {[1-((R)-1-曱基-3-苯基-丙氧基)-萘_2_羰基]_胺基}_ 環戊烷羧酸， b l-UHP)-1·曱基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]•胺基卜環 15 戊烷羧酸， (R) -2-甲基-2-{[l-(2-本氧基-乙氧基）_萘_2_幾基]•胺 基}-丁酸， (S) -2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)_萘_2-羰基]_胺基卜 丁酸， 10 _ 2- ({1-[2_(5·Ίσ比咬各基氧）_乙氧基]-萘-2-羰基}_胺 基曱基-丙酸’ 2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]ϋ羰基}_胺 基)-2-曱基-丁酸， -251 - 200817311 2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基）-乙氧基]-萘-2-羰基卜胺 基)-2-甲基-丙酸， 2-({1 -[2-(3-氯冰氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺 基)-2-甲基-丙酸， 5 2· {[4- >臭-1 - -本氧基"乙氧基）-奈-2·域基]-胺基} -2-曱 基-丙酸， 2-({1-[2-(4-乳-3 -一鼠甲基-本氧基）-乙乳基]_蔡-2-罗炭 基胺基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4-漠-苯氧基)_乙氧基]-萘-2-羰基安基)-2-曱 10 基·丙酸， 2_({1-[2-(4-氟-本氧基)_乙氧基]_奈-2_幾基}_胺基)-2-甲 基-丁酸， 2-( {4·溴-1 _[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]_萘羰基卜胺 基)-2-甲基-丙酸， 15 2-甲基-2-{[l-((S)_l -甲基-2-苯氧基-乙氧基> 萘_2_叛 基]-胺基}-丙酸’ 2_甲基-2-{[H(R)-l -曱基-2-苯氧基乙氧基）_萘_2_羰 基]胺基}-丙酸’ 2-({1-[2-(2-異丙基-苯氧基）-乙氧基]_萘_2_幾基}_胺 20 基）_2·甲基-丙酸， 2-曱基-2-{[l-(2-間-甲苯基氧-乙氧基萘-2_羰基]_胺 基卜丙酸， 2-({1-[2-(3-甲氧基-苯氧基）-乙氧基]_萘_2_羰基卜胺 基)-2-甲基-丙酸， - 252 - 200817311 2-({l-[2-(3,5-二氣-苯氧基）_乙氧基]_萘_2_羰基卜胺 基)-2-甲基-丙酸5 2-({1-[2-(2,6-二氯·苯氧基 > 乙氧基]_萘-2_羰基胺 基)-2-甲基-丙酸， 5 氯氟-苯氧基）-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺 基)-2_甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3,4-二氯-苯氧基乙氧基>萘-2-羰基卜胺 基)-2-甲基_丙酸， 2-({1-[2-(茚滿-5_基氧)·乙氧基;萘_2_羰基}•胺基)_2_甲 ίο 基-丙酸， 2-({1·[2-(2,4-二甲基·苯氧基)_乙氧基]_萘_2_羰基}_胺 基)-2-甲基_丙酸， 2-({1-[2-(2,3-二曱基-苯氧基)_乙氧基]_萘_2_羰基卜胺 基)-2-曱基-丙酸， 15 1({1-[2-(3-異丙基-苯氧基）_乙氧基]-萘-2-羰基}-胺 基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]_萘_2-羰基卜胺基)_2_甲 基-丙酸， 2-({1-[2-(3-氯-苯氧基)-乙氧基]_萘_2_羰基卜胺基)_2-曱 20 基-丙酸， 2-({1<2-(2·氯氟-苯氧基）-乙氧基>萘_2-羰基卜胺 基)-2-甲基-丙酸， 2_({1_[2-(3,4_二氟-笨氧基）_乙氧基]_萘_2_羰基卜胺 基)-2-曱基-丙酸， -253 - 200817311 2-({l-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基卜胺基)-2_曱 基-丙酸， 2-({1-[2-(2-曱氧基-苯氧基)_乙氧基]-萘_2_羰基卜胺 基)-2-甲基-丙酸， 5 2_甲基_2_{[H3-苯基-丙_2·炔基氧)-萘-2-羰基]-胺基}_ 丙酸， 2-({1-[3-(4-氯-苯基）_丙_2_炔基氧]-萘-2-羰基}-胺 基)-2-甲基-丙酸， 2,3-二曱基-2-{[l-(2-苯氧基-乙氧基)_萘_2_羰基]_胺 10 基}_ 丁酸， 甲基-3-苯基-丙氧基)_萘-2-羰基]-胺基卜環戊 烷羧酸， 1- ({1-[2-(4_氟_苯氧基)_乙氧基]_萘-2-羰基}_胺基分環 戊烧缓酸， 15 2,3_二曱基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]- 胺基}-丁酸， 2- ({1-[2-(4_氯-苯氧基)_乙氧基]_萘_2_羰基卜胺基)_2,3_ 二曱基-丁酸， 2-({1-[2-(4_氟_苯氧基)_乙氧基卜萘_2_羰基)_胺基)_2,3_ 20 二曱基-丁酸， 2-曱基-2-{[1_(1_甲基_2-苯氧基_乙氧基)_萘_2__羰基]_胺 基卜丙酸， 2_曱基_2_{[1-(5_苯基-戊基)_萘-2-羰基]-胺基}-丙酸， 2-甲基-2-{[1_(5_苯基，戊小炔基)_萘_2_幾基]胺基卜丙酸， -254- 200817311 2-甲基-2-{[1·(3_苯基-丁氧基)_萘_2_羰基胺基卜丙酸， 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)_乙氧基]_萘_2_羰基}_胺基)_2_甲 基-丁酸’ 2-({1-[2-(4-氣-苯氧基)_乙氧基]_萘_2_羰基卜胺基)_2_甲 5 基-丙酸， 2-({1-[2-(2,4_二氯—苯基)_乙氧基萘-2_羰基卜胺基)_2_ 甲基-丙酸， 2-曱基-2-{〇(3-苯氧基-丙-1-炔基萘_2_羰基胺基卜 丙酸， 10 2-({1-[2-(4_氯-苯基)_乙氧基]-萘-2-羰基}-胺基)-2-曱基 _丙酸， 2-甲基-2-{[1-(2-對-甲苯基-乙氧基)_萘_2_羰基]_胺基卜 丙酸， 2-{[1-(2-苯甲基氧_乙氧基)_萘_2-羰基]_胺基}_2-甲基_ 15 丙酸， 2_甲基_2-{[1-(2·苯氧基乙氧基)-萘_2_羰基]胺基卜丁酸， 2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)_苯并[b]嗟吩_2_幾基]-胺 基卜2-甲基-丁酸， 2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)_苯并[b]嘆吩-2-幾基]-胺 20 基}-2·甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3,5-二氟-苯氧基）-乙氧基]-萘_2·羰基卜胺 基)-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-{[1-((Ε)-4-苯基-丁 -1-烯基）_萘-2-幾基]-胺 基}-丙酸， -255- 200817311 2-甲基-2-{[l-(4-苯基-丁基)-萘_2·羰基]-胺基卜丙酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]_萘_2_羰基卜胺基曱 基-丙酸， 2-甲基甲基_3·苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-胺 5 基}-丁酸， 2-甲基-2-{[H4-苯基-丁小炔基)冬2_幾基p胺基卜丙酸， 2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基y苯并噻吩_2_羰基]_ 胺基卜丁酸， 2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩_2_羰基]_ lo 胺基丙酸， 2·[(4_溴小苯乙基氧-萘羰基)_胺基]_2_曱基—丙酸， 2-{[4-溴-1-(1-甲基-3-苯基_丙氧基萘_2-羰基]_胺 基}-2-甲基-丙酸’ 2-甲基-2·({1-[2-(3-三氟曱基·苯基）_乙氧基]-萘_2_羰 15 基}-胺基)-丙酸， 2-({1-[2-(4_氟-苯基)-乙氧基;|_萘_2_羰基^胺基)_2_甲基 -丙酸， 2-({1-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-萘_2_羰基卜胺基)_2_甲基 -丙酸， 20 2_曱基苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-胺基卜丙酸， 2-甲基-2-{[l-((S)-l-甲基-3-苯基-丙氧基)_萘_2_幾基]_ 胺基}-丙酸， 2-甲基-2-{[H3-苯基-丙氧基)_萘_2_羰基]_胺基}_丙酸， 2-曱基-2-{[H(R)-l-甲基_3-苯基—丙氧基)_萘_2_羰基]一 -256- 200817311 胺基卜丙酸， 罗基本乙基氧-奈-2-幾基)-胺基]-丙酸，或 2-甲基-2-{[1_(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-胺 - 基卜丙酸， 5 氟氟-苯基）-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺 基)-2-甲基-丙酸， 2_{[4-氟_1_(4-苯基-丁氧基)_萘_2_羰基]_胺基卜2_甲基· 丙酸， ι〇 2_({4β氟-1-[2_(2-氟-苯氧基）_乙氧基]-萘-2-羰基}-胺 1〇 基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4·氣_苯基乙氧基]氟_萘·2_羰基卜胺 基>2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1·[3_(2-氟-苯氧基)_丙氧基]_萘-2_羰基卜胺 1 基)-2-甲基-丙酸， 2_({伞氟-1-[3-(4_氟_苯氧基丙氧基萘_2_羰基卜胺 基>2-甲基-丙酸， ^ {4_氟小[2_(萘·2_基氧 > 乙氧基 > 萘_2_羰基} _胺 基>2_甲基-丙酸， 2〇 ({U[2,2-—氟β2_(4_氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}- 女基)_2_甲基_丙酸， &({1_[2_(4_氟_苯氧基)_乙氧基]•萘_2_羰基卜胺基)_四 ^呋喃-3-綾酸 或其藥學上可接受的鹽及/ 。月、利範圍第1項之式I的化合物，挑選自包括 -257 - 200817311 下類化合物： 3- ({1 - [2-(4-氣-苯氧基）_乙氧基]-奈-2-獄基}-胺基）_四 氫-嗟吩-3-敌酸 4- ({1 - [2-(4-氟-苯氧基）-乙氧基]-秦-2 -辣基}-胺基）-四 5 氮-硫ϋ比喃-4-竣酸 2-({1 - [2-(4_氣-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺基)-2-苯 基-丁酸， -苯氧基-乙氧基)-奈-2 -祿基]•胺基} = ¾戍-3-細 羧酸， ίο 2，4-二曱基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基）-秦-2-幾基]-胺 基卜戊酸， 2 - {[4-氣-1-(2 -苯乳基-乙乳基)-奈-2-獄基]-胺基}-2-曱 基-丁酸， 1-{[1-(2-苯氧基-乙乳基奈-2-搂基]-胺基}-印滿-1-竣酸’ 15 1-{[1-(2-壞己基-乙乳基）-4-氣-奈-2 -援基]-胺基}-環戍 烷羧酸， 1-( {4-氟-l-[2-(4-氟-苯氧基）-乙氧基]-秦-2-叛基}-胺 基)-環戊烷羧酸， 1 - {[4-亂-1-(3-苯氧基-丙氧基)-奈-2-據基]胺基丨-ί辰戊 20 烧叛酸， 1 -{[4-氣-1 -(2-苯氧基-乙氧基)-奈-2 -幾基]-胺基}-環戊 烷羧酸， 1-[(4-氣-1-苯乙基氧-奈-2-搂基)-胺基]-¾戊烧竣酸’ 1 - {[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-蔡-2-幾基]-胺基}-環戊烧 200817311 羧酸， 2-({l-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-秦-2-幾基}-胺基)-2-甲 基-3 -本基-丙酸’ 2-{[1-(2-壞己基-乙乳基)-奈-2-|£炭基]-胺基}-2-乙基-己酸’ 5 2-{[1-(3-壞己基-丙氧基)-奈-2-辣基]-胺基}-2-乙基-己酸’ 2 -乙基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-奈-2-祿基]-胺基}-己酸’ 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙乳基]•奈-2-幾基}-胺基),-2-乙 基-己酸， 2-乙基-2- {[1-(2-苯氧基-乙乳基)-奈-2-辣基]-胺基}-己酸’ ίο 2·乙基-2-({l-[2-(4-氣-苯氧基）-乙氧基]奈-2 -幾基}胺 基)-己酸， 1 -({4-氯-1 - [2-(4-敗-苯基)-乙氧基]-蔡-2-叛基}-胺基)_ 環丁烷羧酸， 1 - {[4-氣-1 - (2-¾己基-乙乳基）-奈-2-域基]-胺基}-壤丁 15 烧魏酸， 1-[(4-氣-1-苯乙基氧-奈-2-祿基)-胺基]-ί哀丁烧竣酸’ 1 - {[4-氯-1-(3-苯基-丙氧基)-奈-2-幾基]-胺基}-環丁烧 羧酸， 1 -{[4-氣-1-(2-苯乳基-乙氧基)-奈-2 -綠基]-胺基}-環丁 20 烧魏酸， 1 - ({4-氣-1 - [2-(4-氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2 -援基}-胺 基)-環丁烷羧酸， 1 -({1 - [2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-秦-2 -幾基}-胺基)-環丁 烷羧酸， -259 - 200817311 1-{[1-(2-環己基_乙氧基)-奈-2-幾基]胺基}-環丁烧竣酸’ 1 -({I-[2-(4-氣-苯基）-乙氧基]-奈-2 -援基}-胺基）-¾ 丁 烷羧酸， 1-[(1-苯乙基氧-奈-2-域基)-胺基]-壞丁烧竣酸’ 5 1 - {[ 1-(3-苯基-丙氧基)-奈-2-獄基]-胺基}-¾ 丁烧竣酸’ 1 -({1 - [2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-秦-2-叛基}-胺基)-環 丁烷羧酸， 苯乳基-乙氧基)-奈**2-祿基]-胺基}-J哀丁烧竣酸’ 1- ({1 - [2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-蔡-2-幾基}-胺基)-環 ίο 丁烷羧酸， 2- {[4-氣-1-(2-嗟吩-2-基-乙氧基）-奈-2-辣基]-胺基}·2_ 甲基-丙酸， 2 - {[4-氟-1-(1-曱基-3 _苯基-丙氧基）-蔡-2-幾基]•胺 基} - 2-甲基-丙酸5 15 2-({4-氟-l-[2-(4-氟-苯氧基）-乙氧基]-萘-2-羰基}-胺 基)-2-甲基-丙酸’ 2-{[4-氣-1-(3-苯氧基-丙乳基)-奈-2 -獄基]-胺基}-2-曱 基-丁酸， 2-({4-氟-1-[2·(4-氟-苯基）-乙氧基]-蔡-2-幾基}-胺 20 基)-2-甲基-丙酸， 2 -{[4-氣-1-(3-苯基-丙氧基)_奈-2-_炭基]-胺基}_2_曱基_ 丙酸， 2 - {[4-氣-1-(3-苯乳基-丙氧基)-奈-2 -幾基]-胺基}-2-曱 基-丙酸， -260- 200817311 2-[(4-氣-1-苯乙基氧-奈-2-辣基)-胺基]-2-曱基-丙酸’ 2-{[4-鼠-1-(2-苯乳基-乙氧基)-奈-2 -幾基]-胺基}-2-曱 基-丙酸’ 2-{[ 1 -(2-¾己基-乙乳基)-奈-2-搂基]-胺基}-2-曱基-丙酸’ 5 2-({1-[3-(4 -氣-苯基)-丙氧基]-奈-2-據基}-胺基)-2-曱基 -丙酸， {[ 1 _((R)_ 1-曱基-3·苯基-丙氧基）-奈-2 -魏基]-胺基}_ 環戊烧羧酸， 曱基-3_苯基-丙氧基)-奈-2-綠基]-胺基}-壞 ίο 戊烧缓酸， (R) _2-曱基-2-{[l-(2-苯氧基-乙氧基）-秦-2-幾基]-胺 基}-丁酸， (S) -2-甲基-2-{[1-(2 -苯乳基-乙氧基)-奈-2-祿基]-胺基}_ 丁酸， is 2-({1-[2-(5-氣-吼啶-3-基氧）-乙氧基]-萘-2·羰基}-胺 基)-2-甲基-丙酸’ 2-( {4-氣-1-[2-(4-氣-苯氧基）-乙乳基]-奈-2 -幾基}-胺 基)-2-甲基-丁酸’ 2-( {4-氣- l-[2-(4-氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2-幾基}-胺 20 基)-2_甲基-丙酸’ 2-({1-[2-(3-氣-4-氣-苯乳基）-乙氧基]-奈-2 -叛基}-胺 基)-2-甲基-丙酸， 2-{[4->臭-1-(2 -苯乳基-乙氧基)-奈-2 -幾基]•胺基}-2-甲 基-丙酸， -261 - 200817311 2-({1-[2·(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰 基卜胺基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(4->臭-本氧基)-乙氧基]-蔡-2-祿基}-胺基)-2-曱 基-丙酸， 5 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基:l·乙氧基]-萘-2-羰基}-胺基)-2-甲 '基-丁酸， 2-({4-溴- l-[2-(4-氟-苯氧基）-乙氧基]-萘-2-幾基卜胺 基)-2-甲基-丙酸， 2-曱基-2_{[1-((S)-1-甲基-2-笨氧基-乙氧基）_萘_2_幾 基]-胺基}-丙酸’ 2-曱基-2-{[l-((R)_l-甲基-2-苯氧基-乙氧基）_萘_2_幾 基]-胺基} "丙酸’ 2-({1-[2-(2·異丙基-苯氧基）-乙氧基]-萘-2-幾基卜胺 基)-2-甲基-丙酸， 15 2-曱基-2-{[1-(2-間-曱苯基氧-乙氧基)_萘_2-幾基]_胺 基}-丙酸， 2-({1_[2-(3-曱氧基-苯氧基）-乙氧基]-萘_2_幾基i胺 基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(3,5-二氣-苯氧基）-乙氧基]_萘_2_幾基}_胺 2〇 基)-2-甲基-丙酸， 2-({1-[2-(2,6-二氣-苯氧基）-乙氧基]-萘_2_叛基}_胺 基)-2-曱基-丙酸’ 2-({1-[2_(3-氯-5-氟-苯氧基）-乙氧基]-萘幾基}-胺 基)-2-曱基-丙酸， -262 - 200817311 2-({l-[2-(3,4-二氣-苯氧基）-乙氧基]-蔡-2-幾基}-胺 基)-2-甲基-丙酸’ 2-({1-[2-(印滿-5-基氧）-乙氧基]-奈-2-艘基}-胺基)-2-甲 基-丙酸， 5 2-({1 - [2-(2,4-二曱基-苯氧基)-乙氧基]-奈-2 -叛基}-胺 基)-2-曱基-丙酸’ 2-({1-[2-(2,3-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-叛基}-胺 基)-2-曱基-丙酸， 2-( {1 - [2-(3 -異丙基-苯氧基）-乙氧基]-奈-2 -叛基}-胺 ίο 基)·2-曱基-丙酸’ 2-({1-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-奈-2-叛基}-胺基)-2-甲 基-丙酸， 2"·({1_[2-(3 -氣-苯乳基)-乙氧基]-奈-2-綠基}-胺基)-2-曱 基-丙酸， 15 2-({1-[2-(2-氣-4-氣-苯氧基）-乙氧基]-奈-2-辣基}-胺 基)-2-曱基-丙酸’ 2-({1-[2-(3,4-二氟-苯氧基）-乙氧基]-秦-2-幾基}-胺 基)-2-曱基-丙酸’ 2-({1-[2-(3-氣-苯氧基)-乙乳基]-奈-2-叛基}-胺基)-2-曱 20 基-丙酸， 2-({1-[2-(2-曱氧基-苯氧基）-乙氧基]-奈-2 -幾基}-胺 基)-2-曱基-丙酸’ 2-甲基-2-{[l-(3-苯基-丙-2-快基氧)-奈_2_域基]-胺基}_ 丙酸， -263 - 200817311 2-({l-[3-(4-氯-苯基）-丙-2-炔基氧]_萘_2_羰基}_胺 基)-2-曱基-丙酸， 2.3- 二甲基-2-{[l-(2-苯氧基_乙氧基)_萘_2_羰基p胺 基}-丁酸， 5 曱基苯基-丙氧基l·萘-2-羰基]-胺基}_環戊 烧叛酸， 1- ({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]_萘_2-羰基丨_胺基)_環 戊烧羧酸， 2.3- 二曱基-2-{[l-(l-甲基_3·苯基-丙氧基)_萘_2_羰基]_ 10 胺基卜丁酸， 2 ({1-[2·(4氣·本氧基)-乙氧基]-蔡_2_叛基胺基)_2,3_ 二甲基-丁酸， 2- ({1-[2-(4-氟-苯氧基)_乙氧基ρ萘_2_羰基卜胺基>2,3-二甲基-丁酸， 15 2_曱基曱基苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-胺 基}-丙酸， 2曱基2 {[1-(5•本基-戊基)_奈幾基]·胺基卜丙酸， 2-甲基-2-{[1_(5-苯基_戊小炔基)_萘_2省基]•胺基}_丙酸， 2-曱基-2-{[1_(3-苯基-丁氧基)_萘_2_羰基]_胺基}_丙酸， 20 2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)_乙氧基]-萘-2-羰基卜胺基)-2-甲 基-丁酸， 2-({1-[2-(4-氣_苯氧基)_乙氧基]_萘_2_羰基卜胺基)士曱 基-丙酸， 2-({1-[2-(2,4-二氣·苯基)_乙氧基>萘_2_羰基}•胺基)_2_ -264- 200817311 甲基-丙酸， 2-甲基-2-{|>(3-苯氧基-丙_l_炔基)_萘_2_羰基]_胺基卜 丙酸， 2-({1-[2-(4-氣-苯基)_乙氧基]_萘_2_羰基}_胺基)_2_曱基 5 -丙酸， 2-甲基-2-{[l-(2-對-甲苯基_乙氧基)_萘_2_羰基]_胺基卜 丙酸， 2-{[1-(2-苯曱氧基-乙氧基)_萘_2-羰基胺基卜甲基_ 丙酸， 10 甲基苯氧基-乙氧基)-萘-2-幾基]-胺基}_ 丁酸， 2-{[6-氣-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[|3]嗟吩_2_幾基]_胺 基}-2-甲基-丁酸， 2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)_苯并(^]噻吩_2-羰基]_胺 基}-2-甲基-丙酸， 15 二氟-苯氧基）-乙氧基]-萘-2-羰基卜胺 v 基)-2-甲基-丙酸， 2-曱基-2- {[ 1 -((E)-4-苯基·丁 _i•烯基）_萘-2_羰基胺 基}-丙酸， 2 2_曱基苯基-丁基)-萘_2_羰基]-胺基卜丙酸， 2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基萘_2_羰基卜胺基甲 基-丙酸， 2-甲基-2-{[l-(l-甲基-3-苯基-丙氧基萘_2-羰基]_胺 基}-丁酸， 甲基 -265 - 200817311 2-甲基-2·{[3-(2-本氧基-乙氧基)_苯并[bp塞吩_2_幾基]_ 胺基}-丁酸， 2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基·乙氧基)_苯并问噻吩_2_羰基]_ 胺基}-丙酸， 2_[(4·溴-1-苯乙基氧-萘_2_羰基)_胺基]_2_甲基_丙酸， 2-{[4-溴_1_(1_甲基-3-苯基-丙氧基> 萘_2_羰基]_胺 基}-2-甲基-丙酸， 2-甲基-2-({l-〇(3-三氟甲基-苯基）_乙氧基]_萘_2_羰 基}-胺基)-丙酸’ 2-({H2_(4_氟-苯基)_乙氧基]萘_2_羰基}-胺基)-2-甲基 -丙酸， 2-({1-[2_(3-溴-苯基)-乙氧基]-萘_2_羰基胺基)_2_甲基 _丙酸， 2-曱基-2-{[l-(2-苯氧基-乙氧基)_萘_2_羰基]_胺基p丙酸， 2_曱基-2-{[l-((S)小甲基·3-苯基-丙氧基)_萘_2_羰基]_ 胺基}-丙酸， 2_曱基-2_{[1-〇笨基-丙氧基)-萘_2_羰基]_胺基}_丙酸， 2-甲基-2-{[l-((R)-l-曱基-3-苯基-丙氧基)_萘-2-羰基]· 胺基丨-丙酸， 2-曱基-2-[(l-本乙基氧-奈-2·幾基)-胺基]-丙酸，或 2-曱基-2-{[l-(l-甲基-3-苯基-丙氧基）_萘-2-羰基>胺 基卜丙酸’ 2-({4-氟-1-[2-(3-氟·苯基）_乙氧基]_萘_2_羰基}_胺 基)-2-甲基-丙酸’ -266- 200817311 2-{[4·氟-1-(4-苯基·丁氧基)_萘_2_幾基]•胺基}·2_甲基· 丙酸， 2-({4-氟-1 -[2·(2-氟-苯氧基）_乙氧基萘·2-羰基卜胺 基)·2-甲基-丙酸， 5 1(042-(4-氯·苯基）·乙氧基Η-氟-萘_2_羰基卜胺 基)-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-l-[3-(2-氟·苯氧基丙氧基]_萘-2-羰基卜胺 基)-2-甲基-丙酸， 2-({4-氟-1·[3-(4•氟-苯氧基）_丙氧基弘萘^·羰基}_胺 10 基)-2-甲基-丙酸， 2_({4_氟小[2_(萘_2_基氧）_乙氧基]—萘_2_羰基}_胺 基)_2_甲基_丙酸， 2_({1-[2,2-二氟-2_(4·氟-苯氧基)_乙氧基卜萘。·羰基}_ 月女基)_2_甲基-丙酸， 15 3:({1_[2_(4_氟-笨氧基)乙氧基]萘-2-幾基卜胺基)-四 氫-呋喃-3-羧酸 及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑。 26·根據申請專利範圍第1至25項中一或多項之式；[化合 物及/或其上可接受的鹽及域前劑，其係作為醫藥 2〇 品。 27·種根據申睛專利範圍第i至25項中一或多項之式ι ^ 口物及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑之用途，其 单獨地或併用其他的醫藥品或活性成分，用於生產供 治療或預防趨化素介導的疾病的醫藥品。 •267 - 200817311 28· —種根據申請專利範圍第1至25項中一或多項之式工 化合物及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑之用途，其 單獨地或併用其他的醫藥品或活性成分，用於生產供 治療或預防急性的與慢性的炎性疾病的醫藥品。 29·根據申請專利範圍第27及/或28項之式j化合物及/或 其藥學上可接受的鹽及/或前劑，其單獨地或併用其他 的醫藥品或活性成分，用於生產供治療或預防下述疾 病的醫藥品之用途：關節炎、慢性阻塞性肺疾、成人 或急性呼吸窘迫症候群、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌 及腎的缺血/再灌注傷害、周邊肢體缺血/再灌流傷害、 炎性腸疾、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、克隆氏病 (Crohn s disease)、胎便吸入症候群(mec〇niuln aprirati〇n syndrome)、異位性皮膚炎（at0pic如啦也出）、囊腫性纖 維化(cystic fibrosis)、牛皮癬、牛皮癖關節炎(pS〇riatie arthritis)、多發性硬化症、血管新生、再狹窄、骨關節 炎，骨質疏鬆症、敗血性休克(septic shock)、内毒素休 克(endotoxic shock)、革蘭氏陰性敗血症(gram negative sepsis)、毒性休克症候群(t〇xic sh〇ck syndrome)、中風、 腎絲球腎炎(glomerulonephritis)、血检(thrombosis)、移 植對宿主反應(graft vs· host reaction)、同種異體移植排 斥（allograft rejections)、移植再灌注傷害（transplant reperfusion injury)、早期移植排斥（early transplantation rejection)、急性發炎(acute inflammation)、阿耳滋海默 氏病（alzheimers disease)、癔疾（malaria)、呼吸的病毒 •268- 200817311 (respiratory viruses)、皰療病毒(herpes viruses)、肝炎病 毒(hepatitis viruses)、HIV、卡波西氏瘤-相關的病毒 (Kaposi’s sarcoma-associated viruses)、腦膜炎 (meningitis)、齒齦炎（gingivitis)、皰療性腦炎（herpes 5 encephalitis)、CNS 金管炎、創傷性腦傷害（traumatic brain injury)、腦缺血/再灌注傷害（brain ischemia/reperfusion injury)、偏頭痛、CNS 腫瘤、蛛膜 下腔出血（subarachnoid hemorrhage)、手術後創傷（post surgical trauma)、間質性肺炎（interstitial pneumonitis)、 ίο 過敏症（hypersensitivity)、結晶誘發的關節炎（crystal induced arthritis)、急性及慢性胰臟炎（acute and chronic pancreatitis)、肝缺血/再灌注傷害（hepatic ischemia/reperfusion injury)、急性酒精性肝炎（acute alcoholic hepatitis)、壞死性腸炎（necrotizing i5 enterocolitis)、慢性鼻竇炎(chronic sinusitis)、葡萄膜炎 (uveitis)、多發性肌炎（polymyositis)、血管炎 (vacculitis)、痤瘡(acne)、胃及十二指腸潰瘍（gastric and duodenal ulcers)、腸缺血 / 再灌注傷害（intestinal ischemia/reperfusion injury)、乳糜濱（celiac disease)、食 2〇 道炎（esophagitis)、舌炎（glossitis)、鼻炎（rhinitis)、氣 道阻塞（airflow obstruction)、氣道過敏（airway hyperresponsiveness)、細支氣管炎（bronchiolitis)、閉塞 性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans)、阻塞性細支氣 管炎合併器質化肺炎(bronchiolitis obliterans organizing -269- 200817311 pneumonia)、支氣管擴張症(bronchiectasis)、慢性支氣 管炎(chronic bronchitis)、肺心症(cor pulmonae)、呼吸 困難(dyspnea)、肺氣腫(emphysema)、二氧化碳在血中 濃度過高（hypercapnea)、過度擴張(hyperinflation)、缺 5 氧誘發的發炎(hyperoxia-induced inflammations)、低氧 血症(hypoxemia)、缺氧(hypoxia)、肺缺血/再灌注傷害 (lung ischemia/reperfusion injury)、外科的肺容積縮減 (surgerical lung volume reduction)、肺纖維症(pulmonary fibrosis)、肺高血壓（pulmonary hypertension)、右心室 10 肥大(right ventricular hypertrophy)、持續性攜帶式腹膜 透析相關的腹膜炎（peritonitis associated with continuous ambulatory peritoneal dialysis)、顆粒球艾利 希氏體症（granulocytic ehrlichiosis)、 類肉瘤病 (sarcoidosis)、小支氣管病變（small airway disease)、換 i5 氣-血济l 不酉己合（ventilation-perfusion mismatching)、喘 氣（wheeze)、感冒（colds)、痛風（gout)、酒精性肝疾 (alcoholic liver disease)、狼瘡(lupus)、燒傷療法(burn therapy)、牙周炎(periodontitis)、早產（pre-term labor)、 咳漱、搔癢、多重器官障礙、創傷、扭傷(sprains)、挫 2〇 傷（contusions)、不必要的造血幹細胞釋放、血管增生 性眼科疾病（angiogenic ocular disease)、眼睛發炎 (ocular inflammation)、早產兒視網膜病變（retinopathy of prematurity)、糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy)、具有濕型優先及角膜血管新生成之黃斑 -270- 200817311 點退化(macular degeneration)、腫瘤血管新生、癌症及 轉移(metastasis)。 30·根據申請專利範圍第27至29項的一或多項中之式I 化合物及/或其樂學上可接受的鹽及/或前劑，單獨地或 5 併用其他的醫藥品或活性成分，用於生產供治療或預 •防下述疾病的醫藥品之用途：動脈粥樣硬化 (atherosclerosis)、缺血/再灌注傷害、慢性阻塞性肺疾、 哮喘、及風濕性關節炎、成人呼吸窘迫症候群、炎性 腸疾、潰瘍性結腸炎、克隆氏病（Crohn’s disease)、異 ίο 位性皮膚炎（atopic dermatitis)、囊腫性纖維化（cystic fibrosis)、牛皮癬(psoriasis)、皮膚炎、多發性硬化症 (multiple sclerosis)、血管新生（angiogenesis)、再狹窄 (restenosis)、骨關節炎（osteoarthritis)、敗血性休克 (septic shock)、内毒素休克(endotoxic shock)、革蘭氏 15 陰性敗血症（gram negative sepsis)、毒性休克症候群 (toxic shock syndrome)、中風、腎絲球腎炎 (glomerulonephritis)、血栓(thrombosis)、移植對宿主反 應（graft vs. host reaction)、同種異體移植排斥（allograft rejections)、阿耳滋海默氏病（alzheimers disease)、癔疾 2〇 (malaria)、病毒感染（viral infections)、創傷性腦傷 (traumatic brain injury)、肺纖、維4匕（pulmonary fibrosis) 以及癌症（cancer)。 31. —種供人類、獸醫的及/或植物保護用途之醫藥品，係 包含有效量的根據申請專利範圍第1至25項中一或多 -271 - 200817311 項中之式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽及/或前 劑，以及藥學上可接受的載劑及添加物。 32. —種供人類、獸醫的及/或植物保護用途之醫藥品，係 包含有效量的根據申請專利範圍第1至25項中一或多 項中之式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽及/或前 劑，以及藥學上可接受的載劑及添加物，併用至少一 種其他的藥學的活性成分或醫藥品。 33. —種式II的化合物之用途
    其中 15 X 係-CR3=CR4-、-CR5=N_、-N=CR6-、-NR7-或-S-; R3、R4、R5 及 R6 彼此獨立地為氫、F、Cl、Br、I、具有1、 2、3、4、5或6個碳原子之烷基，其中卜 2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13個的氳原子可被氟原子取代、具有 3、 4、5或6個碳原子之環烷基，其中1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 個的 氫原子可被氟原子取代、具有4、5、6、 7或8個碳原子之環烷基烷基，其中1、2、 -272- 200817311 3、4、5、6、7、8、9、l〇、u、12、13、 14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有卜2、3、4、5或6個碳原子之烷氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 5 11、12或Π個的氫原子可被氟原子取 代、具有3、4、5或6個碳原子之環烷氧 基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11個的氫原子可被氟原子取代、具 有4、5、6、7或8個碳原子之環烷基烷 10 氧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14或15個的氳原子可 被氟原子取代、具有1、2、3、4、5或6 個碳原子之烧基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12 或 13 個的氫原 15 子可被氣原子取代、OH、CN、N〇2、 NR27R28、C(0)R29、C(O)NR30R31、 S(0)0R32、S(0)pNR33R34、芳基、雜芳 基、其中烷基為具有1、2、3或4個碳原 子之芳基烧基或其中烧基為具有1、2、3 20 或4個碳原子之雜芳基烷基； R27係氫或具有1、2、3或4個碳原 子之烷基； R28係氫、具有1、2、3或4個碳原 子之烷基、芳基、C(0)H、烷基 - 273 - 200817311 部分為具有1、2、3或4個碳原 子之C(O)烷基或C(O)芳基； R29係氫、OH、具有1、2、3或4 個碳原子之烷基、具有1、2、3 5 或4個碳原子之烷氧基或芳基； ~ R30、R31、R33 及 R34 彼此獨立地為氫、具有1、2、3 或4個礙原子之烧基或芳基； R32係OH、具有1、2、3或4個碳 ίο 原子之烷基、具有1、2、3或4 個碳原子之烧氧基或芳基； 〇及p 彼此獨立地為1或2 ; R7 係氫、具有1、2、3或4個碳原子之烷基 is 或 C(0)R35 ; R35係氫、具有1、2、3或4個碳原 子之烧基或芳基； Yl、Y2、Y3 及 Y4 彼此獨立地為-CR8-或氮，條件為，至少2個的Y1、 2〇 Y2、Y3及Y4為被定義成-CR8-; R8 係氫、F、a、Br、I、具有 1、2、3、4、 5或6個碳原子之烷基，其中1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個的 氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5或 -274- 6個碳原子之環烷基，其中1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10或11個的氫原子可 被氟原子取代、具有4、5、6、7或8個 碳原子之環烷基烷基，其中1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或 15個的氫原子可被氟原子取代、具有1、 2、3、4、5或6個碳原子之烧氧基，其 _ 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13個的氫原子可被氟原子取代、具 有3、4、5或6個碳原子之環烷氧基，其 中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11個的氫原子可被氟原子取代、具有4、 5、6、7或8個碳原子之環烷基烷氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14或15個的氫原子可被氟 原子取代、具有1、2、3、4、5或6個碳 原子之-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12或13個的氫原子 可被氟原子取代、OH、CN、N02、 NR36R37、C(0)R38、C(O)NR39R40、 S(0)qR41、S(0)rNR42R43、芳基、雜芳基、 烷基部分為具有1、2、3或4個碳原子之 芳基烷基或烷基部分為具有1、2、3或4 個碳原子之雜芳基烷基； R36係氫或具有卜2、3或4個碳原 子之烧基； R37係氫、具有1、2、3或4個碳原 子之烷基、芳基、C(0)H、其中 烷基為具有1、2、3或4個碳原 子之C(0)烷基或為C(0)芳基； R38係氫、0H、具有1、2、3或4 個碳原子之烷基、具有1、2、3 或4個碳原子之烧氧基或芳基； R39、R40、R42 及 R43 彼此獨立地為氫、具有1、2、3 或4個碳原子之烧基或芳基； R41係0H、具有1、2、3或4個碳 原子之烷基、具有1、2、3或4 個碳原子之烧氧基或芳基； q及r 彼此獨立地為1或2 ; 係-c(o)-、s(o)-或-s(o)2-; 係具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基、 具有5、6、7或8個原子之雜環基、苯基或具有5 或6個原子之雜芳基； 其中所述的環烷基、雜環基、苯基或雜芳基 可被縮合至一種具有3、4、5、6、7或8個 原子之環烷基、一種具有5、6、7或8個原 .200817311 子之雜環基、苯基或具有5或6個原子之雜 芳基， $ 5 且其中所述的環烷基、雜環基、笨基或雜芳 基以及選擇地縮合的環烷基、雜環基、苯基 或雜芳基為無取代的或經1、2、3、4或5個 挑選自包括下述之取代基取代：卩、〇、：81·、 I、OH、CN、N02、SF5、具有 1、2、3、4、 10 15 5或6個碳原子之烷基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12或13個的氫原子可 被氟原子取代、具有3、4、5或6個碳原子 之環烧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 1〇或11個的氫原子可被氟原子取代、具有 4、5、6、7或δ個碳原子之環烧基烷基，其 中卜 2、3、4、5、6、7、8、9、10、1卜 12、 13、14或15個的氫原子可被氟原子取代、具 有1、2、3、4、5或ό個碳原子之烷氧基， 其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇、11、 12或13個的氫原子可被氟原子取代、具有 3、4、5或6個碳原子之環烷氧基，其中1、 2λ3、4、5、6、7、8、9、1〇 或 11 個的氫原 子可被氟原子取代、具有4、5、6、7或8個 碳原子之環烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、1〇、11、12、π、14 或 15 個的 氫原子可被氟原子取代或具有1、2、3、4、5 -277- 200817311 1 A h山 A之-S-烧基’其中1、2、3、4、 或6個碳原子i 5、6、7、8、9、1〇、11、12 或 13 個的氫原 子可被氤原子取代； B 係一種包含3、4或5個碳原子之線型連結子，其 中1或2個碳原子可被取代成包括〇、NR19或 S(〇)y之雜原子且其中的連結子内介於碳原子間 可含有〇、1或2個雙鍵或三鍵，條件為，含有的 戶斤述2個雜原子需以至少兩個碳原子相隔，含雜 雇孑之基團不可鄰接於連結子内之雙鍵或三鍵或 泮芳族之雙鍵，其可能為A之一部分，雙或三鍵 1〇 是不能堆疊在—塊的，1，如果A係經由A部分 之A原子被連結至連結子，财結子應以碳原子 速、结至A ; 15 且其中連結子中非相鄰於含有雜原子之飽和 的石炭原子，其非祕於魏子内之雙鍵或三鍵 或非鄰接於—個可能為A的-部分之雜原子 者，可彼此獨立地經取代以氫、F、〇H、具有 1、 2、3、4、5或6個碳原子之烷基，豆中i、 2、 3、4、5、6、7、8、9、1〇、1112或13 2〇 個的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5 或6個碳原子之環烷基，其中 ^小卜^丨個的氫原子可被氣原子 取代、具有4、5、6、7或8個碳原子之環烧 基燒基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 -278 - 200817311 10、Η、12、13、14或15個的氫原子可被氟 原子取代、具有1、2、3、4、5或6個碳原子 之烷氧基，其中卜2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或13個的氫原子可被氟原子取代、 具有3、4、5或6個碳原子之環烧氧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、1〇 或 u 個的 氫原子可被氟原子取代或具有4、5、6、7或 8個碳原子之壞烧基-烧氧基，其中1、2、3、 10 4 、 5 、 6 、 7 、 8 、 9 、 10 、 11 、 12 、 13 、 14 或 15個的氫原子可被氟原子取代； 且丹Υ逻苑于甲祁鄰於含有雜原子之飽和的 碳原子’其為鄰接於連結子内之雙鍵或三鍵戈 鄰接於一個可能為Α的一部分之雜原子，或 碳原子為雙鍵的一部分者，可彼此獨立地經取 15 代以氫、F、0H、具有卜2、3、4、5戋6 個碳原子之烧基，其中卜2、3、4、5 =二?2或13個的氣原子可被氣原 . 4、5或6個碳原子之環烷基， 其中u + 個的氫原子可被氟原子取代或具有二 7或8個麵子之料基絲， ' 4、5、6、7、8、9、1〇、〗卜〗2、、】3:14或 15個的氫原子可被氣原子取代； 或 係氫、具有1 -们2、3、4、5或6個碳原 -279- 20 200817311 ίο 15 20 子之烷基，其中卜2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12或13個的氫原子可 被氣原子取代、具有3、4、5、或6個 碳原子之環烷基，其中b 2、3、4、5、 6、7、8、9、10或11個的氫原子可被 氟原子取代、具有4、5、6、7或8個碳 原子之壤烧基烧基，其中1、2、3、4、 5、6、7、8、9、1〇、11、12、13、14 或15個的氫原子可被氟原子取代、 C(〇)R44 或 C(0)NR45R46 ; R44、R45 及 R46 彼此獨立地為氫、具有1、2、3 或4個碳原子之烷基，其中1、 2'3'4、5、6或7個的氫原子 可被氟原子取代或具有3或4 個碳原子之環烷基，其中1、2、 3、4、5或6個的氫原子可被氟 原子取代； y係0、1或2 ; Rl係氫； 且 基、且右_ A U -吗石炭原子之尤 或二個原子之雜芳基、具有3、4、5 —個乂原子之環妓#有3、4、5、6 - 280 - 200817311 7或8個原子之雜環基； 其中烷基為無取代的或經1、2、3、4或5個 由匕選自包括 F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26 之取代基取代； 5 m 係0或1 ; ， η 係 0、1、2 或 3 ; R26係氫、苯基、具有5或6個原子之 雜芳基、具有3、4、5或6個碳原 子之環烷基或具有3、4、5、6、7 ίο 或8個原子之雜環基，其中苯基、 雜芳基、環烷基或雜環基為無取代 的或經1、2或3個挑選自F、α、 Br或I之取代基取代； 且其中苯基、具有5或6個原子之雜芳基、 15 具有3、4、5、6、7或8個碳原子之環烷基 或具有3、4、5、6、7或8個原子之雜環基 為無取代的或經1、2、3、4或5個挑選自包 括下述之基取代：F、a、Br、I、OH、CN、 N02、SCF3、SF5、具有 1、2、3、4、5 或 6 2〇 個碳原子之烧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、η、12或13個的氫原子可被氟原 子取代、具有3、4、5或6個碳原子之環烷 基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或11個的氫原子可被氟原子取代、具有4、5、 -281 - 200817311 6、7或8個碳原子之環烷基烷基，其中卜2、 3、4、5、6、7、8、9、10、η、12、13、14 或15個的氫原子可被氟原子取代、具有丨、2、 3、4、5或6個碳原子之烷氧基，其中ι、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或 13 個 的氫原子可被氟原子取代、具有3、4、5或6 個碳原子之環烷氧基，其中1、2、3、4、5、 6'7、8、9、10或η個的氫原子可被氟原子 取代或具有4、5、6、7或8個碳原子之環烷 基统氧基’其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、 ⑺、11、12、13、14或15個的氫原子可被氟 原子取代； 及/或其一種藥學上可接受的鹽及/或前劑，其單獨的或 =用其他的_或活性成分，用於生產供治療或預防 趨化素媒介的疾病之藥劑。 34.根據申請專利範圍第33項之式II化合物及/或其藥學上 的鹽及/或前劑之用途’其單獨地或併用其他的 ，樂品或活性成分’驗生產供治療或預防急性的與 k性的炎性疾病的醫藥品。 35 ^申請專利範圍第33及/或％項中之式η化合物及 或八樂學上可接受的鹽及/或前劑之用途，其單獨地或 ，用其他的醫藥品或活性成分，用於生產供治療或預 方下述疾病的醫藥品··闕節炎、慢性阻塞性肺疾、成 人或急性呼贿輕候群、哮喘、動脈麟硬化、心 •282- 200817311 肌及腎的缺血/再灌注傷害、周邊肢體缺血/再灌流傷 害、炎性腸疾、潰瘍性結腸炎、克隆氏病（Crohn’s disease)、胎便吸入症候群（meconiUm apriration syndrome)、異位性皮膚炎、囊腫性纖維化（CyStic 5 fibrosis)、牛皮癬、牛皮癬關節炎(pS〇riatic arthritis)、 • 多發性硬化症、血管新生、再狹窄、骨關節炎，骨質疏 鬆症、敗血性休克、内毒素性休克、革蘭氏陰性敗血 症(gram negative sepsis)、毒性休克症候群(toxic shock syndrome)、中風、腎絲球腎炎(glomerulonephritis)、血 10 栓、移植對宿主反應（graft vs· host reaction)、同種異體 移植排斥（allograft rejections)、移植再灌注傷害 (transplant reperfusion injury)、早期移植排斥（early transplantation rejection)、急性發炎、阿耳滋海默氏病 (alzheimers disease)、癔疾（malaria)、呼吸的病毒 15 (respiratory viruses)、皰療病毒(herpes viruses)、肝炎病 毒(hepatitis viruses)、HIV、卡波西氏瘤-相關的病毒 (Kaposi’s sarcoma-associated viruses)、腦膜炎 (meningitis)、齒齦炎（gingivitis)、皰疹性腦炎（herpes encephalitis)、CNS 血管炎、創傷性腦傷害（traumatic 2〇 brain injury)、腦缺血/再灌注傷害（brain ischemia/reperfusion injury)、偏頭痛、CNS 腫瘤、蛛膜 下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、手術後創傷（post surgical trauma)、間質性肺炎（interstitial pneumonitis)、 過敏症（hypersensitivity)、結晶誘發的關節炎（crystal -283 - 200817311 induced arthritis)、急性及慢性胰臟炎（acute and chronic pancreatitis)、肝缺血/再灌注傷害、急性酒精性肝炎、 壞死性腸炎、慢性鼻竇炎、葡萄膜炎(uveitis)、多發性 肌炎(polymyositis)、血管炎(vaccuiitis)、痤瘡(acne)、 、 胃及十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注傷害、乳糜瀉(celiac • disease)、食道炎、舌炎(gl〇ssitis)、鼻炎（rhinitis)、氣 道阻基（airflow obstruction)、氣道過敏（airway hyperresponsiveness)、細支氣管炎（bronchiolitis)、閉塞 性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans)、阻塞性細支氣 10 管炎合併器質化肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)、支氣管擴張症（bronchiectasis)、慢性支氣 管炎、肺心症（cor pulmonae)、呼吸困難（dyspnea)、肺 氣腫（emphysema)、二氧化碳在血中濃度過高 (hypercapnea)、過度擴張(hyperinflation)、缺氧誘發的 15 發炎（hyperoxia-induced inflammations)、低氧血症 (hypoxemia)、缺氧(hypoxia)、肺缺血/再灌注傷害、外 科的肺容積縮減(surgerical lung volume reduction)、肺 纖維症（pulmonary fibrosis)、肺高血壓（pulmonary hypertension)、右心室肥大、持續性攜帶式腹膜透析相 2〇 關的腹膜炎（peritonitis associated with continuous ambulatory peritoneal dialysis)、顆粒球艾利希氏體症 (granulocytic ehrlichiosis)、類肉瘤病（sarcoidosis)、小 支氣管病變（small airway disease)、換氣-血流不配合 (ventilation-perfusion mismatching)、喘氣(wheeze)、感 -284- 200817311 冒（colds)、痛風(gout)、酒精性肝疾、狼瘡（lupus)、燒 傷療法（burn therapy)、牙周炎（peri〇d〇ntitis)、早產 (pre-term labor)、咳嗽、搔癢、多重器官障礙、創傷、 扭傷（sprains)、挫傷（contusions)、不必要的造血幹細胞 -5 釋放、血管增生性眼科疾病（angiogenic ocular • disease) ' 眼睛發炎（ocular inflammation)、早產兒視網 膜病變（retinopathy of prematurity)、糖尿病視網膜病變 (diabetic retinopathy)、具有濕型優先及角膜血管新生成 之黃斑點退化（macular degeneration)、腫瘤血管新生、 ίο 癌症及轉移(metastasis)。 36.根據申請專利範圍第33至35項的一或多項中之式η 化合物及/或其藥學上可接受的鹽及/或前劑之用途，其 單獨地或併用其他的醫藥品或活性成分，用於生產供 治療或預防下述疾病的醫藥品：動脈粥樣硬化 15 (atherosclerosis)、缺血/再灌注傷害、慢性阻塞性肺疾、 哮喘、及風濕性關節炎、成人呼吸窘迫症候群、炎性 腸疾、潰瘍性結腸炎、克隆氏病（Crohn’s disease)、異 位性皮膚炎（atopic dermatitis)、囊腫性纖維化（cystic fibrosis)、牛皮癬(psoriasis)、皮膚炎、多發性硬化症 2〇 (multiple sclerosis)、血管新生（angiogenesis)、再狹窄 (restenosis)、骨關節炎（osteoarthritis)、敗血性休克 (septic shock)、内毒素休克(endotoxic shock)、革蘭氏 陰性敗血症（gram negative sepsis)、毒性休克症候群 (toxic shock syndrome)、中風、腎絲球腎炎 -285 - 200817311 (glomerulonephritis)、血栓(thrombosis)、移植對宿主反 應（graft vs. host reaction)、同種異體移植排斥（allograft rejections)、阿耳滋海默氏病、瘧疾、病毒感染、創傷 性腦傷、肺纖維化(pulmonary fibrosis)以及癌症。 200817311 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 μ、、 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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