TW200816985A - Methods for buccal, lingual or sublingual dosing regimens of epinephrine for the treatment of allergic emergencies - Google Patents

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200816985 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於投予包含腎上腺素劑型之方法，該劑型包 括含有腎上腺素之口頰、舌、舌下或經黏膜劑型，供治療 過敏性急症，包括過敏性反應。亦於本文中提供者為可用 於此等方法之套件與包裝系統。 【先前技術】 過敏性急症，譬如過敏性反應，為一種成長中之關切事 項’因一般大眾逐漸察覺到其頻率與潛在嚴重性。過敏性 反應為一種突然、嚴重、系統變應性反應，在許多情況 中，若留置未經處理，其可為致命的。過敏性反應可涉及 身體之不同區域，譬如皮膚、呼吸道、胃腸道及心血管系 統。急性徵候係在與會造成過敏反應之物質接觸後約一分 鐘至約兩小時内發生；但在極少情況中，可延遲展開多達 八小時。與過敏性反應誘發劑接觸，及所形成過敏反應之 嚴重性’可為極端地不可預測。因此，過敏症專科醫師建 議具有過敏性反應之個人或家族病歷或過敏性反應危險之 人們’應隨時準備自行投予緊急治療藥品。此外，負責曰召 顧處於過敏性反應危險下之兒童之成人，亦應準備投予抗 過敏性急救藥物。 過敏性反應之徵候包括下列之一或多種，一般係在曝露 至抗原之約1至約15分鐘内··精神激昂、不舒適之感覺、 潮紅、心悸、感覺倒錯、搔癢、耳朵中之跳動、咳嗷、打 噴嚏、蓴麻疹、血管神經性水腫、由於喉水腫或枝氣管痙 121516.doc 200816985 攣所致之呼吸困難、惡心、射、腹痛、腹寫、休克、搐 搦、失禁、未回應性及死亡。過敏反應可包括心血管虛 脫，即使是於呼吸徵候不存在下。

根據Merck手冊，以腎上腺素之立即治療，對於成功治 療過敏性反應，係為絕對必要的。手冊，第”版， 1053-1G54 (1999)。腎上腺素對於治療過敏性反應之建議 劑量，係為約〇·01毫克/公斤··經常為約0.2毫升至約〇.5毫 升之月上腺素在適當載劑中之1 ·· 1〇〇〇稀釋液。其進一步 建議，在腎上腺素之第—個劑量後，若過敏性反應之徵候 持續著，則病患應在首次劑量後每五分鐘以腎上腺素劑量

治療，直到有過敏性徵候消退或直到腎上腺素毒性展開為 止。參閱Leiberman等人，（2005) J Allergy Clin Imm刪L 115 : S483-S523 〇 典型上，腎上腺素劑量係以手動方式給予，無論是以皮 下方式或肌内方式，而於近年來，自動注射器已變成傳輸 腎上腺素所接受之急救裝置。其建議處於過敏性反應危險 下之人們，及負責處於過敏性反應危險下之兒童之人們， 隨時保持一或多個自動腎上腺素注射器在方便位置。 在與腎上腺素之手動皮下或肌内投藥有關聯之困難下， 譬如病患關於注射之憂慮，病患使用抗組織胺類（例如 Benadryl®)作為治療過敏性急症之第一線，替代所建議之 腎上腺素療法，此係由於病患關於可注射腎上腺素劑型之 憂慮’或處於危險下之人們必須總是保持腎上腺素注射器 罪近手邊之負擔所致，故於此項技藝中仍需要立即投予跃 121516.doc 200816985 上腺素至遭受過敏性反應之人們之更方便方法， ’其中腎上 腺素可迅速地以一種劑型投予，其排除對於注射戍跃上腺 素注射器之需求。對於服藥使用法有進一步 ^而采，其係針 對有需要之人們以一種劑型投予多劑量之腎F睦主 月上腺素，排除 對於注射或腎上腺素注射器之需求。亦有需要套件咬包穿 . 系統，其中一系列多劑量腎上腺素，在排除對於注射或腎 * 上腺素注射器需求之劑型中，係被密封在具有印記或說明 書之包裝中，供使用於治療過敏性反應。 _ 本發明係符合前述需求，且亦提供相關優點。 【發明内容】 本發明係符合前述及相關需求，其方式是在其中現行可 注射治療法不理想之病患中，提供以腎上腺素治療過敏性 急症譬如過敏性反應之經改良方法。 本文中所提供者為治療過敏性急症之方法，其包括以下 步驟，（a)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一 劑；（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 劑；視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之 弟二劑，(d)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下, ‘ 型之第四劑；及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或 • 舌下劑型之第五劑。於某些具體實施例中，此等方法包括 投予第一劑與第二劑。於其他具體實施例中，此等方法包 括投予第一劑、第二劑及第三劑。於又其他具體實施例 中，此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑及第四 劑。於又再其他具體實施例中，此等方法包括投予第一 121516.doc 200816985 劑、第二劑、第三劑、第四劑及第五劑。

於本發明之另—方面’本文巾所提供者為治療過敏性I 症:t法，當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比較時: 其會增加病患順從腎上腺素治療服用&，該方法包括以下 步驟，⑷投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一 劑’ (b)投予包含腎上腺素之口帛、舌或舌下劑型之第二 耗)視情況投予包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型： 第三劑；W視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之第四劑；及⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或 舌下，型之第五劑。在某些具體實施例中，此等方法包括 投予弟一劑與第二劑。於其他具體實施例中，此等方法包 括技予第-劑、第二劑及第三劑。於又其他具體實施例 中，此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑及第四 劑。於又再其他具體實施例中，此等方法包括投予第一 劑、第二劑、第三劑、第四劑及第五劑。 &本U之X另—方面’本文中所提供者為治療過敏性 〜症之方:¾:其會降低與傳統可注射腎上腺素治療服用法 有關聯之病wI慮，該方法包括以下步驟，⑷投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；⑻投予包含腎上 腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑；⑷視情況投予包含 腎上腺素'舌或舌下劑型之第三劑，·⑷視情況投予 包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四劑；及⑷視情 況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第五劑。於 某二具體’鈿例中’此等方法包括投予第一劑與第二劑。 121516.doc 200816985 於其他具體實施例中，并智 此等方法包括投予第一劍、笛一制 及第三劑。於又其他具體實 弟一州 、體貝施例中，此等方法 一劑、第二劑、第三劑及M 技予弟 J及弟四劑。於又再发者 中，此等方法包括投予第 ” /、體只鉍例 及第五劑。 W弟二劑、第四劑 於本發明之又再另一 性4症之方法，1 ’文中所提供者為治療過敏 m方法其係消除與傳統可注射腎上腺 法之投樂有關聯之疼痛，# '、 含腎上腺素之口頰、==括以下步驟’⑷投予包 腎上腺素之口頰、舌==型：第-劑，投予包含 包含腎上腺素之口頰^舌^ 劑，⑷視情況投予 投予包含腎上腺素之：:下戈劑型之第三劑，視情況 視情況投予包含腎上腺素 （） 劑。於某些具體實施例中，此 之弟五 4方法包括投予第一劑盥第 二？H。於其他具體實施例中， /、 第-％Μ Μ -卞丨 此專方法包括投予第一劑、 以弟二别。於又其他具體實施例中，此等方法包括 投予第-劑、第二劑、第m ^ 子万潦。括 實施例中，此等方法包括投μ t u具體 ^括杈予弟-劑、第二劑、第三劑、 弟四劑及第五劑。 於某些具體實施例中，各口 &曰射 頌舌或舌下劑型係包含一 數1之腎上腺素，其係生物笪 ^ 、係生物4效於藉由肌内投藥所投予之 、沟0.01宅克/公斤之腎上腺素。 ^ τ %異他具體實施例中，各口 舌下_係包含"'數量之腎上腺素，其係生物等 错由肌内注射所投予之約〇.1〇毫克至約〇.5〇毫克之腎 I21516.doc 200816985 上腺素。於—項具體實施例中，In頰、舌或舌下劑型係 包含-數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所 技予之、柄.1G$克之腎上腺素^於另—項具體實施例中， 各口頻、舌或舌下劑型係包含—數量之f上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約(M5毫克之腎上腺素。 ;j $具體Λ施例中，各口頰、舌或舌下劑型係包含 數里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之、勺0.30¾克之腎上腺素。於又再另一項具體實施例中， 各口頰、舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約〇.45毫克之腎上腺素。 於=再更另—項具體實施例中，纟口頰、舌或舌下劑型係 ^3數里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約0.50毫克之腎上腺素。於又其他具體實施例中， :口頰、舌或舌下劑型包含約旧克至約ι〇〇毫克之腎上腺 ”於又再其他具體實施例中，各口頰、舌或舌下劑型包 含約15毫克至約6〇毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 :樂使用法係包含—數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 肌：投藥所投予之約〇〇1毫克/公斤之腎上腺素。於其他 中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 匕3 -數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約毫克至約〇.5毫克之腎上腺素。於—項具體實 =中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一 置之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之 121516.doc 200816985 約0.10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含口 頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約015毫克之 腎上腺素。於又另一項具體實施例中，包含口 下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，1係生物 等效於藉由肌内注射所投予之約0·30毫克之腎上腺素。於 …-項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服 藥使用法係包含一數量之猙^ 里之月上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0 45毫克 毛兄您月上腺素。於又再更另一 例中，包含，、舌或舌下劑型之服藥使用法 =-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 中人 月腺素。於又其他具體實施例 中 I 3 口頰、舌或舌下劑型之服薤伯1 名^ Λ 服樂使用法係包含約1毫 克至約100毫克之腎上腺素。 笔 句人ο施 4 、又再其他具體實施例中， 二頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約15毫克至 、、句60¾克之腎上腺素。 於一些具體實施例中，口頰、 於某此呈齅者# η 士 或舌下劑型可為片劑。 、”二/、體κ %例中，劑型為舌片劑。 施例中，劑型為舌下Η Ϋ 二，、他具體實 舌或舌下=:劑。於—些具體實施例中，口頰、 方Α舌Τ劑型進一#包含藥學 且I#垂#加士 ^ 接又之賦形劑。於某4匕 一體貝％例中，藥學上可接受 干一 於其他且體與γ賦形蜊包含吸收增強劑。 八他具體貝知例中，藥學上可接 收增強劑。 < 賦形劑為經黏膜吸 於某些具體實施例中，此算 此4方法包括藉由病患投予該劑 121516.doc 200816985 型。於其他具體實施例中，劑型可藉由另_人投予病患， ::雙親之一、監護人、看護者或保健專家。於某些：體 貝β例中，此種保健專家係在緊急環境中投藥，孽如在醫 院外之場所，包括救護車或在病患家中等。 。 * 於-些具體實施例中，此等方法包括各劑係在約3分鐘 至約10分鐘之時間間隔之間連續或按順序投予。於其他具 體實施例中，各該時間間隔為約5分鐘。 /、

亦於本文中提供者為治療過敏性急症之方法，其包括以 下步驟，⑷投予包含腎上腺素之口頰'舌或舌下劑型之第 一劑；（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 劑，其中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之里之約100%至約200% ;(勾視情況投 之口賴、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺 中之量係為腎上腺素在第二劑中之量之約100%至約 2Q〇%; (d)視情況投予包含腎上腺素之口頰 '舌或舌下劑 型之第四劑，其中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素 在第三劑中之量之約100%至約200% ;及（e)視情況投予包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺 素在第五劑中之量係為腎上腺素在第四劑中之量之約 100%至約200%。於其他具體實施例中，各後續投予之劑 之腎上腺素量可為先前投予之劑之腎上腺素量之約ι〇〇% 至約500%，例如第二劑之腎上腺素量可為第一劑之腎上 腺素量之約100%至約500%。於又其他具體實施例中，各 後續投予之劑之腎上腺素量可為先前投予之劑之腎上腺素 121516.doc -12- 200816985 量之約100%至約300%。於又再其他具體實施例中，各後 、、、ί才又予之知彳之月上腺素量可為先剖投予之劑之腎上腺素量 之約200%至約500%。 於本發明之—方面，本文巾所提供者為治療過敏性急症 之方法，當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比較時，其 會增加病患順從腎上腺素、冶療服用法，該方法包括以下步 驟（a)技予包含腎上腺素之口夹員、舌或舌下劑型之第一 劑；（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 劑’其中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之量之約100%至約細％ ;⑷視情況投予包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑 中之量係為腎上腺素在第二劑中之量之約ι嶋至約 2嶋：⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之第四劑’纟中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素 在第三劑中之量 < 約i 00%至約2〇〇% ;及⑷視情況投予包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，$中腎上腺 素在第五劑中之量係為腎上腺素在第四劑中之量之約 100%至約200%。於其他具體實施例中，各後續投予之劑 之腎上腺素量可為先前投予之劑之腎上腺素量之約麵 至約5_ ’例如第二劑之腎上腺素量可為[劑之腎上 腺素量之約職至約5_。於又其他具體實施例中各 後續投予之劑之腎上腺素量可為先前投予之劑之腎上腺辛 量之約謂。至約300%。於又再其他具體實施例中，各後 ’以又予之d之β上腺素s可為先前投予之劑之腎上腺素量 121516.doc -13- 200816985 之约200%至約50〇%。 於本發明之另-方面，本文中 讳夕古土 *人 J捉供者為治療過敏性急 /其會降低與傳統可注射腎上腺素治療服用法有 關聯之病患憂,，哕太土 — t ’、用法有 脸丰 法包括以下步驟’⑷投予包含腎上 腺素之口頰、舌或舌 上 素之i (b)投μ含腎上腺 :帛舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在第二 射之量係為腎上腺素在第—劑中之量之約贈 2〇〇%;⑷視情況投予包含腎 ^ # 匕3月上腺素之口頰、舌或舌下#j 在第二7中之:Π上腺素在第三劑中之量係為腎上腺素 腎上腺f之^嶋至約2嶋；⑷視情況投予包含 腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四劑 在第四劑中之量係為腎上腺 、θ月腺素 在弟二劑中之量之約100% 、'、。’及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌 舌下劑型^第五劑’其中腎上腺素在第五劑中之量係為腎 二=第四劑中之量之約麵至約200%β於其他具體 貝也巾’各後續投予之劑之腎上腺素量可為先前投予之 劑之=上腺素量之約_至約5嶋，例如第二劑之腎上 腺素量可為第—劑之腎上腺素量之約100%至約5〇〇%。於 又^具體實施例中’各後續投予之劑之腎上腺素量可為 先則技予之劑之腎上腺素量之約100°/。至約300%。於又再 t他具體實施例中，各後續投予之劑之腎上腺素量可為先 則杈予之劑之腎上腺素量之約200%至約500❶/p 〃 於本發明t 糸；正 、、又另一方面，本文中所提供者為治療過敏性 a ; 〇 ^係’肖除與傳統可注射腎上腺素治療服用法 121516.doc -14- 200816985 之投藥有關聯之疼痛，該方法包括以下步驟，（勾投予包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；（b)投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在 第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑中之量之約1〇〇%至 約200% ; (c)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上腺 素在第二劑中之量之約1〇〇%至約2〇〇% ;(句視情況投予包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺 素在第四劑中之量係為腎上腺素在第三劑中之量之約 100%至約200。/。；及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、 舌或舌下劑型之第五劑’其中腎上腺素在第五劑中之量係 為腎上腺素在第四劑中之量之約1〇〇%至約2〇〇%。於其他 具體實施例中，各後續投予之劑之腎上腺素量可為先前投 予之劑之腎上腺素量之約i嶋至約5_，例如第二劑之 腎上腺素量可為第-劑之腎上腺素量之約1〇0%至約 5〇〇\於又其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎上 腺素量可為先前投予之劑之腎上腺素量之約100%至約 3 00%。於又再盆他呈雜者 具體λ⑯例巾，各後續投予之劑之腎 上腺素量可為先前投予之劑 <刎之月上脲素ϊ之約2〇〇%至約 500% 〇 於某些具體實施例中，第一個 數量之腎上腺素，其係生物等效於 旦 Μ古或舌下劑型包含 藉由肌内投藥所投予 121516.doc -15- 200816985 物等效於藉由肌内注射所投予之約〇. m包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌: 例ΓΓΓ:毫克之f上腺素。於另-項具通實施 二=舌或舌下劑型包含-數量之腎上腺 跃/、係生物等效於藉由肌内注射所投予之約01 腎上腺素。於又另—項具體實施例中，第—個口頰、 ==包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌 内注射所好之約0.30毫克之腎上腺素。於又再另 體實施例中，第一個口姨、舌 < …、 万4古下劑型包含一數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約㈣毫 克之腎上腺素。於又再更另—項具體實施例中，第一個口 頻、舌或舌下劑型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約〇.5〇毫克之腎上腺素。於又盆 他具體實施例中’第-個口帛、舌或舌下劑塑包含約鴻 克至約100毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 第-個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約60毫克之腎 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 予之約G.G1宅克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 121516.doc -16· 200816985 第-劑或更多之口頰.、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約(U0毫克至約㈣毫克之腎上腺素。於 又其他具體實施例中，第二劑或更多之"員、舌或舌下劑 型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後續投藥’包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上 腺素。於又其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌 或舌下劑型之後續投藥係生物等效於 射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投;更= 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多 之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或 更多之可注射劑型之後續投藥’包括藉由肌内注射所投予 之約0.50毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下 服藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效 由肌内投藥所投予之約0·01毫克/公斤之腎上腺素。於心 =實施例中，包含口頻、舌或舌下劑型之服藥使用法係 二二：腎Γ素，其係生物等效於藉由肌内注射所 中 。.50毫克之腎上腺素。於-項具體 中^含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 腺：，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 口麵10毛克之月上腺素。於另一項具體實施例中，包含 :二=劑型之服藥使用法係包含-數量之腎上腺 ” 一 4效於藉由肌内注射所投予之約0，15毫克之 12I516.doc •17- 200816985 腎上腺素。於又另-項具體實施例中，包含口帛、舌或舌 下劑型之服藥使用法係包含—數量之腎上腺素，复係生物 等效於藉由肌内注射所投予之約0 30毫克之腎上腺素。於 又再另一項具體實施例中，包含 — 匕3 口頰、舌或舌下劑型之服 樂使用法係包含一數量之腎上腺去甘於山# 月上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0.45毫克之腎上腺素。於又再更另一 項具體實施例中，包含口頰、 貝舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所投予之約〇·50毫克之瞥卜g 上腺素。於又其他具體實施例 $ ’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 ^約_毫克之腎上腺素1又再其他具體實施例中， …頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約Η毫克至 約Μ毫克之腎上腺素。於某些具體實施例中’兩個口頻、 舌或舌下劑型包含一數量 腺素，其係生物等效於藉 由肌内注射所投予之約〇 15 且靜每竑/丨占 毛見之月上腺素。於某些其他 I:施：中，兩個口頰、舌或舌下劑型包含-數量之腎 克之跃/、係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇·3〇毫 月腺素。於又其他具體實施例中，兩 舌下劑型包含一數量之腎戈 腺二等肌内注射所投予之約。.15毫克之腎上 型包含_:數;= 三個口頰、舌或舌下劑. 之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 121516.doc -18- 200816985 於又再其他具體實 施例 所投予之约0.30毫克之腎上腺素 劑型包含一數量之腎上腺素，其 中，三個口頰、舌或舌下 :生物等效於藉由肌内注射所投予之約。5。毫克之腎上腺 —’、體Λ紅例中，口頰、舌或舌下劑型可為片劑。 於某些具體實施财，劑型為舌片劑。 j 施例中，劑型為壬τ y十, 卞一，、他具體貝 A ^於又其他具體實施例中，劑型 為=。於-些具體實施例中，口頻、舌或舌下劑= ㈣：=上可接受之賦形劑。於某些具體實施例中， 二率:=!刺包含吸收增強劑。於其他具通實施 /、 接又之賦形劑為經黏膜吸收增強劑。 增：些= 藥學上可接受之咖 藥學子於弟―劑巾。於其他具體實施例中， 二劑食第賦形劑可為吸收增強劑，其係僅存在於第 H财。於又其他具體實㈣中，藥學 之賦形劑可為吸收增強劑， 又 及第四劑中。於又…』僅存在於弟二劑、第三劑 賦形劑可為吸收增強劑==:藥學上可接受之 第四劑及第五劑中其係僅存在於弟二劑、第三劑、 於某些具體實施例中， — 型。於1他> 等方法匕括猎由病患投予該劑 登如心 a例中，劑型可藉由另-人投予病患， :二之一、監護人、看護者或保健專家。於某些具體 ’此種保健專家係在緊急環境中投藥，譬如在醫 琢所，包括救護車或在病患家中等。 121516.doc -19· 200816985 、二具體實施例中，此黧古、土 —以 5 ^ ΐπ,ν^ 此等方法包括各劑係在約3分鐘 至、、、勺10刀鐘之時間間 俨告 間連績或按順序投予。於其他具 體““列中，各該時間間隔為約5分鐘。

所述之某些具體實施例中，治療過敏性急症之 法係包括以下步驟，⑷投予包含腎上腺素之π頰、舌或 舌下劑型之第一劑;(b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下劑型之第m中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上 腺素在第-财之量之約嶋至約2嶋；⑷視情況投予 包含腎上腺素之口_、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上 腺素在第三劑中之量係為腎上腺素在第-劑中之量之約 至約200/。，（d)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌 =舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素在第四劑中之量係為 腎上腺素在第一劑中之量之約1〇〇%至約2〇〇% ;及幼）視情 況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其 中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上腺素在第一劑中之量 之約100%至約200%。於其他具體實施例中，各後續投予 之劑之腎上腺素量可為第一劑之腎上腺素量之約i 〇〇%至 約500%。於又其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎 上腺素量可為第一劑之腎上腺素量之約100%至約3〇〇%。 於又再其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎上腺素量 可為第一劑之腎上腺素量之約200%至約500%。 於本發明之一方面，本文中所提供者為治療過敏性急症 之方法’當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比較時，其 會增加病患順從腎上腺素治療服用法，該方法包括以下步 1215I6.doc -20- 200816985 驟’（a)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一 诏，（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 劑，其中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之量之約1〇0%至約2〇〇% ; (c)視情況投予包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑 中之1係為腎上腺素在第一劑中之量之約至約 2嶋：(d)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之第四劑’丨中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素 在弟州中之畺之約至約200% ;及（e)視情況投予包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺 素在第五劑中之量係為腎上腺素在第一劑中之量之約

100:至約200%。於其他具體實施例中，各後續投予之劑 之月上腺素量可為第一劑之腎上腺素量之約至約 500 /❻於又其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎上 腺素量可為第―劑之腎上腺素量之約刚％至約300%。於 又=其他具體實施例中，各後續投予之劑之腎上腺素量可 為第劑之腎上腺素量之約200%至約500%。 於本發明之另-方面，本文中所提供者為治療過敏性急 症之方法，其會降低與傳統可注射腺㈣療服用法有 關聯之病患憂慮’該方法包括以下步驟，⑷投予包含腎上 腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；⑻投予包含腎上腺 素之口頰、舌或舌下劑型之第m中腎上腺素在第二 财之量係為腎上腺素在第一劑中之量之約襄約 200/。，⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 121516.doc ，21 · 200816985 型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上腺素 :第-劑中之量之約】00%至約200% ; (d)視情況投予包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素 在第四劑中之量係為腎上腺素在第一劑 /、 …τ <里之約100% 至約200% ;及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或 舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑中之量係為^ 上腺素在第一劑中之量之約100%至約200%。於其他具體 實施例中，各後續投予之劑之腎上腺素量可為第—劑2腎 _ 上腺素量之約1GG%至約5GG%。於又其他具體實施例中， 各後續投予之劑之腎上腺素量可為第一劑之腎上腺素量之 約100%至約300%。於又再其他具體實施例中，各後續投 予之劑之腎上腺素量可為第一劑之腎上腺素量之約2〇〇% 至約500%。 於本發明之又另一方面，本文中所提供者為治療過敏性 急症之方法，其係消除與傳統可注射腎上腺素治療服用法 之投藥有關聯之疼痛，該方法包括以下步驟，（句投予包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；（b)投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在 弟一劑中之里係為月上腺素在第一劑中之量之約1⑽％至 約200% ; (c)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上腺 素在第一劍中之畺之約100%至約200% ;(句視情況投予包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺 素在弟四刻中之里係為腎上腺素在第一劑中之量之約 121516.doc -22- 200816985 刚％至約200%;及⑷視情況投予包含腎上腺素之口頻、 舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑中之量係 為月上腺素在第-劑中之量之約i㈣。至約細。/。。於其他 具體實施例中’各後續投予之劑之腎上腺素量可為第一劑 之腎上腺素量之約1〇0%至約5〇〇%。於又其他具體實施例 中，各後續投予之劑之腎上腺素量可為第一劑之腎上腺素 量之約1〇0%至約300%。於又再其他具體實施例中，各後 續投予之劑之腎上腺素量可為第—劑之腎上腺素量之約 200%至約 500〇/〇。 於，些具體實施例中，第—個口頰、舌或舌下劑型包含 數里之月上腺素’其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 之勺0.01毛克/么斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 -個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生 物=效於藉由肌内注射所投予之約010毫克至約0 50毫克 之腎上腺素。於-項具體實施例中，第一個口頻、舌或舌 下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内 注射所好之約0.10毫克之腎上腺素。於另—項具體實施 例中’弟-個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 2 ’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之约毫克之 腎上腺素。於又另-項具體實施例中，第_個口頻、 舌下劑型包含一數量腎 ““ 數里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌 内注射所投予之約0.30毫克之腎上腺素。於又再 且 體實施财’第-個口頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎 上腺素’其係生物等效㈣由肌内注射所投予之約0.45= 121516.doc -23- 200816985 克之腎上腺素。於又再更另一項具體實施例中，第一個口 頰三舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約0 50毫克之腎上腺素。於又其 他具體實施例中，第一 Γ7 is Jp. 弟個口頰、舌或舌下劑型包含約1毫 ί至約100毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 第-個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約60毫克之 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 2約(KG1$克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約0.β克至約〇5毫克之腎上腺素。於又 其他具體實施例中’第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型 之後績投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之後 續投藥’包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上腺 素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、舌 或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注 :劑型之後續投藥’包括藉由肌内注射所投予之約㈣毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多 之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或 121516.doc -24- 200816985 更多之可注射劑型之後續投藥’包括藉由肌内注射所投予 之約0·50毫克之腎上腺素。 舌或舌下劑型之 於某些其他具體實施例中，包含口頰、

服藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約_毫克/公斤之腎上腺素。於其^ 具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約0_10毫克至約0·50毫克之腎上腺素。於一項具體 實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之、、、勺0· 10尾克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 素其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇·丨5毫克之 腎上腺素。於又另一項具體實施例中，包含口頰、舌或舌 下劑型之服藥使用法係包含一數量之賢上腺素，其係生物 等效於藉由肌内注射所投予之約〇3〇毫克之腎上腺素。於 :再另一項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服 藥使用法係包含—數量之腎±腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約〇·45毫克之腎上腺素。於又再更另一 項具體貝施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所投：：約0·50毫克之腎上腺素。於又其他具體實施例 中包合口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約j毫 克至約100¾克之賢上腺素。於又再其他具體實施例中， 121516.doc •25- 200816985 包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約i5毫克至 約60宅克之腎上腺素。於某些具體實施例中，兩個口賴、 舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内注射所投予之約0.15毫克之腎上腺素。於某些皇他 具體實施例中，兩個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇.3〇毫 月上腺素。於又其他具體實施例中，兩個口頰、舌或 舌下d型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌 =射所投予之约㈣亳克之腎上腺素。於某些具體實施 :’二個口頰、舌或舌下劑型包含-數量之腎上腺素， ，、糸生物等效於藉由肌内注射所投予之狀Μ毫克之腎上 其他具__ ’三個口頻、舌或舌下劑 戶二Γ 腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射 所才又予之約〇·3〇臺吉夕跃L ± ,一 Α 克月上腺素。於又再其他具體實施例 ’二固口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其 係生物等效於葬由如免 , 八 素。 猎由肌内注射所投予之約〇.5〇毫克之腎上腺 於^些具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型可為片劑。 ;;「、體貝^例中’劑型為舌片劑。於某些其他具體實 型為頰片劑。2 於又再其他具體實施例中，劑 進-步包含率學上；接中，口頰、舌或舌下劑型 中，藥興上可垃*《又之賦形劑。力某些具體實施例 赛扩°文之賦形劑包含吸收增強劑。於其他具體 藥學上可接受之賦形劑為經黏媒吸收增強劑。 121516.doc -26 - 200816985 於一些具體實施例中，藥學 /、上τ接党之賦形劑可為吸收增 強刎，其係僅存在於第二劑中 輿 沁中。於其他具體實施例中，藥 于上可接又之賦形劑可為吸收 _ 日強劑，其係僅存在於第二 w與弟二劑中。於又其他且奋 體只施例中，藥學上可接受之 賦形劑可為吸收增強劑，1係 隻 w /、係僅存在於弟二劑、第三劑及 弟四劑中。於又再其他 八他/、骽μ鞑例中，藥學上可接受之 形劑可為吸收增強劑，其俜 、你僅存在於弟二劑、第三劑、第 四劑及第五劑中。

於某些具體實施例中，此等方法包括藉由病患投予該劑 辟。於其他具體實施例中’劑型可藉由另一人投予病患， =雙親之―、監護人、看護者或保健專家。於某些I體 實施例中，此種保健專家係在緊急環境中投藥，譬如在醫 70卜之％所，包括救護車或在病患家中等。 於一些具體實施例中，此等方法包括各劑係在約3分鐘 至210分鐘之時間間隔之間連續或按順序投予。於其他具 體實施例中，各該時間間隔為約5分鐘。 亦於本文中&供者為治療過敏性急症之方法，其包括以 '驟（a)技予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第 剤，（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 si 〃中月上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之量之約75%至約125% ; (C)視情況投予包含腎上腺素之 口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑中 之置係為腎上腺素在第一劑中之量之約75%至約125% ; ()視h况投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四 121516.doc -27- 200816985 劑’其中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之量之約75%至約125% ;及⑷視情況投予包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑 中之里係為腎上腺素在第—劑中之量之約75%至約⑵％。 於本發明之-方面，本文中所提供者為治療過敏性急症 之方法’當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比較時，盆 會增加病患順從腎上腺素治療服用法，該方法包括以下步 驟，⑷投予包含腎上腺素之口帛、舌或舌下劑型之第一 劑；(b)投予包含腎上腺素之"員、舌或舌下劑型之第二 ^，其中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之量之約75%至約125%;⑷視情況投予包含腎上腺素之 口^舌或舌下劑型之第三劑’丨中腎上腺素在第三劑中 之量係為腎上腺素在第—劑中之量之約抓至約; W視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四 d 中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之量之約75%至約125%;及⑷視情況投予包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑 中之量係為腎上腺素在第—劑中之量之約75%至約125%。 於本發明之m ’本文中所提供者為治療過敏性各 症之方法，其會降低與傳統可注射腎上腺素治療服用法: 關聯之病患憂慮，該方法包括以下步驟，⑷投予包含腎上 腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；峨予包含腎上腺 素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑，#中腎上腺素在第二 劑中之量係、為腎上腺素在第—劑中之量之約75%至約 121516.doc -28- 200816985 !25%;⑷視情況投予包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑 型之第二劑’ |中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上腺素 在第-劑中之量之約75%至約125% ;⑷視情況投予包含 腎上腺素之口帛、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素 在第四劑中之量係為腎上腺素在第—劑中之量之約75%至 約125% ;及(e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下劑型之第五劑，纟中腎上腺素在第五财之量係為腎上 腺素在第一劑中之量之約75%至約125%。 於本發明之又另-方面，本文中所提供者為治療過敏性 急症之方法，其係消除與傳統可注射腎上腺素治療服用法 之投藥有關聯之疼痛，該方法包括以下步驟，⑷投予包含 腎上腺素之π頰、舌或舌下劑型之第—劑；⑻投予包含腎 ^腺素之口頰 '舌或舌下劑型之第二劑，丨中腎上腺素在 第二劑中之量料腎上腺素在第—劑中之量之約75%至約 舰；⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、*或舌下劑 型之第二劑’ 4中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上腺素 在弟一齊1中之量之約75%至約125% ; (d)視情況投予包含 腎上腺素之口帛、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素 在第四劑中之量係為腎上腺素在第i中之量之約75%至 約125%;及⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下劑型之第五劑，《中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上 腺素在第一劑中之量之約75%至約125%。 於，體實施例中，第一個口頰、舌或舌下劑型包含 -數S之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 121516.doc -29- 200816985 之約0.01¾克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 個頰舌或舌下劑型包含—數量之腎上腺素，其係生 物：效於藉由肌内注射所投予之約010毫克至約0 50毫克 之腎上腺素。於—項具體實施例中，第—個讀、舌或舌 下4里〇3數里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内 注射㈣予之約(M0毫克之腎上腺素4另—項具體實施 例中f E口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 :’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之 月腺素於又另—項具體實施例中，第—個口頰、舌或 舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌 内注射所投予之約〇·30毫克之腎上腺素。於又再另一項具 體實施例中，第-個口頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎 腺素/、係生物等效於藉由肌内注射所投予之約Ο·”毫 克之腎上腺素。於又再更另—項具體實施例中，第一個口 頰奸舌或舌下劑型包含__數量之腎上腺素，其係生物等效 於糟由肌内注射所投予之約㈣毫克之腎上腺素。於又並 :具體實施例中’第一個，、舌或舌下劑型包含約鴻 ^約⑽毫克之f上腺素。於又再其他具體實施例中， 弟-個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約⑼毫克之腎 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 :射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 員舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 121516.doc -30. 200816985 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 予之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 第一劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約0.1毫克至約0.5毫克之腎上腺素。於又 八他/、體κ %例中，弟二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型 之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之後 續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上腺 素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌 或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注 射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多 之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或 更夕之可庄射劑型之後績投藥，包括藉由肌内注射所投予 之約0.50毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 服藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。於其他 具體實施例中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約(Μ0毫克至約〇.5〇毫克之腎上腺素。於一項具體 實施例中，包含口類、壬赤；丁 W , 次舌下诏型之服藥使用法係包含 數ϊ之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約_毫克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 121516.doc • 31 · 200816985 口頰'舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇· 15毫克之 月上腺素。於又另一項具體實施例中，包含口頰、舌或舌 下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物 等效於藉由肌内注射所投予之約〇 3〇毫克之賢上腺素。於 又再另一項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服 藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0.45毫克之腎上腺素。於又再更另一

項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所杈予之約〇·50毫克之腎上腺素。於又其他具體實施例 中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約！毫 克至約100毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約15毫克至 約60¾克之腎上腺素。於某些具體實施例中，兩個口頰、 舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内注射所投予之約〇.15毫克之腎上腺素。於某些其： 具體實施例中，兩個口頰、舌或舌下劑型包含_數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇.3〇毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，兩個口頰、舌 或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於 肌内注射所投予之約 、曰由 — "笔見之月上腺素。於某些具體實 :’二個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 ” 係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之 121516.doc -32- 200816985 腎上腺素。於某些其他具體實施例中，三個口賴、舌或舌

下劑型包含一數量之腎上腺素，A 注射所投予之約0.30毫克之腎上腺:物4效於精由肌内 施例中，三個口頰、舌或舌下t於又再其他具體實 頰舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.50毫克之 腎上腺素。 兄t :一些具體實施例中’口頰、舌或舌下劑型可為片劑。 二;t具體實施例中’劑型為舌片劑。於某些其他具體實 =中’劑型為舌下片劑。於又再其他具體齊 :為=:於一些具體實施例中，口頻、舌或舌下劑型 ::步包含樂學上可接受之賦形劑。於某些具體實施例 =上：接受之賦形劑包含吸收增強齊卜於其他具體實施 =，樂學上可接受之賦形劑為經黏膜吸收增強劑。於— 實施例中’藥學上可接受之賦形劑可為吸收增強 1僅存在於第二劑中。於其他具體實施例中，藥學 :接％之賦形劑可為吸收增強劑，其係僅存在於第二劑 形=::::他具體實施例中，藥學上可接受之賦 心為及㈣_，其係僅存在於第 四劑中。於又再其他具體實 —J及弟 劑可為吸收增強劑，:二㈣上可接受之賦形 劑及第五劑中其係僅存在於第二劑、第三劑、第四 型體“例中’此等方法包括藉由病患投予該劑 。。、他具體實施例中’劑型可藉由另-人投予病患， 121516.doc •33· 200816985 譬如雙親之一、監讀人 ^ 曼人、看護者或保健專家。於某些具體 、施例中’此種保健專家係在緊急環境中投藥，譬如在醫 院外之場所，包括救護車或在病患家中等。 於一些具體實施例中，+举+丄 此等方法包括各劑係在約3分鐘 至約10分鐘之時間間隔 an績或按順序投予。於其他具 體只％例中，各該時間間隔為約5分鐘。 亦於本文中提供者為治療過敏性急症之方法，其包括以 下Y驟’⑷技予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之 一劑；（b)投予包含腎上腺紊 脲素之口頰、舌或舌下劑型之第二 背，二中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之里之約75%至約125% ;⑷視情況投予包含腎上腺素之 ϋ或舌下劑型之第三劑中腎上腺素在第三劑中 之Ϊ係為腎上腺辛為笛-% + 脲I在弟一劑中之量之約75〇/〇至約125% · ⑷視情況投予包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型之第四 劑’其中腎上腺素在第四劑中之量俵為腎上腺素在第三劑 :之：之約75%至約125%;及⑷視情況投予包含腎上腺素 :口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺 中之量係為腎上腺素在第四财之量之約75%至約125%。 於本發明之—方面，本文中所提供者為治療過敏性各症 之方法’當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比較時:農 Γ加病患順從腎上腺素治療服用法，該方法包括以下ί 驟，⑷投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型 :::”包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型之第-㈣，其中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一5 121516.doc •34- 200816985 約75%至約125% ’（e)視情況投予包含腎上腺素之 口頰、舌或舌下劑型之第三劑’其中腎上腺素在第三劑中 之量係為腎上腺素在第二劑中之量之約75%至約125%; ⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四 :’ ^中腎上腺素在第四劑中之量係為腎上腺素在第三劑 中之篁之約75%至約125%;及⑷視情況投予包含腎上腺辛 2口頻、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑 中之罝係為腎上腺素在第四劑中之量之約75%至約125%。 於本發明之另-方面’本文巾所提供者為治療過敏性急 2方法’其會降低與傳統可注射腎上腺素治療服用法有 4方法包括以下步驟⑷投予包含腎上腺 素之口頰、舌或舌下劑型之第_劑；（b)M包含腎上腺素 2口頰、舌或舌下劑型之第二劑’其中腎上腺素在第二劑 中之量係為腎上腺素在第—劑中之量之約75%至約125%; ⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第三 2 ^中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上腺素在第二劑 量之約75%至約125%;⑷視情況投予包含腎上腺素 係Π舌下劑型之第四劑’其中腎上腺素在第四劑 里係為腎上腺素在第三劑中之量之約75%至約125%. 及⑷視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型 =中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上腺素在第四 別中之量之約75%至約125%。 4=之:另一方面’本文中所提供者為治療過敏性 …$法，其係消除與傳統可注射腎上腺素治療服用法 121516.doc -35- 200816985

之投藥有關聯之疼痛’該方法包括以下步驟，(a)投予包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；(b)投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在 第二劑中之量係為腎上腺素在第—劑中之量之約㈣至約 125%; (C)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之第三劑’ 1中腎上腺素在第三劑中之量料腎上腺素 在第二中之量之約75%至約125% ; (d)視情況投予包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素 在第四劑中之篁係為腎上腺素在第三劑中之量之約乃％至 及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或°舌 下劑型之第五H中腎上腺素在第五财之量係為腎上 腺素在第四劑中之量之約75〇/〇至約125〇/〇。 於某些具體實施例中，第—個口類、舌或舌下劑型包含 -數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 之約0.01¾克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 一個口頻、舌或舌下劑型包含—數量之腎上腺素，其係生 物：效於藉由肌内注射所投予之約〇1〇毫克至約〇5〇毫克 之腎上腺素H具體實施财，第—個 下劑型包含一數量之瞥p脸鲁甘〆 月上腺素，其係生物等效於藉由肌内 /王射所投予之約〇 i 〇奎吉瞥 例中，第個口箱素H項具體實施 《―個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 腎上=生物等效於藉由肌内注射所投予之和$毫克之 =素。於又另-項具體實施例中，第—個口頻、 數之月上腺素，其係生物等效於藉由肌 121516.doc -36 - 200816985 内注射所投予之約0.30毫克之腎上腺素。於又再另一項具 體實施例中，第-個口頰、舌或舌下劑型包含__數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇 45 = 克之腎上腺素。於又再更另一項具體實施例中，第一個口 頰、舌或舌下劑型t含一數量<腎上腺f，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約〇.50毫克之腎上腺素。於又其 他具體實施例中，第-個口帛、舌或舌下劑型包含約4 克至約100¾克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 第一個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約60毫克之腎 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 予之約0.G1宅克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約0·1毫克至約0.5毫克之腎上腺素。於又 其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型 之後績扠藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之後 續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上腺 素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌 或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注 121516.doc -37· 200816985 射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約0.30毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多 之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或 更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予 之約0.50毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。於其他 具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約0.10毫克至約〇·50毫克之腎上腺素。於一項具體 實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 數i之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約0·10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之 腎上腺素。於又另一項具體實施例中，包含口頰、舌或舌 下劑型之服藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物 等效於藉由肌内注射所投予之約〇·3〇毫克之腎上腺素。於 又再另-項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服 藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生㈣效於藉由 肌内注射所投予之約〇.45毫克之腎上腺素。於又再更另一 項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 121516.doc -38- 200816985 所投予之約0.50毫克之腎卜始喜 ^ ^ 毛兄之月上腺素。於又其他具體實施例 中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約蹢 克至約1〇〇毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 包含：頻、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約15毫克至 約60毫克之腎上腺素。於某些具體實施例中，兩個口頻、 舌或舌下劑型包含一數詈之瞥μ始 歎里之月上腺素，其係生物等效於藉 由肌内注射所投予之約〇·15毫克之腎上腺素。於某些其他 具體實施例中，兩個口頻、舌或舌下劑型包含_數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇3〇毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，兩個口頰、舌 或舌下劑型包含一數 歡里之月上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0,50毫克之腎上腺素。於某些具體實 施例中，三個口類、 舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.15毫克之 腎上腺素。於某些其他具體實施例中，三個口頻、舌或舌 下劑型包含一數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内 投予之約0.30毫克之腎上腺素。於又再其他具體實 w二個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 :，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 腎上腺素。 晃兄1 於一些具體實 认甘L 頰舌或舌下劑型可為片劑。 於某iL具體實施例中，劑型為 片劑。於某些其他具體實 )A 為舌下片劑。於又再其他具體實施例中，气 型為頻片劑。於-些具體實施例中，口頰、舌 121516.doc -39- 200816985 進步包含樂學上可;^ A + 1 了接又之賦形劑。於某些具體實施例 ’、子可接文之賦形劑包含吸收增 實施例中，藥學ρ π拉， /、他具篮 於…體〜：Γ之賦形劑為經黏媒吸收增強劑。 增強劑第藥卞:；可接：之賦形劑可為吸收 藥學上可接受之賦开Γ 具體實施例中， 二劑與第三劑中。強劑’其係僅存在於第 之賦形劑可為吸收增強劑，：:=:藥學上可接受 及第四劑中。於又在弟二劑、第三劑 賦形劑可為吸收择強南丨甘/ 滎予上了接文之 收曰強劑，其係僅存在於第二劑、第：判、 第四劑及第五劑中。 y弟一 d、 於某些具體實施例中，此 型。於其他呈體，例中、 猎由病患投予該劑 -如雙親之劑型可藉由另-人投予病患， , 看遵者或保健專家。於某此呈體 A例中，此種保健專家係在 + …、體 院外之塥所，A』、 家急中投藥，譬如在醫 ，匕括救護車或在病患家中等。 於些具體實施例中，此箄方、土 — 至約10八包括各劑係在約3分鐘 至川刀鐘之時間間隔之間連續或按 體實施例中，各該時間間隔為約5分鐘、。又予。於其他具 本發明可進一步提供套件或包 急症，链如讲姑沾* '、、 用於治療過敏性 s如過破性反應，其包含兩劑或多劑包…“ 之口頰、舌或舌下劑型。於W 3月腺素 裝系統可進一步包含 〃 a轭例中，套件或包 之口頰、舌^= #|或多劑包含腎上腺素 下劑型之說明書。於-些具體實施例中， 121516.doc 200816985 套件或包裝系統可包含兩劑或多劑包含腎上腺素之口頰、 !或：下劑f，被包含在保護性包裝内，其會防止由於漏 氣、光或曝露至氧所致座 ^ ^ ^ 之知害。於一項具體實施例中，保 遵性包裝包括聚合體内翻 幸… 饈内襯冶。於又其他具體實施例中，兩 劑或多劑之包含腎上腺去 ^ 腺素之口頰、舌或舌下劑型係藉由保 匕、内之數予印記或藉由相繼位置作鑑別。於另一項 具體實施例中，兩劑或多劑包含腎上腺素之口頻、舌或舌 下劑型係進一步在套株$ 4/ 牛或匕褒糸統中，藉由劑型之形狀或 顏色作鑑別。於又其他1者 他/、體男知例中，套件或包裝系統可 進一步包含攜帶盒。 併入供參考 、，在本專利說明書中所提及之所有公報與專利申請案，均 本文供4考’達猶如各個別公報或專利中請案被明確 地且個別地指示為併入供參考一般之相同程度。 發明詳述 本發明係提供治療過敏性急症譬如過敏性反應之方法。 本發明進一步接供昏I „4 、 八 腺素之口頰、舌或舌下服藥使用 / i、療過敏性急症，譬如過敏性反應。再者，本發明 係提供套件或包裝系統，其包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下劑型H療過敏性急症，譬如過敏性反應。 於本文中使用之”約"一句焱命π丄从" 1 碉係與大約，，一詞同義地使用。 正如一般熟諳此藝者所明瞭，"約"之正確邊界係依組合物 ,成&而疋° 5兒明上而言’"約”一詞之使用係表示該數值 稍微地在所引述數值之外側，意即正或負01%至10%，係 121516.doc -41- 200816985 欲被包含在所引述之數值内 譬如"及”例如，，術 於本文中使用之”包含”、”包括，， 浯，係以其開放、非限制性意義使用 於本文中使用之"生物等效，，或"生物等效 之-種類型之劑型，例如口頻、舌或舌下，二= 至約100毫克之腎上腺素，具有與在某一劑之另-種類型 之劑型，例如肌内注射0·3毫克之腎上腺素，相同之藥物 傳輸速率與程度。生物等效可藉藥效學或藥物動_^ 中已知之任何方法証實’且包括但不限於一些研究…正， 在-種類型之劑型與另一種類型之劑型之間’關於平= 高藥物濃度（cmax)、藥物濃度時間曲線（AUC)或在血中 達最高濃度之時間(Tmax)’沒有顯著差異。於本發明之某 些方面’生物等效性可藉由研究建立，其係言正實在-種類 型之劑型與另一種類型之劑型之間，關於平均最高藥物濃 度（Cmx)與藥物濃度時間曲線（AUC)，沒有顯著差異於 本發明之某些其他方面，生物等效性可藉由研究建^盆 係証實在一種類型之劑型與另一種類型之劑型之間2 藥效學或藥物動力學之任一參數，沒有顯著差異，曰 不限於平均最高藥物濃度I)、藥物濃度時間曲線 (AUC)或在血液中達最高濃度之時間。 於本文中使用之”治療作用"係指改善、預防、抑制 解或終止本文中所述過敏性急症之任何徵候。 於本文中使狀”經黏膜藥物傳輸"係指醫藥活性劑經過 上皮之傳輸，供無論是局部或系統治療一此 二/、霞實施 121516.doc -42- 200816985 :二經黏膜藥物傳輸包括腎上腺素之口頻傳輸。於某些 ’、Λ &例中’ &黏膜藥物傳輸包括腎上腺素之舌傳輪。 於某些其他具體實施例中，經黏膜藥物傳輸包括腎上腺素 下傳輸力又再其他具體實施例中，經黏膜藥物傳輸 包括腎上腺素之直腸傳輸。 物傳輸 於本文中使用之”口頰劑型"係指提供活性劑例如腎上腺 素之經黏膜傳輸之劑型，主要是經過口腔之上皮細胞，例 如臉頰。口頻劑型係為此項技藝中已知，且可包括但不限 ;、藥糖錠、片劑、口腔溶解/崩解片劑、黏膜黏 著片劑（包括黏膜黏著薄膜）、快速熔體溶解片劑（包括快 熔體溶解薄膜）等。 於本文中使用之"舌劑型”係提供活性劑例如腎上腺素之 經黏膜傳輸，主要是經過口腔上皮。舌劑型係為此項技藝 中已知’且可包括但不限於糖錠、片齊丨、口腔溶解/崩； 片劑（ODT)、快速熔體溶解片劑（包括快速溶體溶解薄 膜）、口服崩解劑型、錠劑等。 於本文中使用之"舌下劑型"係提供活性劑例如腎上腺素 之經黏膜傳輸，主要是經過舌部下方之口腔上皮。舌下劑 型係為此項技藝中已知’且可包括但不限於糖錠、片劑、 口腔溶解/崩解片劑（0DT)、黏膜黏著片劑（包括黏膑黏著 薄膜）、快速熔體溶解片劑（包括快速熔體溶解薄膜）、口服 崩解劑型、錠劑等。 於本文中使用之口頰、舌及舌下劑型係指口服劑型，其 中活性劑之主要投藥途徑係經由口腔之上皮内襯，例如臉 121516.doc -43- 200816985 應明瞭的是，藉由 吞下，且被吸收於 頰與位於舌部下方之上皮細胞。但是， 此種劑型傳輸之少量活性劑可能被病患 口腔外側。 於本文中使用之"直腸劑型"係指提供活性劑例如腎上腺 素之經黏膜傳輸，經過直腸腔上皮細胞之劑型。直腸劑型 係為此項技藝中已知’且可包括但不限於栓劑、直腸膠 囊，以及凝膠、乳膏及軟膏。 夕

^上文所述’過敏性反應係意謂對過敏原或抗原之急性 且嚴重變應性反應^過敏性反應之治療係意謂至少部份改 善或減輕過敏性反應之徵候。此種治療可為且在大部份情 況中為暫時的。例如，在本發明之某些具體實施例中，^ 含本發明腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之方法，口頰、 舌或舌下服藥使用法或套件或包裝系统，將提供自過敏性 反應徵候之緊急舒解，歷經足供病患尋找專業醫療幫助之 時間。因& ’本發明之方法，口頰、舌或舌下服藥使用法 及套件或包裝系統，係極適合加入急救套件中，在專業兒 童護理環境與家庭巾，尤其是在已知-❹位處於過敏性 反應危險下之人們居住之情況下。其亦極適合加入救護車 或其他緊急交通工具中之所謂折疊式手推車中，以及醫療 心0至。其亦可方便地由處於過敏性反應之危險下者，或 負責照顧處於過敏性反應危險下者之人們攜帶。本發明之 方法係適用於治療處於過敏性急症譬如過敏性反應危險下 之人們’在任何前文所提及之環境中。 因此，過敏性急症之治療包括過敏性反應之治療，本發 121516.doc •44- 200816985 明係特別良好地適用於其上。此外，過敏性急症之治療包 括可以腎上腺素治療之其他過敏性症狀之治療。例如，對 藥物之擬過敏性反應之徵候，係接近地擬似此等過敏性反 應’且係以類似方式治療。在不明瞭該反應是否為系統免 疫回應（過敏性反應）抑或系統毒性回應（擬過敏性反應）之 情況中，所接受之治療第一線係使用腎上腺素。在此意義 中，過敏性急症之治療係涵蓋過敏性反應、擬過敏性回應 或兩者之治療。參閱Leiberman等人，(2⑽5) Allergy

Clin· Immunol. 115 : S483-S523。 口頰、舌及舌下腎上腺素劑型 本發明係提供在病患中治療過敏性急症譬如過敏性反應 之方法，其包括對該病患投予一系列包含腎上腺素之口 頰、舌或舌下劑型。本文中所述之方法可使用適於口頰、 舌或舌下投藥之任何含有腎上腺素之醫藥組合物或劑型實 施。本發明之分立劑型可包含約1毫克至約1〇〇毫克之劑 量，而於一些具體實施例中，為約15毫克至約6〇毫克之^ 上腺素。應明瞭的是，於本文中使用之腎上腺素係指腎上 腺素之自由態鹼形式以及任何適當藥學上可接受之鹽兩 者，該鹽包括但不限於腎上腺素酸性酒石酸鹽或腎上^ HC1鹽。 常 於某些具體實施例中，本發明之方法可包括利用口賴、 舌或舌下劑型，譬如經調配供立即崩解或溶解於病患口中 之崩解或溶解片劑（0DT)。在此種具體實施例中，2頰、 舌或舌下片劑可崩解或溶解，而無需體外水。因此，存在 121516.doc -45- 200816985 於病患口中之唾液係足以引發舌下片劑在口腔中之崩解或 溶解。在此一具體實施例中’腎上腺素可比傳統口服劑型 遠更迅速地被吸收，且可提供腎上腺素活性之快速展開， 經由吸收至系統循環。 成份與舉例之口頰、舌或舌下配方可參閱Remingt〇n : 製藥科學與實務，第20 版（Lippincott Williams & Wilkins> 2000)。專利文獻亦包含口頰、舌及舌下配方之許多揭示 内各，包括美國專利 7,067，116 ; 7,025,983 ; 6,923,981 ; 6,596,298 ；6,726,928 ;6,709,669 ； 6,509,040 6,413,549 ;5,976,577 ;5,827,541 ； 5,738,875 5,648,093 ;5,631,023 ;5,188,825 ； 4,020,558 4,229,447 ;3,972,995 ;3,87〇,790 ; 3,444,858 2,698,822 ; 3,632,743 ，美 國公告之申請案 20070059361 20040247648，20040131661 ;及 20040028730，其每一件 係明確地以其全文併於本文供參考。於—些具體實施例 中，劑型係使㈣學上可接受之賦形劑製備。賦形劑係為 熟諳口頰、舌或舌下劑型之製備者所已知。例如，常被調 配成口頰舌及舌下劑型之賦形劑包括麥芽糖糊精、膠態 二氧化矽、澱粉、澱粉糖漿、糖及α_乳糖。 於本文中所述口頰、舌或舌下劑型之某些具體實施例 中’充作崩解劑或溶解增強劑之賦形劑可被摻人配方中， 以提供較快w㈣解或轉。於其他具时施例中，口 頻、舌或舌下腎上腺素劑型可使用吸收增強劑調配，以使 腎上腺素進入系統循環中之釋出速率達到最大程度。於又 121516.doc •46- 200816985 其他具體實施例中，吸收增強劑為經黏膜吸收增強劑。經 黏膜吸收增強劑係為此項技藝中已知，且包括但不限於螯 合劑（例如EDTA、EGTA)、非離子性界面活性劑（例如23_ 月桂基醚、月桂乙基醚-9、聚花楸酸酯（包括聚花楸酸酯 8〇)、蔗糖_類或十二基麥芽苷）、陽離子性界面活性劑（例 如氯化苄烷氧銨或鯨蠟基甲基溴化銨）、陰離子性界面活 性劑（例如十二基甘胺膽酸鈉或月桂基硫酸鈉）、膽汁鹽及 其他類固醇清潔劑（例如膽酸鹽、去氧膽酸鹽 '牛磺膽酸

鹽、甘胺膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、皂角苷、牛磺二氫梭鏈孢 酸鈉或甘胺二氫梭鏈孢酸鈉）、脂肪酸類（例如油酸、月桂 酸、癸酸、庚酸、硬脂酸、蔗糖月桂酸醋、肉豆蘿酸異丙 酯、肉豆蔻酸鈉或辛酸）及非界面活性劑（例如抑肽酶、葡 聚醣硫酸鹽、亞砜類、柳酸鹽、-十二基氮琿 庚烷-2-酮（Azone))、磷脂類（例如磷脂醯膽鹼、溶血磷脂 醯膽鹼或單油醯基磷脂醯乙醇胺）、環糊精及各種烷基糖 甞。參閱，例如 Shojaei，1998, J Pharm Pharmacem Sci j : l5_3〇，與Mitra等人，2〇〇2，醫藥技術百科全書，第2⑽工· 2095頁。於某些具體實施例中，經黏膜吸收增強劑可為 Intravail⑩(Aegis Therapeutics，LLC，—脑§〇, ca卜於其 他具體實施例中，經黏膜吸收增強劑可為氯化苄烷氧銨。 於其他具體實施例中，本文中所述腎上腺素劑型之活性 成伤可進-步包含此項技藝中已知之其他非必要或較不必 要成份或域形劑’例如但絕非受限於稀釋劑、黏合劑、助 抓剤、/閏⑺劑、著色劑、矯味劑、塗層物質等。 121516.doc -47- 200816985 稀釋劑會增加組合 本文中使用之稀釋劑包括，以幫助劑型之㈣。於 糖、澱粉、甘露醇、1 於一些化合物，譬如乳 轉；無水乳糖、噴霧^大^、右旋糖、磷酸三妈、填酸 、務乾煉礼糖；預凝膠化之澱粉，壓 糖’譬嫌p今，，㈣甲基纖維素、㈣甲基纖 維㈣酸硬脂酸8旨1糖系稀釋劑、糖粉；單鹽基性硫酸 約早水合物、硫_:水合物；乳㈣三水合物、右旋糖

水口物…水解之穀類固體、溶膠殺粉；粉末狀纖維素碳 酸約；甘胺酸、高嶺土；氯化納等。 於本文中使用之黏合劑係指會對配方賦予内聚品質之化 合物’且包括但不限於—些化合物，譬如海藻酸及其鹽； 纖維素何生物，譬如羧甲基纖維素、甲基纖維素（例如 Methocel )、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖 維素（例如Klucel®)、乙基纖維素（例如Ethocel®)及微晶性 纖維素（例如Avicel®);微晶性右旋糖；溶膠澱粉；矽酸鎂 銘；多醣酸類；膨土；明膠；聚乙烯基四氫吡咯酮/醋酸 乙稀醋共聚物；交聯波威(eroSp0vid〇ne);波威酮 (povidone);澱粉；預凝膠化澱粉；西黃蓍樹膠、糊精， 糖’譬如蔗糖（例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘 露醇、花楸醇、木糖醇（例如Xylitab®)及乳糠；天然或合 成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠、加提膠、伊沙波 (isapol)果實外皮之黏液、聚乙烯基四氫说洛酮（例如 Polyvidone®CL、Kollidon®CL、Polyplasdone® XL-10)、落 葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum⑧、聚乙二醇、蠟類、海藻 121516.doc -48 - 200816985 酸納等。 潤滑劑與助流劑為會防止、降低或抑制物質之黏著性或 摩擦之化合物。舉例之潤滑劑或助流劑包括但不限於硬脂 酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂基反丁烯二酸鈉，烴類，譬如 礦油，或氫化植物油，譬如氫化大豆油（Sterotex®)，高碳 脂肪酸及其驗金屬與驗土金屬鹽，譬如鋁、每、鐫、鋅，

硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石、蠟類、Stear〇wet®、侧 酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇（例 如PEG-4000)，或甲氧基聚乙二醇，譬如Carb〇waxTM，油 酸鈉、苯甲酸鈉、正廿二烷酸甘油基酯、聚乙二醇、月桂 基硫酸鎂或鈉，膠態二氧化矽，譬如Syl〇idTM、Cab_〇_ Sil®，澱粉，譬如玉米澱粉，聚矽氧油，界面活性劑等。 可用於本文所述腎上腺素配方中之矯味劑及/或增甜 劑，包括但不限於一些化合物，譬如阿拉伯膠糖漿、乙醯 一甲石買胺K、阿利塔美（alitanie卜茴香、蘋果、天冬醯苯 丙胺酸甲酉旨、香蕉、Bavarian乳膏、漿果、黑醋栗、奶油 糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃乳膏、巧克力、 桂皮、氣泡膠、柑橘、柑橘酒、柑橘乳膏、棉花糖、可可 粉、可樂、冷櫻桃、冷柑橘、環己胺基績酸鹽、席拉美特 (eylamate)、右旋糖、桉樹、丁香紛、果糖、水果酒、' 薑、甘草次酸鹽、甘草（甘草精）糖聚、葡萄、葡萄抽、蜂 蜜、異麥芽糖、檸檬、萊姆果、檸檬乳膏、甘草酸單錢 (Mag—⑧)、麥芽醇、甘露醇、楓木、藥屬葵、蓋 醇薄4礼用、混合漿果、新陳皮芬、新塔美 121516.doc •49- 200816985 (neotame)、橘、梨子、桃子、薄荷、薄荷乳膏、 Prosweet®粉、紅複盆子、沙士根飲料 '甜酒、糖精、今 樟素、花楸醇、綠薄荷、綠薄荷乳膏、草莓、草莓乳喜、 史提維亞（stevia)、蘇可洛糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、天冬 醯苯丙胺酸甲酯 '乙醯二甲磺胺鉀、甘露醇、拔林 、 （talin)、習利醇（syHt〇i)、蘇可洛糖、花楸醇、SwJs乳 . 月、格格糖、橘子、索馬汀（thaumatin)、蜜餞糖果、香草 素、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青樹、木糖醇，或此等矯味 • 成份之任何組合，例如茴香-菫醇、櫻桃·茴香、桂皮_橘、 櫻桃-桂皮、巧克力一薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬_萊姆果、檸 檬-薄荷、荃醇-桉樹、橘子_乳膏、香草素一薄荷及其混合 物。 應明瞭的是’在使用於本文中所述固體劑型之添加劑之 間，有相當可觀之重疊。因此，上文所列示之添加劑應被 取為僅只是可被加入本發明之口頻、舌或舌下劑型中之予 #劑類型之舉例，而非限制。此種添加劑之量可容易地由 熟諳此藝者，根據所要之特定性質決定。 製造包含腎上腺素之口頰、舌及舌下崩解劑型之方法 . 此外’將活性成份與賦形劑處理成供口頰、舌及舌下投 • 2之醫藥組合物與劑型之習用方法，係為熟練配方專家所 習知。例如，各種技術係為此項技藝中已知，其可用以調 配祕或溶解之口頰或舌下片劑劑型。關於口頻、舌及舌 下崩解二劑之製程係為此項技藝中已知，且包括但不限於 習用製樂片技術、來乾技術及散絲為基礎之製藥片技術。 1215I6.doc -50- 200816985 f·習用技術 驾用片劑處理之特色為關於容易處理性、包裝及快速崩 解之習用片劑特徵（T.K· Ghosh，2003年10月29日，美國醫 藥科學家協會）。此項技術係以物理方式改質之多醣組合 為基礎’其具有幫助快速崩解與高可壓縮性之水溶解特 徵其結果是快速崩解片劑，其具有足夠硬度供包裝在瓶 子中’及各易處理性。 ;某二具體實施例中’製程係涉及使顯示快速溶解特徵 之低可模製糖類（例如甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖及赤 絲藻醇）與高可模製糖類（例如麥芽糖、花楸醇、海藻糖及 麥芽糖醇）粒化。其結果是具有快速溶解與高度地可模製 特徵之賦形劑混合物（Hamilton等人，2005，Drug DelW Technol· 5 : 34-37)。腎上腺素可在造粒或摻合製程期間， 伴隨著其他標準製藥片賦形劑添加。片劑係在低壓縮力下 製造’接著為選用之濕度調節處理，以增加片劑硬度 (Parakh等人，2003, Phann. Tech. 27 : 92-100)。 於其他具體實施例中，包含腎上腺素之經壓縮口頰、舌 或舌下片劑係以習用製藥片方法為基礎，涉及活性成份、 起泡賦形劑及味覺掩蔽劑之直接壓縮（參閱u.s· 5,223,614，其係以全文併於本文供參考）。此片劑會快速 地崩解，因起泡二氧化碳係在與水份接觸時產生。起泡賦 形劑（稱為起泡對）係經由使用化學計量上較少量之驗物質 塗覆有機酸晶體而製成。有機酸晶體之粒子大小係小心地 經選擇為大於鹼賦形劑，以確保鹼賦形劑之均勻塗覆於酸 121516.doc -51 - 200816985 晶體上。此塗覆方法係藉由添加反應引發劑而引發，其在 此情況中為純水。允許此反應僅進行達完成鹼塗覆於有機 酸晶體上之程度。關於反應終止所需要之終點係藉由度量 一氧化碳釋出而測得。然後，將此賦形劑與活性成份或活 性微粒子，及與其他標準製藥片賦形劑混合，接著壓縮成 片劑。 於又其他具體實施例中，口頰、舌或舌下片劑係以下述 方式製成，將不可壓縮填料與味覺掩蔽賦形劑及活性成份 合併成為乾摻合物。使用習用旋轉壓片機，將摻合物壓縮 成片劑。以此方法製成之片劑具有較高機械強度，且係足 夠強韌以被包裝在氣泡包裝或瓶子中（Aur〇ra等人，2〇〇5, Durg Deliv· TeehnoL 5 : 50_54)。於其他具體實施例中，此 方法進一步摻有味覺掩蔽增甜劑與矯味劑，譬如薄荷、櫻 桃及橘子。於某些具體實施例中，以此方法製成之腎上腺 素片劑應在口中，於5-45秒内崩解，且可經調配成與含有 腎上腺素之肌内或皮下劑型為生物等效。 U、經凍乾之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型 冷凍乾燥方法係涉及自被填入預成形發泡藥袋中之藥物 (月上腺素）、基質形成劑及其他賦形劑之液體混合物 中移除水（於純時藉由昇華作用所形成之基f結構係 =本性上為極具多孔性’且在與唾液接觸時快速地溶解或 朋解（Sastry等人，2〇〇5，藥物傳輸至口腔：分子至市場， 第 311-316頁）。 常用可形成基質劑係包括明膠、葡聚醣或海藻酸鹽，其 121516.doc -52- 200816985 係形成玻璃態非晶質混合物，用於提供結構強度；醣，譬 如甘露醇或花楸醇，用於賦予結晶性與硬度；及水，其係 在冷凍乾煉步驟期間充作製程媒質，以在昇華作用時引致 多孔性結構。此外，基質可含有味覺掩蔽劑，譬如增甜 劑、矯味劑，pH-調整劑，譬如檸檬酸，及防腐劑，以在 昇華作用之前，確保經懸浮藥物在媒質中之含水安定性。 在此項具體實施例中，包含腎上腺素之經凍乾口頰、舌 或舌下ODT可被製造且包裝在聚氯乙烯或聚二氯亞乙烯塑 膠包裝中，或其可被包裝至積層物或銘多層合箔袋中，以 保護產物隔離外部水份。 用於製造口頰、舌或舌下0DT之其他已知方法包括冷凍 乾燥（例如Lyoc (Farmalyoc，現在為Cephal〇n，以⑽如，pA) 與 QuickSolv (Janssen醫藥，Beerse，Belgium))。Ly〇c為一 種多孔性固體扁片，經由使直接放置在氣泡中之油在水中 型乳化液凍乾，且隨後密封而製成。此扁片可適應高藥物 服藥’且快速地崩冑’但具有+良機械強度(參閱EP 0159237)。QuickSolv片劑係以類似技術製成，其係經由使 基質配方之含水分散液或溶液冷;東，而產生多孔性固體基 質。此方法係經由使用過量醇（溶劑萃取）移除水，以發生 作用。於某些具體實施财，㈣冷隸職術之製^方 法，譬如上述關於QuickSolv者，可對製造包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下ODT’具有特別重要性。這在明白本文 中所提供之數據後尤其如此，其顯示高度地水溶性賦形劑 可在腎上腺素活體内吸收上具有潛在負面作用。因此，由 1215I6.doc -53 - 200816985 此種凍乾技術所製成之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 ODT ,可由於如上述水移除步驟期間所發生之移除水溶性 賦形劑，而提供增加之活體内腎上腺素吸收。 iii. 散絲為基礎之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下片劑 於其他具體實施例中，散絲為基礎之片劑技術（例如

FlashDose，Biovail，Mississauga，ON，Canada)可使用稱為 剪切形式基質之散絲，用以製造包含腎上腺素之快速溶解 口頰、舌或舌下片劑。此散絲常由醣所組成，譬如蔗糖、 右旋糖、乳糖及果糖。醣係在類似用以製造棉花糖之熱處 理機器中，藉由瞬間熔解與離心力之同時作用，被轉化成 散絲。參閱美國專利 5,587，172、5,622,717、5,567,439、 5,871，781、5,654,003 及 5,622,716，其每一件係明確地以 其全文併於本文供參考。所製成之纖維經常在本性上為非 晶質，且係經部份再結晶，其會造成自由流動性散絲。該 散絲可與腎上腺素及藥學上可接受之賦形劑混合，接著壓 縮成具有快速溶解特徵之片劑。 iv. 調配包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之其他方法 亦可使用其他技術以調配本發明之快速地崩解或溶解之 口頰、舌或舌下劑型。參閱Sastry等人，2000, Pharm· Sci. Technol. Today 3 : 138-145 ; Chang 等人 2000，Pharm· Technol. 24 : 52-58 ; Sharma等人，2003 Pharm. Technol. of North America 10-15 ;及 Allen，2003，Int’l J. of Pharm· Technol. 7 : 449-450，其每一件係明確地以其全文併於本 文供參考。於一些具體實施例中，直接壓縮可用以調配本 121516.doc -54- 200816985 發明之口頰、舌或舌下腎上腺素劑型。 可用於調配本文中所述之口頰、舌或舌下劑型之其他技 術，包括快速地溶解之口腔薄膜配方。此等技術係為此項 技藝中已知，且描述於例如美國專利案號7,0673 16 ; 7’025,983 ; 6,923,981 ; 6,596,298 ;及美國公告

號20040247648中，其每一件係明確地以其全文併於本 文^在此種具體實施例中，除了腎上腺素以外，快速地溶 解之口腔薄膜可包含薄膜形成劑與至少一種下列其他成 份··水、抗微生物劑、增塑劑、矯味劑、唾液刺激劑、冷 卻劑、界面活性劑、安定劑、乳化劑、增稠劑、黏合劑、 著色劑、增甜劑、芳香劑、三酸甘油醋、防腐劑、聚氧化 乙烯、丙二醇等。藉由非限制性實例，本文中所述之口 頰舌或舌下快速地溶解σ腔薄膜可包含薄膜形成劑，選 自聚三葡萄糖、經丙甲基纖維素、經乙基纖維素、經丙基 纖維素、聚乙職四基纖維素'聚乙稀 醇、海藻酸鈉、聚乙二醇、= —仙膠、西黃蓍樹膠、瓜爾 ;、金合歡膠：阿拉伯膠、聚丙婦酸、甲基丙浠酸甲醋共 :物、竣基⑽基聚合體、溶膠澱粉、高溶膠㈣、經丙 基化高溶膠澱粉、糊精、妻 果聚糖、也直… 幾丁質、脫乙醯殼多糖、 °南（elslnan)、膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、 麩蛋白、大豆蛋白質單離物、 及其混合物。於某些方面，4:=質單離物、赂蛋白 含味覺掩蔽劑，例如離子交換速::解之薄膜可進-步包 t 乂換树知。於某些具體實施例 供使用於本發明溶解薄膜之離子交換樹脂係為水不溶 121516.doc -55- 200816985 眭，且包含藥理學上惰性之有機或無機基質，其含有共價 結合官能基，其係為離子性或能夠於適當？11條件下被離子 化有機基質可為合成（例如丙烯酸、甲基丙烯酸、經磺 酸化之苯乙烯、經磺酸化之二乙稀基苯之聚合體或共聚 物）或部份合成（例如經改質之纖維素與葡聚醣）。無機基質 - 亦可為例如藉由添加離子性基團所改質之矽膠。共價結合 . 之離子性基團可為強酸性（例如磺酸）、弱酸性（例如羧 酸）、強鹼性（例如四級銨）、弱鹼性（例如一級胺）或酸性與 • 性基團之組合。於又其他方面，快速地溶解之薄膜可包 含變性澱粉，其可顯著地改良薄膜對不利因素包括熱與水 份之整體安定性與抵抗性，以提供更良好產物性能與經改 良之儲存壽命。變性澱粉亦可使得能夠溶解更多固體（高 達以未變性殿粉可達到量之兩倍）於口頰、舌或舌下薄膜 中。於某些具體實施例中，變性澱粉包括變性玉米殿粉、 變性木薯澱粉、酸與酵素水解之玉米及/或馬鈴薯殿粉、 經次氯酸鹽氧化之澱粉、酸稀化之澱粉、經乙基化之澱 _ 粉、交聯結合之澱粉、羥丙基化之木薯澱粉、羥丙基化之 玉米殺粉、預凝膠化之變性澱粉等。 - 可用於调配本文中所述之口頻、舌或舌下劑型之又盆他 w 技術’包括快速地崩解或快速分散劑型之配方，其會在與 流體（例如唾液、體液、水等）接觸時，快速地釋出腎上腺 素。此等技術係為此項技藝中已知，且係在例如美國專利 案號 6,726,928 ; 6,709,669 ; 5,976,577 ； 5,827,541 ; 5,738,875 ; 5,631，023 ;及 5，188,825 中提出，其每一件係 121516.doc -56 - 200816985 明讀地以其全文併於本文供參考。於某些方面，此種方法 包括製備包含腎上腺素之束乾劑型，其中腎上腺素係被結 合至離子交換樹脂，以形成實質上水不溶性複合物。此複 合物係接著與可相容載劑混合並束乾。在其他方面，此種 方法包括製備包含腎上腺素之口腔固體快速地崩解劑型， 其包括在水性媒質中形成水溶液與懸浮液，其中包含未經 未錯α之月上腺素自由態鹼，伴隨著載劑物質，選 自包括水溶性與水可分散性載劑物質，及—種化合物，其 ^吏腎上腺素（其係以其鹽形式存在）轉化成其自由態驗形 :跃及移除該水性媒質。於又其他方面，此種方法包括含 腎上腺素之π頰、舌或舌下劑型係進—步包含載劑，其 載d為明膠，且劑型為快速分散劑型，其會在與流體 (例：唾液或體液)接觸時快速地釋出活性成份。於某些具 ^只施例中，明膠為嗜乳動物衍生之明膠。於其他具體實 鉍例中’明膠為非哺乳動物衍生之明膠，譬如魚明膠。 :關於用以調配口頰、舌或舌下腎上腺素劑型之技術， *明之方法’於某些具體實施例中，係包括口頰、舌或 ❹㈣之投藥’其包含一數量之腎上腺素，具 ::由肌内投藥所投予之約0.01毫克/公 類似生物等效性。於其他具體實施例中， #1 ^ TU^ 舌或舌 τ m 3 之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内 且體予之約ο.1毫克至約0.5毫克之腎上腺素。於-項 音，只也例中’口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 ’、其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.15毫克之 121516.doc •57· 200816985 腎上膝素。於另一項具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型 包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内（帅主 射或投藥所投予之約〇.3毫克之腎上腺素。於一項具體實 把例中，口頰、舌或舌下腎上腺素劑型每劑量包含約1真 克至約100毫克間之瞥卜腺去 ^ 毛兄間之月上腺素。於另一項具體實施例中， 頰舌或舌下腎上腺素形式每劑量係包含約b毫克至約 毫克間之腎上腺素。因此，本文中所述之方法可提供劑 型，其係排除需要腎上腺素之im或皮下注射，且克服與立 有關聯之問題。 、〃 於某些具體實施例中’本發明之方法可包括利用口頰、 舌或舌下劑型’譬如經調配供立即崩解或溶解於病患口中 之崩解或溶解片劑。在此種具體實施例中，口頰、舌或舌 =劑可崩解或溶解，而無需體外水。因此，存在於病患 中之唾液係足以引發口頰、 古次舌下片劑在口腔中之崩 解或溶解。於此一具體實施例 劑型遠更快速地被吸收，且可提π上：：可比傳統口服 „ f 且可&供腎上腺素活性之快速展 開，經由吸收至系統循環中。 用於治療過敏性反應之賢上 用法 腺素之口頰、舌或舌下服藥使 本發明係提供在病患中治療過敏性急 之服藥使用法。此等服犖祐田… 、敏r生夂應 方法^ . '、使用法係提供治療過敏性急症之 括以下步驟，(a)投予包含 劑型之第-劑，投予包含腎上腺素之口頰舌： 制型之第二劑；⑷視情況投予包含腎上腺素之口頻、 12I516.doc -58 - 200816985 舌或舌下劑型之第三劑；（d)視情況投予包含腎上腺素之口 頰、舌或舌下劑型之第四劑；及（e)視情況投予包含腎上腺 素之口頰、舌或舌下劑型之第五劑。 於本發明之其他方面，本文中所提供者為治療過敏性急 症之方法，當與傳統可注射腎上腺素治療服用法比較時， 其會增加病患順從腎上腺素治療服用法，該方法包括以下 步驟，（a)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一 (b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 ，；（e)視情況投Μ含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之 第三：；(d)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之第四劑，及（e)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌戋 舌下劑型之第五劑。於某些具體實施例中，此等方法包二 投予第一劑與第二劑。於其他具體實施例中，此等方法包 括投予第-劑、第二劑及第三劑。於又其他具體實施： 中，此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑及第四 劑。於又再其他具體實施例中，此等方法包括投予第一 劑、第二劑、第三劑、第四劑及第五劑。 於本發明之又其他方面，本文中所提供者為 急症之方法，其會降低與傳統可注射腎上腺素治療服用法 有關聯之病患憂慮，該方法包括以下步 W (a)投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；⑻投予包人 腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑；(c)視情況含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第三 包§月上腺素之口頻、舌或舌下劑型之第 由▲移，括土々…七右一 ____ ，(d)子見情況投予 四劑；及(e)視情 121516.doc -59- 200816985 況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第五 某些具體實施例中，此等方法包括投予第—劑與第二力、 於其他具體實施例中，此等方法包括投予^劑、 及第三劑。於又其他具體實施例中，㈣方法包括投3 一劑、第二劑、第三劑及第四劑。 弟 φ 於又再其他具體實施例 中’此荨方法包括投予第一劑、第二劑 及第五劑。 弟四劑 於本發明之又再其他方面，本文中所提供者為治療過敏 性急症之方法，其係消除與傳統可注射腎上腺素治療服用 法之投藥有關聯之疼痛，該方法包括以下步驟，⑷投予包 :腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；(b)投；包： 腎上腺素之Π頻、舌或舌下劑型之第二劑；⑷視情況投: 包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第三劑；(d)視情況 投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四劑；及⑷ 視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第五 劑。於某些具體實施例中，此等方法包括投予第—劑與第 =劑。於其他具體實施例中，此等方法包括投予第一劑、 第二劑及第三f,卜於又其他具體實施例中，此等方法包括 杈予第劑、第二劑、第三劑及第四劑。於又再其他具體 實施例中’此等方法包括投T第_劑、第二劑、第三劑、 第四劑及第五劑。 於某些具體實施例中，此等方法包括投予第一劑與第二 劑。於其他具體實施例中，此等方法包括投予第一劑、第 一劑及第三劑。於又其他具體實施例中，此等方法包括投 121516.doc 200816985 予弟-劑、第二劑、第三劑及第四劑。於又再並他且體實 施例中，此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑、第 四劑及第五劑劑量。於竿此 、系二其他具體實施例中，此等方法 包括投予超過五劑之腎上腺素。 一於f些：體實施例中，第-個口頰、舌或舌下劑型包含 曰月上腺素其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 之、力0.01¾克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 —個口頰1或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約010毫克至約0 50毫克 之腎上腺素。於一項具體實施例中，第一個口頻、舌或舌 下劑型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内 注射所投予之約0.10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施 例中，第-個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約015毫克之 腎上腺素。於又再另一項具體實施例中，第一個口頻、舌 或舌下劑型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0.30毫克之腎上腺素。於又另一項具 體實施例中，第-個口頻、舌或舌下劑型包含一數量之腎 上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0 45毫 克之腎上腺素。於又再更另—項具體實施例中，第一個口 頻、舌或舌下劑型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約0.50毫克之腎上腺素。於又其 他具體實施例中，第-個口頻、舌或舌下劑型包含約以 克至約100毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 121516.doc -61 - 200816985 弟-個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約 上腺素。 毛兄之月 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、 或舌下浏型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 2射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 ^之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更夕之可/主射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 予之約0·01毫克7公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中Γ 弟二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於弟二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内庄射所投予之約〇.1〇亳克至約〇 5〇毫克之腎上腺素。於 又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌或舌下 劑型，後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型 之後•投藥’包括藉由肌内注射所投予之約015毫克之腎 上腺素。於又其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約0.30 宅克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投 予之約0.50毫克之腎上腺素。 ^某些其他具體實施例中，包含口頻、舌或舌下劑型之 服樂使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約〇 Λ t古 克/公斤之腎上腺素。於其他 121516.doc • 62 - 200816985 具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 技予之約〇 · 1 〇氅克至約0 · 5 〇耄克之腎上腺素。於一項具體 只鈿例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 數里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約0.1G毫克之腎上腺素。於另_項具體實施例中，包含 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之 腎上腺素。於又再另一項具體實施例中，包含口頰、舌或 舌了劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約〇.3〇毫克之腎上腺素。 叫-項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服 樂使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内主射所投予之約〇45毫克之腎上腺素。於又再更另一 ::::化：中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法 所3數里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所技予之約〇.5〇毫克 φ , ^ ^ 兄之月上腺素。於又其他具體實施例 匕S 口頰、舌或舌下劑型 克至約_毫“腎上“ 錢用法係包含約1毫 包含口頰、舌或舌下” Y'。於又再其他具體實施例中， -毫克之腎上腺素下劑型之服藥制^ 於一些具體實施例中，口 於某此且妒奋員舌或舌下劑型可為片劑。 ，、二”體貝苑例中，劑型為舌片劑。 施例中，劑型為古 ；二，、他具體實 ^為舌下片劑。於其他具體實施例中，劑型為 121516.doc -63- 200816985 頻片劑。於一些具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型進一 步包含藥學上可接受之賦形劑。 Α· 口頰、舌或舌下腎上腺素之漸增劑量 >於其他具體實施例中，係提供漸增服藥使用法以治療過 敏性急症。此等具體實施例係提供一些方法，其包括投予 第一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，其具=比 隨後所投予之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之劑較 低劑量之腎上腺素。 於某些具體實施例中，漸增服藥使用法包括一些方法， 其可包括以下步驟，（a)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下劑型之第一劑；（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型之第二劑，其中腎上腺素在第二劑中之量係為腎上腺 素在第一劑中之量之約1〇0%至約2〇〇% ; (e)視情況投予包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺 素在第三劑中之量係為腎上腺素在第二劑中之量之約 100%至約200% ; (d)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌 或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素在第四劑中之量係為 腎上腺素在第三劑中之量之約100%至約2〇〇% ;及（e)視情 況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其 中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上腺素在第四劑中之量 之約100%至约200°/◦。於其他具體實施例中，各後續投予 之劑之腎上腺素量可為先前投予之劑之腎上腺素量之約 100%至約500%，例如第二劑之腎上腺素量可為第一劑之 腎上腺素量之約100%至約500%。於又其他具體實施例 121516.doc -64- 200816985 中，各後續投予之劑之腎上腺素量可為先前投予之劑之腎 上腺素量之約麵至約職。於又再其他具體實施例 中，各後續投予之劑之腎上腺素量可為先前投予之劑之腎 上腺素量之約200%至約500%。 於，些具體實施财，第—個口頰、舌或舌下劑型包含 數里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 之約0.01¾克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 -個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，並係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約010毫克至約0 50毫克 之腎上腺素。於一項具體實施例中，第一個口頻 舌 下劑型包含一數量之腎^ ^ 數里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内 之約°·10毫克之腎上腺素。於另-項具體實施 #個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 跃’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.15毫克之 腎上腺素。於又另一項具體實施例中，第-個口頰、舌或 =型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌 二：射所投予之約〇.30毫克之腎上腺素。於又再另一項具 上：：例I:弟一個口頰、舌或舌下劑型包含-數量之腎 上腺素’其係生物等效於蕪 克之腎上腺素。於又更另3::注射所投予之約0·45毫 ——又更另-項具體實施例中，第一個口 /舌下劑型包含-數量之腺素，其係生 ^:肌内注射所投予之約0.50毫克之腎上腺素。於又再 實施例中，第一個口頰、舌或舌下 毛克至約_毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例 121516.doc •65- 200816985 中，第一個口頰、舌或舌劑 之腎上腺素。 心"約心克至約6。毫克 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更夕之可注射劑型之後續投藥’包括藉由肌内投藥所投 予之、勺0.01¾克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於弟二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約0.10毫克至約〇 5〇毫克之腎上腺素。於 又其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、舌或舌下劑 型，後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後續投藥’包括藉由肌内注射所投予之約0.15毫克之腎上 腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 ▲射d 3L之後績投藥’包括藉由肌内注射所投予之約〇·3〇 =克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更 頰舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥’包括藉由肌内注射所投 予之約0.50毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 服藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 “内投藥所投予之約_毫克/公斤之腎上腺素。於其他 121516.doc -66 - 200816985 、體m鉍例中’包合口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 包合-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約（M0毫克至約〇.5〇毫克之腎上腺素。於一項且體 實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 數里之月上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約㈣毫克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 :頰、舌或舌下㈣之服藥使用法係包含—數量之腎上腺 ，、’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.15毫克之 月上腺素於又另—項具體實施例中，包含口頰、舌成舌 ^型之《使用法係包含—數量之腎上腺素，其係生物 4效於藉由肌内注射所投予之約〇.3〇毫克之腎上腺素。於 =再另-項具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服 樂使用法係包含—數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0.45毫克之腎上腺素。於又再更另一 項^ =施财’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法 糸。3 ^:里之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射 所投予之約0.50臺券夕跃u ^ φ - 克之月上腺素。於又其他具體實施例 W 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約1毫 克至約1GG宅克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 約60毫克之腎上腺素。 笔兄至 於-些具體實施例中’口頰、舌或舌下劑型可為片劑。 於某些具體實施例中，劑型為舌片劑。於某些其他具體實 知例中，劑型為舌下片劑。於其他具體實施例中，劑型為 121516.doc • 67 · 200816985 頰片劑。於一此呈辦眚始点丨a 二八體只施例中，口頰、舌或舌下劑型進一 步包含藥學上可接受之賦形劑。

—於某些具體實施例中，此等方法包括根據上述之漸増服 樂使用法’投予第—劑與第二劑之包含腎上腺素之口頰、 舌或舌下劑型。於其他具體實施例中，此等方法包括根據 ^之漸增服藥使用法，投巧—劑、第：劑及第三劑之 包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型。於又其他具體實施 例Γ此等方法包括根據上述之漸增服藥使用法，投予第 -劑、第二劑、第三劑及第四劑之包含腎上腺素之口頰、 舌或舌下_ °於又再其他具體實施例中，此等方法包括 根據上述之漸增服藥使用法’投予第一劑、第二劑、第三 1、第四劑及第五劑之包含腎上腺素之口帛、舌或舌下: 型。於某些其他具體實施例中，漸增服藥使用法可包括一 些方法，其包括投予超過五劑之包含腎上腺素之口頰、舌 或舌下劑型。 ;本發明之某些方面，在各連續或相繼劑量間之時間間 隔可為其所;費以在病患中見及治療作用之時間量。於一 些具體實施例中，在連續或相繼劑量間之時間間隔範圍為 約3分鐘至約1〇分鐘。於其他具體實施例中，在連續或相 繼劑量間之時間間隔為約5分鐘。 Β·具有類似量之腎上腺素之口頰、舌或舌下腎上腺素服 藥使用法 於其他具體實施例中，係提供服藥使用法以治療過敏性 急症’其中多劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型具 121516.doc -68- 200816985 有大約相等劑量之腎上腺素。 於某些具體實施例中，本文中所述之服藥使用法係包括 治療過敏性急症之方法，其包括以下步驟，（a)投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；（b)投予包含腎上 腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在第 二劑中之量係為腎上腺素在第一劑中之量之約75〇/。至約 125/❶，（c)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上腺素 2第一劑中之量之約75%至約125% ; (d)視情況投予包含 腎^腺素之口帛、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素 在第四知]中之畺係為腎上腺素在第一劑中之量之約了5%至 約125%;及⑷視情況投予包含腎上腺素之口帛、舌或舌 下d里之第五劑’纟中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上 腺素在第一劑中之量之約75%至約125%。 一於些具體實施例中，第一個口頰、舌或舌下劑型包含 -數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 、 毫克/ a斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 -個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生 物=效於藉由肌内注射所投予之約g1q毫克至_·5〇毫克 之腎上腺素。於一項具體實施例中，第一個 舌 下劑型包含一數量之腎上腺去甘γ Α 双里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内 =所Μ之約(U0毫克之腎上腺素。於另—項具體實施 :，甘弟-個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 ” 係生物等效於藉由肌内注射所投予之約G.15毫克之 121516.doc -69- 200816985 腎上腺素。於又再另—項具體實施例中， 或舌下劑型包含-數量之腎上腺素’其 =:舌 肌内注射所投予之約0.3。毫克之腎上腺 ^於稭由 體實施例中，第一個口頰、 、又另—項具 上腺素，其係生物等效二ΓΓ下劑型包含—數量之腎 ο寻欢於错由肌内注射所投 克之腎上腺素。於又再更 約0·45耄 頻、舌或舌下劑型包含-數量之腎上例::第-個口 於藉由肌内注射所投予之約。·5。毫克=上=生物等效 他具體實施例中，第—個 ’、於又其 克至約_毫克之腎上腺辛 或舌下劑型包含約1毫 第-姻/ 於又再其他具體實施例中， 弟一個口頰、舌或舌下劑 上腺素。 ^3、力15$克至約6〇毫克之腎 於本發明之其他具體實施例中，第：劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投華。於f此 段只仅杀於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 :之教克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 弟二，或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第一劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内庄射所投予之約〇·1〇毫克至約〇 5〇毫克之腎上腺素。於 又其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑 里之後續投樂係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後績投藥包括藉由肌内注射所投予之約〇· 15毫克之腎上腺 121516.doc 200816985 素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、舌 或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注 射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約Mo毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多 之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或 更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予 之約〇·50毫克之腎上腺素。 ^某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 服藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約〇.〇1毫克/公斤之腎上腺素。於其二 /、體Λ施例中’包含口頻、舌或舌下劑型之服藥使用法係 匕3數里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投：之約0·10毫克至約0 50毫克之腎上腺素。於一項具體 、j中匕3 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 -數1之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之、、勺〇. 10毛克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 :頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含—數量之腎上腺 素'其係生物等效於ν M A +、 、轎由肌内庄射所投予之約0· 1 5毫克之 腎上腺素。=又另-項具體實施例中，包含口頰、舌或舌 =型之服樂使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物 專效於藉由肌内注射所投予之約〇.3〇毫克之腎上腺素。於 又再另一項具體實施例中’包含口頰、舌或舌下劑型之服 藥使用法係包含一數詈夕跃u & Γ ^之服 月上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0.45毫克之腎上腺素。於又再更另一 121516.doc -71- 200816985 項…體只％例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所投予之約0.50毫身之^ ^ ^ 笔兄之月上腺素。於又其他具體實施例 中，包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約！亳 克至約100晕克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， ° 頰舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約15毫克至 . 約6〇毫克之腎上腺素。 於-些具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型為片劑。於 • 某些具體實施例中，劑型為舌片劑。於某些其他具體實施 例中，劑型為舌下片劑。於其他具體實施例中，劑型為賴 片劑。於一些具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型進_步 包含藥學上可接受之賦形劑。 於某些具體實施例中，此等方法包括投予第—劑與第二 狀包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上述包含 力相4背丨1之腎上腺素之服藥使用法。於其他具體實施 例中此等方法包括投予第一劑、第二劑及第三劑之包含 腺:之口頰、舌或舌下劑型，根據上述包含大約相等 4二之腎上腺素之服藥使用法。於又其他具體實施例中， ::方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑及第四劑之包 ^ 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上述包含大約相 等蜊里之月上腺素之服藥使用法。於又再其他具體實施例 中i此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑、第四劑 及第五劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上 述匕3大約相等劑量之腎上腺素之服藥使用法。於某些其 121516.doc -72- 200816985 他具體實施例中，包含 用法可包括-上腺素之服藥使 ^ 一法其包括投予超過五劑之腎上腺辛。 於某些具體實施例中， ^之月上腺素 型。於其他且體實施仞由 4括藉由病患投予該劑 、他八篮Λ %例中，劑 譬如雙親之一、於蠖人 9 一人投予病患， 、看護者或保健專家。於某路具體 實轭例中，此種保健專家 —、 院外之場所，包括救護車η 境中投藥，譬如在醫 孜邊車或在病患家中等。 於本發明之某些方

A Α ^ ^ . 連，或相繼劑量間之時間間隔 〜、化、以在病患中見及治療作用之時間量。於其他 具體實施例中’在連續或相繼劑量間之時間間隔範圍為約 卞至約1〇分鐘。於-項具體實施例中，在連續或相繼 劑量間之時間間隔為約5分鐘。 C·包含口頰、舌或舌下腎上腺素且併用吸收增強劑之劑 量服用法 於本文中使用之"吸收增強劑"一肖係指一種化學劑，當 存在於D帛、舌或舌下腎上腺素劑型中時，在與未包含吸 =增強劑之，、舌或舌下腎上腺素劑型比較時，會增加 腎上腺素自口’員、舌或舌下劑型之吸收，進入病患之系統 循％中。於-些具體實施例中，本文中所述之方法係提供 利用進-步包含吸收增強劑之口頰、舌或舌下劑型。於某 些具體實施例中，吸收增強劑可為經黏膜吸收增強劑。經 黏膜吸收增強劑係為此項技藝中已知，且包括但不限於螯 合劑（例如EDTA、EGTA)、非離子性界面活性劑（例如 Α 桂基謎 、月桂 乙基醚 _9 、 聚花 楸酸酯 （包 括聚花 楸酸酯 121516.doc -73· 200816985 Z糖S曰類或十二基麥芽苷）、陽離子性界面活性劑（例 如軋化卞烷氧銨或鯨蠟基甲基溴化銨）、陰離子性界面活 性劑（例如+ -甘。 / 卞—基甘胺膽酸鈉或月桂基硫酸鈉）、膽汁鹽及 其他類固醇清潔劑（例如贍酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺=酸 鹽、甘胺膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、皂角[牛磺二氫梭鏈孢 =納或甘胺二氯梭鏈孢酸納）、月旨肪酸類（例如油酸、月桂 酸、癸酸、庚酸、硬脂酸、嚴糖月桂酸醋、肉豆謹酸異丙 酯、肉豆蔻酸鈉或辛酸)及非界面活性劑(例如抑肽酶、葡 聚畴硫酸鹽、亞職類、柳酸鹽、Intravaii⑧或卜十二基氮環 庚烧_2’（AzGne))、構脂類（例如磷脂醯膽驗、溶血碟脂 :膽鹼或早油醯基磷脂醯乙醇胺)、環糊精及各種烷基糖 苷。參閱，例如 Shojaei，1998, j Pharm pharmaceut ^ i :

15-3〇;與奶的等人，2002,醫藥技術百科全書，第2081_ 2095頁。於某些具體實施例中，可用於本文所述方法中之 經黏膜吸收增強劑為Intravail®(Aegis办⑽卿心，咖， San Dieg。，CA)e於其他具體實施例中，彳用於本文所述 方法中之經黏膜吸收增強劑為氣化苄烷氧銨。 i，包含吸收增強劑之口頰、舌或舌下腎上腺素劑型之 漸增劑量服用法 於-些具體實施例中，本發明之方法可包括以下步驟， ⑷投予包含腎上腺素與至少—種吸收增強劑之口頻、舌或 舌下劑型之第-劑，‘⑻投予包含腎上腺素與至少一種吸收 增強劑之口頻、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在 第二劑中之量係為腎上腺素在第—劑中之量之約職至 121516.doc -74- 200816985 約200%;⑷視情況好包含腎上腺素與至少—種吸收辦 強劑之口頻、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺素^ 三劑中之量係為腎上腺素在第二劑中之量之約聰至約 麵；⑷視情況投予包含腎上腺素與至少一種吸收增強 劑之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺素在第四 劑中之量係為腎上腺素在第三劑中之量之約職 2〇〇%;及⑷視情況投予包含腎上腺素與至少-種吸收增 強劑之口頰、舌或舌下劑型篱 曰 之弟五劑，其中腎上腺素在第 五劑中之量係為腎上腺素在第 200% 〇 弟』中之！之約議至約 於某些具體實施例甲，第一個口 一數量之腎上腺素，其係生物等 / 下背型包含 之約（ΜΠ毫克/公斤之腎上腺素才又桌所技予 一個口頰、舌或舌下劑型包含-數量之腎上腺素，並係I 物等效於藉由肌内注射所投予 之瞥卜眙丰… 10笔克至約0.50毫克 之月上腺素。於一項具體實施例中，第—個 下劑型包含一數量之腎上腺素，1 或舌 注射所投予之約(U。毫克之腎上腺辛二4效於藉由肌内 Μ中，筮一 μ 腺素於另一項具體實施 弟-個口頰、舌或舌下劑型包含 素，其係生物等效於藉由肌内注射 月上腺 :=。於又再另一項具體實施例中，第-個口頻、舌 或舌下诏型包含一數量之腎上 囟、士 U ^ 係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約〇.3〇毫克 體實施例中，第一㈣Μ 於又另-項具 弟個口頰、舌或舌下劑型包 121516.doc -75- 200816985 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約0.45毫 克之腎上腺素。於又再更另一項具體實施例中，第一個口 頰舌或舌下劑型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約〇5〇毫克之腎上腺素。於又且 他具體實施例中，第-個口頻、舌或舌下劑型包含約！毫 f至、力⑽笔克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 弟-個口夹員、舌或舌下劑型包含約15毫克至約6 之 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第：劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 庄射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 =之约毫克/公斤之f上腺素。於其他具體實施例中， 弟二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約0.10毫克至約〇 5〇毫克之腎上腺素。於 又其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑 型，後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後績投藥’包括藉由肌内注射所投予之約0.15毫克之腎上 腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 /主射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約0.30 宅克之腎上腺素。於又再其他具體實施财，第二劑或更 121516.doc -76- 200816985 夕之口頰、舌或舌下劑型之後續投荜係4物玺 只仅杀係生物等效於第二劑 :戈更：之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所： 予之約0.50意克之腎上腺素。 :某些其他具體實施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之 服樂使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生 由肌内投藥所投予之約0·01毫克/公斤之腎上腺素。於= 具體實施例中，包合π招工+ "^ 一 3頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 W數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約0.10毫克至約〇·5〇毫克之腎上腺素。於一項具體 實細例中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約毫克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約015毫克之 腎上腺素。於又另-項具體實施例中，包含口頰、舌或舌 下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物 等效於藉由肌内注射所投予之約0 3〇毫克之腎上腺素。於 又再另-項具體實施例中’包含口頻、舌或舌下劑型之服 藥使用法係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内注射所投予之約0,45毫克之腎上腺素。於又再更另一 項具體實施例中，包含口頻、舌或舌下劑型之服藥使用法 係包含-數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射 所投予之約0.50毫克之腎上腺素。力又其他具體實施例 中’包含口頻、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約以 121516.doc -77- 200816985 克至約100毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約15毫克至 約60毫克之腎上腺素。

於某些具體實施例中，此等方法包括根據上述之漸增服 藥使用法，投予第一劑與第二劑之包含腎上腺素之口頰、 舌或舌下劑型。於其他具體實施例中，此等方法包括根據 上述之漸增服藥使用法，投予第一劑、第二劑及第三劑之 包含腎上腺素之π頰、舌或舌下劑型。於又其他具體實施 例中，此等方法包括根據上述之漸增服藥使料，投予第 -劑、第二劑、第三劑及第四劑之包含腎上腺素之口頰、 舌或舌下劑型。於又再其他具體實施例中，此等方法包括 根據上述之漸增服藥使用法，投予第一劑、第二劑、第三 劑、第四劑及第五劑之包含腎上腺素之口帛、舌或舌下劑 ^於某些其他具體實施例中，漸增服藥使用法可包括一 些方法，其包括投予超過五劑之腎上腺素。 各；本I明之某些方面，在各連續或相繼劑量間之時間間 =為其所花費以在病患中見及治療作用之時間量。於一 ”體只&例中，在連續或相繼劑量間之時間間隔範圍為 約3分鐘至約j 〇分鐘。 於八他具體實施例中，在連續或相 、、、劑量間之時間間隔為約5分鐘。 提出之叙a又疋，於一些情況中，多重連續劑量之腎上 “之投藥可造成較早衫之腎上腺素劑量自動壓抑稍後 簷繂月上腺素劑里之吸收。在此種情況中，腎上腺素之 投予之劑可比料早投予之腎上腺素之劑具有較低吸 121516.doc -78- 200816985 收速率。為克服此假設之作用，本發明方法可包括一些劑 量服用法，其中第一個投予之劑不包含吸收增強劑，而後 續投予之劑確實含有吸收增強劑。在此種具體實施例中， 吸收增強劑可僅存在於兩劑之第二劑中。於其他具體實施 例中，吸收增強劑可僅存在於三劑之第二劑與第三劑中。 於又其他具體實施例中，吸收增強劑可僅存在於四劑之第 二劑、第三劑及第四劑中。於又再其他具體實施例中，吸

收增強劑可僅存在於五劑量之第二劑、第三劑、第四劑及 第五劑中。 於本發明之某些方面，在連續或相繼劑量間之時間間隔 可為其所^費以在病患中見及治療作用之時間量。於其他 -體κ施例中，在連續或相繼劑量間之時間間隔範圍為約 3分鐘至約1〇分鐘。於一 .^ ^ 項具體貝鉍例中，在連續或相繼 劑量間之時間間隔為約5分鐘。 包含吸收増強劑之口頰、舌或舌下腎上腺素劑型之 類似劑量服用法 =外I發明之方法可包括以下步驟，⑷投予包含腎上 素與至少-種吸收增強劑之，、舌 =峨μ含腎上腺素與至少—種吸收增_之口=、 為跃H =之第二劑’其中腎上腺素在第二劑中之量係 =::tr劑中之量之約75%至—(咖 下 月一素與至少一種吸收增強劑之口頰、舌或舌 第其中腎上腺素在第三劑中之量係為腎上 跟素在弟一劑中之夕 、、’勺5/。至約125% ; (d)視情況投予 12l516.doc -79- 200816985 包含腎上腺素與至少一種吸收增強劑之口頰、舌或舌下劑 型之第四劑，1中腎上腺素在第四齊〗中之量係騎上腺素 在第一劑中之量之約75%至約125% ;及（〇視情況投予包含 月上腺素與至少一種吸收增強劑之口頰、舌或舌下劑型之 第五劑，其中腎上腺素在第五劑中之量係為腎上腺素在第 一劑中之量之約75%至約n5〇/〇。 亦於本文中提供者為治療過敏性急症之方法，其包括以 下步驟，（a)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第 一劑；（b)投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二 知其中月上腺素在第二劑中之量係為腎上腺素在第一劑 中之1之約75°/。至約125% ; (c)視情況投予包含腎上腺素之 口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺素在第三劑中 之里係為腎上腺素在第二劑中之量之約75%至約125% ; (d)視情況投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第四 劑，其中腎上腺素在第θ劑中之量像為腎上腺素在第三劑 中之1之約75%至約125% ;及（e)視情況投予包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺素在第五劑 中之量係為腎上腺素在第四劑中之量之約75%至約125%。 於某些具體實施例中，第一個口頰、舌或舌下劑型包含 數里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予 之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第 個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約010毫克至約0·50毫克 之腎上腺素。於一項具體實施例中，第一個口頰、舌或舌 121516.d〇i -80- 200816985

下劑型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内 注射所投予之約0.Π)毫克之腎上腺素。於另—項具體實施 例中，第-個口頰、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺 :，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之 腎上腺素。於又另一項具體實施例中，第一個口頰、舌或 舌下劑型包含-數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌 内注射所投予之約0.30毫克之腎上腺素。於又再另一項具 體實施例中，第―個口頻、舌或舌下劑型包含-數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇45毫 克之月上腺素。於又再更另一項具體實施例中，第一個口 頰二舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約〇·5〇毫克之腎上腺素。於又其 他具體實施例中，[個口帛、舌或舌下劑型包含約鴻 克至約1GG毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 第一個口頰、舌或舌下劑型包含約15毫克至約60毫克之腎 上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 注射劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之可注射劑型之後續投藥’包括藉由肌内投藥所投 予之約0.01¾克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 第二劑或更多之π頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之可注射劑型之後續投藥，包括藉由肌 121516.doc -81 - 200816985 内庄射所技予之約010毫克至約〇·5〇毫克之腎上腺素。於 又，、他具體員知例中，第二劑或更多之口頻、舌或舌下劑 型，後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可注射劑型之 後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上 腺素於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之可 j射；^之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約 笔克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更夕之可庄射劑型之後•投藥，包括藉由肌内注射所投 予之約0·50毫克之腎上腺素。 於某些其他具體實施例中’包含口頰、舌或舌下劑型之 服藥使用法係、包含—數量之腎上腺素，其係、生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約G.G1毫克/公斤之腎上腺素。於其他 ’、體貝鈿例中’包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係 包含-數量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約0.10毫克至約0.50毫克之腎上腺素。於一項且體 實施例中，包含π頻、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含 -數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約0.10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，包含 口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約015毫克之 腎上腺素。於又另一項具體實施例中，包含口頰、舌或舌 下劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物 121516.doc -82 - 200816985 :;藉由肌内/主射所投予之約^3()毫克之腎上腺素。於 Μ 員具體貝施例中，包含口頰、舌或舌下劑型之服 含—數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由 肌内庄射所投予之約0 45毫克之腎上腺素。於又再更另一 體只施例中’包含σ頰、舌或舌下劑型之服藥使用法 ^ 3數里之月上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所投予之約0·50毫克之腎上腺素。於又其他具體實施例 中，包含π類、 古或舌下劑型之服藥使用法係包含約1毫

2、、々1GG CC克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中， 包含口頰、舌或舌下劑型之服藥使用法係包含約15毫克至 約60毫克之腎上腺素。 於某些具體實施例中，此等方法包括投予第一劑與第二 劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上述包含 大約相等劑量之腎上腺素之服藥制法。於其他具體實施 :中，此等方法包括投予第一劑、第二劑及第三劑之包含 腎上腺素之Π帛、舌或舌下劑型，根據上述包含大約相等 劑量之f上腺素之服藥制法。於又其他具體實施例中， 此等方法包括投予第_劑、第二劑、第三劑及第四劑之包 :腎亡腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上述包含大約相 等J里之月上腺素之服藥使用法。於又再其他具體實施例 中此等方法包括投予第一劑、第二劑、第三劑、第四劑 及第五d之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，根據上 述大、力相等劑董之腎上腺素之服藥使用法。於某些其 他具體實施例中，包含大約相等劑量之腎上腺素之服藥使 1215I6.doc -83· 200816985 用法可包括一歧方法，甘 去其包括投予超過五劑之腎上腺辛。

於本發明之S此士工 ^ θ H _ /、二方面，在各連續或相繼劑量間之睹間間 :可為其所花費以在病患中見及治療作用之時間量：二二 、二具:鐘=八’在連續 繼刻θ二刀鐘。於其他具體實施例中’在連續或相 鉍劑1間之時間間隔為約5分鐘。 如上述’已提出之假設是’多重連續劑 投藥可造成較早投予之腎上腺月腺素之 跟素d里自動壓抑稍後投予之 月上腺素劑量之吸收力卜 ……"此種情況中，腎上腺素之後續投 予之别可比起較早投予之腎上腺 φ ^ ^ 脲I之劑具有較低吸收速 率。為克服此假設之作用，本發 月方去可包括一些劑量服 用法，其中第一劑不包含吸收增強 ^ W 而後績投予之劑確 “有吸收增強劑。在此種具體實施例令，吸收增強劑可 僅存在於兩劑之第二劑中。於其他具體實施例中，吸收增 強劑可僅存在於三劑之第二劑盥二 、罘一剮中。於又其他具體 只施例中，吸收增強劑可僅存在於四劑之第二劑、第三劑 及第四劑中。於又再其他具體實施例中，吸收增強劑可僅 存在於五劑之第二劑、第三劑、第四劑及第五劑中。 於本發明之某些方面，在連續或相_量間之時間間隔 可為其所花費以在病患中見及治療作用之時間量。於宜他 具體實施例中，在連續或相繼劑量間之時間間隔範圍為約 3分鐘至約10分鐘。於一項具體實施例中，在連續或相繼 劑量間之時間間隔為約5分鐘。 賢上腺素用於治療過敏性反應之直勝服藥使用法 1215I6.doc -84- 200816985 本發明進一步提供直腸服藥使用法，以在病患中治療過 敏性急症，譬如過敏性反應。此等直腸服藥使用法係提供 冶療過敏性急症之方法，其包括以下步驟，（a)投予包含腎 上腺素之直腸劑型之第一劑；（b)投予包含腎上腺素之直腸 劑型之第二劑；（c)視情況投予包含腎上腺素之直腸劑型之 第三劑；（d)視情況投予包含腎上腺素之直腸劑型之第四 劑’及（e)視情況投予包含腎上腺素之直腸劑型之第五劑。 於某些具體實施例中，此等方法包括根據上述直腸服藥 使用法，投予第一劑與第二劑。於其他具體實施例中，此 專方法包括根據上述直腸服藥使用法，投予第一劑、第二 劑及第三劑。於又其他具體實施例中，此等方法包括根據 上述直腸服藥使用、法，投予第—劑、第二劑、第三劑及第 四別於又再其他具體實施例中，此等方法包括根據上述 直腸服藥使用法’投予第一劑、第二劑、第三劑、第四劑 及第五蜊於某些其他具體實施例中，直腸服藥使用法包 括些方法，其包括投予超過五劑之腎上腺素。 於某些具體實施例中，第一個直腸劑型包含一數量之腎 上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之約〇〇1毫 克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，第—個直腸 劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注 射所投予之約請毫克至約G.5G毫克之腎上腺素。於一項 具體實施例中，第-個直腸劑型包含—數量之腎上腺素， 其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約g 毫克之腎上 腺素。於另-項具體實施例中，第_個直腸劑型包含一數 I21516.doc -85- 200816985 量之腎上腺素，其係生物等㈣藉由肌内注射所投予之約 0.15毫克之腎上腺素。於又另—項具體實施例中，第一個 直腸劑型包含一數量之瞥 上腺素，其係生物等效於藉由肌 内注射所投予之約〇.3〇毫克之腎上腺素。於又再另一項且 體實施例中’第-個直腸劑型包含一數量之腎上腺素，盆 係生物等㈣藉由肌内注射所投予之約㈣毫克之跃腹 素。於又再更另一項具體實 月 -數量之腎上腺素，其係=二Γ個直腸劑型包含 、：、 專效於精由肌内注射所投予 之約㈣毫克之腎上腺素。於又其他具體實施例中，第一 :直~劑型包含約〗毫克至.約100毫克之腎上腺素。於又再 其他具體實施例中，第一個古 毫克之腎上腺素。個直㈣型包含約Μ克至⑽ 於本發明之其他具體實施例中H或

型之後續投藥係生物等 U ^ ^ ^ W尺文夕之可注射劑型之 後4樂。於Μ㈣實施财，第二劑 直 型之後續投藥係生物等 夕之紙丨 後續措薙，~i 次更夕之可注射劑型之 、“又柴L括猎由肌内投藥所投予之約00 腎上腺素。於其他具體實施例中 毛克么斤之 型之後續投藥孫A % H丨或更多之直腸劑 生之後，投藥係生物等效於第 後續投荜包括j飞更夕之可注射劑型之 “技“括错由肌内注射所投予之約 克之腎上腺素。 克至、力0.5笔 於某些其他具體實施例中， 係包含-數量之腎上腺素，其係生物=型：服藥撤 所投予之約0·01毫克/公斤之腎上腺辛、於错由肌内投藥 之月上腺素。於其他具體實施例 121516.doc -86· 200816985 中，包含直腸劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺 素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約01〇毫克至 約〇·50毫克之腎上腺素。於一項具體實施例中，包含直腸 劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生物等 效於藉由肌内注射所投予之約010毫克之腎上腺素。於另 一項具體實施例中，包含直腸劑型之服藥使用法係包含一 數里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之 約0.15¾克之腎上腺素。於又另一項具體實施例中，包含 直腸劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約0·30毫克之腎上腺素。 於又再另一項具體實施例中，包含直腸劑型之服藥使用法 係包έ數i之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所技予之約0.45耄克之腎上腺素。於又再更另一項具體實 施例中，包含直腸劑型之服藥使用法係包含一數量之腎上 腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約〇5〇毫克 j腎上腺素。於又其他具體實施例中，包含直腸劑型之服 藥使用法係包含約丨毫克至約1〇〇毫克之腎上腺素。於又再 其他具體實施例中，包含直腸劑型之服藥使用法係包含約 15毫克至約60毫克之腎上腺素。 可用於本文所述方法中之直腸劑型包括但不限於栓劑、 直腸膠囊、凝膠、乳膏及軟膏。於某些具體實施例中，直 和知里進纟包含樂學上可#受之賦形劑。於一項具體實 施例中，直腸劑型為包含腎上腺素與藥學上可接受賦形劑 之栓劑。 121516.doc -87- 200816985 =些具體實施例中，在各連續或 間間隔可為其所花費以在病患中見及、、/底直％制量間之時 於一些具體實施例中，在連續或相繼=作用之時間量。 隔範圍為約3分鐘至約1〇分鐘。 ~劑量間之時間間 連續或相繼言腊添丨曰 /、具體實施例中，在 絲直知劑量間之時間間隔為約 在 3 口頰、舌或舌下腎上腺素之劑套1 本發明俜淮.^ J之套件與包裝系統 月係進一步針對套件或包裝 病患投予呈Π ^ . ”、4，用於對有需要之 一 丁至口頰、舌或舌下劑型之多劑 經過敏性及座& 腺素’譬如歷 性反應、擬過敏性反應或未知病田風 反應或擬過敏性反應之一組徵候疑=類似過敏性 之病患。此套件或包裝系統可包含腎11:為過敏性急症 口頰、舌式壬nrt , 月上腺素之兩劑或多劑 貝舌次舌下劑型，根據本文所述 實施例中，套件或包裝系統可進一步包八复。於某些具體 為便於對病患投予腎上腺素所可能必須=物質’譬如 於本發明之某些方面，本文中 勹人Λ 述之套件或包裝系統可 包含兩劑或多劑之口頰、 -^ ^ ^ ^ ^, 卜月上腺素劑型，其中第 =或較後績投予之腎上腺素之劑係包含一服。用量之腎上 腺素’其係大於或等於腎上腺素在第—劑中之服用量。於 本發明之其他方面，太立命新、+、太 本文令所迷套件或包裝系統可包含兩 劑或錢之口頰、舌或舌下腎上腺素劑型，其中第二劑或 較後續投予之腎上腺素之劑係包含_服用量之腎上腺素， 其係獨立地涵蓋範圍為劑1服用量之約75%至约125%。於 又其他具體實施例中，本文中所述之套件或包裝系統可包 含兩劑或多劑之口頻、舌或舌下腎上腺素片劑。於又再並 121516.doc -88- 200816985 糸統可包含兩 其進一步包含 他具體實施例中，本文中所述之套件咬包梦 劑或多劑之口頰、舌或舌下腎上腺素片劑， 藥學上可接受之賦形劑。 於一些具體實施例中，套件或包梦系 八l我糸統可包含兩劑或多 劑之包含腎上腺素之口頰、舌或 〜万卜剷型，破包含在保護 性包裝内，其會防止由於水份、光 尤或曝露至氧所致之傷 害。於一項具體實施例中，保護 更庄包裝包括聚合體内襯

於其他具體實⑽巾，套件或包裝线可進—步包含一 種包裝體系’I中口頰、舌或舌下腎上腺素劑型係被包含 在保護性包裝内，其中各劑係被鑑別為第一劑、第二劑、 第三劑、第四劑及第五劑等（或第一劑至第四劑，或=一 劑至第三劑，或第一劑與第二劑等，依全部之劑之數目而 疋），無論是藉由該劑在箔内之相繼位置，或藉由適當印 記。於某些具體實施例中，套件或包裝系統可進一步二含 一種包裝體系’其中π頰、舌或舌下腎上腺素劑型係藉由 劑型之形狀、藉由劑型之顏色、藉由劑型之大小或藉由被 壓花在包裝上之數字印記作鑑別。 於另一項具體實施例中，套件或包裝系統進—步包含關 於多重口頰、舌或舌下腎上腺素劑型投藥之指示或說明 書。在此一具體實施例中，投藥之指示或說明書可提供關 於其中口頰、舌或舌下腎上腺素劑型欲被投予順序之資 訊。在另一種此類具體實施例中，投藥之指示或說明書可 提供關於口頰、舌或舌下腎上腺素劑型投藥計時間隔2資 121516.doc -89- 200816985 訊。 於另一項具體實施例卡，套件或包裝系統可進一步包含 攜帶盒’保護性包裝可被放置於其中，以便於儲存。 雖然本發明之某些具體實施例已被說明且描述於本文 中，但熟諳此藝者將顯而易見的是，此種具體實施例係僅 以舉例方式提供。許多變型、改變及取代，對熟諳此藝者 而言，現在將於未偏離本發明下發生。應明瞭的是，對本 文中所述本發明具體實施例之各種替代方式，可被採用於 貝加本务明。所意欲的是，下述請求項係界定本發明之範 圍，且在此等請求項範圍内之方法與結構及其等效事物應 藉以被涵蓋。 【實施方式】 實例 用於實施本文中所述方法之下述成份、製程及程序係相 應於上文所述者。下文程序係描述投予如本文中所述口 頰、舌或舌下劑型之方法之特殊具體實施例。未被特別描 述於下述實例中之任何方法或物質，係在本發明之範圍 内，且將為熟諳此藝者參考本文揭示内容所顯而易見。 實例1 包含腎上腺素之口頰劑型之投藥以治療過敏性反應 歷經過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下，藉由自行 投予呈口頻劑型之40毫克腎上腺素自由態鹼，而起始治 療。大約5分鐘職，毫無改善過祕反應之徵候，病患 自行投予呈口頻劑型之第二個4G毫克腎上腺素自由態驗。 I21516.doc •90· 200816985 在投予呈口頰劑型之第二個40毫克腎上腺素自由態鹼後， 約五分鐘内，病患之過敏性反應徵候係被舒解。 實例2 包含腎上腺素之口頰劑型之投藥以治療過敏性反應 歷經過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下，藉由自行 投予壬口頰劑型之4〇毫克腎上腺素自由態鹼，而起始治 療。大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病患 自行技予包含40耄克腎上腺素自由態驗之第二個口頰劑 型。另一個大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵 候，病患自行投予包含6〇毫克腎上腺素自由態鹼之第三個 口頰劑型。在投予第三個口頰腎上腺素劑型後，約五分鐘 内’病患之過敏性反應徵候係被舒解。 實例3 包含腎上腺素之舌劑型之投藥以治療過敏性反應 歷經過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下，藉由自行 投予呈舌劑型之30毫克腎上腺素自由態鹼，而起始治療。 大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病患自行 投予包含30毫克腎上腺素自由態鹼之第二個舌劑型。另_ 個大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病患自 行投予包含45毫克腎上腺素自由態鹼之第三個舌劑型。在 投予第三個舌腎上腺素劑型後，約五分鐘内，病患之過敏 性反應徵候係被舒解。 實例4 一種套件，其包含腎上腺素之多重舌下劑型，用於治療過 121516.doc -91 - 200816985 敏性反應 提供一種套件，盆 腎上腺素。此套件：二;Γ下劑型，各含有40毫克之 具有數字印印’、"糸被包裝在箔氣泡包裝中， ° ，以鑑別各劑之順序與位置。

明確 '之」含有三個劑型之荡氣泡包裝係個別以數目 及3壓p數字印記係提供各劑型容易被病患識別。 此套件進—步含有書寫之說明書，以幫助病患以正確順序 及在正確時間下，投予被含有於其中之腎上腺素劑型。 /兒明書係提供如下：⑷第一個舌下劑型，經標識為卜 ^在一^患_歷經過敏性反應之徵候，即被放置在病 患之舌下’且保持在該處直到完全溶解；⑻若過敏性反應 之徵候在大約五分鐘内並未改善或終止，则二個舌下= 型，經標識為2，係欲被投予在病患之舌下，且保持在該 處直到完全溶解；及（c)於第二劑投藥後，在大約五分鐘 内，若過敏性反應之徵候並未改善或终止，則第三個舌下 劑型’經標識為3，係欲被投予在病患之舌下，且保持在 該處直到完全溶解。 書寫之說明書亦提供標準資訊，包括劑型之適當儲存條 件’如何適當地處置未經使用之劑型，關於包含腎上腺素 之舌下劑型之禁忌徵等。 攜f盒亦被包含在套件中，其係提供舌下劑型之易於健 存，且亦提供額外保護，以隔離水份、光及氧。 實例5 一種套件，其包含腎上腺素之多重舌下劑型，用於治療過 121516.doc -92- 200816985 敏性反應 提供種套件，其含有五個舌 V i 弟一劑含有40毫 月上腺素。弟二劑含有4〇毫 右幼“古* μ 兄之腎上腺素。第三劑含 、’、、 毛克之jg上腺素。第劑含 第五劑含有9❻有^克之腎上腺素。 n w @上腺素。此等舌下劑型係被包裝在 >白乳泡包裝中，具有數字印 1。 ^料劑之順序與位

明確言之，含有五個劑型之箱氣泡包裝係個別以數目 二、2、3' 4及5壓&。數字印記係提供各劑型容易被病患 :別。此套件進一步含有書寫之說明♦，以幫助病患以正 順序及在正確時間τ，投何包含於其中之腎上腺素劑 型。 少說明書係提供如下：⑷第—個舌下劑型，經標識為卜 係在-旦病患開始歷經過敏性反應之徵候，即被放置在病 患之舌下’且保持在該處直到完全溶解，·⑻若過敏性反應 之徵候在大約五分鐘内並未改善或終止，則第二個舌下劑 型’經標識為2，係欲被投予在病患之舌下，且保持在該 處直到完全溶解；（c)於第二劑投藥後，在大約五分鐘内， 若過敏性反應之徵候並未改善或終止，則第三個舌下劑 型，經標識為3，係欲被投予在病患之舌下，且保持在該 處直到完全溶解；（d)於第三劑投藥後，在大約五分鐘内， 若過敏性反應之徵候並未改善或終止，則第四個舌下劑 型，經標識為4，係欲被投予在病患之舌下，且保持在該 處直到完全溶解；及（e)於第四劑投藥後，在大約五分鐘 121516.doc -93- 200816985 内’若過敏性反應之徵候並未改善或終止，則第五個舌下 劑型’經標識為5，係欲被投予在病患之舌下，且保持在 該處直到完全溶解。 書寫之說明書亦提供標準資訊，包括劑型之適當儲存條 件’如何適當地處置未經使用之劑型，關於包含腎上腺素 之舌下劑型之禁忌徵等。 攜帶盒亦被包含在套件中，其係提供舌下劑型之易於儲 存’且亦提供額外保護，以隔離水份、光及氧。

【圖式簡單說明】 圖1 ··提供一氣泡包裝之三維視圖，該氣泡包裝係包括 如此處所採用之五個包含腎上腺素之舌下劑型。在該具體 實施例中，每一舌下劑型係藉由壓花在氣泡包裝上之數字 印記作鑑別。 &圖2⑷和（b):分別提供一包括如此處所採用之五個包含 腎上腺素之舌下劑型的氣泡包裝之上視圖及水平視圖。在 該具體實施例中，每-舌下劑型係藉由壓花在氣泡包裝上 之數字印記作鑑別。 跃圖3 :提供一套件之三維視圖’該套件係包括五個包含 腎上腺素之口頰劑型，其係放置於一可攜式攜帶盒中。在 該具體實施例中，每-口頰劑型係藉由壓花在氣泡包裝上 之數字印記作鑑別。本視圖係進—步闡明該攜帶盒之頂部 呈開啟位置，方可看見該口頰劑型。 圖4:提供一氣泡包裝之二目同 衣 < 一維視圖，該氣泡包裝係包括 如此處所採用之五個包含腎上臉音 月上腺素之舌下劑型。在該具體 121516.doc •94· 200816985 實施例中，每一舌下劑型係藉由蝕刻在該劑型上之數字印 $己及壓花在氣泡包裝上之數字印記作鑑別。 圖5 ·提供如此處所描述之套件或包裝系統之具體實施 例的圖解’其係包括⑷五個包含腎上腺素之口頰劑型，其 係放置於一氣泡包裝中，且可開地與該包装系統之頂部平 板密合，其中每—口頰劑型係藉由壓花在氣泡包裝上之數 字印記作鑑別；及. 予置於該套件中之口 (b)A病人之書寫說明書，其包含關於投 頰劑型的資訊

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Claims (1)

1. 200816985 十、申請專利範圍： 種月上腺素在製備用於治療過敏性急症之醫藥製劑之 用途’其中該醫藥製劑包括：

   a•口頰、舌或舌下劑型之第一個劑； b· 口頰、舌或舌下劑型之第二個劑； c•視情況之口頰、舌或舌下劑型之第三個劑； d•視仏況口頰、舌或舌下劑型之第四個劑；及 e•視^况之口頰、舌或舌下劑型之第五個劑。 如凊求項1之用途，其中僅投予該第一與第二劑。 如明求項1之用途，其中僅投予該第一、第二及第三 劑。 4·如明求項丨之用途，其中僅投予該第一、第二、第三及 第四劑。 5·如睛求項1之用途，其中投予該第一、第二、第三、第 四及第五劑。 6 ·如响求項1之用途，其中各該口頰、舌或舌下劑型係包 ^ 數塁之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所 投予之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。 7·如明求項1之用途，其中各該口頰、舌或舌下劑型係包 含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所 投予之約〇·3毫克之腎上腺素。 8 ·如明求項1之用途，其中各該口頰、舌或舌下劑型包含 約1¾克至約100毫克之腎上腺素。 9·如明求項8之用途，其中各該口頰、舌或舌下劑型包含 121516.doc 200816985 之腎上腺素。 其中至少一個該口頰 舌或舌下劑 約15毫克至約60毫克 10·如請求項1之用途， 型為片劑。 11.如請求項ίο之用途， 12·如請求項1之用途， 步包含藥學上可接受 13.如請求項1之用途， 行0 其中至少一個該劑型為舌下片劑。 中各該口類、壬#工 欠貝舌或舌下劑型進一 之賦形劑。 其中投^該醫藥製劑係由該病患進

   14·如請求項丨之用途，其中 d係在約3分鐘至約10分鐘之 枯間間隔間連續投予。 15. 如請求項14之用途，其中各該時間間隔為約5分鐘。 16. -種腎上腺素在製備用於、冶療過敏性急症之醫藥製劑之 用途，其中該醫藥製劑係包括： a· 口頰、舌或舌下劑型之第一劑； b, 口頰、舌或舌下劑型篦一 ^ ^ ^ 弟一劑，其中腎上腺素在該第 二劑中之量係為腎上腺素在該第—劑中之量之約1〇()% 至約200% ; e·視情況之口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺 素在該第三齊j中之量係騎上料在該第^劑中之量 之約100%至約200% ; d·視情況之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺 素在該第四劑中之量係為腎上腺素在該第三劑中之量 之約100%至約200% ;及 e•視情況之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺 121516.doc · 200816985 素在該第二劑中之量係為腎上腺素在該第四劑中之量 之約100%至約200%。 17·如請求項16之用途，其中該第一劑係包含一數量之腎上 腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之約〇 〇1毫 克/公斤之腎上腺素。 18.如請求項16之用途，其中該第一劑係包含—數量之腎上 腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之約毫克 之腎上腺素。 19·如請求項16之㈣，其中該第—劑係、包含⑴毫克至約 100毫克之腎上腺素。 20. 如請求項19之用途，其中該第一劑 d你包含約15耄克至約 60毫克之腎上腺素。 21. =Γ之用途，其中至少—個該口頻、舌或舌下劑 型為片劑。 22. 如請求項21之用途，其中至少一 個4劑型為舌下片劑。 23·如請求項16之用途，其中至少一 個邊口頰、舌或舌下劑 型進一步包含藥學±可接受之賦形劑。 24·如請求項23之用途，其中該犖風 學上可 吸收增強劑。 '心片J匕3 吸收增強劑為經黏膜吸收增 25·如請求項24之用途，其中該 強劑。 26·如請求項24之用途 二劑中。 27·如請求項24之用途 其中該吸收増強劑係僅存在於該第 其中該吸收増強劑係僅存在於該第 121516.doc 200816985 一與第三劑中。 如π求項24之用途’其中該吸收 二、第三及第四劑中。 H係僅存在於該第 29·如請求項24之用彳合，甘+ -、第… 中該吸收增強劑係存在於該第 一弟二、第四及第五劑中。 系弟 3〇·如請求項16之用途，直 行。 &予忒百樂製劑係由該病患進 3 1 ·如請求項16之用途，其中

   、 各J係在約3分鐘至約】八# 之時間間隔間連續投予。 約U)刀鐘 =如請^項31之用途，其中各該時間間隔為約5分鐘。 .種腎上腺素在製備用於治療過敏性急症之醫藥製劑之 用途，其中該醫藥製劑包括·· a· 口頰、舌或舌下劑型之第一劑； b· 口頰、舌或舌下劑型- 之弟一劑，其中腎上腺素在該第 二劑中之量係為腎上腺素在該第—财之量之約75% 至約125% ; C.視情況之口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺 素在該第三劑中之量係為腎上腺素在該第一劑中之量 之約75%至約125% ; d. 視情況之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺 素在該第四劑中之量係為腎上腺素在該第一劑中之量 '之約75%至約125% ;及 e. 視情況之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺 素在該第五劑中之量係為腎上腺素在該第一劑中之量 121516.doc 200816985 之約75%至約125%。 34·如請求項33之用途，其中該第一劑係包含一數量之腎上 腺素’其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之約〇〇工毫 克/公斤之腎上腺素。 35·如請求項33之用途，其中該第一劑係包含一數量之腎上 - 腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之約〇·3毫克 ^ 之腎上腺素。 如明求項33之用途，其中該第一劑包含約j毫克至約 • 毫克之腎上腺素。 明求項36之用途’其中該第一劑包含約1 $毫克至約6〇 毛克之腎上腺素。 38·如請求項33之用途，其中至少一個該口頰、舌或舌下劑 型為片劑。 39·如凊求項38之用途，其中至少一個該劑型為舌下片劑。 抓如請求項33之用途，其中至少一個該口頻、舌或舌下劑 型進一步包含藥學上可接受之賦形劑。 明求項40之用途，其中藥學上可接受之賦形劑包含吸 收增強劑。 • 如明求項41之用途，其中該吸收增強劑為經黏膜吸收增 強劑。 43·如靖求項41之用途，其中該吸收增強劑係僅存在於該第 二劑中。 如π求項4 1之料，其巾該吸收增強劑係僅存在於該第 一與第三劑中。 121516.doc 200816985 45·如請求項41之用途，其中誃 二、第三及第四劑中。Λ增強劑係僅存在於該第 46·如請求項41之用途，1 -、第一 a 〃 該吸收增強劑係存在於該第 一弟二、弟四及第五劊由， /弟 其中投予該醫藥製劑係由該病患進 47·如請求項33之用途 行。 48. 如請求項33之用途，其中 夕Hi μ日日- 月]係在約3分鐘至約1 〇分錆 之k間間隔之間連續投予。 、’ 49. 如請求項48之用途，其中久 4時間間隔為約5分鐘。 5〇·種治療過敏性急症之套株十—# / ^ tI ^ 奮件或包裝系統，其包含兩劑戋 多劑之包含腎上腺素之口頻、 次 貝 舌或舌下劑型。 5 1 ·如请求項50之套件或包裝系 該兩劑或多劑之包含腎上腺素之八進—步包含關於投予 書寫說明書。 ’、口頰、舌或舌下劑型之 肖求項G之套件或包裝系統，其中該兩劑或多劑之包 含腎上腺素之口頰、壬七 襯 舌或舌下劑型係被包含在保護性内 s求項52之套件或包裝系統，其中該保護性内襯會防 止由於水份、光或氧所致之傷害。 如明长項53之套件或包裝系統，其中該保護性内襯為聚 合物襯裡之箔。 55·如明求項50之套件或包裝系統，其中該兩劑或多劑之包 含月上腺素之π頰、舌或舌下劑型係藉由數字印記或藉 由在該保羞f生内襯中之相繼位置作鑑別，以指示該等劑 121516.doc 200816985 之投藥順序。 56·如請求項50之套件或包裝系統，其中該兩劑或多劑之包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型係在該套件或包裝系 統中，藉由劑型形狀、劑型大小或劑型顏色作鑑別。 57·如請求項50之套件或包裝系統，其進一步包含攜帶盒。 • 5 8· —種腎上腺素在製備用於治療過敏性急症之醫藥製劑之 _ 用途，其中該醫藥製劑包括： a· 口頰、舌或舌下劑型之第一劑； 鲁 b. 口頻、舌或舌下劑型之第二劑，其中f上腺素在該第 二劑中之量係為腎上腺素在該第一劑中之量之約1〇〇% 至約200% ; c.視情況之口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺 素在該第二劑中之量係為腎上腺素在該第一劑中之量 之約100%至約200% ; d·視情況之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺 素在該第四劑中之量係為腎上腺素在該第一劑中之量 # 之約100%至約200% ;及 e·視情況之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺 ^ 素在該第二劑中之量係為腎上腺素在該第一劑中之量 之約100%至約200%。 59. -種腎上腺素在製備用於治療過敏性急症之醫藥製劑之 用途，其中該醫藥製劑包括： a. 口頰、舌或舌下劑型之第一劑； b. 口頰、舌或舌下劑型之第二劑，其中腎上腺素在該第 121516.doc 200816985 二劑中之量係為腎上腺素在該第—劑中之量之約75% 至約125% ; ° C·視情況之口頰、舌或舌下劑型之第三劑，其中腎上腺 素在該第三劑中之量係為腎上腺素在該第二劑中之量 之約75%至約125% ; d_視情況之口頰、舌或舌下劑型之第四劑，其中腎上腺 素在該第四劑中之量係為腎上腺素在該第三劑中之量 之約75%至約125% ;及 e·視情況之口頰、舌或舌下劑型之第五劑，其中腎上腺 素在該第五劑中之量係為腎上腺素在該第四劑中之量 之約75%至約125%。

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