TW200815413A - An enantioselective synthesis of pyrrolidines substituted with flavones, and intermediates thereof - Google Patents

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TW200815413A TW096122651A TW96122651A TW200815413A TW 200815413 A TW200815413 A TW 200815413A TW 096122651 A TW096122651 A TW 096122651A TW 96122651 A TW96122651 A TW 96122651A TW 200815413 A TW200815413 A TW 200815413A
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Description

200815413 九、發明說明： 【發明領域】 本發明係關於-種以黃酮取代吼洛烧之(吟反式對映 異構物的對映選擇合成，其係由分子式j的化合物或其鹽 類所表不’其為細胞週期依賴激酶的抑制劑及可用於增生 性失調例如癌症的治療。 【發明背景】 "細胞週期依賴激酶(CDKs)為細胞週期控制的必需激 酶，細胞週期依賴激酶的抑制劑係預期為擁有對廣範圍增 生性疾病的特別是癌症的醫療效用。結果，CDKs已標的用 於藥物發現及已辨識及研究數個小分子CDKs抑制劑，由 下列通式1所表示的CDK/細胞週期複合物之抑制劑； ΟΗ Ο
Formula 1 分子式1 其中Ar係定義於詳細敛述； 已敘述於pct專利申請案第pCT/IB2006/052002號， 其係併入本文做為參考，這些化合物顯現良好選擇性及抗 各種增生細胞血源的細胞毒性。在先前所提及專利申請案 所揭示的新穎化合物，具兩個對掌中心及於是，可以四種 對映異構物存在，亦即(+)_及式、、㈠_及式及(+)_廣式、㈠_ 7 200815413 廣4。對約生在醫藥工業愈加重要，如同由超過8〇%目前 發展的藥物具對掌性質之事實而證明，各種對映異構物於 身體可發展完全不__，使得所投藥 異構物形式的僅其中-種為有效的。在分子式 情況’已發現僅(+>W對映異構物具活性然而㈠_及式對 映異構物為不活性的。由本㈣者所進行的分子式丨消旋 化合物效用及其個別對映異構物的廣泛研究已產生申請者 的PCT專利申請案第PCT/IB2006/052002號。由分子式j 所表示的任何化合物的(+>及式對映異構物，基本上不含其 的其他異構物，之投藥實質上產生藥物劑量的降低。因為 由为子式1所表示的化合物的活性(+)_及式對映異構物做為 細胞週期依賴激酶的抑制劑之重要性，存在發展一種經濟 及有效合成方法以製造它們之需求。 申請者的PCT專利申請案第PCT/IB2006/052002號敘 述一種由下列分子式1所表示的以黃酮取代吡咯烷之(+)_ 及對映異構物的製備方法； 分子式1 其中Ar係定義於詳細敘述； 如在PCT專利申請案第PCT/IB2006/〇52002號所敘述 的方法係涉及中間化合物的分解及所分解中間化合物成為 由分子式1所表示的化合物之後續轉化反應。例如，（+)_ 及式二2-(2_氣本基)-5,7-二經基-8-(2-經曱基_1_曱基比略垸 •3-基)-苯並π比喃_4_酮係由中間體，稱之為(土)-及式二以_曱基 _3-(2,4,6_三甲氧基-苯基)_吼咯烷_2_基]曱醇，的分解及該中 羥 Ο
200815413 柄錄蝴+)_縣2似苯基)办二 二化;5廡工甲^ 1_甲基-吡咯烷_3_基)_苯並吡喃_4_酮的後續 =^# ° (掏娜峨涉及以 式對映異構體的步驟以得到相對應(+)及㈠-反 、、、J貞接著為藉祕晶分離該所轉映異構物 ;;;使用驗處理以產生所欲㈠-反式對映異構物，此分解 〜顯者加卫及亦涉及分解劑的使用使得該方法為昂 二、’料_j的部份回收為可行的但是此伽收為昂貴 、因為其需要額外加卫及亦伴隨廢棄物生成 ，不欲的對映 鍵中門體蚊裝棄，於實驗室賴合成所得到關 ^中間體的最大理論產率僅為篇因為損失-半的消旋 旦此產率可朗為高對掌純度的需求（>對映異構物 ==)= it #減少’於是，存在發展替代不對稱合成的清 異^ i其可咖及概的嫌倾欲(+>反式對映 、此毛月目的為提供一種分子式1所表示化合物的(+)- 反式對映異構物神代製備方法，其為—麟映選擇方 法。本發明方法使得藉由克服習知分解技術的缺點而使有 效大規模合成可進行。 【發明摘要】 本發日月提供—種由分子式1所表示化合物的(+)-反式對 映異構物的對映選擇合成之_方法： 9 200815413 〇H 〇
Formula 1 分子式1 Γ ο 其中Ar係如在詳細敘述中所定義。
〇Me MeO
Formula A ^發财法亦涉及下列分子式A化合物_映選擇合 成〜、為分子式1化合物的掌性前軀體；
分子式A 構物St::去提供一種分子式1化合物的(+>反式對映異 、、、擇合成，其避免先前所提及方法的缺點。 $明枝亦具以成本及咖為誠_外優點因為 在该方法的所有中_為結晶及不需進-步純化。 本發明詳細敘述 物的ίΓΛ方法係特定相種由分子式1所表示化合 物的(+>反式對映異構物的對映卿合成方法； 200815413 OH Ο
Formula 1 分子式1 其中Ar係為苯基，其為未經取代的或是由1、2、或3 個相同或不同取代基所取代的，這些取代基係選自：鹵素、 硝基、氰基、CrC4-烧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 羥基、CrC4-烷氧基、羧基、CrC4-烷氧基羰基、crCr烯 基羥基、CONH2, CONR1R2, S02NR1R2、環烷基、NR1R2 及 SR3 ; 其中Ri及112每一個係獨立地選自：氫、q-Czr炼基、 Ci-C4-炫基幾基及芳基、或是R!及R2，一起與它們所鍵 結的氮原子形成五或六元環，其可選擇性地包含至少一個 額外雜原子；及 &係選自氫、CVCV燒基、芳基及SR4，其中私係為 CrC4_烷基或芳基。 為本揭示目的，下文所列為用於敘述本發明化合物的 各種名稱之定義，這些定義應用於這些名稱當這些名稱個 別地或是做為較大分子的一部分用於專利說明書全文時(除 非它們另外於特定實例受限制）。它們不應以文獻方式解 釋，它們不為通用定義及僅相關於此申請案。 名稱”炫基’’係表示飽和脂肪基的自由基，其包含直鏈垸 200815413 基及支鏈烧基。而且，除非另外說明，名稱，，絲，，包含未經 取代的絲n或更多不同取代基所取代眺基。包含 自1至20碳原子的烷基餘基之實例為：曱基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、 十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基及二十烷基， 所有這些餘基的ι>異構物 '異丙基、異丁基、丨_甲基丁基、 異戊基、新戊基、2,2_二曱基丁基、2_f基戊基、3_甲基戊 基、異己基、2,3,4-三甲基己基、異癸基、第二丁基、或第 三-丁基。 名稱’’環烧基，，係表示約3至7個碳原子的非芳香族單或 多環環狀系統，其可為未經取代的或是由一或更多不同取 代基所取代的。環烷基的實例包含環丙基、環丁基、環戊 基、環己基及其類似物。 名稱烧氧基”纽此處使帛時係表示具氧自由基接附 於其上的如上所敘述的烷基。代表性烷氧基包含甲氧基、 乙氧基、丙氧基、第三-丁氧基及其類似物。 名稱”鹵素”係表示氣、溴、氟及蛾。 名稱π雜原子"係表示一種氮、氧、硫及磷。 名稱”對映異構物過量，，係表示存在於產品混合物中 一個對映異構物的量與另-個對映異構物的量之間的差。 於是例如，對映異構物過# 96%縣示—種具98%的一個 對映異構物及2%另-個對映異構物的產品混合物。 當立體化學說明於結構中此表示一種相對而非絕對结 構。 12 200815413 在本發明一個具體實施例，提供一種化合物，㈠_反式 仆甲基-3_(2,4,6-三曱氧苯基)^比咯烷-2_基)甲醇，或是其醫 藥可接受鹽類，的對映選擇合成方法，此化合物係由下列 分子式A表示； OMe
Formula A
分子式A (後文稱為化合物A)， 其包含步驟： (a)在觸媒複合物、鹼及分子篩存在下於溶劑中進行丙 一酸一甲酯成為(E)_曱基-2-硝基-3_(2,4,6-三曱氧苯基)丙烯 酸酯的立體特定性麥可加成反應，其中該觸媒複合物包含 掌性雙(噪唑琳)配位基及金屬複合物，以得到由下列分子式 B所表示的(+)_二甲基_3_辅基_2_(2,4,6_三甲氧苯基)丙烧 _1，1，3-三羧酸酯； OMe
Formula B 分子式B (後文稱為化合物B); 13 200815413 (b)以還原劑在適當溶劑中處理在步驟(a)所得到的化合 物B以得到由下列分子式c所表示的(+)-二甲基5-氧代 _3_(2,4,6-三甲氧基苯基)』比咯烷_2,4_二碳酸酯；
分子式C (後文稱為化合物C); (c)以氣化鈉於溶劑中處理化合物c及加熱所得反應混 合物至在120 - 170。(：範圍的溫度以得到由下列分子式D 所表示的(+)-甲基5-氧代_3-(2,4,6-三甲氧基苯基)-吡咯烷·2_ 碳酸酯，其係為順式及反式異構物的混合物；
OMe COOMe
分子式D (後文稱為化合物D); (d)將化合物ϋ與甲基化試劑及選自··鹼金屬氫化物及 鹼金屬碳酸鹽的鹼，於溶劑中，反應，接著為將所得順式 及反式化合物的混合物與驗金屬氫氧化物於醇中進行加驗 水解並加熱至在50 - 1〇〇 %範圍的溫度以得到㈠-反式 200815413 曱基5-氧代-3<2,4,6_三甲氧基苯基)_吡咯烷_2_羧酸，其係 下列分子式Ε所表示； OMe
rS
MeO OMe ΛχΟΟΟΗ μ
Formula Ε 分子式Ε (後文稱為化合物Ε)為單一順式異構物； (e)將化合物Ε以還原劑在溶劑中處理以得到所欲(_)_ 反式仆甲基_3_(2,4,6_三甲氧基苯基)轉燒_2 分子式A所表示。 鮮由 、在一個具體實施例，本發明提供一種由所敘述新 法所得到的化合物A之使用，以製備由分子式丨 、 化合物。 1衣不的 Ο 根據本發明另一具體實施例，提供一種由分子式 表示的化合物的(+)-反式對映異構物的製備方法； 所 ΟΗ Ο
分子式1 其中Ar為苯基’其為未經取代的或是由^。 相同或不同取代基所取代的，這些取代基係選自.二或 15 國素 200815413 • 硝基、氰基、crC4-烧基、氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、 羥基、Q-CV烧氧基、羧基、CVCV烧氧基羰基、CrC4* 基羥基、CONH2, CONR#2、SO2·^、環烷基、概凡 及队3 ; 其中R〗及R2每一個係獨立地選自：氫、Ci_C4_烷基、 Ci-CV炫氧基Μ基及芳基；或是&及& 一起與它們所鍵結 的氮原子形成5-或6-元環，其可選擇性地包含至少一個額 外雜原子；及 R3係選自虱、CrC4_烧基、芳基及SR4，其中係為 CrC4_烷基或芳基； 或是其醫藥可接受鹽類； 此方法包含： ①將化合物A (上文)在觸媒存在下以醋酸酐處理以得 到由下列为子式F所表不的㈠·反式-醋酸3-(3-乙酿基_2-經 基-4,6_二曱氧基_苯基甲基-吼口各院-2_基甲酯；
分子式F (後文稱為化合物F); (ii)以鹼的水溶液處理化合物F及將反應混合物溫度 升高至約50 〇C以得到由下列分子式g所表示的㈠-反式 16 200815413 -Η2-經基-3_(2·羥甲基·ι_甲基吡咯烷；基)_4,6_二甲氧基· 苯基)-乙酮；
Formula G 分子式G (後文稱為化合物G); (iii)於氮氣壓下，在鹼及適當溶劑存在下將化合物G 與分子式ArCOOCH3 (其中Ar係定義於分子式1}的酯類反 應’接者為藉由酸催化ί辰化反應以得到由下列分子式2所 表示的二曱氧基化合物；
Formula 2 分子式2 (後文稱為化合物2); (iv)藉由在範圍120 - 180 C的溫度將化合物2 與去甲基化劑加熱將化合物2進行脫曱基反應以得到由分 子式1所表示化合物的所欲(+)-反式對映異構物。 在最佳具體實施例中，本發明係提供一種由下文分子 式1A所表示的(+)-反式-2-(2-氯-苯基)-5,7-二羥基-8-(2-經曱 17 200815413 基小曱基-吡咯烷-3-基)_苯並吡喃冰酮的對映選 ^於此在_分子式i的化合物中知基表示以‘代的 本基， ΟΗ Ο
(、 Formula 1A 分子式ΙΑ (後文稱為化合物ΙΑ)，此方法包含： ①將化合物Α在觸媒存在下以醋酸酐處理以得到由 下列分子式F所表示的(·)·反式3_(3_⑽基_2_經基 _4’6_ 一甲氧基-苯基)_1_甲基』比略院-2-基甲酉旨； OMe^
分子式F (後文稱為化合物F); (ii)以鹼的水溶液處理化合物F及將反應混合物溫度 升高至約50。(：以得到由下列分子式G所表示的㈠_反式 _H2邊基各(2_羥甲基小甲基吡咯烷各基风卜工曱氧基· 苯基)_乙酮； 18 200815413
formula G 分子式G (後文稱為化合物G); Γ o (iii)於氮氣壓下，在鹼及適當溶劑存在丁將化合物G 與2-氯苯甲酸曱酯反應，接著為藉由酸催化環化反應以得 到由下列分子式2A所表示的(+)_反式-2-(2-氣苯基）-8-(2-羥 甲基小甲基』比咯烧-3-基)-5,7_二甲氧基"苯並°比喃冰酮；
分子式2A (後文稱為化合物2A); (iv)藉由在範圍120-180 C的溫度將化合物2A與 鹽酸咖定加熱以將化合物2A進行脫甲基反應以得到化合 物1A ;及 w選擇性地，藉由f知方法轉化分子式iA為其醫藥 ，，類’例如其鹽酸鹽類’（吟反式雄氯苯基>5,7_ :膝8倾甲基+甲基鲁各妨基)_苯並蛛4_嗣鹽 19 200815413 用於步驟⑻的化合物(Ε)-曱基-2-硝基-3-(2,4,6-三曱氧 苯基)丙烯酸酯可在醋酸銨及硫酸鎂的存在下由2,4,6-三甲 氧基苯曱醛及硝基乙酸甲酯之間的反應製備。化合物2,4,6-三甲氧基苯甲醛可藉由習知方法自2,4,6-三曱氧基苯與磷 醯氯及Ν，Ν-二甲替甲醯胺反應而製備。化合物硝基乙酸甲 酯可藉由習知方法例如於160〇C加熱硝基甲烷與鹼如氫氧 化鉀，接著以硫酸及曱醇於15oC處理而由硝基甲炫製備。 Ο Ο 用於上文步驟⑻的觸媒複合物包含掌性雙卜惡哇琳)配 位基及金屬複合物，掌性雙(σ惡嗤琳)配位基於催化性不對稱 合成的使用已被廣泛報告(Ghosh, Α· Κ.; Mathivanan，R;
Cappiello, J· Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1 - 45)。根據本 發明，較佳掌性雙（噁唑啉）配位基為（3aS，3a，s，8aR， 8a’R)-2,2,(環丙烧-二基)雙(8,8a二氫-祕節滿^，聊惡 唑），其可根據在美國化學協會期刊2〇〇2， 13097·131〇5所報告的方法製備，其顧人本文做為參考，’ 反應可僅使用4至6莫耳％的掌性雙吩坐琳)配位基進行。 適^於提供卿複合物的金屬複合物包含三氟甲績 酸鎮、高驗鎂、三氣甲績酸銅、三氣曱續 ^ =酸鑭、三氣料_、演傾、演化銅、漠化辞 V、蛾化鎂、峨化銅、蛾化鋅、換化錄、乙醯丙、 =二物乙:_辞、及乙酿丙_。根據本發明，較 住i屬稷合物為三氟甲磺酸鎮。 20 200815413 駢咪唑，較佳為，N_甲基嗎啉用做鹼。 用於步驟(b)的還原劑可為氣化亞錫或是阮來鎳，當使 用氯化亞錫做為還原劑時，化合物c係以單一異構物得 到田使用阮來鎳做為還原劑時，化合物C係以異構物混 合物知到’如由1Η NMR所顯示。若小樣品的異構物混合 物由柱型色層分析法純化以分離這些異構物，可確認這些 異構物的其中一個與使用氣化亞錫做為還原劑所得到的單 一異構物相同。在步驟(的所使用的溶劑較佳為非質子溶 劑，=如醋酸乙醋、二噪烧、N，N-二甲替甲酼胺及四氫吱 喃。當使用氯化亞錫進行還原反應時，所使用的溶劑較佳 為醋酸乙醋，及當使用阮來錄進行還原反應時，所使用的 /合劑較佳為選自：四氫呋喃、二噁烧及Ν,Ν-二甲替甲醯胺。 用於脫羧基反應步驟(c)的溶劑較佳為極性非質子溶劑 例如N_甲基吡咯烷酮及二甲基亞礙。 用於步驟(d)的甲基化試劑可為甲基碘或二甲基硫酸 酯，用於步驟(d)的溶劑較佳為極性非質子溶劑其可選自： N，N-二甲替甲醯胺、四氫吱喃及二姚。驗性金屬碳酸鹽 可為碳酸鈉或碳酸鉀，驗性金屬氫化物可為氫化納，驗性 金屬氫氧化物可為氫氧化鈉或氫氧化鉀，所使用醇類較佳 為一種無環醇，更佳為，該醇類係選自··乙醇、甲醇及異 丙醇。 ^ 用於步驟(e)的還原劑較佳為一種氫化物，更佳為選 自··氫化銘鋰、氫化第三異丁基鋁及硼氬化納的氨化物。 用於還原步驟的溶劑較佳為峨，更佳為該溶劑係選自： 21 200815413 四氫呋喃、二噁烷及乙醚。 在由分子式A的中間化合物製備分子式1化合物的方 法中，用於步驟①的觸媒係選自路易士酸及多聚磷酸。該 路易士酸觸媒可選自氯化鋅、氯化鋁、三氟化硼及三演Z 爛，最佳路易士酸觸媒為三氟化硕。 用於步驟⑻的鹼可為氫氧化鈉或氫氧化鉀。 用於步驟(iii)的鹼可選自：氫化鈉、正叮基鋰、六甲基 二矽氨烷鋰及二異丙氨基鋰，所使用鹼較佳為氫化鈉。用 於步驟(iii)的溶劑可選自··四氫呋喃、N，N_:甲替甲醯胺及 二噁烧’所使用溶劑較佳為N，N-二甲替甲醯胺。 用於步驟㈣的脫甲基劑可選自鹽酸吡咬、三演化硕、 二氟化硼乙醚及三氯化鋁，較佳脫甲基劑為鹽酸吡啶。 於疋，根據本發明方法，分子式A化合物係以大於97 % ee(對映異構物過量)的對掌純度得到產生具大於99 %沈 的對掌純度的分子式1化合物。 由本發明新穎方法所得到的分子式1化合物可選擇性 地轉化為它們的相對應醫藥或是毒性可接受鹽類，特別是 它們的醫藥可利用鹽類。 包含一或更多鹼性團，亦即可被質子化的基，的分子 式1化合物可根據本發明以其與無毒性的無機或有機酸的 加成鹽之形式使用。合適無機酸的實例包含··硼酸、高氯 酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸及熟知 該技藝者所已知的其他無機酸。合適有機酸的實例包含： 醋酸、葡萄糖酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、丙醇 22 200815413 酸、羥基丁二酸、酒石酸、擰檬酸、抗壞血酸、哌酸、順 式丁烯二酸、羥基順式丁烯二酸、苯醋酸、谷氨酸、笨曱 酸、水揚酸、對氨基苯績酸、2_醋酸基苯酸、反式丁烯二酸、 曱本石黃酸、甲磺酸、乙績酸、草酸、經乙基石黃酸、氧代戊 二酸、笨磺酸、甘油磷酸及為熟知該技藝者所已知的其他 有機酸。包含酸性團的分子式1化合物可根據本發明使用， 例如，做為鹼金屬鹽類如Li、Na、及K鹽類。本發明的醫 藥可接受鹽類可由包含鹼性及酸性團的該主題化合物藉由 習知化學方法合成，一般言之，這些鹽類可藉由將自由鹼 或酸與化學計量或是與過量的所欲鹽形成無機或有機酸或 驗於合適溶劑或分散劑接觸而製備或是藉由與其他鹽類陰 離子交換或陽離子交換而製備，合適溶劑為，例如，醋酸 乙酯、乙醇、丙酮、四氫呋喃、二噁烷或這些溶劑的混合 物。 要了解在不影響各種本發明具體實施例的對掌性的反 應條件的修改係包含於此處所揭示本發明内。據此，下列 實例意欲用於說明而不在限制本發明。 實例 實例1 : (E)-甲基_2_硝基各(2,4,6-三甲氧苯基)丙烯酸酯 將2,4,6_三甲氧苯甲醛(20.75公克，0.105莫耳)溶解於 二氯甲烷(300毫升)及將硫酸錤(15公克，〇·124莫耳）、醋酸 銨(10公克，0.129莫耳)及硝基乙酸甲醋(12.60公克，0.105 莫耳)加至此溶液及於室溫攪拌2小時。在二小時結束時， 23 200815413 ‘ 加入水(300毫升)於該反應質體，分離有機層及以二氣甲烷 (2 X 100耄升)萃取水相層，於減壓下合併有機層及濃縮之 以得到固體，其係由甲醇(1〇〇毫升)結晶。 產率：22公克(66.82%) lR NMR (CDC13): 8·37 (s，1H)，6·〇8 (s，2H)，3·86 (s， 3Η)，3·84 (s，3Η)，3·82 (s，6Η)。 MS (ES+)： 298 (M+l) Γ 實例2 : (+)-三甲基·3_硝基-2-(2,4,6·三甲氧苯基）丙烧心丄^三 羧酸酯 於維持在氮氣壓的雙頸500毫升圓底燒瓶中，加入氯 仿(10毫升）、三氟甲磺酸鎮(0.161公克，〇·5毫莫耳)及水 (0.036 毫升，2.0 毫莫耳），將(3aS，3a，S，8aR，8a，R)_2,2,(環 丙烷_1，1-二基)雙(8,8a·二氩-3aH-茚滿[l，2d]噁唑)(雙(噁唑 啉))(〇，196公克，0.55毫莫耳)加至此經攪拌溶液及將反應混 L 合物攪拌1小時。在1小時結束時，加入氯仿(30毫升)及 分子篩(2公克)及將該混合物另外攪拌90分鐘，加入(E)-甲 基-2-硝基_3-(2,4,6-三甲氧苯基)丙烯酸酯(3·ι公克，〇.〇1莫 耳）、丙二酸二甲酯(1·92公克，0.014莫耳)及Ν-甲基嗎啉 (0.06公克，〇·6毫莫耳)及將反應混合物攪拌12小時接著於 40 oC加熱4小時。將石油醚(15毫升)加至該反應混合物， 攪拌10分鐘及過濾該混合物，將分子篩以曱基第三丁基醚 洗及該合併有機層以5%碟酸(10毫升)及鹽水(15毫升)洗， 於減壓下濃縮該有機層以得到油，將該油溶解於甲醇(1〇毫 24 200815413 升），冷卻及過濾之以得到白色結晶固體。 產率：2.9公克(67.82%) lU NMR (CDC13): (6.05 (br.s，1H)，6·03 (br.s，1H)， 6·0 (d，1H，12·0 Hz)，5·24 (dd，1H，9·0 Hz，12·0 Hz)，4·26 (d， 1H，9·0 Hz)，3.83 (s，6H)，3.77 (s，3H)，3·76 (s，3H)，3.72 (s5 3H)，3.4 (s，3H). MS (ES+): 430 (M+l) 實例3 : (-)-二甲基-5_氧代_3-(2,4,6-三甲氧苯基)吡咯烷-2,4-二 羧酸酯 方法1 將(+)-三曱基·3-硝基_2_(2,4,6_三曱氧苯基)丙烧_1，1，3-三羧酸酯(7.8公克，0.018莫耳)溶解於醋酸乙酯(1〇〇毫升）， 於此溶液，將氯化亞錫二水合物(25公克，0.118莫耳)以數 個部份於10分鐘並攪拌下加入。將反應混合物加熱至55〇c 維持2小時，將該混合物冷卻至1〇 〇C，以10%氫氧化納溶 液鹼化至pH 9，經由矽澡土過濾及使用醋酸乙酯(5〇毫升) 洗矽澡土。以醋酸乙酯P X 100毫升)萃取水相層，合併有 機層，於無水硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮以得到該標題 化合物，其為白色固體。 產率·· 4.5 公克(67.44%) NMR (CDCI3): 6·06 (br.s，2H)，6.00(br.s，1H)， 4·98 (dd，1H)，4.59 (d，1H)，3·96 (d，1H)，3·79 (s，3H)，3.76 (s， 9H)，3.35 (s，3H). 25 200815413 MS (ES+)： 368 (M+l) 方法2 將四氩呋喃(100毫升)及阮來鎳(20公克)加至丨公升壓 力反應器，接者加入(+)-二甲基_3_琐基_2_(2,4 6-三甲4策其 丙烷-1，1，3-三羧酸酯(32公克，〇·074莫耳)於四氫呋喃(3二 毫升)的溶液。在攪拌下，反應器以氮氣接著氫氣吹驅三次， 將反應混合物於80碎/平方英吋的氫氣壓下攪拌過夜，在反 (! 應結束，濾、出阮來錄及在氮氣壓下以四氮咬π南(15〇毫升） 洗，於減壓下濃縮有機層以得到白色固體。1H NMR顯示異 構物混合物的存在，順式及反式異構物的混合物係以25公 克(91.32 %)的產率得到。一小部份的反應混合物係藉由使 用5 %曱醇於氯仿做為洗提劑的柱型色層分析法純化以分 離該異構物及發現該經分離異構物的其中一個與由使用氯 化亞錫的還原反應所得到的異構物相同，此係由iHNMR、 質譜儀及HPLC確認。 ❹1H NMR (CDC13): 6·06 (br.s，2H)，6.00(br.s，lH)，4·98 (dd，1H)，4·59 (d，1H)，3·96 (d，1H)，3·79 (s，3H)，3.76 (s，9H)， 3·35 (s，3H). MS (ES+): 368 (M+l) 實例4 : ㈠-曱基-5-氧代-3-(2,4,6-三曱氧苯基)吡咯烷_2_羧酸酯 將(+)-二甲基-5-氧代-3-(2,4,6-三曱氧苯基)u比洛烧·2,4-二羧酸酯(4.0公克，0·0109莫耳)溶解於曱基吡咯烷1同(15 毫升），加入氯化鈉(0.631公克，〇·〇ι〇9莫耳)及水(0.196毫 26 200815413 升’ 0.0109莫耳)及加熱反應混合物至i7〇〇C維持5小時， 將反應混合物倒至冰(50公克)及過濾固體及乾燥。 產率：1.5公克(44.5%) 產物係為順式及反式異構物的混合物如在nmR所 見，該異構物的混合物係使用而不需進一步反應的分離， 一小部份的混合物係藉由柱型色層分析法(5 %甲醇於氣仿） 純化以進行該順式及反式異構物的光譜特徵。 (+)_順式_甲基_5_氧代·3-(2,4,6-三甲氧苯基)吡咯烷_2_ 羧酸酯 lR NMR (CDC13): 6·〇8 (s，2H)，5·89 (br.s，1H)，4·62 (m，1H)，4.48 (d，1H，9·6Ηζ)，3·79 (s5 3H)，3·76 (s，6H)，3·34 (s， 3H)，2·74 (dd，1H), 2·60 (dd，1H)。 MS (ES+): 310 (M+l) (+)-反式-甲基氧代各(2,4,6_三曱氧苯基)吡咯烷-2_ 羧酸酯 lU NMR (CDCI3): 6.15 (s, 2H)? 5.87 (br.s? 1H)9 4.42 (d，1H，MHz), 4·26 (m，1H)，3·82 (s，3H)，3.81 (s，6H)，3.68 (s， 3H)，2·76 (dd，1H)，2.53 (dd，1H)。 MS (ES+): 310 (M+l) 實例5 : ㈩·曱基-1-甲基_5_氧代各(2,4,6_三甲氧苯基)。比咯烷_2_ 羧酸酯 將(+)-甲基-5-氧代-3_(2,4,6-三甲氧笨基)吡咯烷_2+二 羧酸醋(1.7公克’0.0055莫耳)溶解於n，n_二甲替曱醯胺(15 27 200815413 ，升)及將溶液冷卻至〇〇c。將氫化鈉(0·134公克，_6 笔莫耳)以數個部份於10分鐘期間力口入並於OoC另外觀丰 2〇分鐘。逐滴加入甲基碘(〇 514毫升，〇 〇〇82莫耳)及使反 應於1小時加溫至室溫。將反應混合物緩慢倒至碎冰(20公 克)及1:1鹽酸溶液(5毫升)的混合物上，將混合物以醋酸乙 酯(2x50毫升)萃取，以鹽水洗，於無水硫酸鈉上乾燥及於 減壓下濃縮以得到油狀物，該油狀物以石油鱗輾製及過濾 所得固體。 產率·· 1·7 公克(96.04%) 產物係為順式及反式異構物的混合物如在ιΗ胃^^斤 見’該異構物的混合物係使用而不需進一步反應的分離， 一小部份的混合物係藉由柱型色層分析法(5 %曱醇於氯仿) 純化以進行該順式及反式異構物的光譜特徵。 (+)-順式-曱基小甲基-5-氧代-3-(2,4,6-三甲氧苯基)¾匕 略貌X2-羧酸醋 ln NMR (CDC13)： 6·07 (s，2H)，4·44 (dd，lH)，4·27 (d，1H，9·6Ηζ)，3.79 (s，3H), 3.74 (s，6H)，3·38 (s，3H)，3·20
Wd，1H)，2.90 (s，3H)，2·45 (dd，1H) MS (ES+): 324 (M+l) (+)-反式-曱基小甲基-5-氧代-3-(2,4,6-三甲氧苯基),比 咯烷-2_羧酸酯 !H NMR (CDC13)： 6·12 (s，2H)，4·13 (d，1H，6·3Ηζ)， 4·〇5 (dd, 1HX 3.80 (s5 3H)5 3J6 (s, 6¾ 3.70 (s? 3¾ 2.88 (s? 3H)，2.64 (m，2H).。 28 200815413 MS (ES+): 324 (Μ+l)。 實例6 : ㈠-反式小曱基_5_氧代_3_(2,4,6_三曱氧苯基户比咯龄 羧酸醋 將甲基小曱基-5-氧俗3·(2,4,6_三曱氧苯基，咯烧_2_ 羧酸酯(1.6公克’ 0·_9料)賴纽反式異獅的混合 物浴解於曱醇(15 *升）。於此溶液，加入氫氧化鉀(〇 %公 克，0·0Π莫耳)於水(4毫升)的溶液及於aw加熱反應混 合物3小時。你咸壓下移除曱醇，加入15毫升水及使用1:1 鹽酸溶液酸化混合物至pH 2，過濾所得固體，以水洗及乾 燥。 產率·· 0·94 公克(61·440/〇) 4 NMR (CDC13): 6.13 (s，2Η)，4.16 (叫 2Η)，3·80 (S， 3Η)，3.77 (S，6Η)，2·93 (S，3Η)，2·74 (m，1Η)，2·62 (m，1Η)。 MS (ES+); 310 (M+l) [a]D25:-37.83 (c = 0.518，甲醇） 實例7 : ㈠·反式-(1-曱基-3-(2,4,6-三甲氧苯基)吼洛烧·2_基）甲 醇 將氫化銘链(0·304公克，0.008莫耳)於氮氣壓下於四氫 咬喃(40宅升)授摔’將㈠-反式-1-曱基-5-氧代_3_(2,4,6_三曱 氧苯基)吡咯烷_2_羧酸(1.0公克，0.0032莫耳)以數個部份加 入及於50〇C加熱反應混合物並授拌90分鐘，將反應混合 物冷卻至10〇C及於攪拌下以水(2·5毫升)及15 %氫氧化鈉 29 200815413 溶液(0·6毫升)稀釋，過濾固體及以醋酸乙酯(1〇毫升)先 於減壓下合併有機層及濃縮之以得到白色固體。 ’ ’ 產率：0.91公克(100%) ^NMRCCDCW： 6.16 (s92H)? 3.98 (m5 1¾ 3.64 (s 9H)，3·62 (dd，1H)，3·43 (d，1H)，3·21 (m，1H)，2·78 (m，1H): 2·63 (m，1H)，2·44 (s，3H)，2·04 (m，2H) ’ ’ MS (ES+): 282 (M+l) [a]D25: -20 (c = 0.2，甲醇） 實例8 : ㈠-反式-醋酸3-(3-乙醯基-2-羥基-4,6-二曱氧基-苯 基甲基比洛烧-2-基甲酉旨 於氮氣壓下於0〇C逐滴加入三氟化侧乙醚(25.2公克， 0.178莫耳)至㈠_反式_(1_甲基-3·(2,4,6-三曱氧苯基)口比咯烧 -2_基)甲醇(10公克，0.0356莫耳)於醋酸酐(18公克，0.178 莫耳)的溶液並攪拌，於室溫攪拌反應混合物2小時，將其 倒於碎冰(1公斤)上，使用飽和碳酸鈉水溶液鹼化及使用醋 酸乙酯萃取(3 X 200毫升），以鹽水洗有機萃取物，乾燥(無 水硫酸鈉)及濃縮以得到標題化合物。 產率：10公克(8〇%) !H NMR (CDC13，)： δ 14·20 (s，1H)，5.96 (s，1Η)，4.10 (d，2Η)，3·90 (s，3Η)，3·89 (s，3Η)，3·85 (m，1Η)，3·26 (m，1Η)， 2·82 (m，1H)，2·74 (m5 1H)，2·66 (s，3H)，2·52 (s，3H)，2·21 (m5 2H)，2·10 (s，3H)。 實例9 : 30 200815413 • ㈠-反式小[2_經基_3_(2_經甲基-i_甲基比口各炫-3- 基)-4,6-二甲氧基-苯基]-乙酮 於室溫下，將10%氫氧化鈉溶液(25毫升)授拌加入(-)-反式_醋酸3-(3-乙醯基-2-羥基-4,6-二甲氧基-苯基)-1_甲基-°比略烧-2-基曱酯(10公克，0.0284莫耳)於曱醇(25毫升)的 溶液，反應混合物的溫度升高至50 °C維持45分鐘，冷卻 至室溫，使用1:1鹽酸溶液酸化及濃縮以移除曱醇，使用標 準碳酸納水溶液驗化，過濾經沉澱化合物，以水洗及乾燥。 產率：7.14公克(81.1%) IR(KBr): 3400, 3121，3001，1629,1590 公分-1. 4 NMR (CDC13): δ 5·96 (s，1H)，3.93 (m，1H)，3.90 (s 3H)，3·88 (s，3H)，3·59 (dd，1H)，3.37 (d，1H)，3·13 (m，1H)， 2.75 (m，1H)，2.61 (s，3H)，2.59 (m，1H)，2.37 (s，3H)，2.00 (m， 2H). MS(ES+):m/z310(M+l)。 實例10: (吟反式_2-(2-氯苯基)-8-(2-羥甲基小曱基-°比咯烷-3-基)_5,7-二甲氧基-苯並《比喃-4-酮 在氮氣壓下，於〇 〇C將氫化鈉(50 %，〇·54公克，0·01125 莫耳)以數個部份加至㈠_反式-醋酸3-(3-乙醯基-2-經基-4,6-二甲氧基_苯基)-1_甲基-吼咯烷-2-基甲酯(〇·7公克，0.0022 莫耳)於Ν，Ν-二曱替曱醢胺(15毫升)的溶液並攪拌，10分鐘 後，加入2_氯苯酸曱酯(U5公克，〇·00675莫耳），將反應 混合物於25 oC攪拌2小時，在低於20 〇C小心加入曱醇。 31 200815413 • 將反應混合物倒於碎冰(300公克)上，使用1:1鹽酸溶液酸 化混合物至pH 2及使用醋酸乙酯(2 X 100毫升)萃取，水層 使用飽和碳酸鈉水溶液驗化至pH 10及使用氯仿(3 X 200毫 升)萃取，有機層於無水硫酸鈉上乾燥及濃縮，將濃鹽酸(25 宅升)加置餘基及於室溫撲;摔2小時。將反應混合物倒於碎 冰(300公克)上及使用飽和碳酸鈉水溶液使之成鹼性，混合 物使用氯仿(3 X 200毫升)萃取，有機提出物以水洗，於無 〇 水硫酸鈉上乾燥及濃縮以得到該標題化合物。 產率：0.67 公克(68.88%) 熔點：95 - 97 oC IR(KBr): 3400,1660 公分-1。 [a]D25 = + 5.8 (c=0.7，甲醇） NMR (CDC13)： 5 7.7 (dd? 1H)? 7.41 (m? 1H)5 7.45 (m，2H)，6.55 (s，1H)，6.45 (s，1H)，4，17 (m，1H)，4.05 (s，3H)， 3·95 (s，3H)，3·65 (dd，1H)，3·37 (dd，1H)，3·15 (m，1H)，2·77 〇 (d，1H)，2·5 (m，1H)，2·3 (s，3H)，2·05 (m，2H)。 MS: m/e 430 (M+)，398 (M-31) 實例11: (+)•反式-2-(2-氯苯基)_8-(2_每曱基-1-曱基比略烧 基)-5,7-二經基-苯並。比喃-4-闕 將熔融鹽酸吡啶(4·1公克，0.0354莫耳)加至反式 冬(2-氯苯基>8_(2_羥曱基_1_曱基·吡咯烷冰基)_5,7-二甲氧 基-苯並吡喃-4__(0·4公克，0.0009莫耳)及於i8〇 〇c加熱 1.5小時。將反應混合物冷卻至25 oC，以甲醇(1〇毫升)稀 32 200815413 釋及使用碳酸鈉鹼化至pH 10，將混合物過濾及濃縮有機 層，將餘基懸浮於水(5毫升），攪拌30分鐘，過濾及乾燥 以得到該標題化合物。 產率：0.25 公克(66·86%) IR(KBr): 3422, 3135, 1664, 1623, 1559 公分_卜 NMR (CDC13): 5 7.56 (d5 1H)5 7.36 (m, 3H)5 6.36 (s5 1H)，6·20 (s，1H)，4.02(m，1H)，3·70 (m，2H)，3·15 (m，2H)， 2.88 (m，1H)，2.58 (s，3H)，2·35 (m，1H)，1.88 (m，1H)。 MS (ES+)： m/z 402 (M+l) 分析·· C21H20CINO5 C，62.24 (62.71); H，5·07 (4.97); n 3.60 (3.48); Cl 9.01 (8.83) 〇 ’ 實例12: (+)-反式_2-(2_氯_苯基)-5,7-二經基各(2-經甲基+甲基_ °比u各烧-3 -基)-苯並吼喃_4_酮鹽酸 將(+)-反式-2-(2_氣苯基)各(2老甲基小曱基』比洛燒 基)-5,7_二羥基-苯並吡喃斗酮(〇·2公克，〇·48毫莫耳)懸浮 於曱醇(2毫升)及加人乙srHC1(5毫升)，攪拌懸浮液以= >月>政溶液’將溶液於減壓下濃縮以得到該標題化人物 產率：0.21公克(97%) [a]D25 = +21.2。（c = 0.2，甲醇） NMR (CD3OD? 300MHz): ^ 7.8Ο (d? 1H)? 7.6〇 . 3H)，6.53 (s，1H)，6·37 (s，1H)，4.23 (m，1H)，3·89 (m，2H) 3.63 (m，1H)，3.59 (dd，1H)，3·38 (m，1H)，2·90 (s，3H)，2 45 (m，1H)，2.35 (m，1H)。 ’ ’ · 33 200815413 MS (ES+): m/z 402 (Μ +1)，自由鹼。
34 200815413 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 Ο 無 〇 35

Claims (1)

  1. 200815413 申請專利範圍： 種製備分子^ 1所表示的具黃g脉代之*各烧之(+)_ 反式對映異構物或是其醫藥可接受鹽類的方法： 0H 0
    分子式1 其中Ar係為苯基，其為未經取代的或是由卜2、或3 個相同或不同取代基所取代的，這些取代基係選自： _素、琐基、氰基、CrQ烧基、氟甲基、二氟甲基、 三氟甲基、羥基、crc：4烷氧基、羧基、CrC4烷氧基 幾基、CVC4 烯基羥基、CONH2, CONR^，SC^NR^、 烧基、NR4R2 及 SR3 ; 其中R!及R2各獨立地選自：氫、Crc4烷基、Cl_c4 烧基叛基及芳基；或是Ri及以2 —起與它們所鍵結的 氮原子，形成5-或6-元環，其可選擇性地包含至少一 個額外雜原子；及 &係選自氳、C「C4炫基、芳基及SR4，其中仏係為 C1-C4院基或芳基； 其包含步驟： ⑻以選自一多聚磷酸及路易士酸其中之一之一觸媒 存在下以醋酸酐處理由下列分子式A所表示的化合 36 200815413
    分子式A Ο (後文稱為化合物A)，其中該路易士酸係選自：氣化 鋅、氣化鋁、三氟化硼及三溴化硼其中之一，以得到 由下列分子式F所表示的(-)-及式-醋酸3-(3·乙醯基-2-羥基-4,6-二甲氧基-苯基)-1-曱基-吼咯烷-2-基曱酯：
    分子式F (後文稱為化合物F); (b)以選自：氫氧化鈉或氫氧化鉀其中之一的鹼的一水 溶液處理該化合物F，及將反應混合物溫度升高至約 50 °C以得到由下列分子式G所表示的(-)-及4小[2-經基-3-(2-經甲基-1-曱基比嘻燒-3-基)-4,6-二甲氧基_ 苯基)-乙酮：
    37 200815413 分子式G (後文稱為化合物G); (c)於氮氣壓下，在選自：氫化鈉、正-丁基鋰、六曱基 二石夕氨烧鐘及二異丙氨基鐘其中之一的一驗及選自： 四氫呋喃、N，N-二甲替曱醢胺及二噁烷其中之一的溶 劑存在下將該化合物G與分子式ArCOOCH3(其中Ar 係定義於分子式1)的一酯類反應，其接著為一酸催化 環化反應以得到由下列分子式2所表示的二甲氧基化 合物；
    分子式2 (後文稱為化合物2); ⑻藉由在120 C至180 C的溫度範圍將該化合物2 與選自：鹽酸吼唆、三溴化删、三氟化硼乙鍵及三氯 化紹其中之-的-去甲基化劑加熱而將該化合物 行脫甲基反應，及 # ⑹選擇性地’轉化所得的該分子式i化合物為 可接受鹽類。 ^ 2. 如!請專利麵第1項的方法，射心係為具氣取代 的本基。 3. -種製備如帽專利範圍第i項所述方法的步驟⑷所 38 200815413 述之由分子式A所表示的（-)-及4，-(l-甲基-3-(2,4,6-三 甲氧苯基)-0比洛烧-2-基)甲醇化合物的方法； ΟΜθ Λ Μθ〇"ηί^〇Μθ 〇Η Λ 分子式A ，其包含，以一還原劑在一溶劑中處理具下列分子式 E的（-)_及4、_1-甲基-5-氧代-3-(2,4,6_三甲氧基苯基)_ 吡咯烷-2-碳酸化合物； ΟΜθ jfS ΜθΟ^Υ^ΟΜθ A^cooh (λΝ Η 分子式Ε (後文稱為化合物Ε)。 4·如申請專利範圍第3項的方法，其中該化合物Ε係由 下列步驟製備： (a)在一觸媒複合物、一鹼及一分子篩存在下於一溶劑 中進行丙二酸二曱酯至(E)-曱基_2_硝基各(2,4,6-三甲 氧苯基)丙烯酸酯的立體特定性麥可加成反應，其中該 觸媒複合物係包含一掌性雙(噁唑啉)配位基及一金屬 複合物’以得到由下列分子式B所表示的(+)-三甲基 各硝基-2-(2,4,6_三甲氧苯基)丙烧巧山^三羧酸酯： 39 200815413 N°2CO〇Me 分子式B (後文稱為化合物B); η Me( MeOOC H
    OMe COOMe (b)以-還原劑在—溶劑中處理在步驟⑻所得到的該 化，物B以得到由下列分子式c所表示的(+)_二甲基 5_氧代_3_(2,4,6_三甲氧基苯基)-吼咯烧-2,4-二碳酸醋； MeC MeOOC
    OMe COOMe 分子式C (後文稱為化合物C); (c)以氯化鈉於一溶劑中處理該化合物c及加熱所得反 應混合物至120°C至170 °C的溫度範圍以得到由下列 分子式D所表示的(+)-甲基-5_氧代；(2,4,6-三曱氧基 苯基)-吼咯烷-2-碳酸醋，其係為廣式及及4、異構物的 一混合物： 200815413 OMe Λ MeO^pOMe 〇^ν"η υ Η 分子式D (後文稱為化合物D); η (Φ將該化合物D與於一溶劑中的一甲基化試劑及選 自·驗金屬氫化物及驗金屬碳酸鹽其中之一的驗反 應，接著將所得廣>t、及及4、化合物的混合物與鹼金屬 氫氧化物於一醇中進行加驗水解，並加熱該所得反應 混合物至在50°C至100 QC的溫度範圍以得到化合物 E為單一及4異構物。 5·如申請專利範圍第4項的方法，其中用於步驟(a)的該 掌性雙（噁唑啉）配位基係為（3aS，3a，S，8aR， 8a R>2,2’(環丙烷- l，l_二基）雙(8,8a-二氫_3犯_茚滿 [l，2d] 口惡嗤）。 6.如申請專利範圍第4項的方法，其中用於步驟⑷的該 金屬複合物係選自：三氟甲磺酸鎂、高氯酸鎂、三氟 甲石黃酸銅、三氟甲石黃酸鋅、三氟曱續酸綱、三氣甲磺 酸錄、漠化鎮、演化銅、魏鋅、演化錦、埃化鎮、 碘化銅、碘化鋅、碘化鎳、乙醯丙_鎂、乙醯丙酮銅、 乙醯丙酮鋅、及乙醯丙酮鎳。 7· ^請專利範圍第6項的方法，其中該金屬複合物係 為三氟甲磺酸鎂。 41 200815413 8· 9· 如申請專利範圍第4 $ 於申請專利範圍第項中任—項的方法，其中用 二異丙胺、2,6-二曱^步驟⑻的該驗係選自：三乙胺、 卷h定、N—曱基嗎琳、N 咪唑及5,6-二甲基笨駢咪唑。 乙基哌啶、 如申請專利範圍第8項&+丄^ 嗎琳。 ㈣方法’其巾雜係為从甲基
    10·如申請專利範圍第4 申請專利範圍第4 錫0 至9項中任一項的方法，其中在 項步驟(b)的該還原劑係為氯化亞 U·如申請專利範圍第10項的方法， 乙醋。 其中該溶劑係為醋酸 c 12·如申請專細&圍第4 ϋ 9項中任一項的方法，其中在 申請專利範圍第4項步驟(b)的該還原劑係為阮來鎳。 13·如申請專利範圍第12項的方法，其中該溶劑係選自四 氫呋喃、二嗔:院及N，N-二甲替甲醯胺。 42
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