TW200815439A - Hydrochloride salts of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and preparation process therefor - Google Patents

Description

200815439 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本專利申請案大致係關於醫筚擧 ^ L ^ 面梁予上有用之鹽及製備醫藥 +上有用之鹽之新穎方法。复 特疋係關於一種合成8-[{1_ (3,5_雙-(三氟甲基）苯基）_乙氣美 G虱基卜甲基]_8_苯基-1?•二氮 雜-螺[4.5]癸_2_酮之醫藥學上古田> _ 杀予上有用之鹽的新穎方法。 【先前技術】 二氮雜螺癸-2, ’尤其8_[㈣，5_雙_(三氟甲基）苯基广 乙戰基}_甲基]-8·苯基十7-二氮雜-螺[4.5]癸_2_酮，例如 (5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3,5-雙，：氣 又（一贶甲基）本基）_乙氧基卜甲 基]_8-苯基-1，7-二氮雜螺[4 51恭？納/一了，，人 一 · _2-®Η式1化合物）之製備係 揭示於2006年5月23日核於之蓋m宙立丨μ 之吴國專利第7,〇49,320號（，32〇 專利）中，其係以引用的方式全部併入本文中。

該’320專射揭#之該等新穎化合物被分類為速激肽 (Tachykinin)化合物，且為神經肽神經激肽」受體之拮抗劑 (為方便起見在本文中被稱作”NKd受體拮抗劑，，）。 其他NI受體拮抗劑及其合成已經描述，例如等人， 119921.doc 200815439

Tetrahedron 56, 3043-3051 (2000) ; Rombouts 等人，

Tetrahedron Letters 42，7397-7399 (2001) ; Rogiers 等 人，Tetrahedron 57，8971-8981 (2001)及以下公開案之每 一者中.描述者：已公開之國際申請案第WO 05/100358號； 美國專利第5,760,018號（1998);美國專利第5,620,989號 (1997)，及國際公開案第WO 95/19344號（1995)、第WO 94/13639 號（1994)及第 WO 94/10165 號（1994)，其之每一者 均以引用的方式全部併入本文中。 ηΝΚ- Γ’受體拮抗劑已顯示為有用之治療劑，例如在治療 疼痛、炎症、偏頭痛、嘔吐及傷痛刺激。上述，320專利中 揭示之新穎NK-1化合物包括式I化合物，其適用於治療與 化學療法治療相關之噁心及嘔吐（化學療法誘發之噁心及 °區吐’ CINE)。喂吐及噁心已成為給予化學療法之問題。 化學治療劑，例如順鉑（cisplatin)、卡鉑（carboplatin)及替 莫°坐胺（temozolomide)已知與°惡心及唱吐之急性及延遲發 作相關。已知可投與具有止吐劑之化學治療劑，例如如美 國專利第5,939,098號中所述，其描述替莫唑胺及昂丹司瓊 (ondansetron)之共同投與，然而該療法不能有效預防噁心 及嘔吐之延遲發作。 如320專利中所描述，式I化合物係以TLC及GC/MS技術 來代表其特徵。，320專利中描述之程序得到之式〗化合物為 非晶形白色泡沫形式。重複嘗試將游離鹼結晶之並無法得 到結晶物質。 般而。，以鑑別為具有治療活性之化合物應以高純形 119921.doc 200815439 式提供用於醫藥用it。此外，需要提供意欲用於醫藥用途 之化合物，其係呈使得其易於經處理以併入藥物中之形 式，且當併入藥物中時，該化合物具有其抵抗化學降解之 足夠穩固特性’且進而賦予該藥物長的存放期。 【發明内容】 #於上文所述’需要一種治療劑形式，纟自身提供呈高 純化形式之治療劑。亦需要一種治療劑形式，其在處理且 儲存其之環境條件下不易降解。 為等及其他目標係有利地由本發明提供，在—態樣中本 發明提供呈結晶且視情況將_或多個溶劑分子併入其中之 鹽形式的式I化合物，例如結晶單水合物。在一些實施例 中，較佳自氫氯酸鹽及甲笨磺酸鹽中選擇化合物j之鹽形 式，更佳為式I化合物之單水合氳氯酸鹽形式。 本發明之另一態樣為提供（^，“^^[{(丨…-丨-^^雙气三 氟甲基）苯基）_乙氧基卜曱基]_8_苯基]，厂二氮雜螺[4.5]癸_ 2酮之結晶單水合氫氯酸鹽形式（式π之單水合氫氯酸鹽化 合物）

/、係以由表I中展示之繞射角（以2Θ表示，所有值表現汕 精度）、晶格”d”間距（以埃表示）及相對峰強度（，，RI。表示 H992l.d〇, 200815439 之x_射線粉末繞射圖為其特徵：

表I 繞射角(2Θ，±0.2) RI 中等 中等 強 弱 16.1 18.4 21.6 23.5 晶格間距认±〇.〇4> 5.49 4.83 4.11 3.78 尸本發明之另一態樣為提供（58,88)-8_[{(1汉)_1_(3,5_雙_(三 (' I甲基）笨基）-乙氧基卜甲基]1苯基丄7-二氮雜螺[4_5]^ 2_酮之結晶氫氣酸鹽無水鹽形式（11(：1無水形式U，其係以 由表II中展示之繞射角（以2Θ表示）、晶袼”d，，間距（以埃表 不）及相對峰強度表示之χ-射線粉末繞射圖為其^ MRI強強強強 晶格間距(Λ±0.〇4；) 6.86 5.75 5.13 4.39 繞射角(2Θ，±0.2) 12.9 15.4 17.3 20.2 本發明之另一態樣為提供（58,88)-8-[{(111)-1-(3,5-雙-(三 一甲土）本基乙氧基卜甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸_ 2_綱之結晶氫氯酸鹽無水鹽形式（HC1無水形式II)，其係以 由表III中展示之繞射角（以2Θ表示）、晶格"d，，間距（以埃表 不）及相對峰強度（，，RI”）表示之X-射線粉末繞射圖為其特 徵： ’、、 119921.doc 200815439 繞射角(2Θ，±0·2) 0 0 6 2 7.9.2.0. 1 2 表III RI 晶格間距(Α±〇·〇4) 中等 12.70 強 9.87 極強 7.00 強 4.39 f ί. 本發明之另一態樣為提供（58,88)-8-[{(111)-1_(3,5-雙_(三 氟甲基）笨基）-乙氧基卜甲基苯基-1，7-二氮雜螺[45]癸 2-酮之結晶甲苯磺酸鹽形式（甲苯磺酸鹽形式1}，其係以由 表IV中展示之繞射角（以2Θ表示）、晶格”d”間距（以埃表示、 及相對峰強度（"RI”）表示之χ_射線粉末繞射圖為其特徵： 表IV RI 晶格間距(Α±〇·〇4) 中等 9.36 極強 4.43 中強 4.22 中強 3.51 繞射角(2Θ，±0.2) 9.4 20.0 21.0 25.3 本發明之另一態樣為提供（5S，8S)-8-[{(lR)_l_(3 5_雙丨 氟甲基）笨基乙氧基}•曱基].8苯基]，7_二氮雜螺叫 2酮之結晶甲苯磺酸鹽形式（甲苯磺酸鹽形式II)，其係 由表V中展不之繞射角（以2Θ表示）、晶格，，d”間距（以埃 )相對峰強度（，，RI，，）表示之χ_射線粉末繞射圖為盆 徵： 八 119921.doc 200815439 繞射角(2Θ，±0.2) 5.0 10.0 13.6 19.7 VI 強 等強 表R]極強中極 晶格間距(人±0.04) 17.66 8.80 6.52 4.49 (' 本發明之另一態樣為提供（5S，8S)_8-[{(1R)_i_(3,5_雙气三 一 土）本基）-乙氧基}-曱基]-8-苯基_1，7-二氮雜螺[4·5]癸· 2_酮之結晶甲苯磺酸鹽形式（曱苯磺酸鹽形式III)，其係以 由表VI中展不之繞射角（以2Θ表示）、晶格"d，，間距（以埃表 不）及相對峰強度（，，RI，，）表示之X-射線粉末繞射圖為盆特 徵： /、 繞射角(2Θ，±0.2) 6.3 9.7 20.2 22.2 表VI RI 晶格間距(人±〇.〇4> 中等 14.02 極強 9.13 強 4.39 強 4.00 产本發明之另—態樣為提供（5S，8S)-8-[{(1R)].(3,5u 氣甲基）本基卜乙氧基卜甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5;n2-酮之結晶甲苯續酸鹽形式（甲苯石黃酸鹽形式w)，其係由表VI1中展不之繞射角（以2Θ表示）、晶格，,d”間距（ 及相對峰強度⑼”）表示之X_射線粉末繞射圖為其 徵· /、 119921.doc -11- 200815439

表VII 繞射角(2Θ，±〇·2)

RI .1.6.90 6· 9·0.2· 2 2 強強強強 晶格間距(人±0.04) 14.44 9.19 4.26 4.03 〇 《明之另一悲樣為提供含有至少一種（（5s，8s)冬 [((lR)-l-(3,5-雙-(三氟甲基）苯基）_乙氧基}_甲基]冬苯基_ 二氮雜螺[4·5]癸-2·明（式！化合物）之結晶鹽形式的醫藥 組合物’该化合物之結晶鹽形式係選自單水合氫氯酸鹽形 式I鹽，無水氫氯酸鹽形式Ϊ及形式„鹽，及甲苯績酸鹽形 式I、形式II及形式III鹽，且提供藉由投與含有—或多種式 I化合物之結晶鹽形式的藥物來治療及/或預防噁心及嘔吐 的方法。在一些實施例中’較佳共同投與根據本發明製備 之式I化合物之鹽及其他治療劑，例如化學治療劑，例如 替莫唾胺及順始，較佳為替莫σ坐胺。 在一些實施例中，較佳以給藥方案投與其他治療劑，該 給藥方案係選自同期及同時投與含於單獨劑型中之其他治 療劑。在一些實施例中，較佳藉由使用含有至少一種本發 明之鹽以及一或多種治療劑之劑型同時投藥來投與其他治 療劑以及本發明之鹽。 在些實施例中’較佳提供在治療及/或預防噁心及嘔 吐中藉由投與提供治療有效血清量之式〗化合物或其鹽之 里的包含（58,88)_8-[[(111)_1_(3,5_雙-三氟甲基）苯基]_乙氧 H9921.doc -12- 200815439 基甲基]-8 -苯基-1，7 -二氮雜碟「4 乳雜螺[4.5]癸-2_酮之結晶單水合氫 氯酸鹽鹽形式I之藥物的療法。 【實施方式】 (5S，8S)-8-[{(lR)小(3,5_雙_(三氟甲基）苯基乙氧基卜甲

提I、#有皿於冶療„惡心及β區吐之治療劑。具有適用於 提供藥物之物理及化學性質的 三氟甲基）苯基]-乙氧基甲基]I苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸· 2_剩（式1化合物）之鹽，包括式11之單水合氫氯酸鹽（上文所 不）及多種甲苯磺酸鹽的製備係揭示於美國申請案第 6〇/789,28〇號及第6〇/789,513號中，其之每—者均以引用的 Ο 方式全部併入本文中。 細胞毒素化學療法之最使人虛弱的兩種副作用為噁心及 嘔吐。存在急性期化學療法誘發之噁心及嘔吐（CINE)及延 遲期CINE。急性期CINE出現於化學療法投藥後之最初^ 小時内，而延遲期CINE出現於介於化學療法投藥後之2天 與5天之間。急性期^^^已藉由投與通常與皮質類固醇（例 如，地塞米松（dexamethas〇ne))組合之5HT3受體拮抗劑來 處理’此治療未能有效處理延遲期CINE。咸信急性期 119921.doc -13- 200815439 CINE及延遲期CINE由不同生理學現象引起。咸信投與單 獨或與皮質類固醇（例如，地塞米松）及/或5HT3受體拮抗 劑（例如，昂丹司違、格拉司瓊（granisetron)、帕洛諾司瓊 (palonosetron)、朵拉司瓊（dolasetron)或托烧司瓊 (tropisetron))之一或多者組合之NK-1受體拮抗劑（例如， • (5S，8S)-8-[[(lR)小(3,5-雙-三氟甲基）苯基]-乙氧基甲基卜 „ 8-苯基-1，7-二氮雜螺[4·5]癸_2_酮之鹽）會提供可有效治療 人類之CINE之療法。 1 (5S，8S)-8-[[(lR)-l-(3,5-雙-三氟甲基）苯基]-乙氧基曱 基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮之鹽適用於提供處理 CINE及受藉由投與NK-1抑制劑來治療作用之其他病狀（例 如，歸因於其他病因因素之噁心及/或嘔吐，例如動暈症 及晨吐）的療法。視情況，含有本發明之鹽之一者的調配 物’當以有效劑量投與且視情況與含有5HT3受體拮抗劑 (例如，昂丹司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊、朵拉司瓊或 ^ 托烷司瓊）及/或皮質類固醇（例如，地塞米松）之一或多者 之單獨藥物一起投與時，會適用於處理CINE。視情況， 在提供治療急性期與延遲期CINE之療法中，含有本發明 ‘ 之鹽之調配物可另外包括一或多種5HT3受體拮抗劑（例如 • 昂丹司瓊、格拉司瓊、帕洛諾司瓊、朵拉司瓊或托烷司 瓊）及/或一或多種皮質類固醇（例如，地塞米松）。 本發明進一步提供一種治療噁心及/或嘔吐之方法。咸 L包含式I化合物之鹽的藥物適用於對由任何病因引起， 例如由化學療法引起、由輻射療法引起、在手術後恢復時 11992l.doc -14- 200815439 Ο 期内引起、由動暈症引起、由晨吐引起及由内耳干擾及感 染引起之免心及喔吐，提供抗噁心及抗嘔吐治療。然而， 咸信對於與化學療法治療、輻射治療相關及在手術後時期 内引起之嗔心及/或嘔吐的延遲發作，式合物最有利地 用於提供抗噁心及/或抗嘔吐治療。在一些實施例中，較 佳提供根據本發明製備之式Z化合物之鹽或含有該鹽之醫 藥組合物與其他治療劑（例如化學治療劑，例如替莫唑胺 及順翻，較佳為替莫唑胺）的組合。 如本文中所使用 組合包括·用於以單一劑型、於一或 多種容器中含有多種治療劑之藥物或套組的形式投與；且 提供療法之呈醫藥組合物形式之物理組合治療劑，該療法 包括(例如)藉由如上所述之同期或同時投與一種以上治療 劑來提供治療有效量之式合物及其他治療劑。當提供 ，、’且、、且σ日寺’通常多種藥物係以在向需要該治療之患者投 藥後會提供含於其中之治療有效量之有效藥劑成份的形式 提供。 共同投藥可藉由同期投與其他治療劑來進行’亦即q 投與包含本發明之鹽形式之—或多 之後投與第二藥物， + 八 别、期間裏 梁物其中该苐二藥物含有一或多種— 二其他治療劑。其他治療劑之共同投與亦; '由门以與含於單一劑型中之多種治療劑來進行 投藥方案之實你丨主人# 1, ^ 後读 ⑼為含有一或多種本發明之鹽以及 )之I囊。在含有-種以上治療劑之-些劑型中， 119921.doc 200815439 較佳藉由將所有治療劑之混合物引入調配物中以替代單一 樂物物貝（例如，以待包括於劑型中之所有藥物物質之混 合物來替代本發明之鹽）來製備含於該劑型中之調配物。 ，無論以單獨藥物形式投藥或包括於本發明之調配物中， 田利用時5HT3叉體拮抗劑較佳係選自昂丹司填、格拉 司瓊帕…諾司瓊、朵拉司瓊及托烷司瓊，且當利用時， . &論呈單獨藥物形式或包括於本發明之調配物中，皮質類 固醇較佳係選自地塞米松。 Γ"、 纟發明之調配物亦可含有其他治療劑，例如化學治療 d例如曰莫唾胺’從而提供用於施以化學療法治療且減 ㈣/+或預防與該化學治療劑投與相關之嗔心及/或喂吐的 單藥物替莫唾胺之劑量之實例描述於】剛年8月17曰 頒佈之美國專利第5,939,〇98號專利）、頒佈曰期為 2001年10月24日之歐洲專利〇85834ibi (，341專利）及2_ 年5月11曰A開之公開美國專利申請案第2⑼“Μ〇〇188號 c； (，188公開案）中。，G98專利及，⑷專利之每-者插述替莫唆 胺與5HT3抑制劑一起共同投與以提供對於與化學療法相 關之°惡心及°區吐立即發作的療法。⑽公開案在幻及表 2(其中第2至3頁）中描述用於給與替莫錢之詳細給藥方 案。 亦咸L此藥物可適用於治療受藉由投與服」抑制劑來 治f作用之其他病狀，其包括（但不限於）咳漱、晨吐及由 動暈症引起之噁心及/或嘔吐。 除本發明之化合物適用於提供抗嗯心及抗唱吐治療之 119921.doc -16 - 200815439 外’本文中揭示之鹽形式具有與其同該化合物之游離鹼形 式相比而言於極性溶劑中之改良溶解度相關的優點，此有 利於提供有用之藥物。此外，甲苯磺酸鹽及氫氣酸鹽之每 一者具有一或多種結晶形式，此提供同該化合物之非晶形 形式相比而言具有以下優點之形式的式〗化合物：更低雜 貝含ϊ及更一致之產品品質，亦即更一致之物理特性，其 包括更一致之顏色、溶解速率及易於處理；以及當併入藥 物中時更長時期之穩定性。

如以下詳細描述，本文中描述之式j化合物之結晶鹽形 式的每一者可易於藉由檢測各別鹽形式之特徵χ-射線繞射 圖（參見圖1、圖5、圖6、圖9及圖12至圖14)之一或多者、 特欲紅外光瑨（參見圖圖3、圖8、圖丨丨、圖16及圖Μ)及分 析差示掃描熱量測定（DSC)熱分析圖（圖4、圖19、圖2〇及 圖21)之《多者來彼此區別且與非晶形形式區別。 本發明者已驚人地發，式！之二氮雜螺癸明可由選自 子甲苯尹、酉文（cHr~一⑽及鹽酸（hci)之無機酸來沉殿 〇 以分別形成式！化合物之甲苯姐鹽及幻化合物之氯氯酸 -例如式II之單水合氫氣酸鹽。出乎意料地，該等鹽可 以結晶固體形式沉殺，對於晶體結構中存在之式！之質子 “勿的每刀子’该結晶固體形式視情況於晶體結構 《夕個'合剤分子。本發明者已發現可形成晶體結 構：-部分之適合溶劑分子的實例為水、己烧及乙腈。 本發明之鹽提供眾多在其物理性質方面（例如，研磨、 119921.doc 200815439 微粉化及溶解化合物之能力）優於游離鹼之驚人優點。已 發現除具有合意溶解度及處理特性之外，本發明之鹽具有 熱動力學穩固性，因此提供呈鹽形式之式Σ化合物，其易 於併入藥物中且其在各種環境條件下為穩定的。 Τ所周知S /σ療劑在約pH 1至約pH 7之pH值範圍内具 有小於約10 mg/ml之水溶解度時，其通常顯示差的吸收速 率。此外，當經口投與之治療劑在此pH值範圍内顯示小於 約1 mg/ml之溶解度時，通常該等藥劑展示溶解速率有限 之吸收，因為溶解度及吸收與經口投與之藥物相關。因 此，該等鹽之改良溶解性質對於提供用於傳遞作為治療劑 之式I化合物之藥物的經口投與形式為重要的。如以下詳 細描述，除該等合意之改良溶解性質外，本發明之一些鹽 顯示有利之物理性質。 般而a，本發明之鹽可根據以下程序由式τ化合物及 選自甲苯石黃酸及鹽酸之酸來製備： 1)在攪拌下，將〇·1 g量之式I化合物（約0·2 mM〇1)及等 量（亦即0.2 mMol)所選酸溶解於含於一容器中之約3 無水乙醇中； ϋ)在持續攪拌下，將無水乙醚逐滴添加至該混合物中 直至其變混濁；

Hi)將恰好足以使混濁澄清之量之無水乙醇添加至該混 濁混合物中（通常若干滴）； W)停止攪拌且用含有排氣孔之鋁箔覆蓋該容器且使其 保持靜止24至48小時，在此期間固體會沉澱； 119921.doc -18- 200815439 v)在靜止時期結束時，將固體藉由過濾回收，以溶劑 洗滌且隨後首先在空氣中乾燥約1小時至約18小時之 時期且隨後在周圍溫度下在室内真空下乾燥隔夜， 得到式I化合物之鹽。 對於某些鹽而言，多種晶體之溶劑合物形式係根據以下 *用程序來製備。將根據上述程序藉由反應性結晶來製備 , 的樣品’或利用上述通用程序初始沉澱為非晶形物質 I隨後藉由接種非晶形鹽之漿料來結晶之鹽的再結晶稱重 於小瓶中，通常為約10 mg至約50 mg。將足以完全浸沒 口體之里之選自乙醇、異丙醇、乙腈、水、甲苯、乙酸乙 酉曰一氣甲烷及己烷的溶劑添加至該小瓶中。將固體及溶 劑在周圍條件下擾拌足以提供溶劑合物晶體之一段時間， 例如約7天。當溶劑合物晶體已經製備時，將懸浮溶劑合 物㈣之樣品滴至用於粉末χ·射線繞射光譜儀中之樣品^ 2為上且風乾。隨後根據本文中描述之程序藉由X-射線光 I) π去分析该等樣品。用於製備本發明之式I化合物之鹽的 其他程序描述且例示於下文中。 風 分析程序 式I化合物之結晶鹽形式之每一者係藉由一或多種技術 來表彳政，其包括χ-射線粉末繞射光譜法（PXRD)、紅外光 曰去（IR)及拉哭光譜法（Raman外⑽⑽叫力⑽㈣幻。化 s物I之所選鹽形式亦係藉由差示掃描熱量測定（dsc)來分 析’及/或進一步由包括溶解度研究及穩定性研究之物理 方法為其特徵。 n992l.d〇c -19- 200815439 χ-射線粉末繞射光譜法 X _射線粉末繞射光譜法係使用以下程序之一者於樣品上 獲得。對於根據上述程序製備之溶劑合物，分析係根據以 下程序於一 Rigaku光譜儀上進行。 對於使用一 Rigaku Miniflex光譜儀獲得之樣品之分析， 使用以下程序（PXRD方法1}。將藉由pxRD方法1分析之樣 品輕輕裝填於一低背景板上。使該等樣品暴露於具有周圍 溫度及濕度之室内環境下。該Rigaku光譜儀裝備有一以Μ rpm疑轉樣品之6板旋轉料架，從而最小化所研究之樣品中 晶體的較佳定向。該Rigaku光譜儀亦裝備有一 “、、而 Κα2濾波器之情況下利用的銅Κα輻射源。該光譜儀亦裝備 有 了臺發政狹縫及mm接收狹缝。掃描範圍係自2 〇 。20至40。20進行。使用關於lu平面之Cu Κ(χ1峰來檢驗儀 裔杈準。在掃描期間，經〇·6秒之步進時間步長為〇〇2度。 使用Jade Plus(版本5.0.26)分析軟體實現資料分析。在^點 處以一 Savitzky-Golay抛物線濾波器平滑該資料。通常f，d，， 間距值精確至±〇·〇4 A内。 對於一些樣品使用一 2002年製造之Bruker 〇8繞射儀獲 得X-射線粉末繞射光譜分析（PXRD方法π)。該Bruker繞射 儀裝備有一利用一 G0BEL光束聚焦鏡及一裝備有一固定徑 向索勒狹縫（soller slit)之PSD偵測器的平行光組態。該 Bruker繞射儀係與一 Anton Paar TTK450溫度台一起使用。 輻射源為銅（Κα)。將分散狹縫固定在〇·6 mm。Bruker繞射 儀利用一頂部裝载黃銅塊之樣品固持器。pSD快速掃描係 119921.doc -20- 200815439 用於掃描4·0ο至39 Q。 ^ ^ ·。為獲得繞射圖，將樣品裝载於樣品 口持器上且與一破璃_例· # # U十 ^ 喁颂极鏡載片齊平。在周圍濕度下且不 以氮淨化且並非直办 工下，將樣品室溫度設定為25〇c、3〇。 或12 0 °C。使用φ |扭、准上人 π母軚準铋驗儀器校準。在掃描期間，經 〇.5秒至1G秒之步進時間步長為0.G13度至請度。使料 提供、由⑽⑽細書寫之㈣分析軟體，版本 7·〇·〇·1實現資料分析。由軟體在nG 15處平滑資料。 Γ,

除根據上述程序製傷之彼等溶劑合物樣品之外，使用於 由X射線粉末繞射（"PXRD")分析之樣品經受最低限度之製 。肴、P方止任何形式改變。將樣品粒子輕輕裝填於樣品固持 為中以確保其形成—光滑表面且不聚集在-起。對於除根 據上述程序製備之溶劑合物樣品之外的樣品不使用溶劑、x 乾燥或其他製備步驟。 紅外光譜法 使用一裝備有一 Avatar Smart Miracle衰減全反射（atr) 樣品室之Nicolet instruments NEXUS 670 FTIR，利用衰減 全反射（ATR)紅外光譜法來表徵樣品。利用以下參數收集 光譜：DTGS版偵測器；KBr光束分光器；掃描範圍_ 叫至4_…；孔徑設定1〇〇 ;解析度2 ;每個樣品⑽ 次掃描。藉由收集背景光譜，隨後將參考標準或微粒樣品 (通常3 mg至5 mg之樣品）置於ATR晶體上且根據製造商推 薦以儀器之壓力臂向樣品施加力來進行分析。隨後利用製 造商專有之軟體獲得呈背景與樣品光譜之比率形式之樣口 (參考或樣品）的光譜。 H992l.doc -21 - 200815439 拉曼光譜法 於一以高解析度模式之Thermo Electron Nicolet Almega 色散拉曼光譜儀上進行本發明之氫氯酸鹽及曱苯磺酸鹽的 拉曼光譜分析（Raman)。樣品係含於NMR樣品管中且光譜 係在以下條件下獲得：掃描範圍4000 cm·1至90 cm·1 ;暴露 時間1.0秒；100個樣品及100次背景暴露；在785 nm/100% 功率位準/平行雷射偏振下之激勵雷射；格栅每毫米1200 條線；100微米狹缝；照相機溫度-50°C。 ( 差示掃描熱量測定 利用一來自TA儀器之調變差示掃描量熱儀（DSC)進行熱 量測定研究。DSC掃描係在40 ml/min之速率之氮流動下於 一敞開式鋁盤中在l〇°C/min之加熱速率下操作。 藉由將過量化合物置於所關注之溶劑之等分試樣中且使 漿料在所選溫度條件（通常周圍溫度）下平衡來進行溶解度 測試。當溶劑為水時，以鹽酸及氫氧化鈉將pH值調節至所 需值。當漿料混合物已平衡時，將過量固體自上層清液離 〇 心（水）或過濾（所有其他溶劑）且利用上層清液之經稀釋等 分試樣之HPLC分析來量化已溶解之化合物之量。使用醫 ，藥級溶劑。 藉由將精確稱量之式I化合物之鹽形式的樣品置入一聚 乙烯袋中來對所關注之鹽形式的等分試樣進行化學穩定性 測試。將袋裝樣品封入裝備有金屬蓋之纖維板管中，將該 等管在指示濕度及溫度之表示條件下儲存指示時間。藉由 溶解小瓶之内含物且利用HPLC分析量化溶解物之量來進 119921.doc -22- 200815439 行分析。但注意等分試樣係在該等條件下儲存於加蓋琥珀 色小瓶中，注意並非聚乙烯袋中。 實例 式I化合物之氫氣酸鹽及甲苯磺酸鹽形式係如下所述製 備。如下所論述，式〗化合物之鹽形式之每一者亦係使用 上文詳細描述之技術藉由包括尽射線粉末繞射光譜法、紅 外光譜法及拉曼光譜法之多種光譜技術來表徵。對所選鹽

U 形式分析穩定性、溶解度及其他改良物理性質，其包= (對於一些鹽而言）藉由差示掃描熱量測定（DSC)之分^。 除非相反指出’否則本文中描述之所有反應性結晶、再結 晶及製漿程序係於指定級（除非另外指出，否則通常為'醫 藥級或食品級）之市售溶劑中進行且按原樣使用（除非另I 指出）。 適用於製備以下實例中描述之式j化合物之鹽的化入 物（游離鹼）的製備獲自·320專利中揭示之方法或由本文; 描述之程序使用式III化合物獲得。 用於製備適用於製備本文中描述之鹽之式〗化人物 (5S，8S)-8_[{(lR)-l-(3,5_雙_(三氟甲基）苯基）_乙氧基卜甲 基]-8-苯基-i，？-二氮雜螺[4.5]癸_2_嗣的一適合程序描述於 上文提及之美國專利第7,049,32〇號（，32〇專利）中，其係利 用化合物61(參見，32〇專利之㈣行第i列至第⑽:第^ 列)作為式I化合物之前驅物，該文獻係以引用的方式 併入本文中。 王〇 適用於製備根據本發明 之鹽之式1化合物亦可根據2007 119921.doc -23- 200815439 年3月22曰以代理人案號CD06628US01申請之申請案中描 述之程序來適合地製備，該案包含藉由以甲基磺酸處理式 111化合物之甲苯溶液來使式ΙΠ化合物之甲磺酸鹽沉澱。藉 由在鋅金屬存在下以乙酸處理式III化合物來進行式III化合 物之同時環化及硝酸鹽還原以提供式I化合物之游離驗。

以下實例說明將式ΙΠ化合物轉變為式〗化合物之前述方 法。向一容器中置入8· 14 Kg式III化合物之甲磺酸鹽（藉由 使根據2007年3月20日以代理人案號CD06228L01US申請之 專利申請案中描述之程序製備的式ΠΙ化合物之曱磺酸鹽沉 CJ ;殿來獲得）。在攪拌下，將式ΠΙ化合物之鹽溶解於82 L濃 乙酸中’且將溶液之溫度調節至約25°C至約30°C。藉由將 反應器淨化且排氣3次，在惰性氮氣氛下將12.2 Kg辞粉置 入一單獨反應器中。隨後以42 L·濃乙酸覆蓋鋅粉，在此期 保持U氣氛。在保持惰性氣氛時，將辞粉/乙酸混合 物攪拌以保持大體上所有辞粉處於懸浮液中且以將反應容 器之/皿度保持在不大於約6(rc之速率下開始緩慢添加式⑴ 化口物之乙酸 >谷液。在添加所有式m化合物之溶液後，將 反應容器溫度保持在約5 5 °c至 約60°C之溫度下。保持反應 119921.doc -24- 200815439 混合物溫度且持續用力攪拌以保持辞之懸浮液直至反應混 合物之樣品指示消耗大體上所有式III化合物。 當取樣指示反應已達到完成時（反應混合物中存在小於 約5莫耳％之未環化物質），將反應混合物冷卻至約3 至 約20 C之溫度。當反應混合物已冷卻時，經由約412 Kg之 助濾劑（Hyflo)將其過濾。以兩份7〇 l甲苯等分試樣洗滌濾 餅’將其與先前獲得之濾液組合。在約毫巴至約12〇毫 巴之壓力及約30°C至約60°C之溫度下將組合之洗滌液及濾 液真空蒸餾。將如此獲得之殘餘物保持在惰性氣氛下且在 周圍溫度下溶解於41 L甲苯中。 將殘餘物之曱苯溶液以45 L 2 N HC1水溶液、接著80 L 9重量％碳酸鈉水溶液（於82 L H20中之8 kg Na2C03)、接著 兩份連續之22 L 10重量％氣化鈉水溶液之等分試樣（於21 L HzO中之2.2 Kg NaCl)依序洗滌。在完成洗滌方案後，經由 一 0.2微米串聯式過濾器過濾甲苯上層清液溶液。將該過 濾器以另外4 L甲苯沖洗，將其與含有式I之游離鹼化合物 之上層清液組合。

由式III化合物反應混合物直接提供單水合氫氣酸鹽鹽形式I 將含有如上所述由式III化合物製備之式I之游離鹼化合 物的上層清液置入一反應器中且保持在約20°c至約25°c之 溫度下。將式I化合物之單水合氫氯酸鹽之晶種以約0.004 kg之量添加至上層清液中。在該溶液已接種後，經約20分 鐘之時期添加1.7 L濃鹽酸水溶液（37%)及1.2 L含有約5體 積。/〇異丙醇之乙醇（Fine Spirit®，獲自Thommen)。將該混 119921.doc -25- 200815439 合物擾掉約30分鐘。持續攪拌且將混合物冷卻且保持在介 於0C至約5 C之溫度下。將冷混合物另外攪拌35分鐘。在 擾拌日守期結束時，將如此獲得之晶體藉由經由-第148號 過濾器真空過濾來分離且以5份連續之甲苯與甲基第三丁 &_(MTBE)之l:i(體積··體積）混合物的5 L等分試樣及接 著υ έ伤1 〇 LMTBE等分試樣之最終洗滌液來洗滌。 將沉殺之單水合氫氯酸鹽形式I鹽晶體自隸回收且在 約40 C至約45。。之溫度下於一真空烘箱中乾燥直至獲得所 需殘餘溶劑（MTBE、乙醇、甲苯及水）值。 式I化合物之氫氣酸鹽 已發現根據上述通用程序藉由以鹽酸處理（5s，8s)_8_ [{(1扑1-(3,5-雙_(三敦甲基）苯基）乙氧基卜甲基]·8_苯基_ 17 —氮雜螺[4·5]癸-2-酮（式]：化合物）之溶液來製備之式工 化合物的非晶形氫氯酸鹽可轉變為式〗化合物之鹽的三種 結晶形式。 式I化合物之結晶單水合氫氣酸鹽形式1 結晶單水合氫氣酸鹽形式Ϊ鹽係藉由將i當量之（5S，8S)_8_ [{(叫Η3,5·雙·（三氟甲基）苯基）_乙氧基}•甲基]_8_苯基_ 1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2’（根據，320專利中描述之程序製備 之式I化合物）溶解於最少量乙醇或甲醇中，且向該溶液中 ^1當量之鹽酸來直接自幻化合物製備。在添加肥之 後，在擾拌下將水逐滴添加至溶液中直至式！化合物之單 水合氫氣酸鹽形式之晶體自溶液中析出。將該等晶體藉由 過濾與上層清液分離，以乙醇洗滌且真空乾燥。 H9921.doc -26 - 200815439 無論HC1鹽係藉由由上述式III化合物之反應直接提供之 式I化合物之游離驗的沉殿獲得，或由’320專利中描述之程 序提供，或以另一方式提供，式I化合物之氫氯酸鹽可根 據以下程序再結晶以提供根據以下程序之單水合氫氯酸鹽 晶體形式I。在氮氣層下，向一容器中添加14.54 Kg如上所 述製備之式I化合物之早水合鼠氯酸鹽形式I。藉由在攪拌 下添加由35 L Fine spirits㊣（具有5重量％異丙醇之乙醇）； 35 L水；〇·3 L濃HC1 (37%)組成之混合物將晶體懸浮。在 持續檟：拌下將該懸浮液加熱至回流（約7 8 °C至約8 5 °C )。當 溶液透明時，經由一第3號過濾器將其過濾至一第二容器 中。在約60C至約70C之溫度下以由1〇 l fine spirits⑧及 32 L水組成之水/乙醇混合物沖洗濾液且將沖洗液添加至濾 液溶液中。將組合之沖洗液及遽液之溫度穩定在73它（± 1 °c ) 下且在攪拌下添加0.115 kg單水合氫氯酸鹽形式I晶種。在 持續攪拌下將溫度在約73°C下另外保持約20分鐘。隨後以 約0 · 5 C /min之速率將溶液冷卻至介於〇。〇與5 °c之間的溫度 且在攪拌下在此溫度下保持33分鐘，同時濃懸浮液逐漸形 成。在此段時期結束時，藉由經由一第i丨〇號過濾器過濾 將aa體與懸浮液分離。以1 4 · 5 L已冷卻且保持在介於與 5 C之間的/jnL度下的乙醇/水混合物（4〇: 6〇，乙醇：水，以 體積計）洗滌濾液。將晶體自過濾器回收且於一具有介於 3 5 C與40 C之間之溫度的真空乾燥器中乾燥約丨5小時。 參看圖1至圖4，以上製備之式〗化合物之單水合氫氯酸 鹽形式I係藉由如上所述之X-射線光譜法、紅外光譜法及 H9921.doc -27- 200815439 拉曼光譜法及DSC來分析。以下表VIII列出圖1中展示之χ-射線粉末繞射光譜之12個特徵峰，其係用以度2Θ (°2Θ)表 示之繞射角、以埃（Α)表示之相應”dn間距及以下列符號表 示之信號之相對強度（nRI")來表示：S=強，M=中等， 弱；V=極及D=漫射：

表 VIII 繞射角(。20，±0.2) d 間距(Α，±0.04) 相對強度 12.9 6.85 VW 16.1 5.49 Μ 18.4 4.83 Μ 一 18.7 4.74 W 19.8 4.48 W 21.6 4.11 S 22.8 3.89 VWD 23.5 3.78 Μ 24.0 3.70 "WD ' 28.2 3.16 "vw ^ 34.3 2.62 35.1 2.56 "vw 在表VIII中展示之表示式I化合物之單水合氫氯酸鹽的特徵 峰中，8個最具特徵性之峰為在等於12.9、16.1、184、 18.7、19.8、21.6、23.5及24.0之繞射角（以。20表示）處出現 之彼等峰，且四個最具特徵性之峰為在等於161、184、 21.6及23.5之繞射角（以。2Θ表示）處出現之彼等峰。 圖2說明根據上述程序獲得之式I化合物之結晶單水合氫 氣酸鹽形式I鹽的透射紅外光譜。圖2中展示之結晶單水合 氫氣酸鹽形式I鹽之12個最具特徵性的峰係列於以下表Ιχ 中’且在相鄰行中，每一列出峰之相對吸收強度利用以下 119921.doc -28- 200815439 符號 強，M=中等，

表IX

、 中展示之特欲峰中’化合物之8個最具特徵性之峰 為在 1693 1277、ii67、1141、U3Q、iQ94、7()3及 _公 分之倒數(cm’處出現之彼等峰，且4個最具特徵性之峰為 在1693、1277、1167及682 cnT1處出現之彼等峰。

J 圖3說明式I化合物之單水合氫氣酸鹽形式I鹽的拉曼光 譜。圖3中之光譜之12個最具特徵性的散射峰列（以公分之 倒數計，cm·1)於表X(下文）中。在與列出之峰相鄰之行 中，每一峰之相對吸收強度係以下列符號表示·· S=強； M=中等；弱；V=極，· 寬。 119921.doc -29- 200815439

表χ 散射峰 波數(cirT1) 相對強度 1 3695 W 2 3690 W 3 3625 WB 4 1604 MB 5 1371 WB 6 1218 WB 7 1032 Μ 8 997 S 9 827 WB 10 732 VW 11 698 S 12 616 M 在表X中展示之特徵峰中，化合物之8個最具特徵性之峰為 在 3695、3690、3625、1604、1032、997、724及 616 cm·1 處 出現之彼等峰，且四個最具特徵性之峰為在3695、1032、 997及724 cm·1處出現之彼等峰。 圖22呈現藉由分析溶解於氘化二甲亞砜中之約12 mg/ml 之鹽的溶液獲得之式I化合物之單水合氫氯酸鹽形式I鹽的 質子NMR光譜。該光譜係藉由在25 °C下以一 Varian INOVA-500 NMR光譜儀分析溶液來獲得。表XI列出相對 於TMS之以ppm計之光譜的特徵峰。7.3 ppm至8.0 ppm之 區域具有單取代之芳環及對稱三取代之芳環所預期之峰。 8.5 ppm至1 0.8 ppm之區域與三個胺峰一致，該等胺峰包括 形成HC1鹽之質子化胺。介於2.8 ppm與4.8 ppm之間的區 域與5個接近氮或氧之脂族質子一致。介於1.3 ppm與2.6 ppm之間的區域與剩餘8個脂族質子一致且在1.4 ppm處之 119921.doc -30- 200815439 雙重峰與甲基一致。

表XI 表 1 H-NMR， ?屬 質子 化學位移(PPM) 1-NH 8.56 br H3s 2.15,2.24 m, m H4s 1.67, 1.88 m? m H6s 2.88, 3.22 雙二重峰(10 Hz，13 Hz) d(13Hz)， 7NH2+ cr 9.63, 10.62 m，d(12Hz)，雙二重峰 (10 Hz，12 Hz) H92 2.19,2.49 m，d(14.5Hz) HlOs 1.39, 1.79 m，d(13.5Hz) H12, 12， 7.58 d (7.5 Hz) H13, 13， 7.44 m H14 7.40 m H15s 3.36, 4.30 d(10Hz)，d(10Hz) H16 4.65 q (6.4 Hz) H17s 1.41 d (6.4 Hz) H19, 19， 7.66 s H21 7.92 s 式I化合物之結晶單水合氫氯酸鹽形式I鹽係根據上述程 t / 序藉由差示掃描熱量測定來分析。圖4說明由此分析獲得 之DSC熱分析圖。圖4之DSC熱分析圖含有中心位於約101 °C處之寬吸熱峰、中心位於約150°C處之第二吸熱峰及中 心位於約207°C處之第三吸熱峰。該第一吸熱峰對應於結 晶單水合形式I之脫水，其產生相應無水氫氯酸鹽形式I 鹽。該第二吸熱峰對應於無水形式I鹽之熔融（約150°C)， 其在熔融時分解以產生無水氫氯酸鹽形式II鹽。在約207°C 處之該第三吸熱峰對應於無水形式II鹽熔點。 119921.doc -31 · 200815439 产^發明者已發現當單水合氳氣酸鹽形式〗鹽在低於無水 風乳酸鹽形式I鹽之分解點的溫度下脫水時，隨後無水形 式I鹽在溫度及濕度之周圍條件下之儲存使晶體回至單水 合物形式。根據上述程序之穩定性測試展示在周圍溫度及 在約5%相對濕度至約95%相對濕度之相對濕度的條件$式 I化合物之單水合氫氣酸鹽形式I鹽未分解或脫水。 無水形式I鹽之樣品係藉由在高於70之溫度下在流動 之氮下加熱式I化合物之單水合氫氯酸鹽形式〗鹽來製備。 忒無水开> 式I鹽係藉由X-射線粉末繞射光譜法來分析。圖5 說明式I化合物之無水氫氯酸鹽形式I鹽的χ-射線粉末繞射 光5普。以下表XII猎由以度2Θ (。20)表示之繞射角、以埃（a) 表示之相應”dn間距及以下列符號表示之信號之相對強度 (nRI") : S=強，M=中等，W=弱；V=極及D=漫射來列出圖 5中展示之光譜的12個特徵峰：

表XII

繞射角(°2Θ，±0·2) d 間距(Α，±0·04) 相對強度 10.8 8.21 VW 12.9 6.86 s 13.7 6.45 w 14.3 6.18 s 15.4 5.75 s 17.3 5.13 s 18.0 4.91 w 19.9 4.47 M 20.2 4.39 S 22.0 4.03 W 23.0 3.86 M 24.0 3.70 S 119921.doc -32- 200815439 在表XII中展示之表示式I化合物之無水形式I氫氯酸鹽的特 徵夸中，8個最具特徵性之峰為在等於12.9、14.3、15.4、 17.3、19.9、20.2、23.0及24.0之繞射角（以〇20表示）處出現 之彼等峰，且四個最具特徵性之峰為在等於12.9、15.4、 17.3及20.2之繞射角（以。2Θ表示）處出現之彼等峰。 圖6說明藉由在高於其分解點下加熱無水形式I氫氣酸鹽 來製備之式I化合物之無水氫氯酸鹽形式II鹽的Χ-射線粉末 繞射光譜。以下表XIII藉由以度2Θ (°2Θ)表示之繞射角、以 埃（Α)表示之相應”d”間距及以下列符號表示之信號之相對 強度（，，RI”）： S=強，M=中等，弱；B=寬，V=極及D=漫 射來列出圖6中展示之X-射線粉末繞射光譜的丨2個特徵 峰：

表 XIII

繞射角(°2Θ，±0.2) d 間距(Α，±0.04) 相對強度 7.0 12.70 Μ 9.0 9.87 S 10.4 8.48 Μ 11.3 7.85 Μ 12.6 7.00 S 13.7 6.47 MD 17.3 5.13 WD 20.2 4.39 S 22.4 Τ% Η M 22.8 3.90 M 23.2 3.83 M 23.7 3.75 M

在表XIII中展示之表示式I化合物之無水形式π氫氯酸鹽的 特徵峰中，8個最具特徵性之峰為在等於7.0、9.0、10.4、 H9921.doc -33- 200815439 12.6、13.7、17.3、20.2及22·4之繞射角（以〇2θ表示）處出現 之彼等峰，且四個最具特徵性之峰為在等於7 ()、9 . 〇、 12.6及20.2之繞射角（以。2 0表示）處出現之彼等峰。 圖7說明根據上述程序獲得之式〗化合物之結晶無水氫氯 酸鹽形式II鹽形式的透射紅外光譜。該結晶單水合物之u 個最具特徵性之峰列於以下表χιν中，且在相鄰行中，每 一列出峰之相對吸收強度利用以下符號·· s=強，旭=中 等，w=弱。

表XIV 吸收峰 波數(cnT1) 相對強度 1 1694 Μ 2 1597 W 3 1383 W 4 1276 S 5 1066 Μ 6 1020 s 7 Γη 02 8 898 Μ 9 843 Μ 10 768 Μ 11 704 12 682 "s

U 在表XIV中展示之特徵峰中，化合物之8個最具特徵性之峰 為在 1694、1597、1276、1166、112〇、898、7〇4 及 682 公 分之倒數(cm·1)處出現之彼等峰’且4個最具特徵性之峰為 在1694、1276、898及682 cm-1處出現之彼等峰。 圖8說明根據上述程序獲得之式I化合物之無水氫氣酸鹽 形式Π鹽形式的拉曼^譜。以下表XV列出圖8之光譜中展 119921.doc -34- 200815439 示之化合物的12個最具特徵性之散射峰（以公分之倒數 計，cm—1)。在與列出之峰相鄰之行中，每一峰之相對吸收 強度係以下列符號表不· S =強，M=中等；W=弱；V=極； B=寬。

表XV 散射峰 波數(cnT1) 相對強度 1 1694 W 2 1607 Μ 3 1456 W 4 1382 W 5 1033 Μ 6 1001 S 7 903 W 8 829 w 9 729 w 10 618 w 11 527 WB 12 277 W Γ: 在表XV中展示之特徵峰中，化合物之8個最具特徵性之峰 為在 1694、1607、145 6、1382、1001、729、6 18及 277 cm-1處出現之彼等峰，且4個最具特徵性之峰為在1607、 1001、729及277 cm·1處出現之彼等峰。 當根據上述程序檢測溶解度時，發現式I化合物之單水 合氫氣酸鹽形式I鹽在4或更小（酸性更強）之pH值下具有至 少約1.0 mg/ml之水溶解度，且在周圍溫度下在以下表XVI 中展示之醫藥溶劑中具有指示之溶解度。 119921.doc -35- 200815439

表XVI 溶劑 /谷解度(mg/ml，周阂條侏、 乙醇 185 ~~---— 丙二醇 ΙόΟ ~~~-- PEG 400™ ~20 ~—-- 甘油 Ιό -~~—-- 對於含於聚乙烯袋中之樣品，式Σ化合物之結晶單水合 i氯酸鹽形式的穩定性亦係藉由使樣品暴露於以下條件下 (_ 而使用上述程序來檢測：（a) 60。/。相對濕度（RH)，在4<t下 歷時12個月’在25t：下歷時18個月，且在抓下歷時⑽ 月；（b) 4(TC及75%相對濕度⑽)歷時12週；及⑷抓在 周圍濕度下歷時1小時。亦對結晶單水合氯氯酸鹽形式旧 之樣品測試一個ICH uv/可見光應力條件之週期。該等測 試證實幻化合物之結晶單水合氫氯酸鹽形式】鹽在室溫下 在。介於約5%與約95%相對濕度之間下為穩定的，在高達約 7〇°C時為穩定的，且在光應力條件下為穩定的。 {J 式1化合物之甲苯續酸鹽 根據本文中描述之方法’已製備四種形式之式工化合物 之曱苯磺酸鹽。 甲苯磺酸鹽形式I鹽 式I化合物之結晶曱苯磺酸鹽形式〗鹽係藉由將丨g (成⑼冬⑴叫1#5-雙-(三氟甲基）苯基）-乙氧基}-甲 基]8苯基1，7_ 一氮雜螺[4·5]癸_2_綱（式！化合物）及则mg 對甲苯〜I各解於含於一小瓿中之4 Μ無水乙醇中來製 備向此/合液中添加30 ml無水乙醚。以另外數滴乙醇滴 119921.doc -36 - 200815439 疋忒此a物直至其為透明的。將含有該混合物之小瓶加蓋 (用一通氣蓋）且在周圍條件下使其保持靜止48小時，在此 期間式I化合物之甲笨磺酸鹽形式j鹽之晶體沉澱。將沉澱 之晶體藉由過濾分離，以乙醚之等分試樣洗滌且於空氣中 乾燥。隨後將該等晶體收集且在室内真空下乾燥隔夜。 參看圖9至圖11及圖19，如此獲得之化合物之甲苯石黃 酸鹽形式I鹽形式係藉由如根據上述程序之χ_射線粉末繞 射光譜法、紅外光譜法及拉曼光譜法及DSC來表徵。以下 表XVII列出圖9中展示之x_射線粉末繞射光譜的12個特徵 峰’其係用以度2Θ (°2Θ)值表示之繞射角（展示為+/- 〇.〇2 (°2Θ))、以埃（Α)表示之相應”d”間距（展示為+/- 〇·〇4 Α)及 以下列符號表示之信號之相對強度（"RI”）來表示：強， M=中等，W=弱；寬，V=極及D=漫射：

表 XVII 繞射角(°2Θ，±0.2) d 間距(Α，±0.04) 相對強度 9Α 9.36 Μ 9^9 8.91 W 12^8 ' 6.92 Μ ΪΑΑ ^ 6.14 W Ϊ51 5.86 Μ 18^0 4.93 Μ 200 __4.43 S 2L0 422 S 21.7 4.09 S 2Ϊ5 3.78 Μ 253 3.51 S 281 ~— 3Λ3 Μ

在表XVII中展示之表示式I化合物之甲苯石黃酸鹽形式I鹽形 119921.doc -37- 200815439 式的特徵峰中，8個最具特徵性之峰為在等於9.4、12.8、 15·1、18·0、20.0、21·0、21·7及25.3之繞射角（以。2Θ表示） 處出現之彼等峰，且四個最具特徵性之峰為在等於94、 2〇_〇、21.〇及25.3之繞射角（以〇20表示）處出現之彼等 峰。 圖io說明利用上述程序獲得之式][化合物之甲苯磺酸鹽 形式I鹽形式的透射紅外光譜。以下表χνιπ列出結晶甲苯 磺酸鹽形式Ϊ鹽之12個最具特徵性之峰，且在相鄰行中， 每一列出峰之相對吸收強度係利用以下符號來標識· s = 強，中等，弱，極。

表 XVIII 吸收峰 波數(emf1) 相對強度 1 ] 1668 Μ 2 1275 S 3 1249 Μ 4 1177 Μ 5 1157 S 6 1125 S 7 1032 s 8 1009 9 Γ899 M 10 817 M 11 770 IvT~ 12 681 "s ' ϋ 在表xvm中展示之特徵奪中，化合物之8個最具特徵性之 峰為在·、1275、1157、1125、1〇32、1〇〇9 899及681 公分之倒數㈣力處出現之彼等峰，且4個最具特徵性之峰 為在1275、1125、1032及68υ處出現之彼等峰。 119921.doc -38- 200815439 圖11說明式I化合物之曱苯磺酸鹽形式I鹽形式的拉曼光 譜。以下表XIX列出化合物之12個最具特徵性之散射峰（以 公分之倒數計，cnT1)。列於表XI中列出之每一峰旁之相鄰 行中，每一峰之相對吸收強度係以下列符號表示：S =強； M=中等；W=弱；V=極；B=寬。

表XIX

散射峰 波數(cnT1) 相對強度 1 3695 W 2 3690 W 3 3250 Μ 4 1602 MB 5 1371 W 6 1117 W 7 1026 Μ 8 996 S 9 793 MB 10 727 VW 11 632 M 12 615 VW 在表XIX中展示之特徵峰中，化合物之8個最具特徵性之峰 為在 3695、3250、1117、1026、996、793、727及 61 5 cm·1 處出現之彼等峰，且4個最具特徵性之峰為在3250、 1117、996及727 cm·1處出現之彼等峰。 式I化合物之結晶曱苯磺酸鹽形式I鹽形式係使用上述程 序由差示掃描熱量測定來分析。圖19說明進而獲得之DSC 熱分析圖。該DSC熱分析圖含有中心位於約21 8 °C處之單 一尖吸熱峰，該溫度為式I化合物之結晶曱苯磺酸鹽形式I 鹽形式的熔點。 119921.doc -39- 200815439 當根據上述程序檢測溶解度時，發現式j化合物之甲苯 磺酸鹽形式I鹽在4或更小（酸性更強）之pH值下具有至少 〇_38 mg/ml之水溶解度，且在周圍溫度下在以下表χχ中展 示之醫藥溶劑中具有以下溶解度。

表XX 溶劑 溶解度(mg/ml，周圍條件） 乙醇 75 丙二醇 "20 ~ ~ PEG 400™ L8 — - 甘油 "2:5

式I化合物之結晶甲苯磺酸鹽形式〗鹽形式之穩定性係藉 由將已稱重之鹽置入透明玻璃小瓶中且將其儲存在指示條 件下來檢測。週期性地將小瓶移出且檢測内含物中化合物 之分解。相應地，使甲苯磺酸鹽形式I鹽之樣品暴露於以 下條件下：（a) 40°C及75%相對濕度（RH)歷時四週；（b) 5〇 °c及周圍相對濕度歷時四週；及（c) 7(rc歷時i小時。分別 對甲苯磺酸鹽形式j鹽之樣品測試一個ICH uv/可見光應力 條件之週期。該等測試說明式j化合物之結晶甲苯石黃酸鹽 形式I鹽形式在所有測試條件下為穩定的。 甲苯磺酸鹽形式II鹽 利用本文中描述之通用漿料程序，（5S，8S)_8•以 (3,5-雙三氟甲基）苯基）_乙氧基卜甲基]_8•苯基4,7-二氮 雜螺[4·5]癸-2-酮之甲苯磺酸鹽形式π鹽（式j化合物之甲苯 磺酸鹽形式11鹽）係藉由將根據上述程序製備之結晶甲苯磺 119921.doc 200815439 酸鹽形於乙腈（ACN)中形成聚料來製備。參看圖i2、 15及16，式！化合物之結晶甲苯續酸鹽形仙鹽形式係由χ. 射線粉末繞射光譜法、紅外光譜法及拉曼光譜法來表徵且 由DSC來分析。 圖12展示使用本文中描述之通用程序獲得的式ς化合物 之結晶甲苯續酸鹽形式Π鹽形式的又_射線粉末繞射光譜。 以下表XXI列出圖12中展示之又_射線粉末繞射光譜的⑵固 f 特徵峰。表ΧΧΙ藉由以度2〇⑼）表示之繞射角、以埃㈧ 表示之相應，，d"間距及以下列符號表示之信號之相對強度 (”RI"): S=強’ M=中等，WU=寬，V=極及D=漫射來 列出特徵峰：

表XXI ，射角(°2Θ，±〇·2) -- d 間距(Α，±〇·〇4) 相對強度 3 ·υ c\7 ~------ —17.66 ' ~ 9.73 10.0 ~—·~- 8.80 "s 1 J.2 6.70 Μ 6.52 Μ 14.9 Ι^δ ~- 5.96 Τδ5 ~Μ "s 丄8.2 — 4.88 Μ 19.1 ~ 4.49 S ^23.U 3.87 Μ ^24.7 ^ 3.60 Μ ^25.7 3.46 Μ 一 八式化δ物之結晶甲苯石黃酸鹽形式II鹽形式的表XXI 中展示之特徵峰中，8個最具特徵性之峰為在等於5 Q、 9·1、100、 • ·2、13·6、14·9、19.7 及 23.0 之繞射角（以。2Θ U9921.d〇< -41- 200815439 表示）處出現之彼等峰，且四個最具特徵性之峰為在等於 5·〇、10.0、13.6及19.7之繞射角（以。2Θ表示）處出現之彼等 ϊΐφ- 〇 圖1 5說明使用上述程序獲得之式j化合物之結晶曱苯石备 酸鹽形式II鹽形式的透射紅外光譜。以下表χχπ列出圖15 中展示之結晶甲苯磺酸鹽形式π鹽之光譜的12個最具特徵 性之峰’且在列出峰之每一者旁之相鄰行中，利用以下符 號表示每一列出峰之相對吸收強度：強，中等，w== 弱，寬，極。

表 XXII

吸收峰 波數(cnT1) 相對強度 1 1671 MB 2 ~ 1625 MB 1276 S 4 1158 MB 5 1119 SB 6 1032 S 7 1010 S 1 898 S 816 M 10 770 M TT~ | 705 M 1ϊ 680 S ϋ 在表XXII中展示之特徵峰中，化合物之8個最具特徵性之 峰為在 1671、1625、1276、1158、1119、1032、1010、 898 816、770、705及680公分之倒數（cm·1)處出現之彼等 峰，且四個最具特徵性之峰為在1671、1276、1119及680 cm處出現之彼等峰。 119921.doc -42- 200815439 圖16說明使用上述程序獲得之式I化合物之結晶甲苯磺 酸鹽形式II鹽形式的拉曼光譜。表XXIII列出圖16中展示之 12個最具特徵性之散射峰（以公分之倒數計，cm_ 1)。在與 列出之峰相鄰之行中，表XXIII以下列符號表示每一峰之 相對吸收強度：S=強；M=中等；W=弱；V=極；B=寬。

表 XXIII

散射峰 波數(cm-1) 相對強度 1 1608 WB 2 1446 WB 3 1212 WB 4 1126 Μ 5 1037 Μ 6 1003 Μ 7 802 MB 8 731 WB 9 637 WB 10 290 WB 11 233 VWB 12 152 S 在表XXIII中展示之特徵峰中，化合物之8個最具特徵性之 峰為在 1608、1126、1037、1003、802、731、290、152 cm·1處出現之彼等峰，且4個最具特徵性之峰為在1126、 103 7、1003及802 cm·1處出現之彼等峰。 式I化合物之結晶甲苯磺酸鹽形式II鹽形式亦係使用上述 通用程序由差示掃描熱量測定來分析。如此獲得之DSC熱 分析圖展示於圖20中。參看圖20，該DSC熱分析圖含有兩 個寬吸熱峰，一者中心位於約52°C處，其係歸因於結晶之 溶劑損失。中心位於約143 °C處之第二寬吸熱峰係歸因於 119921.doc -43- 200815439 在館出溶劑後剩餘之鹽形式的熔融及分解。 甲苯磺酸鹽形式ΠΙ鹽 使用本文中描述之通用製漿程序，（5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3，シ雙β(二氟甲基）笨基）-乙氧基}-甲基]-8_苯基-l，7-二氮 雜螺[4.5]癸-2-_ (式j化合物）之甲苯石黃酸鹽形式m係藉由 等上所述製備之結晶甲苯石黃酸鹽形式I於己烧中形成漿 料來製備。參看圖丨3及圖2丨，式〗化合物之結晶甲苯磺酸 鹽形式III鹽形式係使用上述程序由χ_射線粉末繞射光譜法 來表徵且由DSC來分析。 以下表XXIV列出圖13中展示之χ_射線粉末繞射光譜的 12個特徵峰，其係用以度2Θ (〇2θ)表示之繞射角、以埃（a) 表不之相應”d"間距及以下列符號表示之信號之相對強度 ()來表示：S=強，M=中等，b=寬，W=弱；V=極及D= 漫射：

表 XXIV

繞射角(°2Θ，±0.2) d 間距(Α，±〇·〇4) 相對強度 6.3 14.02 Μ 9.7 9.13 S 11.1 7.95 W 12.6 6.70一 WB 15.1 5.85 WB 16.7 5.29 Μ 17.2 5.16 Μ 19.3 4.59 Μ 20.2 4.39 ' SB 20.7 4.29 SB 22.2 4.00 S 23.4 3.79~ WB 119921.doc -44- 200815439 在表示式i化合物之結晶甲苯磺酸鹽形式m鹽形式的表 XXIV中展不之特徵峰中，8個最具特徵性之峰為在等於 6.3、9.7、12.6、16.7、17.2、20.2、20.7 及 22.2 之繞射角 (以。2Θ表示）處出現之彼等峰，且四個最具特徵性之峰為在 等於6.3、9.7、20.2及22.2之繞射角（以。2Θ表示）處出現之 彼等峰。 • 圖21說明使用上述程序獲得之自式I化合物之結晶甲苯 磺酸鹽形式111鹽形式之DSC分析獲得的DSC熱分析圖。該 DSC熱分析圖含有一中心位於約13〇t：處之寬吸熱峰，其 係歸因於結晶之溶劑損失及在溶劑損失後剩餘之結晶物質 的分解。 ' 甲苯磺酸鹽形式IV鹽 利用本文中描述之通用製漿程序， (3,5-雙-(三氟甲基）苯基）_乙氧基}_曱基]_8_苯基q，？·二氮 雜螺[4.5]癸-2-酮（式ϊ化合物）之曱苯續酸鹽形式ιν係藉由 (j 將如上所述製備之結晶甲苯磺酸鹽形式I鹽於四氫呋喃 (THF)中形成衆料以提供THF溶劑合物來製備。參看圖 14、17及18，式〗化合物之結晶甲笨磺酸鹽形式^鹽形式 係由X·射線粉末繞射光譜法、紅外光譜法及拉曼光譜法來 表徵。 圖14說明使用本文中描述之通用程序獲得的式t化合物 之結晶甲苯績酸鹽形式1”形式的X-射線粉末繞射光譜。 以下表XXV列出圖14中展示之又_射線粉末繞射光譜的12個 特徵峰，其係用以度20(。20)表示之繞射角、以埃⑷表示 119921.doc -45- 200815439 之相應f’dn間距及以下列符號表示之信號之相對強度（”RI，，） 來表示：S =強，M=中等，B =寬，弱；γ=極及漫 射0

表XXV

繞射角(°2Θ，±0.2) d 間距(Α，±〇·〇4) 相對強度 6.1 14.44 "s ' 7.3 12.09 "μ~ 9.6 9.19 S 11.4 7.76 MB 13.3 6.66 "μ " " 16.0 5.53 Ίμ 16.9 5.25 "s ' ' 17.5 5.06 ~Μ _ 18.8 4.73 MB 19.2 4^63 "SB 一 20.9 426 "s ' ~ 22.2 4.03 S 在表示式I化合物之結晶甲苯磺酸鹽形式1];鹽形式的表χχν 中展示之特徵峰中，8個最具特徵性之峰為在等於61、 U 7·3、9·6、13·3、16·9、18·8、20·9 及 22.0 之繞射角（以。2Θ 表示）處出現之彼等峰，且四個最具特徵性之峰為在等於 6.1 9.6 20.9及22.0之繞射角（以。2Θ表示）處出現之彼等 峰0 圖17說明使用本文中猫述之程序獲得的化合物之結 晶曱苯磺酸鹽形式1¥鹽形式的透射紅外光譜。以下表 X X V!列出該結晶f苯料㈣式t v鹽之丨2個最具特徵^ 的峰且在相鄰行中利用以下符號表示每一列出峰之相對吸 收強度：s=強，M=中等，w=弱，B=寬，v=極。 119921.doc -46- 200815439

表 XXVI 吸收峰 波數(cnT1) 相對強度 1 1673 MB 2 1459 MB 3 1381 S 4 1277 MB 5 1172 SB 6 1121 S 7 1029 S 8 1007 S 9 898 M 10 820 M 11 767 M 12 665 S Γ 在表XXVI中展示之特徵峰中，化合物之8個最具特徵性之 峰為在 1673、1277、1172、1121、1029、1007、898及 665 公分之倒數（cnT1)處出現之彼等峰，且四個最具特徵性之 峰為在1277、1121、1007及665 cm·1處出現之彼等峰。 圖18說明使用上述程序獲得之式I化合物之結晶甲苯磺 酸鹽形式IV鹽形式的拉曼光譜。表XXVII列出圖18中展示 之拉曼光譜中之12個最具特徵性的散射峰，且在相鄰行中 以下列符號來表示每一列出峰之強度：S=強；M=中等； 弱；V=極；B=寬。 119921.doc 47- 200815439

表 XXVII 散射峰 波數(cnT1) 相對強度 1 1678 W 2 1604 Μ 3 1450 MB 4 1383 Μ 5 1207 Μ 6 1120 Μ 7 1003 S 8 800 Μ 9 730 W 10 620 WB 11 289 Μ 12 146 S 在表XXVII中展示之特徵峰中，化合物之8個最具特徵性 之峰為在 1604、1450、1383、1207、1120、1003、800及 289 cm·1處出現之彼等峰，且4個最具特徵性之峰為在 1604、1003、800及289 cnT1處出現之彼等峰。 【圖式簡單說明】 圖1呈現式I化合物之結晶單水合氫氣酸鹽鹽形式的特徵 X-射線粉末繞射圖[垂直軸：強度CPS，計數（平方根））；水 平軸：2Θ(度）]。 圖2呈現式I化合物之結晶單水合氫氯酸鹽鹽形式的特徵 紅外光譜[垂直軸：透射率（％);水平軸：波數（cm-1)]。 圖3呈現式I化合物之結晶單水合氫氯酸鹽鹽形式的特徵 拉曼光譜，[水平軸：拉曼位移，以公分之倒數計；垂直 軸：對背景之相對強度]。 圖4呈現式I化合物之結晶單水合氫氯酸鹽鹽形式的特徵 119921.doc -48- 200815439 差示掃描熱量測定熱分析圖，[垂直軸：熱流動，以 cal/sec/g計；水平軸：溫度，以攝氏度計]。 圖5呈現式I化合物之結晶氫氯酸鹽無水鹽形式〗的特徵 X-射線粉末繞射圖，[垂直軸：強度（CPS，計數（平方 根））；水平軸：2Θ(度）]。 囷ό呈現式I化合物之結晶氫氯酸鹽無水鹽形式π的特徵 X-射線粉末繞射圖，[垂直軸··強度（cps，計數（平方 根））；水平軸：2Θ(度）]。 圖7呈現式I化合物之結晶氫氯酸鹽無水鹽形式π的特徵 紅外光譜[垂直軸：透射率（％);水平軸：波數…心丨）]。 圖8呈現式I化合物之結晶氫氯酸鹽無水鹽形式π的特徵 拉曼光譜，[水平軸：拉曼位移，以公分之倒數計；垂直 軸：對背景之相對強度]。 囷9呈現式I化合物之結晶甲苯磺酸鹽形式1的特徵1射 線粉末繞射圖，[垂直軸：強度（cps，計數（平方根》；水 平軸：2Θ(度）]。 圖10呈現式I化合物之結晶甲苯磺酸鹽形式j的特徵紅外 光譜[垂直轴：透射率（％);水平軸··波數（cm_1)；]。 圖11呈現式I化合物之結晶甲苯績酸鹽形式j的特徵拉曼 光譜，[水平軸：拉曼位移，以公分之倒數計；垂直軸： 對背景之相對強度]。 囷12呈現式I化合物之結晶曱苯磺酸鹽形(自乙腈結 曰曰）的特彳政X-射線粉末繞射圖，[垂直軸：強度（CpS，計數 (平方根））；水平軸：2Θ(度）]。 H9921.doc -49- 200815439 圖呈現式I化合物之結晶曱苯磺酸鹽形式ΠΙ(己烷溶劑 合物）的特徵X-射線粉末繞射圖，[垂直軸：強度（cps，計 數（平方根））；水平軸：2Θ(度）]。 圖14呈現式I化合物之結晶甲苯石黃酸鹽形式(thF溶劑 &物）的特徵X-射線粉末繞射圖，[垂直軸：強度（Cps，計 數（平方根））；水平軸：20(度乃。 圖15呈現式I化合物之結晶甲苯磺酸鹽形(自乙腈結 aa )的特彳政紅外光譜[垂直軸：透射率（％);水平轴：波數 ( (cm-1)]。 圖16呈現式I化合物之結晶甲苯磺酸鹽形式〗〗（自乙腈結 曰曰）的特彳玫拉曼光譜，[水平軸：拉曼位移，以公分之倒數 計；垂直軸：對背景之相對強度]。 圖17呈現式I化合物之結晶曱苯磺酸鹽形式IV (THF溶劑 合物）的特徵紅外光譜[垂直軸：透射率（％);水平軸：波數 (cm-1)] 〇 ◎ 囷18呈現式I化合物之結晶甲苯磺酸鹽形式w 溶劑 合物)的特徵拉曼光譜，[水平轴：拉曼位移，以公分之倒 數計；垂直軸：對背景之相對強度]。 囷19呈現式I化合物之結晶甲苯石黃酸鹽形式工的特徵差示 掃描熱量測定熱分析圖，[垂直軸：熱流動，以一/§ 計；水平軸：溫度，以攝氏度計]。 囷20呈現式I化合物之結晶甲苯續酸鹽形式η(自乙猜結 晶）的特徵差示掃描熱量測定熱分析圖，[垂直轴：熱流 動，以計；水平輛：溫度，以攝氏度計]。 119921.doc -50- 200815439 圖2i呈現式i化合物之結晶甲苯磺酸鹽形式m(己烷溶劑 合物）的特徵差示掃描熱量測定熱分析圖，[垂直軸：熱流 動，以cal/sec/g計；水平軸：溫度，以攝氏度計]。 圖22呈現式I化合物之氫氯酸鹽的特徵溶液質子NMR光 譜。 119921.doc -51-

Claims (1)

1. 200815439 十、申請專利範圍： κ 一種化合物（5S，8S)·8仙盼卜…-雙仏氣甲基）苯基）. 乙氧基卜甲基苯基.以二氮雜螺[45]癸相⑽之 結晶形式I單水合氫氯酸鹽形式，

   Η

   式I 其係以由繞射角(以2e表示)、晶袼” d”間距(以埃表示)及 相對峰強度（”RI”）表示之以下x 町深杨末繞射圖為其特 繞射角(2Θ) ri 14 6 5 6.8· 1· 3· 112 2 等等 等 中中強中 一種（5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3,5-雙 基卜甲基]-8-苯基·1，7-二氮雜螺 無水形式I氫氣酸鹽形式， 晶格間距(Α±0.04) 5.49 4.83 4.11 3.78 〇 _(三氟甲基）苯基乙氧 [4.5]癸-2_酮（式υ之結晶

   其係以由繞射角（以2Θ表示）、晶格” d ”間距（以埃表示）及 相對峰強度（，，RI")表示之以下χ•射線粉末繞射圖為其特 徵： 119921.doc 200815439 繞射角(2Θ) 12.9 15.4 17.3 20.2 RI強強強強 晶格間距(Α±0.04) 6.86 5.75 5.13 4.39 一裡 PSJS)_8-[{(1R)-1 —— 基卜甲基]-8_苯基-17-二氮雜螺[4.5]癸酮（式u之結 無水形式II氫氯酸鹽形式， Γ

   cp3 式 I 其係以由繞射角（以2Θ表示）、晶格"d"間距（以埃表示^ 相對峰強度（,RI")表示之以下χ_射線粉末繞射圖為立$ 徵： '、 線射角(2Θ) 7.0 9.0 12.6 20.2 II等 強 R中強極強 晶格間距(；Α±〇.〇4；) 12.70 9.87 7.00 4.39 4. 119921.doc 200815439

   cp3 式 I 其係以由繞射角（以2Θ表示）、晶格”士，間距（以埃表示）及 相對峰強度（"RI”）表示之以下χ—射線粉末繞射圖為其特 徵： … 繞射角(2Θ) 9.4 20.0 21.0 25.3 α等強強強 R 中極中中 晶格間距 9.36 4.43 4.22 3.51 5· 一種（58,88)-84((111)4-(3,5_ 雙 _(三氟曱基）苯基）_ 乙氧 基卜甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸_2_酮之結晶形式 11甲苯磺酸鹽形式，其係以由繞射角（以2Θ表示）、晶格 "d"間距（以埃表示）及相對峰強度（”RI")表示之以下χ-射 線粉末繞射圖為其特徵： ϋ 繞射角(2Θ) RI 5.0 10.0 13.6 19.7 強ί等強 極5中極 晶格間距(人±0.04) 17.66 8.80 6.52 4.49 • 一種（58,88)-8-[{(111)-1-(3,5-雙-(三氟曱基）苯基）_乙氧 基}-甲基]-8-苯基_i，7_二氮雜螺[4.5]癸酮之結晶形式 in甲苯磺酸鹽形式，其係以由繞射角（以2θ表示）、晶格 d間距（以埃表示）及相對峰強度（"RI”）表示之以下X-射 119921.doc 200815439 線粉末繞射圖為其特徵：繞射角(2Θ) 6.3 9.7 20.2 22.2 RIt#_s 晶格間距(人±0.04) 14.02 9.13 4.39 4.00 一種（58,88)|[{(叫1-(3,5-雙-(三氟甲基）苯基）-乙氧 基卜甲基]-8-苯基q’7-二氮雜螺[45]癸_2_酮之結晶形式 IV曱苯石頁酸鹽形式，其係以由繞射角（以2θ表示）、晶格 d間距（以埃表示）及相對峰強度（，，RI，，）表示之以下χ_射 線粉末繞射圖為其特徵： 繞射角(2Θ) 6.1 9.6 20.9 22.0 RI強強強強 晶格間距(人±0.04) 14.44 9.19 4.26 4.03 • 一種（58,8 8)-8-[{(111)-1_(3,5-雙-(三氟甲基）苯基卜乙氧 基甲基]-8-苯基-1，7-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮（式I)之結晶 形式I單水合氫氯酸鹽形式，

   cf3 式 I 其係以由晶格"d"間距（以埃表示）及相對峰強度（"Ri”，以 S =強、中等及弱表示，其每一者可由v==極及D==漫 射來修飾，例如VS=極強，VWD==極弱漫射）表示之以下 119921.doc • 4 - 200815439 χ-射線粉末繞射圖為其特徵·· 表1 d間距~~- 相對強度 6.85 C AQ-- WD Μ 4.83 Μ 4.74 ~ WD 4.48 ' "w ' 4.11 ^ ~ S 3.89 " WD 3.78 ' 3.70 — ~WD ~ 3.16 W — 2.62 VW 2.56 W ~ 9. -種醫藥組合物’其包含如請求項⑴中任一項之結晶 鹽及醫藥學上可接受之載劑及視情況—或多種其他 劑。 10·如請求項9之組合物，其另外包含化學治療劑。 11. 如清求項10之組合物，其中該化學治療劑為替莫唑胺 U (tem〇zol〇mide) 〇 12. —種如請求項丨至8中任一項之結晶鹽的用途，其係用於 製造供治療及/或預防哺乳動物嘔吐及/或噁心之藥物。 13· —種如請求項9之組合物的用途，其係用於製造供治療 及/或預防哺乳動物嘔吐及/或噁心之藥物。 14· 一種如請求項1〇之組合物的用途，其係用於製造供治療 及/或預防哺乳動物嘔吐及/或噁心之藥物。 ϋ 一種化合物（5S，8S)-8-[{(lR)-l-(3,5_雙-(三氟甲基）苯基）_ 119921.doc 200815439 乙氧基}-曱基]·8_苯基-1，7-二氮雜螺[4 5]癸_2__ (灿之 鹽，

   其係藉由將式I化合物之乙醇溶液以選自由鹽酸及對甲苯 磺酸組成之群之酸處理來製備。

   U 16· —種調配物，其包含如請求項1至8中任一項之結晶趟。 17. 如請求項16之調配物，其進一步包含化學治療劑。 18. 如請求項17之調配物，其中該化學治療劑為替莫唑胺。 19· 一種如請求項16至18中任一項之調配物的用途，其係用 於製造供用於在需要化學療法之患者延遲與化學療法_ 起發生之嘔吐及/或噁心發作之療法的藥物。 20.如請求項12之用途，其進一步包含化學治療劑之同時投 與0 21.如請求項20之用途，其中該化學治療劑為替莫唑胺 119921.doc 6-