TW200813015A - 2-(cyclic amino)-pyrimidone derivatives - Google Patents

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TW200813015A
TW200813015A TW096108629A TW96108629A TW200813015A TW 200813015 A TW200813015 A TW 200813015A TW 096108629 A TW096108629 A TW 096108629A TW 96108629 A TW96108629 A TW 96108629A TW 200813015 A TW200813015 A TW 200813015A
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pyridin
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Kenji Fukunaga
Toshiyuki Kohara
Kazutoshi Watanabe
Yoshihiro Usui
Fumiaki Uehara
Satoshi Yokoshima
Daiki Sakai
Shin-Ichi Kusaka
Kazuki Nakayama
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Mitsubishi Pharma Corp
Sanofi Aventis
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Description

200813015 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作用於預防及/或治療主要由τ蛋白 質激酶1之異常活性所引起之疾病，如神經退化性疾病（ 如阿效海默氏症），之藥劑的活性成分。 【先前技術】 阿茲海默氏症爲漸進性老年癡呆症，其中會觀察到顯 著的大腦皮質萎縮，其係基於神經細胞退化及神經細胞數 目降低的緣故。病理學上，在腦中觀察到許多老年斑及神 經原纖維糾結。病患數目隨著老年人口增加而增加，且該 疾病造成嚴重社會問題。雖然已提出各種理論，然而該疾 病之原因迄今未被闡明。該原因之早期解決係所欲的。 已知阿茲海默氏症之該二特徵性病理改變出現的程度 係與智能喪失的程度相互關聯的。所以，自1 9 8 0年早期 進行之硏究經由該二病理改變之組份的分子程度上的硏究 揭露該疾病原因。老年斑累積於細胞外，且已闡明β類澱 粉蛋白質爲其主要組份（在此說明書中縮寫爲“Αβ” ： Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 885 ( 1984); EMBO J·，4，275 7 ( 1 9 8 5 ) ； Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82，42 45 ( 1 98 5 ))。在另一病理改變（即神經原纖維糾 結）中，稱作成對螺旋纖維（在此說明書中縮寫爲“PHF” )之雙螺旋絲狀物質係累積於細胞內，且已揭露 τ蛋白 質（其爲一類特別用於腦之與微管相關的蛋白質）爲其主 -5- 200813015 (2) 要組份（Proc· Natl. Acad. Sci. USA, 8 5，4 5 0 6 ( 1 9 8 8 )； Neuron, 1,827(1988) ) ° 另外，根據基因硏究，發現到早老素1及2爲造成家 族性阿茲海默氏症（Nature，3 75, 7 5 4 ( 1 99 5 ) ； Science, 269，973 ( 1 995 ) ； Nature. 3 7 6，775 ( 1 995 ))之基因， 且已揭露早老素 1 and 2之變體的存在係會促進 Αβ ( Neuron，17，1 0 0 5 ( 1 996 ) ； Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025 ( 1 997 ))之分泌。從這些結果，認爲在阿茲海 默氏症中，基於某原因造成Αβ異常累積及聚集，且發生 P H F之形成，則造成神經細胞之死亡。亦可預期到麩胺酸 之細胞外流出及回應該流出之麩胺酸受體的活化可能爲由 缺血性腦血管意外所引起神經細胞死亡之早期發展的重要 因子。 已記載刺激ΑΜΡΑ受體（麩胺酸受體之一）之海人酸 治療會增加作爲Αβ前驅體之類澱粉前驅蛋白質（在下文 中縮寫成 “ΑΡΡ”）之 mRNA( Society for Neuroscience Abstracts，17，1 445 ( 1 99 1 ))，且可促進 APP 之代謝（ The Journal of Neuroscience, 10，2400 ( 1990) ) 〇 所以 ’已強烈建議Αβ之累積係參予基於缺血性腦血管失調症 之細胞死亡。會觀察到Αβ之異常累積及聚集之其他疾病 包括’例如，唐氏症、固著性腦部類澱粉病變引起之腦出 血、路易氏體疾病及類似物。再者，基於P H F累積顯示之 神經原纖維糾結的疾病，實例包括進行性上眼神經核麻痺 症、亞急性硬化泛腦炎性帕金森症、腦炎後帕金森症、拳 -6 - (3) (3)200813015 擊性腦炎（pugilistic encephalitis)、關島的複合型帕金 森失智症、路易氏體疾病及類似物。 τ蛋白質通常係由在SDS-多丙烯醯胺凝膠電泳中形 成分子量48-65 kDa之數個分佈帶的一組相關蛋白質所組 成，且其促進微管之形成。已證實相較於一般 τ蛋白質 ，倂入患有阿茲海默氏症之腦中之PHF的 τ蛋白質係異 常磷酸化的（J· Biochem·，99，1 807 ( 1 9 8 6 ) ; Proc· Natl.
Acad. Sci. USA，83，49 1 3 ( 1 986 ))。經酵素催化之異常 磷酸化的蛋白質已被單離出。該蛋白質稱爲τ蛋白質激酶 1 (在說明書下文縮寫爲“ΤΡΚ1”），且其物化性質已被闡 明（J. Biol· Chem·，267，10897 ( 1992))。另外，鼠 TPK1之 cDNA從根據TPK1之部分胺基酸序列之鼠大腦 皮質cDNA庫而加以複製，且已測得其核苷酸序列並推演 出其胺基酸序列。所以，已揭露已知爲鼠GSK-3 β之酵素 之鼠 ΤΡΚ1 的主要結構（glycogen synthase kinase 3β， FEBS Lett” 3 2 5，1 6 7 ( 1 993 ))。 已記載老年班之主要組份A β爲神經毒性的（S c i e n c e , 2 5 0，2 79 ( 1 990 ))。然而，雖然 Αβ造成細胞死亡之原 因的各種理論已被提出，但是可靠的理論未被建立。 Takashima等人觀察到細胞死亡係由胎鼠海馬體主要培養 系統之Αβ治療所引起，然後發現到TPK1活性係經由Αβ 治療而增加且由 Αβ引起之細胞死亡會受到反義ΤΡΚ1之 抑制（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7 7 89 ( 1 993 )； EP616032)。 200813015 (4) 基於上文所述，可抑制TPK1 抑制阿茲海默氏症中Αβ之神經毒 制神經細胞之死亡，因此可停止或 化合物亦可能地可藉由抑制Αβ之 血性腦血管失調症、唐氏症、腦部 疾病引起之腦出血之藥劑。再者， 作治療神經退化性疾病之藥劑，該 性上眼神經核麻痺症、亞急性硬化 炎後帕金森症、拳擊性腦炎、關島 、路易氏體疾病、畢克氏症、皮質 癡呆症、血管型癡呆症、外傷、腦 系病、視網膜病及青光眼，以及其 賴型糖尿病、肥胖症、躁鬱症、神 、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、Τ或 病毒引起之腫瘤。 結構類似於本發明式（I)化 於 W001/70729、WO03/037888 及 。然而，這些化合物在藥理動力學 【發明內容】 本發明之目的爲提供可作爲| 茲海默氏症之疾病之藥劑的活性成 目的爲提供新穎化合物，該新笔 Τ Ρ Κ 1活性以抑制Α β之神經毒性 活性之化合物可能地可 性及PHF之形成以及抑 延緩該疾病之發展。該 細胞毒性而用作治療缺 類澱粉病變、路易氏體 該化合物亦可能地可用 神經退化性疾病如進行 泛腦炎性帕金森症、腦 的複合型帕金森失智症 基底退化症及額顳葉性 及脊髓外傷、周圍神經 他疾病，如非胰島素依 經分裂症、脫髮、乳癌 Β細胞白血病、及各種 合物之化合物中，揭示 W003/027080係已知的 等上並不足用作藥劑。 目於預防及/或治療如阿 份。更明確地，本發明 !化合物用作藉由抑制 及PHF之形成及藉由抑 200813015 (5) 制神經細胞之死亡而預防及/或治療神經退化性疾病，如 阿茲海默氏症，之藥劑之活性成份。 爲了達到上述目的，本發明發明人進行具有對抗 τ P K 1磷酸化之抑制活性之各種化合物的篩選。結果發現 到下文式（I )化合物具有所欲活性且可用作預防及/或治 療上述疾病之藥劑的活性成份。本發明係根據這些發現而 達到的。 因此，本發明提供： 1 · 一種式（η化合物、其光學活性異構物、或其藥 學上可接受鹽：
其中每個符號定義如下： R可相同或不同，且示氰基或下式（η)所示基團： a14~a13-a12- ( „) 其中 A 14示氫原子、可經取代之c C 6烷基、可經取代之 C2_C6嫌基、可經取代之c2_c6炔基、可經取代之c3_c“^ 院基、可經取代之C^C7環烯基、可經取代之c6-c1()芳基 、可經取代之雜環基， -9- 200813015 (6)
A 示、鍵結、氧原子或下式（II_a) (II-a) n-a15-a16 所示之基團： 其中A15示鍵結、C = 0、C = S或s(=〇) 2， A16示氫原子、可經取代之Cl_C6烷基、可經取代之 C2_c0烯基、可經取代之c^c：6炔基、可經取代之〇3<7環 院基、可經取代之ere?環烯基、可經取代之C6_Ciq芳基 、或可經取代之雜環基， A12示鍵結、C】-C3伸甲基、硫原子、c = 〇、C = s或s (=Ο ) 2， A14及A13可彼此連結形成5至7員雜環； X示鍵結 '氧原子、硫原子、s = 〇、s ( =0 ) 2、Ch2 、CHR6、CR62、或下式（III )所示之基團： 'N-A9-A10—A11 / ( III ) 其中A9示鍵結、c = 0、C = S、或S ( =〇 ) 2， A 不鍵結、氧原子或下式（ΠΙ-a)所示之基團 III-a N — A17-A18 其中A17示鍵結、C = 0、OS、或S ( =〇 ) 2， A 18示氫原子、可經取代之C广C6烷基、可經取代之 C2 - C 6嫌基、可經取代之C2 · C6炔基、可經取代之c 3 · c 7環 烷基、可經取代之C3-C7環烯基、可經取代之c6-CIG芳基 、或可經取代之雜環基， A 1 1示氫原子、可經取代之C】-C 6烷基、可經取代之 C 2 - C 6烯基、可經取代之C2 · C 6炔基、可經取代之c 3 - c 7環 烷基、可經取代之Cs-C7環烯基、或下式（m_b)所示之 -10- 200813015 (7) 基團： ~A21^(?><C>-A19-(A20)t (⑴·b)
Am可相同或不同，且示氫原子、鹵素原子、硝基、 氰基、或下式（)所示之基團： 一 c32—(In_c) 其中c34示氫原子（但當c3 3 ' c3 2及c3,均示鍵結盱 非氫原子）、可經取代之Ci_C6烷基、可經取代之 烯基、可經取代之CrC6炔基、可經取代之CrG環烷基 、可經取代之CPC?環烯基、可經取代之c6-C1()芳基、珂 經取代之雜環基， C33示鍵結、氧原子、硫原子或下式（ΙΙΙ-(1)所禾 基團： 、Ν - C35—C36 / ( III-d ) 其中 C35 示鍵結、c = 0、C = S、或 s(=0) 2， C 3 6示氫原子、可經取代之C ! - c 6烷基、可經取代之 C 2 - c6烯基、可經取代之c 2 _ c 6炔基、可經取代之 j 乂7環 院基、可經取代之C3_C7環烯基、可經取代之cvcl()芳其 '或可經取代之雜環基， c 一不鍵結、C = 0、C = S、或 S (=〇) 2， c31示鍵結、C!-Πι·ο所示之基團： Wc37-c38 C3 ί兀基、氧原子、硫原子或下式（ (ΙΙΙ-e ) 其中c37示鍵結、C = 0、OS、或s(=0) 2， C 3 8示氫原子、可經取代之C I · C 6院基、可經取代之 -11 - 200813015 (8) C2-C6燒基、可經取代之C2-C6炔基、可經取代之c3-C7環 院基、可經取代之C3-C7環烯基、可經取代之C6-Cl()芳基 、或可經取代之雜環基， c及C33、C34及C31、C33及C31可各自彼此連結形 成5至7員雜環， 1示1至5之整數， A 19示鍵結、C i - C 6伸烷基， B示C6-C1G芳基、或雜環基， C示鍵結、C6-C1G芳基、或雜環基， A21示鍵結或Cl-c6烷基； r5可相同或不同，且示氫原子、可經取代之Cl-C6烷 基、或下式（IV)所示之基團： (RM5HCH2)n— (IV) 其中η示0或1至3之整數， Α不C6-C1G芳基或雜環基， r7可相同或不同，且示鹵素原子、硝基、氰基、或下 式（IV-a)所示之基團： C4-C3—c2—c1- (IV-a) 其中C4示氫原子（但當c3、C2及c1均示鍵結時非 氫原子）、可經取代之C^-Ce烷基、可經取代之c2-c6烯 基、可經取代之c2-c6炔基、可經取代之c3-c7環烷基、 可經取代之C3-C7環烯基、可經取代之C6-Cl()芳基、可經 取代之雜環基， C3示鍵結、氧原子、硫原子或下式（IV-b )所示之基 -12- 200813015 (9) 團： N-C5—C6 (IV-b ) 其中c5不鍵結、c = 〇、c = s、或s ( = O ) 2， C6示氫原子、可經取代之Cl_C6烷基、可經取代之 c 2 - C 6烯基、可經取代之c ” C 6炔基、可經取代之C 3 - C 7環 院基、可經取代之C 3 - C7環烯基、可經取代之c 6 - C ! 〇芳基 、或可經取代之雜環基， c 2 示鍵結、C = Ο、C = S、或 S ( = 〇 ) 2， c 1示鍵結、C ! - C 3院基、氧原子、硫原子或下式（I v _ C )所示之基團： N-C7—C8 ^ / ( IV-C) 其中C7示鍵結、c = 0、c = S、或s(=o) 2， C8示氫原子、可經取代之Cl-C6烷基、可經取代之 CrC6稀基、可經取代之c2-C6炔基、可經取代之c3-c7環 ibt基可經取代之c3 - C 7環烯基、可經取代之c 6 - C 1 〇芳基 、或可經取代之雜環基， C4及C3、c4及c】、C3及cl可各自彼此連結形成5 至7員雜環， s示0或1至5之整數， R6可相同或不同，且示鹵素原子、硝基、氰基、或下 式（V )所示之基團： B14〜B13-b12 一 B”· （V) 氫原子） 其中B示氫原子（但當B3、B2及B1均示鍵結時非 可經取代之烷基、可經取代之C2-C6烯 -13- (10) (10)200813015 基、可經取代之C2-c0炔基、可經取代之c3-c7環烷基、 可經取代之c 3 - c 7環烯基、可經取代之c 6 - C ! 〇芳基、可經 取代之雜環基’ B13示鍵結、氧原子、硫原子或下式（V-a)所示之基 團： 、N - B15 - B16 / ( V-a ) 其中B15示鍵結、C = 0、C = S或S (=0) 2， B 16示氫原子、可經取代之C ! - C 6烷基、可經取代之 C^-C：6烯基、可經取代之C2-C6炔基、可經取代之〇3_(：7環 烷基、可經取代之C^C：7環烯基、可經取代之C6-Cl()芳基 、或可經取代之雜環基， B12 示鍵結、C = 〇、C = S、或 S ( =0 ) 2， B11不鍵結、Ci-Cg伸甲基、氧原子、硫原子或下式（ V-b)所示之基團： n-b17-b18 / ( v-b ) 其中B17示鍵結、C = 0、C = S或S (=0) 2; B 18示氫原子、可經取代之C ! - C 6烷基、可經取代之 G-C6烯基、可經取代之C2-C6炔基、可經取代之〇3-(：7環 院基、可經取代之C3-C7環烯基、可經取代之C6-C1G芳基 、或可經取代之雜環基； B14及B13、B14及B11、B13及B11可各自彼此連結形 成5至7員雜環， 或者任兩個R6或R5及R6可彼此連接一起與該任兩 個I R6或R5及R6所連結之碳原子形成羰基； -14- (11) 200813015 P不0至6之整數； Ζ不凰原子、C-h或C-R20; r2G可相同或不同，且示鹵素原子、硝基、氰基、或 下式（VI)所示之基團： D4—D3-D2—d1_ ( vi) 其中D4示氫原子（但當d3、d2及D1均示鍵結時非 氯原子）、可經取代之C】-C6烷基、可經取代之C2_C6稀 基、可經取代之CrC6炔基、可經取代之C3-C7環烷基、 可經取代之etc?環烯基、可經取代之CpCio芳基、可經 取代之雜環基，
D3示鍵結、氧原子 :N - D5—D6 硫原子或下式（VI-a)所示之基 (VI-a) 其中D5示鍵結、C = 0、C = S或S(=0) 2， D6示氫原子、可經取代之Ci_C6烷基、可經取代之 c^c：6烯基、可經取代之炔基、可經取代之〔”匕環 k基、可經取代之環烯基、可經取代之芳基 、或可經取代之雜環基， 1 D2 示鍵結、C = 〇、c==s 或 § ( =〇) 2， D不鍵結、C^C：3伸甲基，氧原子、硫原子、或下式 (vi-b)所示之基團： N - D?—D® 7 ( Vl-b ) 其中D7示鍵結 D8示氫原子、 、C = 〇 ' c = s 或 s ( =〇 ) 2， 可經取代之CrC：6烷基、可經取代之 、15- (12) 200813015
CrC6烯基、可經取代之炔基、可經取代之〔广…環 k基、可經取代之環烯基、可經取代之c6_Cl()芳基 '或可經取代之雜環基， D及D3、D4及D1、D3及D1可各自彼此連結形成5 至7員雜環， q示〇或1至3之整數； R示氫原子、鹵素原子或可經取代之Cl-c6烷基； R3示氫原子、可經取代之ei-Cl2烷基、可經取代之 CkC12烯基、可經取代之炔基、可經取代之c3_c12 環k基、可經取代之c3 _ c 12環烯基、可經取代之c 6 _ c ! 0 方基、或可經取代之雜環基； R5 及 R6、R5 及 R4、R6 及 R4、χ 及 r5、X 及 r4、χ 及R 、R及R6中之任一或多組中二成員可各自彼此連結 起與包Q X且R5、R4及R6連結至其之環形成稠合環 或螺環、碳環或雜環； 各符號符合下列先決條件（1 )至（5 ): (1 )當R4示氫原子時，X示鍵結，或者R5及r6、 r5 及 R4、R6 及 R4、χ 及 r5、χ 及 r4、χ 及 r6、r6 及 r6 之至少一組中之二成員彼此連結，一起與包含X且R5、 R4及R6連結至其之環形成稠合環或螺環、碳環或雜環； (2) g X不式（hi)所不基團時’ r4及r6不彼此 連結； (3) 當Z示c-R2G及R3不爲氫原子，或者當2示c_ ^1或^2()’9示1至3之整數，及尺3不爲氫原子時，）( -16- (13) 200813015 示鍵結’或者R5及R6、X及r6、R6及R6之至少 之二成員彼此連結，一起與包含χ且R5、R4及r0 其之環形成稠合環或螺環、碳環或雜環； (4) 當q示0，X示氧原子，及R3不爲氫原 螺環不與相鄰X之碳原子連結；及 (5) 當q不〇，及X不CH2、chr6、 )時’ R4示氫原子，以及R5及r6、χ及r5、X及 及R6之至少一組中之二成員彼此連結，一起與包1 R5、R4及R6連結至其之環形成稠合環、碳環或雜琴 2. —種式（I )化合物、其光學活性異構物、 學上可接受鹽： 一組中 連結至 子時， 式（III R6 ^ R6 旁X且 I 〇 或其藥
其中每個符號定義如下·· R4可相同或不同，且示氰基或下式（11)所示 Α14_α13 λ12_ M A A ( Π ) 其中
A14示氫原子、可經取代之院基、可經 C 2 - C 6烯基、可經取代之c 2 _ c 6炔基、可經取代之（ 烷基、可經取代之C3-C7環烯基、可經取代之c6-C 團： 取代之 3-C7 環 1 0方基 -17- (14) 200813015 、可經取代之雜環基， II-a A ^鍵結、氧原子或下式（11 - a )所示之基團： N — A15-A16 其中A15不鍵結、C = 〇、C = S或S(=〇) 2， A 不氫原子、可經取代之C 1 - C 6垸基、可經取代之 CrC6烯基、可經取代之C2_C0炔基、可經取代之 烷基、可經取代之eve?環烯基、可經取代之C6-c1()芳基 、或可經取代之雜環基，
A 不鍵結、C 1 - C 3伸甲基、硫原子、C = Ο、c = S或S (=0)2， A 及A 13可彼此連結形成5至7員雜環； X不鍵結、氧原子、硫原子、s = 〇、s(=o)2、ch CHR6、CR62、或下式（m )所示之基團： ν-α9-α10-α11 / ( III) 其中A9不鍵結、c = 〇、C = S、或S(=0) 2
A III-； 不鍵結、氧原子或下式 N — A17—A18 ΙΙΙ-a)所示之基團： 其中 A17 示鍵結、c = 0、C = S、或 S(=0) 2， A 示氫原子、可經取代之C ! _ C 6烷基、可經取代之 C2-C6烯基、可經取代之C2_C6炔基、可經取代之（：3-(：7環 烷基、可經取代之C3 - C 7環烯基、可經取代之c 6 - C ! 〇芳基 、或可經取代之雜環基， A 示氫原子、可經取代之烷基、可經取代之 2 C6烯基、可經取代之C2 _ c ό炔基、可經取代之C广c 7環 -18- (15) 200813015 烷基、可經取代之CyC7環烯基、可經取代之c6_Cl()芳基 、或可經取代之雜環基： R5可相同或不同，且示氫原子、或下式（丨乂）所示 之基團： (R7)s|(CH2)n— (IV) 其中η示0或1至3之整數， Α示C6-C1G芳基或雜環基， R7可相同或不同，且示鹵素原子、硝基、氰基、或下 式（IV-a)所示之基團： C4-C3-C2-C1- ( IV.a) 其中c4示氫原子（但當c3、c2及c1均示鍵結時非 氫原子）、可經取代之CVC6烷基、可經取代之CrC6嫌 基、可經取代之CrC6炔基、可經取代之c3-c7環烷基、 可經取代之C^C：7環烯基、可經取代之C0-Cl()芳基、可經 取代之雜環基， 基 c3示鍵結、氧原子、硫原子或下式（IV - b )所示之 團： iV-b ) N—C5—C6 其中C5示鍵結、c = o、c = s、或S ( =〇 ) 2， C6示氫原子、可經取代之Ci-C6烷基、可經取代$ 壞 c2-c6烯基、可經取代之c2-c6炔基、可經取代之c34 烷基、可經取代之C3-C7環烯基、可經取代之c6-cln # _ ϋ方基 、或可經取代之雜環基， c2 示鍵結、C = 0、C = S、或 S (二 0 ) 2， -19- (16) 200813015 C1示鍵結、C】-C3烷基、氧原子、硫原子或下式（IV- c )广示之基團： N—C7—Q8 / ( IV-c) 其中c7示鍵結、c = 0、C = S、或S(=0) 2， c8示氫原子、可經取代之烷基、可經取代之 C2-C6燒基、可經取代之c2-c6炔基、可經取代之c3-c7環 太完基、可經取代之C3-C7環烯基、可經取代之c6-c1G芳基 、或可經取代之雜環基， C4及C3、c4及C】、C3及C1可各自彼此連結形成5 至7員雜環， s示0或1至5之整數， r6可相同或不同，且示鹵素原子、硝基、氰基、或下 式（v)所示之基團： B14—B13-B12 - B11- (V) 其中B 1 4示氫原子（但當B 3、B 2及B 1均示鍵結時非 氫原子）、可經取代之CrC6烷基、可經取代之C2-C6烯 基、可經取代之C2-C6炔基、可經取代之C3-C7環烷基、 可經取代之C^C：7環烯基、可經取代之c6-Cl()芳基、可經 取代之雜環基， B 13示鍵結、氧原子、硫原子或下式（V_a)所示之基 團： 、NHB15 - B16 ’ (V - a ) 其中B15示鍵結、c = 0、C = S或S ( =0 ) 2， B 16示氫原子、可經取代之C i · C 6烷基、可經取代之 -20- (17) 200813015 C 2 - C 6烯基、可經取代之C2 - C 6炔基、可經取代之c 3 · c 7環 烷基、可經取代之c 3 - C 7環烯基、可經取代之c 6 - c ! G芳基 、或可經取代之雜環基， B12 示鍵結、C = 0、C = S、或 S ( =〇 ) 2， B11示鍵結、C^-C：3伸甲基、氧原子、硫原子或下式（ v -b )所示之基團： N-B17—B18 ’ (v-b ) 其中B17示鍵結、C = 0、C = S或S ( =〇 ) 2 ; B 18示氫原子、可經取代之C】-C 6烷基、可經取代之 C^C6烯基、可經取代之c^c：6炔基、可經取代之〇347環 院基、可經取代之C3-C7環烯基、可經取代之C6-C1G芳基 、或可經取代之雜環基； B14及B13、Bi4及Βιι、及bh可各自彼此連結形 成5至7員雜環， 或者兩個R6可連結在一起形成羰基； P示〇至6之整數； z示氮原子、C-H或C-R20 ; R2()可相同或不同 下式（VI)所示之基團 D4一D3—D2—D1— ，且示鹵素原子、硝基、氰基 或 (VI ) 其中D4示氫原子（但當D3、D2及D1均示鍵結時非 氯原子）、可經取代之c ! - C 6烷基、可經取代之C 2 · C 6烯 基、可經取代之C2_c6炔基、可經取代之c3-c7環烷基、 可經取代之C3_C7環烯基、可經取代之C6_C|Q芳基、可經 -21 - (18) 200813015 取代之雜環基， 所示之基 團 D3示鍵結、氧原子、硫原子或下式（νι N-D5—D6 / ( VI-a) 其中D5不鍵結、C = 〇、c = s或s(=〇) D6示氫原子、可經取代2 C”。烷基、可經取代之 燦基、可經取代之CVC6炔基、可經取代之〇_〇環 烷基、可經取代之Ca-q環稀基、可經取代之C6_CiQ芳基 '或可經取代之雜環基， D2 示鍵結、C = 0、C^s 或 s ( =〇)， D示鍵結、Cl-C3i申甲基、氧原子、硫原子、或下式 (Vl_b )所示之基團： N-D7—D8 / ( vi-b ) 其中D7示鍵結、〇0、c = s或s(=〇) 2， Μ示氫原子、可經取代丨c”。院基、可經取代之 嫌基、可經取代之C”C0炔基、可經取代之。_〇環 烷基、可經取代之C3_C7環烯基、可經取代之C6_CiG芳基 '或可經取代之雜環基， D及D3、D4及D1、D3及D1可各自彼此連結形成5 至7員雜環， q示〇或1至3之整數； R2示氫原子、鹵素原子或可經取代之C1_C6烷基； R示氫原子、可經取代之C Ϊ · c ! 2烷基、可經取代之 G C!2烯基、可經取代之炔基、可經取代之C3_C12 -22- (19) (19)200813015 環烷基、可經取代之C3_Ci2環烯基、可經取代之c6_cl0 芳基、或可經取代之雜環基； R5 及 R6、R5 及 R4、r6 及 r4、χ 及 r5、X 及 r4、X 及R6、R6及R6中之任一或多組中二成員可各自彼此連結 ，一起與包含X且R5、R4及R6連結至其之環形成稠合環 或螺環、碳環或雜環； 各符號符合下列先決條件（1 )至（5 ): (1 )當R4示氫原子時，X示鍵結，或者R5及R6、 R5 及 R4、R6 及 R4、X 及 R5、X 及 R4、X 及 r6、r6 及 r6 之至少一組中之二成員彼此連結，一起與包含χ且r5、 R4及R6連結至其之環形成稠合環或螺環、碳環或雜環； (2) 當χ示式（in)所示基團時，以4及r6不彼此 連結； (3) 當Ztt； C-R2G及R3不爲氫原子時，或者當z示 C-H或c-R2G，q示1至3之整數，及R3不爲氫原子時 ，X示鍵結，或者R5及R6、X及R6、R6及R6之至少一 組中之二成員彼此連結，一起與包含X且R5、R4及R6連 結g其之環形成稠合環或螺環、碳環或雜環； (4) 當q示〇，X示氧原子，及R3不爲氫原子時， 虫累環不與相鄰X之碳原子連結；及 (5 )當 q 示 0，及 X 示 CH2、CHR6、CR62 或式（ΙΠ )時，R4示氫原子，以及R5及R6、X及R5、χ及r6、r6 及r6之至少一組中之二成員彼此連結，一起與包含χ且 R5、R4及R6連結至其之環形成稠合環、碳環或雜環。 •23- (20) (20)200813015 3 ·根據上述2之化合物、其光學活性異構物、或宜 藥學上可接受鹽，其中式（v"、（ ”及（IV-a)各自' 獨立地示下式（Ila)所示之基團： 一Q2〇a_R20b (||a) R2Gb7K氫原子（但當Q2〇a示鍵結時非氫原子）、c卜
Ci2^7T：基、C2-C12 嫌基、你其 η n rm vctr -μ- L2-l12 厌基、C3-Ci2 環院基、C3- C 1 2環燃基、C 1 - C】2 j；完其r r 々占甘 ^ _ 1 2 >兀巷-C 3 _ C丨2 烷基、C丨· C丨2烷基-C 3 - c12環烯基、Cl-C12烷基_C6-CiG芳基、Ci_Ci2烷基_雜環基 、C3-Cu壞烷基-CVCu烷基、c3_Ci2環烷基-CrCK環烷 基、c3-c12垣院基-c6_Cig芳基、c3-Ci2環烷基-雜環基、 C6-C】G方基-Ci-Cl2烷基、c6-ClG芳基-C3-Cl2環烷基、c6- c10方基-C6-C1G芳基、c^CiG芳基-雜環基、經雜環基取代 之Ci-C】2院基、經雜環基取代之c3-Cl2環烷基、經雜環 基取代之C6-C1G芳基、或經雜環基取代之雜環基，且各基 團可經如下基團取代：鹵素原子、氰基、硝基、羥基、 <^-012院氧基、C6-cI()芳氧基、胺基、〇1-0：12烷胺基、c3_ c12環烷胺基、二（C^-Cu烷基）胺基、或雜環基； Q2Ga示鍵結、氧原子、硫原子、N-R2Qb、C = 0、S02、 0-C( = 0)、C( = 0)-0、C( = 〇)-N(R20b)、N(R20b)-C( = O)、 N(R20b)-SO2、S02-N(R2Gb)、〇-C( = 0)-N(R2Gb)、N(R20b)- C( = 0)-0、N(R20b)-C( = 〇)-N(R20b); 式（II)示下式（Va)所示之基團： —Q4a—R20b (Va) 其中Q4a示鍵結、氧原子、硫原子、N-R2C)b、C = 0、 -24 - (21) (21)200813015 S〇2 〇-C( = 〇)、N(R-Gb)-c( = 〇)、或 N(R20b) s〇2 ; X爲鍵結、氧原子、硫原子、-s( = o)2-、-CH2-、_ CHR ·、·〇：(& 6)2…-NH…或、其中&4不爲氰基）； η在式（IV)中爲〇或1 Α在式（IV)中爲苯基、萘基、雜芳基； 且當 R5 及 R6、R5 及 R4、r6 及 r4、χ 及 r5、X 及 r4 、X及R6、R6及R6之—或多組中之二成員彼此連結，〜 起與包含X且R5、R4及R6連結至其之環形成稠合環或螺 環、碳環或雜環時，該R5及r6、r5及r4、r6及R4、χ 及R5、X及R4、X及R6、R6及r6之一或多組中之二成員 爲送擇性包含選自氮原子、氧原子及硫原子之1或2雜原 子之選擇性經取代之5至7員環的一部分，且該5至7員 環可經取代及/或可與可經取代之C6-C1()芳基或可經取代 之雜環基縮合。 4 ·根據上述2或3之化合物、其光學活性異構物、 或其藥學上可接受鹽，其中R2爲氫原子。 5 ·根據上述2至4任一者之化合物、其光學活性異 構物、或其藥學上可接受鹽，R3爲氫原子、或可經取代之 C 1 - C 1 2 院基。 6 ·根據上述2至4任一者之化合物、其光學活性異 構物、或其藥學上可接受鹽，其中R3爲甲基。 7.根據上述2至6任一者之化合物、其光學活性異 構物、或其藥學上可接受鹽，其中X爲鍵結 ° 8 ·根據上述7之化合物、其光學活性異構物、或其 -25- (22) (22)200813015 藥學上可接受鹽，其中R4爲氫原子，R5爲氫原子’ p爲1 ，及R6連接至不與氮原子相鄰之碳。 9.根據上述7之化合物、其光學活性異構物、或其 藥學上可接受鹽，其中R4爲氫原子，p爲1，R6連接至經 由X與R5所連接之碳相鄰之碳，以及R5及R6連接在一 起，一起與經由作爲鍵結之X連接之二碳原子形成可經取 代之卩比咯院環或色滿（c h r 〇 m a η )環。 1 〇 ·根據上述7之化合物、其光學活性異構物、或其 藥學上可接受鹽，其中R4不爲氫原子，R5爲氫原子，及 Ρ爲0。 1 1 ·根據上述2至6任一者之化合物、其光學活性異 構物、或其藥學上可接受鹽，其中，X爲氧原子、CH2、 或式（111 )所示之基團，其中A9示鍵結，A 1 G示鍵結，及 A 1 1示氫原子或可經取代之C i _ c 6烷基。 1 2 ·根據上述1 1之化合物、其光學活性異構物、或 其藥學上可接受鹽，其中R4不爲氫原子，R5爲氫原子， 及P爲0。 1 3 ·根據上述1 2之化合物、其光學活性異構物、或 其藥學上可接受鹽，其中R4爲苯基、苯甲基、未經取代 之CrQ烷基、或Ci-Q烷氧基羰基（Am爲C】-C6烷基， A13爲氧原子，及A”爲c = 0) · 1 4 ·根據上述1丨之化合物、其光學活性異構物、或 其藥學上可接受鹽，其中ρ爲〇，R4及R5連接在一起， 一起與R4及R5所連接之二碳原子形成可經取代之 -26- (23) 200813015 或可經取代之 1，2,3，4 -四氫萘、可經取代之色滿環、 烷環。 其光學活性異橇物、或
1 5 ·根據上述1 1之化合物、 其藥學上可接受鹽，其中P爲1，且R4及 形成二伸甲基。 其光擧活性異 1 6 ·根據上述2至6任一者之化合物、 構物、或其藥學上可接受鹽，其中X及R5連接在〜 丄 AcS 5 一起與R5所連接之碳原子形成可經取代之環己院環、可 經取代之吡咯烷環、或可經取代之1，2,3,4·四氫異林胃 〇 1 7 ·根據上述1 6之化合物、其光學活性異橇物、 其藥學上可接受鹽，其中R4爲氫原子， 1 8 ·根據上述1 6或1 7之化合物、其光學活性異構物 、或其藥學上可接受鹽，其中P爲0。 1 9 ·根據上述1 6之化合物、其光學活性異構物、 其藥學上可接受鹽，其中Ρ爲1，且R4及R6連接形成― 伸甲基。 2 0.根據上述2之化合物，其係選自： 6-(3-氟-11比|]定-4-基）-2-[5-(3-甲氧基-苯基） （ 3aRS,6aSR)-順式-六氫-吡咯並[3，4 · c ]吡咯-2 -基卜3 ·甲基 3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-[5- ( 2-甲氧基-苯基）-(3aRS，6aSR )-順式·六氮 吡咯並[3,4-c]吡咯-2-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧卩定_4 -27- (24) (24)200813015 2-[5- ( 2 -甲氧基-苯基）-(3aRS，6aSR )-順式-六氫-吡咯並[3,4-c]吡咯-2-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 6- ( 3 -氯-口比Π定-4 -基）-2-[5- ( 2 -甲氧基-苯基）-( 3aRS，6aSR ) •順式-六氫-吡略並[3,4 - c ]吡咯-2 -基]-3 -甲基- 3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-2- ( ( 3aRS，9bRS )-順式- 1,3&，4,913-四氫-311-5-氧雜-2-氮雜-環戊[3]萘-2-基）-31*1-嘧 啶· 4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 3aRS，9bRS )-順 式-1，33,4,9卜四氫-311-5-氧雜-2-氮雜-環戊[3]萘-2-基）-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 3S ) -3-苄胺基-毗咯烷-1-基）-3-甲基-6-吡啶- 4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 3S ) -3 -苄胺基-吡咯烷-卜基）-1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 3S) -3-卞胺基-卩比咯垸-1·基）-6- ( 3 -氣-卩比H定_ 4 -基）-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮； 2· ( ( 3S ) -3-胺基-吡咯烷-卜基）-1-甲基-1Η-[4,4」 雙嘧啶基-6-酮； N-[l- ( 1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,41雙嘧啶基-2-基 )-吡咯烷-(3S ) -3-基]-苯甲醯胺； 2-[ ( 3S ) -3- ( 4-氟-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； -28- (25) 200813015 2-( (3R) -3-卞胺基-卩比略院-1·基）-6- (3 -氯-卩jt Π定- 4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 2-( (3R) -3-卞胺基-D比咯院-1-基）-3 -甲基-6-卩ϋΒ定_ 4 -基· 3 Η -1¾、卩疋-4 -嗣， 2- ( ( 3R ) -3-苄胺基-吡咯烷-1-基）-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 3R) -3-胺基-卩比略院-1-基）-6- ( 3 -截-0比B定-4- 基）-3 -甲基· 3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 3R ) -3-胺基-吡咯烷-1-基）-1-甲基·1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 2 - [( 3 R ) - 3 - ( 4 -氟-苯胺基）-吡咯烷-卜基]-1 -甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 4 -截-苯胺基）比略院-1-基]-3 -甲基· 6 ·吡啶· 4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-( (3R) -3-胺基-H比咯院-1-基）-3 -甲基- 6-tl比陡-4- 基-3H-嘧啶-4-酮； 2-[ ( 3R ) -3- ( 2-氟-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-3-甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮， 2-[3· ( ( 3R) -3-氣-苯胺基）-D比略院-1-基]-3 -甲基· 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -赠卩疋-4 -酬， 2-[ ( 3R) -3- ( 2-甲氧基-苯胺基）-吡咯烷-1_基]-3-甲 基-6 -吡啶-4 -基-3 Η ·嘧啶-4 -酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 3 -甲氧基-苯胺基）-卩比略院-1-基]-3 -甲 基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； -29- (26) (26)200813015 3 -甲基-2 - ( 2 -甲基-吡咯烷-1 -基）-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧 啶-4 -酮； 1- 甲基-2- ( 2 -甲基-吡咯烷-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶 基-6 -嗣； 6- ( 3-截-Β比D疋-4-基）-3 -甲基-2- ( 2 -甲基-D比略院-1· 基）-3Η-嘧啶-4-酮； 2- [ ( 3R) _3· ( 2-氯-苯胺基）-D比略院-1-基]-1-甲基_ 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6 -酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 2-甲氧基-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 3 -甲氧基-苯胺基）-Β比略院-1-基]-卜甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 4-甲氧基-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-1-甲 基-1Η·[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 3 -甲基- 2-( (3R) -3-苯胺基-D比卩各院-1-基）-6-啦0疋_ 4-基-3H-嘧啶-4-酮； 1·甲基-2- ( ( 3R ) -3 -苯胺基-吡咯烷-1-基）-1H- [4，4’]雙嘧啶基-6-酮；及 6-(3-每-批11定-4-基）-2-[(311)-3-(2-甲氧基-本胺 基）-吡咯烷-1-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4·酮， 其光學活性異構物或其藥學上可接受鹽。 2 1 .根據上述2之化合物係選自： 2-( (3S) -3 -苄基-嗎啉-4 -基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙 嘧啶基-6 -酮； -30- (27) (27)200813015 2-( (4aRS，10bRS)-反式-2，3，4 a，5，6 51 0 b -六氫-萘並 [1，2-1)][1，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-毗啶-4-基-31^嘧啶-4· 酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2-( ( 4aRS，10bRS )-反式- 2,3,4&，5,6，1013-六氫-萘並[1，2-13][1，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( (4aRS,10bRS)-反式-3，4，4 a 5 5，6 5 1 0 b -六氫-2 Η -萘 並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-(嘧啶-4·基）-3Η-嘧 啶· 4 -酮； 3 -甲基-2- ( 4-苯基-4,8-二氮雜-三環並[5.2.2.02’6]十 一烷-8-基）-6-吡啶-4·基-3H-嘧啶-4-酮； 3 -甲基-6·卩比卩疋-4-基- 2- [6- ( 4-啦略院-1-基-本基）-2· 氮雜-雙環並[2·2·2]辛-2-基]-3H-嘧啶-4-酮； 2_[3_ ( 2-甲氧基-苯胺基）-8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8 -基]-3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6· ( 3 -鏡-D比D定-4-基）-2-[3- ( 2 -甲氧基-苯胺基）-8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8-基卜3-甲基-3 Η-嘧啶-4-酮； 2-[3- ( 4-甲氧基-苯胺基）-8-氮雜-雙環並[3·2·1]辛-8 ·基]-3 -甲基-6 ·卩比D疋-4 ·基-3 Η -1¾、卩疋-4 -醒， 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2-[3- ( 4-甲氧基-苯胺基）-8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8-基]-3-甲基- 3H-嘧啶-4-酮； 2· ( 8-甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氣-奈並[l，2-b][l，4]卩惡曉-4-基）-3·甲基-6-P比D疋-4-基_ 3 Η ·嘧啶-4 -酮； -31 - (28) (28)200813015 6- ( 3-氟-吡啶-4 -基）-2- ( 8 -甲氧基-(4aRS，10bRS )-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l,2-b][l，4]噁嗪-4-基 )-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( 8 -甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b；l[l,4]噁嗪-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧 D疋基_ 6 -酬； 2- ( 7 -甲氧基-(4aRS，10bRS) •反式- 2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4] 卩惡曉· 4 ·基）-3 -甲基-6 - D比卩疋-4 -基-3 Η -喻D疋-4 -嗣， 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( 7 -甲氧基-(4aRS，10bRS )-反式-2,3,4&，5,6，1013-六氫-萘並[1，2-1^[1,4]噁嗪-4-基 )-3 -甲基· 3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( 7 -甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-bni，4]噁嗪-4-基）-1-甲基- lH-[4,4f]雙嘧 D疋基-6 -酬； 2- ( 9 -甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式- 2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3 -甲基-6-吡啶-4-基-3 Η -1¾、卩疋-4 -嗣， 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2· ( 9 -甲氧基-(4aRS,10bRS )-反式-2,3,4&，5,6，1013-六氫-萘並[1，2-13][1，4]噁嗪-4-基 )-3-甲基-3H_嘧啶-4-酮， 2- ( 9 -甲氧基·（ 4aRS，10bRS)-反式- 2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l,2-b；|[l,4]噁嗪-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧 卩疋基-6 -酬； -32- (29) (29)200813015 2- ( ( 4aRS，10bSR ) ·順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並 [1，2-1>][1，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3}1-嘧啶-4- 酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4·基）-2-( ( 4aRS，10bSR )-順式- 2,3,4&,5,6，1013-六氫-萘並[1，2-13][1，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-( (4aRS，10bSR)-順式-2,3,4&，5,6，1013-六氫-萘並 [1，2-1>][1，4]11惡曝-4-基）-1-甲基-111-[4,4|]雙嚼11定基-6-嗣 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-((4&1^，1(^113)-反式-2,3，10，1(^-四氫-4&14,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基）· 3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氟-毗啶-4 -基）-2· ( 8·甲氧基-(4aRS，10bSR )-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l,4]噁嗪-4-基 )·3·甲基-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-2- ( 6 -甲氧基-(4aRS，10aRS )-反式-2,3，10，10&-四氫-4&1^-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基 )-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( 9 -甲氧基-(4aRS,10bSR )-順式- 2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l,2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4 -基）-2- ( 9 -甲氧基-(4aRS，10bSR )-順式-2，3,4 a，5，6，1 0 b -六氫-萘並[1 , 2 - b ] [ 1,4 ]噁嗪· 4 -基 )· 3 -甲基· 3 Η -嘧啶-4 -酮； -33- (30) (30)200813015 2- ( 9-甲氧基-(4aRS，10bSR)-順式-2,3，4a，5,6,10b-六氫-萘並[l，2-b][l,4]噁嗪-4-基）-1-甲基- lH-[4,4f]雙嘧 口定基-6 -酮1 ; 2- ( 7_ 甲氧基-(4aRS，10bSR)-順式-2,3,4a，5,6,10b-六氫·萘並[l，2-b][l,4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-2· ( 7 -甲氧基-(4aRS，10bSR )-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基 )-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( 7·甲氧基-(4aRS，10bSR)-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l,4]噁嗪-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧 D疋基-6 -酬； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( ( 4aRS，10aRS)-反式- 2,3,4&5556，1015-六氫-11^-苯並[^喹啉-4-基）-3-甲基-311-嘧 口疋-4 -酬， 2· ( 8 -甲氧基-(4aRS，10aRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-1 Η -苯並[f]喹啉-4 -基）-3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧 D疋-4 -酬； 6- ( 3·氟-毗啶-4-基）-2- ( 8-甲氧基-(4aRS，10aRS )-反式-2,3,4&,5,6，10卜六氫-111-苯並[1*]喹啉-4-基）-3-甲 基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( 8 -甲氧基-(4aRS，10aRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-1H-苯並[f]喹啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基- 6- 酮； -34 - (31) (31)200813015 3 -甲基-6 -吡啶-4-基-2- ( ( 4aRS，1 OaRS )-順式- 2,3,10，10&-四氫-4811-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基）-311-嘧 啶· 4 -酮； 6 - ( 3 -氧-D比 D疋-4 - ) - 3 ·甲 - 2- ( ( 4aRS，10aRS)- 順式-2,3，10，10&-四氫-4311-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 卜甲基-2-( (4aRS，10aRS) ·順式-253，10，10a-四氫-4aH-4,9-二氧雜-l-氮雜-菲-l-基）-lH-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 j 6· ( 3·氯-口比口定-4 -基)-2- ( 6 -甲氧基· ( 4aRS，10aRS )-順式-2,3，10，1〇3-四氣-4811-4,9 - _•氧雑-1-氣雑-非-1-基 )-3 -甲基-3 H-嘧啶-4-酮； 2- ( 6-甲氧基-(4aRS，10aRS)-順式- 2,3，10,10a-四氫-4aH-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶 基-6 -醒； 2- ( 9-氟·（ 4aRS，10bRS)-反式-253,43,5,6，101>-六氫-萘並[1,2 - b ] [ 1，4 ]噁嗪-4 -基）-3 -甲基-6 _吡啶-4 -基-3 Η -嘧 啶· 4 -酮； 2- ( 9-氟-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,43,5,6，1013-六氫-萘並[l,2-b][l，4]噁嗪-4-基）-6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲 基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( 9-氟-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4&，5,6，1013-六氫-萘並[l,2-b][l，4]噁嗪-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； -35- (32) (32)200813015 2- ( 9-氟-(4aRS，10bSR)-順式-2,3,4a，5,6,10b·六氫-萘並[1，2 - b ][ 1，4 ]噁嗪· 4 -基）-3 -甲基-6 -毗啶-4 -基-3 Η -嘧 啶-4 -酮； 2- ( 9-氟-(4aRS，10bSR) •順式·2,3,4a，5,6510b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4·基）-6-(3·氟-吡啶-4-基）-3-甲 基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 2- ( 9-氟·（ 4aRS，10bSR)-順式-253,4a,556510b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-l-甲基-lH-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 3 _甲基-2 - (( 3 R ) - 3 -甲基-嗎啉-4 -基）-6 -吡啶-4 -基-3H-嘧啶·4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 3R ) -3-甲基-嗎 啉-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1 -甲基-2- ( ( 3R) -3 -甲基-嗎琳-4 ·基）-1Η-[4,41 雙 嘧啶基-6 -酮； 6- ( 3-^-D比 Β疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 3 S ) -3 -甲基-嗎 啉-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基-2 - ( 2 -甲基-哌啶-1 ·基）-6 -吡啶-4 _基· 3 Η -嘧 Π定-4-酮； 1-甲基-2-(2-甲基-哌啶-1-基）-1?1_[4,4’]雙嘧啶基-6 _酮； 6- ( 3·截-啦D疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( 2 -甲基-喊D疋-1-基 )-3 Η -嘧啶-4 -酮； 4 - [ 4 - ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-1 -甲基-6 -酮基-1 5 6 -二氫-嘧 -36- (33) (33)200813015 啶-2-基]-(3R ) -3-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯； 4-[4- ( 3 -裁-啦Π定-4-基）-1-甲基-6-酬基-1，6 -一氣-嚼 啶_2_基卜（3S ) -3-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯； 6-(3-^-D比 D疋-4-基）-3 -甲基- 2-( (2S) -2 -甲基-峨 嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6-(3-¾ -卩比D疋-4-基）-3·甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基-脈 嗪· ；1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1- [4- ( 3 -氣-Ρ比H定-4·基）-1-甲基-6-酬基-1，6 - —•氣-嚼 口定-2 -基]-脈卩定-2 -竣酸乙醋， 2- ( ( 2SR，4RS) ·2,4-二甲基-哌啶-1-基）-6- ( 3 -氟- 口比D疋-4-基）-3 -甲基- 311-1¾ D疋-4-嗣， 2- ( ( 2RS，4RS) -2,4-二甲基-哌啶-卜基）-6- ( 3-氟- 吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 3 -甲基-2-( (4aRS，8aRS) ·反式·八氫-苯並[1，4]噁 曉-4-基）-6 -卩比卩定·4·基- 、卩疋-4-嗣， 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 4aRS，8aRS )-反 式-八氫·苯並[1,4]噁嗪-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 1- 甲基-2-( (4aRS，8aRS) ·反式-八氫-苯並[1,4]噁 嗪-4-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 3R ) -3-乙基-嗎啉-4-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4-基 )-3 -甲基· 3 Η -嘧啶-4 -酮； 2·( (3R) -3-乙基-嗎啉-4-基）-1-甲基·1Η-[4,4’]雙 嘧啶基-6-酮； 2· ( 8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8-基）-6- ( 3-氟-吡啶- 4- -37- (34) (34)200813015 基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( 8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 6 - ( 3 -截-卩比卩疋-4-基）-2- ( ( 3R) -3 -異丙基-嗎琳-4_ 基）·3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -截-卩比D疋-4-基）-2- ( (3R) -3 -異丁基-嗎琳-4- 基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 4-[4- ( 3-¾ -啦 Π定-4-基）-1-甲基-6-酬基-1，6 - —* 氣-赠 啶-2-基]-嗎啉-3-羧酸乙酯； 6 - ( 3 -藏-卩比D疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 3R) -3 -本基-嗎 啉-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1-甲基-2-( (3R) ·3·苯基-嗎啉-4-基）-1Η·[4,4’]雙 嘧啶基-6-酮； 3 -甲基-2 -(八氫-喹啉· 1 -基）-6 -毗啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4-酮； 1-甲基-2-(八氫·喹啉-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6- 酮； 6- ( 3-^-D比Π定-4 -基）-3 -甲基-2-(八氣-卩奎琳-1-基）-3H-嘧啶-4-酮；及 3·甲基-2- ( 4-苯基-4,8-二氮雜-三環並[5.2.2.02,6]十 一烷-8-基）-6-吡啶-4-基-3H·嘧啶-4-酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 2 2 .根據上述2之化合物係選自： 3 -甲基-2- ((1RS，4SR，6RS) -6 -苯基-2 -氮雜-雙環並 -38- 200813015 (35) [2.2.2 ]半 - 2 -基）-6 ·卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾ Π疋-4 -顚|， 2- ( 1，3,4,6,7,1 lb-六氫-吡嗪並[2，l-a]異喹啉-2-基）-3 -甲基-6 -吡啶-4 ·基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-^-Ρ比 D定-4-基）-2- ( 1，3,4,6,7，111>-六氣-卩比曉並 [2，l-a]異喹啉-2-基）·3·甲基-3Η-嘧啶-4-酮；及 2- ( 1，3,4,6,7,1 lb-六氫-吡嗪並[2，l-a]異喹啉-2-基）-卜甲基-1 Η - [ 4,4 ’ ]雙嘧啶基-6 _酮 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 23.根據上述2之化合物係選自： 3- 甲基-2- ( ( 4aR，8aR)-八氫-苯並[1,4]噁嗪-4-基）- 6 - D比D疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 ·酬， 6- (3 -裁-D比 B疋-4-基）-3 -甲基- 2-( ( 4aR?8aR)-八氣-苯並[1,4]噁嗪-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 1- 甲基-2-( (4aR, 8aR)-八氫-苯並[1，4]噁嗪-4-基 )-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( (4aR，7aR)-六氫-環戊[1 , 4 ]噁嗪-4 -基）-3 ·甲基- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3氟-吡啶-4-基）-2- ( ( 4aR，7aR )-六氫-環戊 [1，4 ]噁嗪-4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-( (4aR，7aR)-六氫-環戊[1，4]噁嗪-4-基）-1-甲基- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6 - ( 3 -截-卩比 D疋-4 -基）-3 -甲基- 2-((3RS)-2,2,3-: 甲基-嗎啉-4-基）-3 Η-嘧啶-4-酮； 2-( ( 2RS,3RS) -2,3- —甲基-嗎琳-4 -基）-6-(3-截- -39- (36) (36)200813015 吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-((2113，3113)-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 2RS，3SR) ·2,3 -二甲基-嗎啉-4-基）-6- ( 3_氟_ 口比〇疋-4 -基）-3 -甲基-3 H -1¾ D疋-4 -嗣， 2-((211，331〇-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6-(3-氟-吡啶· 4 _基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( (23,3311)-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6-(3-氟-毗 啶-4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-((211，311)-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-11^ [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2 - ( ( 2 R，3 R ) - 2，3 -二甲基-嗎啉-4 -基）-6 - ( 3 ·氟-吡 啶-4-基）-3 -甲基- 3Η -嘧啶-4-酮； 1-甲基·2-( (3RS) -2,2,3-三甲基-嗎啉-4-基）-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基-2-((31〇-252,3-三甲基-嗎啉-4-基）-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基-2-( (3S) ·2,2,3-三甲基-嗎啉-4·基）-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 3aS,7aR)-六氫-2，4 -二氧雜-7 -氮雜-茚-7 -基）- 】-甲基-1H-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6-((3&3,731〇,3-氟-吡啶-4-基）-2-(六氫-2,4-二 氧雜-7-氮雜-茚-7-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 3RS ) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] -40- (37) (37)200813015 雙嘧啶基-6 ·酮； 2-( (3R) -3·氟甲基·嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 2- ( ( 3S) -3 -每甲基-嗎卩林-4 -基）-1 -甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧D定基-6 -酮； 2- ( ( 3RS) -3-截甲基-嗎琳-4-基）-6- ( 3-截-D比Π疋_ 4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 3R) -3-氣甲基-嗎琳-4 -基）-6- ( 3 -氣-耻D疋-4- 基）·3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；及 2- ( ( 3S ) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4- 基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 24.根據上述2之化合物係選自： 6 - ( 3 -氣-0比 D疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aR，8aR)-八氣- 苯並[1 , 4 ]噁嗪-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1- 甲基-2-( (4aR，8aR)-八氫-苯並[1,4]噁嗪-4-基 )-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2· ( ( 4aR，7aR )-六氫-環戊 [1，4 ]噁嗪-4 -基）-3 -甲基-3 Η ·嘧啶-4 -酮； 2- ( (4aR，7aR)-六氫-環戊[1，4]噁嗪-4-基）-卜甲基- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6-.(3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基- 2-( (3RS) -2,2,3-三 甲基-嗎啉-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-( (2RS，3RS) -2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6-(3-氟- -41 - (38) (38)200813015 毗啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-((2113，3113)-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η·[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-((211，331〇-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6-(3-氟-吡啶·4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 2· ( ( 2S，3SR ) -2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6· ( 3-氟-吡 啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-((211，311)-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-11·!-[4，4 ’ ]雙嘧啶基-6 -酮； 2 - ( ( 2 R 5 3 R ) - 2，3 -二甲基-嗎啉-4 -基）-6 - ( 3 ·氟-吡 D定-4-基）-3 -甲基- 3H -嚼Π定-4-嗣； 1-甲基-2-((311)-2,2,3-三甲基-嗎啉-4-基）-11^ [4,4’]雙嘧啶基-6·酮； 1- 甲基-2-((33)-2,2,3-三甲基-嗎啉-4-基）-111-[4，4 ’ ]雙嘧啶基-6 -酮； 2- ( (3aR，7aS)-六氫-2,4-二氧雜-7-氮雜-茚-7-基）- 1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6- ( ( 3aR，7aS) -3-氟-吡啶-4-基）-2-(六氫-2,4·二 氧雜-7-氮雜-茚-7-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 3RS ) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 3R) -3 -截甲基-嗎咐-4 -基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 2- ( ( 3S ) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] -42- (39) (39)200813015 雙嘧啶基-6 -酮； 2- ( ( 3RS ) -3-氟甲基·嗎啉-4-基）-6- ( 3-氟-吡啶- 4 -基）-3 -甲基- 3H_嘧啶-4-酮； 2- ( ( 3R) ·3-截甲基-嗎琳-4 -基）-6- ( 3-氯-B比D定-4- 基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；及 2- ( ( 3S) -3-截甲基-嗎琳-4 -基）-6- ( 3-截-口比D定-4· 基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 2 5.根據上述2之化合物係選自： 6 - ( 3 -截-D比 D疋-4-基）-3 -甲基-2· ( ( 2 R ) -2 -甲基-口比 咯院-1 -基）-3 Η ·喃卩定-4 -酬； 1-甲基-2-( ( 4aSR，8aRS )-八氫·喹啉-1-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基·2-( (4aS，8aR)-八氫-喹啉-1-基）-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 1- 甲基- 2-( (4aR，8aS)-八氫-喹啉-1-基）·1Η·[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 6- (3 -氣-啦 D定-4-基）-3 -甲基- 2-( (4aSR,8aRS)-八 氫-喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -氣-卩比 D疋-4-基）-3 -甲基 _2- ( ( 4aS，8aR)-八氫j- 喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -顧;-卩比 D疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aR，8aS)-八氣_ 喹啉-1 -基）-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( (2R, 4R) -2,4-二甲基-哌啶-1-基）_1_ 甲基-1H- -43- (40) (40)200813015 [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； (2S) -2-[4-(3·氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫·嘧啶-2-基]-環戊烷甲腈； 2- ( ( 2RS ) -2-丁 基-吡咯烷-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 2RS ) -2-苄基-吡咯烷-1-基）-1-甲基-1Η-[4,41 雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 2RS) -2-卞基-卩比略院-1-基）-6- ( 卩疋· 4 -基）-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2R ) -2-苄基-吡咯烷-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4- 基）-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2S ) -2-苄基-吡略烷-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4- 基）-3 -甲基- 3H·嚼D定-4-酬；及 6-(3-氣-11比1]疋-4-基）-2-[(31〇-3-(3-甲氧基-苯胺 基）-吡略烷-1-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 26.根據上述2之化合物係選自： 1-甲基-2-( ( 4aSR，8aRS )-八氫-喹啉-1-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1·甲基- 2-( (4aS，8aR)-八氫-喹啉-1-基）-lH-[4,4f] 雙嘧啶基-6 -酮； 1-甲基- 2-( (4aR, 8aS)-八氫-喹啉-1-基）-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aSR，8aRS)-八 -44- (41) (41)200813015 氫-喹啉-1 -基）-3 Η-嘧啶-4-酮； ( 3 -截-D比 D疋-4-基）-3 -甲基 _2- ( ( 4aS，8aR)-八氣- 喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -銳-卩比 Β疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aR，8aS) ·八氣· 喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-( (2R, 4R ) -2,4-二甲基-哌啶-1-基）-1-甲基-111- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； (2S) -2-[4· ( 3-每-[]比 Β疋-4·基）-1-甲基-6-酬基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-環戊烷甲腈； 2- ( ( 2RS) -2-卞基-卩比略院-1-基）-6- ( 3 -翁-D比D定_ 4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2R ) -2-苄基-吡咯烷-1-基）-6- ( 3-氟-毗啶-4- 基）-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2S) -2 -卞基-卩比略院-1-基）-6- ( 3-^-D比卩疋-4- 基）_3_甲基-3H-嘧啶-4-酮；及 6- ( 3-截-卩比D定-4·基）-2-[ ( 3R) -3- ( 3 -甲氧基-苯胺 基）-吡咯烷-1-基]-3-甲基_3H-嘧啶-4-酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 27.根據上述1之化合物係選自： 2- ( ( 2R) -2,4 - —«甲基-喊嗦-1-基）-6- ( 3 -氣^-啦！!疋· 4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； (3R) -6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( 2-甲基-哌 嗪· 1 -基）-3H-嘧啶-4-酮； 2-( (2R) -4-苄基-2 -甲基-哌嗪-1-基）-1-甲基-1H- -45- (42) (42)200813015 [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2·( (2R) -2 -甲基-4·苯基-哌嗪-1-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [(21〇-4-(2-氟-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 基“Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 3·截-本基）-2 -甲基-喊曉-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -截-本基）-2 -甲基-暖嗦-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(2R) -4-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1_甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(2尺）-4-(3-甲氧基-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -甲氧基-苯基）-2 -甲基-哌嗪-1-基]-i-甲基_1Η_[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( (2R) -4 -異丙基-2 -甲基-脈曉-1-基）-1-甲基· 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 5-[(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙喃卩定基-2-基）-脈嗦-1-基]-嚷吩-2-殘酸乙醋； 1- 甲基-2-[(2R) -2-甲基-4-(5-甲基-噻吩-2-基）-哌 嗪-1-基]-111-[4,41]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -2 -乙基-4- ( 4 -甲氧基-苯基）-脈曉-1-基]· 甲基-1H-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(2R) -2-乙基-4-(4-甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]- -46- (43) 200813015 6- (3 -裁-卩比B疋-4-基）-3 -甲基-311-咕、0疋-4-酬， 1 _甲基-2 - [( 2 R ) - 2 -甲基· 4 -(吡啶-3 -羰基）-哌嗪-1 -基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 2S) -2-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-卜基]-苯甲腈； 4-[(3尺）-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3·氣-卩比 D疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基·4_ 嘧啶-2 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1-甲基·2·{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苯甲醯基]-哌嗪-1-基}-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 -47- (44) (44)200813015 2-[ ( 2R) -4- ( 4-第三丁基-苯甲醯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-卜甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6 -二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羰基]-苯甲腈； 1-甲基-2-[(21〇-2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲醯 基）-哌嗪-1 -基]-1 Η - [ 4，4 ’]雙嘧啶基-6 -酮； 4-[ ( 3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基·1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸甲酯； 卜甲基- 2- [ ( 2R) -2 -甲基-4- ( 4 -甲基-苯甲醯基）-哌 嗪-1-基]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2-[(2R) -2 -甲基- 4-(4-三氟甲基-苯甲醯基 )-哌嗪-1-基]_1H- [4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 2- [(21〇-4-(4-二甲基胺基-苯甲醯基）-2-甲基-哌 嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(2R) -4-(4-甲氧基-苯甲醯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6·酮； 1- 甲基-2-[(2R) -2-甲基-4-(萘-2-羰基）-哌嗪-1-基 ]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4-(苯並[1，3]二噁茂-5-羰基）-2-甲基-哌 嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基- 2- [ ( 2R) -2 -甲基-4-(喹啉-2 -羰基）·哌嗪-1-基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2 - [ ( 3 R ) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酬基-1，6 - _•氣-[4,4’] 雙嘧啶基-2 -基）-哌嗪-1 -基]-苯甲酸甲酯； -48- (45) (45)200813015 3- [ ( 3R) -3-甲基·4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 2-[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6·酬基-1，6 - —•氣-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 1-甲基-2-( (2R) -2-甲基-4-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1·甲基-2-( (3R) -3-甲基-2,3,5,6·四氫-[1，2’]雙吡 嗪-4-基）-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1 _甲基_ 2 - (( 2 R ) - 2 -甲基-4 -吡啶-4 -基-哌嗪-1 -基）-1Η-[454’]雙嘧啶基-6-酮； 1 -甲基-2· ( ( 2R) -2 -甲基-4 - D比卩疋-3 -基-暧嗦-1 -基)- 1Η-[4,4·]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2-( (2R) -2 -甲基- 4-D比D疋-2-基·脈曉-1-基）_ 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4- [ ( 3R) -3·甲基-4-(卜甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]•苯甲酸第三丁酯； 2- [ ( 2R) -4- ( 4-氣-本基）-2 -甲基-脈曉-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 -卩奎琳-3 -基-卩底曝-1 -基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-羥基-苯基）-2·甲基-哌嗪-1-基]-1· 甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ (3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1,6 -二氫-[4,4·] 雙嘧啶基-2-基哌嗪-1-基]-苯甲酸； -49- (46) (46)200813015 4-{ ( 3R ) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫·嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲酸甲酯； 3·{ ( 3R ) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6 - 一氣-喃Π定-2-基]-3 -甲基-脈嗦- l-基} -苯甲酸甲醋； 4-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6 - _•氣-喃卩疋-2-基]-3 -甲基·曖曉- l- 基}-苯甲腊； 3- { ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6 - __•氣-¾、卩疋-2-基]-3 -甲基·暖曉- l-基}-本甲膳； 2-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲腈； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4- 嘧啶-5 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4·基）-3 -甲基-2- ( ( 3R) -3·甲基- 2,3,5,6-四氫-[1，2’]雙吡嗪-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-((21〇-2-甲基-4-啦呢-4 ·基-喊曉-1 -基）· 3 Η - 0¾、卩疋-4 -嗣， 6 - ( 3 -每-H比 D疋-4 -基）-3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-4-啦卩疋-3 -基-脈曉-1 ·基）· 3 Η -1¾、卩疋-4 -酬， 6- ( 3·氟-吡啶·4·基）-3-甲基-2- ( ( 2R ) -2-甲基-4- 吡啶-2 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 4- { ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）·1·甲基-6-酮基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲酸第三丁酯 > 6- ( 3-氟-毗啶-4-基）-3 -甲基- 2-{ ( 2R) -2·甲基-4· -50- (47) 200813015 [4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-3^1- 嘧啶-4 -酮； 2- [(211)-4-(4-氯-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-( 3 -氟·吡啶-4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3·甲基-2· ( ( 2R) -2 -甲基-4- 口奎琳-3 -基-峨嗦-1 -基）-3 Η -1¾、卩疋-4 -酬， 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4- 喹啉-6 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- (3 -每-啦 Β疋·4·基）-2-[ ( 2R) -4- ( 4·經基-苯基）_ 2-甲基-哌嗪-1-基]-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 4-{ ( 3R) -4-[4· ( 3-截-卩比 Π定-4 -基）-1-甲基-6-嗣基- 1.6- __•氣-險卩疋-2-基]-3 -甲基-峨曉-1·基}-本甲酸， 4-[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6_酮基-4-吡啶-4-基-1，6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯； 3_[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6·酮基-4 -吡啶-4 -基· 1，6-二氫·嘧啶-2-基）·哌嗪-1-基]·苯甲酸甲酯； 4-[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6 -酮基-4 -吡啶-4 -基- 1.6- 二氫-嘧啶-2·基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 3- [ ( 2R) -3·甲基-4- ( 1-甲基-6 -酮基-4 -吡啶-4 -基- 1.6- 二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 3-甲基-2-( (3R) -3-甲基-2,3,5,6-四氫-[1，2’]雙吡 嗪-4 -基）-6 -吡啶-4 ·基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基- 2-( ( 2R) -2·甲基-4 - D比D疋-4 -基-脈嗦-1 -基）-6 · D比卩疋-4 -基-3 Η - 0¾、卩疋-4 ·酬， -51 - (48) (48)200813015 3 -甲基-2 - ( ( 2 R ) - 2 -甲基-4 -吡啶-3 ·基-哌嗪-1 -基）- 6 -毗啶-4 -基_ 3 Η -嘧啶-4 -酮； 4-[ ( 3R) -3 -甲基-4 - ( 1 -甲基-6 -酬基-4 - U比 D疋-4 -基-1，6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸第三丁酯； 3- 甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-甲基-[1，2,4]噁二 口坐-3·基）-本基]-脈嗦-1-基}-6 -卩比D疋-4-基·3Η·Ρ^、D疋-4-酬， 2-[(211)-4-(4-氯-苯基）-2-甲基-哌嗪-；1_基]-3-甲 基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-4-喹啉-6-基-哌嗪-1-基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 ·酮； 2-[(211)-4-(4-羥基-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-甲基-6-吡啶-4-基-3Η-嘧啶-4-酮； 4- [ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6·酮基-4 -吡啶-4 -基-1，6 - 一氣-啼卩疋-2-基）-脈曉-1-基]-本甲酸， 1_ 甲基·2·{ ( 2R) -2·甲基- 4-[4- ( 5-丙基-[1，2,4]噁二 唑-3 -基）-苯基]-哌嗪-1 -基} - 1 Η - [ 4，4 ’]雙嘧啶基· 6 -酮； 2-{ ( 2R) -4-[4- ( 5-甲氧基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基 )-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基- 6-酮； 2-{ ( 2R) -4-[4- ( 5-第三 丁基-[1，2,4]噁二唑-3·基）-苯基]-2-甲基-哌嗪- l-基}- 1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 -52- (49) (49)200813015 1- 甲基- 2·{ ( 2R) -2-甲基-4·[4- ( 5-毗啶-2-基-[1，2,4] 噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 2- { ( 2R ) -4-[4- ( 5-胺基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-2-甲基-哌嗪- l-基}- 1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 2·( (2R) -4-{4-[5-( (IS) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3-基]-苯基}-2-甲基-哌嗪-1_基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 2- ( ( 2R) -4-{4·[5- ( 1-胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3-基]-苯基卜2-甲基-哌嗪-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 1·甲基- 2- {(2R) -2 -甲基- 4- [4-( (2RS) -5-吡咯烷- 2-基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1_基}·1Η·[4,4’]雙 嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R ) _4· ( 4-{5-[ ( 1 S ) -1-胺基-2- ( 3Η -咪唑- 4-基）·乙基]-[1，2,4]噁二唑-3-基卜苯基）-2·甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基_1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-苯基-[1,2,4]噁二 唑-3 -基）-苯基]-哌嗪-1 -基} - 1 Η - [ 4，4 ’]雙嘧啶基-6 -酮； 6- ( 3·截-Π比 Π疋-4 -基）-3 -甲基- 2·{ ( 2 R ) -2 -甲某-4-[4 · ( 5 _丙基-[1 , 2，4 ]噁二唑-3 -基）-苯基]-哌嗪-1 -基} - 3 Η -嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2-{ ( 2R ) -4·[4- ( 5-甲氧基甲 -53- (50) (50)200813015 基-[1，2,4]噁二唑·3-基）-苯基]-2-甲基-哌嗪- l-基 }-3-甲 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-{ ( 2R) -4-[4- ( 5-第三 丁基-[15254]噁二唑-3-基）· 苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}- 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2-{ ( 2R) -2 -甲基-4-[4- ( 5-吡啶-4-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基 }-3Η-嘧啶-4-酮； 6- ( 3·氣-口比卩疋-4 -基）-3 -甲基- 2- { ( 2R) -2 -甲基-4-[4- ( 5-吡啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基 卜3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-{ ( 2R) -4-[4- ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）· 本基]·2 -甲基-峨曉-1-基}- 6- (3 -每-卩比卩疋-4 -基）-3 -甲某-3Η-嘧啶·4-酮； 2-( (2R) -4-{4-[5-( (IS) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] Β惡—《卩坐-3-基]-本基}-2 -甲基-脈曉-1-基）-6- ( 3 -截-卩比卩疋- 4· 基）·3 -甲基- 3Η -嘧啶-4-酮； 2- ( (2R) -4-{4-[5· ( 1-胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3 -基]-苯基卜2 -甲基-哌嗪-1 -基）· 6 - ( 3 -氟-吡啶-4 _ 基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3·甲基·2-{ ( 2R) -2 -甲基-4-[4- ( ( 2RS ) -5-吡咯烷-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基 ]•哌嗪-1 -基} - 3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-[ (2R) -4- ( 4-{5-[ (IS) -1-胺基-2- ( 3Η -咪唑-4- -54- (51) (51)200813015 基）-乙基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基 ]-6-(3 -氣比 D疋·4·基）-3 -甲基- 3Η-〇^、Π疋-4-酬， 6 - ( 3 -藏比 Β疋-4·基）-3 -甲基-2-{ ( 2R) -2 -甲基-4-[4- ( 5 -本基-[1，2,4]卩惡_«卩坐-3·基）-本基]-岐曉- l-基 }-3Η_ 嘧啶-4 ·酮； 2-((2R) -4-{4-[5-( (1R)-胺基-苯基-甲基）- [1，2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-甲基-哌嗪-1-基）-6- ( 3-氟-毗啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( (2R) -4-{4-[5-( (1R) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 口惡—^卩坐-3-基]-本基}-2 -甲基-脈嗦-1-基）-6- ( 3 -每-D比Π疋- 4-基）-3 -甲基-3 Η -1¾、卩疋-4 -嗣， 3- 甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-丙基-[1,2,4]噁二 口坐-3-基）-本基]-峨曉- l-基}-6 -卩比卩疋-4-基- 、卩疋-4-嗣， 2-{ ( 2R) -4-[4· ( 5-甲氧基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基 )-苯基]-2 -甲基·哌嗪-；!-基} - 3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η _嘧 D疋-4 ·嗣； 2- {(2R) -4-[4-(5-第三丁基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-本基]-2 -甲基-派曉-1 -基} - 3 ·甲基-6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η · 1¾、卩疋-4 _ 酮； 3- 甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5·吡啶-2-基-[1，2,4] Π惡一卩坐-3 -基）-本基]-暧曉-1 -基}· 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 _ 酮； ' 2-{(2R) -4-[4-(5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]_ 2 -甲基-哌嗪· 1 -基卜3 -甲基-6 -卩比啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 · -55- (52) 200813015 酮； 2-( ( 2R ) -4-{4-[5-(( 噁二唑-3 -基]-苯基} - 2 -甲基-哌 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 2 R ) - 4 -{4 -[5 - ( 1 - 噁二唑-3 -基]-苯基} - 2 -甲基-哌 基-3Η-嘧啶-4-酮； 3- 甲基-2-{ ( 2R ) -2-甲基 2-基 _[1，2,4]噁二唑-3-基）-萍 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-[ ( 2R ) _4-(4_{5-[(1 基）-乙基]·Π，2,4]噁二唑-3-ί 基]-3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η ·嘧 2- ( ( 2R ) -4-{4-[5-(( 噁二唑-3 -基]-苯基} - 2 -甲基-哌 基-3Η-嘧啶-4-酮； 3- 甲基-2-{ ( 2R) -2-甲基 噁二唑-3 -基）-苯基]-哌嗪-1 -: 酮；及 2-[ ( 2R ) -4- ( 3-羥基-苯 甲基-6 -毗啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 - g 其光學活性異構物、或其 2 8 .根據上述2之化合物 (3 R ) - 6 - ( 3 -氟-吡啶-4 - is ) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 曝-1-基）-3 -甲基-6-11比11疋-4- 胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] 曝-1-基）-3 -甲基-6-啦 Π/Ε - 4 - -4·[4- ( ( 2RS ) -5-吡咯烷- :基]-喊卩秦-1 -基} - 6 -卩比卩疋-4 _ S ) · 1 -胺基-2 - ( 3 Η -咪唑-4 - 苯基）_2·甲基-哌嗪-1-U疋-4 -嗣， 1R) -1-胺基-乙基）-Π,2,4] 曉-1 -基）· 3 -甲基-6 -卩比卩疋-4 · -4-[4- ( 5-吡啶-4-基-[1，2,4] 基} - 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 _ 基）-2 -甲基-脈曉-1-某]-3- 阔， 藥學上可接受鹽。 係選自·· 基）-3-甲基-2- ( 2-甲基-哌 -56- (53) (53)200813015 嗪-1 -基）· 3 Η -嘧啶-4 ·酮； 2- ( ( 2R ) -4 -苄基-2-甲基-哌嗪-1-基）-1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基-2-( (2R) -2 -甲基-4-苯基-哌嗪-1-基）-1Η- [4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 2·[ ( 2R) -4- ( 2·氟-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4· ( 3-每-本基）-2 -甲基-脈曉-卜基]-1 -甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -氟-苯基）-2 -甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 基-lH-[4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) _4- ( 2 -甲氧基·苯基）-2 -甲基·哌嗪-1-基]_ b甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) _4_ ( 3 -甲氧基-苯基）-2 -甲基-哌嗪·1-基]-b甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(21〇-4-(4-甲氧基-苯基）-2_甲基-哌嗪-1-基]-!-甲基·1Η- [4,4」雙嘧啶基-6-酮； 5_[ ( 3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基哌嗪-1-基]-噻吩-2-羧酸乙酯； 1·甲基- 2- [ ( 2R) -2 -甲基-4· ( 5 -甲基·嚷吩-2-基）-暧 嗪-1-基]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6_酮； 2 - [ ( 2 R ) -2·乙基-4- (4 -甲氧基-本基）-喊曉-1-基]-1-甲基_1Η_[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -2 -乙基-4- ( 4 -甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]- -57- (54) (54)200813015 6-(3-氧-〇比11定-4-基）-3-甲基-311-嗤、0疋-4-酬， 4-[(23)-2-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]•苯甲腈； 4-[(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2·基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 6 - ( 3 -截-D比 Π疋 _ 4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2·甲基-4 -嘧啶-2-基-哌嗪-1-基）-3H·嘧啶-4-酮； 1_ 甲基-2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苯甲醯基]-哌嗪-1-基}-11^-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 1- 甲基-2-{ ( 2R) -2-甲基-4-[4- ( 5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苄基]-哌嗪-1-基}-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4-氟-苯甲醯基）-2-甲基-哌啶-1-基]· 1_甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-氯-苯甲醯基）-2-甲基-哌啶-1-基]· 卜甲基-1H-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(21〇-4-(3,4-二氯-苯甲醯基）-2-甲基-哌啶-1· 基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6·酮； 2-[(21〇-4-(4-第三丁基-苯甲醯基）-2-甲基-哌嗪· 1-基;M-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羰基]-苯甲腈； 卜甲基_2-[ ( 2R) -2-甲基-4· ( 4·三氟甲氧基-苯甲醯 基）-哌嗪-1-基；ΜΗ- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； -58- (55) (55)200813015 4_[(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸甲酯； 1- 甲基-2-[(21〇-2-甲基-4-(4-甲基-苯甲醯基）-哌 嗪-1-基]-1H· [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [(211)-4-(4-二甲基胺基-苯甲醯基）-2-甲基-哌 嗪-；!-基]-卜甲基-1 Η - [ 4，4 ’]雙嘧啶基-6 -酮； 2-[ ( 2R ) ·4-(4-甲氧基-苯甲醯基）·2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； I -甲基-2- [ ( 2R) -2·甲基-4-(奈-2·類基）-暖曉-1-基 ]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4-(苯並[1，3]二噁茂-5-羰基）-2-甲基-哌 嗪-1-基]-卜甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1 -甲基- 2- [ ( 2R) -2 -甲基-4-(卩奎琳-2 -鐵基）-喊曉-1 -基]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 3- [(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 2-[(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-156-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 1-甲基·2·( (3R) -3-甲基-2,3,5,6-四氫-[1，2’]雙吡 嗪-4-基）-1!^-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基-4-D比D疋-4-基-曖曉-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基- 4-D比Π疋·3·基·暖嗦-1-基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； -59- (56) (56)200813015 1·甲基_2·( (2R) -2-甲基-4-毗啶·2-基-哌嗪-1-基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸第三丁酯； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -氯-本基）-2 -甲基-喊曉-1·基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1 ·甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 -卩奎琳-3 -基·暖嗦· 1 -基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6_酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4-經基-本基）-2 -甲某-喊曝-1-某]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[(311)-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]_苯甲酸； 4-{ ( 3R) -4-[4- ( 3 -每-H比 D疋-4 -基）-1-甲基-6-酬基- 1.6- 二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯； 3- { ( 3R) -4-[4- ( 3 -截-D比卩疋-4 -基）-1-甲基-6-酬基_ 1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲酸甲酯； 4- { ( 3R) -4-[4- ( 3·氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6 -二氫-嘧啶-2 -基]-3 -甲基·峨嗪-1 -基}-苯甲腈； 3-{ ( 3R) -4-[4- ( 3·每-Π比 U疋-4 -基）-1-甲基-6-酬基_ 1，6 - 一氣-嚼卩疋-2-基]-3 -甲基-暧曝- l- 基}-苯甲膳； 2-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-¾ -啦 D疋-4 -基）-1-甲基-6-酬基_ 1.6- —氣-喃D定-2-基]-3 -甲基-岐曝- l- 基}-苯甲膳； 6- (3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-4- 嘧啶-5 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； -60- (57) (57)200813015 6- ( 3 -氟-吡啶-4-基）-3 -甲基·2- ( ( 3R) -3 -甲基- 2,3,5,6-四氫-[1,2’]雙吡嗪-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -截-B比 D疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 - 口比D疋· 4 -基-脈曉-1 -基）-3 Η -哺、卩疋-4 -酬， 6 - ( 3 --卩比卩疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 - 吡啶-3 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- (3·氟-吡啶-4-基）-3-甲基- 2-( (2R) -2-甲基-4- 吡啶-2 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 4-{ ( 3R) -4-[4- ( 3 -每-D比 D疋-4 -基）-1-甲基-6-嗣基_ 1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲酸第三丁酯 » 6- ( 3 -截-批 D疋-4 -基）-3·甲基- 2·{ ( 2 R ) -2 -甲某-4-[4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-31^-嘧啶-4-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-氯-苯基）-2 -甲基-哌嗪-1-基]-6-( 3-赢-口比陡-4-基）-3-甲基-31^-嚼11定-4-嗣； 6- ( 3 -截-Β比 D疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4- 喹啉-3 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6 - ( 3 -藏-Β比 Π疋-4 -基）-3 -甲基-2- (( 2R) -2 -甲基-4 -D奎卩林-6 -基-脈曉-1 -基）-3 Η - (¾、卩疋-4 -顕|， 6- ( 3-^-D比卩疋-4_ 基）-2-[ ( 2R) -4- ( 4-經基-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 4-{(3R) -4-[4-(3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基· 1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪- l-基}-苯甲酸； -61 - (58) (58)200813015 4·[ ( 3R) -3-甲基-4- (1-甲基-6-酮基-4-吡啶-4-基-1，6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯； 3- [ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6 -酬基-4-11比[1疋-4 -基· 1,6-二氫-嘧啶-2-基哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯； 4- [ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6 -酮基-4 -吡啶-4 -基-1，6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1·基]-苯甲腈； 3 - [ ( 2 R ) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6 -丽基-4 -卩比D疋-4 -基_ 1，6-二氫-嘧啶-2_基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 3 -甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基-4-D比D疋-4-基-脈曉-1-基）- 6 - U比卩疋_ 4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 -酬， 3 -甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基-4-P比D疋-3·基-峨曉-1-基）- 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η - 0¾、卩疋-4 -酬， 3- 甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二 口坐· 3 -基）-本基]-脈曉-1 -基} - 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾ D疋-4 ·酬， 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -氯-本基）-2 -甲基-脈曝-1-基]-3 -甲 基-6 -卩比B疋-4 -基-3 Η -嗤、Π疋-4 -酬， 3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基-4-卩奎琳-6-基-脈曉-1-基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-經基·本基）-2 -甲基-峨曉-1-基]-3_ 甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 4- [ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-4 -吡啶-4 -基-1，6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1 -基卜苯甲酸； -62- 200813015 (59) 1- 甲基-2-{ ( 2R) -2-甲基·4·[4- ( 5-丙基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- { ( 2R) -4-[4- ( 5-甲氧基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基 )-本基]-2 -甲基-脈曝-1-基}-1-甲基-1Η·[4,4’]雙1¾、卩疋基- 6· 酮； 2-{ ( 2R) -4-[4- ( 5-第三 丁基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-2-甲基-哌嗪- l-基}- 1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 j 1- 甲基- 2·{ (2R) -2-甲基- 4-[4-(5-吡啶-2-基-[1，2,4] 噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 2- {(2R) -4-[4-(5-胺基甲基-[1，254]噁二唑-3-基）-苯基]-2-甲基-哌嗪-l-基}- 1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 2-( (2R) -4-{4-[5-( (1S) -；!-胺基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3 -基]-苯基} - 2 -甲基-哌嗪-1 -基）-1 -甲基-1 Η - [ 4，4 ’ ] 雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 2R) -4-{4-[5- ( 1-胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3-基]-苯基}-2·甲基-哌嗪-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 1- 甲基-2-{(2R) -2 -甲基-4-[4-( (2RS) -5·吡咯烷- 2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）·苯基]-哌嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙 嘧啶基-6 -酮； 2- [ ( 2R ) -4- ( 4-{5-[ ( IS ) -1-胺基-2- ( 3H·咪唑-4- -63- (60) (60)200813015 基）-乙基]_Π，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-2-甲基-哌嗪基 甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-苯基-[1，2,4]噁二 唑· 3 -基）-苯基]-哌嗪-1 ·基} -1 Η - [ 4，4 ’]雙嘧啶基-6 -酮； 6 - ( 3-¾ -卩比 U疋-4 -基）-3 -甲基-2-{ ( 2 R ) -2 -甲某-4-[4-(5-丙基-[1，2,4]噁二唑-3·基）-苯基]-哌嗪-1-基}-311-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2-{ ( 2R) -4-[4- ( 5-甲氧基甲 基·[ 1,2,4 ]噁二唑-3 -基）-苯基]-2 -甲基-哌嗪-1 -基} - 3 -甲 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- { ( 2R) -4-[4- ( 5-第三 丁基-[15254]噁二唑-3-基）-苯基]-2·甲基-派曉- l-基}· 6-(3 -氯-D比D定-4-基）-3-甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -藏-D比 D疋-4 -基）-3 -甲基- 2- { ( 2R) -2 -甲基-4-[4 - ( 5 -吡啶-4 -基-[1，2，4 ]噁二唑-3 -基）-苯基]-哌嗪-1 ·基 } - 3 Η -嘧啶· 4 -酮； 6 ·( 3 -截-卩比 D疋-4 -基）-3 -甲基-2-{ (2R) -2 -甲基-4-[4- ( 5-吡啶-2-基· [1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1 -基 } - 3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-{ ( 2R ) -4-[4- ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）· 苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}- 6- ( 3·氟-吡啶-4-基）-3-甲基-3 Η -嘧啶-4 ·酮； 2-( (2R) -4-{4-[5-((lS) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 卩惡·~卩坐-3-基]-本基}- 2-甲基-喊曉-1-基）-6· ( 3 -氣-P比卩疋- 4- -64- (61) (61)200813015 基）-3 _甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-( (2R) -4-{4-[5·(1-胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] D 惡 一坐-3-基]-本基}-2 -甲基-喊曉-1-基）-6· ( 基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3·氣-卩比 U疋-4 -基）-3 -甲基-2-{ ( 2 R ) -2 -甲基-4· [4- ( ( 2RS ) -5-吡咯烷-2·基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基 ]-哌嗪-1 -基} - 3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-{5-[ ( IS) -1-胺基-2- ( 3Η -咪唑-4-基）-乙基]_[1，2,4]噁二唑-3-基卜苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-6- ( 3 -赢-啦D疋-4-基）-3 -甲基-311-赠11疋-4 -酬， 6 - ( 3-截-口比1!疋-4-基）-3 -甲基-2·{ ( 2R) -2 -甲基-4-[4-(5-苯基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-31·!-嘧啶-4-酮； 2-( (2R) -4-{4-[5-( (1R)-胺基-苯基·甲基）- [1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-甲基-哌嗪-1-基）-6- ( 3-氟-口比陡-4-基）-3·甲基-311-喂、11 疋-4-丽， 2-( (2R) -4-{4-[5-( (1R) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3 -基]-苯基} - 2 ·甲基-哌嗪-1 -基6 - ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-3·甲基-311-赠卩疋-4-酬， 3 -甲基-2-{ ( 2 R ) -2 -甲基- 4- [4- ( 5 -丙基-[1，2,4]卩惡 _. 口坐-3-基）-苯基]-脈曉-1-基}-6 -卩比卩疋-4-基- 、卩疋-4-嗣， 2·{ ( 2R) -4-[4- ( 5 -甲氧基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基 )-苯基]-2 -甲基·喊卩秦- l-基}-3·甲基- 6-D比Π疋-4-基-311-赠 D定-4-酮； -65- (62) 200813015 3-甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基-4-[4- ( 5-吡啶-2-基 B惡一·卩坐-3-基）-本基]-峨曉- l-基}-6 -卩比卩疋-4-基- 3H_ 酮； 2-{ ( 2R ) -4-[4- ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑· 本基]-2 -甲基-暖曉-1-基}·3·甲基-6-卩比卩疋-4-基- 3Η· 酮； 2- ( ( 2R) -4-{4-[5- ( ( IS) -1·胺基-乙基） 噁二唑-3 -基]-苯基} - 2 -甲基-哌嗪-1 -基）-3 -甲基-6. 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2·( (2R)-4-{4-[5-(l-胺基-1-甲基-乙基） D惡__.卩坐-3-基]-本基}-2 -甲基-峨曝-1-基）-3 -甲某-6 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基-2-{ ( 2R) -2 -甲基- 4-[4· ( ( 2RS) -5- 2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）·苯基]-哌嗪-1-基卜6-基-3Η-嘧啶-4-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-{5-[ ( IS) -1-胺基-2- ( 3 Η -基）-乙基]-Π，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）·2-甲基· 基]-3 -甲基-6 -卩比卩疋· 4 -基-3 Η -啥、Β疋-4 -醒， 2- ((2R) -4-{4-[5-( (1R) -1-胺基·乙基） 噁二唑-3 ·基]•苯基} - 2 -甲基-哌嗪-；1 -基）-3 -甲基-6 基-3H-嘧啶-4_酮； 3- 甲基-2-{ ( 2R) -2-甲基-4-[4- ( 5-吡啶-4-基 卩惡—·卩坐-3-基）·本基]-脈曝-1-基}-6 -卩比卩疋-4-基- 3H_ 酮；及 _[1，2,4] •嘧啶-4- 3 -基）· •嘧啶-4- -[1,2,4] •口比D疋-4 _ -[1,2,4] -D比D疋-4 _ 吡咯烷-D比Π定-4 - .咪唑-4 -•脈曉-1 - _[1，2,4] • D比卩疋-4 _ -[1,2,4] -嘧啶-4 - -66 - (63) (63)200813015 2·[ ( 2R) -4- ( 3-羥基-苯基）-2 -甲基-哌嗪-1-基]-3-甲基· 6 -吡啶-4 -基-3 Η ·嘧啶-4 -酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 29· —種藥劑，其包括選自根據上述1至28中任一 者之式（I )化合物及其光學活性異構物、或其藥學上可 接受鹽之物質作爲活性成份。 3 〇 · —種 τ蛋白質激酶1抑制劑，其係選自根據上 述1至2 8中任一者之式（I )化合物及其光學活性異構物 、或其藥學上可接受鹽。 3 1 ·根據上述2 9之藥劑，其係用於預防及/或治療由 τ蛋白質激酶1高活性所引起之疾病。 3 2 .根據上述2 9之藥劑，其係用於預防及/或治療神 經退化性疾病。 33·根據上述32之藥劑’其中該疾病係選自：阿茲 海默氏症、缺血性腦血管事故、唐氏症、腦部類澱粉病變 引起之腦出血、進行性上眼神經核麻痺症、亞急性硬化泛 腦炎性帕金森症、腦炎後帕金森症、拳擊性腦炎、關島的 複合型帕金森失智症、路易氏體疾病、畢克氏症、皮質基 底退化症、額顳葉性癡呆症、血管型癡呆症、外傷、腦及 脊髓外傷、周圍神經系病、視網膜病及青光眼。 3 4 ·根據上述2 9之藥劑，其係用於預防及/或治療選 自如下之疾病：非胰島素依賴型糖尿病、肥胖症、躁鬱症 、神經分裂症、脫髮、乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、 Τ或Β細胞白血病、及病毒引起之腫瘤。 -67- 200813015 (64) 除非另外說明，下列定義係用於說明及定義用於說明 此處本發明之各種名稱之範疇。 名稱“Ci-Ce烷基”係指具有}至6碳原子之烷基，其 係直鏈或支鏈，例如’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第一丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、 新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基。 名稱“Ci-C!2烷基”係指具有1至12碳原子之烷基， 其係直鏈或支鏈，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基 、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、異己基、庚基、辛 基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。 名稱“CrC6烯基”係指具有2至6碳原子之烯基，例 如’乙燃基、丙細基、丁纟希基、戊燃基、己嫌基。 名稱“c 2-C6炔基”係指具有2至6碳原子之炔基，例 如’乙快基、丙快基、丁快基、戊快基、己快基。 名稱“C3-C7環烷基”係指具有3至7碳原子之環烷基 ’例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。 名稱“ C 6 - C ! 〇 ary 1 ”係指衍生自下列之具有6至1 0碳原 子之基團，例如’苯、萘、茚滿、茚、四氫萘。環中之鍵 結位置未受限制。 名稱“雑ϊ哀基”、“雜環（heterocycle) ”、及“雜環（ heterocyclic ring) ”係指衍生自，例如，下列之環狀基團 :呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、吡喃、二氫吡喃、四氫吡 喃、本並咲喃、一《氣本並咲喃、異苯並咲喃、色燒（ -68- (65) (65)200813015 chromene)、色滿（chroman)、異色滿（is〇chr〇man)、 噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、咪唑、咪嗤啉 、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、四哩、批卩定、 吡啶氧化物、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、噠嗪、剛哄、口引 哄啉、異D引D朵、異卩引哄啉、卩引π坐、苯並咪·、苯並三嗤、 四氫異喹啉、苯並噻唑啉酮、苯並噁唑啉酮、嘌呤、嗤曉 、喹啉、酞嗪、萘啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶陡、螺 D坐、噁唑烷、異噁唑、異噁唑烷、噁二唑、噻唑、苯並噻 唑、噻唑烷、異噻唑、異噻唑烷、苯並二噁茂、二噁烷、 苯並二噁烷、二噻烷、嗎啉、硫代嗎啉、酞醯亞胺、高哌 口疋（homopiperidine)、局派曉（homopiperazine)。在環 中之鍵結位置未加以限制。 在此說明書中，當一官能基被定義爲“可經取代，，或“ 選擇性經取代”時，取代基之數目以及其類別及取代基位 置並未特別加以限制，而當二或多個取代基存在時，這些 取代基可相同或不同。 在此說明書中之取代基係指，例如，Cl-C6烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、c3-c7環烯基、 C6-C1G芳基、雜環基、Cl_c6烷氧基、c3-c6烯氧基、c3-c6炔氧基、C3-C7環烷氧基、C3-C7環烯氧基、C6-C1G芳 氧基、雜環氧基、鹵素（氯、溴、氟、捵）、硝基、胺基 、氰基、羥基、酮基、CrC6烷基羰基、c2-c6烯基羰基、 C2_C0炔基羰基、c^-c：7環烷基羰基、c3-c7環烯基羰基、 C6-C1G方基鑛基、雜環基、c】-C0院基磺醒基、C2-C6燒基 -69- (66) (66)200813015 擴醯基，C2-C6炔基擴醯基、C3-C7環院基擴醯基、C3-C7 環烯基磺醯基、C6-C1()芳基磺醯基、雜環基磺醯基、Cl_ c6烷氧基羰基、C3-C6烯氧基羰基、CrC6炔氧基羰基、 c3-c7環烷氧基羰基、c3-c7環烯氧基羰基、C6-C1G芳氧基 羰基、雜環氧基羰基、胺基、Ci-Cs烷基胺基、C3_c6烯基 胺基、C3-C6快基胺基、^3*·〇7 ί哀院基胺基、C3-C7環燦基 胺基、C6-C1G芳基胺基、雜環基-胺基、N，N-二-C卜c6烷 基胺基、胺基羰基、Ci-C6烷基胺基羰基、C3_C6烯基胺基 羰基、c3-c6炔基胺基羰基、C3-C7環烷基胺基羰基、c3-c7環烯基胺基羰基、C6-C1()芳基胺基羰基、雜環基-胺基 羰基、N，N-二- Ci-L二烷基胺基羰基。取代基之數目以及 其類別及取代基位置並未特別加以限制，而當二或多個取 代基存在時，這些取代基可相同或不同。在上述取代基中 ’由“Ci-C6院基、C2-C6稀基、C2-C6快基、C3-C7環院基 、c3-c7環烯基、C6-C1G芳基、雜環或CrCe烷氧基”示上 述所示之相同定義。這些取代基亦可被上述所述之取代基 取代。 R2較佳爲氫原子。 R3較佳爲氫原子或CKC3烷基，更佳爲氫原子或甲 基，再更佳爲甲基。 R4較佳爲（II )所視之基團，其中A14示烷基 ，A13示鍵結或氧原子，A12示鍵結或c = 〇。當R5及R6、 X及R5、X及R6、R6及R6中之至少一組中二成員可各自 彼此連結，一起與包含X且R5、R4及R6連結至其之環形 -70- (67) (67)200813015 成稠合環或螺環、碳環或雜環時，R4較佳爲氫原子。R4 亦較佳地可與R ，一起與r4及R5所連結之二碳原子形成 可經取代之四氫萘、可經取代之色滿環、可經取 代之環己烷、可經取代之環戊烷、可經取代之四氫呋喃環 。或者，R4可較佳地與R6連接形成爲一橋之c2-C4伸甲 基。 當X爲鍵結時，R5可較佳地與R6連接，一起與χ爲 鍵結所連接之二碳原子形成可經取代之吡咯烷環或色滿環 。吡咯烷環隻較佳取代基包括苯基、甲氧基-經取代苯基 、及酮基。吡咯烷環之取代基位置較佳在氮原子。 R5亦可較佳地與X —起與R5所連接之碳原子形成可 經取代之環己烷環、可經取代之吡略烷環、或可經取代之 1，2，3，4 -四氫異喹啉環。 符號p較佳爲0 ’亦可較佳爲！，及R6連接至χ、R4 及R5中之任一者。 當X不與R4、R5或R6形成任一環時，X較佳爲氧原 子 H2、或式（III)所不基團，其中A9不鍵結，a1q示 鍵結及A11示氫原子、可經取代之Cl-C6烷基、可經取代 之C^C1G芳基、或可經取代之雜環基。更佳地，X可爲氧 原子或式（III)所示基團，其中A9示鍵結，Aig示鍵結及 Δ Η 〜 ' 不式（ΙΙΙ-b)，其中A21示鍵結及B示可經取代之c6-C 1 〇方基。 ^ 較佳爲鹵素原子、Ci-C；3院基、C1-C3院氧基、或 CtCio芳基，更佳地爲鹵素原子、甲基、或甲氧基。 -71 - 200813015 (68) 符號q較佳爲0至2 ’更佳爲0或1。 上述式（I)所示化合物之藥學上可接受鹽可包括與 無機酸（如鹽酸、氫溴酸、及類似物）所形成之鹽’及與 有機酸（如乙酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二 酸、蘋果酸、乙二酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸及類似物 )所形成之鹽。 除了上述式（Π所示化合物、其光學活性異構物、 或其藥學上可接受鹽之外，其溶劑合物及水合物亦落在本 發明之範疇內。式（I)化合物可具有一或更多不對稱碳 原子。至於此不對稱碳原子之立體化學上，可獨立地爲（ R)及（S)構型之任一者，且嘧啶酮衍生物可存在之立體 異構物如光學異構物、或非對映異構物。任何純之立體異 構物、立體異構物之混合物、外消旋物及類似物係落在本 發明之範疇內。 本發明之較佳化合物之實例示於下表。然而，本發明 範疇並非限於下列化合物。 -72- 200813015 (69)
-73- (70)200813015
• 74- 200813015 (71)
-75- 200813015
-76- 200813015 化合物編號 結構 B25 ch3 B26 h3c.0XX^nj^o ch3 B27 /N'、 u 'XX^XNJ^k。 ch3 B28 °\^ ch3 B29 a ΟζίΛΛ ch3 B30 0 ΟζΧ水 -77- 200813015 (74)
-78- 200813015 (75)
-79- 200813015
-80- 200813015
-81 - 200813015 (78)
-82- 200813015 化合物編號 結構 B61 9 XXX 广N入广Ο CH3 B62 α X JfS 广|^人广〇 o^J ch3 B63 ch3 B64 〇v^J ch3 B65 a xXx 广N入广。 oj ch3 B66 0 χΧχ ch3 -83- 200813015
-84- 200813015 (81)
-85- 200813015 (82)
-86- (83)200813015
-87- (84)200813015 化合物編號 結構 B91 B92 0 B93 八 B94 (>F H3、fS °v^J ch3 B95 (XF ch3 〇 B96 ,X 〇\^J ch3 -88- 200813015 (85) 化合物編號 結構 B97 〇 、N丨' r^N人μ人 Ο έΗ3 B98 O^J CH3 B99 ^0, xjtS U u B100 XXX 广 N入 nA〇 HCI ch3 B101 u ^ B102 a χΧχΒΓ HC, CH3 -89- 200813015 化合物編號 結構 B103 ΟΌ B104 ，束， ch3 B105 八 y ΧχΥ r^N^N^O u ^ B106 O CH3 N^^r^Br r^N人N人OHC丨 u ^ B107 0 CIH I Λ Uo in3 B108 0 CIH I 9vA XJy、 0 -90- 200813015 化合物編號 結構 B109 -〇 CIH Τ B110 Br ci；,h 0 CH3 B111 a d 人 X 0H3 B112 a 〇 0 Λ ch3 B113 a d B114 CH3 -91 - (88)200813015
-92- (89)200813015
-93- 200813015 (90)
-94- 200813015
-95- 200813015 化合物編號 結構 B139 ίΝ， Me N"S ㈠-form B140 Me N"S *产丄。 (+)-form B141 a Me ㈠-form B142 a ΓΛ N"S ujS>"nanj^o Ov^ Me (+)，form B143 a Me ㈠-form B144 a Μθ^^ν"ΝΛΝΛ0 Me (+)-form -96- (93)200813015
-97- (94)200813015 化合物編號 結構 B151 α CVAa B152 ο B153 V ch3 λλΛ。 o^J ch3 ch3 B154 CH3 λλλ 〇y u ch3 B155 0 χχΚ 0 丫J ch3 ch3 -98- 200813015 (95) 化合物編號 結構 B156 9 χΧΐ 入Μ為。 ψ' k " CH3 B157 CH n^f 广rjj入广。 ch3 ch3 B158 0 Xl\ 广Ijl入广0 ch3 ch3 Φ B159 V"N人N々0 Me Λ B160 y-F 〇 Λ V"N 入 N^O O^J Me Λ ίγΝ B161 〇 Λ V"N 人 Ν^Ο Me -99- (96)200813015
-100- (97)200813015
-101 - (98)200813015
-102- (99)200813015 化合物編號 結構 B180 9 ch3 u B181 CH3 Μ丫、义l|J人/扣 O^J CH3 B182 八 y ch3 h3c 丫^^人。rac oj ch3 B183 B184 SsA^rXlX ΐJ、 B185 D oj ch3 -103- (100)200813015
-104- (101)200813015 化合物編號 結構 B192 CH3 N*^| η3〇，ΛνΛγΛο O in3 B193 9 CH3 N^j 町丫、义rAo Ij in3 (+)-cis B194 ΆΨ。 oj ch3 (+)-cis B195 CH3 oj ch3 (+)-cis B196 ^3A〇 oj ch3 (-)-cis B197 0 CH3 入 TJ、 (•)>cis -105- (102)200813015 化合物編號 結構 B198 ch3 (-)-cis B199 o CH, H3HcV^N^A CH3 B200 O CH3 义N丄。 Xj心 B201 ώ Me B202 a ?w〇 Me B203 ώ Wo Me -106- (103) 200813015 化合物編號 B204
B205 B206
〇、
-107- (104)200813015 化合物編號 結構 D1 CH 0 义 Ν 人0 w \J 、 D2 9 Ο^ο^ΛΛο D3 QH Y D4 „ $ 〇 αν D5 $ 丄。 σΝ^ D6 0 Ν<^| σΝ^ -108- (105)200813015 化合物編號 結構 D7 (λ, D8 $ 人Ν人0 ^ - h3c、〇^^ D9 0 D10 D11 JV-N义入 iH3 -109- (106)200813015 化合物編號 結構
-110- (107)200813015
-111 - (108)200813015 化合物編號 結構
-112- (109)200813015
-113- (110)200813015 化合物編號 結構 D35 rv 5 〇Me N Ύ D36 OMe ^ χΧ D37 iQ D38 o Η^Λ〇 0h3 D39 D40 〜9 q^f Λ -114- (111)200813015
化合物編號 結構 D41 〜9 w。 D42 OMe D43 r， MeO ^Α〇 D44 ^cr§。 D45 〇 <1αψ。 D46 p ^ MeO -115- (112)200813015
-116- (113)200813015
-117- (114)200813015 化合物編號 結構 D59 0 p XX D60 0 "Q A 飞心N入A D61 Λ /=. T Jl0々。 D62 Ο Λ \,"··〇 入 r^o D63 XCH3 f 3 ζ,...〇^〇 D64 Q孟 飞·心N入 -118- (115)200813015
-119- (116)200813015 化合物編號 結構 D70 $ 0-·ολγ° °Ν CH3 D71 λΑο ch3 D72 0 λΑο VJ 0h3 D73 \〆I ch3 D74 9 Xl o D75 0 ό u 0 -120- (117)200813015 化合物編號 結構 D76 $ $ GN L3 0 D77 9 HO、 N^| ό人k 〇 D78 Λ H0、nAs ό 人 L3 〇 D79 ό4 人 k 〇 D80 〇 v X 0 人 0 D81 $ Η,Ν^0 nAs <br\ 〇 -121 - (118)200813015
-122- (119)200813015
-123- (120)200813015
-124- 200813015 (121)
-125- 200813015
(122V 化合物編號 結構 F1 ?H31 P人
NT、〇 CH3 CH, F2
?H31 〇丫 h o F3 CH,^λΛ〇 % Ο Η3〇^Γ 3 CHj F4
ΛΑ) ch3 o F5
Λ人〕U u o -126- 200813015
-127- 200813015 化合物編號 結構 F12 9 CH, Ακ!人·丄η h3C/U 1 F13 CH3 广N人l|J人 γΟ & F14 0 CH, Ν*^^| ^ΛΛ〇 叫/〇 心3 F15 χΛ ch3 F16 0 CH3 I^J^I 0 一J CH3 0 F17 0 HaC^N^^J CH3 -128- 200813015 化合物編號 結構 F18 〇 χΧχ CH3 F19 ο H3Xxsj5 冬 0^0 F20 0 CH3 N^^>| η^ηΛλΛ ch3 F21 F 0 々，A CH3 F22 o CH3 CH3 0 丫 CH3 -129- 200813015
化合物編號 結構 F23 0 CH3 ouYv。 F24 0 [ργ〇 、 F25 V CH, 个»。 ch3 F26 o χΧι 广N入N人。 α… F27 o ch3 ^ΛΛ〇 (pr0、 F -130- 200813015 化合物編號 結構 F28 0 丨八入N入0 Fja° " F29 ο CH3 F30 Ci x A T 〇、CH3 F31 0 XXl CH3 h3%XJ F32 0 ，Νψ。 Η3°ν^Ν\^ CH3 ch3 -131 - 200813015 化合物編號 結構 F33 〇 F34 α …Η3 F35 ο ΛλΧ〇 yS^N^J CH3 Η3αΛΤ F36 HC $ Υ^ Ν 人 γ 0 CH3 F37 0 f\H3vV^。 CH3 -132- 200813015
-133- 200813015
-134- 200813015 化合物編號 結構 F47 0 广广、ν’、ν，'Ό CH3 F48 0 >λ\ 'JCT …3 F49 .N >A F50 0 CH3 N"^| Γ ,jn 又？。 ch3 0 F51 o Xl\ η Λ ? 〇 ch3 0 -135- 200813015 (132),-- 化合物編號 結構
F54
F55 w CH3
F56
-136- 200813015 化合物編號 結構 F57 0 CH3 0 F58 0 H3“。又 A X AX CH3 F59 o Γ3 Ϊ丨人I Γ'ίϊ J CH3 o F60 o fx\5xc° O F61 0 α Γ3 Χχ kjLyN\^ CH3 0 -137- 200813015 化合物編號 結構 F62 0 CH3 0 F63 0 h3c J^3 f3 jfS H3C>Y1i 广?入?人0 CH3 〇 F64 〇； 'χό4。 ο F65 0 CH3 0 F66 0 F67 0 Άδ冬 0 -138- 200813015 化合物編號 結構 F68 0 心，A 0 F69 〇N 〒h3 ch3 1 j V 0 CH3 o F70 0 CH3 0 F71 0 CX\0\0 0 F72 0 <°ΧΧ/ό 0 \〇 ch3 0 F73 0 cxv於 0 -139- 200813015 化合物編號 結構 F74 0 yT H3C F75 0 Γ3 ί\ Me〇 丫 〇 ^^人〒人〇 F76 0 CH3 »。 F77 G f31\ F78 0 Xl\ 广N入^ -140- 200813015 化合物編號 結構 F79 0 CH3 F80 0 χΧχ F81 0 X l\ ch3 F82 0 Γ3 Xj. F83 0 x Λ 广N入!^0 ch3 HHfC 丫。W 3 CH3 0 -141 - 200813015 化合物編號 結構 F84 0 F85 0 x Λ rr0、 a F86 o XXX ch3 F87 Ci W〇 ch3 h〇^A^ 0 F88 Γ31 1 ch3 Me0 丫又J 0 -142- 200813015
-143- 200813015 化合物編號 結構 F94 ch3 F95 α f3 Χχ F96 XI 1 CH3 F97 a Γ3 rS. CH3 -144- (141)200813015 化合物編號 F98
F99
H3C F100
XrN、 F101
h3c^〇 H3C^T 3 CH, Ο
-145- 200813015
-146- 200813015 化合物編號 結構 F106 9 CH, 。rMr\ F107 5 〜。，未 F108 9 CH, »。 F109 5 λλΛ NC^^N J CH3 -147- 200813015
-148- (145) 200813015 化合物編號 F114 F115 F116 F117
-149 - 200813015
-150- (147 200813015 化合物編號 F122
H3C CH: F123 Ο
F124
-151 - 200813015
-152- 200813015 (149)|- 化合物編號 F128 F129 F130
ο -153- 200813015 (150)|-- 化合物編號 結構
(151) 200813015 化合物編號 F134
F135
二 N NHj F136
-155- 200813015 (152)1化合物編號I mm F137
F o
F139
-156- (153)200813015
-157- 200813015 (154) 化合物編號 F143 Ο
h3c F144 Ο
OMe F145
H3C-H3C CH3
-158- (155) 200813015 化合物編號 F146
〇
F147 〇
F148
Ο H3C
NH0
N
-159- (156)200813015 化合物編號 F149 h3o Ο
h3c nh0
N
ο F150
ο F151 Ο
ο -160- 200813015 (157)r 化合物編號 F152 N Ο
Ν F153
F154 Ο
-161 - (158)200813015 化合物編號 結構 F155 5 χΧΐ CH3 y=^u Ο F156 0 CH3 F157 5 F158 9 ch3 -162- 200813015
60 1 F %
ο -163- (160) (160)200813015 式（I)所示本發明特別佳化合物包括： 6- ( 3 -氣·Π比卩疋-4 -基）-2-[5- ( 3 -甲氧基-苯基）-( 3aRS，6aSR )-順式-六氫-吡咯並[3 5 4 - c ]吡咯-2 -基]· 3 -甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-[5- ( 2 -甲氧基-苯基）-(3aRS，6aSR)-順式-六氫-吡咯並[3，4-c]吡咯-2-基]-3 -甲基-6-吡啶-4-基-3 H-嘧啶-4-酮； 2- [5-(2-甲氧基-苯基）-(3&113,6381〇-順式-六氫-吡咯並[3,4-c]吡咯-2-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 6- ( 3 -赢-卩比D定-4 -基）-2-[5- ( 2 -甲氧基-苯基）-( 3aRS，6aSR )-順式-六氫-吡咯並[3,4 · c ]吡略-2 -基]-3 -甲基-3H-嘧啶-4-酮； 3- 甲基-6-吡啶-4-基-2- ( ( 3aRS，9bRS )-順式- 1,33,4,913-四氫-311-5-氧雜-2-氮雜-環戊[3]萘-2-基）-311-嘧 Π疋-4 -酮| ; 6 - ( 3 •截-口比 D疋-4 -基）-3 ·甲基-2- ( ( 3aRS，9bRS)-順 式-1,3&，4,913-四氫-311-5-氧雜-2-氮雜-環戊[3]萘，2-基）· 3H-嘧啶·4-酮； 2 - (( 3 S ) - 3 -苄胺基-吡咯烷-1 -基）-3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 2 - ( ( 3 S )· 3 -苄胺基-吡咯烷-1 -基）-1 -甲基-1 Η - [4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( (3S) -3-卞胺基-卩比略院-1-基）-6- ( 3 -氣-卩比Π疋_ -164- (161) (161)200813015 4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 2- ( ( 3S ) -3-胺基-吡咯烷-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 心[1-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’]雙嘧啶基-2-基 )-吡咯烷-(3S ) -3_基]-苯甲醯胺； 2-[ ( 3S ) -3- ( 4-氟-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 3R) -3-节胺基-啦咯院-1-基）-6- ( 3-赢-卩比卩疋- 4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2 - (( 3 R ) - 3 -苄胺基-吡咯烷-1 -基）-3 -甲基-6 -吡啶-4 ·基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 3R ) -3·苄胺基-吡咯烷-1-基）-1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 3R) -3-胺基-卩比略院-1-基）-6- ( 3 -每-卩比D疋-4- 基）-3-甲基_3Η-嘧啶-4-酮； 2-( (3R) -3-胺基-D比咯院-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 4_氟-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 4 -氯-苯胺基）-Ρ比咯院-1-基]-3-甲基_ 6 ·吡啶· 4 -基· 3 Η -嘧啶-4 ·酮； 2 - ( ( 3 R ) -3-胺基-D比略院-1-基）-3 -甲基- 6-D比D疋-4_ 基-3 Η ·嘧啶-4 -酮； 2 - [( 3 R ) - 3 - ( 2 -氟-苯胺基）-吡咯烷-1 -基]-3 -甲基- -165- (162) (162)200813015 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮， 2-[3- ( ( 3R ) -3-氟-苯胺基）-吡咯烷-卜基]-3 -甲基- 6 -吡啶-4 -基-3 Η ·嘧啶-4 -酮； 2-[ ( 3R ) -3- ( 2·甲氧基-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-3-甲 基· 6 -吡啶· 4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 3-甲氧基·苯胺基）·吡咯烷-1-基]-3-甲 基-6 _吡啶-4 ·基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 ·甲基-2 - ( 2 -甲基-吡咯烷-1 -基）-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧 啶-4 -酮； 1- 甲基_2_ ( 2-甲基-吡咯烷-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶 基-6 -嗣； 6 - ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-2 - ( 2 ·甲基-吡咯烷-1 -基）-3Η_嘧啶-4-酮； 2- [ ( 3R) -3- ( 2-截-苯胺基）-D比咯院-1-基]-1-甲基_ 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ (3R) -3- ( 2 -甲氧基-苯胺基）-卩比略院-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 3 -甲氧基-苯胺基）-U比略院-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 4-甲氧基-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-1-甲 基·1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 3 -甲基- 2-((3R) -3-本胺基-D比咯院-1-基）-6 -啦Β定_ 4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1 -甲基-2 - (( 3 R ) - 3 -苯胺基-吡咯烷-1 -基）· 1 Η - -166- (163) (163)200813015 [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2·[ ( 3R ) -3- ( 2 -甲氧基-苯胺 基）-卩比略院-1-基]-3 -甲基- 3114密D定-4-嗣； 2-( (3S) -3-苄基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙 嘧啶基-6 -酮； 2-( (4aRS,10bRS)-反式-2,3,4a,5,6，10b·六氫-萘並 [1，2叶][1，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-31^嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2-( ( 4aRS,10bRS )-反式- 2,3,4a，5,6,10b-六氫-萘並[l,2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2· ( (4aRS，10bRS) •反式-3，4，4 a，5,6,1 0 b -六氫-2 Η -萘 並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）-3Η-嘧 啶-4 -酮； 3 -甲基-2- ( 4-苯基·4,8-二氮雜-三環並[5.2.2.02’6]十 院-8 -基）_ 6 -卩比卩疋-4 -基· 3 Η -嗤、卩疋-4 -嗣， 3 -甲基-6-卩j;t卩疋-4-基- 2- [6- ( 4 -卩比略j[元-1-基·本基）-2· 氮雜-雙環並[2.2.2]辛-2-基]-3 H-嘧啶-4-酮； 2-[3-(2-甲氧基-苯胺基）-8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8 -基卜3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η ·嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -氯-D比Π定-4-基）-2-[3- ( 2 -甲氧基-苯胺基）-8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8-基]-3-甲基-3 Η-嘧啶-4-酮； 2-[3- ( 4-甲氧基-苯胺基）-8-氮雜-雙環並[3·2·1]辛-8 -基]-3 -甲基-6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 -酬， -167- (164) (164)200813015 6- ( 3 -截-D比Π疋-4·基）-2-[3· ( 4 -甲氧基-本胺基）-8_ 氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8_基]-3-甲基- 3H-嘧啶-4-酮； 2- ( 8·甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6 - ( 3 -氣-口比卩疋-4 -基）-2- ( 8-甲氧基-(4aRS，10bRS )-反式·2,3,4&，5,6，1013-六氫-萘並[1，2冲][1，4]噁嗪-4-基 )-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮； 2- ( 8·甲氧基·（ 4aRS，10bRS)-反式·2,3,4α，5,6，10ΐ3-六氫-萘並[l，2-b；|[l，4]噁嗪-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧 啶基-6 -酮； 2- ( 7 -甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b· 六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -氯·耻 D定-4 -基）-2- ( 7 -甲氧基· （ 4aRS，10bRS )-反式-2,33&，5,6，101)-六氫-萘並[1，2-1)][1，4]噁嗪-4-基 )-3 -甲基-3 Η -赠D疋-4 -酬， 2- ( 7 -甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-1-甲基-1Η·[4,4’]雙嘧 口疋基-6 -醒； 2- ( 9 -甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮；
6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( 9-甲氧基-(4aRS，10bRS - 168- (165) (165)200813015 )-反式-2,3,4&,5,6，101^六氫-萘並[1，2-13][1，4]噁嗪-4-基 )-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮， 2- (9 -甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式-2,354a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l,4]噁嗪-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧 口定基-6 -酬； 2- ( ( 4aRS，10bSR )-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並 [l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4·基- 3H-嘧啶-4- 酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( ( 4aRS，10bSR )-順式- 2,3,4&，5,6，1013-六氫-萘並[1，2-1)][1，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 4aRS,10bSR ) ·順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並 [l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-((4&118，1(^113)-反式-2,3，10，10a-四氫- 4aH-4,9-二氧雜-卜氮雜-菲-1-基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟·吡啶-4·基）-2- ( 8-甲氧基-(4aRS，1 ObSR )-順式-2,3,4a，5,6，；10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基 )-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 6- (3 -氟-吡啶-4 -基）-2- ( 6 -甲氧基-(4aRS，10aRS )-反式-2,3，10，1(^-四氫-48：»-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基 )-3 -甲基· 3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( 9-甲氧基-(4aRS，10bSR)-順式-2,3,4a，5,6，10b- -169- (166) (166)200813015 六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3 -甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4 -基）-2- ( 9 -甲氧基-(4aRS，10bSR )-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基 )-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( 9-甲氧基-(4aRS，10bSR)-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧 口疋基-6 -酬； 2- ( 7-甲氧基-(4aRS，10bSR)-順式-2,3,4a，5,6,10b-六氫·萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( 7 -甲氧基-(4aRS，10bSR )-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基 )-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮； 2- ( 7-甲氧基-(4aRS，10bSR)-順式-2,3,4a，5,6,10b· 六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4·基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧 B疋基-6 -酮1 ; 6- ( 3 -氟-吡啶-4 -基)-2- ( ( 4aRS，10aRS)-反式- 2,3,4&，5,6,1013-六氫-1^1-苯並[^喹啉-4-基）-3-甲基-311-嘧 啶-4-酮； 2- ( 8 -甲氧基-(4aRS，10aRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b· 六氫-1 Η -苯並[f]喹啉-4 -基）-3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧 啶-4 -酮；
6- ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-2- (8 -甲氧基-(4aRS，10aRS -170- (167) (167)200813015 )-反式-2,3,4&，5,6，1013-六氫-111-苯並[『]喹啉-4-基）-3-甲 基-3 Η _嘧啶-4 -酮； 2- ( 8 -甲氧基-(4aRS，10aRS) •反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-1H-苯並[f]喹啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基- 6-酮； 3·甲基-6 -吡啶-4 -基-2- ( ( 4aRS,10aRS )-順式- 2,3，10，10&-四氫-4&11-4,9-二氧雜_1-氮雜-菲-1-基）-311-嘧 啶-4 -酮； 6- ( 3-氯·口比 D定-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aRS，10aRS)- 順式- 2,3，10，10a -四氣- 4aH- 4,9 - —氧雑-1 -氣雑-非-1 -基）-3H-嘧啶-4-酮； 1- 甲基- 2-( (4aRS，10aRS)-順式-253,10，10a-四氫-4aH-4,9-二氧雜-l-氮雜-菲-l-基）-lH-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 j 6- ( 3-氣-批 D定-4-基）-2- ( 6 -甲氧基-(4aRS，10aRS )-順式-2,3，10，10a-四氫-4aH- 4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基 )-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( 6-甲氧基-(4aRS，10aRS)-順式- 2,3, 10,10a-四氫-4aH-4,9-二氧雜-1-氮雜·菲-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶 基-6-酮； 2- ( 9-氟-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧 D定-4-酮； 2- ( 9-氟-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4&,5,6，1013-六氫- -171 - (168) (168)200813015 萘並[1，24][1,4]噁嗪-4-基）-6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲 基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 2- ( 9·氟 _ ( 4aRS，10bRS)-反式- 253,4a,5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-l-甲基-lH-[4,4’]雙嘧啶基-6·酮； 2- ( 9-氟-(4aRS，10bSR)-順式- 2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧 啶-4 -酮； 2- ( 9-氟-(4aRS，10bSR)-順式-2,354&，5,651013-六氫-萘並[1，2-1)][1，4]噁嗪-4-基）-6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲 基-3H-嘧啶-4_酮； 2- ( 9-氟-(4aRS，10bSR)-順式-2,3,4a55,6510b-六氫-萘並[l，2-b][l,4]噁嗪-4·基）-l-甲基-lH-[4,4f]雙嘧啶基-6_酮； 3 -甲基- 2-( (3R) -3 -甲基·嗎琳-4-基）-6 -卩fch瞭-4 -某-3 Η -嘧啶-4 _酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 3R) -3-甲基-嗎 啉-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1 -甲基-2- ( ( 3R) -3 -甲基-嗎琳-4 -基）-1Η-[4,4」雙 嘧啶基· 6 -酮； 6- ( 3-氟-毗啶-4-基）-3·甲基-2- ( ( 3S ) -3 -甲基-嗎 啉-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 ·酮； 3 -甲基-2 - ( 2 -甲基-哌啶-1 -基）-6 -毗啶-4 -基-3 Η -嘧 啶-4 -酮； -172- 200813015 (169) 1-甲基-2- ( 2-甲基-哌啶-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6- ( 3 -氛-D比Π疋-4-基）-3 -甲基-2- ( 2 -甲基-峨II疋-1-基 )-3H-嘧啶-4-酮； 4·[4- ( 3·氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-嘧 口疋-2 -基]-(3R) -3 -甲基-喊曉-1-殘酸卞醋， 4-[4- ( 3 -赢-Π比Π定-4-基）-1-甲基-6-酬基-1，6 - 一氣-嗦 口疋-2-基]-(3S) -3 -甲基-脈曉-1-竣酸卞醋， 6- ( 3·氣-D比D疋-4-基）-3·甲基-2- ( ( 2S) -2 -甲基-脈 嗪-1 -基）-3H-嘧啶-4-酮； 6- (3-氟-吡啶-4-基）-3·甲基-2· ( (2R) -2 -甲基-哌 嗪-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 1- [4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-嘧 啶-2-基]-哌啶-2-羧酸乙酯； 2- ( ( 2SR?4RS ) -2,4-二甲基-哌啶-1 -基）-6- ( 3-氟- 吡啶-4-基）-3-甲基-3 Η -嘧啶-4-酮； 2 - ( ( 2RS?4RS) -2,4 - 一·甲基·脈 D疋-1-基）-6-(3-^-口比 0疋-4•基）·3·甲基- 3Η-〇^、^-4·爾|， 3 -甲基- 2-( (4aRS，8aRS)-反式-八氫-苯並[1，4]噁 曉-4 -基）-6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η ·呢、D疋-4 -酬， 6 - ( 3 -氣-卩比卩疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aRS，8aRS)-反 式-八氫-苯並Π，4]噁嗪-4-基）-3 H-嘧啶-4-酮； 1-甲基-2- ( ( 4aRS,8aRS ) ·反式-八氫-苯並[1，4]噁 嗪-4-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； -173- (170) (170)200813015 2- ( ( 3R ) -3-乙基-嗎啉-4-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4-基 )-3_甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-( (3R) -3 -乙基-嗎啉-4 -基）-1-甲基·1Η·[4,4’]雙 嘧啶基-6-酮； 2- ( 8-氮雜-雙環並[3·2·1]辛-8·基）-6- ( 3-氟-吡啶- 4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 2-(8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8_基）-卜甲基-11^[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 6 - ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-2 - (( 3 R ) - 3 -異丙基-嗎啉-4 -基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-截-卩比卩疋-4-基）-2- ( ( 3R) -3-異丁基-嗎琳-4_ 基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 ·酮； 4-[4- ( 3 -截-D比D疋-4-基）-1-甲基-6-醒基-1，6 - _*氣·嘻 啶-2-基]-嗎啉-3-羧酸乙酯； 6- ( 3-¾ •卩比Β疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 3R) -3 -本基-嗎 啉-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1-甲基-2-( (3R) -3-苯基-嗎啉-4-基）-1Η-[4,4’]雙 嘧啶基-6 -酮； 3 -甲基-2-(八氫-喹啉-1-基）-6-吡啶-4-基- 3Η-嘧啶-4-酮； 1-甲基-2-(八氫-喹啉-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基- 6- 酮； 6 - ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-2 ·(八氫-喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； -174- (171) (171)200813015 3 -甲基-2- ( 4 -苯基-4,8 -二氮雜-三環並[5.2.2.02’6]十 —- 8 -基）-6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 -酬， 3-甲基-2· ( ( 1RS,4SR，6RS) -6-苯基-2-氮雜-雙環並 [2 · 2 · 2 ]辛-2 -基）-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 2- ( 1,3,4,6,7，1 lb-六氫-吡嗪並[2，l-a]異喹啉-2-基）-3 ·甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( 1，3,4,6,7，1 lb-六氫-吡嗪並 [2，l-a]異喹啉-2-基）-3_甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2 - ( 1，3，4,6，7，1 1 b -六氫-吡嗪並[2，1 - a]異喹啉-2 -基）-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 3 -甲基- 2-( ( 4aR，8aR)-八氣-本並[1，4 ]卩惡曉-4 -基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6 - ( 3 -每-D比卩疋-4 ·基）-3 -甲基- 2-( ( 4aR，8aR)-八氣· 苯並[1,4]噁嗪-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 卜甲基-2- ( ( 4aR，8aR )-八氫-苯並[1，4]噁嗪-4-基 )-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-( (4aR，7aR) ·六氣-環戊[1，4]B惡曉-4-基）-3 -甲某- 6 - D比卩疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 -嗣， 6- ( 3-截-卩比卩疋-4 -基）-2- ( ( 4aR，7aR)-六氣-ί哀戊 [1，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( (4aR，7aR)-六氫-環戊[1，4 ]噁嗪-4 -基）-1 -甲基- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6 - ( 3 ·氣-[I比 D疋-4 ·基）-3 -甲基-2- ( ( 3RS) -2,2,3 -二 甲基-嗎啉-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； -175- (172) (172)200813015 2-((2118,3113)-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6-(3-氟· 吡啶-4-基）-3·甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-( (2RS，3113)-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基- lH-[4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 2RS，3SR) -2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6- ( 3-氟- 吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- (( 2R，3SR) -2,3 - —•甲基-嗎琳-4 -基）-6- ( 3 -裁-毗啶-4 _基）-3 _甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-((23,381〇-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6-(3-氟-吡 啶-4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 ·酮； 2-( (2R, 3R ) -2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-11^- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 2R，3R) -2,3 - —•甲基-嗎琳-4-基）-6- ( 3 -赢-口比 啶-4-基）-3 -甲基- 3Η -嘧啶-4-酮； 1-甲基·2-( (3RS) -2,2,3-三甲基-嗎啉-4-基）-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基-2-((311)-2,2,3-三甲基-嗎啉-4-基）-1^1-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1 -甲基-2 · ( ( 3 S ) - 2，2，3 -三甲基-嗎啉-4 -基）-1 Η -[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( (3aS,7aR)-六氫-2,4-二氧雜-7-氮雜-茚-7-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6-((3&8,731^)-3-每/-口比1]疋-4-基）-2-(六氨-2,4 - _. 氧雜-7-氮雜-茚-7-基）-3 -甲基- 3Η -嘧啶-4-酮； -176- (173) (173)200813015 2-( ( 3RS ) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-lH-[4,4f] 雙嘧啶基-6 -酮； 2-( (3R) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 2-( (3S) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 2-( (3RS) -3-赢甲基-嗎琳-4-基）-6- (3 -氯-卩比卩定- 4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 3R ) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4- 基）-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮； 2- ( ( 3S) -3-赢甲基-嗎琳-4 -基）-6- ( 3-截-卩比D定-4- 基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 4aR，8aR )-八氫- 苯並[1，4]噁嗪-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 1- 甲基-2-( (4aR，8aR)-八氫-苯並[1，4]噁嗪-4-基 )-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6- ( 3 -氣-P比卩疋-4 -基）-2-( ( 4aR，7aR)-六氣-ί哀戊 [1，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-3Η·嘧啶-4-酮； 2- ( (4aR，7aR)-六氫-環戊[1，4 ]噁嗪-4 -基）-1 -甲基- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6_酮； 6 - ( 3 -氣-D比 D疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 3RS) ·2,2,3 -二 甲基-嗎啉-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮； 2-( (2RS，3RS) -2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6-( 3-氟- 吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； -177- (174) (174)200813015 2-( (2RS, 3RS ) -2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 2R?3SR) -2,3 - —•甲基-嗎琳-4-基）-6- ( 3 -截- D比D疋-4-基）-3 -甲基- 、卩疋-4-嗣， 2- ( ( 2S，3SR) -2,3 - 一甲基-嗎琳-4 -基）-6- ( 3 -鏡·口比 啶-4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 2- ( (2R，3R) -2,3-二甲基-嗎啉-4·基）-1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 2R,3R) -2,3 - —•甲基-嗎琳-4-基）-6-(3-赢-口比 啶-4 -基）-3 -甲基_ 3 Η -嘧啶-4 _酮； 1-甲基-2- ( ( 3R ) -2,2,3-三甲基-嗎啉-4-基）-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基-2-((38)-2,2,3-三甲基-嗎啉-4-基）-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( (3aR,7aS)-六氫-2,4-二氧雜-7-氮雜·茚-7-基）- 1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6- ( ( 3aR，7aS) -3-氟-吡啶-4-基）-2-(六氫-2,4·二 氧雜-7-氮雜-茚-7-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 3RS ) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 2 - ( ( 3 R ) -3-截甲基-嗎琳-4 -基）-1-甲基-1Η-[4,41 雙嘧啶基-6-酮； 2 - ( ( 3 S ) -3-赢甲基-嗎琳-4 -基）-1-甲基-1Η-[4,4·] 雙嘧啶基-6 -酮； -178- (175) (175)200813015 2-( ( 3 R S ) -3-鏡甲基-嗎琳-4-基） 4 ·基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶· 4 ·酮； 2- ( ( 3R) -3-氯甲基·嗎啉-4-基）-6- ( 3-氣-D比D定·4- 基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 2- (( 3S ) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-2 - (( 2 R ) - 2 -甲基-吡 咯烷-1-基）-3Η-嘧啶-4-酮； 卜甲基-2-( ( 4aSR，8aRS) •八氫-喹啉-1·基）-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2-( (4aS，8aR)-八氫-喹啉-1-基）-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 卜甲基 _2-( (4aR，8aS)-八氫-喹啉-1·基）-lH-[4,4f] 雙嘧啶基-6 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2· ( ( 4aSR，8aRS)-八 氫-喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-((4&3,8&1〇-八氫-喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）·3·甲基-2- ( ( 4aR，8aS )-八氫- 喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 2R? 4R) -2,4 - 一·甲基-峨 Β疋-1-基）-1-甲基-ΙΗ-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； (2S) -2-[4- ( 3 -氧-口比陡-4-基）-1-甲基-6-酬基-1，6- 二氫-嘧啶-2-基]-環戊烷甲腈； -179- 200813015 (176) 2-( ( 2RS ) -2 -丁 基-吡咯烷-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 2 - ( (2RS) -2-卞基-啦略院-1-基）-1-甲基·1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 2RS ) -2-苄基-吡咯烷-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶- 4 -基）-3 -甲基- 3Η -嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2R ) -2·苄基-吡咯烷-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4- 基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 2· ( ( 2 S ) -2-卞基-D比略院-1-基）-6- ( 3-赢-D比 D疋-4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2-[ ( 3R) -3· ( 3-甲氧基-苯胺 基）-批略院-1-基]-3 -甲基- 3Η -嘻定-4-酮[; 1-甲基-2-( (4aSR，8aRS)-八氫-喹啉-1-基）-1H-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 甲基- 2-( (4aS，8aR)-八氫-喹啉-1-基）-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 1-甲基- 2-( (4aR，8aS)-八氫-喹啉-1-基）-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aSR，8aRS)-八 氫-喹啉-1 -基）-3 Η ·嘧啶-4 -酮； 6 - ( 3 -氣-13比 D定-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aS，8aR)-八氣_ 喹啉· 1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6 - ( 3 -截比 D疋-4·基）-3 -甲基-2- ( ( 4aR，8aS)-八氣_ 喹啉-1 -基）-3 Η ·嘧啶· 4 -酮； -180- (177) (177)200813015 2-( ( 2R，4R ) -2,4-二甲基-哌啶-1-基）-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； (2S) -2-[4- ( 3·裁-卩比 D疋-4 -基)-1-甲基-6-酬基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-環戊烷甲腈； 2- ( ( 2RS ) -2-苄基-吡咯烷-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶- 4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2R) -2-卞基-D比咯院-1-基）-6- ( 3-截-11比 D疋-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2S) -2 -节基-卩比略院-1-基）-6- ( 3·截·卩比D定-4- 基）-3 -甲基- 311-1¾、卩疋-4-醒， 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2-[ ( 3R ) -3- ( 3-甲氧基-苯胺 基）-卩比略院-1-基]-3 -甲基- 311-1¾、卩疋-4-嗣； 2- ( ( 2R) -2,4 - _•甲基-峨嚷-1-基）-6-(3-銳-啦11疋- 4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； (3R) -6- ( 3 -氛-卩比D疋-4-基）-3 -甲基-2- ( 2 -甲基-脈 嗦-1 _基）-3 Η - 0¾、卩疋-4 -丽， 2 - ( ( 2 R ) -4 -卞基-2-甲基-脈曉-1-基）-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基_2-( (2R) -2 -甲基-4-苯基-哌嗪-1-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 2-¾ -苯基）-2 -甲基-暖曉-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 3-¾ -本基）-2 -甲基-脈嗦-1-基]-1 -甲 基-1 Η - [ 4,4 ’]雙嘧啶基-6 -酮； -181 - (178) (178)200813015 2-[ ( 2R) -4- ( 4-氟-苯基）-2-甲基-哌嗪-1·基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 2 -甲氧基-本基）-2 -甲基-喊嗦-1-基]_ 1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2 - [ ( 2 R ) -4· (3 -甲氧基-本基）-2 -甲某-唾曝-1-某]-i-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R ) -4- ( 4-甲氧基-苯基）-2-甲基-哌嗪-卜基]-i-甲基_1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-( (2R) -4-異丙基-2-甲基-哌嗪-1-基）-1-甲基- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 5-[(311)-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嗦卩定基-2-基）-脈曉-1-基]-嚷吩-2_竣酸乙醋； 1- 甲基-2-[(21〇-2-甲基-4-(5-甲基-噻吩-2-基）-哌 嗪-1-基]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -2·乙基-4- ( 4 -甲氧基-本基）-脈曉-1-基]_ ^甲基_1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2 - [ ( 2 R ) -2 -乙基-4- (4 -甲氧基-本基）-脈曉-1·基]· 6· (3-^-1!比 II定-4-基）-3 -甲基- 3Η -嚼 Π定-4-醒； 1 -甲基-2 - [( 2 R ) - 2 -甲基· 4 -(吡啶-3 -羰基）-哌嗪-1 -基]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 2S) -2 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基卜苯甲腈； 4-[(3尺）-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； -182- (179) (179)200813015 3 -甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基- 4-¾、卩疋-2-基-脈曉-1-基）- 6 -吡啶-4 -基· 3 Η -嘧啶-4 -酮； 6 - ( 3 -藏-批^疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2 R ) -2 -甲基-4- 嘧啶· 2 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1-甲基_2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二 唑-3-基）-苯甲醯基]•哌嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 » 1- 甲基-2-{(2R) -2-甲基-4-[4-(5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苄基]-哌嗪-1-基}-11^-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1 -甲基-2 - [( 2 R ) - 2 -甲基-4 -(吡啶-2 -羰基）-哌嗪-1 -基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R ) -4- (4-氟-苯甲醯基）-2-甲基-哌啶-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -氣-苯甲釀基）-2 -甲基-喊Π定-1-基]_ 1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 3,4 - 一·氯·苯甲醒基）-2 -甲基-脈B定-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R ) -4-(4-第三丁基-苯甲醯基）-2·甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4」 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羰基]-苯甲腈； 1-甲基-2-[(21〇-2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲醯 基）·哌嗪-1-基]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] -183- (180) (180)200813015 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸甲酯； 1-甲基-2-[(21〇-2-甲基-4-(4-甲基-苯甲醯基）-哌 嗪-1-基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基-2-[ (2R) -2-甲基-4- ( 4-三氟甲基-苯甲醯基 )-哌嗪-1·基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [(21〇-4-(4-二甲基胺基-苯甲醯基）-2-甲基-哌 嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(2R) -4-(4-甲氧基-苯甲醯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基-2-[ ( 2R) -2 -甲基-4-(奈-2-鑛基）-峨曉-1-基 卜1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [(2R) -4-(苯並[1，3]二噁茂-5-羰基）-2-甲基-哌 嗪-1 -基]-1 -甲基-1 Η - [ 4，4 ’]雙嘧啶基-6 -酮； 1- 甲基-2-[ ( 2 R ) -2 -甲基-4-(卩奎琳-2·鑛基）-脈曉-1_ 基]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯； 3 - [ ( 3 R ) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酬基-1，__•氣-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 2-[(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 1 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 -赠D疋-5 -基-脈曉-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基-2-( (3R) -3-甲基-2,3,5,6-四氫-[1,2’]雙吡 -184- (181) (181)200813015 嗪-4-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6·酮； 1 -甲基-2 - (( 2 R ) - 2 -甲基-4 -吡啶-4 -基-哌嗪-1 -基）-lH_[4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 1 -甲基-2 - (( 2 R ) - 2 -甲基-4 ·吡啶-3 -基-哌嗪-1 -基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1 _甲基( ( 2R) -2 -甲基- 4-D比D疋-2·基-脈曉-1-基）_ 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基卜苯甲酸第三丁酯； 2-[(2R) -4-(4-氯-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 基-lH-[4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 1 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 -卩奎琳-3 ·基-峨曉-1 -基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4·經基-苯基）-2 -甲基-峨曉-1-基]·1_ 甲基-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1·甲基-6-嗣基-1，6 - 一·氨-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基哌嗪-1-基]-苯甲酸； 4-{(3R) -4·[4-(3-氟-吡啶-4-基）-1·甲基-6-酮基-1，6-二氫·嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1_基}-苯甲酸甲酯； 3- {(3R) -4-[4-(3-氟·吡啶-4·基）-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]_3-甲基-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯； 4- { ( 3R) -4·[4- ( 3 -每-D比 Π疋-4 -基）-1-甲基-6·酬基-1，6 -二氫-嘧啶-2 -基]-3 -甲基-哌嗪-1 -基卜苯甲腈； 3-{ ( 3R) -4-[4- ( 3 -氣（-11比 D疋-4 -基）-1-甲基-6-嗣基- -185- (182) (182)200813015 1，6-二氫-嘧啶-2-基卜3-甲基-哌嗪- l-基}-苯甲腈； 2-{ ( 3R) -4-[4- ( 3 -截-D比 Π定-4 -基）-1-甲基-6-嗣基_ 1.6- 二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪- l-基}-苯甲腈； 6- (3氟-吡啶-4-基）-3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-4- 嘧啶-5 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- (3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2-( (3R) -3 -甲基- 2.3.5.6- 四氫-[l，2f]雙吡嗪-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -截-D比 D疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲某-4- ttfc D疋-4 -基-喊曉-1 -基）-3 Η - 0¾、卩疋-4 -酬； 6 - ( 3 -截-D比 D疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 - 吡啶-3-基-哌嗪-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6- (3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基- 2-( (2R) -2-甲基-4- 吡啶-2-基-哌嗪-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 4-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4·基）-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫·嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲酸第三丁酯 y 6 - ( 3 -赢-D比 D疋-4 -基）· 3 -甲基-2-{ ( 2R) -2 -甲基-4 -[4-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-311-嘧啶-4-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -氯-本基）-2 -甲基-脈嗦-1-基]-6-( 3-^-Rt[：D疋-4-基）-3·甲基- 3Η -哺 Π定-4-酮| ; 6- (3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基- 2-( (2R) -2·甲基-4- 喹啉-3 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 _酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4- -186- (183) (183)200813015 口奎琳-6 -基-暧曉-1 -基）-3 Η -1¾'卩疋-4 -嗣， 6· ( 3-氟-吡啶-4-基）-2-[ ( 2R) -4- ( 4-羥基-苯基）-2·甲基-哌嗪-1-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 4-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫·嘧啶-2·基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲酸； 4-[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6 -酬基-4-Π比 D疋-4 -基_ 1，6-二氫·嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯； 3- [ ( 3R) -3 -甲基-4 - ( 1 -甲基-6 -酬基-4 - P比 Π疋-4 -基· 1，6·二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯； 4- [ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-嗣基-4-0比陡-4 -基_ 1,6 - _•氣-嚼II定-2-基）-脈曝-1-基]-苯甲膳； 3-[ ( 2R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6 -酮基-4·吡啶-4 -基-1，6 - _•氫i-哈、卩疋-2-基）-峨嗦-1-基]-苯甲膳； 3- 甲基-2-( (3R) -3-甲基-2,3,5,6-四氫-[1，2’]雙吡 曉-4 -基）-6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 -酬， 3 -甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基-4-卩比卩定-4-基-峨曉-1-基）- 6 - D比 D疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋· 4 -顏|， 3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基- 4-D比D疋-3-基·脈曉-1-基）· 6 - D比卩疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 -酬， 4- [ (3R) -3_甲基-4- ( 1-甲基-6 -酮基-4 -吡啶-4 -基-1，6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸第三丁酯； 3 -甲基- 2-{ ( 2R) -2 -甲基- 4-[4- ( 5 -甲基- [1,2,4]噁二 口坐-3-基）-本基卜脈曝- l-基}-6 -卩比Π疋-4-基- 311-¾、卩疋-4-酬； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -氯·本基）-2 -甲基-脈曉-1-基]-3 -甲 -187- (184) (184)200813015 基-6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -赠D疋-4 -酬， 3 -甲基-2 - (( 2 R ) - 2 -甲基-4 -喹啉-3 -基-哌嗪-1 -基）-6·吡啶-4-基-3Η-嘧啶-4-酮； 3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-4-D奎琳-6-基-脈曉-1-基）- 6 - D比D疋-4 -基-3 Η · 1¾、卩疋-4 -酬， 2-[ ( 2R) -4- ( 4-羥基-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 4-[ ( 3R) -3 -甲基-4 - ( 1 -甲基-6 -酬基· 4 - D比 D疋-4 -基-1，6 - 一^氣-喃卩定-2-基）-暧曉-1-基]-苯甲酸； 1- 甲基-2-{ ( 2R) -2 -甲基- 4-[4- ( 5-丙基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- { ( 2R) -4-[4- ( 5-甲氧基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基 )-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基- 6-酮； 2-{(2R) -4-[4-(5-第三 丁基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-2-甲基-哌嗪- l-基}- 1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 1- 甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4· ( 5-毗啶-2-基-[1，2,4] 噁二唑-3 -基）-苯基]-哌嗪-1 -基} - 1 Η - [ 4,4 ’]雙嘧啶基-6 -酮 2- { ( 2R ) -4-[4- ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基卜1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 2-((2R) -4-{4-[5·( (IS) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] -188- (185) (185)200813015 Π惡__•卩坐-3-基]-本基}-2 -甲基-峨曉-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 2· ( ( 2R) -4-{4-[5- ( 1-胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3-基]-苯基}-2·甲基-哌嗪-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 1- 甲基-2-{(2R) -2-甲基-4-[4-( (2RS) -5-吡咯烷· 2-基-[1，2,4]噁二唑-3·基）-苯基]-哌嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙 嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4-{5-[ ( IS) -1-胺基-2- ( 3H -咪唑-4-基）-乙基；1-[1，2,4]噁二唑-3-基卜苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-苯基-[1,2,4]噁二 唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1_基}-1}1-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6 · ( 3 -截-B比卩疋 _ 4 -基）-3 -甲基-2-{ (2R) -2 -甲基· 4 -[4-(5-丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-311-嚼D定-4 ·酮； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-2-{(21〇-4-[4-(5-甲氧基甲 基-[1，2，4 ]噁二唑-3 -基）-苯基]· 2 -甲基-哌嗪-1 -基} - 3 -甲 基-3H-嘧啶-4-酮； 2- { ( 2R) -4-[4- ( 5-第三 丁基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-2 -甲基-脈嗦- l- 基}· 6-(3-¾ -卩比B疋-4-基）-3-甲基_ 3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -截-11比 D疋-4 -基）-3 -甲基-2-{ ( 2R) -2 -甲基-4-[4 - ( 5 -吡啶-4 -基-[1，2，4 ]噁二唑-3 -基）-苯基]-哌嗪-1 -基 -189- (186) (186)200813015 } - 3 Η -嚼 D定-4 -酮； 6- (3-¾ -D比卩疋-4-基）-3 -甲基-2-{(2R) -2 -甲基-4-[4- ( 5-吡啶-2-基· [1，2,4]噁二唑-3-基）·苯基]-哌嗪-1-基 }-3H-嘧啶-4-酮； 2-{(211)-4-[4-(5-胺基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-本基]-2 -甲基-峨曉- l-基}- 6-(3-赢-卩比卩疋-4-基）-3 -甲某-3H_嘧啶-4-酮； 2-( (2R) -4·{4-[5-( (IS) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 口惡一·哗-3-基]-苯基}-2 -甲基-峨曉-1-基）-6- ( 3 -氣-D比Π定- 4· 基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2R) -4-{4-[5- ( 1-胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] D惡—·卩坐-3-基]-本基}-2 -甲基-脈曉-1-基）-6- ( 3 -截-卩比Β定-4_ 基）-3-甲基-3Η_嘧啶-4-酮； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4- ( ( 2RS ) -5-吡咯烷-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基 ]-哌嗪-1 -基} - 3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-{5-[ ( IS) -1-胺基-2- ( 3Η -咪唑-4-基）-乙基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基 ]-6- ( 3 -氣-[I比 Β疋-4-基）-3 -甲基- SH-Cfe'D疋·4 -嗣； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-{(211)-2-甲基-4-[4-(5-苯基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-311-嚼D定-4-酮； 2-( (2R) -4-{4-[5-( (1R)-胺基-苯基·甲基）- [1，2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-甲基-哌嗪-1-基）-6-(3-氟- -190- (187) (187)200813015 D比D疋**4 -基）·3 -甲基- 3H -嚼卩疋·4 -酬， 2-( (2R) -4-{4-[5-( (1R) -1-胺基-乙基）-[1,2,4] Π惡一坐·3·基]-苯基}-2 -甲基-峨曉-1-基）-6· ( 3 -截-卩比D疋- 4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 3 -甲基- 2- { ( 2 R ) -2 -甲基- 4- [4- ( 5 -丙基-[1，2,4]D惡 _. 口坐-3-基）-苯基]-脈嗦-1-基}-6 -卩比卩疋-4-基- 3H-Ife、D疋-4-嗣， 2-{ ( 2R) -4-[4- ( 5 -甲氧基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基 )-苯基]-2 -甲基-哌嗪· 1 -基} - 3 -甲基· 6 -毗啶-4 -基-3 Η -嘧 啶-4 -酮； 2- {(2R) -4-[4-(5-第三 丁基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-本基]-2 -甲基-卩成曉-1 ·基} - 3 ·甲基-6 - D比卩疋-4 ·基· 3 Η -1¾、卩疋· 4 _ 酮； 3- 甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-吡啶-2-基-[152,4] 螺一^卩坐-3 -基）-本基]-脈曉-1 ·基} - 6 -啦卩疋· 4 -基-3 Η -赠、卩疋· 4 · 酮； 2-{ ( 2R ) -4-[4- ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-本基]_ 2 -甲基-峨曉-1 -基} - 3 -甲基-6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾ D疋-4 _ 酮； 2-( (2R) _4-{4-[5-( (IS) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3 -基]-苯基} - 2 -甲基-哌嗪-1 -基）-3 -甲基-6 -吡啶-4-基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 2R) -4-{4-[5- ( 1-胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] 口惡_•哗-基]-苯基}-2 -甲基-峨曉-1-基）-3 -甲基-6-卩比卩疋-4· 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； -191 - (188) (188)200813015 3 -甲基- 2-{(2R) -2 -甲基-4-[4·( (2RS) -5-吡咯烷- 2 -基-[1，2,4]卩惡一《哗-3 -基）-本基]-峨曉-1-基}-6·卩比卩定-4_ 基· 3 Η -嘧啶-4 ·酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-{5-[ ( IS) -1-胺基-2· ( 3Η -咪唑- 4- 基）-乙基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-3 -甲基· 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 2R) -4-{4-[5- ( ( 1R) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] D惡—^卩坐-3 -基]-本基} - 2 -甲基-脈曉-1 -基）-3 -甲基-6 ·卩比卩疋-4_ 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3- 甲基 _2-{ ( 2R) -2-甲基-4-[4- ( 5·吡啶-4-基-[1，2,4] Π惡_•卩坐-3-基）·本基]-峨曉- l-基}-6 -卩比卩疋-4 -基- 3Η -喷D定-4-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 3-經基-本基）-2 -甲某-峨曝-1-某]-3-甲基-6-卩比D疋-4-基- 3Η·〇^、D疋-4·酬· (3R) -6- ( 3 -截-D比D疋-4 -基）-3·甲基-2- ( 2 -甲基-脈 嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-( (2R) -4 -苄基-2 -甲基-哌嗪-1-基）-1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-4-苯基-哌嗪-1-基）-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4- (2-氟·苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(21〇-4-(3-氟-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； -192- (189) (189)200813015 2-[ (2R) -4- ( 4-氟-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6_酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 2 -甲氧基-本基）-甲基-脈曝-1-基]_ i-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(211)-4-(3-甲氧基-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-i-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-甲氧基-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-i-甲基-1H_ [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 5-[ ( 3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4·] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-噻吩-2-羧酸乙酯； 1- 甲基-2-[(2R) -2-甲基-4-(5-甲基-噻吩-2-基）-哌 嗪-1-基]-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R ) -2-乙基-4-(4-甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -2-乙基-4- ( 4 -甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]-6 - ( 3 -氟-吡啶-4 ·基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 4-[ ( 2S) -2-甲基-4· ( 1-甲基-6-酮基-1，6·二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2 -基）-哌嗪-1 -基]-苯甲腈； 4-[ ( 3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 6 - ( 3 -銳-Ρ比 D疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2 R ) -2 -甲基-4-嘴、呢-2 -基-峨曉· 1 -基）-3 Η -1¾、卩疋· 4 -嗣； 1-甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苯甲醯基]-哌嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 -193- (190) (190)200813015 1- 甲基- 2-{ (2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苄基]-哌嗪-1-基}-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4 -截-本甲酿基）-2 -甲基-脈H疋-1-基]_ b甲基_1H_[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-氯-苯甲醯基）-2-甲基-哌啶-1-基]· 1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R ) -4- (3，4-二氯-苯甲醯基）-2-甲基-哌啶-1-基]-1-甲基-1H- [4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R ) -4- (4-第三丁基-苯甲醯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-卜羰基]-苯甲腈； 1- 甲基-2-[(21〇-2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲醯 基）-哌嗪-1-基]·1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸甲酯； 1_甲基_2-[(2R) -2-甲基-4-(4-甲基-苯甲醯基）-哌 嗪-1-基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [(21〇-4-(4-二甲基胺基-苯甲醯基）-2-甲基-哌 嗪-1-基]-1-甲基-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(21〇-4-(4-甲氧基-苯甲醯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基- 2-[(2R) -2-甲基- 4-(萘-2·羰基）-哌嗪-1·基 -194 - (191) (191)200813015 ]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R ) -4-(苯並[1，3]二噁茂-5-羰基）-2-甲基-哌 嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2- [ ( 2R) -2 -甲基-4-(卩奎咐-2-鑛基）-脈曉-1-基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 3- [(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-卜基]-苯甲腈； 2- [(311)-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 1-甲基-2·( (3R) ·3·甲基-2,3,5,6-四氫-[1，2」雙吡 嗪-4-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1 -甲基-2· ( (2R) -2 -甲基-4 - Pj：t D疋-4 -基-脈曉-1 -基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6 -酮； 1- 甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基-4-P比卩疋-3-基-脈嗦-1-基）- 1 Η - [ 4，4 ’]雙嘧啶基-6 -酮； 1 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 - 口比卩疋-2 -基-脈嗦-1-基）- 1Η_[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4 - [ ( 3 R ) -3 -甲基-4· ( 1-甲基-6-醒基-1，6 - 一 氣-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸第三丁酯； 2- [ ( 2R) -4- ( 4 -氯-本基）-2 -甲某-脈曝-1-某]-1·甲 基-lH-[4,4 J雙嘧啶基-6-酮； 1 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 -卩奎琳-3 -基· Β浪曉-1 -基）· 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-經基-本基）-2 -甲某-脈曝-1-基]-1- -195- (192) (192)200813015 甲基-1H- [4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-嗣基-1，6 - —•氯-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸； 4-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6 -二氫-嘧啶-2 -基]· 3 -甲基-哌嗪-1 -基}-苯甲酸甲酯； 3·{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯； 4·{ ( 3R ) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6 - 一*氣、卩疋-2·基]-3·甲基-峨曉- l- 基}-苯甲睛； 3-{ ( 3R ) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6·二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲腈； 2-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲腈； 6 - ( 3 -截-P比 Π疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 -嘧啶-5-基-哌嗪-卜基）-3H-嘧啶-4-酮； 6- (3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-( (3R) -3-甲基- 2,3,5,6-四氫-[1，2」雙吡嗪-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -氣-D比卩疋-4 -基）-3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-4- 吡啶-4 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-截-卩比 U疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基- 4- 吡啶-3 ·基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -每-D比 Π疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基- 4-吡啶-2 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 4·{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基- -196- (193) (193)200813015 1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲酸第三丁酯 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基·2-{ ( 2R) -2 -甲基 ΙΕ 4 - ( 5 - 甲基- [ 1 ， 2 ， 4 ] 噁二唑 - 3 - 基 ） - 苯基] -哌嗪 -1 - 基 } - 3 Η - 嘧啶-4-酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4 -氯-本基）-2 -甲基-暖曉-1-基]-6-( 3-截-口比卩疋-4-基）-3 -甲基-311-赠卩疋-4 -醒， 6 - ( 3 -氣-卩比 D疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 - Β奎琳-3-基-脈曉-1-基）-311-¾、卩疋-4-醒， 6- ( 3-氟-毗啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 2R) -2-甲基-4- D奎琳-6 ·基-脈曉-1 -基）_ 3 Η - 0¾、卩疋-4 -嗣， 6- ( 3-氣-啦 B疋-4-基）-2-[ ( 2R) -4- ( 4-經基-本基）_ 2-甲基-哌嗪-1-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 4-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基- 1.6- *氣-喃D定-2-基]-3 -甲基-脈曉-1-基}_苯甲酸； 4-[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6 -酬基-4-D比 D疋-4 -基_ 1，6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1·基]·苯甲酸甲酯； 3 - [ ( 3 R ) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6 -酬基-4-D比 B疋-4·基_ 1，6-二氫·嘧啶-2-基）·哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯； 4·[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-4·呲啶-4 -基- 1.6- 二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 3- [(2R) -3 -甲基-4-(1-甲基-6-酮基-4-吡啶-4-基- 1.6- 二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 3 -甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基-4-Π比D疋-4-基-脈嗦-1-基）- -197- (194) (194)200813015 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -赠、卩疋-4 -酬， 3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基- 4-Π比D疋-3-基-峨曉-1-基）· 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 -醒， 3- 甲基-2·{ ( 2R) -2-甲基- 4·[4- ( 5-甲基-[1，2,4]噁二 口坐-3-基）-本基]-岐曝-1-基}-6 -卩比D疋-4-基- 3Η-Β^、Β疋-4-嗣， 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -氯-苯基）-2 -甲基-暖嗦-1-基]-3 -甲 基-6 -卩比D疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 -醒|， 3·甲基-2-( (2R) -2-甲基-4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3_甲基-2-( (2R) -2-甲基-4-喹啉-6-基-哌嗪-1-基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-經基-本基）-2 -甲基-脈曉-1-基]-3-甲基-6_吡啶-4-基-3Η-嘧啶-4-酮； 4- [ ( 3R) -3 -甲基-4-(卜甲基-6-酮基-4 -吡啶-4 -基-1，6 -二氫-嘧啶-2 -基）-哌嗪-1 -基]-苯甲酸； 1- 甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-丙基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-11!-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2·{ ( 2R) -4-[4- ( 5 -甲氧基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基 )-苯基]-2-甲基-哌嗪-1·基卜1·甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基- 6-酮； 2- { ( 2R) ·4-[4- ( 5-第三 丁基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-2 -甲基-哌嗪- l- 基}- 1-甲基-1Η-[4,4」雙嘧啶基-6-酮 1-甲基- 2- { ( 2R) -2 -甲基- 4- [4- ( 5-D比 Π疋-2-基-[1，2,4] -198- 9 (195) (195)200813015 噁二唑-3-基）-苯基]嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 > 2-{ ( 2R ) -4-[4- ( 5-胺基甲基·Π，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-2-甲基-哌嗪- l-基}- 1-甲基- lH-[4,4f]雙嘧啶基-6-酮 y 2-( (2R) -4-{4-[5-( (IS) ·；!-胺基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3·基]-苯基}·2-甲基-哌嗪-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 2-( (2R) -4-{4-[5-(l-胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3-基]-苯基}-2-甲基-哌嗪-1-基）-1-甲基- ΐΗ-μ,ν] 雙喷D定基-6 ·酮； 1- 甲基- 2-{(2R) -2-甲基- 4-[4-( (2RS) -5-毗咯烷- 2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1_基}-1Η-[4,4·]雙 嘧啶基-6 -酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4-{5-[ ( IS) -1-胺基-2- ( 3Η -咪唑- 4· 基）-乙基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基 ]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-苯基-[1,2,4]噁二 唑-3·基）-苯基]_哌嗪-1-基}-11^-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6 - ( 3 -氣-Dj：tD疋-4 -基)-3 -甲基-2-{ ( 2 R ) -2 -甲某-4-[4-(5-丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-311-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氣-D比 D疋-4-基）-2-{ ( 2R) -4-[4- ( 5 -甲氧基甲 基-[1，2,4 ]噁二唑-3 -基）-苯基]· 2 -甲基-哌嗪-1 -基} - 3 -甲 -199- (196) 200813015 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2J ( 2R ) -4-[4- ( 5-第三 丁基-[1,2,4]噁二唑-本基]-2 -甲基-峨曉-1-基}- 6- (3 -赢-耻Π疋-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮； 6- (3 -氣-D比 Β疋-4 -基）-3 -甲基- 2- { ( 2 R ) - 2 -[4- ( 5-吡啶-4-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌 }-3Η-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基- 2- { ( 2R) -2-[4- ( 5-吡啶-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌 }-3Η-嘧啶-4-酮； 2·{ ( 2R ) -4-[4- ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-本基]-2 -甲基-脈曉-1-基}- 6- (3•截·卩比卩定-4-基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-( (2R) -4-{4-[5·( (IS) -1-胺基-乙基） 噁二唑-3 -基]•苯基} - 2 -甲基-哌嗪-1 -基）-6 - ( 3 -氟-基）· 3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 2R) -4-{4-[5- ( 1-胺基-1-甲基-乙基） Β惡一卩坐-3-基]-本基}-2 -甲基-卩成曝-1-基）-6- ( 3 -截· 基）-3 -甲基- 3Η -嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -氟-吡啶-4 -基）· 3 -甲基-2-{(21〇-2-[4- ( ( 2RS ) -5·吡咯烷-2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基 卜哌嗪-l-基 }-3Η-嘧啶-4-酮； 2-[ ( 2R) -4- (4-{5-[ ( IS) -1-胺基-2- ( 3Η-基）·乙基；|-[1，2,4]噁二唑-3-基卜苯基）-2-甲基- 3-基）-3-甲基- 甲基-4-曉_ 1 _基 甲基-4- 嗪-1 -基 3 -基）_ 3-甲基- -[1，2,4] 吡啶-4- ，[1，2,4] 吡啶-4- 甲基-4- )-苯基 咪唑-4-哌嗪-1 - -200- (197) (197)200813015 基]·6- ( 3 -每-耻卩疋-4-基）-3 -甲基- 疋-4-酬， 6- ( 3-氟-毗啶-4 -基）-3·甲基-2-{ ( 2R) ·2 -甲基-4-[4-(5·苯基-[1，2,4]噁二唑· 3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-311-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2R) -4·{4-[5· ( ( 1R)-胺基-苯基-甲基）_ [1，2,4]D惡一 D坐-3-基]-苯基}-2 -甲基-喊曉-1-基）-6· ( 3·氟 吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( (2R) -4-{4-[5-( (1R) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 口惡—卩坐-3 ·基]-本基} · 2 ·甲基-派Π秦-1 -基）-6- ( 3 -氣-P比B疋-4_ 基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3- 甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-丙基-[1,2,4]噁二 口坐-3 -基）-本基]-脈曉-1 -基} - 6 ·卩比D疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 -酬， 2- { ( 2R) ·4-[4- ( 5-甲氧基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基 )-本基]-2 -甲基-脈曉-1 -基} · 3 -甲基· 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -嘴、 啶-4 _酮； 3- 甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-吡啶-2-基-[1，2,4] D惡—^ D坐-3 -基）-本基]-峨曉-1 -基} - 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -喂、D疋-4 · 酮； 2-{ ( 2R ) -4-[4- ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-本基]-2 -甲基-暖曉- l-基}-3 -甲基-6-卩比卩疋-4-基- 311-1¾、卩疋-4· 酮； 2-( (2R) -4-{4-[5-( (IS) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] Π惡__•卩坐-3·基]•本基}-2 -甲基-脈曉-1-基）-3 -甲基-6-卩比卩定-4_ 基_ 3 Η -嘧啶-4 -酮； -201 - (198) (198)200813015 2- ( ( 2R) -4-{4-[5- (1-胺基-卜甲基-乙基）-[1，2,4] D惡一^卩坐-3-基]-本基}-2 -甲基-脈曉-1-基）-3 -甲基- 6-D比D定-4_ 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3- 甲基- 2·{ ( 2R ) -2·甲基- 4-[4- ( ( 2RS ) -5-吡咯烷- 2·基-[1，2,4]卩惡一卩坐-3 -基）-本基]-脈曉-1-基}-6 -卩比卩疋-4_ 基-3Η-嘧啶-4-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-{5-[ ( IS) -1-胺基-2- ( 3Η -咪唑- 4-基）-乙基]_[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-3 -甲基-6 -毗啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 2R) -4-{4-[5- ( ( 1R) -1-胺基-乙基）-[1,2,4] Π惡—^卩坐-3-基]-本基}-2 -甲基-脈曉-1-基）-3 -甲基-6-D比卩疋- 4· 基-3Η-嘧啶-4-酮； 3- 甲基-2-{(211)-2-甲基-4-[4-(5-吡啶-4-基-[152,4] 噁二唑-3 -基）-苯基]-哌嗪-1 -基} - 6 -毗啶-4 -基· 3 Η -嘧啶-4 · 酮；及 2-[ ( 2R) -4- ( 3 -經基-苯基）-2·甲某-峨曉-1-某]-3-甲基-6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾'卩疋-4 -嗣， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 上述較佳化合物之鹽、上述化合物及其鹽之溶劑合物 及水合物亦是較佳的。 上述式（I )化合物可用，例如，如下所解釋之方法 加以製備。 •202- (199) (199)200813015 (流程圖5 0 )
(上述流程圖中，各符號之定義係已加以說明過。） 上式（Π )所示 2-氯嘧啶酮係可輕易地經由 W02003/02708 0及 W02003/03 788 8之說明書所述方法加 以製備。 然後，氯化物衍生物（Π )與胺（III )或其鹽在鹼（ 如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸 氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、二異丙乙胺、N-甲基哌啶、N-乙 基哌啶、N-甲基嗎啉及1,8-二氮雜雙環並[5，4,0]十一碳-7-烯）之存在下在適當溫度範圍〇°C至200 °C於氮或氬氛圍 或一般空氣中反應〇 ·1至1 0 0小時，製得所欲化合物（1) 。反應亦可藉由微波在適當溫度範圍0 °c至2 5 0 °c進行。 用於反應之溶劑的實例包括’例如’醇溶劑’如甲醇 、乙醇、1 -丙醇、異丙醇、第三丁醇、乙二醇、丙二醇； 醚溶劑，如二乙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、異丙醚 ;碳氫溶劑，如苯、甲苯、二甲苯；鹵化碳氫溶劑’如二 氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；非質子極性溶劑，如甲醯 -203- (200) 200813015 胺、N，N -二甲基甲醯胺、n，N -二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯 烷酮、二甲基亞楓、環丁礪、六甲基磷酸三胺（ hexamethylphosphoric triamide)、水及類似物。大致上， 可使用單一溶劑或者二或更多溶劑之混合物，如此可適用 於所用之驗。 化合物（XII)，其對應於其中R3示氫原子之式（工 )化合物，係可用如下流程圖加以製備； (流程圖5 1 )
(上述流程圖中，R，示可經取代之Cl-C6烷基、可經取代 之CkC6稀基、可經取代之C6-c1G芳基及可經取代之c C i2芳烷基，其他符號之定義係與如上所述相同。） 化合物（XII)可藉由，例如，對應之％經取代夂酮 基-丙酸酯（X)與K或胍或其鹽類（XI)在鹼（如氫氧化 鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳 酸鉀、二乙胺、—異丙乙胺、N _甲基哌啶、N _乙基哌啶\ N-甲基嗎啉及1，8-二氮雜雙環並[5,4,〇]十—碳_7_烯）之疒 在下在適當溫度範圍ot：至2〇(rc於氮或氬氛圍或—般= 氣中進行縮合反應1至3 0 〇小時’製得所欲化合物（X ^ -204- (201) (201)200813015 用於反應之溶劑的實例包括，例如，醇溶劑，如甲醇 、乙醇、1 -丙醇、異丙醇、第三丁醇、乙二醇、丙二醇； 醚溶劑，如二乙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、異丙醚 ;碳氫溶劑，如苯、甲苯、二甲苯；鹵化碳氫溶劑，如二 氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；非質子極性溶劑，如甲醯 胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N -甲基吡咯 烷酮、二甲基亞礪、環丁礪、六甲基磷酸三胺（ hexamethylphosphoric triamide)、水及類似物。大致上， 可使用單一溶劑或者二或更多溶劑之混合物，如此可適用 於所用之鹼。 本發明化合物具有對抗TPK 1之抑制活性，及其可抑 制神經退化性疾病，如阿茲海默氏症，中之τ P K 1活性， 因此可抑制A /3之神經活性及PHF之形成及抑制神經細胞 死亡。所以’本發明化合物可用作可徹底預防及/或治療 阿茲海默氏症之藥劑的活性成份。另外，本發明化合物亦 可用於預防及/或治療下列病症之藥劑的活性成份：缺血 性腦血管事故、唐氏症、固著性腦部類澱粉病變引起之腦 出血、進行性上眼神經核麻痺症、亞急性硬化泛腦炎、腦 炎後帕金森症、拳擊性腦炎、關島的複合型帕金森失智症 、路易氏體疾病、畢克氏症、皮質基底退化症額顳葉性 癡呆症、血管型癡呆症、外傷、腦及脊髓外傷、周圍神經 系病、視網膜病及青光眼、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖 症、躁鬱症、神經分裂症、脫髮、乳癌、非小細胞肺癌、 -205- (202) (202)200813015 甲狀腺癌、T或B細胞白血病、及各種病毒引起之腫瘤。 基於本發明化合物具有良好安全及良好藥學動力性質，本 發明化合物具有作爲藥劑之較佳特性。 可用作本發明藥劑之活性成份的物質係選自上述式（ I )所不化合物及其藥理上可接受鹽類、其溶劑合物及其 水合物。該物質本身可用作本發明藥劑投服，然而，合宜 地係以包括上述物質爲活性成份及一或多種藥學添加劑之 藥學組成物的形式之藥劑投服。在作爲本發明藥劑之活性 成份上，二或多種上述物質可混合使用。 藥學組成物之類型並未特別限制，該組成物可以任何 用於口服或非經腸投服之調配物提供之。例如，該藥學組 成物可被調配成，例如，用於口服之藥學組成物的形式， 如顆粒、小顆粒、粉末、硬膠囊、軟膠囊、糖漿、乳膠、 懸浮液、溶液及類似物，或者用於非經腸投服之藥學組成 物的形式，如靜脈注射、肌肉或皮下投服、灌注液、經皮 製劑、穿越黏膜製劑（trans mucosal preparation)、滴鼻 劑、吸入劑、栓劑及類似物。 本發明藥劑投服之劑量及頻率並未特別限制，其可視 如下情況適當地選取：預防及/或治療之目的、疾病類型 、病患體種及年紀、疾病之嚴重度及其類似情況。大致上 ，成人口服之每日劑量可爲〇·〇1至1，〇〇〇 mg (活性成份 之重量），且該劑量可一天投服一次或一天數次，或者數 天投服一次。當藥劑用於注射時，較佳爲連續地或間斷地 以每日劑量0.001至3 000 mg (活性成份之重量）投服至 -206- 200813015 (203) 一成人。 【實施方式】 實例 本發明將以實例更明確地解釋。然而，本發明範疇 並未限制在下列實例中。實例中化合物編號對應於上表中 所述之化合物。 貫例 1 · 2 - ( 1 -甲基-6 -醒基-4 - D比D疋-4-基-1，6 - 一氣-喷B定-2· 基）· l，2,3,6,7，llb-六氫-吡嗪並[2,1-a]異喹啉-4-酮（化 合物編號 B 1 0 8 )
2-氯-N-苯乙基-乙醯胺 氯乙醯氯（13.55 g, 120 mmol )係滴至在冰冷卻下之 2 -苯基乙基胺（12.12 g, 100 mmol)、碳酸氫鈉（10.6 g， 126 mmol )於二氯甲烷（1〇〇 mi )中之溶液，及攪拌混合 物2小時。加入冰水後，將有機層分離出且以！ N鹽酸及 -207- (204) (204)200813015 鹽水清洗。在減壓下移除溶劑，且殘餘物自水（20 ml ) 及甲醇（30 ml )之混合物再結晶，製得 2-氯-N-苯乙基-乙醯胺（18.33 g，93%) · 2-(2,2-二甲氧基-乙基胺基）-N_苯乙基-乙醯胺鹽酸鹽 胺乙醛縮二甲醇（20· 05 g，191 mmol)加至2-氯-N-苯乙基-乙醯胺（18.33 g5 92.7 mmol)於甲苯（92 ml)中 之溶液，且回流2小時。冰浴及以過濾移除沉澱物後，濾 液以水清洗及以硫酸鎂乾燥之。在減壓下移除溶劑，4N 鹽酸於乙酸乙酯（1 8 ml )中的溶液加至殘餘物，接著加 以過濾及以乙酸乙酯和二乙醚清洗，製得2- ( 2,2-二甲氧 基-乙基胺基）-N-苯乙基-乙醯胺鹽酸鹽（8.77 g，52%)。 1，2,3,6,7，111)-六氫-吡嗪並[251^]異喹啉-4-酮 2·(2,2-二甲氧基-乙基胺基）-N-苯乙基-乙醯胺鹽酸 鹽（8.77 g，29.0 mmol)加至冰浴之硫酸（8.8 ml)及在 室溫下攪拌混合物3 .5小時。經冰冷卻後，冰-水加至溶液 ，所得溶液以20%氫氧化鈉水溶液調整至PH 12後以二氯 甲烷萃取。有機層以鹽水清洗及以硫酸鎂乾燥，然後在減 壓下移除溶劑。以己烷-乙酸乙酯再結晶殘餘物，製得 1，2,3,6,7，1 lb -六氫-吡嗪並[2，l-a]異喹啉-4 -酮（4·38 g， 7 5%)。 2- ( 1-甲基-6-酮基-4-吡啶-4-基-1，6-二氫-嘧啶-2-基）- -208- (205) (205)200813015 1，2，3，6，7，1 1 b -六氫-卩比嗪並[2，1 - a ]異喹琳-4 -酮 2 -氯-3-甲基-6-吡啶-4-基- 3H -嘧啶-4-酮（ 332 mg，1.5 mmol)加至1，2,3,6,7，1113-六氫-吡嗪並[2,1-叫異喹啉_4-酮 (313 mg, 1.55 mmol)、三乙胺（〇 · 2 2 3 m 1，1 · 6 m m ο 1 ) 於Ν，Ν - 一甲基甲醯胺（8 m 1 )中之溶液，攪伴混合物4小 時及靜置整夜。冰-水加至所得溶液，所得沉澱物經由過 濾收集’及以水清洗然後乾燥，製得2 - ( 1 -甲基-6 -酮基-4 -吡啶-4 -基-1,6 -二氫-嘧啶-2 -基）-1，2，3,6，7，1 1 b ·六氫-吡 嗪並[2，卜叫異喹啉-4-酮（5 5 5 mg，96% )。以4N鹽酸於乙 酸乙酯中之溶液處理，產生對應之鹽酸鹽。 實例2: 2- ( 1，3,4,6,7，111)-六氫-吡嗪並[2，1-&]異喹啉-2-基 )-3 -甲基· 6 ·吡D定-4 -基-3 Η -嚼D定-4 -酮（化合物編號B 1 0 9
1，3,4,6,7，1113-六氫-2^吡嗪並[2,1^]異喹啉 1?2,3,6,7, lib-六氫-吡嗪並[2,1-a]異喹啉-4-酮（3.03 g，15.0 mmol)加至氫化鋰鋁（1.14 g，30.0 mmol)於四氫 呋喃（63 ml )中之溶液，及將混合物回流6小時。水（ 1.2 ml) 、1 5 °/〇氫氧化鈉水溶液（1 . 2 m 1 )及水（3.2 m 1 ) -209- 200813015 (206) 依序加至冰冷卻之溶液’過濾沉澱物及在減壓下移除溶劑 ，製得 l，3,4,6,75llb-六氫-2H-吡嗪並[2，l-a]異喹啉（2.77 g，98% ) 〇 2-(1，3,4,6,7，1113-六氫-吡嗪並[2，1-&]異喹啉-2-基）-3-甲 基-6 -卩比卩定-4 -基-3 Η ·喃Π疋-4 -酬 2-氯-3-甲基-6-吡啶-4-基-3Η-嘧啶-4-酮（ 3 3 2 mg，1.5 mmol )力[I 至 1，3,4,6,7，1113-六氫-2]^吡嗪並[2，1-&]異喹啉 ( 292 mg, 1.55 mmol )、三乙胺（ 0.223 ml，1·6 mmol) 於N，N-二甲基甲醯胺（8 ml )中之溶液，攪拌混合物6小 時及在冰·水中靜置整夜。加入冰-水後，溶液在水和乙酸 乙酯間分配，有機層以鹽水清洗及以硫酸鎂乾燥。在減壓 下移除溶劑’及經由矽膠管柱層析純化（洗提液；二氯甲 烷/甲醇 =95/5 )製得標題化合物（5 3 0 mg，95% )。以 4N鹽酸於乙酸乙酯中之溶液處理’產生對應之鹽酸鹽（ 495 mg)。 實例 3:2-( (4aRS，10bRS)-反式·3,4,4&，5,6，101>-六氫· 2H·萘並[l,2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）- 3 Η -嘧啶-4 -酮（化合物編號 B 7 ) -210· (207) 200813015
3,4-二氫-[1，2]萘醌 2-肟 萘滿酮（25 g，171 mmol)加至三丁氧鉀（22 g，196 mol)及亞硝酸異戊酯（26 g，222 mmol)於二乙醚（200 m 1 )及第三丁醇（2 0 0 m 1 )中之溶液。所得溶液在室溫下 攪拌4小時，然後過濾並收集肟之鉀鹽。該固體溶於1 N 鹽酸水溶液（200 ml )，以三氯甲烷萃取及以無水硫酸鎂 乾燥。移除溶劑後，殘餘物以乙酸乙酯清洗及加以乾燥， 製得爲棕色晶體之3,4-二氫-[1，2]萘醌2-肟（21.5 g，123 mmol, 72 % ) 〇 1^-(卜酮基-1,2,3,4-四氫萘-2-基）-乙醯胺 鋅粉末（24 g, 3 67 mmol )加至3，4 -二氫-[1，2 ]萘醌 2 -月弓（21.5 g，123 mmol)於乙酸（200 mw)及乙酸酐（ 1 5 0 m 1 )中之溶液，所得溶液在室溫下攪拌1 2小時。過 濾及在減壓下移除溶劑後，殘餘物在水和三氯甲烷間分配 -211 · (208) (208)200813015 。有機層以鹽水清洗及以無水硫酸鎂乾燥。移除溶劑後’ 殘餘物以乙酸乙酯清洗，及加以乾燥，製得棕色晶體之 〜（1-酮基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-乙醯胺（16.5§，81 mmol, 66 % )。 2 -胺基- 3,4 -二氫- 2H -萘-卜酮鹽酸鹽 >^-(1-酮基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-乙醯胺（16.5§， 81 mmol)加至3N鹽酸水溶液（270 ml)及在1〇〇 °C下 攪拌5小時。移除溶劑後，將沉澱物過濾出，以乙醇清洗 ，及加以乾燥，製得爲白色晶體之2-胺基-3,4-二氫-2H-萘-1-酮鹽酸鹽（16.0 g，81 mmol，100 %)。 2-氯-Ν· ( 1-酮基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-乙醯胺 氯乙醯氯（14 g，124 mmol)加至2-胺基-3,4-二氫· 2H-萘-1-酮鹽酸鹽（16 g, 81 mmol)及三乙胺（41 g，405 m m ο 1 )於四氫咲喃（6 0 0 m 1 )中之溶液，及攪拌混合物ι 小時。所得溶液在水及乙酸乙酯間分配。有機層以鹽水清 洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠胃 柱層析純化（洗提液；5-10%甲醇於三氯甲烷中之溶液） ，製得爲白色晶體之2-氯-N-(l-酮基-1，2,3,4-四氫萘 基）-乙醯胺（7.58 g，31.9 mmol，39%)。 2-氯-N- ( ( 1RS，2RS)-反式-1-羥基·1，2,3,4-四氫-萘-2-基 )-乙醯胺 -212- (209) (209)200813015 硼氣化鈉（0.93 g5 24.6 mmol)加至 2 -氯-N- ( 1-酮 基-1，2,3,4-四氫萘·2·基）-乙醯胺（2.91g，i2.2mm〇i)於 甲醇（3 0 ml )中之溶液。當反應完全時（以薄層層析檢 查）’過量試劑經由加入水而分解，及pH以3N鹽酸水 溶液調整至5 -6。所得溶液在水和三氯甲烷間分配。有機 層以鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物 經由矽膠管柱層析純化（洗提液；5 -1 0%甲醇於三氯甲烷 中之溶液）’製得爲白色晶體之2-氯-N· ( ( 1RS，2RS )- 反式-卜羥基-1，2,3,4-四氫-萘-2-基）-乙醯胺（2.92 g，12.2 mmol, 100 % )。 (4aRS?10bRS )-反式-4 a，5，6，1 0 b -四氫-4 Η -萘並[1，2· b][l，4]噁嗪-3-酮 氫化鈉（60%於礦物油中之分散液，1 .25 g, 3 1 .3 mmol )力□至 2-氯-N- ( ( 1RS，2RS )-反式-1-羥基-152,3,4·四氫. 萘-2-基）-乙醯胺（2.92 g, 12.2 mmol)於四氫咲喃（3〇 ml )中之溶液。當反應完全時（以薄層層析檢查），過4 試劑經由加入水而分解，及p Η以3 N鹽酸水溶液調整g 5-6。所得溶液在水和三氯甲烷間分配。有機層以鹽水、清 洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽驂胃 柱層析純化（洗提液；5 · 1 0%甲醇於三氯甲烷中之溶液） ，製得爲白色晶體之（4aRS，10bRS) ·反式-4a，5,6，10b、[g 氫-4H-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-3-酮（1.06 g，5.22 mmol, 43 % )。 -213- (210) (210)200813015 (4&11851(^118)-反式-35454&，5,6，1013-六氫-211-萘並[1，2-b][l,4]噁嗪鹽酸鹽 氯三甲基矽烷（2.85 g，26.2 mmol)加至硼氫化鋰（ 0.29 g5 13.3 mmol)於四氫呋喃（20 ml)中之溶液，及在 室溫下攪拌混合物 1小時。（4aRS, 1 ObRS )-反式-4&，5,6，1013-四氫-41^萘並[1，2-1^[1，4]噁嗪-3-酮（1.06 85 5.2 2 m m ο 1 )於四氫呋喃（1 〇 m 1 )中之溶液加至所得溶液 ，及在室溫下攪拌1小時。甲醇小心地加入經冰冷卻之溶 液後，溶液以6 N氫氧化鉀水溶液將p Η調整至1 2 -1 4，及 在80°C下攪拌2小時。冷卻後，二碳酸二-第三丁酯（ 1.4 g，6.41 mmol)加至0°C下之溶液，及在室溫下攪拌混 合物1小時。所得混合物在水和乙酸乙酯間分配。有機層 以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及在真空下濃縮。殘餘物經 由矽膠管柱層析純化（洗提液；5 -1 0 %甲醇於三氯甲烷中 之溶液），製得爲無色油之（4aRS，1 ObRS )-反式-3,4,4&，5,6，101)-六氫-21^萘並[1，2-13；|[1,4]噁嗪-4-羧酸第三 丁酯。氯化氫（4N )於乙酸乙酯中之溶液加至所得經第 三丁氧羰基-保護之胺於甲醇（3 0 ml )中之溶液。所得混 合物在室溫下攪拌1小時，及溶劑在減壓下蒸發。將沉澱 物過濾出，以乙酸乙酯清洗，及加以乾燥，製得爲白色晶 體之（4aRS，10bRS)-反式-3,4,43,5,6,101)-六氫-21^-萘並 [1，24][1，4]噁嗪鹽酸鹽（0.7§，59%)。 -214- (211) (211)200813015 2-( ( 4aRS，l〇bRS )-反式-3,4,4a，5,6，10b·六氫 _2Η·寧並 [1，2-1)][1，4]11惡曉-4-基）-3-甲基-6-(嘴'陡-4-基）-31'1-膨 啶-4 -酮 2 -氯-3-甲基- 6-(喃 Β定-4-基）-3Η-&密 Π定-4-酮（〇·25 p 0 5 1.12 mmol) 、 （4aRS，10bRS) •反式-3，4，4 a，5，6，1 0 b -六氮· 211-蔡並[1，2-1)][1，4]卩惡嗦鹽酸鹽（〇.3 8，1.33]11111〇1)及：：：;： 乙胺（〇·4 g，3.95 mmol)於四氫呋喃（15 ml)中之溶液 在1 0 0。C下攪拌4 8小時。所得混合物在水和三氯甲烷間 分配，有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃 縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；5-10%甲醇 於三氯甲烷中之溶液），製得爲灰白色晶體之 2-(( 4aRS,l〇bRS )-反式-3,4,4a，5,6，10b-六氫-2H-萘並 Π，2-b][l，4]B惡曉-4-基）-3 -甲基-6- ( &密卩定-4-基）-3H-〇iS、卩疋-4-嗣 (72 mg, 0.19 mmol, 16 %) 0 實例 4: 2-( (4aRS5 lObSR)-順式- 2,354a，5,6，l〇b-六氫· 萘並[l,2-b][l，4]噁嗪-4-基）-1·甲基-1Η-[4,4，]雙嘧卩定基_ 6 -酮（化合物編號 B 3 0 )
-215- (212) (212)200813015 2-氯-N- ( ( 1RS，2SR)-順式-i_ 羥基-i，2,3,4-四氫-萘-2-基 )-乙醯胺 三-第二丁基硼氫化鋰（1 · 〇 Μ於四氫呋喃中之溶液， 70 ml，70 mmol)力□至 2-氯-1(1-酮基-1，2,3,4-四氫萘-2-基）-乙醯胺（7.58 g，31.9 mmol)於四氫咲喃（ 500 ml )中之溶液。當反應完全時（以薄層層析檢查），過量試 劑經由加入水而分解，及pH以3N鹽酸水溶液調整至5_6 。 殘餘物在水和三氯甲烷間分配。有機層以鹽水清洗， 以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層 析純化（洗提液；5-10% 甲醇於三氯甲烷中之溶液）， 製得爲白色晶體之2 -氯-N - ( ( 1 R S，2 S R )-順式-1 -羥基- 1，2,3,4·四氫-萘-2-基）-乙醯胺（5.4 g，22.6mmol, 71 % (4aRS910bSR )-順式-4a，5,6，10b-四氫-4H -萘並[1，2-b][l，4]噁嗪-3-酮 氫化鈉（6 0 %於礦物油中之分散液，2.0 g，5 0 m m ο 1 ) 加至 2-氯-N- ( ( 1RS，2SR )-順式-1-羥基-1,2,3,4-四氫· 萘-2-基）-乙醯胺（5.42 g，22.6 mmol)於四氫呋喃（500 ml )中之溶液。當反應完全時（以薄層層析檢查），過量 試劑經由加入水而分解，及pH以3N鹽酸水溶液調整至 5-6。所得溶液在水和三氯甲烷間分配。有機層以鹽水清 洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管 -216- (213) (213)200813015 柱層析純化（洗提液；5 _ 1 0% 甲醇於三氯甲烷中之溶液 )，製得爲白色晶體之（4aRS，10bSR)-順式-4a，5,6，10b-四氫-411-萘並[1，2-13][1，4]11惡曝-3-酮（4.6£，22.6 111111〇1， 10 0%)。 (4aRS，10bSR)-順式-3,4,4a，5,6，10b-六氫-2H-萘並[1，2-b][l，4]噁嗪鹽酸鹽 氯三甲基矽烷（12.3 g，113 mmol)加至硼氫化鋰（ 1.23 g，56.5 mmol)於四氫呋喃（100 ml)中之溶液及在 室溫下攪拌混合物 1小時。（4aRS，10bSR )-順式-4&，5,6，1013-四氫-4]^-萘並[1，2-13][1,4]噁嗪-3-酮（4.6§， 22.6 mmol)於四氫呋喃（20 ml)中之溶液加至所得溶液 及在室溫下攪拌1小時。甲醇小心地加入經冰冷卻之溶液 後，溶液以6N氫氧化鉀水溶液將pH調整至12-14，及在 8 〇°C下攪拌2小時。冷卻後，二碳酸二-第三丁酯（6.0 g, 27.5 mmol)加至0°C下之溶液，及在室溫下攪拌混合物1 小時。所得溶液在水和乙酸乙酯間分配。有機層以鹽水清 洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管 柱層析純化（洗提液；5-10% 甲醇於三氯甲烷中之溶液 )，製得爲無色油之（（4aRS，10bSR )-順式-3,4,4a， 5,6，10卜六氫-21^-萘並[1，2-13][1，4]噁嗪-4-羧酸第三丁酯。 氯化氫（4N )於乙酸乙酯中之溶液加至所得經第三丁氧 基羰基-保護之胺於甲醇（1〇〇 ml )中之溶液。所得溶液 在室溫下攪拌1小時，及在減壓下移除溶劑。將沉澱物過 -217· (214) (214)200813015 濾出，以乙酸乙酯清洗，及加以乾燥，製得爲白色晶體之 (4aRS，10bSR)-順式-3,4Ja55,6，10b-六氫-2H-萘並 Π，2-b][l，4]噁嗪鹽酸鹽（1.56 g5 6.91 mmol, 31 %)。 2·( (4aRS，lObSR)-順式-2,3,4&，5,6，1〇1^六氫-萘並[1，2-b ][ 1，4 ]噁嗪-4 -基）-1 -甲基-1 Η - [ 4，4 ’]雙嘧啶基-6 -酮 2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）-3 Η-嘧啶-4-酮（0.26 g5 1.17 mmol ) 、（4aRS，10bSR)-順式-3，4，4 a，5，6，1 0 b -六氫- 2H-萘並[l,2-b][l,4]噁嗪鹽酸鹽（0.4 g，1.77 mmol)及三 乙胺（1 .2 g，1 1 ·4 mmol )於四氫呋喃（20 ml )中之溶液 在1 〇〇 °C下攪拌48小時。所得溶液在水和三氯甲烷間分配 ，有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。 殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；5 - 1 0%甲醇於三 氯甲烷中之溶液），製得爲白色晶體之 2- ( ( 4aRS， 10bSR)-順式- 2,354a，5,6，；l0b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-l-甲基-lH-[4,4’]雙嘧啶基-6·酮（0.37g，85%) 。 實例 5 : 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 4aRS，10bRS )-反式-2,3,10, l〇a-四氫-4 aH-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基 )-3H-嘧啶-4-酮（化合物編號B31 ) -218- (215) 200813015
NH2 HCI 色滿-4-酮肟 色滿-4 -酮（4 6 · 5 g，3 1 4 m m ο 1 )溶於吡啶 ，及將羥基胺鹽酸鹽（51 g, 73 4 mmol)加至 得溶液回流8小時，然後冷卻至室溫。溶劑在 掉，且殘餘物在水和三氯甲烷間分配。有機層J 水溶液及鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓 沉澱物過濾出，以二異丙醚清洗，及加以乾燥 色晶體之色滿-4-酮肟（22.9 g，275 mmol, 88 % 色滿-4-酮Ο-對甲苯硫肟 對甲苯磺醯氯（52.5 g，27 5 mmol)加至ί (44.9g, 275 mmol)於吡啶（275 ml)中之溶 下攪拌混合物1 2小時。溶劑在減壓下蒸發掉 在水和三氯甲烷間分配。有機層以1 N鹽酸水 清洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘 (160 ml ) 此溶液。所 減壓下蒸發 以1N鹽酸 下濃縮。將 ，製得爲白 爸滿-4 -嗣月弓 液及在室溫 ，且殘餘物 溶液及鹽水 物以二異丙 -219- (216) (216)200813015 醚清洗，及加以乾燥，製得爲白色晶體之色滿-4-酮0-對 甲苯硫月弓（85.1 g，268 mmol, 97 °/〇)。 3-胺基-色滿-4-酮鹽酸鹽 乙氧化鉀（23.7 g，282 mmol)於乙醇（150 ml)中 之溶液加至色滿-4-酮Ο-對甲苯硫肟（85.1 g，268 mmol ) 於甲苯（2 5 0 ml )中之溶液及在室溫下攪拌混合物15小 時。將沉澱物（甲苯磺酸鉀）過濾出及以二乙醚清洗。濾 液加入37%鹽酸（20 ml)及在室溫下攪拌所得溶液2小 時。移除溶劑後，殘餘物以乙醇清洗及加以乾燥，製得爲 白色固體之3-胺基-色滿-4_酮鹽酸鹽（53.5 g, 2 68 mmol， 1 Ο Ο % ) 〇 2-氯-Ν-(4-酮基-色滿-3-基）-乙醯胺 氯乙醯氯（41.6 g，368 mmol)加至3-胺基-色滿-4-酮 鹽酸鹽（67 g，3 3 5 mmol )及三乙胺（l〇2g，1 .01 mol )於 四氫呋喃（700 ml )中之溶液及攪拌混合物1小時。所得 溶液在水和乙酸乙酯間分配。有機層以鹽水清洗，以硫酸 鎂乾燥’及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化 (洗提液；5-10%甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得爲白 色晶體之2-氯-N- ( 4-酮基-色滿-3·基）-乙醯胺（22.6 g， 94.3 mm〇l，28%)。 2-氯-N-( (3RS，4RS)-反式-4-羥基色滿-3-基）-乙醯胺 -220- (217) (217)200813015 硼氫化鈉（〇·9 g，23·8 mol)加至2 -氯- N-(4 -酮基-色滿-3-基）-乙醯胺（3·5 g5 14.6 mmol)於甲醇（30 ml )中之溶液。當反應完全時（以薄層層析檢查），過量試 劑經由加入水而分解，及P Η以3 N鹽酸水溶液調整至5 - 6 。所得溶液在水和二氯甲院間分配。有機層以鹽水清洗， 以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層 析純化（洗提液；5-10% 甲醇於三氯甲烷中之溶液）， 製得爲白色固體之2_氯-]^-( (3RS，4RS)-反式-4-羥基色 滿-3-基）-乙醯胺（3.5 g5 14.5 mmol，99 %)。 (4aRS，10bRS)-反式-10,10a-二氫- lH，4aH-4,9-二氧雜-1- 氮雜-菲-2-酮 氫化鈉（60%於礦物油中之分散液，1.3 g，32.5 mmol )加至 2-氯-N- ( ( 3RS，4RS )-反式-4-羥基色滿-3-基）- 乙醯胺（3.5 g，14·5 mmol)於四氫咲喃（ 300 ml)中之溶 液。當反應完全時（以薄層層析檢查），過量試劑經由加 入水而分解，及pH以3N鹽酸水溶液調整至5-6。所得溶 液在水和三氯甲烷間分配。有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂 乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化（ 洗提液；5-10%甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得爲白 色晶體之（4aRS，10bRS)-反式-10,10a-二氫-lH,4aH-4 5 9 -二氧雜-l-氮雜-菲-2-酮（2.68g，13.1mmol，90%)。 (4aRS，10bRS )-反式-2,3，10，10a -四氫- lH，4aH-4,9-二氧 -221 - (218) 200813015 雜-1-氮雜-菲鹽酸鹽 氯二甲基5夕院（7.2 g，66.3 mmol)加至硼氫 0.72 g，33.1 mmol)於四氫呋喃（50 ml)中之溶液 溫下攪拌 1小時。（4&尺3,1(^113)-反式-1〇，1(^ lH，4aH-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-2-酮（2.68 g，13.1 於四氫呋喃（2 0 m 1 )中之溶液加至所得溶液及在 攪拌1小時。甲醇小心地加入經冰冷卻之溶液後， 6N氫氧化鉀水溶液將p Η調整至1 2 -1 4，及在8 0 °C 2小時。冷卻後，二碳酸二-第三丁酯（3.5 g，16. )加至〇°C下之溶液，及在室溫下攪拌所得溶液1 所得溶液在水和乙酸乙酯間分配。有機層以鹽水清 硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管 純化（洗提液；5 -1 0% 甲醇於三氯甲烷中之溶液 得爲無色油之（4aRS，10bRS)-反式-2,3，10，1(^-四: 4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-羧酸第三丁酯。氯化氫（ 乙酸乙酯中之溶液加至所得第三丁氧基羰基-保護 甲醇（3 0 ml )中之溶液。混合物在室溫下攪拌1 及溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物過濾出，以乙酸乙 ，及加以乾燥，製得爲白色晶體之（4aRS，10bRS ) 2,3, 10, l〇a-四氫-1H,4 aH-4,9·二氧雜-1-氮雜-菲-鹽 0.4 g5 1.76 mmol, 13 % )。 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-((4&113，1(^1^) 2,3，10，1〇3-四氫-4311-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-：1-基） 化鋰（ 及在室 卜二氫-mmol) 室溫下 溶液以 下攪拌 0 mmol 小時。 洗，以 柱層析 )，製 氫-4aH-4N)於 之胺於 小時， 酯清洗 -反式-酸鹽（ -反式--3 Η -嘧 -222- (219) (219)200813015 n定-4-酮 2 -氯-6-( 3 -氟D比Π定-4 -基）-3 -甲基-3H -喃P定-4 -酮（ 0.16 g? 0.67 mmol) 、 （4aRS，10bRS)-反式-2，3，1 0，1 0 a-四氫-lH，4aH-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-鹽酸鹽（0·2 g，0·88 mmol )及三乙胺（〇·7 g，1.92 mmol)於四氫呋喃（10 ml )中之溶液在1 〇〇 °C下攪拌48小時。所得溶液在水和三氯 甲烷間分配，有機層以鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥’及在減 壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；5 -1 0 % 甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得爲白色晶體之6 -( 3 -氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 4aRS，10bRS )-反式- 2,3，1〇，1〇^四氫-4&11-4,9-二氧雜-：1-氮雜-菲_1-基）-31^嘧 u定- 4- SI ( g，0.33 mmol，49 %) 〇 實例6:6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-((4&118，10&113 )·順式-2,3, 10,10 a-四氫-4 aH-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基 )-3H-嘧啶_4_酮（化合物編號 B45)
2-氯( ( 3RS，4SR)-順式-4·羥基色滿-3-基）-乙醯胺 -223- (220) (220)200813015 三-第二丁基硼氫化鋰（1 . 0 Μ於四氫呋喃中的溶液， 190 ml, 190 mmol)力□至 2 -氯-Ν- ( 4 -酮基·色滿-3-基）·乙 醯胺（22.6 g，94.3 mol)於四氫呋喃（ 1000 ml)中之溶 液。當反應完全時（以薄層層析檢查），過量試劑經由加 入水而分解，及pH以3N鹽酸水溶液調整至5-6。所得溶 液在水和三氯甲烷間分配。有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂 乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化（ 洗提液；5-10% 甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得爲白 色晶體之2-氯-N- ( ( 3RS,4SR )-順式-4-羥基色滿-3-基 )-乙醯胺（19 g, 78.6 mmol，83 % )。 (4aRS? 1 ObSR )-順式-10，10&-二氫-111，4&11-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-2-酮 氫化鈉（6 0 %於礦物油中之分散液，6.3 g，1 5 8 m m ο 1 )加至 2-氯-N- ( ( 3RS，4SR )-順式-4-羥基色滿-3-基）-乙醯胺（19 g，78.6 mol)於四氫呋喃（1〇〇〇 ml)中之溶 液。當反應完全時（以薄層層析檢查），過量試劑經由加 入水而分解，及pH以3N鹽酸水溶液調整至5-6。所得溶 液在水和三氯甲烷間分配。有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂 乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化（ 洗提液；5-10% 甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得爲白 色晶體之（4aRS，10bSR)-順式-1 0，1 0 a·二氫-1 Η，4 aH-4，9-一氧雜-1·氮雜·菲-2-酮（6.6 g，32.2 mmol，41 %)。 -224- (221) (221)200813015 (4&113，1(^311)-順式-2,3，10，1〇3-四氫-111，4311-4,9-二氧 雜-1-氮雜·非 氯三甲基砂院（1 7 · 5 g，1 6 1 m m ο 1 )加至硼氫化鋰（ 1·8 g，82.6 mmol)於四氫呋喃（1〇〇 ml)中之溶液及在室 溫下攪拌混合物1小時。（4&118，1(^31〇-順式-10,1(^-二 氫-lH,4aH-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-2-酮（6.6 g，32.2 mmol )於四氫呋喃（20 ml )中之溶液加至所得溶液及在室溫 下攪拌1小時。甲醇小心地加入經冰冷卻之溶液後，溶液 以6N氫氧化鉀水溶液將PH調整至12-14，及在80°C下 攪拌2小時。冷卻後，二碳酸二-第三丁酯（7.8 g，3 5 · 7 mmol )加至〇°C下之溶液，及在室溫下攪拌混合物1小時 。所得混合物在水和乙酸乙酯間分配。有機層以鹽水清洗 ’以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱 層析純化（洗提液；5 - 1 0% 甲醇於三氯甲烷中之溶液） ，製得爲無色油之（4aRS，10bSR)-順式·2,3，10,10a-四氫-4aH-4,9-二氧雜-l-氮雜-菲-l·羧酸第三丁酯。氯化氫（4N )於乙酸乙酯中之溶液加至所得第三丁氧基羰基·保護之 胺於甲醇（1 〇 〇 m 1 )中之溶液。所得溶液在室溫下攪拌1 小時，及溶劑在減壓下蒸發。將沉澱物過濾出，以乙酸乙 酯清洗，及加以乾燥，製得爲白色晶體之（4 aR S，1 Ob S R )-順式-2,3，10,10a-四氫- lH,4aH-4,9-二氧雜-1-氮雜·菲鹽 酸鹽（5.36§，23.5111111〇1，73%)。 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 4aRS, 10aRS )-順式- -225- (222) (222)200813015 2,3，10,10&-四氫-4&11-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基）-3^1-嘧 Π定-4 -嗣 2-氯-6-(3-氯[1比11定-4-基）-3-甲基-311-嘻、|]定-4-酬（ 0.21 g，0.88 mmol) 、（4aRS，10bSR)-順式-2,3，10，10a-四氫- lH，4aH-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲鹽酸鹽（0.2 g, 0·88 mmol)及三乙胺（〇·45 g，4.45 mmol)於四氫呋喃（10 ml )中之溶液在1〇〇 °C下攪拌48小時。所得溶液在水和 三氯甲烷間分配，有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及 在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液； 5- 10%甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得爲白色晶體之 6- ( 3-氟-吡啶·4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aRS，1 OaRS )-順式-2,3，10，10a-四氫 _4aH-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基）-3H-嘧 D定-4-嗣（0.12 g，0.38 mmol，34 %)。 實例 7: 6-(3-氟-吡啶-4-基）-2-( (4aRS，lOaRS)-反 式-2,3,4&，5,6，1013-六氫-111-苯並[£]喹啉-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮（化合物編號 B40)
-226- (223) 200813015 1，4,5,6-四氫-211-苯並[^喹啉-3-酮 2-萘滿酮（25 g，171 mmol)加至對甲苯磺酸 16.8 mmol)及吡咯烷（15 g，211 mmol)於甲苯（ )中之溶液，及所得溶液以Dean-Stark裝置在回流 。當沒有水被蒸餾出，則移除溶劑，製得爲黃色油 。丙烯醯胺（46 g，647 mmol )以一次加至經攪祥 所得混合物在1 00°C下加熱2小時。水（1 00 ml ) 應混合物及以濃鹽酸將pH調整至3-4。所得溶液 甲烷萃取，且有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥， 壓下濃縮。殘餘物以乙酸乙酯清洗，及加以乾燥， 白色晶體之1，4,5,6-四氫-2H-苯並[f]喹啉-3-酮（28 m m ο 1 5 8 2 % )。 (4aRS，10bSR)-反式-1，4，4 a，5，6，1 0 b -六氫-2 Η -苯 啉-3 -酮 將 1，4,5,6-四氫-2Η-苯並[f]喹啉-3-酮（10 mmol)及三乙基矽烷（ΐ7·5 g，150 mmol)於二氯 1〇〇 ml )中之混合物攪拌1〇分鐘。逐滴加入三氟 6 9 g5 605 mmol )並同時攪拌，及在室溫下攪拌混 小時。所得混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，並 甲院萃取。有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及 下濃縮。殘餘物以乙酸乙酯清洗，及加以乾燥，製 色晶體之（4 a R S 5 1 0 b S R )-反式-1，4，4 a，5，6，1 0 b -六 j 苯並[f]喹啉-3 ·酮（7 ·94 g，3 9.5 mmol, 79 % )。 (3.2 g， 2 5 0 ml :下加熱 1之烯胺 :油，及 加至反 :以三氯 及在減 製得爲 g，140 並[f]喹 g， 50.2 甲烷（ 乙酸（ 合物8 以三氯 在減壓 得爲白 i - 2H- -227- (224) (224)200813015 (4aRS，10bSR)-反式-1,2,3,4,4a，5,6,10b-八氫-苯並[f]喹 啉鹽酸鹽 氯三甲基矽烷（21.5 g，198 mmol)加至硼氫化鋰（ 2.1 g, 96.4 mmol)於四氫呋喃（ 200 ml)中之溶液及在室 溫下攪拌混合物 1 小時。（4aRS，10bSR )-反式-l，4,4a，5,6,10b-六氫-2H-苯並[f]喹啉-3-酮（7.94 g，39.5 m m ο 1 )於四氫呋喃（5 0 m 1 )中之溶液加至所得溶液及在 室溫下攪拌混合物1小時。甲醇小心地加入經冰冷卻之溶 液後，溶液以6N氫氧化鉀水溶液將pH調整至12-14，及 在8 0 °C下攪拌2小時。冷卻後，二碳酸二-第三丁酯（ 10.4 g，47.7 mmol)加至在0°C下之溶液，及在室溫下攪 拌1小時。所得溶液在水和乙酸乙酯間分配。有機層以鹽 水清洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽 膠管柱層析純化（洗提液；5-10% 甲醇於三氯甲烷中之 溶液），製得爲無色油之第三丁基（4aRS，l〇bSR )-反式-1，2,3,4,4&，5,6，1013-八氫-苯並[以喹啉-4-羧酸第三丁酯。氯 化氫（4N )於乙酸乙酯中之溶液加至所得第三丁氧基羰 基-保護之胺於甲醇（1 0 0 ml )中之溶液。所得溶液在室 溫下攪拌1小時，及溶劑在減壓下蒸發。殘餘物以乙酸乙 酯清洗，及加以乾燥，製得爲白色晶體之（4 a R S，1 0 b S R )-反式-1，2,3,4,4&，5,6，1013-八氫-苯並|^]喹啉鹽酸鹽（ 6.0 g? 26.8 mmol, 68 %)。 -228- (225) (225)200813015 6- ( 3-氟-吡啶-4·基）-2- ( ( 4aRS，10aRS )-反式- 2,3,4&，5,65101)-六氫-111-苯並[£]喹啉-4-基）-3-甲基-311-嘧 啶-4 -酮 2_氯-6-(3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-31^-嘧啶-4-酮（0.8 g， 3.34 mmol ) 、 （ 4 aR S , 1 0 b S R )-反式-1，2，3，4，4 a， 5,6，10b-八氫-苯並[f]喹啉鹽酸鹽（1.0 g，4.47 mmol)及 三乙胺（1.7 g，168 mmol)於四氫呋喃（20 ml)中之溶液 在1 0 0 °C下攪拌4 8小時。所得溶液在水和三氯甲烷間分配 ，有機層以鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。 殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；5 -1 0 % 甲醇於三 氯甲烷中之溶液），製得爲白色晶體之6- ( 3-氟-吡啶-4-基） -2_( (4aRS， lOaRS) · 反式 -253,4a，5,6，10b-六氫 -1H-苯並[f]喹啉-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮（0.14 g，0.36 mmol, 11 % ) 0 實例8 : 3 -甲基-2 - ( ( 3 R ) - 3 -甲基嗎D林-4 ·基）-6 _ (嘧啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（化合物編號B63 )
(2R) -2-(4-甲氧基苄基胺基）·丙-κ醇 -229- (226) (226)200813015 4-對甲氧苯甲醛（18.1 g，133 mmol)加至D-丙胺醇 (10 g，133 mmol)於甲醇（100 ml)中之溶液並同時劇 烈攪拌，及攪拌混合物30分鐘。硼氫化鈉（5·0 g，132 mmol )加至冰冷卻之溶液及在室溫下攪拌1小時。當反 應完全時（以薄層層析檢查），過量試劑經由加入水加以 分解。所得溶液在水和三氯甲烷間分配。有機層以鹽水清 洗，以硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，製得白色晶體之 (21〇-2-(4-甲氧基苄基胺基）-丙-1-醇（26§，133 mmol, 100%)。 (5R) -4-(4-甲氧基苄基）-5-甲基嗎啉-3-酮 氯乙醯氯（15 g，133 mmol)加至（2R) -2-(4-甲氧 基苄基胺基）-丙-1-醇（26 g，133 mmol)及三乙胺（15g， 1 4 8 m m ο 1 )於四氫呋喃（2 0 0 m 1 )中之溶液，並攪拌所得 溶液1小時。所得溶液在〇 °C下冷卻及加入氫化鈉（6 0 °/° 於礦物油中之分散液，5 · 8 g，1 4 5 m 01 )。當反應完全時（ 以薄層層析檢查），過量試劑經由加入水而分解’及PH 以3 N鹽酸水溶液調整至5 - 6。所得溶液在水和二氯甲院 間分配。有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥’及在減壓下 濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；5 - 1 0% 甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得無色油之（5R ) -4_ ( 4-甲氧基苄基）-5-甲基嗎啉-3·酮（19.6 g，83.3mmol，63 % )。 - 230- (227) (227)200813015 (5R) -4- ( 4-甲氧基苄基）-5-甲基嗎啉 氯三甲基矽烷（37 g，341 mmol )加至硼氫化鋰（3.7 g，17〇 mmol)於四氫呋喃（200 ml)中之溶液及在室溫下 攪拌混合物1小時。（5R ) -4- ( 4-甲氧基苄基）-5-甲基 嗎啉-3-酮（19.6 g，83·3 mmol)於四氫呋喃（20 ml)中 之溶液加至所得溶液及在室溫下攪拌混合物1小時。甲醇 小心地加入經冰冷卻之溶液後，溶液以6N氫氧化鉀水溶 液將pH調整至12-14，及在80 °C下攪拌2小時。冷卻後 ，所得溶液在水和乙酸乙酯間分配。有機層以鹽水清洗， 以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層 析純化（洗提液；5 -1 0 °/〇甲醇於三氯甲烷中之溶液）， 製得無色油之（5R) -4- ( 4-甲氧基苄基）-5-甲基嗎啉（ 17.8 g? 80.3 mmol, 96 %)。 (3R) -3_甲基嗎啉鹽酸鹽 氯甲酸1-氯乙酯（46g，322mm〇l)加至（5R) -4-( 4-甲氧基苄基）-5-甲基嗎啉（17.8 g，80.3 mmol )於1，2- 二氯乙烷（180 ml )中之溶液及在80°C下攪拌混合物6小 時。在減壓下移除溶劑，並在8 0 °C下攪拌殘餘物的甲醇 (1 8 0 m 1 ) 1小時。在減壓下移除溶劑，殘餘物以乙酸乙 酯清洗，及加以乾燥，製得白色晶體之（3 R ) - 3 -甲基嗎 啉鹽酸鹽（8.2 g，59.6 mmol，74 % )。 3 -甲基- 2-(( 3R) -3 -甲基嗎咐-4-基）-6-(嚼D定-4-基）_ -231 - (228) (228)200813015 3 Η -嘧啶-4 -酮 2-氯-3-甲基-6·(嘧啶-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮（0.32 g， 1 .44 mmol ) 、 （ 3 R ) - 3 -甲基嗎啉鹽酸鹽（0.4 g，2 · 9 mmol)及三乙胺（〇·9 g，8.9 mmol)於四氫呋喃（20 ml )中之溶液在1 〇〇 t下攪拌1 〇小時。所得溶液在水和三氯 甲烷間分配，有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及在減 壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；5 -10% 甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得白色晶體之3-甲 基-2- ( ( 3R) -3-甲基嗎琳-4 -基）-6-(赠1]疋-4 -基）-3H- 嘧 D定-4-酮（0.31 g, 1.08 mmol, 75 %)。 實例9: 1-甲基- 2-( (4aRS，8aRS)-反式-八氫-苯並[1，4] 噁嗪-4-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮（化合物編號 B69
(1RS,2RS )-反式-2-苄基胺基環己醇 環己烯氧化物（20 g, 204 mmol)與苄基胺（44 g， 41 1 mmol )之混合物在80 °C下加熱6小時。在減壓下移 -232- (229) (229)200813015 除過量苄基胺，及殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液 ;5 -1 0 % 甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得白色晶體之 (1RS?2RS)-反式-2-苄基胺基環己醇（26 g, 127 mmol， 6 2 % )。 (4aRS，8bRS)-反式-4-苄基-六氫苯並[1，4]噁嗪-3-酮 氯乙醯氯（15.8 g，140 mmol)滴至（1RS，2RS)-反 式-2-苄基胺基環己醇（26 g，127 mmol )於IN氫氧化鈉 水溶液（200 ml )及二氯甲烷（5 00 ml )中之溶液。所得 溶液在室溫下攪拌1小時，及以三氯甲烷萃取。有機層以 無水硫酸鈉乾燥，及在減壓下移除溶劑。所得淡棕色油溶 於2-丙醇（600 ml )，並將氫氧化鉀（85 %純度，10.1 g， 153 mmol )加至所得溶液及攪拌10小時。在減壓下移 除溶劑，及殘餘物在水和三氯甲烷間分配。有機層以0.5 Μ鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，及以無水硫酸 鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，製得無色油之（4aRS,8bRS )-反式-4 -苄基-六氫苯並[1，4]噁嗪-3·酮（31.7 g, 129 mmol, 100 % )。 (4aRS，8bRS)-反式-4-节基-八氯苯並[1，4]Π惡曉 氯三甲基矽烷（56 g，515 mmol )加至硼氫化鋰（5.6 g，257 mmol)於四氫呋喃（25〇 ml)中之溶液及在室溫下 攪拌混合物1小時。（4aRS，8bRS )-反式-4-苄基-六氫苯 並[1，4 ] Π惡嗪-3 -酮（3 1 · 7 g，1 2 9 m m ο 1 )於四氫呋喃（5 0 m 1 -233- (230) (230)200813015 )中之溶液加至所得溶液，及在室溫下攪拌混合物1小時 。小心地將甲醇加至冰冷卻之溶液，以6N氫氧化鉀水溶 液將溶液之P Η調整至1 2 j 4及在8 0 °C下攪拌溶液2小時 。冷卻後，所得溶液在水和乙酸乙酯間分配。有機層以鹽 水清洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽 膠管柱層析純化（洗提液；5 -1 0%甲醇於三氯甲烷中之 溶液），製得無色油之（4aRS，8bRS)-反式-4-苄基-八氫 苯並[1，4]Π惡嗪（27.5 g，119 mmol, 92 %)。 (4aRS，8bRS )-反式-八氫苯並[1,4 ]噁嗪鹽酸鹽 氯甲酸 1 -氯乙酯（5.3 g，37· 1 mmol )加至（ 4aRS，8bRS ) _反式-4-苄基·八氫苯並[1，4]噁嗪（4·3 g5 18.6 mmol)於1，2-二氯乙烷（50 ml)中之溶液及在室溫 下攪拌混合物1 2小時。在減壓下移除溶劑，及在8(TC下 攪拌殘餘物之甲醇（5 0 m 1 )溶液1小時。在減壓下移除 溶劑，殘餘物以乙酸乙酯清洗，及加以乾燥，製得白色晶 體之（4aRS，8bRS)-反式-八氫苯並[1，4]噁嗪鹽酸鹽（ 2_37 g，13.3 mmol，72 %)。 1-甲基- 2-( (4aRS，8aRS)-反式-八氨-苯並[ι，4]Π惡嗦-4· 基）-1Η· [4,4·]雙嘧啶基-6-酮 2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮（0.34 g， 1.53 mmol) 、 ( 4aRS?8bRS )-反式-八氫苯並[1，4]噁嗪鹽 酸鹽（〇·3 g，1 .69 mmol )及三乙胺（0.5 g, 4.94 mmol ) -234· 200813015 (231) 於四氫呋喃（2 0 m 1 )中之溶液在1 〇 〇艺攪拌1 〇小時。所 得溶液在水和三氯甲烷間分配，有機層以鹽水清洗，以硫 酸鎂乾燥’及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純 化（洗提液；5 -1 0%甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得 白色晶體之1-甲基-2-( (4aRS，8aRS)-反式-八氫-苯並 [1，4]噁嗪-4 -基）-1Η-[4,4，]雙嘧啶基-6 -酮（0.32 g，0.98 mmol, 64 % )。 實例 10: 1-甲基- 2-( (3R) -3 -甲基-嗎啉-4 -基）-2，-苯 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮（化合物編號B123 )
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2-苯基-嘧啶-4-羧酸 丙酮酸甲酯（5.61g，55.0 mmol)及二甲基甲醯胺二 甲基縮醒（6.86 g，57.6 mmol)之混合物在80 °C攪拌2小 時，並將苯甲滕鹽酸鹽（9.58 g，61.2 mmol)、甲醇鈉（ 28%於甲醇中的溶液，23.1 g，120 mmol )加至所得溶液。 回流3小時後，加入水，及在減壓下移除有機溶劑。所得 固體溶於水和乙酸乙酯之混合物，並將剩餘之不溶物過濾 掉。濾液以鹽酸酸化之及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水 -235- (232) 200813015 清洗及以硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，殘餘物 醇和氫氧化鈉水溶液之混合物，並以木炭處理。移 後’濾液以鹽酸酸化之，及在減壓下移除乙醇，接 及乾燥，製得2 -苯基-嘧啶-4 -羧酸（2 · 5 1 g，2 3 % ) 3-酮基-3- ( 2·苯基-嘧啶-4-基）-丙酸乙酯 2 -苯基-嘧卩定-4-竣酸（3.49 g5 17.4 mmol) and 基二咪唑（2.86 g, 17.7 mmol)於四氫呋喃（100 之溶液在60°C下攪拌20分鐘。冷卻至室溫後，力口 酸紳乙酯（3.28 g, 19.2 mmol)及氯化鎂（2.48 mmol)，所得溶液在6 0 °C下攪拌7小時。移除溶 加入鹽酸以將pH調整至4至2，所得溶液在水及 酯間分配。有機層以鹽水清洗及以硫酸鈉乾燥。在 移除溶劑，殘餘物以矽膠管柱層析純化（洗提液 乙酸乙酯=2/1)，製得3-酮基-3-(2-苯基-嘧啶-丙酸乙酯（2 · 7 4 g，5 8 % )。 2-氫硫基-卜甲基- 2’-苯基-1Η-[4,4·]雙嘧啶基-6 -酮 3-酮基_3_ ( 2-苯基-嘧啶-4-基）-丙酸乙酯（ 10. 1 mmol) 、N-甲基硫脲（1 . 3 9 g，1 5 · 5 mmol ) 二氮雜雙環並[5,4,0]十一碳-7-烯（1·57 g，10.3 mr 乙醇（3 0 ml )中之溶液在回流下加熱1 8小時。溶 加入鹽酸酸化後，在減壓下移除乙醇，並將所得固 出，以水清洗，及加以乾燥，製得2-氫硫基-1-甲^ 溶於乙 除木炭 著過濾 1，1，-羰 ml )中 入丙二 g， 26.1 劑後， 乙酸乙 減壓下 ;己烷/ 4-基）- 2.74 g， 及 1，8-η 〇 1 )於 液經由 體過濾 g -2，-苯 •236- (233) (233)200813015 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮（2.78 g，93% )。 2 -氯-1-甲基-2’-苯基-1Η-[4,4·]雙嘧啶基-6 -酮 2-氫硫基-1_甲基-2^苯基- lH-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮（ 2.76 g，9.33 mmol)於 1，2 -二氯乙烷（20 ml)及 Ν -甲基 吡咯烷酮（2 m 1 )中之溶液在5 0 °C下加至磷醯氯（3 . 8 3 g， 25.0 mmol)及 N-甲基吡咯烷酮（5.22 g，52·7 mmol)之 在5 0 °C的溶液，及攪拌混合物20分鐘。所得溶液倒至溫 水中，碳酸氫鈉（10.2 g, 121 mmol )加至溶液中，攪拌 混合物直到無氣體產生。所得溶液在水和二氯甲烷間分配 ，有機層以水及鹽水清洗，及流經塞里塑料。在減壓下移 除溶劑，殘餘物以矽膠管柱層析純化（洗提液；己烷/乙 酸乙醋=2/1 to 1/1)，製得2 -氯-1-甲基- 2’-苯基-1H-[4,4，]雙嘧啶基-6-酮（2.08 g，75% )。 1-甲基- 2-( (3R) -3 -甲基-嗎啉-4 -基）苯基-1H-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮 2-氯-1-甲基-2，-苯基]Η-[4,4·]雙嚼卩定基-6·酮（149 mg，0.50 mmol) 、（3R) -3 -甲基-嗎啉鹽酸鹽（83 mg， 0.82 mmol)及二異丙基乙基胺（〇·313 m1，mm〇1)於 N，N -二甲基甲醯胺（2.0 ml)中之溶液在80C下攪拌。水 加至溶液，及將沉澱物過濾出’以水及一乙釀清洗’及加 以乾燥，製得卜甲基( ( 3R ) 甲基_嗎啉基）- 2，-苯基-1Η-[4,4，]雙嘧啶基酮（162mg，疋星）。 -237- 200813015 (234) 實例1 1 : 3-甲基-2- ( 3 ·苯基-吡咯烷-1-基）-6-吡啶-4-基- 3H-嘧啶-4-酮鹽酸鹽（化合物編號 D1)
4-硝基-3-苯基-丁酸甲酯 肉桂酸甲酯（4.93 g, 30.4 mmol )及四甲基胍（ 3.99g，34.6 mmol)於硝基甲院（30 ml)中之溶液在90 °C 下攪拌6小時。在減壓下移除溶劑後，殘餘物在水及乙酸 乙酯間分配，有機層以水及鹽水清洗，然後以硫酸鈉乾燥 。在減壓下移除溶劑，殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗 提液；己烷/乙酸乙酯=4/1)，製得4-硝基-3-苯基-丁酸甲 酯（4.02 g，59 % )。 1-第三丁氧基羰基-3-苯基-吡咯烷 4-硝基-3-苯基-丁酸甲酯（4.02 g, 18 mmol)及 Raney -鎳（6 ml，在水中之浙槳）於甲醇（30 ml)中之溶 液在氫氛圍中攪拌3小時。使用塞里塑料過濾後’在減壓 下移除溶劑，殘餘物在水及乙酸乙酯間分配。有機層以水 -238- (235) (235)200813015 及鹽水清洗，然後以硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑’殘 餘物溶於甲苯（5 0 ml )，所得溶液回流6小時。移除溶 劑，製得4-苯基-吡咯烷-2_酮粗產物。4-苯基-吡咯烷-2-酮粗產物於四氫呋喃（2 0 m 1 )中之溶液加至氫化鋰鋁（ 1.34 g，3 5.3 mmol )之溶液，所得混合物回流6小時。以 20%氫氧化鈉水溶液將反應驟冷後，加入二碳酸二-第三丁 酯（4 · 1 4 g，1 9 m m ο 1 )，及攪拌混合物3小時。加入檸檬 酸及硫酸氫鉀水溶液以酸化所得溶液，並用甲苯萃取所得 溶液。有機層以水、碳酸氫鈉水溶液、鹽水清洗，及以硫 酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，殘餘物以矽膠管柱層析純 化（洗提液；己烷/乙酸乙酯=9/1 )，製得1-第三丁氧基 羰基· 3 -苯基·吡咯烷（1 · 8 4 g，4 2 % )。 3-苯基-吡咯烷 氯化氫（4N )於乙酸乙酯（6ml )中之溶液加至1-第 三丁氧基羰基-3-苯基-吡咯烷（1.84 g，7.4 mmol )於乙酸 乙酯（2 ml )中之溶液及攪拌混合物2小時。共沸移除溶 劑及氯化氫後，殘餘物在碳酸鉀及二乙醚間分配，有機層 以鹽水清洗，及以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，製得3 -苯基-吡咯烷（〇·95 g，87% )。 3-甲基-2- ( 3-苯基·吡咯烷-1-基）-6-吡啶-4-基- 3H-嘧啶- 4 -酮鹽酸鹽 3-苯基-吡咯烷（449 mg，3.05 mmol )、2-氯-3-甲 -239- (236) (236)200813015 基-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4·酮（ 43 6 mg, 1·97 mmol)及三 乙胺（412 mg, 4 · 07 mmol )之溶液回流1小時。移除溶劑 後，殘餘物在水及乙酸乙酯間分配。在減壓下移除溶劑， 殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；乙酸乙酯/乙醇 = 10/1 )，製得 3-甲基-2- ( 3-苯基-吡咯烷-1-基）-6-吡啶-4 -基- 3H -嘧啶·4 -酮（576 mg，88%)。 氯化氫（4N )於乙酸乙酯（6 ml )加至3 -甲基-2-( 3 -苯基-吡咯烷-1 -基）-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮（5 7 6 mg，1 .73 mmol )於甲醇（3 ml )中之溶液，及攪拌混合物 15分鐘。共沸移除溶劑及過量氯化氫，製得3-甲基_2-( 3-苯基-吡咯烷基）-6-吡啶-仁基-3H-嘧啶_4_酮鹽酸鹽 (6 2 1 m g ? 9 7%) 〇 貫例1 2 : 2 - ( 3 -苄氧基-吡咯烷-1 -基）-3 -甲基-6 ·吡啶· 4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮（化合物編號d 2 )
1 ·(第三丁氧基羰基）-3_羥基-吡咯烷 -240- (237) (237)200813015 二碳酸二-第三丁酯（14.17 g，64· 9 mmol )於四氫呋 喃（10 ml )及10%碳酸鉀水溶液（30 ml )中之溶液加至 3-羥基吡咯烷（5.38 g5 61 .8 mmol )之溶液’及混合物攪 拌整夜。在減壓下移除溶劑，殘餘物在水及乙酸乙酯間分 配。有機層以鹽水清洗及以硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶 劑，殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；己烷/乙酸 乙酯=1/3 )，製得1-(第三丁氧基羰基）-3-羥基-吡咯烷 (11.43 g 9 99%) ° 3 -苄氧基吡咯烷 1-(第三丁氧基羰基）-3-羥基-吡咯烷（430 mg，2.30 mmol)於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（3 ml)中之溶液力Π至氫化 鈉（6 0 %於礦物油中之分散液，1 3 7 m g , 3 · 4 3 m m ο 1 )之溶 液，及攪拌混合物1小時。节基溴（5 6 2 m g , 3 · 2 9 m m 01 ) 於N，N-二甲基甲醯胺（1 ml )中之溶液加至所得溶液，及 混合物攪拌整夜。反應以水驟冷’反應混合物以二乙醚萃 取。有機層以水清洗，及以硫酸鈉乾燥。移除溶劑，製得 3-苄氧基_1_ (第三丁氧基羰基）·吡咯烷粗產物（705 mg )° 氯化氫（4N )於乙酸乙酯（1.5 ml )加至3-苄氧基-1-(第三丁氧基羰基）-吡咯烷粗產物（70 5 mg )於二乙 醚（3 ml )中之溶液，及攪拌混合物1 5分鐘。反應以水 驟冷，溶液以二乙醚清洗。加入氫氧化鈉水溶液以使溶液 變成鹼性後，溶液以二乙醚萃取’有機層以鹽水清洗及以 -241 - (238) (238)200813015 硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，製得3 ·苄氧基-吡咯院 (18 2 mg, 37%) 〇 2- ( 3-苄氧基-吡咯烷-1-基）·3-甲基-6-吡啶-4-基- 密 啶-4 -酮 3 -节氧基吡略院（182 mg5 1.03 mmol) 、2 -氯-3-甲 基-6-吡啶-4-基- 3H -嘧啶-4-酮（181 mg，0.82 mmol)及三 乙胺（3 8 7 m m ο 1，3 · 8 3 m m ο 1 )之溶液回流3小時。移除 溶劑後，殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；二氯甲 烷/乙醇=10/1 )，及以乙酸乙酯清洗，製得( 3 _苄氧基_ 口比咯火兀-1 -基）-3 -甲基-6 - D比Π疋-4 -基-3 Η -喃π定· 4 -酮（2 〇 8 m g ? 7 0%)。 實例1 3 : 2- ( ( R ) -3-苄基胺基吡咯烷-1-基）-3-甲基-6-(吡啶- 4-基）-3H·嘧啶-4·酮（化合物編號 D26) 2 _(( R ) - 3 -胺基吡咯烷-1 -基）-3 -甲基-6 -(吡啶-4 -基）-3H-嘧啶-4-酮（化合物編號 D32) 2 - [ ( R ) - 3 - ( 2 -甲氧基苯胺基）吡咯烷-1 -基]_ 3 _甲基-6 ·( 吡啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（化合物編號 D35)
-242- (239) 200813015 (S) -3 ·羥基吡咯烷-1-羧酸第三丁基酯 (S ) - 3 - D比咯院醇（5 · 0 g，5 7 m m ο 1 )、二 j 三丁酯（13·8 g，63·1 mmol )及三乙胺（19.1 m m ο 1 )於四氫呋喃（2 5 0 m 1 )中之溶液在室溫下 時。溶劑在減壓下蒸發掉，所得殘餘物經由矽膠 純化（洗提液；己烷/乙酸乙酯=1 /1 )，製得無， )-3-羥基吡咯烷-1-羧酸第三丁基酯（1 1 g，定量 (S ) -3-甲磺醯氧基吡咯烷-1-羧酸第三丁基酯 在5°C下至（S) -3-經基吡咯烷-1-羧酸第三 11 g, 57 mmol)及三乙胺（17.3g，171 mmol)於 (1 80 ml )中之溶液加入甲磺醯氯（9.8 g，85.5 混合物在室溫下攪拌3小時，倒至水，及以乙酸 。有機萃取液以鹽水清洗及以硫酸鈉乾燥。溶劑 蒸發掉，製得無色油之（S ) -3 ·甲磺醯氧基吡咯 第三丁基酯（16.9 g，定量）。 (R) -3-苄基胺基吡咯烷-1-羧酸第三丁基酯 (S ) -3-甲磺醯氧基吡咯烷-1-羧酸第三丁基 g, 57 mmol)及节基胺（18.3 g，171 mmol)之 °C下攪拌4小時。在減壓下將剩餘之苄基胺蒸發 物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；乙酸乙酯） 黃色油之（R ) - 3 -苄基胺基吡咯烷-1 -羧酸第三
碳酸二-第 g，189.4 攪拌5小 管柱層析 豆油之（S 丁基酯（ 四氫呋喃 mmol) 〇 乙酯萃取 在減壓下 烷-1-羧酸 :酯（1 6 · 9 溶液在9 5 掉，殘餘 ，製得淡 丁基酯（ -243- (240) 200813015 15.3 g ? 97%) 〇 (R) ·苄基吡咯烷-3-基-胺二鹽酸鹽 在5 °C下至（R ) - 3 -苄基胺基吡咯烷-1 -羧酸第三 酯（15.3 g，55.4 mmol)於乙酸乙酯（100 ml)中之 加入12%氯化氫於乙酸乙酯（丨00 ml )中之溶液。混 在室溫下攪拌2小時。沉澱之晶體經由過濾收集，及 酸乙酯清洗，製得無色晶體之苄基吡咯烷-3-基-胺二 鹽（6 · 0 g，5 1 % ) 〇 2 - ( ( R ) · 3 _苄基胺基吡咯烷-1 _基）-3 -甲基-6 -(吡 基）-3H_嘧啶-4-酮（化合物編號 D26)
(R )-苄基吡咯烷-3 -基-胺二鹽酸鹽（3 · 0 g，1 2 )、2 -氯-3 -甲基-6 -(吡啶-4 -基）-3 Η -嘧啶· 4 -酮（2 12 mmol)、及三乙胺（6 g，60 mmol)於四氫呋喃 ml )中之溶液在9 5 °C下攪拌1 2小時。溶劑在減壓下 掉，殘餘物在水及二氯甲烷間分配。有機層以硫酸鈉 ，及溶劑在減壓下蒸發。所得殘餘物經由矽膠管柱層 化（洗提液；乙酸乙酯），製得淡黃色油之2- ( ( R 苄基胺基吡咯烷-1-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基H-嘧啶 (3.2 g 9 7 5 % )。 2- ( ( R ) -3-胺基吡咯烷-1-基）-3-甲基-6-(吡啶- 4·: 3 H-嘧啶-4-酮（化合物編號 D32 ) 丁基 溶液 合物 以乙 鹽酸 Π定-4 - mmol • 6 g5 (40 蒸發 乾燥 析純 )~ 3 --4-酮 )- -244 - (241) (241)200813015 至2- ( ( R) -3-苄基胺基吡略烷-1-基）-3-甲基-6-( 吡啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（1 .6 g，4.4 mmol )及甲酸銨（ 0.55 g, 8.9 mmol)於四氫呋喃（15 ml)、甲醇（30 ml) 及水（5 ml )中之溶液加入1 0% Pd/C (濕，1 60 mg )。在 9 5 °C下攪拌4小時，用過濾移除Pd/C。在減壓下將溶劑蒸 發掉，殘餘物在水及二氯甲烷間分配。有機層以硫酸鈉乾 燥，及溶劑在減壓下蒸發掉，製得無色晶體之2- (( R )-3-胺基吡咯烷-1-基）-3-甲基-6-(吡啶-4-基）-311-嘧啶-4-酮（1 · 0 g，8 4 % )。 2 - [( R ) - 3 - ( 2 ·甲氧基苯胺基）吡咯烷-1 -基]-3 -甲基-6 -( 吡啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（化合物編號 D35) 2 - ( ( R ) - 3 ·胺基吡咯烷-1 -基）-3 -甲基· 6 -(吡啶-4 · 基）-3H-嘧啶-4-酮（0.20 g，0.74 mmol) 、2-溴苯甲醚（ 0.13 g? 0.74 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀三氯甲烷 錯合物（0.061 g，0.05 9 mmol)、第三丁 氧化鈉（0·10 g， 1·03 mmol)及 2，2，-雙（二苯基膦）-1，1 ’ -雙萘（0 · 1 1 g， 〇 · 1 8 m m ο 1 )於甲苯（1 2 m 1 )及二噁烷（2 m 1 )中之溶液 在90 °C下攪拌1 9小時。在減壓下將溶劑蒸發掉，殘餘物 在水及乙酸乙酯間分配。有機層以硫酸鈉乾燥，及溶劑在 減壓下蒸發。殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；乙 酸乙酯/甲醇= 5/1 )，製得無色晶體之2-[ ( R ) -3- ( 2-甲 氧基苯胺基）吡咯烷-1 -基]-3 -甲基-6 -(吡啶-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮（0 · 〇 8 3 g，2 9 % )。 - 245- (242) (242)200813015 實例14 : 1-甲基-2-[ ( 2R) -2-甲基-4-(喹啉-2-羰基）-哌 嗪-1_基]· 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮
(3R) -3-甲基- 4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’]雙嘧啶 基-2-基）-暧曉-1-竣酸％二丁基醋 2 -氯-3-甲基- 6-(ifen疋-4 -基）-311-赠11 疋-4·酬（5.3 g， 24 mmol ) 、 （ 3 R ) - 3 ·甲基哌嗪-1 -羧酸第三丁酯（5 · 0 g， 25 mmol)及三乙胺（7.6 g，75 mmol)於N-甲基-2-吡咯 烷酮（25 ml )中之溶液在90 °C下攪拌6小時。所得溶液 在水和乙酸乙酯間分配，有機層以水、鹽水清洗，以硫酸 鈉乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化 (洗提液；乙酸乙酯），製得（3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基· 6-酮基-1,6-二氫-[4,4’]雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羧酸第 三 丁基酯（6 · 9 g，7 1 % )。 lU NMR； 1.28 (3H, d, J= 7.0 Hz) 、1.51 (9H，brs)、 3.29-3.52(4H，m) 、3.55(3H，s) 、3·71 (1H，dd，J = 3.9, 13.3 Hz ) 、3·8 1·4·02(2Η，m) 、7·29(1Η，s)、 8.16 ( 1H, dd? J= 1.6, 5.5 Hz) 、8 · 8 8 ( 1 H，d，J = 4 · 7 H z ) 、9.25(lH，s) ( C D C 13 ) -246 - (243) (243)200813015 MS ； [M + +1] = 387 1-甲基-2- ( ( 2R) -2·甲基-哌嗪-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶 基-6-酮 在室溫下，至（3R) -3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’]雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羧酸第三丁基酯（ 6.9 g，18 mmol)於乙酸乙酯（35 ml)中之溶液加入氯化 氫（4N )於乙酸乙酯（35 ml )中之溶液。混合物在室溫 下攪拌2小時，及在減壓下濃縮。殘餘物在碳酸氫鈉水溶 液及三氯甲烷間分配，有機層以硫酸鈉乾燥。溶劑在減壓 下蒸發掉，製得1-甲基- 2-( (2R) -2-甲基-哌嗪-1-基）- 1 Η - [ 4,4 ’ ]雙嘧啶基-6 -酮（4 · 6 g 5 9 1 % )。 ]H NMR ( 400 MHz' CDC13) 1 .26 ( 3H? d, J = 6.3 Hz )、 2.8 1 ( 1 H，dd，J = 4.7，1 1 .7 Hz ) 、3.0 3 - 3 · 0 6 ( 2 H , m )、 3.10-3.18 (2H，m) 、3.30-3.38 (lH，m) 、3.56(3H，s) 、3.67-3.74 ( 1 H，m) 、7.34 ( 1H，s) 、8.17 ( 1H，dd，J = 1.6，5.5 Hz) 、8.88(lH，d，J = 4.7Hz) 、9.28(lH，d， J= 1 .6 Hz )。 MS ； [M + +1] = 287 1-甲基-2-[ ( 2R) -2 -甲基-4-(喹啉-2-羰基）-哌嗪-1-基]· 11"1-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 在 Οΐ：下，至 1-甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-哌嗪-1-基 )-1H- [4,4，]雙嘧啶基-6-酮（0.15 g, 0.52 mmol)及三乙 -247- 200813015 (244) 胺（0.15 g，1.48 mmol)於二氯甲烷（2.5 ml)中之溶液 加入喹啉-2-碳醯氯（0.11 g，0.57 mmol)，及在該溫度下 攪拌1小時。混合物在水及二氯甲烷間分配，有機層以碳 酸氫鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。殘 餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；三氯甲烷/甲醇= 20/1)，製得 1-甲基- 2-[(2R)-2 -甲基-4-(喹啉-2-羰基 )-哌嗪-1-基]-1Η-[4,4」雙嘧啶基-6-酮（0.18 g，77 %)。 實例 15:2-[(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’]雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈
至 1-甲基-2-( ( 2R) -2-甲基-哌嗪-1-基）-1H- [4,4·] 雙喃卩定基-6-酮（150 mg, 0.524 mmol)於乙二醇二甲醚（ 2.0 ml )中之經攪拌溶液加入2-溴苯甲腈（143 mg，0.786 mmol)、三（二亞节基丙酮）二紀（24 mg，0.026 mmol )、2-二環己基膦基-2’，6、二甲氧基聯苯（25 11^，0.052 mmol)及磷酸三鉀（167 mg, 0.786 mmol)，反應混合物 在8 0 °C下攪拌1 2小時。反應以水驟冷，水層以醚萃取。 萃取液以水及鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥’及在真空下濃縮 。所得殘餘物經由Η P L C純化，製得淡黃色晶體之2 -[( 3R) ·3-甲基- 4-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’]雙嘧啶基- -248- (245) (245)200813015 2-基）-哌曉-1-基]-苯甲腈（120 mg5 0.310 mmol, 59 %) 實例 1 6 : ( 2R ) -4·[4- ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑- 3- 基）-苯基]-2 -甲基-哌嗪基卜^甲基_1Η-[4,4，]雙嘧啶基-6-酮
4-[ ( 3R) -3-甲基 _4- ( 1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4，]雙嘧 啶基· 2 -基）-哌嗪-1 -基]-苯甲腈 1-甲基-2-( (2R) -2-甲基-哌嗪-1-基）-1Η· [4,4，]雙 嘧啶基-6-酮（1.50 g, 5.24 mmol)於二甲基亞颯（10.0 ml )中之經攪拌溶液加入4-氟苯甲腈（1.27 g，10.5 mmol) 、碳酸鉀（2.90 g，2 1 ·0 mmol )，反應混合物在1 2 0 °C下 攪拌1 2小時。反應以水驟冷，水層以乙酸乙酯萃取。萃 取液以水及鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及在真空下濃縮。 移除溶劑後，將沉澱物過濾出，以醚清洗，加以乾燥，製 得淡黃色晶體之4-[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6 -二氫-[4，4 ’]雙嘧啶基-2 -基）-哌嗪-卜基]-苯甲腈（1 · 7 0 g, 4.39 mmol, 84 %)。 -249- (246) (246)200813015 N -羥基-4-[ ( 3R) -3 -甲基-4- (1-甲基-6 -酮基-1,6 -二氫-[4,4’]雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲脒 至 4-[(3R) -3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’]雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈（1.50 mg，3.87 mmol)於乙醇（8.0 ml)及水（4.0 ml)中之經攪拌溶液 加入氯化羥基銨（807 mg，11 .6 mmol )及碳酸鈉（2.05 g， 19.4 mmol )，反應混合物在回流下攪拌2小時。溶液在 水和三氯甲烷間分配，有機層以水及鹽水清洗，以硫酸鎂 乾燥，及在真空下濃縮。所得固體未進一步純化即進行下 一步驟。 2-{(2R) -4-[4-(5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基 ]-2 -甲基-峨嗦- l-基}-1-甲基-1Η-[4,4’]雙IP密卩定基-6-嗣 至N -第二丁氧基鑛基甘胺酸（94 mg，0.535 mmol) 於N，N-二甲基甲醯胺（2.0 ml)中之經攪拌溶液加入四氟 硼酸[2- ( 1H-苯並三唑-1-基）]-1，1，3,3-四甲基脲銷（172 mg, 0.5 3 5 mmol ) 、1-羥基苯並三唑水合物（14 mg, 0.107 mmol)及 N，N-二異丙基乙基胺（0.31 mi，K78 mmol)， 反應混合物在室溫下攪拌3 0分鐘。加入n -經基-4 - [ ( 3 R )-3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基·1，6 -二氫-[4,4，]雙&密D定基- 2-基）-卩浪嗪-1-基]-苯甲脒（145 mg，0.356 mmol)，反應混 合物在室溫下攪拌1小時，然後加熱至n Ot。當反應完 全時（以薄層層析檢查），過量試劑經由加入水而分解， 及水層以乙酸乙醋萃取。萃取液以水及鹽水清洗，以硫酸 -250- (247) 200813015 鎂乾燥’及在真空下濃縮。所得殘餘物以三氟乙酸處理， 及攪梓反應混合物1小時。移除溶劑後，殘餘物以H p L C 純化，製得無色晶體之2-{(2R) -4-[4-(5 -胺基甲基_ [1，2，4 ]噁二唑-3 -基）-苯基]-2 ·甲基-哌嗪-1 -基卜〗_甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮（44 mg, 0.096 mmol，27 %)。 實例17:1-甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-甲基-[152,4] D惡二唑· 3 -基）-苄基]-哌嗪-1 -基} -1 η - [ 4，4，]雙喃啶基· 6 -酮
在室溫下，至 1-甲基- 2-( (2R) -2-甲基-哌嗪-1·基 )-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮（0.15 g，0.52 mmol)及碳酸 鉀（〇·22 g，1.59 mmol)於 N，N-二甲基甲醯胺（1.5 ml) 中之溶液加入3-[4-(溴甲基）苯基]-5-甲基-1，2,4-噁二 唑（0.14 g5 0.5 5 mmol )，及攪拌混合物4小時。混合物 在水及二氯甲烷間分配，有機層以水、鹽水清洗，及以硫 酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純 化（洗提液；乙酸乙酯），製得1-甲基-2-{ ( 2R) -2-甲 基- 4-[4- ( 5 -甲基_[1，2,4]噁二唑-3-基）-苄基]-哌嗪-1-基 } -1Η-[454’]雙嘧啶基-6-酮（0.1 5 g，63 % )。 -251 · (248) (248)200813015 實例 18 : 6- ( 3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 2R，5R)-順 5-甲基-2- 苯基嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮
(2R) -2-(4-甲氧基苄基胺基）-丙-1-醇 4_對甲氧苯甲醛（5.5 g，40.4 mmol)加至D-丙肢醇 (3.0 g，39.9 mmol)於甲醇（30 ml)中之溶液並同時劇 烈攪拌，及攪拌混合物30分鐘。硼氫化鈉（1.52 g，40-2 mmol )加至冰冷卻之溶液，及在室溫下攪拌1小時。當 反應完全時（以薄層層析檢查），過量試劑藉加入水而分 解，所得溶液在水和三氯甲烷間分配。有機層以鹽水清洗 ，以硫酸鎂乾燥。在減壓下移除溶劑，製得白色晶體之（ 2R) -2· (4 -甲氧基苄基胺基）-丙-1-醇（7.79 g，39.9 mmol, 100%)。 (2RS，5R) -4- ( 4-甲氧基苄基）-5-甲基-2-苯基嗎啉-3-酮 2 -氯-2-甲基乙酿氯（8.4 g，40.0 mmol)加至（2R) -2-(4-甲氧基苄基胺基）-丙-1·醇（7.79g，39.9mmol)及 三乙胺（4.5 g，44·5 mmol)於四氫呋喃（100 ml)中之溶 -252 - (249) (249)200813015 液’攪拌所得溶液1小時。所得溶液在〇它下冷卻，加入 2 8%甲氧化鈉於甲醇中之溶液（15.4§，79.8111〇1)。當反 應完全時（以薄層層析檢查），過量試劑經由加入水而分 解，及pH以3N鹽酸水溶液調整至5_6。所得溶液在水和 三氯甲烷間分配。有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及 在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液； 3 0- 5 0%在己烷中之乙酸乙酯），製得無色油之（2^，5尺 )-4- (4 -甲氧基苄基）-5 -甲基-2·苯基嗎啉-3-酮（12.2 g， 3 9.1 mmol, 98 % ) 〇 (2R，5R) _順式-4-(4 -甲氧基苄基）-5 -甲基-2-苯基嗎啉 氯三甲基矽烷（17.0 g，156 mmol)加至硼氫化鋰（ 1.7 g，78.1 mmol)於四氫呋喃（l〇〇ml )中之溶液，及在 室溫下攬拌混合物1小時。（2 R S，5 R ) - 4 - ( 4 -甲氧基苄 基）-5 -甲基-2-苯基嗎啉-3-酮（12.2 g，39.1 mmol)於四 氫呋喃（20 ml )中之溶液加至所得溶液，及在室溫下攪 拌混合物1小時。甲醇小心地加入經冰冷卻之溶液後，溶 液以6 N氫氧化鉀水溶液將p Η調整至1 2 -1 4，及在8 0 °C 下攪拌2小時。冷卻後，所得溶液在水和乙酸乙酯間分配 。有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。 殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗提液；5 -1 0 %在己烷中 之乙酸乙酯），製得白色晶體之（2R，5R )-順式-4- ( 4-甲 與基卞基）-5 -甲基-2-苯基嗎琳（6.23 g，20.9 mmol，53 % )及（23,51〇-反式-4-(4-甲氧基苄基）-5-甲基-2-苯基 -253- (250) (250)200813015 嗎啉（3.29 g，1 l.i mm〇!，28 %)。 (2R，5R)-順式-5-甲基-2-苯基嗎啉鹽酸鹽 氯甲酸1·氯乙酯（12.0 g，83.9 mmol )加至（2R，5R )-順式-4- ( 4-甲氧基苄基）-5-甲基-2-苯基嗎啉（6.23 g， 20.9 mmol)於1,2 -二氣乙院（1〇〇 ml)中之溶液，及在 8 〇 °C下攪拌混合物6小時。在減壓下移除溶劑，及在8 0 °C下攪拌殘餘物之甲醇（1 〇〇 ml )溶液1小時。在減壓下 移除溶劑，殘餘物以乙酸乙酯清洗，及加以乾燥，製得白 色晶體之（2R，5R) ·順式-5-甲基-2-苯基嗎啉鹽酸鹽（ 2.13 g, 9.97 mmol, 48 %) ° 6- ( 3-氯11比11 定-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2R，5R)-順式-5-甲 基-2-苯基嗎啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮 2 -氯-6·(3 -氟吡B定-基）-3_甲基-嘧D定-4 -酮（ 0.45 g5 1.88 mmol) 、 （ 2 R，5 R ) - 5 -甲基-2 -苯基嗎啉鹽酸 鹽（0.40 g，1.87 mmol)及三乙胺（〇·56 g，5·53 mmo1) 於四氯咲喃（10 ml)中之丨谷液在l〇〇C下擾祥10小時。 所得溶液在水和三氯甲烷間分配’有機層以鹽水清洗’以 硫酸鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析 純化（洗提液；5-10%甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得 白色晶體之6- ( 3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 2R,5R )- 順式-5 -甲基· 2 -苯基嗎啉-4 ·基3 Η -嘧啶-4 -酮（0 · 4 6 g， 1.21 mmol, 65 % ) ° -254- (251) (251)200813015 實例19:2-( ( 2 R S ) - 2 -苄基·吡咯烷-；l -基）-6 - ( 3 -氟-吡啶· 4 -基）-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮
5 -卞基-3，4 - 一^氣-2 Η - D比略 根據如下文獻（〇〇1^1&5，？.？_;0&1*〇1,：6·?.;：^·
Karl, D. Synlett 1 994，8 3 6 )製備 5-苄基-3,4-二氫-2Η-吡 咯。 至 4-溴丁腈（2.0 g，13.5 mmol)於甲苯（7〇 ml)中 之溶液加入1·〇 Μ溴化苄基鎂（20.0 ml, 20·0 mmol)的 二乙醚（70 ml )溶液，及在室溫下攪拌混合物2小時。 混合物在〇 . 1 N鹽酸及乙酸乙酯間分配，有機層以碳酸氫 鈉水溶液清洗，以硫酸鈉乾燥。溶劑在減壓下蒸發掉，製 得5-苄基- 3,4-二氫-2H-吡咯（2.85 g )。此化合物未進一 步純化即使用。 (2RS ) -2-苄基-吡咯烷-1-羧酸第三丁酯 -255 - (252) 200813015 硼氫化鈉（1.0 g，26.4 mmol)加至5 -苄基-3,4-2H-吡咯於甲醇（40 ml )中之溶液，及混合物在室潘 拌5小時。所得混合物在水和三氯甲烷間分配，有榜 鹽水清洗及在減壓下濃縮。氫氧化鈉水溶液（1N，30 、甲醇（30 ml)及二碳酸二-第三丁酯（3.5 g，16.0 )加至上述殘餘物，及在室溫下攪拌混合物4小時。 物在水及乙酸乙酯間分配，有機層以鹽水清洗，以标 乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純 洗提液；己烷/乙酸乙酯=19/1 )，製得（2RS ) -2-吡咯烷-1·羧酸第三丁基酯（1.21 g，34 %)。 (2RS ) -2-苄基-吡咯烷 在室溫下，至（2RS) -2-苄基-吡咯烷-1-羧酸第 基酯（1.21 g，4.6 mmol)於乙酸乙酯（20 ml)中之 加入氯化氫（4N )於乙酸乙酯（20 ml )中之溶液才 合物在室溫下攪拌2小時及加以濃縮。殘餘物在碳酸 水溶液及三氯甲烷間分配，有機層以硫酸鈉乾燥。淫 減壓下蒸發掉，製得（2RS ) -2-苄基-吡咯烷（0.7 g, 2- ( ( 2RS ) -2-苄基-吡咯烷-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶 )-3 -甲基· 3 Η -嘧啶-4 -酮 在40°C下，2-氯-6- ( 3-氟吡啶-4-基）-3-甲基-D定-4-酮（0.24 g，1.0 mmol) 、（2RS) -2 -节基-批呢 二氫-i下攪 !層以 ml ) mmol 混合 [酸鈉 ί化（ 苄基- 三丁 溶液 。混 氫鈉 劑在 9 3 % -4-基 3 Η -嘧 S垸（ - 256- (253) (253)200813015 0·20 g5 1.2 mmol)及三乙胺（〇·3 g，3.0 mmol)於四氫呋 喃（4 ml )中之溶液攪伴5小時。所得溶液在水和乙酸乙 酯間分配，有機層以鹽水清洗，以硫酸鈉乾燥，及在減壓 下濃縮。殘餘物經由砂膠管柱層析純化（洗提液；三氯甲 烷/乙酸乙酯= 3/2 )，製得2_ ( ( 2RS ) -2·苄基-吡咯烷 基）_6·(3_氟·毗啶-4-基）甲基- 3H·嘧啶-4-酮（0.29g， 8 0%)。 實例20: 1-甲基-2-( (4aR，8aR) ·反式-八氫-苯並[1，4] 噁嗪-4 -基）-1 Η - [ 4，4 ’ ]雙嘧啶基-6 _酮
(4aR，8bR) _反式-4-( (1R) -^苯基乙基）-六氫苯並 [1，4]噁嗪-3_酮 (1R，2R)-反式- 2-( (1R) -1-苯基乙基胺基）-環己 醇記載在如下文獻（J.Org.Chem., 50, 4154-4155 ( 1985) )° 氯乙醯氯（5.1 g，45·2 mmol)加至（1R，2R)-反式-2-( (1R)-卜苯基乙基胺基）·環己醇（9·89 g，451 m m ο 1 )及二乙肢（5 . 〇 g，4 9 . 1 m m ο 1 )於四氫呋喃（2 0 0 -257- (254) 200813015 m 1 )中之溶液，攪伴所得溶液1小時。所得溶液在 冷卻，加入28%甲氧化鈉的甲醇溶液（17.4 g，90.: 。當反應完全時（以薄層層析檢查），過量試劑經 水而分解，及pH以3N鹽酸水溶液調整至5-6。所 在水和三氯甲烷間分配。有機層以鹽水清洗，以硫 燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純 提液；3 0- 5 0%乙酸乙酯於己烷中的溶液），製得白 之（4aR，8bR)-反式-4-( (1R) -1-苯基乙基）-六 [1,4]B惡曉-3-酮（9.84 g，37.9 mmol, 84 %)。 (4aR，8bR)-反式-4-( (1R) -1-苯基乙基）-八 [1，4]噁嗪 氯三甲基石夕院（17 g，156 mmol)加至硼氫化: g，78.1 mmol)於四氫呋喃（1〇〇 ml)中之溶液， 溫下攪拌混合物1小時。（4aR,8bR)-反式-4-( 1-苯基乙基）-六氫苯並[1，4]噁嗪-3-酮（9.84 mmol)於四氫呋喃（30 ml)中之溶液加至所得溶 在室溫下攪拌混合物1小時。甲醇小心地加入經冰 溶液後，所得溶液以6N氫氧化鉀水溶液將pH調塞 14，及在80°C下攪拌2小時。冷卻後，所得溶液 乙酸乙酯間分配。有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾 在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化（洗 3 0 - 5 0 %乙酸乙酯於己烷中之溶液），製得白色晶 4aR，8bR)-反式-4-( (1R) -1-苯基乙基）-八氫苯 :〇〇C 下 I mol ) 由加入 得溶液 酸鎂乾 化（洗 色晶體 氫苯並 氫苯並 II (1.7 及在室 (1R)-g， 37.9 液，及 冷卻之 I 至 12-在水和 燥，及 提液； 體之（ 並 Π，4] -258- (255) (255)200813015 口惡曉（7 · 1 5 g，2 9 · 1 m m ο 1，7 7 % )。 (4aR，8bR)-反式-八氫苯並[1，4]噁嗪鹽酸鹽 氯甲酸 1-氯乙酯（17.0 g，1 19 mmol )加至（4aR，8bR )-反式-4-( (1R)-卜苯基乙基）-八氫苯並[1，4]噁嗪（ 7.15 g，29.1 mmol)於 1,2-二氯乙烷（70 ml)中之溶液， 及在8 0 °C下攪拌混合物8小時。在減壓下移除溶劑，及 在8 0 °C下攪拌殘餘物的甲醇（5 0 m 1 )溶液1小時。在減 壓下移除溶劑，殘餘物以乙酸乙酯清洗，及加以乾燥，製 得白色晶體之（4aR,8bR)-反式-八氫苯並[1，4]噁嗪鹽酸 鹽（3.5 0g，19.7 mmol, 68%)。 1-甲基-2-( (4aR, 8aR)-反式-八氫·苯並[1，4]噁嗪-4-基 )-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 2-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）-3H-嘧啶-4-酮（0.46 g， 2.07 mmol) 、 （4aR，8bR)-反式-八氫苯並[1，4 ]噁嗪鹽酸 鹽（0.4 g, 2.25 mmol)及三乙胺（0.7 g, 6.92 mmol)於 四氫呋喃（10 ml )之溶液在1 00 °C下攪拌1 0小時。所得 溶液在水和三氯甲烷間分配，有機層以鹽水清洗，以硫酸 鎂乾燥，及在減壓下濃縮。殘餘物經由矽膠管柱層析純化 (洗提液；5-10% 甲醇於三氯甲烷中之溶液），製得白 色晶體之1-甲基-2- ( ( 4aR，8aR)-反式-八氫-苯並[1，4] 噁嗪-4 -基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6 -酮（0.33 g，1·〇1 mmol, 49 % )。 -259- (256) (256)200813015 實例 21 : 6- ( ( 3aS，7aR ) -3-氟-吡啶-4-基）-2-(六氫- 2,4-二氧雜-7-氮雜·茚-7-基）-3-甲基- 3H-嘧啶-4-酮
(3RS，4SR) -4-((lR) -1-苯基-乙基胺基）-四氫-呋 喃-3-醇 室溫下，至3,4-環氧基四氫呋喃（10 g，116 mmol) 及（R)-苯基乙基胺（14· 8 ml，1 16 mmol )於乙腈（100 ml)中之溶液加入無水高氯酸鋰（12.3 g，116 mmol)， 混合物在氮氛圍中回流3小時。反應混合物冷卻至室溫後 ，溶液倒至水及以三氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾 燥及加以濃縮。進行快速矽膠層析（洗提液；1 〇% 甲醇 於三氯甲烷中之溶液），單離出部份結晶之黃色油的（ 3RS，4SR) -4-( (1R) -1-苯基·乙基胺基）-四氫呋喃-3- 醇（1 1 g，5 3 m m ο 1，4 6 % )。 (3aRS，7aSR ) -7-((111)-1_苯基-乙基）-四氫-2,4-二 -260- (257) 200813015 氧雜-7-氮雜-茚-6-酮 在〇 °C下，將氯乙醯氯（0.88 ml，11 r 3RS，4SR) -4- ( ( 1R) -1-苯基-乙基胺基） 醇（1.9 g，9.2 mmol)及三乙胺（1.8 ml，1: 氯甲烷（30 ml )中之溶液，及在該溫度下攪 小時。所所得混合物倒至水，及以三氯甲烷 有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥，及加以濃縮 溫下溶於2-丙醇（30 ml )，及在室溫下將 (1 · 3 g , 2 0 m m ο 1 )加至所得溶液並同時劇 小時後，反應混合物倒至水及以乙酸乙酯萃 萃取液以無水硫酸鈉乾燥，及在減壓下濃縮 經由矽膠管柱層析純化（洗提液；己烷/乙S to 3/1 )，製得無色油之（3aRS，7aSR ) -7-基-乙基）-四氫-2,4-二氧雜-7-氮雜-茚-6-酮 mmol, 64%) 〇 (3aS，7aR) -7-( (1R) -1-苯基-乙基）- 雜-7-氮雜-茚 在〇°C下及氮氛圍中，至（3aRS，7aSR) 1-苯基-乙基）-四氯· 2,4-二氧雑-7-氮雑-節_ 5.9 mmol)於四氫呋喃（20 ml)中之溶液$ 之硼院四氫咲喃錯合物的四氫肤喃（1 8 m 1， 液，所得混合物溫熱至室溫。反應混合物攪 ，加入甲醇直到泡泡消失。混合物在減壓下 m ο 1 )加至（ _四氫-呋喃-3-;m m ο 1 )於二 拌所得溶液2 萃取。混合之 。粗物質在室 8 5 %氫氧化鉀 烈攪拌之。1 5 取。混合有機 。所得粗物質 I 乙酯=100/0 ((1R) -1-苯 (1.46 g? 5.9 六氫-2,4-二氧 -7- ( ( 1 R )-6-酮（1.46 g, g滴加入1 Μ 1 8 m m ο 1 )溶 拌1 5小時後 濃縮，及將甲 -261 - (258) (258)200813015 醇（1 0 m 1 )及1 N氫氧化鈉水溶液（1 〇 ηι 1 )在室溫下加 至所得殘餘物。白色泥漿回流2小時及冷卻至室溫。甲醇 蒸發掉後，水（3 0 ml )加至殘餘物及以乙酸乙酯進行萃 取。有機層以硫酸鈉乾燥及加以濃縮。藉由矽膠管柱層析 (洗提液；己烷/乙酸乙酯=100/0 to 1/1 )單離出無色結 晶之富含非對映異構物的（3aS，7aR ) -7- ( ( 1R ) -1-苯 基-乙基）-六氫-2,4-二氧雜-7-氮雜-茚，殘餘物隨後自乙 醇再結晶（1·〇 g，4.9 mmol，由 N M R 分析得 7 3 %，9 6 % ) (3aS，7aR)-六氫-2,4·二氧雜-7-氮雜-茚鹽酸鹽 (3aS, 7aR) -7-( (1R) -1-苯基-乙基）-六氫- 2,4- 二氧雜-7-氮雜-茚（1.0 g，4.9 mmol)及氯甲酸1-氯乙酯 (2.7 ml，25 mmol)於 1，2 -二氯乙烷（15 mL)中之溶液 回流1 5小時及冷卻至室溫。反應混合物在減壓下濃縮後 ，所得殘餘物溶於甲醇，及混合物回流2小時。反應混 合物冷卻至室溫及加以濃縮。乙酸乙酯加至殘餘物，硏磨 沉澱之白色固體的（3aS，7aR)-六氫-2,4-二氧雜-7-氮雜-茚鹽酸鹽，並藉由過濾收集（〇.74g，4.5 mmol，91%)。 6-((338,7&11)-3-每-[]比卩定-4-基）-2-(六氫-2,4-二氧雜-7 -氮雜-節基）甲基- 3H -嘴Π定-4-酮 2-氯-3-甲基-6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3H-嘧啶·4-酮（ 0.55 g，2.3 mmol) 、（3aS，7aR) ·六氫-2,4-二氧雜-7-氮 -262- (259) (259)200813015 雜-茚鹽酸鹽（0.37 g，2.3 mmol)及三乙胺（0.97 ml，7.0 mmol )於四氫呋喃（10 ml )中之溶液置於密封試管及加 熱至8 0 °C。在該溫度攪拌反應混合物]5小時及冷卻至室 溫後’所得混合物倒至水。有機物質以乙酸乙酯萃取，混 合之有機相以硫酸鈉乾燥。濃縮混合物及藉由矽膠管柱層 析純化所得殘餘物（洗提液；己烷/乙酸乙酯=1 /2 )，製 得白色晶體之6-( (3aS，7aR)-3 -氟-批Π定-4-基）-2-(六 氣-2，4 - 一氧雑-7 -氮雑-印-7 -基）-3 -甲基-3 Η -喃卩定-4 -酬I ( 0.35 g5 1.0 mmol，45%，[oc]D25 - 1 2 3.8。（ c 0.5、CH2C12) 下表化合物以上文所述方法之相同方式加以製備。下 表化合物編號對應於上表1較佳化合物中所示者。 -263- (260)200813015 化合物編號 ’H-NMR MS[M+1] B1 2.99(1 H, dd, J=13.8, 6.6Hz), 3.27-3.35(5H, m), 3.55-4.02(5H, m), 4.22(1 H, m), 6.82(1 H, s), 7.02-7.23(5H, m), 8.41 (2H, d, J=6.0Hz), 8.94(2H, d, J=6.0Hz)(DMSO-d6) 363[M+1] B2 2.99(1H, dd, J=13.5, 6.6Hz), 3.22-3.35(5H, m), 3.59-3.92(5H, m), 4.22(1 H, m), 6.81 (1H, s), 7.02-7.23(5H, m), 8.39(2H, dt J=6.6Hz), 8.93(2H, d, J=6.6Hz)(DMSO-d6) 363[M+1] B3 3.07-3.27(3H, m), 3.39 (3H, s), 3.68-4.01 (6H, m),7.11-7.26 (6H, m), 8.13 (1H, d, J=7.2Hz), 8.89 (1H, d, J=5.1Hz), 9.28(1H, s) 364[M+1] B4 3.09-3.27(3H, m), 3.39 (3H, s), 3.68-4.02 (6H, m), 7.11-7.27(6H, m), 8.13 (1H, dd, J=5.4, 1.2Hz), 8.88(1H, d, J=5.iHz), 9.28(1H, d, J=0.9Hz) (CDCI3). 364[M+1] B5 1.56-1.60(1 H, m)f 2.20-2.26(1 H, m), 2.79-2.86(3H, m), 3.50-3.56(5H, m), 4.02-4.11(2H, m), 4.59(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.05(1H, s), 7.13-7.24(3H, m), 7.47-7.50(1H, m), 8.00(2H, d, J=4.2Hz), 8.7〇(2H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 375 B6 1.56-1.60(1 H, m), 2.24-2.28(1 H, m), 2.78-2.86(3H, m), 3.27-3.40(2H, m), 3.55(3H, s), 4.02-4.11(2H, m), 4.58(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.81(1H, s), 7.12-7.23(3H, m), 7.46-7.49(1H, m), 7.98(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.58(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 393 B7 1.56-1.60(1 H, m), 2.24-2.28(1 H, m), 2.78-2.98(3H, m), 3.31-3.38(2H, m), 3.56(3H, s), 4.03-4.12(2H, m), 4.60(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.13-7.24(4H, m), 7.47-7.50(1 H, m), 8.24(1 Hf d, J=4.2Hz), 9.00(1 H, d, J=4.2Hz), 9.32(1 H, s)(DMSO-d6) 376 B8 1.79(2H, m), 1.90(2H, m), 2.10(1H, m), 2.21(2H, m), 2.59(1H, m), 3.27(2H, m), 3.28(3H, s), 3.89(1H, d, J=10.1Hz), 4.20(1H, m), 6.46(1H, s), 7.17(1H, m), 7.27(4H, m), 7.74 (2H, dd, J=4.5, 1.6Hz), 8.67 (2H, dd, J=4.5, 1.6Hz) (CDCI3). 373 B9 1.82(4H, m), 2.06(3H, m), 2.21 (1H, m), 3.54(3H, s), 3.58(1 H, m), 3.65(2H, m), 4.10(1H, m), 6.57(1H, s), 7.28(1H, m), 7.35(4H, m), 7.80(2H, dd, J=4.9,1.1Hz), 8.70 (2H, dd, J=4.9, 1.1 Hz) (CDCI3). 373 B10 1.82(2H, m), 2.16(3H, m), 2.70(1H, m), 3.05(1H, d, J=10.2Hz), 3.27(1 H, d, J=9.9Hz), 3.56(3H, s), 3.91 (1H, d, J=9.9Hz), 4.42(1 H, s), 6.61 (1H, s), 7.76(2H, d, J=4.8Hz), 8.70 (2H, d, J=4.8Hz) (CDCI3). 322 B11 1.83(2H, m), 1.98(1H, m), 2.21(1H, m), 2.71(1H, m), 3.20(1H, dd, J=10.4, 4.0Hz), 3.51(1H, d, J=10.4Hz), 3.56(3H, s), 3.79(1H, dd, J=10.4, 2.4Hz), 4.08(1 H, m), 4.67(1 H, m), 6.67(1 H, s), 7.31(1 H, d, J=7.6Hz), 7.45(1H,t, J=7.6Hz), 7.53(2H, t, J=7.6Hz), 7.81(2H, dd, J=4.4, 1.6Hz), 8.73 (2H, dd, J=4.4, 1.6Hz) (CDCI3). 442 B12 1.56(1H, m), 1.65(2H, m), 2.99(2H, m), 2.74(1 H, t, J=8.6Hz), 3.15(1H, t, J=8.6Hz), 3.31(2H, m), 3.48(1H, m), 3.49(3H, s), 3.61(1H, m), 4.12(1H, m), 6.56(1H, s), 6.73(1H, d, J=8.4Hz), 6.79(1 H，t,J=8.4Hz), 7.31 (2H,t，J=8.4Hz), 7.79(2H,d,J=6.0Hz)， 8.71 (2H, d, J=6.0Hz) (CDCI3). 414 B13 1.78(1H, m), 1.90(2H, m), 2.08(2H, m), 2.21(2H, m), 3.56(3H, s), 3.58(1H, m), 3.70(2H, m), 4.15(1H, s), 6.58(1H, s), 7.36(1H, t, J=7.2Hz), 7.46(4H, m), 7.61 (4H, m), 7.82(2H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.71 (2H, dd, J=4.8,1.5Hz) (CDCI3). 449 •264- (261)200813015 化合物編號 ’H-NMR MS[M+1] B14 1.60-2.20(11 H, m), 3.30(4H, m), 3.50(2H, m), 3.53(3H, s), 3.69(1 H, d, J=9.6Hz), 4.01 (1H, s), 6.56(1 H, s), 6.58(2H, d, J=8.6Hz), 7.21 (2H, d, J=8.6Hz), 7.82(2H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.69(2H, dd, J=4.8, 1.5Hz) (CDCI3). 442 B15 1.89-2.07(6H, m), 2.32-2.40(2H, m), 3.46(3H, s), 3.68-3.70(1 H, m), 3.81 (3H, s), 4.38-4.41 (2H, m), 4.78(1 H, d, J=8.2Hz), 6.48-6.61 (2H, m), 6.74-6.84(3H, m), 7.96(2H, d, J=4.2Hz), 8.69(2H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 418 B16 1.88-2.07(6H, m), 2.31-2.38(2H, m), 3.47(3H, s), 3.70-3.73(1H, m), 3.80(3H, s), 4.36-4.40(2H, m), 4.78(1 H, d, J=8.2Hz), 6.48-6.61 (3H, m), 6.76-6.86(2H, m), 7.96(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 436 B17 1.84-1.99(4H, m), 2.15-2.32(4H, m), 3.46(3H, s), 3.51-3.53(1 H, m), 3.63(3H, s), 4.35-4.40(2H, m), 5.21-5.23(1 H, m), 6.53(2H, d, J=7.2Hz), 6.72-6.75(3H, m), 7.96(2H, d, J=4.2Hz)f 8.69(2H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 418 B18 1.82-1.98(4H, m), 2.15-2.31(4H, m), 3.46(3H, s), 3.51-3.53(1H, m), 3.63(3H, s), 4.33-4.36(2H, m), 5.21-5.23(1 H, m), 6.50-6.57(3H, m), 6.72(2H, d, J=7.2Hz), 7.96(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.69(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 436 B19 1.51-1.55(1H, m), 2.23-2.26(1H, m), 2.77-2.89(3H, m), 3.26-3.34(2H, m), 3.53(3H, s), 3.73(3H, s), 3.97-4.08(2H, m), 4.52(1 H, d, J=10.2Hz), 6.71(1H, d, J=1.2Hz), 6.81(1H, dd, J=1.2, 7.2Hz), 7.06(1 H, s), 7.37(1 H, d, J=7.2Hz), 8.00(2H, d, J=4.2Hz), 8.70(2H, d, J=4.2Hz)(DMSO-d6) 405 B20 1.52-1.56(1 H, m), 2.23-2.27(1 H, m), 2.76-2.90(3H, m), 3.23-3.28(2H, m), 3.54(3H, s), 3.72(3H, s), 4.00-4.08(2H, m), 4.51 (1H, d, J=10.2Hz), 6.70(1 H, d, J=1.2Hz), 6.77-6.80(2H, m), 7.36(1 H, d, J=7.3Hz), 7.98(1 H, dd, J=1.2, 4.2Hz), 8.65(1 H, d, J=4.2Hz), 8.72(1 H, d, J=1.2Hz)(DMSO-d6) 423 B21 1.52-1.56(1 H, m), 2.23-2.27(1 H, m), 2.76-2.90(3H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.55(3H, s), 3.73(3H, s), 4.01-4.12(2H, m), 4.53(1H, d, J=10.2Hz), 6.71(1H, d, J=1.2Hz), 6.80(1H, dd, J=1.2, 7.2Hz), 7.18(1H, s), 7.38(1H, d, J=7.2Hz), 8.24(1H, d, J=4.2Hz), 9.05(1H, d, J=4.2Hz), 9.31 (1H, s)(DMSO-d6) 406 B22 1.48-1.58 (1H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.65-2.84 (3H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.02-4.13 (2H, m), 4.56 (1H, d, J=10.2Hz), 6.88 (1H, d, J=7.2Hz), 7.07 (1H, s), 7.11 (1H, d, J=7.2Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.1Hz, 7.2Hz), 8.00 (2H, d, J=4.2Hz), 8.71 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3)· 405 B23 1.43-1.50(1 H, m), 2.28-2.34(1 H, m), 2.75-2.80(3H, m), 3.25-3.35(2H, m), 3.53(3H, s), 3.78(3H, s), 4.01-4.12(2H, m), 4.55(1 H, d, J=9.3Hz), 6.81(1H, s), 6.88(1H.d, J=7.2Hz), 7.08(1H.d, J=7.2Hz), 7.21(1H, dd, J=7.2Hz, 7.3Hz), 7.97(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.60(1 H, d, J=, 4.2Hz), 8.73(1 H, d, J= 1.2Hz)(CDCI3) 423 B24 1.42-1.52 (1H, m), 2.27-2.39 (1H, m), 2.81-2.96 (3H, m), 3.32-3.40 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.02-4.13 (2H, m), 4.57 (1H, d, J=10.2Hz), 6.88 (1H, d, J=7.2Hz), 7.11 (1H, d, J=7.2Hz), 7.19 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=7.2Hz 7.3Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 9.02 (1H, d, J=4.2Hz), 9.31 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 406 -265- (262)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] B25 1.48-1.58 (1H, m), 2.22-2.26 (1H, m), 2.73-2.88 (3H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.98-4.15 (2H, m), 4.54 (1H, d, J=10.2Hz), 6.79 (1H, dd, J=1.2Hz 7.2Hz), 7.00-7.07 (3H, m), 8.00 (2H, d, J=4.2Hz), 8.70 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 405 B26 1.53-1.56(1 H, m), 2.23-2.27(1 H, m), 2.77-2.86(3H, m), 3.25-3.36(2H, m), 3.54(3H, s), 3.73(3.4, s), 4.01-4.14(2H, m), 4.54(1 H, d, J=9.3Hz), 6.78-6.81 (2H, m), 6.99-7.01(2H, m), 7.97(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.58(1 H, d, J=4.2Hz), 8.72(1 H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 423 B27 1.50-1.58 (1H, m), 2.22-2.27 (1H, m), 2.73-2.91 (3H, m), 3.37-3.42 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.02-4.15 (2H, m), 4.56 (1H, d, J=10.2Hz), 6.80 (1H, dd, J=1.2Hz 7.2Hz), 7.01-7.08 (2H, m), 7.19 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 9.00 (1H, d, J=4.2Hz), 9.31 (1H,d, J=1.2Hz) (CDCI3). 406 B28 1.72-1.78 (1H, m), 2.41-2.44 (1H, rn), 2.S1-2.S5 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.52-3.57 (2H, m), 3.93-4.02 (3H, m), 4.65 (1H, d, J=1.2Hz), 5.10 (1H, br), 7.03-7.32 (5H, m), 8.54 (2H, d, J=4.2Hz), 8.99 (2H, d, J=4.2Hz) (DMSO-d6). 375 B29 1.73-1.76(1 H, m), 2.37-2.42(1 H, m), 2.88-2.91 (2H, m), 3.45(3H, s), 3.45-3.48(2H, m), 3.90-4.00(3H, m), 4.63(1 H, d, J=, 1.2Hz), 6.59(1 H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.13-7.31 (4H, m), 7.98(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 393 B30 1.72-1.78 (1H, m), 2.42-2.44 (1H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.48-3.53 (2H, m), 3.93-4.03 (3H, m), 4.65 (1H, d, J=1.2Hz), 7.00 (1H, s), 7.19-7.31 (4H, m), 8.21 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 9.00 (1H, d, J=4.2Hz), 9.30 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 376 B31 2.84-2.90(1H, m), 3.51-3.58(2H, m), 3.53(3H, s), 3.88-3.94(1H, m), 4.06-4.15(2H, m), 4.64-4.68(1H, m), 4.78(1H, d, J=9.9Hz), 6.79-6.83(2H, m), 6.95(1 H, dd, J=7.2Hz, 7.3Hz), 7.21 (1H, dd, J=7.2Hz, 7.3Hz), 7.37(1 H, d, J=7.2Hz), 7.95(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.60(1 H, d, J=4.2Hz), 8.74(1 H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 395 B32 1.69-1.72(1 H, m), 2.38-2.42(1 H, m), 2.85-2.88(2H, m), 3.38-3.44(2H, m), 3.44(3H, s), 3.72(3H, s), 3.87-3.95(3H, m), 4.57(1 H, d, J=1.2Hz), 6.58(1H, s), 6.68(1H, d, J=1.2Hz), 6.78(1H, dd, J=1.2Hz, 7.2Hz), 7.20(1 H, d, J=7.2Hz), 7.98(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 423 B33 2.87-2.91 (1H, m), 3.50-3.56(2H, m), 3.52(3H, s), 3.70(3H, s), 3.82-3.88(1H, m), 4.04-4.16(2H, m), 4.58-4.62(1H, m), 4.77(1H, d, J=9.9Hz), 6.73-6.81(3H, m), 6.89(1H, d, J=, 1.2Hz), 7.93(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.60(1 H, d, J=4.2Hz), 8.73(1 H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 425 B34 1.69-1.76 (1H, m), 2.39-2.43 (1H, m), 2.80-2.84 (1H, m)t 3.44 (3H, s), 3.42-3.53 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.92-3.97 (3H, m), 4.61 (1H, d, J=1.2Hz), 6.84-6.87 (3H, m), 7.06 (1H, d, J=7.2Hz), 7.98 (2H, d, J=4.2Hz), 8.70 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 405 B35 1.70-1.73(1 H, m), 2.34-2.44(1 H, m), 2.78-2.84(2H, m), 3.44-3.52(2H, m), 3.44(3H, s), 3.72(3H, s), 3.90-3.96(3H, m), 4.59(1 H, d, J=, 1.2Hz), 6.58(1 H, s), 6.84-6.88(2H, m), 7.05(1 H, d, J=7.3Hz), 7.98(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57(1H, d, J=4.2Hz), 8.71(1H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 423 -266 - (263)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] B36 1.72-1.78 (1H, m), 2.07-2.10 (1H, m), 2.81-2.84 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.44-3.55 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.92-4.00 (3H, m), 4.62 (1H, d, J=1.2Hz), 6.83-6.86 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.06 (1H, d, J=7.2Hz), 8.21 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 9.01 (1H, d, J=4.2Hz), 9.30 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 406 B37 1.72-1.78 (1H, m), 2.38-2.58 (2H, m), 2.89-2.93 (1H, m), 3.43 (3H, s)5 3,45-3,53 (2HS m)s 3,78 (3H, s)t 3,91-3,94 (3H, m), 4.61 (1H, d, J=1.2Hz), 6.82 (1H, s), 6.90-6.92 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=7.2Hz 7.3Hz), 7.98 (2H, d, J=4.2Hz), 8.69 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 405 B38 1.74-1.78(1 H, m), 2.35-2.40(2H, m), 2.87-2.93(1 H, m), 3.43(3H, s), 3.47-3.50(2H, m), 3.78(3H, s), 3.89-3.95(3H, m), 4.60(1 H, d, J= 1.2Hz), 6.58(1H, s), 6.89-6.91(2H, m), 7.19(1H, dd, J=7.2Hz, 7.3Hz), 7.99(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71(1H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 423 B39 1.76-1.80 (1H, m), 2.38-2.61 (2H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.46-3.54 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.91-3.99 (3H, m), 4.62 (1H, d, J=1.2Hz), 6.90-6.92 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J=7.2Hz 7.3Hz), 8.20 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 9.01 (1H, d, J=4.2Hz), 9.30 (1H,d, J=1.2Hz) (CDCI3). 406 B40 1.47-1.51(2H, m), 1.94-1.98(2H, m), 2.12-2.17(1H, m), 2.61-2.98(5H, m), 3.24-3.28(2H, m), 3.64(3H, s), 6.70(1Ht s), 7.11-7.52(4H, m), 7.92(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.50(1 H, d, J=4.2Hz), 8.55(1 H.d, J=1.2Hz)(CDCI3) 391 B41 1.31-1.34 (1H, m), 1.55-1.65 (1H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.08-2.10 (1H, m), 2.65-2.88 (5H, m), 3.11-3.15 (1H, m), 3.16-3.20 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=1.2Hz), 6.77 (1H, dd, J=1.2Hz 7.2Hz), 7.02 (1H, s), 7.25 (1Hf d, J=7.2Hz), 7.96 (2H, d, J=4.2Hz), 8.68 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 403 B42 1.28-1.32(1 H, m), 1.60-1.64(1 H, m), 1.82-1.85(2H, m), 2.08-2.11(1H, m)，2.67-2.86(5H, m), 3·07-3·13(1Η, m), 3.33·3·36(1Η, m), 3.51(3H, s), 3.71(3H, s), 6.67-6.76(3H, m), 7.24(1H, d, J=7.2Hz), 7.92(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H,d, J=1.2Hz)(CDCI3) 421 B43 1.28-1.38 (1H, m), 1.55-1.63 (1H, m), 1.78-1.83 (2H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.65-2.90 (5H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.68 (1H, d, J=1.2Hz), 6.77 (1H, dd, J=1.2Hz 7.2Hz), 7.15 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=7.2Hz), 8.16 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.9 (1H, d, J=4.2Hz), 9.31 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 404 B44 3.42-3.48 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.90-3.92 (2H, m), 4.28-4.32 (2H, m), 4.52-4.59 (1H, m), 4.75 (1H, d, J=1.2Hz), 6.84-6.86 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=7.2Hz 7.3Hz), 7.23-7.33 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=4.2Hz), 8.70 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 377 B45 3.29-3.32(2H, m), 3.44(3H, s), 3.88-3.90(2H, m), 4.25-4.34(2H, m), 4.52-4.59(1H, m), 4.73(1H, d, J= 1.2Hz), 6.61(1H, s), 6.84(1 H, d, J=7.2Hz), 6.95(1 H, dd, J=7.2Hz, 7.3Hz), 7.23-7.32(2H, m), 7.96(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 395 B46 3.37-3.41 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.90-3.93 (2H, m), 4.32-4.36 (2H, m), 4.53-4.56 (1H, m), 4.76 (1H, d, J=12Hz), 6.84-6.98 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.23-7.34 (2H, m), 8.18 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 9.01 (1H, d, J=4.2Hz), 9.30 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 378 -267- (264)200813015 化合物編號 ’H-NMR MS[M+1] B47 3.25-3.29 (1H, m), 3.38-3.42 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.96-4.02 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.58-4.63 (1H, m), 4.79 (1H, d, J=1.2Hz), 6.78-6.90 (4H, m), 7.88 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.52 (1H, d, J=4.2Hz), 8.57 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 425 B48 3.27-3.30 (1H, m), 3.41-3.45 (1Ht m), 3.52 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.97-4.04 (2H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.58-4.65 (1H, m), 4.81 (1H, d, J=1.2Hz)} 6.79-6.91 (3HS m)s 7.39 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57 (1H, d, J=4.2Hz), 9.27 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 408 B49 1.73-1.76(1 H, m), 2.37-2.42(1 H, m), 2.88-2.91 (2H, m), 3.45(3H, s), 3.45-3.48(2H, m), 3.90-4.00(3H, m), 4.63(1 H, d, J=, 1.2Hz), 6.59(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.13-7.31(4H, m), 7.98(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57(1H, d, J=4.2Hz), 8.71(1H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 393 B50 1.72-1.78 (1H, m), 2.42-2.44 (1H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.48-3.53 (2H, m), 3.93-4.03 (3H, m), 4.65 (1H, d, J=1.2H2)f 7.00 (1H, s), 7.19-7.31 (4H, m), 8.21 (1H, dd, J=1.2Hz. 4.2Hz): 9.00 (1H, d, J=4.2Hz), 9.30 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 376 B51 2.84-2.90(1 H, m), 3.51-3.58(2H, m), 3.53(3H, s), 3.88-3.94(1 H, m), 4.06-4.15(2H, m), 4.64-4.68(1H, m), 4.78(1H, d, J=9.9Hz), 6.79-6.83(2H, m), 6.95(1H, dd, J=7.2Hz, 7.3Hz), 7.21(1H, dd, J=7.2Hz, 7.3Hz), 7.37(1 H, d, J=7.2Hz), 7.95(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.60(1 H, d, J=4.2Hz), 8.74(1 H, d, J=1.2Hz)(CDC[3) 395 B52 1.73-1.76(1 H, m), 2.37-2.42(1 H, m), 2.88-2.91 (2H, m), 3.45(3H, s), 3.45-3.48(2H, m), 3.90-4.00(3H, m), 4.63(1 H, d, J=, 1.2Hz), 6.59(1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.13-7.31(4H, m), 7.98(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 393 B53 1.72-1.78 (1H, m), 2.42-2.44 (1H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.48-3.53 (2H, m), 3.93-4.03 (3H, m), 4.65 (1H, d, J=1.2Hz), 7.00 (1H, s), 7.19-7.31 (4H, m), 8.21 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 9.00 (1H, d, J=4.2Hz), 9.30 (1Hf d, J=1.2Hz) (CDCI3). 376 B54 2.84-2.90(1H, m), 3.51-3.58(2H, m), 3.53(3H, s), 3.88-3.94(1H, m), 4.06-4.15(2H, m), 4.64-4.68(1H, m), 4.78(1H, d, J=9.9Hz), 6.79-6.83(2H, m), 6.95(1 H, ddt J=7.2Hz, 7.3Hz), 7.21 (1H, dd, J=7.2Hz, 7.3Hz), 7.37(1 H, d, J=7.2Hz), 7.95(1 H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.60(1 H, d, J=4.2Hz), 8.74(1 H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 395 B55 1.58-1.62 (1H, m), 2.30-2.34 (1H, m), 2.87-3.18 (4H, m), 3.49-3.56 (1H, m)t 3.66 (3H, s), 4.07-4.11 (1H, m), 4.19-4.23 (1H, m), 4.55 (1H, d, J=10.2Hz), 6.84 (1H, s), 6.91-7.10 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=1.2Hz), 7.80 (2H, d, J=4.2Hz), 8.73 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 393 B56 1.55-1.62 (1H, m), 2.29-2.33 (1H, m), 2.87-3.18 (4H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.04-4.10 (1H, m), 4.19-4.24 (1H, m), 4.54 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.90-7.10 (3H, m), 7.29 (1H, d, J=1.2Hz), 7.92 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.52 (1H, d, J=4.2Hz), 8.58 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 411 B57 1.58-1.62 (1H, m), 2.28-2.38 (1Hf m), 2.89-3.18 (4H, m), 3.49-3.54 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.08-4.12 (1H, m), 4.20-4.24 (1H, m), 4.56 (1H, d, J=10.2Hz), 6.91-7.10 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=1.2Hz), 7.50 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.88 (1H, d, J=4.2Hz), 9.29 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 394 -268- (265)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] B58 1.78-1.82 (1H, m), 2.60-2.93 (3H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.60-3.66 (1H, m)t 3.88-3.92 (1H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 4.66 (1H, d, J=1.2Hz)t 6.70 (1H, s), 6.96-7.14 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=4.2Hz), 8.73 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 393 B59 1.77-1.81 (1H, m), 2.57-2.98 (3H, m), 3.31-3.35 (1H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 4.02-4.05 (2H, m), 4.66 (1H, d, J=1.2Hz), 6.88 (1H, s), 6.99-7.14 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.52 (1H, d, J=4.2Hz), 8.56 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 411 B60 1.77-1.80 (1H, m), 2.58-2.98 (3H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.60-3.69 (1H, m), 3.87-3.91 (1H, m), 3.98-4.05 (2Ht m), 4.67 (1H, d, J=1.2Hz), 6.97-7.14 (3H, m), 7.36 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.88 (1H, d, J=4.2Hz), 9.29 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 394 B61 1.29 (3H, d, J=7.2Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.60-3.64 (1H, m), 3.68-3.92 (4H, m), 6.71 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=4.2Hz), 8.72 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 287 B62 1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 3.10-3.17 (1H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.60-3.63 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 3.83-3.91 (3H, m), 6.90 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.52 (1H, d, J=4.2Hz), 8.54 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 305 B63 1.26 (3H, d, J=7.2Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.38-3.52 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.59-3.64 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 3.85-3.92 (3H, m), 7.37 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=4.2Hz), 8.87 (1H, d, J=4.2Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3). 288 B64 1.29 (3H, d, J=7.2Hz), 3.12-3.22 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.60-3.64 (1H, m), 3.68-3.92 (4H, m), 6.71 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=4.2Hz), 8.72 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 287 B65 1.27 (3H, t, J=7.2Hz), 3.10-3.17 (1H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.60-3.63 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 3.83-3.91 (3H, m), 6.90 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.52 (1H, d, J=4.2Hz)t 8.54 (1H,d, J=1.2Hz) (CDCI3). 305 B66 1.26 (3H, d, J=7.2Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.38-3.52 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.59-3.64 (1H, m), 3.68-3.72 (1Hf m), 3.85-3.92 (3H, m), 7.37 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=4.2Hz), 8.87 (1H, d, J=4.2Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3). 288 B67 0.96-1.08 (1H, m), 1.35-1.56 (3H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.79-1.83 (1H, m), 1.94-2.00 (1H, m), 2.11-2.16 (1H, m), 3.00-3.02 (2H, m), 3.16-3.20 (1H, m), 3.36-3.40 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.86-4.00 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=4.2Hz), 8.74 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 327 B68 0.96-1.04 (1H, m), 1.34-1.55 (3H, m), 1.66-1.74 (1H, m), 1.80-1.84 (1H, m), 1.94-2.00 (1H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.37-3.40 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.87-4.01 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.51-8.61 (2H, m) (CDCI3). 345 -269- (266)200813015 化合物編號 nH-NMR MS[M+1] B69 0.98-1.06 (1H, m), 1.34-1.58 (3H, m), 1.66-1.72 (1H, m), 1.80-1.84 (1H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 2.06-2.12 (1H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.82-3.98 (2H, m), 7.47 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=4.2Hz), 8.90 (1H, d, J=4.2Hz)t 9.29 (1H, s) (CDCI3). 328 B70 3.24-3.27 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.53 (3H, s), 3.52-3.55 (1H, m), 3.68-3.96 (7H, m), 6.85 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J=12Hz, 4.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.56 (1Hf d, J=1.2Hz) (CDCI3). 335 B71 3.26 (3H, s), 3.26-3.28 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.55-3.99 (8H, m), 7.33 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=4.2Hz), 8.87 (1H, d, J=4.2Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3). 318 B72 3.27 (3H, s), 3.27-3.30 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.58-3.60 (1H, m), 3.79-3.97 (7H, m), 6.67 (1H, s), 7.98 (2H, d, J=4.2Hz), 8.71 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 317 B73 0.92 (3H, t, J=7.2Hz), 1.77-1.92 (2H, m)t 3.23-3.28 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.52-3.56 (2H, m), 3.76-3.93 (4H, m), 6.67 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=4.2Hz), 8.72 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 301 B74 0.92 (3H, t, J=7.2Hz), 1.76-1.92 (2H, m), 3.21-3.25 (1H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.76-3.92 (4H, m), 6.85 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 319 B75 0.91 (3H, t, J=7.2Hz), 1.72-1.91 (2H, m), 3.22-3.26 (1H, m), 3.50-3.52 (2H, m), 3.53 (3Ht s), 3.77-3.93 (4H, m), 7.33 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=4.2Hz), 8.87 (1H, d, J=4.2Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3). 302 B76 1.60-2.11 (10H, m), 3.57 (3H, s), 4.28-4.31 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=4.2Hz), 8.71 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 297 B77 1.60-2.10 (10H, m), 3.57 (3H, s), 4.25-4.27 (2H, m), 6.78 (1H, s), 7.96, 8.50 (1H, d, J=4.2Hz), 8.59 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 315 B78 1.60-2.11 (10H, m), 3.58 (3H, s), 4.28-4.29 (2H, m), 7.24 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=4.2Hz), 8.85 (1H, d, J=4.2Hz), 9.26 (1H, s) (CDCI3). 298 B79 0.82 (3H, d, J=6.8Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8Hz), 2.46-2.48 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.36-3.53 (5H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 4.36 (1H, br), 7.00 (1H, s), 8.57 (2H, d, J=4.2Hz), 8.96 (2H, d, J=4.2Hz) (DMSO-d6). 315 B80 0.82 (3H, d, J=6.8Hz), 0.95 (3H, d, J=6.8Hz), 2.38-2.42 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.38-3.52 (4H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 6.51 (1H, s), 6.81 (1H, br), 8.00 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.50 (1H, d, J=4.2Hz), 8.75 (1H, d, J=1.2Hz) (DMSO-d6). 333 B81 0.83 (3H, d, J=6.8Hz), 0.96 (3H, d, J=6.8Hz), 2.42-2.46 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.40-3.55 (4H, m), 3.77-3.82 (2H, m), 3.95-3.97 (1H, m), 6.57 (1H, br), 6.91 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=4.2Hz), 9.01 (1H, d, J=4.2Hz), 9.30 (1H, s) (DMSO-d6). 316 B82 0.79 (3H, d, J=7.0Hz), 0.85 (3H, d, J=7.0Hz), 1.54-1.67 (3H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.50-3.92 (6H, m), 6.99 (1H, s), 8.41 (2H, d, J=4.2Hz), 8.92 (2H, d, J=4.2Hz) (DMSO-d6). 329 -270 - (267)200813015 化合物編號 nH-NMR MS[M+1] B83 0.80 (3H, d, J=7.0Hz), 0.85 (3H, d, J=7.0Hz), 1.52-1.63 (3H, m), 3.39 (3H, s), 3.33-4.04 (7H, m), 5.68 (1H, br), 6.54 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.58 (1H, d, J=4.2Hz), 8.73 (1H, d, J=1.2Hz) (DMSO-d6). 347 B84 0.79 (3H, d, J=7.0Hz), 0.86 (3H, d, J=7.0Hz), 1.55-1.68 (3H, m), 3.35-3.37 (1H, m), 3,40 (3Hf sY 3.53-3.90 (6H, m), 4.97 (1H, br), 6.95 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=4.2Hz), 9.01 (1H, d, J=4.2Hz), 9.30 (1H, s) (DMSO-d6). 330 B85 1.23 (3H, d, J=7.2Hz)f 3.19-3.25 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.65-3.82 (1H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 4.07-4.21 (4H, m), 4.42-4.45 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=4.2Hz), 8.70 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 345 B86 1.22 (3H, d, J=7.2Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.62-3.78 (1H, m), 3.84-3.90 (2H, m), 4.07-4.20 (4H, m), 4.38-4.40 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.87 (1H. dd. J=1.2Hz. 4.2Hz). 8.50 MH. d. J=4.2Hz); 8.58 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 363 B87 1.23 (3H, d, J=7.2Hz), 3.12-3.20 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.62-3.72 (1H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 4.08-4.18 (4H, m), 4,39-4,42 (1H, m), 7.36 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=4.2Hz), 8.86 (1H, d, J=4.2Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3). 346 B88 2.94-3.00 (1H, m), 3.36-3.40 (1Hf m), 3.49-3.53 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.64-3.65 (1H, m), 3.87-3.94 (3H, m), 4.73 (1H, dd, J=1.2Hz 10.2Hz), 7.07 (1H, s), 7.15-7.26 (3H, m), 7.42-7.45 (2H, m), 8.26 (2H, d, J=4.2Hz), 8.90 (2H, d, J=4.2Hz) (DMSO-d6). 349 B89 2.94-3.00 (1H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.58-3.60 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.86-3.90 (3H, m), 4.63 (1H, dd, J=1.2Hz 10.2Hz), 6.58 (1H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.52 (1H, d, J=4.2Hz), 8.66 (1H, d, J=1.2Hz) (DMSO-d6). 367 B90 2.94-2.98 (1H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.63-3.66N, 3.85-3.90 (3H, m), 4.71 (1H, dd, J=1.2Hz 10.2Hz), 6.96 (1H, s), 7.11-7.22 (3H, m), 7.22-7.27 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=4.2Hz), 8.98 (1H, d, J=4.2Hz), 9.23 (1H, s) (DMSO-d6). 350 B91 1.49-2.66 (15H, m), 3.26 (1H, td, J = 3.6 and 10.8Hz), 3.43-3.50 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.63 (1H, m), 6.60 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 6.0Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.3Hz) (CDCI3) 325 B92 1.26-2.05 (15H, m), 3.25 (1H, td, J = 3.6 and 10.8Hz), 3.26-3.51 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.64 (1H, m), 7.25 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J = 1.2 and 6.0Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.1Hz), 9.27 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 326 B93 1.41-2.06 (15H, m), 3.23 (1H, td, J = 3.6 and 10.8Hz), 3.40 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.56-3.62 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J = 1.2 and 6.6Hz), 8.51 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.54 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 343 B94 0.92 (3H, t, J=7.2Hz), 1.76-1.92 (2H, m), 3.21-3.25 (1H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.76-3.92 (4H, m), 6.85 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.51 (1H, d, J=4.2Hz), 8.55 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 319 -271 - (268)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] B95 1.15 (3H, d, J=6.8Hz), 2.98-3.04 (1H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.68-3.79 (5H, m), 4.82 (1H, br), 7.70 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.61 (1H, d, J=4.2Hz), 8.77 (1H, d, J=1.2Hz) (DMSO-d6). 323 B96 0.92 (3H, t, J=7.2Hz), 1.77-1.92 (2H, m), 3.23-3.28 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.52-3.56 (2H, m), 3.76-3.93 (4H, m), 6.67 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=4.2Hz), 8.72 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCi3). 301 B97 0.91 (3H, t, J=7.2Hz), 1.72-1.91 (2H, m), 3.22-3.26 (1H, m), 3.50-3.52 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.77-3.93 (4H, m), 7.33 (1H, s), 8.15 (1H, d, J=4.2Hz), 8.87 (1H, d, J=4.2Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3). 302 B98 1.21 (3H, d, J=6.8Hz), 3.04-3.12 (1H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.85-3.92 (3H, m), 7.91 (2H, d, J=4.2Hz), 8.76 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 305 B99 1.18 (3H, d, J=6.8Hz), 3.10-3.14 (1Ht m), 3.26-3.49 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.56-3.76 (5H, m), 6.43 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=4.2Hz), 8.63 (1H, d, J=4.2Hz), 8.74 (1H, s) (DMSO-d6). 321 B100 1.18 (3H, d, J=6.8Hz), 2.50 (3H, s), 3.08-3.13 (1H, m), 3.37-3.54 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.64-3.79 (4H, m), 4.35 (1H, br), 6.43 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=4.2Hz), 8.78 (1H, d, J=4.2Hz), 8.84 (1H, s) (DMSO-d6). 301 B101 1.22 (3H, d, J=6.8Hz), 3.16-3.20 (1H, m), 3.36-3.62 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.62-3.80 (4H, m), 4.90 (1H, br), 8.08 (2H, d, J=4.2Hz), 8.92 (2H, d, J=4.2Hz) (DMSO-d6). 366 B102 1.19 (3H, d, J=6.8Hz), 3.09-3.13 (1H, m), 3.32-3.36, 3.50 (3H, s), 3.52-3.56 (1H, m), 3.63-3.73 (4H, m), 5.52 (1H, br), 7.59 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.59 (1H, d, J=4.2Hz), 8.75 (1H, d, J=1.2Hz) (DMSO-d6). 384 B103 1.31 (3H, d, J=6.8Hz), 3.18-3.22 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.52-3.66 (2H, m), 3.76-3.80 (1H, m), 3.88-3.96 (3H, m), 6.84 (1H, s), 7.44-7.56 (5H, m), 8.18-8.20 (7H, m) (CDCI3). 439 B104 1.18 (3H, d, J=6.8Hz), 3.16-3.18 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.51-3.55 (2H, m), 3.68-3.82 (4H, m), 4.12 (3H, s), 5.93 (1H, br), 6.91 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=4.2Hz), 8.59 (1H, d, J=4.2Hz), 8.80 (1H, d, J=4.2Hz) (DMSO-d6). 317 B105 1.19 (3H, d, J=6.8Hz), 3.08-3.13 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.63-3.66 (2H, m), 3.83-3.91 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.91 (1H, d, J=4.2Hz), 9.40 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 306 B106 1.20 (3H, d, J=6.8Hz), 3.12-3.16 (1H, m), 3.34-3.38 (2H, m), 3.48 (3Ht s), 3.64-3.78 (4H, m), 4.76 (1H, br), 7.81 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 9.00 (1H, d, J=4.2Hz), 9.34 (1H, d, J=1.2Hz) (DMSO-d6). 367 B107 1.0-1.6 (m, 7H); 1.6-1.9 (m, 5H); 2.70 (t, 1H ); 3.04 (dt, 1H); 3.53 (s, 3H); 3.75 (bd, 1H); 3.85 (bd, 1H); 6.95 (s, 1H); 8.69 (d, 2H); 8.94 (d, 2H)(CD3〇D) 325 B108 2.4-3.1 (m, 3H); 3.57 (dd, 1H); 3.67 (s, 3H); 4.23 (q, 2H); 4.53 (dd, 1H); 4.7-4.8 (m, 1H); 5.20 (dd, 2H); 6.99 (s, 1H); 7.1-7.4 (m, 4H); 8.65 (d, 2H); 8.95 (d, 2H) (CD3OD) 388 B109 3.1-3.3 (m, 2H); 3.4-4.1 (m, 9H); 3.64 (s, 3H); 47-5.1 (m, H); 7.14 (bs, 1H); 7.3-7.6 (m, 4H); 8.72 (d, 2H); 8.97 (d, 2H)(CD3OD) 374 -272- (269)200813015 化合物編號 1H-NMR MS[M+1] B110 2.6-2.8 (m, 3H); 3.0-3.2 (m, 4H); 3.35 (dt, 1H); 3.59 (bd, 2H); 3.61 (s, 3H); 4.11 (dt, 1H); 6.70 (s, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.33 (d, 1H); 7.82 (d, 2H); 8.72 (d, 2H)(CD3OD) 453 B111 1.44 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.98 (1H, m), 2.78 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.02 (5H, m), 3.23 (1H, m), 3.33 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.42 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.57 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.19 (3H, m), 7.77 (2H, dd, J = 3.6, 1.5 Hz), 8.70 (2H, dd, J = 3.6, 1.5 Hz) (CDCI3) 402 B112 1.44 (1H, m), 1.84 (2H, m), 1.97 (1H, m)f 2.99 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.07 (4H, m), 3.22 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.40 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.58 (3H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (3H, m), 7.34 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3) 403 B113 1.44(1H, m), 1.82(2H, m), 1.95(1H, m), 2.78(1H, d, J = 13.1Hz), 3.05(5H, m), 3.20(1H, m), 3.31(1H, d, J = 13.1Hz), 3.40(1H, m), 3.47(1 H, m), 3.57(3H, s), 6.86(1 H, s), 7.04(2H, d, J=7.8Hz), 7.19(3H, m), 7.90 (1H, dd, J =4.8, 3.2Hz), 8.49(1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55(1 H, d, J =3.0Hz)(CDCI3) 420 B114 1.88(2H, m), 2.00(2H, m), 2.97(1 H, m), 3.06(1 H, m), 3.17(2H, m), 3.28(s, 3H), 3.29(2H, m), 3.46(1H, d, J=13.2Hz)f 3.80(1H, d, J=13.2Hz), 6.78(1H, s), 7.20(1H, t, J=7.5Hz), 7.32(2H, t, J=7.5Hz), 7.52(2H, t, J=7.5Hz), 7.95 (1H, dd, J =5.1, 3.3Hz), 8.53(1 H, d, J = 5.1Hz), 8.55(1H, d, J =3.3Hz)(CDCI3) 406 B115 2.02 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.37 (1H, m), 2.60 (1H, m), 3.36 (3H, s), 4.80-3.35 (6H, m), 3.87 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.00 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.99 (1H, s), 7.35 (1H, tf J = 7.6 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.37 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.91 (2H ,d, J = 6.8 Hz), 11.57 (1H, br s) (DMSO-d6) 388 B116 2.47-2.61 (3H, m), 2.76-2.98 (4H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.44-3.48 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.60-3.63 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.26 (1H, d, J=10.2Hz), 6.71 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.85 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=4.2Hz), 8.69 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 434 B117 2.46-2.62(3H, m), 2.75-2.79(1H, m), 2.91-2.98(3H, m), 3.14-3.18(1H, m), 3.42-3.45(1H, m), 3.50(3H, s), 3.70-3.72(1H, m), 3.72(3H, s), 3.74(3H, s), 4.26(1 H, dd, J=1.2Hz, 12.6Hz), 6.60(1 H, s), 6.70(1H, s), 6.82(1H, s), 8.02(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.56(1 H, d, J=4.2Hz), 8.70(1 H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 452 B118 2.47-2.61 (3H, m), 2.82-3.00 (4H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.45-3.48 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.69-3.71 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.26 (1H, d, J=10.2Hz), 6.72 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.01 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 9.00 (1H, d, J=4.2Hz), 9.30 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 435 B119 2.56-2.83(4H, m), 2.97-3.16(4H, m), 3.51(3H, s), 3.52-3.54(1 H, m), 3.67-3.70(1H, m), 4.24(1H, dd, J=1.2Hz, 12.6Hz), 6.60(1H, s), 7.12-7.19(3H, m), 7.35(1H, dd, J=7.2Hz, 7.3Hz), 8.01(1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.57(1 H, d, J=4.2Hz), 8.71 (1H, d, J=1.2Hz)(CDCI3) 392 -273 - (270)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] B120 2.58-2.76 (3H, m), 2.83-2.90 (1H, m), 2.96-3.05 (3H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.52-3.56 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 4.26 (1H, d, J=10.2Hz), 7.01 (1H, s), 7.13-7.20 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J=7.2Hz 7.3Hz), 8.24 (1H, ddf J=1.2Hz3 4.2Hz), 9.01 (1H, d, J=4.2Hz), 9.30 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 375 B121 1.83 (2H, m), 1.98 (1H, mV 2,21 (1H, m), 2.71 (1H, m), 3.20 (1, dd, J = 10.4, 4.0, 1H), 3.51 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.56 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 4.08 (1H, m), 4.67 (1H, m), 6.67 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.73 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) (CDCI3) 442 B122 1.56 (1H, m), 1.65 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.74 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.15 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.31 (2H, t, J = 10.5 Hz), 3.48 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.61 (1H, m), 4.12 (1H, m), 6.56 (1H, s), 6.73 (1H, a, J = 8.4 Hz), 6.79 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.71 (2H ,d, J = 6.0 Hz) (CDCI3) 414 B123 1.28(3H, d, J=6.6Hz), 3.20(1 H, m), 3.44(1 H, m), 3.58(3H, s), 3.62-3.64(1 H, m), 3.74(1 H, m), 3.87-3.94(3H, m), 7.49-7.53(3H, m), 7.59(1H, s), 8.02(1H, d, J=5.1Hz), 8.55(1H, dd, J=6.3, 2.4Hz), 8.95(1H, d，J=5.1Hz)(CDCI3). 364 B124 1.16-1.24 (6H, m), 1.72-1.78 (6H, m), 2.20 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.91 (1H, tdf J = 10.2, 3.0 Hz), 3.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.59 (3Hf s\ 6.78 (1Hf s), 7.80 (2Ht d, J = 6.0 Hz), 8.74 (2H, d, J = 6.0 Hz) (CDCI3) 325 B125 1.16-1.24 (6Ht m), 1.72-1.78 (6Ht m), 2.20 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.91 (1H, td, J = 10.2, 3.0 Hz), 3.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.59 (3H, s), 7.20 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.27 (1Hts) (CDCI3) 326 B126 1.16-1.24 (6H, mX 1.72-1.78 (6Hf m), 2.20 (1Hf m), 2.69 (1Hf mX 2.91 (1H, td, J = 10.2, 3.0 Hz), 3.10 (1H, d, J = 12.6 Hz)f 3.59 (3Hf sX 6.96 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J = 6_6, 5.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 3.0 Hz) (CDCI3) 343 B127 3.28-3.32 (1H, m)f 3.51-3.55 (1Hf m)f 3.51 (3H. s). 3.73-3.77 (2H. m), 3.85-3.97 (5H, m), 4.41 (2Hf q, J=12.0Hz), 6.61 (1H, s). 7.14-7.26 (5H, m), 7.71 (2H, d, J=4.8Hz), 8.71 (2Hf d, J=4.2Hz) (CDCI3). 393 B128 3.24-3.28 (1H, m), 3.49-3.52 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.72-3.78 (2H, m), 3.86-3.96 (5H, m), 4.41 (2Ht q. J=12.0Hz), 6.79 (1H. s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.22-7.26 (3H, m), 7.90 (1Ht dd, J=2.4Hzf 5.4Hz)( 8.49 (1H, d, J=5.4Hz), 8.55 (1H, d, J=2.4Hz) (CDCI3). 411 B129 3.34-3.41 (1H. m), 3.61 (3H, s), 3.52-3.67 (4H, m), 3.82-3.96 (5H, m). 4.38 (2H, q, J=12.0Hz), 6.91 (1H, s), 7.10-7.18 (5H, m), 8.21 (1H. J=1.2Hzt 4.2Hz), 9.00 (1H, d, J=4.2Hz), 9.30 (1Hf d, J=1.2Hz) (DMSO-d6). 394 B130 0.96-1.08 (1H, m), 1.35-1.56 (3H, m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.79-1.83 (1H, m), 1.94-2.00 (1Ht m), 2.11-2.16 (1H, m), 3.00-3.02 (2H, m), 3.16-3.20 (1H, m)t 3.36-3.40 (1Hf m), 3.61 (3H, s). 3.86-4.00 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.81 (2H, dt J=4.2Hz), 8.74 (2H, d, J=4.2Hz) (CDCI3). 327 -274- (271)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] B131 0.96-1.04 (1H，m)· 1.34-1.55 (3H，m)，1.66-1.74 (1H, m)，1.80-1.84 (1 Η, m), 1.94-2.00 (1H, m), 2.06-2.16 (1H, m)· 2.98-3·02 (2Η· m), 3.13-3.16 (1H? m), 3.37-3.40 (1Hf m), 3.61 (3H, s), 3.87-4.01 (2Ht m), 7.00 (1Ht s), 7.95 (1H, dd, J=2.4Hz, 5.4Hz), 8.51-8.61 (2H, m) (CDCI3). 345 B132 0.98-1.06 (1H· m), 1.34-1.58 (3H· m), 1.66-1.72 (1H, m), 1.80-1.84 (1H, m). 1.98-2.02 (1H, m)· 2.06-2.12 (1Η· m)· 2.98-3.02 (2H，m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.82-3.98 (2Hf m), 7.47 (1Hf s)t 8-16 (1H· d· J=4.2Hz)· 8.90 (1H· d，J=4.2Hz)，9.29 (1H· s) (CDCI3). 328 B133 1.22-1.32 (1H, m), 1.67-2.03 (4H, m), 2.26-2.41 (1Hf m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 3.50-3.52 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.90-3.95 (1H, m), 4.06-4.11 (1H, m), 6.76 (1H, s)r 7.80 (2H, d, J=4.8Hz), 8.74 (2H, d, J=4.8Hz) (CDCI3). 313 B134 1.20-1.38 (1H, m), 1.59-1.77 (3H, m9, 1.92-1.99 (1H，m)· 2.24-2.38 (1H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 3.46-3.51 (1H, m), 3.59 (3H, s): 3 90-3.95 (1H, m). 4 04-410 (1H. m). 6.94 (1H. s), 7.95 (1H, dd, J=2.4Hzf 5.4Hz)t 8.54-8.57 (2Hf m) (CDCI3). 331 B135 1.18-1.30 (1H, m)f 1.71-1.77 (3H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m)t 2.82-2.90 (1H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 3.51-3.55 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.86-3.94 (1H, m), 4.06-4.10 (1Ht m), 7.42 (1H. s), 8.16 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.91 (1H, d, J=4.2Hz), 9.29 (1H, d. J=1.2Hz) (CDCI3). 314 B136 0.96-1.08 (1H· m), 1.35-1.56 (3H，m), 1.68-1.76 (1H, m), 1.79-1.83 (1H, m), 1.94-2.00 (1H, m), 2.11-2.16 (1Hr m), 3.00-3.02 (2H, mX 3.16-3.20 (1H, m), 3.36-3.40 (1H, m), 3.61 (3Hf s), 3.86-4.00 (2Hf m), 6.81 (1H, s), 7.81 (2H, dt J=4.2Hz), 8.74 (2Hf d, J=4.2Hz) (CDCI3). 327 B137 0.96-1.04 (1H, m), 1.34-1.55 (3H, m)f 1.66-1.74 (1H. m), 1.80-1.84 (1H, m)t 1.94-2.00 (1H, m), 2.06-2.16 (1H, m)f 2.98-3.02 (2Hf m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.37-3.40 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.87-4.01 (2H, m)f 7.00 (1H, s\ 7.95 (1H, dd, J=2.4Hzt 5.4Hz), 8.51-8.61 (2Ht m) (CDCI3). 345 B138 0.98-1.06 (1Hf m), 1.34-1.58 (3H, m), 1.66-1.72 (1H, m)t 1.80-1.84 (1H, m), 1.98-2.02 (1H，m)· 2.06-2.12 (1H, m)，2.98-3.02 (2H, m)· 3.12-3.16 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.62 (3H. s), 3.82-3.98 (2H, m), 7.47 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=4.2Hz), 8.90 (1H. dt J=4.2Hz), 9.29 (1H, s) (CDCI3). 328 B139 1.01 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.13 (3Hf d, J = 5.4 Hz). 1.18 (1H, m), 1.32 (1H, d, J = 12 Hz), 1.79 (2H, t, J = 15.0 Hz), 2.67 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 12.0, 2.4 Hz), 3.40 (1H, m). 3.59 (3H, s), 7.42 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.88 (1H, d. J = 5.1 Hz). 9.28 (1H, s) (CDCI3) 300 B140 1.01 (3H, d，J = 5.4 Hz), 1.13 (3H, d，J = 5.4 Hz), 1.25 (1H· m), 1.35 (1H, d, J = 12 Hz), 1.79 (2H, tf J = 15.7 Hz), 2.67 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.13 (1H, d，J = 11.7 Hz)，3.40 (1H, m), 3·59 (3H，s)· 7.41 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 300 B141 I. 88-2.03 (5Hf m), 2.43 (1H, m)t 2.70 (1H, dd, J = 12.9, 9.3 Hz), 3.14 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.38-3.61 (4H, m)t 3.53 (3Ht s), 3.80 (1H, t, J = II. 6 Hz), 4.02 (1H, d· J = 11.1 Hz), 6.86 (1H, s), 7.96 (1H, dd· J = 4.8, 6.3 Hz), 8·52 (1H，d，J = 4.8Hz)· 8.54 ( 1H, d，J = 2.7 Hz) (CDCI3) 345 B142 I. 88-2.02 (5H, m), 2.42 (1H. m)，2.70 (1H, dd，J = 12.9, 9.3 Hz), 3.15 (1H, t J = 12.2 Hz), 3.38-3.61 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.80 (1H, t, J = II. 6 Hz), 4.02 (1H, d, J = 11.1 Hz), 6.86 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.52 (1Hf m), 8.55( 1H, s)(CDCI3) 345 -275- (272)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] B143 0.93 (3Hf t J = 6.6 Hz). 1.35-1.60 (5H, mX 2.83 (1H, dd, J = 10.5, 12.9 Hz), 3.16 (1Hf m), 3.41-3.48 (3H, m), 3.52 (3H, s)f 3.64 (1H, m), 3.80 (1H, td, J = 11.4, 2.1 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 11.1, 1.5 Hz), 6.86 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J = 6.3, 5.4 Hz), 8.52 (1H, df J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 347 B144 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 0.93 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.36-1.61 (5H, m), 2,83 (I K dd, J = 10,8, 12.6 Hz), 3.16 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.41-3.48 (3H· m), 3·52 (3H, s), 3.64 (1H, m)，3.80 (1H, t J = 11.7 Hz)，3.99 (1H, ddt J = 11.1, 1.5 Hz), 6.86 (1H, s)f 7.96 (1H, dd, J = 6.3, 5.4 Hz), 8.52 (1H, d，J = 5.1Hz), 8·55 (1H· d, J = 3.3 Hz). 347 B145 1.15-1.78 (12H, m), 2.02 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.87 (1H, m), 3.10 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.59 (3H, s), 6.96 (1H, s), 7.93 (1H, dd，J = 6.3, 5.4 Hz)， 8.53 (1H，d，J = 4.8Hz), 8.56 (1H, d，J = 3.3 Hz) (CDCI3) 343 B146 1.15-1.78 (12H, m), 2.02 (1H, d, J = 12.6 Hz), 2.68 (1H, m), 2.87 (1H, m), 3.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.59 (3H, s), 6.96 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 6.6 Hzt 5.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.56 (1H, d, J = 3.3 Hz) (CDCI3) 343 B147 1.50 (3Hf df J=6.8Hz), 3.47-3.54 (2H, m), 3.54 (3H, s). 3.78-3.85 (1H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 4.08-4.11 (1H, m). 4.78 (1Hf dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.77 (1H, s), 7.36-7.47 (5H, m), 7.79 (2H, d, J=4.8Hz)t 8.72 (2H, d, J=4.8Hz) (CDCI3). 363 B148 1.50 (3H· d, J=6.8Hz). 3.41-3.50 (2H, m), 3.50 (3H, s)，3.74-3.80 (1H, m), 3.91-3.96 (1Ht m), 4.06-4.11 (1H, m), 4.77 (1H, ddt J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.86 (1H, s)f 7.38-7.50 (5H, m), 7.91 (1H, dd, J=2.4Hz, 5.4Hz), 8.51 (1H, d, J=5.4Hz)f 8.55 (1Ht d, J=2.4Hz) (CDCI3). 381 B149 1.49 (3Ht d, J=6.8Hz), 3.48-3.51 (2H, m). 3.56 (3H, s), 3.79-3.81 (1H, m). 3.93-3.96 (1H, m), 4.09-4.13 (1H, m), 4.76 (1H, dd, J=1.2Hzf 10.2Hz), 7.26 (1H, s), 7.36-7.52 (5H, m)f 8.12 (1Hf ddf J=1.2Hz, 4.2Hz)f 8.86 (1H, dt J=4.2Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3). 364 B150 1.12 (3H· d，J=6.8Hz), 2.82-2.90 (1H, m)· 3.16-3.22 (1H, m), 3.61—3.75 (2H, m), 3.67 (3H, s). 4.11-4.15 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.80 (1H, s), 7.26-7.40 (5H, m), 7.82 (2Hf d, J=4.8Hz), 8.73 (2H, d, J=4.8Hz) (CDCI3). 363 B151 1.11 (3H, d, J=6.8Hz), 2.81-2.88 (1H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.60-3.73 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.10-4.14 (1H, m), 4.72 (1H. dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.98 (1Hf s)t 7.26-7.40 (5H, m), 7.98 (1H, dd, J=2.4Hz, 5.4Hz), 8.54-8.58 (2H, m) (CDCI3). 381 B152 1.10 (3H, d, J=6.8Hz), 2.82-2.89 (1H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 3.62-3.75 (2H, m), 3.68 (3H, s)f 4.11-4.16 (1Ht m), 4.74 (1Hf dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.23—7·45 (6H, m), 8.20 (1H，dd，J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.90 (1H，d，J=4.2Hz), 9.28 (1Hf s) (CDCI3). 364 B153 1.28 (3H, d, J=6.8Hz)f 1.37 (3H, d, J=6.8Hz), 3.19-3.30 (2H, m), 3.51 (3Hf s), 3.74-3.82 (3Hf m), 3.95 (1H, ddf J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.65 (1H, s). 7.78 (2H, d( J=4.8Hz)f 8.72 (2H, df J=4.2Hz) (CDCI3). 301 B154 1.27 (3Ht d, J=6.8Hz), 1.36 (3H, d, J=6.8Hz)f 3.20-3.32 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.71-3.81 (3Hf m), 3.94 (1H, dd. J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.83 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J=2.4Hz, 5.4Hz), 8.52-8.56 (2H, m) (CDCI3). 319 B155 1.28 (3H, d, J=6.8Hz), 1.36 (3H, d. J=6.8Hz), 3.19-3.32 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.72-3.83 (3H. m), 3.95 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.30 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.87 (1H, d, J=4.2Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3). 302 -276- (273)200813015 化合物編號 ’H-NMR MS[M+1] B156 1Ό5 (3Hf d, J=6.8Hz)f 1.23 (3H, d, J=6.8Hz), 2.54-2.62 (1H, m), 3.00-3.04 (1H, m), 3.46-3.50 (1H, m). 3.59-62 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.80-3.83 (1H. m), 3.94 (1Hf dd. J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.80 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=4.8Hz), 8.74 (2H, df J=4.2Hz) (CDCI3). 301 B157 1.04 (3H, d· J=6.8Hz), 1.22 (3H, d, J=6.8Hz). 2.52-2.60 (1H, m), 2.97-3.00 (1H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.78-3.86 (1H, m), 3.95 (1Hf dd, J=1.2Hzf 10.2Hz), 6.99 (1Ht s), 7.96 (1Ht dd, J=2.4Hzf 5.4Hz), 8.51-8.58 (2Ht m) (CDCI3). 319 B158 1.04 (3H. d, J=6.8Hz). 1.22 (3Hf d, J=6.8Hz), 2.53-2.60 (1H, m), 3.00- 3.05 (1H, m), 3.46-3.51 (1H, m)f 3.57-61 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.80-3.86 (1H, m), 3.93 (1Ht ddf J=1.2Hzt 10.2Hz), 7.46 (1H, s)f 8.17 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.90 (1Ht d, J=4.2Hz)f 9.29 (1Hf s) (CDCI3). 302 B159 1.22-1.32 (1H, m). 1.67-2.03 (4H, m), 2.26-2.41 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 3.50-3.52 (1H. m), 3.59 (3H, s). 3.90-3.95 (1H, m), 4.06-4.11 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.80 (2H, d, J=4.8Hz), δ.74 (2H, d, J=4.8Hz) (CDCI3). 313 B160 1.20-1.38 (1H, m)f 1.59-1.77 (3H, m9, 1.92-1.99 (1H, m), 2.24-2.38 (1H, m)f 2.81-2.89 (1H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 3.46-3.51 (1H, m)t 3.59 (3Hf s), 3.90-3.95 (1Hf m)f 4.04-4.10 (1H, m)( 6.94 (1Hf s), 7.95 (1Hf dd, J=2.4Hz, 5.4Hz), 8.54-8.57 (2H, m) (CDCI3). 331 B161 1.18-1.30 (1Ht m)t 1.71-1.77 (3H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.28-2.38 (1H. m)t 2.82-2.90 (1H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 3.51-3.55 (1H, m), 3.60 (3H. s), 3.86-3.94 (1H, m)· 4.06-4.10 (1H, m)，7.42 (1H, s)· 8.16 (1H, dd· J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.91 (1H, df J=4.2Hz), 9.29 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 314 B162 3.23-3.32 (2Ht m). 3.42-3.47 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.75-3.90 (2H, m), 4.13-4.26 (2H, m), 6.74 (1H, s), 7.78 (2H, d, J=4.8Hz), 8.75 (2H, d, J=4.8Hz) (CDCIg). 341 B163 3.21-3.30 (2H, m), 3.41-3.46 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.71-3.76 (2H, m), 3.86-3.96 (1H, m), 4.13-4.23 (1H, m), 6.92 (1Ht s), 7.91 (1H, dd, J=2.4Hzf 5.4Hz)f 8.50-8.58 (2H, m) (CDCI3). 359 B164 3.23-3.30 (2Hf m), 3.40-3.46 (1Hr m), 3.55 (3Ht s), 3.73-3.78 (2H, m), 3.86-3.94 (1H, m), 4.13-4.26 (1Ht m), 7.46 (1H, s), 8.11 (1Ht dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.91 (1H, d, J=4.2Hz), 9.29 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 342 B165 1.22 (3H, s), 1.28 (3Ht d, J=6.8Hz), 1.46 (3H, s), 3.29-3.34 (1Hf m), 3.41-3.50 (2Hf m), 3.54 (3H, s), 3.80-3.84 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=4.8Hz), 8.72 (2Hf d, J=4.8Hz) (CDCI3). 315 B166 1.22 (3H, s), 1.27 (3H, d, J=6.8Hz), 1.46 (3H, s), 3.25-3.29 (1H, m), 3.39-3.47 (2H, m)· 3.54 (3H, s)，3.78-3.84 (1H. m), 4.01 -4.08 (1H, m), 6.85 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=2.4Hz, 5.4Hz), 8.52 (1H, d, J=5.4Hz), 8.56 (1H, d, J=2.4Hz) (CDCI3). 333 B167 1.23 (3Hf s)f 1.26 (3H, dt J=6.8Hz), 1.46 (3H, s), 3.26-3.31 (1H, m), 3.41-3.49 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.81-3.86 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 7.32 (1Ht s), 8.17 (1K dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.89 (1H, d, J=4.2Hz), 9.28 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 316 B168 1.12 (3H, d, J=6.8Hz), 1.33 (3H, d, J=6.8Hz)f 3.02-3.07 (2Hf m), 3.33-3.37 (1H, m)· 3.51-3.54 (1H, m)，3.59 (3H, s), 3.81 -3.86 (1H, m), 3.97-4.00 (1Ht m), 6.79 (1Hf s), 7.81 (2H, d, J=4.8Hz)f 8.74 (2H. d, J=4.8Hz) (CDCI3). 301 -277- (274) 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] B169 1.11 (3H, d, J=6.8Hz), 1.32 (3H, d, J=6.8Hz)f 3.01-3.07 (2H, m), 3.28-3.33 (1H, m), 3.51-3.55 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.81-3.86 (1H, m), 3.96-4.00 (1Hf m), 6.98 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=2.4Hz, 5.4Hz), 8.51-8.58 (2Hf m) (CDCI3). 319 B170 1.10 (3H. d, J=6.8Hz). 1.33 (3Hf d, J=6.8Hz), 3.01-3.07 (2H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.51-3.54 (1Hf m), 3.61 (3H, s), 3.80-3.85 (1H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 7.45 (1H, s), 8.17 (1H, dd. J=1.2Hz, 4.2Hz)f 8.89 (1H, d, J=4.2Hz)f 9.29 (1Hf df J=1.2Hz) (CDCI3). 302 B171 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 1.03 (3H, df J=6.8Hz), 1.74-1.80 (1H, m), 2.83-2.91 (1H, m). 3.14-3.21 (1H, m), 3.36-3.47 (2H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.53 (3Hf s), 3.74-3.81 (1H, m). 4.03 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.83 (1Hf s), 7.79 (2H, d, J=4.8Hz), 8.72 (2Ht d, J=4.8Hz) (CDCI3). 315 B172 0.98 (3H, d, J=6.8Hz), 1.02 (3H, d, J=6.8Hz)t 1.75H.80 (1Ht m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.33-3.44 (2Hf m), 3.51-3.55 (1Hf m), 3.53 (3H, s), 3.74-3.80 (1H, m), 4.03 (1Ht dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 6.87 (1H, s), 7.96 (ΊΗ, dd, J=2.4Hzf 5.4Hz), 8.53 (1H, d, J=5.4Hz), 8.56 (1H, df J=2.4Hz) (CDCI3). 333 B173 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 1.03 (3H, d. J=6.8Hz), 1.72-1.86 (1H, m), 2.82-2.86 (1H, m)f 3.15-3.20 (1H, m), 3.36-3.45 (2Ht m), 3.51-3.55 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.76-3.81 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.33 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.88 (1H, d, J=4.2Hz), 9.29 (1H, d, J=1.2Hz)(CDCI3). 316 B174 1.20 (3H, d, J=6.8Hz), 3.12-3.14 (1H, m), 3.64 (3H, s)t 3.70-3.75 (1H, m). 3.89-3.93 (1H, m)f 4.18-4.31 (2Hf m), 4.56 (1Ht d, J=3.0Hz), 6.59 (1H, s), 7.25-7.30 (3H, m), 7.36-7.41 (2H. m), 7.57 (2H, d, J=4.8Hz)f 8.63 (2H, d, J=4.8Hz) (CDCI3). 363 B175 1.19 (3Ht d, J=6.8Hz), 3.06-3.10 (1H, m). 3.66 (3Hf s), 3.64-3.69 (1H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 4.19-4.30 (2K m)· 4.52 (1H, d, J=3.0Hz), 6.77 (1H, s), 7.25-7.30 (3H, m). 7.35-7.39 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.4Hz, 5.4Hz)t 8.41 (1H, d, J=5.4Hz). 8.49 (1H, d. J=2.4Hz) (CDCI3). 381 B176 1.20 (3H, d. J=6.8Hz)· 3.10-3.14 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.64-3.73 (1H, m). 3.90-3.95 (1H, m)t 4.19-4.32 (2H, m), 4.53 (1H. d, J=3.0Hz)f 7.23-7.26 (4Hf m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz)? 8.78 (1H, d, J=4.2Hz), 9.21 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 364 B177 1.20 (3H, d, J=6.8Hz), 3.12-3.14 (1H, m), 3.64 (3H. s), 3.70-3.75 (1H, mX 3.89-3.93 (1H, m), 4.18-4.31 (2H, m), 4.56 (1H, df J=3.0Hz), 6.59 (1H, s)t 7.25-7.30 (3Ht m). 7.36-7.41 (2H, m), 7.57 (2H, df J=4.8Hz), 8.63 (2H, d, J=4.8Hz) (CDCI3). 363 B178 1.19 (3H, d, J=6.8Hz). 3.06-3.10 (1H, m), 3.66 (3Hf s), 3.64-3.69 (1Ht m), 3.89-3.93 (1H, m), 4.19-4.30 (2H, m), 4.52 (1H, d, J=3.0Hz), 6.77 (1H, s), 7.25-7.30 (3Hf m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.56 (1H, dd( J=2.4Hz, 5.4Hz), 8.41 (1H. d, J=5.4Hz), 8.49 (1H, d, J=2.4Hz) (CDCI3). 381 B179 1.20 (3H, d, J=6.8Hz). 3.10-3.14 (1H, m), 3.66 (3Hf s)f 3.64-3.73 (1H, m), 3.90-3.95 (1Hf m), 4.19-4.32 (2Ht m), 4.53 (1Hf d, J=3.0Hz)f 7.23-7.26 (4H, m), 7.34-7.39 (2H, m). 7.85 (1H, dd. J=1.2Hz. 4.2Hz), 8.78 (1H, d, J=4.2Hz), 9.21 (1H. d, J=1.2Hz) (CDCI3). 364 B180 1.16 (3H, d, J=6.8Hz), 1.26 (3H, d, J=6.8Hz), 3.29-3.34 (1Hf m), 3.51 (3H, s), 3.51-3.61 (2H, m), 3.86-3.97 (3Ht m), 6.65 (1H, sX 7.78 (2H, d, J=4.8Hz), 8.71 (2H, d. J=4.8Hz) (CDCI3). 301 -278- (275)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] B181 1.16 (3H, d, J=6.8Hz), 1.25 (3H, d, J=6.8Hz), 3.24-3.30 (1Hf m), 3.51 (3H, s), 3.50-3.58 (2H, m)，3.84-3.96 (3H, m), 6·83 (1H, s). 7.93 (1H, dd， J=2.4Hz, 5.4Hz), 8.52 (1H, d, J=5.4Hz), 8.55 (1H, d, J=2.4Hz) (CDCI3). 319 B182 1.17 (3H, d，J=6.8Hz)，1.24 (3H，d, J=6.8Hz)，3.27—3.31 (1H· m), 3.52 (3H. s)，3.52-3.61 (2H，m), 3.86-4.00 (3H· m)· 7.30 (1H, s)，8.14 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.87 (1H，d，J=4.2Hz)，9.27 (1H，s) (CDCI3)· 302 B183 3.38-3.46 (1H, m), 3.54-3.60 (2Hf m), 3.58 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.93-4.20 (4H, m), 4.71 (1Hf ddt J=1.2Hz, 10.2HzX 7.29 (1H, s), 8.66 (2Ht d, J=4.2Hz), 9.14 (2H, dt J=4.2Hz) (DMS〇-d6). 331 B184 3.27-3.40 (3H, m)，3.55 (3H· s)· 3.72-3.77 (1H, m)，3.84 (3H，s)· 3.85-3.88 (1Η· m), 4·17-4.21 (1Η· m)· 4.45 (1H, dd, J=1.2Hz，10.2Hz), 6.91 (1Ht s), 7.95 (1H, dd, J=2.4Hzt 5.4Hz), 8.52-8.57 (2H, m) (CDCI3). 349 B185 3.29-3.41 (3H: m): 3 56 (3H: s); 3 76-3 89 (2H m). 3 85 (3H. s). 4.18-4.22 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J=1.2Hz, 10.2Hz), 7.38 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J=1.2Hz, 4.2Hz), 8.89 (1H, d, J=4.2Hz), 9.29 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3). 332 B186 1·11 (3H, d· J = 6.4 Hz), 1.99 (3H, s). 2.96 (1H, dt· J = 3.9, 13Ό Hz), 3.28-3.34 (1H, m), 3.43-3·47 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.56-3.60 (1H, m), 3.66-3.78 (3H. m), 7.50 (2H, df J = 5.7 Hz). 8.69 (2H, d, J = 5.6 Hz) (DMS0-d6) 301 B187 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1.12 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3 Hz)· 3.00-3.10 (2H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 3.50-3.58 (1H· m), 3.60 (3H, s), 3.78-3.85 (1H, m), 3.96-4.01 (1Ht m), 6.79 (1H, s), 7.81 (2H, df J=6.3 Hz), 8.74 (2H, d, J=6.3 Hz) 301 B188 1.11 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.34 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.98-3.10 (2H, m), 3.30-3.37 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m)t 3.61 (3H, s)t 3.79-3.85 (1H, m)t 3.96-4.01 (1H, m)，7.45 (1H. s)· 8.18 (1H, dd· J=1.6, 4.7 Hz). 8.91 (1H, d· J=5.5 Hz), 9.29 (1Hf d, J=1.6 Hz) (CDCI3) 302 B189 1.11 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.98-3.09 (2H, m)? 3.28-3.34 (1H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.60 (3Ht s), 3.78-3.84 (1H, m), 3.96-4.01 (1Ht m), 6.98 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=4.7f 6.3 Hz), 8.55 (1Hf d, J=4.7 Hz), 8.57 (1Hf d, J=3.1 Hz) (CDCI3) 319 B190 1.12 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.00-3.10 (2Hf m), 3.32-3.38 (1Hf m\ 3.50-3.58 (1H, m), 3.60 (3Ht s)t 3.78-3.85 (1H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=6.3 Hz), 8.74 (2H, d, J=6.3 Hz) (CDCI3) 301 B191 1.11 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.34 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.98-3.10 (2H, m), 3.30-3.37 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m). 3.61 (3H, s), 3.79-3.85 (1H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 7.45 (1Hf s), 8.18 (1H, dd, J=1.6t 4.7 Hz), 8.91 (1Ht d, J=5.5 Hz), 9.29 (1H, d, J=1.6 Hz) (CDCI3) 302 B192 1.11 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.33 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.98-3.09 (2H, m), 3.28-3.34 (1Ht m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.78-3.84 (1H, m), 3.96-4.01 (1Hf m), 6.98 (1Hf s), 7.96 (1H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.55 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.57 (1Hf d, J=3.1 Hz) (CDCI3) 319 B193 1.17 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.30-3.34 (1H, m), 3.51-3.60 (5Ht m), 3.84-4.00 (3H, m), 6.65 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=6.3 Hz), 8.72 (2H· d，J二6.3 Hz) (CDCI3) 301 B194 1.18 (3H, dt J=7.0 Hz), 1.25 (3H, d, J=7.0 Hz), 3.27-3.31 (1H, m), 3.52-3.60 (5H, m), 3.84-4.01 (3H, m), 7.30 (1H, s). 8.14 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.88 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3) 302 -279- (276)200813015 化合物編號 ’H-NMR MS[M+1] B195 1.17 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.25 (3Ht d, J=7.0 Hz), 3.25-3.30 (1H, m), 3.50-3.58 (5H，m)，3.82-3.99 (3H, m), 6.83 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J=5.5· 7.0 Hz), 8.52 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.55 (1H, d, J=3.1 Hz) (CDCI3) 319 B196 1.17 (3H, dt J=6.3 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.30-3.34 (1H, m), 3.51-3.60 (5H, m), 3.84-4.00 (3H, m), 6.65 (1H, s)f 7.79 (2H, df J=6.3 Hz), 8.72 (2H, d, J=6.3 Hz) (CDCI3) 301 B197 1.18 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.25 (3H, d, J=7.0 Hz)t 3.27-3.31 (1H, m), 3.52-3.60 (5H, m), 3.84-4.01 (3H, m)f 7.30 (1H, s). 8.14 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.88 (1Hf d, J=4.7 Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3) 302 B198 1.17 (3H, df J=7.0 Hz), 1.25 (3H, d, J=7.0 Hz), 3.25-3.30 (1H, m), 3.50-3.58 (5H, m), 3.82-3.99 (3H, m)t 6.83 (1H, s), 7.94 (1H, ddf J=5.5, 7.0 Hz), 8.52 (1Ht d, J=5.5 Hz), 8.55 (1H, d. J=3.1 Hz) (CDCI3) 319 B199 1.12 (3H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.36 (3H, s), 3.41-3.44 (2H, m), 3.46 (3H, s)f 3.64-3.70 (2H, m), 3.94 (1Hf dtf J = 7.3, 11.7 Hz), 6.96 (1Hf s), 8.23 (1H, dd, J = 1.2, 4.8 Hz). 9.01 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.30 (1H, s) (DMS0-d6) 316 B200 1.12 (3H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.36 (3H, s). 3.36-3.38 (2H, m), 3.44 (3H, s). 3.64-3.70 (2H, m), 3.94 (1H, dt, J = 7.3, 11.8 Hz), 6.95 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J = 1.2, 5.4 Hz), 9.01 (1H, d, J = 5.3 Hz)· 9.30 (1H· s) (DMS0-d6) 315 B201 2.81 (1Hf dt, J = 3.1, 12.3 Hz), 3.45-3.52 (3H, m). 3.49 (3H, s), 3.59-3.63 (2H, m), 3.84-3.99 (3H, m), 4.07 (1H, dd, J = 2.2, 11.8 Hz), 4.43-4.50 (1H, m), 7.09 (1Hf s), 8.22 (1H, dd, J = 1.0, 5.8 HzX 9.04 (1H, d, J = 5.3Hz)，9.31 (1H, d, J = 1.0 Hz) (DMSO-d6) 316 B202 2.80 (1H, dt, J = 3.1. 12.3 Hz), 3.37-3.50 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 3.82-3.60 (2H. m), 3.82-3.97 (3H, m), 4.06 (1H, dd, J = 2.2, 11.7 Hz), 4.38 (1H· t, J = 7.0 Hz)· 6.67 (1H· s), 7·95 (1H, dd, J = 5.0, 6.8 Hz), 8.61 (1H. d, J = 4.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 3.1Hz) (DMSO-d6) 333 B203 2.81 (1H, dt, J = 3.2, 12.3 Hz). 3.03-3.07 (1H, m)f 3.54-3.52 (5H, m), 3.59-3.63 (3H, m), 3.84-3.99 (3H，m)· 4.07 (1H, dd, J = 2.2, 11.8 Hz), 4.43-4.50 (1H, m)f 7.09 (1H, s), 8.22 (1H, dd, J = 1.2, 5.4 Hz), 9.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.31 (1H, s) (DMS〇-d6) 316 B204 2.80 (1H，dt, J = 3.2, 12.4 Hz)· 3.37-3.50 (2H, m), 3.56-3.60 (2H, m), 3.83-3.97 (3H，m), 4Ό6 (1H· dd· J = 2·1· 11.8 Hz), 4.38 (1H, t, J 二 7.0 Hz), 6·67 (1H, s), 7.95 (1H, dd，J = 5.2, 6.8 Hz), 8.61 (1H，d, J 二 5.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 3.1Hz) (DMS〇-d6) 333 B205 3.38-3.42 (1H, m), 3.42 (3H, s)f 3.56-3.68 (2H, m), 3.85 (3Hf br), 4.20 (1Hf br), 4.73 (1H. ddd, J = 5.6, 9.4, 46.0 Hz), 4.90 (1Hf dt, J = 8.6, 48.0 Hz), 6.98 (1H, s), 8.24 (1H, dt J = 5.2 Hz), 9.01 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.30 (1H, s) (DMS0-d6) 306 B206 3.38-3.42 (1Hf m)t 3.42 (3H, s), 3.55 (1H, dt, J = 2.3, 10.9 Hz), 3.83-3.85 (3H, m), 4.15 (1H, br), 4.70 (1H, ddd, J = 5.6, 9.5, 45.7 Hz), 4.88 (1H, dt, j = 8.1, 9.4, 47.6 Hz), 6.58 (1Ht s), 7.99 (1H, dd, J = 5.2, 6.8 Hz). 8.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 3.1 Hz) (DMS〇-d6) 323 •280- (277)200813015 化合物編號 1H-NMR MS[M+1] D1 2.01-2.15(1H, m)，2·26·2.37(1Η，m)，3·38-3.51(1Η, m)，3.46(3H，s)， 3.69-3.77(2H, m), 3.88-4.02(2H, m), 6.85(1 H, s), 7.25-7.30(1 H, m), 7.34-7.41 (4H, m), 8.45(2H, d, J=6.3 Hz), 8.90(2H, d, J=6.5 Hz)(DMSO-d6) 333 D2 1.99-2.18(2H, m), 3.40(3H, s), 3.60-3.66(2H, m), 3.80-3.89(2H, m), 4.20-4.28(1 H, m), 4.55(2H, s), 6.61 (1H, s), 7.25-7.33(5H, m), 7.97(2H, dd, J=1.5, 4.6 Hz), 8.67(2H, dd, J=1.4, 4.6 Hz)(DMSO-d6) 363 D3 1.71-1.82(2H, m), 1.93-2.09(2H, m), 2.57-2.62(2H, m), 3.38-3.47(2H, m), 3.43(3H, s), 3.53-3.57(1 H, m), 3.60-3.68(1 Hf m), 3.79-3.90(2H, m), 4.10-4.18(1H, m), 6.91(1H, s), 7.12-7.16(3H, m), 7.21-7.26(2Ht m), 8.56(2H, d, J=6.6 Hz), 8.97(2H, d,J=6.4 Hz) (DMSO-d6) 391 D4 3.53 (3H, s), 3.64 (4H, m), 4.35 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.07 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.71 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.65 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz) (CDCI3) 402 D5 3.15 (2H: m): 3.35 (2H: dd: J = 9.6: 3.2 Hz); 3.51 (3H; s); 3 59 (4H, m), 3.93 (2H, dd, J = 10.8, 6.8 Hz), 6.57 (1H, s), 6.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.79 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.70 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz) (CDCI3) 374 D6 3.16 (2H, m), 3.34 (2H, dd, J = 9.8, 3.6 Hz), 3.52 (3H, s), 3.59 (4H, m), 3.92 (2H, dd, J = 10.9, 7.1 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.26 (2H, t, J = 8.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.26 (1H, s) (CDCI3) 375 D7 3.15 (2H, m), 3.34 (2H, dd, J = 10.0, 3.6 Hz), 3.52 (3H, s), 3.57 (4H, m), 3.91 (2H, dd, J = 10.4, 7.2 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 4.4, 3.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.53 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 392 D8 3.14 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.56 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.90 (2H, m), 6.57 (1H, s), 6.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 4.4, 12 Hz), 8.69 (2H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz) (CDCI3) 404 D9 3.14 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.55 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.89 (1H, m), 6.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.26 (1H, s) (CDCI3) 405 D10 3.12 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.54 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, m), 6.58 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.75 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 4.8, 3.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 422 D11 3.14 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.58 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.92 (2H, m), 6.15 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.57 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 8.69 (2H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) (CDCI3) 404 D12 3.15 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.58 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.91 (2H, m), 6.16 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.24 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.21 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.26 (1H, s) (CDCI3) 405 D13 3.13 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.56 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.89 (2H, m), 6.15 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.74 (1H, s), 7.16 (1Ht t, J = 8.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 5.2, 2.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.8 Hz) (CDCI3) 422 -281 - (278)200813015 化合物編號 ’H-NMR MS[M+1] D14 3.07 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.80 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.79 (1H, m), 6.89 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.70 (2H, d, J = 4.8 Hz) (CDCI3) 404 D15 3.07 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3J9 (2H} m)} 3.85 (3Ht s), 6.80 (1H, m), 6.92 (3H, m), 7.24 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 4.8, 0.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.26 (1H, d, J =0.8 Hz) (CDCI3) 405 D16 3.07 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.78 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.77 (1H, s), 6.79 (1H, m), 6.90 (3H, m), 7.96 (1H, dd, J = 4.8, 3.2 Hz), 8.49 (1H, d, J =4.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.2 Hz) (CDCI3) 422 D17 2.86(1 H, m), 3.49 (3H, s), 3.51-3.59(2H, m), 3.79(1 H, m), 3.98(1 H, m), 4.05-4.10(2H, m), 4.24(1H, m), 6.55(1H, s), 6.91(1H, d, J=8.4Hz), 6.96ΠΗ, dd, J=8.0, 6.8Hz). 7.16-7.21 (2H: m); 7.78 (2H; dd5 J =4 8, 1.2 Hz), 8.69(2H, dd, J =4.8, 1.2 Hz) (CDCI3) 361 D18 2.86(1 H, m), 3.49 (3H, s), 3.49-3.59(2H, m), 3.75(1 H, m), 3.97-4.07(2H, m), 4.23(1 H, m), 6.72(1 H, s), 6.91 (1H, d, J=8.4Hz), 6.96(1 H, m), 7.16-7.26(2H, m), 7.93(1H, dd, J =6.8, 5.2Hz), 8.49(1H, d, J =4.8 Hz) 8.53(1 H, d, J =3.2Hz) (CDCI3) 379 D19 1.86-1.93 (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 3.42-3.51 (2H, m)，3.50 (3H, s), 3.65-3.81 (3H, m), 3.86 (2H, d, J=5.1Hz), 6.53 (1H, s), 7.24-7.34 (5H, m), 7.80 (2H, d, J = 6.0Hz), 8.69 (2H, d, J =6.0Hz) (CDCI3) 362 D20 1.87-1.93 (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.46-3.81 (3H, m), 3.86 (2H, d, J=5.4Hz), 7.16 (1H, s), 7.26-7.34 (5H, m), 8.14 (1H, dd, J = 5.4Hz and 1.5Hz), 8.84 (1H, dt J =5.1Hz), 9.26 (IH.d, J=0.9Hz) (CDCI3) 363 D21 1.86-1.92 (1H, m), 2.14-2.18 (1H, m), 3.39-3.54 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.65-3.81 (3H, m), 3.85 (2H, d, J=5.7Hz), 6.70 (1H, s), 7.24-7.39 (5H, m), 7.95 (1H, dd, J=5.1Hz and 6.6Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.53 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 380 D22 1.70 (2H, br.s), 1.81-1.83 (1H, m), 2.18-2.20 (1H, m), 3.33-3.36 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.66-3.86 (4H, m), 7.17 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 5.4Hz and 1.5Hz), 8.84 (1H, d, J =5.1Hz), 9.26 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 273 D23 2.21-2.25 (1H, m), 2.36-2.42 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.71-3.81 (2H, m), 3.81 (2H, d, J=3.0Hz), 4.78 (1H, dd, J = 5.4Hz and 5.1Hz), 6.94 (1H, br.d, J=6.0Hz), 7.14 (1H, s), 7.26-7.35 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J =7.2Hz and 7.2Hz), 7.73 (2H, dd, J=7.3Hz and 1.5Hz), 8.09 (1H, dd, J =5.4Hz and 1.5Hz), 8.79 (1H, d, J =5.1 Hz), 9.19 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 377 D24 2.04-2.07 (1H, m), 2.31-2.35 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J=11.1Hz and 4.2Hz), 3.70-3.83 (3H, m), 3.96 (1H, dd, J=11.1Hz ans 5.4Hz), 4.13 (1H, m), 6.55-6.59 (2H, m), 6.92 (2H, dd, J = 5.7Hz and 6.0Hz), 7.20 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J =5.4Hz and 1.5Hz), 8.84 (1H, d, J=5.4Hz), 9.27 (1H, d, J=1.5Hz) (CDCI3) 367 •282- (279)200813015 化合物編號 1H-NMR MS[M+1] D25 1.88-1.92 (1H, m), 2.14-2.19 (1H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.62-3.85 (3H, m), 3.90 (2H, d, J=13.2Hz), 6.71 (1H, s), 7.29-7.37 (5H, m), 7.96 (1H, dd, J = 6.6Hz and 5.1Hz), 8.48 (1H, d, J =5.1 Hz), 8.53(1H，d，J=3.3Hz)(CDCI3) 380 D26 1.88-1.92 (1H} m)s 2.14-2.19 (1H.. m)5 3.42-3.51 (2H, m)s 348 (3H, s)t 3.62-3.85 (3H, m), 3.86 (2H, d, J=13.2Hz), 6.52 (1H, s), 7.28-7.37 (5H, m), 7.79 (2H, d, J = 6.0Hz), 8.69 (2H, d, J =6.0Hz) (CDCI3) 362 D27 1.87-1.93 (1H, m), 2.04-2.22 (1H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.65-3.81 (3H, m), 3.86 (2H, d, J=13.2Hz), 7.16 (1H, s), 7.22-7.40 (5H, m), 8.18 (1H, dd, J = 5.4Hz and 1.5Hz), 8.84 (1H, d, J =5.1Hz), 9.26 (1H, d, J=0.9Hz) (CDCI3) 363 D28 1.54 (2H, br.s), 1.78-1.84 (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 3.32-3.35 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.68-3.87 (4H, m), 6.71 (1H, s), 7.98 (1H, dd. J=5.1Hz and 6.6Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.53 (1H, d, J =3.0Hz) 290 D29 1.76 (2H, br.s), 1.79-1.85 (1H, m), 2.17-2.20 (1H, m), 3.31-3.35 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.70-3.86 (4H, m), 7.17 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J = 5.4Hz and 1.5Hz), 8.84 (1H, d, J =5.1Hz), 9.26 (1H, d, J=1.2Hz) (CDCI3) 273 D30 2.05-2.09 (1H, m), 2.32-2.37 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J=11.1Hz and 4.2Hz), 3.72-3.79 (3H, m), 3.96 (1H, dd, J=11.1Hz ans 5.4Hz), 4.21 (1H, m), 6.55-6.59 (2H, m), 6.92 (2H, dd, J = 5.7Hz and 6.0Hz), 7.20 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J =5.4Hz and 1.5Hz), 8.85 (1H, d, J=5.4Hz), 9.27 (1H, d, J=1.5Hz) (CDCI3) 367 D31 2.05-2.09 (1H, m), 2.32-2.37 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J=11.1Hz and 4.2Hz), 3.71-3.82 (3H, m), 3.97 (1H, dd, J=11.1Hz ans 5.4Hz), 4.21 (1H, m), 6.54-6.59 (2H, m), 6.57 (1H, s), 6.92 (2H, dd, J =5.7Hz and 6.0Hz), 7.79 (2H, d, J =6.0Hz), 8.70 (2H, d, J=6.0Hz) (CDCI3) 366 D32 1.33 (2H, br.s), 1.70-1.84 (1H, m), 2.16-2.22 (1H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.70-3.85 (4H, m), 6.54 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 6.0Hz), 8.69 (2H, d, J =6.0Hz) (CDCI3) 272 D33 2.08-2.14 (1H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.65 (1Hf dd, J=10.8Hz and 3.6Hz), 3.72-3.75 (2H, m), 3.99 (1H, dd, J=11.1Hz and 5·7Ηζ), 4.14-4.19 (2H, m), 6·58 (1H, s), 6.69七.77 (2H, m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.80 (2H, d, J =6.0Hz), 8.70 (2H, d, J=6.0Hz) (CDCI3) 366 D34 2.07-2.11 (1H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J=11.4Hz and 3.6Hz), 3.70-3.80 (2H, m), 3.97 (1H, dd, J=10.8Hz and 5.4Hz), 4.30-4.20 (2H, m), 6.30-6.40 (3H, m), 6.58 (1H, s), 7.09-7.15 (1H, m), 7.78 (2H, d, J =6.0Hz), 8.70 (2H, d, J=6.0Hz) (CDCI3) 366 D35 2.08-2.15 (1H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=11.4Hz and 4.8Hz), 3.72-3.84 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.97 (1H, dd, J=11.1Hz and 5.4Hz), 4.18 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=6.9Hz), 6.57 (1H, s), 6.65 (1H, d, J=7.2Hz), 6.73-6.80 (2H, m), 6.89 (1H, t, J=7.2Hz), 7.80 (2H, d, J =6.0Hz), 8.70 (2H, d, J=6.0Hz) (CDCI3) 378 D36 2.04-2.10 (1H, m), 2.31-2.36 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J=11.1Hzand 4.2Hz), 3.70-3.99 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.16 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=2.0Hz), 6.25 (1H, dd, J=9.8Hz and 1.9Hz), 6.34 (1H, dd, J=8.2Hz and 2.0Hz), 6.56 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=8.1Hz and 8.2Hz), 7.78 (2H, d, J =6.0Hz), 8.70 (2H, d, J=6.0Hz) (CDCI3) 378 -283- (280)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] D37 1.32 (3H, d, J=6.0Hz), 1.61-1.85 (2Ht m), 2.00-2.05 (1H, m), 2.23-2.27 (1H, m), 3.32(1 H, t, J=9.3Hz), 3.48 (3H, s), 3.71 (1H, td, J=9.6Hz and 3.6Hz), 4.42 (1H, td, J=5.9Hz and 6.3Hz), 6.56 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 6.4Hz), 8.70 (2H, d, J =6.0Hz) (CDCI3) 271 D38 1.31 (3H, d, J=6.0Hz), 1.62-1.85 (2H, m), 2.01-2.05 (1H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 3.21 (1H, t, J=9.3Hz), 3.49 (3H, s), 3.69 (1H, td, J=9.6Hz and 3.6Hz), 4.41 (1H, td, J=5.9Hz and 6.3Hz), 7.20 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.86 (ΊΗ, d, J =5.1Hz), 9.27 (1Ht s) (CDCI3) 272 D39 1.30 (3H, d, J=6.0Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 2.00-2.05 (1H, m), 2.21-2.26 (1H, m), 3.32 (1H, t, J=9.3Hz), 3.49 (3H, s), 3.71 (1H, td, J=9.6Hz and 3.6Hz), 4.36 (1H, td, J=5.9Hz and 6.3Hz), 6.73 (1H, d, J=0.9Hz), 7.94 (1H, dd, J=5.4Hz), 8.50 (1H, dd, J =0.9Hz and 5.1Hz), 8.54 (1H, s) (CDCI3) 289 D40 2.10-2.15 (1H, m), 2.34-2.40 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J=10.8Hz and 3.6Hz), 3.72-3.83 (2H, m), 3.97 (1H, dd, J=11.1Hz and 5.7Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 6.69-6.77 (2H, m), 6.96-7.03 (2H, m), 7.22 (1H, s), 8.13 (1H, d, J - 5.4Hz), 8.86 (1H, d, j =5.1Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 367 D41 2.08-2.15 (1H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=11.4Hz and 4.8Hz), 3.72-3.84 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.97 (1H, dd, J=11.1Hz and 5.4Hz), 4.19 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=6.9Hz), 6.65 (1H, d, J=7.2Hz), 6.72-6.80 (2H, m), 6.89 (1H, t, J=7.2Hz), 7.20 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.85 (1H, d, J =5.1Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 379 D42 2.04-2.11 (1H, m), 2.31-2.37 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J=11.1Hz and 4.2Hz), 3.70-3.99 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.17 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=2.0Hz), 6.24 (1H, dd, J=9.8Hz and 1.9Hz), 6.33 (1H, dd, J=8.2Hz and 2.0Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.1Hz and 8.2Hz), 7.20 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.86 (1H, d, J =5.1Hz), 9.27 (1H, s) 379 D43 2.04-2.08 (1H, m), 2.30-2.36 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.56 (1H, dd, J=11.1Hz and 4.2Hz), 3.72-3.79 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.96 (1H, dd, J=11.1Hz ans 5.4Hz), 4.12 (1H, m), 6.60 (2H, d, J =9.0Hz), 6.80 (2H, d, J =9.0Hz), 7.20 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.86 (1H, d, J =5.1Hz), 9.27 (1H,s) (CDCI3) 379 D44 2.02-2.11 (1H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.57 (1H, dd, J=11.4Hz and 3.9Hz), 3.72-3.87 (3H, m), 3.98 (1H, dd, J=10.9Hz and 5.6Hz), 4.20 (1H, m), 6.57 (1H, s), 6.63 (2H, d, J =8.2Hz), 6.77 (2H, dd, J =7.40Hz and 7.4Hz), 7.21 (2H, dd, J=8.1Hz and 7.6Hz), 7.79 (2H, d, J =5.8Hz), 8.70 (2H, d, J=5.8Hz) (CDCI3) 348 D45 2.07-2.12 (1H, m), 2·33-2·39 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J=11.4Hz and 3.9Hz), 3.72-3.86 (3H, m), 3.97 (1H, dd, J=10.9Hz and 5.6Hz), 4.20 (1H, m), 6.63 (2H, d, J =8.2Hz), 6.78 (1H, dd, J =7.4Hz and 7.4Hz), 7.21 (2H, dd, J=8.1Hzand 7.6Hz), 7.24 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.86 (1H, d, J =5.1 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 349 D46 2.08-2.14 (1H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.64 (1H, dd, J=11.4Hz and 4.8Hz), 3.72-3.84 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J=11.1Hzand 5.4Hz), 4.19 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=7.2H2), 6.72-6.80 (3H, m), 6.90 (1H, t, J=7.2Hz), 7.96 (1H, dd, J=5.1Hz and 6.6Hz), 8.50 (1H, d, J=5.4Hz), 8.54 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 396 D47 2.05-2.15 (2H, m), 2.78 (1H, m), 3.48-3.63 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.87 (1H, dd, J=11.4Hz and 4.20Hz), 4.00 (1H, dd, J=18.3Hz and 8.4Hz), 4.63 (1H, br.s), 6.52 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 6.0Hz), 8.66 (2H, d, J =6.0Hz) (CDCI3) 273 -284- (281)200813015 化合物編號 1H-NMR MS[M+1] D48 2.08-2.15 (2H, m), 3.08 (1H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J=11.4Hz and 4.20Hz), 3.98 (1H, dd, J=18.3Hz and 8.4Hz), 4.63 (1H, br.s), 7.10 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.2Hz), 8.78 (1H, d, J =5.2Hz), 9.21 (1H, s) (CDCI3) 274 D49 2.07-2.13 (2H, m), 2.46 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.56-3.61 (2H, m), 3.84 (1H, dd, J=11.7Hz and 4.2Hz), 3.92-4.17 (1H, m), 4.62 (1H, br.s), 6.95 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J=6.6Hz and 5.1Hz), 8.46 (1H, dd, J =5.1Hz and 0.9Hz), 8.51 (1H, d, >3.uHz) (CDCI3) 291 D50 2.05-2.15 (2H, m), 2.78 (1H, m), 3.48-3.63 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.87 (1H, dd, J=11.4Hz and 4.20Hz), 4.00 (1H, dd, J=18.3Hz and 8.4Hz), 4.63 (1H, br.s), 6.52 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 6.0Hz), 8.66 (2H, d, J =6.0Hz) (CDCI3) 273 D51 2.08-2.15 (2H, m), 3.08 (1H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J=11.4Hz and 4.20Hz), 3.98 (1H, dd, J=18.3Hz and 8.4Hz), 4.63 (1H, br.s), 7.10 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.2Hz), 8.78 (1H, d, J =5.2Hz), 9.21 (1H, s) (CDCI3) 274 D52 2.07-2.13 (2H, nr,), 2.46 (1H, m), 3.53 (3H, 5), 3.56-3.61 (2H, rn), 3.84 (1H, dd, J=11.7Hz and 4.2Hz), 3.92-4.17 (1H, m), 4.62 (1H, br.s), 6.95 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J=6.6Hz and 5.1Hz), 8.46 (1H, dd, J =5.1 Hz and 0.9Hz), 8.51 (1H, d, J=3.0Hz) (CDCI3) 291 D53 1.34(3H, d, J=6.0Hz), 1,65(1H, m), 1.86(1 H, m), 2.03(1 H, m), 2.25(1H, m), 3.33(1H, m), 3.52(3Ht s), 3.72(1H, ddd, J=10.5, 10.5, 3.3Hz), 4.44(1 H, m), 7.43(1 H, s), 7.50-7.52(3H, m), 8.02(1 H, d, J=5.4Hz), 8.56(1 H, dd, J=5.7, 2.1Hz), 8.93(1 H, d, J=4.8Hz)(CDCI3). 348 D54 1.32 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.61-1.63 (1H, m), 1.68-1.70 (1H, m), 1.83-1.85 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 3.32 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.49 (3H, s), 3.70 (1H, dt, J = 6.3, 10.1 Hz), 4.41 (1H, dt, J = 4.7, 11.5 Hz), 6.56 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz) (CDCI3) 271 D55 1.32 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.61-1.63 (1H, m), 1.68-1.70 (1H, m), 1.83-1.85 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 3.32 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.49 (3H, s), 3.70 (1H, dt, J = 6.3, 10.1 Hz), 4.41 (1H, dt, J = 4.7, 11.5 Hz), 7.20 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.27 (1H,s) (CDCI3) 272 D56 1.32 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.61-1.63 (1H, m), 1.68-1.70 (1H, m), 1.83-1.85 (1H, m), 1.96-2.05 (1Hf m), 3·32 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.49 (3H, s), 3.70 (1H, dt, J = 6.3, 10.1 Hz), 4.41 (1H, dt, J = 4.7, 11.5 Hz), 7.27 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J = 6.3, 5.1 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.54 (1H，d, J = 3.3Hz)(CDCI3) 289 D57 1.34(3H, d, J=6.0 Hz), 1.65-2.28(4H, m), 3.33(1 H, m), 3.52(3H, s), 3.71(1H, m), 4.44(1H, m), 7.43(1H, s), 7.51(3H, m), 8.02(1H, d, J=5.1 Hz), 8.56(2H, m), 8.93(1 H, d, J=5.1 Hz) (CDCI3) 347 D58 2.08 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.34 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.53 (3H, s), 3.71-3.80 (2H, m), 3.88 1H, d, J = 6.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 10.9, 5.6 Hz), 4.20 (1H, m), 6.64 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.2, 7.4 Hz), 7.19-7.26 (3H, m), 8.12 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.26 (1H, s) (CDCI3) 349 D59 2.12 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.38 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.55 (3H, s), 3.64-3.80 (3H, m), 3.97 (1H, dd, J = 11.1, 5.7 Hz), 4.18 (1H, m), 6.69-6.77 (2H, m), 6.96-7.07 (2H, m), 7.21 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J = 5.1, 1.2Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 367 -285- (282)200813015 化合物編號 1H-NMR MS[M+1] D60 2.09 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.38 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.53 (3H, s), 3.59-3.84 (3H, m), 3.98 (1H, dd, J = 11.1, 5.7 Hz), 4.15 (2H, m), 6.31-6.47 (2H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.21 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J = 5.1, 1.2Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.26 (1H, s) (CDCI3) 367 D61 2.12 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.36 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.54 (3H, s), 3.64-3.82 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.83 (1H, dd, J = 11.1, 5.4 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 5.4, 10.8 Hz), 4.46 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.20 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 379 D62 2.08 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.35 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.35 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 10.9, 4.0 Hz), 3.72-3.82 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.90-3.99 (2H, m), 4.19 (1H, m), 6.19 (1H, s), 6.24 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 8.1Hz), 7.19 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.20 (1H, s) (CuCi3) 379 D63 2.04 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.32 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.53 (3H, s), 3.58-3.93 (5H, m), 3.76 (3H, s), 4.19 (1H, m), 6.66 (2H, dd, J =6.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.19 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 379 D64 2.08 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.34 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.52 (3H, s), 3.60 (1H, dd, J = 11.0, 4.2 Hz), 3.74-3.88 (3H, m), 3.98 (1H, dd, J = 11.0, 5.3 Hz), 4.19 (2H, m), 6.56 (1H, s), 6.67 (2H, dd, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.21 (2H, dd, J = 8.0, 7.6 Hz), 7.79 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz) (CDCI3) 348 D65 2.10 (1H, dt, J = 12.9, 5.4 Hz), 2.37 (1H, dt, J = 12.9, 5.4 Hz), 3.53 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 11.1, 3.9 Hz), 3.72-3.83 (2H, m), 3.99 (1H, dd, J = 10.7, 5.3 Hz), 4.14-4.20 (2H, m), 6.58 (1H, m), 6.69-6.77 (2H, m), 6.96-7.07 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.70 (2H, d, J = 5.7 Hz) (CDCI3) 366 D66 2.08 (1H, dt, J = 12.9, 5.4 Hz), 2.35 (1H, dt, J = 12.9, 5.4 Hz), 3.53 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 11.1, 3.9 Hz), 3.70-3.83 (2H, m), 3.99 (1H, dd, J = 10.7, 5.3 Hz), 4.07-4.14 (2H, m), 6.30-6.45 (3H, m), 6.58 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 15.0 Hz), 7.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.70 (2H, d, J = 5.7 Hz) (CDCI3) 366 D67 2.06 (1H, dt, J = 12.9, 5.4 Hz), 2.35 (1H, dt, J = 12.9, 5.4 Hz), 3.53 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 11.1, 3.9 Hz), 3.72-3.84 (3H, m), 3.99 (1H, dd, J = 10.7, 5.3 Hz), 4.12 (1H, m), 6.54-6.59 (3H, m), 6.93 (2H, dd, J =9.0, 8.4 Hz), 7.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.70 (2H, d, J = 5.7 Hz) (CDCI3) 366 D68 2.12 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.35 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.54 (3H, s), 3.63-3.83 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.97 (1H, dd, J = 11.1, 5.4 Hz), 4.17 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.56 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 7.0, 7.5 Hz), 7.79 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.9 Hz) (CDCI3) 378 D69 2.12 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.36 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.54 (3H, s), 3.64-3.82 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.97 (1H, dd, J = 11.1, 5.4 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 10.8, 5.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.17 (1H, m), 6.24 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.57 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 8.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.9 Hz) (CDCI3) 378 -286- (283)200813015 化合物編號 1H-NMR MS[M+1] D70 2.03 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.36 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.52 (3H, s), 3.51-3.59 (2H, m), 3.70-3.84 (2H, m), 3.76 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.60 (2H, dd, J = 6.8 Hz), 6.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.79 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.70 (2H, d, J = 5.9 Hz) (CDCI3) 378 D71 2.01-2.11 (1H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 2.49 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.79 (1H, q, J = 7.7 Hz), 5.08 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.64 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.71 (2H, d, J = 5.7 Hz) (CDCI3) 282 D72 2.01-2.11 (1H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 2.49 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.79 (1H, qt J = 7.7 Hz), 5.08 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.30 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.89 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3) 283 D73 2.01-2.11 (1H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 2.49 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.79 (1H, q, J = 7.7 Hz), 5.08 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.83 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J = 5.4, 6.6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 3.6 Hz) (CDCI3) 300 D74 2 01-2 11 MH mV 2 29-2 40 (?H mV 2 49 ΠΗ 3 49 MH 3.56 (3H, “)，3·79’(1Η, q，J = 7.7 Hz): 5.08 7.1 hiz)，W4 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.71 (2H, d, J = 5.7 Hz) (CDCI3) 282 D75 2.01-2.11 (1H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 2.49 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.79 (1H, q, J = 7.7 Hz), 5.08 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.30 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.89 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3) 283 D76 2.01-2.11 (1H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 2.49 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.79 (1H, q, J = 7.7 Hz), 5.08 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.83 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J = 5.4, 6.6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 3.6 Hz) (CDCI3) 300 D77 1.83-1.88 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.23 (1H, m), 3.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 7.2, 9.9 Hz), 3.50 (3H, s), 3.70-3.79 (2H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 4.71 (1H, m), 6.53 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.69 (2H, d, J = 6.3 Hz) (CDCI3) 287 D78 1.83-1.88 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.23 (1H, m), 3.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 7.2, 9.9 Hz), 3.50 (3H, s), 3.70-3.79 (2H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 4.71 (1H, m), 7.11 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.86 (1H, d, J = 4.5 Hz), 9.29 (1H, s) (CDCI3) 288 D79 1.83-1.88 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.23 (1H, m), 273 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 7.2, 7.9 Hz), 3.50 (3H, s), 3.70-3.79 (2H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 4.71 (1H, m), 6.67 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J = 6.3, 5.1 Hz), 8.50 (1Hf d, J = 5.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.6 Hz) (CDCI3) 305 D80 1.87-1.89 (2H, m), 2.09 (1H, m), 2.27 (1H, m), 3.32 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.49 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.71 (1H, m), 4.34 (2H, m), 4.85 (1H, m), 7.23 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 302 D81 1.75-1.88 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.28 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 15.8, 9.2 Hz), 4.59 (1H, dd, J =8.9, 6.9 Hz), 6.63 (1H, s), 7.00 (1H, br.s), 7.51 (1H, br.s), 7.97 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.64 (2H, d, J = 6.2 Hz) (DMSO-d6) 300 D82 1.75-1.88 (2H, m), 2.03 (1H, m), 2.28 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.68 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 15.8, 9.2 Hz), 4.59 (1H, dd, J =8.9, 6.9 Hz), 6.82 (1H, s), 7.00 (1H, br.s), 7.54 (1H, br.s), 8.21 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.97 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.27 (1H, s) (DMSO-d6) 301 -287- (284)200813015 化合物編號 ’H-NMR MStM+1] D83 1.75-1.88 (2H, m)，2·01 (1H，m)，2.27 (1H，m)，3.47 PH, s)，3.68 (1H， del, J = 16.0, 7.2 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 15.8, 9.2 Hz), 4.59 (1H, dd, J =8.9, 6.9 Hz), 6.43 (1H, s), 7.00 (1H, br.s), 7.48 (1H, br.s), 8.03 (1H, dd, J = 6.6, 5.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.67 (1H, d, J = 3.3 Hz) (DMSO-d6) 318 D84 192-2.11 (3H, m), 2.35 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J = 8.1, 9.0 Hz), 3.44 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J = 6.0, 9.4 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 9.9, 5.7 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 9.9, 3.6 Hz), 4.91 (1H, m), 6.56 (1H, s), 6.78-6.94 (4H, m), 7.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.69 (2H, d, J = 6.0 Hz) (CDCI3) 381 D85 1.92-2.11 (3H, m), 2.35 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J = 8.1, 9.0 Hz), 3.45 (3H, s), 3.69 (1H, dd, J = 6.0, 9.9 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 9.9, 5.7 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 9.9, 3.6 Hz), 4.90 (1H, m), 6.78-6.54 (4H, m), 7.21 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.26 (1H, s) (CDCU) 382 D86 1.92-2.11 (3H, m), 2.35 (1H, m), 3.38 (1H, dd, J = 8.1, 9.0 Hz), 3.45 (3H, s), 3.69 (1Hr dd, J = 6.0, 9.9 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 9.9, 5.7 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 9.9, 3.6 Hz), 4,85 (1H, m), 6.70 (1H, s), 6.78-6.93 (4H, m), 782 (1H, dd, J = 6.6, 5.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.0 Hz) (CDCI3) 399 D87 0.90 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.31-1.44 (5H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.75-1.93 (2H, m), 1.99-2,06 (1H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=8.6, 8.6 Hz), 3.48 (3H, s), 3.61-3.68 (1H, m), 4.39-4.46 (1H, m), 6.56 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=6.3 Hz), 8.70 (2H, d, J=6.3 Hz) (CDCI3) 313 D88 0.90 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.31-1.45 (5H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 1.75-1.92 (2H, m), 2.00-2.06 (1H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=8.6, 8.6 Hz), 3.49 (3H, s), 3.62-3.68 (1H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 7.19 (1H, s), 8.12 (1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.86 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.27 (1H, d, J=1.6 Hz) (CDCI3) 314 D89 0.90 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30-1.43 (5H, m), 1.59-1.69 (1H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 1.99-2.06 (1H, m), 2.21-2.29 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=8.6, 8.6 Hz), 3.48 (3H, s), 3.60-3.67 (IH.m), 4.33-4.40 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J=5.5, 6.3 Hz), 8.49 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.54 (1H, d, J=3.1 Hz) (CDCI3) 331 D90 1.85-2.08 (2H, m), 2.14-2.22 (1H, m)f 2.43-2.50 (1H, m), 3.47-3.55(4H, m), 3.92-3.98 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 6.3, 10.2 Hz), 6.49 (1H, s), 6.98-7.02 (2H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.66 (2H, d, J=6.3 Hz) (CDCI3) 351 D91 1.85-2.08 (2H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 2.44-2.51 (1H, m), 3.49-3.54(1 H, m), 3.56 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 6.3, 10.2 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.30-7.35 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.81 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.21 (1H, d, J=1.6 Hz) (CDCI3) 352 D92 1.85-2.07 (2Ht m), 2.15-2.21 (1H, m), 2.43-2.49 (1H, m), 3.49-3.54(1H, m), 3.55 (3H, s), 3.91-3.98 (1H, m), 5.31 (1H, dd, J = 6.3, 10.2 Hz), 6.68 (1H, s), 6.98-7.04 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J=5.5, 6.3 Hz), 8.44 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.50 (1H, d, J=3.1 Hz) (CDCI3) 369 -288- (285)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] D93 1.69-1.84 (2H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J=7.8, 13.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J=3.9, 13.3 Hz), 3.29-3.33 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.54-3.61 (1H, m), 4.66-4.74 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.17-7.30 (5H, m), 7.84 (2H, d, J=6.3 Hz), 8.73 (2H, d, J=6.3 Hz) (CDCI3) 347 D94 1.69-1.84 (2H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J=7.8, 13.3 Hz), 3.17 (1H, dd, J=3.9, 13.3 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.54-3.60 (1H, m), 4.66-4.73 (1H, m), 7.16-7.30 (6H, m), 8.18 (1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.89 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.29 (1H, s) (CDCI3) 348 D95 1.68-1.83 (2H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J=7.8, 13.3 Hz), 3.19 (1H, dd, J=3.9, 13.3 Hz), 3.29-3.33 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.54-3.61 (1H, m), 4.60-4.67 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.15-7.30 (5H, m), 7.99 (1H, dd, J=5.5, 7.0 Hz), 8.53 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.57 (1H, d, J=3.1 Hz) (CDCI3) 365 D96 0.74-0.79 (1H, m), 0.92-0.98 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 3.37-3.48 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.98-4.05 (1H, m), 6.57 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=4.7 Hz), 8.70 (2H, d, J=4.7 Hz) (CDCI3) 269 D97 0.74-0.78 (1H, m), 0.92-0.97 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.98-2.04 (1H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 3.36-3.46 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.96-4.03 (1H, m), 7.20 (1H, s), 8.16 (1H, dd, J=1.6, 4.7 Hz), 8.85 (1H, dt J=5.5 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 270 D98 0.74-0.77 (1H, m), 0.92-0.97 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.94-4.00 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J=4.7, 7.0 Hz), 8.49 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.53 (1H, d, J=3.1 Hz) (CDCI3) 287 D99 2.08 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 2.33 (1H, dt, J = 12.8, 5.5 Hz), 3.54 (3H, s), 3.64-3.82 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.97 (1H, dd, J = 11.1, 5.4 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 10.8, 5.4 Hz), 6.17 (1H, m), 6.24 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 6.76 (1H, s), 7.11 (1H, del, J = 8.0, 8.2Hz), 7.94 (1H, dd, J = 6.9, 5.1Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 3.0 Hz) (CDCI3) 396 D100 1.14 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.85 (3H, s), 1.90 (1H, m), 2.20 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J = 10.8, 6.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.16 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.26 (1H, S) (CDCI3) 421 -289- (286)200813015 物編號 ’H-NMR MS[M+1] F1 -—-— 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz). 1.50 (9H, s), 3.24-3.83 (7H, m). 3.53 (3H, s), 6.70 (1H. s), 7.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.72 (2H, d, J = 6.0 Hz) (CDCI3) 386 F2 1.26 (3H· d, J = 6.6 Hz)，1.50 (9H，s)，3.24—3.83 (7H, m), 3.55 (3H, s). 7.42 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.28 (1Hf s) (CDCI3) 387 F3 ----__ 1.26 (3Ht d, J = 6.6 Hz), 1.50 (9H, s), 3.24-3.83 (7H, m), 3.55 (3Hf s), 6.81 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 6.5, 5.1 Hz), 8.51 (1H, df J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J = 3.1 Hz)(CDCI3) 404 F4 —----- 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.02-3.18 (3H, m), 3.30-3.33 (1H, m), 3.30-3.36 (1H, m)r 3.55 (3H, s), 3.71 (1H, m), 7.34 (1H, s), 8.16 (1H. ddf J = 5.2 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3) 287 F5 '~~——_ 1.27 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.03-3.06 (2H, m), 3.12-3.18 (2H, m), 3.30-3.36 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.73 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz) (CDC!3) 286 F6 ------- 1.29 (3H· t, J = 6.6 Hz)，2.32 (3H，s)· 2.43-2.65 (4H, m), 3.27-3.29 (1H, m), 3.37-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.82 (1H, m)f 6.89 (1H, s)f 7,80 (2H, d, J = 6Ό Hz), 8.71 (2H, d, J = 6.0 Hz) (CDC!3) 300 F7 ------- 1.27 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.80 (1H, dd. J = 13.2, 5.1 Hz), 3.03-3.06 (2H, m), 3.12-3.18 (2H, m)f 3.30-3.36 (1H, m), 3.55 (3H. s), 3.73 (1H, m), 6.69 (1Hf s), 7.80 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.70 (2H, d, J = 6.0 Hz) (CDCI3) 286 F8 1.26 (3H. d, J = 6.6 Hz), 2.80 (1H. dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.02-3.18 (3H, m), 3.30-3.33 (1H, m), 3.31-3.35 (1Hf m). 3.55 (3H, s)f 3.71 (1Hf m), 7.34 (1H, s), 8.16 (1H, dd，J = 5.2 Hz), 8.87 (1H, d· J = 5.1 Hz)· 9.28 (1H, s) (CDCI3) 287 F9 ^___ 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 12.3, 5.1 Hz), 3.02-3.17 (4H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.55 (3H, m), 3.70 (1Ht m), 6.88 (1H, s), 7.97 (1H· dd，J = 6.6, 5.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H· d· J =3.0 Hz) (CDCI3) 304 F10 ^—_ 1.28 (3H, d, J = 6.3 HzX 2.32 (3H, s), 2.43-2.63 (4H, m), 3.24 (1H, m), 3.35-3.39 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (1H, m), 7.33 (1Hf s), 8.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 301 F11 1.28 (3H, d，J = 6.3 Hz), 2.32 (3H, s), 2.42-2.64 (4H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 3.35-3.39 (1Hf m), 3.53 (3H, s), 3.80 (1H, m), 6.88 (1H, s). 7.97 (1H, dd, J = 6.6, 5.1 Hz), 8.52 (1Hr dt J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J =3.0 Hz) (CDCI3) 318 F12 ---------- 1.29 (3H, t J = 6.6 Hz), 2.32 (3H, s)f 2.43-2.65 (4H, m), 3.27-3.29 (1H, m), 3.37-3.41 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.82 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.80 (2H, dt J = 6.0 Hz). 8.71 (2H. d, J = 6.0 Hz) (CDCI3) 300 F13 --- 1.28 (3H，d, J = 6.3 Hz), 2.32 (3H, s), 2.42-2·64 (4H. m), 3.23-3.26 (ΊΗ, m), 3.35-3.39 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.80 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.97 (1Ht dd, J = 6.6, 5.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J =3.0 Hz) (CDCI3) 318 F14 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.33 (3Ht s), 2.43-2.63 (4H, m), 3.24 (1Hf m), 3.35-3.39 (1Ht m), 3.80 (3H, s), 3.81 (1H, m), 7.33 (1Ht s), 8.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.27 (1H. s)(〇DCI3) 301 F15 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 12.3, 5.1 Hz), 3.02-3.17 (4H, m)t 3.30-3.34 (1H, m), 3.55 (3H, m), 3.70 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.97 (1Ht dd, J = 6.6, 5.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.55 (1H, d, J =3.0 Hz) (CDCI3) 304 -290- (287)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] F16 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz)，3.31 -3.70 (7H，m)· 3.56 (3H，s), 7·32 (1H，s). 7.45 (5H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.89 (1Hf d, J = 5.1 Hz), 9.29 (1Hf s) (CDCI3) 391 F17 1.22 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (1.5H, d, J = 6.3 Hz), 2.15 (1.5H, s), 2.19 (1.5H, s), 3.28-4.26 (7H, m), 3.56 (3H, s), 7.27 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 329 F18 1.37 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.85 (3Hf s), 3.58 (3Hf s), 3.27-3.90 (6Hf m), 4.12 (1H, m), 7.27 (1H, s)，8.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.89 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.29 (1H, s) (CDCI3) 365 F19 1.33 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.43 (3H, s), 2.95-3.03 (2Hf m), 3.20-3.50 (4Hf m), 3.45 (3H, s), 3.85 (1H, m), 7.21 (1Ht s), 7.35 (2H. d, J = 8.2 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.2 Hz). 8.12 (1H, d, J = 5.4 HzX 8.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 441 F20 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 (3H, s\ 3.24-3.54 (5H. m), 3.54 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.82 (1H, m). 4.31 (1H, br.s), 7.36 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.28 (1H. s) (CDC!3) 386 F21 1.32 (3H, d，J = 6.6 Hz)· 3.37-3.67 (5H, m)· 3.57 (3H, s)· 3.86-3.92 (2H, m), 6.45 (1H, br.s), 6.83-6.91 (2H, m)，7.38 (1H, s). 7.95-8.03 (1H，m), 8.13 (1H, d· J = 5.4 Hz)，8.88 (1H，d, J = 4.9 Hz), 9.29 (1H, s) (CDCI3) 442 F22 1.25 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.22-3.83 (7H, m), 3.50 (3H, s), 3.70 (3H. s), 7.36 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.88 (1H，d· J = 4.9 Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3) 345 F23 1.28 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.47-2.61 (3Ht m), 2.69 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.39-3.61 (3H, m), 3.53 (3H, s), 3.81 (1H, m), 7.26-7.36 (6Hf m), 8.10 (1H, df J = 5.4 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.27 (1Hf s) (CDCI3) 377 F24 1.38 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.22-3.26 (1H, m), 3.28 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.31-3.48 (3H, m), 3.53-3.58 (1H. m), 3.59 (3H, s), 3.91-4.00 (1H, m), 6.91-6.98 (3H, m), 7.31 (2H, dd, J = 8.3, 7.3 Hz), 7.37 (1H. s), 8.18 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.88 (1H, dt J = 5.2 Hz), 9.29 (1H, df J =1.2 Hz) (CDCI3) 363 F25 1.25 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.49 (9H, s), 3.25-3.91 (7Hf m), 3.53 (3H, s)t 6.67 (1H, s)f 7.97 (2H, df J = 6.2 Hz), 8.72 (1H, d, J = 6.2 Hz) (CDCI3) 386 F26 1.42 (3H, d, J = 6.0 Hz). 3.23-3.57 (5H, m), 3.41-3.57 (1H, m), 3.59 (3H· s), 3·96 (1H. m)· 6.98-7.10 (4H, m), 7.36 (1H, s), 8.20 (1H· d, J =5.2 Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.29 (1H, s) (CDCI3) 381 F27 1.37 (3Ht d, J = 6.5 Hz), 3.23-3.57 (5H, m), 3.41-3.57 (1H, m). 3.59 (3H, s)f 3.96 (1H, m), 6.59-6.65 (2H, m), 6.71 (1H, ddt J = 8.1, 2.4 Hz). 7.22-7.26 (1H, m), 7.27 (1Ht s). 8.18 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.88 (1Ht d, J = 5.0 Hz), 9.28 (1Hf s) (CDCI3) 381 F28 1.38 (3H, d. J = 6.5 Hz), 3.16-3.42 (5H, m), 3.41-3.57 (1H, m), 3.59 (3H, s)· 3.94 (1H, m)· 6.90-7.04 (4H, m). 7.37 (1H, s), 8.18 (1H. d· J =5.2 Hz). 8.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3) 381 F29 1.40 (3H, d, J = 6.3 Hz)· 3.18 (2H. d, J = 3.9 Hz), 3.22-3.24 (2H, m), 3.42 (1Ht dt, J = 12.6, 3.9 Hz), 3.55 (1H, m), 3.59 (3Ht s), 3.90 (3H, s)，3.93 (1H, m). 6.89-7.08 (4H, m)· 7.36 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.29 (1H, s) (CDCI3) 393 -291 - (288)200813015 化合物編號 1H-NMR MS[M+1] F30 1.36 (3Hf d, J = 6.6 Hz)f 3.33-3.55 (7H, m)f 3.59 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.46 (1H. m), 6.49 (1Hf s), 6.57 (1Hf d, J = 9.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.7· 7.5 Hz)· 7.37 (1H. s). 8.20 (1H· d, J 二 4·8 Hz)· 8·88 (1H, d，J = 5.1 Hz), 9.29(1 H，s)(CDCI3) 393 F31 1.38 (3H, d. J = 6.3 Hz), 3.22-3.55 (6H, m), 3.59 (3H, s)f 3.79 (3Hf s), 3.94 (1H· m), 6.86-6.98 (4H，m)，7·36 (1H，s)· 8.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.88 (1Hf d, J = 5.1 Hz), 9.2δ (1H, s) (CDCI3) 393 F32 1.23-1.29 (9H, m), 3.23-3.50 (4H, m), 3.55 (3Ht s), 3.67-4.16 (3H, m). 4.90 (1Hf q, J = 6.3 Hz), 7.36 (1Ht s), 8.13 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.88 (1H, d, J = 5.1 Hz). 9.62 (1H, s) (CDCI3) 329 F33 1.14 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.41 (3H, s), 3.15-3.19 (2H, m), 3.28-3.32 (2H，m)· 3.44-3·48 (3H, m), 3.58 (3H, s)· 6.24 (1H, d, J = 3.6 Hz)· 6.46 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.34 (1H, s), 8.19 (1Hf d, J = 5.5 Hz)t 8.88 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3) 383 F34 1.35 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.59 (3H, s). 3.31-3.56 (6H, m). 3.58 (3Ht s), 3.92 (1Ht m)f 4.32 (2Hf q, J = 6.9 Hz), 6.11 (1H, d. J = 4.2 Hz). 7.39 (1H, s)· 7.58 (1H· d, J = 4.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.1 Hz). 8.89 (1H, d· J = 5.1 Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3) 42/ F35 1.35 (3H，d, J = 6.5 Hz), 2·38 (3H· s), 3.08-3.39 (5H, m), 3.50-3.53 (1H, m), 3.57 (3H. s), 3.90 (1H, s)f 6.00 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.43 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.36 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.88 (1Ht d, J = 5.1 Hz), 9.28 (lHts)(CDCI3) 383 F36 1.26 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.32-2.38 (1H, m), 2.68-2.75 (1Hf m)f 2.82-2.87 (1H, m), 2.97-3.02 (1H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.25 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.39-3.49 (2H, m), 3.51 (3H, s). 4.11 (1Ht d, J=13.3 Hz), 6.65 (1H, s), 7.26-7.37 (5Hf m), 7.80 (2H, d, J=6.3 Hz)f 8.71 (2Ht d, J=6.3 Hz) (CDCI3) 376 F37 1.26 (3H· d, J=6.3 Hz), 2.32-2.38 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.82-2.87 (1H, m), 2.96-3.02 (1H, m)f 3.13-3.20 (1H, m), 3.25 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.37-3.48 (2H, m)t 3.52 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=13.3 Hz), 7.26-7.37 (6Ht m), 8.16 (1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.87 (1Hf d, J=5.5 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 377 F38 1.25 (3H，d，J=6.3 Hz), 2.31-2.37 (1H, m), 2.66-2.75 (1H，m). 2.81 -2.86 (1Ht m), 2.95-3.00 (1H, m)t 3.12-3.18 (1H, m)f 3.25 (1H, d, J二 13.3 Hz), 3.36-3·46 (2H，m), 3.51 (3H, s), 4.10 (1H, d, J=13.3 Hz), 6·84 (1H, s)· 7.25-7.36 (5H· m), 7·97 (1H，dd, J=5.5, 7.0 Hz), 8.51 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.54 (1H, d, J=3.1 Hz) (CDCI3) 394 F39 1.26 (3H. d, J=6.3 Hz), 2.32-2.38 (1H, m), 2.68-2.75 (1H, m)r 2.82-2.87 (1Hf m), 2.97-3.02 (1H, m)f 3.14-3.21 (1H, m), 3.25 (1H, d, J=13.3 Hz). 3.39-3.49 (2H, m), 3.51 (3Ht s), 4.11 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.65 (1H, s)f 7.26-7.37 (5H, m), 7.80 (2H, d, J=6.3 Hz), 8.71 (2H, d, J=6.3 Hz) (CDCI3) 376 F40 1.26 (3H, d· J=6.3 Hz). 2.32-2.38 (1H，m), 2·68-2·76 (1H，m), 2.82-2.87 (1Hf m), 2.96-3.02 (1H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.25 (1H, d, J=13.3 Hz), 3.37-3.48 (2H, m), 3.52 (3H, s). 4.11 (1Hf d, J=13.3 Hz), 7.26-7.37 (6H, m). 8.16 (1Hf dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.87 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.27 (1H, s) (CDCI3) 377 F41 1.25 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.31-2.37 (1H, m), 2.66-2.75 (1H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 2.95-3.00 (1Ht m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.25 (ΊΗ, dt J=13.3 Hz). 3.36-3.46 (2H, m). 3.51 (3H, s), 4.10 (1H, d, J=13.3 Hz), 6.84 (1H, s), 7.25-7.36 (5H, m), 7.97 (1H, dd, J=5.5, 7.0 Hz), 8.51 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.54 (1H, d, J=3.1 Hz) (CDCI3) 394 -292- (289)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] F42 0.80 (3Hf t, J = 7.5 Hz), 1.74-1.80 (1Hf m), 1.90-1.99 (1Hf m), 2.37 (1H· dt J = 3.1· 11.0 Hz)· 2.45 (1H, dd, J = 3.2, 11 ·4 Hz), 2.72-2.81 (2Ht m), 3.32-3.36 (1H, m)f 3.44-3.53 (5H, m), 3.59-3.62 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.24-7.36 (5H, m)t 7.96 (1H, dd, J = 5.2, 6.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8·54 (1H，d, J = 3.1 Hz) ( CDCI3) 408 F43 0.94 (3H, tf J = 7.5 Hz), 1.58-1.67 (1H, m), 1.71-1.78 (1H, m), 2.29-2.34 (1H, m), 2.73-2.76 (1H, m), 3.04 (1H, dd, J = 8.5, 12.8 Hz), 4.01 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.36-7.42 (4H, m), 8.22 (1H, ddt J =1.3, 5.8 Hz), 9.01 (1H, d，J = 5.3 Hz), 9.30 (1H, s) (DMS0-d6) 425 F44 0.92 (3Hf t, J = 7.4 Hz), 1.54-1.65 (1H, m), 1.69-1.76 (1H, m), 2.30 (1H, dt, J = 2.4, 10.6 Hz), 2.71-2.75 (1H, m), 3.01 (1Hf ddf J = 8.5, 12.7 Hz)· 3.09 (1H，t, J = 9.9 Hz)· 3.28 (1H· d· J = 13.8 Hz), 3.52 (1H. d, J = 12.2 Hz), 3.99 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.56 (1H. s)( 7.38 (4H, nr·), 7.99 (IH, dd· J = 5·2, 6.7 Hz), 8.57 (ΊΠ，<J, J = 4.8 KL·), 8.7G (1 Hf d, J = 3.0 Hz) (DMSO~d6) 442 F45 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.81 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.34-1.39 (1Hf mX 1.52-1.59 (1Hf m)f 3.19-3.21 (2Hf m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.42-3·56 (7H, m). 3·57-3.61 (1H, m), 3.70 (1H· s)，6.86 (2H，d, J = 9.0 Hz), 6.96 (2H· d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, s)· 8.27 (1H, dd，J = 1.3, 4·6 Hz), 9.03 (1H，d, J = 4.9 Hz), 9.31 (1H· d, J = 1.1 Hz) 407 F46 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.49-1.52 (2H, m), 3.15-3.20 (1Hf m)f 3.24-3.39 (4H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.59 (3Ht s), 3.80 (3H, s)f 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 5.2, 6.5 Hz), 8.53 (1Hf d, J = 4.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 3.1 Hz) (DMS〇-d6) 424 F47 0.75 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.74-1.91 (2Hf m), 2.24-2.30 (1Hf m)f 2.37 (1H, dd, J = 3.2, 11.5 Hz), 2.69 (1H, d, J = 11.3 Hz)f 2.77 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.39 (3Hf s)f 3.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.44-3.46 (3H, m). 3.59 (1H, dt J = 13.2 Hz), 3.77 (1H, br), 6.93 (1Hfs), 7.24-7.30 (1H, m), 7.32-7.35 (4H, m)，8.20 (1H. dd, J = 1.2, 5.3 Hz), 9·00 (1H，d, J = 4.9 Hz), 9.30 (1H, d, J = 1.2 Hz) (DMS〇-d6) 391 F48 0.89 (3H, t, J = 7.5 Hz). 1.80-1.94 (2H, m)t 2.28-2.88 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 3.2, 11.9 Hz), 3.33-3.40 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.56-3.57 (2H, m), 3.88-3.92 (1H, m), 6.85 (2Hf d, J = 8.9 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.2, 5.9 Hz), 9.02 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.30 (1H, d, J = 1.2 Hz) (DMS0-d6) 407 F49 0.88 (3H，t, J : 7.5 Hz), 1.76-1.92 (2H，m), 2.79-2.86 (1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 3.2, 12.0 Hz), 3.31-3.39 (2H, m)( 3.45 (3H, s)t 3.51-3.53 (2H, m), 3.69 (3H, s)· 3.84-3·88 (1H，m)· 6.56 (1H, s), 6.84 (2H, d, J =9.1 Hz), 6.93 (2Ht d, J = 9.1 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 5.2, 6.7 Hz), 8.58 (1Hf d, J = 4.8 Hz), 8.70 (1H, d, J = 3.0 Hz) (DMSO-d6) 424 F50 1.19-1.39 (3H, m)· 3.27-3.61 (5H，m), 3.62-3.97 (4H· m), 4.06-4.41 (1H. m), 7.39 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J=4.7, 7.8 Hz), 7.80-7.83 (1Hf m)f 8.11 (1H, dd, J=1.6, 4.7 Hz), 8.71-8.73 (2H, m), 8.89 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.29 (1H, d, J=1.6 Hz)(CDCI3) 392 F51 1.21 -1.34 (3H, m), 3.25-3.41 (2H· m)，3.49-3.72 (6H, m)，3.75-3.94 (1H，m)，4.12-4.39 (1H, m), 7.32-7·35 (2Η· m)· 7·39 (1H，s)，8.10 (1Hf d, J=4.7 Hz), 8.75 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.89 (1H, d, J=5.5 Hz). 9.29 (1H, s) (CDCI3) 392 -293 - (290)200813015 化合物編號 ,Η-NMR MS[M+1] F52 1.30 (3H, d, J=7.0 Hz), 3.19-3.25 (1H, m), 3.39-3.48 (2H, m), 3.55-3.59 (1H, m), 3.62-3.67 (4H, m), 3.74-3.79 (1H, m), 4.25-4.32 (1H, m). 6.89 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.38 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.89 (1H, dt J=5.5 Hz), 9.29 (1H, s) (CDCI3) 388 F53 1.35 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.39-3.45 (3H, m), 3.49-3.58 (2H, m), 3.59-3.63 (4H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 6.91 (2H, d, J=9.4 HzX 7.38 (1H, s), 7.55 (2Hf d, J=9.4 Hz), 8.14 (1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.88 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.29 (1H, d, J=1.6 Hz) (CDCI3) 388 F54 1.28 (3Ht d, J=6.3 Hz), 3.34-3.39 (1H, m), 3.45-3.53 (1Ht m), 3.59 (3H, s), 3.67-3.74 (1H, m), 3.77-3.81 (1H, m), 3.88-3.95 (1H，m), 4.14-4.19 (1H, m), 4.33-4.39 (1H, m), 6.55 (1H, tf J=4.7 Hz), 6.71 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=6.3 Hz), 8.34 (2H, d, J=4.7 Hz), 8.72 (2H, d, J=6.3 Hz) (CDCI3) 364 F55 1.28 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.31-3.37 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.69-3.76 (1H, m), 3.79-3.83 (1H, m), 3.87-3.93 (1H. m). 4.13-4.18 (1Hf m), 4.32-4.37 (1H, m), 6.56 (1H, t, J=4.7 Hz), 7.36(1 H, s), 8.16 (1Hf dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.35 (2H, d, J=4.7 Hz), 8.87 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.28 (1H, d, J=1.6 Hz) (CDCI3) 365 F56 1.27 (3H, d, J=6.3 Hz), 3.31-3.36 (1H, m), 3.43-3.50 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.67-3.73 (1H, m), 3.77-3.82 (1H, m)· 3.85-3.92 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 6.55 (1Ht t, J=4.7 Hz), 6.90 (1H, s)t 7.96 (1H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 8.34 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.51 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.55 (1H, d, J=3.1 Hz) (CDCI3) 382 F57 1.19-1.36 (3H, m), 2.69 (3H, s), 3.27-3.59 (6H, m), 3.60-3.94 (3H, m), 4.09-4.37 (1H, m)t 7.38 (1H, s), 7.57 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.16 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.88 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.29 (1H, d, J=1.6 Hz) (CDCI3) 473 F58 1.30 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.49-2.63 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.71-2.76 (1H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.56 (1H, d, J=13.3 Hz), 3·64 (1H· d, J=13.3 Hz). 3.78-3·85 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.48 (2H, d，J=8.6 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.17 (1H, dd， J=1.6, 4.7 Hz), 8.87 (1Ht d, J=4.7 Hz), 8.87 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.28 (1H, s) (CDCI3) 459 F59 1.22-1.37 (3H, m)，3.29-3.43 (1H，m), 3.50-3.59 (4H, m), 3.63-3.90 (3Ht m), 3.92-4.08 (1H, m), 4.16-4.39 (1Hf mX 7.37-7.41 (2Hf m), 7.75 (1H, d. J=7.8 HzX 7.85 (1H, dt, J=1.6, 7.8 Hz), 8.14 (1H, dd, J=1.6, 4.7 Hz), 8.62 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.88 (1Ht dd, J=3.1, 5.5 Hz), 9.29 (1H, d, J=1.6 Hz) (CDCI3) 392 F60 1.22-1.31 (3H, m), 3.27-3.51 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.58-3.89 (4H, m), 3.97-4.42 (1H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.45-7.49 (2H, m)f 8.12 (1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 8.89 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.29 (1Ht d, J=1.6 Hz) (CDCI3) 409 F61 1.11 -1.27 (3H, m), 3.31 -3.63 (8H，m), 3.91 -4.31 (2H，m), 7.01 (1H, s), 7.47-7.57 (4H, m), 8.23 (1H, df J=5.5 Hz), 9.00 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.31 (1H, brs) (DMS〇-d6) 425 F62 1.11 一 1.29 (3H，m), 3.33-3.64 (8H, m), 3.92-4.29 (2H，m), 7.01 (1H, s), 7.42-7.50 (1H, m), 7.72-7.78 (2H, m), 8.22 (1H, df J=4.7 Hz), 9.00 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.30 (1Hf brs) (DMS〇-d6) 459 F63 1.12-1.31 (12H，m), 3.35-3.65 (8H, m), 3.93-4.35 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.37-7.40 (2Ht m)t 7.49 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.99 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.30 (1H, d, J=1.6 Hz) (DMS〇-d6) 447 -294- (291)200813015 化合物編號 ’H-NMR MS[M+1] F64 1.21-1.34 (3Η· m)，3.26-3.46 (2H, m)· 3.51-3.96 (7H，m)，4.09-4.38 (1Hf m), 7.38 (1Hf s), 7.56 (2H, df J=7.8 Hz), 7.77 (2Hf d, J=7.8 HzX 8.10 (1H, dd, J=1.6f 5.5 Hz), 8.88 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.29 (1Hf d, J=1.6 Hz) (CDCI3) 416 F65 1.12-1.29 (3H, m), 3.30-3.61 (8H, m)r 3.94-4.32 (2H, m), 7.00 (1Ht s)，7.46-7.49 (2H· m)· 7.57-7.64 (2H，m), 8.24 (1H，d· J=5.5 Hz)，9.00 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.31 (1H, brs) (DMS〇-d6) 475 F66 1.12-1.29 (3H, m), 3.27-3.62 (8H, m), 3.89 (3H, s), 3.91-4.34 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.56-7.63 (2H, m), 8.04 (2H, d, J=7.8 Hz). 8.23 (1H, brs), 9.00 (1H, brs), 9.30 (1H, brs) (DMS〇-d6) 449 F67 1.11-1.29 (3Hf m), 2.35 (3H, s), 3.37-3.65 (8H, m)t 3.89-4.34 (2Ht m)t 7.00 (1H, s), 7.27 (2Ht d, J=7.8 HzX 7.31-7.37 (2H, m), 8.23 (1H, dt J=4.7 Hz), 9.00 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.30 (1H, df J=1.6 Hz) (DMSO-d6) 405 F68 1.13-1.32 (3H, m)，3.28-3.62 (8H, m), 3.94-4.35 (2H，m), 7.00 (1H, s)· 7.66-7.72 (2H, m)· 7.86 (2H，d· J=6.3 Hz), 8·22 (1H,brs), 9-00 (1H, brs), 9.30 (1H, brs) (DMS〇-d6) 459 F69 1.19 (3Ht d, J=7.0 Hz), 2.96 (6H, s), 3.32-3.56 (7H, m), 3.72-4.03 (3H, m), 6.72 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.32 (2H, df J=8.6 Hz), 8.22 (1H, dd, J=1.6, 4.7 Hz), 8.99 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.30 (1H, d, J=1.6 Hz) (DMS0-d6) 434 F70 1.16-1.29 (3H, m), 3.33-3.61 (8H, m), 3.79-4.07 (5H, m), 6.99-7.02 (3H, m), 7.42 (2Ht d, J=8.6 Hz), 8.23 (1H, dd, J=1.6, 5.5 Hz), 9.00 (1Ht d, J=5.5 Hz), 9.30 (1H, d, J=1.6 Hz) (DMS〇-d6) 421 F71 1.12-1.36 (3Ht m), 3.34-3.71 (8H, m), 3.90-4.39 (2H, m), 7.01 (1H, s), 7.55-7.63 (3H, m), 7.98-8.05 (4H, m), 8.23 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.98 (1H, d, J=3.1 Hz), 9.30(1 H, d, J=1.6 Hz) (DMS〇-d6) 441 F72 1.13-1.25 (3H, m), 3.32-3.60 (8Ht m), 3.94-4.15 (2H, m), 6.09 (2H, s), 6.95-7.02 (4H, m), 8.23 (1Ht dd, J=1.6, 4.7 Hz), 9.00 (1H, d, J=4.7 Hz), 9.30(1 H, d, J=1.6 Hz) (DMS〇-d6) 435 F73 1.21- 1.34 (3Hf m)f 3.30-3.83 (8H, m), 3.95-4.44 (2H, m), 7.01 (1H, d. J=1.6 Hz), 7.69-7.76 (2Hf m)t 7.84-7.88 (1Hf m)f 8.04-8.10 (2H, m). 8.22- 8.26 (1H, m), 8.54 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.97-9.01 (1H, m), 9.30(1 H, brs) (DMS〇-d6) 442 F74 1.32 (3H, t J=7.0 Hz), 2.52 (3H, d, J=2.4 Hz), 3.38-3.46 (1H, m), 3.49-3.59 (4H, m), 3.61-3.75 (1Ht m)f 3.84-3.97 (2H, m), 4.08-4.41 (2H, m). 7.40 (1H, s), 8.11 (1Hf d, J=5.5 Hz), 8.89 (1H, d, J=5.5 Hz), 9.29 (1H, brs) (CDCI3) 369 F75 1.35 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.94-3.13 (2H, m), 3.13-3.33 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.33-3.65 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.05-4.08 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.07 (1Ht t, J = 7.6 Hz, 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz, 7.41-7.57 (1Hf m)f 7.59 (1H, dd( J = 7.7, 1.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.1 Hz). 9.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.31 (1Hf s) (DMSO-d6) 421 F76 1.31 (3Hf d, J = 6.4 Hz), 3.20-3.25 (2H, m), 3.29-3.40 (2Hf m)f 3.47 (3Hf s)( 3.50-3.67 (2H, m), 3.99-4.13 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7·33 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.42 (2H, t, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.02 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.31 (1H, s) (DMSO - d6) 388 F77 1.42 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.10-3.43 (5H, m), 3.47 (3H, s), 3.52-3.75 (2H, m), 4.06-3.22 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.25 (1Hf df J = 8.3 Hz), 7.56-7.71 (1H, m). 7.75 (1Ht dd, J = 6.5, 1.2 Hz)· 8.27 (1H，d, J = 3.9 Hz)· 9.02 (1H· d，J = 5.1 Hz), 9.31 (1H, s) (DMS0-d6) 388 F78 1.32 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.20-3.34 (4H, m), 3.47 (3H, s), 3.52-3.67 (2H, m), 4.00-4.22 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.62 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.32 (1H, d, J = 5.0 Hz) (DMS0-d6) 365 -295- (292)200813015 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] F79 1.25 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.32-3.67 (4H# m), 3.48 (3H, s), 3.77-4.28 (3Hf m), 7.02 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.23 (1H, d, J =5.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.2 Hz)f 9.02 (1H, d, J =5.2 Hz), 9.31 (1Ht s) (DMSO-d6) 365 F80 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s). 3.52-3.72 (4H, m), 3.80-3.85 (1H, m). 4.03-4.05 (1Hf m), 4.11-4.13 (1H, m), 4.17 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.29 (2H, dt J = 6.8 Hz), 8.21 (1Hf d. J = 5.0 Hz), 8.31 (2H, d. J = 7.0 Hz), 9.02 (1H, d, J = 5.1 Hz)r 9.31 (1H, s) (DMSO=d6) 364 F81 1.31 (3Hf df J = 6.4 Hz), 3.34-3.71 (5H. m), 3.48 (3Hf s)f 3.76-3.79 (1H, m), 4.10-4.14 (1Ht m), 7.03 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 8.21-8.25 (2Hf m), 8.54 (1H, d, J =2.7 Hz), 9.03 (1H· d, J = 5·2 Hz)，9.31 (1H, s) (DMSO-d6) 364 F82 1.26 (3H, df J = 6.5 Hz), 3.48 (3Hf s), 3.52-3.58 (3H, m), 3.69 (1Ht dd. J = 13·1· 3.1 )，3.89 (1H，dd, J = 13.4, 4.0 Hz), 4.07-3·95 (1H, m), 4.18-4.13 (1Hf m), 6.87 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.03 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.87 (1H, t J ~ 7.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8Λ 1.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.02 (1H, d, J = 5.2 Hz)· 9.31 (1H, s) (DMSO - d6) 364 F83 1.28 (3H，d, J = 6.4 Hz), 1.52 (11H，s), 3.42-3·44 (2H, m)· 3.47 (3H. s), 3.51-3.60 (2H, m), 3.60-3.74 (2H, m)f 3.97-4.16 (1H, m), 7.01 (2H，d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H，s)· 7.76 (2H, df J = 8.9 Hz), 8·23 (1H, d. J = 5.1 Hz), 9.02 (1Hf d, J = 5.2 Hz), 9.31 (1Hf s) (DMSO~d6) 463 F84 1.31 (3H, d, J = 6·5 Hz), 3.11 -3.14 (2H, m)，3.24 (1H, dd, J = 12.1, 3.4 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 12.1, 4.2 Hz), 3.46 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 3.94-4.14 (1H, m), 7.01 (2H, d, J = 7.4 Hz) 7.02 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.23(1 H, d, J = 5.1 Hz), 9.02 (1H, df J = 5.1 Hz), 9.31 (1H, s)(DMS0-d6) 397 F85 1.39 (3Hf d, J = 6.5 Hz), 3.45-3.50 (1H, m), 3.51 (3H. s), 3.59-3.72 (4H, m)f 3.69-3.78 (1Hf m), 4.11-4.15 (1Hf m), 7.04 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.89-8.10 (3H, m), 8.24 (1Hf d, J = 5.1 Hz), 9.03 (1H. d, J = 5.1 Hz), 9.10 (1Ht d, J = 2.6 Hz), 9.32 (1H, s) (DMS〇-d6) 414 F86 1.33 (3H, t, J = 6.4 Hz), 3.04-3.39 (4H. m)f 3.45 (3Hf s), 3.48-3.55 (2H· m), 4.02-4.10 (1H, m), 6.71 (2H，d, J = 8.8 Hz), 6.88-6.93 (2H, m), 7.02 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz). 9.02 (1Hf d, J = 5.1 Hz), 9.31 (1H, s) (DMSO-d6) 379 F87 1.30 (3H· t J = 6.5 Hz)，3.27-3·45 (3H· m). 3.48 (3H. m). 3.52-3.60 (2H. m). 3.66-3.72 (1H, m), 4.10-4.06 (1H，m), 7.03-7.01 (3H，m). 7.80 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.02 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.31 (1H, s) (DMS0-d6) 407 F88 1.26 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.27-3.42 (3H, m), 3.46 (3H? s), 3.51-3.58 (2Ht m), 3.68-3.72 (1H, m), 3.78 (3H. s)f 3.97-4.10 (1H. m)t 6.61 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (2Hr d, J = 8.9 Hz), 7.99 (1H, tf J = 6.7 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.71 (1H, d, J = 3.0 Hz) (DMSO-d6) 438 F89 1.32 (3Hf d, J = 6.4 Hz), 3.10-3.20 (1H, m), 3.25-3.31 (1H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.47 (3H, m), 3.49-3.61 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.96-4.10 (1H, m), 6.62 (1H, s). 7.26-7.31 (1H, mX 7.38-7.42 (2H. m), 7.50 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J = 6.7, 5.1 Hz), 8.59 (1Ht d, J = 4.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 3.0 Hz) (DMSO-d6) 438 F90 1.24 (3H, d. J = 6.4 Hz), 3.41-3.61 (8H, m), 3.70-3.74 (1H, m)f 4.02-4.05 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (2H, d. J = 8.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.0, 6.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.71 (1H, dt J = 3.0 Hz) (DMS〇-d6) 405 -296- (293)200813015 化合物編號 ’H-NMR MS[M+1] F91 1.31 (3H，d，J = 6.4 Hz)，3.22-3.26(1 H，m)，3.28-3.68 (7H，m)，3.96-4.11 (1H，m)，6.63 (1H，s)· 7.20 (1H，d· J = 7.5 Hz), 7.33-7.48 (2H， m). 7.55 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.88-7.96 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.72 (1H, s) (DMS〇-d6) 405 F92 1.40 (3H, d· J = 6.5 Hz), 3.14-3.43 (3H, m), 3.46 (3H, s). 3.49-3.66 (2H, ml 4.03-4.11 (3H, m), 6.62 (1K sX 741 (1H, ts J = 7.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.66 (1H, m), 7.04 (1H, ddf J = 7.7, 1.2 Hz), 8.03 (1H, dd· J = 6.8, 5.1 Hz), 8.59 (1H. d· J = 5.0 Hz)，8.72 (1H, d, J = 3.0 Hz) (DMS0-d6) 405 F93 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.20-3.30 (1H，m). 3.31 -3.61 (7H, m), 3.65-3.70 (1H, m). 4.00-4.05 (1Ht m), 6.62 (1H, s), 7.98-8.01 (1H, m)f 8.35 (1H, s), 7.88-8.05C5H, m), 8.47-8.79 (1H, m) (DMS〇-d6) 382 F94 1.23 (3H. d, J = 6.5 Hz), 3.29-3.52 (2H, m), 3.47 (3H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.94 (1Ht dd, J = 13.0, 4.1 Hz), 3.99-4.18 (2H, m)f 6.61 (1H, s):7.86(1HidJ = 26Hz);8,00(1H:dd;J = 68.5 3 H7X8O8·' 8.13(1 H, m)· 8.40(1 H, s)，8·58 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8-71 (1H, d, J = 3.1 Hz) (DMS0-d6) 382 F95 1H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) d 3.46 (3H, s), 3.56-3.68 (3H, m), 3.80 (1H, dd, J = 13.7, 3.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 4.08-4.12 (2H, m)· 6.63 (1H· s), 7.25 (2H, d· J 二 7.2 Hz), 7·97 (1H，dd, J = 6.7, 5.3 Hz), 8.27 (2H，d· J = 7.4 Hz), 8.58 (1H, d，J = 5.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 3.0 Hz) (DMS0-d6) 381 F96 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz)· 3.37-3.42 (1H, m), 3.48(3H, s), 3.53-3.68 (4H, m), 3.76 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.06-4.09 (1Hf m), 6.63 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 7.92-8.03 (1H· m), 8.07 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.23 (1Hf d, J = 5.2 Hz), 8.54 (1H, d. J = 2.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.72 (1H. d, J = 3.0 Hz) (DMS〇-d6) 381 F97 1.25 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.47 (3Hf s), 3.51-3.63 (3H, m). 3.67 (1H, dd· J = 13.3, 3.2 Hz), 3·88 (1H, dd, J = 13·3· 4.7 Hz), 3.98-4.03 (1H, m). 4.11-4.17 (1H, m), 6.85 (1H, t. J = 6.3 Hz), 6.98 (1H. s), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.84 (1Ht t, J = 7.3 Hz), 8.05-8.14 (1H. m), 8.20 (2H, d· J = 6.3 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.3 Hz) (DMSO-d6) 381 F98 1.25 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.52 (9H· s), 3.27-3.29 (1H，m), 3.33-3.58 (7Hf m), 3.62-3.69 (2Ht m), 4.00-4.05 (1H, m). 6.63 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz)· 7.76 (2H· d· J = 7_6 Hz), 7·99 (1H· dd, J = 6.8, 5.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.71 (1Hf d, J = 3.0 Hz) (DMS〇-d6) 480 F99 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.63 (3H, s), 3.18-3.31 (1H, m), 3.33-3.59 (7Hf m), 3.61-3.72 (1H, m), 3.98-4.11 (1Hf m), 6.62 (1Hf s). 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.7, 5.1 Hz), 8.59 (1H, df J = 5.0 Hz), 8.72 (1Hf df J = 3.0 Hz) (DMS〇-d6) 462 F100 1.30 (3H，d, J = 6.4 Hz), 3.06.3.13 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 12.2, 3.3 Hz), 3.33 (1H, ddf J = 12.2, 4.3 Hz), 3.36-3.58 (7H, m), 3.91-4.09 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.94-8.07 (1H, m), 8.60 (1Hf d, J = 4.9 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.2 Hz) (DMS0-d6) 414 F101 1.36 (3H,dt J = 6.5 Hz), 3.40-3.55 (1H, m), 3.43-3.56 (5Ht m), 3.60-3.65 (2H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.01-4.18 (1H, m), 6.64 (1H, s), 7.60-7.65 (2H, m), 7.87-8.10 (4H, m), 8.60 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8·72 (1H, d. J = 3.0 Hz), 9.09 (1H, d, J = 2.8 Hz) (DMSO_d6) 431 -297- (294)200813015 化合物編號 ’H-NMR MS[M+1] F102 1.33 (3H, d. J = 6.5 Hz), 3.27-3.43 (1Η· m)· 3·50 (3H，s), 3.55-3.70 (2Η· m)· 3.77 (1Η，d，J = 12.2 Ηζ)· 4.02-4.19 (1Η· m), 7·48 (1Η，d，J =2.4 Hz)，7.79 (1H，dd, J = 8.4 Hz)· 7.88-8.02 (2H，m), 8.05 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5Ό Hz)· 8.67 (1H· d, J = 8.3 Hz), 8.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.89 (1Hf d, J = 3.8 Hz) (DMS〇-d6) 431 F103 1.31 (3Hr d, J = 6.1 Hz), 3.05-3.09 (1H, m), 3.11-3.18 (1Hf m), 3.25-3.42 (3H, m), 3.46 (3Ht s), 3.50-3.55 (1Hf m), 3.98-3.99 (1Ht m), 6.63 (1H, s)· 6.71 (1H· d，J = 8.8 Hz), 6.94-6.99 (3H, m), 7·56 (1H, d· J = 9.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 6.5, 5.1 Hz), 8·59 (1H· d· J = 4.9 Hz), 8.72 (1Hf d, J = 3.0 Hz) (DMSO-d6) 396 F104 1.27 (3H. df J = 6.5 Hz), 3.16-3.35 (1Hf m), 3.40-3.44 (2H, m\ 3.46 (3H, s). 3.50-3.55 (2H, m), 3.56-3.70 (1Ht m), 4.02-4.05 (1H. m), 6·62 (1H. s), 7·01 (2H, d· J = 9.0 Hz)· 7.80 (2H，d，J = 8.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 6.8f 5.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.71 (1H. df J = 3.0 Hz) (DMSO-d6) 424 F105 1.28 (3H, df J - 6.4 Hz), 3.43-3.46 (1Ht m), 3.47 (3h't 5), 3.53-3.60 (3H. m)f 3.69-6.72 (1H. m). 3.78 (3H, s), 4.06-4.10 (1H, m)f 6.99 (1Hf s), 7.03 (2H· d, J = 9.1 Hz), 7.82 (2H, d，J 二 9Ό Hz), 8.25 (2H, d, J = 6.4 Hz) 8.84 (2H, d, J = 6.4 Hz) (DMSO-d6) 420 F106 1.33 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.15-3.27 (1Hf m)f 3.30 (1Hf dd, J = 12.0. 5.1 Hz), 3.35-3.42 (2H, m)( 3.47 (3H, s), 3.55-3.60 (2H, m), 3.85 (1H, s), 4.06-4.09 (1H, m)，7.00 (1H, s)· 7.23-7.35 (1H. m). 7.37-7.43 (2H, m). 7.51 (1H, s), 8.27 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.85 (2H, d, J = 6.3 Hz) (DMSO-d6) 420 F107 1.34 (3H, dt J = 6.5 Hz), 3.03-3.10 (1H, m)f 3.12-3.27 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.49-3.52 (1H, m), 3.53-3.65 (1H, m), 3.85 (3H, s)t 4.06-4.08 (1H, m), 7.00 (1Ht s), 7.07 (1Ht t, J = 13.4 Hz), 7.17 (1HJ, d, J = 8.1 Hz), 7·48 (1H, dd，J = 12.1. 3.1 Hz), 7·59 (1H，dd, J 二 7.7· 1.3 Hz)， 8.32 (2H, d, J = 6.5 Hz)r 8.87 (2Ht d, J = 6.4 Hz) (DMS〇-d6) 420 F108 1.25 (3H, d, J =6.4 Hz), 3.30-3.37 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.47-3.60 (4H, m), 3.71-3.74 (1H，m), 4.03-4.07 (1H, m)，6.87 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 HzX 7.98-8.00 (2H, m), 8.69-8.71 (2H, m) (DMSO-d6) 387 F109 1.30 (3H· d· J = 6.5 Hz)· 3.09-3·29 (1H, m)· 3.36 (1H, dd, J = 12.3, 3.3 Hz)，3.48-3·42 (4H, m)，3.51—3.61 (3H, m)，4.03-4.06 (1H，m), 6.96 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.40-7.44 (2Ht m), 8.18 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.80 (2H, d, J = 6.3 Hz) (DMSO~d6) 387 F110 1.24 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.40-3.53 (6H· m), 3.58 (1H· dd，J 二 13.1, 3.1 Hz), 3.9, 8.30 5 (1Ht dd, J = 13.1, 4.1 Hz)f 4.06-4.13 (2H, m), 6.99 (1Hf s), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.11 -5.2 Hz(1H, d, J = 2.5Hz), 8.24 (1H· d, J = 6.4 Hz)· 8.41 (1H, s)· 8.83 (2H, t, J = 5.3 Hz) (DMS0-d6) 364 F111 1.22 (3H, d, J = 6.4 Hz)f 3.46 (3H, s)f 3.57-3.65 (4H, m), 3.82 (1Ht d, J = 13.1 Hz)f 3.99 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.12-4.18 (1H, m)f 6.96 (1H. s)· 7.28 (2H. d, J = 6.8 Hz), 8.15 (2H, d· J = 5.2 Hz), 8.30 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.80 (2H, d, J = 5.1 Hz) (DMSO-d6) 363 F112 1.31 (1H, df J = 6.5 Hz), 3.31-3.72 (8H, mX 3.79 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.10-4.14 (1Hf m), 6.98 (1Hf s), 7.84 (1H, dd, J = 8.9, 5.3 Hz). 8.11 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.25 (1H, d, J =5.2 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.83 (2H, d, J = 6.2 Hz) (DMSO-d6) 363 -298- (295) 化合物編號 1H-NMR MS[M+1] F113 1.28 (2H, d, J = 6.4 Hz), 1.52 (9Hf s), 3.21-3.36 (1H, m), 3.41-3.46 (1H, m), 3.47 (3Hf s), 3.53-3.57 (3H, m), 3.69 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.06-4.08 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.01 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.27 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.85 (2H, d, J = 6.3 Hz) (DMS0-d6) 462 F114 1.31 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.63 (3H, s), 3.15-3.33 (1H, s), 3.40 (1H, dd, J = 12.4, 3.2 Hz), 3.47 (3H, s), 3.49-3.62 (3H, m), 3.67 (1H, d, J = 12.3 Hz)f 4.07-4.09 (1Hf m), 7.00 (1H. s)f 7.11 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.29 (2H. t, J = 6.2 Hz), 8.85 (2H, d, J = 6.3 Hz) (DMSO~d6) 444 F115 1.31 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.09-3.14 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 12.1, 3.1 Hz)· 3.34 (1H，dd· J = 12.1. 4.2 Hz), 3.43-3.57 (6H, m)，4.02-4.06 (1H, m), 6.97 (s, 1H), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.22 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.83 (2H, d, J = 6.2 Hz) (DMS〇-d6) 396 F116 1.37 (3H, d. J = 6.5 Hz), 3.34-3.39 (1H, m), 3.45-3.52 (4H, m). 3.55-j.o/ ^h, m;f ό./Δ-ό.ιο unt 4.M-4.U um, m；, tj.yy UH, sj, 7.55-7.67 (2Hf m), 7.86-8.03 (3H, m), 8.21 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.3 Hz). 9.05 (1H, d, J = 2.7 Hz) (DMS〇-d6) 413 F117 1.33 (3Hf d, J = 6.5 Hz), 3.27-3.45 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.51-3.57 (2H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 3.78 (1H. d. J = 12.2 Hz), 4.11-4.14 (1H, m), 6.96 (1H. s)f 7.49 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.80 (1Hf dd, J = 8.4, 5.0 Hz)· 7.96 (1H· dd，J = 9.5· 2.6 Hz)· 8.05 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.16 (2H, dt J = 6.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.79 (2Ht d, J = 6.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 3.7 Hz) (DMSO-d6) 413 F118 1.33 (1H. d, J = 6.4 Hz)· 3.29-3.35 (2H，m), 3.45 (3H, s), 3.47-3.50 (2H, m)· 3.51 -3.55 (2H, m)· 4.00-4.03 (1H· m), 6.69 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (1H, s), 8.18 (2Ht d. J = 6.2 Hz), 8.80 (2H, d, J = 6.2 Hz) (DMSO-d6) 378 F119 1.28 (2H· d, J = 6.4 Hz), 3.27-3.32 (1H, m), 3.42-3.46(5H，m),3.53-3.57 (2H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 4.06-4.07 (1H, m), 6.96 (1H, s)t 7.01 (2Kf d, J = 8.7 Hz)t 7.80 (2H. d, J = 8.7 Hz), 8.18 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.80 (2H, d，J = 5.7 Hz) (DMSO-d6) 406 F120 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz)· 1.31 (3H· d，J = 6.4 Hz), 1.80 (2H，m)· 2.94 (2H· t，J = 7.4 Hz)，3.25-3.31 (1H，m). 3.40 (1H，dd，J = 12.5· 3.2 Hz), 3.47-3.61 (2H, m), 3.65-3.68 (1Hf m), 3.96-4.18 (1Hr m), 7.02 (1H. s). 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz). 7.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.02 (1H, d, J 二 5.2 Hz), 9.31 (1H, s) (DMS0-d6) 473 F121 1.31 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.27-3.33 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.50-3.63 (4H, m). 3.66-3.69 (1Hf m), 4.07-4.11 (1H, m), 4.79 (3Hf s), 7.02 (1H, s), 7.13 (2H, d· J = 9.0 Hz)· 7.88 (2H, d, J = 8.9 Hz)， 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.02 (1Ht d, J = 5.2 Hz), 9.31 (1H, s) (DMSO-d6) 475 F122 1.30 (3H，t, J = 6.4 Hz), 1.43 (9H, s), 3.21-3.34 (3H· m), 3.48 (3H, s)， 3.50-3.73 (3H, m)f 4.05-4.10 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.11 (2H, df J = 9.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.02 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.31 (1H, s) (DMS〇-d6) 487 F123 1.32 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.29-3.34 (1H, m), 3.42-3.51 (5H, mX 3.53-3.61 (2Hf m), 3.65-3.76 (1H, m), 4.08-4.12 (1H, m)f 7.03 (1Ht s), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H, ddt J = 7.2, 4.7 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.85 (1H, d, J = 4.0 Hz), 9.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.31 (1H, s) (DMS0-d6) 508 -299- (296) 化合物編號 'H-NMR MS[M+1] F124 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.28-3.34 (2H, m), 3.41-3.55 (5Ht m)t 3.58-3.61 (2H, m), 3.68-3.71 (1H, m), 4.11-4.08 (1H, m), 4.58 (2Ht s), 7.03 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.9 HzX 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz)r 8.87 (2Ht s), 9.02 (1H, df J = 5.1 Hz), 9.31 (1H,s) (DMS0-d6) 460 F125 1.32 (3H, df J=6.5 Hz). 1.67 (3H, d, J=7.0 Hz), 3.19-3.38 (1Ht m)f 3.42-3.51 (5Ht m), 3.54-3.62 (2H, m), 3.68-3.71 (1H, m), 4.08-4.12 (1HS m)s 4.99 (1H, q, J=6,9 Hz), 7Ό3 (1H, s)t 7.16 (2Hf d, J=9.0 Hz). 7.89 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.24 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.95 (2H< s), 9.02 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.31 (1H, s) (DMSO-d6) 474 F126 1.32 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.77 (6H, s), 3.29-3.34 (1H, m)· 3.42-3.51 (5H，m), 3.54-3.59 (2H, m), 3.68-3.71 (1H, m)· 4.09-4.12 (1Η· m)· 7.03 (1H，s)· 7.16 (2H, d. J = 9.0 Hz), 7.89 (2Η· d· J 二 8.9 Hz)，8.24 (1Ht d, J = 3.9 Hz)f 9.02 (1H, df J = 5.0 Hz), 9.11 (2H, s), 9.31 (1H, s) (DMSO-d6) 488 M27 1.32 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.95-2.22 (2Hf m), 2.22-2.42 (2H, m), 2.43-2.65 (2H, m), 3.28 -3.36 (1H· m). 3.37-3.61 (7H, m), 3.68-3.71 (1H, m)? 4.08-4.11 (1H m); 515 (1H; t. J = 7 9 H7). 7 03 (1H. s). 7.15 (2H, df J = 9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.02 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.31 (1H, s) (DMS〇-d6) 500 F128 1.31 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.29-3.33 (1H, m), 3.42-3.51 (5Ht m), 3.53-3.62 (2H, m), 3.69 (1Hf d. J = 12.3 Hz), 4.09-4.11 (1H, m). 5.24 (1Ht t，J = 7.3Hz)，7.03(1H,s),7.15(2H,d，J = 9.0Hz),7.52(1H，s)· 7.86 (2H，d, J = 8.9 Hz), 8.24 (1H. d，J = 5.1 Hz)，8.94-9Ό8 (2H，m), 9.32 (1H, s) (DMS0-d6) 540 F129 1.39 (3H, d，J = 6.4 Hz)，3.39-3.48 (4H，m)，3.57-3.59 (2H，m), 3.61 (3H, s), 3.95-4.10 (1H. m)f 7.03 (2H, df J = 8.8 Hz), 7.38 (1Ht s), 7.54-7.62 (3H, m), 8.10 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.17-8.23 (3H, m), 8.89(1 H. d, J = 5.3 Hz), 9.29 (1H, s) (CDCI3) 507 F130 0.98 (2Hf t, J = 7.4 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz). 1.80 (2Hf m, J = 7.4 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.22-3.29 (1H, m), 3.32-3.59 (7Ht m)· 3.59-3·72 (1H, m), 3.63—3·66 (1H, m), 4.02—4.18 (1H, m)，6.62 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz)f 7.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.7, 5.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.71 (1Hf d, J = 3.0 Hz) (DMS0-d6) 490 F131 1.30 (3H, d, J = 6.5 Hz), 3.24-3.30 (1H, m), 3.38-3.47 (5H, m), 3.48 (3H, s)，3.51-3.54 (2H· m)· 3.65-3·68 (1H，m), 4.03-4.06 (1H, m). 4.80 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.12 (2Hf d, J = 9.0 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.8, 5.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.71 (1H，d, J = 3/l Hz)(DMSO-d6) 492 F132 1.29 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.44 (6Ht s), 3.33-3.60 (7H, m), 3.22-3.29 (1Hf m), 3.37-3.57 (7H, m), 3.63-3.66 (1H. m), 4.03-4.06 (1H, m), 6.62 (1Hf s), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (1H· dd· J 二 6.8· 5.2 Hz), 8.59 (1H, d· J 二 5.0 Hz), 8.71 (1H, d, J = 3.0 Hz) (DMS0-d6) 504 F133 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.26-3.32 (1H. m), 3.37-3.44 (2Hf m). 3.47 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 3.69 (2H, dt J = 12.3 Hz), 4.04-4.06 (1H, m), 6.62 (1H· s), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.87-8_04(3H,m),8.07-8.14 (2H, m). 8.59 (1Ht d, J = 5.1 Hz). 8.72 (1H, d. J = 3.0 Hz), 8.92 (2H, dd, J = 4.5 Hz) (DMS〇-d6) 525 F134 1.30 (3H, d, J = 6.5 Hz). 3.26-3.32 (1H, m), 3.37-3.44 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 3.69 (2H, d, J=12.3 Hz), 4.04-4.06 (1H, m), 6.62 (1H. s), 7.16 (2H, d. J = 9.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J=7.6 Hz), 7.89-8.05 (3Hf m), 8.13 (1H, t J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.59 (1Ht d, J = 4.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.85 (1H, d. J = 4.4 Hz) (DMS0-d6) 525 •300- (297)200813015 化合物編號 1H-NMR MS[M+1] F135 1.29 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.26-3.32 (1H,m), 3.41-3.69 (7H, m), 4.03-4.06 (1Hf m), 4.57 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1Ht dt J = 8.9 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 6.7, 5.0 Hz), 8.59 (1Hf d, J = 4.9 Hz), 8.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.78 (2H, brs) (DMSO-d6) 477 F136 1.30 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.66 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.26-3.31 (1H, m), 3.39-3.44 (2H, ml 3.47 (3HS s), 3.53-3,59 (2HS m), 3,67-3.70 (1H, m), 4.04-4.07 (1Hf m), 4.99 (1H, q, J = 6.9 Hz), 6.62 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz). 7.88 (1H. d, J = 8.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 6.8, 5.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.93 (2H, brs) (DMSO-d6) 491 F137 1.30 (3H, d，J = 6.4 Hz)· 1.76 (6H, s), 3.26-3·32 (2H, m)· 3.41-3.44 (2H. m), 3.47 (3Hf s), 3.53-3.56 (2H, m), 3.67-3.70 (1Hf m), 4.02-4.06 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1Ht df J = 9Ό Hz), 7.99 (1H，dd, J = 6.7· 5.0 Hz), 8·59 (1H, d· J = 5.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.07 (2Hf brs) (DMS〇-d6) 505 F138 1.30 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.96-2.22 (2H，m), 2.23-2.41 (2H, m)，2.42-2.62 (2H, m), 3.26-3.31 (1H, m)，3.36-3.39 (2H，m), 3.42-3.46 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.55-3.66 (1H, m), 4.04-4.06 (1H. m), 5.15 (1H, t, J=7.9 Hz), 6.62 (1H, s). 7.14 (2Ht d, J = 9.0 Hz), 7.88 (2H, dt J = 8.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 6.7, 5.2 Hz), 8.59 (1Ht d, J = 5.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 3.0 Hz) (DMS0-d6) 517 F139 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.26-3.31 (1H, m), 3.38-3.66 (8Ht m). 4.03-4.06 (ΊΗ, m), 5.23 (1H, t J = 7.3 Hz)t 6.62 (1H, s), 7.14 (2Ht df J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.9 Hz). 7.98 (1H, dd, J = 6.8, 5.4 Hz)，8.59 (1H, d, J = 5.9 Hz)，8.72 (1H, d，J = 3.0 Hz), 9·01 (1H, s) (DMS0-d6) 557 F140 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.26-3.32 (1H, m), 3.41 -3.43 (2H, m), 3.47 (3Hf s), 3.52-3.59 (2H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 4.04-4.07 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.65-7.68 (2Hf m)f 7.72-7.76 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 6.8, 5.3 Hz), 8.18 (2H, d· J = 7.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.72 (1H，d, J = 3.0 Hz) (DMS0-d6) 524 F141 1.29 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.26-3.32 (1Hf m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.53-3.57 (2H, m), 3.67-3.70 (ΊΗ, m), 4.04-4.07 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.62 (1H· s)· 7.52-7.56 (3H, m)· 7.60-7.61 (1H, m), 7.62-7.63 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (1Hr ddf J = 6.7, 5.1 Hz), 8.59 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.52 (1H, brs) (DMS0-d6) 553 F142 1.30 (3Ht d, J = 6.4 Hz), 3.17-3.61 (9Hf m), 4.02-4.06 (1H, m)f 6.62 (1H, s)f 7.12 (2Hf dt J=9.0 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (1Ht dd, J = 6.7, 5.4 Hz), 8.11 (2Ht brs), 8.59 (1Ht d, J = 4.9 Hz)t 8.71 (1H, d, J = 3.0 Hz) (DMS0-d6) 491 F143 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.80 (2Hf m), 2.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.20-3.35 (1H, m), 3.38-3.60 (7H, m),3.65-3.68 (1Hf m), 3.98-4.18 (1H, m)f 6.98 (1H, s), 7.12 (2Ht d, J = 9.0 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.24 (2H, df J = 6.4 Hz), 8.83 (2H, d, J = 6.3 Hz) (DMSO-d6) 472 F144 1.31 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.26-3.32 (1H, m). 3.39-3.49 (2Ht m)f 3.43 (3H, s), 3.47 (3Ht s). 3.53-3.60 (2H, m), 3.67-3.72 (1Hf m)? 4.07-4.10 (1H, m)t 4.80 (2H, s), 6.99 (1Ht s), 7.13 (2H, d, J = 9.0 Hz). 7.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.25 (2H· d, J = 6.4 Hz), 8.84 (2H, d, J = 6.3 Hz) (DMSO - d6) 474 -301 - (298)200813015 化合物編號 ’H-NMR MS[M+1] F145 1.31 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.41 (9H, s), 3.26-3.30(1 H, s), 3.39-3.42 (2H, m), 3.47 (4H, m), 3.50-3.78 (4H, m), 4.01-4.20 (1H, m), 6.99 (1H, s). 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (2H, dt J = 8.9 Hz). 8.25 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.84 (2H, df J = 6.4 Hz) (DMS〇-d6) 486 F146 1.32 (3H, df J = 6.4 Hz), 3.23-3.38 (1H, m), 3.43-3.50 (5H. m), 3.54-3.59 (2H· m), 3.64-3.77 (1H, m)，4.08-4.17 (1H, m), 6.96 (1H, s)· 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.97 (2Hf d, J = 8.9 Hz), 8.12 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.18 (2Hf d, J = 6.1 Hzf 2H)f 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.80 (2H· d· J = 6.2 Hz), 8.85 (1H, d，J = 4.4 Hz) (DMS0-d6) 507 F147 1.31 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.28-3.35 (1H, m), 3.41-3.49 (5H, m), 3.53-3.61 (2H, m)f 3.68-3.71 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 4.58 (2Ht s), 6.94 (1H, s)，7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (2H. d· J = 8.7 Hz), 8.15 (2H· d· J = 6·3 Hz), 8.79 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.86 (2H, brs) (DMS0-d6) 459 F148 1.31 (3H, d· J = 6.4 Hz), 1.66 (3H, d. J = 6.1 Hz), 3.28-3.33 (1H, m)， 3.37-3.45 (2H, m)，3.47 (3H, s)，3.53 3.60 (2H，m)，3.67-3.70 (1H， m), 4.06-4.09 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.15 (1H. d, J 二 9.0 Hz), 7.45 (2H· d，J = 7.4 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.10 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.76 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.88 (2H, brs) (DMSO-d6) 473 F149 1.30 (1H, d, J = 6.4 Hz), 1.76 (6H, s), 3.28-3.33 (1H, m), 3.42-3.49 (5Ht m), 3.53-3.57 (2Hf m)f 3.67-3.70 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.11 (2H，d, J = 8.9 Hz), 8.77 (2H· d，J = 6.2 Hz), 9.06 (1H, brs) (DMSO-d6) 487 F150 1.30 (2H, d, J = 6.4 Hz), 1.90-2.20 (2H, m), 2.21-2.38 (2Ht m)f 2.48-2.56 (2H，m), 3.28-3.47 (6H, m), 2.53-2.57 (2H, m)· 3.68-3.71 (1H· m), 4.06-4.10 (1H, m), 5.14 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.13 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.78 (2H, d, J = 6.2 Hz) (DMS〇-d6) 499 F151 1.30 (3Ht df J = 6.5 Hz), 2.69 (1H, s)f 3.17-3.37 (1H, m)f 3.37-3.63 (11H, m), 3.63-3.79 (1H, m)· 3_97-4.15 (1H，m). 5·25 (1H· t J = 7.4 Hz), 6.94 (1H, s), 7.15 (2H, df J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.86 (2hf d, J =8.9 Hz), 8.12 (2Ht d, J = 6.2 Hz), 8.77 (2H, d, J = 6.2 Hz), 9.04 (1H, s) (DMSO-d6) 539 F152 1.32 (2H, d, J = 6.4 Hz)t 3.32 (1Hf d, J = 9.4 Hz), 3.36-3.64 (7H, m). 3.70 (1H, df J = 12.2 Hz), 4.02-4.21 (1H, m), 6.98 (1H, s)f 7.16 (1H, d，J = 9.0 Hz), 7.70 (2H· td，J = 8.5· 7.2 Hz), 7.96 (1H, d，J = 8.9 Hz), 8.20 (2Ht dd, J = 13.7 Hz), 8.82 (1H, d, J = 6.3 Hz) (DMSO-d6) 506 F153 1.30 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.31 (1Hf s). 3.38-3.364 (6H, m), 3.64-3.78 (1H, m), 4.07 (1H, s), 6.29 (1H. s), 6·93 (1H, s), 7.16 (1H. d· J = 9.0 Hz). 7.44-7.71 (2H, m), 7.89 (1Hf df J = 8.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.77 (1Ht d. J = 6.2 Hz), 9.25-9.62 (1Ht m) (DMS〇-d6) 535 F154 1.30 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.31 (1H, s), 3.38-3.64 (6H, m). 3.64-3.78 (1H, m), 4.07 (1H, s), 6.29 (1H, s). 6.93 (1Ht s), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44-7.71 (2H, m)f 7.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 6.2 Hz), 8.77 (1H, d, J = 6.2 Hz), 9.25-9.62 (1H, m) (DMS〇-d6) 473 F155 1.32 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.29-3.34 (1H, m), 3.42-3.56 (5Hf m)f 3.57-3.62 (2H, m), 3.70-3.73 (1H, m), 4.09-4.12 (1H, m\ 7.00 (1H, s), 7.17 (2H, dt J=9.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.10 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.29 (2H, t, J = 11.1 Hz), 8.85 (2Ht d, J = 6.3 Hz), 8.92 (2Ht d, J = 6.0 Hz) (DMS0-d6) 507 -302- (299)200813015 化合物編號 ’H-NMR MS[M+1] F156 1.30 (3H，d· J = 6.4 Hz)· 3.04-3.10 (1H，m)，3.16-3.20(1H,m)，3.26- 3.30 (1H· m), 3.37-3.42 (1H，m), 3.46 (3H, s)，3.49-3.55 (2H，m), 4.02-4.05 (1H, m)，4·25 (1H，dd· J = 1.8· 7.9 Hz)，6.34-6.36 (1H, m). 6.43 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.83 (2H, d, J = 6.1 Hz) (DMSO-d6) 492 F157 1.30 (3H, d, J= 6.4 Hz), 3.04-3.10 (1H, m), 3.16-3.20 (1H, m), 3.26-3.30 (1H, m), 3.37-3.42 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.49-3.55 (2H, m), 4.02-4.05 (1H, m), 4.25 (1H, dd, J= 1.8, 7.9 Hz), 6.34-6.36 (1H, m), 6.43 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 6.98-7.03 (2H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.83 (2H, d, J = 6.1 Hz) (DMSO-d6) 378 F158 1.41 (3H, d. J = 6.6 Hz), 3.18-3.42 (4H, m), 3.46 (3H, s), 4.12-4.14 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.62-7.66 (1H, m), 7.74-7.76 (1H, m), 8.26 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.83 (2H, d, J = 6.3 Hz) (DMSO-d6) 387 F159 1.31 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.23-3.29 (1H, m), 3.37-3.41 (1H, m), 3.45 (1H, s), 3.48-3.68 (4H, m), 4.05-4.08 (1H, m), 6.99 (1H, s), 8.24-8.25 (2H, m), 8.57 (2H, s), 8.62 (1H, s), 8.84 (2H, d, J =6.2 Hz) (DMSO-d6) 364 F160 1.26 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.51-3.56 (3H, m), 3.67-3.72 (1H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 4.13-4.17 (1H, m), 6.87 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.99 (1H, s)t 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85-7.89 (1H, m), 8.10-8.12 (1Hf m), 8.23 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.84 (2H, d, J = 6.4 Hz) (DMSO-d6) 363 -303- (300) 200813015 實驗1 :本發明藥物對抗經由牛腦TPK1之P-GS1磷酸化 作用的抑制活性 包含100 mM MES -氫氧化鈉（pH 6.5) 、1 mM乙酸 鎂、0.5 mM EGTA、5 mM β -氫硫基乙醇、0.02% Tween 20 、1〇%丙三醇、12 08/1111?-〇31、41.7 4]\4[7-32?]八丁？（ 6 8 kBq/ml )、牛腦TPK1及表中所示化合物（最終混合物 所包含1.7% DMSO係衍生自在10% DMSO之存在下所製 得測試化合物之溶液）之混合物用作反應系統。藉由加入 ATP開始磷酸化作用，反應在2 5 °C下進行2小時，然後在 冰冷卻下藉由加入2 1 %過氯酸以停止反應。反應混合物以 12,000 rpm離心5分鐘，吸附於P81紙（Whatmann)上 ，然後該紙用75 mM磷酸清洗四次，用水清洗三次及用丙 酮清洗一次。將該紙乾燥，使用液態閃爍計數器測量殘餘 放射活性。結果示於下表。測試化合物顯著地抑制經由 TPK1之P-GS 1磷酸化作用。結果強烈地建議本發明藥物 抑制TPK1活性，因此抑制A 0神經毒性及PHF的形成， 以及本發明藥物可有效的預防及/或治療阿茲海默氏症及 上述疾病。 -304- (301) 200813015 表3 化合物編號 IC5〇 ( nM ) B6 1 .7 B9 1 .2 B 1 6 2.8 B20 i . 1 B3 7 1.5 B46 2.5 B62 7 B69 4 B77 9.8 B 109 14 D1 6 14 D42 7.9 D95 5.6 F24 1.4 F56 2.2 F69 2.4 F148 2.6 實驗2 :活體內τ磷酸化作用上之抑制活性 5-6星期大及重 2 5 -3 5 g 之 CD-1雄鼠（Charles
River Japan，inc· ) 口 服測試化合物 1、3、1〇、30 mg/kg (0·5% Tween/H20懸浮液），1小時後，鼠被斷頭及立刻 取出腦皮質，接著以液態氮冷凍。腦皮質立刻以2.3% SDS 均質化緩衝劑（62.5 mM Tris-HCl，2.3% SDS，各爲 11111^之£〇丁八、£〇丁八及〇丁丁，包含〇.201^4-(2-胺基乙 基）苯磺醯氟（AEBSF ) 、：I 3μΜ胜肽酶抑制劑（bestatin )、1.4 μΜ Ε-64、0·1 mM leupeptin、30 ιιΜ aprotinin 之 蛋白酶抑制劑雞尾酒（δ P2714 ) ，pH 6.8 )，及在4°C下 -305- (302) (302)200813015 以1 5 000 xg離心15分鐘。使用DC蛋白質分析套組（ BIO-RAD )測定蛋白質濃度。上清液以樣品緩衝齊!J ( 62.5 mM Tris-HCl，25%丙三醇，2% SDS，0.01°/。溴酚藍， pH6.8 )稀釋以調整蛋白質濃度爲約0.5 - 2 mg/mg，然後 沸騰5分鐘。l(^g樣品施加在10% SDS-PAGE微小平板 凝膠，然候傳送至PVDF膜。該膜在室溫下以包含5%脫 脂牛奶之PBS培養1小時，然後在4°C以pS3 96抗體（ BIOSOURCE)之探針探查整夜。抗-兔IgG HRP-結合之抗 體（Promega )用作第二抗體。膜以 ECL 套組（ Amerasham Bioscience)顯現及以 LAS 1 000 ( Fuji Photo Film )偵測。 溶解度實例 (1 ) ·製備 1-1.日本藥典 14 ( JP-14)降解試驗方法（Degradation t e s t m e t h 〇 d )中指定之第-種溶液 至2 · 0 g氯化鈉加入7 · 0 m L鹽酸及水，所得溶液調整 成1 000 mL。此溶液爲澄清且無色的，pH約1.2。 1 -2. JP- 1 4降解試驗方法中指定之第二種溶液 至2 5 0 mL之0.2 mol/L磷酸二氫鉀加入11 8 mL之 0.2 mol/L氫氧化鈉試驗溶液及水，所得溶液調整成1〇〇〇 mL。此溶液爲澄清且無色的，pH約6.8。 1 - 3·稀釋之 McIWaine 緩衝劑（pH 4.0 ) 將磷酸氫二鈉（〇·〇5 mol/L)及0.0025 mol/L檸檬酸 -306- (303) 200813015 溶液混合，混合物調整成ρΗ4·0以製備稀釋之Mcllvaine 緩衝劑。 3-4.人工腸溶液 所用二人工腸流體調配物爲：模擬之禁食狀態的腸流 體（FaSSIF)及模擬之進食狀態的腸流體（Pharm. Res·, V01.15, Νο·5，1 998，p698 -705 )。爲了 製備這些溶液，試 驗試劑之組成示於表4，混合物中加入水，製劑以超音波 震盪均質化。確定製劑之乳化已均勻後，加入1 mol/L氫 氧化鈉溶液調整pH，並加入適當量之水以調整溶液體積 表4 :模擬之腸流體之組成
FaSSIF FeSSIF PH 6.5 pH 5 重量滲透濃度 270 Osmol 重量滲透濃度 635 mOsmol 牛膽酸鈉 3 mM 牛膽酸鈉 15 mM 卵翻旨 0.75 mM 卵删旨 3.75 mM KH2P04 3.9 ·—·g 乙酸 8.65 g KC1 7.7 —·.··g KC1 15.2 g NaOH pH 6.ί NaOH pH 5 . C ) 水 1 L 水 1 L (2 )適當定量測量方法的決定 基於快速定性測量的目的，發展使用半-微管柱之快 速分析方法（條件詳述於下），以產生均勻對稱且與溶劑 衝擊譜峰（shock peak )分開之個別試驗化合物譜峰。 - 307- (304) (304)200813015 [HPLC條件] 偵測器：光電二極體陣列 波長：UV235 nm 管柱：inertsil ODS-3 5 μ m 3.0 m m I. D · X 7 5 m m
管柱溫度：4 (TC 移動相·· A，0 · 1 %三氟乙酸溶液 B，0.1%三氟乙酸/乙腈溶液 A : B = 65 : 3 5 (等梯度洗提） 流速：0.50 mL/min 注射體積：5 μί (3 )適當溶解度測量方法之決定 檢查吸附在不同類型過濾器之試驗物質的電位後，藉 由過濾移除不溶物以進行溶解度測量。 (4 )樣品於 J Ρ - 1 4第一種溶液、J p -1 4第二種溶液、 Mcllvaine緩衝劑（pH = 4.0)、水及人工腸流體（禁食狀 態及進食狀態）中溶解度之測量流程 試驗液體（70 mL)加至在水浴中溫熱至37。(：之200 mL圓錐形燒瓶中。約70 mg各試驗物質直接加至燒瓶， 以超音波振盪分散5分鐘，然後使用約5 cm長之磁性攪 拌棒以約600 rpm (以轉速計確認）攪拌。溶解度測量開 始後在預定取樣數，取出5 mL試驗溶液，經由具有孔尺 -308- 200813015 (305) 寸0.4 5 μηι或更小之膜過濾器（DI SMI C-2 5 HP )過濾。將 開始之2.0 mL丟棄後，精確測量5 00 μί經過濾之溶液。 精確測量5 0 0 μ L之乙腈及加至此經過濾之溶液’以製得用 於Η P L C之試驗溶液。 另外，精確f平約5 mg測試化合物，及將如乙腈或 5 0°/。乙腈/水的溶劑加入以製得濃度約50pg/mL之標準溶液 。藉由5 μί試驗溶液及標準溶液在上述條件下分別進行液 體層析，測量Ατ及AS之譜峰面積，使用一點標準刻度方 法從該譜峰面積得到試驗物質之溶解度。 調配物實例 (1 )錠劑 下列成份以慣用方法混合及使用習知裝置壓錠。 實例1化合物 30 mg 結晶纖維素 60 mg 玉米濺粉 100 ] tng 乳糖 200 ] mg 硬脂酸鎂 4 mg (2 )軟膠囊 下列成份以慣用方法混合及塡入軟膠囊內。 實例1化合物 3 0 m g 橄欖油 3 0 0 m g 卵隣脂 2 0 m g -309- (306) 200813015 工業應用 本發明化合物具有TPK1抑制活性及係用作用於預防 及/或治療由T P K 1異常發展所引起之疾病（如神經退化性 疾病，例如阿茲海默氏症）及上述疾病之藥物的活性成份 -310-

Claims (1)

  1. 200813015 (1) 十、申請專利範圍 其光學活性異構物、或其藥 1 · 一種式（I )化合物、 學上可接受鹽，
    其中每個符號定義如下： R4可相同或不同，且示壽 A14—A13-A12 — （ 其中 A 1 4示氫原子、可經取代 C 2 - C 6烯基、可經取代之c 2 _ c 烷基、可經取代之C 3 - C 7環烯 、可經取代之雜環基， A13示鍵結、氧原子或下Ξ Ν-Α15_Α16 / ( II-a 其中A 15示鍵結、C = Ο、( A 16示氫原子、可經取代 C2-C6烯基、可經取代之c2-C( 烷基、可經取代之C3-C7環烯 、或可經取代之雜環基， <基或下式（Π)所示基團： II) 之c ! - C 6烷基、可經取代之 6炔基、可經取代之c3-c7環 基、可經取代之C6-C1G芳基 式（II-a)所示之基團： ) >s 或 S ( =0 ) 2， 之C!-C6烷基、可經取代之 3炔基、可經取代之C3-C7環 基、可經取代之C 6 · c ! 0芳基 -311 200813015 (2) A"不鍵結、C】_C3伸甲基、硫原子、C = 0、〇S(=0)2， A 1 4及A 13可彼此連結形成5至7員雜環； x不鍵結、氧原子、硫原子、S = 0、S ( =0 ) 2 、CHR6、f R62、或下式（ΙΠ )所示之基團： Ν-Α9—Α10—Α11/ ( III ) 其中A不鍵結、C = 0、c = S、或S(=〇) 2， A 1G ^鍵結、氧原子或下式（π卜a)所示之基團 N—A17—A18 / ( ΙΙΙ-a ) .其中 A” 不鍵結、c = 〇、c = S、或 S(=〇) 2， A18示氫原子、可經取代之Cl-C6烷基、可經取 G-C6烯基、可經取代之c2-c6炔基、可經取代之C3. 烷基、可經取代之C 3 - C 7環烯基、可經取代之c 6 _ c i 〇 、或可經取代之雜環基， A 1 1不氫原子、可經取代之C】-C6烷基、可經取 C2-c0烯基、可經取代之C2-c0炔基、可經取代之Cp 院基、可經取代之C3 · C7環嫌基、或下式（丨z丨· b )所 基團： -A21-(B)-<C>-A19-(A2〇)t (uib) A2g可相同或不同’且不氫原子、鹵素原子、硝 氰基、或下式（III-c)所不之基團： C34一〇33一G32_〇31- ( III-c ) 其中C34示氫原子（但當C33、c32及c31均示鍵 非氫原子）、可經取代之C 1 -c 6丨兀基、可經取代之丨 或S 、CH2 代之 c7環 方基 代之 C7環 示之 基、 結時 :2 - C 6 -312- 200813015 (3) 烯基、可經取代之C2 - C 6炔基、可經取代之c 3 - c 7環烷基 、可經取代之C3-C7環烯基、可經取代之c6-c1()芳基、可 經取代之雜環基， C33示鍵結、氧原子、硫原子或下式（II i-d)所示之 基團： 、N-C35 - C36 / ( III-d ) 其中C 不鍵結、C = 0、C = S、或S ( = 〇 ) 2， c 3 6示氫原子、可經取代之c i - C 6烷基、可經取代之 c2-c6烯基、可經取代之c2-c6炔基、可經取代之c3-c7環 烷基、可經取代之C 3 - C 7環烯基、可經取代之C 6 - c ! 〇芳基 、或可經取代之雜環基， C32 示鍵結、C = 0、C = S、或 S (=0) 2， C31示鍵結、Ci-Cs烷基、氧原子、硫原子或下式（ ΙΙΙ-e)所示之基團： N - C37—C38 、 / ° ( III-e ) 其中C37示鍵結、〇0、C = S、或S (=0) 2， c3 8示氫原子、可經取代之C ! - C 6烷基、可經取代之 c2-c6烯基、可經取代之C2-C6炔基、可經取代之c3-c7環 垸基、可經取代之燒基、可經取代之C6-CiG方基 、或可經取代之雜環基’ C34及C33、C34及c31、C33及C31可各自彼此連結形 成5至7員雜環， t示1至5之整數， A ! 9示鍵結、C ! - C 6伸烷基’ -313- 200813015 (4) B 示 C 6- C ! C示鍵結、 A21示鍵結 0方基、或雜環基， 芳基、或雜環基 或C^C6烷基； C 1 - c 6 院 R5可相同或不Μ 一 1同，且不氫原子、可經取代之 基、或下式（IV)W — — (κΊη2不之基團： 2,η— (IV) 其中η示〇或 至3之整數， Α示C6_C1G芳基或雜環基，
    R可相同或不同’且示鹵素原、氰基 下式（IV-a)所示之基團： (IV-a) C4-C3—C2—C1 〜 其中C4不氫原子（但當C3、c2及C】均示鍵結時非 氫原子）、可經取代之Ci-C6烷基、可經取代之C2-C6烯 基、可經取代之C2-C6炔基、可經取代之C3-C7環烷基、 可經取代之c^c：7環烯基、可經取代之C6_Cig芳基、可經 取代之雜環基， C不鍵結、氧原子、硫原子或下式（IV-b)所示之基 團： 、N-C5—C6 ’ (IV-b) 其中C5示鍵結、c = 〇、c = s、或s(=〇) 2， c 6示氫原子、可經取代之c , - c 6烷基、可經取代之 C2_C6烯基、可經取代之C2_C0炔基、可經取代之^3-(：7環 k基、可經取代之CrC7環烯基、可經取代之c6-c1Q芳基 、或可經取代之雜環基， -314- IV- 200813015
    c ) c 不鍵結、c = o、c = §、 C1示鍵結、C〗-C3烷基、 所示之基團： 或 S ( = Ο ) 2， 氧原子、硫原子或下式 N—c7—C8 IV 其中C7示鍵結、C 、C = S、或 S ( =〇 ) 2， C8示氫原子、可經取代 R之c〗-c 6烷基、可經取代之 c2-c6烯基、可經取代之 烷基、可經取代之C 3 - C 7 、或可經取代之雜環基， c4 及 C3、C4 及 c1 至7員雜環， e^C6炔基、可經取代之c3-C“g Σ哀燦基、可經取代之c 6 _ C】Q芳基 > C3及C1可各自彼此連結形成5 S示〇或1至5之整數， R可相同或不同，且示鹵素原子、硝基、氰基、或 下式（V)所示之基團： Β14—Β13_Β12·Β11· ( v ) 其中Β14示氫原子（但當]33、；62及Β】均示鍵結時 非氫原子）、可經取代之烷基、可經取代之c2-C6 烯基、可經取代之CrC6炔基、可經取代之c3-C7環烷基 、可經取代之C3 - C 7環烯基、可經取代之c 6 - C】〇芳基、可 經取代之雜環基， B 13示鍵結、氧原子、硫原子或下式（V-a)所示之基 團·· 、n-b15—b16 / (v-a) 其中BI5示鍵結、C = 〇、〇S或S ( =0 ) 2， 315 200813015 (6) B 示氫原子、可經取代之c ^c 6烷基、可經取代之 c2 - C6烯基、可經取代之c2 - c 6炔基、可經取代之c 3 - C 7環 院基、可經取代之c3-c7環烯基、可經取代之C6-C1G芳基 、或可經取代之雜環基， B 不鍵結、C = 0、C = S、或 S (=0) 2， B11示鍵結、C】-C3伸甲基、氧原子、硫原子或下式（ V-b)所示之基團： - B17—B18 / ( v-b) 其中B17示鍵結、c = 0、C = S或S(=〇) 2; B 1 8示氫原子、可經取代之C ! - C 6烷基、可經取代之 CpC6燒基、可經取代之C2_C6炔基、可經取代之c3-C7環 k基、可經取代之CpC?環烯基、可經取代之C6-Cl()芳基 '或可經取代之雜環基； B14及B13、Bi4及β11、β13及β11可各自彼此連結形 成5至7員雜環， 或者任兩個R6或…及R6可彼此連結一起與該任兩 個R或R5及R6所連結之碳原子形成羰基； P示0至6之整數； Z不氮原子、C-H或C-R20; R 可相同或不同，且示鹵素原子、硝基、氰基、或 下式（VI)所示之基團：
    其中 氫原子） D示氫原子（但當D3、D2及D1均示鍵結時非 k可經取代之Κ6烷基、可經取代之C2-C6烯 -316 - 200813015 (7) 基、可經取代之C2 - C 6炔基、可經取代之c3 _ c 7環烷基 可經取代之C3-C7環烯基、可經取代之c6_c】G芳基、说6 口J輕 取代之雜環基， D3示鍵結、氧原子、硫原子或下式（v；!-a)所示 團： N-D5—D6 / ( VI-a) 其中D5示鍵結、C = 0、C = S或S (=〇) 2， D6示氫原子、可經取代之Cl_C6烷基、可經取代之 CrC6烯基、可經取代之C2-C6炔基、可經取代之c3< μ 烷基、可經取代之C^C：7環烯基、可經取代之eve”芳 、或可經取代之雜環基， D2 示鍵結、C = 0、C = S 或 S(=0) 2， D 1示鍵結、C ! - C 3伸甲基，氧原子、硫原子、或下 (VI-b )所示之基團： N-D7—D8 / ( VI-b ) 其中D7示鍵結、C = 0、C = S或S ( =0 ) 2， D8示氫原子、可經取代之C!-C6烷基、可經取代$ C2-C6烯基、可經取代之C2-C6炔基、可經取代之_ 3 壤 烷基、可經取代之c3-c7環烯基、可經取代之c6-cu $ _ 、或可經取代之雜環基， D4及D3、D4及D1、D3及D1可各自彼此連結形成^ 至7員雜環， q示〇或1至3之整數； R2示氫原子、鹵素原子或可經取代之Ci-Q烷基； -317- 200813015 (8) R3示氫原子、可經取代之c】-c】2烷基、可經取代之 c 2 - C I 2烯基、可經取代之C 2 · C 1 2炔基、可經取代之C 3 - C】2 環烷基、可經取代之c3-c12環烯基、可經取代之C6-Cl0 芳基、或可經取代之雜環基； R5 及 R6、R5 及 R4、R6 及 R4、χ 及 r5、χ 及 r4、χ 及R6、R6及R6中之任一或多組中二成員可各自彼此連結 ，一起與包含X且R5、R4及R6連結至其之環形成稠合環 或螺環、碳環或雜環； 各符號符合下列先決條件（1 )至（5 ): (1 )當R4示氫原子時，X示鍵結，或者R5及R6、 R5 及 R4、R6 及 、χ 及 R5、χ 及 R4、χ 及 r6、r6 及 r6 之至少一組中之二成員彼此連結，一起與包含X且R5、 R4及R6連結至其之環形成稠合環或螺環、碳環或雜環； (2 )當X示式（III )所示基團時，R4及R6不彼此 連結， (3) 當2不C-R20及R3不爲氣原子時，或者當z示 C-H或C-R2G，q示1至3之整數，及R3不爲氫原子時 ，X示鍵結，或者R5及R6、X及R6、R6及R6之至少一 組中之二成員彼此連結，一起與包含X且R5、R4及R6連 結至其之環形成稠合環或螺環、碳環或雜環； (4) 當q不〇’ X不氧原子’及R3不爲氫原子時， 螺環不與相鄰X之碳原子連結；及 (5) 當 q 示 〇，及 X 示 ch2、CHR6、cr62 或式（In )所示之基團時’ R4示氫原子，以及R5及R6、X及R5、 -318- 200813015 (9) X及R 、R6及r6之至少一組中之二成員彼此連結，一起 與包含X且R5、R4及R6連結至其之環形成稠合環、碳環 或雜環。 2. 一種式（1 )化合物、其光學活性異構物、或其藥 學上可接受鹽，
    (I) 其中每個符號定義如下： 所示基團 R可相同或不同，且示氰基或下式（II A14—a13 一a12— a a A ( m 其中 A示氨原子、可經取代之Cl-C6烷基、可經取代之 CpC6燒基、可經取代之炔基、可經取代之c3-C7環 院基、可經取代之C 3 · c 7環烯基、可經取代之c 6 - C i 〇芳基 、可經取代之雜環基， A13 ^鍵結、氧原子或下式（II-a )所示之基團： n-a15-a16 / ( ΙΙ-a) 其中A 15示鍵結、C = Ο、C = S或S ( = 〇 ) 2， A16示氫原子、可經取代之Ci-C6烷基、可經取代之 c2-c6烯基、可經取代之c2-c6炔基、可經取代之〇3-〇：7環 -319- (10) (10)200813015 烷基、可經取代之CpC?環烯基、可經取代之c6-Cl()芳基 、或可經取代之雜環基， A12示鍵結、C丨-C3伸甲基、硫原子、c = 〇、C = S或S (=0)2， A 14及A 13可彼此連結形成5至7員雜環； x示鍵結、氧原子、硫原子、s = 〇、S ( =〇 ) 2、Ch2 ' CHR6、CR62、或下式（III)所示之基團： N-A9-A10—A11 (III) 其中A9示鍵結、C = 0、c = S、或s (=0) 2， \ 不鍵結、氧原子或下式（ΠΙ-a)所示之基團： N-A17—A18 / ( ΠΙ-a ) 其中 A17 示鍵結、c = 0、C = S、或 s(=0) 2， A18示氫原子、可經取代之Cl-C6烷基、可經取代之 c^c：6烯基、可經取代之c^c：6炔基、可經取代之〇3<7環 烷基、可經取代之C3_C?環烯基、可經取代之c6-Cl()芳基 、或可經取代之雜環基， A 1示氫原子、可經取代之C Ϊ · c 6烷基、可經取代之 C2-Ce燒基、可經取代之C2_C0炔基、可經取代之c3-C7環 燒基、可經取代之c^c：7環烯基、可經取代之c6-c1G芳基 、或可經取代之雜環基： 可相同或不同，且示氫原子、或下式（IV)所示之 基團： (RV0~(CH2>n— (IV) 其中η示〇或1至3之整數， -320- 200813015 (11) A示C6_C1{)芳基或雜環基， R7可相同或不同，且示鹵素原子、硝基、氰基、或下 式（IV-a)所示之基團： C4-C3-C2—c1- ( IV.a) 其中C4示氫原子（但當c3、C2及cl均示鍵結時并 氫原子）、可經取代之c”C6烷基、可經取代之C”C6烯 基、可經取代之CrC6炔基、可經取代之CyC7環烷基、 可經取代之C3-C?環烯基、可經取代之C6-CiG芳基、可終 取代之雜環基， ％
    c不鍵結、氧原子、硫原子或下式（IV-b )所示之基 N—C5—C6 ’ (iv-b) 其中C5示鍵結、c = 〇、c = s、或s ( =〇) 2， C不氫原子、可經取代之C!-C6烷基、可經取代 匸2_(^6燒基、可經前代 取代之CVc6炔基、可經取代之c3< 院基、可經取代，f α r p ^ 取代之C”C7環烯基、可經取代之c6-c1q^| 、或可經取代之雜環基， 藝 C 2示鍵結、C = 0 C〜S、或 S ( =0 ) 2 C ) IV. C示鍵結、CrC3烷基 所示之基團： 氧原子、硫原子或下式
    /M—C7—C8 其中C7示鍵結、C = 〇 C 8示氯原子、可經取 CpC6烯基、可經取代之c 、C = s、或 S(=〇) 2， 代之C ! - C6烷基、可經取代之 2、c 6炔基、可經取代之c c心 、321 - (12) (12)200813015 院基、可經取代之c3-c7環烯基、可經取代之C6-C1()芳基 、或可經取代之雜環基， C4及C3、C4及c1、c3及C1可各自彼此連結形成5 至7員雜環， s示0或1至5之整數， R6可相同或不同，且示鹵素原子、硝基、氰基、或下 式（V )所示之基團： B14—B13-B12-B11- ( V ) 其中B14示氫原子（但當B3、B2及B 1均示鍵結時 非氫原子）、可經取代之Ci-G烷基、可經取代之c2-c6 嫌基、可經取代之C2-C6炔基、可經取代之c3-c7環烷基 、可經取代之C3_C7環烯基、可經取代之C6-C1G芳基、可 經取代之雜環基， B 3不鍵結、氧原子、硫原子或下式（V-a)所示之基 團： 、N - B15 - B16 / (V-a) 其中B15示鍵結、C = 0、C = S或S(=0) 2， B 16示氫原子、可經取代之C ! - C 6烷基、可經取代之 CyC6烯基、可經取代之c^c：6炔基、可經取代之 院基、可經取代之CkC7環烯基、可經取代之c6_Cl()芳基 、或可經取代之雜環基， B 不鍵結、C = 0、C = S、或 S (=〇) 2， B 1 1示鍵結、C 1 - C3伸甲基、氧原子、硫原子或下式（ V_b )所示之基團： -322- 200813015 (13) 、nhb17-b18 / ( v-b) 其中B17不鍵結、C = 0、C = S或S(=〇) 2; B 18示氫原子、可經取代之C ! - C 6烷基、可經取代之 C2_C6儲基、可經取代之CrC0炔基、可經取代之環 院基、可經取代之etc?環烯基、可經取代之C6_Cl()芳基 、或可經取代之雜環基； B14及B13、B14及B11、B13及B1】可各自彼此連結形 成5至7員雜環， 或者兩個R6可連結在一起形成羰基； Z示氮原子、c_H或C-R20 ; 硝基、氰基、或 R 可相同或不同，且示鹵素原子 下式（VI)所不之基團： D4一D3—D2—1 (VI) 其中D4示氫原子（但當D3、I)2及jy均示鍵結時非 氫原子）、可經取代之G-Ce烷基、可經取代之C2-C6烯 基、可經取代之CrQ炔基、可經取代之c3-C7環烷基、 可經取代之C3-C7環烯基、可經取代之c6-Cl()芳基、可經 取代之雜環基， D不鍵結、氧原子、硫原子或下式（νι_〇所示之基 團： :N - D5—D6 ’ (VI-a ) 其中D5示鍵結、c = 〇、c = s或s ( = 〇 ) 2， D不氯原子、可經取代之C】_c6烷基、可經取代之 -323- (14) 200813015 C2 · C6稀基、可經取代之C2 - C 6快基、可經取代之c 3 - c 7環 fel：基、可經取代之C 3 - C 7環燒基、可經取代之C 6 - C 1 〇芳基 、或可經取代之雜環基， D2 示鍵結、C = 0、C = S 或 S (=〇) 2， 示鍵結、CrC3伸甲基、氧原子、硫原子、或下式 (VI-b )所示之基團： 、N - D7—D8 / ( VI-b ) 其中D7示鍵結、C = 0、C = S或S (=〇) 2， D 8示氫原子、可經取代之C c 6烷基、可經取代之 c 2 - C 6烯基、可經取代之C 2 - C 6炔基、可經取代之C 3 _ C 7環 烷基、可經取代之c3-c7環烯基、可經取代之C6-C1G芳基 、或可經取代之雜環基， D4及D3、D4及D1、D3及D1可各自彼此連結形成5 至7員雜環， q示〇或1至3之整數； r2示氫原子、鹵素原子或可經取代之CrQ烷基； r3示氫原子、可經取代之C^-Cu烷基、可經取代之 C2-C12烯基、可經取代之c2-C12炔基、可經取代之c3-c12 環烷基、可經取代之c3-c12環烯基、可經取代之c6-c10 芳基、或可經取代之雜環基； R5 及 R6、R5 及 R4、R6 及 R4、X 及 R5、X 及 R4、X 及R6、R6及R6中之任一或多組中二成員可各自彼此連結 ’一起與包含X且R5、R4及R6連結至其之環形成稠合環 或螺環、碳環或雜環； -324- (15) (15)200813015 各符號符合下列先決條件（1 )至（5 ): (1 )當R4示氫原子時，X示鍵結，或者R5及r6、 R5 及 R4、R6 及 R4、X 及 R5、X 及 r4、X 及 R6、r6 及 r6 之至少一組中之二成員彼此連結，一起與包含x且R5、 R4及R6連結至其之環形成稠合環或螺環、碳環或雜環； (2 )當X示式（in )所示基團時，則R4及R6不彼 此連結； (3) 當Z示C-R2G及R3不爲氫原子時，或者當2示 C-H或C-R2G’ q示1至3之整數，及R3不爲氫原子時， X示鍵結，或者R5及R6、X及R6、R6及R6之至少—組 中之二成員彼此連結，一起與包含X且R5、R4及R6連結 至其之環形成稠合環或螺環、碳環或雜環； (4) 當q示〇，χ示氧原子，及r3不爲氫原子時， 螺環不與相鄰X之碳原子連結；及 (5) 當 q 示 0，及 X 示 CH2、CHR6、CR62 或式（ΠΙ )時，R4示氫原子，以及R5及R6、X及R5、X及、r6 及R6之至少一組中之二成員彼此連結，一起與包含χ且 R5、R4及R6連結至其之環形成稠合環、碳環或雜環。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物、其光學活性異 構物、或其藥學上可接受鹽，其中式（VI ) 、（ ν )及（ IV-a)各自獨立地示下式（Ila)所示之基團： 一Q20a_R20b (||a) R2Qb示氫原子（但當Q2()a示鍵結時非氫原子）、Cl_ c12 院基、C2-C12 嫌基、C2-C12 炔基、c3-c12 環院基、c3- - 325- (16) (16)200813015 Cl2 b細基、C】-C〗2院基- C3-C12環院基、C〗-Ci2《完某-C 3 -c12環烯基、CrCu烷基_C6-C1G芳基、CrCl2烷基-雜環基 、C3-C12環烷基-CrCu烷基、c3-c12環烷基-c3-c12環烷 基、c3-c12環烷基-c6-c1()芳基、c3-c12環烷基-雜環基、 C6-CiG 芳基- Ci-Ci2 院基、C6-CiG 芳基- C3-C12 環院基、C6-C1()芳基-C6-C1G芳基、C6-C1G芳基-雜環基、經雜環基取代 之烷基、經雜環基取代之c3-c12環烷基、經雜環 基取代之c6-c1G芳基、或經雜環基取代之雜環基，且各基 團可經如下基團取代：鹵素原子、氰基、硝基、羥基、 <^-(：12烷氧基、C6-C1G芳氧基、胺基、。-(^烷胺基、c3-c12環烷胺基、二（C^-Cu烷基）胺基、或雜環基； Q2C)a示鍵結、氧原子、硫原子、N-R2Gb、C = 0、S02、 0-C( = 0)、C( = 0)-0、C( = O)-N(R20b)、N(R20b)-C( = O)、 N(R20b)-SO2、SO2-N(R20b)、O-C( = O)-N(R20b)、N(R20b)-C( = 0)-0、N(R20b)-C( = O)-N(R20b); 式（II)示下式（Va)所示之基團： —Q4a—R20b (Va) 其中 Q4a示鍵結、氧原子、硫原子、N-R2Gb、C = 0、 S02、0-C( = 0)、N(R20b)-C( = O)、或 N(R20b)-S〇2 ; x爲鍵結、氧原子、硫原子、-3( = 0)2-、-(：112-、-CHR6-、-C(R6)2-、-NH-、或-NR4-(其中 R4 不爲氰基）； η在式（IV)中爲0或1 Α在式（IV)中爲苯基、萘基、雜芳基； 且當 R5 及 R6、R5 及 R4、R6 及 R4、X 及 R5、X 及 R4 - 326- 200813015 (17) 、X及R6、R6及R6之一或多組中之二成員彼此連結，〜 起與包含X且R5、R4及R6連結至其之環形成稠合環或螺 環、碳環或雜環時，該R5及R6、R5及R4、r6及R4、父 及R5、X及R4、X及R6、R6及r6之一或多組中之二成員 爲選擇性包含選自氮原子、氧原子及硫原子之丨或2雜麽 子之選擇性經取代之5至7員環的一部分，且該5至7 _ 環可經取代及/或可與可經取代之CrCM芳基或可經取代 之雜環基縮合。 4 *如申請專利範圍第2或3項之化合物、其光學活 性異構物、或其藥學上可接受鹽，其中R2爲氫原子。 5 ·如申請專利範圍第2或3項之化合物、其光學活 性異構物、或其藥學上可接受鹽，其中R3爲氫原子、或 可經取代之CrCn烷基。 6 ·如申請專利範圍第5項之化合物、其光學活性異 構物、或其藥學上可接受鹽，其中R3爲甲基。 7.如申請專利範圍第2或3項之化合物、其光學活 性異構物、或其藥學上可接受鹽，其中X爲鍵結。 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物、其光學活性異 構物、或其藥學上可接受鹽，其中R4爲氫原子，R5爲氫 原子，p爲1，及R6連接至不與氮原子相鄰之碳。 9 ·如申請專利範圍第7項之化合物、其光學活性異 構物、或其藥學上可接受鹽，其中R4爲氫原子，p爲1， R6連接至經由X與R5所連接之碳相鄰之碳，以及R5及 R6連接在~起，一起與經由作爲鍵結之X連接之二碳原 •327- (18) (18)200813015 子形成可經取代之吡咯烷環或色滿（chr 〇 man )環。 1 〇 ·如申請專利範圍第7項之化合物、其光學活性異 構物、或其樂學上可接受鹽，其中R4不爲氯原子，R5爲 氫原子，及P爲〇。 1 1 ·如申請專利範圍第2或3項之化合物、其光學活 性異構物、或其藥學上可接受鹽，其中，X爲氧原子、 CH2、或式（III )所示之基團，其中A9示鍵結，A1G示鍵 結，及A11示氫原子或可經取代之烷基。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之化合物、其光學活性 異構物、或其藥學上可接受鹽，其中R4不爲氫原子，R5 爲氫原子，及P爲〇。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之化合物、其光學活性 異構物、或其藥學上可接受鹽，其中r4爲苯基、苯甲基 、未經取代之C「C6烷基、或Ci_C6烷氧基羰基（A14爲 Cl-C6烷基，A13爲氧原子，及A12爲C = 0)。 1 4.如申請專利範圍第1 1項之化合物、其光學活性 異構物、或其藥學上可接受鹽，其中P爲〇’R4及R5連 接在一起，一起與R4及R5所連接之二碳原子形成可經取 代之1，2,3,4-四氫萘、可經取代之色滿環、或可經取代之 環己烷環。 1 5 .如申請專利範圍第1 1項之化合物、其光學活性 異構物、或其藥學上可接受鹽，其中？爲且R4及R6 連接在一起形成二伸甲基。 1 6.如申請專利範圍第2或3項之化合物、其光學活 -328- (19) (19)200813015 性異構物、或其藥學上可接受鹽，其中χ及R5連接在一 起，一起與R5所連接之碳原子形成可經取代之環己烷環 、可經取代之吡咯烷環、或可經取代之1,2,3，4-四氫異喹 啉環。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之化合物、其光學活性 異構物、或其藥學上可接受鹽，其中R4爲氫原子。 1 8 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物、其光學活性 異構物、或其藥學上可接受鹽，其中p爲0。 1 9 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物、其光學活性 異構物、或其藥學上可接受鹽，其中p爲1，且R4及R6 連接形成二伸甲基。 2 0.如申請專利範圍第2項之化合物，其係選自： 6- ( 3 -氟-Π比π定-4·基）-2-[5- ( 3 -甲氧基-苯基）-( 3aRS,6aSR )-順式-六氫-吡咯並[3,4-c]吡咯-2-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-[5- ( 2·甲氧基-苯基）-(3aRS,6aSR)-順式-六氫-吡咯並[3，4 - c ]吡咯-2 -基]-3 -甲基-6 -吡啶-4 _基-3 Η -嘧啶-4 - 酮； 2-[5- ( 2 -甲氧基-苯基）-(3aRS56aSR) _順式·六氫-吡咯並[3，4 · c ]吡咯-2 -基]-1 -甲基-1 Η - [ 4，4 ’]雙嘧啶基-6 -酮 j 6 - ( J -截-[I比π定-4 -基）-2-[5- ( 2 -甲氧基-本基）-( 3aRS，6aSR )-順式-六氫-吡咯並[3,4-c]吡咯-2-基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； -329- (20) (20)200813015 3 -甲基-6 · D比 Π疋· 4 -基-2-( ( 3aRS，9bRS) ·順式· 1,33,4,9卜四氫-31^-5-氧雜-2-氮雜-環戊[3]萘-2-基）-311-嘧 啶-4 ·酮； 6- ( 3 -氛-D比 ¢£-4•基）-3 -甲基-2- ( ( 3aRS，9bRS)-順 式- l，3a，4,9b -四氣-3H-5 -氧雑-2 -氣雑-¾戊[a]奈-2-基）· 3H-嘧啶-4-酮； 2-( (3S) -3-节胺基-卩比咯院-1-基）-3 -甲基-6-卩比11定_ 4 -基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 2- ( ( 3S ) -3 -苄胺基·吡咯烷-1-基）-1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 3S ) -3-苄胺基-吡咯烷-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶- 4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 3S ) -3-胺基-吡咯烷-1-基）-1-甲基-1Η·[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； N-[l- ( 1-甲基-6-酮基-1，6·二氫-[4,4’]雙嘧啶基-2-基 )·吡咯烷-(3S ) -3-基]-苯甲醯胺； 2-[ ( 3S) -3- ( 4 -赢·本胺基）-D比咯院-1-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 3R) -3-卞胺基-卩比咯院-1-基）-6- ( 3-截-卩比D定- 4 -基）-3 ·甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 3R) -3-苄胺基·吡咯烷-卜基）-3-甲基-6-吡啶- 4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 3R ) -3·苄胺基-吡咯烷-1-基）-1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； - 330- (21) (21)200813015 2- ( ( 3R) -3·胺基-啦略院-1-基）-6- ( 3 -氣-H比D疋-4_ 基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 3R) -3-胺基-吡咯烷-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4·] 雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 4-氟-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 4-裁-本胺基）-Β比略院-1-基]-3-甲基_ 6-吡啶-4-基-3Η-嘧啶-4-酮； 2 - ( ( 3 R ) - 3 -胺基-吡咯烷-1 -基）· 3 -甲基-6 -吡啶-4- 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 2 -銳-苯胺基）-D比略院-1-基]-3-甲基_ 6-吡啶-4-基-3 Η-嘧啶-4-酮， 2-[3-( (3R) -3-每-本胺基）-D比略院-1-基]-3-甲基· 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 2-甲氧基-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-3-甲 基-6 -卩比D疋-4 -基-3 Η -呢、D疋-4 -醒|， 2-[ ( 3R) -3- (3 -甲氧基·本胺基）-II比略院-1-基]-3 -甲 基· 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基-2- ( 2 -甲基-吡咯烷·1 -基）-6-吡啶-4-基-3Η-嘧 啶-4 -酮； 1-甲基-2- ( 2-甲基-吡咯烷-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶 基-6 -酮； 6- ( 3 -截-II比Β疋-4-基）-3 -甲基-2- (2 -甲基-Ρ比略院-1-基）-3Η-嘧啶-4-酮； -331 - (22) (22)200813015 2·[ ( 3R) -3- ( 2-氟-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 2-甲氧基-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 3·甲氧基-苯胺基）-吡咯烷-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3- ( 4 -甲氧基-苯胺基）-卩比略院-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,41雙嘧啶基-6-酮； 3 -甲基-2- ( ( 3R) -3-苯胺基-Π比咯院-1-基）-6-口比U定· 4 -基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 1- 甲基-2-( (3R) -3-苯胺基-Β比略院-1-基）-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮；及 6- ( 3-氟·吡啶-4-基）-2-[ ( 3R ) -3- ( 2·甲氧基·苯胺 基）-吡咯烷-1-基]-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 2 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 2- ( (3S) -3-苄基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙 嘧啶基-6-酮； 2-( (4aRS，10bRS)-反式-2,3,4&55,6，1013-六氫-萘並 [1，2冲][1，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-311-嘧啶-4- 酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( ( 4aRS，10bRS )-反式- 2,3,4&,5,6，1013-六氫-萘並[152冲][1,4]噁嗪-4-基）-3-甲基-3 Η -喃 U定-4 - _ ; - 332- 200813015 (23) 2-( (4aRS，10bRS)-反式-3，4，4 a，5，6，1 0 b -六氫-2 Η -萘 並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-(嘧啶-4-基）-3Η-嘧 啶-4 -酮； 3 -甲基-2- ( 4-苯基-4,8-二氮雜-三環並[5.2.2.02’6]十 一烷-8-基）-6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮； 3 -甲基- 6- D比卩定-4-基- 2- [6- ( 4 -卩比咯院-1-基-本基）-2-氮雜-雙環並[2·2·2]辛-2-基]-3H-嘧啶-4-酮； 2-[3- ( 2 -甲氧基-苯胺基）-8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8 -基]-3 -甲基-6 -啦卩疋-4 -基-3 Η -哺、卩疋-4 -願|， 6- ( 3 -氣-BJtD定-4-基）-2-[3- ( 2 -甲氧基-苯胺基）-8· 氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8-基]-3-甲基- 3Η-嘧啶-4-酮； 2-[3- ( 4 -甲氧基-苯胺基）-8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8 -基]-3 -甲基-6 -吡啶· 4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2-[3- ( 4 -甲氧基·苯胺基）-8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8-基]-3-甲基- 3Η-嘧啶-4-酮； 2- ( 8·甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式- 2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基· 3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4_ 基）-2- ( 8 -甲氧基-(4aRS，10bRS )-反式-2,3,4&,5,6，101)-六氫-萘並[1,2-1^[1，4]噁嗪-4-基 )-3 ·甲基-3 Η ·嘧啶-4 -酮； 2- ( 8-甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式- 2,3,4a，5,6，10b-六氫·萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-1·甲基-1Η·[4,4’]雙嘧 啶基-6 -酮； - 333- (24) (24)200813015 2- ( 7 -甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫·萘並[l，2-b][l，4] 噁嗪-4 -基）-3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4 -基）-2- ( 7 -甲氧基-(4aRS，10bRS )-反式-2,3,43,5,6，1013-六氫-萘並[1，2讣][1，4]噁嗪-4-基 )-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( 7 -甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4·基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧 D定基-6 -酮； 2- ( 9 -甲氧基-(4aRS，10bRS) •反式- 2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3 -甲基·6-吡啶-4-基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -氟-[I比陡-4 -基）-2- ( 9 -甲氧基-(4aRS，10bRS )-反式-2,3,4&，5,6，101^六氫-萘並[1，2讣][1，4]噁嗪-4-基 )-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮， 2- ( 9 -甲氧基-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l52-bΠl，4]噁嗪-4-基）-l-甲基-lH-[4,4·]雙嘧 啶基-6 -酮； 2-( (4aRS，10bSR)-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並 [1，2-1>][1，4]喔曝-4-基）-3-甲基-6-|]比1]定·4·基密 H定-4· 酮； 6- ( 3 -每-Π比 H定-4 -基）-2- ( ( 4aRS，10bSR)-順式· 2,3,4&，5,6，1013-六氫-萘並[1,2-13][1,4]噁嗪-4-基）-3-甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； -334- (25) (25)200813015 2- ( ( 4aRS，10bSR )-順式- 2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並 [1，2-1)][1，4]噁嗪-4-基）-1-甲基-111-[4 5 4’]雙嘧啶基-6-酮 6_(3_氟_吡啶.4_基）-3 -甲基.2. ( (4aRS，10bRS)-反式-2,3,10，1〇3-四氫-4&11-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2· ( 8 -甲氧基-(4aRS，10bSR )-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基 )-3 -甲基- 3H -喃Π定-4-酬； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( 6 -甲氧基-(4aRS，10aRS )-反式-2,3，10，10a-四氫-4aH-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基 )-3 -甲基- 密卩定-4-酮； 2- ( 9-甲氧基-(4aRS，10bSR)-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3 Η ·嘧啶· 4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶 _4_ 基）-2- ( 9·甲氧基 _ ( 4aRS，10bSR )-順式-2,3,4a,5,6，10b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4·基 )-3 -甲基-3 Η ·嘧啶-4 -酮； 2- ( 9 -甲氧基-(4aRS，10bSR) ·順式- 253,4a，5,6,；l0b-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-l-甲基-lH-[4,4，]雙嘧 啶基-6 -酮； 2- ( 7-甲氧基-(4aRS，10bSR)-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[1，2 - b Π 1 , 4 ]噁嗪-4 ·基）-3 -甲基-6 -毗啶-4 -基· 3 Η -喃卩定-4 -酮| ; - 335- (26) (26)200813015 6- ( 3-氟-吡啶-4 -基）-2- ( 7 -甲氧基-(4aRS, 1 ObSR )-順式-2,3,4a，5,6，10b·六氫-萘並[l,2-b][l，4]噁嗪-4-基 )-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( 7-甲氧基-(4aRS,10bSR)-順式-2,3,4a，5,6，10b-六氫-萘並[1,2-Μ[1，4]噁嗪-4-基）-卜甲基-1Η-[4,4’]雙嘧 口定基-6 -酮| ; 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( ( 4aRS，10aRS )-反式· 2,3,4&，5,6，101)-六氫-111-苯並[£]喹啉-4-基）-3-甲基-311-嘧 口疋-4 -酬， 2- ( 8-甲氧基-(4aRS，10aRS)-反式-2,3,4&，5,6，101)-六氫-1 Η -苯並[f]喹啉-4 -基）-3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧 啶-4 -酮； 6 - ( 3 - •口比 D疋· 4 - ) -2- ( 8 -甲 - ( 4aRS，10aRS )-反式-2,3,4&，5,6，10卜六氫-111-苯並[以喹啉-4-基）-3-甲 基- 3H -嘧啶_4_酮； 2· ( 8 -甲氧基-(4aRS，10aRS)-反式-2,3,4a，5,6，10b-六氫_1H -苯並[f]喹啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基- 6- 酮； 3 -甲基·6 -吡啶-4 -基-2- ( ( 4aRS,10aRS )-順式- 2,3，10510a-四氫-4aH-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基）-3H-嘧 口疋-4 -酬； 6- ( 3-氟-吡啶·4-基）-3·甲基-2- ( ( 4aRS，10aRS)- 順式-2,3，10，1〇3-四氣-4311-4,9 - 一 氧雑-1-氣雑-菲·1-基）-3Η-嘧啶·4·酮； -336- 200813015 (27) 1·甲基-2- ( ( 4aRS，10aRS )-順式-2,3，10，10a -四氫- 4aH-4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( 6-甲氧基-(4aRS，10aRS )-順式-2,3，10，1(^-四氫-431^4,9-二氧雜-1-氮雜-菲-1-基 )-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( 6-甲氧基-(4aRS，10aRS)-順式·2,3，1(Μ〇&-四氫-4aH-4,9-二氧雜·1·氮雜·菲-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶 基-6 -酬； 2- ( 9-氟-(4aRS，10bRS)-反式-2,3,4&，5,6，1013-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3H-嘧 啶-4 -酮； 2- ( 9-氟·（ 4aRS，10bRS )-反式-2，3，4 a，5，6，1 0 b -六氫-萘並[l，2-b][l,4]噁嗪-4-基）-6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲 基-3H-嘧啶-4·酮； 2- ( 9-氟-(4aRS,10bRS)-反式-2,3,4&，5,6，1013-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2· ( 9-氟-(4aRS，10bSR)-順式- 2,3,4a,5,651013-六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-6-毗啶-4-基-3H-嘧 啶-4 -酮； 2- ( 9-氟-(4aRS，10bSR )-順式-2，3，4 a，5，6，1 0 b -六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲 基-3H-嘧啶·4-酮； -337- (28) (28)200813015 2- ( 9-氟-(4aRS，10bSR )-順式-2，3，4 a，5，6，1 0 b -六氫-萘並[l，2-b][l，4]噁嗪-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6 -酮； 3- 甲基-2-( (3R) -3-甲基-嗎啉-4-基）-6-吡啶-4-基- 3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氧-D比U疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 3 R ) -3 -甲基-嗎 D林-4 -基）-3 Η -1¾、卩疋-4 -願|， 1-甲基-2-( (3R) -3 -甲基-嗎啉-4 -基）-lH-[4,4」雙 嘧啶基-6 -酮； 6- ( 3-氟-毗啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 3S ) -3-甲基-嗎 啉-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 3 -甲基-2 - ( 2 -甲基·哌啶-1 -基）-6 ·吡啶-4 -基-3 Η -嘧 啶-4 -酮； 1-甲基-2· ( 2 -甲基-哌啶-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6 -酮； 6- ( 3-^-Π比Π疋-4-基）-3 -甲基-2- ( 2 -甲基-脈Π疋-1-基 )-3Η-嘧啶-4-酮； 4- [4- ( 3-赢-卩比D疋-4-基）-1-甲基-6-嗣基-1，6 - _·氣-嗦 Π疋-2-基]-(3R) -3 -甲基·喊曉-1-殘酸卞醋； 4-[4- ( 3 -翁-D比Π定-4-基）-1·甲基-6-嗣基-1，6 - 一^氣-嚼 口疋-2-基]-(3S) -3 -甲基-脈曉-1-殘酸卞醋； 6- (3 -截-Β比Π定-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2S) -2 -甲基-峨 曉-1 _基）· 3 Η - 0¾、卩疋-4 -嗣， 6- ( 3 -氣-口比^疋-4·基）-3 -甲基·2- ( ( 2 R ) -2 -甲基-脈 -338- (29) (29)200813015 嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1- [4- ( 3-^-Β比 D疋-4-基）-1-甲基-6-嗣基-1，6 - _*氣-喃 卩定-2 -基]-峨D定-2 -殘酸乙醋； 2- ((2311，41^)-2,4-二甲基-哌啶-1-基）-6-(3-氟· 吡啶-4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 _酮； 2-((2113,41^)-2,4-二甲基-哌啶-1-基）-6-(3-氟-吡啶-4·基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 3 -甲基-2· ( ( 4aRS，8aRS )-反式-八氫-苯並[1，4]噁 嗪-4 -基）-6 -吡啶-4 -基-3 Η ·嘧啶-4 ·酮； 6- ( 3-氟·吡啶-4·基）-3 -甲基-2- ( ( 4aRS，8aRS ) ·反 式-八氫-苯並[1，4]噁嗪-4-基）-3 H-嘧啶-4-酮； 1- 甲基-2-( (4aRS，8aRS) ·反式-八氫·苯並[1，4]噁 嗪-4-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 3R) -3 -乙基-嗎琳-4-基）-6· ( 3 -每-D比B疋-4 -基 )-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-( (3R) -3 -乙基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙 嘧啶基-6-酮； 2- ( 8-氮雜-雙環並[3·2.1]辛-8-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 2- ( 8-氮雜-雙環並[3.2.1]辛-8-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 6· ( 3 -氧-卩比D定-4-基）-2- ( ( 3R) -3 -異丙基-嗎咐-4_ 基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2- ( ( 3R ) -3-異丁基-嗎啉-4- - 339- (30) (30)200813015 基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 4-[4- ( 3 -截-卩比D定-4-基）-1·甲基-6-嗣基-1，6 - —•氣-嘻、 啶-2-基]-嗎啉-3-羧酸乙酯； 6- ( 3 -氣-tl比 Β疋-4·基）-3 -甲基-2- ( ( 3 R ) -3 -本基-嗎 啉-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1- 甲基- 2-( (3R) -3-苯基·嗎啉-4-基）-1Η-[4,4’]雙 嘧啶基-6-酮； 3 ·甲基-2 -(八氫·喹啉-1 -基）-6 -吡啶· 4 -基-3 Η -嘧啶-4-酮； 1_甲基-2-(八氫-喹啉-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6- 酮； 6- ( 3 -截-D比Π疋-4 -基）-3 -甲基-2-(八氣-嗤琳-1-基）· 3Η-嘧啶-4-酮；及 3 -甲基-2· ( 4 -苯基-4,8-二氮雜-三環並[5.2.2.02’6]十 一1院_ 8 -基）-6 -卩比Β疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 -酬’ 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 22.如申請專利範圍第2項之化合物，其係選自： 3-甲基-2-( (1RS，4SR，6RS) -6-苯基-2-氮雜-雙環並 [2.2.2]辛-2-基）·6·吡啶-4-基-3H·嘧啶-4-酮； 2- ( 1，3,4,6,7，1 lb-六氫-吡嗪並[2，l-a]異喹啉-2-基）-3 -甲基-6 -吡啶· 4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4·基）-2- ( 1，3,4,6,7，1 lb-六氫·吡嗪並 [2,1-a]異喹啉-2-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；及 2- ( 1，3,4,6,7，1 lb-六氫-吡嗪並[2，l-a]異喹啉-2·基）- -340- 200813015 (31) !-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 2 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其係選自： 3-甲基-2-( (4aR，8aR)-八氫-苯並[1，4]噁嗪-4-基）- 6-吡啶-4-基-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3·氟·吡啶-4-基）-3•甲基-2- ( ( 4aR，8aR )-八氫- 苯並Π , 4 ]噁嗪-4 -基）-3 Η ·嘧啶-4 -酮； 1- 甲基-2-( (4aR，8aR)-八氫-苯並[1，4]噁嗪-4-基 )·1Η_[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 4aR，7aR)-六氧-環戊[1，4]螺曉-4·基）-3 -甲基· 6 ·卩比卩疋-4 -基· 3 Η -1¾ B疋-4 -酬， 6- ( 3-氟-吡啶-4·基）-2- ( ( 4aR，7aR)-六氫·環戊 [1，4 ]噁嗪-4 -基）-3 -甲基_ 3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-( (4aR,7aR)-六氫-環戊 Π，4]13惡嗪-4-基）甲基· 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6- (3 -氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基- 2·( (3RS) -2，2,3 -三 甲基-嗎啉· 4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( (2118,3118)-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6-(3-氟- 吡啶-4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-((2118，3118)-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( (2RS，3SR) -2,3-二甲基-嗎啉基）-6- ( 3·氟- 吡啶-4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； -341 - (32) (32)200813015 2·( (2R，3SR) -2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6-(3-氟- D比¢iE-4-基）-3-甲基-3H-I¾、Π疋-4·嗣， 2 - ( ( 2 S，3 S R ) - 2 5 3 -二甲基-嗎啉· 4 -基）-6 - ( 3 -氟-吡 D疋-4 -基）-3 -甲基-3 Η -1¾ D疋-4 -顚|， 2-((211，31〇-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2 - ( ( 2 R，3 R ) - 2 5 3 -二甲基-嗎啉· 4 -基）-6 - ( 3 -氟-吡 Π疋-4 -基）-3 -甲基-3 Η -赠Π疋-4 -嗣， 卜甲基-2-( (3RS) ·2,2,3-三甲基-嗎啉-4-基）·1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基_2-((311)-2,2,3-三甲基-嗎啉-4-基）-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基-2-((33)-2,2,3-三甲基-嗎啉-4-基）-1^1-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 3aS,7aR)-六氣-2,4 - 一 氧雑-7-氣雑-印-7-基）- b甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6-((3&8,7&1^)-3-氣-11比陡-4-基）-2-(六氣-2,4 - _. 氧雜-7·氮雜-茚-7-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 3RS ) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 2·( (3R) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4·] 雙嘧啶基-6-酮； 2-( (3S) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1H-[4，V] 雙嘧啶基-6 -酮； •342· (33) (33)200813015 2-( ( 3 R S ) -3-每甲基-嗎琳-4-基）-6- ( 3 -氣-啦陡_ 4·基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 3R) -3 -每甲基-嗎琳-4 -基）-6- ( 3 -裁-D比陡- 4· 基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；及 2 - ( ( 3 S ) -3-裁甲基-嗎琳-4-基）-6- ( 3-截-[1 比卩疋-4· 基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 24 .如申請專利範圍第2項之化合物，其係選自： 6- ( 3 -銳-卩比 Π疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aR，8aR)-八氣_ 苯並[1,4]噁嗪-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 1- 甲基-2- ( ( 4aR，8aR) ·八氫-苯並[1，4]噁嗪-4-基 )-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6- ( 3 -氧-卩比Π疋-4 -基）-2- ( ( 4aR，7aR)-六氣-環戊 [1，4]噁嗪-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2- ( (4aR，7aR)-六氫-環戊[1，4 ]噁嗪-4 -基）-1 -甲基- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6· ( 3 -藏-D比卩疋-4-基）-3 -甲基-2- ((3RS)-2,2,3-: 甲基-嗎啉-4 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( (2RS，3RS) -2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6- ( 3-氟- 吡啶-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-( (2113,3113)-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基· 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-((211，3311)-2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6-(3-氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； -343- (34) (34)200813015 2 - ( ( 2 S，3 S R ) - 2 5 3 -二甲基·嗎啉· 4 -基）-6 - ( 3 -氟-吡 Π疋-4 -基）-3 -甲基-3 Η -1¾ Π疋-4 -酬， 2- ( ( 2R，3R ) -2,3-二甲基·嗎啉-4-基）-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( (2R，3R) -2,3-二甲基-嗎啉-4-基）-6- ( 3-氟-吡 啶-4-基）-3 -甲基- 3H -嘧啶-4-酮； 1-甲基-2-( (3R) -2,2,3-二甲基-嗎琳-4 -基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基 _2·( (3S) ·2,2,3-三甲基·嗎啉-4 -基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- ( (3aR，7aS)-六氫-2,4-二氧雜-7-氮雜-茚-7-基）- 1_甲基_1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 6-((3aR，7aS)-3-^-Bj：tn；[E-4-S)-2-(A^-2,4 - 一 氧雜-7-氮雜-茚-7-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-( ( 3RS ) -3 -氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4」 雙嘧啶基-6-酮； 2-( (3R) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 2-( (3S) -3-氟甲基-嗎啉-4-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 2 - ( ( 3RS) -3-裁甲基-嗎琳-4 -基）-6- ( 3 -銳-吼11 疋_ 4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 2-((31^)-3-截甲基-嗎琳-4-基）-6-(3-每/-1]比^疋-4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；及 -344- (35) (35)200813015 2-( ( 3 S ) -3-截甲基-嗎琳-4-基）·6-(3·^-^Ι^-4- 基）· 3 _甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 2 5 .如申請專利範圍第2項之化合物，其係選自： 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2- ( ( 2R) -2-甲基-吡 咯烷-1-基）-3Η-嘧啶-4-酮； 1-甲基-2-( (4aSR，8aRS)-八氫-喹啉-1·基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基- 2-( (4aS，8aR) ·八氫-喹啉-1-基）-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2-( (4aR，8aS)-八氫-喹啉-1-基）-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 6-(3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-2-((4&31158&118)-八 氫-喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -氛-Π比 D定-4-基）-3 -甲基-2- ( (4aS，8aR)-八氯_ 喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 6 - ( 3 ·氧-Ρ比 Β疋-4 -基）-3 -甲基- 2-( ( 4aR，8aS)-八氣_ 喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( (2R，41〇-2,4-二甲基-哌啶-1-基）-1-甲基-111- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； (2S) -2-[4-(3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基·1，6-二氫-嘧啶-2-基]_環戊烷甲腈； 2- ( ( 2RS) -2-Butyl -卩比略院-1 -基）-1 -甲基-1 Η · [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； -345- 200813015 (36) 2-( (2RS) -2 -苄基-毗咯烷-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 2 - ( ( 2RS) -2-卞基-D比略院-1-基）-6· ( 3-截-卩比D疋_ 4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 2- ( ( 2R ) -2-苄基-吡咯烷-1-基）-6- ( 3-氟-毗啶-4- 基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 2S ) -2_苄基-吡咯烷-1-基）-6- ( 3·氟-吡啶-4- 基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮；及 6- ( 3 -銳-Β比Β定-4-基）-2·[ ( 3R) -3- ( 3 -甲氧基-苯胺 基）-卩比略院-1-基]-3 -甲基- 密卩疋-4-酮| ’ 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 26.如申請專利範圍第2項之化合物，其係選自： 1·甲基-2-( (4aSR, 8aRS)-八氫-喹啉-1-基）-1H-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1 -甲基- 2-( ( 4aS，8aR)-八 SI - D奎 D林-1 -基）-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基- 2-( (4aR, 8aS)-八氫-喹啉-1-基）-1Η·[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 6 - ( 3-每/-11比^疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aSR，8aRS)-八 氫-喹啉-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-^-D比 B疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 4aS，8aR)-八氣- 喹啉-1-基）-3H·嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -裁-H比 B定-4·基）-3 -甲基-2- ( ( 4aR，8aS)-八氣- 喹啉-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； -346- (37) (37)200813015 2-((211,411)-2,4-二甲基-哌啶-1-基）-1-甲基-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； (2S) -2-[4- ( 3 -截-啦 D疋-4·基）-1-甲基-6-嗣基-1，6· 二氫-嘧啶-2-基]-環戊烷甲腈； 2- ( ( 2RS ) -2-苄基-吡咯烷-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶- 4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2R) -2 -卞基-Π比咯院-1-基）-6- ( 3-氯-卩比卩定- 4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2S ) -2-苄基·吡咯烷-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4- 基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮；及 6- ( 3 -銳-D比Π疋-4-基）-2-[ ( 3R) -3· ( 3 -甲氧基-苯胺 基）-吡略烷-1-基]-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 2 7.如申請專利範圍第2項之化合物，其係選自： 2- ( ( 2R) -2,4 - 一·甲基-脈曉-1-基）-6-(3-截-1]比卩疋- 4 -基）-3 -甲基- 3Η -嘧啶-4-酮； (3R) -6- ( 3 -截-批D疋-4-基）-3 -甲基-2- ( 2 -甲基-派 嗦-1 -基）_ 3 Η -1¾'卩疋· 4 -酬， 2-( ( 2 R ) -4 -卞基-2 -甲基·喊曝-1-基）-1-甲基-1H_ [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2-( (2R) -2·甲基-4-苯基-哌嗪-1-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 2-氟·苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； -347- 200813015 (38) 2-[ ( 2R) -4- ( 3-氟-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -每-本基）-2 -甲基-脈曉-1·基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 2 -甲氧基-本基）-2 -甲某-脈嚷·1-某]-1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 3·甲氧基-本基）-2 -甲某-脈曝-1·某]-i-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -甲氧基-本基）-2 -甲基-峨曝-1-某]-1-甲基-11^[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2 - ( ( 2 R ) -4 -異丙基-2 -甲基-峨曝-1-基）-1 -甲某- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6_酮； 5_[(311)-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基哌嗪-1-基]-噻吩-2-羧酸乙酯； 1- 甲基- 2- [ ( 2R) -2 -甲基-4- ( 5 -甲基-嚷吩-2-基）-峨 嗪-卜基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R ) -2-乙基-4-(4-甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R ) -2-乙基-4-(4-甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]-6- ( 3-截-[]比 D疋-4·基）-3 -甲基- 3Η-〇ί6、Π疋-4-嗣； 1-甲基·2·[ ( 2 R ) -2 -甲基-4· ( D比D疋-3-羯基）-脈曉-1-基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4·[ ( 2S) -2-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； -348 - (39) (39)200813015 4 - [ ( 3 R ) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-嗣基-1，6 - —»氣-[4,4’] 雙喃卩定基-2-基）-峻嗦-1-基]-本甲睛， 3 -甲基-2- ( ( 2R ) -2 -甲基-4-嘧啶-2-基-哌嗪-1 -基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6 - ( 3 -氛-卩比 D疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基· 4 - 嘧啶· 2 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 1·甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4· ( 5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苯甲醯基]-哌嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 9 1-甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-甲基-[152,4]噁二 唑·3-基）-苄基]-哌嗪-1-基}-11^[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2- [ ( 2R) -2 -甲基-4- ( Π比D疋-2 -羯基）-脈曉-1-基]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4 -氟-苯甲醯基）-2 -甲基-哌啶-1-基]-1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-氯-本甲釀基）-2 -甲基·脈D疋-1-基]· i-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(211)-4-(3,4-二氯-苯甲醯基）-2-甲基-哌啶-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R ) -4- (4 -第三丁基-苯甲醯基）-2 -甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪羰基;苯甲腈； 1-甲基- 2-[(2R) -2·甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲醯 -349- (40) (40)200813015 基）-哌嗪-1-基]-1H- [4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 4-[(311)-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸甲酯； 1-甲基-2-[(21〇-2-甲基-4-(4-甲基-苯甲醯基）-哌 嗪-1-基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基-2-[(21〇-2-甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲醯基 )-哌嗪-1-基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [(21〇-4-(4-二甲基胺基-苯甲醯基）-2-甲基-哌 嗪-1-基]-1-甲基·1Η· [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R ) -4- (4-甲氧基-苯甲醯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基-2-[(2R) -2-甲基-4-(萘-2-羰基）-哌嗪-1·基 ]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R ) -4-(苯並[1，3]二噁茂-5-羰基）-2-甲基-哌 嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4，]雙嘧啶基-6-酮； 1·甲基_2-[ ( 2R) -2 -甲基-4-(嗤琳-2-鑛基）-脈曉-1_ 基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 3R) -3 -甲基-4-( 1-甲基-6_嗣基-1，6 - _•氣-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯； 3_[(3!1)-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-156-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 2-[(311)-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 1 -甲基-2- (( 2R) -2 -甲基-4 -赠Π疋-5 -基-脈曉-〗-基）- - 350- (41) (41)200813015 1 H-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基-2-( (3R) -3·甲基-2,3,5,6-四氫-[1,21 雙吡 嗪-4-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基-2-( (2R) -2-甲基-4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1·甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基-4-D比卩疋·3-基-峨曉-1-基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2-( ( 2 R ) -2·甲基-4-[I比卩疋-2-基-脈曉-1-基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[(311)-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-156-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸第三丁酯； 2- [ ( 2R) -4- ( 4-氯-苯基）-2·甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 -嗤咐-3 -基-0肢曉-1 -基）- 1 H-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4-經基-本基）-2 -甲某-峨嗦-1-某]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-卜基]·苯甲酸； 4-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-截-[1 比 H疋-4 -基）-1-甲基-6·酬基-1,6- _•氣-喃卩定-2-基]-3 -甲基-峨曉- l-基}-苯甲酸甲醋， 3- { ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯； 4- { ( 3R) -4-[4- ( 比 D疋-4 -基）-1-甲基-6-酬基- -351 - 200813015 (42) 1,6 - 一氣-嚼D定-2-基]-3 -甲基-峨曉- l-基}-苯甲膳； 3- { ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6· ___•氣-赠卩疋-2-基]-3 -甲基-脈曝- l-基}-本甲膳； 2-{ (3R) -4-[4- ( 3 -截-卩比 D定-4-基）-1-甲基-6-酬基- 1.6- 二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲腈； 6 - ( 3 -截-[1比卩疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2 R ) -2 -甲基-4- 嘧啶-5-基-哌嗪-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 3R ) -3 -甲基- 2.3.5.6- 四氫-[1，2’]雙吡嗪-4-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3 -氣-Dj:tD疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2 R ) -2 -甲基-4- 批Π疋-4 -基-脈曉-1 -基）-3 Η -1¾、卩疋-4 -嗣， 6 - ( 3 -氣-卩比 Π疋-4-基）-3 -甲基-2· ( ( 2 R ) -2 -甲基-4- Rth 〇λΕ - 3 -基-脈曉-1 -基）-3 Η -1¾、卩疋-4 -嗣， 6 - ( 3 -氣疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4- 口比呢-2 -基-脈曉-1 -基）-3 Η -1¾、卩疋-4 -酬， 4- { ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪- l-基}-苯甲酸第三丁酯 j 6 - ( 3 -截-卩比 B疋-4 -基）-3 -甲基- 2- { ( 2R) -2 -甲基-4 -[ 4 - ( 5 - 甲基-[ 1 ， 2 ， 4 ] 噁二唑 - 3 - 基 ） - 苯基]-哌嗪 - ：1 - 基 } - 3 Η-嘧啶-4 -酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-氣-本基）-2 -甲基-喷曉-1-基]-6-( 3-氟-毗啶-4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -氣-D比 D疋-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2 R ) -2·甲基-4- -352- 200813015 (43) B奎卩林-3-基-脈卩秦-1-基）-311-赠1]疋-4-嗣， 6 - ( 3 -截比陡-4 -基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4- 喹啉-6-基-哌嗪-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 6- ( 3-^-P比 Π定-4-基）-2-[ ( 2R) -4- ( 4-經基-本基）_ 2 -甲基-哌嗪-卜基]-3 -甲基- 3H-嘧啶-4-酮； 4-{ ( 3R) -4-[4- ( 3 -氣·卩比卩疋-4 -基）-1-甲基-6-嗣基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-卜基卜苯甲酸； 4 - [ ( 3 R ) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-嗣基-4 -卩比D疋-4 -基_ 1，6 - 一氣-嚼D定-2-基）-脈曉-1-基]-苯甲酸甲醋； 3- [ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-4-毗啶-4-基-1，6_二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯； 4- [ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-4-吡啶-4-基-1，6 - 一氣-嚼D定-2-基）-峨曉-1-基]-本甲膳； 3 - [ ( 2 R ) -3 -甲基·4· ( 1-甲基-6 -酬基-4-D比 D疋-4 -基_ 1，6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 3- 甲基-2-( (3R) -3-甲基-2,3,5,6-四氫-[1，2’]雙吡 嗪-4-基）-6-吡啶·4-基-3Η-嘧啶-4-酮； 3 -甲基-2-( ( 2 R ) -2 -甲基-4 -tl比Π疋-4-基-脈曉-1-基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基- 2-( ( 2 R ) - 2 -甲基-4-B比Π疋-3-基-脈曝-1-基）- 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η - 0¾、卩疋-4 -嗣， 4- [ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-4·吡啶-4-基-1,6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸第三丁酯； 3 -甲基- 2- { ( 2R) -2·甲基- 4- [4- ( 5 -甲基-[1，2,4]噁二 - 353- (44) (44)200813015 口坐-3-基）-本基]-峨曉-1-基}-6 -卩比Π疋-4-基·3Η-〇^、Β疋-4-酬； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -氯-本基）-2 -甲基-脈曉-1-基]-3 -甲 基-6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 -酬， 3 -甲基-2- ( ( 2 R ) -2 -甲基-4-嗤琳-3·基-脈曉-1-基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4 -卩奎D林-6 -基-脈嗦· 1 -基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-[(21〇-4-(4-羥基-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-3-甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 4-[ ( 3R) -3 -甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-4-吡啶-4-基-1，6 - 一·氣-赠卩疋-2-基）-峨曉-1-基]-本甲酸， 1- 甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-丙基-[1，2,4]噁二 唑·3·基）-苯基]-哌嗪-1-基}-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- { ( 2R) -4-[4- ( 5 -甲氧基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基 )-苯基]-2-甲基·哌嗪-1-基}-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基- 6-酮； 2-{ ( 2R) -4-[4- ( 5-第三 丁基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-2-甲基-哌嗪- l-基}- 1-甲基-1Η-[4,4']雙嘧啶基-6-酮 1·甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-吡啶-2-基-[1，2,4] 噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 y 2-{ ( 2R ) -4-[4· ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）· 苯基]-2-甲基-哌嗪- l-基}- 1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 -354- (45) 200813015 2-( (2R) -4-{4-[5-( (IS)-卜胺基-乙進 噁二唑-3-基]-苯基}-2-甲基-哌嗪-1-基）-1-甲1 雙嘧啶基-6-酮； 2- ( ( 2R) -4-{4-[5- ( 1-胺基-1-甲基-乙3 B惡_^卩坐-3-基]-本基}-2·甲基-峨曉-1-基）-1-甲3 雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2-{ ( 2R) -2 -甲基- 4-[4- ( ( 2RS) 2 -基-[1，2，4 ]噁二唑-3 ·基）-苯基]•哌嗪-1-基}- 嘧啶基-6-酮； 2- [(2R) -4-(4-{5-[(lS) -1-胺基-2-( 基）-乙基]-[1，2,4]卩惡一哗-3-基}-本基）-2 -甲 基]-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2- { ( 2R) -2 -甲基- 4- [4- ( 5-本基_ 唑-3-基）·苯基]-哌嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙嘧啶基 6- ( 3 -氣-[]比陡-4 -基）-3 -甲基-2-{ ( 2R) [4- ( 5-丙基-[1，2,4]噁二唑· 3-基）-苯基]_哌嗪 嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4·基）-2-{ ( 2R ) ·4-[4-( 基-[1 , 2，4 ]噁二唑-3 -基）-苯基]-2 _甲基-哌嗪-基-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 2- { ( 2R) -4·[4- ( 5-第三 丁基-[1，2,4]噁二 本基]-2 -甲基-脈卩秦-1-基}- 6 - ( 3·氣j-卩仕卩疋-4·基 3Η-嘧啶-4-酮； I ) -[1，2,4] S -1Η-[4,4，] ! ) _[1，2,4] S -1Η_[4,4，] -5 -卩比咯院-1Η-[4,4’]雙 3 Η -咪唑-4 -基-脈曝-1· [1，2，4 ]噁二 -6 -酬； -2-甲基-4-小基}-3Η- 5-甲氧基甲 1-基}-3-甲 唑· 3 -基）- )-3-甲基- -355- (46) (46)200813015 6-( 3 -銳-P比 D疋-4-基）-3 -甲基-2-{ ( 2 R ) -2 -甲基-4-[4- ( 5-吡啶-4-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基 }-3H-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -截-批卩疋-4 -基）· 3 -甲基-2-{ ( 2R) -2 -甲基-4 -[4- ( 5-卩比卩疋-2-基-[1，2,4]卩惡一》卩坐-3-基）-本基]-脈曉-1-基 }-3Η-嘧啶-4-酮； 2-{ (2R) -4-[4-(5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3·基）-本基]-2 -甲基-脈曉-1-基}- 6- (3 -裁-卩比卩疋-4-基）-3 ·甲某-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2·( (2R) -4-{4-[5-( (IS) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3-基]-苯基}-2-甲基-哌嗪-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( ( 2R) -4-{4-[5- ( 1-胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] 卩惡—·卩坐-3-基]-本基}-2 -甲基-峨曉-1-基）-6- ( 3 -截-批卩疋- 4-基）-3 -甲基- 3Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-2-{ ( 2R) -2 -甲基-4-[4- ( ( 2RS ) -5-吡咯烷-2-基· [1，2,4]噁二唑-3-基）·苯基 ]-哌嗪-l-基 }-3Η-嘧啶-4-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-{5·[ ( IS) -1-胺基-2- ( 3Η-咪唑-4-基）-乙基]_[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基 ]-6 · ( 3 ·氣-D比D疋-4 -基）-3 -甲基-3 Η -赠D疋-4 -酬， 6 - ( 3 -每-Π比 Β疋-4 -基）-3 -甲基-2-{ ( 2 R ) -2 -甲某-4-[4 - ( 5 ·苯基-[1 , 2，4 ]噁二唑-3 -基）·苯基]-哌嗪-1 -基} - 3 Η -畴陡-4 -酮； •356- 200813015 (47) 2-( (2R) -4-{4-[5-( (1R)-胺基-苯基-甲基）- [1，2,4]Π惡一坐-3-基]-苯基}-2 -甲基-脈曉-1-基）-6- ( 3-裁-D比D疋-4 -基）-3 -甲基-3 Η -1¾ D疋· 4 -嗣， 2- ( (2R) -4-{4-[5-( (1R) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 卩惡_•卩坐-3-基]-本基}-2 -甲基-喊嗦-1-基）-6- ( 3-截-13比D疋- 4-基）-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 3- 甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基-4-[4· ( 5-丙基-[1，2,4]噁二 D坐-3 ·基）-本基]-脈曉-1 -基} - 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η - (¾、卩疋-4 -酬， 2-{(21〇-4-[4-(5-甲氧基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基 )-苯基]-2 -甲基-哌嗪- l-基}_3 -甲基-6-吡啶-4-基- 3H-嘧 啶-4 -酮； 2-{ ( 2R ) -4·[4- ( 5-第三 丁基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-本基]-2 -甲基-峨曝-1·基}-3 -甲基- 6-D比卩疋-4-基- 、卩疋-4- 酮； 3 -甲基- 2-{ ( 2R) -2 -甲基·4-[4- ( 5-吡啶-2-基-[1，2,4] 噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪- l-基}-6-吡啶-4-基- 3Η-嘧啶- 4-酮； 2-{(2R) -4-[4-(5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-本基]-2 -甲基-脈曉-1-基}-3 -甲基-6-卩比D疋-4-基- 311-¾、卩疋-4-酮； 2-( (2R) -4-{4-[5-( (1S) ·1·胺基-乙基）-[1，2,4] Π惡_•卩坐-3 -基]-本基} - 2 -甲基-峨曉-1 -基）-3 -甲基-6 -卩比卩疋-4 · 基-3Η-嘧啶-4-酮； 2- ( ( 2R) -4_{4-[5- ( 1-胺基-1·甲基-乙基）-[1，2,4] -357- 200813015 (48) H惡_•卩坐-3-基]-本基}-2 -甲基-峨曝-1-基）-3 -甲基-6-卩比卩疋-4_ 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3-甲基-2-{(2R) -2-甲基- 4-[4-( (2RS) -5-吡咯烷· 2 -基-[1，2,4]卩惡_•卩坐-3·基）-本基]-峨曝- l-基}-6-卩比卩疋-4-基-3 Η -1¾、卩疋-4 -願|， 2-[ ( 2R ) -4- ( 4-{5-[ ( IS ) -1-胺基-2- ( 3H-咪唑-4-基）-乙基]-[1，2,4]噁二唑-3-基}•苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2·( (2R) -4-{4-[5-( (1R) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] Π惡一 Π坐-3-基]-苯基}-2·甲基-脈曉-1-基）-3 -甲基-6·卩比D疋- 4· 基-3Η-嘧啶-4-酮； 3 -甲基- 2- { ( 2R) -2 -甲基-4-[4- ( 5 -卩比 D疋-4-基-[1，2,4] 口惡一卩坐-3 ·基）-本基]-卩成曉-1 ·基} - 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η -1¾、卩疋-4 _ 酮；及 2-[ ( 2R) -4- ( 3 -羥基-苯基）-2 -甲基-哌嗪-1-基]-3-甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶· 4 -酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 2 8 .如申請專利範圍第2項之化合物，其係選自： (3R) -6- ( 3-截-卩比[I疋-4-基）-3 -甲基-2- ( 2 -甲基-脈 嗪-1-基）-3Η-嘧啶-4-酮； 2 - ( ( 2 R ) -4-卞基-2 -甲基-脈嗦-1·基）-1-甲某-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基- 2-( (2R) -2 -甲基-4-苯基-哌嗪-1-基）-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； - 358- (49) (49)200813015 2·[ ( 2R) -4- ( 2-氟-苯基）-2-甲基·哌嗪-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(21〇-4-(3-氟-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -氣-本基)-2 -甲基-峨曉-1·基]-1-甲 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(2R) -4-(2-甲氧基-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-i-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 3 -甲氧基-本基）-2 -甲基-脈卩秦-1 ·基]· i-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -甲氧基-本基）-2 -甲基-峨曉-1 -基]-甲基_1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 5_[ ( 3r) -3-甲基-4- ( 1·甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4·] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-噻吩-2-羧酸乙酯； 1 -甲基- 2- [ ( 2R) -2 -甲基-4 - ( 5 -甲基-嚷吩-2 -基）-峨 嗪-1-基]-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(2R) -2·乙基-4-(4-甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]-1-甲基_1H_[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -2-乙基-4- ( 4-甲氧基-苯基）-哌嗪-1-基]-6-(3-氣-啦11疋-4-基）-3-甲基-311-赠|]疋-4-兩， 4-[(23)-2-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基哌嗪-卜基]-苯甲腈； 4-[ ( 3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基-6·酮基-1，6-二氫-[4,4f] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； -359- 200813015 (50) 6- (3 -每-Π比 D疋-4-基）-3 -甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基-4- 嘧啶-2-基-哌嗪-1-基）-3H-嘧啶-4-酮； 1·甲基 _2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苯甲醯基]-哌嗪-1-基}_111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 y 1- 甲基-2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5·甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苄基]-哌嗪-卜基}-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4-氟-苯甲醯基）-2-甲基-哌啶-1-基]· i-甲基-1H-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -氣-苯甲釀基）-2 -甲基-脈Π定-1-基]-i-甲基-1H_[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(211)-4-(3,4-二氯-苯甲醯基）-2-甲基-哌啶-1-基]-1-甲基-1H_ [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4-第三丁基-苯甲醯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 4-[(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羰基]-苯甲腈； 1_甲基-2-[(21〇-2-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯甲醯 基）-哌嗪-1-基;I-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-羰基]-苯甲酸甲酯； 1- 甲基·2·[ ( 2 R ) -2 -甲基·4· ( 4 -甲基-本甲釀基）-峨 嗪-1-基]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [(21〇-4-(4-二甲基胺基-苯甲醯基）-2-甲基-哌 -360- (51) (51)200813015 嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-[(211)-4-(4-甲氧基-苯甲醯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2- [ ( 2R) -2 -甲基-4-(萘-2-羰基）-哌嗪-1-基 ]-1Η- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4-(苯並[1，3] 一 B惡戊-5-簾基）-2 -甲基-脈 嗪-1-基]-卜甲基-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1- 甲基- 2- [ ( 2 R ) -2 -甲基-4-(陸琳-2·鑛基）-峨嗦-1· 基]-1H- [4,4f]雙嘧啶基-6-酮； 3- [ ( 3R) -3·甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 2- [(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2 -基）-哌嗪-1 -基]-苯甲腈； 1-甲基-2-( (3R) -3-甲基-2,3,5,6-四氫-[1，2’]雙吡 嗪-4-基）-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基- 2-( ( 2 R ) -2 -甲基-4-U比D疋-4-基·脈曉-1-基）-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基- 2-( (2R) -2 -甲基- 4-U比D疋-3-基·脈曉-1-基）_ 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基-2- ( ( 2 R ) -2 -甲基-4-H比D疋-2-基-脈嗦-1-基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4- [(31〇-3-甲基-4-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-卜基]-苯甲酸第三丁酯； 2·[ ( 2R) -4- ( 4 -氯-苯基）-2 -甲基-哌嗪-1-基]-1-甲 -361 - (52) (52)200813015 基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6_酮； 1- 甲基-2-( (2R) -2-甲基-4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基）- 1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4-經基-本基)-2 -甲某-峨曝-1-某]-1-甲基-1H- [4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 4-[ ( 3R) -3-甲基-4- ( 1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-[4,4’] 雙嘧啶基-2-基）-哌嗪-卜基]-苯甲酸； 4·{ ( 3R) -4-[4- ( 3•截-D比 B疋-4 -基）-1·甲基-6-嗣基- 1.6 - _•氣-喃D定-2-基]-3·甲基-脈曉- l-基}-本甲酸甲醋； 3- { ( 3R ) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲酸甲酯； 4- { ( 3R) -4-[4- ( 3 -截-D比 Π疋-4 -基）-1-甲基-6-酬基-1，6 - 一氣-嗦D定-2-基]-3 -甲基-峨卩秦- l-基}-本甲膳， 3-{ ( 3R) ·4-[4- ( 3 -截-卩比 D疋-4 -基）-1-甲基-6-酬基_ 1.6 - _*氣-喃D定-2-基]-3 -甲基-脈曝- l- 基}-本甲膳； 2-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基- 1.6 - 一氨-嚼卩定-2-基]-3 -甲基-脈曉- l-基}-苯甲膳； 6- (3 -氣-卩比卩定-4-基）-3 -甲基- 2-( (2R) -2 -甲基- 4- 嘧啶-5 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶· 4 -酮； 6- ( 3-^-tI比 Β疋-基）-3 -甲基-2- ( ( 3R) -3-甲基_ 2,3,5,6·四氫-[1，2’]雙吡嗪-4-基）-3Η-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -氣-d比 Β定-4-基）-3·甲基-2· ( ( 2R) -2 -甲基- 4-口比D疋· 4 -基-暇曝-1 -基）-3 Η -1¾、卩疋-4 -嗣， 6 - ( 3 -氣-耻 D疋-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基- 4· -362- 200813015 (53) 吡啶-3 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6- ( 3 -氯-Β比 D定·4 -基）·3 -甲基-2· ( ( 2R) -2 -甲基- 4- 口比D疋· 2 -基-脈曝-1 -基）-3 Η -赠卩疋-4 -酬， 4-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基- 1，6-二氫-嘧啶-2-基]-3-甲基-哌嗪-1-基卜苯甲酸第三丁酯 » 6 - ( 3 -氯-卩比 D定-4 -基）-3 -甲基- 2- { ( 2R) -2 -甲基-4-[4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-311-嘧啶-4_酮； 2- [ ( 2R) -4- ( 4 -氯-本基）-2 -甲基-脈曝-1-基]-6-( 3 -截-Π比 D定-4-基）-3 -甲基·3Η-〇^、ΙΙ疋-4-嗣， 6- ( 3 -氯-卩比 Β定-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4- 喹啉-3 -基-哌嗪-1 -基）-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6 - ( 3·氧-D比陡-4-基）-3 -甲基-2- ( ( 2R) -2 -甲基-4- 嗤琳-6-基-脈嗦-1-基）-3H-tfe、D疋-4-酬， 6-(3-氟-吡啶-4-基）-2-[(2R) -4-(4-羥基-苯基）- 2-甲基-哌嗪-1·基]-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮； 4-{ ( 3R) -4-[4- ( 3-氟-吡啶-4-基）-1-甲基-6-酮基-1 5 6 - 一氯-喃卩定-2-基]-3·甲基-峨嗦- l- 基}••本甲酸； 4 - [ ( 3 R ) -3 -甲基-4· ( 1-甲基-6-酬基-4-U比卩疋-4-基_ 1，6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲酸甲酯； 3- [ ( 3R) -3 -甲基· 4 - ( 1 -甲基-6 -酬基-4 -卩比B疋-4 -基-1，6-二氫·嘧啶-2-基）-哌嗪-1·基]-苯甲酸甲酯； 4- [ ( 3R) ·3 -甲基-4 - ( 1 ·甲基· 6 ·顧I 基-4 -啦 D疋-4 -基- -363- 200813015 (54) 1，6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 3-[ ( 2R) -3 -甲基-4 - ( 1 -甲基-6 -酬基-4 - P比卩疋-4 ·基-1,6-二氫-嘧啶-2-基）-哌嗪-1-基]-苯甲腈； 3 -甲基-2 - (( 2 R ) - 2 -甲基-4 -毗啶-4 -基-哌嗪-1 -基）-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基- 2-( ( 2R) -2 -甲基-4 -啦B疋-3 -基-脈曉-1 -基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 ·酮； 3- 甲基-2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-甲基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-6-吡啶-4-基-3Η-嘧啶-4-酮； 2-[ ( 2R) -4- ( 4 -氯-苯基）-2 -甲基-脈曝-1-基]-3 -甲 基· 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η - 0¾、卩疋-4 ·醒j， 3 -甲基·2-( (2R) -2 -甲基-4-喹啉-3-基-哌嗪-1-基）- 6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 3 -甲基-2-( (2R) -2 -甲基-4-喹啉-6-基-哌嗪-1-基）- 6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η · 1¾、卩疋-4 -酬， 2-[ ( 2R) -4- ( 4-羥基-苯基）-2-甲基-哌嗪-卜基]-3-甲基-6 -毗啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 4- [ ( 3R) -3 -甲基-4 - ( 1 -甲基-6 ·酬基-4 D比 Β疋-4 -基-1,6 -二氫-嘧啶-2 ·基）-哌嗪-1 -基]-苯甲酸； 1·甲基- 2·{ (2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-丙基-[1，2,4]噁二 唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-111-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 2-{ ( 2R) -4-[4- ( 5 -甲氧基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基 )-苯基]-2-甲基-哌嗪·1-基}-1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基- 6-酮； - 364- 200813015 (55) 2·{ ( 2R) -4-[4- ( 5-第三 丁基-[1，2,4]噁二唑-3-基）· 苯基]-2-甲基-哌嗪-1-基卜1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 1- 甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- ( 5-毗啶-2·基-[1，2,4] 噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 » 2- { ( 2R) -4-[4- ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-2-甲基-哌嗪- l-基}- 1-甲基-1Η-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮 j 2-( (2R) -4-{4-[5-( (IS) -1·胺基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3·基]-苯基}-2·甲基-哌嗪-1-基）-卜甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 2- ( ( 2R) -4-{4-[5·(卜胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3-基]-苯基}-2-甲基-哌嗪-1-基）-1-甲基-1Η-[4,4’] 雙嘧啶基-6 -酮； 卜甲基- 2-{(2R) -2-甲基- 4-[4-( (2RS) -5-吡咯烷- 2-基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪- l-基 }-1Η-[4,4’]雙 嘧啶基-6 -酮； 2-[ (2R) -4- ( 4-{5-[ ( IS) -1-胺基-2- ( 3H -咪唑- 4-基）-乙基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基 ]-1-甲基_1H-[4,4’]雙嘧啶基-6-酮； 1-甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-苯基-[1,2,4]噁二 唑-3-基）-苯基]-哌嗪-卜基}-111-[4,4·]雙嘧啶基-6-酮； 6- 比 Π定-4 -基）-3 -甲基- 2- { (2R) -2 -甲基-4- -365- 200813015 (56) [4 - ( 5 -丙基-[1 , 2，4 ]噁二唑-3 -基）-苯基]-哌嗪-1 -基}· 3 Η - 嘧啶-4-酮； 6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-2-{ ( 2R) -4-[4- ( 5-甲氧基甲 基- [1，2,4]Β惡一卩坐-3-基）-本基]-2 -甲基-峨曉- l- 基}-3 -甲 基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2·{ (2R) -4·[4-(5-第三 丁基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-2-甲基-峨曉- l- 基}- 6-(3 -氣-批卩疋-4-基）-3-甲基_ 3 H-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -氯-Π比卩定-4 -基）-3 -甲基-2-{ ( 2R) -2 -甲基-4_ [4 - ( 5 -吡啶-4 -基-[1，2，4 ]噁二唑-3 -基）-苯基]-哌嗪-1 -基 卜3H-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -氯-P比 D定-4 -基）-3 -甲基- 2- { ( 2R) -2 -甲基-4-[4- (5 -卩比卩定-2-基-[1，2,4]卩惡一卩坐-3-基）-本基]-峨曝-1-基 } - 3 Η -嘧啶-4 -酮； 2-{ ( 2R ) -4-[4- ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-2-甲基-峨嗦- l-基}- 6-(3 -裁-D比卩疋-4-基）-3-甲基-3H·嘧啶-4-酮； 2-( (2R) -4-{4-[5-( (IS) -1·胺基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3-基]-苯基}-2-甲基-哌嗪-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 ·酮； 2-( (2R) -4-{4-[5-(1-胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] Β惡_•卩坐-3-基]-苯基}-2 -甲基-峨曉-1-基）-6- ( 3 -氣-D比Β疋-4_ 基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 6 - ( 3 -截-啦 Π定-4 -基）-3·甲基-2-{ ( 2R) -2 -甲基-4- -366- 200813015 (57) [4- ( ( 2RS ) -5-吡咯烷-2-基· [1 ,2,4]噁二唑-3-基）-苯基 ]-脈曉-1-基}-31^-喂、卩疋-4-酬， 2-[ ( 2R) -4- ( 4-{5-[ ( IS) -1-胺基-2- ( 3H -咪唑- 4-基）-乙基]_[1，2,4]噁二唑-3-基卜苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-6- ( 3-氟-吡啶-4-基）-3-甲基-3 H-嘧啶-4-酮； 6 - ( 3 -銳比 D定-4 -基）-3 -甲基- 2- { ( 2 R ) -2 -甲基-4-[4-(5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-1-基}-311-嘧啶-4 -酮； 2-( (2R) -4-{4-[5-( (1R)-胺基-苯基-甲基）_ [1，2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-甲基-哌嗪-1-基）-6- ( 3-氟-吡啶-4 -基）-3 -甲基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2·( (2R) -4-{4-[5-( (1R) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 卩惡—·卩坐-3-基]-苯基}-2 -甲基-峨曉-1-基）-6- (3·赢-卩比D疋- 4-基）-3-甲基-3Η-嘧啶-4-酮； 3 -甲基- 2-{ ( 2R) -2 -甲基- 4-[4- ( 5-丙基-[1，2,4]噁二 唑-3 -基）-苯基]-哌嗪-；1 -基} - 6 -吡啶-4 _基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- { ( 2R) -4-[4- ( 5-甲氧基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基 )-本基]-2 -甲基-喊嗦-1 -基} - 3 -甲基-6 -卩比卩疋-4 -基-3 Η - 1¾ 啶· 4 -酮； 3- 甲基- 2-{ ( 2R) -2-甲基- 4-[4- (5-吡啶-2-基-[1，2,4] 噁二唑-3-基）-苯基]•哌嗪- l-基}-6-吡啶-4-基- 3H-嘧啶-4_ 酮； 2-{ ( 2R ) -4-[4· ( 5-胺基甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基；l· 2 ·甲基-哌嗪-1 -基} - 3 -甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 - - 367· 200813015 (58) 酮； 2-( (2R) -4-{4-[5-( (IS) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3-基]-苯基}-2-甲基-哌嗪-1-基）-3-甲基-6-吡啶-4-基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( (2R) -4-{4-[5·(1-胺基-1-甲基-乙基）-[1，2,4] 噁二唑-3 -基]-苯基} - 2 -甲基-哌嗪-1 -基）-3 -甲基-6 _吡啶-4 -基-3Η-嘧啶-4-酮； 3- 甲基-2-{(2R) -2-甲基-4-[4·( (2RS) -5-吡咯烷- 2 -基-[1,2 5 4 ]噁二唑-3 ·基）·苯基]-哌嗪-卜基} - 6 -吡啶-4-基-3 Η -赠D疋-4 -嗣， 2-[ ( 2R) -4- ( 4-{5-[ ( IS) -1-胺基-2- ( 3Η-咪唑-4-基）-乙基]_[1，2,4]噁二唑-3-基}-苯基）-2-甲基-哌嗪-1-基]-3 -甲基-6 ·吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮； 2- ( (2R) -4-{4-[5-( (1R) -1-胺基-乙基）-[1，2,4] 卩惡_^卩坐·3·基]-苯基}-2 -甲基-峨曉-1-基）-3 -甲基-6-卩比卩疋-4-基-3 Η ·嘧啶-4 -酮； 3- 甲基-2-{(21〇-2-甲基-4-[4-(5-吡啶-4-基-[152,4] 噁二唑-3-基）-苯基]-哌嗪-卜基卜6-吡啶-4-基-3 Η·嘧啶- 4- 酮；及 2-[ ( 2R) -4- ( 3-經基-本基)-2 -甲基-峨曉-1-基]-3-甲基-6 -吡啶-4 -基-3 Η -嘧啶-4 -酮， 其光學活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 29. —種用於預防及/或治療由 τ蛋白質激酶1高活 性所引起之疾病的藥劑，其包括選自如申請專利範圍第1 - 368- 200813015 (59) 至2 8項中任一項之式（I )化合物及其光學活性異構物、 或其藥學上可接受鹽之物質作爲活性成份。 3 0· —種τ蛋白質激酶1抑制劑，其係選自如申請 專利範圍第1至2 8項中任一項之式（I )化合物及其光學 活性異構物、或其藥學上可接受鹽。 3 1 ·如申請專利範圍第29項之藥劑，其係用於預防 及/或治療神經退化性疾病。 3 2如申請專利範圍第31項之藥劑，其中該疾病係選 自：阿茲海默氏症、缺血性腦血管事故、唐氏症、腦部類 源粉病變引起之腦出血、進行性上眼神經核麻痺症、亞急 性硬化泛腦炎性帕金森症、腦炎後帕金森症、拳擊性腦炎 (pulgilistic encephalitis )、關島的複合型帕金森失智症 、路易氏體疾病、畢克氏症、皮質基底退化症、額顧葉性 癡呆症、血管型癡呆症、外傷、腦及脊髓外傷、周圍神經 系病、視網膜病及青光眼。 3 3·如申請專利範圍第2 9項之藥劑，其係用於預防 及/或治療選自如下之疾病：非胰島素依賴型糖尿病、肥 胖症、躁鬱症、神經分裂症、脫髮、乳癌、非小細胞肺癌 、甲狀腺癌、T或B細胞白血病、及病毒引起之腫瘤。 -369- 200813015 七、指定代表圖： (一） 、本案指定之代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 式⑴
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