TW200808800A - MGluR5 modulators V - Google Patents

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200808800 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域3 發明領域 本發明係有關於新穎化合物，其於治療之用途及包含 5 該新穎化合物之藥學組成物。 發明背景 麵胺酸係哺乳動物中樞神經系統(CNS)之主要的興奮 性神經傳導物質。麩胺酸係藉由與細胞表面之受體接合且 10 藉此使細胞表面受體活化而產生其對中樞神經元之作用。 以受體蛋白質之結構特徵，受體使信號轉送至細胞内之手 段，及藥理學特性為基礎，此等受體已被分成二主要種類， 離子通道性及代謝性之麵胺酸受體。 代謝性麩胺酸受體(mGluR)係G蛋白質-偶合受體，其與 15 麩胺酸結合後活化各種細胞内第二信使系統。完整之哺乳 動物神經元内之mGluR之活化誘發下列反應之一或多者： 活化磷酯酶C;增加磷酯醯肌醇(pi)水解；釋放細胞内之鈣； 活化磷酯酶D ;活化或抑制腺苷環化酶；增加或減少環狀腺 苷單磷酸磷(cAMP)之形成；活化鳥苷酸環化酶；增加環狀 20鳥苷單磷酸鹽(cGMP)形成；活化磷酯酶a2 ;增加花生四烯 酸釋放；及增加或減少電壓及配位體門控通道之活性。

Schoepp 等人之 5W. 14:13 (1993)，

Schoepp，旋wwc/^m· /价· 24:439 (1994)，Pin 等人之 Neuropharmacology 34:1 (1995)，Bordi 及 Ugolini，Pwg· 200808800 59:55 (1999) 〇 分子克隆(Molecular cloning)已鑑別八種不同之mGluR 亞型，以mGluRl至mGluR8命名。Nakanishi，A^wra« 13:1031 (1994)，Pin等人，34:1 (1995)，Knopfel 5 等人之’ 乂 Med CT^m· 38:1417 (1995)。另外之受體多樣性 係經由交替接合型式之某些mGluR亞型之表現而發生。pin 等人，/W乂S 89:10331 (1992)，Minakami 等人， 199:1136 (1994)，Joly等人，J· 15:3970 (1995)。 代謝性麩胺酸受體亞型可以胺基酸序列同源性、受體 10 所用之第二信使系統，及藉由其藥理特性為基礎被再分成 三種類，第I類、第II類，及第III類之mGluRs。第I類mGluR 包含mGluRl、mGluR5及其可變剪接之變體。激動劑與此 等受體之接合造成磷酯酶C之活化，及其後之細胞内鈣之動 員。 15 神經系統、精神性及疼痛之疾病 於闡明第I類mGluRs之病理學上角色之努力暗示此等 受體之活化誘發神經元興奮。各種研究已證實第I類mGluR 激動劑當施用於海馬體、大腦皮質、小腦及丘腦與其它CNS 區域之神經元時會產生突觸後興奮。證據指示此興奮係由 20 於突觸後mGluRs之直接活化，但其亦暗示突觸前mGluRs 之活化發生，造成增加之神經遞質釋放。Baskys，心 Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994)，Pin等人，34:1(1995)， Watkins等人，7>m心尸5W. 15:33 (1994) o 7 200808800 代謝性麩胺酸受體於哺乳動物CNS内之數種正常程序 中涉及。MGluR之活化已被證明對於誘發海馬體之長期增 效作用及小腦長期抑制作用係需要。Bashir等人， 363:347 (1993)，Bortolotto等人，368:740 (1994),等 5 人，&// 79:365 (1994)，Aiba等人，CW/ 79:377 (1994)。 mGluR於疼痛及鎮痛之活化作用之角色已被證實，Meller 等人，879 (1993)，Bordi及Ugolini，Brain Res. 871:223 (1999)。此外，mGluR之活化作用已被暗示於各種 其它正常程序（包含突觸傳遞、神經元發展、洞亡神經元之 10 死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心搏動之中樞 控制、，覺醒、運動控制，及前庭-動眼反射之控制）扮演調 節角色。Nakanishi，13: 1031 (1994)，Pin等人， 厂/ηα⑶34:1，Knopfel 等人，J. Md C7^m. 38:1417 (1995)。 15 再者，第I類代謝性麩胺酸受體，特別是mGhiR5，已 被暗示於影響CNS之各種病態生理學之程序及疾病中扮演 要角。此等包含中風、腦部外傷、缺氧及缺血之受損、低 血糖、癲癇、神經退化疾病，諸如，阿滋海默症，及疼痛。 Schoepp 等人，巧⑼心 /7m厂maco/· Sci. 14:13 (1993)， 20 Cunningham等人，5W. 54:135 (1994)，Hollman等人，J狐 17:31 (1994)，Pin等人， 34:1 (1995)，Knopfel等人，M^/· CAem· 38:1417 (1995)，

Spooren 等人，Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini 等人，Cwrr. Opin· Pharmacol 2:43 (2002)， 200808800 敝尸心2 98:1 (2002)。此等狀況中之許多病理被認 為係由於過量麩胺酸誘發之CNS神經元興奮。因為第以員 mGluR似乎係經由突觸後機構及促進之突觸前麩胺酸釋放 而增加麩胺酸調節之神經元興奮，其活化作用可能促成此 5病理。因此，第1類mGluR受體之選擇性拮抗劑可為治療上 有益的，特別是作為神經保護劑、止痛劑，或抗癲癇藥。 最近於闡明代謝性麵胺酸受體，特別是第！類，於神經 生理角色之進步已建立此等受體於急性及慢性神經系統及 精神性疾病與慢性及急性疼痛疾病之治療作為有潛力之藥 10 物目標。 消化道疾病 下食道括約肌(LES)係易間歇性地鬆弛。因此，來自胃 部之流體可通至食道，因為機械性遮斷於此時暫時性地喪 失’其於後稱為“逆流，，之情況。 15 胃食道逆流症(GERD)係最普遍之上消化道疾病。現今 之藥物治療目標係在於降低胃酸分泌，或中和食道内之 酸。逆流背後之主要機構被認為係依低滲下食道括約肌而 但 I’例如，Holloway & Dent (1990) Gastroenterol· Clin· Y Jmer· 79, 517-535頁，已顯示大部份之逆流發作係於短暫 20 性下食道括約肌鬆弛(TLESR)(即，非藉由吞嚥引起之鬆弛） 期間發生。亦顯示胃酸分泌於具GERD之患者係正常。 t發明内容3 依據本發明之新穎化合物被顯示可用於抑制短暫性之 下食道括約肌鬆弛(TLESR)，且因而用於治療胃食道逆流症 9 200808800 (GERD)。 已知某些化合物對於人類之心臟再極化會造成非所欲 之作用，其係以心電圖（ECG)之QT間隔延長而觀察。於極 端情況，此一QT間隔因藥物誘發之延長會導致一種稱為 5 Torsades de P〇intes(TdP; Vandenberg 等人，hERG K+ channels· friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001· 22· 240-246)之心律不整，最終導致心室顫動及猝死。此症候之 主要結果係藉由此等化合物抑制延遲整流鉀電流(iKr)之快 速構件。化合物與通道蛋白（其係載荷藉由人類 1〇 ether_a-g〇-g〇相關基因（hERG)編碼之此電流_亞單元）之形 成孔/同之α亞單元結合。因為Ikr於心肌動作電位之再極化 拐廣關鍵角色’其抑制減慢再極化，且此係以間隔延長 而,，、、員示氣然QT間隔延長本身並非一種安全考量，但其帶 有〜血吕不利作用之危險性，且於小百分率之人類，會導 15致TdP及退化成心室顫動。 4¾ 3之化合物於對抗j^RG-編碼之鉀通道具 低作用。關於此事，於室管内之細RG之低活性指示於活 體内之低活性。 20 判Γ㈣使藥物擁有良好之代《枝讀進藥物 内之對人贿㈣代謝作狀衫性指示於 活體内對代謝作用之安定性。 =為其生理學及病理生理學之意義，其具有對於 高選擇性，_是m㈣5)展現 新穎之有效mGluR^_及拮抗劑之需求。 10 200808800 本發明之目的係提供於代謝性麩胺酸受體(mGhiRs)， 特別是於mGluR5受體，展現活性之化合物。特別地，依據 本發明之化合物主要係週邊作用，即，具有限制性之通過 血腦障壁之能力。 5 發明之說明 本發明係有關於化學式I之化合物：

其中 R1係甲基、鹵素，或氰基； 10 R2係氫，或氟； R3係氫、氟，或C!-C3烷基； R4係氫，或CrC3烷基； Y係CVC2烷撐基； X係

且Z係 11 200808800

12 200808800 烷氧基、CrC3醯胺基烷基、CrC3N，烷基醯胺基烷基、 CVCsN’N-二烷基醯胺基烷基、氰基，或CrC3氰基烷基； R6係氫、CVC3烧基、CVQ鹵烧基、C「C3统氧基、C「C3鹵 烷氧基、CrCs醯胺基烷基、CrC3 N，-烷基醯胺基烷基、吡 5 唑基、CrC3 N，N-二烷基醯胺基烷基、氰基，或CVC3氰基 烧基； R7係氫、氟，或(VC3烧基； 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及/或 對映體； 10 但附帶條件係化學式I之化合物不是 3-{5_[3-(2,6-二甲氧基密啶-4-基)-6,7-二氫-5H-[1，2,4]三唑 并[4,3-a]嘧啶-8-基甲基]-四唑-2-基}-苯并腈； 8-[2-(3-氣·苯基）-2H-四嗤-5_基曱基]-3-ϋ比咬-3-基-5,6,7,8-四氫-411-1，2,3^8-四氮雜-奠；或 15 8-{1-[2_(3·氣-苯基）-2H-四。坐-5 -基]-乙基}-3·0 比 11定-3 -基 -5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唾并[4,3-&]°密〇定。 【實施方式1 於一實施例，R1係鹵素，或氰基。 於另一實施例，R1係氯。於另一實施例，R1係氟。於 2〇 另一實施例，R1係氰基。於另一實施例，R1係甲基。 於另一實施例，R2係氫。 於另一實施例，R3係氫，或氟。 於另一實施例，R4係氫，或甲基。 於另一實施例，R5係氫、Crc3烷基、CVC3鹵烷基、 13 200808800

CrC3烷氧基、crc3i烷氧基、CrC3醯胺基烷基、CrC3N’ 烷基醯胺基烷基、Ci-CsN’N-二烷基醯胺基烷基，或Crc3 氰基烷基；且R6係氫、CVC3烷基、CVC3鹵烷基、CrC3烷 氧基、CrC3鹵烷氧基、CrC3醯胺基烷基、CrC^N’-烷基醯 5 胺基烷基、吡唑基、CrQ N’N-二烷基醯胺基烷基，或CVC3 氰基烷基； 於另一實施例，R5係氫、CrC2烷基，或(^-(：2烷氧基。 於另一實施例，R0係氫、Q-C2烷基，或CrC2烷氧基。 於另一實施例’ R7係C1-C2院基’或Ci_C2烧氧基。 〇 於另一實施例，其中，Y係甲撐基。 於另一實施例，其中，γ係乙撐基。 於另一實施例’ z係

另一實施例係一種藥學組成物’其包含與一咬多種之 15藥學可接受之稀釋劑、賦形劑及/或惰性载劑締結之作為活 14 200808800 性成份之治療有效量之依據化學式i之化合物。 如下更詳細描述之其它實施例係有關於用於治療，治 療mGluR5調節之疾病，製造用於治療111〇}丨11以5調節之疾病 之藥物之依據化學式I之化合物。 5 其它實施例係有關於一種治療mGluR5調節之疾病之 方法’包含對哺乳動物投用治療有效量之依據化學式I之化 合物。 於另一實施例，提供一種抑制mGluR5受體活化之方 法，包含以有效量之依據化學式〗之化合物處理含有該受體 10 之細胞。 本發明之化合物係用於治療，特別是治療神經系統、 精神性、疼痛及消化道之疾病。 熟習此項技藝者亦瞭解本發明之某些化合物可以溶劑 a物(例如，水合物)及非溶劑合物之型式存在。進一步瞭解 15本發明係包化學式1化合物之所有此等溶劑合物之型式。 亦於本發明範圍内係化學式〗化合物之鹽。一般，本發 明化合物之藥學可接受鹽係使用此項技藝已知之標準程序 獲知，例如，藉由使足夠鹼性之化合物(例如，烷基胺)與適 合之酸(例如，HC1、乙酸，或甲烷磺酸)反應提供具生理可 2〇接X陰離子之鹽。亦可藉由於水性介質内使具有適合酸性 貝子（諸如，羧酸或酚)之本發明化合物以丨當量之鹼金屬或 鹼土金屬之氫氧化物或烷氧化物（諸如，乙氧化物或甲氧化 物）’或適合之鹼性有機胺(諸如，膽鹼或葡甲胺)處理，其 後進行傳統純化技術而製造相對應之鹼金屬（諸如，鈉、 15 200808800 鉀，或鋰）或鹼土金屬（諸如，鈣）鹽。另外，四級銨鹽可藉 由添加，例如，烧基化試劑至中性胺而製備。 於本發明之一實施例，化學式丨之化合物可被轉化成其 藥學可接受之鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽，諸如，氫 5 氯酸鹽、氫溴酸鹽、鱗酸鹽、乙酸鹽、福馬酸鹽、馬來酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽，或對—甲苯磺酸鹽。 於化學式I之定義中使用之一般用辭具有下列意義： 鹵素於此間使用時係選自氣、氟、溴，或碘。 cvc3烷基係具有1至3個碳原子之直鏈或分支之烷 10 基，例如，曱基、乙基、正丙基，或異丙基。

Crc3烷氧基係具有1至3個碳原子之烷氧基，例如，甲 氣基、乙氧基、異丙氧基’或正丙氧基。

Crc3鹵烷氧基係具有1至3個碳原子之烷氧基’例如’ 甲氧基、乙氧基，或正丙氧基，其中至少一碳原子係藉由 15 _素原子取代。 crc3醯胺基烷基係具有與醯胺基官能之魏基附接之 1至3個碳原子之醯胺基，例如，NH2CO係經由醯胺官能之 唆原子與甲撐基或乙撐基附接。

CrC3 N，烷基醯胺基烷基係具有與醢胺基官能之魏基 20附接之1至3個碳原子之N-取代之醯胺基，例如’ RNHC0係 經由醯胺官能之碳原子與甲撐基或乙撐基附接。

CrC3N，N-二烷基醯胺基烷基係具有與酿胺基官能之 羰基附接之1至3個碳原子之N，N-二取代之醯胺基，例如， RaRbNCO係經由醯胺官能之碳原子與甲樓基或乙撐基附 200808800 接。 C1-C3氰基烷基係氰基官能之破附接之1至3個碳原子 之氰基，例如，ncch2_或NCCH2CH2-。 吡唑基係經由氮附接之單取代吡唑。 5 所有化學名稱係使用稱為AutoNom accessed through ISIS draw之軟體產生。 於如上之化學式I，X可以二可能位向之任一者存在。 藥學組成物 本發明之化合物可被配製成包含與藥學可接受之載劑 10 或賦形劑締結之化學式I之化合物，或其藥學可接受之鹽或 >谷劑合物之傳統藥學組成物。藥學可接受之載劑可為固體 或液體。固體型式之製備物不受限地包含粉末、錠劑、可 分散之顆粒、膠囊、藥餅，及栓劑。 固體載劑可為一或多種物質，其可亦可作為稀釋劑、 15 口味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑，或鍵劑崩解 劑。固體載劑亦可為包封材料。 粉末中，載劑係細微分割之固體，其與細微分割之本 發明化合物或活性組份混合。於鍵劑，活性組份與具有所 需結合性質之載劑以適合比例混合，且被壓實成所欲之形 2〇 狀及尺寸。 對於製備栓劑組成物，低溶點之蝶(諸如，脂肪酸甘油 酯及可可奶油之混合物）先被溶融，且活性成份藉由，例 如，攪拌，分散於其間。然後，溶融之均質混合物被倒入 方便尺寸之模具内，且使其冷卻及固化。 17 200808800 適合之載劑不受限地包含碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 乳糖、糖、果膠、糊精、澱粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧 基甲基纖維素鈉、低溶點蠘、可可奶油等。 組成物一辭亦欲用以包含以包封材料作為載劑配製活 5性組份而提供膠囊，其中，活性組份(具有或不具有其它載 劑)係由載劑圍繞’因而與其締結。相似地，藥餅被包含。 錠劑、粉末、藥餅，及膠囊被作為適於口服投藥之固 體藥劑型式。 液體型式組成物包含溶液、懸浮液，或乳化液。例如， 10 ’舌性化合物之無菌水或水丙二醇溶液可為適於非腸道投藥 之液體製備物。液體組成物亦可配製成於含水聚乙二 液内之溶液。 〜Ό JΜ Ί土組仍、〉答於水中及 15 20 杰加所欲之適合著色劑、σ味劑、安定劑，及獅劑而製 備。適於口服用途之含水懸浮液可藉由使細微分割之活性 1且份與黏稠材料(諸如，天然或合成之《、樹脂' 甲基纖 維素、㈣f基纖維素納，及藥學配製技藝所知之其它懸 3)分散於水巾而製造。意欲用於口服用途之例示組成物 可3有一^多種之著色劑、甜化劑、口味劑，及/或防腐劑。 。依技藥模式而定，藥學組成物會包含約0.05%w(重量 。。)至、、、勺99%w，或約G 1()%ws5()%w，之本發明化合物，所 有重篁百分率係以組成物之總重量為基準計。 用；實轭本發明之治療有效量可由熟習此項技藝者使 用已知標準(包含個別患者之年齡，重及反應)而決；，且 18 200808800 係於欲被治療或欲被預防之疾病内容中闡釋。 醫學用i余 依據本發明之化合物可用於治療與mGlUR5之興奮性 活化有關之狀況及用於抑制藉由⑽⑴^之興奮性活化造 5成之神經元受損。此化合物可用以於哺乳動物（包含人頬） 產生mGluR5抑制作用。 第I類mGluR受體（包含mGluR5)係高度表現於中樞及 周圍神經系統及其它組織。因此，預期本發明之化合物係 極適於治療mGhiR5-調節之疾病，諸如，急性及慢性之神經 10系統及精神性之疾病、消化道疾病，及慢性及急性之疼痛 疾病。 本發明係有關於用於治療用途之如前所界定之化學式 I之化合物。 本發明係有關於用於治療mGluR5調節之疾病之如前 所界定之化學式I之化合物。 本發明係有關於用於治療下述之如前所定義之化學式 I之化合物：阿茲罕默氏症之老年痴呆症、AIDS-誘發之痴 呆症、巴金森氏症、糊萎縮側索硬化症、亨丁頓舞蹈症、 偏頭痛、癲癇、精神分裂症、憂鬱症、焦慮症、急性焦慮 20 症、眼科疾病（諸如，視神經病變、糖尿病視網膜病變、青 光眼）、聽覺神經受損疾病（諸如，耳鳴）、化療誘發之神經 病變、帶狀皰症後神經痛及三叉神經痛、耐受性、依賴性、 脆性X症、自閉症、神經遲鈍、精神分裂症，及唐氏症。 本發明係有關於用於治療下述之如上所界定之化學式 19 200808800 5 10 1 疼之與偏職有關之疼痛、發纽疼痛、神經病變 病、下北：如’糖尿病神網膜病變）、關節炎及類風濕疾 腎、錢疼痛，及與各種狀況（包含癌症、心絞痛、 =痛、月經、偏頭痛，及痛風)有關之疼痛。 之化人I⑽有關於用於治療下述之如前界定之化學式1 ，中風、頭部創傷、缺氧及缺血之傷害、低血壓、 血s疾病，及癲癇。 本發明亦係有關於使用如前界定之化學幻之化合物 任二广於治療mGluRf 1類受體調節之疾病及如上列示之 任何疾病之藥物。 t發實關錢驗據化學幻之化合物治療 蝻化道疾病。 本I明另-實施例係有關於使用化學式工之化合物製 “於抑制過性下食道括_鬆弛，驗治細RD，用於 月艮逼逆机症，用於治療反流，用於治療氣喘，用於 治療喉頭炎，用於治療肺病，用於處置生長遲緩，用於治 療腸激3木症(IBS)及用於治療功能性消化不良症候群(FD)之 藥物。 本發明之另一貫施例係有關於使用化學式〖之化合物 2〇 治療膀胱過動症或尿失禁。 TLESR”(過性下食道括約肌鬆弛）一字於此間係依據 Mittal, R.K” Holhway，RM. penagini R BlaMaw丄儿

Dmt，J.’ 1995;過性下食道括約肌鬆弛(Transient l⑽er esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology) 109, 20 200808800 601-610 頁足 I。 “逆流”一字於此間係定義為來自胃部之流體能通至食 道’因為機械性障壁於此時暫時喪失。 “GERD”（胃食道逆流症）一字於此間係依據v⑽ 5 Heerwardenf MA,y Smout 2000; Diagnosis of reflux disease. BailUkre’s Clin· Gastroenterol· 14,759-774頁定 I 〇 上述化學式I之化合物可用於治療或預防肥胖症或體 重過重（例如，促進減重及維持減重），預防或逆轉體重之增 加(例如，復胖、藥物誘發或戒煙後广食欲及/或飽食之調 10節、飲食疾病（例如，暴食症、厭食症、貪食症，及強迫症）， 及渴望（對於藥物、菸、酒、任何促進食欲之大量營養劑， 或非必要性之食品）。 本發明亦提供一種治療罹患該狀況或受此危害之患者 之mGhiR5調節之疾病及如上列示之任何疾病之方法，包含 15對此患者投用有效量之如前所界定之化學式I之化合物。 治療或防治特定疾病所需之劑量必需依被治療之宿 主、投藥路徑及欲被治療之疾病之嚴重性而改變。 於本案說明書内容中，”治療”及“處理，，等用辭除非特別 之相反指示外，係包含預防或防治。"治療，，及，，治療上，，等用 20 辭需被如此闡釋。 於本案祝明書中，除非其它陳述外，“枯抗劑，，及“抑制 劑，，等用辭需意指藉由任何手段部份或完全地阻斷藉由配 位體導致產生反應之轉導路徑之化合物。 疾病-辭，除其它陳述外，係意指代謝性麩胺酸受 21 200808800 體活性有關之任何狀況及疾病。 本發明之一實施例係化學式〗之化合物及抑制酸分泌 之藥劑之組合物。依據本發明之“組合物，，可以“固定式組合 物或部份物之組合之藥劑盒，，存在。“固定式組合物，，係定 5義為其中⑴至少一抑制酸分泌之藥劑，及(H)至少一化學式 I之化合物存在於一單元内之組合物。“部份物之組合之藥 劑盒”係定義為其中⑴至少一抑制酸分泌之藥劑；及(ii)至少 一化學式I之化合物係存在於多於一個單元之組合物。“部 伤物之組合之藥劑盒”之組份可同時、依序或個別地投用。 10依據本發明使用之抑制酸分泌之藥劑對化學式I之化合物 之莫耳比例係於1:100至1〇〇:1之範圍内，諸如，丨:5〇至5〇:1， 或1:20至20:1，或1:1〇至1〇:1。此二藥劑可以相同比例個別 地投用。抑制酸分泌之藥劑之例子係1^2阻斷劑，諸如，西 口米替丁、雷尼替丁；與質子泵抑制劑，諸如，0比咬基甲基 15亞磺醯基苯并咪唑，諸如，奥美拉唑、埃索美拉唑、蘭索 拉唑、潘多拉唑、雷貝拉唑，或相關之物質（諸如，萊米諾 拉σ坐）。 非醫學用途 除其於治療用藥物之用途外，化學式I之化合物，與 20 此等化合物之鹽或水合物，可作為用於評估實驗室動物(諸 如，貓、狗、兔子、猴子、大氣及小氣）内之與mGhiR有關 之活性之抑制劑之效果之於試管内及活體内之測試系統之 發展及標準化之藥用工具。 製備方法 22 200808800 本發明之另一方面係提供製備化學式〗之化 鹽之方法。 於下列有關於此等方法之說明，需暸解，# 冷適合 合之保護基會被添加至各種反應物及中間產物 ，適 合物 或其 熟習有機合成技藝者所瞭解之方式移除。傳統 保護基之程序與適合保護基之例子係描述於，此等 “Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W g

. 〜η，砭。A

Wuts，Wiley-Interscience，New York, 1999 〇 於下夺, ·Μ. ^有關於此 等方法之說明，需瞭解交聯偶合可以熟習有機合成 文右者 10 所瞭解之方式實施。傳統之交聯偶合程序係描述於，例如， “Organometallics in Synthesis”，Μ· Schlosser (Ed·)，John 15 20

Wiley and Sons (2001)。 縮寫 atm 大氣壓 aq. 含水 BINAP 2,2’-雙(二苯基膦基)-l，l’_二萘 Boc 第三-丁氧基羰基 CDI N，N’-羰基二咪唑 DCC N，N-二環己基甲二醯亞胺 DCM 二氣甲烷 DBU 二氮雜（1，3)二環[5.4.0]十一烷 DEA N，N-二異丙基乙胺 DIBAL-H 二異丁基鋁氫化物 DIC N，N’-二異丙基甲二醯亞胺 23 200808800 DMAP N，N-二曱基-4-胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞諷 DPPF 二苯基膦基二茂鐵 5 EA 乙酸乙酯 EDCI N-[3-(二甲基胺基）丙基]_N’_乙基甲二醯亞胺氫 氯酸鹽 EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）曱二醯亞胺 Et20 二乙基醚 10 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 EtI 碘乙烷 Et 乙基 Fmoc 9-芴基甲基氧羰基 15 h 小時 HetAr 雜芳基 HOBt N-羥基苯并三唑 HBTU 0-(苯并三唑-1-基）_N，N，N’，N’_四甲基脲六氟磷 酸酷 20 HPLC 高性能液相色譜分析術 LAH 氫化鋰鋁 LCMS HPLC質譜術 MCPBA 間-氣苯甲酸 MeCN 乙腈 25 MeOH min 甲醇 分鐘 min 24 200808800

Mel 碘甲烷 MeMgCl 甲基氣化鎂 Me 甲基 n-BuLi 1-丁基鋰 5 NaOAc 乙酸鈉 NMR 核石並共振 NMP N-甲基吡咯烷酮 nBuLi 1-丁基鋰 o.n. 隔仪 10 RT，rt，r.t· 室溫 TEA 三乙基胺 THF 四氫吱喃 nBu 正丁基 OMs 甲磺酸酯或甲烷磺酸酯 15 OTs 甲苯磺酸酯、甲苯磺酸鹽，或4-甲基苯磺酸酯 PCC °比啶氯鉻酸鹽 PPTS 口比啶對-甲苯磺酸鹽 TBAF 氟化四丁基銨 pTsOH 對_甲苯磺酸 20 SPE 固相萃取（一般係含有用於迷你色譜分析術之矽 石凝膠） sat. 飽和 化學式I之1，2,4-噁二唑化合物之一般合成 25 200808800

III IV LG =離去基 R=來自中間產物先質之基 R’=化學式I中界定之基 5 流程1 化學式I之化合物，其中，X係1，2,4-噁二唑(v)，可經 由之環化反應製備，化學式IV之化合物因而可自經適當活

化之化學式III之化合物與化學式π之化合物形成。化學式II 之化合物可自適合之腈製備。化學式III之化合物可以下列 10非限制性之方式活化：1)以使用諸如草醯氯或亞硫醯氣之適 合試劑自酸形成之酸氯化物；ii)以自以諸如烷基氣甲酸酉旨 之試劑處理而形成之酐或混合之酐；iii)使用傳統方法活化 醯胺偶合反應中之酸，諸如，EDCI與HOBt或如HBTU之脲 鹽，iv)當於高溫(5〇 — 11〇。〇,於諸如乙醇或甲苯之溶劑内， 15羥基脒使用強鹼（第三丁氧化鈉，或氫化鈉）去質子化時，以 烷基酯。 化合物II及III轉化成V型之化合物可經由如上所述之 ’二離之IV型巾間產物以二連續步驟實施，或於原位形成 之中間產物之環化反應可於醋形成期間自發性地發生。醋 20 IV之形成可使用適合之非質子溶劑（諸如，二氯曱烧、四 氫咬喃、N，N-:曱基甲醯胺，或甲苯），及選擇性之適合的 有機鹼(諸如，二乙基胺、二異丙基乙基胺等）或無機驗(諸 26 200808800 如，碳酸氫鈉或碳酸鉀）而完成。化學式1v之化合物環化形 成噁二唑可藉由蒸發及以較高沸點之溶剤（諸如，DMF)替 換溶劑，或以水性萃取提供半純化之材料，或以藉由標準 色譜分析方法純化之材料，於粗製之酯上完成。環化反應 5 可於適合溶劑(諸如，吼11定或N，N-二甲基甲醯胺）’藉由傳統 方式加熱或藉由微波照射（100 - 180 °C)，或使用較低溫度 之方法（其係使用於四氫呋喃内之諸如四丁基氟化銨之試 劑），或藉由任何其它適合之已知之文獻方法，而完成。 上述反應之進一步例子可於Poulain等人，Tetrahedron 10 Lett”（2001)，42，1495-98，Ganglott等人，丁etrahedron Lett·， (2001)，42，1441-43,及Mathvink等人，Bioorg· Med. Chem

Lett· (1999)，9，1869_74(其4在此被併入以供參考之用）中 發現。 用於製備化學式I之化合物之腈及酸之合成 I5 方基猜可措由各種方法獲得，包含於適當溶劑(諸如， N，N_二甲基甲醯胺）中，於鈀或鎳催化下，使用適當之氛化 物來源(諸如，氰化辞）氰化芳基鹵化物或三氟甲基石黃酸鹽。 相對應之酸係可自腈藉由於適當溶劑(諸如，含水之醇）中， 於酸性或鹼性條件下之水解反應而獲得。芳基酸亦可自各 20種其它來源(諸如，碘-或溴-鋰交換及其後以C〇2捕集）直接 產生酸而獲得。 幾酸可使用任何可相容之方法使酸活化而轉化成一級 醯胺，包含經由酸氯化物或混合之酐，其後於非質子溶劑 (諸如，二噁烷）中，於適合之鹼、氫氧化銨、甲醇氨，或氨 27 200808800 存在中，以任何氨來源（包含氯化銨)捕集。此醯胺中間產物 可使用各種脫水劑（諸如，草醯氣或亞硫醯氣)轉化成腈。使 酸轉化成腈之此反應序列亦可應用至非芳香族酸，包含經 適合保護之胺基酸衍生物。於胺基酸或於任何其它酸起始 5材料之遠離位置之胺的適當保護基可為移除胺官能基之鹼 性及親核性之任何基，包含諸如Boc之氨基甲酸酯保護基。 某些酸係利用可購得之相似物而更輕易地製備。例 如，6-甲基吡咬_4_紱酸係藉由2-氣_6_甲基ϋ比啶_4_羧酸之去 氣化反應而製備。某些型式之經取代之氟-苯并腈及苯曱酸 1〇係可自漠-二氟·苯，於可相容溶劑（諸如，Ν，Ν_二甲基甲醯 胺）’於面溫(80 - 120 °C) ’於鹼(諸如，碳酸鉀)存在中，經 由以適合之親核劑（諸如’咪唾）置換一氟基而獲得。漠基其 後可精心地變成如上之酸或腈。 1,3-二取代及U,5-三取代之苯曱岐苯并猜可藉由利 15用可經易獲得之經取代之異酞酸衍生物而製備。二酯之單 水解反應能使酸與各種試劑（大部份之典型活化劑(諸如，亞 硫酿氯、草醯氣，或異丁基氣曱酸酿等))選擇性地反應。從 經活化之酸，數種產物可獲得。除如上所述之用以藉由脫 水形成腈之-級酿胺外，還原成經基甲基相似物之反應可 對混合之軒或酸氣化物於可相容之溶劑（諸如，四氯咬喃） 中，使用各種還原劑(諸如，爛氫化鈉）而實行。經基甲基衍 生物可於適合溶劑(諸如’乙醇)中，使用與適當催化劑來源 (諸如’於碳上之⑹進行之催化性氫化反應而進—步還原成 甲基相似物。減甲基亦可胁私苯甲醇之任何反應(諸 28 200808800 如，醯化反應、烷化反應、轉化成齒素等）。此型式之鹵甲 基苯曱酸當不能購得時亦可自曱基衍生物之演化反應獲 得。藉由經基甲基衍生物之烷化反應獲得之醚亦可自齒甲 基芳基苯甲酸酯衍生物藉由於適當之溶劑（諸如，四氫呋喃 或醇）中，使用適當之鹼(諸如，碳酸鉀或氫氧化鈉），與適 合之醇反應而獲得。當其它取代基存在時，此等亦可被用 於標準之轉化反應。苯胺以酸及腈化鈉處理可產生重氮 鹽，其可使用四氟硼酸轉化成鹵化物（諸如，氟化物）。酚於 1適合鹼(諸如，碳酸鉀)存在中與烷化劑反應形成芳香族醚。 10化學式I之化合物之異噁唑先質之形成

流程2 化學式IX之化合物，其中，⑴及/或G2係如化學式^斤 界定之中間產物或基之部份，可藉由於使用適合之鹼（諸 如，碳酸氫鈉，或三乙基胺）之鹼性條件下，於適合溫度 (0°C - 1〇〇°〇，於諸如甲苯之溶劑中，化學式VI&VII之化 5物間之1，3_二極環加成反應而製備。第vi型化合物之合成 29 200808800 已描述於文獻，例如，Kim，Jae Nyoung; Ryu，Eung K; J. Qrg Chem· (1992)，57, 6649-50。與第VII型乙炔之 1，3-二極環加 成反應亦可使用VIII型之經取代之硝基甲烷經由於驗（諸 如，三乙基胺）之存在中，於高溫(50 - 100 °C)，以親電子 5 劑（諸如，PhNCO)活化而產生。Li，C-S·; Lacasse，£ . Tetrahedron Lett. (2002) 43; 3565 - 3568。數種VII型之化人 物係可購得，或可藉由熟習此項技藝者所知之標準方法人 成0

10 15 流程3 另外，化學式I之化合物（其可自使用鹼性條件（見流程 小使用諸如氫化鈉或第三丁氧化鉀之鹼，使甲基峨與= 進行Claisen縮合反應而獲得)可使用經基胺(例如，氯氯酸鹽 之型式），於高溫(60 - 12〇。〇，經由縮合反應及其後之環 化反應而纽化學Sxk化合物，❿提供巾帛產物幼。 耑嘴解對於. 方法，諸如IX及XII之中間產物之其後之 官能基轉變可能係需要。於·之情況(如於X財），此等 轉變可不受限地包含下列三程序之任—者：a)於諸如THF 之溶劑中使用適合之還原劑(諸如，LAH)完全還原 ==性_(諸如舰L)之部份還原其後添域 基五屬試劑。C)於諸如甲苯或之溶劑添加烧基金屬試劑 30 20 200808800 (諸如，烷基鎂幽化物），其後於甲醇内以，例如，硼氫化鈉 進行還原反應。 化學式I之化合物之四唑先質之形成

流程4 化學式I之化合物，其中X係四唾，如中間產物XVI(M = Η或甲基），係經由芳基磺醯基腙XIV與自苯胺XIII衍生之重 氮鹽間之縮合反應製備（流程4)。自XIII之重氮鹽及肉桂醛 之芳基磺醯基腙獲得之四唑中間產物XV(M=H或Me)可於 10 單掛方法使用諸如臭氧之試劑直接地裂解，或經由二醇使 用二羥基化試劑（四氧化锇）及其後使用諸如乙酸鉛（IV)之 試劑裂解，而提供醛(M=H)或酮(M=Me)XV。[J.Med.Chem. 2000, 43, 953 - 970] 烯烴亦可於單坩中經由臭氧化及其後與諸如硼氫化鈉 15 之還原劑進行還原反應而轉化成醇。醛XV(M=H)可於諸如 甲醇、THF或DMF之溶劑中，於0 - 80 °C間之溫度，使用 已知之還原劑（諸如，鈉或鋰之硼氫化物）還原成化學式 31 200808800 XVII(M=H)之一級醇。二級醇（其中，M不是H)亦可自化學 式XVI(M=H)之酸，於諸如THF之溶劑，於—78。〇至8〇 〇c間 之溫度，經由有機金屬試劑（例如，格里那試劑（例如， MeMgX))之加成反應而形成，且典型上係於〇〇c與室溫間 5 之溫度實施。 胺基[1，2,4】三唑中間產物之製備

10如，THF、t定，或DMF)，於_20 _ 100 QC，使碳腙酸二醯 胺XX以載負離去基(LG)之適合醯化劑處理而獲得。反應起 始係導致開環之中間產物χΧΙ，其係自發性地形成三唑環， 或可藉由於，例如，咣啶或DMF内，於50-200°C加熱而為 之。LG可為氣或任何其它適合之LG，例如，藉由使相對應 15之酸(LC^s〇H)以如下所述之標準活化劑於原位處理而產 生者。碳腙酸二醯胺XX可自異硫脲XVIII產生，其間，s-烷基(例如，流程4所示之S-Me)部份當於溶劑（諸如，吡咬、 32 200808800 甲醇、乙醇、2-丙醇、THF、DMSO等）中，於一2〇至18〇 °C， 以肼處理時係作為離去基。開環中間產物χχι亦可藉由於與 對於與肼反應所述者相同之條件下以醯基肼處理異硫脲而 直接產生。異硫脲係藉由於丙酮、EtOH、THF、DCM等， 5於—100 — 100 °C，使相對應之硫脲與，例如，Mel或EtI進行 S-院基化反應而獲得。 參考流程6，醇中間產物可，例如，藉由標準方法轉化 成相對應之鹵化物（例如，LG=C1，Br等），例如，藉由使用 與碘、N-漠琥珀醯亞胺，或N-氣琥珀醯亞胺混合之三苯基 10 膦，或另外地以三溴膦或亞硫醯氯處理。以相似方式，醇 可藉由於與醇一起之非親核性驗存在中，使用適合之亞硫 酿鹵化物或亞硫醯酐轉化成其它離去基(諸如，甲續酸鹽或 甲苯磺酸鹽）而獲得相對應之磺酸鹽。烷基氯化物或磺酸鹽 可藉由以溴化物鹽（例如，LiBr)或碘化物鹽處理而轉化成相 15 對應之溴化物或蛾化物。 其後所述之製備最終化合物之非限制性方法係藉由圖 式說明及例示，其中，中間產物之一般基或其它結構元素 係相對應於化學式I中者。需瞭解含有非化學式I中者之任何 其它之一般基或結構元素之中間產物可用於例示之反廣、， 20 只要此基或元素不阻礙反應及可於熟習此項技藝者所知之 其後階段被化學轉化成化學式I中之相對應之基或元素。 藉由舆親核性三唑之氮連接 33 200808800

νΛΛ —- 化學式I

Η N

XXII 流程6 參考流程6，化學式I之化合物可藉由經離去基(LG)之 親核性替代形成鍵而製備，其中，三唑之NH部份係作為親 5核劑。陰離子型式之三唑之氮原子係藉由於適合溶劑（諸 如，於THF、二乙基醚，或甲苯内之LDA或nBuLi，或於例 如DMF内之NaH或NaOtBu，或於乙腈或諸如2-丁 _之酮内 之K2C03)，於-100 - 150 °C之溫度，以鹼處理相對應之質 子化中性原子而產生。LG較佳係氣、溴、〇Ms，及〇ts。 1〇 親核性反應亦可以立體選擇性之方式藉由使用純或富對映 體之起始物件而進行，其間，離去基LG係與立體中心附 接。選擇性地，催化或化學計量含量之鹼金屬碘化物（諸 如，Lil)可存在於反應中以經由使離去基於原位替換成峨基 而促進此反應。 15 34 200808800 R1

化學式I 流程7 化學式I之化合物亦可依據流程7自中間產物XXIV，藉 由於諸如DMSO或醇之溶劑中，於50 °C至150 °C之溫度， 5 與醯肼反應而製備。中間產物XXIV可自XXIII及XIX藉由 於-100至150 °C之溫度，以鹼（諸如，於DMF或NMP内之NaH 或NaOtBu，或於乙腈内K2C03)處理而形成。 本發明之實施例現將藉由下列非限制性實施例而例示 說明。 10 一般方法 所有起始物料係可購得或較早描述於文獻中。1h及13c NMR光睹係於Bruker 300於300 MHz Bruker、DPX400於400 MHz ’或於Varian +400光譜儀於1〇〇 mHz之一者上記錄， 其係使用TMS或殘餘溶劑信號作為參考，NMR之測量係以 I5 5標度（5)為之。質譜係於QT〇F G1〇bal Micr麵ss或由

Allmnce 2795 (LC)及ZQ單段四極桿質譜儀組成之伽⑽ LCMS記錄。質譜儀係裝設以正及/或貞離子模式操作之電 35 200808800 喷灑離子源。離子喷灑電壓係士3 kV，且質譜儀係自m/z 100 - 700於〇·8 S之掃瞄時間掃瞄。管柱：X-Terra MS, Waters， C8, 2·1 x 50 mm，3.5 μιη，且管柱溫度設為40 QC。線性梯度 被施加，於4分鐘以〇 %至100%之乙腈操作，流速0.3毫升/ 5 分鐘。移動相：於MilliQ Water内，乙腈/於5 %乙腈内之10 mM乙酸銨。製備色譜分析術係於具二極體陣列檢測器之 Gilson 自動製備HPLC上操作。管柱：XTerra MS C8, 19 X 300 mm，7 μηι。梯度係於MilliQ Water内之乙腈/於5%乙腈内之 0.1 Μ乙酸銨，一般係於13分鐘，於20 %至60 %之乙腈操 10 作。流速：20毫升/分鐘。MS-促使之prep-LC係於具二極體 陣列檢測器及ZQ質量檢測器之Waters自動純化LC-MS系統 上操作。管柱：XTerra MS C8，19 X 100 mm，5 μηι。梯度係 於MilliQ Water内之乙腈/於5%乙腈内之0.1 Μ乙酸銨，於 10分鐘以0 %至100 %之乙腈操作。流速：20毫升/分鐘。 15 於某些情況，藉由chromatotron之純化係於旋轉之石夕石凝膠 /石膏(Merck，60 PF-254，具硫酸1¾)塗覆之玻璃片材，具2 mm之 塗覆層，使用TCResearch7924Tchromatotron實施。另外，Chem Elut萃取管柱(Varian，cat #1219-8002)及Mega BE-SI (Bond Elut 矽石）SPE管柱(Varian，cat # 12256018; 12256026; 12256034)於 20 產物之純化期間被使用。 微波加熱係於在2450 MHz產生連續照射之Smith Synthesizer 單一模式微波腔室（Personal Chemistry AB， Uppsala，Sweden)内而實施。 實施例 36 200808800 本發明現將以下列非限制性之實施例作例示說明。 實施例1: 2-氪-N-韃某-乙畔 NH.

CI 使用 Shine 等人之 j· Heterocyclic Chem. (1989) 5 26:125_128之程序之改良，氯乙腈(20克，265毫莫耳）、，羥 基胺氫氯酸(18.4克，265毫莫耳)及水(66毫升)之溶液使用 水浴冷卻至15 〇C。碳酸鈉（14克，132毫莫耳)係以一部份 一部份地添加至反應混合物，使溫度保持低於3〇Τ。反應 混合物使用溫水浴於30°C攪拌1小時。固體氣化鈉添加至反 10應混合物。水性相以二乙基醚(4次，150毫升）萃取。混合之 有機相被乾燦(硫酸納）’過濾，及於真空中濃縮。粗製殘質 以於己烷内之二乙基醚之混合物研製，而隔離標題化合物 (13.5克），呈擰檬黃之固體。 lH NMR (CDC13): δ (PPm) 4.71 (宽 s，2 Η)，4刺（s，2 15 Η) ° 實施例一2:3-m5-間甲茉某--呼

3-甲基-苯甲醯氣6.旧莫耳)於室溫添加至於 被添加，且另外攪拌1小時。反應混合物以二 以水及鹽水清洗，於無水硫酸鈉乾燥， 二氣甲烧(1G毫升）内之2·氣_Ν··_乙脒⑽毫克，4]毫莫 20耳）之懸浮液。攪拌30分鐘後，三乙基胺(622 μί，4.5毫莫耳) 物以二氯甲烷稀釋， ’過渡，及於真空中 37 200808800 濃縮。使用於己烷内之1〇 — 2〇 %乙酸乙酯之閃式管柱色譜 刀析術k供814愛克之非環狀醋中間產物。dmf添加至此中 間產物，然後，於135 Y加熱4小時而產生環化成噁二唑。 冷卻後’反應混合物以水(3次)及鹽水清洗，於無水硫酸納 5乾燥，過濾，及濃縮。藉由於矽石凝膠上之閃式管柱色譜 分析術（使用於己烷内之5 %乙酸乙酯）純化，提供標題化 合物，469毫克(54 %，於2步驟），呈白色固體。 4 NMR (CDC13): δ (ppm) 7.99 (s，1 H)，7.97 (m，1 H)， 7.43 (d，2 H)，4·68 (s，2 H)，2.45 (s，3 H)。 10實施例—-3: 3_(3-氢甲A_[i·2·4丨嗾二唑_5·基)_茉葬時

標題化合物係如實施例2所述般使用實施例丨之標題化 合物(4·05克’ 37.4毫莫耳)及3-氰基苯甲醯氣(6.2克，37.4 毫莫耳）製備，產生3.57克(43 %)。 lH NMR (CDC13): δ (ppm) 8.47 (broad s? 1 H)5 8.41 (dd? 1 H)，7.91 (dd，1 H)，7.72 (t，1 H)，4.70 (s，2 H); GC-MS (M+): 219。 實施例4;上氧年苯ιν1·2·4_嗓二岫

於DMF(40毫升）内之3-氯苯甲酸(2.82克，18毫莫耳）、 EDCI(3.46克’ 18毫莫耳）、H〇Bt(2.76克，18毫莫耳)及實 施例1之標題化合物（1.75克，16.2毫莫耳）[Chem.Ber. 1907, 38 200808800 40，1639]。形成之中間產物於DMF(40毫升）内於135°C加 熱。藉由於矽石凝膠上之SPE色譜分析術(使用於己烷内之2 %丙酮）純化，產生標題化合物，（1·46克，39 %產率）。 ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.17 (m? 1H)? 8.07 5 (dd，1H)，7.60 (m，1H)，7.55 (t，1H)，4.69 (s，2H)。 實施倒_5: 1·丨5-(3-氩芨基)_1丄4•噁二崦；各1已基甲烷碏 酸曼

步麻A: N’，2·二經基丙味斑胺 nh2

Vv0H

ίο 0H 羥基胺氫氯酸鹽，44.2克（·64莫耳）及25.5克(〇·64莫耳) 氫氧化鈉於室溫溶於乙醇(500毫升），且攪拌3小時。過濾 後，8.11克(0·11莫耳)2-羥基丙腈添加至過濾物，其後攪拌4 小時。濃縮至乾燥後，副標題化合物被獲得，其被直接用 15 於下步驟。 NMR (DMSO^d6): δ (ppm) 8.88 (s，1 H)，5.15 (s，1 H)，5.02 (s，1 H)，4.00 (q，i H), 1.19 (d，3 H)。 舟IIIB: 1-丨5-(3_-氯袈^^-噁二^嗅基1乙酵

步驟A之粗製材料(6.45克)於具有於THF(200毫升）内之 23.5毫升DEA之冰浴上冷卻。對此淤漿，添加21.94克之3 39 200808800 氣苯甲醯氯。混合物加溫至室溫，且攪拌2小時。添加 扮2〇(200毫升），以飽NH4C1水溶液清洗，且再次萃取水性 層，於混合及濃縮有機層及其後於真空乾燥後產生27 24 克，其被直接用於下步驟。材料被溶於乙醇(HQ毫升），且 5迴流1小時，其後添加於水(4〇毫升）中之14.0克（170毫莫耳) 乙酸鈉。迴流隔夜後，冷卻至室溫且添加水(25〇毫升），混 合物於真空中濃縮至其約％體積，形成沈澱物，其被過濾， 且自EtOAc /庚烷再結晶，產生6 45克(25%)之副標題化合 物。 10 H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.14 (s? 1 H)? 8.02 (d，1 H)，7.57 (d，1 H)，7.47 (t，1 H)，5.04 5.14 (m，1 H)， 2.51 (d，1 H)，1.67 (d，3 H)。 免轉C: 1-丨5·(3_氧苯基)·1，2,4·嚼二唑乙基甲烷碏赭骧 甲烧磺醯氣(40 μΐ，0.49毫莫耳）添加至於DCM(5毫升） 15内之TEA(95 0·67毫莫耳)及步驟5B之副標題化合物（1〇〇 毫克，0.45毫莫耳)之混合物攪拌15分鐘後，混合物以水及 鹽水清洗，乾燥及濃縮，標題化合物係以135毫克產量獲得。 H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.1 (t? 1 H)? 8.0 (m，1 H)，7.6 (m，1 H)，7.5 (t，1 H)，5.9 (q，1 H)，3.1 (s，3 H)， 20 1.9 (d，3 H) 〇

〇 〇 40 200808800 氫化鈉(60 %之油分散液，1·24克，31.1毫莫耳)於〇t： 以一份份地添加至於DMF(32毫升）内之3-氣乙醯苯（4.0 克，25.9毫莫耳）及草酸二乙酯（4.54克，31.1毫莫耳）之溶 液。混合物於室溫攪拌1小時，然後，於80 °C加熱半小時。 5冷卻後，混合物以3N HC1處理，然後，以乙酸乙醋稀釋。 有機層以水(三次)及飽和鹽水清洗，於無水硫酸鈉乾燥，過 遽，及濃縮。然後，形成之殘質藉由於石夕石上之閃式管柱 色譜分析術(使用於己烧内之0 - 10 %乙酸乙酯）純化，提 供標題化合物(4.43克，67%，黃色固體）。 10 lH NMR (CDC1〇: δ (PPm) 15」2 (寬s，1H)，7.98 (s，1H)， 7·88 (d，1H)，7.58 (d，1H)，7.47 (t，1H)，7 〇5 (s，1H)，4 39 2H)，1.41 (m，3H)。 下列實施例係依據實施例6.1之程序製備 6.2

4Ά甲基-苯 基)_2斗二氧-丁 酸乙基酯 81% 6.61 克 黃色固體

!HNMR 6.3 4 NMR (CDC13) δ (ppm):7JTJ7^TTiir7irr^ 211),7.43(1^21^7.15(^¾^^ 3k)? 2：46 (s? 3m ci

!HNMR ------：---厶Xi·/，\ 施例7.1: 5-(3-氣-笨基)-異嗔唾_1鸯路&基g旨 41 200808800

Cl

於乙醇（60毫升）内之實施例6.1之標題化合物（3〇克， 11.8毫莫耳)及羥基胺氫氯酸鹽(2.46克，35.4毫莫耳)之溶液 於8〇°C加熱4小時。冷卻後，混合物被過濾，且以冷的甲醇 5 清洗而提供與甲基酯混合之標題化合物，（2.0克，71 %， 白色固體）。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7_82 (s，1H)，7.72 (m，1H)，7.47 (m，2H)，4.03 (s，3H)。 ci

下列實施例係依據實施例7·1之程序製備。 12 Me 5-(3•甲基-笨 基)-異噁唾； 羧酸乙基酯 100 % 6.51 克 白色固體 ^NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7·64 (s，1H) η 7·38 (t，1Η)，7·29 (d，1Η)，6·93 (s，1Η)，4.01’ (s，3Η) •60 (d，1H)， ，3H) )，2.43 13 5-(3-氣·笨基)· 異噁唑-3-綾酸 甲基酯 61.3% 20.0 克 灰白色固 體 1〇 實施例8.1:丨5-(3·氩-茉某V異噁唑 氫化鋰鋁（320毫克，8.4毫莫耳）於室溫緩慢添加至於 42 200808800 THF(100毫升）内之實施例7.1獲得之混合物(2.0克，8.4毫莫 耳）之溶液。1小時後，反應混合物以水驟滅，然後，以乙 酸乙自旨萃取。有機層以水及飽和鹽水清洗，於無水硫酸鈉 乾燥，過濾，及濃縮。然後，形成之殘質藉由閃式管柱色 5 譜分析術(使用於己烷内之15 - 40 %乙酸乙酯）純化而提供 標題化合物（1.32克，75 %，黃色固體）。 JH NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 7.78 (s? 1H)? 7.68 (m，1H)，7·43 (m，2H)，6_63 (s，1H)，4.84 (d，2H)，2.23 (t， 1H)。 10 實施例8.2:丨5-(3-甲基-茉基)-異噁唑-3-基1-甲酵

Me

以相似方式，使用DIBAL-H作為還原劑且於-78 °C至 〇°C實施反應，標題化合物係以白色固體獲得(952毫克，17 %產率）。 15 巾 NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.62 (s，1H)，7.60 (d，1H)， 7·37 (t, 1H)，7.26 (d，1H)，6.59 (s，1H)， 4.84 (s，2H))， 2.44 (s，3H)。 下列實施例係依據實施例8.2之程序製備： 43 200808800

CI

0 [5-(3-氣-苯基)- 100 % Μ 異噁唑-3-基] 15·8 克 -曱醇 O^N 、〇H 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.78 (t，1H)，7.66 (m，1H)， 7.43 (m，2H)，6.63 (s，1H)，4.84 (s，2H)，2.11 (寬 s，1H). 實施例9.1:甲烷磺酸5-(3-氮-笨基)-異噁唑-3-基甲基酯 三乙基胺（965毫克，9.5毫莫耳）及甲烷磺醯氯（820毫 克，7.2毫莫耳)於0°C添加至於DCM(50毫升）内之實施例8.1 5 之標題化合物（1.0克，4.8毫莫耳）之溶液。1小時後，反應混 合物以冷的飽和碳酸氫納驟滅，然後，有機層以飽和鹽水 清洗，於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮，提供標題化合 物，呈淡棕色固體（1.4克，100%)。 lR NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 7·80 (s，1Η)， 10 7.70 (m，1H)，7·45 (m，2H)，6.73 (s，1H)，5·37 (s，2H)，3·16 (s，3H)。 下列實施例係依據實施例9.1之程序製備 44 200808800

π Ο一N

92 0 0 T燒績酸 M3-甲基-苯 基 > 異噁唑-3-基甲基酯 90% 608毫克 棕色油 ^NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.63 (s ih) η 7.37 (t，1H)，7.26 (d，1H)，6.68 (s $ i 3.12 (s，3H)，2.44 (s，3H) h 〜 •60 (d，1H)， 丨 7 (s，2H))， 資施例10: 1-丨5-(3-氩-裟篡V異噁吃$基〗_乙網 於具攢：拌棒之螺旋蓋玻璃瓶，添加曱基埃化镁（3 μ， 於二乙基_1内）(0.79¾升，2_38毫莫耳）、甲苯（1毫升）、四 5氫呋喃（0·39毫升，4.77毫莫耳），及三乙基胺（丨毫升，7.15毫 莫耳）。使溶液冷卻至0°C，且添加於甲苯(5毫升）内之實施 例7.1之標題化合物（300毫克，1.19毫莫耳）之溶液。形成之 混合物於0 °C攪拌5小時。反應混合物以1 μ氫氯酸(水性， 6.5毫升，6.5毫莫耳)驟滅，以甲苯(35毫升)稀釋，依序以水 10 (50毫升）、飽和碳酸氫鈉（水性，30毫升）、水(50毫升），及 鹽水(30毫升）清洗。有機相於真空中濃縮。隔離之殘質溶於 甲醇(8毫升)及20 %氫氧化鉀(水性，1毫升）。混合物於45 °C攪拌30分鐘。此時，混合物於真空中濃縮。隔離之殘質 溶於甲苯(60毫升），依序以水(5〇毫升）、飽和碳酸氫鈉（水 15 性，50毫升)及水(50毫升）清洗。有機相於真空中濃縮。粗 製殘質於矽石上使用於己烷内之2 %乙酸乙酯純化而隔離 標題化合物，呈白色固體（156毫克，60 °/〇)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.77 (m，1H)，7.66 45 200808800 (m，1Η)，7·42 (m，2H)，6.90 (s，1H)，2.69 (s，3H)。 實施例11:甲烷碏酸1-丨5-(3-氮-笨基)-異噁唑_3-基卜乙基 m

5 步称A: 1-丨5-(3-氣-笨基)_異嗔嗤-3-基1_乙酵

於裝設攪拌棒之螺旋蓋玻璃瓶，添加實施例10之標題 化合物（100毫克，0.45毫莫耳）、硼氫化鈉（34毫克，0.90毫 莫耳），及甲醇(3毫升）。形成之混合物於室溫攪拌3小時。 10 反應以水(30毫升）及鹽水(30毫升)驟滅，以二氣甲烷(3次， 30毫升）萃取。混合之有機相被乾燥（硫酸鈉），過濾，及於 真空中濃縮而隔離副標題化合物，呈白色固體（110毫克）。 NMR (300MHz9 CDC13)： δ (ppm) 7.69 (m，1Η)， 7.59 (m，1H)，7.37 (m，2H)，6.59 (s，1H)，5.07 (q，1H)，3.45 15 (寬 s，1H)，1.58 (d，3H) ◦

步驟B

於裝設攪拌棒之螺旋蓋玻璃瓶，添加步驟12A之副標題 化合物（110毫克，0.49毫莫耳）、二氯曱烷(3毫升），及三乙 46 200808800 基胺(0.34毫升，2·46毫莫耳）。混合物冷卻至0°C ’且添加 甲烷磺醯氯(0.08毫升，0·98毫莫耳）。反應混合物於室溫攪 拌30分鐘。反應以飽和碳酸氫鈉（水性，40毫升)驟滅，且以 二氯甲烷(3次，30毫升）萃取。混合之有機相以鹽水(40毫升) 5 清洗，乾燥（硫酸鈉），過濾，及於真空中濃縮而隔離標題化 合物，呈棕色油。 4 NMR 300 MHz，溶劑）：δ (ppm) 7.76 (d，1H)，7.66 (m，1H)，7.42 (m，2H)，6.69 (s，1H)，5.90 (q，1H)，3.05 (s， 3H)，1.82 (d，3H)。 10 實施例12: 3-(3-羥基甲基-異噁唑·5_基)-茉并腈

步称Α:甲基5_(3_块笨基)異嚼啥

氫化鈉（60 %之油分散液，4.9克，123毫莫耳)於〇°c以 15 一份份地添加至於DMF(125毫升）内之3-碘乙醯苯（2518 克，102.3毫莫耳）及草酸二甲酯（14·5克，123毫莫耳）之溶 液。混合物於室溫攪拌1小時，然後，於115 〇c加熱丨小時。 冷卻後，混合物以3 M HC1處理，然後，以乙酸乙酯稀釋。 有機層以水及飽和鹽水清洗三次，於無水硫酸鈉乾燥，過 20濾，及濃縮。藉由色譜分析術(矽石，於己烷内之〇 _ 1〇 〇/。乙 酸乙酯）純化而提供標題化合物，呈黃色固體(24·2克，Μ 3 %)。 47 200808800 4 NMR 300 MHz,溶劑）：δ (ppm) 15.01 (寬 s，1H)， 8.34 (d，1H)，7.95 (m，2H)，7.28 (s，1H)，7.25 (m，1H)，3.98 (s，3H)。 步驟B: 5-(3-碘-笨基)-異噁唑-3-羧酸甲基酯

0一 N

於甲醇（450毫升）内之步驟12A之副標題化合物（33.9 克，102毫莫耳）及羥基胺氫氯酸鹽（21.3克，306毫莫耳）之 溶液迴流加熱4小時。冷卻後，混合物被過濾，且以冷甲醇 冷卻而提供副標題化合物(24.1克，72%，棕色固體）。 10 lU NMR (300 MHz? CDC13): δ (ppm) 8.18 (m? 1H)? 7.82 (t，2H)，7.26 (t，1H)，6·97 (s，1H)，4·03 (s，3H)。 步驟C:甲基5-(3-氰基苯基)異噁唑-3-羧酸酯

於DMF(10毫升）内之步驟12B之產物、氰化辞（1.0克， 15 3.04毫莫耳）、四（三苯基膦）鈀(0)(351毫克，0.30毫莫耳）於 80 °C攪拌10分鐘。混合物以乙酸乙酯稀釋，且經由塞里塑 料過濾，以水及飽和鹽水清洗三次，於無水硫酸鈉乾燥過 濾，及濃縮。藉由色譜分析術純化(石夕石，於己烧内之5 - 70 %乙酸乙酯）提供副標題化合物，呈黃色固體(660毫克，91 20 %)。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.12 (m，1H)，8.07 (dd，1H)，7.81 (dd，1H)，7.67 (dd，1H)，7.06(s，1H)，4.05 (s， 48 200808800 3H) 〇 企琢D:丨5-(3-氱基茉基)異噁唑-3-游醯

對於THF(10毫升）内之步驟12C之產物（660毫克，2.89 5毫莫耳），添加LiOH(6.9毫升之〇.5 Μ溶液），且混合物於7〇〇c 授拌30分鐘。混合物被冷卻，以水稀釋，且以in HC1酸化 至pH 2及過渡，產生597毫克之產物，呈白色固體(96%產 率）。 !Η NMR (300 MHz，DMSO-d6): δ (ppm) 14.10 (寬 s， l〇 1H)，8.48 (s，1H)，8.27 (d，1H)，8.01(d，1H)，7.78 (dd，1H)， 7.60(s，1H)。 免称E: 3_(3_羥基甲基·異噁唑-5-基)-装莽腌 於〇°C，對於THF(10毫升）内之步驟12D之產物（497毫 克，2.3毫莫耳)之懸浮液，添加Et3N(323 ul，2.3毫莫耳）、氯 15甲酸乙酯（222 ul，2.3毫莫耳），且反應於〇°C攪拌1小時。混 合物被過濾，且H20(5毫升）内之NaBH4(219毫克，5.8毫莫 耳）於(TC以滴液方式添加至過濾物。添加完全後，反應於 〇°C攪拌1.5小時，且添加1NHC1。然後，混合物以醚稀釋， 有機層以水及飽和鹽水清洗三次，於無水硫酸納乾燥，過 20 濾，及濃縮。藉由色譜分析術(矽石，於己烷内之0 - 10 %乙 酸乙酯）純化提供標題化合物，呈白色固體(420毫克，76 %)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13)： δ (ppm) 8.08 (d5 1H)? 8.05 (dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.41 (dd，1H)，6.72(s，1H)，4.86(d， 49 200808800 2H)，2.10(t，1H)。 實施例13:甲烷磺酸K3-氱基·茉基)_異盤座

甲烧石黃醮氣（111 ul，1·43毫莫耳）及三乙基胺（265 ul， 5 1_9毫莫耳)於〇°C添加至於二氯甲烧（1〇毫开）内之3-[3-(l-羥 基乙基）異噁唑-5-基]笨并腈(2〇〇毫克，0.95毫莫耳）之溶 液。反應混合物於〇°C攪拌30分鐘，然後，以冷的飽和碳酸 氫鈉清洗。有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，及於真空 中濃縮，產生標題化合物，其係於未進一步純化下被使用 10 (237毫克之灰白色固體，90 %)。 iH NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.1〇 (d，1H)，8.04 (dd，1H)，7.77 (dd，1H)，7.65 (t，1H)，6.81 (s，1H)，5·39 (s， 2H)，3.14 (s，3H)， 實施例14.1 :肉桂醛甲茉基膣

肉桂酸(8.80克，66·6毫莫耳）添加至於乙醇(7〇毫升）内 之對-甲苯磺醯胺（12.44克，66.79毫莫耳）。反應立即變成固 體，且再次添加乙醇(20毫升）。反應於室溫攪拌丨小時，然 後過濾。固體以甲醇清洗，且藉由減壓而乾燥，產生標題 20 化合物，呈白色固體（17.5克，87 %)。 lU NMR (300 MHz5 CDC13): δ (ppm) 8.23 (s? 1H)? 7.88 (d，2H)，7.60 (d，1H)，7.34 (m，6H)，6·83 (m，2H)，2.43 (s， 50 200808800 3H)。 實洫例I4·2:2·甲基肉蛙醛蹿 2-甲基-3-苯基丙烯醛（15·〇克，102.6毫莫耳）添加至於 乙醇(70毫升）内之對-甲苯磺醯胺（19.2克，102.9毫莫耳）。 5 反應立即燮固體，且再次添加乙醇(20毫升）。反應於室溫授 拌8小時，然後過濾。固體以乙醇清洗，且藉由減壓而乾燥， 產生標題化合物，呈白色固體(30.94克，96%)。 iH NMR (300 MHz，CD30D): δ (ppm) 7.80 (d，2Η) 7.60 (s，1H)，7.35 (m，6H)，7.26 (m，1H)，6.67 (s，1H)，2.42 10 (s，3H)，2.01 (s，3H)， 實施例I5: 3·丨5_((E)_笨乙烯某四崦_2_基〗_苯并靖

腈化鈉（1·58, 22·8毫莫耳）之水（15毫升）溶液添加至於 水（15毫升）内之3-胺基苯并腈之溶液，濃氫氯酸（1〇毫升)及 15乙醇(20宅升）經由滴液漏斗添加。反應於〇 °c攪拌10分鐘。 溶液倒至滴液漏斗内，且添加冰。此以滴液方式添加至於 吼啶(60毫升）内之肉桂醛甲苯基腙(6·73克，22·4毫莫耳） 之溶液。混合物攪拌隔夜。所有之水性物處理係以二氯甲 烧萃取三次而為之。混合層以鹽水清洗，於硫酸納乾燥， 2〇過濾，及濃縮。粗製產物藉由管柱色譜分析術 /己烧)部份純化，產生6.12克（14 %產率）之標題化合物，呈 51 200808800 淡紫色固體，其被直接用於下步驟。 膏施例16·1: 3_(3_氢笨甚苯乙烯基_2Η_Ε93

猜化納（540.9宅克’ 7.839毫莫耳)之水(5¾升）溶液添加 5 至於水(7毫升）内之3-氯苯胺之溶液，濃氫氯酸(3毫升)及乙 醇(7毫升）經由滴液漏斗添加。反應於0 °C攪拌1〇分鐘。溶 液被倒至滴液漏斗内，且添加冰。此以滴液方式添加至於 吨啶(20毫升）内之肉桂醛甲苯基腙(2.3克，7.7毫莫耳)之溶 液。此被攪拌隔夜。水性物處理係以D C Μ萃取三次而為之。 1〇 混合之層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。粗 製產物藉由管柱色譜分析術(20 % EtOAc/己烷)純化產生標 題化合物，呈淡紫色固體(433毫克，19 %)。 NMR (300 MHz? CDC13)： δ.(ρρηι) 8.21 (m? 1Η)5 8.09 (dt，1H)，7.89 (d，1H)，7.61 (m，2H)，7.49 (m，5H)，7.24 (d， 15 1H)。 jp施例16·2: 2_(3_氯笨基)_5·丨(EM-甲基_2-芜乙烯基1-2H_

52 200808800 腈化鈉(654毫克，9·5毫莫耳)之水(5毫升)溶液添加至於 水（10毫升）内之3-氣苯胺(0.92毫升，8.7毫莫耳)之溶液，濃 氫氯酸（11.9毫升)及乙醇(7毫升)經由滴液漏斗添加。反應於 0°c攪拌10分鐘。此溶液被倒至滴液漏斗内，且添加冰。此 5以滴液方式添加至於吡啶（10毫升）内之2-甲基肉桂醛甲苯 基腙(2.5克，7.9毫莫耳)之溶液。此於〇〇c攪拌15小時。混 合物以二氯曱烷萃取三次。混合層以鹽水清洗，於硫酸鈉 乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物藉由管柱色譜分析術(2〇% EtOAc/己烷)純化產生標題化合物，呈紅色固體(736毫克， 10 28%) 〇 !H NMR (CDC13) δ (ppm) 8.23 (s? 1H)? 8.11 (dd? 1H)5 7.94 (s，1H)，7.55-7.30 (m，7H)，2.50 (d，3H)。 實施例Π: 5_苯乙烯基·2·ρΒ1_甲苯其

15 縣化合物(320毫克，30%，暗黃色固體)係藉由使於 乙醇(4毫升）内之自間-甲苯基胺(0·44毫升，41毫莫耳）與 含水之腈化納(286毫克’ 4.1毫莫耳，於3毫升之水中）製得 之重氮鹽，氫氯酸(5.5毫升，17.8毫莫耳）添加至於吼咬(3〇 毫升）内之肉祕甲苯基腙（1.21克，4」毫莫耳)之溶液而獲 20得。粗製產物藉由管柱色譜分析術(3 _ 6 % Et〇Ac/己烧)純 化。 麵1 (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8 〇〇 (s, 1H), 7 98 53 200808800 (d，1H)，7.88(d，1H)，7.63 (m，2H)，7.38-7.47 (m，4H)，7.33 (d，1H)，7.26 (d，1H)，2.55 (s，3H)。 實施例18:笨暮四嗅中間產物之岛氣化反應及其後舆领 氫化鈉之醛/酮承原反應之一般程序 5 苯基四唑溶於二氯甲烷，且冷卻至-78 °C。臭氧吹泡 通過此溶液持續1 〇 - 30分鐘。反應之進行係使用1 〇 % EtOAc :己烷TLC溶劑系統檢查。一旦反應出現完全時，硼 氫化鈉（70毫克/毫莫耳四β坐）&Me0H(〜5 mL/毫莫耳）添加 至溶液。使反應平衡回到室溫，且靜置隔夜。水(5毫升）及 10 飽和氣化銨(5毫升）添加至溶液。混合物於低壓下濃縮，且 水性物處理係使用DCM、水及鹽水實施。無水硫酸鈉乾燥 用以乾燥此溶液。標準之閃式管柱係使用1〇 % - 35 % EtOAc :己院溶劑系統操作。樣品接受NMR分析。下表係 表示所有實施之反應。 15 下列實施例係依據實施例18之一般程序製備。 苯基四H坐 產物 名稱 產率 Ν：Νό ν，ν 18,1 l-[2-(3-氣-苯 基)-2Η_四唾-5-基]-乙醇 60^^ ι·〇ι 克 橙色粉東 ^-NMR (300 ΜΗζ，CDC13): δ (ppm) 8.18 (s，1Η)，8·06 (d 1Η) 7.51 (寬 s，2Η)，5.32 (寬 s，1Η)，2·70 (寬 s，1Η)’ 1 78’ (d，3Η) ’ ί；1 v °Ινχ丫、： Cl 6nV0H N=N 18.2 2-(3-氯-苯 基)-2H-四σ坐_5_ 基]-甲醇 31%~' 460毫克 撥色固體 (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.19 (s，1H)，8.06^7157 7.52 (m，2H)，5.08 (d，2H)，2.37 (t，1H) ’ 實施例19: 1_丨2·(3·氩茉基)·2Η_四唑-5-篡1-Λ蒯 54 200808800

〆實施例16·3(1·50克，5·〇6毫莫耳）之標題化合物溶於二 :、元(79耄升）’且臭氧起泡通過溶液持續15分鐘。溶液由 橙色文成較暗之橙色。反應之完全係使用10 % EtOAc:己 5烷丁1^溶劑系統檢查。氧氣起泡通過此溶液持續另外之5分 鐘，以移除任何過量之剩餘臭氧。二甲基硫化物（5毫升)添 加至此〉谷液，且使混合物平衡至室溫。溶劑於真空下移除， 且油質棕色物質留下。3公分之閃式管柱被製備，其含有〜15 公分矽石及及〜3公分砂。管柱係使用5 %Et〇Ac :己烷溶劑 10系統操作。含有產物之洗提分級物於低壓下收集及濃縮。 產物接受核磁分析。閃式管柱色譜分析術(矽石，5 % EtOAc : 己烷)產生893毫克(79.4 %產率）之標題化合物。 lR NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 8.22 (s9 1H)5 8.11 (m，1H)，7.54 (d，1H)，2.85 (s，3H)。 15宜施例20·· 1-丨_2_(3二氩_茉基、-2H-四唑-5-基1_2-苯 1，2·二酵

實施例16之標題化合物〇27.0毫克，0.446毫莫耳）稱 重於玻璃瓶内’且檸檬酸（171毫克，0.892毫莫耳)被添加， 55 200808800 其後添加第三丁醇及水之1:1混合物（3毫升）。锇酸鉀氧化 物水合物(0·3毫克)被添加，其後添加4_曱基嗎啉义氧化物 (於1.5毫升之水内），且使反應攪拌隔夜。反應被過濾，且 以水及1 Μ氫氣酸清洗，產生標題化合物，呈灰棕色固體 5 (95.4 毫克，68 %)。 NMR (300 MHz, CD3OD): 5 (ppm) 8.09 (s，1Η)， 8.012 (dt，1 H)，7.58 (m，2H)，7.25 (m，5H)，5·15 (s，2H)。 實施例21: 1-茉篡-2-(2•間-甲芨篡-2H-四唑-5·基)-乙烷 -1,2-二酵

標題化合物(2.26克，以粗製物使用，產率於下步驟後 決定)係自實施例17之標題化合物（1.44克，5.5毫莫耳)使用 於第三丁醇及水之1: 1混合物（52毫升）内之檸檬酸(2·1克， 10.9毫莫耳）、娥酸鉀氧化物水合物（小舀）、4_甲基嗎啉Ν-15 氧化物(710毫克，6.1毫莫耳）而獲得。萃取而得之粗製產物 未進一步純化，而係直接用於下步驟。 實施例22:2-0-氣_茉基)·2Η_四唑-5-甲醛

實施例21之標題化合物之粗製產物(50.0毫克，0.158毫 56 200808800 莫耳）稱重於玻璃瓶内，且添加甲苯(3毫升）。碳酸鉀(47 〇 耄克，0.340毫莫耳）及乙酸鉛(^^70 0毫克，〇·158毫莫 耳)被添加並攪拌。使反應攪拌2·5小時。反應被過濾，且乙 酸乙酯添加至過濾物，且水性物處理被進行。有機層以鹽 5水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物藉由管 柱色譜分析術(40 % EtOAc/己烷)純化，產生純產物，呈白 色固體(22.3毫克，68%)。 H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 10.34 (s? 1H)5 8.27 (s，1H)，8.14 (m，1H)，7.58 (d，2H)。 10 實施例23: 3_(5·甲酸基·四吨_2_某革并踌

實施例15之標題化合物(400毫克，M6毫莫耳）溶於二 氯甲烧(20毫升），且臭氧起泡通過此溶液持續15分鐘。溶液 由紅色變成黃色。然後，反應之完全係使用2〇 % EtOAc :己 15烷TLC溶劑系統檢查。然後，二甲基硫化物（1.5毫升）添加 至此溶液，且使混合物平衡隔夜至室溫。然後，溶劑於真 空下移除。閃式管柱色譜分析術(矽石，20 _ 30% EtOAc :己 烷)產生270毫克(91.7 %產率）之產物。 NMR (300 MHz, CDC13)： δ (ppm) l〇.36 (s? 1H)? 8.57 20 (s，1H)，8.54 (d，1H)。 實施例24: 2-胡_甲笨基_2Η·四唑_5-甲醛 57 200808800

標題化合物（870毫克，84 %，於2步驟）係自實施例23 之標題化合物之粗製產物（自5.5毫莫耳之上述反應物）使用 於甲苯(35毫升）及二氣甲烷(20毫升）内之碳酸鉀(2.02克， 5 14·6毫莫耳)及乙酸鉛(IV)(2.52克，5.7毫莫耳）而獲得。粗製 產物藉由管柱色譜分析術（10 % EtOAc/己烷)純化。 1h NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 10.34 (s，1H)，8.06 (s，1Η)，8.03 (d，1Η)，7.50 (t，1Η)，7·40 (d，1Η)，2.50 (s，3Η)。 JL施例25: 3-(5-韆基甲基-四唑-2-某)_茉葬賠

二甲基甲醯胺（7毫升）添加至實施例24之標題化合物 (237毫克，1.19毫莫耳），且使混合物冷卻至〇。〔。然後， 玫2〇(5毫升)及硼氫化鈉（952毫克，23·8毫莫耳）添加至反 後，反應被轉移至分 15液漏斗，且3MHC1(10毫升）以滴液方式添加至此反應。然 I ’水性物處理係使用二氣甲院、水，及鹽水實施。有機 層於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。閃式管柱色譜分析 術(矽石，35 % EtOAc :己烷)產生標題化合物，呈白色固 體(201毫克，85 %)。 20 lU NMR (300 MHz? CDC13): (ppm) 8.47 (s? 1H)? 8.45 58 200808800 (d，1H)，7.81 (d，1H)。 jl掩例26·ι: i_丨四唑_5_基乙酵

實施例22之標題化合物(75.6毫克，0.362毫莫耳)於氬 5氣下溶於THF(2毫升），且燒瓶浸於冰内。甲基鎂溴化物（1 M 溶液/丁基醚0.51毫升，0·507毫莫耳)係於反應於冰内冷卻時 以滴液方式添加。於〇叱時15分後後，冰浴被移除，且使 反應於室溫攪拌2小時。氫氯酸被添加以使反應驟 滅，且水性物處理係以乙酸乙酯萃取三次而為之。混合之 10有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。粗製 產物藉由管柱色譜分析術(3 % MeOH / DCM)純化，產生 標題化合物，呈澄清之油（62.4毫克，77 %)。 'H NMR (300 MHz? CDC13): δ (ppm) 8.18 (s? 1H)5 8.06 (m，1H)，7.50 (m，2H)，5.32 (m，1H)，2·69 (d，1H)，1.76 (d， 15 3H) 〇 下列實施例係依據實施例26之程序製備。 CI 丄 l-[5-(3-氣-苯基 80% 26.2 異°惡嗤-3-基]-乙醇 8.84 克 t施例27: (2_間·甲芏某-2H·四唑_5_基)甲酵

59 200808800 標題化合物(221毫克，96 %，灰棕色固體)係自2-間-甲苯基-2H-四唑-5·甲醛（229毫克，1.22毫莫耳）使用於 THF(10毫升）内之硼氫化鋰(3.5毫升，7毫莫耳）而獲得。粗 製產物係藉由管柱色譜分析術(20 - 30 % EtOAc /己烷)純 5 化。 巾 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.97 (s，1H)，7.94 (d，1H)，7.46 (t，1H)，7.33 (d，1H)，5.08 (d，2H)，2.50 (s，3H)， 2.40 (t，1H)。 實施例28:形成四唑甲磺酸鹽之一般程序 10 1-[2-(3-取代苯基)-2H-四唑-5-基]•(乙/甲）醇溶於二氯 甲烷（10毫升/毫莫耳），且冷卻至0 °C.。三乙基胺(2當量）及 甲磺醯氣（1.5當量）添加至此反應，且混合物攪拌1小時。冷 的碳酸氫鈉添加至此反應，且水性物處理係使用二氯甲烷 及鹽水實施。然後，有機層於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及 15 濃縮。下表係描述被實施之甲磺酸化反應。 四口坐 產物 名稱 產率 •n〜n ν:ν 實施例28.1 甲烧磺酸 l-[2-(3-氯-苯 基)-2H-四唑-5-基]-乙基酉旨 99.4 % 670毫克 'HNMR (300 ΜΗζ，CDC13): δ (ppm) 8.18 (t，1Η), 8·08 (m， 1H)，7·54 (m，2H)，6·15 (q，1H)，3·16 (s，3H)，1.99 (d， 3H) Λ 以 fV0H nV 資施例28.2 甲烧績酸2-(3-氣-苯基)-2H-四°坐-5-基甲基 酯 量化 60 200808800 'HNMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.95 (m，2H)，7.47 (t， 1H)，7.35 (d，1H)，5.61 (s，2H)，3.19 (s，3H)，2.5 (s， 3H) CI Ν=Ν Cl °. ;〇 άΝν°、 n^n 實施例28.3 甲烷磺酸2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基曱基 酯 量化 'HNMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.17 (dd，1H)，8.06 (m， 1H)，7.53 (m，2H)，5.61 (s，2H)，3.19 (s，3H) CL/ N = N CN °. .〇 n^n 實施例28.4 甲烧石黃酸2-(3-乳基-苯 基)-2H_四唾-5-基甲基酯 量化 ^NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.44 (m，2H)，7.8 (m， 2H)，5.62 (s，2H)，3.2 (s，3H) 實施例29.1:胺基三唑之合成：2_(甲基硫基)-4,5,6,7-四氩

碘甲烷(0.55毫升，1.15毫莫耳）添加至於丙酮（8毫升） 5 内之 1，3_二氮雜箪烷-2硫酮(J· Med. Chem. 1981，24, 1089) (1.00克，7.68毫莫耳）之溶液。反應混合物迴流15分鐘。 EtOH添加至熱溶液以使固體溶解。冷卻至室溫後，己烷被 添加，且沈澱物藉由過濾收集，以己烷清洗，及乾燥，產 生1.79克(86 %)之粗製標題化合物，其被直接用於下步驟。 10 實施例29.2 : 2_甲基硫烷基_1，4,5,6·四氫-嘧啶

四氫-嘧啶-2-硫酮（45克，387毫莫耳）及碘甲烷(48毫 61 200808800 升，774毫莫耳)於70°C之密封燒瓶内之曱醇（100毫升）内攪 拌隔夜。反應以二乙基醚稀釋，且形成之沈澱物被過濾。 固體溶於於水(400毫升）内之氫氧化鈉（30克），且以數份氯 仿萃取。有機萃取物於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮，產生 5 標題化合物（68克，98%)。 實施例30: 1,3-二氤雜簟烷-2-酮腙氳碘酸鹽

肼水合物（〇·44毫升，7.23毫莫耳）添加至於EtOH(12毫 升）内之2_(甲基硫基)-4,5,6,7-四氫_1H-1，3-二氮雜箪氫碘酸 1〇鹽（1.79 d，6.58毫莫耳）之溶液。反應混合物迴流5小時，且 冷卻至室溫。EkO被添加，且產物藉由過濾收集，以Et20 清洗，且於真空下乾燥，產生1·46克（100%)之粗製標題化 合物，其被直接用於下步驟。 例31: 3-吨喷_3-基-6·7·8·9_四氤-5Η_『1·2.41三唑养 15 二氮雜策

1，3-二氮雜箪燒腙氫埃酸鹽（1〇〇克，3.9毫莫耳) 及煙酿氣氫氯酸鹽（695毫克，3.9毫莫耳）之混合物於160°C 之极波反應器内加熱1〇分鐘。反應混合物被倒入Na2C〇3飽 2〇和〉谷液内，且以DCM萃取。有機相被乾燥及濃縮。閃式色 62 200808800 譜分析術(DCM / MeOH 20 : 1)產生1.74克之粗製標題化合 物，其被直接用於下步驟。 巾 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.66 (d，2 H)，7.44 (d，2 H)，3.15 (m，2 H)，3.86 (m，2 H)，1.89 (s，4 H)。 5 實施例31,另類合成 煙醯基醯肼(5克，36毫莫耳）添加至於n-BuOH(20毫升) 内之2-(甲基硫基)-4,5,6,7-四氫_1H-1，3-二氮雜箪(2.32克，30 毫莫耳）之溶液。反應混合物於180 °C加熱20分鐘，且冷卻 至室溫。混合物直接接受矽石凝膠閃式色譜分析術(EtOAc 10 及5 % MeOH / NH3)產生4.95克之標題化合物。 JL施例32:形成環狀三唑中間產物之一般鋥庠 酸氯化物添加至玻璃瓶，其後，添加α比η定(〇.5毫升/毫 莫耳）。然後，肼（1當量）添加至此溶液，且於130 °C迴流隔 夜。溶液使用碳酸鉀鹼化，且水性物處理係使用EtOAc、水， 15 及鹽水實施。有機層於無水硫酸鈉乾燥，過滤，及濃縮。 SPE /閃式管柱係使用1〇 - 20 % MeOH : EtOAc溶劑系統實 施。洗提分級物被收集及濃縮。下表描述形成之胺基三唑。 實施例 結構 Ίη ^-- 產率 32.1 ΎΖΖ Qr^ H VN 3-(5_甲基-σ比咬各 基）_5,6,7,8-四氫 -4H_l，2,3a，8,氡雜-蔥 39% Ή NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.48 (m，2H) 7 73 (m 1H)，5·87 _，1H)，3.84 (m，2H)，3·17 (m，2H)，2：V(S，W)，1.87 (m， 4H) 32·2 3·(6_甲基-吡啶-3-基）_5,6,7,8-四氫 •四氮雜-奠 64 % 63 200808800 ah NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.60 (m，1H)，7.79 (m，1H)，7.25 (d，1H)，5.42 (NH，1H)，3.84 (m，2H)，3.18 (m，2H)，2.59 (s， 3H)，1.88(m，4H) 32,3 N^N H N-N 3-(2,6-二甲氧基-哺咬-4-基）·5,6,7,8·四 氫 -4Η-1，2,3a，8-四氮雜奠 16% aH NMR (300 MHz，CDC13): δ 7.00 (s，1H)，4.51 (m，2H)，4.00 (s，3H)， 3.98 (s，3H)，3.14 (m，2H)，1.90 (m，4H) 32.4 hQ^Ctn9 N—N 3-(6-σ比唾-1_基-吼咬-3· 基)-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三 唾并[4,3-ap密。定 27% aH NMR (300 MHz，CDC13): δ 8.68 (m，1H)，8.56 (m，1H)，8.12 (m， 1H)，8.06 (m，1H)，7.75 (s，1H)，6.47 (m，1H)，6.40 (NH，1H)， 4.06 (t，2H)，3.49 (t，2H)，2.10 (m，2H) 32,5 N〜N Br 3-(5-溴_吡啶_3_ 基)-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三 唑并[4,3-a]嘧啶 61% 'H NMR (500 MHz，CD3OD): δ (p (t，1H)，4.13 (t，2H)，3.41 < pm) 8.84 (d，1H)，8.76 (d，1] 〔dd，2H)，2.06(p，2H) H)，8.33 32,6 N—N 3-口密唆-5-基-5,6,7,8-四氫 -[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶 20% lU NMR (500 MHz，CD3OD): δ (ppm) 9·23 (s，1H)，9.11 (s，2] (m，2H)，4.16 (t，2H)，2.08 (p，2H) H)，4.42 32.7 〇n^j〇 N~i T Vn 3-〇比咬-3-基-5,6,7,8_四氫 -[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶 52% 'H NMR (400 MHz，CD30D): 8.85 (m，1H)，8.63 (m，1H)，8.12 (m， 1H), 7.57 (m9 1H)5 4.10 (t5 2H), 3.40 (t 2U\ 2.05 (m 32,8 N \ \ O / 3-(2·甲氧基-6-甲基比ϋ定 _4_ 基)-5,6,7,8·四氫-[1，2,4] 三口坐并[4,3 -a] °密咬 80% 'H NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 7·11 (s，1 H)，6J1 (s，1 H)，6.63 (寬 s，1 H)，4.06 (t，2 H)，3.93 (s，3 H)，3.47 (m，2 H)，2.46 (s， 3H)，2.06(m,2H) 64 200808800 32,9 乂W HN \ \ vj /° 3-(2-氣-6_甲氧基-吡啶-4-基） -5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并 [4,3-a>密唆 36% NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.34 (s，1H)，6·93 (s，1H)， 5.60(寬 s, 1H)，4.112(t，2H)，3.98(s，3H)，3·52 (m，2H)，2.15 (m，2H) 實施例33·· 3-(2-甲氣基吡啶-4_基)-5,6,7,8-四氳-丨1,2,41三 唑并丨4,3-al嘧啶

實施例32.9之標題化合物（200毫克）及於碳上之鈀催化 5 劑10 % (100毫克)被混合。反應以氫氣沖刷。EtOH(3.2毫升) 及三乙基胺（0.6毫升）亦添加至玻璃瓶。溶液於室溫攪拌隔 夜。然後，溶液經由塞里塑料過濾。於DCM内之10 % 1M NH3 MeOH之矽石閃式管柱被操作以移除任何微量之鹽。溶 液被濃縮，且進NMR。溶液被濃縮產生白色固體粉末（163 10 毫克，75 %產率）。 lU NMR (CDC13)? 5 (ppm): 8.27 (d? 1H)? 7.28 (m? 1H), 6.99 (s，1H)，6.05 (寬 s，1H)，4.14 (t，2H)，4.1 (s，3H)，3.6 (t， 2H)，2.1 (m，2H) 實施例34: 5-(5,6,7,8·四氫丨1,2,4〗三唑并丨4,3-a〗嘧啶-3· 15 基)-煙腈

於NMP (3毫升）内之實施例32.5之標題化合物（395毫 65 200808800 克’ 1·4毫莫耳）、NaCN(138毫克，2.8毫莫耳）及NiBr2(308 毫克，Μ毫莫耳)之懸浮液於200 °C藉由單一節點微波照射 加熱45分鐘。冷卻後，反應以二氣甲烧(5〇毫升)及I) %氨 水溶液(50毫升)稀釋，層被分離。水性層以六份二氯甲烧(總 5體積係400毫升）萃取。混合之有機層被乾燥（硫酸鈉），過 濾，及濃縮。殘質藉由逆相HPLC(其係於PH 6.5,以於0.1 Μ 乙酸銨内之乙腈梯度，含有5 %乙腈，洗提)純化，而於冷 涞乾燥後產生標題化合物(65毫克，20 %)，呈固體。 lU NMR (400 MHz? CD3OD): δ. (ppm) 9.13 (d? 1H), 10 8·99 (d，1H)，8.48 (t，1H)，4.15 (t，2H)，3.42 (t，2H), 2.07 (m， 2H)。 實施例35·1: 啶-3_基_8_(2_間·甲茉基-2H-四唑-5·基甲 基)_5,6·7·8-四氡_[1 2·41三唑养【4,3_al嘧啶

15 對螺旋蓋玻璃瓶，添加實施例32.7之標題化合物(60毫 克，〇·3毫莫耳）、第三丁氧化鈉(58毫克，〇·6毫莫耳）、N，N-二甲基甲醯胺(2毫升），及四氫呋喃（3毫升）。反應混合物於 55 °C加熱20分鐘，於n，N-二甲基甲醢胺（1毫升）内之實施 例28.2之標題化合物之溶液以滴液方式添加至反應混合 2〇 物。混合物於55 °c攪拌1小時，且於真空中濃縮。殘質於 DCM(10毫升）中稀釋，水（丨〇毫升）被添加。水性相以 DCM(10毫升）萃取兩次，混合之有機相以鹽水(20毫升）清洗 66 200808800 兩次，於無水硫酸鈉乾燥，及於真空中濃縮。粗製殘質於 矽石凝膠上使用於甲醇：二氣曱烷=5 : 95之2M氨純 化’產生為產物之黃色油（2〇·7毫克，25 %)。 A NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.88 (d，1Η)，8.66 (dd，1H)，8.04 (dd，1H)，7.91 (m，2H)，7.42 (m，2H)，7.29 (dd， 1H)，5.17 (s，2H)，4.09 (t，2H)，3.6 (t，2H)，2.46 (s，3H)，2.23 (m，2H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 35.2 ci --- 8-{[5-(3-氯苯 基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-3-吼啶 -3-基-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并 [4,3-a>密咬 22.8 毫克 之黃 色油 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8·90 (s，1H)，8.80 (m，1H)，8.12 (m，1H)，8.07 (m，1H)，8.00 (m，1H)，7.57 (m, 1H)，7.51 (m， 1H)，7.46 (m，1H)，5.02 (s, 2H)，4.11 (m，2H)，3.58 (m，2H)， 2.24 (m, 2H) 35.3 Cl 8-{1-[5-(3-氯苯基） 異噁唑-3-基]乙 基}_3_ °比唆_3-基 -5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三u坐并[4,3-a] °密口定 34% 黃色 油 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.90 (m，1H)，8.68 (m，1H)，8.08 (m，lh)，7.74 (m，1H)，7.62 (m，1H)，7.40 (m，3H)，6·63 (s， 1H)，5.82 (q，1H)，4.05 (m，2H)，3.25 (m，2H)，2.15 (m，2H)， 1.75 (d, 3H) 67 200808800 35.4 Cl 8-{l-[5-(3-氣苯 基)-1，2,4』惡二嗤-3-基]乙基}_3-°比咬-3-基-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并 [4,3-a>密咬 20% 白色 固體 ln NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.90 (s，1H)，8.80 (m，1H)，8.13 (m，1H)，8.05 (m，2H)，7.57 (m，1H)，7·45 (m，2H)，6.00 (q， 1H)，4.08 (m，2H)，3.50 (m，2H)，2.20 (m，2H\ 1.75 (U 35.5 Cl 8-{1-[2-(3-氯苯 基)-2H-四唾-5·基] 乙基}-3-吡啶-3-基 -5,6,7,8-四氫[1，2,4] 三σ坐并[4,3-3]。密咬 17% 黃色 油1 23.1 毫克 [U NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.88 (d，1H)，8.66 (dd，1H)，8.14 (dd，1H)，8.04 (m，2H)，7.42 (m，3H)，6.16 (q，1H)，4.07 (t， 2H)，3.48 (m，2H)，2.21 (寬 s，2H)，1.83 (d，3H) 35.6 〇-N 3-ϋ比ϋ定 _3_ 基-8-(5-間-甲苯基-異噁唑 -3- 基 甲 基）·5,6,7,8-四氫 -4H-l，2,3a,8-四氮 雜奠 30% NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.75 (m，1H)，8.67 (m，1H)，7.94 (m，1H)，7.55 (m，2H)，7.42 (m，1H)，7.29 (t，1H)，7.19 (m， 1H)，6.85 (s，1H)，4.72 (s，2H)，3.86 (m，2H)，3.16 (m，2H)， 2.36 (s，3H)，1.87 (m，4H) 35.7 O-N 8-[5-(3-氣-苯基)-異噁唑-3-基曱 基]-3-(5•甲基-ϋ比 啶 _3_ 基）-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-奠 73% NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.55 (寬 s，2H)，7.89 (m，1H)， 7.75 (m，1H)，7.64 (m，1H)，7.37 (m，2H)，6.95 (s，1H)，4.80 (s，2H)，3.92 (m，2H)，3.26 (m, 2H), 2.43 (s，3H)，1.93 (m，4H) 68 200808800 35.8 〇-N 8-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲 基]-3-(6-甲基-吼 啶-3-基 θ 氫-411-1，2,3&，8-四氮雜-奠 78% lU NMR (400 MHz，CDCI3): δ (ppm) 8.63 (m，1H)，7.89 (m，1H)，7.74 (m，1H)，7.64 (m，1H)，7.36 (m，2H)，7.31 (m，1H)，6.94 (s， 1H)，4.75 (s，2H)，3·87 (m，2H)，3.18 (m，2H)，2.63 (s，3H)， 1.88(m，4H) 35.9 N N ? 〇、N’ 3-{3-[3-(2,6-二曱 氧基嘧啶-4-基）-4,5,6,7-四氫 -l，2,3a，8-四氮雜-奥 -8_ 基甲 基]-[1，2,4]噁二唑 -5-基}-苯弁猜 20% lU NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 8.40 (m，1H)，7·66 (t，1H)，7.24 (s，1H 3.99 (m，6H)，3.38 (m，2H), 1.951 1 (m，1H)，8.34 (m，1H)，7.86 )，4.94 (s，2H)，4.64 (m，2H)， [m? 4H) 35.10 f ^ X N^N 3-{5-[3·(2,6-二甲 氧基-嘧啶-4-基）-4,5,6,7-四氫 -l，2,3a，8·四氮雜-奧-8-基甲基]-四〇坐 -2-基}-苯弁赌 28% NMR (400 MHz, CDCI3): δ (ppm) 8/ 1H)，7.68 (m，1H)，7.23 (s，1H)， 3.99 (m，6H)，3.41 (m，2H)，1.94 W - 8.37 (m，2H)，7.76 (m， 5.11 (s，2H)，4.65 (m，2H)， :m，4H) 35.11 〇-N 8-[5-(3-氣-苯基)-異噁唑-3-基甲 基]-3-(2,6-二甲氧 基-喷ϋ定_4_ 基）-5,6,7,8-四氫 -4H-l，2,3a，8-四氮 雜奠 79% !h NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.75 (m，1H)，7.64 (m，1H)，7.37 (m，2H)，6·95 (s，1H)，4.77 (s，2H)，4.59 (m，2H)，4.00 (s，3H)， 3.99 (s, 3H)，3.20 (m，2H)，1.90 (m，4H) 69 200808800 35.12 M f 〇、N 3-{3-[3-(2,6-二甲 氧基-嘧啶-4-基）-4,5,6,7-四氫 -l，2,3a，8-四氮雜-奠各基甲基]•異噁 唑-5-基}-苯并腈 88% !h NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.04 (m，1H)，7.97 (m，1H)，7.67 (m，1H)，7·56 (m，1H)，7.23 (s，1H)，7.05 (s，1H)，4.76 (s，2H)， 4.59 (m，2H)，3.99 (s，3H)，3.98 (s，3H)，3.19 (m，2H)，1.90 (m，4H) 35.13 N 3-{3-[3-(6-°比口坐小 基_°比唆-3-基)-6,7-二氫-5H-[1，2,4]三 唑并[4,3_a]嘧啶 8-基甲基]_[1,2,4] 噁二唑-5-基}-苯 并腈 25% NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.68 (d，1H)，8.55 (d，1H)，8.39 (s，1H)，8.32 (d，1H)，8.15-7.97 (m，2H)，7.85 (d，1H)，7.74 (s， 1H)，7.65 (t，1H)，6.47 (t，1H)，499 (s，2H)，4.07 (t，2H)，3.56 (t，2H)，2.24 (m，2H). 35.14 乂 N 入 8-{[2-(3-氯苯 基)-2H-四唑-5_基] 甲基}-3-°比咬-3-基 -5,6,7,8-四氮 [1，2,4]三唑并 [4,3-a]^n定 50% 淡黃 色油 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.88 (s，1H)，8.66 (d，1H)，8.15 (s，1H)，8.04 (m，2H), 7.42 (m，3H)，5.18 (s，2H)，4.1 (t，2H)， 3.62 (t? 2H\ 2.23 (m, 2H) 35.15 Cl 5-{8_[5-(3-氣-苯 基)-[1，2,4]噁二唑 -3- 基 甲 基]-5,6,7,8-四鼠 _[1，2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶-3-基}-煙腈 45% NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.13 (d，1H)，8.91 (d，1H)，8.34 (t，1H)，8.11 (t，1H)，8.00 (dt，1H)，7.57 (ddd，1H)，7.47 (t， 1H)，5.02 (s，2H)，4.14 (t，2H)，3.60 (dd，2H)，2·29 (p，2H) 70 200808800 35.16 3-[3-(3-^密唆-5-基 -6,7-二 氫 -5H-[1，2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶-8-基 曱基)-[1，2,4]噁二 唑-5-基]-苯并腈 75% NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.27 (s，1H)，9.09 (s，2H)，8.41 (m，1H)，8.34 (dt，1H)，7.88 (dt，1H)，7.77 (t，1H)，5_03 (s， 2H)，4.13 (t，2H)，3_61 (dd，2H)，2.29 (m，2H) 35.17 8-[5-(3-氯-苯 基)_[1，2,4]噁二唑 -3-基甲基]-3-嘧啶 -5-基-5,6,7,8-四氯 -[1，2,4]三唑并 [4,3-a]^^ 69% NMR (500 MHz，CDC13): δ (ppm) 9.26 (s，1H)，9.09 (s，2H)，8.11 (t， 1H)，8.00 (dt，1H)，7.57 (dddd，1H)，7.47 (t，1H)，5·02 (s，2H)， 4.12 (t，2H)，3.60 (dd，2H)，2.28 (m，2H) 35.18 8-[5-(3-氣-苯 基)-[1，2,4]噁二唑 -3-基曱基]-3-(2-甲 乳基-ϋ比ϋ定-4_ 基）-5,6,7,8-四氫 [1，2,4]三唑并 [4,3-ap密咬 85% NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.21 (d，1 H)，8.08 (s，1 H)，7.97 (d，1 H)，7.54 (m，1 H)，7.44 (m，1 H)，7.23 (m，1 H)，6.95 (s， 1 H)，4.98 (s，2 H)，4.09 (t，2 H)，3.94 (s，3 H)，3.53 (t，2 H)， 2.20 (m，2 H) 35.19 / 〇、/ 8-[5-(3-氣-苯 基)-[1，2,4]噁二唑 -3-基甲基]-3_(2-甲 氧基-6-甲基·吼啶 -4-基)-5,6,7,8-四氫 -[1，2,4]三唑并 [4,3-ap密咬 82% NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.08 (s，1 H)，7.97 (d，1 H)，7.53 (d，1 H)，7.44 (t，1 H)，7.11 (s，1 H)，6.71 (s，1 H)，4.98 (s，2 H)，4.08 (t，2 H)，3_92 (s，3 H)，3.52 (t，2 H)，2.47 (s，3 H)， 2.19 (m，2 H) 71 200808800 35.20 Cl 0 4-{8-[2-(3-氯-苯 基)_2H-四唑-5-基 甲基]-5,6,7,8-四氫 -4H-l，2,3a，8-四氮 雜-奥-3-基}-l-甲 基-1 「27 % NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.14 (m，lH)，8.01 (m，1H)， 7.46 (m，2H)，7_36 (d，1H)，6.65 (dd，1H)，6.57 (d，1H)，5.03’ (s，2H)，3.98 (m，2H)，3.57 (s，3H)，3.36 (m，2H)，2·06 (s， 2H)，1.91(m，2H) 35.21 Cl u u 8-{1-[5-(3-氣-苯 基)-異噁唑-3-基]-乙基}-3-(2-甲氧基-°比σ定-4-基)_，6,7,8-四氯-[1，2,4]三唾并 [4,3-a>密咬 76% 1.33 克 灰白 色固 體 lU NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.27 (d，1H)，7.75 (m，1H)，7.65 (m，1H)，7.41 (m，2H)，7.30 (m，1H)，6.99 (m，1H)，6·62 (s， 1H)，5.87 (q，1H)，4.09 (m，2H)，3.99 (s，3H)，3.43 (m，1H)， 3.27 (m，1H)，2.10 (m，2H)，1.75 (m，3H) 實施例36上4-{8·『5-(3-氪-茉基）·『1·2·41嗓二崦-V亭甲 基卜5·6·7·8-四氳-il,2,41三唑并【4,3-al嘧啶-3-某ΜΗ-晚唸 -2-辆

5 實施例35.18之標題化合物(45毫克，0.11毫莫耳)及吡啶 氫氯酸鹽（1.0克，8.7毫莫耳）以固體混合，且於油浴内於145 °C加熱10分鐘。反應混合物溶於水（50毫升），且以DCM(4 次，10毫升）萃取。混合之有機層被濃縮，且以製備之逆相 HPLC使用於水:MeCN 95 : 5内之於0.15% TFA内之MeCN 10 梯度純化，產生標題化合物(32 %)。 72 200808800 !H NMR (400 MHz? CD3〇D): δ (ppm) 8.11 (s? 1 H)? 8·04 (d，1 H)，7.67 (m, 1 H)，7_57 (m，2 H)，6.82 (s，1 H)， 6.73 (d，1 H)，4.96 (s，2 H)，4.22 (t，2 H)，3.69 (t，2 H)，2.25 (m，2 H) 〇 以相似方式，下列化合物被合成： 實施 例 結構 名稱 產率 36.2 4-{8-[5-(3-氯-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-3-基 曱基]·5,6,7,8-四氫 -[1,2,4]三唑并[4,3-a] 嘧啶-3-基}-6-甲基 -1 Η_σ比ϋ定-2-酉同 37 % ]H NMR (400 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.08 (m，2 H)，7.80 (d，1 (m，1 H)，6.40 (s，1 H)，6.36 (s，1 H)，4.91 (s，2 H)，4·] H)，3.50 (m, 2 H)，2.21 (s, 3 H)，2.09 (m, 2 H) Η)，7.68 3 (m，2 實施例37: 5·甲某-2H-噠嗪-3-酮

5-經基-4-甲基-5Η-σ夫喃-2-酮（10.0克，87.6毫莫耳)及肼 水合物(4.38克，87.6毫莫耳)於四氫吱喃内於室溫劇烈攪拌 10 1.5小時。固體開始沈澱，且反應於60 °C加熱隔夜。粗製反 應混合物濃縮於矽石凝膠上，且藉由管柱色譜分析術(於1:1 £沿八〇/二氣甲烧内之0至10%甲醇）純化產生7.7克（8〇%) 之標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 11.38 (寬 s，1H) 15 7·66 (s，1H)，6.74 (s，1H)，2.25 (s，3H)。 實施例38: 6-氡-1,6二氣-唾喼_4-今醯 73 200808800 〇

實施例37之標題化合物（0.90克，8.2毫莫耳）於濃硫酸 (13毫升）内攪拌，且加熱至45 °C。高錳酸鉀(3.6克，12毫莫 耳)於30分鐘期間以一份份地添加，以避免溫度上升。反應 5 進一步於45 °C攪拌30分鐘。然後，反應冷卻至室溫，且添 加冰至反應混合物。形成之沈澱物藉由真空過濾收集，以 冷水及二乙基醚清洗，產生0.98克（87%)之標題化合物，呈 淡綠色固體。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 13.39 (寬 s，1H)， 10 8.12 (s，1H)，7.22 (s，1H)。 實施例39.1: 6-氣-1,6-二氫·噠嗪-4·羧酸乙基酯 〇

實施例38之標題化合物（1.0克，7.13毫莫耳）添加至乙 醇（16毫升）及乙醯氯(4毫升）之溶液，且形成之懸浮液加熱 15 至75。(：，且攪拌隔夜。反應混合物被濃縮，以水稀釋，且 以二氯甲烷萃取。有機相於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮， 產生標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 10.91 (寬 s，1Η)， 8.26 (s，1H)，7.53 (s，1H)，4.43 (q，2H)，1.40 (t，3H)。 20 以相似方式，下列化合物被合成： 實施 結構 名稱 產率 例 74 200808800 39.2 Ν^ΝΗ 6-氧_1，6_ 二氫密咬-4-羧酸乙基酯 52% 1.0克 {n NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 12.89 (寬 s，1Η)，8.36 (s，1Η)， 7.27 (2H)，4·48 (q，2H)，1.41 (t，3H). 實施例40: 6-氣-1,6-二氫-嘧啶-4-羧酸

N》NH 對於水（100毫升）内之氫氧化鈉（1.92克，48·1毫莫耳) 之溶液，添加二乙基草醯乙酸鈉（10.6克，50.4毫莫耳）及甲 5 脒乙酸酯（5.0克，48毫莫耳），且反應於室溫攪拌隔夜。反 應混合物以氳氯酸酸化至pH 2，然後，冷卻至0 °C。形成 之沈澱物藉由真空過濾收集。獲得之產物係標題化合物 (1.12克），且以粗製物用於下步驟。 lR NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.24 (s9 1H)? 6.84 10 (s，1H)。 實施例41.1: 6-氣-1-(2-二甲基妙燒基-乙氣基甲基)-1，6· 二氣-建唉-4_幾酸乙基醋

實施例39.1之標題化合物(0.90克，5.35毫莫耳)於0°C時 15 於二甲基甲醯胺(20毫升)及二異丙基乙基胺（1.39毫升，8.02 毫莫耳）内攪拌，且(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-矽烷（1.88毫 升，10.7毫莫耳)被添加，且反應持續於0 °C攪拌2小時，然 後，於室溫攪拌隔夜。反應混合物以EtOAc稀釋，且以水及 75 200808800 鹽水清洗。有機相於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮於矽石凝 膠上。產物藉由管柱色譜分析術(0 — 2〇 % Et〇 Ac/己烷)純化 而提供標題化合物，呈澄清之油（0·85克，53 %)。 H NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.23 (d，1Η)，7.51 5 (s? 1H)? 5.50 (S? 2H)? 4.41 (q9 2H)? 3.71 (m? 2H)? 1.41 (t? 3H)? 0.97 (m，2H)，0·00 (s，9H)。 〇

以相似方式，下列化合物被合成： 實施 例 名稱 產率 41.2 0 ^〇^y^Y° i1 6·氧-1_(2-三甲基矽 烷基-乙氧基甲 基)-1，6-二氫-η密口定 -4-羧酸乙皋酯 量化， 0.691 克 Ή NMR (300 MHz，CDCI3): δ (ppm) 8.31 (s，1H) 7.21 (s 1H、 ^，i^43 (q，2H)，368 (t，邱，L41 (t，—)，G.95 (m，' )? 5.39 (s? >H)? 0.00 妓例42·1: 6-氧-1-(2_三甲篆梦烷基乙金臬甲某V1 6_二 氩·噠嗪·4_#酴醢砰 實施例41.2之標題化合物(0.85克，2·85毫莫耳)於乙醇 内攪拌。肼水合物(0.720克，14.2毫莫耳）添加至此溶液，且 反應於50°C攪拌1小時。反應被濃縮，且以甲醇及二乙基醚 研製，產生沈澱物，其係藉由真空過濾收集，而為標題化 15 合物(0.56克，57 %)。 4 NMR (300 MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 10.18 (寬 s， 76 200808800 1H)，8.16 (d，1H)，7.22 (d，1Η)，5·33 (s，2H)，4.68 (s，2H)， 3.62 (t，2H)，0.85 (t，2H)，0_05 (s，9H) 0 以相似方式，下列化合物被合成： 實施 例 結構 名稱 產率 42.2 0 h2n、n 人 H N^N^〇^\\sj/ 1 6-氧-M2-三甲基石夕 烷基-乙氧基甲 基)-1，6-二氫^密。定-4- 羧酸醯肼 1.42 克 ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.75 (寬 s，1Η)，8·20 (s，1Η)，7·25 (s，1H)，5.37 (s，2H)，4.09 (寬 s，2H)，3.68 (m，2H)，0.97 (m， 2H), 0.01 (s, 9H)__ 42.3 0 H2N、N 人 H Uh N 6-氧-1，6-二氫-噠嗪 -4-羧酸醯肼 99% NMR (400MHz，（CD3)2SO): δ 8.05 (d，1H)，7Ό9 (d，1H)，6.40 (寬 s，4H) 實施例43·1: 5-(5,6·7·8-四三嗤并『4，_al峨唆_3_ 5 基)-2-(2-三甲基矽烷基-乙氩基甲基hL噠兔-3_酮

實施例29之標題化合物(〇·1〇克，0.768毫莫耳）及實施 例42.1之標題化合物(〇·24克，0.844毫莫耳)於微波反應器内 與異丙醇(2毫升）及三乙基胺(321μί，2.30毫莫耳）混合，且 10於18〇°C反應20分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物被過濾而 收集沈澱物，且固體溶於甲醇及二氯甲烷内，且於矽矽凝 膠上濃縮，且藉由管柱色譜分析術（1:1 Et〇Ac/二氯甲烷内 77 200808800 之0-20%甲醇）純化，產生標題化合物（0.21克，79%)。 NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) 8.38 (s? 1H)? 7.38 (s，1H)，7·02 (s，1H)，5.34 (s，2H)，4·16 (t，2H)，3.65 (t，2H)， 1.91 (m，3H)，0.87 (3H)，-0.04 (s，9H)。 5 以相似方式，下列化合物被合成： 實施 結構 名稱 產率 例 43.2 N—N HN 义 N 夂 1 6-(5,6,7,8-四氫 _[1，2,4]三唑并 [4,3-a] ΰ密唆-3-基)-3-(2-二甲基石夕 烷基-乙氧基甲 基酮 0.21 克 !h NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 8.22 (s，1H)，7.21 (s，1H)，6.94 (寬 s，1H)，5·37 (s，2H)，4.41 (t，2H)，3.69 (t，2H)，3.47 (寬 t， 2H)，2.08 (寬四重，2H)，0.96 (t，2H)，0·00 (s，9H). 基1-3-(2-甲氣基-吡啶·4_基）-5,6丄8·四氫_【1丄4〗三唑并 『4,3-a〗嘧啶 實施例44: 丨5-(3-氢-茉基異噁唑-3-基1_乙

10 實施例35.21之標題化合物藉由手性HPLC使用

ChiralpakAS管柱，以甲醇（100%)洗提，而分離產生標題化 合物，呈白色固體(0.551克）。 !H NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 8.27 (d? 1H)5 7.75 (m，1H)，7.65 (m，1H)，7.41 (m，2H)，7.30 (m，1H)，6.99 (m， 15 1H)，6.62 (s，1H)，5.87 (q，1H)，4.09 (m，2H)，3.99 (s，3H)， 78 200808800 3.43 (m，1H), 3·27 (m，1H)，2.10 (m，2H)，1.75 (m，3H)。 膏施例45: 2-第三丁氣基羰基胺基二丙

Boc-D-Ala-OH (4.0克，21毫莫耳）及碳酸钟（ΐΐ·7克， 5 84.6毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（90毫升），且碘曱烷（1.6毫 升，25毫莫耳）添加至反應混合物。反應於室溫攪拌隔夜。 反應混合物於乙酸乙酯及水間分離。有機層以數份之水及 鹽水清洗，於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮，產生標題 化合物，呈無色油（3.53克，82%)。 10 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 5.14 (寬 s，lh)， 4.33 (寬 s，1H)，3·51 (s，3H)，1·49 (s，9H)。 實施例46: (1-甲基-2_氣·乙基)-氣基甲酸第三丁基醋_

實施例45之標題化合物(3.53克，17.4毫莫耳)於-78°C溶 15 於甲苯(35毫升），且DIBAL-H(26.6毫升，39.9毫莫耳)於1小 時期間以滴液方式添加。甲醇(7〇毫升）於-78°C於1〇分鐘期 間添加至此反應。反應移至冰浴，且於水(250毫升）内之10% w/v擰檬酸被添加，且使反應攪拌1小時。反應以數份之乙 酸乙酯萃取，且有機萃取物以水、鹽水清洗，於無水硫酸 20 鈉乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(2.57克，85%) ’ 79 200808800 呈白色半固體。 lK NMR (300 MHz, CDC13)： δ (ppm) 9.51 (s? 1H)? 5.21 (寬 s，1H)，4.24 (寬 s，1H)，1.53 (s，9H)，1.35 (d，3H)。 實施例47: (2-羥基亞胺基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸第三丁 基酿

實施例46之標題化合物（2.57克，14.8毫莫耳）於0°C溶 於甲醇(38毫升）及水(38毫升），且碳酸鈉（0.94克，8.9毫莫 耳)及羥基胺氫氯酸鹽（1.24克，17.8毫莫耳)被添加，且反應 10 於〇 °C攪拌30分鐘。然後，反應加溫至室溫持續4小時。反 應混合物濃縮至一半體積，且以數份之乙酸乙酯萃取。有 機萃取物以鹽水清洗，於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮， 產生標題化合物（2.6克，94%)，呈白色半固體，其被進一 步使用。 15 實施例48·.笫三丁基丨(lR，2Z)-2-氮-2-(羥基亞胺基)-1-甲 基乙基卜氨基甲酸酯

實施例47之標題化合物(2.61克，13.9毫莫耳)於40°C溶 80 200808800 於一甲基曱醯胺(32毫升），且N_氯琥珀醯亞胺(2·〇4克，15·3 «莫耳）以3份添加至此反應。反應於4〇 %加熱丨小時。反應 混合物於乙酸乙酯及水間分開。有機層以鹽水清洗，於無 水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物(2.97克， 5 96%)，呈無色油。 H NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.42 (s，1H)，4.91 (見 s，1Η)，4·69 (寬 s，1Η)，Μ6 (s，9Η)，1·41 (d，3Η)。 {1-[5_(·ν氧苯基v異噍唑氣基甲 酸第三

對於二氣曱烷（54毫升）内之實施例48之標題化合物 (2·97克，13.3毫莫耳），於(rC添加氣苯基乙炔(4 9毫升，4〇 宅莫耳）及三乙基胺（3.7毫升，26.7毫莫耳）。反應於加溫至 最咼達室溫持續隔夜前，於〇 〇c攪拌3〇分鐘。反應混合物 15被濃縮，然後，以乙酸乙酯稀釋。有機層以0.1 Μ氫氣酸、 飽和碳酸氫鈉溶液、水，及鹽水清洗，於無水硫酸鈉乾燥， 過濾，及濃縮。產物藉由管柱色譜分析術(2〇 % Et〇Ac/己烷) 純化，產生標題化合物。 XU NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 7.81 (s? 1H)? 7.76 2〇 (m，1H)，7.65 (m5 2H)，6.51 (s，1H)，4·98 (寬 s，2H)，1.52 (d， 3H)，1.48 (s，9H)。 AAfeLM: 基)異噁乙基i胺 81 200808800

Cl

三氟乙酸(49¾升）於o C添加至於二氣甲烷(94毫升）内 之實施例49(7.93克，24.6毫莫耳）之溶液。形成之混合物於 此溫度攪拌90分鐘，然後，添加至冷的飽和NaHC〇3，且形 成之中和化混合物以二氯甲烷(3〇毫升）萃取。有機萃取物以 鹽水清洗，且於硫酸鎮（無水)乾燥，且溶劑於真空中移除。 然後，殘質藉由閃式管柱矽石凝膠色譜分析術以於二氯曱 烷内之5 %(2 Μ氨，於甲醇内）作為洗提液而純化，產生4·65 克(85°/〇)之標題化合物，呈淡黃色固體。 ln NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.71 (s? ! H)5 7.66 (m? 1 H)? 7.43 (m，2 H)，6·56 (s，！ H)，4 31 (q，i H)，丄 65 (寬 s，2 h)， 1·5〇 (d，3H) 〇 已酸1-丨2-(3-逢^^11^^_基>乙基酯

15 實施例18.i之標題化合物(3.71克，16.50毫莫耳)溶於曱 苯(9〇亳升），且添加N〇Vozyme 435(0.65克），其後添加乙酸 乙烯酿(2.3毫升，24.74毫莫耳）。反應於室溫檀掉隔夜。反 應混合物被過濾，以乙酸乙酯清洗。有機相被濃縮，且藉 由管柱色譜分析術(20 - 40 % EtOAc/己烷)純化，產生伊、題 82 200808800 化合物，呈無色油（2.13克）。 ]H NMR (300 MHz9 CDC13)： δ (ppm) 8.17 (s，ιΗ)， 8.05 (m，lh)，7.50 (m，2H)，6.29 (q，1H)，2.16 (s，3H)，1·79 (d，3H)。 5 由相同反應，下列化合物被獲得： 實施 結構 名稱 產^ 例 51.2 C|" Wn H2-(3-氯-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙醇 1.68 克，白 色固體 ]H NMR (300 MHz，CDCI3): δ (ppm) 8.17 (s，1H)，8.04 (m，1H)，7 48 (m，2H)，5.31 (quint, 1H)，2·71 (d，1H)，1.76 (d，3H). ’ 實施例52: 2-{1-丨2·(3_氣-笨基)-2H-四嗅-5-基】乙棊卜开 吲嗓-1,3-二酮

實施例51.2之標題化合物（1.62克，7.21毫莫耳）於室溫 10 與酞醯亞胺(2.12克，14.4毫莫耳）、三苯基膦(3.80克，I4·5 毫莫耳），及四氫呋喃（50毫升）混合。二乙基偶氮二羧酸®旨 (2.28毫升，14.5毫莫耳)被添加，且反應於室溫攪拌隔夜。 反應混合物於乙酸乙酯及水間分開。水性層以乙酸乙醋萃 取，且混合之有機物以鹽水清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾、’ 15 及濃縮。產物藉由管柱色譜分析術(30 % EtOAc/己烷）純 化，產生標題化合物，呈白色固體(2.46克，96%)。 83 200808800 ]H NMR (300 MHz5 CDC13)： δ (ppm) 8.12 (s，1H)， 7.89 (m，1H)，7.76 (m，2H)，7.45 (m，2H0, 5.87 (q，1H)，2.06 (d，3H)。 實施例53: 1-丨2_(3·氮-笨基)-2H-四唑-5-基卜乙基胺

實施例52之標題化合物（2.46克，6.95毫莫耳）於0°C時 於甲醇(50毫升）内攪拌，且肼水合物(2.0毫升，41.70毫莫耳) 添加至此溶液。反應於0 °C攪拌2小時。氫氯酸(2M，50毫升) 添加至此反應，且使其於室溫攪拌隔夜。白色沈澱物形成， 10 且被過濾，及以水清洗。水性清洗物以二氯甲烧清洗，且 以含水碳酸鉀鹼化至pH 14，然後，以數份之乙酸乙酯萃 取。有機物被混合，且以鹽水清洗，於硫酸鎂乾燥，過濾， 及濃縮，產生標題化合物，呈油狀物（1.54克，99 %)。 NMR (300 MHz? CDC13): δ (ppm) 8.16 (s? 1H)? 8.05 15 (m，1H)，7.47 (m，2H)，4.50 (q，1H)，1.77 (寬 s，2H)，1.64 (d， 3H)。 實施例54: (3-氣-丙基)-氣基甲酸第三丁基醋

第三丁基N-(3-羥基丙基)-氨基曱酸酯（15.38克，87.74 20 毫莫耳)及氯鉻酸吼啶(41.61克，193.0毫莫耳)於室溫時於二 氯甲烷(350毫升）内攪拌隔夜。形成之溶液經由矽石栓過 84 200808800 濾’以20 % EtOAc/己烷清洗。有機物濃縮於矽石凝膠上， 且藉由管柱色譜分析術(40 % EtOAc/己烷)純化，產生標題 化合物，呈無色油（6.11克，40%)。 lU NMR (300 MHz? CDC13): δ (ppm) 3.42 (m? 2H)? 2.71 5 (m，2H)，1.42 (s，9H)。 實.施例55·1:_(3·{1_『2·(3_氩茉基)·2Η-四唑_5_基J·乙幕胗 基卜丙基)_氨基甲睃笫三丁其艇

實施例53之標題化合物(2.59克，11.60毫莫耳)及實施例 10 54之標題化合物(3.01克，17.4毫莫耳)於室溫時於二氯甲院 (50毫升）内攪拌在一起。對此緩慢添加Na(OAc)3BH(3 69 克，17.4毫莫耳），且此反應被攪拌2小時。反應以飽和碳酸 氫鈉溶液稀釋，以數份之二氯甲烷萃取，於硫酸鈉乾燥， 過濾’及濃縮。產物藉由管柱色譜分析術(於MeOH/EtOAe 15内之5 % 2M NH3)純化，產生標題化合物，呈無色油（3.89 克，88 %) 〇 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.17 (s，1H)，8.06 (m，1H)，7.47 (m，2H)，5.00 (寬 s，1H)，4.26 (q，1H)，3.21 (寬 s，2H)，2.65 (t，2H)，1.68 (m，3H)，1.59 (d，3H)，M2 (s， 20 9H) 〇 以相似方式，下列化合物被合成： 貫施 結構 名稱 產 例 率 85 200808800 55.2 01 (3_{l-[5-(3-氯_ 苯基)-異嚼唾 -3-基]-乙基胺 基}-丙基)-氨基 甲酸第三丁基 SI-4-iiq 73 %， 2.89 克 NMR (300 MHz5 CDC13): δ (ppm)7.77 (s? 1H)? 7.68 (rnlH^MT (m，2H)，6.55 (s，1H)，4.97 (寬 s，1H)，4Ό2 (q，1士，3 么（t q，2H)，2.62 (m，2H), 1.65 (auint，2H)，1.44 (m, 12H’） 實施例56上 氣笼基)_2H-四αΦ_5_革卜产丄 基卜丙烷-1，3-二胺

實施例55.2之標題化合物（3.89克，10.2毫莫耳)於溶 5 於二氣甲烷(50毫升），且三氟乙酸(20毫升）以滴液方式添 加至此反應。使其於被濃縮及以氯仿（100毫升)稀釋前，於 〇 °C攪拌3小時。此反應以飽和碳酸氫鈉溶液（1〇〇毫升）鹼 彳匕，且水性層以數份氣仿萃取。混合之有機萃取物於硫酸 鈉乾燥，過濾，及濃縮，產生標題化合物，其未被進一步 10 純化(2.87克，假設係100 %產率）。 以相似方式，下列化合物被合成： 實施 例 結構 名稱 產率 56.2 Cl Ν*1*_{1-[5-(3-氣-苯基)-異囔 唑-3-基]-乙 基}-丙烷-1，3-二胺 100% 2.53 克 86 200808800 [u NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.77 (s，1H)，7.68 (m，1H)，7·41 (d，2H)，6.54 (s，1H)，4.04 (q，1H)，2.82 (t，2H)，2.66 (m，2H)， 1.65 (quint, 2H), 1.46 (d? 3H). __ 實施你j L57.1: 1-{1·【2-η·批-苳篡K2H-四唑卜乙基上 氣·嘲咬_2_硫網

實施例56.1之標題化合物(2.87克，10.2毫莫耳)於_78°C 5溶於二氯甲烷(50毫升），且於二氯甲烷(50毫升）内硫基羰基 二咪唾(3.0克，15.3毫莫耳）以滴液方式添加。反應於-78 °C 攪拌30分鐘，然後，加熱迴流持續隔夜。反應混合物被冷 卻’以水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮於矽石凝膠 上。藉由管柱色譜分析術(40 - 60% EtOAc/己烷)純化，產生 10 標題化合物，呈白色固體(2.26克，69%)。 ]H NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 8.15 (s, 1H)? 8.05 (m，1H)，7·48 (m，2H)，7·29 (q，1H)，6.77 (s，1H)，3·35 (m， 4H)，2.09 (m，2H)，1.77 (d，3H)。 以相似方式，下列化合物被合成·· 實施 結構 名稱 產率 例 512 c" 〇-N U l-{l-[5-(3-氣-苯 基)-異噁唑-3-基]-乙基}-四氫-嘧啶 -2-硫嗣 82% 1.99 克 [η NMR (300 MHz，CDCI3): δ (ppm) 7.77 (s，1H)，7.66 (m，1H)，7·41 (m，2H)，7.04 (q，1H)，6.66 (s，1H)，6.43 (s，1H)，3.33 (m，2H)， 3.20 (m，1H)，1.94 (寬 m，3H)，1.68 (d，3H). 15 JLjfe 例 58·1: Μ1-【2-(3·氢-策某Κ2Η_ 四唑 華卜 Λ 87 200808800 基卜2-甲基硫烷基-1,4,5,6•四氪-嘧啶

於四氫呋喃（30毫升）内之實施例57.1之標題化合物 (2.26克，7.00毫莫耳）、第三丁氧化鈉（0.672克，7_00毫莫 5 耳），及碘曱烷(0.66毫升，10.50毫莫耳)於室溫攪拌在一起 持續2小時。反應混合物被濃縮，且於乙酸乙酯及水間分 開。有機相以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮， 產生標題化合物，呈黃色油（2.35克，定量）。 lR NMR (300 MHz? CDC13)： δ (ppm) 8.16 (s? 1H)? 8.05 10 (m，1H)，7.48 (m，2H)，5.72 (q，1H0, 3.51 (m，2H)，3.30 (m， 1H)，3.12 (m，1H)，2.38 (s，3H)，1.85 (m，2H)，1.74 (s，3H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 實施 結構 名稱 產率 例 58.2 C丨"Ό 1-{1-[5·(3_ 氣-苯 基)-異噁唑-3-基]-乙基}-2-甲基硫烷 基_1,4,5,6_四氫-口密 啶 100 %， 2.14 克 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7·77 (s，1Η)，7·68 (m，1Η)，7·42 (m，2H)，6.54 (s，1H)，5.38 (q，1Η)，3·50 (m，2H)，3·23 (m， 1H)，2.98 (m，1H)，2.40 (s，3H)，1.83 (m，2H)，1·66 (d，3H) 實施例59.1: 5-(8-U-丨2-(3-氢茉基K2H-四唑-5-基卜乙 基1-5,6,7,8-四氳·ί1,2,41三唑莽i4,3-al嘧啶-3·基）·2Η·噠嗪 15 -3·酮 88 200808800

貫施例58.1之標題化合物(〇 〇94克，〇 28毫莫耳)及實施 例42.3之標題化合物（〇〇77克，〇·56毫莫耳）於12〇(^於 DMSO内授拌在一起持續24小時。反應混合物被濃縮且以 5乙酸乙酯稀釋，且以數份水清洗。有機層以鹽水清洗，於 硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮於矽石凝膠上。產物藉由管柱 色譜分析術(於MeOH/EtOAc内之〇 — 8 % 2Μ ΝΗ3)純化，產 生標題化合物，呈淡黃色固體(0.036克，41%)。 ]H NMR (300 MHz? CDC13): δ (ppm) 8.58 (s9 1H)? 8.14 10 (s，1H)，8·03 (m，1H)，7.49 (m，2H)，7.26 (s，1H)，6·18 (q， 1H)，4.15 (m，2H)，2.23 9t，2H)，1·85 (d，4H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 實施 結構 名稱 產率 例 89 200808800 59.2 6-(8-{l-[5-(3-氯 _ 苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑 并[4,3-a]嘧啶-3_ 基)-3-(2·三甲基石夕 烷基-乙氧基甲 基)-3H_。密咬_4_酮 100% 59.3 Ν—Ν cipVn0n\x° 5-(8-{1-[5·(3-氯· 苯基)-異噁唑-3-基]-乙基}-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑 并[4,3-a]嘧啶-3-基)-2H-噠嗪-3-酮 13% 〇·〇3 克 淡黃色 固體 ]H NMR (300 ΜΗζ，CDC13): δ (ppm) 10.79 (s，1Η)，8.59 (s，1Η)，7.74 (s，1Η)，7.63 (m，1Η)，7·41 (m，2Η)，6·94 (s，1Η)，6.57 (s，1Η)， 5·89 (q，1Η)，4_13 (m，2Η)，3·48 (m，1Η)，3·34 (m，1Η)，2.17 (m，2H)，1.77(d，3H) 59.4 1 cifHrCN\x° 5·{8-[5-(3-氣-苯 基)_異噁唑-3-基 甲基]·5,6,7,8-四 氫-[1，2,4]三唾并 [4,3-a]嘧啶-3-基卜2H-噠嗪-3-酮 46% 35 毫 克 白色固 體 'Η NMR (400 MHz，（CD3)2SO): δ (ppm) 13.08 (s，1H)，8.25 (d 1H) 7.91 (s51H)? 7.78 (m? m? 1H)? 7.52 (m, 2H)? 7.08 (s51H) 6 96 (d? 1H), 4.76 (s? 2H)? 4.15 (t, 2H), 335 ft 12H)? 2.04 (m 2H) 重:施例60: 6-(8-{(R)-l·丨5_(3·氩-苯某）-異嗓·3-某1-乙 i}-5,6,7,8-四氫-U，2,41 三唑共 r4,3-a1 嘧啶-3-奉）_m-响吟 _4-辆 c1PV0；Vy〇 實施例59.2之標題化合物(〇.16克，〇.48毫莫耳）溶於二 氣甲院(2.5毫升），且冷卻至〇 〇C。二甲基鋁氯化物（1〇]^， 90 200808800 於己烷内，1.5毫升)被添加，且此反應於0 °C攪拌3〇分鐘， 且加溫至室溫持續1小時。此反應以於水（3毫升）中之甲醇 (0.5毫升）檸檬酸(0.5克）驟滅。反應混合物以數份氣仿萃 取，且有機萃取物於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。產物藉 5 由管柱色譜分析術（於MeOH/二氯甲烷内之2 - 15 % 2M NH3)純化，產生標題化合物（0.021克，10 %)，呈淡黃色固 體。 4 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.44 (s，1H)，7.74 (s，1H)，7.64 (m，1H)，7·39 (m，3H)，6.61 (s，1H), 5.87 (q， 10 1H)，4.48 (m，1H)，4.36 (m，1H)，3.40 (m，1H)，3.22 (m，1H)， 2.11 (寬 s，2H)，1.75 (d，3H)。 實施例61.1: 4-(8-{(R)-l丨5-(3-氣-策基)異噁唑_3_基ΐ·乙 基^5·6·7·8·四氩丨1,2,41三唑# [4-3-al嘧啶_3-基)-1Η·吡啤 -2-酮

實施例44之標題化合物（0.05克，〇·114毫莫耳）溶於乙酸 (1毫升），且於乙醇（1毫升）内氫溴酸被添加。反應於80 °C 加熱隔夜。反應以水稀釋，且以含水之碳酸鈉驟滅。水性 相以數份之二氣甲烷萃取，且有機萃取物於硫酸鈉乾燥， 20 過濾、，及濃縮，產生標題化合物，呈淡色固體(0.049克，1〇〇 %)。 NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 7.98 (s，1H)，7.61 (m，1Η)，7.44 (d，1Η)，7.37 (m，2Η)，6.94 (dt，1Η)，6.68 (s， 91 200808800 1Η)，6·59 (s，1Η)，5·85 (q，1H)，4.09 (m，3H)，3.42 (m，1H)， 3.26 (m，lH)，2.10 (m，2H)，1.73 (d，3H)。 以相似方式，下列化合物被合成： 實施 例 結構 名稱 產率 61.2 4-(8-{(R)-l-[2-(3-氣苯基)-2H-四唑 -5- 基]-乙 基}-5,6,7,8-四氫 _[1，2,4]三唑并 [4,3-a] ΰ密咬-3-基)_ 1 Η_ϋ比ϋ定-2·嗣 0.067 克，73 % lU NMR (300 MHz，CDC13): δ (ppm) 8.14 (d，1H)，8.03 (m，1H)，7.47 (m，3H)，6.97 (dd，1H)，6.69 (s，1H)，6.18 (q，1H)，4.15 (m， 2H)，3.47 (m，2H)，2.19 (t，2H)，1.84 (d，4H) 實施例62: 4-(8-UR)-l-丨5-(3-氩-茉基異噁唑-3-基1-乙 5 基1-5,6丄8_四氫-丨1,2,4〗三唑#丨4,3-a〗嘧啶-3_基）-1-甲基 -1H-吡啶-2-酮

實施例61.2之標題化合物（0.040克，0.094毫莫耳）溶於 具氫化鈉（0.005克，0.113毫莫耳）之二甲基甲醯胺（0.5毫 10 升），且加熱至50°C持續1.5小時。然後，碘甲烷(0.2克，0.14 毫莫耳)被添加，且反應於50°C攪拌隔夜。反應以二氣甲烷 稀釋，且以數份水清洗。有機相於硫酸鈉乾燥，過濾，及 濃縮，且藉由管柱色譜分析術（於MeOH/二氯甲烷内之0 -10 % 2MNH3)純化，產生標題化合物(0.022克）。 92 200808800 iH NMR (300 MHz，CDC13)·· δ (ppm) 7.73 (m, 1Η)，7·62 (m，1H)，7.38 (m，2H)，6·88 (dt，1H)，6.67 (m，1H)，6.59 (s， 1H)，5.85 (q，1H)，4.10 (m，3H)，3.58 (s，3H)，3.39 (m，1H)， 3.28 (m，1H)，2.09 (m, 2H)，1.75 (d，3H)。 5 1_丨5_(3-氢-苯基)-異噁唑-3-某甲矣卜2-甲基硫烷 基_1，4.5,6·西 ft

實施例9.1(90毫克，0.35毫莫耳）被取至2毫升DMF 内，且冷卻至〇〇C。氫化鈉（55%，於礦物油内）(30毫克，0.7 10 毫莫耳)被添加。淤漿被攪拌1小時。實施例29.2之標題化合 物（100毫克，0.35毫莫耳）以一份式添加至上述淤漿。混合 物於0°C攪拌1小時。水（15毫升)被添加，且產物沈澱，且於 真空中乾燥，產生45毫克(40%)白色固體產物。 'H NMR (400 MHz5 CDC13)： δ (ppm) 7.70 (m? 1H)? 7.60 15 (m，1H)，7.35 (m，2H)，6.55 (s，1H)，4.55 (s，2H)，3.47 (t，2H)， 3.25 (t，2H)，2.47 (s，3H)，1.84 (m，2H)。 生物評估 於表現mGluR5D之細胞株内之mGluR5拮抗作用之功能 評估 20 本發明化合物之性質係使用藥理活性標準分析作分 析。麩胺酸受體分析之例子係此項技藝已知，例如，描述 於Aramori等人之8:757 (1992)、Tanabe等人之 8:169 (1992)、Miller等人之/· 15: 6103 93 200808800 (1995)、Balazs等人之·/· 少 69:151 (1997)。此 等公告文獻所述之方法在此被併入以供參考之用。方便 地，本發明之化合物可藉由測量表現mGiuR5之細胞内之細 胞内之鈣[Ca2+]i之活動之分析(FLIPR)，或測量磷酸肌醇轉 5 換率之另一分析（IP3)而研究。 FLIPR分析 WO97/05252中所述之表現人類mGluR5d之細胞係於 具黑色側面之以膠原蛋白塗覆之透明底之96-孔之盤上，以 每一孔100,000個細胞之密度播種，實驗係於播種後進行24 10 小時。所有分析係於含有127 Mm之NaCl、5 mM之KC1、2 mM之MgCl2、〇·7 mM之NaH2P〇4、2 mM之CaCl2、0.422 毫 克/毫升之NaHC03、2.4毫克/毫升之HEPES、1·8毫克/毫升 之葡萄糖，及1毫克/毫升之BSAIV分級物(ρΗ7·4)之緩衝液 内為之。於96孔盤内之細胞培養液物被載荷於含有於 15 0.01%氧化異丙烯酸（適當之非離子性表面活性劑多元 醇-CAS編號9003-11-6)内之4 μΜ之乙醯氧基甲基醋型 式之螢光鈣指示劑之 fluo-3(Molecular Probes，Eugene， Oregon)之上述緩衝液内60分鐘。於此載荷時間後，f|uo_3 緩衝液被移除，且以新的分析緩衝液替代。FLIPR實驗係使 2〇 用0.800 W之雷射設定及〇·4秒CCD相機快門速度且激化及 發射之波長個別為488 nm及562 nm而為之。每一實驗係以 細胞盤内之每一孔存在160 μΐ緩衝液而起始。自拮抗劑盤之 4〇 μΐ添加後係自激動劑盤之50 μί添加。90秒之間隔分隔抬 抗劑及激動劑之添加。螢光信號係於此二添加之每一者後 94 200808800 立即以1秒為間隔取樣50次，其後以5秒鐘間隔取3個樣品。 反應係以取樣期間内對激動劑之反應之峰高度減除背景榮 光之差而測量。IC%之決定係使用線性最小平方擬合程式 為之。 5 IP 3分析 mGluR5d之另外的功能性分析係描述於 WO97/05252，且係以磷脂醯肌醇轉換為基礎。受體活化刺 激磷酯酶C活性且導致增加形成肌醇1，4,5,三磷酸酯（IPs)。 穩定表現人類mGhiR5d之GHEK係以於含有1 μ(^/孔之 10 [3Η] myo-肌醇之介質内40 X 1〇4個細胞/孔播種至24孔之 以聚賴胺酸塗覆之盤上。細胞被培育隔夜（16小時），然 後>月洗二认’且於以1早元/ ¾升之麵胺酸丙嗣酸鹽轉胺酶 及2 mM之丙酮酸鹽補充之以HEPES緩衝之生理食鹽水（146 mM之NaCl、4.2 mM之KC1、0.5 mM之MgCl2、〇·ΐ〇/〇之葡萄 15糖、20 mMiHEPES，pH 7·4)内於37°C培育1小時。細胞於 以HEPES緩衝之生理食鹽水内清洗一次，且於含有1〇 mM 之LiCl之以HEPES緩衝之生理食鹽水内預先培育1〇分鐘。 化合物係係複製地於37°C培育15分鐘，然後，添加楚胺酸 (80μΜ)或DHPG(30pM)，且另外培育30分鐘。反應係藉由 20 添加於冰上之0.5毫升之過濾酸(5%)且於4QC培育至少3〇分 鐘而終結。樣品收集於15宅升之聚丙稀管件内，且肌醇鱗 酸酯係使用離子交換樹脂（Dowex AG1-X8甲酸g旨型式， 200-400篩目，BIORAD)管柱分離。肌醇磷酸s旨之分離係藉 由先以8毫升之30 mM甲酸銨洗提甘油碟月旨酸肌醇而為 95 200808800 之。其次，全部之肌醇填酸ί旨以8毫升之700 mM曱酸銨/ 100 mM甲酸洗提’且收集於閃爍計數觀内。然後，此洗提物與 8毫升之閃爍劑混合，且[3H]肌醇併納係藉由閃爍計數而決 定。複製樣品之dpm計數被繪圖，且IC5〇之決定係使用線性 5 最小平方擬合程序產生。 10 15 縮寫 BSA 牛血清蛋白 CCD 電荷偶合裝置 CRC 濃度反應曲線 DHPG 3,5-二羥基苯基甘胺酸 DPM 衰變率/分鐘 EDTA 乙二胺四乙酸 FLIPR 螢光成像閱讀議 GHEK 含GLAST之人類胚胎腎 GLAST 麩胺酸/天冬胺酸轉運蛋白 HEPES 4-(2_羥基乙基)_1_哌啶乙烷磺酸(緩衝液) IPs 肌醇三磷酸酯 一般’化合物於上述分析係具活性，且IC5G值係少於1〇 000 Nm。於本發明之一方面，IC5〇值係少於ΙΟΟΟηΜ。於本 20發明之另一方面，IC50值係少於100 nM。 大氟之臈對血漿之比例之決定 腦對血漿之比例係於母的Sprague Dawley大鼠内評 估。化合物溶於水或另外之適當載劑内。為了決定腦對血 漿之比例，化合物係以皮下，或靜脈快速注射，或靜脈輸 96 200808800 液，或或口服投藥而技用。於投藥後之預定時間點，血液 樣品係以心臟穿刺取得。大鼠係藉由使心臟切開而終結。 且腦部被立即保留。血液樣品被收集於綠頭管内，且進行 離心作用30分鐘，以使血漿自血液細胞分離出。血漿被轉 5移至孔之盤，且於存至分析為止。腦部被分割 成半，且每一半被置於預先塗上焦油之管件内，且於_2〇〇c 貯存至分析為止。分析前，腦部樣品被融解且具蒸鶴水之3 笔升/克之腦部組織添加至管件。腦部樣品於冰浴内進行音 波處理至樣品均質化為止。腦部及血毁樣品以乙腸沈殺。 10離心處理之後，上層清液以0.2 %甲酸稀釋。分析係於以快 速梯度洗提之短的逆向HPLC管柱上及使用具電喷灑離子 化及選擇性反應監測（SRM)採集之三段四極桿儀器之 MSMS檢測而實施。液-液萃取可作為另類之樣品清理。樣 品係於添加適合緩衝液後藉由搖動而萃取至有機溶劑。有 15機層之等分樣品被轉移絲的玻璃瓶，且力氮氣流下蒸發 至乾爍。於殘質重新建構後，樣品可用於注射於HpLC管柱 上。 一般，依據本發明之化合物係以大鼠内之腦部内之藥 物對血漿内之藥物之比例為<〇·5而作周圍限制。於一實施 20 例。此比例係少於〇. 15。 試管內之安定性之決定 大鼠肝臟微粒係自Sprague-Dawley大鼠之肝臟樣品製 得。人類之肝臟微粒係自人類之肝臟樣品製得或自BD Gemest獲得。化合物係於37〇c，以於輔子ΝΑ〇ρΗ(1·〇毫莫 97 200808800 耳/公升）存在中，於pH 7.4之0.1莫耳/公升之磷酸鉀緩衝 液，〇·5毫克/毫升之總微粒蛋白質濃度培育。化合物之起始 /辰度係1.0 M^ol/L。樣品係於培育後5個時間點（〇、7、15、 2 0及3 0分鐘）取得以供分析。收集樣品内之酶活性係藉由添 5加3·5倍體積之乙腈而立即停止。每一收集樣品内留下之化 合物之》辰度係精由LC-MS決定。mGliiR5抑制劑之去除率常 數(k)係以In[mGluR5抑制劑]對培育時間（分鐘）之作圖之斜 率而計算。然後，去除率常數被用以計算mGluR5抑制劑之 半衰期（T 1/2)，其於後被用以計算肝臟粒内之mGluR5抑制 10 劑内部清除率（CLint): CLint· = (1η2X培育體積)/(T 1/2X蛋白質濃度)=μΐ/分鐘/毫克 篩選對TLESR具活性之化合物 被训練能站在Pavlov吊索之兩種性別之Adult Labrador 獵犬被使用。黏膜至皮膚之食道造口術被形成，且犬隻於 15 任何實驗被實施前完全恢復。 動力檢測 簡言之，以自由供應水約小時之斷食後，多腔套筒/邊 孔組件（Dentsleeve，Adelaide，South Australia)經由食道造口 術引入以測量胃部、下食道括約肌(LES)及食道之壓力。此 2〇 組件係使用低順應性測壓式灌注泵（Dentsleeve，Adelaide, South Australia)以水灌注。以空氣灌注之管件通件係以口腔 方向通過，且銻電極監測pH，於LES上方3公分。所有信號 於個人電腦上於10 Hz放大及獲得。 當無斷食之胃/LES第III相運動活性之基線測量已被獲 98 200808800 得時，安慰劑(0.9% NaC1)或測試化合物係經靜脈投藥(i v·， 〇·5毫克/公斤）至前腿靜脈内。經靜脈投藥後1〇分鐘，營養 餐（10%之蛋白，5%之D-葡萄糖，5%之英脫利匹特，pH 3〇) 係經由組件之中間腔以1〇〇毫升/分鐘灌注於胃部内至30毫 5升/公斤之最終體積。營養餐之灌注後係以500毫升/分鐘之 速率以空氣灌注至獲得1〇±1 mmHg之胃内壓為止。然後， 使用灌注泵作進一步之空氣灌注或自胃部排放空氣而使此 壓力於整個實驗期間維持於此程度。自營養素灌注開始至 空氣吹入結束之實驗時間係45分鐘。此程序係以引起 10 TLESR之可仏賴手段而確認。 TLESR係定義為下食道括約肌（相對於胃内壓力）以 >1 mmHg/s之速率減少。鬆弛於其開始前不應採用夕s之咽 喉信號，於此情況，此鬆弛被歸類為呑嚥誘發。LES及胃部 間之壓力差需少於2 mmHg，且完全鬆弛之時間多於1秒。 15 樣本結果係顯示於下表。 實施例 FLIPR hmGluR5d (nM) 大鼠内之化合 物之腦部/血漿 之比例 hERG IonWorks (μΜ) Clint (人 類） (μ!7分鐘/ 毫克） 35.1 37 0.005 26 <12 35.2 52 0.05 35.17 44 0.11 22 14 59.3 34 0.00 15 <12 【圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 99 200808800

Claims (1)

1. 200808800 十、申請專利範圍：

   其中 5 R1係甲基、鹵素，或氰基； R2係氫，或氟； R3係氫、氟，或CVC3烷基； R4係氫，或CrC3烷基； Y係CrC2烷撐基； 10 X係

   且Z係

   101 200808800

   102 200808800 R5係氫、crc3烷基、crc3i烷基、cvc3烷氧基、Crc3 鹵烷氧基、CVC3醯胺基烷基、CrC3N，烷基醯胺基烷基、 吨唾基、Ci-C3N，n-二烷基醯胺基烷基、氰基，或CrC3 氧基烧基； R係氫、CrC3烷基、CVCd烷基、crc3烷氧基、Crc3 鹵燒氧基、CVC3醯胺基烧基、CrC3 N，-烧基醯胺基烧 基、CrC3 N，N_二烷基醯胺基烷基、氰基，或Ci_c3氰基 烷基； R7係氳、氟，或q-q烷基； 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及 /或對映體； 但附帶條件係化學式I之化合物不是 3_{5-[3-(2,6-二甲氧基-口密咬-4-基）-6,7-二氫_511_[1，2,4] 三唑并[4,3-a]嘧啶_8_基甲基]-四唑-2-基}-苯并腈； 8-[2-(3-氯-苯基）-2H-四唾-5-基甲基]_3·σ比。定-3-基 -5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜-奠；或 8-{1-[2-(3-氯-苯基）-2H_四唾-5-基]-乙基}-3·°比唆-3-基 -5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唾并[4,3-a]。密咬。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R5係氫、Cl-C3 烧基、crc3鹵烧基、crc3烧氧基、i烧氧基、Q-C3 酿胺基烧基、C1-C3 N烧基酿胺基烧基、σ比σ坐基、 Ν’Ν-二烷基醯胺基烷基，或CrC3氰基烷基；且R6係氫、 CrC3烧基、Ci-C3 _烧基、CrC3烧氧基、Ci-Q _烧氧基、 CVC3醯胺基烷基、CrCs Ν’-烷基醯胺基烷基、CVQ N，N- 103 200808800 二烷基醯胺基烷基，或CrC3氰基烷基。 3 ·如申凊專利範圍第1或2項之化合物，其中，r1係函素， 或氰基。 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中，Rl係氯。 5·如申睛專利範圍第3項之化合物，其中，ri係氟。 6.如申凊專利範圍第3項之化合物，其中，Ri係甲基。 7·如申凊專利範圍第3項之化合物，其中，Ri係氰基。 8·如申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物，其中，R2 係氫。 9·如申請專利範圍第1-8項中任一項之化合物，其中，R3 係氫，或氟。 1〇·如申請專利範圍第卜9項中任一項之化合物，其中，Μ 係氫，或曱基。 u•如申請專利範圍第ι-ίο項中任一項之化合物，其中，R5 15 係氫、Cl_C2烷基，或(^0：2烷氧基。 2·如申睛專利範圍第丨-ii項中任一項之化合物，其中，R6 係氫、CVC2烷基，或crc2烷氧基。 如申印專利範圍第1_12項中任一項之化合物，其中，R7 係CrQ烷基，或CrC2烷氧基。 14·如申請專利範圍第M3項中任一項之化合物，其中，γ 係甲撐基。 15·如申請專利範圍第Μ3項中任一項之化合物，其中，γ 係乙撐基。 如申明專利範圍第1-15項中任一項之化合物，其中，ζ 104 200808800

   5 18·如申請專利範圍第16項之化合物，其中，Z係 105 200808800

   R5 19. 一種化合物，其係選自 3-吡啶-3-基-8·(2-間-甲苯基-2H-四唑-5-基甲基)·5,6,7,8-四氫_[1，2,4]三唑并[4,3_a]嘧啶； 5 8-{[5-(3·氣苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]甲基}-3-吡啶-3·基 -5,6,7,8·四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶； 8-{1-[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]乙基}-3-吡啶-3-基 -5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-&]嘧啶； 8-{1_[5-(3_氣苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]乙基}-3-吡啶-3-10 基-5,6,7,8·四氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶； 8-{l-[2-(3-氣苯基)-2H-四唑-5-基]乙基}-3-吡啶-3-基 -5,6,7,8_ 四氳[1，2,4]三唑并[4,3_a]嘧啶； 3_吡啶-3-基-8-(5-間-甲苯基-異噁唑-3-基甲基)-5,6,7,8-四氮_411-1，2,33,8-四鼠雜-奥； 15 8-[5-(3-氣-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3-(5-甲基-吡啶-3- 基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,3&，8-四氮雜-奠； 8-[5-(3-氯-苯基)-異0惡°坐-3-基甲基]-3-(6-甲基比°定-3· 基)-5,6,7,8-四氫-411-1，2,3&，8-四氮雜-奠； 106 200808800 3-{3-[3-(2,6-二曱氧基-嘧啶-4-基)·4,5,6,7·四氫-l，2,3a，8-四氮雜奠-8-基甲基]-[1，2,4]噁二唑-5-基卜苯并腈； 3-{5-[3-(2,6-二曱氧基-嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-l，2,3a，8-四氮雜-奠-8-基甲基]-四唑-2-基卜苯并腈； H5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-3·(2,6-二甲氧基口密 口定-4-基)_5,6,7,8-四氫-411-1，2,3&，8-四氮雜-奠； 3-{3-[3-(2,6-二曱氧基-嘧啶-4·基)-4,5,6,7-四氫-l，2,3a，8-四氮雜-奠-8-基甲基]-異噁唑-5_基}-苯并腈； 3·{3_[3·(6_ 吡唑小基-吡啶 _3_ 基)_6,7·二氫-5H-[1，2,4]三 唾并[4,3-a]嘧啶-8-基曱基Hl，2,4]噁二唑-5-基卜苯并骑; 8_{[2-(3_氣苯基)-：2Η·四唑基]甲基}_3·口比啶-3-基 -5,6,7,8-四氫[1，2,4]三唑并[4,3-&]嘧啶； 5-{8-[5-(3-氣-苯基)-[1，2,4]噁二唑_3·基甲基]-5,6,7,8·四 氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基}-煙腈； 3-[3_(3·嘧啶-5-基 _6,7·二氫-5H-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶 冬基曱基)-[1，2,4]噁二唑-5-基]-苯并腈； 8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噁二唑_3_基甲基]-3-嘧啶_5-基 -5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三。坐并[4,3-a>密 口定； 4·{8-[2-(3-氣-苯基)-2H-四唑_5_基甲基]-5,6,7,8-四氫 -411-1，2,3\8-四氮雜-奠-3-基}_1-甲基_111__吡啶_2_酮； 4_{8-[5-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噁二唑_3_基甲基]_5,6,7,8-四 氫-[1，2,4]二峻并[4,3-a],咬_3-基}-111-口比。定-2-酮； Μ8·[5_(3-氣-苯基叩二外惡二唑冬基曱基]_5,6,7,8·四 氫-[1，2,4]二唑并[4,3-a]嘧啶_3-基}-6-甲基-1Η-呲啶_2_ 107 200808800

   5-(8-{1-[2-(3-氣-笨基)_211_四唾_5_基]_乙基}_5,6,7,8_四 氫-[1，2,4]三唾并[4,3_a>密咬-3-基>2H_t秦-3-酮； 5_(8-{1-[5-(3-氣_笨基)_異。惡唾_3_基]-乙基卜5,6,7,8_四氫 -[1，2,4]二嗤并μ，3♦密♦秦冬酬； 5-{8·[5-(3-氣笨基)令惡唾基曱基]_5,6,7,8_四氫 -[1，2,4]三哇并[4,3外密唆丄基卜2Η♦秦_3姚 四氫_[1，2,4]二峻并[4,3♦密咬_3_基).口密咬冬西同； 10 4 (8-{(11)_1_[2_(3_氯_苯基)_2H，u_基乙基卜5,6,7,8_ 四風-[1，2,4]三唾并[4,3♦密咬_3基).做_2責 (8 {⑻1 [5-(3-氯苯基)_異坐_3_基]-乙基卜5,6,7,8_ 四氫_[1，2,4]三唾并[4,3♦密咬-3-基)小甲基·1Η+定_2_ 酮;及 :卜[5_(3_氯苯基)_異噁唑·3_^_乙基卜5,6,7,8· 四氫-[1，2,4]三。坐并[4,3_朴定·34)-ιη_^_2·^， 與其藥學可接受之鹽、水合物、㈣物、互變異構物及/ 或對映體。 20 20=申請專利範圍第⑽項中任一項之化合物，其係用於 冶療。 21.種樂學組成物，包含與藥理及藥學可接受之載劑一起 之作為活性成份之如巾請專利朗第⑽項巾任之 化合物。 ' A—種如申請專利範圍第M9項中任一項之化合物或其藥 108 200808800 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 抑制短暫性下食道括約肌鬆弛之藥物。 23. —種如申請專利範圍第1-19項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 5 治療或預防胃食道逆流症之藥物。 24. —種如申請專利範圍第1-19項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防疼痛之藥物。 25. —種如申請專利範圍第1-19項中任一項之化合物或其藥 10 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防焦慮症之藥物。 26. —種如申請專利範圍第1-19項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防腸激躁症（IBS)之藥物。 15 27.—種組合物，包含⑴至少一如申請專利範圍第1-19項中 任一項之化合物，及(ii)至少一抑制酸分泌之藥劑。 28.如申請專利範圍第27項之組合物，其中，該抑制酸分泌 之藥劑係選自西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、埃索美 拉嗤、蘭索拉嗤、潘多拉嗤、雷貝拉唾，或萊米諾拉σ坐。 20 29. —種化合物，其係選自 5-(3-甲基-苯基)-異噁唑-3-羧酸乙基酯； [5-(3_甲基-苯基)-異噁唑-3-基]-甲醇； 甲烷磺酸5-(3-甲基-苯基)-異噁唑-3-基甲基酯； 3-(3-經基甲基-異°惡0坐-5-基)-苯弁月青； 109 200808800 甲烷磺酸5-(3-氰基-苯基)-異噁唑-3-基甲基酯； 3-(5-甲基-口比咬-3-基)-5,6,7,8-四氫-4H-l，2,3a，8-四氮雜_ 奠； H6_ 甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8·四氫-411-1，2,3&，8_四氮雜_ 5 奠； 3-(2,6-二曱氧基-嘧啶·4-基)-5,6,7,8-四氫_4H-l，2,3a，L四 氮雜_奠； 3-(6』比唾-1-基』比咬-3-基)-5,6,7,8_四氫-[1，2,4]三唾并 [4,3-a]嘧啶； 0 3*"(5->臭_口比咬-3-基)-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唾并[4,3*^]口密 啶； 3-口以定-5-基_5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唾并[4,3_&]°密口定； 3-(2-甲氧基-6·甲基比咬-4-基)-5,6,7,8-四氫-[ι，2 4] : σ坐 并[4,3-a卜密唆； 5 H2-(3-氣-苯基)-2H-四唑-5-基]-乙酮； 5- (5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唾并[4,34]。密咬-3-基)_煙腈· 8_[5-(3-氯-苯基)-[1，2,4]噁二唑-3-基甲基;甲氧基_ 口比咬-4-基)-5,6,7,8_ 四氫-[1，2,4]三唑并[4,3_a]，咬； 8-[5_(3·氣苯基)-[1，2,4]噁二唑_3·基甲基]_3_(2_甲氧基 ° _6_曱基-吼啶冰基)_5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3_a], σ定； 6- 氧-1-(2-三甲基矽烷基_乙氧基曱基)β1，6•二氫-噠嗉_4· 竣酸乙基酉旨； 6-氧-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基卜丨，^二氫-嘧啶_4_ 110 200808800 羧酸乙基酯； 6-氧-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)4,6_二氫_噠嗉_4_ 羧酸醯肼； 6-氧-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基卜丨，^二氫_嘧啶-4_ 5 羧酸醯肼； 5-(5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3^]嘧啶-3_基)_2-(2-三 甲基矽烷基·乙氧基甲基)-2H-噠嗉-3-酉同； 6_(5,6,7,8_ 四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-3-基)-3-(2-三 曱基石夕烧基-乙氧基甲基)-3H-u密咬-4-iq; 10 8-{(R)-H5-(3-氣·苯基)-異噪。坐-3_基]-乙基}-3-(2-甲氧 基比啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-小密嚏； {1-[5-(3-氣-苯基)-異嗔唾-3-基]-乙基}-氨基曱酸第三丁 基酯； {(lR)_l-[5-(3-氣苯基）異噁唑-3-基]乙基}胺； 15 2-{1-[2-(3-氯-苯基)·2Η-四唾-5-基]-乙基}-異π引σ朶]，3_二 酮； 1-[2-(3-氣_苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙基胺； (3-{1-[2-(3-氯-苯基)-2Η-四唑-5-基]•乙基胺基}•丙基)_氨 基甲酸第三丁基酯； 20 (3-{1-[5_(3-氣-苯基)-異噁唑-3-基]-乙基胺基}•丙基)-氨 基甲酸第三丁基酯-4-酮； Ν*1*_{1-[2-(3·氣-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙基}丙烷-1，3- 二胺； 1^*1*-{1-[5-(3-氣-苯基)-異°惡哇-3-基]-乙基}-丙烧-1，3-二 111 200808800 胺； 1-{1-[2-(3-氣-苯基)_2H-四唑-5-基]-乙基}-四氫-嘧啶-2- 硫酮； 1-{1-[5-(3 -氣苯基)-異°惡σ坐-3基]-乙基}四氮咬-2-硫 5 酮； 1-{1-[2_(3_氣苯基)_2Η-四峻_5_基]-乙基}-2-甲基硫烧基 -1，4,5,6_四氫喊口定； 1-{1-[5-(3 -氣-苯基)-異°惡°坐-3-基]-乙基}-2-甲基硫烧基 -1，4,5,6-四氫口定； 10 6_(8· {1 [5-(3-氣·苯基)異 °惡ϋ坐-3-基]乙基}_5,6,7,8_四氣 -[1，2,4]二11坐弁[4,3-3]1?密11定_3-基)-3-(2-二甲基碎烧基-乙 氧基甲基)-3Η-嘧啶-4·酮； 1-[5-(3-鼠-苯基)-異°惡嗤-3_基甲基]-2-甲基硫烧基 -1，4,5,6-四氫·嘧啶;及 15 8-{1-[5-(3 -氣-苯基)-異°惡11坐-3-基]-乙基}-3-(2-甲氧基比 啶-4-基)-，6,7,8-四氫 _[1，2,4]三唑并[4,3_a]嘧啶。 112 200808800 七、指定代表圊： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   5 200808800 ' 成 ) 發明專利說明書 布 (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：？以/衫 ※申請日期： XIPC分類： 一、 發明名稱··（中文/英文） 代謝性麩胺酸受體5(MGLUR5)調節劑V MGLUR5 MODULATORS V 二、 申請人··（共1人） 姓名或名稱：（中文/英文） 亞斯特拉塞奈卡公司/ ASTRAZENECA AB 代表人：（中文/英文） 羅森達爾安娜-雷娜/ ROSENDAHL，ANNA-LENA 住居所或營業所地址：（中文/英文） 瑞典索德塔吉SE-151 85 SE-151 85 Sodertalje, Sweden 國籍：（中文/英文） 瑞典 / SWEDEN 三、 發明人：（共10人） 姓名：（中文/英文） 1. 瓦貝格安德烈 / WALLBERG，ANDREAS 2. 尼爾森卡洛琳 / NILSSON，KAROLINA 3. 葛蘭寶肯尼斯 / GRANBERG，KENNETH