TW200815048A - Methods for buccal, lingual or sublingual dosing regimens of epinephrine for the treatment of allergic emergencies - Google Patents

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200815048 九、發明說明： - 【發明所屬之技術領域】 - 本發明係關於投予包含腎上腺素劑型之方法，該劑型包 括含有腎上腺素之口頰、舌、舌下或經黏膜劑型，供治療 過敏性急症，包括過敏性反應。亦於本文中提供者為可用 ， 於此等方法之套件與包裝系統。 V 【先前技術】 過敏性急症，譬如過敏性反應，為一種成長中之關切事 _ 項，因一般大眾逐漸察覺到其頻率與潛在嚴重性。過敏性 反應為一種突然、嚴重、系統變應性反應，在許多情況 中，若留置未經處理，其可為致命的。過敏性反應可涉及 身體之不同區域，譬如皮膚、呼吸道、胃腸道及心血管系 統。急性被候係在與會造成過敏反應之物質接觸後約一分 鐘至約兩小時内發生；但在極少情況中，可延遲展開多達 八小時。與過敏性反應誘發劑接觸，及所形成過敏反應之 馨 嚴重性，可為極端地不可預測。因此，過敏症專科醫師建 議具有過敏性反應之個人或家族病歷或過敏性反應危險之 人們，應隨時準備自行投予緊急治療藥品。此外，負責照 ， 顧處於過敏性反應危險下之兒童之成人，亦應準備投予抗 過敏性急救藥物。 - 過敏性反應之徵候包括下列之一或多種，一般係在曝露 至抗原之約1至約15分鐘内：精神激昂、不舒適之感覺、 潮紅、心悸、感覺倒錯、搔癢、耳朵中之跳動、咳漱、打 喷嗔、蓴麻疹、血管神經性水腫、由於喉水腫或枝氣管痙 121517.doc 200815048 攣所致之呼吸困難、惡,d吐、腹痛、腹濱、休克、_ 搦、失禁、未回應性及死亡。過敏反應可包括心血管^ 脫’即使是於呼吸徵候不存在下。 业 根據Me灿手冊，以f上腺素之立即治療，對於成朴 療過敏性反應，係為絕對必要的。Merck手冊，第”版〜

則-H)54 (1999)。f上腺素對於治療過敏性反應之建議 劑量，係為約0.01毫克/公斤：經常為約〇2毫升至約〇5毫 升之腎上腺素在適當載劑中之工：1〇〇〇稀釋液。其進—步 建議：在腎上腺素之第一個劑量後，若過敏性反應之徵： 持繽著，則病患應在首次劑量後每五分鐘以腎上腺素劑量 治療，直到有過敏性徵候消退或直到腎上腺素毒性展開為 止。參閱Leiberman等人，（2005) j AUergy CHn Immun〇i 115 : S483-S523 〇 典型上，腎上腺素劑量係以手動方式給予，無論是以皮 下方式或肌内方式，而於近年來，自動注射器已變成傳輸 腎上腺素所接受之急救裝置。其建議處於過敏性反應危險 下之人們，及負責處於過敏性反應危險下之兒童之人們， 隨時保持一或多個自動腎上腺素注射器在方便位置。 在與腎上腺素之手動皮下或肌内投藥有關聯之困難下， 譬如病患關於注射之憂慮，病患使用抗組織胺類（例如 Benadryl®)作為治療過敏性急症之第一線，替代所建議之 腎上腺素療法，此係由於病患關於可注射腎上腺素劑型之 憂慮，或處於危險下之人們必須總是保持腎上腺素注射器 靠近手邊之負擔所致，故於此項技藝中仍需要立即投予腎 121517.doc 200815048 ^素至遭受過敏性反應之人們之更枝方法，其中腎上 素可迅速地以-種劑型投^，其排除對於 ::射器'之需求。對於服藥使用法有進-步需求::: 而要之人們以-種劑型投予多劑量之腎上腺 對於注射或腎上腺素注射器之需求。亦有f要套件或包裝 糸統，其中-系列多劑量腎上腺素，在排除對於注射或腎

上腺纽㈣需求之劑型中，係被密封在具有印記或說明 書之包裝中，供使用於治療過敏性反應。 本發明係符合前述需求，且亦提供相關優點。 【發明内容】 本發明係符合前述及相關需求，其方式是在其中現行可 注射治療法不理想之病患中，提供以腎上腺素治療過:性 急症譬如過敏性反應之經改良方法。 本文中所提供者為治療過敏性急症之方法，其包括以下 步驟，（a)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一 劑，（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一 劑；（〇視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之 第三劑；（d)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下气 型之第四劑；及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或 舌下劑型之第五劑。於某些具體實施例中，此等方法包括 投予第一劑與第二劑。於其他具體實施例中，此等方法包 括投予第一劑、第二劑及第三劑。於又其他具體實施例 中，此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑及第四 劑。於又再其他具體實施例中’此等方法包括投予第_ 121517.doc 200815048 劑、第二劑、第三劑、第四劑及第五劑。 於本發明之另一方面，本文中所提供者為治療過敏性急 — 症之方法’當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比較時， 其會增加病患順從腎上腺素治療服用法，該方法包括以下 步驟，（a)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一 劑’（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 • 劑，（C)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之 第三劑；（d)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 _ 型之第四劑；及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌戋 舌下劑型之第五劑。在某些具體實施例中，此等方法包括 投予第一劑與第二劑。於其他具體實施例中，此等方法包 • 括投予第一劑、第二劑及第三劑。於又其他具體實施例 中，此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑及第四 劑。於又再其他具體實施例中，此等方法包括投予第一 劑、第二劑、第三劑、第四劑及第五劑。 _ 於本發明之又另一方面，本文中所提供者為治療過敏性 急症之方法，其會降低與傳統可注射腎上腺素治療服用法 有關聯之病患憂慮，該方法包括以下步驟，投予包含腎 - 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；（b)投予包含腎上 ， 腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑；⑷視情況投予包含 - 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第三劑；（d)視情況投予 • 包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型之第四劑；及⑷視情 況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第五劑。於 某些具體實施例中’此等方法包括投予第一劑與第二劑。 121517.doc -8- 200815048 於其他具體實施例中’此等方法包括投予第一劑、第二劑 及第三劑。於又其他具體實施例中，此等方法包括投予第 2劑m三劑及第四劑。於又再其他具體實施例 中，此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑、第 及第五劑。 :本發明之又再另-方面’本文中所提供者為治療過敏 性_症=方法，其係消除與傳統可注射腎上腺素治療服用 去之投樂有關聯之疼痛，該方法包括以下步驛，⑷投予包 =腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第—劑⑻投予包含 :上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑；⑷視情況投予 匕含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之n⑷視情況 技予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四劑；及⑷ 視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第五 劑。於某些具體實施例中，此等方法包括投予第一劑鱼第 :劑^其他具體實施例中，此等方法包括投予第一劑、 :二：及第三劑。於又其他具體實施例中，此等方法包括 =:第-劑、第：劑、第三劑及第四劑。於又再其他具體 :轭例中’此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑、 第四劑及第五劑。 數=某些具體實施例中’各口頰、舌或舌下劑型係包含一 么量之腎上n，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之 = 〇·〇1毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，各口 賴舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素，其係生物等 效於藉由肌内注射所投予之約010毫克至約0 50毫克之腎 ⑵ 5l7.doc 200815048

=素二項具體實施例中1 口頻、舌或舌下劑型係 …數置之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 技予之約0.H)毫克之腎上腺素。於另一項具體實施例中， 各口頰、舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素，盆係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約〇.15毫克之腎上腺素。 於又另一項具體實施例中…頰、舌或舌下劑型係包含 -數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約0.30毫克之腎上腺素。於又再另—項具體實施例中， 各口頻、舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約G45毫克之腎上腺素。 於又再更另-項具體實施例中，各口頰、舌或舌下劑型係 包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約0.50毫克之腎上腺素。於又其他具體實施例中， 各口頰、舌或舌下劑型包含約以克至約1〇〇毫克之腎上腺 素。於又再其他具體實施例中’各口頰、舌或舌下劑型包 含約15毫克至約60毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 服藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。於其他 具體實施例中，包含口肖、舌或舌下劑型之服藥使用法係 包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由㈣内注射所 投予之約0.1毫克至約0.5毫克之腎上腺素。於一項具體實 %例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一 數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之 121517.doc •10- 200815048 、毛克之腎上腺素。於另—項具體實施例中，包含口 頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係、包含_數量之腎上腺 $ ’其係生物等效㈣由肌内注射所投予之約〇.15毫克之 腎上腺素。於又另—項具體實施例中，包含口帛、舌或舌 Μ型之服藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物 專效於精由肌内注射所投予之約03〇毫克之腎上腺素。於 =再另「項具體實施例中’包含口頰、舌或舌下劑型之服 藥使用法係包含一教|之瞽μ睑& 匕3數里之月上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約〇·45毫克腎 毛凡心月上腺素。於又再更另一 項具體實施例中，包含口頰 3头員舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含一數量之腎上腺素，其生 生物寻效於糟由肌内注射 所技予之約〇·5〇毫克之腎上腹杳 、 腺素。於又其他具體實施例 匕δ 口頰、舌或舌下劑型之^ ^ ^ ^ ^ 戈心心服桌使用法係包含約1毫 克至为100毫克之腎上腺素。於 ,. 又再其他具體實施例中， 包έ 口頰、舌或舌下劑型之服荦 服杀使用法係包含約15毫克至 約60¾克之腎上腺素。 於一些具體實施例中，口頰 仏甘L 貝舌或舌下劑型可為片劑。 於某些具體實施例中，劑型為 71 w 於某些其他呈辦誊 鈿例中’劑型為舌下片劑。於-”實 一 /、股只轭例中，口頰、 舌或舌下劑型進一步包含藥學 、 具體實施例中，藥學上可接受 、某二 牧又之賦形劑包含吸收增 於其他具體實施例中，藥學上心、 片 收增強劑。 &文之賦形劑為經黏膜吸 於某些具體實施例中，此黧古、t & 等方法包括藉由病患投予該劑 12I517.doc 200815048 型。於其他具體實施例中，劑 譬如雙親之一、監譆人、二 另一人投予病患， ^ ^ , f φ "者或保健專家。於某些具雜 只紅例中，此種保健專家係 在緊心中投藥，譬如在醫 外之續，包括救護車或在病患家中等。 具體實施例中，此等方法包括各劑係在約$分减 實/鐘之日㈣間隔之間連續或按順序投1。於其他具 體實知例中，各該時間間隔為約5分鐘。 亦於本文中提供者為治療過敏性急症之方法，其包括以 下步驟，（a)投予包含腎上腺夸 月上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第 -劑，⑻投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 劑，其中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一刻 中之罝之約5G%至約1GG%;⑷視情況投予包含腎上腺素之 口頰、舌或舌下劑型之第三劑，复 ’、 /、甲月上腺素在第三劑中 之量係為腎上腺素在第二劑中之量之約5G%至約職； ⑷視情況投予包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型之第四 劑’其中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素在第三劑 中之量之約50%至約麵；及⑷視情況投予包含腎上腺素 之口頻、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑 中之量係為腎上腺素在第四劑中之量之㈣％至約跡/〇。 於其他具體實施財，各㈣投予Hi腺素量可°為 先前投予之劑之腎上腺素量之約1G%至約⑽％，例如第二 劑之腎上腺素量可為第一齊k腎上腺素量之約10〇/。至: 100%。於又其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎上 腺素量可為先前投予之劑之腎上腺素量之約30% I約 121517.doc -12 - 200815048 編。，又再其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎 上腺素量可為先前投予之劑之腎上腺素量之約·至約 100% 〇 於本發明之-方面，本文中所提供者為治療過敏性急症 之方法，當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比較時，其 會增加病患順從腎上腺素治療服用法，該方法包括以下^ 驟’（a)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一 剎，（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 劑，其中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之量之約50%至約100% ; (c)視情況投予包含腎上腺素之 口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑中 之S係為腎上腺素在第二劑中之量之約50%至約100〇/〇 ; (句視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四 劑，其中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素在第三劑 中之虿之約50%至約100% ;及（e)視情況投予包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑 中之量係為腎上腺素在第四劑中之量之約5〇%至約1〇〇%。 於其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎上腺素量可為 先前投予之劑之腎上腺素量之約10%至約100%，例如第二 劑之腎上腺素量可為第一劑之腎上腺素量之約1〇%至約 100%。於又其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎上 腺素量可為先前投予之劑之腎上腺素量之約30%至約 100%。於又再其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎 上腺素量可為先前投予之劑之腎上腺素量之約40%至約 121517.doc -13· 200815048 100% 广於=明之另—方面，本文中所提供者為治療過敏性急 會降低與傳統可注射腎上腺素治療服用法有 關聯之病患憂兔，与r卞《、土 4 2 二°亥方法包括以下步驟，⑷投予包含腎上 之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；㈨投予包含腎上腺 卞素：口頰、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在第二 Μ中之ϊ係為腎上腺素在第—劑中之量之約遞至約 陳⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之弟二#卜#巾腎上腺素在第三财之量料腎上腺素 在第二劑中之量之約50%至約嶋；⑷視情況投予包含 腎上腺素之M、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺辛 在弟四劑中之量係為腎上腺素在第三劑中之量之約5〇%至 約100% ;及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下劑型=第五上腺素在第五劑中之量係為腎上 腺素在弟四劑中之量之約篇至約⑽％。於其他具體實施 例中，各後續投予之劑之腎上腺素量可為先前投予之劑之 腎上料量之約10%至約議，例如第二劑之腎上腺素量 可為第-劑之腎上腺素量之約1G%至約igg%。於又其他具 體實施例中’各後續投予之劑之腎上腺素量可為先前投予 之劑之腎上腺素量之約3G%至約1GG%。於又再其他具體實 施例中，各後續投上腺素量可為先前投予之^ 之月上腺素量之約40%至約1〇〇%。 於本發明之又另—方面，本文中所提供者為治療過敏性 急症之方法，其係消除與傳統可注射腎上腺素治療服用法 121517.doc •14· 200815048 之投藥有關聯之疼痛， 腎上腺素之口頰、壬：’广括以下步驟，⑷投予包含 上腺素之口頰、舌2舌下劑型之第—劑；（b)投予包含腎 舌或舌下劑型之箸-令丨 j.

第二劑中之量係為腎上腺素在第一:：之素在 佩兄投予包含腎上腺素里之:::至約 型之第：…上腺素在第三劑中之:係 :第：：中之量之約50%至約職;(d)視情況投予包含 ^腺素’頁、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素 =弟四劑中之量係為腎上腺素在第三劑中之量之約至 )視障况技予包含腎上腺素之口帛、舌 :劑型之第五劑’纟中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上 =在第：劑中之量之約50%至約叫於其他具體實施 例中，各㈣投予之劑之腎上腺素量可為先前投予之巧之 腎上腺素量之約跳至約⑽％，例如第二劑之腎上腺素量 可為第-劑之腎上腺素量之約·至約刚％。於又其他且 體實施例中，各後續投予之劑之腎上腺素量可為先前投^ 之劑之腎上腺素量之約3G%至約1G()%。於又再其他具體實 施例中’各後續投予之劑之腎上腺素量可為先前投;之劑 之腎上腺素量之約40%至約1〇〇。/〇。 於某些具體實施例中，第-個口頻、舌或舌下劑型包含 一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 之約0·01毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 一個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約010毫克至約0·50毫克 121517.doc -15 - 200815048 之腎上腺素。於一項具體實施例 下劑型包含一數量之腎上腺素， 中’第一個口頰、舌或舌 其係生物等效於藉由肌内 庄射所投予之約〇. 10毫克之腎上腺素。於另—項具體實施 例中，第-個π頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎上腺 素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約015毫克之 腎上腺素。於又另一項具體實施例中，第一個口頰、舌或 舌下劑型包含-數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌

内注射所投予之約0.30毫克之腎上腺素 於又再另一項具

體實施例中，第一個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約045毫 克之腎上腺素。於又再更另—項具體實施例中，第一個口 頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約0·50毫克之腎上腺素。於又其 他具體實施例中，第一個口肖、舌或舌下劑型包含約4 克至約1GG毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 第-個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約的毫克 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中H或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二南 】 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所： :之約G.01¾克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 121517.doc -16 - 200815048 效於第二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約0·10毫克至約〇 5〇毫克之腎上腺素。於 又其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑 型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約015毫克之腎上 腺素。於又其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌 或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注

射劑型之後繽投藥，包括藉由肌内注射所投予之約0·30毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多 之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或 更夕之可/主射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予 之約〇·50毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約〇·〇1毫克/公斤之腎上腺素。於其他 具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 才又予之約〇_ 1 〇宅a牵的古；ί； >时 毛兄主約0.50¾克之腎上腺素。於一項具體 實施例中，包含口插、 十 員舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 勺0.10¾克之腎上腺素。於另—項具體實施例中，包含 :頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含—數量之腎上腺 其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約⑶毫克之 月上腺素。於又另一項具體實施例中’包含口决頁、舌或舌 121517.doc -17- 200815048 二服樂使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物 專效於猎由肌内注射所投予之约0.30毫克之腎上腺素。於 +又再另一項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服 樂使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約〇·45毫克之腎上腺素。於又再更另一 項具體只細例中，包含口頻、舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 ^又予之約G.5G宅克之f上腺素。於又其他具體實施例 ’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約鴻 克至約1GG*克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 包含：頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約15毫克至 、力60¾克之腎上腺素。於某些具體實施例中，兩個口頰、 或舌下型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 二Γ射所投予之約0.15毫克之腎上腺素。於某些其他 只施例中，兩個口頰、舌或舌下劑型包含-數量之腎 t腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0 30毫 月上腺素於又其他具體實施例中，兩個口頰、舌或 舌下劑型包含一數量之瞥 里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌 内注射所投予之約0.50毫克之腎上腺素。於某些具體實施 =中’二個π頻、舌或舌下劑型包含__數量之腎上腺素， :係生物等效於藉由肌内注射所投予之約(U5毫克之腎上 腺素。於某些其他具體實施例中，三個口頻、舌或舌下劑 型包凡含一數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射 斤板予之約0.30宅克之腎上腺素。於又再其他具體實施例 121517.doc -18- 200815048 中一個口頰、舌或舌下劑型包含一數量 係生物等效於藉由肌内 腺素， 素。 以射所衫之㈣观克之腎上腺 於一些具體實施例中，口 於某些具體實施例中，劑型為舌^舌下别型可為片劑。 施例中，劑型為舌下片;ΓΓ。於某些其他具體實 為頰片劑。於一些具體實施例中，口頰、舌或 2 -步包含藥學上可接受之賦形劑 此奋/ 筚學上可垃、某二/、體只施例中， 糸予上了接文之賦形劑包含吸 例中，藥學上可接 π其他具體實她 之賦形劑為經黏臈吸收增強剤。 ;二具體實施例中，藥學上可接爲夕蚰 增強劑，其係僅存 …之賦形劑可為吸收 藥學上可接〜: 於其他具體實施例中， 二劑盥第巾㈣可為吸"強劑，其係僅存在於第 之戰形劑可為吸收增強劑， ：广上可接- 及第四_ 6 /、係僅存在於弟二劑、第三劑 賦形劑可為吸收增強劑，Α俜僅存在二/予上可接"之 第四劑及第五劑中。僅存在於弟二劑、第三劑、 於某些具體實施例中，此 型。於复他罝套匕括精由病患投予該劑 譬如雙視Γ 例中’劑型可藉由另-人投予病患’ 實施例中^種、看護者或保健專家。於某®具趙

J千’此種保健專家係在緊I 院外之場所，包括敌… 投藥’譬如在醫 、 匕括救濩車或在病患家中等。 -具體實施例中’此等方法包括各劑係在約3分鐘 121517.doc -19- 200815048 至約ι〇分鐘之時間間隔之間連續或按順序投^。於其他且 體實施例中，各該時間間隔為約5分鐘。 八 於本文中所述之某些具體實施例中，治療過敏性各症之 方法係包括以下步驟’⑷投予包含腎上腺素之口賴:舌或 舌下劑型之第-劑；(b)投予包含腎上腺素之口帛、舌或舌 下劑型之第二劑’纟中腎上腺素在第二财之量係為腎上 腺素在第-劑中之量之約5G%至約1嶋；⑷視情況投予包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第三劑，丨中腎上腺 素在第三射之量係為腎上腺素在第-劑中之量之約50% 至約100%;⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下劑型之第四劑’纟中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上 腺素在第-劑中之量之約5()%至約⑽％;及⑷視情況投予 包含腎上腺素之口_、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上 腺素在第五劑中之量係為腎上腺素在第—劑中之量之約 5〇°/❶至約1GG%。於其他具體實施例巾，各後續投予之劑之 腎上腺素量可為第—劑之腎上腺★量之約1 〇%至約！00%。 於又其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎上腺素量可 為第-劑之腎上腺素量之約3G%至約1GG%。於又再盆他且 =實施例中，各後續投予之劑之腎上腺素量可為第二劑: 腎上腺素量之約40%至約i 〇〇%。 於本發明之-方面，本文中所提供者為治療過敏性急症 之方法，當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比較時，立 會增加病患順從腎上腺素治療服用法，該方法包括以下步 驟’⑷投予包含腎上腺素之口，員、舌或舌下劑型之第一 121517.doc -20- 200815048 ϋ;:)投予包含腎上腺素之口賴、舌或舌下劑型之第二 =，二中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一刻 中之夏之約50%至約刚％;⑷視情況投予包含腎上腺素之 口 或舌下劑型之第三劑1中腎上腺素在第三劑中 之里係為腎上腺素在第一劑中之量之約5〇%至約麵；

⑷視情況投予包含腎上腺素之，、舌或舌下劑型之第四 ^ ’其中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之量之約观至約請。；及⑷視情況投予包含腎上腺素 :口=:舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑 之ΐ係為腎上腺素在第一劑中之量之約5〇%至約工。 =其他具體實施财，各後續投予H上腺素量可為 1 一劑之腎上腺素量之約1()%至約1GG%。於又其他具體實 把例中，各後續投予之劑之腎上腺素量可為第—劑之腎上 腺素量之約3G%至約刚％。於又再其啤具體實施例中，各 後續投予之劑之腎上腺素量可為第—劑之腎上腺素量之約 40%至約 1〇〇〇/〇。 ，於本發明之另_方面，本文中所提供者為治療過敏性急 症^方法’其會降低與傳統可注射腎上腺素治療服用法有 關^之病患憂慮，該方法包括以下步驟，⑷投予包含腎上 腺素之口頰、舌或舌下劑型之第-劑；（b)投予包含腎上腺 一享-γ-j 攻音 t 、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在第二 >^之量係為腎上腺素在第-劑中之量之約50%至約 100/。’（c)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌 型之楚=+1 二別’其中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上腺素 121517.doc -21 - 200815048 在第-劑中之量之約50%至約麵；(d)視情況投予包含 腎域素之口_、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素 在弟四劑t之量係為腎上腺素在第—劑中之量之約⑽至 約1〇〇%’·及⑷視情況投予包含腎上腺m、舌或舌 下劑型之第五劑，#中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上 腺素在第-劑中之量之約50%至約聰。於其他具體實施 例中’各後㈣η之劑之腎上腺素量可為第—劑之腎上腺 素量之約觸至約贈”於又其他具體實施例中各 投予之劑之腎上腺音詈^ ^ 京里了為弟一劑之腎上腺素量之約30% 至約100%。於又再1他呈辦昝 丹/、他具體實Μ例中，各後續投予之

之腎上腺素量可為第—劑之腎上腺素量之 100% 〇 、、J 於本發明之又另_方面，本文巾所提供者為治療過敏性 心症之方法’其係消除與傳統可注射腎上腺素 之投藥有關聯之疼痛，該方法包括以下步驟，( ： 腎上腺素之口頰、舌或舌下 丁匕3 Η臉去…5 '下4之弟一劑；(b)投予包含腎 Μ :、⑨舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在 弟二㈣中之㈣為腎上腺素在第—劑中之量之約鳩至約 100% ; (C)視情況投予包含 型之第三劑，其中腎上腺辛在第二頰、舌或 ，丨φρ 劑中之量係為腎上腺素 ⑪上腺：Γ之約50%至約100%;(d)視情況投予包含 腎上腺素之口 舌刊型n 在第四劑中之量係為腎上腺素在第_劑旦中^腺素 約100%;及⑷視情況投 里U 0/°至 卞匕3月上腺素之口求員、舌或舌 121517.doc -22- 200815048 下劑型=第五劑，其中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上 、第”丨中之里之約50%至約100%。於其他具體實施 例^，各後續投予之劑之腎上腺素量可為第一劑之腎上腺 素董之約㈣至約⑽％。於又其他具體實施例中，各後續 投予之劑之腎上腺素量可為第一劑之腎上腺素量之約30% 至約1 〇 〇 %。於又至甘^ 、再/、他具體實麵例中，各後續投予之劑 之腎上腺素量可為第-劑之腎上腺素量之約4〇% 100% 〇 一於：些具體實施例中’第一個口頰、舌或舌下劑型包含 一數里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 毛克/ a斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 一個口賴、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約010毫克至約0 50毫克 之腎上腺素。於一項具體實施例中，第-個口頰、舌或舌 下d里匕3數里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内 注射㈣予之約0.10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施 例中’弟-個Π頻、舌或舌下劑型包含—數量之腎上腺 其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約015毫克之 腎上腺素。於又另-項具體實施例中，第一個口賴、舌或 舌下劑型包含-數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌 内注射所投予之約0.30毫克之腎上腺素。於又再另一項I 體實施例中’第-個口頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約= 克之腎上腺素。於又再更另—項具體實施例中，第一個= 121517.doc •23· 200815048 頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約0.50毫克之腎上腺素。於又立 他具體實施例中，第ϋ、舌或舌下劑型包含約！毫 分勺〇〇毛克之月上腺素。於又再其他具體實施例中， 弟一個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約60毫克之腎 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 :射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更夕之可庄射劑型之後績投藥’包括藉由肌内投藥所投 =之掀Gl$克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 弟二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約0·β克至約〇.5毫克之腎上腺素。於又 其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型 之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之後 續投藥’包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上腺 素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、舌 或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注 射劑型之後續投筚，台括 傻貝ί又梁匕括精由肌内注射所投予之約〇.3〇毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多 之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或 更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予 121517.doc -24· 200815048 之約0.50毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 服藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約⑽毫克/公斤之腎上腺素。於其^ 具體實施例中，包合σ本g ,, 頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 包3 -數篁之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 ::之約0.10毫克至約0.50毫克之腎上腺素。於一項具體 貝細，中’包含口 _、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 -數1之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約0.10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之 腎上腺素。於又另—項具體實施例中，包含π帛、舌或舌 下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物 等效於藉由肌内注射所投予之約〇 3〇毫克之腎上腺素。於 :再另-項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服 樂使用法係包含一數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約(M5毫克之腎上腺素。於又再更另— 項具體實施例中’包含口頻、舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所投予之㈣揭克之腎上腺素。於又其他具體實施例 中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約鴻 克至約⑽毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 包含口頻、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約15毫克至 I21517.doc -25· 200815048 約60毫克之腎上腺素。於某些具體實施例中，兩個口頻、 舌或舌下劑型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内注射所投予之約0.15毫克之腎上腺素。於某些其： 具體實施例中，兩個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎 上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約"ο毫 克之腎上腺素。於又其他具體實施例中，兩個口頰、舌或 舌下劑型包含一數量之腎上牆去甘 < 月上腺素其係生物等效於藉由肌 内注射所投予之約〇.5〇毫克之腎匕臉参 加士 i見之月上腺素。於某些具體實施 彳中’二個Π頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎上腺素， 其係生物等效於藉由肌内注射 ” 耵所奴予之約〇·15毫克之腎上 腺素。於某些其他具體實施例中，三個口帛 型包含一數量之腎上腺素， ^ 诏 #机 ，、係生物專效於藉由肌内注射 所扠予之約0·30毫克之腎上腺素。 中，_徊^ 於又再其他具體實施例 二個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之 係生物等效於藉由肌内注射古腺素’其 素。 仅丁之灼0.50¾克之腎上腺 於些具體實施例中，口頰、+ # + 於某些具體實施例中，劑型為舌:丨別型可為片劑。 施例中，劑型為舌下片劑。於又再：他：某：其他具體實 進-步包含藥學上貞舌或舌下劑型 .^ 之賦形劑。於某此且辦眘# μ 中，樂學上可接受之賦形心含吸㈣竿—體實把例 實施例中，藥學上可接受之賦 =丨&其他具體 於-些具體實施例中，藥、：黏膜吸收增強劑。 /、予可接受之賦形劑可為吸收增 121517.doc -26. 200815048 ===第二μ。於其他具體實施例中，藥 ^ 形劑可為吸收增強劑，其係、僅存在於第二 刈，、弟二劑中。於又其他具體實施例中，藥風可 賦形劑可為吸收增強劑，其係僅存在於第H 之 第四劑中。於又再其他具體實施例中，藥風劑及 形劑可為吸收增強劑，其係僅存在於第二、第：之: 四劑及第五劑中。 乐一月〗弟 广某些具體實施例中，此等方法包括藉由病患投予該叫 ^。於”他具體實施例中，劑型可藉由另_人投予病患： 譬如雙親之-、監護人、看護者或保健專家。於某些:體 實施例中，此種保健專家係在緊急環境中投率，链^殺 院外之場所’包括救護車或在病患家"。、。w =具體實施例中，此等方法包括各劑係在約3分鐘 體-施：ΓΓ間隔之間連續或按順序投予。於其他具 體貝施例中，各該時間間隔為約5分鐘。 _ =本文中提供者為治療過敏性急症之方法，其包括以 下？驟’⑷投予包含腎上腺素之口頰、舌 y劑；（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型 :j之在第二劑中之量係為腎上腺素在第-劑 口頻、舌或舌。至約125%;⑷視情況投予包含腎上腺素之 之量係為跃上:劑型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑中 一腺素在第—劑中之量之約75%至約125% . W視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四 d其中月上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素在第一劑 12I517.doc -27. 200815048 二之:之約，約125%;及(6)視情況投予 之口頻、舌或舌下劑型之第五劑 膝素 rb七曰〆 f月上腺素在第五劑 中之Ϊ係為腎上腺素在第一劑中之量 弟 於本發明之-方面，本文中 、。約l25%° 之方法，當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比較時^ 會增加病患順從腎上腺素治療服用法，該方法包括以下; 驟，⑷投予包含腎上腺素 劑;，投予包含腎上腺素之二型之第- ^ 舌或舌下劑型之第一 中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第 中之置之約抓至約125%;⑷視情況投予包含腎上腺素之 口，、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑中 之里係為腎上腺素在第-劑中之量之約75%至約125%. ⑷視情況投予包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型之第四 劑’ ^中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素在第—劑 中之里之約75%至約125% ;及⑷視情況投予包含腎上腺素 之口 ^舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑 中之里係為腎上腺素在第—劑中之量之約7州至約以5%。 於本發明之另_方面，本文中所提供者為治療過敏性急 症之方法’其會降低與傳統可注射腎上腺素治療服用法有 關聯之病患憂慮’該方法包括以下步驟，⑷投予包含腎上 腺素之口頻、舌或舌下劑型之第一劑；（b)投予包含腎上腺 素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在第二 劑中之ϊ係為腎上腺素在第一劑中之量之約75%至約 125% ’（c)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 121517.doc -28- 200815048 型之第三㈣中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上腺素 在第一劑中之量之約7 5 %至約! 2 5 % ;⑷視情況投予包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素 在第四劑中之量係為腎上腺素在第—劑中之量之物％至 約125%;及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰Y舌或。舌 下劑型之第五劑’纟中腎上腺素在第五劑中之量係為I: 腺素在第一劑中之量之約75%至約125%。 於本發明之又另一方面，本文中所提供者為治療過敏性 急症之方法’其係消除與傳統可注射腎上腺素治療服 之投藥有關聯之疼痛，該方法包括以下步驟，⑷投予包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第-劑；(b)投予包含腎 上腺素之口頻、舌或舌下劑型之第二劑，纟中腎上腺 第二劑中之量係騎上腺素在第—劑中之量之約μ%至約 觀^)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之第三劑，其中腎上腺音名楚— 月脲素在“财之量係為腎上腺夸 在第-劑中之量之約75%至約125%;⑷視情況投予包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，1中腎 在第四劑中之量係為腎上腺素在第—劑中之量之物 約125%;及⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰：舌： 下劑型之第五劑，μ腎上腺素在第五料之量係為腎I 腺素在第一劑中之量之約75〇/〇至約125%。 ,、 於某些具體實施例中，第-個口頻、舌或舌下劑型包含 一數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 之約〇.01毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 121517.doc -29- 200815048 一個口頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎上腺素，其係生 物4效於藉由肌内注射所投予之約〇1〇亳克至約〇 5〇毫克 之腎上腺素。於-項具體實施例中，第一個口頻、舌或舌 下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内 射所技予之約0.10笔克之腎上腺素。於另一項具體實施 例中’第-個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約015毫克之 腎上腺素。於又另一項具體實施例中，第一個口頻、舌或 舌下劑型包含一數量之瞥 月上腺素，其係生物等效於藉由肌 内注射所投予之約0.30毫克之腎上腺素。於又再另一項且 體實施例中，第-個口頻、舌或舌下劑型包含一數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.45毫 克之月上腺素。於又再更另一項具體實施例中，第一個口 頻、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約〇.5〇毫克之腎上腺素。於又皇 他具體實施例中，第一個口頰、舌或舌下劑型包含約鴻 ^至約刚宅克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 第-個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約 上腺素。 月 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口賴、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劍或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 121517.doc -30- 200815048 予之約0.01毫克/公斤夕取_ t & 士 M #,彳“上腺素。於其他㈣實施例中， 、f 纟或舌下劑型之後續投藥係生物等 、Μ更夕之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約〇 1毫身 …笔克至約0.5¾克之腎上腺素。於又 ,、他具體實施例中，第二劑或 /〜續 舌或舌下劍姻 之後續投藥係生物等效於第二 “次更夕之可注射劑型之後 :又梁’匕括精由肌内注射所投予之約〇15毫 素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌 或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更 射劑型之後續投攀白 ’ 包括㈣肌内注射所投予之約〇. 月上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多 :口頻、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於 更f之可: 主射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投Ϊ 之約0.50毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中’包含口頰、舌或 :藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效二 ::投樂所投予之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。於其： ,.^ 舌次舌下劑型之服藥使用法係 匕δ 一數量之腎上腺素，其係 ’、

Ml 物等效於藉由肌内注射所 技予之約0.10毫克至約0·50毫克之 月上腺素0於一項且m 貝％例中，包含口頰、壬式 ’、 舌次舌下劑型之服藥使用法係包 一數量之腎上腺素，其係生物等 ^ 初寻政於精由肌内注射所投予 之約〇·10毫克之腎上腺素。於另_ 、 員具體實施例中，包含 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 121517.doc -31 - 200815048 $ ’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約ο."毫克之 腎上腺素。於又另-項具體實施例中，包含口帛、舌 :劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係二物 專效於藉由肌内注射所投予之約㈣毫克之腎上腺素。於 :再另-項具體實施例中’包含口頰、舌或舌下劑 樂使用法係包含一數昔之發卜臨参 ^ ^ 數里之月上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約()·45毫克之腎上腺素。於又再更另一 施：中，包含口頻、舌或舌下劑型之服藥使用法 二3冑里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所投予之約〇 · 5 〇毫杳之發卜臨去 …人 $克之月上腺素。於又其他具體實施例 ，…頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約鴻 克至約⑽毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約15毫克至 約6〇毫克之腎上腺素。於某些具體實施例中，兩個口頻、 舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等 :=注射所投予之約G·15毫克之腎上腺素。於某些^ ”體只施例中4個π頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇·3〇毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，兩個口頻、舌 或^下劑型包含—數4之腎上腺素’其係生物等效於藉由 肌：射所投予之約0·50毫克之腎上腺素。於某些 :例：；三個口頻、舌或舌下劑型包含-數量之腎上腺 跃-糸生物等效於藉由肌内注射所投予之約015毫克之 腎上腺素。於某些其他具體實施例t，三個、舌或舌 121517.doc »32- 200815048 下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内 注射所投予之約〇·30毫克之腎上腺素。於又再其他具體實 施例中，三個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.50毫克之 腎上腺素。 於一些具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型可為片劑。 於某些具體實施例中，劑型為舌片劑。於某些其他具體實 施例中，劑型為舌下片劑。於又再其他具體實施例中，劑 型為頰片劑。於一些具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型 進一步包含藥學上可接受之賦形劑。於某些具體實施例 中， 藥學上可接受之賦形劑包含吸收增強劑。於其他具體實施 例中，藥學上可接受之賦形劑為經黏膜吸收增強劑。於一 些具體實施例中，藥學上可接受之賦形劑可為吸收增強 劑，其係僅存在於第二劑中。於其他具體實施例中，藥學 上可接受之賦形劑可為吸收增強劑，其係僅存在於第二劑 與第三劑中。於又其他具體實施例中，藥學上可接受之賦 形劑可為吸收增強劑，其係僅存在於第二劑、第三劑及第 四劑中。於又再其他具體實施例中，藥學上可接受之賦形 劑可為吸收增強劑，其係僅存在於第二劑、第三劑、第四 劑及第五劑中。 於某些具體實施例中，此等方法包括藉由病患投予該劑 型。於其他具體實施例中，劑型可藉由另一人投予病患， 譬如雙親之一、監護人、看護者或保健專家。於某些具體 121517.doc -33- 200815048 實施例中，此種侔桂 / p外之健專豕係在緊急環境中投藥，譬如在醫 院外之场所’包括救護車或在病患家中等。 在- 於-些具體實施例中，此等方法 至約10分鐘之睥n 合剐係在約3分鐘 體-… 間連續或按順序投予。於其他具 只也，中，各该時間間隔為約5分鐘。 亦於本文中提供者為治療過敏性急症之方法 下步驟，⑷投予包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型之第 一劑；⑻投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第: ^ 中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑 U^75%至約125%;⑷視情況投予包含腎上腺素之 口 ^舌或舌下劑型之第三劑’ #中腎上腺素在第三劑中 之里係為腎上腺素在第二劑中之量之約75%至約125% ; W視情況投予包含腎上腺素之，、舌或舌下劑型之第四 d，其中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素在第三劑 中之昼之、、、勺75 /〇至約125% ;及（e)視情況投予包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑 中之罝係為腎上腺素在第四劑中之量之約75%至約125%。 於本發明之一方面，本文中所提供者為治療過敏性急症 之方法’當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比較時，其 會增加病患順從腎上腺素治療服用法，該方法包括以下步 驟’ U)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一 劑；（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 劑’其中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之量之約75%至約125% ; (c)視情況投予包含腎上腺素之 121517.doc -34- 200815048 口頰、舌或舌下劑型之第 巧丄咏i隹弟三劑中 之里係為腎上腺素在第二劑中 主 里之約75至約125% ; (d)視h况投予包含腎上腺素之口 制甘山 貝舌或舌下劑型之第四 腎上腺素在第四财之量係為腎上腺素在第三劑 之=之約75%至約125%;及⑷視情況投予包含腎上腺素 中之旦传^舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑 於太Ά上腺素在第四劑中之量之約75%至約125%。 於本發明之另一方面，本文中 丰文中所鈴供者為治療過敏性急 ==其會降低與傳統可注射腎上腺素治療服用法有 關聯之病患憂慮’該方法包括 /^(a)投予包含腎上腺 頰、舌或舌下劑型之第一劑；⑻投予包含腎上腺辛 之口頰、舌或舌下劑型之第二劑二 Φ之吾仫炎跃，△士 脉京在弟二劑 …、、、月腺素在第一劑中之量之約75%至約125〇/。. ⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型三 :之：中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上腺二二 中之罝之約75%至約125% ; (d)視 兄技予包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型之第四劑 — 中之暑孫氣跃L & ± 上腺素在弟四劑 中里係為月上腺素在第三劑中之量之約75%至約. 及⑷視情況投予包含腎上腺素之 。’ H 方歲舌下劑型之篦 :!中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上腺素在第： 劑中之ΐ之約75%至約125%。 :本：：之又另一方面’本文中所提供者為 急症之方法’其係消除與傳統可注射腎上腺素治療服用法 之投藥有關聯之疼痛，該方法包括以下步驟，（a)投予包含 121517.doc • 35 - 200815048 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；(b)投予包含腎 上腺素之口^舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在 第二劑中之里係為腎上腺素在第一劑中之量之約抓至約 125%;⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之第三劑，其中腎上臉去Aw & 矛 h上腺素在弟二劑中之量係為腎上腺素 在第二劑中之量之約75%至約125%;⑷視情況投予包含 腎士腺素之口 ^舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素 在第四d中之里係為腎上腺素在第三劑中之量之約乃％至 約125%;外)視情況投予包含腎上腺素之口_、舌或舌 下劑型之第五劑，1中瞥h睑各—斤 、月上腺素在弟五劑中之量係為腎上 腺素在第四劑中之量之約75%至約125%。 些：體實施例中，第一個口賴、舌或舌下劑型包含 里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 ^約〇.01毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例.中，第 物等效或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生 ::::由肌内注射所投予之約。.1〇毫克至約〇5〇毫克 之月上腺素。於-項具體實施例中，第一個 下劑型包含一數詈之跃μ岭主 飞玄 、w 里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内 庄射所投予之約〇.1〇亳券 例中， 月上腺素。於另一項具體實施 l二一個：煩、舌或舌下劑型包含-數量之腎上腺 腎上腺夸物4效於错由肌内注射所投予之約〇.15毫克之 月上腺素。於又另一項且 舌下心 項”體實知例中，第一個口頻、舌或 =包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌 内庄射所投予之約0.30毫克之腎上腺素。於又再另一項具 12I517.doc • 36 - 200815048 體實施例中，第-個口賴、舌或舌下劑型包含一數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約㈣毫 克之腎上腺素。於又再更另一項具體實施例中，第一個口 頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約0.50毫克之腎上腺辛。於又立 他具體實施例中，第-個口頰、舌或舌下劑型包含則毫 克至約100毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 第-個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更夕之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 予之約0.01毫克/公斤夕跃u &主 A 一 斤之月上腺素。於其他具體實施例中， 第二：或更多之口頻、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 :於第一^或更多之可注射劑型之後續投藥，包括 Γ射所投予之約毫克至㈣·5毫克之腎上腺素。於又 體=例中：第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型 〜心又：係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之後 =又^ ’匕括藉由肌内注射所投予之約015毫克之腎上腺 t 再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌 Z下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注 射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約0 30毫 121517.doc •37- 200815048 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多 之7頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或 更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予 之約0.50毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中包含口頰、舌或舌下劑型之 服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約〇.〇1毫克/公斤之腎上腺素。於其二 -體Λ把例中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 =之約0.U)毫克至約〇.5()毫克之腎上腺素。於—項具體 實施：中’包含口’員、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 數里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之、·勺0.10¾克之腎上腺素。於另—項具體實施例中，包含 口頻、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含-數量之腎上腺

素’其係生物等效於夢由B 跃 3由肌内 >主射所投予之約〇· 1 5毫克之 月上腺素〇於又另目☆ …、體實％例中，包含口頰、舌或 下劑型之服藥使用法係包含一 等效於藉由肌内注射所投H里之腎上腺素，其係生物 耵所叔予之約0.30毫克之腎上腺素。於 ί再另一項具體實施例中，包含口頻、舌或舌下劑型之服 Ζ用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約毫克之腎上腺素。於又再更另— 項具體實施例中，包含口相 係包含-數量之腎上腺素立舌或舌了劑型之服藥使用法 ’、係生物等效於藉由肌内注射 所投予之約0.50毫克之腎 月上腺素。於又其他具體實施例 121517.doc -38- 200815048 中’包含口頻、舌或舌下劑型之服藥使 克至约100毫克之腎上腺素。於又再其他具體〜二 _毫克之腎:腺Γ型之服藥使用法係包含約15毫克至 舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，二=口頻、 由肌内注射所投予之™之腎上腺素::::: 兩個口頻、舌或舌下劑型包含-數量：腎 克之腎上腺Γ:等效於藉由肌内注射所投予之約〇·3。毫 t i素。於又再其他具體實施例中，兩個口頰、舌 :下㈣含一數量之腎上腺素，其係 肌内注射所投予之約毫克之腎上腺素。於某些具^ 例中，二個口頰、舌或舌下劑型包含-數量之腎上腺 :::係生物等效於藉由肌内注射所投予之 2 ;含::一實施例中，三個口頰、= 二二 腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内 庄射所投予之約0.30毫克之腎上腺素。於 :例令，三個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 腎上腺:生物等效於藉由肌内注射所投予之約。5。毫克之 於實施例中’口頻、舌或舌下劑型可為片劑。 ”、一體貝施例中，劑型為舌片劑 施例中，劑型為舌下片齊卜於又再其他具體實施=體二 型為頰片劑。於心 -體實施例中’劑 具體實施财下㈣ 匕各桌予上可接受之賦形劑。於某些具體實施例 1215I7.doc -39- 200815048 :’樂學上可接受之賦形劑包 實施例尹，華學卜^ ^於其他具體 〇干上可接雙之賦形劑為經黏 於-些具體實施例中，"上二黏Μ及收增強劑。 增強劑，其俜僅存可接文之賦形劑可為吸收 荜學上可接第二劑中。於其他具體實施例中， 接叉之賦形劑可為吸收增強劑 二劑與第三劑中。於又 '、存在於弟 一他具體實施例中，攀學 之賦形劑可為吸收掸 糸于上可接文

及弟四劑中。於又s … 不一片J . 、再其他具體實施例中，藥學上可接為之 賦形劑可為吸收增強劑， 又

弟四劑及第五劑中。 剑弟一 J 於某些具體實施例中，此 型。於1 # JL锕# 4方法匕括精由病患投予該劑 孓於其他具體實施例中，劑型可蕤ώ χ . 譬如雙親之-、監護人、看由另—人投予病患， ^ ^ , 羞者或保健專家。於某些具體 貝施例中，此種保健專家係 院外Θ k 、在緊心銥輓中投藥，譬如在醫 院外之场所，包括救護車或在病患家中等。 於一些具體實施例中，此 ^ 、方去匕括各劑係在約3分鐘 至約10分鐘之時間間隔之間拿 故 門連,或按順序投予。於其他具 體實施例中，各該時間間隔為約5分鐘。 本發明可進一步提供套件或 .. X匕衷糸統，用於治療過敏性 W症，譬如過敏性反應，其包 ^ 0. 匕各兩剑或多劑包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型。於某此 ^ ^ 、 千二八體只靶例中，套件或包 裝糸、、先可進一步包含關於投予 卞这兩劑或多劑包含腎上腺素 二頰、舌或舌下劑型之說明書。於一些具體實施例中， 套件或包裝系統可包含兩劑或多劑包含腎上腺素之口頰、 121517.doc 200815048 舌或舌下劑型，被包含在保護性 μ 氣、光或曝露至氧所致 二體:：二於濕 護性包裝包括聚合體_。於又其: = ; :: 劑或多劑之包含腎上腺 ，、體實施例中，兩 護性包裝内之數字印… 舌或舌下劑型係藉由保 且許痒 D或稭由相繼位置作鑑別。於另一項 ;二;1劑或多劑包含腎上腺素之，、舌或舌 =Γ步在套件或包裝系統中，藉由劑型之形狀或 :色1乍:：。於又其他具體實施例中，套件或包裝系統可 進一步包含攜帶盒。 併入供參考 ,在本專w #明書中所提及之所有公報與專利中請案，均 併於本文供參考，達猶如各個別公報或專利巾請案被明確 地且個別地指示為併人供參考—般之相同程度。 發明詳述

本毛明係提供治療過敏性急症譬如過敏性反應之方法。 本么月進#提供腎上腺素之口頰、舌或舌下服藥使用 法，供治療過敏性急症，譬如過敏性反應。再者，本發明 係提供套件或包裝系統，其包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下劑型’供治療過敏性急症，譬如過敏性反應。 於本文中使用之"約"一詞係與”大約"一詞同義地使用。 正如一般熟諳此藝者所明瞭，"約，，之正確邊界係依組合物 之成份而定。說明上而言，”約”一詞之使用係表示該數值 稍微地在所引述數值之外側，意即正或負〇1%至10〇/〇，係 欲被包含在所引述之數值内。 121517.doc •41 - 200815048 於本文中使用之"包含"、"包括"、"譬如，，及”例如"術 語，係以其開放、非限制性意義使用。 於本文中使用之生物等效"或"生物等效性"係指某一添 之-種類型之劑型，例如口頰、舌或舌下，包含約;毫： 至約100毫克之腎上腺素，具有與在某一劑之另—種類型 之劑型，例b肌内注射0.3毫克之腎上腺素，才目同之藥物 傳輸速率與程度。生物等效可藉藥效學或藥物動力學技蓺 中已知之任何方法証實，且包括但不限於一些研究，証； 在-種類型之劑型與另一種類型之劑型之間，關於平均最 高藥物濃度(cmax)、藥物濃度時間曲線(AUC)或在血、夜中 達最高濃度之時間（Tmax)，沒有顯著差異。於本發明之某 些方面，生物等效性可藉由研究建立，其係t正實在一種類 型之劑型與另-種類型之劑型之間，關於平均最高藥物濃 度（Cmax)與藥物濃度時間曲線（AUC)，沒有顯著差異。於 本發明之某些其他方面，生物等效性可藉由研究建立，其 係驻實在-種類型之㈣與另—㈣狀劑型之間2 藥效學或藥物動力學之任―參數，沒有顯著差異，包= 不限於平均最高藥物濃度（Cmax)、藥物濃度 (AUC)或在血液中達最高濃度之時 ]曲線 \ ni ax / 於本文中使用之”治療作用”係指改善、預防、 解或終止本文中所述過敏性急症之任何徵候。| f 於本文中使用之”經黏膜藥物傳輸"係指醫藥 上皮之傳輸，供無論是局部或系統治療。於—4^過 例中，經黏膜藥物傳輸包括腎上腺素之σ頰傳輸。於= 121517.doc •42- 200815048 具體實施例中，經黏膜藥物傳輸包括腎上腺素之舌傳輸。 於某些其他具體實施例中，經黏膜藥物傳輪包括腎上腺素 傳輸。於又再其他具體實施例中，經黏膜藥物傳輸 匕括腎上腺素之直腸傳輸。 於本文中使用之”口頰劑型"係指提供活性劑例如腎上腺 素之經黏膜傳輸之劑型’主要是經過口腔之上皮細胞，例 如臉頰。口頰劑型係為此項技藝中已知，且可包括但不限 =貼藥、糖錠、片劑、口腔溶解/崩解片劑(〇dt)、黏膜黏 者片劑（包括黏膜黏著薄臈）、快速溶體溶解片劑（包括快速 熔體溶解薄膜）等。 於本文中使用之，，舌劑型，，係提供活性劑例如腎上腺素之 經黏膜傳輸，主要是經過口腔上皮。舌劑型係為此項技藝 中已知，且可包括但不限於糖錠、片劑、口腔溶解/崩解 U (ODT)、快速溶體溶解片劑（包括快速溶體溶解薄 膜）、口服崩解劑型、錠劑等。 於本文中使用之"舌下劑型"係提供活性劑例如腎上腺素 之經黏模傳輸，主要是經過舌部下方之口腔上皮。舌下劑 型係為此項技藝争已知，且可包括但不限於糖錠、片齊厂 口“解/朋解片劑(〇DT)、黏膜黏著片劑(包括黏膜黏著 薄膜）、快速㈣溶解片劑（包括快速㈣溶解薄膜）、口服 崩解劑型、鍵劑等。 ;本文中使用之Π頰、舌及舌下劑型係指口服劑型，其 中活性劑之主要投藥途徑係經由口腔之上皮内襯，例如臉 頰與位於舌部下方之上皮細胞。但是，應明瞭的是，藉由 121517.doc -43· 200815048

於本文中使用之”直月 素之經黏膜傳輸，經過 係為此項技藝中已知， i卿肚工反細泥之劑型。直腸劑型 且可包括但不限於栓劑、直腸膠 "直腸劑型"係指提供活性劑例如腎上腺 經過直腸腔上皮細胞之劑型。直膳劍刑 囊，以及凝膠、乳膏及軟膏。 / 如上文所述，過敏性反應係意謂對過敏原或抗原之急性

及套件或包裝系統，係極適合加入急救套件中，在專業兒 童護理環境與家庭中，尤其是在已知―或多位處於過敏性 反應危險下之人們居住之情況下。其亦極適合加入救護車 或其他緊急交通工具中之所謂折疊式手推車中，以及醫療 心v至其亦可方便地由處於過敏性反應之危險下者，或 負責照顧處於過敏性反應危險下者之人們攜帶。本發明之 方去係適用於治療處於過敏性急症譬如過敏性反應危險下 之人們’在任何前文所提及之環境中。 口此，過敏性急症之治療包括過敏性反應之治療，本發 明係特別良好地適用於其上。此外，過敏性急症之治療包 121517.doc -44- 200815048 括可以腎上腺素治療之其他過敏性症狀之治療。例如，對 藥物之擬過敏性反應之徵候，係接近地擬似此等過敏性反 應，且係以類似方式治療。在不明瞭該反應是否為系統免 疫回應（過敏性反應）抑或系統毒性回應（擬過敏性反應）之 情況中，所接受之治療第一線係使用腎上腺素。在此意義 中，過敏性急症之治療係涵蓋過敏性反應、擬過敏性回應 或兩者之治療。參閱Leiberman等人，（2005) J. Allergy Clin· Immunol. 115 : S483-S523。 口頰、舌及舌下腎上腺素劑型 本發明係提供在病患中治療過敏性急症譬如過敏性反應 之方法，其包括對該病患投予一系列包含腎上腺素之口 頻、舌或舌下劑型。本文中所述之方法可使用適於口頰、 舌或舌下投藥之任何含有腎上腺素之醫藥組合物或劑型實 ^ 本兔明之分立劑型可包含約1毫克至約1 〇〇毫克之劑 里而於一些具體實施例中，為約1 5毫克至約60毫克之腎 上腺素。應明瞭的是，於本文中使用之腎上腺素係指腎上 腺素之自由態鹼形式以及任何適當藥學上可接受之鹽兩 者，該鹽包括但不限於腎上腺素酸性酒石酸鹽或腎上腺素 於某些具體實施例中，本發明之方法可包括利用口頰、 下劑型’譬如經調配供立即崩解或溶解於病患口中 朋或溶解片劑(0DT)。在此種具體實施例中 、 舌或舌下片劑可崩解或溶解，而無需 於病患口中之唾、发# σ 〜LJ此，存在 夜係足以引發舌下片劑在口腔中之崩解或 121517.doc -45- 200815048 溶解。在此一具體實施例中，腎上腺素可比傳統口服劑型 运更迅速地被吸收，且可提供腎上腺素活性之快速展開， 經由吸收至系統循環。 成份與舉例之口頰、舌或舌下配方可參閱Remingt〇n : 製藥科學與實務，第 20 版（Lippincott Williams & Wilkins， 2000)。專利文獻亦包含口頰、舌及舌下配方之許多揭示 内谷’包括美國專利 7,067，116 ; 7,025,983 ; 6,923,981 6,596,298 6,413,549 5,648,093 4,229,447 2,698,822 6,726,928 5,976,577 5,631,023 3,972,995 655095040 5,738,875 4,020,558 3,444,858 6,709,669 5,827,541 5,188,825 3,870,790 3,632,743，美國公告之申請案2〇〇7〇〇59361 20040247648 ; 20040131661 :及 2〇〇4〇〇2873〇，其每一件 係明確地以其全文併於本文供參考。於—些具體實施例 中，劑型係使用藥學上可接受之賦形劑製備。賦形劑係為 熟諳口頻、舌或舌下劑型之製備者所已知。例如，常被調 配成口頰、舌及舌下劑型之賦形劑包括麥芽糖糊精、膠態 二氧化石夕、澱粉、；殿粉糖衆、糖及α_乳糖。 於本文中所述口决苜、不+ t 頌舌或舌下劑型之某些具體實施例 中’充作崩解劑或溶解增強劑之賦形劑可被摻人配方中， 、提t、&速片劑朋解或溶解。於其他具體實施例中，口

頰、舌或舌下腎上臉本u W 素片別可使用吸收增強劑調配，以使 月上腺素進入系統循環Φ _ 中之釋出速率達到最大程度。於又 其他具體實施例中，吸 及收^強劑為經黏膜吸收增強劑。經 121517.doc -46 - 200815048 黏膜吸收增強劑係為此項技藝中已知，且包括但不限於螯 合劑（例如EDTA、EGTA)、非離子性界面活性劑（例如23_ 月桂基醚、月桂乙基醚-9、聚花楸酸酯（包括聚花楸酸酯 80)、蔗糖酯類或十二基麥芽苷）、陽離子性界面活性劑（例 如氣化+烧乳叙或絲躐基甲基漠化錄）、陰離子性界面活 性劑（例如十二基甘胺膽酸鈉或月桂基硫酸鈉）、膽汁鹽及 其他類固醇清潔劑（例如膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺膽酸 鹽、甘胺膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、皂角苷、牛磺二氫梭鏈孢 酸鈉或甘胺二氳梭鏈孢酸鈉）、脂肪酸類（例如油酸、月桂 酸、癸酸、庚酸、硬脂酸、蔗糖月桂酸酯、肉豆蔻酸異丙 酯、肉豆蔻酸鈉或辛酸）及非界面活性劑（例如抑肽酶、葡 聚醣硫酸鹽、亞颯類、柳酸鹽、“仃…以产或丨-十二基氮環 庚烷-2-酮（Azone))、磷脂類（例如磷脂醯膽鹼、溶血磷脂 醯膽鹼或單油醯基磷脂醯乙醇胺）、環糊精及各種烷基糖 菩。參閱，例如 Shojaei，1998, J Pharm Pharmaceilt Sci !: 15-30 ;與Mitra等人，2〇〇2，醫藥技術百科全書第2⑽卜 2095頁。於某些具體實施例中，經黏膜吸收增強劑可為 IntraVail®(Aegis Therapeutics，LLC，— m㈣，ca)。於其 他具體實施例中，經黏膜吸收增強劑可為氯化苄烷氧銨。 、於其他具體實施例中，本文中所述腎上腺素劑型之活性 成份：進一步包含此項技藝中已知之其他非必要或較不必 =成份或賦形劑，例如但絕非受限於稀釋劑、黏合劑、助 流劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、塗層物質等。 稀釋劑會增加組合物之膨鬆度，以幫助劑型之壓縮。於 121517.doc -47- 200815048 本文中使用之稀釋劑包括但不限於一些化合物，馨如乳 糖、澱粉、甘露醇、花楸醇、右旋糖、麟酸三鮮、磷酸 約’·無水乳糖、喷霧乾燥乳糖；預凝膠化之澱粉，可壓縮 糖，譬如Di_Pa’(Amstar) ’經丙甲基纖維素、經丙甲基纖 、准素sa I^硬m嚴糖系稀釋劑、糖粉；單鹽基性硫酸 飼單水合物、硫_二水合物；乳㈣三水合物、右旋糖

水〇物’經水解之穀類固體、溶膠殿粉；粉末狀纖維素碳 酸鈣；甘胺酸、高嶺土；氯化鈉等。 於本文中使用之黏合劑係指會對配方賦予内聚品質之化 合物’且包括但不限於一些化合物，譬如海藻酸及其鹽； 纖維素衍生物，譬如羧甲基纖維素、甲基纖維素（例如 Methocei®)、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖 維素（例如Kluce1®)、乙基纖維素（例如Ethocel®)及微晶性 纖維素（例如Avicel®);微晶性右旋糖；溶膠澱粉；矽酸鎂 銘；多釀酸類；膨土；明膠；聚乙烯基四氫吡咯酮/醋酸 乙細S曰共t物，交聯波威g同（Cr〇Sp〇vid〇ne);波威酮 (povidone);澱粉；預凝膠化澱粉；西黃蓍樹膠、糊精， 糖’譬如蔗糖（例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糠、糖蜜、甘 露醇、花楸醇、木糖醇（例如Xylitab”及乳糖；天然或合 成膠質’譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠、加提膠、伊沙波 (isapol)果實外皮之黏液、聚乙烯基四氫吡咯酮（例如 P〇lyvidone®CL、Kollidon®CL、Poiyplasdone® XL-10)、落 葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum®、聚乙二醇、蠟類、海藻 酸鈉等。 121517.doc -48- 200815048 潤滑劑與助流劑為會防止、降低或抑制物質之黏著性或 摩it、之化合物。舉例之潤滑劑或助流劑包括但不限於硬脂 酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂基反丁烯二酸鈉，烴類，譬如 礦油，或氫化植物油，譬如氫化大豆油（Ster〇tex<g))，高碳 脂肪酸及其鹼金屬與鹼土金屬鹽，譬如鋁、鈣、鎂、鋅， 更月曰酉文硬月曰酉夂納、甘油、滑石、蟻類、stear〇wet(g)、侧 酉文、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇（例 如PEG-4000)，或甲氧基聚乙二醇，譬如Carb〇waxTM，油 酸鈉、苯甲酸納、正廿二烧酸甘油基醋、聚乙二醇、月桂 基硫酸鎂或鈉，膠態二氧化矽，譬如SyloidTM、Cab-〇_ Sil焱粉，譬如玉米澱粉，聚矽氧油，界面活性劑等。 可用於本文所述腎上腺素配方中之矯味劑及/或增甜 Μ ’包括但不限於一些化合物’譬如阿拉伯膠糖装、乙釅 二甲石黃胺κ、阿利塔美（alitame)、茵香、類果、天冬酿苯 丙胺酸甲醋、香、Bavarian乳膏、漿果、黑醋栗、奶油 糖、檸檬酸辦、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃乳膏、巧克力'、 桂皮、氣泡膠、柑橘、柑橘酒、柑橘乳膏、棉花糖、可可 粉、可樂、冷櫻桃、冷柑橘、環己胺基磺酸鹽、席拉美特 (咖岭右旋糖、桉樹、丁香酴、果糖、水果酒： f、甘草线鹽、甘草（甘草精）糖聚、葡萄、葡萄柚、蜂 案、異麥芽糖、檸檬、萊姆果、檸檬乳膏、甘草酸 麥芽醇、甘露醇、楓木、藥屬蔡 醇薄何礼β 、混合聚果、新陳皮菩％、新炫美 —a—、橘、梨子、桃子、薄荷、薄荷乳[、 121517.doc -49- 200815048

Pr〇swef粉、紅複盆子、沙士根飲料、甜酒、糖精、黃 樟素、化楸醇、綠薄荷、綠薄荷乳膏、草莓、草莓乳膏、 史提維亞（stevia)、蘇可洛糖、餘、糖精納、糖精、天冬 醯苯丙胺酸甲酯、乙醯二甲磺胺鉀、甘露醇、塔林 (talm)、習利醇（sylit〇1)、蘇可洛糖、花楸醇、^⑹乳 膏、褡格糖、橘子、索馬汀（thaumatin)、蜜錢糖果、香草 素、、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青樹、木糖醇，或此等橋味 成份之任何組合，例如茴香-菫醇、櫻桃-茴香、桂皮_橘、 櫻桃-桂皮、巧克力-薄荷、蜂蜜_檸檬、檸檬_萊姆果、檸 檬-薄荷、蓋醇-桉樹、橘子-乳膏、香草素-薄荷及其混: 物0 應明瞭的是，在使用於本文中所述固體劑型之添加劑之 間’有相當可觀之重疊。因此，上文所列示之添加劑應被 取為僅只是可被加入本發明之口頰、舌或舌下劑型中之添 ，劑類型之舉例，而非限制。此種添加劑之量可容易地: 熟諳此藝者，根據所要之特定性質決定。 製造包含腎上腺素之口頻、舌及舌下崩_型之方法 此外，將活性成份與賦形劑處理成供口頰、舌及舌下投 藥之醫藥組合物與劑型之f用方法，係為熟練配方專家戶二 習知。例如，各種技術係為此項技藝中已知，其可用以調 配崩解或溶解之口頰或舌下片劑劑型。關於口頻、舌及舌 下崩解片劑之製程係為此項技藝中已知，且包括但不限於 習用製藥片技術、；東乾技術及散絲為基礎之製藥片技術。、 1#習用技術 121517.doc -50- 200815048 習用片劑處理之特色為關於容易處理性、包裝及快速崩 解之習用片劑特徵（T.K. Ghosh，2003年1〇月29日，美國醫 藥科學家協會）。此項技術係以物理方式改質之多醣組合 為基礎，其具有幫助快速崩解與高可壓縮性之水溶解特 徵。其結果是快速崩解片劑，其具有足夠硬度供包襄在瓶 子中，及容易處理性。 於某些具體實施例巾，製程係涉及使顯示快速溶解特徵 之低可模製糖類(例如甘露醇、乳糖、葡.萄糖、蔗糖及赤 絲藻醇）與高可模製糖類（例如麥芽糖、花楸醇、海藻糖及 麥芽糖醇）粒化。其結果是具有快速溶解與高度地可模製 特欲之賦形劑混合物（Hamilt〇n等人，2〇〇5，Dmg

Technol· 5 · 34-37)。腎上腺素可在造粒或摻合製程期間， 伴奴著其他標準製藥片賦形劑添加。片劑係在低壓縮力下 製造，接著為選用之濕度調節處理，以增加片劑硬度 (Parakh等人，2003, Pharm Tech 27 : 92 1〇〇)。 又 於其他具體實施例中，包含腎上腺素之經壓縮口頰、舌 或舌下片劑係以習用製藥片方法為基礎，涉及活性成份、 起泡賦形劑及味覺掩蔽劑之直接壓縮（參閱u s· 5,223,614,其係以全文併於本文供參考）。此片劑會快速 地崩解，因起泡二氧化碳係在與水份接觸時產生。起泡賦 形劑（稱為起泡對）係經由使用化學計量上較少量之鹼物質 塗覆有機酸晶體而製成。有機酸晶體之粒子大小係小心地 經選擇為大於鹼賦形劑，以確保鹼賦形劑之均勻塗覆於酸 晶體上。此塗覆方法係藉由添加反應引發劑而引發，其在 121517.doc 51 200815048 此h况巾為純水。允許此反應僅進行達完成驗塗覆於有機 酸晶體上之程度。關於反應終止所需要之終點係藉由度量 二，化碳釋出而測得。’然後’將此賦形劑與活性成份或活 、丰子及與其他標準製藥片賦形劑混合，接著壓縮成 片劑。 於：其他具體實施例中’ 口頰、舌或舌下片劑係以下述 2式製成，將不可壓縮填料與味覺掩蔽賦形劑及活性成份 合併成為乾掺合物。使m旋轉M片機，將摻合物壓縮 成片劑。以此方法製成之片劑具有較高機械強度，且係足 夠強勃以被包裝在氣泡包裝或瓶子中（Aurora等人，2〇〇5, Durg Deliv· TeehnGl 5 : 5()_54)。料他具體實施例中，此 方法進-步掺有味覺掩蔽增甜劑與矮味劑，譬如薄荷、楼 桃及橘子。於某些具时㈣巾1此方法製成之腎上腺 =片劑應在π巾，於5_45秒内崩解，且可經調配成與含有 月上腺素之肌内或皮下劑型為生物等效。 經凍乾之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型 冷柬乾燥方法係涉及自被填入預成形發泡藥袋中之藥物 (例如腎上腺素）、基質形成劑及其他賦形劑之液體混合物 中移除水（於;東乾時藉由昇華作用）。所形成之基質結構係 在本性上為極具多孔性，且在與唾液接觸時快速地溶解或 崩解（Sastry等人，2005,藥物傳輸至口腔：分子至市尸， 第 311-316 頁）。 苟’ /用可形成基質劑係包括明膝、葡聚驗或海藻酸鹽，其 係形成玻璃態非晶質混合物，用於提供結構強度；，譬 121517.doc •52- 200815048 如甘露醇或花楸醇，用於賦予結晶性與硬度；及水，其係 ， 在冷凍乾燥步驟期間充作製程媒質，以在昇華作用時引致 • 多孔性結構。此外，基質可含有味覺掩蔽劑，譬如增甜 劑、矯味劑，pH-調整劑，譬如檸檬酸，及防腐劑，以在 昇華作用之前，確保經懸浮藥物在媒質中之含水安定性。 . 在此項具體實施例中，包含腎上腺素之經凍乾口頰、舌 • 或舌下〇DT可被製造且包裝在聚氯乙烯或聚二氯亞乙烯塑 垂 膠包I中，或其可被包裝至積層物或鋁多層合箔袋中，以 _ #護產物隔離外部水份。 用於製造口頰、舌或舌下0DT之其他已知方法包括冷凍 乾燥（例如 Lyoc (Farmalyoc，現在為 Cephal〇n，pA) 與 QuickSolv (janssen醫藥，Beerse，Belgium))。為一 種多孔性固體扁片，經由使直接放置在氣泡中之油在水中 型乳化液凍乾，且隨後密封而製成。此扁片可適應高藥物 服藥，且快速地崩解，但具有不良機械強度（參閱Ep φ G159237) ° QmekSGlv片劑係以類似技術製成，其係經由使 基貝配方之含水分散液或溶液冷凍，而產生多孔性固體基 質。此方法係經由使用過量醇（溶劑萃取）移除水，以發生 作用。於某些具體實施例中，利用冷;東乾燥技術之製造方 法，譬如上述關於Quicks〇lv者，可對製造包含腎上腺素 — 之口頰、舌或舌下〇DT，具有特別重要性。這在明白本文 中所提供之數據後尤其如此，·其顯示高度地水溶性賦形劑 可在腎上腺素活體内吸收上具有潛在負面㈣。因此，由 此種珠乾技術所製成之包含腎上腺素之Π頰、舌或舌下 121517.doc -53- 200815048 ODT，可由於如上述水移除步驟期間所發生之移除水溶性 賦形劑’而提供增加之活體内腎上腺素吸收。

Hi·散絲為基礎之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下片劑 於其他具體實施例中，散絲為基礎之片劑技術（例如 FlashDose，Biovail，Mississauga，0N，Canada)可使用稱為 剪切形式基質之散絲，用以製造包含腎上腺素之快速溶解 口頰、舌或舌下片劑。此散絲常由醣所組成，譬如蔗糖、 右旋糖、乳糖及果糠。醣係在類似用以製造棉花糖之熱處 理機器中，藉由瞬間熔解與離心力之同時作用，被轉化成 散絲。參閱美國專利 5,587，172、5,622,717、、 5,871，781、5,654,003 及 5,622,716，其每一件係明確地以 其全文併於本文供參考。所製成之纖維經常在本性上為非 晶質，且係經部份再結晶，其會造成自由流動性散絲。該 月欠絲可與月上腺素及藥學上可接受之賦形劑混合，接著壓 縮成具有快速溶解特徵之片劑。 iv，調配包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之其他方法 亦可使用其他技術以調配本發明之快速地崩解或溶解之 口頰、舌或舌下劑型。參閱Sastry等人，2000, Pharm. Sci. Technol· Today 3 : 138-145 ; Chang 等人 2000，Pharm T—· 24 : 52-58 ; Sharma等人，2003 Pharm· Technol· of North America UM5 ; &Allen，2003，Int，lJ.ofPharm·

Technol· 7 : 449-450，其每一件係明確地以其全文併於本 文供參考。於一些具體實施例中，直接壓縮可用以調配本 發明之口頰、舌或舌下腎上腺素劑型。 121517.doc -54- 200815048 可用於調配本文中所述之口頰、舌或舌下劑型之其他技 術，包括快速地溶解之口腔薄膜配方。此等技術係為此項 技藝中已知，且描述於例如美國專利案號7,〇67，116 ; 7,〇25,983 ; 6,923,981 ; 6,596,298 ;及美國公告之申請案 號20040247648中，其每一件係明確地以其全文併於本 文。在此種具體實施例中，除了腎上腺素以外，快速地溶 解之口腔薄膜可包含薄膜形成劑與至少一種下列其他成 份：水、抗微生物劑、增塑劑、矯味劑、唾液刺激劑、冷 卻劑、界面活性劑、安定劑、乳化劑、增稠劑、黏合劑、 著色劑、增甜劑、芳香劑、三酸甘油酯、防腐劑、聚氧化 乙烯、丙二醇等。藉由非限制性實例，.本文中所述之口 頰、舌或舌下快速地溶解口腔薄膜可包含薄膜形成劑，選 自聚三葡萄糖、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基 纖維素、I乙烯基四氯p比㈣、魏甲基纖維素、聚乙婦 醇、海澡酸鈉、I乙二醇、三仙膠、西黃蓍樹膠、瓜爾 膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共 聚物、叛基乙烯基聚合體、溶膠殿粉、高溶膠殿粉、經丙 基化高溶膠澱粉、糊精、果膠、幾丁質、脫乙醯殼多糖、 果聚糖也吾南（elsinan)、膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、 麩蛋白A丑蛋白質單離物、乳清蛋白質單離物、赂蛋白 及其混合物。於某些方面，快速地溶解之薄膜可進一步包 έ未見掩蔽蜊，例如離子交換樹脂。於某些具體實施例 中’供使用於本發明溶解賴之離子交換樹脂係為水不溶 性，且包含藥理學上惰性之有機或無機基質，其含有共價 121517.doc -55- 200815048 &犯基，其係為離子性或能夠於適當pH條件下被離子 &有機基貝可為合成(例如丙烯酸、甲基丙烯酸、經磺 :化之笨乙烯、經磺酸化之二乙烯基苯之聚合體或共聚 )或部份合成（例如經改質之纖維素與葡聚釀）。無機基質 亦可為例如藉由添加離子性基團所改質之石夕膠。共價結合 =離子^基團可為強酸性（例如磺酸）、弱酸性（例如羧 酸）、強驗性（例如四級銨）、If驗性（例如一級胺）或酸性與 U生基15之組合。於又其他方面’快速地溶解之薄膜可包 含變性澱粉，其可顯著地改良薄膜對不利因素包括熱與水 伤之整體安定性盘# > 疋性與抵抗性，以提供更良好產物性能與經改 良之儲存壽命。變性澱粉亦可使得能夠溶解更多固體（高 達以未變性澱粉可達到量之兩倍)於口頰、舌或舌下薄膜 中。於某些具體實施例中，變性殿粉包括變性玉米殿粉、 變性木薯澱粉、酸與酵素水解之玉米及/或馬鈐薯澱粉、 經次氯酸鹽氧化之澱粉、酸稀化之殿粉、經乙基化之殿 粉、父聯結合之殿粉、㈣基化之木薯殿粉、經丙基化之 玉米殿粉、預凝膠化之變性殿粉等。 可用於調配本文中所述之口頰、舌或舌下劑型之又其他 技術，包括快速地崩解或快速分散劑型之配方，其會在與 流體（例如唾液、體液、水等）接觸時，快速地釋出腎上腺 素。此等技術係為此項技藝中已知，且係在例如美國專利 t 6,726,928 ； 657095669 ； 5,976,577 ； 5,827,541 ； 5,738,875 ; 5,631，023 ;及 5，188,825 中提 &，其每一件係 月確地以其全文併於本文供參考。於某些方面，此種方法 121517.doc -56 - 200815048 ^括裝備包合腎上腺素之束乾劑型，其中腎上腺素係被結 合至離子交換樹月旨，以形成實質上水不溶性複合物。此複 合物係接著與可相容載劑混合並束乾。在其他方面，此種 方法包括製備包含腎上腺素之口腔固體快速地崩解劑型， 其包括在水性媒質中形成水溶液與懸浮液，其中包含未經 塗覆且未錯合之腎上腺素自由態驗，伴隨著載劑物質，選 自包括水溶性與水可分散性載劑物質，及-種化合物，其 ^使腎上腺素（其係以其鹽形式存在）轉化成其自由態驗形 =及移除該水性媒質。於又其他方面，此種方法包括含 有月上腺素之口類去十 帛舌或舌下劑型係進-步包含載劑，其 载劑為明膠，且劑型為快速分散劑型，其會在與流體 歹唾液或體液）接觸時快速地釋出活性成份。於某些且 體實施例中，明膠為哺乳動物衍生之明膠。於其他具體實 施例中’明膠為非哺乳動物衍生之明膠，譬如魚明膠。 =於用以調配口頰、舌或舌下腎上腺素劑型之技術， 舌二之:法’於某些具體實施例中’係包括口頰、舌或 2素劑型之投藥’其包含—數量之腎上腺素，具 有對猎由肌内投藥所投予之約_毫克/公斤之腎上腺素之 =似生物等效性。於其他具體實施例中，口頻、舌或舌下 背丨J型係包含一數量之腎臨 〆 注射所^ S之月上腺素’其係生物等效於藉由肌内 庄射所投予之約(M毫克至_,5毫克之腎上腺素。於 具體實施例中，口頻 ”；、 辛，盆孫Μ 煩舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 素八係生物等效於藉由肌内注射 腎上腺素。於另-項具館實施例中射所=之約:15毫克之 Ύ 口頰、舌或舌下劑型 121517.doc -57- 200815048 射或投藥所投係生物等效於藉由肌内(IM)注 施例中，；=?之腎上腺素。於-項具體實 克至約100* & ?舌下月上腺素劑型每劑量包含約1毫 克至相〇笔克間之腎上腺素。於 口頰、壬式 項/、體男知例中， / 月上腺素形式每劑量係包含約15毫克至約 0毫克間之腎上腺素。因此，本文中所述之方法可 i關Γ排除需要腎上腺素之im或皮下注射，且克服二 有關聯之問題。 凡服/、具

:某些具體實施例中’本發明之方法可包括利用口頻、 -舌下劑型’譬如經調配供立即崩解或溶解於病患口中 或溶解片劑。在此種具體實施例中，口頰、舌或舌 下片劑可崩解或溶解’而無需體外水。因此’存在於病患 口中之唾液係足以引發口頰、舌或舌下片劑在口腔中之崩 解或溶解。於此一具體實施例中，腎上腺素可比傳統口服 劑型遠更快速地被吸收’且可提供腎上腺素活性之快速展 開’經由吸收至系統循環中。 用於治療過敏性反應之賢上腺素之n或舌下服藥使 用法 本發明係提供在病患中治療過敏性急症譬如過敏性反應 之服藥使用法。此等服藥使用法係提供治療過敏性急症之 方法，其包括以下步驟，（a)投予包含腎上腺素之口頰、舌 或舌下劑型之第一劑；（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或 舌下劑型之第二劑；（c)視情況投予包含腎上腺素之口頰、 舌或舌下劑型之第三劑；（d)視情況投予包含腎上腺素之口 121517.doc •58- 200815048 炎員、JL· 口：舌下劑型之第四劑；及⑷視情況投予包含腎上腺 μ 賴、舌或舌下劑型之第五劑。 於：發明之其他方面，本文中所提供者為治療過敏性条 H方法’當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比㈣， 八會增加病患順從腎上腺素治療服用法， 半踯/、ι 唸方法包括以下 y驟’⑷投予包含腎上腺素之口帛、舌或舌下劑型之第一 劑；（b)投予包含腎上腺素之口肖、舌或舌下劑型之第二

，；⑷視情況投予包含腎上腺素之，、舌或舌下劑型之 第三劑；（d)視情況投予包含腎上腺素之口 卜 巧 舌或舌下劑 型之第四劑；及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或 舌下劑型之第五劑。於某些具體實施例中，此等方法包括 投予第一劑與第二劑。於其他具體實施例中，此等方法包 括投予第-劑、第二劑及第三劑。於又其他具體實施： 中’此等方法包括投予第-劑、第二劑、第三劑及第四 劑。於又再其他具體實施例中，此等方法包括投予第一 劑、第二劑、第三劑、第四劑及第五劑。 於本發明之又其他方面，本文中所提供者為治療過敏性 急症之方法’其會降低與傳統可注射腎上腺素治療服用法 有關聯之病患憂慮，該方法包括以下步驟，（a)投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；（b)投予包含腎: 腺素之口頻、舌或舌下劑型之第二劑；⑷視情況投予包含 腎上腺素之口肖'舌或舌下_之第三劑；⑷視情況投予 包含腎上腺素之口_、舌或舌下劑型之第四劑；及⑷視情 況投予包含腎上腺素之口賴、舌或舌下劑型之第五劑。於 121517.doc -59· 200815048 某些具體實施例中’此等方法包括投予第一劑盥第二杰 於其他具體實施例中’此等方法包括投予第一劑、；劑。 及第三劑。於又其他具體實施例中，此等方法包括投i .Μ > ^ u λ# _ _ 又予"第 -劑、第二劑、第三劑及第四劑。於又再其他具體： 中’此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑、例 及第五劑。 弟四劑 於本發明之又再其他方面’本文中所提供者為治 性急症之方法’其係消除與傳統可注射腎上腺素治 法之投藥有關聯之疼痛’該方法包括以下步 ，用 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第—劑，投二： 腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型之第二劑；⑷視情況：： 包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第三 ： 投予包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型之.見二况 視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之(:) 劑。於某些具體實施例中，此等方法包括投予第-劑與第 Γ劑。於其他具體實施財，此等方法包括投^第一劑、 第一劑及第三劑。於又其他且體f 才…… 丄體實鈿例中’此等方法包括 ^予弟ϋ二劑、第三劑及第㈣卜於又再其他具體 施例中，此等方法包括投予第1、第二劑、第卜 弟四劑及第五劑。 於某些具體實施財’此等方法包括投Τ第—劑與第二 劑。於其他具體實施例中，此等方法包括投予第一劑、第 二駭第三劑。於又其他具體實施例中，此等方法包括投 予弟一劑、第二劑、第三劑及第四劑。於又再其他具體實 121517.doc 200815048 施例中，此等方法包括 四劑及第五劑劑量’此：：劑、第二劑、第三劑、第 包括投切=他㈣㈣財，此等方法 :=2例中:第，頻、舌或舌下劑型包含 之約。.心克/公斤之ί係生物等效於藉由肌内投藥所投予 -個口頻二^ 物等效於藉由肌内注射所腺m 瞥 又于之約0.10¾克至約〇·5〇毫克 下劑型包含-數量之跃上1: 弟一個口•、舌或舌 、、主鼾觫扒 月上腺素’其係生物等效於藉由肌内 庄射所投予之約0·10毫岁 例中，第一個口頰、舌戈： 於另一項具體實施 去甘， 舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 !、、係生物等效於藉由肌内注射所投予之約(Μ5毫克之 月上腺素。於又再另—項具體實施例中，第一個口頻、舌 或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約〇·3〇毫克之腎上腺素。於又另一項具 體實施例中，第一個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎 上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇45毫 克之腎上腺素。於又再更另一項具體實施例中，第一個口 頰、舌或舌下劑型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效 於错由肌内注射所投予之約〇 5〇毫克之腎上腺素。於又其 他具體實施例中，第H、舌或舌下劑型包含約Κ ^至約1G0毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 第一個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約60毫克之腎 12l517.doc -61 - 200815048 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施 夕 ' ^ 一劑或更 夕之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第 =之可注射劑型之後續投藥’包括藉由肌内投藥二 rr:/公斤之腎上腺素。於其他具體實施财， 效於：’夕之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 ?弟-劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内：：所投予之約0.10毫克至約0 50毫克之腎上腺素。於 又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口類 下 生物等效於第二劑或更多之可注射劑型 之後、、.“又樂’包括藉由肌内注射所投予之約015毫克之跃 上：素。於又其他具體實施财，第二劑或更多之口頰Y =下劑型之後續投藥係生物等效於第 毫主==投藥，包括藉由肌内注射所投予之㈣ 多tr於又再其他具體實施例中，第二劑或更 舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 予之約型之後續投藥’包括藉由肌内注射所投 于之为0.50宅克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中， 服藥使用法係包含一數量之4二頰舌或舌下劑型之 由肌内投荜所浐予…Λ 其係生物等效於藉 具體實= 毫克/公斤之腎上腺素。於其他 ，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 121517.doc -62- 200815048 包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約0.10毫克至約〇·50毫克之腎上腺素。於一項具體 實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之力0.10笔克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約015毫克之 腎上腺素。於又再另一項具體實施例中，包含口頰、舌或 舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約0·30毫克之腎上腺素。 於又另工員具體實施例中，包含口頻、舌或舌下劑型之服 藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約〇·45毫克之腎上腺素。於又再更另一 項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所技予之約G.5G*克之腎上腺素。於又其他具體實施例 中，包含口决員、舌或舌下劑型之服藥使m系包含約1毫 克至約1GG毫克之f上腺素。於又再其他具體實施例中， 包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約15毫克至 約60毫克之腎上腺素。 於一些具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型可為片劑。 於某些具體實施例中，劑型為舌片劑。於某些其他具體實 施例中’劑型為舌下片劑。於其他具體實施例令，劑型為 頻片劑。於一些具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型進一 121517.doc -63 - 200815048 步包含藥學上可接受之賦形劑。 A· 口頰、舌或舌下腎上腺素之漸增劑量 於其他具體實施例中，係提供漸增服藥使用法以治療過 敏性急症。此等具體實施例係提供一些方法，其包括投予 弟一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，其具有比 隨後所投予之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之劑較 低劑量之腎上腺素。 於某些具體實施例中，漸增服藥使用法包括一些方法， 其可包括以下步驟，（a)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下劑型之第一劑；（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型之第二劑，其中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺 素在第一劑中之量之約50%至約100% ; ((〇視情況投予包含 月上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺素 在第三劑中之量係為腎上腺素在第二劑中之量之約5〇%至 約100% ; (d)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型之第四劑，其中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺 素在第三劑中之量之約50%至約100%;及（6)視情況投予包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺 素在第五劑中之Ϊ係為腎上腺素在第四劑中之量之約 至約100%。於其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎 上腺素量可為先前投予之劑之腎上腺素量之約10%至約 100%，例如第二劑之腎上腺素量可為第一劑之腎上腺素 量之約10%至約100%。於又其他具體實施例中，各後續投 予之劑t腎上冑素量可為先前投予之劑《腎上冑素量之約 121517.doc -64 - 200815048 3〇%至約1〇〇%。於又再其他具體實施例中，各後續投予之 劑之腎上腺素量可為先前投予之劑之腎上腺素量之約· 至約100%。 一於：些具體實施例中，第一個口頰、舌或舌下劑型包含 里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 之約0.01宅克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 =口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生 物專效於藉由肌内注射所投予之約010毫克至約0 50毫克 之腎上腺素。於一項具體實施例中，第-個口頰、舌或舌 下劑型包含一數量瞥 腺素，其係生物等效於藉由肌内 ::所：予之約0.10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施 例中’弟一個口麵、壬·+、工 y 舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 跃，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約015毫克之 腎上腺素。於又另一項具體實施例中，第一個口頻、舌或 7劑型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌 奋射所技予=約0 30宅克之腎上腺素。於又再另一項具 -只施例中，第一個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎 ^腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.45毫 之腎上腺素。於又更另—項具體實施例中，第一個口 或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效 =由肌内注射所投予之約〇.5〇毫克之腎上腺素。於又再 ::具體實施例中’第-個口頰、舌或舌下劑型包含約丨 .^ 月上腺素。於又再其他具體實施例 弟個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約60毫克 121517.doc -65- 200815048 之腎上腺素。 ， 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 予之为0.01耄克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 第一劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 纟於第二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約0.10毫克至約0·50毫克之腎上腺素。於 又其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑 ， 型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約〇·15毫克之腎上 腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 _ ，射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約0·30 耄克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更 夕之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投 予之約0·50毫克之腎上腺素。 ， ：某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 • m藥使用法係包含—數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約〇·〇!毫克/公斤之腎上腺素。於其他 ’、體實知例中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 121517.doc -66 · 200815048 包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 =之約㈣毫克至約G.5G毫克之腎上腺素。於―項具體 5 &例中’包含口賴、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 數里之月上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之’力0.10¾克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 2 ’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.15毫克之 腎上腺素。於又另—項具體實施例中，包含口帛、舌或舌 了劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物 4效於精由肌内注射所投予之約〇.3〇毫克之腎上腺素。於 又再另一項具體實施例中，包含 ；十工丁十丨， — L 3 口頰、舌或舌下劑型之服 藥使用法係包含一數量之瞥 双里之月上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0 45毫克 毛凡I月上腺素0於又再更另一 項具體實施例中，包含口楣 3頰舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含一數量之腎上腺素，苴 /、你生物等效於猎由肌内注射 所投予之約0·5〇毫克之瞥 ,Α人 上腺素。於又其他具體實施例 中’匕έ 口頰、舌或舌下劑型 ^ ^虫之服樂使用法係包含約1毫 克至約100耄克之腎上腺辛。 4人 於又再其他具體實施例中， 匕S 口頰、舌或舌下劑型、 杀使用法係包含約毫克至 約60¾克之腎上腺素。 於一些具體實施例中，口 頁 舌或舌下劑型可為K判。 於某些具體實施例中，劑型 "^ 施例中，劑型為舌下片劑 U具體只 m u ^ 。、他具體實施例中，劑型為 頰片劑。於一些具體實 巧 口頰、舌或舌下劑型進一 121517.doc -67- 200815048 步包含藥學上可接受之職形劑。 於某些具體實施例中 藥使用法，投M M括根據上述之漸增服 i "1/、弟一劑之包含腎上腺素之口頰、 舌或舌下劑型。於复 、”體只轭例中，此等方法包括根據 上述之漸增服藥使用法 包含腎上腺素之口頰、舌t 劑及第三劑之 片、 舌或舌下劑型。於又其他具體實施

二亦:、套0括根據上述之漸增服藥使用法，投予第 ^第-剤、第三劑及第四劑之包含腎上腺素之口頰、 1又再其他具體實施例中，此等方法包括 根據上述之漸増服藥使用法，投予第一劑、第二劑、第三 齊^第四劑及第五#丨之包含腎上腺素之ϋ或舌下劑 =於某些其他具體實施例中，漸增服藥使用法可包括一 " 八包括技予超過五劑之包含腎上腺素之口頰、舌 或舌下劑型。 ;本^月之某些方面’在各連續或相繼劑量間之時間間 隔可為其所筅費以在病患中見及治療作用之時間量。於一 二具體只她例中，在連續或相繼劑量間之時間間隔範圍為 約3分鐘至約1〇分鐘。於其他具體實施例中，在連續或相 繼劑量間之時間間隔為約5分鐘。 Β•具有類似量之腎上腺素之口頰、舌或舌下腎上腺素服 樂使用法 於其他具體實施例中，係提供服藥使用法以治療過敏性 心症，其中多劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型具 有大約相等劑量之腎上腺素。 121517.doc -68- 200815048

於某痤具體實施例中，本文中所述之服藥使用法係包括 治療過敏性急症之方法，其包括以下步驟，（a)投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；（b)投予包含腎上 腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在第 二劑中之量係為腎上腺素在第一劑中之量之約75%至約 125%; (c)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之第二劑，其中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上腺素 在第一劍中之量之約75%至約125% ; (d)視情況投予包含 腎上腺素之口帛、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素 在第四劑中之量係為腎上腺素在第一劑中之量之約75%至 約125%;及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下d型之第五d ’丨中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上 腺素在第一劑中之量之約75〇/〇至約125%。 於某些具體實施例中’第一個口頻、舌或舌下劑型包含 -數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 之約0.01宅克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 一個口頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約0.10毫克至約0 50毫克 之腎上腺素。於-項具體實施例中，第H、舌或舌 2型^含-數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内 例中約。·10毫克之腎上腺素。於另-項具體實施 弟-細員、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 -上腺：生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.15毫克之 月腺素。於又再另一項具體實施例中，第一個口頻、舌 121517.doc -69 - 200815048 或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 - ㈣内注射所投予之約請毫克之腎上腺素。於又另一項具 - 冑實施例中，第-個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎 上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.45毫 . 克之腎上腺素。於又再更另—項具體實施例中，第一個口 • 帛、舌或舌下劑型包含—數量之腎上腺素，其係生物等效 . 於藉由肌内注射所投予之約〇.5〇毫克之腎上腺素。於又其 &具體實施例中’第一個口頰、舌或舌下劑型包含約！毫 克至、.勺100笔克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 第一個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約60毫克之腎 上腺素。 、 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 • 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 t之約0·(Π毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 ，纟於第二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 ，内注射所投予之約〇·ΐ〇毫克至約0 50毫克之腎上腺素。於 " 又其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑 _ 型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後續投藥包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上腺 素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌 121517.doc -70- 200815048 或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注 f劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約0.30毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多 之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或 更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予 之約0.50毫克之腎上腺素。 衿某些其他具體實施例中’包含口頰、舌或舌下劑型之 ΓΓΓ法係包含—數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 投予之約°.01毫克/公斤之腎上腺素。於其他 具體實施例中，句会口招工+ 頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 W數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注 =之約㈣毫克至約G.5G毫克之腎上腺素。於—項具體 7例中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 一數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約0·10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 :頻、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 跃上2生物等效於藉由肌内注射所投予之約015毫克之 月腺素。於又另一項具體實施例令，包含口賴、舌或舌 藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物 =於猎由肌内注射所投予之約0 30毫克之腎上腺素。於 二再另一項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服 樂使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於夢由 ==所投予之約〇.45毫克之腎上腺素。於 項具體實施财，包含口頰、舌W之服藥使用法 121517.doc -71 - 200815048 係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效 所投予之約〇.5〇毫克之瞥^去〜 肌…主射 由〜 $克之月上腺素。於又其他具體實施例 :’包含口，、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約鴻 至約100$克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 匕含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約 約60毫克之腎上腺素。 兄 於一些具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型為片劑。於 某:具體實施例中，劑型為舌片齊卜於某些其他具體實施 劑型為舌下片劑。於其他具體實施例中，劑型為頰 片劑。於-些具體實施例中’"員、舌或舌下劑型進一步 包含藥學上可接受之賦形劑。 於某些具體實施例中，此等方法包括投予第—劑與第二 劑之包含腎上腺素之口類、舌或舌下劑型，根據上述包含 大約相等劑量之腎上腺素之服藥使用法。於其他具體實施 例中，此等方法包括投予第一劑、第二劑及第三劑之包含 腎上腺素之、舌或舌下劑型，根據上述包含大約相等 劑量之腎上腺素之服藥使用法。於又其他具體實施例中， 此等方法包括投予第-劑、第二劑、第三劑及第四劑之包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上述包含大約相 等劑量之腎上腺素之服藥使用法。於又再其他具體實施例 中’此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑、第四劑 及第五劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上 述包含大約相等劑量之腎上腺素之服藥使用法。於某些其 他具體實施例中，包含大約相等劑量之腎上腺素之服藥使 121517.doc •72- 200815048 用法可包括-些方法，其包括投予超過五劑之腎上腺素。 於某些具體實施例中’此等方法包括藉由病患投予該劑 型。於其他具體實施例中，劑型可藉由另—人投予病患， :如雙親之一、監護人、看護者或保健專家。於某些具體 只％例中’此種保健專家係在緊急環境中投藥，譬如在醫 院外之場所，包括救護車或在病患家中等。 於本發明之某些方面，在連續或相_量間之時間間隔 可為^所花費以在病患中見及治療作用之時間量。於其他 具體，施例中，在連續或相繼劑量間之時間間隔範圍為約 3分鐘至約Η)分鐘。於—項具體實施例中，在連續或相繼 劑量間之時間間隔為約5分鐘。 C·包含口類、舌或舌下腎上腺素且併用吸收增強劑之劑 量服用法 於本文中使用之”吸收增強劑"一詞係指一種化學劑，當 存在於口_、舌或舌下腎上腺素劑型中時，在與未包含吸 收增強劑之口頰、舌或舌下腎上腺素劑型比較時，會增加 腎上腺素㈣、舌或舌下劑型之吸收，進入病患之系統 循環中。於-些具體實關中，本文中所述之方法係提供 利用進一步包含吸收增強劑之口頰、舌或舌下劑型。於某 些具體實施射，吸收增強劑可為㈣膜吸收增強劑。經 黏膜吸收增強劑係為此項技藝中已知，且包括但不限於螯 合劑（例如EDTA、EGTA)、非離子性界面活性劑（例如 Α 桂基醚 、月桂乙基喊 _9 、聚花楸酸醋 (包括聚花楸酸酯 叫、嚴糖醋類或十二基麥芽菩）、陽離子性界面活性劑（例 121517.doc .73· 200815048 如氯化Μ氧銨或綠躐基甲基溴化銨）、陰離子性界面活 性劑（例如十二基甘胺膽酸鈉或月桂基硫酸鈉）、膽汁鹽及 其他類固醇清潔劑（例如膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛續膽酸 鹽、甘胺膽酸鈉、牛確膽酸鈉、皂㈣、牛磧二氫梭鍵抱 酸納或甘胺二氫梭鏈孢酸鈉）、脂肪酸類（例如油酸、月桂 酸、癸酸、庚酸、硬脂酸、蔗糖月桂酸_、肉豆蔻酸異丙 酉旨、肉豆蔻酸納或辛酸）及非界面活性劑（例#抑月太酶、葡 聚醣硫酸鹽、亞砜類、柳酸鹽、十二基氮環 庚烧-2’（Azone))、磷脂類（例如鱗脂醯膽驗、溶血麟脂 醯膽鹼或單油醯基磷脂醯乙醇胺)、環糊精及各種烷基糖 甞。參閱，例如 Sh0jaei，1998, j Pharm pharmaceut Sci i :

15-30，與Mitra等人，2002，醫藥技術百科全書，第2〇81_ 2095頁。於某些具體實施例中，可用於本文所述方法中之 經黏膜吸收增強劑為Intravail®(Aegis几⑽卩咖―，LLC，

San Dwgo, CA)。於其他具體實施例中，可用於本文所述 方法中之經黏膜吸收增強劑為氣化苄烷氧銨。 i、包含吸收增強劑之口頰、舌或舌下腎上腺素劑型之 漸增劑量服用法 於一些具體實施例中，本發明之方法可包括以下步驟， (a)技予包含月上腺素與至少一種吸收增強劑之口頰、舌或 舌下劑型之第一劑；（b)投予包含腎上腺素與至少一種吸收 增強劑之口頰、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在 第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑中之量之約至約 100% ; (C)視情況投予包含腎上腺素與至少一種吸收增強 121517.doc -74- 200815048 劑之口賴、舌或舌第一 劑中之量係為腎上腎上腺素在第三 腺素在弟二劑中之量之約50%至約 賴，⑷視情況投予包含腎上腺素與至少一種吸收增強 =口頰、舌或舌下劑型之第四劑，·其中腎上腺素在第四 里係4 f上腺素在第三劑中之量之約50%至約 1〇〇%，及⑷視情況投予包含腎上腺素與至少-種吸收增 強π、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第 五』中之ΐ係為腎上腺素在第四劑中之量之約$ 100%。 一於：些具體實施例中’第一個口頰、舌或舌下劑型包含 -數里之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 笔克/ Α斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 —個口頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎上腺素，其係生 物荨效於藉由肌内注射所投予之約G1G毫克至約㈣毫克 之腎上腺素。於一項具體實施例中，第一個口頰、舌或舌 下劑型包含一數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内 注射所投予之約(M0毫克之f上腺素。於另—項具體實施 例中，第-個口頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎上腺 :，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約G15毫克之 腎上腺素。於又再另一項具體實施例中，第一個口頻、舌 或舌下劑型包含一數量之腎上脸 腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0.30毫克之腎上腺素。於又另一項且 體實施例中，第-個Π頻、舌或舌下劑型包含—數量之腎 上腺素，錢生物等效㈣由肌心射所 121517.doc -75- 200815048 克之月上腺素。於又再更另一項具體實施例中，第一個口 二：或舌下劑型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效 於精由肌内注射所投予之約0.5〇毫克之腎上腺素。 7具體實施例中，第一個口頻、舌或舌下劑型包含約毫 U㈣⑼克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中: 二：口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至.約㈣ 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第：劑或更多之口頻、 舌或舌下劍型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中： …頰、舌或舌下劑型之後績投藥係生物等效於第二劑 :更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 f、別毫认H上腺素。於其他㈣實施例中， U或更夕之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 L、:Γ二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 1射所投予之約0.10毫克至約〇.5〇毫克之腎上腺素。於 他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑 I,後：投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後績投藥，包括藉由肌内注射所投予之約0.15毫克之腎上 腺素於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 =劑：之後續投藥’包括藉由肌内注射所投予之約〇.3〇 ^之^腎上腺素。於又再其他具體實施例中’第二劑或更 夕之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 121517.doc -76 - 200815048 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所产 予之約〇.50毫克之腎上腺素。 又 =某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 服藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約0·01毫克/公斤之腎上腺素。於^ 具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用⑹系 包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約（Μ0毫克至約〇.5〇毫克之腎上腺素。於一項且體 實施例中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係^含 一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約0.10¾克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 2 ’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約G15毫克之 腎上腺素。於又另-項具體實施例中，包含口帛、舌或舌 下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上線素，其係生物 等效於藉由肌内注射所投予之約0,30毫克之腎上腺素。於 二再另一項具體實施例中’包含口頻、舌或舌下劑型之服 樂使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0.45毫克之腎上腺素。於又再更另一 =體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 Γ予之約0.50毫克之腎上腺素。於又其他具體實施例 中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約】毫 克至約⑽毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 121517.doc -77- 200815048 包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 约6〇毫克之腎上腺素。 笔見至 荜具Γ實施例中，此等方法包括根據上述之漸増服 系使用法，投予第-劑與第二劑之包含腎上腺素之口賴、 舌或舌下劑型。於其他具體實施例中，此等方法包括 上述之漸增服藥使用法，投予第一劑、第二劑及第三劑之 =腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型。於又其他具體實施 1，此4方法包括根據上述之漸增服藥使用法，投 一劑、第二劑、第三劑及第四劑之包含腎上腺素之口1 =下劑型。於又再其他具體實施例中，此等方法包括 根據上述之漸增服藥使用法，投予第-劑、第二劑、第二 劑、第四劑及第五劑之包含腎上腺素之口頻、舌或舌下^ 某些其他具體實施例中’漸增服藥使用法可包括一 些方法，其包括投予超過五劑之腎上腺素。 明之某些方面，在各連續或相繼劑量間之時間間 ^可為八所花費以在病患中見及治療作用之時間量。於一 m 實施例中，在連續或相繼劑量間之時間間隔範圍為 繼；二至、νο为鐘。於其他具體實施例中，在連續或相 ▲ 4置間之時間間隔為約5分鐘。 已提出之假設是’於一些情況中，多重連續劑量之腎上 腺素之投藥可造成較早投予之上旦 投予之腎上腺素劑量之吸收二：麼抑稱後 後續投予之劑可比起較早投予=二兄中，腎上腺素之 速率。為克服此假設之作用，本發明方法可包括-些劑 121517.doc •78· 200815048 量服用法，其中第一個投予之劑不包含吸收增強劑，而後 續投予之劑確實含有吸收增強劑。在此種具體實施例中， 吸收增強劑可僅存在於兩劑之第二劑中。於其他具體實施 例中’吸收增強劑可僅存在於三劑之第二劑與第三劑中。 於又其他具體實施例中，吸收增強劑可僅存在於四劑之第 二劑、第三劑及第四劑中。於又再其他具體實施例中，吸 收增強劑可僅存在於五劑量之第二劑、第三劑、第四劑及 第五劑中。

於本發明之某些方面，在連續或相繼劑量間之時間間隔 可為其所花費以在病患中見及治療作用之時間量。於其他 具體實施例中’在連續或相繼劑量間之時間間隔範圍為約 3气鐘至約10分鐘。於一項具體實施例中，在連續或相繼 劑量間之時間間隔為約5分鐘。 “·包含吸收增強劑之口頰、舌或舌下腎上腺素劑型之 類似劑量服用法 腺音盘|發明之方法可包括以下步驟，⑷投予包含腎上 ”至少一種吸收增強劑之口頰、舌或舌下劑型之第一 投予包含腎上腺素與至少一種吸收增強劑 舌或舌下劑型之第二劑，苴 為腎上腺素在第—二: 弟二劑中之量係 投予包含腎上脸/ i之約75%至約125%;⑷視情況 下劑型之帛 少—種吸收增強劑之4、舌或舌 ^ . 劑，其中腎上腺素在第三劑中之量p 料在第1中之量之約75%至約125% =為月上 包含腎上腺素與至少-種吸收增強劑…、='予 只 古或舌下劑 1215l7.do< -79- 200815048 5L之第四劑’纟中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素 在第一劑中之量之約75%至約125% ;及（6)視情況投予包含 腎上腺素與至少一種吸收增強劑之口頰、舌或舌下劑型之 第五⑷其中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上腺素在第 一劑中之量之約75%至約ι25〇/〇。 亦於本文中k供者為治療過敏性急症之方法，其包括以 下v驟（a)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第 知！，（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 劑，其中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之量之約75%至約125% ; (c)視情況投予包含腎上腺素之 口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑中 之篁係為腎上腺素在第二劑中之量之約75%至約125% ; (d)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四 刎/、中月上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素在第三劑 中之里之約75%至約125% ;及（e)視情況投予包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑 中之量係為腎上腺素在第四劑中之量之約75%至約125%。 於某些具體實施例中，第一個口頰、舌或舌下劑型包含 一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 之約0·〇1毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 一個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約〇· 10毫克至約〇·5〇毫克 之腎上腺素。於一項具體實施例中，第一個口頰、舌或舌 下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内 121517.doc 200815048 …投予之約0.10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施 :中，第-個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 :，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之 腎上腺素。於又另—項具體實施例中，第—個口頰、舌或 舌下劑型包含一數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌 内注射所投予之約0.30毫克之f上腺素。於又再另一項具 體實施例中’第一個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎 上腺素，其係、生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.45毫 克之腎上腺素。於又再更另—項具體實施例中，第一個口 頻、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約〇.5〇毫克之腎上腺素。於又其 他具體實施例中，第一個口，員、舌或舌下劑型包含約鴻 2至約100毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 第一個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約60毫克之腎 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 予之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 第一劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約〇·10毫克至約〇·5〇毫克之腎上腺素。於 121517.doc -81 - 200815048 又其他具體實施例中，第二劑或更多之口帛、舌或舌下劑 型，後：投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後績投藥’包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上 腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口二、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥’包括藉由肌内注射所投予之約Ο」。 ，克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更

多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥’包括藉由肌内注射所投 予之約0.50毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 服樂使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。於其他 具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 包3 —數里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約0·10毫克至約0·50毫克之腎上腺素。於一項具體 貝施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 數1之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約〇· 10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0· i 5毫克之 腎上腺素。於又另一項具體實施例中，包含口頰、舌或舌 下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物 等效於藉由肌内注射所投予之約0 30毫克之腎上腺素。於 1215i7.doc -82 - 200815048 又再另一項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服 藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0·45毫克之腎上腺素。於又再更另一 項具體實鉍例中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所投予之約0.50宅克之腎上腺素。於又其他具體實施例 中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約工毫 克至約100毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約15毫克至 約60毫克之腎上腺素。 於某些具體實施例中，此等方法包括投予第一劑與第二 劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上述包含 大約相等劑量之腎上腺素之服藥使用法。於其他具體實施 例中，此等方法包括投予第一劑、第二劑及第三劑之包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上述包含大約相等 劑里之腎上腺素之服藥使用法。於又其他具體實施例中， 此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑及第四劑之包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上述包含大約相 等劑S之腎上腺素之服藥使用法。於又再其他具體實施例 中，此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑、第四劑 及第五劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上 述包含大約相等劑量之腎上腺素之服藥使用法。於某些其 他具體實施例中，包含大約相等劑量之腎上腺素之服藥使 用法可包括一些方法，其包括投予超過五劑之腎上腺素。 121517.d〇c -83- 200815048 於本發明之某些方面，在 ^^^ 牡合遷，或相繼劑量間之時間間 隔可為其所花費以在串 、 心中見及>σ療作用之時間量。於一 二ν、體實施例中，在連續或 ν 在逑、、、貝次相纟間之時間間隔範圍為 、，、勺3为鐘至約1〇分鐘。於盆呈杳 、八/、體員她例中，在連續或相 ▲劑®間之時間間隔為約5分鐘。 如上述’已提出之假設是客 — 风版认疋夕重連續劑量之腎上腺素之 :藥可&成I早投予之腎上腺素劑量自㈣抑猶後投予之 腎上腺素劑量之吸收。在此種情況中，腎上腺素之後續投 予之劑可比起較早投千 腎 巧平乂干杈亍之月上腺素之劑具有較低吸收速 率。為克服此假設之作用，本發明方法可包括一些劑量服 用法，其中第一劑不包含吸收增強劑，而後續投予之劑確 實含有吸收增強劑。在此種具體實施例中，吸收增強劑可 僅存在於兩劑之第二劑中。於其他具體實施例中，吸收增 強劑可僅存在於三劑之第二劑與第三劑中。於又其他具體 實施例中"及收增強劑可僅存在於四劑之帛二劑、第三劑 及第四劑中。於又再其他具體實施例中，吸收增強劑可僅 存在於五劑之第二劑、第三劑、第四劑及第五劑中。 於本發明之某些方面，在連續或相繼劑量間之時間間隔 可為其所花費以在病患中見及治療作用之時間量。於其他 具體實施例中，在連續或相繼劑量間之時間間隔範圍為約 3分鐘至約10分鐘。於一項具體實施例中，在連續或相繼 劑量間之時間間隔為約5分鐘。 賢上腺素用於治療過敏性反應之直腸服藥使用法 本發明進一步提供直腸服藥使用法，以在病患中治療過 121517.doc -84- 200815048 敏性急症，譬如過敏性反應。此等直腸服藥使用法係提供 /口療過敏性急症之方法，其包括以下步驟，（幻投予包含腎 ^腺素之直腸劑型之第一劑；（b)投予包含腎上腺素之直腸 劑型之第二劑；⑷視情況投予包含腎上腺素之直腸劑型之 第三劑；（d)視情況投予包含腎上腺素之直腸劑型之第四 j，及（e)視情況投予包含腎上腺素之直腸劑型之第五劑。 :某二具體實施例中，此等方法包括根據上述直腸服藥 使用法，投予第一劑與第二劑。於其他具體實施例中，此 專方法包括根據上述直腸服藥使用法，投予第一劑、第二 劑及第三劑。於又其他具體實施例中，此等方法：括根： 上述直腸服藥使用法，投予第一劑、第二劑、第三劑及第 =劑。於又再其他具體實施例中，此等方法包括根據上 ^服，使用法，投予第一劑、第二劑、第三劑、第四劑 :五d於某些其他具體實施例中，直腸服藥使用法包 一些方法，其包括投予超過五劑之腎上腺素。 於某些具體實施例中，第一個直腸劑型包含一數量之腎 其跃係生物等效於藉由肌内投藥所投予之約0·01毫 A斤之月上腺素。於1他 劑型包含-數量之施財，第—個直腸 射所投予之約（MoS 其係生物等效於藉由肌内注 具體實約。】毫克之腎上腺素。於-項 其係生物等效於藉由 數里^上腺素， 腺素。於另-項具體實施=所，約〇.10毫克之腎上 量之腎上腺素，1係生弟一個直腸劑型包含一數 /、，、物專效於藉由肌内注射所投予之約 1215I7.doc -85- 200815048 〇_15毫克之腎上腺素。於又另一項具體實施例中，第一個 直腸劑型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌 内注射所投予之約0.30毫克之腎上腺素。於又再另一項具 體實施例中，第一個直腸劑型包含一數量之腎上腺素，其 係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇·45毫克之腎上腺 素。於又再更另-項具體實施例中，第—個直腸劑型包含 數里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約〇·50毫克之腎上腺素。於又其他具體實施例中，第一 個直腸劑型包含約丨毫克至約1〇〇毫克之腎上腺素。於又再 其他具體實施例中，第一個直腸劑型包含約15毫克至約⑼ 毫克之腎上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之直腸劑 型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更多之；腸劑 型，後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後續投藥，包括藉由肌内投藥所投予之約〇〇1毫克/公斤之 腎上腺素。於其他具體實施例中，第二劑或^之i腸劑 =後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後、，投樂，包括藉由肌内注射所投予之約〇1毫克至約〇 $毫 克之腎上腺素。 / ·笔 :某些其他具體實施例中，包含直腸劑型之服藥使用法 合—數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥 =投予之約(UH毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例 中，包含直腸劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 121517.doc -86 - 200815048 素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.10毫克至 約0.50宅克之腎上腺素。於一項具體實施例中，包含直腸 劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物等 效於藉由肌内注射所投予之約〇.1〇毫克之腎上腺素。於另 ，體實施例中，包含直腸劑型之服藥使用法係包含一 數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之 約0.15毫克之腎上腺素。於又另一項具體實施例中，包含 直腸劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，盆係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約G3G毫克之腎上腺素。 =^_實_中，包含直腸劑型之服藥使用法 I里之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射 ㈣予之約0.45毫克之腎上腺素。於又再更另一項具體實 施例中’包含直腸劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上 腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.5^克 =腎上腺素。於又其他具體實施例中，包含直腸劑型之服 樂使用法係包含約以克至約1〇〇毫克之腎上腺素。於又再 其他具體實施例中，包含直腸劑型之服藥使用法係包含約 15¾克至約60毫克之腎上腺素。 可用於本文所述方法中之直腸劑型包括但不限於㈣、 直腸膠囊、凝膠、乳膏及軟膏。於某些具體實施例中，直 腸劑型進-步包含藥學上可接受之賦形劑。於—項 =:直腸劑型為包含腎上腺素與藥學上可接受賦形劑 於一些具體實施例中’在各連續或相繼直腸劑量間之時 121517.doc -87- 200815048 間間隔可為其所花費以在病患中見及治療作用之時間量。 二些具體實施例中’在連續或相繼直腸劑量間之時間間 隔範圍為約3分鐘至約1〇分鐘。於立 其他具體實施例中，在 連※或相繼直腸劑量間之時間間隔為約5分鐘。 包含口賴、舌或舌下腎上腺素之劑之套件與包襄系統 本發明係進—步針對套件或包裝系統，用於對有需要之 ^患投予呈口頰、舌或舌下劑型之多劑腎上腺素，學如歷 =過敏性反應、擬過敏性反應或未知病因學之類似過敏： 反應或擬過敏性反應之一組徵候，但懷疑 ::患。此套件或包裝系統可包含腎上腺素之兩劑或;、： 套件或包裝糸統可進-步包含其他物質，譬如 為便於對病患投予腎上腺素所可能必須者。 :本發明之某些方面’本文中所述之套件或包裝系統可 ^兩劑或多劑之°頰、舌或舌下腎上腺素劑型，直中第 ;劑或較後續投予之腎上腺素之劑係包含-服用量之腎上 ^素’其係大於或等於腎上腺素在第一劑中之服用量。於 他方面，本文中所述套件或包裝系統可包含兩 =口頰、舌或舌下腎上腺素劑型，其中第二劑或 ==之：上腺素之劑係包含一服用量之腎上腺素， 糸獨立地涵盍範圍為劑1服用量之約75%至約聽。於 = = = —H文中所述之套件或包裝系統可包 ，兩㈣或夕劑之口頰、舌或舌下腎上 他具體實施例中’本文中所述之套件或包裝系統可包:兩 121517.doc -88- 200815048 d或夕劑之口頻、舌或 a古下月上腺素片劑，其進一步包含 藥學上可接受之賦形劑。 於-些具體實施例中，套件或包n统可包含兩劑或多 劑之包含腎上腺素之Π頰、舌或舌下劑型，被包含在保護 —匕裝Θ其會防止由於水份、光或曝露至氧所致之傷 告。於—項具體實施例中，保護性包裝包括聚合體内襯 箔0

於其他具體實施例中，套件或包裝线可進—步包含一 種包裝體系’Μπ頰、舌或舌下腎上腺素劑型係被包含 在保濩性包裝内，丨中各劑係㈣別為第—劑、第二劑、 第三劑、第四劑及第五劑等(或第一劑至第四冑，或第一 ，至第三劑’或第—劑與第二劑等，依全部之劑之數目而 疋），無論是藉由該劑在箔内之相繼位置，或藉由適當印 記。於某些具體實施例中，套件或包裝系統可進一步包含 —種包裝體系’其中口夹貝、舌或舌下腎上腺素劑型係藉由 劑型之形狀、藉由劑型之顏色、藉由劑型之大小或藉由被 壓花在包裝上之數字印記作鑑別。 於另-項具體實施例中，套件或包裝系統進_步包含關 於夕重口頰、舌或舌下腎上腺素劑型投藥之指示或說明 書。在此一具體實施例中，投藥之指示或說明書可提供關 於其中口頰、舌或舌下腎上腺素劑型欲被投予順序之資 訊。在另-種此類具體實施例中，投藥之指示或說明書^ 提供關於口頰、舌或舌下腺素劑型投藥計時間隔二 七7 Λ 心負 121517.doc -89- 200815048 ;另項具體實施例中，套件或包裝系統可進一步包含 攜帶盒，保護性包裝可被放置於其中，以便於儲存。 雖。本i明之某些具體實施例已被說明且描述於本文 中仁热此藝者將顯而易見的是，此種具體實施例係僅 乂牛例方式提供。許多變型、改變及取代，對熟諳此藝者 而口現在將於未偏離本發明下發生。應明瞭的是，對本 ^中所述本發明具體實施例之各種替代方式，可被採用於 貝靶本i明。所忍欲的是，下述請求項係界定本發明之範 圍，且在此等請求項範圍内之方法與結構及其等效事物應 精以被涵蓋。 【實施方式】 實例 用於實施本文中所述方法之下述成份、製程及程序係相 應於上文所述者。下文程序係描述投予如本文中所述口 頰、舌或舌下劑型之方法之特殊具體實施例。未被特別描 述於下述實例中之任何方法或物質，係在本發明之範圍 内，且將為熟諳此藝者參考本文揭示内容所顯而易見。 實例1 包含腎上腺素之口頰劑型之投藥以治療過敏性反應 歷經過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下，藉由自行 投予呈口頰劑型之40毫克腎上腺素自由態鹼，而起始治 療。大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病患 自行投予呈口頰劑型之第二個40毫克腎上腺素自由態鹼。 在投予呈口頰劑型之第二個40毫克腎上腺素自由態鹼後， 121517.doc -90- 200815048 約五分鐘内’病患之過敏性反應徵候係被舒解。 實例2 包含腎上腺素之口頰劑型之投藥以治療過敏性反應

歷經過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下，藉由自行 投予呈口頰劑型之40毫克腎上腺素自由態鹼，而起始治 療。大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病患 自行投予包含40毫克腎上腺素自由態鹼之第二個口頰劑 型。另一個大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵 候，病患自行投予包含60毫克腎上腺素自由態鹼之第三個 口頰劑型。在投予第三個口頰腎上腺素劑型後，約五分鐘 内’病患之過敏性反應徵候係被舒解。 實例3 包含腎上腺素之舌劑型之投藥以治療過敏性反應 歷經過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下，藉由自行 投予呈舌劑型之30毫克腎上腺素自由態鹼，而起始治療。 大約5为鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病患自行 投予包含30毫克腎上腺素自由態鹼之第二個舌劑型。另一 個大、々5刀鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病患自 行投予包含45毫克腎上腺素自由態鹼之第三個舌劑型:在 投予第三個舌腎上腺素劑型後，約五分鐘内，病患之過敏 性反應徵候係被舒解。 實例4 種套件其包含腎上腺素之多重舌下劑型，用於治療過 121517.doc •91 · 200815048 -上“ 含有三個舌下劑型，各含有40毫克之 :古*…。此套件之舌下劑型係被包裝在箔氣泡包裝中， 八有數子印記’以鑑別各劑之順序與位置。 明轉言之，含有三個劑型之箱氣泡包裝係個別以數目 1、2及花。數字印記係提供各劑型容易被病患識別。

套件進步合有書寫之說明書，以幫助病患以正確順序 及在正確時間下，投予被含有於其中之腎上腺素劑型。 '說明書係提供如τ:⑷第—個舌τ劑型，經標識為工， 係在-旦病4開始歷經過敏性反應之徵㊣，即被放置在病 …之舌下且保持在該處直到完全溶解；（b)若過敏性反應 之徵候在大約五分鐘内並未改善或終止，則第二個舌下劑 型，經標識為2，係欲被投予在病患之舌下，且保持在該 處直到完全溶解；及（c)於第二劑投藥後，在大約五分鐘 内，若過敏性反應之徵候並未改善或終止，則第三個舌下 Μ型’經標識為3 ’係欲被投予在病患之舌下，且保持在 該處直到完全溶解。 書寫之說明書亦提供標準資訊，包括劑型之適當儲存條 件，如何適當地處置未經使用之劑型，關於包含腎上腺素 之舌下劑型之禁忌徵等。 攜帶盒亦被包含在套件中，其係提供舌下劑型之易於储 存，且亦提供額外保護，以隔離水份、光及氧。 實例5 一種套件，其包含腎上腺素之多重舌下劑型，用於治療過 敏性反應 121517.doc -92- 200815048 提供一種套件，其含右+ 克之腎上腺… 劑型。第一劑含有40毫 古 弟二劑含有40毫克之腎上腺素。第三劑含 第有：=之腎上腺素。第四劑含有-毫克之腎上腺素。 弟五劑含有95毫克之腎上腺音。 荡氣泡包裝中，具有數字印記，於下劑型係被包裝在 口 以鐘別各劑之順序與位 置。 明確言之，含有五個劑型之箱氣泡包裝係個別以數目 =、2、3、4及㈤花。數字印記係提供各劑型料被病患 識別。此套件進一步含有書寫之說明書，以幫助病患以正 確順序及在正確時間下’投予被包含料中之腎上腺素劑 型。 就明書係提供如下：f. y 下（）弟一個舌下劑型，經標識為1， 係在-旦病患開始歷經過敏性反應之徵候，即被放置在病 -之舌下，且保持在該處直到完全溶解；⑻若過敏性反應 之徵候在大約五分鐘内並未改善或終止，則第二個舌下劑 型’經標識為2’係欲被投予在病患之舌下，且保持在該 處直到完全溶解；⑷於第二劑投藥後，在大約五分鐘内， 若過敏性反應之徵候並未改善或終止，則第三個舌下劑 型’經標識為3’係欲被投予在病患之舌下，且保持在該 :直到完全溶解；⑷於第三劑投藥後，在大約五分鐘内， 右過敏性反應之徵候並未改善或終止，則第四個舌下劑 型，經標識為4，係欲被投予在病患之舌下，且保 處直到完全溶解·，及（e)於第四劑投藥後，在大約五分= 内’若過敏i生反應之徵候並4改善或終止，Μ五個舌下 121517.doc -93- 200815048 劑型，經標識為5，係欲被投予在病患之舌下，且保持在 該處直到完全溶解。 、 書寫之說明書亦提供標準資訊’包括劑型之適當儲存條 件，如何適當地處置未經使用之劑型，關於包含腎上腺素 之舌下劑型之禁忌徵等。 ” 攜帶盒亦被包含在套件中’其係提供舌下劑型之易於儲 存，且亦提供額外保護，以隔離水份、光及氧。 【圖式簡單說明】 圖1:提供-氣泡包裝之三維視圖，該氣泡包裝係包括 如此處所採用之五個包含腎上腺素之舌下劑型。在該具體 實施例中，每一舌下劑型係藉由壓花在氣泡包裝上之數字 印記作鑑別。 圖2⑷和(b):分別提供一包括如此處所採用之五個包含 腎上腺素之舌下劑型的氣泡包裝之上視圖及水平視圖。在 該具體實施例中，每-舌下劑型係藉由壓花在氣泡包裝上 之數字印記作鑑別。 ^ 圖3 :提供-套件之三維視圖，該套件係包括五個包含 腎上腺素之口頰劑型，其係放置於一可攜式攜帶盒中。1 該具體實施例中，每一 口頰劑型係藉由壓花在氣泡包裝上 之數字印記作鑑別。本視圖係進一步闡明該攜帶盒之頂 呈開啟位置’方可看見該口頰劑型。 圖4 :提供一氣泡包裝之三維視圖，該氣泡包裝係包括 如此處所採用之五個包含腎上腺素之舌下劑型。在該=一 實施例中，每一舌下劑型係藉由蝕刻在該劑型上之數/字印 121517.doc -94· 200815048 記及壓花在氣 匕衣上之數字印令己作梦别0 圖5 ··提供如 丁 I Λ作鑑別 例的圖解，其係，述之套件或包裝系統之樹 係放置於-氡泡=括（a)五個包含腎上腺素之口頻劑型’其 / ^裝中，且可開地與該包裝系統之頂部平 板飨合，其中每一 > 一 口頰劑型係藉由壓花在氣泡包裝上之數 字印記作鑑別；及 默 .^ ^ ^ 病人之書寫說明書，其包含關於投 予置於該套件中之〇+ 仅 < α頰劑型的資訊。

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Claims (1)

1. 200815048 十、申請專利範圍·· 種月上腺素在製備用於治療過敏性急症之醫藥製劑之 用途’其中該醫藥製劑包括： 頌、舌或舌下劑型之第 b· 口頰、舌或舌下劑型之第二個劑；

   •視h况之口頰、舌或舌下劑型之第三個劑·， d·視情況口頰、舌或舌下劑型之第四個劑；及 “見情況之口頰、舌或舌下劑型之第五個劑。 2_如2求項丨之用途，其中僅投予該第一與第二劑。 如明求項1之用途，其中僅投予該第一、第二及第 劑0 其中僅投予該第一、第二、第三及 4·如請求項1之用途 第四劑。

   5.如請求項1之用it，其中投予該第一 四及第五劑。 6. 含一，^ 1之用返，其中各該口頰、舌或舌下劑型係包 m之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所 技：之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。 含一 f:1之用途，其中各該口頰、舌或舌下劑型係包 之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所 杈予之約〇·;毫克之腎上腺素。 明來項1之用途，其中各該口頻 約1¾克至約1〇〇毫克之腎上腺素。 9·如請求項8之用途，其中各該口頰 舌或舌下劑型包含 舌或舌下劑型包含 121517.doc 200815048 、勺15笔克至約60毫克之腎上腺素。 1 0 ·如請求項1 ， 、/、中至少一個該口 型為片劑。 ’舌或舌下劑 11·如清求項1G之用途，其中至少_ & 如請求項丨之用途，其，各該口頻、舌=舌下片劑。 步包含筚μ κ> 或舌下劑型進一 / υ 3杀學上可接受之賦形劑。 Τ求項1之用途，其中投予該醫藥製劑係由該病患進 14.=Γ之用，’其中各劑係在約3分鐘一鐘之 守間間隔間連續投予。 :二二項14之用途，其中各該時間間隔為約5分鐘。 •用素在製備用於治療過敏性急症之醫藥製劑之 用述，其中該醫藥製劑係包括： &•口頰、舌或舌下劑型之第一劑； 一 f舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在該第 一刮中之量係為腎上腺素在該第—财之量之約5〇% 至約100% ; c·視情況之口頰、壬式 舌戍舌下劑型之第三劑，其中腎上腺 素在该弟三劑中$ | & 里係為月上腺素在該第二劑中之量 之約50%至約1〇〇% ; d.視情況之口頰、 ^ 舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺 素在#亥弟四劑中夕晷备 之里係為腎上腺素在該第三劑中之量 之约50%至約100% ;及 e·視情況之口頰、壬十工π Μ 舌或舌下劑型之第五剤，其中腎上腺 121517.doc 200815048 素在該第二劑中之量係為腎上腺素在該第四劑中之量 之約50%至約100〇/〇。 17·如請求項16之用途，其中該第—劑係包含—數量之腎上 腺素’其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之約。別毫 克/公斤之腎上腺素。 18.如請求項16之用途，其中該第一劑係包含一數量之腎上 腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之約〇3毫克 之腎上腺素。

   19·如請求項16之用途，其中該第一劑係 1〇〇毫克之腎上腺素。 包含約1毫克至約 包含約15毫克至約 20·如請求項19之用途，其中該第一劑係 60毫克之腎上腺素。 舌或舌下劑 21.如請求項16之用途，其中至少一個該口頰 型為片劑。 22. 如請求項21之用途，其中至少—個該劑型為舌下片劑。

   23. 如請求項16之用途’其中至少一個該口頰、舌或舌下劑 型進一步包含藥學上可接受之賦形劑。 24. 如請求項23之用途，其中該藥學上可接受之賦形劑包含 吸收增強劑。 25.如請求項24之用途’其中該吸收增強劑為經黏膜吸收增 強劑。 26·如請求項24之用途，其中該吸收增強劑係僅存在於該第 二劑中。 27·如請求項24之用途，其中該吸收增強劑係僅存在於該第 121517.doc 200815048 二與第三劑中。 28. 如請求項24之用途，其中該吸收增強劑係僅存在於該第 一、 弟二及第四劑中。 29. 如”項24之用途’其中該吸收增強劑係存在於該第 二、 第三、第四及第五劑中。 30·如請求項16之用途’其中投予該醫藥製劑係由該病患進 行。 31.如請求項16之用途，其中各劑係在約3分鐘至約10分鐘 之時間間隔間連續投予。 32·如晴求項31之用途，其中各該時間間隔為約$分鐘。 種θ上腺素在製備用於治療過敏性急症之醫藥製劑之 用途，其中該醫藥製劑包括： a· 口頰、舌或舌下劑型之第一劑； b. 口頰、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在該第 一剤中之篁係為腎上腺素在該第一劑中之量之約75% 至約125% ; e.視情況之口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺 素在該第三劑中之量係為腎上腺素在該第一劑中之量 之約75%至約125% ; d·視情況之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺 素在該第四齊j中之量I為腎上腺素在該第一齊J中之量 之約75%至約125% ;及 e·視情況之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺 素在該第五劑中之量係為腎上腺素在該第一劑中之量 121517.doc 200815048 之約75%至約125%。 Μ.如請求項33之用途，其中該第一 , 數篁之腎上 腺素’其係生物等效於藉由肌内投筚 古/ γ匕 又杀所杈予之約0·01毫 克/公斤之腎上腺素。 35·如請求項33之用途，其中該第一劑係包含_數量之腎上 腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之約〇二 之腎上腺素。 '·、.笔克 36·如請求項33之用途 毫克之腎上腺素。 37·如請求項36之用途 毫克之腎上腺素。 38·如請求項33之用途 型為片劑。 39·如請求項38之用途 40·如請求項33之用途 其中該第一劑包含約1毫克至約100 其中該第一劑包含約15毫克至約6丨 其中至少一個該口頰、舌或舌下齊 其中至少一個該劑型為舌下片劑 其中至少一個該口頰、舌或舌下 型進一步包含藥學上可接受之賦形劑。 41.如請求項40之用途，其中藥學上可接受之賦形劑包含 收增強劑。 42·如睛求項41之用途，其中該吸收增強劑為經黏膜吸收 強劑。 43’如4求項41之用途’其中該吸收增強劑係僅存在於該第 二劑中。 44.如喷求項41之用途’其中該吸收增強劑係僅存在於該第 一與第三劑中。 121517.doc 200815048 4 5 ·如請求項41夕田、八 # _ _、奸一之用返，其中该吸收增強劑係僅存在於該第 一 弟二及第四劑中。 46·如請求項々I夕田、a 一 〜 用述，/、中該吸收增強劑係存在於該第 一、第三、第四及第五劑中。 47·如睛未項33之料，其中投予該醫藥製劑係由該病患進 行。 48. 如^求項33之用途，其中各劑係在約3分鐘至㈣分鐘 之時間間隔之間連續投予。 49. 如请求項48之用途，其中各該時間間隔為約$分鐘。 5〇. -種治療過敏性急症之套件或包裝系統，其包含兩劑或 多劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型。 51.如請求項5〇之套件或包裝系統，其進一步包含關於投予 該兩劑或多劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之 書寫說明書。 52·::求項50之套件或包裝系統，其中該兩劑或多劑之包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型係被包含在保護 襯中。 53. 如請求項52之套件或包裝系統，其中該保護性内概會防 止由於水份、光或氧所致之傷害。 54. 如請求項53之套件或包裝系統，其中該保護性内概為聚 合物襯裡之箔。 55. 如請求項50之套件或包裝系統，其中該兩劑或多劑之包 含腎上腺素之π賴、舌或舌下劑型係藉由數字印記或= 由在該保護性内襯中之相繼位置作㈣，以指示該等^ 1215I7.doc 200815048 之投藥順序。 56·如請求項50之套件或包裝系統，其中該兩劑或多劑之包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型係在該套件或包裝系 統中，藉由劑型形狀、劑型大小或劑型顏色作鑑別。 57·如請求項50之套件或包裝系統，其進一步包含攜帶盒。 58· —種腎上腺素在製備用於治療過敏性急症之醫藥製劑之 用途’其中該醫藥製劑包括： a· 口頰、舌或舌下劑型之第一劑； b. 口頰、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在該第 一 j中之里係為腎上腺素在該第一劑中之量之約 至約100% ; ^ c·視知況之口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺 - 素在w亥第一劑中之置係為腎上腺素在該第一劑中之量 之約50%至約1〇〇〇/0 ; d.視情況：口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺 • f在該第四劑中之量係為腎上腺素在該第-劑中之量 之約50%至約1〇〇% ;及 e·視情況之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺 ，以該第二财之量料腎上腺素在該第—劑中之量 之約50%至約1〇〇%。 ' 59· 一種腎上腺素在製備用於治瘃讲姑以在 σ療過敏性急症之醫藥製劑之 - 用途，其中該醫藥製劑包括： a· 口頰、舌或舌下劑型之第一劑； b· 口頰、舌或舌下劑型之第-添 ^，其中腎上腺素在該第 121517.doc 200815048 一剤中之里係為腎上腺素在該第一劑中 至約125% ; c·視情況之口頰、舌或舌下劑型之第三劑 素在該第三劑中之量係為腎上腺素在該 之約75%至約125% ; d.視情況之口頰、舌或舌下劑型之第四劑 素在該第四劑中之量係為腎上腺素在該 之約75%至約125% ;及 e·視情況之口頰、舌或舌下劑型之第五劑 素在該第五劑中之量係為腎上腺素在該 之約75%至約125%。 之量之約75% ，其中腎上腺 第二劑中之量 ’其中腎上腺 第三劑中之量 ’其中腎上腺 第四劑中之量

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