TW200815388A - Chromane and chromene derivatives and uses thereof - Google Patents

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200815388 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域:j 相關申請案之交互參照 本案請求美國臨時專利申請案之第60/792,931號，申請 5曰2006年4月18曰，及美國臨時專利申請案第60/854,507 號’申請日2006年10月25日之優先權，各案全文以引用方 式併入此處。 發明領域 本發明係有關可用作為5-11丁20：受體激動劑或部分激動 10 劑、其製法及其用法。

【先前技術:J 發明背景 精神分裂患者約有5百萬人。最常見的精神分裂之治療 方式目A係採用「非典型」抗精神病藥，該藥組合多巴胺 15 (〇2)及血清素(5-HT2a)受體拮抗作用。儘管報告非典型抗精 神病藥相對於典型抗精神病藥之效果及副作用傾向改良， 但此等化合物顯然無法充分處理精神分裂的全部症狀，且 伴隨有副作用問題，諸如體重增加(Allis〇n，D· B.，等人， 美國精神病學期刊，说：1686-1696，1999; Masand，P. S.， 20 ΕχΡ· 〇Ριη· Pharmacother· I : 377-389，2000 ; Whitaker，R.， 頻譜生命科學，決策資源，2 : 1-9，2000)。 非典型抗精神病藥也以高度親和力與5_HT2C受體結 合，且用作為5_ΗΤπ受體拮抗劑或反向激動劑。體重增加 疋非^抗精神病藥諸如克羅札平(clozapine)及歐蘭札平 5 200815388 (olanzapine)相關聯之副作用問題，曾經提示5_ht2c拮抗作 用造成體重的增加。相反地，刺激5-ΗΤκ受體已知可導致 食物攝取量減少及體重減輕(Walsh等人，精神藥理學124 : 57-73 ’ 1996 ; Cowen ’ P. J·，等人，精神藥理學 : 385-391， 5 1995 ; Rosenzweig-Lipson，S.，等人，ASPET摘要，2000)。 證實5-HT2c受體激動劑或部分激動劑作為精神分裂症 之治療上扮演的角色。研究提示5-HT2C拮抗劑可提高多巴 胺之神經突觸的濃度，可有效用於巴金森氏症的動物研究 模型（DiMatteo, V·，等人，神經藥理學及：265_272, 1998 ; 10 Fox，S. H·，等人，實驗神經學Μ : 35-49，1998)。因精 神分裂症的正面症狀係與多巴胺濃度升高有關，因此具有 與5-HT2c拮抗劑相反作用的化合物，諸如5-Ht2c激動劑及 部分激動劑應可降低神經突觸多巴胺。晚近研究證實 5_HT2C激動劑可降低於前額皮質和前庭耳蜗神經核的多巴 15胺濃度(Millan’M. J·，等人，神經藥理學立：扮必^ 1998 ; DiMatteo，V·，等人，神經藥理學氹：1195_12〇5，1999 ; DiGiovanni，G，等人，突觸53_6卜2〇〇〇)，前額皮質 和前庭耳蝸神經核相信為媒介諸如克羅札平等藥物之關鍵 性抗精神病效果的腦區。但5_HT2C激動劑無法降低於與錐 20體外副作用有最密切關聯的腦區亦即紋狀體的多巴胺濃 度。此外，晚近研究證實S-HLc激動劑可減少腹側被蓋區 (VTA)的神經發射，但不會減少於黑質的神經發射。 激動劑於中間邊緣系統徨路相對於於黑質紋狀體徑路的差 異功效，提示5-HT2c激動劑具有邊緣系統選擇性，較為不 200815388 可能產生與典型於、，、 【智卜曰 亢精神病藥相關聯的錐體外副作用。 發明概要 如此處含兒明 士 分激動#丨知 歧供具㈣為5_HT2e激動劑或部 神分裂症，、Γ合物之製法。此等化合物可用於治療精 物質誘择Θ神分裂症精神病、分裂型情感障礙、妄想症、 兹海默礙、左多巴(L_D0PA)誘發之精神病、阿 10 病、路咸計\目_之精神病、巴金森氏病相_之精神 、、 賴病彳目_之_病、癡呆、記憶力缺損、阿兹 海”、犬氏相關聯之智能缺損、躁鬱症、憂㈣、情緒發作、 “、、慮症°周整障礙、飲食障礙、痛癇、睡眠障礙、偏頭痛、 性功此障礙'胃腸道障礙、肥胖及其合併症或與創傷、中 風或脊索X傷相關聯之中樞神經系統缺陷。此等化合物包 括式I化合物： i \ 15

(CH2)n R3>〇抵％4 或其樂學上可接受之鹽，其中： m為1或2 ; η為0或1 ; 表示單鍵或雙鍵；

Ar為噻吩基、呋喃基、吡啶基' 或苯基，其中&視需 要可經以一個或多個R*基團取代； 各個R*分別為_Ph、鹵素、_cn、_r、或-〇R ; 20 200815388 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基， X為 0_3 ; 各個R1分別為_R、-CN、鹵素、或-OR ; R2為氫、Cm烷基或-0((^-3烷基）；以及 5 R3及R4各個分別為氫、Cw脂族基或(^_6氟脂族基。 本發明也提供可用於製備此等化合物之合成中間產 物。 【實施方式3 較佳實施例之詳細說明 10 本發明方法及中間產物可用於製備如美國臨時專利申 請案第60/673,820號申請日2005年4月22日及國際專利公告 案第W02006/116165所述之化合物，各案全文以引用方式 併入此處。於若干實施例卡，本化合物通常係根據下示反 應圖I製備：

15 反應圖I

COORa ι|ι COQR8 J 1.輛合物加成 2, Ra之去除 S-1

S-3 非對稱性氫化 或 氩化與光學分割

醯胺化

醯胺還原 及胺保護 S-5 S-4 ΌΟΟΗ

200815388 如上反應圖 I中，Rl、r2、Ra、χ、y、pGl、pG2、CG1、 及CG2各自分別定義如下及如本文所述之類別及亞類。 於一個態樣中，本發明提供根據如上反應圖I所述之步 驟，製備呈對映異構豐富形式之式A、II及II-HX之對掌2,8-5 經二取代之色燒化合物之方法。 於步驟S-1中，讓式Η化合物透過軛合物加成反應，與 式J化合物反應，接著去除Ra基來獲得式G產物，如下式II 所示。熟諳技藝人士瞭解多種不同反應條件可用來促進此 種轉換’因此包括寬廣多個反應條件；大致上參考March’s 10進階有機化學：反應機轉與結構，M.B. Smith及J. March， 第5版，約翰威利父子公司，2001年；及综合有機轉換，R.C· Larock，第2版，約翰威利父子公司，1999年。例如輛合物 加成反應可於有或無鹼存在下且於有加熱或無加熱下進 行。於若干實施例中，軛合物加成反應係於碳酸鉀、氫氧 15 化鉀、氫氧化鈉、氫氧化四丁基銨、氫氧化节基三甲基銨、 氫氧化三乙基苄基銨、1，1，3,3-四曱基胍、ι，8-二吖二環[5.4.0] 十一碳-7-烯、N-甲基咮啉、二異丙基乙基胺、四甲基伸乙 基二胺、吡啶或三乙基胺存在下進行。 於右干實施例中，反應係於適當介質進行。適當介質 20為溶劑或溶劑混合物，適當介質與反應對偶及反應劑的組 合組合’可輔助其間之反應之進行。適當溶劑可溶解反應 成分中之一者或多者，或另外，適當溶劑可輔助反應成分 中之一種或多種懸浮；大致上參考Mardi(2〇〇l)。於若干實 施例中，本轉換反應係於二苯基醚、二噚汕、菌香醚、丙 9 200815388 酮、四氫咬喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二甲基甲醯胺、 乙二醇、甲苯、水、二異丙基乙基胺、三乙基胺、吡啶、 N-甲基咮琳、乙腈、N_甲基啦洛啶、或其混合物中進行。 於若干實施例中，扼合物加成反應係於。比σ定與二g α山之混 5 合物中進行。於其它實施例中，未添加額外溶劑。又有其 它實施例中，採用過量酚(對應於式Η)來作為溶劑。於其它 實施例中，反應係於約25°C至約ll〇°C之溫度進行。於又有 其它實施例中，反應係於約25°C進行。於其它實施例中， 輛合物加成反應係以實質上類似Ruhemann，S.J. Chem. Soc. 10 1900, 77，1121，Gudi，Μ· Ν·等人，Indian J. Chem. 1969, 7, 971，Cairns，H.專人 ’ J. Med· Chem· 1972，15, 583，Stoermer， M.J.及 Fairlie，D.P· Aust· J. Chem· 1995，48, 677 及 Fitzmaurice，C·等人，英國專利案第1262078號（申請日1968 年5月24日）所摘述之程序進行。

15 反應圖II

eaae概合物加成 办♦丨丨 — COOR«

H J 式11、0、？、£、0、（：、人、11及11.取之各個111基分別 為-R、_CN、鹵素或-OR，其中各個R分別為氫、c16脂族基 或匕-6鹵脂族基。適當R1基團之實例包括氫、甲基、乙基、 20異丙基、氯及氟。根據本發明之一個態樣，R1為氟。根據 本發明之另一個態樣，於式Η、〇、ρ、e、D、C、A、II及 ΙΙ·ΗΧ化合物之環A中之R1係位於與式H*i〇H之對位位置 10 200815388 相對應之環位置。 式11、〇、卩、£、〇、(：、八、11及11拟之數目乂為0-3。 根據本發明之一個態樣，χ為1。 式J及反應圖2所示之中間化合物之各個Ra基團分別為 5氫、Cw脂族基、苯基、苄基、或三(Cw脂族）石夕烷基。於 若干實施例中，各個Ra分別係選自於乙基、甲基、氫、第 三丁基、或三甲基矽烷基。於其它實施例中，各個Ra為乙 基。熟諳技藝人士瞭解寬廣多種反應條件可用來移除Ra基 團，獲得式G化合物，因此包含寬廣多種條件；大致上參考 10 March (2001)及Larock (1999)。舉例言之，Ra基團之去除可 經由與驗(例如氫氧化鈉、氫氧化四丁基銨等）或酸(例如鹽 酸、硫酸、乙酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸等）反應而促進， 與氟化物來源(例如氟化四丁基銨、氟化鉀、氟化吡啶鍇、 氟化四乙基銨、三苯基二硫矽酸四丁基銨等）反應，且視需 15要伴以反應混合物之加熱而促進反應。於若干實施例中， Ra基團之去除係經由與氫氧化鈉反應而促進。於其它實施 例中’本反應係於約40°C至約100°C之溫度進行。 於步驟S-2，式G化合物經環化來獲得式F化合物。熟諳 技藝人士瞭解寬廣多種反應條件可用來環化式G化合物，因 20此包含寬廣多種條件；大致上參考March (2001)及Larock (1999)。於若干實施例中，經由使用適當布朗司德酸處理式 〇化a物而促進環化反應。酸之實例包括鹽酸、硫酸、構酸、 二聚磷酸、甲磺酸、伊頓(Eaton，s)試劑(P2〇5/MeS03H)、氣 磺酸、樟腦磺酸、及對甲苯磺酸。於其它實施例中，採用 11 200815388 額外試劑例如包括五氧化峨、三氯化鱗、五氣化麟、乙酿 氣化乙針。熟諳技藝人士瞭解所述若干條件將於進行環化 反應之前，促進中間產物醯氣之形成。於又另一個實施例 中，反應係使用乙醯氯或水作為溶劑進行。又有其它實施 5 例中，環化係指 Ruhemann (1900)、Gudi (1969)、Caims (1972)、Stoermer(1995)、或Fitzmaurice，C·等人，英國專利 案第1262078號（申請日1968年5月24日）所述進行。 於步驟S-3中，式F化合物經還原而獲得式£化合物。熟 諳技藝人士 了解式E、D、C、A、II及η· Hx化合物含有一 10 個立體產生性碳。如此本發明涵蓋式E、D、C、A、II及π · HX化合物之個別對映異構物及其混合物。雖然反應圖〗中， 對式E、D、C、A、II及II · HX顯示單一立體化學異構物， 但須了解透過本發明可獲得畐含任一種對映異構物之此等 化學式之對映異構物混合物。如此處使用，「對映異構豐富」 15及「對映異構物豐富」等詞表示一種對映異構物占製劑之 至少75%。於若干實施例中，該等術語表示一種對映異構 物占該製劑之至少8〇%。於其它實施例中，該等術語表示 一種對映異構物占該製劑之至少90%。於又有其它實施例 中，該等術語表示一種對映異構物占該製劑之至少95%。 20於又有其它實施例中，該等術語表示一種對映異構物占該 製劑之至少97.5%。又另一個實施例中，該等術語表示製劑 係由至檢測極限的單一對映異構物所組成(也稱作為「對映 異構純質」）。如此處使用，當使用「對映異構豐富」戋「對 映異構物豐富」等詞來描述單數名詞（例如「式II之對映異 12 200815388 構豐富化合物」或「對映異構豐富之對掌胺」)時，須了解 「化合物」或「酸」可為對映異構純質，或實際上可為對 映異構物豐富之對映異構物混合物。同理，當「外消旋」 用來描述單數名詞(例如「外消旋式秘合物」）時，須了解 5該術語實際上係描述對映異構物之1:1混合物。 於本發明之—個態樣中，步驟S-3之進行方式，係經由 ⑷首先將式F化合物置於氫化條件；（b)經由組合氫化產物 之外消旋混合物與對映異構物豐富之對掌胺，來形成非對 映異構物鹽’（c)將非對映異構物鹽中之一種選擇性結晶化 1〇來獲得非對映異構物豐富之鹽混合物；以及⑷如下反應圖 III所示’由非對映異構物豐富鹽回收呈對映異構物豐富之 酸。於若干實施例中，⑷之氫化反應係於纪催化劑存在下 進行。於其它實施例中，！巴催化劑為把/碳。於又有其它實 施例中，氫化係於甲醇、乙醇或乙酸中進行。根據本發明 之-個態樣，氫化係於甲醇中進行。於又有其它實施例中， 氫化係於硫酸、乙酸或二者存在下進行。於若干實施例中， 氯化係於硫酸存在下進行。於又有其它實施例中，氯化係 如D.T·等人J· Med· Chem· 1975, 18, 934所述進行。 於本毛月之另個怨樣中，對映異構物豐富之對掌胺 20 為（R)-1-苯基-丙胺、㈠-辛可尼丁（cinchonidine)或·(_Μ_(1_ 萘基)-乙基胺。 於若干實施例中，該非對映異構物豐富之對掌胺為 (R)-l-苯基-丙胺。 於若干實施例中，步驟(c)之結晶化係於乙腈、甲醇、 13 200815388 乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、第三丁基 甲基醚、苯、甲苯、二氣甲烷等中進行。於若干實施例中， 經由使用鹽酸或硫酸處理鹽而於步驟(d)釋放出自由態酸。 於其它實施例中，步驟(d)係於甲苯、水或其混合物中進行。 5 於其它實施例中，解析步驟係如於Wigerinck，Ρ.τ·Β·ρ·等 人，國際專利申請案胥0 9929687八1 (1999);¥&111^11111^11， G.R.E.等人，歐洲專利申請公告案ΕΡ 145067 Α2 (1985);或 Schaff，Τ·Κ·等人J.Med· Chem· 1983, 26, 328所述進行。

反應圖III

於本發明之另一態樣中，步驟S_3係經由（a)首先讓式F 化合物接受氫化反應，（b)藉苷催化手段光學分割外消旋還 原後之產物而進行。於若干實施例中，苷催化光學分割係 根據Schmt，H·，，德國專利申請公告案DE 4430089 A1 15 (1996) ; Urban，F.J·，歐洲專利申請公告案ep 0448254 A2 (1991);及R0ssi，r.f·，jr•，國際專利申請公告案 w〇 964〇975 A1 (1996)進行。 於本發明之又另一態樣中，步驟S_3係經由下列步驟進 行·（a)以非對稱方式氫化式ρ化合物來獲得呈對映異構物豐 20 s形式之中間產物含酮化合物；以及(b)氫化該中間產物來 還原酮基部分，且獲得呈對映異構物豐富形式之式E化合 物，如下反應圖IV所示。於若干實施例中，於步驟⑻之非 14 200815388 對稱性氫化係藉適當對掌催化劑催化。於若干實施例中， 對掌催化劑為一種錯合物，該錯合物包含過渡金屬物種之 適當對掌配體。於若干實施例中，該過渡金屬物種為遲過 渡金屬物種(例如Ru、Rh、Pd、11*或？〖物種）。於其它實施例 5中，该過渡金屬物種為錄物種或伽物種。於若干實施例中， 對掌配體含有可結合過渡金屬物種（例如膦部分或亞磷酸 根部分之)磷部分。於其它實施例中，該對掌配體含有可與 過渡金屬物種結合之烯屬部分。於又有其它實施例中，該 對掌配體含有可與過渡金屬物種結合之亞碳部分。非對稱 10氫化反應用之適當對掌配體為技藝界眾所周知例如參考有 機化合物之立體化學，E.L. Eliel及S.H. Silen，1994，約翰威 利父子公司；有機合成之非對稱性氫化，r. Noyori，1994， 約翰威利父子公司；X· Cui及K. Burgess，Chem. Rev. 2005, 105，3272 ;以及W. Tang及X. Zhang，Chem· Rev· 2003，103, 15 3029。額外對掌配體之實例包括但非限於josiPh〇s-型、

MandyPhos™-型、WalPhos-型、TaniaPhos™-型、RoPhos-型、DIPAMP·型、Butiphane-型、ΒΡΕ·型、QUINAP-型、 ΒΙΝΑΡ，型、NorPhos-型、MonoPhos™-型、TunePhos·型、 MAlPhos-型、DuPhos-型、PHOX-型、KetalPhos-型、 20 f-KetalPhos-型、TangPhos型、BIPHEP型、ferrotane·型、 Binaphane-型、f-Binaphane-型、Binapine-型、FAP-型、MOP-型、DIOP-型、ChiraPhos•型、BPPM-型、及 BICP型。「非 對稱性氫化」一詞如此處使用係指非對掌基質或對掌基質 的氫化，結果獲得對映異構物豐富之對掌產物。於若干實 15 200815388 施例中，非對稱性氫化係藉對掌含過渡金屬物種催化。於 若干實施例中，於步驟(b)之氫化係於鈀催化劑存在下進 行。於其它實施例中，鈀催化劑為鈀/碳。於又有其它實施 例中，氫化係於甲醇進行。於又有其它實施例中，氫化係 5 於硫酸及乙酸進行。

反應圖IV

於若干實施例中，於非對稱氫化反應中所使用之對掌 配體係選自於表I列舉之對掌配體。於其它實施例中，該對 10 掌配體為 WalPhos W008-1。 表I : 代表性催化劑

[((R，R)-Me-Butiphane)-Rh(COD)]BF4 [((S，S)，Me-MalPhos)-Rh(COD)]BF4

Et Et

15 (R,R)-Et-BPE

16 200815388

(R)-C3-TunePhos

(R)-iPr-PHOX

Me

Et (R,R)-Et-FerroTane

(S,S,S,S)-FAP

PPh2 PPh2 Me (R)-SolPhos

JosiPhos-^ r2p

5 J001-1: R=Ph，R’=環己基 J002-1: R=Ph，R，=t-Bu J002-2: R=Ph，R’=t-Bu[與所示相反的立體化學] J003-1: R=環己基，R’=環己基 J0005-1: R=Ph，R’=3,5-二甲基苯基 10 J006-1: R=3,5_二(三氟甲基)苯基，R’=環己基 J007-1: R=3,5-二甲基-4-甲氧基苯基，R’=環己基 J008-1: R=3,5-二(三氟甲基)苯基，R’=3,5-二甲基苯基 J009-1: R=環己基，R，=t-Bu J011-1: R=4_三氟曱基苯基，R’=t-Bu 15 J012-1: R=對甲苯基，R，=t_Bu J013-1: R=3,5-二甲基-4_甲氧基苯基，R’=t-Bu J015_2: 2-呋喃基，R’=環己基[與所示相反的立體化學] J031-1: R=苯基，R’=環己基 17 200815388 J202-2: R=4·甲氧基苯基，R’=t-Bu [與所示相反的立體化學] J211-1:R=2-甲基苯基，R’=t-Bu J212-2: R=2-呋喃基，R’=t_Bu [與所示相反的立體化學] J216-1: R=l_萘基，R，=t-Bu 5 J216-2: R=l-萘基，R’=t_Bu [與所示相反的立體化學]

WalPhos-^j

W003-1: R=Ph，R’=環己基 W006-1: R=Ph，R’=3,5-二甲基苯基 10 W008-1: R=環己基，R’=3,5_二(三氟甲基）苯基， W008-2: R=環己基，R’=3,5-二(三氟曱基）苯基[與所示相反 的立體化學]

TaniaPhosTM-组

15 T001-1: R=二甲基胺基，R’=Ph，R，’=Ph T002-1: R=二甲基胺基，R’=環己基，R”=環己基

MandvPhosTM-型

M001-1: R=二甲基胺基，R’=Ph，R”=Ph 20 M002-1: R=二甲基胺基，R’=Ph，R”=環己基 18 200815388 M〇〇4-l: R=二甲基胺基，R’=Ph，R”=3,5-二甲基-4-甲氧基 苯基 根據本發明之另一態樣，如前文及於此處所述，於步 驟S-3之氫化反應係於約50 psi或以上之壓力進行。於若干 5 實施例中，氫化係以加熱反應混合物進行。於其它實施例 中，氫化係於約30°C至約50°C之溫度進行。 於步驟S-4,式E化合物經醯胺化來獲得式D化合物。熟 諳技藝人士瞭解有寬廣多種反應條件可用來醯胺化式G化 合物，因此本發明涵蓋寬廣多種反應條件；大致上參考 10 March (2001) ; Larock (1999) ; Benz，G。「酷胺類及相關化 合物之合成」，綜合有機合成，Trost，B.M.，編輯，派加蒙 (Pergamon)出版社：紐約州紐約，第6期；及Bailey，P.D.等 人「醯胺類」於綜合有機官能基轉換，Katmzky等人編輯， 派加蒙：紐約州紐約，第5期。於若干實施例中，醯胺化反 15 應之進行係經由首先活化羧酸來輔助醯化反應（例如經由 與S0C12或類似之反應劑反應），以及隨後使用氨來源[例如 氨氣或於四氫呋喃、甲苯、庚烷、第三丁基甲基醚、乙醚、 乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氣甲烷、氣仿、二氯乙烷或水(例 如NH4〇H)]處理活性物種進行醯胺化反應。於其它實施例 20中’此種反應係經由首先活化羧酸，來輔助與S0C12反應之 醯化反應，以及隨後使用ΝΗ40Η處理活性物種來進行。於 又有其它實施例中，反應係於甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯 甲烷、氯仿、二氯乙烷及其組合中進行。於若干實施例中， 反應係於無溶劑存在下進行。於其它實施例中，反應係於 19 200815388 約-10 C至150 C間之溫度進行。於又有其它實施例中，反 應係於約50°C至約100°C間之溫度進行。於又有其它實施例 中，反應係以實質上類似Zhang，M.等人，四面體函件2004, 45，5229或Devant，R.國際專利公告案 w〇〇5037817 (2005) 5 所述之方式進行。 於步驟S-5，式D化合物中之醯胺部分被還原成為胺， 所得胺最佳經保護來獲得式C化合物。於式c及A化合物 中，PG1及PG2各自分別為氫或胺基保護基。經保護之胺為 技藝界眾所周知’包括於Greene (1999)說明之細節。適當 10 經一保護之胺類必須忍受其次反應條件不會改變，適當經 一保護之胺類進一步包括但非限於芳烷基胺類、胺基甲酸 酉旨類、烯丙基胺類等。適當經一保護之胺基部分包括第三 丁氧羰基胺基(-NHBOC)、乙氧羰基胺基、甲氧羰基胺基、 烯丙氧羰基胺基(-NHAlloc)、苄氧羰基胺基(-NHCBZ)、烯 15 丙基胺基、苄基胺基(-ΝΗΒη)、甲醯胺基等。適當經二保護 之胺類包括經以分別選自於對一經保護之胺類所述之兩個 取代基取代之胺類，且進一步包括也含有α比u各類等適當經 二保護之胺類。於若干實施例中，於式C及Α化合物中之PG1 或PG2中之一者或二者可為氫。胺基也可以疊氮基_n3罩 20 蓋。根據本發明之一個態樣，式C及A之-NpGqpG2)部分 為第三丁氧羰基胺基(-NHBOC)。 熟諳技藝人士瞭解寬廣多種反應條件可用來還原醯 胺，因此本發明包含寬廣多種反應條件；大致上參考March (2001)及Larock (1999)。於若干實施例中，還原步驟係經由 20 200815388

V 使用Red_Al[武(2_曱氧基乙氧基)銘氫化鈉]或氫化鋰鋁處理 式D化合物進行。於其它實施例中，還原步驟係於甲苯、苯、 四氫呋喃、乙醚、第三丁基曱基醚、或其混合物中進行。 於若干實施例中，還原步驟係於約-40°C至約l〇〇°C之溫度 5 進行。於其它實施例中，還原步驟係於約〇°C至40°C間之溫 度進行。於又有其它實施例中，還原係以實質上類似Gross， J丄·四面體函件2003, 44, 8563; Mayweg，Α·等人，美國專利 申請公告案US 05250769 (2005) ; Devant，R·等人，國際專 利申請公告案WO 05037817 (2005) ; Mitsuda, M·等人，國 10 際專利申請公告案w〇 03040382 (2003) ; Bokel，H·等人， 國際專利申請公告案WO 〇2〇2〇507 (2002);或Bokel，H.等 人，德國專利申請公告案DE 10120619 (2002)所述方式進 行。同理，熟諳技藝人士將瞭解可採用寬廣多種方法來保 護胺，因此本發明涵蓋寬廣多種反應條件；大致上參考 15 Green (1999)。於若干實施例中，保護係以實質上如Van Lommen等人，國際專利申請公告案貨〇 9317〇17 (1993)所 述方式進行。 20 於步驟W’CG1基隨導人㈣於紅巾财色烧氧的 SP2-混成碳之開放鄰位位置。式&CGi基團為偶合基團， 其可輔助所附接之CSP2碳與式B化合物中栽有cG2偶合基團 之csp2碳間之過渡金屬媒介的csp2_csp2偶合反應，如步驟Μ 所示。適當偶合反應為熟諳技藝人士眾所周知，典型係涉 及偶合基團中之一者為電子撤出基團（例如α、阶、丨、〇叮 等），所得極性碳-CG鍵對練富含電子金屬（例如低細勿 21 200815388 種或鎳物種)之氧化加成反應敏感，互補偶合基團為正電基 團（例如二羥基硼酸類、二羥基硼酸酯類、硼烷類、錫烷類、 石夕烷基物種、辞物種、鋁物種、鎂物種、鍅物種等），載有 正電偶合基團之碳對移轉至其它正電物種（例如PdU-IV物種 5 或^^11·〜物種)敏感。反應及偶合基團之實例包括於金屬催 化父又偶合反應，A· de Meijere及F. Diederich編輯，第2版， 約翰威利父子公司，2004年；及有機合成之鈀化學手冊， Negishi，E·，de Meijere, A.編輯，威利公司：紐約州紐約， 2002年所述者。於若干實施例中，式A化合物中之CG1為二 10 羥基硼酸、二羥基硼酸酯或硼烷。於其它實施例中，式a 化合物中之CG1為二經基棚酸酯。根據本發明之一個態樣， 式A化合物中之CG1為二羥基硼酸。 用來促進步驟S-6所示轉換之反應及反應順序包括最 初導向正金屬化反應，接著使用適當試劑處理來獲得式A 15 化合物。於若干實施例中，導向正金屬化反應接著為使用 硼酸酯處理，硼酸酯隨後可經水解來獲得二羥基硼酸例如 參考Snieckus，V· Chem· Rev· 1990，90，879及Schlosser，M.

Angew· Chem. Int· Ed· 2005, 44, 376。另一個反應順序實例 涉及iS化反應，接著為金屬化/轉移金屬化反應順序來獲得 20 式A化合物。於若干實施例中，_化及轉移金屬化之後接著 使用硼酸酯處理，視需要可隨後經水解來獲得二羥基爛 酸；大致參考de Meijere (2004)及Snieckus (1990)。根據本 發明之一個態樣’式C化合物首先接受正金屬化來獲得中間 產物芳基金屬化合物’讓该方基金屬化合物與蝴酸I旨反 22 200815388 應，於水性後續處理後，獲得式A化合物。於若干實施例中， 正金屬化反應係經由使用烷基鋰試劑處理式。化合物達 成。於其它實施例中，所使用之烷基鋰試劑係選自於第三 丁基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、己基鋰等。於其它實施 5例中所使用之烧基鐘試劑為第三丁基經。又其它實施例 中，反應係於四氫呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、第三丁基 曱基醚或其組合進行。於其它實施例中，鋰化反應係於四 氫吱喃進行。又有其它實施例中，反應係於約〇〇C至約_9〇 C之溫度進行。又有其它實施例中，反應係於約-3〇°c至約 10 -50°C之溫度進行。於若干實施例中，鋰化反應係於 n，n，n’，n’-四甲基伸乙基二胺或六甲基磷酸三醯胺中之一 者或多者存在下進行。於其它實施例中，硼酸酯為蝴酸三 異丙酯[B(OiPr)3]。根據本發明之另一態樣，式c化合物首 先經溴化，然後接受_素-金屬交換反應，來獲得中間產物 15 芳基金屬化合物，讓其與硼酸酯反應，視需要於水解(例★ 使用水性鹽酸、水性硫酸等）處理成為二羥基硼酸後，擇彳卩 式A化合物。 於步驟S-7，透過載有互補偶合基CG1及CG2之碳中，、、 間之CSP2_CSP2偶合反應，式A化合物偶合至式B化合物， 〇 传式π化合物。適當偶合反應及適當偶合基團係說明如十 (參考前文CG1之實施例之說明）。於若干實施例中，式只化 合物中之CG2為Br、I或OTf。根據本發明之一個態樣，式β 化合物中之CG2為Br。 於若干實施例中，轉換反應係藉把物種催化。根據本 23 200815388 發明之一個態樣’轉換反應係藉肆三笨基膦鈀、Pd2(dba)3 或Pd(OAc)2催化。於其它實施例中，鈀物種為肆(三苯基膦) !巴。 於若干實施例中，偶合反應係以二甲基乙醯胺、四氮 5咬喃、二甲氧基乙烧、甲苯、二甲基曱酿胺、N_f基舊 咬或其混合物作為溶劑進行。於若干實施例中，偶合反應 係以二曱基乙酿胺作為溶劑進行。根據本發明之二一態 樣，反應係於磷酸鉀或碳酸鉀存在下進行。於其它實於例 中，反應經加熱。根據本發明之-個態樣，反應經加熱至 10 約100°C溫度。 式B、II及II.HX之各個R2基團分別為、齒素、_cn、 -R、或-OR，其中各個R分別為氫、Cl满族基或Ci 6齒脂族 基。適當R2基團之實例包括甲基、乙基、異丙基、氯、氟、 甲氧基、二氟甲基、本基、氣基、乙氧基、三氟甲氧基、 15及異丙氧基。根據本發明之一個態樣，R2為氯。根據本發 明之另一態樣，式B、II及II.HX化合物之環b中之至少一個 R2係位在與式B中CG2鄰位相對應的兩個環位置之一。根據 本發明之又另一個態樣，R2基團係位在與式B中之CG2鄰位 相對應的兩個環位置之各個位置。於若干實施例中，環B 20係選自於下表1說明之部分（_表示於式B化合物中環b附接 至CG之附接點’或式II及II · HX化合物中環b附接至環a 之附接點）。 式B、II及II · HX中之數字y為〇_5。根據本發明之一個 態樣，y為2。 24 200815388 A1 ν/\1τυ Cl

Cl

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Cl iv j\f\j s/iru sfinu Cl

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xxxvi xxxvii 25 200815388

同樣也於步驟S-7 ’於偶合反應後，胺保護基經去除來 5 提供式Η化合物。熟諳技藝人士瞭解有寬廣多種方法可用來 將胺脫保護，因此，本發明涵蓋寬廣多種方法條件；大致 上參考Green (1999)。於若干實施例中，式c及A化合物之 •IsKPG1 )(PG2)部分已經經過第三丁氧羰基胺基(_NHB〇c)保 護時，脫去保護係經由使用選自於鹽酸、硫酸、三氟乙酸 10 或三氟甲磺酸之布朗司德酸處理偶合產物進行。於若干實 施例中，脫保護步驟係於水、甲醇、乙醇、曱苯、苯、二 氣甲烷、二氣乙烷或氣仿中進行。 熟諳技藝人士了解經由本發明方法所製備之式II化合 物可如步驟S-8所述，使用適當布朗司德酸HX處理來形成 15其鹽（以式II· HX表示）。酸之實例包括函化氫類、羧酸類、 磺酸類、硫酸及磷酸。根據本發明之一態樣，式II化合物與 HC1處理來形成式II · HX化合物其中X為C1。於若干實施例 中，當酸為HC1時，HC1係呈氣態形式被導入含式η化合物 26 200815388 之介質内。於其它實施例中，酸係呈於甲醇、乙醇、異丙 醇或水之〉谷液形式而被導入含式η化合物之介質内。於又另 一個實施例中，酸係呈於異丙醇之溶液形式而被導入含式 II化合物之介質内。於若干實施例中，含式η化合物之介貞 5為甲醇。根據本發明之一個態樣，步驟S-7之脫保護少驟和 步驟S-8之鹽形成可藉由採用酸HX於脫保護步驟而於單一 步驟進行。 熟諳技藝人士了解對映異構物過量之式E、D、C、A、 II及II · HX中之任一者可透過多種手段增加。y達成此項 10目的之方法實例包括(a)藉對掌層析方法分離對映異構物； (b)選擇性結晶化一種對映異構物優於另一種對映異構物， 視需要可經以富含期望的對映異構物之晶體來播種對映異 構物混合物溶液而達成；（c)一種對映異構物比另一種對映 異構物選擇性與對映異構豐富之對掌反應對偶反應；（句透 15過對掌催化劑促進轉換（包括酵素催化轉換）而一種對映異 構物之選擇性反應優於另一種對映異構物；及(e)兩種對映 異構物透過共價鍵結或離子鍵結至不同的對映異構豐富對 掌物種來轉換成相對應之非對映異構物，接著基於其不同 物理性質分離所得非對映異構物；對前述方法，大致上參 20考「有機化合物之立體化學」，E. L. Eliel及S. H. Silen， 1994 ’「對映異構物、外消旋混合物及光學分割」，jaCques， 等人威利科技公司，紐約，1981年；wilen，S. Η·等人，四 面體1997，33，2725 ;「光學分割劑及光學分割表」，Wilen， S· Η· (Ε· L. Elie卜編輯），諾特丹大學出版社，印第安那州， 27 200815388 諾特丹1972年。熟諳技藝人士了解 ,.^ 鮮對則述方法(e)，感興趣 化&物之兩種對映異構物皆藉化學手段轉成不同的化學實 體’可能需要隨後步驟(或多個隨後步驟)來再度獲得初始化 合物。 進-步瞭解可存在有本化合物之滞轉異構物 。如此本 發明涵蓋如前文定義以及於前文及本文說明之類別及亞類 中之式II及II · HX化合物之滯轉異構物形式。 根據另-個態樣，本發明提供另—種由式Q化合物製備 式CMb a物之方法，以及另一種由式乙化合物製備式η化合 10 物之方法，如下反應圖V所示：

反應圖V 沢1

Q ⑴△ ㈣3 任選的羥基 保護(+鲈）

⑴聣保護 (-PG3); (2>離去基之形成； ⑻任選的羥基保護 μ (+Ra) N S-10

任選的脫保護(-Rb}; S-11 « S*9

環化 S-12

於步驟S_9，格利亞(Grignard)加合物Q (其中Xa為鹵素 及Rb為適當羥基保護基）以式p之對掌非外消旋環氧化物（其 15中PG3為適當羥基保護基）處理，形成式0化合物，其中Rd 為氫。環氧化物之添加，任選地接著為幾基保護來形成式Q 28 200815388 化合物，其中Rd為適當羥基保護基。經保護之羥基(與式Ο 及Ρ之-OPG3、式Q、Ο及Ν之ORb、以及任選地，與式Ο及/ 或N之ORd相對應）為技藝界眾所周知，包括於「有機合成保 護基」，T. W. Greene及P.G.M. Wuts，第3版，約翰威利父子 5 公司，1999年所詳細說明之經保護之羥基，全文以引用方 式併入此處。適當經保護之羥基之實例進一步包括但非限 於酯類、碳酸酯類、磺酸酯類、烯丙基醚類、醚類、矽烷 基醚類、烷基醚類、芳基烷基醚類、及烷氧基烷基醚類。 適當酯類之實例包括甲酸酯類、乙酸酯類、丙酸酯類、戊 10 酸酯類、巴豆酸酯類、及苯甲酸酯類。適當酯類之特定實 例包括甲酸酯、苄醯基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、 甲氧基乙酸酯、三苯基曱氧基乙酸酯、對-氯苯氧基乙酸 酯、3-苯基丙酸酯、4-酮基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基）戊 酸酯、特戊酸酯（三甲基乙酸酯）、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴 15 豆酸酯、苯甲酸酯、對-苄基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸 酯。適當碳酸酯類之實例包括9-芴基甲基、乙基、2,2,2_三 氯乙基、2-(三甲基矽烷基）乙基、2-(苯基磺醯基）乙基、乙 烯基、烯丙基、及對-硝基节基碳酸酯。適當矽烷基醚類之 實例包括三甲基矽烷基醚、三乙基矽烷基醚、第三丁基二 20 甲基碎烧基鍵、第三丁基二苯基碎烧基鍵、三異丙基碎烧 基醚、及其它三烷基矽烷基醚類。適當烷基醚類之實例包 括甲基醚、苄醚、對-甲氧基节醚、3,4-二甲氧基苄醚、三 苯甲醚、第三丁醚、及烯丙醚或其衍生物。烷氧基烷基醚 類包括縮醛類諸如甲氧基甲醚、甲硫基甲醚、（2-甲氧基乙 29 200815388 氧基胸、f氧基甲醚、W三曱基作基）乙氧基甲ι 及四m2_基謎。適當芳基院基醚類之實例包括 對-甲氧基»MPM)、3,4_二甲氧基化、鄰_石肖基作、 對-石肖基_、對鹵⑽、2,6_二氯作、對-氰基节喊、2 吼咬甲喊及4«甲醚。根據本發日月之1 P之PG3基團為节基。根據本發明之 、，气及 恕樣，式Q、0及Ν 之二^為甲基。根據本發明之又另—態樣，式0化合物之

Rd基團為氫。 10 15 至於式Q及0化合物，係如前文於對畑匕合物之 實施例及子實施例中定義。於奸實施例中，步驟Μ包括 有機銅酸鹽之形成。於若干實施例中，有機銅酸鹽為 CUCN、U2CuCl4或CuI。於其它實施财，步驟s_9係於CuCn 存在下進行。於若干實施财，此步驟係於約至約^ °C之溫度進行。於又有實施例中，此步驟係於約贼至約 -25°C之溫度進行。 於步驟S-10，於式〇化合物轉成式合物中，其中Rd 為氯，式Ο之PG3基團被去除，所得經基經活化或經置換來 提供離去基LG，其中LG為接受親和置換之適當離去基。另 外，離去基之形成接著可為減保護，或藉經基保護達成 2〇來形成式N化合物，其中LG為適當離去基，及作適當經 基保護基。適當羥基保護基之去除程序為技藝界眾所周 知；參考Green (1999)。於若干實施例中，當pG3為节基時， PG3係經由於還原條件下處理式◦化合物被去除，或使用濃 氫/臭酸、乙酸或其混合物去除。於其它實施例中，其中此 30 200815388 步驟係使用氫驗/乙酸進行，其中Rd為氫之化合物〇之經 基視需要可經保護來形成其中LG為溴及Rd為乙醯基之式Ν 化合物。 接受親核置換反應之適當「離去基」為方便由期望輸 5入的親核化學實體所置換之化學基團。適當離去基為技藝 界眾所周知例如參考Smith&March (2〇〇1)。此等離去基包 括但非限於_素、烧氧基、石黃醯氧基、視需可經取代之烧 基石頁酿氧基、視需要可經取代之烯基磺醯氧基、視需要可 經取代之芳基磺醯氧基、及重氮鑕部分。對於前述「視需 10要可經取代」之部分，該等部分視需要可經以Cw脂族基、 經氟取代之Cl-4脂族基、_素、或硝基取代。適當離去基之 實例包括氣、碘、溴、氟、甲烷磺醯氧基（甲磺醯氧基）、甲 苯磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、硝基_苯基磺醯氧基(硝基 苯磺醯氧基）、及溴-苯基磺醯氧基(溴苯磺醯氧基）。根據本 15發明之一態樣，式N化合物中之LG為甲烷磺醯氧基（甲磺醯 氧基）。根據本發明之另一態樣，_〇PG3基被轉成溴基(·Βγ)。 於若干實施例中，LG為溴。於其它實施例中，LG為溴，而 Rd為乙醯基。 雖然前文反應圖V說明PG3脫去保護，羥基活化來形成 20 LG基團成為單一步驟，但熟諳技藝人士瞭解，依據pG3之 選擇而定’脫保護步驟及活化步驟也可以逐步方式進行。 本發明涵蓋此種替代方法。 於步驟S-11，式N之Rb羥基保護基經去除。如前文討 論’適當羥基保護基之去除程序為技藝界眾所周知；參考 31 200815388

Green (1999)，將依據存在於式N化合物之特定保護基決 疋。於若干實施例中，Rb保護基為使用如同用於去除PG3 之差異條件脫去保護，如此有助於式N之lg基團的導入。 於若干實施例中，Rb基團為烷基。於其它實施例中，…為 5甲基。 式Μ化合物環化來形成式l化合物說明於前述步驟 S-12。熟諳技藝人士瞭解已知多種方法可用於此種環化。 於若干貫施例中，環化可藉脫水而達成。脫水反應為熟諳 技藝人士眾所周知。於其它實施例中，環化可藉米茲諾布 10 (Mitsunobu)反應達成。米茲諾布反應為使用偶氮二羧酸酯 類/醯胺類及三苯基膦（TPP)或亞磷酸鹽達成脫水之溫和方 法。此外’已經開發其它偶氮化合物作為偶氮二羧酸酯類 諸如DIAD之替代品。此等偶氮化合物包括偶氮二竣酸二苄 _(DBAD)、Ν，Ν，Ν’,Ν’·ιζ9 甲基偶氮二甲醯胺(TMAD)、及偶 15 氮二羧酸二哌啶酯(DPAD)。 於步驟S-13，經保護之胺基部分係透過置換式L化合物 之LG基團導入來獲得式c化合物。於式C(反應圖V)及a(反 應圖I)化合物中，PGi及PG2為胺基保護基。另外，於步驟 S-13 ’式L化合物之LCJ基團可以胺置換，然後經保護來獲 2〇 得式C化合物。 經保護之胺類為技藝界眾所周知，包括Greene (1999) 說明其細節之經保護之胺。適當之經一保護之胺類進一步 包括但非限於芳烷基胺類、胺基甲酸酯類、烯丙基胺類、 隨胺類等。適當之經一保護之胺基部分之實例包括第三丁 32 200815388 氧羰基胺基(-NHBOC)、乙氧羰基胺基、甲氧羰基胺基、三 氣乙氧羰基胺基、烯丙氧羰基胺基(-NHAlloc)、苄氧羰基胺 基(-NHCBZ)、烯丙基胺基、苄基胺基(-ΝΗΒη)、芴基甲基 羰基(-NHFmoc)、甲醯胺基、乙醯胺基、氯乙醯胺基、二氯 5 乙醯胺基、三氯乙醯胺基、苯基乙醯胺基、三氟乙醯胺基、 苄醯胺基、第三丁基二苯基矽烷基等。適當經二保護之胺 類包括經以分別選自於如前文說明作為經一保護之胺類之 兩個取代基取代之胺類，進一步包括環狀醯亞胺類，諸如 鄰苯二甲醯亞胺、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺等。適當 10 經胺保護之胺類也包括吡咯類等，及2,2,5,5-四甲基-[1，2,5] 吖二矽％等。 雖言如前文定義，式C和A之PG2或PG3中之一者可為 氫。也即使如前文定義，式C及A之-NfGiXPG2)部分可為 疊氮基。根據本發明之一態樣，式C及A之-NCPGypG2)部 15 分為鄰苯二甲醯亞胺基。根據本發明之一態樣，於步驟 S-13，式L化合物以鄰苯二甲醯亞胺鉀處理，產生式c化合 物，其中該-NRG^PG2)部分為鄰苯二曱醯亞胺基。於其它 實施例中，式L化合物之LG基可以疊氮基置換。於又有其 它實施例中，式L化合物之LG基可以疊氮基置換，還原成 20 胺，然後經保護，獲得式C化合物。 於若干實施例中，步驟S-13係以加熱進行。於其它實 施例中，反應係於約40°C至約110°C間之溫度進行。於其它 實施例中，反應係於約90°C進行。 於若干實施例中，步驟S-13係於極性質子惰性溶劑存 33 200815388 在下進行。極性質子惰性溶劑之實例包括二曱基甲醯 (DMF)、田盆 L > 乂甲基吡咯啶(NMP)、二甲基乙醯胺(DMA)、二嘮 口山、四氣吱喃（THF)、及二曱亞鑛(DMSO)。於若干實施例 中9及處 應係於二甲基甲醯胺(DMF)、N-曱基吡咯啶(NMp) 5或一甲基乙醯胺(DMA)進行。於其它實施例中，反應係於 DMF進行。 〜”、 式L化合物可透過步驟s-13轉換成式c化合物，式〇化 合物又可根據就反應圖I及反應圖V於前文及本文中詳細說 明之步驟S-6、S-7及S-8轉換成式II及II · HX化合物。但熟 1〇暗技藝人士瞭解由式L化合物製造式II化合物有其它替代 之道。舉例言之，如反應圖V所示，偶合基可被導入來形成 式s化合物，式s化合物可偶合至式B化合物來形成式尺化合 物，式R化合物可經胺化來獲得式Π化合物。與前述轉換相 對應之反應步驟S-14、S-15及S-16已經於本文中就相對廉之 15 反應步驟(例如前述反應圖I)說明其細節。 如此處使用，「脂族基」或「脂肪族基團」表示直鍵（亦 即未分支)或分支烴鏈，其為完全飽和，或含有一個或多個 不飽和单位，或單環系烴其為完全飽和，或含有—個戈夕 個不飽和單位，但非為芳香族（此處也稱作為「唆環 」或 2〇 脂族」），具有附接於分子其餘部分的單一附接點 環 於若干 實施例中，脂族基含有1-6個碳原子，於又有其它娘 戰施例 中，脂族基含有1-3個碳原子。於若干實施例中，r a (或「碳環」）表示單環系CVC6烴其為完全飽和，或含有 個或多個不飽和單位，但非為芳香族，具有附接於分 77子其 34 200815388 餘部分的單一附接點。此等基圓包括環烷基、環烯基、及 環诀基。適當脂族基包括但非限於線性或分支縣、稀基、 缺基及其域體，諸如㈣减)隸、（環縣)縣或(環烧 基)烯基。 女此處使用「不飽和」一詞表示有一個或多個不飽和 單位之部分。 如此處使用「烷基」一詞表示有至多6個碳原子之烴 鍵。「烧基」一詞包括但非限於直鏈及分支鏈諸如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 1〇 丁基、正戊基、異戊基、1-甲基-丁基、2_曱基-丁基、正己 基、1-甲基·戊基、2_曱基-戊基、甲基_戊基、或4_曱基_ 戊基。 「齒素」或「i」等詞用於此處係指氣(_C1)、溴（_Br)、 氟(-F)或峨(-1)原子。 15 「鹵脂族基」一詞用於此處係指有一個或多個鹵素取 代基之如此處所定義之脂族基。於若干實施例中，該脂族 基上的每個氯原子係由一個鹵素原子所置換。此種鹵脂族 基包括-CF3。 b處使用氟脂族基」係指有一個多個氟取代基之 如此處所疋義之脂族基。於若干實施例中，氣脂族基為說 燒基。 氟烷基」如此處使用係指有一個或多個氟取代基之 如此處所定義之垸基。於若干實施例中，該烧基上的每一 個氫原子係由一個氟原子所置換。 35 200815388 「Ph」一詞用於此處係指苯基。 「烯基」一詞用於此處係指含1至3個雙鍵之有2至8個 碳原子之直鏈或分支烴鏈。烯基之實例包括乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、甲基烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3_ 5 烯基、或3,3-二甲基丁-1-烯基。於若干實施例中，烯基較 佳為含3至8個碳原子之分支烯基。 「藥學上可接受之鹽類」或「藥學上可接受之鹽」等 詞包括酸加成鹽，酸加成鹽為使用有機酸或無機酸處理式 II化合物衍生得之鹽，該等酸諸如乙酸、乳酸、捧檬酸、桂 10 皮酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二 酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫演酸、填酸、 石肖酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲石黃酸、乙績酸、甲苯石黃 酸、水楊酸、或類似之已知可接受之酸。當式I化合物含有 有酸性性質之取代基時，該術語也包括衍生自鹼之鹽類， 15 例如鈉鹽類。於若干實施例中，本發明提供式II化合物之鹽 酸鹽。 根據另一態樣，本發明提供一種製備式II · HX化合物 之方法：

20 其中： X為 0-3 ; y為 0-5， 36 200815388 各個R1分別為-R、-CN、i素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6lS脂族基； 各個R2分別為-Ph、鹵素、-CN、-R或-OR ;以及 X為適當酸之陰離子， 5 該方法包含下列步驟： (a)提供式II化合物：

其中： X為 0-3 ; 10 y為 0-5 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基；以及 各個R2分別為-Ph、i素、-CN、-R或-OR， 以及

15 (b)該式II化合物與適當式HX之酸反應來形成式II · X 化合物。 如前文定義，於式II及II · HX化合物中，X為0-3，y為 0-5，各個R1分別為_R、-CN、鹵素、或-OR，各個R分別為 氮、Ci_6脂族基或Ci_6函脂族基’及各個R2分別為-Ph、_素、 20 -CN、-11或_011。於若干實施例中，X為0-2。於其它實施例 中X為0。於若干實施例中，y為2-3。於其它實施例中，y為 2。於若干實施例中，R1為-F或-C1。於其它實施例中，R1 37 200815388 為氟。於若干實施例中，R2為-F、-Cl、或Cw脂族基。於 其它實施例中，R2為氣。於若干實施例中，環A於相對於載 有環B之碳之開放間位係經以R1取代。於其它實施例中，環 B於相對載有環A之碳之鄰位係經以至少一個R2基團取 5 代。於又其它實施例中，環B於相對於載有環A之碳之鄰位 之各個位置係經以R2基取代。 於若干實施例中，式II化合物係選自於下表2所示之化 合物。 表2

II-6 II-7 II-8 II-9 11-10

11-11 11-12 11-13 11-14 11-15

38 200815388

MeO.

11-27

ΙΙ-28

II-31

、/ΝΗ2 ρ ΙΙ-32

νη2 ΙΙ-33

11-36

ΙΙ-37

ΙΙ-38

ΙΙ-39

11-30

•'〜νη2 ΙΙ-35

、/ΝΗ2

ΙΙ-41

.νη,

,νη,

.νη2 ΙΙ-43

ΙΙ-46 1147 ΙΙ-48 ,,/ΝΗ2 人,/ΝΗ2 人,/ΝΗ2 cl^rcl cl>^rcl V OMe V 〇CF3 11-51 11-52 II-53

ΙΙ-55 F、 rV Cl、 L X τ F" 11-59 11-60 ',"νη2

11-64

39 200815388 ，一 nh2 11-67 w/NH2 ΙΙ-71 .,.ΝΗο w/NH2 .νη2

,〜νη2 ΙΙ-91 ΙΙ-101 11-105

II-66

•，一 nh2

OEt 11-76 ΙΙ-77 ΙΙ-78 ίΓ^ι^ι γ^〇^<ν/ΝΗ2 KJ^〇X^2 γ 、q」、/NH2 F3CnA Ρ3〇>Λ r Cl kl 、cf3 ΙΙ-81 ΙΙ-82 ΙΙ-83 ν,/ΝΗ2

11-92

40 200815388

於其它實施例中，式II化合物係選自於π-1、II-8及 11-47。於又有另一個實施例中，式II化合物為II-1。 如前文定義，於前述反應步驟中及式Π· ΗΧ化合物中 之ΗΧ為適當布朗司德酸。酸之實例包括i化氫類、羧酸 5 類、磺酸類、硫酸、及磷酸。根據本發明之一態樣，式II 化合物以HC1處理來形成式II · HX化合物，其中X為C1。於 若干實施例中，當酸為HC1時，酸係呈氣態形式導入含式II 化合物之介質。於其它實施例中，酸係呈於甲醇、乙醇、 異丙醇、或水之溶液導入含式II化合物之介質。於又有它實 10 施例中，酸係呈於異丙醇之溶液導入含式II化合物之介質。 於若干實施例中，含式II化合物之介質為甲醇。 \ 於若干實施例中，式II · HX化合物係選自於經由將表2 所列舉之式II化合物與適當布朗司德酸組合所形成之化合 物之組群。於其它實施例中，式II · HX化合物係選自於經 15由式Π-1化合物與適當布朗司德酸所形成之鹽。於又另一個 實施例中，式II · HX化合物為式II-1之鹽酸鹽。 於若干實施例中’式Π· HX化合物係藉結晶化分離。 於其它實施例中，本結晶化步驟係用作為本式化合物之唯 一分離或純化步驟。於又有其它實施例中，結晶化視需要 2〇可重複至式II· HX化合物具有期望之純度為止。於又有其 200815388 它實施例中，此種結晶化可增加結晶產物之對映異構物過 量，視需要可經由使用一種或多種富含期望之對映異構形 式之晶體，播種式II · HX之對映異構物溶液進行。 根據另一實施例，本發明提供一種製備式II化合物之方 5 法··

其中： X為 0·3， y為 0-5 ; 10 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為鼠、Ci_6脂族基或Ci_6氣脂族基；以及 各個R2分別為-Ph、i素、-CN、-R或-OR， 包含下列步驟： (a)供式A化合物：

甲G1 N、„ 15 其中： X為 0·3， 各個R1分別為_R、_CN、鹵素、或_OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6lS脂族基； 20 PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基；以及 42 200815388 CG1為偶合基，有助於附接的&碳與栽有cg2偶合基 之(：啦碳間之經由過渡金屬所媒介之Csp2_Csp2偶合反應， (b)適當過渡金屬存在下，偶合式a化合物與式B化合 物： ’、 CG2

其中： y為 0-5 ; 各個R分別為氫、Cw脂族基或(^以画脂族基； 各個R2分別為-Ph、_素、-CN、_r^_〇r ;以及 10 CG2為偶合基，有助於附接的Csp2碳與載有cGl偶合基 之CSP2碳間之經由過渡金屬所媒介之Csp2_Csp2偶合反應； 以及 (c)將偶合產物之經保護之胺部分脫去保護來形成式η 化合物。 15 對式Α化合物，X及R1各自係如前文式II化合物及式π · ΗΧ化合物之實施例及次實施例中之定義。如前文定義，式 Α化合物之PG1及PG2基團各自為適當之胺基保護基。經保 護之胺為技藝界眾所周知’且包括Greene (1999)所詳細說 明者。適當經一保護之胺類進一步包括但非限於芳烷基胺 20 類、胺基甲酸酯類、烯丙基胺類、醯胺類等。適當經一保 護之胺基部分之實例包括第三丁氧羰基胺基(-NHBOC)、乙 氧羰基胺基、甲氧羰基胺基、三氣乙氧羰基胺基、烯丙氧 羰基胺基(-NHAlloc)、苄氧羰基胺基(-NHCBZ)、烯丙基胺 43 200815388 基、节基胺基(-ΝΗΒη)、甲隨胺基等。適當經二保護之胺類 包括經以分別選自於如前文對經一取代之胺類所定義之兩 個取代基取代之胺類，且進_步包括適當經二保護之胺類 也包括吡咯類等。於若干實施例中，式C&A之化合物中之 5 PG 4pG2中之任一者或二者可為氫。胺基可罩蓋成疊氮基 •Ns。根據本發明之一個態樣，式〇及八之_Ν(ρ〇}1χρ(32)部分 為第三丁氧羰基胺基(_NHB〇c)。 如前文定義，式A化合物之CGi基為偶合基，有助於附 接的&碳與載有CG2偶合基之&碳間之經由過渡金屬所 1〇媒介之CSP2_CSP2偶合反應。同理，如前文定義，對B化合物 而吕，CG2基為偶合基，有助於附接的c…碳與載有 合基之Csp2碳間之經由過渡金屬所媒介之&〜偶合反 應。 至於式B化合物，y&R2各自係如前文於式π&π · Ηχ 15化合物之實施例及子實施例中之定義。

於此偶合步驟中，透過載有互補偶合基CG1及CG2之碳 十心間之Csp2-CspW合反應，式a化合物偶合至式Β化合物 來提供式II化合物。適當偶合反應為熟諸技藝人士眾所周 知，典型涉及CG或CG2中之-者為電子撤出基(例如〇、 2〇 Br、I、0Tf等），所得極性碳_CG鍵係對藉電子豐富金屬（例 如低價鈀或鎳物種)之氧化加成反應敏感，互補偶合基為正 電基(例如二羥基硼酸類、二羥基硼酸酯類、硼烷類、矽烷 ★員、矽烷基物種、辞物種 '鋁物種、鎂物種、锆物種等）， 讓載有正電偶合基之碳對轉移至其它正電物種（例如pdII_IV 44 200815388 物種或NiIMV物種)敏感。反應實例包括於「金屬催化交叉 偶合反應」，A. de Meijere及F. Diederich編輯，第2版，約翰 威利父子公司，2004年；及「有機合成用之有機鈀化學手 冊」，Negishi，E·，de Meijere，A.編輯，威利公司：紐約州紐 5 約，2002年所述之反應。於若干實施例中，式A化合物之 CG1為二羥基硼酸、二羥基硼酸酯或硼烷。於其它實施例 中，式A化合物之CG1為二羥基硼酸酯。根據本發明之一個 態樣，式A化合物之CG1為二羥基硼酸。根據本發明之一個

態樣，式A化合物為 A-1 。於若干實施例中，式B 1〇化合物之CG2為Br、I、或〇Tf。根據本發明之一個態樣，式 B化合物之CG2為Br。根據本發明之另一實施例，式B化合

物為 15-1。 於若干貫施例中，偶合反應係以二甲基乙醯胺、四氫 呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲基甲醯胺、沁甲基吡咯 15啶酮或其混合物作為溶劑進行。於若干實施例中，偶合反 應係以二甲基乙醯胺作為溶劑進行。 根據本發明之另一態樣，反應係於磷酸鉀或碳酸鉀存 在下進行。 於其它實施例中，反應經加熱。根據本發明之一個態 20樣，反應經加熱至約loot之溫度。 根據另一實施例，本發明提供一種製備式A化合物之方 45 200815388

其中： χ為 0-3， 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基； PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基；以及 CG1為偶合基，有助於附接的Csp2碳與載有CG2偶合基 之Csp2碳間之經由過渡金屬所媒介之Csp2-Csp2偶合反應， 該方法包含下列步驟： ⑻供式C化合物：

其中= χ為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6lS脂族基；以及 PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基， 以及 (b) CG1基導入相對於式C中載有鉻烷氧之sp2_混成碳 20 之開放鄰位，來獲得式A化合物。 對式C化合物，χ及R1各自係如前文於實施例及子實施 46 200815388 例中對式II及II · HX化合物之定義，以及PG1及PG2各自係 如前文於實施例及子實施例中對式A化合物之定義。 於本步驟中，CG1基團被導入相對於式C中載有色烷氧 之sp2-混成碳之開放鄰位。用來促成本轉換之反應及反應順 5 序包括最初導向正金屬化反應，接著使用適當試劑處理來 獲得式A化合物。於若干實施例中，導向正金屬化反應接著 為使用棚酸S旨處理，棚酸S旨隨後可經水解來獲得二經基删 酸例如參考Snieckus (1990)及Schlosser (2005)。另一個反應 順序實例涉及鹵化反應，接著為金屬化/轉移金屬化反應順 10 序來獲得式A化合物。於若干實施例中，_化及轉移金屬化 之後接著使用硼酸酯處理，視需要可隨後經水解來獲得二 經基石朋酸，大致參考deMeijere (2004)及Snieckus (1990)。 根據本發明之一個態樣，式C化合物首先接受正金屬化 來獲得中間產物芳基金屬化合物，讓該芳基金屬化合物與 15硼酸酯反應’於水性後續處理後，獲得式A化合物。於若干 實施例中，正金屬化反應係經由使用烷基鋰試劑處理式C 化合物達成。於其它實施例中，所使用之烷基鋰試劑係選 自於第三丁基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、己基鋰等。於 其它實施例中’所使用之烷基鋰試劑為第三丁基鋰。 2〇 又其它實施例中，反應係於四氫呋喃、乙醚、二甲氧 基乙烷、第三丁基甲基醚或其組合進行。於其它實施例中， 鋰化反應係於四氫呋喃進行。 又有其它實施例中，反應係於約〇°c至約_9〇°c之溫度 進行。又有其它實施例中，反應係於約_3〇°C至約-50°C之溫 47 200815388 度進行。 於若干實施例中，鋰化反應係於N，N，N’，N’-四甲基伸乙 基二胺或六甲基磷酸三醯胺中之一者或多者存在下進行。 於其它實施例中，硼酸酯為硼酸三異丙酯[B(OiPr)3]。 根據本發明之另一態樣，式C化合物首先經溴化，然後接受 鹵素-金屬交換反應，來獲得中間產物芳基金屬化合物，讓 其與硼酸酯反應，視需要於水解(例如使用水性鹽酸、水性 硫酸等）處理成為二羥基硼酸後，獲得式A化合物。

根據本發明之一個態樣，式C化合物為 C-1 。 10 根據另一個實施例，本發明提供一種製備式C化合物之 方法：

C 其中： X為 0-3 ; 15 各個R1分別為-R、_CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基；以及 PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基， 該方法包含下列步驟： (a)供式D化合物：

48 20 200815388 其中： x為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ;以及 各個R分別為氫、C!_6脂族基或(^_6鹵脂族基； 5 (b)式D化合物中之醯胺部分還原成為胺； 以及 (c)適當胺保護基視需要可保護由式D化合物中之醯胺 部分還原所得之胺基部分來獲得式C化合物。 對式D化合物，X及R1各自係如前文於實施例及子實施 10 例中對式II及II · HX化合物之定義。 於本步驟中，式D化合物之醯胺部分被還原成為胺，所 得胺視需要經保護來獲得式C化合物。熟諳技藝人士瞭解寬 廣多種反應條件可用來還原醯胺，因此本發明包含寬廣多 種反應條件；大致上參考March 2001)及Larock (1999)。於 15 若干實施例中，還原步驟係經由使用Red-Al[貳（2-甲氧基乙 氧基)鋁氫化鈉]或氫化鋰鋁處理式D化合物進行。於其它實 施例中，還原步驟係於甲苯、苯、四氫呋喃、乙醚、第三 丁基甲基醚、或其混合物中進行。於若干實施例中，還原 步驟係於約-40°C至約100°C之溫度進行。於其它實施例 2〇中，還原步驟係於約〇°C至40°C間之溫度進行。於又有其它 貫施例中’退原係以貫夤上類似Gross，J. L·四面體函件2〇〇3 44，8563;Mayweg，A·等人，美國專利申請公告案us 05250769 (2005); Devant，R·等人，國際專利申請公告案w〇 05037817 (2005) ; Mitsuda，Μ·等人，國際專利申請公告案 49 200815388 WO 03040382 (2003)，Bokel, Η·等人，國際專利申請公告 案WO 02020507 (2002);或Bokel，Η·等人，德國專利申請 公告案DE 10120619 (2002)所述方式進行。 同理，熟諳技藝人士將瞭解可採用寬廣多種方法來保 5 護胺，因此本發明涵蓋寬廣多種反應條件；大致上參考 Green (1999)。於若干實施例中，保護係以實質上如Van Lommen等人，國際專利申請公告案W〇 9317017 (1993)所 述方式進行。 根據另一個實施例，本發明提供/種製備式D化合物之 10 方法：

其中： X 為 0-3， 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或;以及 各個R分別為氫、Ci_6脂族基或Ci-6鹵脂族基； 該方法包含下列步驟· (a)提供式E化合物：

其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ;以及 各個R分別為氫、Ci-6脂族基或Ci-6>S腸族基； 50 200815388 以及 (b)將式E化合物中之羧酸部分轉成醯胺部分來形成式 D化合物。 對式E化合物’ X及Ri各自係如前文於實施例及子實施 5 例中對式II及II · HX化合物之定義。 於本醯胺化步驟中，式E化合物經醯胺化來獲得式D化 合物。熟諳技藝人士瞭解有寬廣多種反應條件可用來醯胺 化式G化合物，因此本發明涵蓋寬廣多種反應條件；大致上 參考March (2001) ; Larock (1999) ; Benz，G。「醯胺類及相 10關化合物之合成」，綜合有機合成，Trost，Β· M·，編輯，派 加蒙(Pergamon)出版社：紐約州紐約，第6期；及如丨㈣，R D. 等人「醯胺類」於綜合有機官能基轉換，Katritzky等人編 輯’派加蒙：紐約州紐約，第5期。 於若干實施例中，醯胺化反應之進行係經由首先活化 15羧酸來辅助醯化反應（例如經由與SOCd或類似之反應劑反 應），以及隨後使用氨來源[例如氨氣或於四氫呋喃、曱苯、 庚烷、第二丁基曱基醚、乙醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、 二氯曱烧m乙烧或水(例如顺細)]處理活性物 種進行醯胺化反應。於其它實施例中，此種反應係經由首 20先活化魏酸，來輔助與舰12反應之醯化反應，以及隨後使 用NH4〇H處理活性物種來進行。 於又有其它實施例中’反應係於甲苯、苯、乙酸乙醋、 二氣曱烧、氣仿、二氣乙烧及其板合中進行。於若干實施 例中，反應係於無溶劑存在下進行。 51 200815388 於其它實施例中，反應係於約-10°c至150°c間之溫度 進行。於又有其它實施例中，反應係於約50°C至約l〇〇°C間 之溫度進行。 於又有其它實施例中，反應係以實質上類似Zhang，M. 5 等人，四面體函件2004, 45, 5229或Devant，R.國際專利公告 案W005037817 (2005)所述之方式進行。 根據另一個實施例，本發明提供一種製備式E化合物之 方法：

10 其中： X為 0·3， 各個R1分別為_R、-CN、鹵素、或-OR ;以及 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基； 包含下列步驟： 15 (a)提供式F化合物：

w COOH

F 其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、_CN、鹵素、或-OR ;以及 20 各個R分別為氫、Cu脂族基或Cui脂族基； 以及 (b)氫化式F化合物來獲得式E化合物。 52 200815388 對式F化合物，x&Rl各自係如前文於實施例及子實施 例中對式II及II · HX化合物之定義。 於本步驟中，式F化合物被還原來獲得式£化合物。於 本發明之-個態樣中，本步驟之進行方式，係經由⑷首先 5將式F化合物置於氫化條件；⑻經由組合氫化產物之外消旋 混合物與對映異構物豐富之對掌胺，來形成非對映異構物 鹽，⑷將非對映異構物鹽中之一種選擇性結晶化來獲得非 對映異構物豐富之鹽混合物；以及⑷如下反應圖m所示， 由非對映異構物豐富鹽回收呈對映異構物豐富之酸。於若 干貫k例中’（a)之氫化反應係於把催化劑存在下進行。於 其它實施例中，鈀催化劑為鈀/碳。於又有其它實施例中， 風化係於甲醇、乙醇或乙酸中進行。根據本發明之一個態 樣，氫化係於甲醇中進行。於又有其它實施例中，氫化係 於石爪酸、乙酸或二者存在下$行。於若干實施例中，氯化 15係於硫酸存在下進行。於又有其它實施例中，氫化係如D.T. 等人J· Med· Chem· 1975, 18, 934所述進行。於本發明之另 一悲樣中，該對映異構物豐富之對掌胺為㊉卜卜苯基_丙基 胺。於若干實施例中，步驟(c)之結晶化係於乙腈、甲醇、 乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、第三丁基 2〇甲基聽、苯、甲苯、二氯甲燒等中進行。於若干實施例中， 經由使用鹽酸或硫酸處理鹽而於步驟(幻釋放出自由態酸。 於其它實施例中，步驟(d)係於甲苯、水或其混合物中進行。 於其匕貝把例中’解析步驟係如於Wigerinck，ρ·τ·Β·ρ·等 人，國際專利申請案W0 9929687A1 (1999) ; VanL〇mmen， 53 200815388 GR.E·等人，歐洲專利申請公告案Ep 145〇67A2(i985);或

Schaff，Τ· Κ·4 人J. Med. Chem. 1983, 26, 328所述進行。 於本發明之另一態樣中，步驟S-3係經由（a)|先讓式F 化合物接受氫化反應，（b)藉苷催化手段光學分割外消旋還 5原後之產物而進行。於若干實施例中，苷催化光學分割係 根據Schutt，H·，，德國專利申請公告案de 4430089 A1 (1996) ; Urban，F. J·，歐洲專利申請公告案EP 0448254 A2 (1991);及Rossi，r.f·，jr•，國際專利申請公告案w〇 964〇975 A1 (1996)進行。 10 於本發明之又另一態樣中，本步驟係經由下列步驟進 行··（a)以非對稱方式氫化式f化合物來獲得呈對映異構物豐 富形式之中間產物含酮化合物；以及氫化該中間產物來 還原酮基部分，且獲得呈對映異構物豐富形式之式£化合 物，如下反應圖IV所示。於若干實施例中，於步驟⑻之非 15對稱性氫化係藉適當對掌催化劑催化。於若干實施例中， 對掌催化劑為一種錯合物，該錯合物包含過渡金屬物種之 適當對革配體。於若干實施例中，該過渡金屬物種為遲過 渡金屬物種(例如Ru、Rh、Pd、Ir或Pt物種）。於其它實施例 中，該過渡金屬物種為铑物種或铷物種。於若干實施例中， 20對掌配體含有可結合過渡金屬物種（例如膦部分或亞碟酸 根部分之)磷部分。於其它實施例中，該對掌配體含有可與 過渡金屬物種結合之烯屬部分。於又有其它實施例中，該 對掌配體含有可與過渡金屬物種結合之亞碳部分。非對稱 氫化反應用之適當對掌配體為技藝界眾所周知例如參考有 54 200815388 機化合物之立體化學，Eliel(1994)，Noyori (1994)，Burgess (2005)，及Tang(2003)。額外對掌配體之實例包括但非限於 JosiPhos-型、MandyPhos™-型、WalPhos-型、TaniaPhosTM-型、RoPhos-型、DIPAMP-型、Butiphane-型、ΒΡΕ-型、 5 QUINAP·型、ΒΙΝΑΡ·型、NorPhos-型、MonoPhos™-型、 TunePhos-型、MAlPhos-型、DuPhos-型、PHOX-型、 KetalPhos·型、f-KetalPhos·型、TangPhos·型、BIPHEP-型、 ferrotane·型、Binaphane-型、f-Binaphane-型、Binapine·型、 FAP-型、MOP-型、DIOP-型、ChiraPhos-型、BPPM-型、及 10 BICP型。於若干實施例中，非對稱性氫化係藉對掌含過渡 金屬物種催化。於若干實施例中，於步驟⑺)之氫化係於鈀 催化劑存在下進行。於其它實施例中，鈀催化劑為鈀/碳。 於又有其它實施例中，氫化係於甲醇進行。於又有其它實 施例中，氫化係於硫酸及乙酸進行。 15 於若干實施例中，於非對稱氫化反應中所使用之對掌 配體係選自於表I列舉之對掌配體。於其它實施例中，該對 掌配體為 WalPhosW008-l。 根據另一個實施例，本發明提供一種製備式別匕合物之 方法：

20 其中： X 為 0_3 55 200815388 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ;以及 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或脂族基； 包含下列步驟： ⑻提供式E-1化合物：

(R1)x、 其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、_CN、鹵素、或-OR;以及 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基； 10 (b)以非外消旋對掌胺處理式E-1化合物來獲得非對映 異構物鹽混合物； (c) 選擇性結晶化該等非對映異構物鹽中之一者來獲 得非對映異構物豐富之鹽混合物；以及 (d) 由其非對映異構物豐富鹽中回收呈對映異構物豐 15 富形式之式E化合物。 對式E及E-1化合物，X及R1各自係如前文於實施例及子 實施例中對式II及II · HX化合物之定義。

Ο COOH 於若干實施例中，化合物E-1為 E-1 ，對掌外 消旋胺為苯基丙基胺。（R)-l-苯基丙基胺之用量可為 20 外消旋酸之數量之由0.3至2莫耳當量，較佳其用量係由0.5 至0.7當量。於若干實施例中，步驟(c)之結晶化係於乙腈、 56 200815388 甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、第 三丁基甲基醚、苯、甲苯、二氯甲烷等中進行。於若干實 施例中，經由使用鹽酸或硫酸處理鹽而於步驟(d)釋放出自 由態酸。於其它實施例中，步驟(d)係於甲苯、水或其混合 5 物中進行。於其它實施例中，解析步驟係如於Wigerinck， Ρ.Τ·Β_Ρ·等人，國際專利申請案WO 9929687 A1 (1999) ; Van Lommen，G.R.E·等人，歐洲專利申請公告案EP 145067 A2 (1985);或Schaff，Τ· Κ·等人J. Med· Chem· 1983, 26, 328所述 進行。 〇 根據另一個實施例，本發明提供一種製備式以匕合物之 方法：

其中： X 為 0-3 15 各個R1分別為、-CN、鹵素、或_〇r ;以及 各個R分別為氫、Ci·6脂族基或^·6函月旨族基； 該方法包含下列步驟· (幻提供式G化合物：

G 20 其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或_011;以及 57 200815388 各個R分別為氫、CK6脂族基或Cl_6鹵脂族基； 以及 (b)環化該式G化合物來獲得式？化合物。 對式G化合物，X及R1各自係如前文於實施例及子實施 5 例中對式II及II · HX化合物之定義。 於本環化步驟中’式G化合物經環化來獲得式F化合 物。熟諳技藝人士瞭解寬廣多種反應條件可用來環化式G 化合物，因此包含寬廣多種條件；大致上參考March(2〇〇1) 及Larock (1999)。於若干實施例中，經由使用適當布朗司 10德酸處理式G化合物而促進環化反應。酸之實例包括鹽酸、 硫酸、磷酸、三聚磷酸、甲磺酸、伊頓（Eat〇n，s)試劑 (P2CVMeS〇3H)、氯磺酸、樟腦磺酸、及對甲苯磺酸。於其 它實施例中，採用額外試劑例如包括五氧化填、三氯化碟、 五氣化磷、乙醯氯化乙酐。熟諳技藝人士瞭解所述若干條 15 件將於進行環化反應之前，促進中間產物醯氣之形成。於 又另一個實施例中，反應係使用乙醯氯或水作為溶劑進 行。又有其它實施例中，環化係指Ruhemann (1900)、Gudi (1969)、Cairns (1972)、Stoermer (1995)、或Fitzmaurice，C· 等人，英國專利案第1262078號（申請日1968年5月24日）所述 20 進行。 根據另一個實施例，本發明提供一種製備式G化合物之 方法：

58 200815388 其中： χ為 0·3， 各個R分別為_R、-CN、1¾素、或- OR，以及 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或脂族基， 該方法包含下列步驟： (a)提供式Η化合物： (R1)x、

Η 其中： χ為 0-3 ; 10 各個R分別為-R、-CN、1¾素、或_OR，以及 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基； (b) 讓該式Η化合物與式J化合物反應： COORa ι|ι C00R3

J 其中： 15 χ為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基；以及 各個Ra為氫、Ci_6脂族基、苯基、苄基、或三(C^脂族 基)矽烷基， 20 以及 (c) 由式Η化合物與式J化合物之反應產物去除Ra基團 59 200815388 來獲得式G化合物。 對式Η化合物，X及R1各自係如前文於實施例及子實施 例中對式II及II · ΗΧ化合物之定義。如前文定義，對詩J化 合物，各個團分別為氫、脂族基、苯基、苄基、或 5 三(Cw脂族基)矽烷基。於若干實施例中，各個Ra分別係選 自於乙基、甲基、氫、第三丁基、或三甲基矽烷基。於其 它實施例中，各個Ra為乙基。 於本步驟中，讓式Η化合物透過輛合物加成反應，與式 J化合物反應，接著去除Ra基來獲得式G產物，如下式II所 10 示。熟諳技藝人士瞭解多種不同反應條件可用來促進此種 轉換，因此包括寬廣多個反應條件；大致上參考March (2001) 及Larock (1999)。例如軛合物加成反應可於有或無鹼存在 下且於有加熱或無加熱下進行。於若干實施例中，輊合物 加成反應係於碳酸卸、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化四丁 15基銨、氫氧化苄基三甲基銨、氫氧化三乙基苄基銨、l，l，3,3-四甲基胍、1，8_二吖二環[5.4.0]十一碳_7_稀、N-甲基咮琳、 二異丙基乙基胺、四甲基伸乙基二胺、吡啶或三乙基胺存 在下進行。 於若干實施例中，反應係於適當介質中進行。於若干 2〇實施例中，本轉換係於過量酚試劑（與式Η相對應）、二苯基 醚、二、茴香_、丙_、四氫吱喃、乙酸乙酯、乙酸 異丙酯、二甲基甲醯胺、乙二醇、甲苯、水、二異丙基乙 基胺、三乙基胺、他咬、Ν-甲基咮琳、乙腈、甲基α比π各 啶、或其混合物中進行。 60 200815388 於其它實施例中，反應係於約25°C至約ll〇°C之溫度進 行。又有其它實施例中，反應係於約25°C進行。 於其它實施例中，軛合物加成反應係以實質上類似 Ruhemann (1900)、Gudi (1969)、Cairns (1972)、Stoermer 5 (1995)或Fitzmaurice，C.等人，英國專利案第1262078號（申 請曰1968年5月24日）所述方式進行。 熟諳技藝人士瞭解寬廣多種反應條件可用來移除1^基 團，獲得式G化合物，因此包含寬廣多種條件；大致上參考 March (2001)及Larock (1999)。舉例言之，Ra基團之去除可 10 經由與鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化四丁基銨等）或酸(例如鹽 酸、硫酸、乙酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸等）反應而促進， 與氟化物來源(例如氟化四丁基銨、氟化鉀、氟化吡啶鑽、 氟化四乙基銨、三苯基二硫矽酸四丁基銨等）反應，且視需 要伴以反應混合物之加熱而促進反應。於若干實施例中， 15 R基團之去除係經由與氫氧化鈉反應而促進。於其它實施 例中，本反應係於約40°C至約100X：之溫度進行。 根據另一態樣，本發明提供一種製備式π· Ηχ化合物 之方法：

20 其中： X為 0-3 ; y為 0-5 ; 61 200815388 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基； 各個R2分別為-Ph、i素、-CN、-R或-OR ;以及 X為適當酸之陰離子， 5 該方法包含下列步驟： (a) 提供式Η化合物： (R1)X\ 吸。Η Η 其中： 10 X為 0·3， 各個R1分別為-R、_CN、鹵素、或-OR ;以及 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基； (b) 讓該式Η化合物與式J化合物反應： C00R3 ι|ι COOR3

J 15 其中： X為 0·3， 各個R1分別為-R、-CN、i素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或脂族基；以及 各個Ra為氮、Cl 脂族基、苯基、节基、或二(Cl _6脂族 20 基)矽烷基， (c)由式Η化合物與式J化合物之反應產物去除Ra基團 62 200815388 來獲得式G化合物： (R1)X、HOOC-

COOH 其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ;以及 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基； (d)環化式G化合物來獲得式F化合物：

其中： 10 X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ;以及 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或脂族基； (e)氫化式F化合物來獲得式E化合物： (R1

^OOH

E 15 其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為_R、-CN、鹵素、或_OR ;以及 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基； (f)將式E化合物中之羧酸部分轉成醯胺部分來形成式 20 D化合物： 63 200815388 (R1)x

"conh2 其中： x為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ;以及 5 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基； (g) 還原式D化合物之醯胺部分成為胺； (h) 以適當胺保護基視需要可保護由式D化合物中之醯 胺部分還原所得之胺部分，來獲得式C化合物：

fj>G1 N、PG2 C 10 其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6lS脂族基，以及 PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基， 15 (i)將CG1基團導入於式C中相對於載有色烷氧之sp2- 混成碳之開放鄰位來獲得式A化合物：

fj>G1 (R1)x 其中： x為 0-3 ; 20 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 64 200815388 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6lfi脂族基， PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基；以及 CG1為偶合基，有助於附接的Csp2碳與載有CG2偶合基 之Csp2碳間之經由過渡金屬所媒介之Csp2-Csp2偶合反應， (j)於適當過渡金屬存在下，將該式A化合物與式B化 合物偶合：

其中： y為 0-5 ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基，以及 各個R2分別為-Ph、鹵素、-CN、-R或-OR， CG2為偶合基，有助於附接的Csp2碳與載有CG1偶合基 之Csp2碳間之經由過渡金屬所媒介之Csp2-Csp2偶合反應； (k)將該偶合產物之經保護之胺部分脫去保護來形成 15 式II化合物：

X為 0·3， y為 0·5， 各個R1分別為-R、_CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6貌脂族基，以及 65 200815388 各個R2分別為-Ph、鹵素、-CN、-R或-OR， 以及 (1)讓該式II化合物與適當式HX酸反應來形成式II ·Χ 化合物。 5 根據另一態樣，本發明提供一種製備式II · ΗΧ化合物 之方法：

其中： X為 0_3 ; 10 y為 0-5 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基； 各個R2分別為-Ph、i素、_CN、_R或-OR ;以及 X為適當酸之陰離子， 15 該方法包含下列步驟： (a)提供式C化合物：

C 其中： X為 0-3 ; 20 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或脂族基；以及 66 200815388 PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基， (b)將CG1基團導入於式C中相對於載有色烷氧之sp2-混成碳之開放鄰位來獲得式A化合物：

5其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或脂族基， PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基；以及 10 CG1為偶合基，有助於附接的Csp2碳與載有CG2偶合基 之csp2碳間之經由過渡金屬所媒介之csp2-csp2偶合反應， (c)於適當過渡金屬存在下，將該式A化合物與式B化 合物偶合：

15 其中： y為 0·5， 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基； 各個R分別為-Ph、_素、-CN、-R或-OR，以及 CG2為偶合基，有助於附接的Csp2碳與載有CG1偶合基 20 之Csp2碳間之經由過渡金屬所媒介之Csp2-Csp2偶合反應； (d)將該偶合產物之經保護之胺部分脫去保護來形成 67 200815388 式II化合物：

其中： X為 0_3 ; 5 y為 0-5 ; 各個R分別為-R、-CN、鹵素、或- OR， 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6氣脂族基；以及 各個R2分別為_Ph、i素、-CN、-R或-OR， 以及

10 (e)讓該式II化合物與適當式HX酸反應來形成式II · X 化合物。 於若干實施例中，本發明提供一種製備式0化合物之方 法： , ORd (R1)x Γ .

15 其中： x為 0-3 ; 各個R1分別為_R、-CN、i素、或_OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6lS脂族基， Rb為氫或羥基保護基； 20 Rd為氫或適當羥基保護基；以及 68 200815388 PG3為適當羥基保護基， 該方法包含下列步驟： (a)提供式Q化合物：

(R1k 5其中： X為 0·3，

Xa為鹵素； 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基，以及 10 Rb為適當羥基保護基， 以及 (b)式Q化合物與式P之非外消旋化合物反應： A 3 O'/OPG3

P 其中PG3為羥基保護基， 15 來形成式Ο化合物。 對式Q、Ο及P化合物，X、R1、PG3、Rb、Rd及Xa各自 係如前文定義且如前文及此處實施例及子實施例所述。 於其它實施例中，本發明提供一種製備式N化合物之方 法： 69 200815388

N 其中： x為 0·3， 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 5 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6 1¾脂族基，

Rb為氫或適當羥基保護基；

Rd為氫或適當羥基保護基；以及 LG為適當離去基， 該方法包含下列步驟： 10 (a)提供式Ο化合物：

其中： X為 0-3 ; y為 0-5， 15 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6lS脂族基， 各個R2分別為_Ph、i素、_CN、-R、或-OR ;

Rb為氫或羥基保護基；

Rd為氫或適當羥基保護基；以及 20 PG3為適當羥基保護基， 70 200815388 (b)去除PG3，且將自由態羥基部分轉成適當離去基來 獲得式N化合物。 對式C^N化合物，X、R1、PG3、Rb、Rd及LG各自係 如前文定義且如前文及此處實施例及子實施例所述。 5 於若干實施例中，本發明提供一種製備式L化合物之方 法：

L 其中： X為 0-3 ; 10 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或脂族基；以及 LG為適當離去基， 該方法包含下列步驟： (a)提供式N化合物：

其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為_R、_CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基， 20 Rb為氫或適當羥基保護基； 71 200815388

Rd為氫或適當羥基保護基；以及 LG為適當離去基， (b)去除保護基Rb及Rd(若存在）來形成式Μ之二醇

5其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為_R、-CN、_素、或_OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基；以及 LG為適當離去基， 10 以及 (c)環化式Μ化合物來形成式L化合物。 對式Q、Ο及Ρ化合物，X、R1、LG、Rb及Rd各自係如前 文定義且如前文及此處實施例及子實施例所述。 根據另一實施例，本發明提供一種製備式C化合物之方 15 法··

PG I N、 PG 2 其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、i素、或-OR ; 20 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6 1¾脂族基，以及 72 200815388 PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基， 該方法包含下列步驟： (a) 提供式L化合物：

(r1Ka A

L 5其中： x為 0_3， 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6lS脂族基；以及 LG為適當離去基， 10 以及 (b) 以適當胺處理式L化合物來獲得式C化合物。 對前述方法，根據另一實施例，本發明提供一種製備 式C化合物之方法，進一步包含下述步驟： (c) 以適當胺基保護基來保護該適當之胺而獲得式C化 15 合物； 其中PG1或PG2中之至少一者為適當保護基。 對式C及L化合物，X、R1、PG1、PG2及LG各自係如前 文定義且如前文及此處實施例及子實施例。 本發明之又另一態樣提供一種式A化合物：

Fj>G1 73 20 200815388 其中： x為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、i素、或-OR ; 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基，以及 5 PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基。

對式A化合物，X、R1、PG1、PG2及CG1各自係如此處 實施例及子實施例中之定義。根據本發明之一個態樣，式A

{^ζΧ/NHBOC b(oh)2 化合物為 A_1 。 本發明之又另一態樣提供一種式II化合物： (R1)' Θ0-,/ΝΗ2 10 (r2)4) π 其中= X為 0_3， y為 0·5 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 15 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6氣脂族基，以及 各個R2分別為-Ph、i素、-CN、-R或-OR。 對式II化合物，X、y、R1及R2各自係如此處實施例及子 實施例中之定義。根據本發明之一個態樣，式II化合物為 74 200815388

nh2 本發明之又另一態樣提供一種式II · HX化合物：

其中： 5 X為 0-3， y為 0_5 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基， 各個R2分別為-Ph、i素、-CN、-R或-OR ;以及 10 X為適當酸之陰離子。 對式II · HX化合物，X、y、R1、R2及X各自係如此處 實施例及子實施例中之定義。根據本發明之一個態樣，式

實例 15 實例1 (R)-2-(胺基甲基）-8-(2,6-二氯苯基）色烷鹽酸鹽之製 備： 75 200815388 ο

i) Η2< Pd/G H2SQ4t MeOH ii) aq, NaOH 〇ι〇Ηδ〇4 MW 190.15

Ci〇H1003 MW 178.18

Et

ii) aq. HC! 42%

〇1〇H1〇〇3 MW 178.18

i) SOCl2，甲笨 ii) aq. NH3 i}t-BuLJ/戊烷 THFt-55C

MW 344.66 除非於下文另行指示，否則中間產物之NMR光譜係記 錄於布魯克公司（Bruker)阿方斯(Avance)DPX300或DRX400 NMR光譜儀上。光譜係以内部標準參照。 中間產物之HPLC分析及反應之監控係於裝配有費諾 米涅(Phenomenex) 4.6x50毫米普德吉（prodigy) 0DS3管柱 之艾吉蘭（Agilent)1090液相層析儀上進行。標準方法：9分 鐘90:10至1〇:90含0.02%TFA之水-乙腈梯度，流速丨毫升/分 鐘。 終產物化合物之HPLC分析係於裴配有普德吉〇DS3、 0.46x15厘米管柱之艾吉蘭1100液相層析儀上進行。標準方 法：20分鐘90:10至10:90含0.02%TFA之水-乙腈梯度，流速 1宅升/分鐘。 76 200815388 對映異構物純度係藉HPLC於艾吉蘭1100系列層析儀 上進行。個別化合物之條件係連同實驗資料說明如下。 LCMS資料係於附有艾吉蘭1100 LC/MS檢測器，裝配 有費5若米 >圼開普賽爾包裝(Capceu pak) 5u C8 4.6x50毫米 5 官柱之艾吉蘭1100 LC系統上獲得。標準方法：90:10至10:90 的8分鐘含0.02% HC02H之水-乙腈梯度，流速1毫升/分鐘。 高解析度質譜(H R M S)係使用E S解離模式記錄於布魯 克阿帕斯(Apex) II 9.4TFTMS光譜儀上。 旋光度係於賈斯可(jasco)P_ 1020偏光計上測量。 10 外消旋〇ac)-色烷-2-羧酸 〇

co2h C-|〇H1〇〇3 MW 178.18

0 H2, Pd/C

y ηΓ || H2S04, MeOH

0 C02H ii) aq. NaOH C10H6O4 MW 190.15 2.5升帕爾（paiT)振搖器容器内進給色烯_2-羧酸（150.0 克’ 0.789莫耳），鈀/碳（1〇%濕，亞利敘公司（Aldrich)，8.36 克，3.9毫莫耳Pd，〇·5莫耳％)於甲醇(20毫升)之料漿。濃硫 15 酸(46毫升，〇·83莫耳）溶解於1.00升甲醇(極端放熱），溶液 添加至帕爾容器中的混合物内。 混合物於帕爾振搖器上，於50 psi氫壓及室溫氫化。每 當壓力降至低於40 psi時，氫氣貯槽再度填充至50 psi。藉 HPLC監視反應。氫化反應持續至起始物料變成無法檢測為 20 止(於215奈米小於0.1%)，通常為隔夜。 反應混合物通過西萊特(Celite)襯墊過濾去除催化劑。 77 200815388 含色烷-2_羧酸甲酯之濾液移入裝配有機械攪拌器之4升錐 形航内。加水(0.50升）及添加10M氫氧化鈉水溶液(3〇〇毫 升，3.0莫耳)(溫和放熱，42°C，硫酸鈉沉澱分離），混合物 於室溫攪拌10分鐘，於該點，HPLC分析顯示酯完全水解(於 5 215奈米小於〇·1%)。無機沉澱經過濾出，於旋轉蒸發器上 由溶液中移出甲醇。蒸發後之殘餘物於MTBE(250毫升）混 合’混合物以6M水性鹽酸酸化至水層之pH降至3以下（約 300毫升）。水層經分離及以MTBE (2x300毫升）萃取。萃取 物與有機層組合，以食鹽水(200毫升）洗滌及以硫酸鎮脫 10 水。乾燥劑經過濾出，濾液蒸發呈稠厚油（180克）。殘餘物 以庚烷(50毫升）濕磨，造成酸的快速結晶化。混合物以冰急 冷，過濾，過濾器上之固體以冷庚烷洗滌，於過濾器上於 氣流中乾燥。色烷-2-羧酸產率為117.6克(85%)，呈無色晶 體。純度99% (HPLC，215奈米）。藉將濾液蒸發至30毫升， 15 過濾所分離的晶體，獲得第二晶體收穫物：10.7克(8%)。 純度94% (HPLC，215奈米，兩種主要雜質2.8%及3.4%)。 外消旋-色烷-2-羧醯胺

色酮-2-緩酸(25.0克，0.132莫耳)於2.5升帕爾振搖器容 20 器内懸浮於甲醇（150毫升）内。於該混合物中，呈於甲醇(2〇 毫升)之懸浮液加入1巴/碳（10%濕，亞利敘公司，1.50克，0.71 毫莫耳Pd，0.5莫耳％)，及濃硫酸(7·5毫升，0.135莫耳)於甲 醇(80毫升）之溶液。 78 200815388 混合物於室溫於50 psi於帕爾振搖器上氫化。藉HpLC 監測反應，進行隔夜後反應完成（當壓力降至低於4〇 spi 時，再度填裝氫氣至48 psi)。 於氫化完成後，濃水性氨溶液（18毫升，〇·27莫耳)添加 5至含色烧羧酸甲酯之反應混合物。硫酸銨及催化劑之料 漿經過濾，濾液移轉至高壓瓶内，高壓瓶裝配有磁力攪拌 器，壓力錶安裝於螺帽。添加更大量濃水性氨至容器（9〇毫 升，1.35莫耳），容器緊密加蓋，於45°C油浴加熱19小時(錶 登記幾乎無壓力，<3 psi)。 10 於開啟容器之前，讓溶液冷卻至室溫。於旋轉蒸發器 上去除溶劑。殘餘物以50毫升水稀釋，造成產物呈白色固 體沉殿。料漿於冰中冷激然後過濾。過濾器上之固體以1 〇〇 毫升水洗滌及風乾。產率19.8克(85%)。純度>99% (HPLC， 215奈米）。Μ·ρ· 128-130°C。 15 !H NMR (300 MHz，CDC13)，δ: 7.06—7.17 (m，2H)， 6·94-6.85 (m，2H)，6·60 (寬s，1H)，5·64 (寬s，1H)，4·55 (dd， J = 3.1，9·3 Hz，1H)，2.96—2.75 (m，2H)，2.41 (m，1H)，2 09 (m，1H) 〇 (R)_(+色烷_2-羧酸(化學光學分割）

c10h10〇3 c10h10o3 2〇 MW 178.18 MW 178.18 裝配有磁力攪拌器之1-升錐形瓶内進給外消旋色烷_2- 79 200815388 _60.9克，ο.342莫耳)及乙腈(毫升）。於分開燒瓶内， ⑻⑴-1-苯丙胺(30.0克，〇 222莫耳’ 〇65當量）與4〇毫升 ΜΤΒΕ混合’此溶液分成數份經滴量管添加至酸溶液。於加 入胺溶液總量之約半量後’反應混合物以(R)_(+)小苯基丙 5基⑻-㈠-色烧-2-竣酸錢的數個晶體播種。當鹽開始沉殿 時，其餘胺溶液以約5分鐘時間添加。結晶鹽之稠厚料“ 260毫升MTBE(MTBE之總添加量為3〇〇毫升)稀#，混合物 於室溫溫和攪拌6小時。 鹽經過濾，以MTBE洗滌及風乾。產率452克（酸含量 10 25·7克，42%)。酸對映異構物比98:2(參考後文之分析測定）。 鹽（45.13克，0.144莫耳）置於裝配有磁力擾拌器之 錐形瓶内，且懸浮於MTBE (250毫升）。加入水性丨!^ HC1 /谷液(290¾升，0.290莫耳）’混合物於室溫授拌至全部固體 浴解，形成澄清一相為止（約10分鐘）。分離各層。水層以 15 MTBE (2x100¾升）萃取。萃取物與有機層組合，溶液以 0.5M水性HC1 (100毫升）然後以食鹽水(2x100毫升)洗滌。然 後溶液以硫酸鎂脫水，脫水劑經過濾出，渡液經真空濃縮 至約50毫升。庚烷(50毫升)與殘餘物混合，產物經由播種數 個光學純質的酸晶體而誘導產物結晶。然後真空去除溶 20 劑。產率25.58克(42%得自外消旋酸，99%得自鹽）呈白色晶 體。M.p. 81-83°C。 ifl NMR (400 MHz, CDCI3), δ: 9.23 (br s，1H) 7 13 (t 7.8 Hz，1H)，7.06 (d，7·6 Hz，1H)，6.95-6.87 (m，2H)， 4.76 (dd? J = 3.5, 8.1 Hz? 1H)? 2.93—2.76 (rn? 2H) 2 41—2 32 80 200815388 (m，1H)，2.25—2.14 (m，1H)。 13C NMR (100 MHz，CDC13)，δ: 175.43, 152.85, 129.53, 127.73, 121.29, 121.18, 116.85, 73.29, 24.49, 23.40 〇 HRMS (ESI)，m/z: 177.05519 (M—H)—; C1()H903之計算 5 值：177.05572。 對映異構物純度測定HPLC方法：凱羅塞（Chiralcel) ODH，0.46x25厘米管柱，無梯度洗提75%庚烷/TFA，25% 乙醇，畸異構物(distomer)4.4分鐘，正異構物（eut〇mer) 6 7 分鐘。 1〇 (R)-色烷-2-羧醯胺

於裝配有磁攪棒之1升圓底瓶内，（R)_色烷_2_羧酸 (25.45克’ 0.143莫耳）混合甲苯(75毫升）。加入淨亞磺醯氣

Ci〇H”N〇2 MW 177.2 (52毫升，〇.715莫耳，5.〇當量），混合物於机（浴溫)之油 財加熱18小時。真空(4(rc)去除混合物之揮發性成分，藉 7〇毫升甲苯闕。黃色油性殘餘物溶解於％毫升甲苯。 濃水性氨(89毫升，h43莫耳)及卿⑽毫升）置於冰 錐形瓶内1配有簡棒及溫度轉，且於__乾冰浴(浴 Ί20 C)中急冷至〇。〇。 I氣於甲笨之溶液透過滴量管可將内溫維持低於沈 (^維持於約錢)之速率，分成數份(5 7毫)添加至氣溶 液。虽全《氣皆已添加時，有機層經分離(若若干產物沉 81 200815388 澱出，則可能需要更大量THF)，於旋轉蒸發器上濃縮至大 部分THF皆被去除（固體產物沉澱出）。蒸發後之殘餘物溶解 於乙酸乙酯（約500毫升）。溶液以水(5〇毫升）、食鹽水(5〇毫 升)稀釋，以硫酸鎂脫水。乾燥劑經過濾出，濾液濃縮成為 5稠厚糊狀物。殘餘物以50毫升庚烷混合，混合物再度蒸發 成為稠厚糊狀物。料漿於冰中急冷及過濾。過濾器上之固 體以冷庚院洗務及風乾：23.0克(91%)呈白色晶體。分析純 度>99%(HPLC)，對映異構物比r:s 99:1 (參考下文有關對 映異構物純度測定之說明）。M.p.l40-141°C。 10 當濾液真空濃縮至30毫升，以50毫升庚烷稀釋及再度 蒸發至30毫升時，獲得第二份晶體收穫物。晶體經過濾， 以庚烷-MTBE 2:1混合物洗滌及風乾：1.12克(4%)成灰白色 晶體。對映異構物比R:S 76:24。 !H NMR (400 MHz? CDC13), δ: 7.13 (m? 1Η)? 7.08 (m? 15 1Η)，6.60 (br s，1Η)，5.68 (br s，1Η)，4·55 (dd，3.0, 9.3 Ηζ， 1H)，2·94-2·76 (m，2H)，2.45-2.37 (m，1H)，2.13-2.02 (m， 1H)。 13C NMR (100 MHz，CDC13)，δ: 173.47, 152.88, 129.78, 127.57, 122.07, 121.32, 116.61，75.33, 24.72, 24.01。 HRMS (ESI+)，m/z: 178.08588 (M+H)，+ C1()Hi2N02之計 鼻值：178.08626。 對映異構物純度測定HPLC方法：凱羅塞0JH ’ 0·46><25 厘米管柱，無梯度洗提85%庚烷/DEA，15%ΙΡΑ，1·〇毫升/ 分鐘；正異構物9.7分鐘，畸異構物11.2分鐘。 82 200815388 (R)-(2-色烷基）甲基胺基曱酸第三丁酯

MW 177.2 m 〇 vCONH,

0 Red-AI 甲苯-THF C15H21NO3 MW 263.33 裝配有機械攪拌器、橡皮隔膜、250毫升添加漏斗、溫 度採棒及氮氣管線且置於丙_冷浴内之1 _升圓底瓶以氮氣 5掃除，然後進給Red_Al於甲苯溶液(60 wt%，亞利敘公司， 118毫升，0.39莫耳，3.0當量）。（R>色烷羧醯胺於230毫 升無水THF之溶液移至添加漏斗。燒瓶内容物急冷至_5。〇 (以乾冰將浴溫維持於_2〇°C)，以可將反應溫度維持低於〇 C之速率（添加時間25分鐘）將醯胺溶液緩慢添加至還原 10劑。讓所得溶液溫熱至室溫，放置隔夜。（注意：反應瓶無 需由浴中取出，原因在於反應放熱可將反應混合物溫熱至 40C，可造成未反應醯胺之外消旋化）。18小時時，HpLc 分析顯示起始物料完全轉換成產物。 裝配有機械攪拌器、溫度探棒及橡皮隔膜之2_升圓底 15瓶内進給水(0·60升）及氫氧化鈉水溶液（150毫升，15莫 耳）k瓶置於-25 C丙酮乾冰浴中。當氫氧化鈉溶液冷卻至 低於oc時，反應混合物由第一燒瓶透過18號套管，徐緩添 加至氫氧化鈉溶液(放熱，逸出氫氣）。移轉速率係藉第一反 應瓶内的氮氣壓力調節，調整移轉速率來維持淬媳溫度低 2〇於〇C，冷溫維持於_2〇°C至-25°C之範圍。當全部反應混合 物經泮媳時，移開冷浴，攪拌雙相混合物至達到室溫。: 離各層。有機層經真空濃縮去除大部分THF。殘餘物溶解 83 200815388 於300¾升MTBE。>谷液以iM水性氫氧化鈉（5〇毫升）、食鹽 水(2x50毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。乾燥劑經過濾，濾液置 於裝配有磁攪拌器及溫度探棒之3〇〇毫升錐形瓶内。 丁酐(28·3克，0·13莫耳）於MTBE之溶液（溶液總量110 5毫升）經滴量管添加至胺溶液。添加開始時，稠厚白色沉澱 由洛液中分離，但添加完成後徐緩溶解。添加期間觀察到 極為溫和放熱：反應溫度升高5°C至24°C。 添加完成後15分鐘，HPLC顯示胺完全轉成其B〇c衍生 物。反應混合物以1M水性氫氧化鈉溶液（1〇〇毫升)處理，雙 1〇相混合物_20分鐘。然後分離該層，有機層以％毫升識 NaOH，1〇〇毫升水洗滌，以硫酸鎂脫水。混合物經過濾， 濾液經真空蒸發至乾。藉由使用庚烷(2χ1〇〇毫升）蒸發殘餘 物將揮發物驅出。油性殘餘物以數個色烷基）甲基胺 基甲酸第三丁酯晶體播種，結果導致油固化。產物進一步 15於’由幫浦上乾爍至恒重。分離的材料重量：34.05克(99%)。 純度97% (HPLC，215奈米）。對映異構物比R:s。Μ ρ. 62·65 °C(外消旋混合物84-86°C)。該材料未經進一步純化即用於 次一步驟。 NMR (300 MHz? CDC13)? δ: 7.13-7.02 (m? 2Η)? 2〇 6·88-6.77 (m，2Η)，5·03 (br s，1Η)，4.07 (dddd，2.1，3.2, 6.9, 10.9 Hz，1H)，3.55 (ddd，J= 3.2, 6.6, 14.0 Hz，1H)，3.30 (ddd，/ = 5.4, 6.9, 14.0 Hz，1H)，2.87 (ddd，J = 6.0, 12.1， 16.4 Hz，1H)，2·76 (ddd，h 2·4, 5·3, 16·4 Hz，m)，⑽机^ —2.1，2.4，5.3，6.0 Hz，1H)，（dddd，J == 5 3，i〇 9，i2 i 13 5 84 200815388

Hz, 1H)，1.46 (s，9H)。 13C NMR (100 MHz，CDC13)，δ: 156.07, 154.43, 129.57, 127.26, 121.80, 120.39, 116.63, 79.43, 75.20, 44.79, 28.41， 24.78, 24.46。 5 HRMS (ESI+)，m/z: 286.14214 (M+Na)，+ C15H21N03Na 之計算值：286.14136。 (R)-(8-(2,6-二氣苯基)-2-色烷基）甲基胺基甲酸第三丁酯

戊烷 THF, -55 C H)B{OiPr)3 Hi) aq, HCI

Pa(PPh3)4, K3PO4 DMA-water g15h22bno5 MW 307.15

Ci

Cg^BrCb MW 225.9 ?、,/NHBoc C21H23CI2NO3 MW 408.32 裝配有機械攪拌器、氮氣進氣口、以橡皮隔膜加蓋的 10 500毫升添加漏斗及熱偶之1升燒瓶，置於使用半浸沒式急 冷器冷卻的丙酮浴，該燒瓶以氮氣掃除，進給(R)-(8-(2,6-二氯苯基)_2_色烷基）甲基胺基曱酸第三丁酯（由前一步驟分 離之全部材料，〇·13莫耳)於無水THF (100毫升)之溶液。THF (500毫升）添加至燒瓶。溶液冷卻至-60°C。t_BuLi於戊烷溶 15液（1·6Μ，滴定，245毫升，〇·39莫耳，3.0當量）置於添加漏 斗’由漏斗緩慢添加至燒瓶中之溶液。藉調整添加速率將 1度維持低於-57°C，添加時間為50分鐘。 當添加完成時，浴溫設定於_6(rc，燒瓶内部溫度平衡 於_57c。混合物於該溫度放置隔夜（18小時）。淨硼酸三異 2〇丙自曰（149毫升，0.65莫耳，5.0當量）置於添加漏斗。反應混 a物〜至_7〇它，蝴酸三異丙酯快速添加至反應混合物（放 85 200815388 熱’溫度升高至-52。〇。移開冷卻浴，讓反應混合物溫熱至 室溫。HPLC分析，面積％:二羥基硼酸92%，硼烷酸(Ar2B〇H) 6%，未知雜質2%。 裝配有機械攪拌器及熱偶且置於丙酮浴内之2升錐形 5瓶内進給1Μ水性鹽酸溶液(520毫升）。此淬熄溶液急冷至_5 C (浴溫-15°C)。反應混合物經套管（12號)移至淬熄溶液内。 移轉速率經調整來維持溫度低於〇ac。添加完成時，移開 浴’所得雙相混合物於室溫撥拌2小時。 分離各層。有機層經真空蒸發成為稠厚油。水層以 1〇 MTBE (2x100毫升）萃取。萃取物與蒸發後之殘餘物組合， 所得溶液以食鹽水(2χ5〇毫升)洗滌，真空蒸發獲得半固體白 色殘餘物(61.7克）。 殘餘物溶解於二甲基乙醯胺(DMA，3〇〇毫升”溶液置 於裝配有機械攪拌器、熱偶及氮氣管線之丨升圓底瓶内。加 15入固體2,6-二氣漠苯(27.9克，0.124莫耳，0.95當量）及磷酸 卸(83克，0.39莫耳，3·〇當量）。反應瓶以氮氣掃除，然後加 入固體Pd(PPh3)4(3.〇〇克，2·6毫莫耳，2莫耳。/〇)。反應混合 物於100。(：加熱18小時。該點之HPLC分析未顯示任何二羥 基硼酸殘留於混合物内。 2〇 讓反應混合物冷卻至室溫，然後移至於2升錐形瓶中以 機械方式攪拌之1.1升水與1〇〇毫升庚烷之混合物。所得混 合物於室溫攪拌3小時，然後過濾出固體，以庚烷及水洗 滌。滤餅於過濾器上乾燥，札！克(π%得自醯胺，$步驟） 呈灰白色固體。Μ·ρ· 158_161。〔〕（外消旋混合物132-136°C )。 86 200815388 巾 NMR (400 MHz, CDC13)，δ: 7.42-7.37 (m，2H)，口2 (t，J = 7.1 Hz，1H)，7.13 (m，1H)，7.01—6.93 (m，2H), 4.70 (m， 1H)，4.07 (m，1H)，3.42 (ddd，J = 3.2, 7.2, 13.9 Hz，1H)，3.12 (ddd，J = 5.1，7.4, 13.9 Hz，1H)，2.94 (ddd，J = 6.3, 11.2, 16.7 5 Hz，1H)，2.84 (ddd，J = 3.2, 5.9, 16.7 Hz，1H)，1·98 (d5, J = 2.8, 13.6 Hz，1H)，1.85—1.73 (m，1H)，1.43 (s，9H)。 13C NMR (100 MHz，CDC13)，δ·· 156.05, 151.38, 136.48, 135.59，135.32，130.01，128.84，128.55，127.88，127.68, 125.00，122.29，120.00, 79.12, 75.21，44.38, 28.38, 24.58, 10 24.37。 HRMS (ESI+)，m/z: 430.09447 (M+Na)，+ calc’d for C21H23Cl2N03Na之計算值：430.09472。 (R)-2-(胺基甲基)-8-(2,6-二氯苯基）色烷鹽酸鹽

C21H23CI2NO3 MW 408.32 Ci6Hi6CI3NO MW 344.66 於裝配有磁攪拌器、溫度探棒及回流冷凝器之500毫升 圓底瓶内，（R)_2-(胺基甲基)-8-(2,6-二氯苯基）色烷鹽酸鹽 (47.06克，115毫莫耳）懸浮於250毫升甲醇，於懸浮液内添 加70毫升濃水性鹽酸(放熱至36°c )。所得懸浮液回流加熱40 分鐘；大部分材料溶解，HPLC顯示完全轉化。反應混合物 20 冷卻至30-35°C，經玻璃過慮器過濾、。不溶性殘餘物以甲醇 洗條。濾液經真空蒸發；產物於濃縮時結晶。粗產物結晶 87 200815388 物質以水-甲醇3:1混合物（loo毫升）稀釋，於冰浴中冷卻， 過濾，以冷水洗滌，於泰勒（Teller)機器上乾燥獲得29 3克 (74%)標題化合物。額外2.5克由濾液中結晶出；總產率為 80%。 5 粗產物（32·4克)於56°C溶解於45毫升絕對乙醇；溶液冷 卻至40 C ’以450毫升乙醚緩慢稀釋。結晶產物經過濾，以 醚洗滌及於室溫真空乾燥隔夜獲得29.2克（90%)標題化合 物；分析純度97.4%，光學純度99.9%。 如所述使用50毫升乙醇及450毫升醚重複再結晶。產率 1〇 克(94%)呈白色晶體。Μ·ρ· 211-212°C。 分析純度99.0% (HPLC 215奈米）。雜質〇·1%，〇·7°/0。 對映異構物純度99.8:0.2 (99.6%)。HPLC條件：凱羅塞 ASH，0.46x25厘米管柱，無梯度洗提95%庚烷/DEA，5% 乙醇動相，1.0毫升/分鐘流速，畸異構物9.4分鐘，正異構 15物1〇_5分鐘。 4 NMR (dmso-4 400 ΜΗζ)，δ: 8.19 (br s，3H)，7.55 ⑷ J = 8.5 Hz，2H)，7.40 (dd，J = 8.5, 8.5, 1H)，7.18 (dd，J = 7·3, 2.0, 1H)，6.97 (dd，J = 7.6, 7.3, 1H)，6.94 (dd，/ = 7.6, 2·〇, 1H)，4·27 (m，1H)，2·91 (m，1H)，2.95 (m，1H)，2.87 (m， 2〇 2H)，2.16(m，lH)，l_76(m，lH)。 13C NMR (dmso-4 100 MHz)，δ: 150.45，135.60, 04.39，134.36，130.02，129.71，128.52，128.07，127.98, i24.24, 122.26, 120.16, 72.21，41.63, 23.76, 22.90。 ES+ MS，m/z: 308.1 (ΜΗ+)·[α]3 = -1·5°。 88 200815388 C16H16C13N0之計算值：C，55·76; H，4.68; Ν，4·〇6·實 測值：C，55.15; Η，4·89; Ν，4.04.。 實例2 4_酮基-4Η-1-苯并哌喃-2-綾酸之非對稱性氫化用之催化劑 5及條件之篩選

阿果諾(Argonaut)因待福(Endeavor)並列氫化器之玻璃 容器内分別於氮氣下進給4-酮基-4H-1-苯并哌喃-2·綾酸 (〇·〇5克），曱醇(2毫升）及含催化劑溶液(2毫升）。催化劑之 1〇製備方式係經由將四氟硼酸貳（原冰片二烯）鍺⑴ (RhNBDAF4)或貳（2_甲基烯丙基）(1，5環丁二烯）铷（11) (RuCODMetAll2)及配體溶解於甲醇(2毫升），將溶液老化i 小時而製備。混合物置於氫壓5〇_3〇〇 psi及溫度3〇_5(rc下經

細)鏠⑴，武(2-曱基烯丙基丁二烤)伽⑼。 實例3 藉氫解裂解4-羰基部分(外消旋模型）

4-酮基-4Η-1·笨并哌喃_2_羧酸之4 化條件下不會還原，只有雙鍵 -羰基部分於均質催 部分於酸性條件下於鈀/碳存 200815388 在下裂解。當甲醇用作為溶劑時，甲酯為主要產物(例如1)。 此種酯類可未經中間水解而處理成為醯胺。當使用乙酸 時，色烷-2-羧酸(例如2)為唯一產物。 實驗係以類似實例1 (5〇°C，500 rpm，12小時’母個谷 5器兩滴酸）使用5%Pd/C(德古沙（Degussa)型號E1002 XU/W，50%濕）進行實驗。 實例4 4-酮基·4Η-1-苯并哌喃-2-羧酸之非對稱性氫化成為（S)-4-酮 基色烧-2-魏酸

阿果諾因待福並列氫化器之玻璃容器内分別於氮氣氣 氛下進給4-酮基-4H_1-苯并哌喃-2-羧酸(0.05克），曱醇(3毫 升）及含催化劑溶液（1毫升）。經由將四氟硼酸貳（原冰片二 浠)錢(1)(11.9¾:克)及索維亞（s〇lvias) AG，SL_W008-2配體 15 (27·7毫克）於甲醇（8毫升），將溶液老化1小時而製備催化 劑。然後混合物置於氫壓50 psi及溫度30-50°C經歷36小時。 完成時取出分析試樣，蒸發去除溶劑，殘餘物溶解於 DMSO-d0，溶液藉^NMR分析。光譜顯示不存在有起始物 料（單峰於6.9 ppm，CH=C)。 用於使用對掌HPLC進行對映異構物過量（％ee)之測 定，取出250微升反應試樣，蒸發去除甲醇，殘餘物溶解於 異丙醇（1毫升）。 反應混合物經組合，溶劑經蒸發，獲得（s)_4、_某-色 200815388 烷-2-羧酸，呈結晶固體(0·428克）。光學純度80.8%ee(LC)。 HPLC (面積％): 90.4 (RT 6.6 min·)，9.6 (RT 8.9 min·)· GC/MS: RT 9.40 min·，m/z 192 (133，100%)·巾 NMR (DMSO-d6):低甲基質子於C2，5.31 ppm (dd，J=7.35, 5 J=5.31 Hz, 1H) ° HPLC條件及4-酮基色烷-2-羧酸之絕對組態之測定 管柱：凱羅塞OD-H 150x4.6毫米，5微米 動相：900毫升己烷，1〇〇毫升IPA，2毫升TFA 流速：1.0毫升/分鐘 10 檢測波長：247奈米 管柱溫度：35°C 試樣稀釋劑：EtOH 試樣濃度：3毫克/毫升 注入量：5微升 15 回合時間：20分鐘 駐留時間：S_對映異構物6·6分鐘；R-對映異構物8 9分 鐘 實例5 (2S)_3,4-二氫-2H-1-苯并吸喊_2_叛酸之製備

(S)-4-酮基色烧-2_羧酸(0.259克）於冰錯酸(8χ升）六 液，兩滴濃硫酸及5%|巴/碳催化劑（21毫吞 凡德古沙型號 E1002 XU/W，50%濕）於阿果諾因待福並 心別虱化器（500 91 200815388 rpm，50°C，12小時）置於氫壓（60 psi)下。反應混合物經阿 可帝(Acrodisc)過渡器過濾，容器經蒸發獲得(2$)_3,4_二氫 -2H-1-苯并哌喃-2-羧酸之固體殘餘物(〇191克）。光學純度 85.7% ee (LC)· HPLC (面積％): 92.9 (RT 2.6 min·)，7.1 ⑽ 5 6·3 min·)· GC/MS: RT 10.19 min.，m/z 178 (133，100%). 4 NMR (DMSO-d6):低甲基質子於C2, 4 76 (dd，J=6 43, > 3·96 Hz，1H)。 HPLC條件及3，4-二氫-2H_ 1-笨并哌喃_2_羧酸之絕對組 態之測定顯示如下： 10 管柱··凱羅塞OD-H 150x4.6毫米，5微米

動相：850毫升己烷，1〇〇毫升IPA，5〇毫升Me〇H，2 毫升TFA

流速：1.5毫升/分鐘 檢測波長：220奈米 15 管柱溫度·· 35°C 試樣稀釋劑：EtOH 試樣濃度：3毫克/毫升 注入量：5微升 回合時間：10分鐘 20 駐留時間：&對映異構物2·6分鐘；R-對映異構物6.2分鐘 實例6 4-酮基-4IM-苯并呢。南_2_缓酸之非對稱性氯化成為⑻冰 酮基色烷-2-羧酸 則員似實例4所述方式，經由以對映異構物SL-W008-1 92 200815388 取代SL-W008-2配體，製備基色烧_2·叛酸之(R)對映異 構物，77.6%ee。 兩種索維亞配體：

(R,R) WALPHOS W008-1 CAS# 494227-32-6

CAS# 849925-22-0 5 實例7

7-碘-4-酮基-4H-1-苯并哌喃羧酸之非對稱性氫化成 為（S)-7-峨基色烧-2-魏酸。 以類似實例4所述方式7-硬-4-酮基-411-1-苯并11底喃 10羧酸(每個容器0.075克)於非對稱性催化劑存在下於5〇°C氫 \ 化（50-150 psi壓力）18小時。HPLC RT: S—對映異構物7·2 min·; R—對映異構物7_7 min。4 NMR (DMSO-d6):低甲基 質子於C2, 5.46 (t，J=6.03 Hz，1H)。 實例8 15 (R)-2-(胺基甲基)-8-(2,6_二氯苯基）色烷鹽酸鹽之製備 中之另一種合成徑路： 93 200815388

M-laRl*H M-2# R{ - Η Μ^ Κ^Η M-lbR'«F M-2b R1« F

Bf S-UR,*H S-lbRl*F

ArB(OH)2 Pd cat 驗

R-Ι» Rl-H R-Ib Rl« F

NaN3

Ar R-3a Rl * II R-3b Rs * F

R-2t R^H n-tR5«H mb Rl*F lUbK^ W 實例9 (S)-l-(苄氧基)-4_(2_甲氧基苯基)丁_2_醇(〇-ia)之製備 於2-甲氧基苄基氣化鎂(瑞奇(Rieke)，loo毫升，0 25m) 5 於無水四氫呋喃之溶液内，於-30°C添加氰化銅（1.1克)於無水 四氫呋喃之懸浮液。所得混合物於_30。(：：至_25艽攪拌1小時。 於-25°C導入旋光性縮水甘油基苄醚(19毫升，12·5毫莫耳）。 反應混合物於-25°C至(TC攪拌4小時，然後移開浴。反應混 合物於室溫攪拌3日。反應混合物導入飽和氣化銨_水中， 10以二氯甲烷萃取。於減壓下去除溶劑。使用0-30%乙酸乙酯 於己烧之ISCO康比富萊希(c〇mbiFiash)層析術獲得期望產 物4.4克’呈無色油。ms ES m/e 309.1; iHNMR (400 MHz， DMSO-A)指示期望產物含有微量(2_曱氧基苯基)_甲醇。 94 200815388 實例ίο (S)-l-(苄氡基>4八5_氤_2_甲氧基笨基)丁 醇(〇_ib)之製備

於^氤^曱氧基苄基氯化鎂（瑞奇，100毫升，0.25M)， 遵照實例9所述程序，獲得期望產物，呈無色油。lHNMR 5 (400 MHz，DMSO-c/6)指示期望產物含有微量（5-氣_2_曱氧 基苯基)-甲醇。 實例11 乙酸⑸小溴-4-(2-曱氧基-笨基）丁-2__(N_la)之製備 (S)_l-(苄氧基)-4-(2-甲氧基苯基）丁_2_醇（1〇克）溶解於 10 33%氫溴酸於乙酸（12毫升）。反應混合物於55t：加熱4〇分 4里。於減壓下去除溶劑。殘餘物溶解於二氯甲炼，以氫氧 化銨-水洗滌。於減壓下去除有機溶劑。以〇-3〇%乙酸乙酯 於己烷進行ISCO康比富萊希層析術，獲得期望產物〇.67克 (64%)，呈淺褐色油。MS El m/e 300 [Μ]+，[α] 一7。（1〇/〇於 15 甲醇溶液）。 實例12 乙酸(S)-l-溴-4-(5-氟-2-曱氧基_苯基)丁 _2__(N-la)之製備 始於（S)-l-(苄氧基)-4-(5-氟-2-甲氧基苯基）丁-2-醇且 遵照實例11所述程序，獲得期望產物1·3克，呈無色油。 20 iNMR (400 MHz，DMSO-〇 δ 1_80-1.94 (m, 2Η)，1.99 (s， 3H)，2.50-2·55 (m，2H)，3.62-3.66 (m，2H), 3.71 (s，3H)， 4.83-4.86 (m，1H)，6.87-6.97 (m，3H)。 實例13 乙酸(S)-l-溴-4-(2-經基-苯基）丁 _2·酯(M-ia)之製備 95 200815388 於乙酸(S)-l-溴-4-(2-甲氧基-苯基）丁-2-酯（0·7克，2.3 毫莫耳）於二氣甲烷之溶液，於-78°C添加三溴化硼（0.33毫 升，3.5毫莫耳）。所得混合物於-78°C攪拌至室溫隔夜。反 應混合物倒入冰-氳氧化銨内，以二氣曱烷萃取。有機層以 5 水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及過濾。於減壓下去除溶劑。 以1〇_4〇%乙酸乙酯於己烷類進行ISCO康比富萊希層析 術’獲得0.42克（100%)標題產物，呈無色油。MS Elm/e 286 [Μ]+，[α] = —2。（1%於甲醇溶液）。 實例14 10 乙酸(s)-l-溴-4-(5-氟-2-羥基-苯基）丁-2-酯（M-lb)之製備 始於乙酸(S)-l-溴·4·(5-氟-2-甲氧基-苯基）丁 _2_酯（1.3 克’ 4.1毫莫耳）且遵照實例13所述程序，獲得產物0·80克 (65%)，呈無色油。1HNMR (400 MHz，DMSO-δ 1.80-1.86 (m，2Η)，1.99 (s，3Η)，2.47-2.52 (m，2Η)，3.58-3.61 (m， 15 2H)，4·85-4.87 (m，1H)，6.68-6.72 (m，1H)，6.75-6.80 (m， 1H)，6.83-6_86 (m，1H)，9.27 (s，1H) 〇 實例15 (S)-2-(溴-3-羥基丁基)酚(M-2a)之製備 於乙酸(S)-l-溴-4-(2-羥基-苯基）丁_2-酯（2·〇3克，7.1毫 20莫耳)於甲醇之溶液内，於室溫添加氣化氫於_(1.〇]^，21.2 毫升’ 21·3毫莫耳）。混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去 除溶劑。以0-30%乙酸乙酯進行ISC〇康比富萊希層析術， 獲得1·31克(76%)標題產物，呈無色油。 MS APPI m/z 243 [Μ-Η]—，[α] = —27。（1%於甲醇溶 96 200815388 液）0 實例16 (S)-2-(溴-3_羥基丁基)_4_氟酚(M-2b)之製備 始於乙酸（S)-l-溴-4-(5-氟-2-羥基-苯基）丁 5 克，丨.6毫莫耳)且遵照實例15所述程序，獲得期望產物〇43 克(63%)，呈無色油。]VIS El m/z 262 Μ+。 實例17 (R)_2-(漠甲基）色烷(L-la)之製備 於(S)-2-(漠-3-羥基丁基）紛（ΐ·31克，5.3毫莫耳)於四氫 1〇呋喃之溶液内於室溫添加三苯基膦（5.2克，20毫莫耳），接 著加入DIAD (2.6毫升，13.2毫莫耳）。反應混合物於室溫攪 拌45分鐘。於減壓下去除溶劑。以〇_5%乙酸乙酯進行ISC〇 康比富萊希層析術，獲得1·〇5克（82%)標題產物，呈無色 油。MS El m/z 226 [Μ]+，[α] = -95.0。（cl%於甲醇溶液）。 15實例18 (R)-2-(溴甲基)_6·氟色燒(L-ib)之製備 始於(S)·2·(漠〜3-羥基丁基)_4_氟酚(0.43克，I·6毫莫耳） 且遵照實例17所述程序，獲得期望產物〇 3〇克(75%)，呈無 色油。MS APPI m/z 244 [Μ]+，[α] = -92° (1%於甲醇溶液）。 20實例19 (R)-8-溴-2-(溴甲基)-6-氟色烷(S_lb)之製備 於(R>2-(溴甲基)_6_氟色烷⑴·3克，12毫莫耳)於乙酸之 /谷液内，於室溫添加漠（〇· 13毫升，2·4毫莫耳）。混合物於室 益授拌隔夜。於減壓下去除溶劑，殘餘物以亞琉酸納洗條 97 200815388 及以^甲料取。以〇_1〇%乙酸乙醋於己烧類進行isc〇 康比虽萊希層析術，獲得〇 32克(S1%)標題產物，呈淺黃色 油。MS APPI m/z 322 [Μ]+，[α]=—⑽（1%於曱醇溶液）。 實例20 5 (2R)_2七臭甲基)_6_氟_8_(2_三氟甲基)苯基色烧(r_叫之製備 於(R) 8-廣-2-(>臭曱基)_6_氟色燒(〇 16克，0.49毫莫耳） 及2-二氟苯二羥基硼酸(〇·4克，〇 〇2毫莫耳)於二噚汕-水(4八) 之溶液内，於90°C添加二氯貳（三_鄰_甲苯基膦）_鈀(〇·2克， 0.02宅莫耳)及碳酸鉀⑴·17克，12毫莫耳）。混合物於9〇它 10加熱3小時。混合物經西萊特襯墊過濾及於減壓下濃縮。 以0-40%乙酸乙酯於己烷類進行ISC〇康比富萊希層析術， 獲侍0.11克(57%)標題產物，呈無色油。ms APPI m/z 388 M+。 實例21 15 (2R)_2-(溴甲基)·6-就-8-(4·甲氧基_2_甲基）苯基-色烷(R-lb) 之製備 始於(R)-8H(溴甲基)-6-氟色烷(〇·16克，0.49毫莫耳) 及4·甲氧基-2_曱基苯二羥基硼酸(0.27克，2毫莫耳），遵照 實例20所述程序，獲得期望產物0.09克(50%)，呈無色油。 20 ^NMR (400 MHz，DMSO-Α) δ 1.67-1·78 (m，1Η)， 1·97-2.01 (m，1Η)，2.07 (s，3Η)，2·82-2·93 (m，1Η)， 2.77-2.80 (m，1H)，3.53 (m，1H)，3.71 (s，3H)，4.13-4.15 (m， 1H)，6.66-6.72 (m，2H)，6.76 (m，1H)，6.89 (m，1H)，6.90 (m， 1H)。 98 200815388 實例22 (2R)-2-(疊氮基甲基)·6-氟-8-(2•三氟甲基)苯基色烧(R-3b) 之製備 於(2R)-2-(溪甲基)-6-氣-8-(2-三氧甲基)苯基 -色烷(0.11 5克，0.28宅莫耳)於DMF之溶液内加入疊氣化納(〇 u克，〇 28 毫莫耳）。混合物於9(rc加熱隔夜。反應以水泮媳。混合物 以二氯甲烧萃取。有機層以水洗務及以硫酸鈉脫水。於減 壓下去除有機溶劑。以10%乙酸乙酿於己烧類進msco康 比富萊希層析術’獲得7G毫克(71%)標題產物，呈無色油。 10 MS El M+ 351 〇 實例23 (2R)-2-(疊氮基甲基)_6_氟邻_甲氧基-2_甲基）苯基-色烧 (R-3b)之製備 15 始於(2R) 2-G臭甲基)七氟冬(4_甲氧基甲基)苯基-色 燒(0.09克’ 0.25宅莫耳），遵照實例22之程序，獲得期望產 物〇·08克（1〇〇%)，呈無色油。MS ES m/z 328」[Μ+ Η]+; [α] 4°(cl%於甲醇溶液）。 實例24 1 - {(2R)-6-氣_8·[2-(三·田甘、—好 20 鼠甲基）本基]-3,4_二氫_2η·色烯_2_基} 甲胺(Π-b)之製備 ^ 亂基甲基)-6-氟-8-(2-三氟甲基）苯基·色烷 毫克—_莫耳)於四κ喃之溶液内添加經聚合物支 ，之一本基料（約莫耳/克，W毫莫耳)及水。混合物於 室溫攪:拌1-2日，經西笛、 、 來特襯塾過濾。於減壓下去除溶劑獲 99 200815388 得無色油。油溶解於乙酸乙酯，製造成其鹽酸鹽，呈灰白色 固體。mp 174-176°C。[a]D25 = —4.00。（c = 1%溶液，DMS〇); MS (APPI) m/z 326; HRMS: C17H15F4NO之計算值 + H+， 326.11625;實測值(ESI，[M+H]+)，326.1172。 5 實例25 1 -[(2R)-6-氟-8-(4-甲氧基-2-曱基苯基）-3,4-二氫-2Η·色烯 -2-基]曱胺(ΙΙ-b)之製備 始於(2R)-2-(疊氮基甲基)—6•氟-8·(4·甲氧基-2-甲基）苯 基-色烷(0.08克，0.24毫莫耳），遵照實例24所述程序，獲得 10 期望產物，呈無色油。油溶解於乙酸乙酯且製作成其鹽酸 鹽，呈白色固體。mp 159—161°C ; [a]D25 = -68.0。（c = 1〇/〇溶 液，MeOH); MS (ES) m/z 302.1; HRMS: C18H20FNO2之計算值 + H+，302.15508;實測值(ESI, [M+H]+)，302.1552。 實例26 15 (R)-2-(疊氮基甲基）色烷(R-3a)之製備 於(R)-2_(溴甲基）色烷（1.05克，4.6毫莫耳)於DMF之溶 液内加入疊氮化納（1.5克，23毫莫耳）。混合物於90°C加熱 隔夜。反應以水淬熄。混合物以二氣甲烷萃取。有機層以 水洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下去除有機溶劑。以1〇〇/0 20 乙酸乙酯於己烷類進行ISCO康比富萊希層析術，獲得〇.87 克(99%)標題產物，呈無色油。MS El m/z 189 M+，[α] = -72。 (cl%於甲醇溶液）。 實例27 (R)-色烷-2_基甲胺(ΙΙ-a)之製備 100 200815388 於(R)-2-(疊氮基甲基）色烧(1〇毫莫耳)於四氮咬喃之溶 液内添加經聚合物支栽之三苯基膦(約3毫莫耳/克，2.0毫莫 耳)及水。混合物於室溫授拌丨·2日，經西萊特襯㈣濾。於 減壓下去除溶劑獲得無色油。油溶解於乙酸乙醋，製造成 5其鹽酸鹽’呈灰白色固體。MS APPI m/z 164 [M+H]+。 實例28 (R)_色烷基甲基胺基甲酸第三丁酯(R-2a)之製備 於(H)-色烧-2-基甲胺(0·56克，3.4毫莫耳）於二氣甲烷 (20毫升）之溶液内於0°c添加二碳酸二第三丁酯。混合物於0 10 。(：於爹溪授摔隔夜。於減壓下去除溶劑。以5-10%乙酸乙酯 於己炼_進行1SC0康比富萊希層析術，獲得1.12克（80%) 標題I物’呈無色油。MS EI 263 M+，[α] = —U1。（c 6.1 mg/〇.7 ml MeOH) 〇 【神式簡單說明3 15 (無） 【主爹元件符號說明】 (無） 101

Claims (1)

1. 200815388 十、申請專利範圍： 1. 一種製備式II化合物之方法： (R1)X\ Θ〇·,/ΝΗ2 (R2)^ II 其中： 5 x為 0·3 ; , y為 0-5， 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6氣脂族基；以及 各個R2分別為-Ph、i素、-CN、-R或_OR， 10 包含下列步驟： (a)提供式A化合物：

   其中： X為 0-3 ; 15 各個R1分別為_R、-CN、鹵素、或_OR ; 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6lS脂族基； PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基；以及 CG1為偶合基，有助於附接的Csp2碳與載有CG2偶合 基之Csp2碳間之經由過渡金屬所媒介之Csp2-Csp2偶合反 20 應， 102 200815388 (b)於適當過渡金屬存在下，偶合式A化合物與式B 化合物：

   其中： y為 0-5 ; 各個R分別為鼠、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基； 10 各個R2分別為-Ph、鹵素、-CN、_R或-OR ;以及 CG2為偶合基，有助於附接的Csp2碳與載有CG1偶合 基之Csp2碳間之經由過渡金屬所媒介之Csp2-Csp2偶合反 應； 以及 (c)將偶合產物之經保護之胺部分脫去保護來形成 式II化合物。 15 \ 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中CG1為二羥基硼酸、 二羥基硼酸酯或硼烷。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中CG2為Bp I或OTf。 4. 如申請專利範圍第1、2或3項之方法，其中該式A化合物

   5.如申請專利範圍第1、2、3或4項之方法，進一步包含下 列步驟： (a)提供式C化合物： 103 200815388

   c 其中： x為 0-3 ; 各個R1分別為-R、_CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氣、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基，以及 PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基， 以及 (b)將CG1基導入相對於式C中載有鉻烷氧之sp2-混 成碳之開放鄰位，來獲得式A化合物。 10 15 6.如申請專利範圍第5項之方法，進一步包含下列步驟： (a)提供式D化合物：

   "conh2 (R1)x 其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為_R、-CN、鹵素、或_OR ;以及 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基； (b)將式D化合物中之醯胺部分還原成為胺； 以及 (c)以適當胺保護基視需要可保護由式D化合物中 20 之醯胺部分還原所得之胺基部分來獲得式C化合物。 7.如申請專利範圍第6項之方法，其中該還原步驟(b)係使 用Red-A1 [貳（2-甲氧基乙氧基）鋁氫化鈉]或氫化鋰鋁進 104 200815388 8.如申請專利範圍第5、6或7項之方法，進一步包含下列 步驟： (a)提供式E化合物：

   其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ;以及 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6lS脂族基， 10 15 / 以及 (b)將式E化合物中之羧酸部分轉成醯胺部分來形 成式D化合物。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中步驟(b)係經由首先 活化該羧酸來輔助醯化，以及隨後以氨氣來源處理活性 物種而進行。 10. 如申請專利範圍第8項之方法，進一步包含下列步驟： (a)提供式F化合物：

   其中： X為 0-3， 各個R分別為_R、-CN、1¾素、或- OR，以及 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基， 105 200815388 以及 (b)氫化式F化合物來獲得式E化合物。 11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中步驟(b)包含將式F 化合物置於非對稱性氫化條件下，藉添加對映異構物豐 富之對掌胺至外消旋氫化產物E-1來形成非對映異構物 鹽類，選擇性結晶化非對映異構物鹽類中之一者來獲得 非對映異構物豐富之鹽混合物，以及呈對映異構物豐富 形式回收式E化合物。 12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該式F化合物為

   10 15 F-1 及該對映異構物豐富對掌胺為（R)-l-苯基丙 基胺。 13. 如申請專利範圍第10項之方法，其中於步驟(b)之氫化係 以非對稱性方式進行。 14. 如申請專利範圍第12項之方法，其中步驟(b)係藉適當對 掌催化劑催化。 15. 如申請專利範圍第10項之方法，進一步包含下列步驟： (a)提供式G化合物：

   其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ;以及 106 200815388 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基； 以及 (b)環化該式G化合物來獲得式F化合物。 16.如申請專利範圍第15項之方法，進一步包含下列步驟： 5 (a)提供式Η化合物： (R1)、 Η 其中： X為 0·3， 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ;以及 10 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6 _脂族基； (b)讓該式Η化合物與式J化合物反應： C00R3 ι|ι C00R3 J 其中： X為 0-3 ; 15 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或脂族基；以及 各個Ra為氫、Cw脂族基、苯基、苄基、或三(C!_6 脂族基)秒烧基’ 以及 20 (c)由式Η化合物與式J化合物之反應產物去除Ra基 團來獲得式G化合物。 107 200815388 17. —種製備式C化合物之方法

   PG1 、/N、PG2 其中： X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、iS素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基；以及 PG1及PG2各自為氫或適當胺基保護基， 該方法包含下列步驟： (a)提供式Μ化合物：

   10 X為 0-3， 各個R1分別為-R、_CN、i素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6_脂族基，以及 LG為適當離去基， (b)環化式Μ化合物來形成式L化合物。

   其中： 108 200815388 x為 0·3， 各個R1分別為-R、-CN、i素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基；以及 LG為適當離去基， 以及 (c)以適當胺處理式L化合物來獲得式C化合物。 18.如申請專利範圍第17項之方法，進一步包含下列步驟： (a)提供式N化合物：

   f 10 X為 0-3 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6lS脂族基； Rb為氫或適當羥基保護基； Rd為氫或適當羥基保護基；以及 LG為適當離去基， 以及 (b)去除保護基Rb及Rd(若存在）來形成式Μ之二醇

   20 其中： 109 200815388 χ為 0-3， 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氫、Cw脂族基或Cui脂族基；以及 LG為適當離去基。 19.如申請專利範圍第18項之方法，進一步包含下列步驟： (a)提供式Ο化合物：

   其中： χ為 0-3 ; 10 y為 0-5 ; 各個R1分別為-R、-CN、鹵素、或-OR; 各個R分別為氮、Ci_6脂族基或Ci_6lS脂族基， 各個R2分別為-Ph、i素、-CN、-R、或_OR ; Rb為氫或羥基保護基； 15 Rd為氫或適當羥基保護基；以及 PG3為適當羥基保護基， 以及 (b)去除PG3，且將自由態羥基部分轉成適當離去基 來獲得式N化合物。 20 20.如申請專利範圍第19項之方法，進一步包含下列步驟： (a)提供式Q化合物： 110 200815388

   MgXa (R1)x 其中： x為 0-3 ; 义3為鹵素； 5 各個R1分別為_R、-CN、鹵素、或-OR ; 各個R分別為氯、Ci_6脂族基或Ci_6鹵脂族基；以及 Rb為適當羥基保護基， 以及 (b)式Q化合物與式P之非外消旋化合物反應： R 3 0 P 其中PG3為羥基保護基，來形成式Ο化合物。 111 200815388 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顢示發明特徵的化學式： (R1)x

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