TW200808769A - Therapeutic compounds - Google Patents

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TW200808769A TW096112874A TW96112874A TW200808769A TW 200808769 A TW200808769 A TW 200808769A TW 096112874 A TW096112874 A TW 096112874A TW 96112874 A TW96112874 A TW 96112874A TW 200808769 A TW200808769 A TW 200808769A
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Ziping Liu
Daniel Page
Sanjay Srivastava
Maxime Tremblay
Zhong-Yong Wei
Hua Yang
Christopher Walpole
Zena Qadoumi
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Astrazeneca Ab
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Description

200808769 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本务明係關於治療化合物，含有此等化合物之醫藥組合 物，其製程及其用途。特定言之，本發明係關於可有效治 療疼痛、癌症、多發性硬化、巴金生氏病、亨丁頓氏舞蹈 症、阿耳滋海默氏疾病、焦慮病症、胃腸病症及/或心血管 病症之化合物。 【先前技術】 多年來，疼痛處理已經是一項重要之研究領域。一般已 習知的是，類大蔴甞受體（例如CBl受體、CB2受體）配位體， 包括催動劑、拮抗劑及逆催動劑’其係在多種動物模式中， 經由與CBlA/或CB2受體交互作用，而產生疼痛之舒解。一 般而言，叫受體主要係位於中樞神經系統中，然而CB2受 體主要係位於末梢巾，且主要係受限制於衍生自免疫系統 之細胞與組織。 ’' 雖然叫受體催動劑譬如四氫大慕油醇W-THC)與阿 那達醯胺(anadamide)可用於動物之抗感受傷害模< 中，但其 傾向於施加不想要之CNS副作用’例如精神活性副作用:、 濫用可能性、藥物賴藥性與耐藥性等。已知此等 副作用係藉由位於CNS中之CBl受體所 " 1又菔所媒介。但是， 証據指出作用於末梢位置或具有 八 ’民CNS曝路之CBl催動 诏，可以極經改良之整個活體 中之疼痛。 内作用形態處理人類或動物 因此’對於新賴CBl受體配位體譬如催動劑有一項需求 119711 200808769 是其可用於處理疼痛或治療 經降低哎i /1、+ 闕扃被或疾病，伴隨著 牛瓜次取少之不想要CNS副作用。 【發明内容】 本發明係提供CBi受體配位體， 其他相_徵或疾病。 〃了用㈣療疼痛及/或 除非在本專利說明書内另 新伯田*人、 才疋否則本專利說明書中 斤使用之中名法，大致上係 Γ n ^ 饮·、、、有機化學命名法，段落A>B， ，，A ^ 及汉 Pergamon 出版社，Oxford 107。丄 ’ uxiord，1979中所述之實例與 規則，其係併於本文供參考， 1關於其舉例之化學結構名稱 及關於命名化學結構之規則。
Cm - η或Cm _ n基團”術語，置想十^ 早獨或作為字首使用，係指具 有m至η個碳原子之任何基團。 :烴”-詞’單獨或作為字尾或字首使用，係指僅包含碳 14氫原子且至南14個碳原子之任何結構。 ’’烴基團’’或”烴基”術語，單獨或作為字尾或字首使用， 係指由於自烴移除一或多個氫所造成之任何結構。 ”烧基”一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指包含i 至約12個碳原子之單價直鏈或分枝鏈烴基。烷基之說明例， 包括但不限於烷基，譬如甲基、乙基、丙基、異丙基、 2-曱基小丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基+丁基、3_甲基小丁基、 2-曱基各丁基、2,2-二甲基小丙基、2_甲基小戊基、弘甲基小 戊基、4-甲基小戊基、2-甲基-2-戊基、3_曱基丨戊基、4-甲基 -2-戊基、2,2-二曱基-1-丁基、3,3_二曱基+丁基、2_乙基小丁 基、丁基、異丁 &、第三-丁基、戊基、異戍基、新戍基及 119711 200808769 己基，與較長之烷基，譬如庚基與辛基。烷基可為未經取 代’或被一或兩個適當取代基取代。 ’’次烷基”一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指包含 1至約12個碳原子之二價直鏈或分枝鏈烴基，其係用以使兩 種結構連結在一起。 ”烯基”一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指具有至 少一個碳-碳雙鍵，且包含至少2個至高達約12個碳原子之 單價直鏈或分枝鏈烴基。烯基之雙鍵可為未共軛或經共軛 至另-個不飽和基團。適當稀基包括但不限於h稀基， 譬如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯 基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、孓丙基冬丁烯基、 4-(2-甲基-3-丁烯）-戊烯基。烯基可為未經取代，或被一或兩 個適當取代基取代。 ’’炔基”一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指具有至 少一個碳-碳參鍵，且包含至少2個至高達約12個碳原子之 單價直鏈或分枝鏈烴基。炔基之參鍵可為未共軛或經共軛 至另一個不飽和基團。適當炔基包括但不限於6炔基， 譬如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙 炔基、4-曱基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基及4-丁基士己炔基。 炔基可為未經取代，或被一或兩個適當取代基取代。 ”環烷基”一詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指包含 至少3個至高達約12個碳原子之飽和含單價環之烴基。環烷 基之實例包括但不限於C3·7環烷基，譬如環丙基、環丁基、 裱戊基、環己基及環庚基，以及飽和環狀與雙環狀萜烯類。 119711 200808769 了為未經取代’或被—或兩個適當取代基取代。環 院基較佳為單環狀環或雙環狀王裒。 " ”環稀基"-詞，單獨或作 至少-個碳-碳雙鍵，且包含至二：子：使用’係指具有 之含單價環烴基。 ；個至愚達約12個碳原子 環炔基"一詞，單獨或 $ , y 飞料子尾或字首使肖，係指且有
至少一個碳_碳參鐽，且包含 U 含單價環烴基。 /㈤“達約Π個碳原子之 方基詞’單獨或作為字 基，且右..y 々于I便用，係指早價烴 二或多個具有芳族特性(例如…個去定域化電 子）之多不飽和碳環，且包 疋$化电 ，，次芳Λ" 一 1 „ 個至尚達約Μ個碳原子。 "4，早獨或作為字尾或字首 烴基，星有一々夕加θ丄 卞自便用，係指二價 ”、 具有芳族特性（例如4…個去定域介 电之多不飽和碳環，且包含5個至古、查奶 " 豆俜用以伯工# Β個至阿達約14個碳原子， 八係用Μ使兩種結構連結在一起。 卞 ”雜環詞，單獨或作為字尾或 構或公；θ丄 丁自便用，係指含環έ士 : 具有一或多個獨立選自N、〇m” : 原子作為環結槿，一加八 及S之多價雜 ^ , 口 。刀，且包含至少3個而至古约 子在環令。雜戸γ 4 Μ 丨口阳主阿約20個原 雜％可為飽和或不飽和，含右^ . 且雜環可含右一細、 3育—或多個雙鍵， 個以上之環。當雜環含.— 該環可缓衲入十、土 有一個以上之環時， 共用其間之雨初店 叙係指至少兩個環， 間之兩個原子。雜環可具有芳族 族特性。 、寺生或可不具有芳 ’’雜芳族” 一詞，罝 J早獨或作為字尾或字首估田〆 使用，係指含環 119711 200808769 結構或分子，具有一或多個獨立選㈣ 雜；^子补& w 〇、1^及8之多價 稚原子作為環結構之—料，且 列貝 個原子在 至夕3個而至高約2〇 ”個去定域化電子）。 子-有方知特性⑷如4η ’’雜環族基團，，、"雜環族部份基團” 基”術言五，留扼+ A 1 雜J衣無或丨’雜環 〇早獨或作為字尾或字首使用，# 除一或多個& 用係扣猎由從雜環移 乂夕個虱所衍生之基團。 雜環基”一詞，單獨或作為 +、， 從雜a 〆 …毛或子首使用，係指藉由 雜衣私除—個氫所衍生之單價基團。 次雜環基，，一詞，單獨或作為字 由從雜環移除兩個氫所衍生之二價A團子^吏用，係指藉 結構連結在-起。基團’其係用以使兩種 二員基:詞’作為字首使用—個環原子 之環五之員基團詞’作為字首使用’係指具有含有五個環原子 五員環雜芳基為具有環之雜芳基， 其中丨、„ 作万丞°亥私具有五個環原子， 、 或3個裱原子係獨立選自N、〇及s。 舉例之五員環雜芳基為p塞基 装、 签77丞夭喃基' 吡咯基、咪唑 土、噬唑基、呤唑基、吡唑 = 开吞主1、異口亏唑基、1，2,3- 一唾基、四。坐基、丨2 3·噻 其，、 主暴I2,3,二唑基、1二4-三唑 土、1，2,4-口塞一唾基、ι，2,4·口号二口坐美一 _ 甘 一土 I3,4·三唾基、1，3,4π塞二 °坐基及1，3,4-啰二唑基。 六員環雜芳基為具有環芳 衣之雜方基，该環具有六個環原 119711 -10- 200808769 子’其中1，2或3個環原子係獨立選自n、〇及$。 三畊 舉例之六員環雜芳基為，比„定基”比呼基、㈣基 基及塔畊基。 ，係指具有 ”雜芳基"一詞，單獨或作為字尾或字首使用 芳族特性之雜環基。 ”雜環燒基I詞，單獨或作為字尾或字首使用，係指單 _多環狀環，包含碳與氫原+，及至少一個雜原子，
杈佳為1至3個選自氮、氧及硫之雜原子，且未具有不飽和 性^雜壤烧基之實例包括四氫峨咯基、四氫㈣基、六氯 心基m定基、六氫㈣基、六氫㈣基、嗎福琳 基^福《、硫代嗎福4基、硫代嗎福#基及喊喃基。 雜衣烷基可為未經取代，或被一或兩個適當取代基取代。 雜衣烷基較佳為單環狀或雙環狀環，更佳為單環狀環，其 中忒％包含3至6個碳原子及丨至3個雜原子，於本文中稱為 C3-6雜環烷基。 雜裱包括例如單環狀雜環，譬如：氮丙啶、環氧乙烷、 Ϊ班 Ti?r 、元 氮四圜、環氣丙烧、環硫丙烧、四氫批洛、 氫比各、四氫咪唑、四氫吡唑、二氫吡唑、二氧伍圜、 班—風2,3_一氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、嘧吩烷、 ^氫吡文、四氫比啶、六氫吡畊、嗎福啉、硫代嗎 福^、I喃、硫代喊喃、二氫喊喃、四氫哌喃、二氫 吡疋、1，4-二氧陸圜、二氧陸圜、二氧陸圜、高六氫吡啶、 2,3从四氯_1H一氮七圜烯、高六氫吡啡、1，3-二氧七圜、4,7_ 二氫-I，3-二氧氮七圜烯及環氧己烷。 119711 -11 - 200808769 此外’雜環包括芳族雜广 呼：㈣”夫。南、咬咕'二，、:如哺咬”"、哺咬、。答 異Ρ塞唑、異噚唑、1，2,3_三唑 米唑、Ρ塞唑、号唑、咐。坐、 唑、以4-三唑、1，2,4-嘍二唑四坐、m嘍二唑、1’2,3-号二 嘍二唑及1，3,4_啰二唑。一、丨，2,4々二唑、1，3,4·三唑、 另外，雜環涵蓋多環狀， 斜、你四氣㈣雜二例如•、二她、異 二氧陸圜、香豆素、二畫禾;；喹啉、四氫異喹啉、L4-笨并 呋喃、異苯并咬喃、^曰、=素、苯并吱喃、2,3-二氫苯并 陸園烯、嚙1、吲_、異、二、異咣、黃嘌呤素、苯氧硫 喳吟淋”奎唾琳 *旧°坐、°票吟、吹呼、嗜咬、 ^ ^、喋啶、並,「〜 畊、酚嘧畊、啡啰p井、1 2苯、，显^疋口疋、一氮菲、啡 唾、苯并噻唾、苯’二开異噚唾、苯并嘆吩、苯并噚 …里西基 除了上述多環狀雜環以 • 卜’雜壞包括多環狀雜产 甘丄 在兩個或多個環間之 -衣，其中 衣稠合，包含超過一個對 鍵結，與超過兩個對兩 之 實例包括奎寧環、二氛^用之原子。此種經橋接雜環之 一虱又裱并Ρ·2·1]庚烷及7-氧雙環并[2·21] /70 0 雜環基包括例如單璟胳独 平衣狀雜^基，譬如：氮丙啶基、環氧 乙烧基、環硫乙烧美、^ — 土 一虱四圜基、環氧丙烷基、環硫丙 、土 氮卩比各基、一氫卩比ϋ各基、四氮咪吐基、四氬卩比唆 基、二氫吡唑基、二氡伍圜基、環丁颯基、2,3-二氫呋喃基、 2’5 一氫吱喃基、四氫味喃基、嘍吩烷基、六氮吡啶基、ι，2,3,6- 119711 -12 - 200808769 四氫吨啶基'六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、哌 喃基、硫代哌喃基、2,3-二氫哌喃基、四氫哌喃基、丨，4_二气 吡啶基、1，4-二氧陸圜基、二氧陸圜基、二氧陸圜基、高 六氫吡啶基、2,3,4,7-四氫-1H-—氮七圜烯基、高六氫吡畊基、 1，3-二氧七圜基、4,7-二氫_1，3_二氧氮七圜烯基及六亞甲基氧 化基。 此外，雜環基包括芳族雜環基或雜芳基，例如吡啶基、 吡呼基、嘧啶基、嗒喷基、隹吩基、呋喃基、呋咕基、吨 咯基、咪唑基、噻唑基、唠唑基、吡唑基、異噻唑基、異 3唑基、1，2,3-三唑基、四唑基、m嘍二唑基、丨又^噚二唑 基、1，2,4-三唑基、1，2,4_噻二唑基、m嘮二唑基、丨，3,4•三唑 基、l，3,4-p塞二唾基及1，3,4号二唾基。 另外，雜環基涵蓋多環狀雜環基（包括芳族或非芳族兩 者），例如吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、喹啉基、四 氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喳啉基、丨央苯并二氧陸圜基、 香丑基、二氫香豆基、苯并呋喃基、2,3_二氫苯并呋喃基、 異苯并呋喃基、咣烯基、咣基、異咣基、，山基、苯氧硫陸 圜烯基、嘧嗯基、峭畊基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、 呔畊基、喑啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、唓啉基、喋啶基、 啡啶基、呕啶基、啡啉基、啡畊基、啡噻畊基、啡嘮畊基、 1，2-苯并異嘮唑基、苯并硫苯基、苯并呤唑基、苯并嘧唑基、 苯并咪唑基、苯并三唑基、硫基黃嘌呤基、咔唑基、咔啉 基、吖啶基、吡咯里西啶基及喹諾里西唆基。 除了上述多環狀雜環基以外，雜環基包含多環狀雜環 119711 -13· 200808769 基，其中在兩個或多個環間 展裯合，包含超過一個對兩 環共用之鍵結’與超過兩個對 兩衣共用之原子。此種經棒 接雜壤之貫例’包括奎宣擇：I " τ I基、二氮雙環并[2^]庚基及 氧雙環并[2.2.1]庚基。
”烧氧基”-詞’單獨或作為字尾或字首使用，係指通式 -⑽基團，其中R係、選自煙基。舉例之烧氧基包括甲氧基、 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三-丁氧基、異丁 氧基、環丙基甲氧基、稀丙氧基及块丙基氧基。 "胺’’或π胺基π術語係指_nh2。 鹵素包括氟、氯、溴及碘。 鹵化π作為基團之字首使用，係意謂在基團上之_或多 個氫被一或多個鹵素置換。 ”RTn、nr.t.n或”rt”係意謂室溫。 MDMFn係指二甲基甲醯胺。 ”DIPEA”係指N，N_:異丙基乙胺。 係指六氟磷酸2-(7_氮-1H苯并三唑基w山四甲 基錁。 ，其 本發明之一方面為式I化合物，其藥學上可接受之鹽 非對映異構物、對掌異構物或混合物：
其中： 119711 200808769
R1係選自Cho烷基、c2,烯基、Ci，烷氧基、c“❶芳基 必_6烷基、C6_10芳基_C(=0)_Ci6烧基、C3,環烷基&烷 基、C4_8環烯基-Cl_6烧基、^雜環基〜燒基、&雜環 基-CX-CO-Ch烧基、c6.10芳基、c6-10芳基评〇)_、c3 1〇 環 烷基、C4_8環烯基、（：3·6雜環基及C3·6雜環基_c(=〇)_;其中 該Ch〇燒基、C2-10烯基、Cl_l〇烧氧基、c6i〇芳基_Ci6烧基、 C6_1Q芳基-CdCH烧基、C3.1()環烧基_Ci6烧基、C48環烯 基-Ch烷基、C3-6雜環基_Ch烷基、c3_6雜環基_c(=〇)_CH 炫•基、C6-10芳基、C6_10芳基-c(=0)-、c3_10環烷基、〇48環 細基、C；3 -6雜％基或C；3 _6雜環基_c(=0)_係視情況被一或多個 基團取代’取代基選自紱基、-(C=0)-NH2、鹵素、氰基、石肖 基、甲氧基、乙氧基、曱基、乙基、經基、_N(R6 )_C(=〇)R5、 -S(=0)2 -NR5 R6、-。(-0)_NR5 R6、r6 及 _凡^5 r6 ; R2係選自包括（ν10烷基、c2_1()烯基、c2_10炔基、〇：3_8環 烷基、C3-8環烧基-CV6烷基、C4-8環烯基-Cu烷基、（：3_6雜 環烧基-C! ·6烧基、匸4-8壞烯基及C3-6雜環烧基，其中該用於 定義R2之Ci -丨〇烧基、C2 _丨0烯基、c2 -丨〇炔基、c3 - 8環烷基、 C3-8環燒基-Ci·6烧基、C4_8環稀基-(^-6烧基、c3_6雜環烧基 4-6烷基、Q-8環烯基或C3-6雜環烷基係視情況被一或多個 基團取代，取代基選自羧基、-(c=o)-nh2、鹵素、氰基、硝 基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; R3與R4係獨立選自-Η、-OH、胺基、R7及-0-R7，其中R7 係獨立選自C卜6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_6環烷基、 C3_6環烷基-q-4烷基、苯基及苄基，其中R3與R4不同時為 119711 -15- 200808769 -Η，且其中該用於定義R7之C16烷基、c26烯基、c26炔基、 環烧基、C3_6環烷基-q-4烷基、苯基或苄基係視情況被 一或多個基團取代，取代基選自羧基、鹵素、氰基、硝基、 甲氧基、乙氧基、羥基及_NR5R6 ;或R3與R4和連接至其上 之氮一起形成5-或6-員雜環，其中該環係視情況被一或多個 基團取代，取代基選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、 乙氧基、羥基、-(CH2)m-C(=0)NR5R6、-(CH2)mNH-C(=0)NR5R6、 -(CH2)m-N(R5)C(=0)R6、-(CH2)m-N(R5)C(=0)-0R6、-(CH2 )〆〇=〇)-OR6、-(CH2)m-〇-C(=0)-R6、-(CH2)m-OR6 及-NR5R6 ;且 其中R5與R6係獨立選自_H，視情況被-〇H、甲氧基、乙 氧基或鹵素取代之ci _6烷基，視情況被-OH、甲氧基、乙氧 基或鹵素取代之C3_6環烷基_c〇_m烷基，視情況被_〇H、甲氧 基、乙氧基或鹵素取代之C2 _6浠基，及視情況被-oh、甲氧 基、乙氧基或i素取代之二價Ci^次烷基，其係與另一個 *一 4貝R或R6 —起形成環之一部份；且 m 為 0，1，2 或 3。 於一項特定具體實施例中，Ri係選自A7環烷基_Ci^烷 基與c：2_6雜環烷基-Ch烷基，其中該Cs_7環烷基或^ 6雜環 烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自綾基、 -C(=0)-NH2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、 乙基、羥基及胺基。 於另一項特定具體實施例中，Ri係選自環己基曱基與四 氫％喃基甲基’其中該環己基甲基或四氫嗓喃基甲基係視 情況被一或多個基團取代，取代基選自羧基、、 119711 -16 - 200808769 函素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、經基 及胺基。 於進-步具體實施例中，Rl係選自環己基甲基與四氫味 喃基甲基，其中該環己基甲基或四氮喊喃基甲基係視情況 被-或多個選自甲基、經基、氣基、氧基及漠基之基團取 代。 於又進一步具體實施例中，R1係選自環己基甲基與四氫 /旅喃-4-基ψ基中該環己基甲基或四氮喊喃冰基甲基係 視情況被一或多個選自氯基與氟基之基團取代。 於又進一步具體實施例中，R1係選自環己基甲基、（4,4- 二氟環己基）甲基、（4-氟基環己基）甲基及四氫_2凡哌喃冬基 甲基。 於另一項特定具體實施例中，R2係選自Ci 6烷基、C2_6 烯基、c：3_6環烷基及Cs_6環烷基_Ci 2烷基，其中該^^烷 基、A-6烯基、c：3_6環烷基或c3-6環烷基_Ci-2烷基係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自函素、甲氧基、乙氧基、 甲基、乙基及羥基。 於進一步具體實施例中，R2係選自乙基、丙基、異丙基、 正-丁基、異丁基、第三-丁基、1·戊基、2-戊基、3-戊基、ι，ΐ-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基及2,2二甲基小丙基，其中該丙 基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三-丁基、1-戊基、2-戊 基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基或2,2-二曱基_1_ 丙基係視情況被一或多個選自鹵素、甲氧基及乙氧基之基 團取代。 119711 -17- 200808769 於又進一步具體實施例中，R2係選自l，l-二氟乙基、丙 基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三_丁基、戊基、2_戊 基、3-戊基、ι，ι_二曱基+丙基、3_甲基丁基及2,2_二甲基_ι· 丙基。 於又進一步具體實施例中，R2係選自第三-丁基、二氟 乙基及1，1-二甲基丙基。 於另一項特定具體實施例中，R3與R4和連接至其上之氮 一起形成5_或6-員雜環，其中該環係視情況被一或多個基團 取代，取代基選自羧基、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、乙 氧基、羥基、羧基、_(CH2)m_c(=〇)NR5R6 及-NR5R6，其中 V 與R6係獨立選自-Η，視情況被-oh、曱氧基、乙氧基或鹵 素取代之Q ·6烷基，視情況被-〇H、甲氧基、乙氧基或鹵素 取代之C3 _6環烧基_c〇 · m烧基，視情況被-oh、曱氧基、乙氧 基或i素取代之C：2·6烯基，及視情況被-oh、曱氧基、乙氧 基或_素取代之二價(^_6次烷基，其係與另一個二價R5、 R6或R7 —起形成環之一部份；且 m 為 0, 1，2 或 3。
R\ 係以 於進一步具體實施例中，式I之r4 表示，其中R8係選自氫、Ci-4烷基、i化(^-4烷基、羥基< 1-4 烷基、C3_6環烷基、C3_6環烷基-Ch烷基、甲氧基-Ch烷基、 乙氧基- 4燒基及C2- 4烯基；R9係選自氫、經基、鹵素、| 氰酸基、甲氧基、乙氧基、q-4烷基、i化心-4烷基、笨基、 节基、胺基、〇3_6環烧基、〇3·6環烧基-C!—2烧基及（^_4燒氧 119711 -18- 200808769 基曱基；X 係選自-〇-C(=0)_、_c(=〇)_NH一 -C(=0)-NHCH2 ^ > -NH-C(=0)CH2- > -NH-C(=0)-NH. -C(=0)-0-及-NH-C(=0)-O;
©N 為5或6-員雜環 -NH-C(=0)-、 -0-C(=0)-NH-、 ’除了所示之 氮以外，其視情況含有 —C^)N 上。特定言之，、 一個選自Ο與N之其他雜原子在其環 係選自六氫吡啶基、異嘮唑啉啶基、 一氮四圜基 '嗎福啉基、吡唑基、吡咯基及四氫吡咯基。 於進一步具體實施例中，R3與R4和連接至其上之氮一起 形成5-或6-貝雜ί果’選自六氫p比ϋ定基、異号唾淋σ定基、一氮 四圜基、嗎福淋基、卩比唾基、ρ比略基及四氫ρ比洛基，其中 該六氫说σ定基、異吟唑淋啶基、一氮四圜基、嗎福ρ林基、 吡唑基、吡咯基或四氫吡咯基係視情況被一或多個基團取 代，取代基選自曱基、環丙基、胺基、環丁基羰基胺基、 氫魏基、2-沒乙基胺基幾基、異丙胺基幾基、環丁基胺基 羰基、乙胺基羰基、環丙胺基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、 羥羰基、第三-丁氧羰基、第三-丁氧羰基胺基、烯丙基胺基 羰基、甲胺基羰基、氟基、胺基羰基、2_氟基乙胺基羰基、 丙胺基羰基、環丙基曱胺基羰基、環丁基甲胺基羰基、苯 基、三氟甲基、甲氧基、乙基、甲氧基甲基、苄基、第三-丁氧羰基胺基、乙胺基羰基胺基、異氰酸基、環丙胺基羰 基胺基、2-羥乙基胺基羰基胺基、羥基、乙胺基羧基、乙 醯胺基、丙醯基胺基、乙胺基羰基甲基、2-氟基乙胺基羰 基曱基、2,2-二氟乙胺基羰基、2,2-二氟乙胺基羰基曱基、乙 醯胺基甲基、環丙基羰基胺基甲基、丙醯基胺基甲基及甲 119711 -19- 200808769 胺基幾基甲基。 於另一項具體實施例中，汉3與圮係獨立選自烷基、 c3-6環烧基、苯基、爷基、c3-6環烧基_Ci 4烧基、C2 j基 及<^_6烷氧基。 應明瞭的是，當本發明化合物含有一或多個對掌中心 時’本發明化合物可以對掌異構物或非對映異構物形式或 以外消旋混合物存在與單離。本發明包括式〗化合物之任何 可能對掌異構物、非對映異構物、外消旋物或其混合物。 本發明化合物之光學活性形式可例如藉由外消旋物之對掌 性層析分離，藉由從光學活性起始物質合成，或藉由不對 稱合成，以下述程序為基礎製成。 亦應明瞭的是，本發明之某些化合物可以幾何異構物存 在，例如烯類之E與z異構物。本發明包括式〗化合物之任 何幾何異構物。應進一步明瞭的是，本發明係涵蓋式〗化合 物之互變異構物。 亦應明瞭的是，本發明之某些化合物可以溶劑化合，例 如水合，以及未溶劑化合形式存在。應進一步應明瞭的是， 本發明係涵蓋式I化合物之所有此種溶劑化合形式。 在本發明範圍内者，亦為式I化合物之鹽。一般而言，本 發明化合物之藥學上可接受之鹽，可使用此項技藝中所習 知之標準程序獲得，例如經由使足夠驗性之化合物，例如 统基胺，與適當酸例如HC1或醋酸反應，而得生理學上可接 受之陰離子。亦可製成相應鹼金屬（譬如鈉、鉀或鋰）或鹼 土金屬（譬如鈣）鹽，其方式是將具有適當酸性質子譬如緩 119711 -20- 200808769 酸或紛之本發明化合物，在含水媒質中，以一當量之鹼金 屬或鹼土金屬氫氧化物或烷氧化物（譬如乙氧化物或甲氧 基化物）或適當鹼性有機胺（譬如膽鹼或葡甲胺）處理，接著 是習用純化技術。 述式1化合物可被轉化成其 於一項具體實施例中 上了接受之鹽或/谷劑合物，特別是酸加成鹽，譬如鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽。 吾人目前已發現本發明化合物具有作為醫藥之活性，特 別是作為調制劑或配位體，譬如CBi受體之催動劑、部份催 動劑、逆催動劑或拮抗劑。更特定言之，本發明化合物顯 不作為CB〗受體催動劑之活性，且可使用於治療，尤其是舒 解各種疼痛症狀，譬如慢性疼痛、神經病原性疼痛、急性 疼痛、癌症疼痛、因風濕性關節炎所造成之疼痛、偏頭痛、 内臟疼痛等。但是’此清單不應被解釋為無遺漏。此外， 本發明化合物可使用於其中有CBi受體機能障礙存在或牵 連之其他疾病狀態。再者，本發明化合物可用以治療癌症、 夕發性硬化、巴金生氏病、亨丁頓氏舞蹈症、阿耳滋海默 氏疾病、焦慮病症、胃腸病症及心血管病症。 本發明之化合物可作為免疫調制劑使用，尤其是用於自 身免疫疾病，譬如關節[皮膚移植物、器官移植及類似 手術需求，膠原疾病、各種過敏反# 、敏夂應，作為抗腫瘤劑與抗 病母劑使用。 本發明化合物可使用於其中類大蔟 麻甘又體之變性或機能 119711 -21 - 200808769 障礙存在或牵連該範例之疾病狀態。這可涉及本發明化合 物以同位素方式標識之變型，在診斷技術與成像應用譬如 陽電子發射局部X射線檢法（PE 丁）上之用途。 本發明化合物可用於治_、抑鬱、焦慮及壓力相關 病症’譬如外傷㈣力病症、恐懼病症、—般性焦慮病症、 社會恐怖症及迷亂性強迫病症，尿失禁、早茂、各種精神 =«、肺臟水It ’各種胃腸病症，例如便秘，功能性 /胃腸病症，譬如刺激性腸徵候簇與功能性消化不良，巴金 生氏病及其他運動神經病症、外傷性腦部傷害、中風、心 收縮梗塞形成後之心保護、脊髓損傷，及藥癮，包括酒精、 於鹼、類阿片及其他藥物濫用之治療，及交感神經系統病 症，例如高血壓。 本發明化合物可作為止痛劑使用，以在_般麻醉與監控 麻醉護理期間利用。具有不同性質之藥劑之組合，經常用 以達成為保持麻醉狀態所需要作用之平衡（例如記憶缺 、 失、止痛、肌肉鬆弛及鎮靜作用）。被包含在此組合之中者 係為吸入麻醉劑、安眠藥、解焦慮劑、神經肌肉阻斷劑及 類阿片。 本發明之另一方面係為根據式Z之化合物供抑制短暫下 食管括約肌鬆弛（TLESR)，且因此供治療或預防胃與食管回 流病症（GERD)之用途。在回流背後之主要機制已被視為係 依低張性下食管括約肌而定。但是，例如 (1990) Gastroenterol· Clin· Ν· Amer· 19，第 517-535 頁，已証實大部 伤回偶發事件係發生在短暫下食管括約肌鬆弛（TLEsr) 119711 -22- 200808769 期間，意即鬆弛並非因呑服而觸發。於又再進一步具體實 施例中，根據式I之化合物可用於預防回流、治療或預防反 胃、治療或預防氣喘、治療或預防喉炎、治療或預防肺病 及處理未能發育健旺。 本發明之進一步方面係為根據式I化合物於藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於抑制短暫下食管括約肌鬆弛，供治 療或預防GERD、預防回流、治療或預防反胃、治療或預防 氣喘、治療或預防喉炎、治療或預防肺病及處理未能發育 健旺。 本發明之又另一方面係為根據式I化合物於藥劑製造上 之用途，該藥劑係用於治療或預防功能性胃腸病症，譬如 功能性消化不良（FD)。本發明之又再另一方面係為根據式I 化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療或預防刺 激性腸徵候簇（IBS)，譬如主要為便秘之IBS、主要為腹瀉之 IBS或主要為交替排便之IBS。舉例之刺激性腸徵候簇（IBS) 與功能性胃腸病症（FGD)，譬如功能性消化不良（FD)，係說 色Η 於 Thompson WG，Longstreth GF，Drossman DA，Heaton KW，Irvine EJ， Mueller-Lissner SA· C.功能性腸病症與功能性腹痛，在： Drossman DA} Talley NJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E 編 著，Rome II:功能性胃腸病症：診斷，病理生理學及治療，第 2 版，McLean，VA ·· Degnon 聯合公司；2000 ·· 351-432 及 Drossman DA， Corazziari E，Talley NJ，Thompson WG 及 Whitehead WE，Romell ··關於 功能性胃腸病症之多國同感文件，Gut 45 (補充2)，U1-II81.9_ 1-1999 中。 119711 -23 - 200808769 亦在本發明之範圍内者 认从+ 芩係馮根據上文式I之任何化合物 於樂劑製造上之用途，該荦 条J係用於治療任何上文所討論 之症狀。 本發明之進一步方面係為一 m /σ療患有任何上文所討論 症狀之病患之方法，而其 、甲係將有效Η之根據上文式I之化 &物投予需要此種治療之病患。 因此，本發明係提供如前 ^ 文疋義之式I化合物或其藥學上 可接文之鹽或溶劑合物，供使用於療法上。 於進-步方面，本發明係提供如前文定義之式α合物或 其藥學上可接受之鹽或溶劑合物在用於療法之藥劑製造上 之用途。 就本專利說明書而論’ ”療法”一詞亦包括”預防"，除非 有相反之特定指示。w與”治療上"術語應據此解釋。 於本發明之内文中，"療法，I 一詞係進一步涵蓋投予有效量 之本發明化合物，以緩和無論是先前存在之急性或慢性疾 病狀態，或複發症狀。此定義亦涵蓋預防療法，以預防複 發症狀，及對慢性病症之持續治療。 本發明化合物可用於療法，尤其是各種疼痛症狀之療 法’包括但不限於：急性疼痛、慢性疼痛、神經病原性疼 痛、背痛、癌症疼痛及内臟疼痛。 在用於温血動物譬如人類中之療法時，本發明之化合物 可以習用醫藥組合物形式，藉由任何途徑，包括經口方式、 肌内方式、皮下方式、局部方式、鼻内方式、腹膜腔内方 式、胸内方式、靜脈内方式、硬膜外方式、鞘内方式、腦 119711 -24· 200808769 室内方式’及藉由注射至關節中投藥。 於本發明之~項呈骑每a 7丨丄 、一體貝鼽例中，投藥途徑可為口如 脈内或肌内。 I 月f 當決定在對於最適人拉索 、。特疋病患下之個別服用法 度時，齊1量係依投藥途徑、 里長 髀香，芬屎病之嚴重性、病患之年齡鱼 體重及一般由負責醫師所、 ):自本么明化合物製備醫藥組合物，惰性藥學上可 太"體或液體之任-種。固體形式製劑包括粉 末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 其亦可充作稀釋劑、矯味 黏合劑或片劑崩解劑；其 其係在於與本發明之細分 在片劑中，係將活性成份 固體載劑可為一或多種物質 劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑 亦可為包膠物質。 在粉末中，載劑為細分固體 化合物或活性成份之混合物中 、 … ， / 口 I工从7刀 …、必要黏結性質之載劑，以適當比例混合，並壓實成 所要之形狀與大小。 關於製傷拴劑組合物，係首先熔解低熔點蠟，譬如脂肪 δ夂：油酉曰與可可豆脂之混合物，並藉由例如攪拌，使活性 、刀政於其中 '然後，將炼融態均句混合物倒入合宜大 小之模具中，並使其冷卻與固化。 適當载劑為碳酸鎮、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、 糊精、澱粉、西黃蓍樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 低炫點蠟、可可豆脂等。 組合物-詞亦意欲包括活性成份與作為載體之包膠物質 119711 -25- 200808769 之配方，該包膠物質係提供膠囊，其中活性成份（使用或未 使用其他載劑）係被載體圍繞，此載體因此係與其缔合。同 樣地’扁囊劑係被包含在内。 片劑、粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之固體 劑型使用。 液體形式組合物包括溶液、懸浮液及乳化液。例如，活 性化合物之無菌水或水/丙二醇溶液可為適用於非經腸投 某之液體製劑。液體組合物亦可經調配而溶解在聚乙二醇 水溶液中。 供口服投藥之水溶液可經由使活性成份溶解於水中，並 按需要添加適當著色劑、矯味劑、安定劑及增稠劑而製成。 供口服使用之含水懸浮液，可經由使細分活性成份與黏稠 物質一起分散於水中而製成，該物質譬如天然合成膠質、 樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及醫藥配方技藝已知 之其他懸浮劑。 依投藥模式而定，醫藥組合物較佳係包含005%至99%w (重量百分比），更佳為0.10至50%1¥之本發明化合物，所有 重量百分比均以全部組合物為基準。 用於實施本發明之治療上有效量，可利用已知標準測定， 包括個別病患之年齡、體重及回應，並藉由此藝一般技術 之 在關於正被治療或預防之疾病論點内解釋。 在本發明之範圍内者，係為任何如上文定義之式τ化合物 於藥劑製造上之用途。 亦在本發明之範圍内者，係為任何式化合物於藥劑製造 119711 -26- 200808769 上之用途，該藥劑係用於治療疼痛。 另外提供者為根據式I之任何化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於治療各種疼痛症狀，包括但不限於：急 性疼痛、慢性疼痛、神經病原性疼痛、背痛、癌症疼痛及 内臟疼痛。 本發明之進一步一方面，係為一種治療患有任何上文所 討論症狀之病患之方法，其中係將有效量之根據上文式I 之化合物投予需要此種治療之病患。 此外，其係提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其 藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑。 特定言之，其係提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物 或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑，以 用於治療，更特別是疼痛之治療。 再者，其係提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其 藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之載劑，用於上 文所討論之任何症狀。 於進一步具體實施例中，式I化合物或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物或活體内可水解酯，或包含式I化合物之醫藥 組合物或配方，可共同、同時、相繼或個別地伴隨著一或 多種選自下列之醫藥活性化合物投予： ⑴抗抑鬱劑，譬如阿米替林（amitriptyline)、胺氧平 (amoxapine)、丁胺苯丙酮、西塔洛蘭（citalopram)、可洛米胺 (clomipramine)、去臀敏（desipramine)、多慮平（doxepin)、杜奥西 汀（duloxetine)、約札梭南（elzasonan)、約西塔洛蘭（escitalopram)、 119711 •27- 200808769 敦伯斯胺（fluvoxamine)、氟西汀（fluoxetine)、吉皮隆（gepirone)、 丙π米啡、愛沙皮隆（ipsapirone)、馬普洛替林（maprotiline)、諾三 替林（nortriptyline)、那發坐酮（nefazodone)、帕西 >、丁（paroxetine)、 苯乙肼、丙替林（protriptyline)、瑞玻西汀（reboxetine)、洛巴左 坦（robalzotan)、色他林（sertraline)、希布拉胺（sibutramine)、硫異 奥西汀（thionisoxetine)、傳西普胺（tranylcypromaine)、搓吐酮 (trazodone)、三甲丙味p井、溫拉發辛（venlafaxine)，以及其相當 物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物； (ii) 非典型抗精神病藥，包括例如奎爾替平（quetiapine)， 及其醫藥活性異構物與新陳代謝產物；阿米蘇來得 (amisulpride)、阿利外匕拉口坐（aripiprazole)、阿西那平（asenapine)、 苯異西迪（benzisoxidil)、雙非普蘭（bifeprunox)、胺甲醯氮萆、 氯氮平（clozapine)、氯丙 _ (chlorpromazine)、迪苯札平 (debenzapine)、二維丙若斯（divalproex)、杜奥西汀（duloxetine)、 約左皮可酮（eszopiclone)、鹵卩瓜唆ί同、依洛伯利g同（iloperidone)、 拉莫三金臬（lamotrigine)、裡、洛克塞平（loxapine)、美沙利達 畊（mesoridazine)、歐蘭雜平（olanzapine)、巴里伯利酮 (paliperidone)、伯拉平（perlapine)、經喊氣丙”井（perphenazine)、紛 p塞p井、苯基丁基六氫p比咬、味迷清（pimozide)、普氯伯啡 (prochlorperazine)、瑞培里酮（risperidone)、奎爾替平（quetiapine)、 色亨嗓（sertindole)、蘇必利（sulpiride)、蘇普可隆（suproclone)、 蘇利可隆（suriclone)、曱硫璉p井、三氟拉呼（trifluoperazine)、三 曱氧苯醯嗎淋、法普酸鹽、法普酸、左皮可酮（zopiclone)、 左替平（zotepine)、吉普拉西酮（ziprasidone)及其相當物； 119711 -28- 200808769 (iii) 抗精神病藥，包括例如阿米蘇來得（amisulpride)、阿 利p比拉σ坐（aripiprazole)、阿西那平（asenapine)、苯異西迪 (benzisoxidil)、雙非普蘭（bifepmnox)、胺甲酸氮萆、氯氮平 (clozapine)、氯丙口井（chlorpromazine)、迪苯札平（debenzapine)、二 維丙若斯（divalproex)、杜奥西汀（duloxetine)、約左皮可酮 (eszopiclone)、鹵略唆酮、依洛伯利酮（iloperidone)、拉莫三金 臬（lamotrigine)、洛克塞平（loxapine)、美沙利達卩井（mesoridazine)、 歐蘭雜平（olanzapine)、巴里伯利酮（paliperidone)、伯拉平 (perlapine)、經喊氯丙_ (perphenazine)、紛p塞p井、苯基丁基六氫 叶匕咬、旅迷清（pimozide)、普氯伯呼（prochlorperazine)、瑞培里 酮（risperidone)、色亨嗓（sertindole)、蘇必利（sulpiride)、蘇普可 隆（suproclone)、蘇利可隆（suriclone)、甲硫°達p井、三氟拉口井 (trifluoperazine)、三甲氧苯醯嗎淋、法普酸鹽、法普酸、左皮 可酮（zopiclone)、左替平（zotepine)、吉普拉西酮（ziprasidone)， 以及其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物； (iv) 解焦慮劑，包括例如阿臬p比隆（alnespirone)、氮螺旋 酮類、苯并二氮七圜類，巴比妥酸鹽，譬如阿定那卓蘭 (adinazolam)、阿普拉唾蘭（alprazolam)、巴列吉片（balezepam)、 苯塔吉片（bentazepam)、漠外1：二氮萆、布洛提峻蘭（brotizolam)、 丁螺旋酮（buspirone)、克羅那吉片（clonazepam)、克若拉傑特 (clorazepate)、甲胺二氮萆、環丙利寧、苯甲二氮萆、苯海拉 明（diphenhydramine)、伊斯塔卓蘭（estazolam)、非諾邦（fenobam)、 弗如尼吉片（flunitrazepam)、氟拉吉片（flurazepam)、填定安、羅 拉吉片（lorazepam)、洛塔吉片（lormetazepam)、胺甲丙二醋、米 119711 -29- 200808769 達 ϋ坐蘭（midazolam)、頌基吉片（nitrazepam)、氧吉片（oxazepam)、 普拉吉片（prazepam)、奎阿吉片（quazepam)、瑞可拉吉片 (reclazepam)、卓卡坐列（tracazolate)、催比片（trepipam)、帖馬吉 片（temazepam)、三嗤苯二氮萆、由達吉片（uldazepam)、坐拉吉 片（zolazepam)，以及其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝 產物； (v) 抗搐搦藥，包括例如胺甲醯氮蕈、法普酸鹽、拉莫 多金（lamotrogine)、加巴潘亭（gabapentin)，以及其相當物及醫 藥活性異構物與新陳代謝產物； (vi) 阿耳滋海默氏病治療劑，包括例如多臬佩吉 (donepezil)、美漫汀（memantine)、塔克林（tacrine)，以及其相當 物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物； (vii) 巴金生氏病治療劑，包括例如地普瑞尼（deprenyl)、 L-多巴、瑞奎伯（Requip)、米拉佩斯（Mirapex)，MAOB抑制劑， 譬如些列精（selegine)與瑞沙吉林(rasagiline)，comP抑制劑，譬 如塔斯馬（Tasmar)，A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA 拮抗劑、於驗催動劑、多巴胺催動劑及神經元氧化氮合成 酶之抑制劑，以及其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝 產物； (viii) 偏頭痛治療劑，包括例如阿莫催坦（almotriptan)、金 剛胺、溴麥角環肽、異丁巴比妥、卡伯哥林（cabergoline)、二 氯拉吩腙（dichloralphenazone)、也理催坦（eletriptan)、弗瓦催坦 (frovatriptan)、利蘇來得（lisuride)、那拉催坦（naratriptan)、伯郭 内 S旨（pergolide)、普拉米佩索（pramipexole)、利雜催坦（rizatriptan)、 119711 -30- 200808769 羅賓尼羅（ropinirole)、沙馬催坦（sumatriptan)、坐米催坦 (zolmitriptan)、左米催坦（zomitriptan)，以及其相當物及醫藥活 性異構物與新陳代謝產物； (ix) 中風治療劑，包括例如亞伯西瑪伯（abciximab)、亞克 提維斯（activase)、NXY-059、胞二磷膽鹼、可洛貝尼汀 (crobenetine)、脫莫提雷斯（desmoteplase)、瑞比諾坦（repinotan)、 卓索洛迪爾（traxoprodil)，以及其相當物及醫藥活性異構物與 新陳代謝產物； ⑻ 膀胱活動過度尿失禁治療劑，包括例如達拉吩辛 (darafenacin)、發弗謝特（falvoxate)、氧 丁炔寧（oxybutynin)、普吡 維林（propiverine)、洛巴左坦（robalzotan)、梭利吩那新 (solifenacin)、托帖洛定（tolterodine)，以及其相當物及醫藥活性 異構物與新陳代謝產物； (xi) 神經病原性疼痛治療劑，包括例如加巴潘亭 (gabapentin)、利多得姆（lidoderm)、普加伯林（pregablin)，以及 其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物； (xii) 感受傷害疼痛治療劑，譬如塞拉庫西比（celecoxib)、 依托庫西比（etoricoxib)、魯米庫西比（lumiracoxib)、羅費庫西比 (rofecoxib)、維德庫西比（valdecoxib)、二可吩拿克（diclofenac)、 若克梭丙吩（loxoprofen)、那丙新（naproxen)、捕熱息痛 (paracetamol)，以及其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝 產物； (xiii) 失眠治療劑，包括例如二烯丙巴比妥、阿隆尼麥得 (alonimid)、阿莫巴比妥（amobarbital)、苯并克太胺（benzoctamine)、 119711 -31 - 200808769 仲丁巴比妥、卡普來得（capuride)、三氣乙醛、可洛伯利酮 (cloperidone)、可瑞沙特（clorethate)、得可拉莫（dexclamol)、乙氯 維語（ethchlorvynol)、依托麥得（etomidate)、苯乙旅唆酮、三氟 曱吉片（halazepam)、經畊（hydroxyzine) '氯苯峻峻酮、褪黑激 素、美發巴比妥（mephobarbital)、安眠酮（methaqualone)、米達氟 (midaflur)、尼索巴麥（nisobamate)、戊巴比妥、苯巴比妥、普 洛波自分、洛列塔麥（roletamide)、三氯乙填酸、司可巴比妥 (secobarbital)、札列普隆（zaleplon)、坐爾皮滇（zolpidem)，以及 其相當物及醫藥活性異構物與新陳代謝產物；及 (xiv)心情安定劑，包括例如胺甲醯氮萆、二維丙若斯 (divalproex)、加巴潘亭（gabapentin)、拉莫三金臬（lamotrigine) ' 經、歐蘭雜平（olanzapine)、奎爾替平（quetiapine)、法普酸鹽、 法普酸、異博停（verapamil)，以及其相當物及醫藥活性異構 物與新陳代謝產物。 此種組合係採用本發明化合物，在本文中所述之劑量範 圍内，及其他一或多種醫藥活性化合物，在所許可之劑量 範圍及/或出版物參考資料中所述之劑量内。 本發明之另一方面為一種製備本發明化合物之方法。 於一項具體實施例中，本發明之方法為一種製備式I化合
119711 •32- 200808769 其包括使式II化合物
〇 II
R1
II 與R3R4NH化合物，視情況於鹼譬如NaH或DMAP，溶劑譬如 THF或MeCN存在下反應之步驟，其中Y係選自Cl、Br、F、 甲氧基及OH;且R^R^R3及R4均如上文定義。 本發明之化合物可根據如圖式1-5中所描繪之合成途徑 製備。 圖式1
1) Α〇2〇
2) R1NH2 鹼，例如Et3N 溶劑，例如EtOH 加熱，50-150oC
1)還原，例如H2, Pd 溶劑，例如EtOAc
Ύ0 HN
2) R2COY 當丫=CI時 鹼，例如DMAP 溶劑，例如CH2CI2 當Y=0H時 鹼，例如DMAP 溶劑，例如DMF 偶合試劑，例如HATU 3) 溶劑，例如AcOH 酸，例如AcOH 微波爐加熱，100-190°C
水解，例如37%HCI 加熱，80-120。C
R4R3NH 〇r!
1) NaNO^HCI H2N 鹼，例如DMAP 溶劑，例如MeCN或CH2CI2
2) CuCI2, S02 溶劑，AcOH R1, R2, R3及R4均如本專利說明書中之定義 119711 -33 - 200808769 圖式2
KT/R8均如本專利說明書中之定義。
圖式3
-°¾
鹼，例如DIPEA 溶劑，例如DCE
水解，例如NaOH $劑，例如MeOH
R8NH2
鹼，例如DIPEA 溶劑，例如DMF 偶合試劑，例如HATU
R1,R2及R8係獨立如上文定義》 Z為C或N;n為1或2» 圖式4
119711 -34- 200808769 圖式5
R1
§八Μ Η0々Η 溶劑，例如ch2ci2 R1 鹼，例如Et3N
>-R2 R8NH.
鹼，例如DIPEA 溶劑，例如DMF 偶合試劑，例如HATU R1, R2及R8均如上文定義 生物學評估 hCBi與hCB2受體結合 使得自Receptor Biology之人類CBi受體（hCBi)，或得自 BioSignal之人類CB2受體（hCB2)細胞膜於37°C下融解，通過25 號鈍端針頭3次，於類大蔴苷結合緩衝劑（50 mM Tris，2.5 mM EDTA，5 mM MgCl2& 0.5毫克/毫升不含脂肪酸之BSA，pH 7.4) 中稀釋，並將含有適當蛋白質量之液份分配在96-井板中。 本發明化合物在hCB1與hCB2上之IC5〇，係由10-點劑量-回應 曲線評估，以 3H-CP55,940，於每井 20000 至 25000 dpm (0.17-0.21 nM)下，在最後體積300微升中進行。總結合與非專一性結 合係個別於0.2 /iM HU210不存在與存在下測定。使此等板形 成渦動，並在室溫下培養60分鐘，使用3毫升洗滌緩衝劑（50 119711 -35· 200808769 mM Tris，5 mM MgCl2，0.5 毫克 BSA pH 7·0)，過濾經過具有 Tomtec 或Packard採集器之Unifilters GF/B (經預浸泡在0·1%聚乙烯亞 胺中）。使濾器於55°C下乾燥1小時。於添加65微升/井MS-20 閃爍液體後，在TopCount (Packard)中計數放射活性（cpm)。 hCBi 與 hCB2 GTP 7 S 結合 使得自Receptor Biology之人類CBi受體（hCBi )，或人類CB2 受體細胞膜（BioSignal)於37°C下融解，通過25號鈍端針頭3 次，並在 GTP τ S 結合緩衝劑（50 mM Hepes，20 mM NaOH，100 mM NaCl，1 mM EDTA，5 mM MgCl2, pH 7.4, 0.1% BSA)中稀釋。本發 明化合物之EC5〇與Emax係由10-點劑量-回應曲線評估，在 300微升中，以適當量膜蛋白質與每井100000-130000 dpm GTPg3 5 S (0.11-0.14 nM)進行。基底與最高刺激之結合，係個 別於 1 /iM (hCB2)或 10 //M (hCBi) Win 55,212_2 不存在與存在下 測定。於分佈在板（最後15 (hCB2)或30 //M (hCB!) GDP)中 之前，使細胞膜與56.25 //M (hCB2)或112.5 _ (hCBi) GDP預培 養5分鐘。使此等板形成渦動，並於室溫下培養60分鐘，使 用 3 毫升洗滌緩衝劑（50 mM Tris，5 mM MgCl2，50 mM NaCl， pH 7.0)，在具有 Tomtec 或 Packard 採集器之 Unifilters GF/B (經預 浸泡在水中）上過濾。使滤器於55°C下乾燥1小時。於添加 65微升/井MS-20閃燦液體後，在TopCount (Packard)中計數放 射活性（cpm)。拮抗劑逆轉研究係以相同方式完成，惟（a)催 動劑劑量-回應曲線係於固定濃度之拮抗劑存在下完成，或 (b)拮抗劑劑量-回應曲線係於固定濃度之催動劑存在下完 成0 119711 -36- 200808769 以上述檢測為基礎，本發明特定化合物針對特定受體之 解離常數（Ki)係使用下列方程式測定：
Ki = IC50/(l+[rad]/Kd)， 其中IC5 〇為本發明化合物在已發現5〇%置換下之濃度· [rad]為该時刻之標準或參考放射性配位體濃度；且 Kd為放射性配位體針對特定受體之解離常數。 使用上文所提及之檢測，度量出某些舉例之本發明化合 物針對人類CBi受體之Ki，係在〇·88-8710 ηΜ之範圍内。度量 出某些舉例之本發明化合物針對人類CBi受體之eC5〇，係在 約0.58-1768 nM之範圍内。度量出某些舉例之本發明化合物 針對人類CBi受體之Emax，係在約106-149%之範圍内。 係說明關於一些舉例化合物之某些生物學活性。 名稱 hCBl ΚΙ (ηΜ) hCBl EC50 (ηΜ) hCBl Emax (%) 溶解度 (μΜ) K{2-第三丁基-l-[(4,4-氣被己基）曱基]-1H_ 苯并咪唑4-基}磺醯 基）環丙基-1H-吡唑 -4-級酿胺 0.88 0.58 121.91 6.16 1 ({2-弟二-丁基-l-[(4,4-t氟環己基）曱基]-1Η-苯并咪唑-5-基}磺醯 基）甲基-1Η-吡唑-4- 羧酿胺 1.61 1.21 118.38 2.52 第三-丁基-1-[(4,4-$氟環己基）曱基]-1Η-本弁味η坐_5-基黃酿 基異丙基-1H-P比唾 1¾酿胺 —--___ 1.82 3.41 125.04 0.26 119711 -37- 200808769 (3S)-l-({2-第三-丁基 -l-[(4,4-二氟環己基）曱 基]-1Η-苯并咪唑-5- 基}績酸基丙基六 氫吡啶-3-羧醯胺 2.03 1.69 133.75 16.78 (3S)-l-({2-第三-丁基 -l-[(4,4-二氟環己基）曱 基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺醯基）-N-環丙基 六氫说σ定-3-魏醯胺 2.05 1.71 135.85 29.42 1-{[2·第三-丁基小(四 鼠-2Η-Ρ底喃-4-基甲基） -1Η-苯并咪唑-5-基]磺 醯基}-Ν-環丙基-1Η-吡咯-3-羧醯胺 5.68 10.49 141.84 5.64 4-({2-第三-丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪唑-5-基}磺醯 基）-Ν-ί哀丙基嗎福淋 -2-竣酿胺 11.35 10.44 119.59 42.45 1-{[2-第三-丁基小(四 氮-2Η-喊喃-4-基甲 基）-1Η-苯并咪嗤-5-基] 磺醯基卜Ν-乙基-1Η= 吡唑-4-羧醯胺 14.57 57.18 127.40 337,31 (2S)-4-({2-第三-丁基 -l-[(4,4-二氟環己基）曱 基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺醯基）-N-乙基嗎 福p林-2-竣臨胺 18.04 43.77 155.57 43.36 N-環丙基-1-{[2-(1，1-二 氣乙基）-1-(四氮-2H-口底 喃_4_基甲基）-1Η-苯并 咪唑-5-基]磺醯基}-1H-吡咯-3-羧醯胺 19.06 17.76 118.77 6.20 119711 -38- 200808769 第二-丁基-1-(四 氫-2H-哌喃-4-基曱基） -1H-苯并咪唑-5-基]磺 醯基}-N-乙基-1H-吡咯 -3-羧醯胺 24.16 84.25 138.14 27.99 1-{[2-(1，1-二氣乙基）-1-(四氫-2H-口底喃-4-基甲 基）-1Η-苯并咪唑-5-基] 石黃酿基} -N-乙基-1H-吡咯-3-羧醯胺 87.99 N/A N/A 7.45 2-弟二-丁基-5-[(3-苯基 四氮p比咯-1-基）石黃酿 基]-1-(四鼠-2H-口底u南-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑 110.09 N/A N/A 7.29 1-{[2-第二-丁基-1-(四 氫-2H-哌喃-4-基甲基） -1H-苯并咪唑-5-基]磺 醯基}-1Η-吡唑-3-胺 252.02 N/A N/A 43.03 2_弟二-丁基-5-[(3-苯基 六氮1^比唆-1-基）績酿· 基]-1-(四鼠-2Η-口泉喃-4-基甲基）-1Η·苯并咪唑 277.95 N/A N/A 0.79 1-{[2-弟二-丁基-1-(四 鼠-2H-呢喃·4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-基]磺 醯基卜Ν-甲基四氫吡 咯-3-羧醯胺 833.36 N/A N/A 2600.00 2-弟二-丁基-5-(嗎福 p林-4-基石黃酿·基）-1-(四 氫-2H-p底喃-4-基甲 基）-1Η-苯并咪唑 1531.76 N/A N/A 128.35 【實施方式】 實例 本發明將更詳細地藉下文實例進一步描述，該實例係描 119711 -39- 200808769 述其中本發明化合物可藉以製備、純化、分析及生物學上 測試之方法，且其並非欲被解釋為限制本發明。 實例1 2第一 -丁基二乙基小(四氫展喃基曱基）_讯_苯并 咪唑_5_續醯胺
步驟A : 2_第三丁基-Ν，Ν-二乙基小(四氫_m-哌喃_4_基甲 基)-111_苯并味峻-5-確醯胺
將氯化2-第三-丁基小(四氫-2H-喊喃冰基甲基）_ih-苯并咪 唑-5-磺醯（61.2毫克，0.165毫莫耳）（關於製備，參閱下列步 驟B、C、D、E、F、G及H)添加至二乙胺（〇.2毫升，193 毫莫耳）與DMAP (50毫克，0_41毫莫耳）在MeCN (5毫升）中之 溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，以Et〇Ac (6〇毫 升）稀釋，以NH4 Cl (2 X 5毫升）、NaCl (2 X 5毫升）洗滌，並以 Nas SO#脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉MpLc純化，使用己 烧/EtOAc (1 : 1)，獲得20.5毫克（30%)白色固體，為標題化合 物。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.13 (t5 J = 7·13 Hz，6H). 119711 -40- 200808769 1.46-1.63 (m，4H)，1.66 (s，9H)，2.25-2.48 (m，1H)，3.22-3.29 (m，4H)， 3.31-3.41 (m，2H)，3.94 (m，2H)，4.50 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.89 (dd，J = 8.79, 1.76 Hz，1H)，7.96-8.04 (m，1H)，8.14 (d，J = U7 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+ = 408.0 ;對 c2 1 h3 3 N3 03 S + 1 ·00 TFA + 0· 1 H2 O + 0.30 EtOAc (549.84)之分析計算值：c，52·86 ; H，6·71 ; N，7·64 ;實測值： C，52.91 ; H，6·52 ; N，7·61· 步驟B ·· Ν·(4-氟基-3-硝基苯基）乙醯胺
於室溫下，將4-氟基各硝基-苯胺（54·2克，〇_347莫耳）分次 添加至酷酸酐（200毫升）中。將反應混合物於室溫下攪拌過 夜。收集褐色固體，並在真空中乾燥，而得標題化合物。 產量：67.5 克（98%)。1 H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D) 5 2.04 (s，3Η)， 7.51 (dd，J = 11.23, 9·08 Ηζ，1Η)，7.80 (ddd，J = 9·08, 4.00, 2.93 Ηζ，1Η)， 8.47 (dd，J = 7·03, 2.73 Ηζ，1Η)5 10,38 (s5 1Η)， 步驟C: Ν-{3-硝基_4-[(四氫-2Η-哌喃-4_基甲基)胺基]苯基}乙醯胺
將4-胺基甲基四氫喊喃（13.7克，0.119莫耳）添加至Ν-(4-氟 基-3-石肖基苯基）乙醯胺（20.2克，〇·1〇2莫耳）與TEA (20.9毫升， 15.2克’ 0.15莫耳）在EtOH (350毫升）中之溶液内。將反應混 119711 •41 - 200808769 合物於回流下攪拌過夜。藉過濾收集橘紅色固體，以水洗 I並在真空中乾燥。使濾液濃縮。使殘留物溶於EtOAc 中，以氏〇、鹽水洗滌，並以無水Na2S〇4脫水乾燥。使粗產 物藉石夕膠急驟式層析純化，使用EtQAc作為溶離劑。總產 量：28.9 克（97〇/〇)。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) 6 1.4 (m，2H)，1.7 (m，2H)，1.89-2.00 (m，1Η)，2·18 (s，3H)，3·22 (dd5J = 6.44, 5·66 Hz，2H)， 3.42 (dt，J = 11.86, 2·05 Hz，2H)，4.02 (dd，J = 1〇·94, 3.71 Hz，2H)，6·84 (d，J = 9·37 Hz，1H)，7·20 (寬廣 s，1H)，7_81 (dd，J = 9.37, 2.54 Hz，1H)， 8.09 (d, J = 2.54 Hz? 1H)5 8.10-8.12 (m? 1H). 步驟D: N_{3-胺基-4-[(四氫·2Η·哌喃-4_基甲基)胺基】苯基}乙醯胺
Ύ0
使N-{3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）胺基]苯基}乙醯胺 (28.9克，98·5毫莫耳）溶於ΐ·〇升含有催化量1〇% pd/c之EtOAc 中。將此溶液使用帕爾氫化裝置，在H2大氣（40 psi)及室溫 下振盪過夜。使溶液經過矽藻土過濾，並蒸發溶劑。產量·· 25.9 克（99%)。4 NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 1.4 (m，2H)，1_7 (m， 2H)，1.82-1.91 (m，1H)，2.13 (s，3H)，2.99 (d，J = 6.64, 2H)，3·42 (dt，J = 11.86, 2·05 Ηζ，2Η)，4·02 (dd，J = 10·94, 3.71 Ηζ，2Η)，6.84 (d，J = 9.37 Ηζ，1Η)5 7·20 (寬廣 s，1Η)，7.81 (dd, J = 9.37, 2·54 Ηζ，1Η)，8·09 (d，J = 2.54 Hz，1H)，8.10-8.12 (m，1H). 步驟E : N-{5-(乙醯胺基）-2-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）胺基]苯 119711 -42- 200808769
使Ν-{3·胺基冰[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）胺基]苯基}乙醯胺 (25.9克，98.6毫莫耳）與DIPEA (20.6毫升，15.4克，118毫莫耳） 溶於500毫升DCM中。在0°C下，逐滴添加三甲基氯化乙醯 (12.7毫升，12.5克，103毫莫耳），並將溶液於〇。〇下攪拌3小 時，並在室溫下1小時。藉過濾收集粉紅色固體，以η2〇洗 滌’並在真空中乾燥。產量：33.1克（97%) ; MS (ESI) (Μ+Η)+ = 348.05. 步驟F : Ν-[2-第三-丁基_1_(四氫-2Η-喊喃-4_基甲基)_1Η_苯并咪 唑-5_基】乙醯胺
使Ν-{5-(乙醯胺基）-2-[(四氫-2Η-喊喃-4-基甲基）胺基]苯 基}-2,2-二甲基丙酸胺（33.1克，95.3毫莫耳）溶於Ac〇H (25〇毫 升）中。將溶液在120°C下加熱8小時。於蒸發溶劑後，使殘 留物溶於EtOAc(500毫升）中，以2NNa〇H(3x5〇毫升）、鹽水 (50毫升）洗滌，並以無水N^SO4脫水乾燥。使粗產物自Et〇Ac 119711 -43 - 200808769 再結晶。產量·· 29·0 克（92%)。WNMRGOOMHz，氯仿-D): 5 1.48-1.54 (m，4H)，1·56 (s，9H)，2·20 (s，3H)，2.24-2.35 (m，1H)，3.28-3.35 (m，2Η)，3.96 (t，J = 2·83 Ηζ，1Η)，3·99 (t，J = 3.03 Ηζ，1Η)，4.19 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.27 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.34 (寬廣 s，1H)，7.57 (dd，J = 8.79, 1.95 Hz，1H)，7·67 (d，J = 1.95 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 330.04· 步驟G : 2-第三-丁基-1-(四氫-2H4嚼—4-基甲基)-lH-苯并味嗅 -5-胺 Ύ0
使N-[2-第三-丁基-1-(四氫_2H-哌喃-4·基甲基）-1Η-苯并咪唑 -5-基]乙醯胺（20.7克，62.8毫莫耳）溶於37% HC1 (120毫升）中。 將溶液在95°C下加熱20小時。於濃縮後，獲得20.4克（100%) 紫色固體。1 H NMR (400 MHz，氣仿-D) δ Ld.u (m，4H)，h54 (s， 9H)，2.23-2.31 (m，1H)，3.28-3.36 (m，2H)，3.96 (t，J = 3·12 Hz，1H)， 3.97-4.00 (m，1H)，4.13 (d，J = 7.62 Hz, 2H)，6.66 (dd，J = 8.40, 2.15 Hz， 1H)，7.06 (d，J = 2.15 Hz，1H)，7.10 (d，J = 8.40 Hz, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 288.0. 步驟H :氣化2-第三-丁基_1_(四氫_2H』底喃冬基曱基)_1H-苯并 咪唑-5-績醯 119711 -44- 200808769
使2-第三-丁基小(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-lH-苯并咪唑-5-胺鹽酸鹽（1〇·2克’ 31.4毫莫耳）溶於濃鹽酸（100毫升）與醋酸 (25毫升）中。逐滴添加NaN〇2(2.6克，37·7毫莫耳）在η2〇 (5 毫升）中之溶液。使溫度保持低於。在_2它下攪拌3〇分 鐘後，於〇°C下，將重氮溶液倒入8〇2在Ac0H中之飽和溶液 (100毫升）内。添加CuC12(2.5克，18·8毫莫耳）在1120 (5毫升） 中之溶液。將所形成之混合物於〇°c下攪拌2小時，並在室 溫下4小時，以冰_H2〇 (1〇〇毫升）稀釋，並以ch2C12(8 X 200 毫升）萃取。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥。於濃縮後， 獲得10.9克（93%)黃色固體。iH nmR (4〇0 MHz，氣仿①）占 1.46-1.58 (m，4H)，1.59 (s，9H)，2.17-2.49 (m，1H)，3.22-3.43 (m，2H)， 3.93-4.07 (m，2H)，4.27 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.50 (d，J = 8.79 Hz，1H)， 7.92 (dd，J = 8.69, 1·86 Hz，1H)，8.46 (d，J = 1.76 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 370.92. 實例2 2·第三-丁基_5_(六氫吡啶+基磺醯基)小(四氫_2H<喃_4_基甲 基）-1Η-苯并咪嗤
〇 II /S，
119711 -45- 200808769 按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (5毫升）中之 氯化2-第三-丁基小(四氫-2H-哌喃_4_基甲基）-1Η-苯并咪唑_5-磺醯（61毫克，0.17毫莫耳）、六氫吡啶（〇·2毫升，2〇毫莫耳） 及DMAP (50毫克，0.41毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉mplc 純化’使用己烧/EtOAc (1 : 1)，獲得31毫克（45%)白色固體， 為標題化合物。1 H NMR (400 MHz，甲醇》〇4)51.40(111，211)，1.47-1.64 (m，8H)，1.65 (s，9H)，2·25-2_48 (m5 1H)，2.92-3.05 (m，4H)，3.29-3.39 (m，2H)，3.88-3.98 (m，2H)，4.50 (d，J = 7.62 Hz，2H)，7·82 (dd，J = 8.69, 1·66 Hz，1H)，8·01 (d，I = 8.79 Hz，1H)，8.06 (d，I = 1.56 Hz，1H) ; MS (ESI)(M+H)+=420.0 ;對 C22H33N3〇3S + 1.10 TFA+0.50 H20 + 0.10 CH3OH(557.23)之分析計算值：c5 52.38 ; H，6.42 ; N，7.54 ;實測 值：C，52.38 ; Η, 6·43 ; N，7.58. 實例3 2-第二·丁基-5-(異噚唑啶_2-基磺醯基)小(四氫-2Βμ痕喃冬基甲 基）"·1Η-苯并π米吐
按照貫例1步驟Α中之相同程序，使用MeCN (5毫升）中之 氯化2-第三-丁基小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）_1H•苯并咪唑-5-石頁醯（61毫克，0.17毫莫耳）、異噚唑啶鹽酸鹽（44毫克，〇·4〇 毫莫耳）、DIPEA (0.2毫升，149毫克，U5毫莫耳）及DMAP (50 毫克，0.41毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉mplc純化，使用 119711 -46- 200808769 己烷/EtOAc (1 : 1)，獲得24毫克（36%)白色固體，為標題化合 物。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.43-1.61 (m5 4H)，1.63 (s，9H)， 2.02-2.19 (m，2H)，2.25·2·42 (m，1H)，3.29-3.38 (m，2H)，3.64-3.73 (m， 2H)，3.86 (t，J = 7.13 Hz，2H)，3.88-3.96 (m，2H)，4.49 (d，J = 7.42 Hz， 2H)，7.98 (d，J = 1.56 Hz，1H)，7.99 (s，1H)，8.24 (d，J = 0.78 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 408.0 ;對（：2〇：«29%048 + 1.20 TFA + 0.20 EtOAc(561.99)之分析計算值：c5 49.58 ; H，5.70 ; N，7.48 ;實測 值：C，49.74 ; H，5.53 ; N，7.46. 實例4 2-第三-丁基-5_[(4_曱基六氫吡啶_i_基）績醯基】小(四氫-211-哌 喃-4_基曱基)-1Η-苯并咪唑
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (5毫升）中之 氯化2-第三-丁基小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑·5-磺醯（72毫克，〇·19毫莫耳）、4-曱基六氫吡啶（0.2毫升，168 毫克，1.69毫莫耳）及DMAP (69毫克，〇·61毫莫耳）。使粗產 物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 2)，獲得38 宅克（45%產率）白色固體，為標題化合物。iH nmr (4〇〇 mhz， 甲醇-D4) 6 0.90 (d，J = 5·86 Hz，3H)，U6-1.34 (m，3H)，1.49-1.64 (m， 4H)? 1.67 (s5 9H)5 1.67-1.73 (m5 2H)3 2.23-2.32 (m5 2H)? 2.33-2.44 (m5 1H)3 3.31-3.40 (m，2H)，3.73-3.82 (m，2H)，3.91-3.98 (m，2H)，4.52 (d，J = 7.42 119711 •47- 200808769
Hz，2H)，7.84 (dd，J = 8·79, 1·76 Hz，1H)，8.03 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8.08 (d，J = 1.17 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 434.0;對 c23H35N3〇3s + i 1〇 TFA + 0.40 CH3 ΟΗ(571·86)之分析計算值：c，53 77 ; H，6 65 ; N， 7·35 ;實測值：C，53.76 ; H，6·69 ; N，7.33. 實例5 5-(—氮四圜-1-基磺醢基）-2-第三_丁基4_(四氫_2Η-ι痕喃_4_基甲 基)-1Η-苯并咪唑
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (5毫升）中之 氣化2-第三-丁基-1·(四氫-2H-喊喃-4-基甲基）-lH-苯并咪唑-5-石黃醯（76毫克，0_20毫莫耳）、一氮四圜（34微升，26毫克，〇.5〇 宅莫耳）及DMAP (82毫克，〇_67毫莫耳）。使粗產物於石夕膠上 藉MPLC純化，使用己烷,/Et〇Ac (1: 2)，獲得37毫克（46%產率） 白色固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，甲醇七4)占 1.52-1.65 (m，4H)，1.68 (s，9H)，1.99-2.13 (m，2H)，2.32-2.47 (m，1H)， 3.32-3.43 (m，2H)，3.74-3.84 (m，4H)，3.90-4.01 (m，2H)，4·54 (d，J = 7.42 Hz, 2H)，7.92 (dd，J = 8.79, 1.56 Hz，1H)，8.09 (d，J = 8.79 Hz，1H)，8.15 (d，J = 1.17 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+ = 392.0;對 C20H29N3 03 S + ΐ·2〇 TFA + 0.40 EtOAc+O.l H20(556.60)之分析計算值：C，50.93 ; H， 5.94 ; N，7.55 ;實測值：C，50.98 ; H，5·68 ; N，7.50. 119711 -48- 200808769 實例6 氣底喃_4_基甲基)-1Η-苯并咪 1第三丁基_N-環丁基小(四 唑-5-續醯胺
實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN(5毫升）中之 氯第—了基_1_(四纟-2H-喊喃-4-基甲基）_1H-苯并哺峻-5_ =(76毫克’㈣毫莫耳）、環丁基胺(43微升，36毫克，0.50 宅莫耳）及DMAP(82毫克，0.67毫莫耳）。使粗產物於石夕膠上 藉MPLC、純化’使用己烧/gtOAc Q : 2)，獲得％毫克(42%產率） 白色固體，為標題化合物。1 H應以（4〇〇 MHz，甲醇①4 )占 1.48-1.66 (m5 6H)5 1.68 (s5 9H)5 1.72-1.87 (m? 2H)5 1.95-2.08 (m5 2H)? 2.28-2.50 (m，1H)，3.31-3.41 (m，2H)，3.68-3.83 (m，1H)，3.90-3.99 (m， 2H)，4.53 (d，J = 7·62 Hz，2H)，7.96 (dd，J = 8.80, 1·6 Hz，1H)，8.04 (d，J = 9.0 Hz，1H)，8.19 (d，J = 1·17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 406.0 ;對 C21H31N3 〇3 S + 1.20 TFA + 0.60 EtOAc + 0.2 H2 0(598.86)之分析計 算值：C，51.75 ; H，6.29 ; N，7.02 ;實測值：C，51.70 ; H，6·25 ; N, 7.03. 實例7 2-第三_丁基-N-環丙基小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)·1Η-苯并咪 唑-5-績醯胺 119711 -49- 200808769 cii
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按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN(5毫升)中之 氯化2-第三-丁基-1-(四氫-2H-哌喃斗基甲基”沁苯并咪唑斥 磺醯（76毫克，0.20毫莫耳）、環丙基胺（35微升29毫克，〇5〇 毫莫耳）及DMAP (82毫克，0.67毫莫耳）。使粗產物於矽膠上 藉MPLC純化，使用己烧/EtOAc (1: 2)，獲得34毫克（43¾產率） 白色固體，為標題化合物。1 H NMR (4〇〇 MHz,甲醇-D4) (5 0.45-0.51 (m，2H)，0·51-0·58 (m，2H)，1.49-1.65 (m，4H)，1.68 (s，9H)， 2.10-2.22 (m，1H)，2.30-2.45 (m，1H)，3·31-3·41 (m5 2H)，3.89-3.99 (m， 2H)，4.54 (d，J = 7.62 Hz，2H)，7.99 (dd，J = 8.8, 1.8 Hz，1H)，8.07 (d，J = 8·8 Hz，1H)，8_24 (d，J = 1.17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 392.0 ;對 C20H29N3 〇3 S + 1.30 TFA + 0.40 EtOAc + 0·5 Η2Ο(584·02)之分析計 算值·· C，49.77 ; Η，5·95 ; Ν，7·20 ;實測值：C，49.78 ; Η，5·86 ; Ν? 7.20. 實例8 2·第三·丁基_Ν_環己基小(四氮-2Η-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪 嗤-5-績酿胺
119711 -50- 200808769 按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (5毫升）中之 氣化2-弟二·丁基小(四氫-2H-承喃-4-基甲基）-1Η-苯并味吨 磺醯（76毫克，〇.2〇毫莫耳）、環己胺（57微升，50毫克，〇.5〇 宅莫耳）及DMAP (82宅克，0.67毫莫耳）。使粗產物於石夕膠上 藉MPLC純化，使用己烷/Et〇Ac(l: 2)，獲得39毫克04%產率） 白色固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.09-1.23 (m5 6H)，1·49-1·59 (m，4H)，1.58-1.66 (m，4H)，1.68 (s，9H)， 2.31-2.46 (m，1H)，2.96-3.10 (m，1H)，3.31-3.40 (m，2H)，3.90-3.99 (m， 2H)，4.53 (d5 J = 7·42 Hz，2H)，7.99 (dd，J = 8.7, 1·7 Hz，1H)，8.05 (d，J = 8.8 Hz，1H)，8.21 (d，J = 1·17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 434.0 ;對 C2 3 H3 5 N3 03 S + 1 · 10 TFA + 0.40 EtOAc + 0.3 H2 0(599.69)之分析計 异值· C，53.68 ; H，6.71 ; N，7·01 ;實測值：c，53.61 ; H，6.74 ; N? 7.02. 實例9 2·第二-丁基_5_(嗎福啉_心基磺醯基）小(四氫_2H_哌喃基甲 基)-1Η-苯并咪嗤
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (5毫升）中之 氯化2-第三-丁基小(四氫_2H_哌喃斗基曱基）_ih_苯并咪唑_5 續醯（76毫克，㈣毫莫耳）、嗎福琳(44微升，私毫克，㈣ 毫莫耳）及DMAP(82毫克，0.67毫莫耳）。使粗產物於石夕膠上 119711 •51 · 200808769 藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1: 2)，獲得43毫克（50%產率） 白色固體，為標題化合物。iH NMR (400 MHz，甲醇-D4)占 1.47-1.62 (m5 4H)5 1.65 (s5 9H), 2.28-2.43 (m? 1H)5 2.92-3.04 (m5 4H)5 3.29-3.40 (m5 2H)，3.64-3.74 (m，4H)，3·88_3·98 (m5 2H)，4.51 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.83 (dd，J = 8.79, 1.76 Hz，1H)，8.03 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.08 (d，J = U7 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 422.0;對 C2 i H3! N3 04 S + 0.90 TFA + 0.20 EtOAc + 0.80 H2 0(556.22)之分析計算值：C，50.96 ; H， 6·36 ; N，7.55 ;實測值：C，50.94 ;Η，6·46;Ν，7·51· 實例10 2-第二·"丁基-N-本基_1_(四風-2H·旅喃-4-基甲基）-1Η-苯并味唾 _5_績醯胺
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (5毫升）中之 氯化2·第三-丁基小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-磺醯（76毫克，0·20毫莫耳）' 苯胺（46微升，47毫克，0.50毫 莫耳）及DMAP (82毫克，0.67毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉 MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 1)，獲得43毫克（50%產率） 白色固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.40-1.58 (m，4H)，1.61 (s，9H)，2.21-2.38 (m，1H)，3·29-3·35 (m，2H)， 3.85-3.93 (m，2H)，4.45 (d，J = 7.62 Hz，2H)，6.96-7.04 (m，1H)，7.04-7.11 (m5 2H)，7.11-7.21 (m，2H)，7.84-7.89 (m，1H)，7.91-7.98 (m，1H)，8.06 (d， 119711 -52 - 200808769
J = 1·17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 428.0 ;對 C23H29N3〇3S + L10 TFA + 0.30 EtOAc + 0.2 0(583.03)之分析計算值：c，54.39 ; H 5.69 ; N，7.21 ;實測值：C，54.43 ; H，5.68 ; N，7.22. 實例11 2_第三-丁基_5_(1H-吡唑小基磺醯基）-1-(四氫_2私哌喃冬基曱 基)-1Η_苯并咪唑
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (5毫升）中之 氯化2-第三·丁基小(四氫_2H-哌喃-4-基甲基）_1H-苯并咪唑-5-磺醯（76毫克，0.20毫莫耳）、吡唑（34毫克，0.50毫莫耳）及 DMAP (82毫克，0.67毫莫耳）。使粗產物於石夕膠上藉MPLc純 化，使用己烷/EtOAc (1 : 1)，獲得46毫克（56%產率）白色固 體，為標題化合物。1 H NMR (400 MHz，曱醇①4) (5 1.36-1.54 (m， 4H)，1.56 (s，9H)，2.15-2.41 (m，1H)，3.23-3.38 (m，2H)，3.88 (m，2H)，4.37 (d，J = 7.62 Hz，2H)，6·47 (dd，J = 2·73, 1·56 Hz，1H)，7.73 (d，J = 1.37 Hz， 1H)，7.77-7.85 (m，1H)，7.86-7.94 (m，1H)，8.26 (d，J = 1.56 Hz，1H)，8.30 (d，J = 2.73 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 403.0;對 C2〇H26N403 S + 0.50 TFA + 0.20 EtOAc(477.15)之分析計算值：c，54.88 ; H，5.94 ; N， 11.74 ;實測值：C，54·78 ; H，5.83 ; N，11.69· 實例12 2_第三丁基-N-曱基-N-苯基-1-(四氫_2H-哌喃-4_基甲基）_1H-苯 119711 •53 - 200808769 并味嗤-5-續酿胺
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN(5毫升）中之 氯化2_第三-丁基小(四氫-2H-哌喃斗基甲基）_1B_苯并咪唑_5_ 磺醯（132毫克，0.36毫莫耳）、队甲基苯胺（〇1毫升，99毫克， 0·92毫莫耳）及DMAP(120毫克，〇·98毫莫耳）。使粗產物於矽 膠上藉MPLC純化’使用己燒/EtOAc (4 : 1)，獲得59毫克（38% 產率）白色固體’為標題化合物。NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 1.42-1.60 (m? 4H)? 1.63 (s? 9H)? 2.24-2.43 (m5 1H)? 3.19 (s, 3H)? 3.28-3.41 (m，2H)，3.92 (m，2H)，4.48 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.03-7.12 (m， 2H)，7.20-7.35 (m，3H)，7.60 (dd，J = 8.79, 1·76 Hz，1H)，7.82 (d，J = 1.17 Hz，1H)，7.94 (d，J = 8·79 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 442.0 ;對 C24H3 丨 N3 03 S + LOO TFA + 0.20 a〇Ac + 0·10 H2 0(575.04)之分析 計算值：C5 55·98 ; H，5.92 ; N，7·31 ;實測值：C，55.89 ; H，5_87 ; N，7.30. 實例13 2_第三·丁基_N-甲基-N-(3-甲基丁基）小(四氫-2H-哌喃-4-基曱 基）-1Η-苯并咪吃_5_績醯胺 119711 -54- 9 200808769
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (4毫升）中之 氣化2-第三-丁基小(四氫_2乩哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-磺隨（82毫克，0.22毫莫耳）、曱基(3_甲基丁基）胺（45毫克， 〇·44毫莫耳）及DMAP (54毫克，〇·44毫莫耳）。使粗產物於矽 膠上藉MPLC純化，使用己烷/Et〇Ac (1 :丨），獲得57毫克（6〇% 產率）白色固體’為標題化合物。iH NMR (400 MHz，甲醇-D4 ) 5 0·89 (d，J = 6·64 Hz，6H)，1.39 (q，j = 6.90 Hz，2H)，1.46-1.61 (m，5H)， 1.64 (s，9H)，2.26-2.43 (m5 1H)，2.70 (s，3H)，2.97-3.06 (m，2H)，3.29-3.38 (m，2H)，3.86-3.97 (m，2H)，4.48 (d5 J = 7·42 Hz，2H)，7.81 (dd，J = 8.79,
1.76 Hz? 1H)3 7.96 (d5 J = 8.79 Hz5 1H)? 8.07 (d5 J = 1.37 Hz3 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 436.0 ;對 C2 3 H3 7N3 〇3 S + 0.70 TFA + 0.30 EtOAc + 0.5 H2 0(550.89)之分析計算值：C，55·82 ; H，7.52 ; N，7.63 ;實測值： C，55.90 ; H，7.46 ; N, 7.63. 實例14 2-第三-丁基-N-異丁基-N-甲基丄㈣氫jH_哌喃_4_基曱基)_m_ 苯并咪唑-5-續醯胺
按照實例1步驟A中之相同程序，使ffiMeCN(4毫升）中之 119711 -55 . 200808769 氣化2-第三-丁基·丨·(四氫_2H_p底喃冰基甲基）_1]9[_苯并咪唑·5_ 磺醯（82毫克，〇·22毫莫耳）、異丁基（曱基）胺（38毫克，〇·44 笔莫耳）及DMAP (54毫克，0.44毫莫耳）。使粗產物於矽膠上 藉罐1^純化，使用己烷/Et〇Ac (1: 1)，獲得54毫克（58%產率） 白色固體，為標題化合物。1 H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 0.91 (d，J = 6.64 Ηζ，6Η)5 1.46-1.61 (m，4Η)，1.64 (s，9Η)，1.82-1.95 (m5 1Η)， 2.25-2.45 (m，1H)，2.69 (s，3H)，2.74 (d，J = 7·42 Hz，2H)，3.29-3.40 (m， 2H)，3.87-4.00 (m，2H)，4.49 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.82 (dd，J = 8.69, 1.66 Hz，1H)，7.98 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.08 (d，J = 1.56 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 422.0 ·，對 C22H35N303S + 0.90 TFA + 0.20 KOAc(541.85) 之分析計算值：C，54.53 ; H，6.98 ; N，7.75 ;實測值：C，54.53 ; H，6.99 ; N，7.77. 實例15 N，2_二-第三-丁基小(四氫喊喃_4·基甲基）_ih-苯并咪唑-5-磺醯胺
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (4毫升）中之 氯化2-第三-丁基小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-磺醯（82毫克，0.22毫莫耳）、第三-丁基胺（32毫克，0.44毫莫 耳）及DMAP (54毫克，0.44毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉 MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 1)，獲得4〇毫克（41%產率） 119711 -56- 200808769 白色固體，為標題化合物。1 H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.17 (s，9H)，1.49-1.64 (m，4H)，1·66 (s，9H)，2.29-2.44 (m，1H)，3.29-3.38 (m， 2H)，3.87-3.97 (m，2H)，4.52 (d，J = 7.62 Hz，2H)，7.97-8.05 (m，2H)，8·21 (dd，J = 1.46, 0.68 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+ = 408.0;對 C2 i H3 3 N3 03 S + 1.200 TFA + 0.20 EtOAc + 0.1 H20(563.83)之分析計算值：c， 51.55 ; H，6·44 ; N，7.45 ;實測值：C，51.59 ; H，6.28 ; N，7.41. 實例16 第二"丁基-N-環己基-N-甲基小(四氫_2Ημ痕喃_4_基甲基 本并味唾-5-績酿胺
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (4毫升）中之 氯化2-第三-丁基小(四氫-2H-喊喃-4-基曱基）_1H-苯并哺嗤_5_ 石黃醒（82毫克’ 0.22毫莫耳）、環己基（曱基）胺（5〇毫克，〇·44 毫莫耳）及DMAP (54毫克，0.44毫莫耳）。使粗產物於矽膠上 藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1: 1)，獲得58毫克（59%產率） 白色固體，為標題化合物。1 H NMR (400 MHz，甲醇-D4)占 1.22-1.32 (m，2H)，1.33-1.44 (m，4H)，1·47_1·62 (m5 6H)，1.65 (s，9H)， 1.66-1.74 (m，2Η)，2.27·2·44 (m，1Η)，2·76 (s，3Η)，3.29-3.38 (m，2Η)， 3.68-3.81 (m，1H)，3.87-3.97 (m，2H)，4.50 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.89 (dd，J =8.79, 1·76 Hz，1H)，8.00 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.12 (d，J = 1.17 Hz， 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 448_0 ;對 C24H37N303S + 1.00 TFA + 0.30 119711 -57- 200808769
EtOAc + 0.2 H2 0(591.70)之分析計算值：c，55 21; H，6 95; N，7 ι〇 ; 實測值：C，55.22 ; H，6·85 ; N，7.08 實例17 2_第三-丁基-N-甲氧基-N_甲基4_(四氫_2H_哌喃冰基甲基)_ih_ 苯并咪唑-5-續醯胺
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (4毫升）中之 氯化2-第二-丁基-1-(四氫_2Η-哌喃_4·基甲基）-iH-苯并咪唑_5_ 石頁醯（82宅克，0.22宅莫耳）、n，〇-二甲基羥基胺鹽酸鹽⑷毫 克，0.44毫莫耳）及DMAP (54毫克，〇·44毫莫耳）。使粗產物 於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (丨··丨），獲得22毫 克（25%產率）白色固體，為標題化合物。iH nmr (4〇〇 MHz，甲 醇-D4) 5 1.41-1.55 (m，4H)，1·57 (s，9H)，2.26-2.40 (m5 1H)，2.72 (s，3H)， 3.30-3.37 (m，2H)，3.76 (s，3H)，3.86-3.95 (m，2H)，4.38 (d，J = 7·42 Hz， 2H)，7.73 (dd，J = 8.6, 1·6 Hz，1H)，7.78 (d，J = 8.2 Hz，1H)，8.10 (d，J = 0.98 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 396.0;對(3191129叫048 + 0.30 KOAc(421.96)之分析計算值：C，57.50; H，7·50 ; N9.96 ;實測值： C，57.88 ; Η, 7.48 ; N9.95 實例18 2-第二-丁基-5-[(3-環丙基-111*^比嗓小基）續酿基】小(四氫-211-*»辰 喃-4-基f基）-1Η-苯并咪唑 119711 -58- 9 200808769
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN(5毫升）中之 氣化2-第三-丁基小(四氫_2H_哌喃·4_基甲基ΜΗ·苯并咪唑 石黃醯(93毫克，0.25毫莫耳）、3·環丙基册峨。坐(54毫克，〇 % ^莫耳）及DMAP(92毫克，〇.75毫莫耳）。使粗產物於石夕膠上 错MPLC純化，使用己烷/Et〇Ac(1: 2)，獲得3〇毫克_產率） 白色固體，為標題化合物。lHNMR (4〇〇 MHz，曱醇_〇4) 5 0- 62-0.75 (m, 2H), 0.87-0.99 (m, 2H), ,43.,59 4Ηχ 1 61 (§? ^ 1- 81-1.96 (m, 1H), 2.24-2.42 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4-43 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 2.73 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.73 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1-56Hz,1H)； MS(ESI)(M+Hr=442.8; ^ C23H30N4O3 S + U〇 TFA + 〇·ι〇η2〇(569.31)之分析計算值：c，53i2; h，5 54;獅；實 測值：C5 53.13 ; H，5.62 ; N9.76. 實例19 2-第三丁基-5·[(4_甲基_1H，b唾七基)績醯基】小(四氣_2时喃 -4-基甲基)-111_苯并咪唑
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN⑼毫升）中 119711 -59- 200808769 之氣化2_第三-丁基小(四氫-2H-哌喃-4·基曱基）-1Η_苯并味唾 -5-磺酸（371毫克，1·〇毫莫耳）、4-甲基-1H-吡唑（164毫克，2.0 毫莫耳）及DMAP (366毫克，3.0毫莫耳）。使粗產物於矽膠上 藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 2)，獲得165毫克（40〇/〇產 率）白色固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，甲醇七4) δ 1.41-1.58 (m，4H)，1.61 (s，9H)，2.05 (s，3H)，2.22-2.47 (m，1H)， 3.30-3.40 (m，2H)，3·91 (m，2H)，4·43 (d，J = 7.62 Hz，2H)，7.60 (s，1H)， 7.91 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.95 (dd，J = 8.8, 1.8 Hz，1H)，8.05-8.14 (m，1H)， 8.28 (d5 J = 1.17 Hz5 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 416.8. 實例20 2·第三-丁基-5_[(3_曱基_1H_吡唑_1-基）績醯基]_i_(四氫_2jj-喊喊 -4-基曱基苯并口米嗤
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (10毫升）中 之氯化2-弟二-丁基-1-(四氫-2H-咬喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唾 -5-磺醯（371毫克，ΐ·〇毫莫耳）、3-曱基-1H-吡唑（164毫克，2.0 毫莫耳）及DMAP (367毫克，3.0毫莫耳）。使粗產物於矽膠上 藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 2)，獲得116毫克（28%)白 色固體’為標題化合物。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.39-1.57 (m，4H)，1·59 (s，9H)，2·17 (s，3H)，2.23-2.33 (m，1H)，3.27-3.36 (m，2H)，3.88 (m，2H)，4.42 (d，J = 7·62 Hz，2H)，6.31 (d，J = 2·54 Hz，1H)， 119711 -60- 200808769 «Ζ，1Η), 8.28 (d, J = 1.76 Hz, 1H) ^m3 zti), 8.1« (d5 . MS (ESI) (M+H)+= 416.8. 實例21 H[2-第三-丁基-K四氫_2H_喊喃基甲基)m苯并咪唑_5基 績酿基}-1H-p比唆-3-胺
步驟A : H[2-第三丁基小(四氫_21^展喃_4_基甲基)_m_苯并咪 唑-5-基】磺醯基卜1H-吡唑-3-胺
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (4〇毫升）中 之氯化2-第三-丁基-1-(四氫-2H-哌喃冰基甲基）-ΐΗ·苯并咪唑 -5-石頁醯（1_46克，3.93宅莫耳）、iH-p比唾-3-基胺基甲酸第三_ 丁酯（0.80克’ 4.33耄莫耳）（關於製備，參閱下列步驟β)及 DMAP (1.47克’ 12.0宅莫耳）。將粗產物於石夕膠上藉mplc， 使用EtOAc純化，獲得0.31克（19%)白色固體，為標題化合物。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.44 (m? 4Η)? 1.46 (s, 9Η), 2.05-2.24 (m，1Η)，3· 15 (m，2Η)，3.77 (m，2Η)，4.28 (d，J = 7.03 Ηζ，2Η)， 5.38 (s，2H)，5.78 (d，J = 2·93 Hz，1H)，7·63 (dd，J = 8·79, 1·76 Hz，1H)， 119711 -61 - 200808769 7.82 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.97 (d，J = 1.76 Hz，1H)，8.00 (d，J = 2.93 Hz， 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 417.8 ;對 C20H27N5O3S + 1.30 TFA + 0.10 EtOAc(575.78)之分析計算值：C，48.19 ; H，5.09 ; N，12.16 ;實測 值：C，48.12 ; H，5·02 ; N，12.29· 步驟B : 1H-吡唑-3-基胺基甲酸第三-丁酯
將二碳酸二-第三-丁酯（L83克，8.4毫莫耳）添加至1H4唑 -3-胺（0.58克，7.0毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶液内。將反 應混合物於室溫下攪拌度過週末。在蒸發溶劑後，使粗產 物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烧/EtOAc (1 : 1)，獲得〇·84 克（66%)白色固體，為標題化合物。111>^11(400]^1^，〇]^〇· d6) δ 1.47 (s? 9H)5 3.28 (s? 2H)? 5.74 (d5 J = 2.93 Hz, 1H)? 7.80 (d5 J = 2.73 Hz5 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 183.8. 實例22 Ν·(1-{[2-第三_丁基-；[_(四氫^扎哌喃冰基甲基)_1Hj并咪唑$ 基]磺酿基}-1Η-吡唑_3_基）環丁烷羧醯胺
將％ 丁烷氯化碳醯（3〇毫克，3〇微升，〇·26毫莫耳）添加至 1-{[2-第二-丁基-ΐ-(四氫-2Η-哌喃斗基甲基）·ΐΗ•苯并咪唑-^基] 119711 -62· 200808769 磺醯基}-1Η-吡唑-3-胺（37毫克，0.087毫莫耳）（關於製備，參 閱實例21)與DIPEA(34毫克，46微升，0.26毫莫耳）在CH2cl2 (10毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。 在蒸發溶劑後，使粗產物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烧 /EtOAc(l: 1)，獲得14.3毫克（33%)白色固體，為標題化合物。 H NMR (400 MHz，甲辭-D4) 5 1.41-1.56 (m，4H)，1.59 (s 9H) 1.76-1.88 (m，1H)，1.91-2.01 (m，1H)，2.06-2.18 (m，2H)，2.17-2.27 (m， 2H)，2.26-2.37 (m，1H)，3.10-3.24 (m，1H)，3.25-3.35 (m, 2H)，3.84-3.95 (m，2H)，4·41 (d，J = 7.62 Hz，2H)，6.87 (d，J = 2·93 Hz，1H)，7.88 (d，J = 8.9 Hz5 1H)5 7.92 (dd，J = 8.8, 1.5 Hz，1H)，8.18 (d，J = 2.93 Hz，1H)，8·25 (d，J = 1.56 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 499.8;對 C25H33N504S + 0.80 TFA + 0.20 EtOAc + 0.10 H〗0(612.68)之分析計算值：c, 54 11 ; H 5.86 ; N，11.43 ;實測值·· C，54.12 ; H，5·92 ; N，11.34· 實例23 l-{[2-第三-丁基小(四氫-Μ-哌喃斗基甲基）_1&苯并咪唑各基】 磺醯基}-1Η-吡唑-4-羧曱醛
按照貫例1步驟Α中之相同程序，使用MeCN (7〇毫升）中 之氯化2-第二-丁基-1-(四氫-2H-哌喃_4_基甲基）_ih-苯并咪唑 -5-石黃醯（3.26克，8.8毫莫耳）、1H•吡唑斗羧甲醛（1〇1克，1〇·5 宅莫耳）及DMAP (2.15克’ 17.6毫莫耳）。使粗產物於矽膠上 119711 -63- 200808769 藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 1)，獲得1.12克（30%)白色 固體，為標題化合物。1 H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 1.39-1.56 (m，4Η)，1.58 (s，9Η)，2.21-2.36 (m，1Η)，3.29-3.33 (m，2Η)，3.88 (m，2Η)， 4.40 (d，J = 7·42 Hz，2H)，5.41 (s，1H)，7·69 (s，1H)，7.84-7.90 (m，1H)， 7.92-7.97 (m5 1H)，8.25 (t，J = 0.68 Hz，1H)，8·29 (d，J = 1·76 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+ = 430.7 ;對 C2 i H2 6N4 04 S + 0·80 TFA + 0.30 CH3 CN + 0.20 H2 0(537.67)之分析計算值：c，51.83 ; H，5.27 ; N，11.20 ; 實測值·· C，51.79 ; H，5.20 ; N，11.16. 實例24 l-{[2_第三_丁基_1-(四氫-；2H_哌喃-4-基甲基）-lH-苯并咪唑-5·基] 磺醯基卜N-(2_羥乙基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺
步驟A : H[2_第三-丁基小(四氫_2Βμ痕喃_4_基甲基）_ih-苯并咪 唑-5-基】續醯基}-N-(2-羥乙基）_ih_吡唑-4·羧醯胺
將乙醇胺（29毫克，〇·47毫莫耳）與DIPEA (122微升，90毫 克，0.70毫莫耳）添加至丨_{[2_第三-丁基-；1_(四氫_2凡哌喃-4_基 曱基）-1Η·本并咪唾-5-基]續醯基比唾-4-羧酸之溶液（4.0 119711 -64- 200808769 笔升，0·23耄莫耳）（關於製備，參閱下列步驟B)中。攪拌2〇 分鐘’添加HATU (117毫克，〇·47毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下攪拌過夜，以％〇 (1〇〇毫升）稀釋，並以Et〇Ac (3 χ 5〇 *升）萃取。將合併之有機相以NaC1飽和水溶液（2χ1〇毫升） 洗滌，並以Na2 SO#脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉純 化’使用EtOAc/MeOH (20 : 1-9 : 1)，獲得80毫克（71%)白色固 體’為標題化合物。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.41-1.57 (m， 4H)，1.60 (s，9H)，2.25·2·36 (m，1H)，3.24-3.34 (m，2H)，3.4G (t，JT = 5.66 Hz，2H)，3.63 (t，J = 5·76 Hz，2H)，3.86-3.94 (m5 2H)，4.43 (d，J = 7.42 Hz， 2H)，7.95 (d，J = 8.8 Hz，1HX 8.02 (dd，J = 8·8, 1·8 Hz，1H)，8.06 (d，J = 0·78 Hz，1H)，8.35 (d，J = U7 Hz，1H)，8·78 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 490.3. 步驟B : l{[2_第三-丁基-1-(四氫·2Η_旅喃-4_基曱基)-lH_苯并咪 唾_5_基]績醢基卜ujw比嗤_4•叛酸
將生氧劑（oxone) (344毫克，〇·56毫莫耳）添加至第三_ 丁基_1_(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-lH-苯并咪唑-5·基]磺醯 基吡唑斗羧甲醛（201毫克，〇·47毫莫耳）（關於製備，參 閱貫例23)在DMF (8毫升）中之溶液内。將所形成之混合物 在至溫下攪拌過夜，且直接用於步驟A。MS (ESI) (M+H)+ = 447.09. 119711 -65- 200808769 實例25 1_{[2_第三-丁基小(四氫-2H·哌喃_4_基甲基）_1H-苯并咪唑-5-基] 磺醯基異丙基-1H_吡唑-4-羧醯胺
按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (2.5毫升）中 之異丙胺（9毫克，0.15毫莫耳）、DIPEA (28微升，21毫克， 〇_16毫莫耳）、1-{[2-第三-丁基(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-基]磺醯基}-1Η-峨唑斗羧酸（0.073毫莫耳）及HATU (44毫克，0.12毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉MPLC純化， 使用己烷/EtOAc (1 : 2)，獲得25毫克（70%)白色固體，為標題 化合物。1 H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.17 (d，J = 6.45 Hz，6H)， 1.40-1.56 (m，4H)，1.59 (s，9H)，2.18-2.40 (m，1H)，3.23-3.39 (m，2H)， 3.81-3.96 (m，2H)，4.02-4.18 (m，1H)，4.41 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.91 (d，J =8.8 Hz, 1H)，7.98 (dd，J = 8.8，1.8 Hz，1H)，8.04 (s，1H), 8.33 (d，J = 1·76 Hz，1H)，8·77 (d，J = 0.78 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 488.0 ;對 C24H33N504S + 0.70 TFA + 0·50 EtOAc + 0.40 H20(624.71)之分析 計算值：C，53.64 ; H，6·21 ; N, 1L21 ;實測值：C，53·58 ; H，6.23 ; N，11.28· 實例26 1-{[2-第二-丁基-1-(四就-2H-喊痛-4-基甲基）-1Η-苯并咪嗤_5_基】 磺醯基}-N_環丁基_1H-吡唑-4-羧醯胺 119711 -66- 200808769
按照實例24步驟A中之相同程序，使用dmf (2·5毫升）中 之環丁基胺（13微升，10毫克，〇15亳莫耳）、DIpEA (28微升， 21毫克，0·16毫莫耳）、1_{[2-第三叮基小(四氫-2私哌喃斗基 甲基）-1Η-苯并咪4 -5基]石黃醯基}_1Η·吡唑冬羧酸（0 073毫莫 耳）及HATU (44毫克，0_12毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉 MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 2)，獲得17毫克（47%)白色 固體，為標題化合物。1 H NMR (400 MHz，曱醇-D4) 5 1.40-1.:56 (m，4Η)，1.58 (s，9Η)，1.67-1.79 (m，2Η)，1.96-2.09 (m，2Η)，2.22-2.34 (m， 3H)，3.25-3.34 (m5 2H)，3.83-3.94 (m，2H)，4·34·4·39 (m，1H)，4.41 (d，J = 7·62 Hz，2H)，7.90 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7.97 (dd，J = 8.8, 1·8 Hz，1H), 8.04 (d，J = 0.59 Hz，1H)，8.33 (d，J = 1.37 Hz，1H)，8.77 (d，J = 0.59 Hz， 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 499.8 ;對 C25H33N504S + 0·70 TFA + 0.30
EtOAc + 0.20 H2 0(613.09)之分析計算值·· c，54·66 ; H，6·00 ; N， 11.42 ;實測值：C，54.63 ; H，5·95 ; N，11.51· 實例27 1_{[2-第三-丁基小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）·1Η•苯并咪嗅各基] 磺醢基}-Ν-乙基-1Η-吡唑-4-羧醢胺
119711 -67- 200808769 按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (2·5毫升）中 之乙胺（73微升，2·0Μ，在THF中，〇·ΐ5毫莫耳）、DIPEA (28 微升，21毫克，〇·16毫莫耳）、第三_丁基小(四氫-2沁哌 鳴-4-基甲基）-iHj并咪唑-5_基]續醯基卜1Η_吡唑冰羧酸（〇〇73 毫莫耳）及HATU (44毫克，〇·12毫莫耳）。使粗產物於矽膠上 藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 2)，獲得17毫克（48%)白 色固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz,甲醇-D4) 5 1.15 (t J = 7·23 Hz，3H)，1.40-1.57 (m，4H)，1·59 (s5 9H)，2.21-2.41 (m，1Η)，2·79 (s，1H)，3·29·3·35 (m，4H)5 3.84-3.95 (m，2H)，4.41 (d，J = 7·42 Hz，2H)， 7.91 (d，J = 9.0 Hz，1Ή)，7.98 (dd，J = 9.0, 1.7 Hz，1H)，8.03 (s，1H)，8.33 (d，J = 1.56 Hz，1H)，8·74 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 474.0 ;對 C2 3 H31N5 〇4 s + 0.70 TFA + 0·30 EtOAc + 0.40 H2 0(590.66)之分析 計算值：C，52.67 ; H5 5·96 ; N，11.86 ;實測值：C，52.63 ; H，5.99 ; N，11.81. 實例28 l-{[2_第二-丁基-1·(四氮dJJ-旅喊_4_基甲基苯并τι米唾基] 磺醯基卜Ν-環丙基-1Η-吡唑-4-羧醯胺
方法A 119711
68- 200808769
按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (2.5毫升）中 之環丙基胺（10微升，8毫克’ 0.15毫莫耳）、DIPEA (28微升， 21毫克，0.16毫莫耳）、卜{p-弟二-丁基小(四氫鳴-4-基 甲基）-1Η-苯并咪唑-5-基]磺醯基}-1Η-吡唑-4·羧酸（0.073毫莫 耳）及HATU (44毫克，0.12毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉 MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 2)，獲得27毫克（76%)白色 固體，為標題化合物。1HNMR(400 MHz，曱醇-D4) (5 0.51-0.59 (m，2H)，0.69-0.79 (m，2H), 1.40-1.56 (m5 4H)，1·59 (s，9H)，2.22-2.35 (m， 1H)，2.70-2.79 (m，1H)，3.25-3.34 (m，2H)，3.85-3.93 (m，2H)，4.41 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.91 (d，J = 8·7 Hz，1H)，7.98 (dd，J = 8.8, 1·7 Hz，1H)，8.02 (d，J = 0·59 Hz，1H)，8.33 (d，J = 1.76 Hz，1H)，8.74 (d，J = 0.59 Hz， 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 486.0 ;對 C24H3 iN504S + 1.0 TFA(599.63) 之务析計算值：C，52.08 ; H，5.38 ; N，11.68 ;實測值：C，52.25 ; H，5.16 ; N，1L92.
方法B 步驟A : l-{[2-第三-丁基_1-(四氫-2Η_ϊ痕味_4_基甲基)_1H-苯并咪 唾-5-基]續酿基}_N-環丙基-IH-p比嗅-4-叛酿胺
119711 -69- 200808769 於0 C下，將氫化鈉（0.98克，60%，25亳莫耳）添加至ν· 環丙基-III·吡唑-4-羧醯胺（0.49克，3·5毫莫耳關於製備，參 閱下列步驟Β與C)在40毫升THF-DMF (3 : 1)中之溶液内。在〇 °C下攪拌1小時，並於室溫下〇·5小時，添加氯化2_第三叮 基小(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-磺醯（1.30克，3.5 毫莫耳）。將反應混合物在0°C下攪拌2小時，以NaHC03 (10 毫升）使反應淬滅，並以EtOAc (3 X 50毫升）萃取。將合併之 有機相以NaCl (20毫升）洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥。使粗產 物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 2)，獲得0.54 克（33%)白色固體，為標題化合物。1 η NMR (400 MHz，甲醇 -D4) 5 0.52-0.59 (m，2H)，0.71-0.79 (m，2H)，1.39-1.57 (m，4H)，1.60 (s， 9H)，2.22-2.37 (m，1H)，2.71-2.79 (m，1H)，3.26-3.34 (m，2H)，3.86-3.93 (m，2H)，4.43 (d，J = 7.62 Hz，2H)，7.91-7.95 (m，1H)，7.97-8.01 (m，1H)， 8.03 (d，J = 0·78 Hz，1H)，8.34 (d，J = 1.37 Hz，1H)，8.74 (d，J = 0.59 Hz， 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 485.8. 步驟B : 1H-吡唑-4-氣化碳醯
'ΝΗ Ν 將1H-吡吐-4-羧酸（1·〇3克，9·2毫莫耳）在二氯化亞硫醯（2〇 毫升）中之混合物，於回流下加熱18小時。在蒸發後，獲得 1.16克（97%)白色固體。 步驟C . N-環丙基_1H_p比唾·4_敌酿胺
'ΝΗ Ν 119711 -70- 200808769 於〇°C下，將環丙基胺（〇_52毫升，0.43克，7.5毫莫耳）與三 乙胺（1.4毫升，ΐ·〇ΐ克，ι〇·〇毫莫耳）在ch2C12 (5毫升）中之溶 液，添加至1H-吡唑-4-氯化碳醯（0.69克，5.3毫莫耳）在CH2C12 (20毫升）中之懸浮液内。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。 在蒸發溶劑後，將粗產物於矽膠上藉MPLC，使用EtOAc純 化，獲得0.79克（99%)白色固體，為標題化合物。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇 _D4) 6 0.52-0.62 (m，2Η)，0.72-0.82 (m，2Η)，2.69-2.86 (m， 1H)，7.91 (s，1H)5 8.09 (s，1H). 實例29 2-第三-丁基-5-(lH-吡咯-1-基磺醯基）·ι_(四氫_2H-哌喃-4-基曱 基）-1Η-苯并咪唑
將氫化鈉（139毫克，60%，3·5毫莫耳）添加至吡咯（200微 升’ 194毫克，2.9毫莫耳）在thf (1〇毫升）中之溶液内。於 室溫下攪拌3小時，添加氯化2-第三-丁基-1-(四氫-2Η-哌喃·4-基曱基）-1Η-本并味u坐_5_磺酸（185毫克，〇·5毫莫耳）。將反應 混合物於室溫下攪拌過夜，以(5毫升）使反應淬滅， 以Et〇Ac (5〇毫升）稀釋，以NaCl (2 X 20毫升）洗滌，並以Na2S04 脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷 (1: 1) ’獲得70毫克（35%)白色固體，為標題化合物。iHNMR (400 MHz，甲醇-D4)占 1.36-1.53 (m，4H)，1.55 (s，9H)，2.18-2.38 (m， 119711 -71 · 200808769 1H)，3.22-3.35 (m，2H)，3.88 (m，2H)，4.33 (d，J = 7·42 Hz，2H)，6·22-6·31 (m，2H)，7.13-7.29 (m，2H)，7.71 (d，J 二 8·8 Hz，1H)，7·77 (dd，J = 8.6, 1·8 Hz，1H)，8.13 (d5 J = 1·37 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 401.8 ;對 C21H27N303S + 0·30 H20(406.94)之分析計算值：C，61·98; H， 6.84 ; N，10.33 ;實測值：c，62.10 ; H，6.90 ; N，10.43. 實例30 第三-丁基小(四氫_2Ημ痕喃_冬基曱基）_1H#并咪唑各基] 續醯基}-111_峨洛各叛酸甲醋 〇
步驟A : 1_{[2-第三_丁基_；1_(四氫_2Εμ痕喃冬基甲基）-m苯并咪 唾基】績醯基}_1H-p比略_3_缓酸甲酯
按照貫例29中之相同程序，使用THp (1〇毫升）中之丨沁吡 咯-3-羧酸甲酯（0·16克，u毫莫耳）（關於製備，參閱下列步 驟B)、虱化鈉（0_18克，60%，4.5毫莫耳）及氯化2_第三·丁基 =(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）·1Η_苯并咪唑_5_磺醯（〇·48克，13 毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷 (1 . 1)，獲侍0.16克（27%)白色固體，為標題化合物。1hNMR 119711 -72- 200808769 (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.46-1.54 (m，4H)，1·56 (s，9H)，2.15-2.32 (m， 1H)，3.25-3.37 (m，2H)，3.79 (s，3H)，3.93-4.03 (m，2H)，4.22 (d，J = 7.42 Hz，2H)，6.62 (dd，J = 3.32, 1.56 Hz, 1H)，7.15 (dd，J = 3.32, 2·34 Hz，1H)， 7.42 (d，J = 8·79 Hz，1H)，7.74-7.81 (m5 2H)，8.33 (d，J = 1.37 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 459.8 ;對 C23H29N305S + 0.10 EtOAc + 0.30 H2 0(474.98)之分析計算值：C，59.43 ; H，6·45 ; N8.85 ;實測值： C，59.34 ; H，6·60 ; N8.84· 步驟B : 1H_吡咯_3-羧酸甲酯
將碳酸_ (0·65克，5.4毫莫耳）添加至lH-p比嘻-3邊酸（0.50 克，4.5毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内。於室溫下攪拌 2小時，添加碘化甲烷（0.34毫升，0.77克，5.4毫莫耳）。將 混合物於室溫下攪拌過夜，以h2〇 (50毫升）稀釋，並以Et〇Ac (3 X 50毫升）萃取。將合併之有機相以Naci (1〇毫升）洗滌， 並以Nas SO4脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉MpLc純化，使 用己烧/EtOAc (7 : 3)，獲得0.17克（30%)白色固體，為標題化 合物。1 H NMR (400 MHz，氯仿①）δ 3_82 (s，3Η)，6·56_6.72 (m，1H)， 6.73-6.83 (m5 1H)，7.36-7.50 (m，1H). 實例31 1_{[2-第二丁基_；1_(四氫痕喃冰基甲基)_m苯并咪唑_5•基】 磺醯基}-N_乙基-1H-吡咯各羧醯胺 119711 -73 - 9 9200808769
方法A 步驟A : 1_{[2_第三-丁基小(四氫喃基曱基)_m_苯并咪 峻-5-基】績酿基乙基-1H-P比洛-3-缓醜胺
按照實例29中之相同程序，使用THF (250毫升）中之队乙 基-1H-吡咯！羧醯胺（2.7克，20毫莫耳）（關於製備，參閱下 列步驟B)、氫化鈉（4.0克，60%，100毫莫耳）及氯化孓第三_ 丁基-1-(四氫-2H碌喃-4_基甲基）-1Η-苯并味唾-5-續醯（6.1克， 16毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烧 /EtOAc (1 : 4)，獲得4·0克（53%)白色固體，為標題化合物。 4 NMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) 5 1.13 (t，J = 7·23 Ηζ，3Η)，1.41-1.58 (m，4Η)，1.61 (s，9Η)，2.24-2.38 (m5 1Η)，3.24-3.35 (m5 4Η)，3.85-3.94 (m， 2H)，4·44 (d，J = 7·42 Hz，2H)，6.65 (dd，J = 3·32, 1·56 Hz，1H)，7.29 (dd5 J = 3.32, 2·34 Hz，1H)，7.77-7.82 (m, 1H)，7.95-7.98 (m，2H)，8.24-8.30 (m， 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 472.8 ;對 C24H32N404S + 1·20 TFA + 0·10 EtOAc + 0·30 H20(624.86)之分析計算值：C，5L71 ; H, 5.58 ; N， 8.97 ;實測值·· C，51.73 ; H，5.66 ; N，8.91. 步驟B : N-乙基比鳴一3-叛隨fe 119711 -74- 200808769
於0°C下，將DIPEA(l〇_4毫升，7.8克，60毫莫耳）添加至1H_ 吡咯-3-羧酸(2·2克，20毫莫耳）與乙胺鹽酸鹽（2,5克，30毫莫 耳）在DMF (50毫升）中之溶液内。攪拌2〇分鐘，在叱下添 加HATU (9.9克’ 26宅莫耳）。將反應混合物於室溫下授掉過 夜，以EtOAc (300毫升）稀釋，以η2〇 (3 X 3〇毫升）洗滌，並 以Na〗SO4脫水乾燥。將粗產物於矽膠上藉mplc，使用EtOAc 純化，獲得4.0毫升所要之產物在DMF中之溶液。將少量所 要之產物於$夕膠上藉MPLC，使用EtOAc再一次純化，供NMR 用。1 H NMR (400 MHz，氯仿-D) 5 1.22 (t，J = 7·23 Hz，3H)，3.39-3.51 (m，2H)，5.84 (s，1H)，6.37-6.42 (m，1H)，6.77 (dd，J = 4.98, 2·44 Hz，1H)， 7.30-7.39 (m，1H)，8.85 (t，1H).
方法B 步驟A : 1_{[2-第三丁基-1-(四氫·2Εμ痕喃-4-基甲基)_1H-苯并咪 嗤-5-基】績酿基乙基-lEMb咯-3-叛醯胺
按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (15毫升）、 HATU (582毫克，1.53毫莫耳）及乙胺鹽酸鹽（154毫克，1.87 毫莫耳）中之DIPEA (105微升，78毫克，0.60毫莫耳）、1-{[2-(1，1-二甲基丙基）-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-lH-苯并咪唑-5-基]磺 119711 -75- 200808769 醯基}-1Η-吡咯-3-羧酸（0.85毫莫耳）（關於製備，參閱下列步 驟B與C)。將粗產物於矽膠上藉MPLC，使用EtOAc純化，獲 得0.32克（81%)白色固體，為標題化合物。iH NMR (400 MHz， 氯仿-D) (5 1·19 (t，J = 7·23 Hz，3H)，1.45-1.54 (m，4H)，1.56 (s，9H)， 2.15-2.33 (m，1H)，3.26-3.35 (m，2H)，3.36-3.44 (m，2H)，3.93-4.03 (m， 2H)，4·22 (d，J = 7.42 Hz，2H)，5.79 (t，J = 5.66 Hz，1H)，6.47 (dd，J = 3.22, 1.66 Hz，1H)，7.17 (dd，J = 3·32, 2.15 Hz，1H)，7.41 (d，J = 8.59 Hz，1H)， 7.62 (dd，J = 2.34, 1.76 Hz，1H)，7.76 (dd5 J = 8.69, 1.86 Hz，1H)，8.32 (d， J = 1.76 Hz5 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 473.3. 步驟B : l-{[2-第三·丁基小(四氫_2H-t痕喃_4-基甲基苯并咪 嗤-5·基]績醯基卜lHw比洛-3_缓甲酸 9
於〇°C下，將NaH (0.49毫克，60%，12 4毫莫耳）添加至 吡咯-3-羧甲醛（0·21毫克，2·47毫莫耳）在thf (3〇毫升）中之溶 液内。使反應混合物溫熱至室溫，於室溫下擾拌1小時，並 再一次冷卻至0°C。慢慢添加氯化2-第三·丁基_H四氫-2H-哌 喃_冬基甲基）-1Η-苯并咪唑j磺醯（U克，2·97毫莫耳），使反 應物溫熱至室溫，並攪拌丨小時。以NaHC〇3(5毫升）使反應 混合物淬滅，以EtOAc (1〇〇毫升）稀釋，以鹽水(2\ 15毫升） 洗滌，並以NhSO4脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉以^^純 化，使用己烷/EtOAc(l·· 1)，獲得〇44克（34%)白色固體，為 119711 -76- 200808769 標題化合物。1H NMR (400 MHz，氣仿-D) 5 1.45-1.55 (m，4Η)，1·56 (s，9H)，2.16-2.31 (m，1H)，3.25-3.35 (m，2H)，3.94-4.02 (m，2H)，4.22 (d，J =7.42 Hz，2H)，6.67 (dd，J = 3.42, 1.66 Hz，1H)，7.18-7.22 (m，1H)，7.44 (d，J = 8·79 Hz，1H)，7.76-7.82 (m5 2Η)8·36 (d，J = 1.76 Hz，1H)，9.79 (s， 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 430.00. 步驟C ·· l-{[2-第三-丁基小(四氫_2H-旅喃4基曱基)_1H-苯并咪 唑-5-基]磺醯基卜1H-吡咯-3-羧酸
〇 II
將生氧劑（oxone) (784毫克，1·28毫莫耳）添加至第三-丁基小（四氫-2Η>瓜喃-4-基甲基）-ΐΗ-苯并咪嗤_5_基]石黃醯 基}_1Η-ρ比嘻-3-羧甲酸（366毫克，〇_85毫莫耳）在DMF (15毫升） 中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，並直接用 於步驟 Α。MS (ESI) (Μ+Η)+= 445-88 實例32 1-{[2_第三-丁基小(四氫JH-r痕喃冰基甲基）_1Ημ苯并咪唑_5•基】 續'酿基}_Ν-環丙基-1Η-Ρ比鳴* -3_缓酿胺
119711 77- 200808769 步驟A : 第三_丁基士(四氫瓜喃冬基甲基苯并咪 ϋ基]續酿基卜N_環丙基_1Η-吡咯各羧醯胺
按照實例29中之相同程序，使用THF (6毫升）與DMF (0.5 毫升）中之Ν-環丙基-1Η-吡π各_3_魏g蠢胺（49毫克，〇·33毫莫耳） (關於製備，參閱下列步驟B)、氫化鈉（1〇〇毫克，6〇%，2 5 毫莫耳）及氯化2-第三·丁基]-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）_1H-苯 并味唾-5-磺酿（122毫克，0.33毫莫耳）。使粗產物於矽膠上 藉MPLC純化，使用己烧/gtQAc (1 : 4)，獲得82毫克（51°/〇)白 色固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，甲醇_〇4)50.50- 0·56 (m，2H)，0.69-0.76 (m，2H)，1.40-1.57 (m，4H)，1.59 (s，9H)，2.29 (m， 1H)，2·67_2·76 (m，1H)，3.24-3.34 (m，2H)5 3.84-3.93 (m，2H)，4.41 (d，J = 7.42 Hz，2H)，6.64 (dd，J = 3.32, 1.56 Hz, 1H)，7.27 (dd，J = 3.32, 2.34 Hz， 1H)，7·78·7·82 (m，1H)，7.90 (d，J = 9·0 Hz，1H)，7.94 (dd，卜 8.6, 1.5 Hz, 1H)，8_25 (d，J = 1.56 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 484.7 ;對 C25H32N404S + 1_10 TFA + 0·10 Η2〇(611·88)之分析計算值：C， 53.40 ; Η，5·49 ; Ν，9·16 ;實測值：c，53_44 ; Η，5·53 ; Ν，9·18· 步驟B ·· N-環丙基-1H-吡咯_3_羧醯胺
按照實例31步驟B中之相同程序，使用DMF (1()毫升）中之 119711 -78- 200808769 DIPEA (0·87 毫升，0.65 克，5.0 毫莫耳）、lH-p比略-3-魏酸（〇·25 克，2.3毫莫耳）、環丙基胺（0.14克，2.5毫莫耳）及HATU (1.0 克，2.7毫莫耳）。將粗產物於矽膠上藉MPLC，使用EtOAc 純化成52宅克（15%)標題產物。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 0.42-0.63 (m3 2H)? 0.66-0.83 (m3 2H), 2.60-2.80 (m5 1H)3 6.49 (dd5 J = 2.93, 1.56 Hz，1H)，6.69 (dd，J = 2·73, 1·95 Hz，1H)，7.30 (t，J = 1.76 Hz， 1H). 實例33 H[2-第三-丁基小(四氫-2H-t痕喃·4_基甲基）_111_苯并咪唑-5-基】 磺醯基}-Ν-環丁基_1Η-吡咯-3-羧醯胺
步驟A : 1-{[2_第三-丁基小(四氫_2Η-喊喃4基甲基)-1Η_苯并咪 唾冬基】績酿基卜環丁基比洛_3_羧醯胺
〇cy
於〇°C下，將DIPEA (0.1毫升，74毫克， ’ 〇·57毫莫耳）添加至
步驟Β)與環丁基胺（〇·1毫升，83毫克， 1-{〇第三-丁基四氫_2H-皤4 -4-1田社 關於製備，參閱下列 U7毫莫耳）在DMF(5 119711 -79- 200808769 宅升）中之溶液内。攪拌20分鐘，在〇°C下，添加HATU (100 耄克’ 0.31毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，以 Η2 Ο (5〇耄升）稀釋，並以Et〇Ac (3 X 25毫升）萃取。將合併之 有機相以％0 (2 X 10毫升）、NaCl (10毫升）洗滌，並以Na2S〇4 脫水乾燥。將粗產物於矽膠上藉MPLC，使用己烷/EtOAc (3 : 7)純化成30晕克（78%)白色固體’為標題化合物。ljj NMR (400 MHz，甲醇-D4) (5 1·41-1·57 (m，4H)，1.60 (s，9H)，1.66-1.78 (m，2H)， 1.95-2.09 (m5 2H)? 2.20-2.35 (m5 3H)? 3.25-3.34 (m? 2H)? 3.85-3.93 (m5 2H)，4.33-4.41 (m，1H)，4.43 (d5 J = 7.62 Hz，2H)，6·67 (dd，J = 3.32, 1·56 Hz，1H)，7.28 (dd，J = 3.32, 2·34 Hz，1H)，7.81-7.84 (m，1H)，7.91-7.95 (m， 1H)，7.95-7.99 (m，1H)，8.26 (dd，J = 1.66，0.68 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 498.8 ;對 c26H34N404S + 0.90 TFA + 0.80 H2 0(615.68)之 分析計算值：C，54.23 ; H，5.98 ; N，9.10 ;實測值：C，54.25 ; H，6.02 ; N，9.12. 步驟B : l-{[2-第三丁基_1_(四氫々Η-喊喃冬基甲基)_1H·苯并咪 唑_5_基]續醯基卜1H_吡咯-3-羧酸
於〇°C下’將氫氧化鋰（25毫克，1.0毫莫耳）添加至 第三-丁基4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-基]磺醯 基}-lH^比咯I綾酸甲酯（90毫克，〇·2毫莫耳）在10毫升 THF-H2〇 (7 : 3)中之混合物内。將反應混合物於室溫下攪拌 119711 -80- 200808769 過夜，並酸化至pH = 1。在蒸發及於真空中乾燥後，使殘 留物溶於DMF (10毫升）中，然後直接用於步驟a。純度： >80%(經 LCMS 確認）。MS (ESI) (M+H)+= 445.99. 實例34 N-稀丙基-l-{[2_第三-丁基-1-(四氫痕喃4基甲基)4jj-苯并 口米唾-5-基】績酿基比略_3_幾酿胺
按照實例33步驟A中之相同程序，使用DMF (5毫升）中之 DIPEA (0_1毫升，74毫克，0.57毫莫耳）、l-{[2-第三-丁基小(四 氫-2Ιϋ喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪。坐-5-基]磺醯基}-1Η-ρ比洛-3-羧酸(0.078毫莫耳）（關於製備，參閱實例33中之步驟Β)、烯 丙基胺（0.1毫升，76毫克，1.33毫莫耳）及HATU (100毫克，0.31 毫莫耳）。將粗產物於矽膠上藉MPLC，使用己烷/EtOAc (3 : 7)純化成32毫克（85%)白色固體，為標題化合物。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) δ 1.41-1.57 (m5 4Η)，1.60 (s，9Η)，2.20-2.41 (m，1Η)， 3.24-3.38 (m，2H)，3·84-3·97 (m，4H)，4.43 (d，J = 7·42 Hz，2H)，5.03-5.10 (m，1H)，5.10-5.19 (m5 1H)，5.75-5.94 (m，1H)，6.67 (dd5 J = 3·32, 1·76 Hz， 1H)，7.30 (dd，J = 3.42, 2·25 Hz，1H)，7.79-7.85 (m，1H)5 7.93 (d，J = 9.0 Hz，1H)，7.970 (dd，dd = 9.0, 1·8 Hz，1H)，8.27 (d，J = 1.76 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 484.7 ;對 C25H32N404S + 0.90 TFA + 0·20 H2 0(590.85)之分析計算值：C，54_48 ; H，5.68 ; N，9·48 ;實測值： 119711 -81 - 200808769 C，54.53 ; H，5.69 ; Ν，9·57· 實例35 1_{[2-第三-丁基小(四氳-2H-哌喃_4_基甲基)_1Βμ苯并咪唑！基】 續酿基}_N-甲基-1H-P比洛-3-缓酿胺
按照實例33步驟A中之相同程序，使用DMF (5毫升）中之 DIPEA (0.37毫升’ 274宅克’ 2.2毫莫耳）、ι_{[2_第三-丁基小(四 氫-2H-哌喃_4_基甲基）_1H-苯并咪唑基]磺醯基卜1Η-吡咯各 魏酸(0.12毫莫耳）（關於製備，參閱實例33中之步驟β)、甲 胺鹽酸鹽（100毫克，1.45毫莫耳）及HATU (150毫克，〇 40毫莫 耳）。將粗產物於矽膠上藉MPLC，使用己烷/EtOAc (3 : 7)純 化成25毫克（45%)白色固體，為標題化合物。1 η NMR (400 MHz， 曱醇-D4) 5 1.41-1.58 (m，4H)，1.61 (s，9H)，2·21-2·41 (m，1H)，2·79 (s， 3H)5 3.23-3.35 (m5 2H)5 3.83-3.96 (m5 2H)? 4.44 (d5 J = 7.62 Hz? 2H)5 6.63 (dd，J = 3.32, 1.76 Hz，1H)，7.30 (dd，J = 3.32, 2·34 Hz，1H)，7.75-7.80 (m5 1H)，7.95 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7·98 (dd，J = 8.7, 1.5 Hz，1H)，8.27 (d，J = 0.98 1^，111);]^8氐81)(]^+11)+= 458.8;對(：23113()>^〇43 + 1.50 TFA(629.62)之分析計算值·· C，49·6〇 ; H，5·04 ; N，8.90 ;實測值·· C，49.53 ; H，5.00 ; N，9·10· 119711 -82- 200808769 實例36 第三丁基小(四冑_2H4 κ基甲基)_m_苯㈣嗤冬基】 續酿基}-N-(2_經乙基比略_3邊醯胺
步驟A : 1-{[2-第三-丁基小(四氫_2H_喊喃‘基甲基HH•苯并咪 唑-5-基】磺醯基卜N_(2-羥乙基>1H_吡咯_3_羧醯胺
按照貫例33步驟A中之相同程序，使用DMF (5毫升）中之 DIPEA (47微升，35毫克，0.27毫莫耳）、HR第三丁基(四 氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑_5_基]續醯基}·1Η_吡咯各 羧酸（60毫克’ 0.14毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟B)、 乙醇胺（17毫克，0.27毫莫耳）及HATU (103毫克，0.27毫莫耳）。 使粗產物於石夕膠上藉MPLC純化，使用EtOAc/MeOH (9 : 1)， 獲得48毫克（72%)白色固體，為標題化合物。1 η NMR (400 MHz, 甲醇-D4) 5 1.42-1.58 (m，4H)，1.61 (s，9H)，2.23-2.36 (m，1H)，3·25·3·34 (m，2H)，3·38 (t，J = 5.76 Hz，2H)，3.61 (t5 J = 5·76 Hz，2H)，3.86-3.94 (m， 2H)，4.44 (d，J = 7·42 Hz，2H)，6.67 (dd，J = 3.32, 1.76 Hz，1H)，7.30 (dd， J = 3.32, 2.34 Hz，1H)，7.82-7.85 (m，1H)，7.94 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7·98 (d， 119711 -83 - 200808769
吐-5_基】續酿基比洛緩酸
於_78°C下，將丁基鋰（7.0毫升，2 〇M，14毫莫耳）添加至 1H-吡咯-3-羧酸（0·67克，6.0毫莫耳）在THF (35毫升）中之溶液 内。於-78°C下攪拌45分鐘，並在下3〇分鐘，添加氯化2· 第三-丁基小(四氫-2Η-哌喃冰基甲基苯并咪唑-績醯 (1.86克，5.0毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，以
EtOAc (200 毫升）稀釋，以 2Ν HC1 (2 X 20 毫升）、NaCl (20 毫升） 洗條，並以Na〗S〇4脫水乾燥。將粗產物於秒膠上藉mplc， 使用C^CL/MeOH (20 : 1)純化成0·40克（18%)白色固體，為標 題化合物。MS (ESI) (Μ+Η)+= 445.98. 實例37 1-{[2-第三·丁基-1-(四氫-2Η·哌喃-4_基曱基）_111_苯并咪唑_5_基] 磺醯基}一氮四圜_3_胺
119711 -84 - 200808769 步驟A : 1_{[2_第三-丁基小(四氫_2H_旅喃_4基甲基)1H苯并咪 嗤-5_基】績酿基}一氮四圜-3-胺
於室溫下，將CH2C12(10毫升）中之（1_{[2_第三·丁基小(四氫 -2H-峰喃斗基甲基）-m-苯并咪唾_5_基]續醯基卜氮四圜_3_基） 胺基甲酸第三-丁酯（0.84克，1.66毫莫耳）（關於製備，參閱 下列步驟B)以TFA (5毫升）處理1小時。在蒸發後，使殘留 物溶於Η: Ο (20毫升）中，以2N NaOH中和至pH = 10，並以 0¾ (¾ (5 X 30毫升）萃取。將合併之有機相以NaC1 (1〇毫升） 洗滌，且以Na〗SO#脫水乾燥。於濃縮後，獲得0·58克（86%) 白色固體，為標題化合物。1 H NMR (400 ΜΗζ，曱醇-D4) 5 1.45-1.62 (m，4H)，1·63 (s，9H)，2·28-2_44 (m，1H)，3.30-3.39 (m，2H)， 3.82-3.89 (m，3H), 3·89-3·97 (m，2H)，3.99-4.10 (m，2H)，4.48 (d，J = 7.62 Hz，2H)，7.85 (dd，J = 8.69, 1.66 Hz，1H)，7.98 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.15 (d，J = L76 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 407.0;對 C20H3 0N4〇3 S + 2.10 TFA + 0.20 CH3 OH + 0.20 H2 0(656.01)之分析計算值·· C，44.67 ; H，5·12 ; N，8.54 ;實測值：C，44.68 ; H，5·15 ; N，8.56· 步驟B: (l-{[2-第三-丁基-1_(四氩-2H-喊喃_4-基甲基)-m-苯并咪 峻-5-基]績酿基}一氣四圜-3-基）胺基甲酸第三-丁 g旨 119711 -85- 200808769
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (6〇毫升）中 之氯化2-第三-丁基小(四氫_2H-哌喃·4_基甲基）-1Η-苯并咪唑 -5-磺醯（0.74克’ 2.0毫莫耳）、一氮四圜各基胺基甲酸第三_ 丁酯（0.35克，2.0毫莫耳）及DMAP (0.75克，6.1毫莫耳）。使 粗產物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷/Et〇Ac (1 : 1)，獲 得〇·84克（83%)白色固體，為標題化合物。1H NMR (4〇〇 MHz， 甲醇-D4) 5 1.32 (s，9H)，1·49-1·64 (m，4H)，1·66 (s，9H)，2.29-2.45 (m， 1H)，3.30-3.41 (m，2H)，3.63 (m5 2H)，3.88-4.01 (m，4H)，4.03-4.14 (m， 1H)，4.52 (d，J = 7·62 Hz，2H)，7.90 (dd，J = 8.59, 1.37 Hz, 1H)，8·05 (d，J =8·79 Hz，1H)，8.15 (d，J = 1.17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 506.8 ; 對匸251138]^4058 + 0.90丁?八+〇.1〇邮心 + 〇5〇112〇(628 31)之分 析計算值：C，52.19; H，6_53 ; N，8.92;實測值：C，52.13 ; H，6.53 ; N，8.84. 實例39 2-第二-丁基_5_[(3,3·二氟一氮四園+基）磺醯基】小(四氫_2H-喊 喃-4·基甲基HH-苯并咪唑
119711 * 86 - 200808769 之氯化2-第三-丁基-1-(四氫·2Η-哌喃-4-基甲基）_m_苯并咪唑 氮四圜（45毫克， -5-磺醯（90毫克，〇·24毫莫耳）、3,3-二氟一 0.49毫莫耳）及DMAP(59毫克，〇.49毫莫耳）。使粗產物於矽 膠上藉MPLC純化，使用己烧/EtOAc (1 : 1)，獲得⑽亳克（66〇/。） 白色固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) (5 1.46-1.63 (m，4H)，1.65 (s，9H)，2.27-2.44 (m，1H)，3.30-3.39 (m5 2H)， 3·89-3·98 (m，2H)，4.20 (t，J = 12.30 Hz，4H)，4.51 (d，J = 7.62 Hz，2H)， 7.93 (dd，J = 8.69, 1.66 Hz，1H)，8.05 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.19 (d，J = 1.17 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 427·8;對 C20H27F2N3O3S + U〇 TFA + 0.3 CH3CN(565.26)之分析計算值：C，48_45 ; H，5.17 ; N，8.18 ; 實測值：C，48.42 ; H，4·86 ; N，8.20. 實例40 2-(1,1-二甲基丙基）-5-(lH_吡唑-1-基磺醯基）-l_(四氫_2H-哌喃_4_ 基甲基)-1Η-苯并咪唑
步驟A: 2-(1，1-二甲基丙基)-5-(1Η-吡唑小基磺醯基)-1-(四氫-2Η_ 哌喃-4_基曱基)-1Η-苯并咪唑
C： 〇 II 〇
119711 -87- 200808769 按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (15毫升）中 之氯化2-(1，1_二甲基丙基）-1-(四氫-2H-t派喃冰基曱基）_1H-苯并 咪唑-5-磺醯（287毫克，0.746毫莫耳）（關於製備，參閱下列 步驟B、C、D及E)、吡唑（152毫克，2.24毫莫耳）及DMAP (182 毫克，1.49毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉mplc純化，使用 己烷/EtOAc (3 : 7)，獲得305毫克（98%)白色固體，為標題化 合物。1H NMR (400 MHz，氯仿-D) (5 0.73 (t，J = 7.52 Hz，3H)， 1.37-1.52 (m，4H)，1·54 (s，6H)，1.90 (q，J = 7.49 Hz，2H)，2.20-2.34 (m， 1H)，3.24-3.34 (m，2H)，3.87-3.90 (m，2H)，4.34 (d，J = 7.62 Hz，2H)，6.47 (dd，J = 2.73, 1.56 Hz，1H)，7·73 (dd，J = 1.56, 〇·59 Hz，1H)，7.76 (dd，J = 8.79, 0.39 Hz，1H)，7.86 (dd，J = 8.8, 1·8 Hz，1H)，8.22-8.27 (m，1H)，8.31 (dd，J = 2_73, 0.59 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 417.3;對 C2 ! H2 8N4 03 S + 0·1 H2 0(418.35)之分析計算值：c，60,29 ; H，6·79 ; N，13.39 ; 實測值：C，60.32 ; H，6.58 ; N，13.77. 步驟B : N-{5_(乙醯胺基）_2_[(四氫々H-喊味·4_基甲基）胺基]苯 基}·2,2·二曱基丁醯胺
按照實例1步驟Ε中之相同程序，使用35〇毫升dcm中之 Ν-{3-胺基-4-[(四氫-2Η碌喃_4·基甲基）胺基]苯基}乙醯胺（1〇5 克，40毫莫耳）、DMAP (2.4克，20毫莫耳）及氯化2,2_二甲基 119711 -88- 200808769 丁醯（5.9 克，44 毫莫耳）。產量：14·2 克（98%); 1HNMR (400 MHz， 氯仿-D) 5 〇·94 (t5 J = 7·52 Hz, 3H)，1.29 (s，6H)，1.32-1.46 (m，2H)，1·66 (q，J = 7·42 Hz，2H)，1.68-1.75 (m，2H)，1·78_1·90 (m，1H)，2.13 (s，3H)， 2.97 (d，J = 7.03 Hz，2H)，3·34-3·45 (m，2H)，3.77-3.86 (m，1H)，3.94-4.06 (m，2H)，6.75 (d，J = 8·79 Hz，1H)，7.05 (s，1H)，7.21 (dd，J = 8.59, 2.54 Hz，1H)，7.49 (s，1H)，7·55 (d，J = 2·34 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 362.06. 步驟C : N-[2-(l，l_二甲基丙基）q气四氫-2H—哌喃_4_基甲基 苯并咪吐-5-基】乙醯胺
按照實例1步驟F中之相同程序，使用Ac〇H (6〇毫升）中之 N-{5-(乙酿胺基）-2-[(四氫_2H-成喃-4-基甲基）胺基]苯基}-2>二 甲基丁醯胺（5.12克，14.2毫莫耳）。產量：2·3〇克（47%)。1H nmr (400 ΜΗζ，氯仿-D) : 5 0.78 (t，J = 7.42 Ηζ，3Η)，1.45-1.60 (m，10Η)， 1·86 (q，J = 7·42 Hz，2H)，2·19 (s，3H)，2.22-2.37 (m，1H)，3.24-3.38 (m， 2H)，3·91_4·02 (m，2H)，4.17 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.26 (d，J = 8·5 Hz，1H)， 7.39 (s，1H)，7.53 (dd，J = 8.69, 2_05 Hz，1H)，7·67 (d，J = 1·95 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 344.05. 步驟D: 2-(l，l-二甲基丙基)_1_(四氫娘喃冬基甲基)_m苯并 咪唑-5-胺 119711 •89- 200808769
按照貫例1步驟G中之相同程序，使用37% HC1 (2〇毫升） 中之N-[2-(l，l-二曱基丙基四氫_2H•哌喃冰基甲基）_1H_苯并 咪唑-5-基]乙醯胺（2.08克，6.06毫莫耳）。產量：1.81克（99%)。 1H NMR (400 MHz，氣仿①)：6 〇 79 (t，j = 7 52 Hz，3H), i 42] 51 (m， 4H)，L52 (s，6H)，1.84 (q，J = 7.42 Hz，2H)，2·15-2·37 (m，1H)，3.25-3.38 (m，2H)，3.59 (s，2H)，3.92-4.03 (m5 2H)，4.12 (d，J = 7·42 Hz，2H)，6.65 (dd，J = 8.50, 2·25 Hz，1H)，7.06 (d，J = 2.15 Hz，1H)，7.10 (d，J = 8.01 Hz， 1H) ； MS (ESI) (M+H)+- 301.98. 步驟E:氣化2-(1,1-二甲基丙基)+(四氫_2H-旅喃冰基甲基)-1Η-苯并咪唑-5-續醯
按照實例1步驟Η中之相同程序，使用濃鹽酸（50毫升）、 NaNO2(2.04 克，29.6 毫莫耳）、CuC12(2.00 克，14.9 毫莫耳）及 AcOH内之飽和SO2(100毫升）中之2-(1，1-二甲基丙基H-(四氫 -2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-胺（7·44克，24.7毫莫耳）。 產量：獲得9.04克（95%)黃色固體。1 H NMR (400 ΜΗζ，氯仿-D) 5 0.92 (t，J = 7·03 Ηζ，3Η)，1·51-1·69 (m5 4Η)，1.82 (s，6Η)，2.05-2.16 (m， 119711 -90- 200808769 2H)，2.27-2.44 (m，1Η)，3·37 (t，J = ΐΐ·〇3 Hz，2H)5 4.04 (dd，J = 11.23, 2.64 Hz，2H)，4.51 (dd，J = 3·32 Hz，2H)，7.86-7.97 (m，J = 7.62 Hz, 1H)，8.12 (d，J = 7.03 Hz，1H)，8.99 (s5 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 384.94. 實例41 1·{[2_(1，1-二甲基丙基）小(四氫·2Η_哌喃-4-基甲基）-1Η·苯并咪 峻-5-基]續醯基}·Ν·甲基-lH-p比唾-4-叛酿胺
步驟A ·· 1-{[2_(1，1_二甲基丙基外作氫-2Η_哌喃冬基曱基)·1Η_ 苯并咪唑_5·基】確醯基}善甲基_1Η_Ρ比唑冬羧醯胺
按照實例24步驟Α中之相同程序，使用DMF (3毫升）中之 甲胺鹽酸鹽（24耄克，0.36毫莫耳）、DIpEA (1〇4微升，77毫 克，0.59毫莫耳）、H[2_(U-二甲基丙基）小(四氫_2H_哌喃-4_ 基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-基]磺醯基卜1H_吡唑_4_羧酸（〇18毫莫 耳）（關於製備，參閱下列步驟B與c)及HATU (1〇9毫克，〇 29 毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷 (1: 9)，獲得78毫克（92%)白色固體，為標題化合物。1hnmr 119711 -91 - 200808769 (400 MHz，曱醇-D4) 5 0.78 (t，J = 7.52 Hz，3H)，1.40-1.57 (m，4H)， I. 59 (s，6H)，1.95 (q，J = 7.29 Hz，2H)，2.21-2.37 (m，1H)，2.82 (s，3H)， 3.25-3.35 (m5 2H)，3.85-3.94 (m，2H)，4.42 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.94 (d，J =9.0 Hz，1H)，8.00 (dd，J = 8·8, 1·7 Hz，1H)，8.02 (d，J = 0.59 Hz，1H)， 8.35 (d，J = 1·56 Hz，1H)，8.72 (d，J = 0.59 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 474.0 ;對 C2 3 H31N5 〇4 S + 1.10 TFA + 0_4 H2 0(606.23)之分析計算 值：C，49.93 ; H，5·47 ; N，11.55 ;實測值：C，49.95 ; H，5·44 ; N， II. 48. 步驟B : l-{[2-(l，l-二甲基丙基）小(四氫-2H-哌喃基甲基）_1H- 苯并咪唑_5_基】磺醯基}-1Η_吡唑-4-羧甲醛 9 〇
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (20毫升）中 之氯化2-(1，1-二甲基丙基）小(四氫-2H-喊喃-4-基曱基）-1Η-苯并 咪唑-5-石黃醯（2.12克，5.5毫莫耳）、1H-吡唑-4-羧甲醛（0.48克， 5.0 ¢:莫耳）及DMAP (0.73克，6.0毫莫耳）。使粗產物於石夕膠 上藉 MPLC 純化，使用 CH2Cl2/EtOAc (1 : 1)，獲得 〇·53 克（24%) 白色固體，為標題化合物。MS (ESI) (M+H)+= 444.92· 步驟C : 1-{[2-(1，1_二甲基丙基）_1-(四氫-2H-喊喃_4·基甲基）-iH-苯并咪唑_5_基]磺醯基卜1Η·吡唑-4-羧酸 119711 -92- 200808769
〇
將生氧齊1 (oxone) (534毫克，〇·_毫莫耳）添加至H[2-(u_ 二甲基丙基).ι·(四氫_2时喃_4_基甲基)_1H•苯并μ_5_基]續 醯基ΗΗ-峨。坐-4-缓甲酸（322毫克，〇 724毫莫耳）在讓（8毫 升）中之溶液内。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜，並 直接用於步驟 A。MS (ESI) (M+H)、460.92. 實例42 二甲基丙基）小(四氫-211_哌喃基甲基）_ih_苯并咪 啥-5_基】續酿基乙基比嗤_4_缓醜胺 〇
按照實例24步驟Α中之相同程序，使用DMF (3毫升）中之 乙胺鹽酸鹽（29毫克，0.36毫莫耳）、DIPEA (104微升，77毫 克’ 〇·59毫莫耳）、1-{[2-(1，1-二甲基丙基）+(四氫派喃_4_ 基甲基）-1Η·笨并咪吐-5-基]石黃醯基卜阳4比σ坐冰叛酸（〇」8毫莫 耳）及HATU (109毫克，0.29毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉 MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 4)，獲得53毫克（61%)白色 固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 0.77 (t，J =7·42 Hz, 3H)，U5 (t5 J = 7.32 Hz，3H)，1.39-1.57 (m，4H)，1.58 (s，6H)， 1.94 (q，J = 7.68 Hz, 2H)，2.19-2.37 (m，1H)，3.24-3.40 (m，4H)，3.83-3.94 119711 -93 - 200808769 (m5 2H)? 4.41 (d5 J = 7.23 Hz3 2H)5 7.92 (d5 J = 8.8 Hz? 1H)? 7.99 (dd? J = 8.8, 1.4 Hz，1H)，8.04 (s，1H)，8.34 (d，J = 1.17 Hz，1H)，8.74 (s，1H); MS (ESI) (M+H)+= 488.0 ;對 c24h33N5〇4s + 〇·9 TFA + 〇 3 H20(595.65)之分析計算值：C，52〇2; H，5 84; N，1U6;實測 值：C，52.01 ; H，5.66 ; N，11.91. 實例43 N-環丙基小{[2-(l，l-二甲基丙基）小（四氫_2H_哌喃冬基甲 基)-1Η-苯并味嗤_5_基]磺酿基卜ijj-〃比嗤-4-叛醯胺
按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (3毫升）中之 環丙基胺（21毫克，25微升，〇·36毫莫耳）、DIPEA (104微升， 77宅克’ 0.59宅莫耳）、1-{[2-(1，1-二曱基丙基）小(四氫喊喃 -4-基甲基）_1Η·苯并咪唑-5-基]績醯基}·ιη-吡唑-4-羧酸（0.18毫 莫耳）及HATU (109毫克，0.29毫莫耳）。使粗產物於矽膠上 藉MPLC純化’使用己烧/EtOAc (1 : 4)，獲得38毫克（42%)白 色固體，為標題化合物。1 H NMR (400 MHz，甲醇-〇4)(50.54-0.61 (m，2H)，0·74_0·82 (m，5H)，1.42-1.58 (m，4H)，1.60 (s，6H)，1.96 (q，J =7.55 Hz，2H)，2.22-2.36 (m，1H)，2.73-2.80 (m5 1H)，3.26-3.36 (m，2H)， 3.86-3.95 (m5 2H)? 4.42 (d3 J = 7.42 Hz? 2H)5 7.92 (d? J = 8.8 Hz? 1H)? 7.98 (dd，J = 8.8, 1·8 Hz，1H)，8.05 (s，1H)，8.34 (d，J = 1.76 Hz，1H)5 8.76 (s， 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 500.0 ;對 C25H33N504S + 0.6 TFA + 1·0 119711 -94- 200808769 Η2Ο(586·07)之分析計算值：c，53 7〇 ; H，6 i2 ; N，u % ;實測 值：C，53.65 ; Η，5·98 ; N，12.02. 實例44 1-{[2-(1，1-二甲基丙基）小(四氫_2H_哌喃_4_基甲基）_1H_苯并咪 唾-5-基]續醯基卜N_異丙基_1H-吡唑_4_缓醯胺
o II
1, 按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (3毫升）中之 異丙胺（21毫克，31微升，0·36毫莫耳）、DIPEA (104微升，77 毫克，0.59毫莫耳）、1-{[2-(1，1-二甲基丙基）小(四氫-2Η_哌喃冰 基曱基）-1Η-苯并咪唑-5-基]磺醯基}-ΐΗ-吡唑冬羧酸（0.18毫莫 耳）及HATU (109毫克，0.29毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉 MPLC純化’使用己院/EtOAc (1 : 2)，獲得67毫克（74%)白色 固體，為標題化合物。1 H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 0.79 (t，J =7.42 Hz，3H)，1·20 (d，J = 6.64 Hz，6H)，L42-1.58 (m，4H)，1·61 (s，6H)， 1.97 (q，J = 7·42 Hz，2H)，2.22-2.41 (m，1H)，3·26_3·37 (m，2H)，3.87-3.96 (m，2H)，4.06-4.19 (m，1H)，4.43 (d，J = 7·62 Hz，2H)，7.95 (d，J = 8.8 Hz， 1H)，7·98-8·03 (dd，J = 9.0, 2.0 Hz，1H)，8.07 (s，1H)，8.36 (d，J = 1.76 Hz， 1H)，8.79 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 502.0 ;對 C25H35N504S + 1.0 TFA+0.6H2O (626.48)之分析計算值·· C，5L76; H，5·99; N，11.18; 實測值：C，51.77 ; H，5·96 ; N，11.27. 實例45 119711 -95- 200808769 二甲基丙基）-1-(四氫-2H_味續-4-基甲基）_1H-苯并味 唑-5-基]磺醯基}·1Η-吡唑-4-羧醯胺
按照實例24步驟Α中之相同程序，使用DIPEA (105微升， 78毫克’ 0.60毫莫耳）、1_{[2-(1，1-二曱基丙基）小(四氫JH-水喃 -4-基甲基）-1Η-苯并味唾-5-基]石黃醯基唾-4-魏酸（0.20毫 莫耳）、HATU (114毫克，0.30毫莫耳）及DMF中之飽和氨（5 毫升）。使粗產物於矽膠上藉MPLC純化，使用CH2 Cl2/MeOH (20: 1)，獲得17毫克（18%)白色固體，為標題化合物。iHNMR (400 MHz，甲醇-D4) δ 0.78 (t，J = 7.52 Hz，3H)，1.41-1.57 (m，4H)， 1.59 (s，6H)，1.95 (q，J = 7.42 Hz，2H)，2.20-2.37 (m，1H)，3.22-3.38 (m, 2H)，3.90 (dd，J = 11.82, 3.22 Hz，2H)，4.42 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.94 (d， J = 8·8 Hz，1H)5 8.01 (dd，J = 8.8, 1.8 Hz，1H)，8.05 (s，1H)，8.36 (d，J = 1.56 Hz，1H)，8.79 (d，J = 0.59 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 460.3· 實例46 1_{[2-(1，1-二甲基丙基）-1-(四氫-211_哌喃-4-基曱基）-1Η-苯并咪 唑-5-基】磺醯基}-Ν·(2-氟基乙基)-1Η-吡唑-4-羧醯胺
119711 -96- 200808769 按照實例24步驟A之程序，使用DMF (5毫升）中之DIpEA (118微升，88毫克，0.68毫莫耳）、二甲基丙基）小(四 氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑_5_基]磺醯基}_1H_吡唑_4-羧酸（0.22毫莫耳）、HATU (94毫克，〇·25毫莫耳）及2_氟基乙 胺鹽酸鹽（48耄克，0.45毫莫耳）。使粗產物藉逆相jjpLc純化， 使用10-90% CHsCN/^O，並凍乾，獲得標題化合物，為其相 應之 TFA 鹽。產量·· 73 毫克（52%) ; 1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.82 (t，J = 7.52 Hz，3H)，1.40-1.70 (m，10H)，1·84-2·01 (m，2H)， 2.15-2.34 (m，1H)，3.31 (td，J - 11.18, 2·44 Hz，2H)，3.65 (q，J = 4.95 Hz， 1H)，3.72 (q，J = 5·01 Hz，1H)，4.00 (d，J = m3 Hz，2H)，4·22_4·38 (m， 2H)，4.54 (dt，J = 47.31，4·76 Hz，2H)，7.13 (t，J = 5.57 Hz, 1H)，7·49-7·64 (m，1H)，7.92-8.05 (m，2H)，8.50-8.61 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H)+= 506·2· 實例47 1-{[2-(1，1_二曱基丙基）-1-(四氫-2H_嗓喃冬基甲基苯并味 唑-5-基】磺醯基}-1Η-吡咯-3-羧醯胺
步驟A : 1-{[2-(1，1·二甲基丙基）小(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-1Η· 苯并11 米唆·5_基]確酿基卜ΙΗ-ρ比洛_3_叛醜胺
119711 -97- 200808769 按照實例24步驟A中之相同程序，使用DIpEA (1〇5微升， 78毫克，0.60毫莫耳）、1-{[2-(1山二甲基丙基）小(四氫·2H_哌喃 _4_基甲基）·1Η·苯并咪唑-5-基]磺醯基}_1Η-吡咯各羧酸（〇·2〇亳 莫耳）（關於製備，參閱下列步驟Β與c)、HATU (114毫克， 〇_3〇宅莫耳）及DMF中之飽和氨（5毫升）。使粗產物藉逆相 HPLC純化，使用CH3 CN/H2 〇 (30-60%)，獲得52毫克（45%)白色 固體，為標題化合物。1H NMR (4〇〇 MHz，CD3 OD) 5 0.78 (t，J =
7·52 Hz，3H)，1.41-1.57 (m，4H)，1.59 (s，6H)，1.95 (q，J = 7.42 Hz，2H)， 2.20-2.37 (m，1H)，3.22-3.38 (m，2H)，3.90 (dd，J = 11.82, 3.22 Hz，2H)， 4.42 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7·94 (d，J = 8·8 Hz，1H)，8·01 (dd，J = 8.8, U
Hz，1H)，8.05 (s，1H)，8.36 (d，J = 1.56 Hz, 1H)，8.79 (d，J = 0.59 Hz， 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 460.3. ’ 步驟B · 1_{[2-(1，1-二甲基丙基)丄(四氫-2H喊喃_4_基甲基)_扭_ 苯并米嗤基]績醯基卜Ijjw比洛_3_叛甲搭
9 '1 按照實例29中之相同程序，使用THF (15毫升）中之氯化 2-(U-二曱基丙基）_1_(四氫_2H_哌喃斗基曱基）-1H_苯并咪唑·$ 確隨（0·66克，1.7毫莫耳）、m吡咯各羧曱醛（〇14克，14毫 莫耳）及氫化鈉（0.29克，60%，7.2毫莫耳）。使粗產物於矽 膠上藉MPLC純化，使用己烷Q : i)，獲得ο #克⑺％) 白色固體’為標題化合物。MS (ESI) (M+H)+= 443.93 119711 -98- 200808769 步驟C : 1-{[2-(1，1_二甲基丙基)_[(四氫_2H_哌喃_4_基甲基)-m_ 苯并咪唑_5_基]確醯基}-lH-吡略_3_缓酸
將生氧劑（_ne) (148毫克，〇·24毫莫耳）添加至Η[2_(1，]^ 甲基丙基）-1-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）_1Η-苯并咪唑基]績醯 基}-1Η-吡咯斗羧甲醛（89毫克，〇·2〇毫莫耳）在DMF (8毫升） 中之溶液内。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜，並直 接用於步驟 A。MS (ESI) (M+H)+= 460.06. 實例48 1β{[2_(1，1_二甲基丙基）小(四氫-2H_哌喃冰基甲基）_m_苯并咪 唾-5-基】續醯基}_N_甲基_m_吡咯各羧醯胺
步驟A · 1_{[2_(1，1_二甲基丙基）小(四氫_2Η·哌喃斗基甲基）_ih_ 笨并咪唑_5_基]磺醯基卜N_甲基_1H_吡咯_3_羧醯胺
按知貫例29中之相同程序，使用THF (10毫升）中之N•甲基 119711 -99- 200808769 -1H-吡咯-3-羧醯胺（57毫克，〇·46毫莫耳）（關於製備，參閱下 列步驟B)、氫化鈉（no毫克，60%，2·76毫莫耳）、氯化卜 二甲基丙基）-1-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑_5_磺醯 (352宅克’ 0.92毫莫耳）。將粗產物於石夕膠上藉MpLc，使用 EtOAc純化，獲得134毫克（62%)白色固體，為標題化合物。 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 0.77 (t，J = 7·42 Hz，3H)，1.40-1.56 (m，4H)，1.59 (s，6H)，1.94 (q，J = 7.42 Hz，2H)，2.19-2.37 (m，1H)，2.79 (s， 3H)，3.24-3.36 (m，2H)，3.84-3.94 (m，2H)，4.41 (d5 J = 7_62 Hz，2H)，6.63 (dd，J = 3.32, 1.56 Hz，1H)，7.29 (dd，J = 3·32, 2·34 Hz，1H)，7.78 (dd，J = 2.15，1.76 Hz，1H)，7.88-7.92 (m，1H)，7.92-7.98 (m，1H)，8.26 (dd, J = 1.56, 0.59 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 473.0 ;對 C24h32N404S + 1.0 TFA(586.63)之分析計算值：C，53·23 ; H，5·67 ; N，9·55 ;實測值·· C, 53.28 ； H, 5.77 ； N, 9.42. 步驟B : N-甲基-1H-吡咯-3-羧醯胺
於〇°C下，將DIPEA (284毫克，381微升，2.2毫莫耳）添加 至1H-吡咯各羧酸（111克，1.0毫莫耳）與甲胺鹽酸鹽（222毫 克，3.3毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内。攪拌2〇分鐘， 在〇°C下，添加HATU (570克，1_5毫莫耳）。將反應混合物於 室溫下攪拌過夜，以EtOAc (100毫升）稀釋，以$ 〇 (3 χ 1〇毫 升）洗務，並以Na〗SO*脫水乾燥。將粗產物於石夕膠上藉 MPLC，使用 EtOAc 純化。產量：57 毫克（46%)。1H NMR (400 MHz， 氯仿-D) (5 2.89 (s，3H)，5.89 (s，1H)，6.36-6.44 (m，1H)，6·75-6·79 (m， 119711 -100- 200808769 1H)，7.34-7.40 (m，1H). 實例49 ι-1Η_苯并咪 二甲基丙基）丄(四氮_2H_味味_4基甲基) 唑-5-基】項醯基}-N-乙基-iij-p比洛_3-緩醯胺
按照實例29中之相同程序，使用ΤΗρ (2〇毫升）中之n_乙基
例31中之步驟B)、氫化鈉（24〇毫克，6〇%，6 〇毫莫耳）及氯 化2-(1，1-一曱基丙基）小(四氫-2H碌喃冰基甲基）_出_苯并咪唑 -5-石黃醯（385宅克，1·〇毫莫耳）。將粗產物於矽膠上藉Μριχ， 使用EtOAc純化，獲得195毫克（40%)白色固體，為標題化合 物。1 H NMR (400 MHz，甲醇一D4 ) 5 0.78 (t，J = 7·42 Hz，3H)，1.13 (t， J = 7.23 Hz，3H)，1.41-1.56 (m，4H)，1.59 (s，6H)，1·95 (q，J = 7.49 Hz， 2H)，2.21-2.35 (m，1H)，3.24-3.34 (m，4H)，3·85-3·94 (m，2H)，4.42 (d，J = 7·62 Hz，2H)，6.65 (dd，J = 3.32, 1·76 Hz，1H)，7.29 (dd，J = 3.32, 2.34 Hz， 1H)，7.78-7.82 (m，1H)，7.92 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.96 (dd，J = 8.8, 1.8 Hz， 1H)，8.27 (d，J = 1·56 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+Hf = 487.0 ;對 C25H34N404S + 1·0 TFA + 0.1 Η2Ο(602·46)之分析計算值：C， 53·83 ; H，5·89 ; N，9·30 ;實測值：C，53.79 ; H，6.00 ; N，9.19. 119711 -101 - 200808769 實例50 N二丙基士{㈣上二甲基丙基)小(四氮^时喃4基甲基) 1Η笨并α味唑基】磺醯基卜扭_吡咯各羧醯胺
按照實例29中之相同㈣，使用避（1〇毫升）中之ν•環丙 基-1Η-吡咯各羧醯胺（49毫克，〇·33毫莫耳）（關於製備，參閱 貫例32中之步驟Β)、氫化鈉（110毫克，60%，2.75毫莫耳） 及氯化2-(1，1-二甲基丙基>1-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基苯并 米1 5-½ (354毫克，0.92毫莫耳）。使粗產物於石夕膠上藉 MPLC純化，使用己烷/Et〇Ac(3·· 7)，獲得137毫克（83%)白色 固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 0.50-0.57 (m，2H)，0.69-0.75 (m，2H)，0·78 (t，J = 7.42 Hz，3H)，1·42-1·56 (m，4H), 1.60 (s，6H)，1.95 (q，J = 7.62 Hz，2H)，2·21-2·37 (m5 1HX 2,67-2.75 (m5 1H)，3.23-3.35 (m，2H)，3.8冬3.93 (m，2H)，4.43 (d，J = 7·42 Hz，2H)，6.65 (dd，J = 3.32, 1.76 Hz，1H)，7.28 (dd，J = 3.32, 2·15 Hz，1H)，7.77-7.84 (m， 1H)，7.90-8.01 (m，2H)，8.26 (d，J = 0.78 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 499.0 ;對 C26H34N404S + 1.2 TFA(635.48)之分析計算值：C， 53.68 ; H，5·58 ; N，8·82 ;實測值：C5 53.65 ; H5 5.61 ; N，8.56. 實例51 1-{【2·(1，1_二甲基丙基）-1-(四氫_2H-喊喃-4_基曱基）-ΐΗ·苯并口米 吐-5-基】績酿基}-N-異丙基-111-峨洛_3_觀酿胺 119711 -102- 200808769
步驟A : 1_{[2_(1，1_二甲基丙基)小(四氫_211_哌喃_4_基甲基)_ih 苯并咪唑-5-基】磺醯基}-N-異丙基-1H-吡咯-3_叛醯胺
按照實例29中之相同程序，使用THF(15毫升）中之N_異丙 基-lH-p比洛-3-魏醯胺（76毫克，0.50毫莫耳）（關於製備，參閱 下列步驟B)、氫化納（159毫克，60%，3.97毫莫耳）及氣化2-^ 一曱基丙基）小(四氫-2H-喊喃-4-基曱基）-1Η-苯并π米嗤石黃醯 (535毫克，1.39毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉MPLC純化， 使用己烷/EtOAc (3 : 7)，獲得158毫克（64%)白色固體，為標 題化合物。1 H NMR (400 MHz，曱醇-D4) 5 0.77 (t，J = 7·42 Hz，3H)， 1.15 (d，J = 6.64 Ηζ，6Η)，1.39-1.56 (m，4Η)，1.59 (s，6Η)，1.94 (q5 J = 7.42 Hz，2H)，2.19-2.38 (m，1H)，3.23-3.35 (m，2H)，3.83-3.96 (m，2H)， 4.01-4.15 (m，1H)，4.41 (d，J = 7·62 Hz，2H)，6.67 (dd，J = 3.32, 1·56 Hz， 1H)，7.28 (dd，J = 3.12, 2·34 Hz，1H)，7.79-7.86 (m，1H)，7.88-7.99 (m，2H) 8.26 (d，J = 1_17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 501.3 ;對 C26H36N404S + 1.2 TFA + 0.1 H2 0(615.50)之分析計算值·· C，55.33 ; H，6.11 ; N，9.09 ;實測值：C，55.38 ; H，6.16 ; N，9.04. 步驟B : N-異丙基-1H-吡咯-3-羧醯胺 119711 -103 - 200808769 〇
ho^〇H 〇
於0°C下，將DIPEA (284毫克，381微升，2.2毫莫耳）添加 至1H-吡咯-3-羧酸（111克，1·0毫莫耳）與異丙胺（ns毫克，17〇 微升，2_0毫莫耳）在DMF (10毫升）中之溶液内。攪拌20分鐘， 於0°C下，添加HATU (570克，1.5毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下攪拌過夜，以EtOAc (100毫升）稀釋，以η2 Ο (3 X 10毫 升）洗滌，並以Na] S〇4脫水乾燥。將粗產物於矽膠上藉 MPLC，使用 EtOAc 純化。產量：80 毫克（52°/〇)。1 H NMR (400 MHz， 氯仿-D) 5 1.19 (d，J = 6·64 Hz，6H)，3·95-4·31 (m，1H)，6.52 (dd，J = 2.93, 1.56 Hz，1H)，6.70 (dd，J = 2·93, 2·15 Hz，1H)，7.31 (t，J = 1.76 Hz， 1H)，7.58 (s，1H). 實例52 l-{[2-(l，l-二甲基丙基）小(四氫_2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪 唑-5-基]績醯基}_队(2_氟基乙基）_111_吡略_3·叛醯胺
F
按照實例24步驟Α之程序，使用DMF (5毫升）中之1-{[2-(U-二甲基丙基）-1-(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-1Η-苯并咪唑-5-基]橫醯基}-1Η-吡咯-3-羧酸（0.22毫莫耳）、2-氟基乙胺鹽酸鹽 (48毫克，0.45毫莫耳）、DIPEA⑴8微升，88毫克，〇·68毫莫 119711 -104- 200808769 耳）及HATU (94毫克，0.25毫莫耳）。使粗產物藉逆相hplc 純化，使用10-90% CH3 CN/H2 〇，並凍乾，獲得標題化合物， 為其相應之TFA鹽。產量：63毫克（45%) ; 1H NMR (400 MHz， CDC13) (5 0.84 (t，J = 7·52 Hz，3H)，1.44-1.60 (m，4H)，1.64 (s，6H)，1·95 (q，J = 7.49 Hz，2H)，2.15-2.35 (m，1H)，3.24-3.42 (m，2H)，3.64 (q，J = 5.14 Hz，1H)，3.70 (q，J = 5.01 Hz，1H)，3.94-4.09 (m，2H)，4.32 (d，J = 7.23 Hz, 2H)，4.52 (dt，J = 47.21，4.91 Hz，2H)，6.57 (dd5 J = 3.32, 1.56 Hz， 1H)，7.01 (t，J = 5.47 Hz，1H)，7.13 (dd，J = 3.22, 2·25 Hz，1H)，7·57 (d，J =8.79 Hz，1H)，7.73 (t，J = 1.86 Hz，1H)，7.92 (dd，J = 8.69, 1.66 Hz，1H)， 8.58 (d? J = 1.37 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 505.3. 實例53 l-{[2-第三-丁基_l-(四氫-2H-哌喃基甲基）-lH-苯并咪唑-5-基】 磺醯基}-N_甲基_1H-吡唑-4-羧醢胺
步驟A : 1-{[2_第三-丁基-1-(四氮喊喃基甲基)_1H-苯并味 唑_5·基】磺醯基卜N-甲基-1H-毗唑-4-羧醯胺
119711 -105 200808769
按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (5毫升）中之 HATU (37毫克，〇·〇9毫莫耳）、THF中之甲胺（〇 〇7毫升，2M， 0.14毫莫耳）' DIPEA (0.02毫升，〇·ΐ〇毫莫耳）及1-{[2_第三-丁 基-1-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-ΐΗ-苯并咪唑基]磺醯基}-ΐΗ-吡唑-4-羧酸(40毫克，〇·〇9毫莫耳）（關於製備，參閱下文步 驟Β)。使粗產物於矽膠上藉mplc純化，使用Et〇Ac/DCM(1 : 1)，提供標題化合物，為白色固體。使產物轉化成其TFA 鹽產里· 15 宅克（29%)，1H NMR (400 MHz，CD3 OD) (5 1.38-1.46 (m，2H)，L46-1.54 (m，2H)，1.54-1.59 (s，9H)，2.22-2.36 (m，1H)，2·83 (s， 3H)，3.25-3.35 (m，2H)，3.89 (dd，J = 11·43, 3·61 Hz, 2H)，4.36 (d，J = 7.42
Hz? 2H), 7.79 (d? J = 8.59 Hz, 1H)5 7.90 (dd? J = 8.69, 1.86 Hz5 1H)5 8.01 (s，1H)，8.29 (d，J = 1.95 Hz，1H)，8.72 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 459·8;對 C22H29N504S + 〇·1 h2〇之分析計算值：c，57·27; H， 6_38 ; N，15.18·實測值：c，57.49 ; H，6·55 ; N，14.34· 步驟B : l-{[2·第三-丁基_；1-(四氫_211^痕喃冰基甲基)_1H_苯并咪 唑_5_基】磺醯基卜1H-吡唑-4-幾酸
將生氧劑（oxcme) (596毫克，〇_97毫莫耳）添加至H[2_第三 丁基小（四氫-2H-哌喃冰基甲基）_1H•苯并咪唑_5•基]磺醯 基HH.峨唾-4-缓甲路（380毫克，〇 88毫莫耳）（關於製備’，、來 閱實例23)在麗（15毫升）中之溶液内。將所形成之屍合物 119711 * 106- 200808769 於至溫下授拌過夜，並濃縮溶劑。使殘留物溶於DCM中， 以10% HC1溶液洗滌，並以無水Na2 s〇4脫水乾燥。使溶劑濃 縮’以提供標題化合物，為白色固體。產量：330毫克（74%); MS (ESI) (M+H)+= 447.09. 實例54 1_{【2_第三_丁基-1—(四氫-2Η-哌喃_4_基甲基苯并咪唑冬基】 績醯基}-Ν-丙基-1Η_ρ比嗅-4-缓酿胺 〇
按照實例53步驟Α中之相同程序，使用DMF (5毫升）中之 正-丙基胺（8毫克，0.13毫莫耳）、hatu (37毫克，0·09毫莫 耳）、DIPEA (0·〇2毫升，〇·1〇毫莫耳）及HR第三-丁基小(四氫 -2H=威喃-4-基曱基）_1H-苯并咪唑-5-基]磺醯基}-1H4唑-4-羧 酸(40毫克’ 0.09毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉MpLC純化， 使用EtOAc/DCM (1 ·· 1) ’以提供標題化合物，為白色固體。 使產物轉化成其TFA鹽。產量：32毫克（59%); 1 η nmr (4〇〇 MHz， CD3OD) 5 0.93 (t，J = 7.52 Hz，3H)，L43-1.52 (m，2H)，1.52-1.62 (m， 4H)，1.64 (s，9H)，2.25-2.37 (m，1H)，3.28-3.36 (m，4H)，3.91 (dd，J = 11.43, 3.22 Hz，2H)，4.48 (d，J = 7·62 Hz，2H)，7_99-8.ll (m5 3H)，8.39 (d， J = 1.37 Hz，1H)，8.77 (s，1H);廳（ESI) (M+H)+= 487.8 ;對 C24H33N504S + 1·7 TFA+ U H2〇之分析計算值·· C，46.10; H， 119711 -107. 200808769 5·41 ; N，9.81.實測值：C，46.15 ; H，5.56 ; N，9.48. 實例55 l-{[2_第二_丁基小(四氫-2H-旅喃_4-基甲基）_iHj并咪唑冬基】 續醯基(環丙基甲基）-m_吡唑-4-羧醯胺
按照實例53步驟A中之相同程序，使用DMF (5毫升）中之 (環丙基甲基）胺（10毫克，0.13毫莫耳）、hatu (37毫克，〇 〇9 毫莫耳）、DIPEA (0.〇2毫升，〇·ΐ〇毫莫耳）及H[2_第三_丁基 -1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑_5_基]磺醯基}_1H-吡 唑-4-羧酸（40毫克，0.09毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉mplc 純化，使用EtOAc/DCM (1 : 1)，以提供標題化合物，為白色 固體。使產物轉化成其TFA鹽。產量：28毫克（50%) ; 1H NMR (400 MHz，CD3OD) (5 0.17-0.27 (m，2Η)，0.45-0.54 (m，2Η)，0.98-1.07 (m， 1H)，1·43-1·52 (m，3H)，1.55 (dd，J = 12.60，3.81 Hz，1H)，1.62 (s，9H)， 2.26-2.38 (m，1H)，3.15 (d，J = 7·03 Hz，2H)，3.27-3.36 (m，2H)，3.90 (dd5 J =11.03, 3_61 Hz，2H)，4·45 (d，J = 7.62 Hz，2H)，7.93-8.04 (m, 2H)，8.07 (s，1H)，8.36 (d，J = 1.37 Hz，1H)，8·78 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 499.8 ;對 C25H3 3N504S + 1.6 TFA + 4·5 H2O 之分析計算值：C， 44.38 ; H，5·76 ; N，9·18·實測值：c，44.45 ; H，5·88 ; N，8·93· 實例56 119711 _ 108- 200808769 H[2-第三-丁基小(四氫_2Η·哌喃_4_基甲基hh苯并咪唾_5基】 磺醯基}-N-(環丁基甲基）-iH_吡唑冰叛醯胺
按照實例53步驟A中之相同程序，使用DMF (5毫升）中之 (環丁基甲基）胺（12宅克，〇·ΐ3毫莫耳）、jjATu (37毫克，〇 〇9 毫莫耳）、DIPEA (0.02毫升，〇·10毫莫耳）及Hp-第三丁基 小(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基>1Η-苯并咪唑_5_基μ黃醯基}-1Η·吡 唑-4-羧酸(40毫克，0.09毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉MpLc 純化，使用EtOAc/DCM (1 : 1)，以提供標題化合物，為白色 固體。使產物轉化成其TFA鹽。產量：27毫克（48%) ; 1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 1.43-1.51 (m，3Η)，1.55 (dd，J = 12.30, 3.91 Ηζ， 1H)，1.61 (s，9H)，1.66-1.78 (m5 2H), 1.81-1.93 (m，2H)，1.99-2.10 (m，2H)， 2.26-2.37 (m，1H)，2.48-2.59 (m，1H)，3.26-3.36 (m，4H)，3.90 (dd，J = 11.13, 3.71 Hz，2H)，4.45 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.94-8.04 (m，2H)，8.05 (d， J = 0.78 Hz，1H)，8·36 (d，J = 1·37 Hz，1H)，8.76 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+=513.7 ;對C26H35N504S + 1.8TFA + 2.4H20之分析計算 值：C，46.65 ; H，5·50 ; N，9.19.實測值：C，46.74 ; H，5·61 ; N，8·97· 實例57 2-第三·丁基-5·[(3_甲基六氮吡啶小基）磺醯基】-1_(四氫-2Η·哌 喃-4-基甲基）·1Η-苯并咪唑 119711 -109- 200808769
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (1〇毫升）中 之氯化2-第三-丁基小(四氫々Η-哌喃斗基甲基>1H•苯并咪唑 -5·磺醯（120毫克，0.29毫莫耳）、3-甲基六氫吡啶（M6毫克， 1·47毫莫耳）、DMAP (180毫克，丨.47毫莫耳）。使粗產物藉逆 相預備HPLC純化，使用10,〇/〇 MeCN/H20，並凍乾，獲得標 題化合物’為其相應之TFA鹽。產量：41毫克（25%); 1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 0.88 (d，J = 6·45 Ηζ，3Η)，1.50-1.65 (m，4Η)， 1.64-1.78 (Μ14Η)，1.90-2.00 (m，1Η)，2.24-2.33 (m，1Η)，2.33-2.44 (m， 1H)5 3.31-3.40 (M2.64 Hz5 2H)5 3.57-3.69 (m5 2H)5 3.90-4.00 (m3 2H)? 4.53 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.85 (dd，J = 8·79，1·76 Hz，1H)，8.04 (d，J = 8.79 Hz, 1H)，8.08 (d，J = 1.17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 434.0 ;對 C23H35N303S + 1·3 TFA + 0.1 H20 之分析計算值：C，52.68 ; H， 6.30 ; N，7.20.實測值：C，52.65 ; H，6.20 ; N，7.23 實例58 2·第三·丁基-5-[(3_苯基六氫吡啶-1-基）磺醯基]-1-(四氫_2H_哌 喃_4_基甲基）-iH-苯并咪唑 119711 -110- 200808769
按恥貫例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (1〇毫升）中 之3-苯基六氫吡啶（238毫克，1.47毫莫耳）、氯化2_第三-丁基 小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基HH-苯并咪唑-5_磺醯（12〇毫克， 0.29毫莫耳）、DMAP(180毫克，147毫莫耳）。使粗產物藉逆 相預備HPLC純化，使用l〇-9〇%MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標 題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：22毫克（12%); 1hnmr (400 MHz，CD3OD) 5 1.41-1.64 (m，5H)，1.66 (s，9H)，1.68-1.80 (m，1H)， 1.80-1.93 (m，2H)，2.25-2.44 (m，3H)，2.77-2.89 (m5 1H)，3.35 (t，J = 11.23 Hz，2H)，3.75-3.89 (m，2H)，3·94 (dd，J = 10.94, 3.52 Hz，2H)，4.52 (d，J = 7·62 Hz，2H)，7.13-7.22 (m，3H)，7.27 (t，J = 7·13 Hz，2H)，7.84 (dd，J = 8.79, 1·56 Hz，1H)，8.03 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.07 (d，J = 1.17 Hz，1H); MS(ESI)(M+H)+= 496.0;#C28H37N3O3S+1.3TFA+0.2H2〇2 分析計算值：C，56.76 ; H，6_02 ; N，6.49.實測值：c，56.85 ; H， 5.82 ； N, 6.08. 實例59 2-第三-丁基-1-(四氫-2H-味喃基甲基）_5j[4-(三氟甲基）六氫 吡啶-1-基]磺醯基}_1H-笨并咪唑 119711 -111- 200808769
、兄 N—S ^ II 〇
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (1〇毫升）中 之4-(二氟甲基）六氲ρ比咬（225毫克，1·47毫莫耳）、氯化2-第三 -丁基小(四氫-2Η-哌喃斗基甲基）_1Η_苯并咪唑士磺醯（12〇毫 克，0.29毫莫耳）、DMAP (180毫克，1.47毫莫耳）。使粗產物 藉逆相預備HPLC純化，使用10—90% MeCN/H2 Ο，並凍乾，獲 得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：98毫克（55%); 1 Η NMR (400 MHz? CD3OD) δ 1.49-1.57 (m5 4Η)5 1.57-1.64 (m5 2Η)5 1.67 (s，9Η)，1.92 (d，J = 11.33 Ηζ，2Η)，2.08-2.21 (m，1Η)，2·38 (td，J = 12.30, 2·34 Hz，2H)，3.35 (td，J = 11.67, 2·44 Hz，2H)，3.85-3.99 (m，4H)，4.53 (d， J = 7.42 Hz，2H)，7.87 (dd，J = 8.79, 1.76 Hz，1H)，8.05 (d，J = 8.79 Hz， 1H)，8.11 (d，J = 2.15 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 487.8 ;對 C23H32F3N303S +1.5 TFA之分析計算值·· C，47.42 ; H，5·13 ; N5 6.38.實測值：c，47.42 ;H，5·14;N，6·26· 實例60 2-第三-丁基-5-[(4-甲氧基六氳lί比咬_l-基）續醢基]-l-(四氫_2H-哌喃-4·基曱基）-ih-苯并咪唑
119711 -112- 200808769 按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (10毫升）中 之4-曱氧基六氫吡啶鹽酸鹽（223毫克，1.47毫莫耳）、氯化2-弟二-丁基-1-(四氫-2H-成σ南-4-基甲基）-1Η-苯并喃。坐-5-石黃酸 (120毫克，0.29毫莫耳）、DMAP (180毫克，1.47毫莫耳）。使 粗產物藉逆相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H20，並凍 乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：42毫克 (25%) ； 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 1.50-1.59 (m? 2H), 1.59-1.66 (m5 3H)，1·68 (s，9H)，1.82-1.92 (m，2H)，2·32_2·44 (m5 1H)，2.96-3.06 (m，2H)， 3.07-3.16 (m，2H)，3.18-3.23 (m，3H)，3.25-3.29 (m，1H)，3.36 (td，J = 11.52, 2·73 Hz，2H)，3.95 (dd，J = 12.01，2·83 Hz，2H)，4.55 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.88 (dd5 J = 8.79, 1.76 Hz，1H)，8.05-8.12 (m，2H) ; MS (ESI) (M+H)+=450.0 ;對 C23H35N304S+ 1.4TFA+0.2H2O 之分析計算 值：C，50.56; H，6.05 ; N，6·86·實測值：C，50.71 ; H，6·13 ; N，6.31. 實例61 第二-丁基！二l六氫峨咬-1-基）績酿基]-1-(四氫-2H-旅 哮_4_基甲基）-1Η·苯并喃唾
按照實例1步驟Α中之相同程序，使用MeCN (1〇毫升）中 之4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽（231毫克，147毫莫耳）、氯化2_ 第三-丁基小（四氫-2H-哌喃斗基曱基>1H_苯并咪唑_5•磺醯 (120毫克，0.29毫莫耳）、DMAP (180毫克，1.47毫莫耳）。使 119711 -113 - 200808769 粗產物藉逆相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H2〇，並珠 乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：53毫克 (31%) ； NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.49-1.65 (m5 4Η)5 1.67 (s, 9Η)5 I. 99-2.14 (m，4Η)，2·30-2_43 (m，1Η)，3.16-3.26 (m，4Η)，3.35 (td，J = II. 57, 2.44 Hz，2H)，3.94 (dd，J = 11.62, 3.03 Hz，2H)，4.53 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.89 (dd5 J = 8.79，1·56 Hz，1H)，8.05 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.12 (d，J = 1.37 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 456·0 ;對 C22H3 i F2N3 03 S + 1.2TFA + 0.8H2O 之分析計算值：C，48.30; Η，5·61; Ν，6·92·實 測值：C，48.33 ; Η，5·60 ; N，6.87. 實例62 2_第三-丁基-5_[(3,3-二氟六氫吡啶小基）績醯基】小(四氫_211_哌 喃-4-基甲基）_111_苯并咪唑
F
按照實例1步驟Α中之相同程序，使用MeCN (10毫升）中 之3,3-一氟六氫说唆鹽酸鹽（231毫克，1.47毫莫耳）、氯化2_ 苐二-丁基-1-(四氫-2H-成喃-4-基甲基）-1Η-苯并味。坐-5-石黃酿 (12〇毫克，〇·29毫莫耳）、DMAP (180毫克，1.47毫莫耳）。使 粗產物藉逆相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H2〇，並滚 乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：73毫克 (43%) ; 4 NMR (400 MHz，CD3OD) (5 1.49-1.64 (m，4H)，1.67 (s5 9H)， 119711 -114- 200808769 1.72-1.82 (m，2H)，1.82-1.96 (m，2H)，2.30-2.45 (m，1H)，3.10-3.17 (m， 2H)，3.31-3.40 (m，4H)，3.94 (dd，J = 11.33, 3·32 Hz，2H)，4.53 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7·88 (dd，J = 8.79, 1.56 Hz，1H)，8.05 (d，J = 8.79 Hz，1H)，8.12 (d，J = 1_56 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 456.0 ;對 C22H3 i F2N3 03 S + l·5 TFA 之分析計算值：C，47·92 ; H，5_23 ; N，6·71·實測值：C， 48.14 ； H5 5.37 ； N? 6.23. 實例63 2_第三丁基-5_[(2-乙基六氫吡啶小基）績醯基】小(四氳_2H_^ 喃_4_基曱基）-1Η·苯并咪唑
按照實例1步驟Α中之相同程序，使用MeCN (10毫升）中 之2_乙基六氫吡啶（167毫克，1.47毫莫耳）、氣化2-第三-丁基 _1-(四氫-2H_喊喃-4-基甲基）-1Η-苯并味吐-5-石黃醯（120毫克， 0.29毫莫耳）、DMAP (180毫克，1.47毫莫耳）。使粗產物藉逆 相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H2 Ο，並;東乾，獲得標 題化合物’為其相應之TFA鹽。產量：40毫克（24%) ; 1H NMR (400 MHz5 CD3OD) δ 0.86 (t? J = 7.42 Hz, 3H)? 1.07-1.21 (m? 1H)? 1.29- 1.46 (m，2H)，1.46-1.64 (m，6H)，1.66-L70 (m5 11H)，2.30-2.44 (m，1H)，3.1 (m，1H)，3.31-3.40 (m，3H)，3.8 (m，1H)，3.89-4.02 (m，3H)，4.53 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.92-7.99 (m，1H)，8.01-8.07 (m，1H)，8.17 (d，J = U7 Hz， 119711 -115- 200808769 m); MS(ESI)(M+H卜448·0;對^❿馮叫+ “通之分析 計异值：C，51.85 ; Η，6.18 ; Ν，6.67·實測值：c，5191 ; η，5 93 ; Ν，6.50. 實例64 2-第三-丁基：[(3_苯基四氫吡咯心基）磺醯基】+(四氫_姐_哌 喃-4_基甲基）_1Η-苯并咪唑
按照貫例1步驟Α中之相同程序，使用MeCN (1〇毫升）中 之3-苯基四氫吡咯（217毫克，1.47毫莫耳）、氯化2-第三·丁基 小(四虱-2H·嗓喃-4-基甲基）-1Η-苯并味唾_5·石黃醯（12〇毫克， 〇·29毫莫耳）及DMAP(180毫克，L47毫莫耳）。使粗產物藉逆 相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H^O，並；;東乾，獲得標 題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：50毫克（28%); iHNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 1.50-1.58 (m3 2H), 1.61 (dd, J = 12.30, 3.91 Hz 1H)，1.68 (s，9H)，1.79-1.91 (m，1H)，2.12-2.23 (m，1H)，2.33-2.42 (m，1H)， 3.15-3.25 (m，2H)，3.31-3.43 (m，4H)，3.51-3.61 (m，1H)，3.70-3.79 (m， 1H)，3.94 (dd，J = 10.84, 3.81 Hz，2H)，4.53 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.05-7.11 (m，2H)，7.12-7.24 (m，3H)，7·91·7·97 (m，1H)，8.00-8.06 (m，1H)，8.17 (d， J = 1.56 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 482.0 ;對 C27H35N303 S + 1·1 TFA 之分析計算值：C，57·77; H，5·99; N，6·92·實測值：C，58.04 ; 119711 -116- 200808769 H，5.81 ; Ν，6·48. 實例65 2_第三·丁基-5-{[2-(甲氧基甲基）四氫吡咯小基】罐醯基H_(四 氫-2H-哌喃-4·基甲基)-1Η_苯并咪唑
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (10毫升）中 之2-(甲氧基曱基）四氫吡咯（170毫克，ι·47毫莫耳）、氯化2-第三-丁基-丨-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-續醯 (120毫克，0.29毫莫耳）及DMAP (180毫克，1.47毫莫耳）。使 粗產物藉逆相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H2 Ο，並束 乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：53毫克 (31%) ； 1H NMR (400 MHz5 CD3 OD) δ 1.47-1.58 (m5 4H), 1.58-1.67 (m? 2H)，1·68 (s，9H)，1.78-1.92 (m5 2H)，2.29-2.42 (m，1H)，3·12-3·22 (m，1H)， 3.3 (m，1H)，3.35 (s，3H)，3.37-3.46 (m，3H)，3.58 (dd5 J = 9.47, 3.81 Hz， 1H)，3.71-3.81 (m，1H)，3.95 (dd，J = 11.23, 3·42 Hz，2H)，4·48-4·57 (m， 2H)，7.93-7.99 (m5 1H)，8.01-8.07 (m，1H)，8.17 (d，J = 1.17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 450.0 ;對 C23H35N304S + 1.8 TFA 之分析計算值： C，48.65 ; H，5·68 ; N，6·40·實測值：C，48.61 ; H，5·70 ; N，6·42· 實例66 2·第三-丁基-5-[(3,3-二氟四氫p比洛_i_基）確酿基]-i_(四氮-2Η·口瓜 喃-4-基甲基）-1Η_苯并咪唑 119711 -117- 200808769
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (1〇毫升）中 之3,3-二氟四氫吡咯鹽酸鹽（21〇毫克，147毫莫耳）、氯化& 第三_丁基小(四氫-2H-哌喃斗基曱基）-1Η-苯并咪唑-5-磺醯 (12〇毫克，0.29毫莫耳）及DMAP (ΙδΟ毫克，I·47毫莫耳）。使 粗產物藉逆相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H20，並珠 乾’獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：108毫克 (65%) ； 1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 1.46-1.54 (m5 2H)5 1.55-1.63 (m5 2H)，1.65 (s，9H), 2·21·2_42 (m，3H)，3.34 (td，J = 11.77, 2.44 Hz，2H)，3.45 (t，J = 7.32 Hz, 2H)，3.58 (t，J = 12.89 Hz，2H)，3.94 (dd，J = 10.84, 4.00 Hz, 2H)，4·48 (d，J = 7·62 Hz，2H)，7.87 (dd，J = 8.69, 1.66 Hz，1H)， 7.94-8.00 (m，1H)，8.15 (d，J = 1.17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 442.0 ; 對 C21H29F2N3〇3S + 0.8TFA+0.1H2O 之分析計算值：〇,50.78; H，5.66 ; N，7.86.實測值：C，50.75 ; H，5.55 ; N，7·42· 實例67 2_第三-丁基-5-(四氛p比洛小基確醯基）-l_(四氳·2Η-喊味基甲 基)_1Η·苯并咪唾
^ 6 119711 -118- 200808769 按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (10毫升）中 之四氫吡咯（105毫克，1.47毫莫耳）、氯化2-第三-丁基-1-(四 氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-磺醯（120毫克，0.29毫莫 耳）及DMAP (180毫克，1·47毫莫耳）。使粗產物藉逆相預備 HPLC純化’使用10-90% MeCN/H^ Ο，並珠乾，獲得標題化合 物，為其相應之TFA鹽。產量：54毫克（35%); 1H NMR (400 MHz， CD3OD) δ 1.5Μ.58 (m5 2H)? 1.58-1.67 (m5 2H)? 1.69 (s? 9H), 1.71-1.78 (m，4H)，2.31-2.44 (m，1H)，3·22-3·28 (m，4H)，3.35 (td，J = 11.57, 2.64 Hz， 2H)，3·90-3·99 (m，2H)，4.54 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.95 (dd，J = 8·79, 1.76 Hz，1H)，8·07 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.15 (d，J = 1.76 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 406.0 ;對 C2 1H31N3 03 S + 〇·1 MeCN 之分析計算值：c， 48.96 ; H，5·51 ; N，7.49·實測值：C，49.17 ; H，5·34 ; N，7.13. 實例68 5_[(3_节基四氫吡咯_1-基）績醯基卜2_第三-丁基_1_(四氫-211^痕 喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (1〇毫升）中 之3-爷基四氫此洛（238毫克，1.47毫莫耳）、氯化2_第三·丁基 -1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基HH-苯并咪唑_5_磺醯（12〇毫克， 〇·29毫莫耳）及DMAP(18〇毫克，L47毫莫耳）。使粗產物藉逆 相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/^O，並柬乾，獲得標 119711 •119- 200808769 題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：49毫克（27%); iHNMR (400 MHz，CD3OD) (5 1.40-1.53 (m，3H)，1.52-1.62 (m，3H)，1.65 (s，9H)， 1.76-1.91 (m, 1H)，2.20-2.40 (m，2H)，2.40-2.48 (m，2H)，2.66-2.80 (m， 1H)，2.92 (dd，J = 9.96, 7·23 Hz，1H)，3.19-3.34 (m，2H)，3.35-3.44 (m， 1H)，3·90 (dd，J = 11.43, 3·81 Hz，2H)，4.48 (d，J = 7.42 Hz，2H)，6.94-7.05 (m，1H)，7.08-7.16 (m，1H)，7.16-7.23 (m，2H)，7.24-7.33 (m，1H)，7.85 (dd， J = 8.79, 1.76 Hz，1H)，7.96 (d，J = 8,79 Hz，1H)，8.11 (d，J = U7 Hz， 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 496.0 ;對 C2 8 H3 7N3 03 S + 0.9 TFA 之分析 計算值：C，59·82 ; H，6.38 ; N，7.02·實測值：C，59·82 ; H，6·25 ; N，6.93. 實例69 l-{[2-第二-丁基-1-(四氫_2H-旅喃基甲基）_1H-苯并味嗤-S-基】 磺醯基}_N-環丙基六氫吡啶-4-羧醯胺
步驟A : 1-{[2-第三·丁基小(四氫-2Βμ痕喃冬基甲基苯并味 峻·5-基】確醯基}-Ν_環丙基六氫ρ比咬_4_叛醯胺
、9 N-S '11 〇
莫耳）與環丙基胺（1〇 於〇°C下，將HATU (45毫克，0_11毫 119711 -120- 200808769 宅克’ 宅莫耳）添加至l-{[2-第三-丁基小(四氫-2H-喊喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑_5_基]續醯基}六氫吡啶冰羧酸（50毫克， 0.10毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟B與c)與DIPEA (20微 升，0.11毫莫耳）在DMF (5毫升）中之内溶液。將反應混合物 攪拌1小時。並濃縮溶劑。使粗產物藉逆相預備HPLC純化， 使用10-50% MeCN/H20，並凍乾，獲得標題化合物，為其相 應之 TFA 鹽。產量：30 毫克（45%) ; 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 0.36-0.44 (m，2HX 0.62-0.70 (m，2H)，1.51-1.61 (m，4H)，1.61-1.67 (m， 2H)，1.69 (s，9H)，1.71-1.80 (m，3H)，2.01-2.11 (m，1H)，2.32-2.39 (m，1H)， 2.43 (td，J = 11.77, 3.03 Hz，2H)，2.53-2.61 (m，1H)，3.35 (td，J = 11.52, 2.73 Hz，2H)，3.73-3.81 (m，2H)，3.94 (dd，J = 10.84, 3.22 Hz，2H)，4.55 (d， J = 7.62 Hz，2H)，7.88 (dd，J = 8.79, 1.76 Hz，1H)，8.05-8.12 (m，2H); MS (ESI) (M+H)+= 502.8 ;對 C26H38N404S + 2.0 TFA + 0·8 H20 之 分析計算值：C，48_36 ; H，5.63 ; N，7.52.實測值：C，48.37 ; H, 5.65 ； N, 7.32. 步驟B : l-{[2_第三-丁基小(四氫jh-*痕喃_4·基曱基)_1H苯并咪 唑-5-基]磺醯基}六氫吡啶_4_羧酸曱酯
將氣化2-第三-丁基-1-(四氫_2H_哌喃斗基甲基y1H•苯并咪 唾-5-績醯（400毫克，0.98毫莫耳）添加至六氮吡啶_4_羧酸曱酯 (703毫克，4.90毫莫耳）與DMAP (600毫克，4.90毫莫耳）在 119711 -121 - 200808769
MeCN (50毫升）中之溶液内。將反應混合物於環境溫度下攪 拌過夜，並濃縮溶劑。使產物於矽膠上藉MPLC純化，使用 50-90% EtOAc/庚焼》’以提供標題化合物’為無色油。產量： 182 毫克（38%) ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 1.48-1.57 (m，4H)，1.59 (s，9H)，1·76-1·89 (m，2H)，1.91-2.00 (m，2H)，2.17-2.34 (m，2H)，2.48 (td， J = 11.28, 2·83 Hz，2H)，3_27-3·39 (m，2H)，3.64 (s，3H)，3·65·3·70 (m，1H)， 3.95-4.04 (m，2H)，4.25 (d5 J = 7·42 Hz，2H)，7·42 (dd5 J = 8.59, 0.59 Hz， 1H)，7.64 (dd，J = 8.40, 1.76 Hz，1H)，8.17 (dd，J = 1.66, 0.49 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 478.0. 步驟C ·· l-{[2_第三-丁基小(四氫-2H_^喃基曱基苯并味 峻基]項醯基}六氫峨咬-4-叛酸
於環境溫度下，將NaOH(0.75毫升，2M，1·5毫莫耳）添加 至1-{[2-第三-丁基(四氫_2Η_哌喃冰基甲基）-1Η_苯并咪唑_5_ 基]績酿基}六氫吡啶斗羧酸甲酯（173毫克，〇·36亳莫耳）在1〇 宅升MeOH-I^O (1 : 1)中之溶液内。將反應混合物授拌過夜， 並X Jc (40毫升）稀釋。使溶劑濃縮成々ο毫升。以HQ溶液使 所形成之溶液中和，並以Et〇Ac萃取產物，且以無水 脫水乾燥。使溶劑濃縮，以提供標題化合物，為白色固體。 產量·· 6〇 毫克（95%) ; MS (ESI) (M+H)+= 464.0· 119711 •122- 200808769 實例70
確酿基卜N-乙基六氫p比唆_3_缓醢胺
步驟A : 1_{[2_第三_丁基小(四氫_2H_略喃冰基甲基)_m_苯并咪 吐-5-基]磺醯基卜队乙基六氫吡啶各羧醯胺
於〇 C下’將HATU (45毫克，0.11毫莫耳）與THF中之乙胺 2M溶液（80毫克，〇·16毫莫耳）添加至1-{[2-第三·丁基小(四氫 -2Η-喊喃冰基甲基）_1Η·苯并咪唾-5-基]續醯基}六氫吡啶_3_魏 酸（50毫克，〇·1〇毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟β與c) 與DIPEA (20微升，〇·ιι毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。 將反應混合物攪拌1小時，並濃縮溶劑。使粗產物藉逆相預 備HPLC純化，使用1〇_5〇〇/0 MeCN/H20 ,並凍乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：46毫克（70%) ; 1H NMR (400 MHz5 CD3OD) ^ 1.09 (t? J = 7.23 Hz, 3H)5 1.26-1.39 (m? 1H)5 1.50-1.58 (m，2H)，1.58-1.66 (m，2H)，1.68 (s5 9H)，1.76-L87 (m，2H)，2.23 (td5 J = 11.77, 2·83 Hz，1H)，2.30-2.42 (m，2H)，2.43-2.52 (m，1H)，3·16 (q，J = 7.36 119711 -123 - 200808769
Hz，2H)，3.36 (td，J = 11.57, 2·64 Hz，2H)，3.71-3.82 (m，2H)，3.94 (dd，J = 11.13, 3·32 Hz，2H)，4·54 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.85 (dd，J = 8.79, 1.76 Hz， 1H)，8.06 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.09 (d，J = 1.56 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 490.8 ;對 C2 5H3 8N404 S + 1.3 TFA + 0.3 H2 O 之分析計算 值：C，51.45 ; H，6·24 ; N，8·70·實測值：C, 51.41 ; H，6·27; N，8.64. 步驟B : l-{[2-第三_丁基小(四氫-m-旅喃-4_基甲基)_1H_苯并咪 唑-5_基】磺醯基}六氫吡啶-3-羧酸乙酯
將氯化2-第三-丁基小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪 唑-5-績醯（400毫克，0.98毫莫耳）添加至六氳p比咬-3-羧酸乙酯 (771毫克，4.90毫莫耳）與DMAP (600毫克，4.90毫莫耳）在 MeCN (50毫升）中之溶液内。將反應混合物於環境溫度下攪 拌過夜，並濃縮溶劑。使產物於矽膠上藉MPLC純化，使用 50-90% EtOAc/庚烷，以提供標題化合物，為無色油。產量： 182 毫克（38%) ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.26 (t，J = 7.13 Hz， 3H)，1.29-1.38 (m，1H)，L49-1.57 (m，4H)，1·59 (s5 9H)，1.63-1.83 (m，2H)， I. 91-2.02 (m，1H)，2.30 (td，J = 11.43, 2.93 Hz，2H)，2.44 (t，J = 11.13 Hz， 1H)，2.57-2.69 (m，1H)，3.28-3.40 (m，2H)，3.65-3.75 (m5 1H)，3.91 (dd，J = II. 82, 3·81 Hz，1H)，3.96-4.05 (m，2H)，4.13 (q，J = 7.03 Hz，2H)，4.25 (d， J = 7·23 Hz，2H)，7.43 (d，J = 8.20 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 8.59, 1.76 Hz， 1H)，8.19 (d，J = 1.56 Hz, 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 491.9. 119711 -124- 200808769 步驟c: ι-{[2-第三丁基-1-(四氫-m-哌喃基甲基)_1Η_苯并味 唾基]績醯基}六氫u比咬_3-叛酸
於環境溫度下，將NaOH (0.75毫升，2M，1.5毫莫耳）添加 至1-{[2_弟二-丁基-1-(四氯-2H-旅喃-4-基甲基）-1Η_苯并味嗤_5, 基]磺醯基}六氫吡啶-3-羧酸乙酯（158毫克，0.36毫莫耳）在10 毫升MeOIW^O (1: 1)中之溶液内。將反應混合物攪拌過夜， 並以水（40毫升）稀釋。使溶劑濃縮成40毫升。以HC1溶液中 和所形成之溶液，並以EtOAc萃取產物，且以無水Na2 S04脫 水乾燥。使溶劑濃縮，以提供標題化合物，為白色固體。 產量：108 毫克（72%) ; MS (ESI) (M+H)+= 464.0. 實例71 1-{[2_第三-丁基小(四氫_2Ημ痕喃_4_基甲基）-1Η-苯并咪唑-5_基J 績酿基}-]\_環丙基六氫吡咬羧醯胺
按照實例70步驟A中之相同程序，使用DMF (5毫升）中之 %丙基胺（9毫克，毫莫耳）、HATU (45毫克，0.11毫莫耳）、 ΗΙ>第三-丁基小(四氫_2Η_哌喃斗基甲基）_1Η•苯并咪唑基] 119711 -125- 200808769 磺醯基}六氫吡啶-3-羧酸（50毫克，〇_1〇毫莫耳）及DIPEA (20 微升，0·11毫莫耳）。使粗產物藉逆相預備HPLC純化，使用 10-50% MeCN/^O，並凍乾，獲得標題化合物，為其相應之 TFA 鹽。產量：40 毫克（60%);111觀11(40〇]\4出，00300)50.39-0.52 (m，2H)，0.63-0.74 (m，2H)，L26-1.39 (m，1H)，1.50-1.59 (m，3H)， 1·61 (dd，J = 12.01，4_20 Hz，2H)，1·68 (s，9H)，1·75-1·85 (m，2H)，2·22 (td， J = 11.82, 2·15 Hz，1H)，2.34 (t，J = 11.13 Hz，1H)，2.37-2.48 (m，2H)， 2.57-2.65 (m，1H)，3.36 (td，J = 11.52, 2.54 Hz，2H)，3.69-3.80 (m，2H)， 3.95 (dd，J = 11.52, 3·52 Hz，2H)，4.54 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.86 (dd，J = 8.79, 1.76 Hz，1H)，8.07 (d，J = 8.79 Hz，1H)，8·09 (d，J = 1.76 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 502.8 ;對 C26H38N404S + 1·6 TFA + 0.1 H20 之 分析計算值：C，51.06 ; H，5·84 ; N，8.16.實測值：C，51.17 ; H， 5.97 ； N? 7.63. 實例72 l-({2_第三丁基_l-[(4,4_二氟環己基）甲基卜1H-苯并咪唑-5-基} 磺醯基）-N-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
步驟A: 1_({2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基HH-苯并咪唑 -5-基}續醜基）_Ν·甲基-1H_外b嗤-4-竣酿胺 119711 -126- 200808769
曱基]1H本并。米。坐_5-基}績醯基）·ιη-ρ比唾_4-叛酸（45毫克， 0.09毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟b、c、d、E、F、 G、Η、I及J)與DIPEA(20微升，〇11毫莫耳）在〇娜（1〇毫升） 中之溶液内。將反應混合物攪拌4小時。並濃縮溶劑。使粗 產物藉逆相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H2 Ο，並凍乾， 獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：15毫克（26%); !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.44-1.60 (m5 3H)? 1.62 (s? 9H)5 1.64-1.78 (m5 3H)，2.03-2.20 (m，3H)，2.93 (d，J = 4.69 Hz，3H)，4·32 (d，J = 7.42 Hz， 2H)，6.73-6.80 (m，1H)，7·51·7·58 (m，1H)，7_93 (s，1H)，8.01 (dd，J = 8·79, 1·76 Hz，1H)，8.49 (s，1H)，8.57 (d，J = 1_56 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 494.3;對 C23H29F2N503S+1.0TFA + 0.2H20 之分析計算值： C，49.13 ; H，5.01 ; N，11.46·實測值：C，49.22 ; H，5_00 ; N，11·32· 步驟B : [(4,4-二氟環己基）甲基]胺基甲酸第三·丁酯
119711 -127- 200808769 於〇 C下’使4-N-B〇〇胺基甲基環己顚J (1.00克，4.4毫莫耳） 溶於30毫升DCM中。逐滴添加DAST (1.45毫升，11.0毫莫耳）， 並將溶液在室溫下攪拌過夜。將溶液以5% KHS〇4水溶液、 飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，並以無水MgS04脫水乾燥。 使粗產物於矽膠上藉急驟式層析純化，使用己烷/EtOAc (3 : 1)。產量·· 508 毫克（46%); iHNMRGOOMHACDClOS U9-1.36 (m，2H)，1,44 (s，9H)，1.51-1.56 (m，1H)，1.59-1.75 (m，2H)，1.75-1.84 (m， 2H)，2·01·2·16 (m5 2H)，3.03 (t5 J = 6.54 Hz，2H)，4.62 (寬廣 s，1H)· 步驟C : [(4,4-二氟環己基）甲基]胺鹽酸鹽
於室溫下，將[(4,4-二氟環己基）甲基]胺基甲酸第三-丁酯 (505毫克，2.03毫莫耳）在5毫升1M HCl/AcOH中攪拌2小時。 蒸發溶劑。將殘留物以醚洗滌，過濾，並乾燥。產量·· 330 毫克（88%) ; iH NMR (400 MHz，CD3OD) 6 1.28-1.40 (m，2H)， 1.71-1.82 (m，2H)，1·84 (d5 J = 3.12 Hz，2H)，1.86-1.89 (m，1H)，2·03-2·15 (m，2H)，2·85 (d，J = 7.03 Hz，2H). 步驟D: N-(4-{[(4,4-二氟環己基）甲基]胺基}-3-硝基苯基）乙醯胺 Ύ° 9. Ύ°
I
119711 -128- 200808769 於80C下’將N-(4-氟基-3-硝基苯基）乙醯胺（ι·ΐ5克，5.84毫 莫耳）與[(4,4-二氟環己基）甲基]胺鹽酸鹽（1·3〇克，7·59毫莫 耳）在含有TEA (2.40毫升，17.5毫莫耳）之30毫升EtOH中攪拌 48小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於Et〇Ac中，並以5%纽8〇4 水溶液、飽和NaHC〇3水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌，且以 無水Na〗SO4脫水乾燥。使產物自£tQAc結晶。使留下之母液 在矽膠上藉急驟式層析純化，使用己烷/丙酮（2 :丨）作為溶 離劑。產量：1_50 克（78%); 1H NMR (400 MHz，CDC13) 51.33-1.47 (m，2H)，1.66-1.77 (m，2H)，1.77-1.86 (m，1H)，1.89-1.93 (m，1H)， 1.93-1.97 (m，1H)，2.10-2.17 (m，2H)，2·18 (s，3H)，3.23 (dd，J = 6.74, 5.76 Hz，2H)，6·83 (d，J = 9·37 Hz，1H)，7.15 (s，1H)，7.80 (dd，J = 9.18, 2.54
Hz，1H)，8·09 (d，J = 2·54 Hz，2H). 步驟E: N-(3-胺基-4-{[(4,4-二氟環己基）甲基]胺基}苯基）乙醯胺
使N-(4-{[(4,4-^一氣％►己基）甲基]胺基}-3-硝基苯基）乙酿胺 (1.48克，4.52毫莫耳）溶於50毫升含有催化量1〇% pd/c之 EtOAc中。在Η?大氣（45 psi)及室溫下，使溶液於帕爾氫化裝 置中振盪24小時。使溶液經過矽藻土過濾，並蒸發溶劑。 產量：1.32 克（98%); 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.31-1.43 (m，2H)， 1.64-1.73 (m，2H)，1.74-1.82 (m，1H)，1.89-1.93 (m，1H)，1.93-1.96 (m， 119711 -129- 200808769 1H)，2.08-2.17 (m，5H)，3.00 (d，J = 6_64 Hz，2H)，3.27-3.46 (m，2H)，6.55 (d，J 二 8.40 Hz，1H)，6.70 (dd，J = 8.40, 2·34 Hz，1H)，7·01 (s，1H)，7_13 (d， J = 2.34 Hz，1H)· 步驟F: N-{2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基】_ih-苯并咪唑 -5-基}乙醯胺
使N-(3-胺基-4-{[(4,4-二氟環己基）甲基]胺基}苯基）乙醯胺 (1·32克，4.44毫莫耳）溶於含有DMAP (108毫克，0.89毫莫耳） 之100毫升DCM中。逐滴添加三甲基氯化乙醯（0.60毫升，4.88 毫莫耳），並將此溶液在室溫下攪拌2小時。以飽和NaHC03 水溶液、飽和NaCl水溶液洗；；:條溶液，並以無水Na2 S04脫水 乾燥。部份產物係在洗滌期間沉澱，並過濾。蒸發有機相， 並與沉澱物合併。使產物溶於30毫升AcOH中，且置於6個 密封管件（5毫升/管件）中。將各管件在i50°C下，於Pers〇nal Chemistry微波儀器中加熱2·5小時。匯集離份，並蒸發溶劑。 使產物 >谷於EtOAc中，並以NaHC〇3水溶液、飽和NaCl水溶液 洗滌，且以無水NadO4脫水乾燥。使產物於矽膠上藉急驟 式層析純化，使用丙酮/己烧（2 : 1)作為溶離劑。產量··丨u 克（68%) ; iH NMR (400 MHz，CD3OD) 3 1.40-1.49 (m，2H)，1.52 (s， 9H)，1.60-1.65 (m，2H)，1_67-1·77 (m，1H)，1.96-2.06 (m，3H)，2·11 (s，3H)， 119711 -130- 200808769 2.15-2.23 (m，1Η)，4·28 (d，J = 7·62 Hz，2H)，7.35-7.39 (m，1H)，7.40-7.44 (m，1H)，7.85 (d，J = 1.76 Hz，1H). 步驟G : 2-第三-丁基_1_[(4,4-二氟環己基）甲基】_1H_苯并咪唑j胺 Ύ°
使Ν-{2-第三-丁基-1-[(4,4_二氟環己基）曱基;μΗ-苯并咪唑-5-基}乙醯胺（500毫克，1.37毫莫耳）溶於10毫升2Μ HCl-EtOH (1 : 1)中。將溶液區分至兩個密封管件（5毫升/管件）中。將 各管件在120°C下，於Personal Chemistry微波儀器中加熱1小時。 匯集離份，並蒸發溶劑。將殘留物以2M NaOH稀釋，並以 EtOAc萃取（3X)。以飽和NaCl水溶液洗務有機相，並以無水 Na2 S04脫水乾燥。蒸發溶劑。產量：440毫克（99%) ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 1.40-1.52 (m，2Η)，1·52-1·54 (m，9Η)，1.56-1.66 (m， 4H)，1.68-1.75 (m，2H)，2.07-2.17 (m，3H)，4·14 (d，J = 7·62 Hz，2H)，6.65 (dd，J = 8.50, 2·25 Hz，1H)，7.04-7.09 (m，2H). 步驟H:氣化2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）曱基]_1H_苯并啼 唑-5-續醯 9
119711 -131 - 200808769 於〇°C下，將NaN02(1.8克，26毫莫耳）在水（6毫升）中之溶 液’慢慢添加至2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）曱基"Η-苯 并味。坐-5-胺（7.7克，23毫莫耳）在60毫升37% HCl-AcOH (2 : 1) 中之溶液内。將反應混合物於〇°C下攪拌1小時。於-2(rc下， 將反應混合物添加至液態S〇2(〜60毫升）、CuCl2 · 2Η2〇 (1·6克， 9毫莫耳）及AcOH (30毫升）中之混合物内。使所形成之混合 物溫熱至0°C，並攪拌5小時。將反應混合物傾倒於冰（5〇〇 宅升）上’同時激烈振盪。將已淬滅之反應混合物於〇。〇下 擾拌30分鐘。以冷DCM萃取產物，且合併有機層，及以無 水Na] SO#脫水乾燥。使溶劑濃縮，以提供純標題化合物， 為米黃色固體。產量：9.5 克（95%) ; MS (ESI) (M+H)+= 404.9. 步驟1: 第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）曱基]_1Hj并咪峻 •5_基}績酿基）-1H_p比吐-4邊甲駿
於〇C下，將氯化2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]_1H一 苯并咪唑-5-磺醯（0.8克，1.9毫莫耳）添加至1H_吡唑斗羧曱醛 (〇·6克，6_2毫莫耳）與DMAP (1.5克，12毫莫耳）在DCE (7〇毫 升）中之溶液内。使反應混合物溫熱至環境溫度，並攪拌3 小時。濃縮溶劑，並使產物於矽膠上藉急驟式層析純化， 使用DCM/EtOAc(l: 1)作為溶離劑，以提供標題化合物， 119711 -132- 200808769 白色固體。產量：〇·34 克（36%) ; MS (ESI) (Μ+Η)+= 465·0· 步驟J: 1-({2-第三_丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基】_1Η-苯并咪唑 5_基}磺醯基）-ΐΗ-吡唑-4-羧酸
將Oxone®(0.60克，0.97毫莫耳）添加至1-({2·第三-丁基 -l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺醯基）-1Η-吡唑 -4-羧甲醛（0.41克，0.88毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内。 將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，並濃縮溶劑。於DCM 中回收產物，以10% HC1溶液、鹽水洗滌，並以無水Na2 S04 脫水乾燥，使溶劑濃縮，以提供純標題化合物，為白色固 體。產量：0.38 克（89%); 1 H NMR (400 MHz，CDC13) 3 1.42-1.53 (m， 2H)，1.56 (s，9H)，1.59-1.75 (m5 4H)，2.02-2.20 (m，3H)，4.25 (d5 J = 7.42 Hz，2H)，7·46 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.99 (dd，J = 8.69，1·86 Hz，1H)， 8.01-8.08 (m，2H)，8.47 (d，J = 1·56 Hz，1H)，8.68 (d，J = 〇·59 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 481.0. 實例73 l-({2-第二-丁基_l-[(4,4-二氟環己基）甲基]_ih_苯并喃嗤_5_基} 續酿基）·Ν_乙基-1H-P比峻-4-叛酿胺 119711 -133 - 200808769
按照實例72步驟A中之相同程序，使用磨（1〇4升）中之 〇.1〇笔莫耳）、1-({2-第三-丁基-丨·^，4-二氟環己基）甲基]_1H-苯 并咪唑-5-基}磺醯基）_1H_吡唑斗羧酸（45毫克，〇 〇9毫莫耳） 及DIPEA (20微升，〇·ιι毫莫耳）。使粗產物藉逆相預備Ηρα 純化，使用10-90%MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標題化合物， 為其相應之TFA鹽。產量：20毫克（34%) ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.20 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 1.43-1.57 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.61-1.76 (m，3H)，2.03-2.23 (m，2H)，3.28-3.47 (m，4H)，4.29 (d，J = 7·42
Hz，2H)，6.35 (t，J = 5·57 Hz，1H)，7·49 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.94 (d，J = 0.59 Hz，1H)，7.97 (dd，J = 8.69, 1.86 Hz，1H)，8.48 (d，J = 0.59 Hz，1H)， 8.49 (d，J = 1.56 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 507.8;對 C24H3! F2N5 03 S + 0.4 TFA + 0.2 H20 之分析計算值：C5 53·32; H，5·77; N，12.54.實 測值：C，53.36 ; H，5.77 ; N5 12.53· 實例74 H{2_第三丁基_l-[(4,4_二氟環己基）甲基HH-苯并咪唑_5_基} 磺醯基）_N-丙基-1H-吡唑-4_羧醢胺 119711 -134- 200808769
按照實例72步驟A中之相同程序， ，使用DMF (10毫升）中之
并味唾-5-基}磺醯基）-1Η-吡唑-4-羧酸⑷毫克，〇 〇9毫莫耳） 及DIPEA (20微升，0.11毫莫耳）。使粗產物藉逆相預備Ηρα 純化，使用10-90% MeCN/H2 Ο，並凍乾，獲得標題化合物， 為其相應之TFA鹽。產量：19毫克（31%) ; 1 H NMR (400 MHz， CDC13) δ 0.95 (t? J = 7.42 Hz? 3H), 1.5 (m5 2H)3 1.56 (s3 9H)? 1.58-1.76 (m，4H)，2.01-2.20 (m，3H)，2.31 (m，2H)，3.28-3.38 (m，2H), 4.25 (d，J = 7.42 Hz，2H)，6·03 (t，J = 5·66 Hz，1H)，7.44 (d，J = 8.79 Hz，1H)， 7,88-7.97 (m5 2H)5 8.42 (d, J = L56 Hz9 1H)5 8.47 (s? 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 521.8. 實例75 l-({2-第三_丁基-H(4,4-二氟環己基）甲基】-1H_苯并味嗤冬基} 磺醯基）·Ν-環丙基-1H-吡唑-4-羧醯胺 119711 -135- 200808769
按照實例72步驟A中之相同程序，使用dmf(i〇《升）中之 環丙基胺（120微升，98毫克，u毫莫耳卜私见⑽毫克， 〇·1〇毫莫耳）、1-({2-第三-丁基姆，‘二氟環己基）甲基]_m_苯 并咪唑-5-基}磺醯基）-iH-吡唑斗羧酸（45毫克，〇 〇9毫莫耳） 及DIPEA (20械升，〇·ΐΐ宅莫耳）。使粗產物藉逆相預備Ηρα 純化，使用10-90%MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標題化合物， 為其相應之TFA鹽。產量：20毫克（33%) ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 0·53-0·64 (m，2H)，0.76-0.88 (m，2H)，1.38-1.53 (m，2H)， 1·52·1·59 (m，9H)，L59-1.77 (m，3H)，2·01-2·22 (m，3H)，2.73-2.93 (m， 2H)5 4.26 (d? J = 7.42 Hz, 2H)5 6.39 (d5 J = 1.95 Hz5 1H)5 7.45 (d? J = 8.59
Hz, 1H)，7.85-7.96 (m，2H)，8.39 (d，J = 1·56 Hz，1H)，8.46 (s，1H) ; MS 田81)取+11)+=519.8;對€：251131?2%038 + 1.0丁?八+0.1]\^01之 分析計算值：C，51.23 ; H，5·11 ; N，11.20·實測值：C，51.37 ; H，5·06 ; N，11.17. 實例76 l-({2-第三丁基-l-[(4,4_二氟環己基）甲基HH-苯并咪唑：基} 磺醯基）-N-環丁基-1H-吡唑-4-羧醯胺 119711 •136- 200808769
DMF (10毫升）中之 )、HATU (39 毫克， 按照實例72步驟A中之相同程序，使用 環丁基胺（120微升，100毫克，ι·4毫莫耳 (U0毫莫耳）、叩-第三-丁基_H(4,4•二氟環己基）甲基].苯 并咪唑-5-基}磺醯基）-1Η-吡唑斗羧酸（45毫克，〇 〇9毫莫耳） 及DIPEA (20微升，0.11耄莫耳）。使粗產物藉逆相預備Ηρα 純化，使用10-90%MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標題化合物， 為其相應之TFA鹽。產量：22毫克（36%) ; iH NMR (400 MHz， CDC13) (5 1.40-1.55 (m，2H)，1.57 (s，9H)，1.60-L81 (m，4H)，1.87-2.02 (m5 2H)5 2.03-2.22 (m5 3H)? 2.28-2.45 (m5 2H)? 2.68 (m3 2H)5 4.26 (d? J =
7.42 Hz，2H)，4.43-4.58 (m，1H)，6.22 (d，J = 7·62 Hz，1H)，7.45 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7.89-7.96 (m，2H)，8.42 (d，J = 1·76 Hz，1H)，8.46 (d，J = 0.78 Hz，1H); MS(ESI)(M+H)+= 533.8;對 C26H33F2N5O3S + 0.6TFA + 0·2Η2〇之分析計算值：C，53.94; Η，5·66; N，11·56·實測值： C，53.92 ;Η，5·51;Ν，11·57· 實例77 l-({2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]_1H_苯并咪唑_5_基} 磺醯基）-N-(環丙基甲基)-1Η-吡唑-4·羧醯胺 119711 -137- 200808769
按妝實例72步驟A中之相同程序，使用DMF (1〇毫升）中之 (環丙基甲基）胺（120微升，98毫克，14毫莫耳卜似见⑽ 宅克，0.10毫莫耳）、：U({2_第三·丁基_H(4，‘二氟環己基）甲 基HH-苯并咪唑-5-基}磺醯基）-1H_吡唑_4_羧酸（45毫克，〇 〇9 毫莫耳）及DIPEA(20微升，〇·η毫莫耳）。使粗產物藉逆相預 備HPLC純化，使用10_90% MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：π毫克（28%); 1hnmr(4〇〇 MHz5 CDC13) δ 0.20-0.28 (m? 2Η), 0.49-0.57 (m5 2H)? 0.94-1.07 (m? 1H)? 1.42 1.55 (m, 2H)，1.57 (s，9H)，1.60-1.76 (m，3H)，2.02-2.20 (m，3H)，3.24 (dd，J = 7.23, 5·47 Hz，2H)，3.32 (s，1H)，4.27 (d，J = 7_42 Hz，2H)，6.29 (t， J = 5·37 Hz，1H)，7.46 (d，J = 8·40 Hz，1H)，7·93 (dd，J = 8.69, 1.86 Hz， 1H), 7.96 (d，J = 0.78 Hz，1H)，8.43 (d，J = 1.56 Hz，1H)，8.49 (d，J = 0.78 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 533.8 ;對 C26H33F2N5〇3S + 1.0 TFA 之分析計算值：C，51.93 ; H，529 ; N，10.81·實測值：c，51.98 ; H，5.31 ; N，10.81. 實例78 l-({2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基HH-苯并咪唑冬基} 磺醯基）-N-(環丁基甲基）-1Η-吡唑-4-羧醢胺 119711 -138- 200808769
按照實例72步驟A中之相同程序，使用dmf(i〇亳升）中之 (環丁基甲基）胺（120微升，觸毫克，U7毫莫耳）、hatu(39 毫克，0.10毫莫耳）、1-({2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲 基]-1Η-苯并咪唑-5-基}磺醯基）·1Η-吡唑冰羧酸（45毫克，〇·〇9 毫莫耳）及DIPEA (20微升，〇·11毫莫耳）。使粗產物藉逆相預 備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H2〇，並涞乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：23毫克（37%) ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 1.41-1.54 (m，1Η)，1.56 (s，9Η)，1.60-1.77 (m，5Η)， 1.83-1.98 (m5 2H)? 2.00-2.20 (m? 5H)5 2.26 (s? 2H)5 2.45-2.59 (m5 1H), 3.40 (dd，J = 7.32, 5·76 Hz，2H), 4.25 (d，J = 7_62 Hz, 2H)，5.97 (t，J = 5.66 Hz， 1H)，7·44 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.88-7.95 (m，2H)，8.41 (d，J = 1.37 Hz， 1H)，8·46 (d，J = 〇·78 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 547.8 ;對 〇27玛5卩2]^5〇38 + 0.3丁卩八+0.2 112〇之分析計算值：（：，56.62; H，6.15 ; N，11.96.實測值：C，56.71 ; H，6·16 ; N，11.86· 實例79 l-({2-第三·丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基]_1H-苯并咪唑_5_基} 磺醯基）_N-異丙基-1H-吡唑-4-羧醢胺 119711 -139- 200808769
按照實例72步驟A中之相同程序，使用dmf(i〇毫升）中之 異丙胺（120微升，83毫克，1>4毫莫耳）、毫克，〇1〇 笔莫耳）、1-({2-第三-丁基-1_[(4,4-二氟環己基）甲基]_1H_苯并咪 唑-5-基}磺醯基>1H-吡唑斗羧酸（45毫克，〇 〇9毫莫耳）及 DIPEA (20微升，0.11毫莫耳）。使粗產物藉逆相預備Ηρα純 化，使用U^OyoMeCN/^O，並凍乾，獲得標題化合物，為 其相應之 TFA 鹽。產量：28 毫克（47%); 1 h NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.22 (d, J = 6.44 Hz, 6H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.59-1.75 (m, 3H)5 2.03-2.20 (m5 3H)5 2.81 (s5 1H)5 4.16-4.23 (m? 1H)? 4.26 (d5 J = 7.42
Hz，2H)，5.89 (d，J = 7.81 Hz，1H)5 7.42-7.49 (m，1H)，7.89-7.95 (m，2H)， 8.41 (d，J = 1.56 Hz，1H)，8.46 (d，J = 〇·78 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 521.8;對 C25H33F2N503 S + 0.3TFA+0.3H20之分析計算值： C，54.79 ; H，6·09 ; N，12·48·實測值：c，54·78 ; H，6· 19 ; N，12.46. 實例80 1·{[2-第三-丁基小(四氫·2Η·哌喃-4-基甲基)-111_苯并咪唑-5-基】 績酿基}-Ν-甲基四氫外b洛-3_竣醯胺 119711 -140- 200808769 〇
步驟A · 1_{[2_第三-丁基小(四氫_2Ημ派喃_4_基甲基)_m_苯并味 唾-5-基]磺醯基}_N_甲基四氫吡咯各胺
將HATU (70毫克，〇·ΐ8毫莫耳）與甲胺（〇·6毫升
，2M，在 THF 中’ 1·2宅莫耳）添加至脱第三_丁基小(四氫_2H•哌喃冰基甲 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]磺醯基}四氫吡咯_3-羧酸（75毫克，〇16 毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟B與C)及DIPEA (35微升， 0.20宅莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌 4小時’並濃縮溶劑。使粗產物藉逆相預備hplc純化，使 用10-90¼ MeCN/H20，並凍乾，獲得標題化合物，為其相應 之 TFA 鹽。產量：25 毫克（26%) ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) ά 1.51-1.66 (m，4Η)，1.73 (s，9Η)，1.84-1.96 (m，1Η)，2·11-2·25 (m，1Η)， 2·25-2·39 (m，1H)，2·72 (d，J = 4.49 Hz，4H)，3.01-3.14 (m，1H)，3.25-3.45 (m5 4H)，3.85 (dd，J = 10.64, 8·11 Hz，1H)，4.04 (d，J = 11·13 Hz，2H)，4.41 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7·63 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.86 (d，J = 8·79 Hz，1H)， 8.33 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 462.8 ;對 C23H34N404S + 1.7 TFA + 119711 -141 - 200808769 〇.2 H2〇 之分析計算值：c，48.〇4 ; H，5.51 ; N，8.49.實測值： C，48.01 ; Η, 5·46 ; Ν，8·33· 步驟Β · 1-{[2-第二_丁基小阳氫痕喃-4_基甲基)_ιη_苯并咪 唾基】確酿基}四氫ρ比洛各叛酸甲醋
將氯化2-第三-丁基(四氫_2Η_哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪 。坐-5-磺酸（1.21克，3.26毫莫耳）在DCE (25毫升）中之懸浮液， 慢慢添加至3-(甲氧羰基）四氫吡咯鹽酸鹽（0.46克，3.58毫莫 耳）與DIPEA (5·6毫升，32.6毫莫耳）在DCE (80毫升）中之溶液 内。將反應混合物攪拌3小時，並濃縮溶劑。使產物於矽膠 上藉MPLC純化，使用EtOAc作為溶離劑，以提供標題化合 物，為白色固體。產量：0.60 克（39%); 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.49-1.56 (m，3H)，1.55-1.58 (m，1H)，1.59 (s，9H)，1.93-2.13 (m，2H)， 2·20_2·36 (m，1H)，2.89-3.01 (m，1H)，3.28-3.41 (m，5H)，3.60 (s，3H)， 3.61-3.66 (m，1H)，3.94-4.06 (m，2H)，4.25 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.44 (dd，J =8.50, 0.49 Hz，1H)，7.72 (dd，J = 8.59, 1·76 Hz，1H)，8.24 (dd，J = 1.76, 0.59 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 464.0. 步驟C : l-{[2_第三-丁基-1-(四氫_2H-喊喃-4-基甲基)-lH-苯并咪 唑_5_基]磺醯基}四氫吡咯-3-羧酸 119711 -142- 200808769
於環境溫度下，將NaOH(2毫升，2M，4·〇毫莫耳）添加至 1_{[2-第三-丁基小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）_1Η-苯并咪唑·5_基] 磺酿基}四氫吡咯-3-羧酸甲酯（570毫克，122毫莫耳）在 MeOH:氏0之1: 1混合物（30毫升）中之溶液内。將反應混 合物攪拌過夜，並以水（100毫升）稀釋。使溶劑濃縮成1〇〇 笔升。以HC1溶液中和所形成之溶液，以Et〇Ac萃取產物， 並以無水NazSO4脫水乾燥。使溶劑濃縮，以提供標題化合 物，為白色固體。產量：480毫克（87%); MS (ESI) (m+h)+= 45〇丄 實例81 第三·丁基小(四氫底喃斗基甲基）_m#并咪唑各基】 磺醯基卜N_環丙基四氫吡咯各羧醯胺
抑按…、員例80步驟A中之相同程序，使帛ο· (5毫升）中之 衣丙基胺（100微升，82毫克，Μ毫莫耳）、ΗΑτυ (7〇毫克， ^ U弟一 -丁基(四氫-2Η-哌喃_4_基甲基）-ιη- 苯并米坐5基]石買醯基}四纟峨咯各魏酸⑺毫克，ο]。毫莫 119711 -143- 200808769 耳）及DIPEA (35微升，〇·20毫莫耳）。使粗產物藉逆相預備 HPLC純化，使用i〇_90% MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標題化合 物，為其相應之TFA鹽。產量：27毫克（26%); iH NMR (400 MHz， CDC13) δ 0.39-0.52 (m5 2H)? 0.62-0.74 (m5 2H), 1.50-1.67 (m5 4H), 1.74 (s，9H)，1.82-1.95 (m，1H)，2.04-2.21 (m，1H)，2.26-2.40 (m，1H)，2.54-2.75 (m，2H)，3.02-3.14 (m，1H)，3.26 (t，J = 9·96 Hz，1H)，3.31-3.46 (m，3H)， 3.69 (dd，J = 10.35, 8.01 Hz, 1H)，4.03 (d，J = 11.13 Hz，2H)，4·42 (d，J = 7·23 Hz，2H)，6·95 (d，J = 2·73 Hz，1H)，7_65 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.79 (dd，J = 8·69, I·27 Hz，1H)，8·18 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 488.7 ;對 C25H36N4〇4S+ 1.6TFA+〇.4H2〇 之分析計算值：C，49.94; H， 5·71，N，8.26.實測值：c，49.87 ; H，5.70 ; N，8.29. 實例82 1-{[2-第二-丁基-1_(四氫_2H_哌喃-4_基甲基^爪-苯并咪唑_5_基】 績醯基}-N-異丙基四氫p比嘻士缓醯胺
按恥貝例80步驟A中之相同程序，使用DMF 毫升）中之 異丙胺（100微升，69毫克，ι·π毫莫耳）、hatu(7〇毫克，0.18 毫莫耳）、H[2•第三丁基四氫_2时喃冰基甲基)_1H_苯并 味唾-5-基]績醯基㈣氫叫卜各_3_羧酸(75冑克，〇16毫莫耳）及 DIPEA (35微升’ 〇.20笔莫耳）。使粗產物藉逆相預備肌c純 119711 • 144 - 200808769 化，使用10-90% MeCN/H20，並凍乾，獲得標題化合物，為 其相應之 TFA 鹽。產量：47 毫克（46%); 1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 1.08 (dd，J = 6.44, 2·73 Hz，6H)，1.53-1.68 (m，4H)，1·74 (s，9H)， 1.84-1.99 (m5 1H)? 2.01-2.16 (m, 1H)5 2.27-2.42 (m? 1H)? 2.60-2.76 (m5 1H)，3.04-3.17 (m5 1H)，3·20-3·29 (m，1H)，3·30_3·45 (m，3H)，3·62 (dd，J = 10.25, 8.11 Hz，1H)，3.88-4.00 (m，1H)，4.03 (d，J = 11.13 Hz，2H)，4.43 (d， J = 7.23 Hz，2H)，6.41 (d，J = 7.62 Hz，1H)，7.66 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7.76 (dd，J = 8.79, 1·37 Hz，1H)，8·11 (d5 J = 1.17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 491.0 ;對 C25H38N404S + 2.1 TFA之分析計算值：c，48.04 ; H， 5.54 ; N，7·67·實測值：C，48.06 ; H，5.56 ;N，7_60. 實例83 l-{[2-第三-丁基_1-(四氫-2Βμ痕喃-4-基曱基）_1H-苯并咪唑_5-基】 橫醢基}_N_環丁基四氫卩比洛_3_缓酿胺
按照貫例80步驟A中之相同程序，使用DMF (5毫升）中之 環丁基胺（100微升’ 83毫克，ι·ΐ7毫莫耳）、HATU (7〇毫克， 0·18毫莫耳）、1·{[2_第二-丁基小㈣氫喊喃冰基甲基）_出 苯并咪唑-5-基]磺醯基}四氫吡咯羧酸（75毫克，〇16毫莫
119711 -145- 200808769 物，為其相應之TFA鹽。產量：72毫克（70%); 1H NMR (400 MHz， CDC13) 5 1.53-1.63 (m5 4H)，1.66 (dd，J = 10.55, 7.81 Hz，2H)，1.74 (s， 9H)5 1.79-1.95 (m? 3H)? 2.02-2.15 (m5 1H), 2.16-2.28 (m3 2H), 2.28-2.40 (m，1H)，2.62-2.74 (m，1H)，3·05-3·15 (m，1H)，3.24 (t，J = 9.96 Hz，1H)， 3.29-3.43 (m，3H)，3.67 (dd，J = 10.25, 8.11 Hz, 1H)，4.03 (d，J = 11.33 Hz， 2H)，4.19-4.32 (m5 1H)，4.42 (d，J = 7.23 Hz，2H)，6.81 (d，J = 7.62 Hz， 1H)，7.64 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7.77 (dd，J = 8.69, 1.07 Hz，1H)，8.17 (s， 1H); MS (ESI) (M+H)+ = 503.0;對 C2 6H3 8N4 04 S + 1 _6 TFA + 0.2 H2 O 之分析計算值·· C，50.92 ; H，5.85 ; N，8.13.實測值：C，50.95 ; H，5.85 ; N，7.89. 實例84 (3S)小{[2_第三丁基-1-(四氫-2H-哌喃_4_基甲基）-lH-苯并咪唑 -5-基】績醯基}_队環丙基六氫吡啶-3-羧醯胺
步驟A : (3S)-l-{[2-第三·丁基小(四氫_2Ημ來喃各基甲基pm 并味嗤基】績醯基卜Ν-環丙基六氫吡啶-3-羧醯胺
將HATU (198毫克，〇·52毫莫耳）與環丙基胺（30毫克，0.52 200808769 宅莫耳）添加至（3S)-l-{[2-第三-丁基-1-(四氫-2H-p瓜喃-4-基甲 基）-1Η-苯并咪唑-5-基]磺醯基}六氫吡啶各羧酸（220毫克，0.47 毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟Β與C)與DIPEA (100微升， 0.56毫莫耳）在DMF (20毫升）中之溶液内。將反應混合物於 環境溫度下擾拌過夜，並濃縮溶劑。使粗產物藉逆相預備 HPLC純化，使用10_90%MeCN/H2O，並凍乾，獲得標題化合 物，為其相應之TFA鹽。產量：108毫克（37%); [a]D-66_0o(c = 1.28, MeOH) ； NMR (400 MHz5 CDC13) δ 0.44-0.59 (m? 2H)5 〇·68_0.80 (m，2H)，1.37-1.50 (m，1H)，1.51-1.64 (m，5H)，1·65-1·82 (m5 11H)，2.24-2.43 (m，2H)，2.53 (td，J = 11.38, 2.25 Hz，1H)，2.62-2.75 (m， 2H)，3.28-3.44 (m，2H)，3_55 (d，J = 11.91 Hz，1H)，3.66 (dd，J = 12.40, 3.22 Hz，1H)，3.96-4.10 (m，2H)，4·38 (d，J = 7.23 Hz，2H)，6.63 (d，J = 2·93 Hz，1H)，7.59 (d，J = 8·79 Hz，1H)，7·70 (dd，J = 8.69, 1.66 Hz，1H)， 8.20(d，J=1.17Hz，lH); MS(ESI)(M+H)+= 502.8;對 C26H38N404S + 1.2 TFA + 0.5 H20 之分析計算值：C，52.60 ; H，6.25 ; N, 8.64·實 測值：C，52·53 ; H，6·19 ; N，8.63. 步驟B : (3S)小{[2·第三·丁基4-(四氫-2H-哌喃冬基甲基)-lH-苯 并咪唑-5-基]續醯基}六氫p比啶_3_羧酸乙酯
將氯化2-第三-丁基小(四氫_2H_哌喃冬基甲基）-1Η-苯并咪 唑-5-磺醯（300毫克，〇·8〇毫莫耳）在DCE (5毫升）中之懸浮 119711 -147- 200808769 液，慢慢添加至（3S)-六氫吡啶各羧酸乙酯（ho毫克，〇·88毫 莫耳）與DIPEA (1·4毫升，8.0毫莫耳）在DCE (25毫升）中之溶 液内。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，並濃縮溶劑。 使產物於矽膠上藉MPLC純化，使用60-90% EtOAc/庚烷作為 溶離劑’以提供標題化合物，為白色固體。產量：276毫克 (69%) 〇 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.26 (t5 J = 7.13 Hz5 3H)5 1.33 (td5
J = 12.21，3.32 Hz，1H)，1.50-1.57 (m，3H)，1.59 (s，9H)，1.62-1.73 (m，2H)， 1.73-1.83 (m5 1H)，1.91-2.01 (m5 1H)，2.30 (td，J = 11.43, 2.93 Hz，m)， 2·44 (t，J = 11.13 Hz，1H)，2.58-2.69 (m，1H)，3.28-3.40 (m，2H)，3.65-3.74 (m，1H)，3.91 (dd，J = 11.43, 3.81 Hz，1H)，4.01 (dd，J = 11.33, 2.93 Hz， 2H)，4.13 (q，J = 7.23 Hz，2H)，4.25 (d，J = 7·42 Hz, 2H)，7.43 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7_64 (dd，J = 8.59, 1_76 Hz，1H)，8·19 (d，J = 1·76 Hz，1H)· MS (ESI) (M+H)+= 492.0. 步驟C · (3S)小{[2_第三-丁基-1-(四氫痕η南_4_基甲基yijj·苯 并咪唑-5-基】磺醯基}六氫吡啶各羧酸
於環境溫度下，將NaOH (0·15毫升，2M，0.3毫莫耳）添加 至（3S)-1_{[2-第三-丁基小(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-111_苯并口米 唑-5-基]續醯基}六氫吡啶-3_羧酸乙酯（265毫克，0.54毫莫耳） 在MeOH · % 〇之1 : 1混合物（10愛升）中之溶液内。將反應 混合物攪拌過夜，並以水（50耄升）稀釋。使溶劑濃縮成5〇 119711 -148- 200808769 毫升。以HC1溶液中和所形成之溶液，以Et〇Ac萃取產物， 並以無水Na〗SO#脫水乾燥。使溶劑濃縮，以提供標題化合 物，為白色固體。產量·· 220毫克（88%); MS (ESI) (M+H)+= 464丄 實例85 (3R)-1_{[2_第三-丁基七呻氩_2H_哌喃冬基曱基”仏苯并咪唑 _5_基]績酿基卜N-環丙基六氫P比唆_3_叛醯胺
步驟A : (3R)_l-{[2-第三_丁基小(四氫々私旅喃-4_基甲基)_1&苯 并11 米嗤_5_基】續醢基卜N_環丙基六氫响唆各缓醯胺
將HATU (212毫克，0.56毫莫耳）與環丙基胺（32毫克，0.56 毫莫耳）添加至（3R)_l-{[2-第三-丁基-1-(四氫_2Η·哌喃-4·基甲 基）-1Η-本并味。坐_5_基]績酸基}六氫ρ比咬_3-緩酸(236毫克，0.51 毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟Β與C)與DIPEA (105微升， 0.61毫莫耳）在DMF (2〇毫升）中之溶液内。將反應混合物於 環境溫度下攪拌過夜，並濃縮溶劑。使粗產物藉逆相預備 HPLC純化，使用i〇_9〇% MeCN/H2 Ο，並凍乾，獲得標題化合 物’為其相應之TFA鹽。產量：164毫克（52%);㈤d+64 9C)(c = 119711 -149- 200808769 1.34, MeOH) ； lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.45-0.58 (m3 2H)5 0.67-0.82 (m5 2H)? 1.50-1.64 (m5 5H), 1.63-1.84 (m5 12H)5 2.25-2.46 (m5 2H)5 2.55 (t5 J = 9.67 Hz? 1H), 2.62-2.78 (m5 2H)5 3.26-3.44 (m5 2H)5 3.50-3.61 (m，1H)，3.62-3.74 (m，1H)，3.95-4.11 (m，2H)，4.37 (d，J = 7.03 Hz，2H)，7.59 (d，J - 8.98 Hz，1H)，7.68-7.79 (m，1H)，8.16-8.28 (m，1H); MS (ESI) (M+H)+= 502.8 ;對 C26H38N404S + 1_2 TFA + 0.7 H20 之 分析計算值：C，52.31 ; H，6·28 ; N，8.59.實測值：C，52.24 ; H， 6.23 ； N? 8.59. 步驟B : (3R)_1_{[2_第三丁基_l_(四氫·2Η-ϊ痕味_4_基甲基)_iu-苯 并喃峻-5-基】績醯基}六氫u比咬-3-叛酸乙g旨
將氯化2-第三-丁基小(四氫_2H-喊喃-4-基甲基）·ιη_苯并咪 唾-5·磺醯（300毫克，〇·8〇毫莫耳）在DCE (5毫升）中之懸浮液， 慢慢添加至（3R)-六氫吡啶各羧酸乙酯（140毫克，0.88毫莫耳） 與DIPEA (1.4毫升，8.0毫莫耳）在DCE (25毫升）中之溶液内。 將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，並濃縮溶劑。使產 物於矽膠上藉MPLC純化，使用60-90% EtOAc/庚烷，以提供 標題化合物，為白色固體。產量：265毫克（66%); i H (4〇〇 MHz，CDC13) 5 L26 (t，J = 7·13 Hz，3H)，1·33 (td，J = 12.55, 4·00 Hz， 1H)，1.50-1.57 (m，3H)，1.59 (s，9H)，1.62-1.71 (m，2H)，1.72-1.84 (m，1H)， 1.90-2.02 (m，1H), 2.22-2.38 (m，2H)，2.44 (t，J = 11.03 Hz，1H)，2.57-2.69 119711 -150- 200808769 (m，1H)，3.28-3.41 (m，2H)，3·70 (d，J = 11.33 Hz，1H)，3.91 (dd，J = 11.43, 3.81 Hz，1H)，4.01 (dd，J = 11.23, 2.83 Hz，2H)，4·13 (q，J = 7.16 Hz, 2H)， 4·25 (d5 J = 7·42 Hz，2H)，7.43 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 8.40, 1·76 Hz，1H)，8.18 (d，J = 1.17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 492.0. 步驟C : (3R)-l-{[2_第三-丁基小(四氫-2H-喊喃·4_基甲基)_1H-苯 并咪唑-5-基]磺醯基}六氩吡啶-3_羧酸
於環境溫度下，將NaOH (0.5毫升，2M，1.0毫莫耳）添加 至（3R)-1_{[2-第三-丁基小(四氫-2H-喊喃-4-基曱基）_1H-苯并口米 唆-5-基]磺醯基}六氫吡啶-3-羧酸乙酯（255毫克，0.52毫莫耳） 在MeOH · Η? Ο之1 : 1混合物（1〇毫升）中之溶液内。將反應 混合物攪拌過夜，並以水（50毫升）稀釋。使溶劑濃縮成5〇 毫升。以HC1溶液中和所形成之溶液，以Et〇Ac萃取產物， 並以無水Na〗SO*脫水乾燥。使溶劑濃縮，以提供標題化合 物，為白色固體。產量：236 毫克（98%); MS (ESI) (M+H)+= 464.1. 實例86 4-({2·第三-丁基-i_[(4,4_二氟環己基）甲基]-1H•苯并咪唑士基} 磺醯基）-N-環丙基嗎福啉-2-羧醯胺 119711 -151 - 200808769
步驟A: 4-({2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基】_m-苯并味峻 _5_基}確醚基）-N_環丙基嗎福琳_2邊醯胺
於80 C下，將氯化2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基]·
苯并咪唑-5-磺醯（0·95克，2·35毫莫耳）添加至N_環丙基嗎福 啉-2-羧醯胺（0.8克，2.6毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟B 與C)與DIPEA (0.82宅升，4.7毫莫耳）在DCE (80毫升）中之溶 液内。將反應混合物攪拌1小時，並濃縮溶劑。使產物於石夕 膠上猎MPLC純化’使用60-90% EtOAc/庚烧，以提供標題化 合物，為白色固體。產量：1.1 克（71%); iHNMR (400 MHz，CDC13) 5 0.39-0.54 (m，2H)，0.69-0.80 (m，2H)，1.49-1.69 (m，3H)，1·72 (s，9H)， 1.75-1.86 (m? 3H)5 2.09 (t5 J = 10.84 Hz, 1H)5 2.2 (m5 3H)? 2.38-2.50 (m? 1H)，2.61-2.71 (m，1H)，3.56 (d，J = 11.91 Hz，1H)，3.67 (td，J = 11.52, 1.95 Hz，1H)，3.91-4.06 (m，3H)，4.44 (d，J = 7.03 Hz，2H)，6.58 (d，J = 3.12 Hz， 1H)，7.63-7.73 (m，2H)，8·04 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 538.8 ;對 C26H36F2N404S + 2.2TFA 之分析計算值：C，46.25 ; H，4.88; N， -152- 119711 200808769 7.10.實測值：C，46.26 ; H，5.00 ; Ν，6·95· 步驟B : 2_[(環丙胺基）幾基】嗎福淋4叛酸9H_苐冬基甲酯
將HATU(1.17克’ 3.0毫莫耳）與環丙基胺⑼17克，3 〇毫莫 耳）添加至4-[(9Η-苐冬基曱氧基）羰基]嗎福啉羧酸（1〇克， 2·9宅莫耳）與DIPEA (0.56毫升，3.2毫莫耳）在DMF (50毫升） 中之溶液内。將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時，並濃 縮溶劑。於EtOAc中回收產物，並以水、飽和NaHC〇3溶液、 水及鹽水洗滌。使有機層以無水MgS〇4脫水乾燥，且濃縮溶 劑’以提供標題化合物，使用於下一步驟，無需進一步純 化。MS (ESI) (M+H)+= 393.0. 步驟C : N-環丙基嗎福啉-2-羧醯胺
於環境溫度下，將NaOH (1毫升，2M，2.0毫莫耳）慢慢添 加至[(環丙胺基德基]嗎福啉-4-羧酸9H-苐-9-基甲酯（1.〇克， 2·6宅莫耳）在MeOH (70毫升）中之溶液内。將反應混合物攪 掉3小時，並濃縮溶劑。於水（5〇毫升）中回收產物，並將混 合物使用HC1溶液中和至pH 7。以EtOAc萃取產物，並以無 水Na〗SO#脫水乾燥。使溶劑濃縮，以提供標題化合物，使 用於下一步驟’無需進一步純化。產量·· 0.8克。 119711 -153 - 200808769 實例87 4·{[2-第三-丁基小(四氫痕喃4基甲基卜瓜苯并咪唑_5_基】 績酿基卜N-環丙基嗎福啉_2_羧醯胺
於50 C下’將氯化2-第三-丁基_1_(四氫_2Η·旅喃-4-基甲 基）-1Η-苯并咪唑-5-磺醯（0.50克，1.3毫莫耳）添加至Ν-環丙基 嗎福啉-2_羧醯胺（0.34克，2.0毫莫耳）與DIPEA (1.1毫升，6·7 毫莫耳）在DCE中之溶液内。將反應混合物攪拌4小時，並 濃縮溶劑。使粗產物藉逆相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H2 Ο，並凍乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。 產量：0.38 克（46%) ; 1H NMR (400 MHz, CD13) δ 0.37-0.55 (m，2H)， 0·68-0·80 (m，2Η)，1.52· 1·65 (m，4Η)，1.72 (s，9Η)，2.11 (t，J = 11.72 Ηζ， 1H)，2·26-2·38 (m，1H)，2·47 (td，J = 11.62, 2.93 Hz，1H)，2.60-2.71 (m， 1H)，330-3.43 (tn，2H)，3.59 (d，J = 11.72 Hz，1H)，3.68 (td，J = 11.57, 2.44 Hz, 1H)，3.92-4.10 (m，5H)，4.41 (d，J = 7.23 Hz, 2H)，6.54 (d，J = 3.52 Hz， 1H)，7.63-7.69 (m，1H)，7.70-7.77 (m，1H)，8· 14 (d5 J = 1.37 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 504.8. 實例88 (3S)_1_{[2-第三·丁基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）_111_苯并咪唑 _5_基]磺醯基卜N-環丙基四氫吡咯-3-羧醯胺 119711 •154· 200808769
步驟A : (3S)_l-{[2-第三-丁基小(四氫-211-喊喃_4·基曱基）_扭_苯 并哺嗤基]績酿基}-Ν-環丙基四氫峨哈-3-叛酼胺
於50 C下，將氯化2-第三-丁基(四氫-2Η-ρ辰喃-4-基曱 基）-1Η-苯并咪峻-5-磺醯（95毫克，0.25毫莫耳）添加至 (3S)-3-[(環丙胺基）獄基]峨咯錠三氟醋酸鹽（1〇〇毫克，〇 38毫 莫耳）（關於製備，參閱下列步驟B)與DIPEA (0·22毫升，1.27 毫莫耳）在DCE (15毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌3 小時，並濃縮溶劑。使粗產物藉逆相預備HPLC純化，使用 10-90% MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標題化合物，為其相應之 TFA 鹽。產量：41 毫克（26%); [a]D-10.5o(c = 0.43，MeOH); iHNMR (400 MHz，CDC13) 5 0·40-0·56 (m，2H)，0_62-0·74 (m，2H)，1.50-1.66 (m， 4H)，1.73 (s，9H)，1.85-1.99 (m，1H)，2.05-2.21 (m，1H)，2.25-2.41 (m，1H)， 2.57-2.68 (m，1H)，2·71·2·84 (m，1H)，3.04-3.16 (m，1H), 3.26 (t，J = 9.96 Hz，1H)，3.30-3.43 (m，3H)，3.72 (dd，J = 10.16, 8.01 Hz，1H)，4.02 (d，J = 11.33 Hz，2H)，4.41 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.01 (s，1H)，7.64 (d，J = 8·59 Hz， 119711 -155- 200808769 1H)，7.79 (d5 J = 8·01 Hz，1H)，8.29 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 488.7. 步驟B ·· (3S)-3_[(環丙胺基）幾基】p比洛錠三氟醋酸鹽
將HATU (0.97克，2.5毫莫耳）與環丙基胺（ο.η克，2·5毫莫 耳）添加至（3S)-1·(第三-丁氧羰基）四氫吡咯各羧酸（〇·5〇克，2·3 毫莫耳）與DIPEA (0.48毫升，2.7毫莫耳）在DMF (15毫升）中之 洛液内。將反應混合物攪拌3小時，並濃縮溶劑。於Et〇Ac 中回收產物，並以水、飽和NaHC〇3溶液、水及鹽水洗滌。 使有機層以無水MgS〇4脫水乾燥，並濃縮溶劑，以提供 (3S)-3-[(環丙胺基）羰基]四氫吡咯小羧酸第三_丁酯，為白色固 體。於TFA (5毫升）中回收中間物，並攪拌2小時。使溶劑 濃縮，以提供標題化合物，為黃色油，使用於下一步驟， 無需進一步純化。產量：〇·2ΐ克（33%)。 實例89 (3S)-K{2-第三_丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基卜扭-苯并咪唑_5· 基}磺醯基）-N-環丙基四氫吡咯-3-羧醯胺
二氟環己基）曱基]_1Η_ 於5〇°C下，將氯化2-第三·丁基小[(4,4-二 119711 -156- 200808769 苯并咪唑-5-續醯（103毫克，〇_25毫莫耳）添加至（3S)_H(環丙胺 基）羰基 >比咯錠三氟醋酸鹽（1〇0毫克，〇·38毫莫耳）與〇11^八 (0.22宅升，1·27毫莫耳）在DCE (15毫升）中之溶液内。將反應 混合物攪拌3小時，並濃縮溶劑。使粗產物藉逆相預備HpLC 純化，使用10-90% MeCN/E^O，並凍乾，獲得標題化合物， 為其相應之TFA鹽。產量·· 53毫克（32%) ; 1 H NMR (400 MHz， CDC13) δ 0.39-0.52 (m? 2H)? 0.62-0.73 (m? 2H)5 1.48-1.85 (m5 16H)? 2.03-2.28 (m，4H)，2·62 (s，1H)，2.66-2.77 (m，1H)，3.04-3.19 (m，1H)，3.26 (t，J = 9·28 Hz，1H)，3.35 (t，J = 8·11 Hz，1H)，3.64-3.76 (m，1H)，4.42 (d5 J = 7.03 Hz，2H)，6.87 (s，1H)，7·61 (d，J = 8.20 Hz，1H)，7.78 (d，J = 8·01 Hz，1H)，8.23 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 522·8· 實例90 (3S)-1_({2-第三-丁基-l-[(4,4-二瓦環己基）曱基]-1H-苯并11 米嗅_5_ 基}磺醯基）_N-甲基六氫吡啶-3-羧醯胺
步驟A : (3S)-l-({2-第三-丁基_1-[(4,4_二氟環己基）甲基】_1Η·苯并 咪唑-5-基}磺醯基）-Ν-曱基六氫吡啶-3-羧醢胺 119711 -157- 200808769
HO
對掌性 F
9 對掌性
F 將HATU (80毫克，〇·2ΐ毫莫耳）與甲胺（〇1毫升，2M，在trf 中，0.21毫莫耳）添加至第三-丁基小[(4,4•二氟環己 基）曱基]-1H-笨并咪吐_5-基}績酿基）六氫峨咬魏酸（1〇〇毫 克，0.20毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟b與c)與DIpEA (40技升’ 〇·22宅莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内。將反應 混合物於環境溫度下攪拌過夜，並濃縮溶劑。使粗產物藉 逆相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H2 Ο，並凍乾，獲得 標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：75毫克（60%); [a]D-46.2°(c = 1.17, MeOH) ； NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.31-1.67 (m，6H)，1·71 (s，9H)，1.8 (m，4H)，2.08-2.28 (m5 4H)，2.34-2.52 (m，2H)， 2.66 (t，J = 11.43 Hz，1H)，2·78 (d，J = 4.49 Hz，3H)，3.78 (dd，J = 12.01， 3.22 Hz，1H)，4.42 (d，J = 7·23 Hz，2H)，6_84 (d，J = 4.49 Hz，1H)， 7.55-7.63 (m5 1H)5 7.64-7.73 (m, 1H)5 8.22 (s5 1H) ； MS (ESI) (M+H)+ = 510.8. 步驟B : (3S)-l-({2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η_苯并 咪唑：基}磺醯基）六氫吡啶_3_羧酸乙酯 119711 -158- 200808769
於80°C下，將氯化2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基hh_ 苯并咪唑-5-磺醯（1·2克，2.9毫莫耳）慢慢添加至（3S)_六氫吡 啶-3-羧酸乙酯（0.7克，4_4毫莫耳）與DIPEA (2.6毫升，14毫莫 耳）在DCE (50毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌1小 時，並濃縮溶劑。使產物於矽膠上藉MPLC純化，使用6〇-9〇0/〇 EtOAc/庚烧’以提供標題化合物，為白色固體。產量：I』 克（96%) ; MS (ESI) (M+H)+= 526.0. 步驟C : (3S)_1_({2_第三_丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基卜1Η-苯并 咪唑-5-基}續醯基）六氫吡啶-3-羧酸
於環境溫度下，將NaOH (2毫升，2Μ，4.0毫莫耳）添加至 (3SH-({2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺醯基）六氫吡啶-3-羧酸乙酯（ι·4克，2.7毫莫耳）在80毫 升MeOH-H2 Ο (1 : 1)中之溶液内。將反應混合物授拌過夜， 並以水（80毫升）稀釋。使溶劑濃縮成80毫升。以2N HC1中和 所形成之溶液。以EtOAc萃取產物，並以無水Na2 S04脫水乾 119711 -159- 200808769 燥。使溶劑濃縮，以提供標題化合物，為白色固體。產量： 1.3 克(95%); 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.24-1.27 (m，1H)，1.27-1.39 (m，1H)，L45-1.59 (m，2H)，1.62 (s，9H)，1.68 (s，3H)，1.70_1.86 (m，4H)， 1.93-2.06 (m，1H)，2.08-2.25 (m，2H)，2.33 (t，J = 12.11 Hz，1H)，2.46 (t，J =10.94 Hz，1H)，2.53-2.66 (m5 1H)，3.69 (d，J = 11.72 Hz，1H)，3·89 (d，J =9.96 Hz，1H)，4.31 (d，J = 7·23 Hz，2H)，7.48 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7.67 (d，J = 8.20 Hz，1H)，8_26 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 498·1· 實例91 (3S)-l-({2_第三-丁基_ΐ·[(4,4_二氟環己基）甲基】_1Η-苯并咪唑冬 基}績醯基）-Ν-乙基六氣p比咬-3-缓醯胺
按照實例90步驟Α中之相同程序，使用DMF (15毫升）中之 乙胺（0·1毫升，篇，在THF中，0.21毫莫耳）、HATU (80毫克，
基ΗΗ-苯并咪唑_5_基}磺醯基）六氫吡啶_3_羧酸（1〇〇毫克，〇 2〇 毫莫耳）及DIPEA(4〇微升，0.22毫莫耳）。使粗產物藉逆相預 備HPLC純化，使用10_90%MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：64毫克（5〇%) ; _514〇(c = 1.16, MeOH) ； 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1.13 (t, J = 7.23 Hz, 3H), 1.36-1.66 (m, 4H), 1.71 (s, 11H), 1.74-1.87 (m, 4H), 2.09-2.28 (m, 3H), 119711 -160- 200808769 2.35-2.53 (m，2H)，2.66 (t，J = ΐΐ·〇3 Hz，1H)，3.19-3.33 (m，2H)，3.57 (d，J =12.30 Hz，1H)，3.72 (dd，J = η·72, 2.73 Hz，1H)，4.41 (d，J = 7·23 Hz， 2H)，6.58 (t，J = 5·37 Hz，1H)，7.59 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7·65-7·73 (m， 1H)? 8.20 (s5 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 524.8 ； 實例92 (3S)-l-({2·第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基】·1H-苯并咪唑$ 基}罐酿基）-N-丙基六氮p比咬_3_缓酿胺
按照貫例90步驟A中之相同程序，使用dmf (15毫升）中之 正-丙基胺（0·15宅升’ 108耄克，1.8毫莫耳）、HATU (80毫克， 0·21宅莫耳）、（3S)-l-({2-第三-丁基小必洚二氟環己基）甲 基]-1Η-苯并咪唑-5-基}確醯基）六氫吡啶羧酸（1〇〇毫克，〇·2〇 毫莫耳）及DIPEA (40微升，〇·22毫莫耳）。使粗產物藉逆相預 備HPLC純化，使用10-90%MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：60毫克（45%); [^-54.6% = 1.18’ MeOH) ; 1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.91 (t，J = 7·32 Hz，3H)， 1.40-1.58 (m，5H)，1.58-1.66 (m，1H)，1.66-1.71 (m，i〇H), 1.71-1.84 (m， 4H)，2.10-2.26 (m，3H)，2·38·2·47 (m，1H)，2.53 (t5 J = 1〇·〇6 Hz，1H)，2.69 (t5 J - 11.03 Hz5 1H)5 3.14-3.25 (m? 2H)? 3.53 (d? J = 11.91 Hz, 1H)? 3.67 (dd? J = 12.305 3.12 Hz5 1H)5 4.40 (d5 J = 7.42 Hz5 2H)? 6.50 (t5 J = 5.27 119711 -161 - 200808769
Hz? 1HX 7.57 (d5 J = 8.79 Hz5 1H)) 7.68 (dd? J = 8.59, 1.56 Hz5 1H)5 8.21 (d，J = 1.37 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)、538.8 ; 實例93 第三-丁基_H(4,4_二氟環己基）甲基】1H_苯并咪唑_5_ 基}磺醯基）-N-環丙基六氫吡啶-3-緩醯胺
按照實例90步驟A中之相同程序，使用DMF (15毫升）中之 環丙基胺（0.15毫升，123毫克，2·1毫莫耳）、HATU (8〇毫克， 0.21毫莫耳）、（3S)小({2_第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲 基HH-苯并咪唑-5-基}磺醯基）六氫吡啶-3-羧酸（1〇〇毫克，〇.20 耄莫耳）及DIPEA (40微升’ 0.22耄莫耳）。使粗產物藉逆相預 備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H2 0，並凍乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：72毫克（55%);[也-56.6。(〇 = 1.145 MeOH) ； lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 0.46-0.57 (m, 2H)5 0.68-0.81 (m，2H)，1.35-1.50 (m，1H)，1.50-1.62 (m，3H)，1.63-1.69 (m， 2H)，1.68-1.73 (m，9H)，1.73-1.87 (m，4H)，2.10-2.28 (m，3H)，2.31-2.43 (m，1H)，2.51 (t5 J = 10.16 Hz，1H)，2.60-2.74 (m，2H)，3.54 (d，J = 12.69 Hz，1H)，3.66 (d，J = 10.74 Hz，1H)，4.41 (d，J = 7.23 Hz，2H)，6.65 (d，J = 1.37 Hz，1H)，7.55-7.63 (m，1H)，7.65-7.72 (m，1H)，8.12-8.21 (m5 1H); MS (ESI) (M+H)+= 536.8. 119711 -162- 200808769 實例94 ㈣1 ({2·第二nw#二氟環己基）甲基】苯并味唾^ 基}確醜基）-N_環丁基六氫吡啶各羧醯胺
按照實例90步驟A中之相同程序，使用DMF (15毫升）中之 壞丁基胺（0.15毫升，124毫克，1.8毫莫耳）、HATU (80毫克， 0.21毫莫耳）、（3S)小({2_第三-丁基小[(4斗二氟環己基）甲 基]-1Η-苯并咪唑-5-基}確醯基）六氫吡啶-3-羧酸（100毫克，〇.2〇 毫莫耳）及DIPEA(40微升，0.22毫莫耳）。使粗產物藉逆相預 備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H^O，並凍乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：68毫克（51%); [a]D_63 〇()(c =
1.23，MeOH) ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.40-1.63 (m，4H)， 1.63-1.69 (m，2H)，1·7(Μ·73 (m，11H)，1·73·1_84 (m，4H)，1.83-1.99 (m， 2H)，2.11-2.24 (m，3H)，2.24-2.33 (m，2H)，2.33-2.43 (m，1H)，2.49 (t，J = 10.35 Hz，1H)，2.63 (t，J = 1U3 Hz，1H)，3.53 (d，J = 12.69 Hz，1H)，3.64 (dd5 J = 12.40, 3·22 Hz，1H)，4.27-4.38 (m，1H)，4.41 (d，J = 7.42 Hz，2H)， 6.53 (d，J = 7·62 Hz，1H)，7.55-7.63 (m，1H)，7.64-7.71 (m，1H)，8·15 (d，J =1.17 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 551.0. 實例95 (3S)小({2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-111_苯并咪唑_5_ 119711 -163- 200808769 基}磺醯基）-N-(環丙基甲基）六氫吡啶各羧醯胺
按照實例90步驟A中之相同程序，使用DMF (15毫升）中之 (環丙基甲基）胺（0.15毫升，122毫克，h7毫莫耳卜騰^⑼ 耄克，0_21毫莫耳）、（3SH_({2_第三-丁基小[(4冷二氟環己基） 甲基]-1H-笨并咪唑-5-基}績醯基）六氫吡啶羧酸（1〇〇毫克， 〇·20毫莫耳）及DIPEA (40微升，〇·22毫莫耳）。使粗產物藉逆 相預備HPLC純化，使用1〇_9〇% MeCN/H2 Ο，並凍乾，獲得標 題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：60毫克（44%); [a]D-55.5〇(c =Ul? MeOH) ； !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.20 (m5 2H)? 0.45-0.54 (m，2H)，0.89-1.02 (m，1H)，1.42-1.63 (m，4H)，1.70 (s，10H), 1.72-1.86 (m， 5H)，2.10-2·26 (m，3H)，2.39-2.54 (m，2H)，2.65 (t，J = 10.94 Hz，1H)， 3·05-3·13 (m，2H)，3.56 (d，J = 11.52 Hz，1H)，3.70 (dd，J = 11.72, 2.73 Hz， 1H)，4.41 (d，J = 7.42 Hz，2H)，6.51 (t，J = 5-08 Hz，1H)，7.56-7.62 (m， 1H)，7.68 (dd，J = 8.79, 1.37 Hz，1H)，8·19 (d，J = 1·37 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 550.8. 實例96 (3S)-l-({2_第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基】_111_苯并咪唑-5· 基}磺醯基）-N-(環丁基甲基）六氫吡啶各羧醯胺 •164- 119711 200808769 9 9 對掌性crV、〇N1
F
F 按照實例90步驟A中之相同程序，使用DMF (15亳升）中之 (環丁基甲基）胺（〇·15毫升，124毫克，1.5毫莫耳）、HATU (8〇 毫克，0.21毫莫耳）、（3S)小({2_第三-丁基+[(4,4_二氟環己基） 甲基]-1H-苯并咪唑_5-基}續醯基）六氫吡啶羧酸（ι〇〇毫克， 0.20晕莫耳）及DIPEA (40微升，〇·22毫莫耳）。使粗產物藉逆 相預備HPLC純化，使用1〇_9〇% MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標 題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：55毫克（40%); [a]D_53.4〇(c =U2? MeOH) ； NMR (400 MHz5 CDC13) 5 1.42-1.62 (m5 4H)5 1.62-1.68 (m，2H)，1.70 (s，11H)，1.73-1.82 (m，4H)，1.82-1.95 (m，2H)， 1.98-2.09 (m? 2H)? 2.11-2.25 (m5 3H)5 2.38-2.51 (m3 2H)? 2.55 (t5 J = 10.74
Hz，1H)，2.71 (t，J = 10.94 Hz，1H)，3.21-3.31 (m5 2H)，3.49 (d，J = 12.11 Hz，1H)，3.61 (dd，J = 12.30, 3·32 Hz，1H)，4.41 (d，J = 7·23 Hz，2H)，6.39 (t，J = 5.76 Hz，1H)，7_59 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7.69 (dd，J = 8.69, 1.27 Hz， 1H)，8.18 (d，J = U7 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 564.8. 實例97 (；5S)-1_({2-第三_丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基]_迅_苯并咪唑_5_ 基}確醜基）-N_異丙基六氫〃比咬各缓醢胺 119711 -165 - 200808769
按照實卿步驟A中之相同程序，使用卿⑴毫升）中之 異丙胺（〇·15毫升，104毫克，丨_乃毫莫耳）、HATU (80毫克， 〇·21毫莫耳）、（3S>H{2-第三-丁基小[0M-二氟環己基）甲 基]-1Η-笨并咪唑-5-基}磺醯基）六氫吡啶_3_羧酸（1〇〇毫克，〇.如 毫莫耳）及DIPEA (40微升，〇·22毫莫耳）。使粗產物藉逆相預 備HPLC純化，使用i〇_90%MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標題化 合物’為其相應之TFA鹽。產量：75毫克（57%);㈤『551。卜= 1.35, MeOH) ； 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.15 (d? J = 6.93 Hz5 6H)? 1.44-1.62 (m，4H)，1.62-1.73 (m，11H)，1.73-1.84 (m，4H)，2.10-2.27 (m， 3H)，2·32-2·43 (m，1H)，2.50 (t，J = 10.55 Hz，1H)，2.65 (t，J = 11.03 Hz， 1H)，3·53 (d，J = 11.72 Hz，1H)，3.63 (dd，J = 11.23, 3·03 Hz，1H)， 3.95-4.09 (m，1H)，4.41 (d，J = 7·42 Hz，2H)，6.13 (d，J = 7.03 Hz，1H)， 7-56-7.63 (m，1H)，7.65-7.72 (m，1H)，8.15 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 538.8. 實例98 (3S)-l-({2-第三-丁基_i_[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪唑_5· 基}磺醯基）_N-甲基四氫吡咯-3_羧醯胺 119711 -166- 200808769
步称A : (3S)-1_({2·第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基】苯并 咪嗤_5-基}續醯基）_N_甲基四氫吡咯各羧醯胺
將HATU (86毫克，〇_22毫莫耳）與曱胺（〇·8毫升，2M，在THF 中，1.6毫莫耳）添加至（3S)-l-({2-第三-丁基-1·[(4,4-二氟環己基） 甲基]-1Η-苯并味嗤-5-基}績基）四氫ρ比略-3-羧酸（100毫克， 0.20毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟β與c)與DIPEA (72微 升’ 0.22毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内。將反應混合 物攪拌1小時，並濃縮溶劑。使粗產物藉逆相預備HPLC純 化，使用10-90% MeCN/H20，並凍乾，獲得標題化合物，為 其相應之 TFA 鹽。產量：65 毫克（53%) ; [a]D-7.3°(c = 1.04, MeOH) ; 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 1.50-1.69 (m，3H)，1.72 (s，9H)， 1.74-1.84 (m，3H)，1.86-1.97 (m，1H)，2.10-2.25 (m，4H)，2·72 (d，J = 4.69 Hz，4H)，3.02-3.12 (m，1H)，3.27 (t，J = 10.16 Hz，1H)，3.36 (td，J = 9.37, 3·32 Hz，1H)，3.78 (dd，J = 10.45, 7.91 Hz，1H)，4.43 (d，J = 7·42 Hz，2H)， 6.98 (d，J = 4.30 Hz，1H)，7·60 (d，J = 8·79 Hz，1H)，7.79 (dd，J = 8.69, 119711 -167- 200808769 1·46 Hz，1H)，8.29 (d，J = U7 Hz，1H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+= 497·2. 步驟B: (3S)_3_羧基吡咯錠三氟醋酸鹽
將（3S)-l-(第二-丁氧羰基）四氳吡咯各羧酸（〇·5克，2·34毫莫 耳）在TFA (20毫升）中攪拌3小時。移除溶劑，以提供標題化 合物，為黃色油，使用於下一步驟，無需進一步純化。產 量：0·50 克（99%)。 步驟C ·· (3S)-l-({2_第三_丁基小州二氟環己基）甲基]·1Η_苯并 咪嗤_5-基}績酿基）四氫ρ比洛各叛酸
於80°C下，將氣化2-第三-丁基-μ[(4,4-二氟環己基）甲基]_1Η· 苯并咪唑-5-磺醯（1 ·2克，2.9毫莫耳）添加至（3S>3_羧基吡咯錠 三氟醋酸鹽（0.50克，2·3毫莫耳）與DIPEA (3毫升，17毫莫耳） 在DCE (20毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌2小時，並 濃縮溶劑。使產物於矽膠上藉MPLC純化，使用DCM中之30% 丙酮，含有1% AcOH，以提供標題化合物，為白色固體。 產量：600 毫克（42%) ; MS (ESI) (M+H)+= 484.1. 實例99 119711 -168- 200808769 (3S)-H(2_第三_丁基_H(4,4_二氟環己基）甲基】_m苯㈣唾_5· 基}績基）_Ν-乙基四氫卩比略各叛酿胺
按照實例98步驟Α中之相同程序 ’使用DMF (15毫升）中之 乙胺（0·11毫升，2M，在THF中， 0.22毫莫耳）、（38)小({2_第三 〇·22毫莫耳）、HATU (86毫克， -丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲 基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺醯基）四氫吡咯各羧酸（1〇〇毫克，〇·2〇 宅莫耳）及DIPEA (72微升，0.22毫莫耳）。使粗產物藉逆相預 備HPLC純化，使用l〇-90%MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：52毫克（4〇%); [a]D_89〇(c = 1·17, MeOH) ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) ά 1·07 (t，J = 7.32 Hz，3H)， 1.49-1.62 (m5 2H)? 1.63-1.70 (m5 1H)3 1.72 (s, 9H)? 1.75-1.84 (m, 3H), 1.85-1.98 (m5 1H)? 2.05-2.28 (m5 4H)? 2.64-2.79 (m5 1H)? 3.04-3.14 (m, 1H)，3.14-3.30 (m5 3H)，3.35 (td，J = 9.28, 3.71 Hz, 1H)，3.73 (dd，J = 10.45, 8.11 Hz，1H)，4.43 (d，J = 7.42 Hz，2H)，6.76 (t，J = 4.78 Hz，1H)， 7.61 (d，J = 8.79 Hz，1H)，7.77 (dd，J = 8.79, 1.17 Hz，1H)，8.24 (s，1H); MS (ESI) (M+H)+= 511.3. 實例100 (3S)-l-({2-第三_丁基-l-[(4,4_二氟環己基）甲基]-111_苯并咪唑_5_ 基}磺醯基）-N-異丙基四氫吡咯-3-羧醯胺 119711 -169- 200808769
按照實例98步驟A中之相同程序，使用簾⑴毫升）中之 〆、丙胺（0.15亳升，103宅克，j 75毫莫耳）、私丁卩⑼毫克， 0.22毫莫耳）、（38)+(0第三_ 丁基心-队4·二氟環己基）甲 基HH-苯并咪唑_5_基}續醯基）四氫吡咯-3-羧酸（1〇〇毫克，〇.20 毫莫耳）及DIPEA (72微升，0.22毫莫耳），提供標題化合物之 TFA鹽，為白色固體。產量：51毫克（39%); [a]D_1〇7〇(c = i 1〇,
MeOH) ; 1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.08 (dd，J = 6.64, 2.54 Hz, 6H)， 1·49-1·63 (m，2H)，1.63-1.70 (m，1H)，1.73 (s，9H)，1.76-1.85 (m，3H)， 1.85-1.99 (m，1H)，2.00-2.12 (m，1H)，2.12-2.27 (m，4H)，2.62-2.76 (m， 1H)，3.06-3.17 (m，1H)，3.19-3.28 (m，1H)，3.32 (td，J = 9.18, 3·91 Hz，1H)， 3,61 (dd5 J = 1035, 8.20 Hz5 1H)5 3.88-4.00 (m5 1H)5 4.44 (d3 J = 7.23 Hz5 2H)，6.32 (d，J = 7.81 Hz，1H)，7.73 (dd，J = 8·79, 1·37 Hz，1H)，8.12 (d，J =1.17 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 525.3. 實例101 [l-({2_第三-丁基-1_[(4,4-二氟環己基）甲基]-1H-苯并咪唑-5-基} 磺醯基）一氮四圜各基]胺基甲酸第三-丁酯 119711 -170- 200808769
按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (2〇毫升）中 之氣化2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]_1H_苯并咪唑斥 磺醯（0·41克，1.0毫莫耳）、_氮四圜氺基胺基甲酸第三-丁 酯（〇·17克，1.0毫莫耳）及DMAP (〇·37克，3.0毫莫耳）。使粗 產物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷/(1: 〇，獲得〇·4〇 克（74%)白色固體，為標題化合物。1 η NMR (4〇〇 ΜΗζ，甲醇 D4) 5 1.33 (s，9Η)，1.48-1.62 (m5 2Η)，1.64 (s，9Η)，1.67-1.87 (m，4Η)， 1.98-2.15 (m，2H)，2·19_2·35 (m，1H)，3.62 (t，J = 7.03 Hz，2H)，3.96 (t，J = 8·11 Hz，2H)，4.05-4.16 (m，1H)，4.51 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.86 (dd，J = 9.18, 1.17 Hz，1H)，7.98 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.14 (d，J = 1·56 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 541.3 ;對 C26H38F2N404S + 1.00 TFA + 0.20 EtOAc(674.72)之分析計算值：c，M.62 ; H，6.〇7 ; N，8.30 ;實測 值：C，51.73 ; H，5·94 ; N，8.27. 實例102 1-({2·第三丁基-H(4,4_二氟環己基）甲基】-1H-笨并咪唑_5_基} 確酼基）一氣四圜-3-胺
119711 -171- 200808769 按照實例37步驟A中之相同程序，使用CH2 α2 (1〇毫升）中 之[1-({2-第三-丁基-H(4,4_二氟環己基）甲基^丨沁苯并咪唑_5_ 基}績酿基）一氮四圜-3-基]胺基甲酸第三-丁酯（〇·34克，〇 63 宅莫耳）與 TFA (5 毫升）。產量：〇·26 克（93%)。1 η nmr (4〇〇 ΜΗζ, 甲醇-D4) 5 1.47-L57 (m，2Η)，1·61 (s，9Η)，1.63-1.84 (m，4Η)，1.98-2.13 (m，2Η)，2·16·2·32 (m，1Η)，3.79_3.90 (m，3Η)，3·97-4·08 (m5 2Η)，4.45 (d， J = 7·42 Hz，2H)，7.75-7.84 (m，1H)，7.86-7.92 (m，1H)，8·14 (d，J = 1.37 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 4413 ;對 c2iH3〇F2N4〇2s + 2.10 TFA(_.01)之分析計算值：c，44 ; H，4 76 ; N，8 24 ;實測值： C，44·48 ; H，4·65 ; N，8.43. 實例103 N-[l-({2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基】_1H苯并咪唑-5_ 基}磺醯基）一氮四圜-3-基]環丙烷羧醯胺
將環丙烷氣化碳醯（16微升，19毫克，0.18毫莫耳）添加至 K{2-第三-丁基44(4,4-二氟環己基）甲基]-1H-苯并咪唑-5-基} 確醯基）一氮四圜各胺（52毫克，〇12毫莫耳）（關於製備，參 閱實例102)與DIPEA (41微升，31毫克，0·24毫莫耳）在CH2C12 (5毫升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌4小時， 以EtOAc (50毫升）稀釋，以NaHC〇3 (2 X 10毫升）洗滌，並以 NasSO4脫水乾燥。使粗產物於矽膠上藉mplc純化，使用己 119711 -172- 200808769 烷/EtOAc (1 ·· 4)，獲得60毫克（99%)白色固體，為標題化合物。 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 0.66-0.71 (m5 2H)，0.71-0.77 (m，2H)， 1.38-1.48 (m，1H)，1.51·1·64 (m，2H)，1.65 (s，9H)，1.68-1.86 (m，4H)， 1.99-2.13 (m5 2H)，2.19-2.35 (m，1H)，3·67 (dd，J = 8.69, 6.15 Hz，2H)， 4.00 (dd，J = 8.8, 7·8 Hz，2H)，4.23-4.37 (m，1H)，4.53 (d，J = 7_62 Hz，2H)， 7.90 (dd，J = 8.79, 1.76 Hz，1H)，8.03 (d，J = 8.59 Hz，1H)，8.16 (d，J = U7 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 509.3;對 C25H34F2N403S + 1.20 TFA + 0.1 H2 0(647.26)之分析計算值：C，50.85 ; H，5.51 ; N，8.66 ;實 測值：C，50.81 ; H，5·52 ; N，8·43. 實例104 N-[l-({2-第三-丁基_1_[(4,4_二氟環己基）甲基]-1Η·苯并咪唾-5_ 基}磺醯基）一氮四圜-3-基】丙醯胺
按照實例103中之相同程序，使用ch2C12(5毫升）中之丙酐 (50微升，51毫克，0.39毫莫耳）、1-({2-第三-丁基小[(4,4-二氟 環己基）甲基]-1Η-苯并咪唑_5-基}磺醯基）一氮四圜-3-胺（51毫 克，0.12毫莫耳）（關於製備，參閱實例1〇2)及DIpEA (41微升， 31毫克，0.24毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉MpLC純化，使 用己烧/EtOAc (1 : 4)，獲得60毫克（100%)白色固體，為標題 化合物。1H NMR (400 MHZ，曱醇①4) 5 i 〇〇 (t，j = 7 62 Hz，3H)， 1.48-1.63 (m，2H)，1.66 (s5 9H)，1.68-1.84 (m，4H)，2.01-2.06 (m，2H)，2·07 119711 -173- 200808769 (q，J = 7.62 Hz，2H)，2.18-2.35 (m，1H)，3.68 (dd，J = 8.69, 6.15 Hz，2H)， 4·00 (dd5 J = 8.8, 7.8 Hz，2H)，4.22-4.33 (m5 1H)，4.53 (d，J = 7·42 Hz，2H)， 7.90 (dd，J = 8.79, 1.76 Hz，1H)，8·04 (d，J = 8.79 Hz，1H)，8.16 (d，J = 1.76 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+= 497.2;對 C24H34F2N403S + 1.20 TFA + 0.40 H2 0(640.66)之分析計算值：C，49.49 ; H，5.66 ; N，8·75 ; 實測值：C，49.49 ; H，5.58 ; N，8·82. 實例105 N_[l-({2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]_1H-苯并哺唾-5-基}磺醯基）一氮四圜_3_基]-NL乙脲
步驟A : N-[l-({2_第三-丁基-1_[(4,4-二氟環己基）甲基]·1Η_苯并 咪唑-5-基}罐醯基）一氮四圜-3-基】_Ν，_乙脲
將2-第三-丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基]-5_阶異氰酸基一 氮四圜小基）績醯基]-1Η-苯并咪唑在THF (4·0毫升，0.095毫莫 耳）（關於製備，參閱下列步驟Β)中之溶液，添加至乙胺（1〇〇 微升，2·0Μ ’在THF申，0.2毫莫耳）在THF (2 0毫升）中之溶 液内。將反應混合物於室溫下攪拌4小時，以EtOAc (50毫升） 119711 -174- 200808769 稀釋，以NaHC03(2 x 5毫升）洗滌，並以Na2S04脫水乾燥。使 粗產物於矽膠上藉MPLC純化，使用EtOAc/MeOH (20 ·· 1)，獲 得21毫克（44%)白色固體，為標題化合物。1 H NMR (400 MHz， 甲醇-D4) (5 1.02 (t，J = 7·13 Hz，3H)，1.51-1.64 (m，2H)，1.66 (s，9H)， 1.69-1.87 (m，4H)，2.01-2.15 (m，2H)，2.21-2.37 (m，1H)，3.04 (q，J = 7.16 Hz，2H)，3.62 (dd，J = 8.11，6·74 Hz，2H)，3·99 (t，J = 8·10 Hz，2H)， 4.16-4.29 (m5 1H)，4.54 (d，J = 7·62 Hz，2H)，7.90 (dd，J = 8.59, 1.56 Hz， 1H)，8.03 (d，J = 8.59 Hz，1H)，8.17 (d，J = 1.76 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 512·3 ;對 C24H35F2N503S + 1.40 TFA + 0.50 H2O(680.28) 之分析計算值·· C，47.32 ; H，5·54 ; N，10.29 ;實測值：C, 47.36 ; H，5·57 ; N，10.32. 步驟B : 2_第三丁基_l-[(4,4-二氟環己基）甲基】-5-[(3-異氰酸基 一氮四圜_1_基）磺醯基】-1H-苯并咪唑
於〇 C下，將1-({2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基;μΐΗ-笨并咪唑-5-基}磺醯基）一氮四圜j-胺（125毫克，0.29毫莫耳） (關於製備，參閱實例1〇2)與DIPEA (109微升，81毫克，〇·63 毫莫耳）在THF (6毫升）中之溶液，添加至三光氣（34毫克， 0.14耄莫耳）在thf (6毫升）中之溶液内。將反應混合物於〇 C下攪拌30分鐘，並在室溫下3〇分鐘，然後直接用於下一 步驟。 119711 -175- 200808769 實例106 N-[H{2-第三-丁基小[(4,4_二說環己基）甲基】视苯并味唾_5· 基}項*酿基）*--氮四園_3-基】_^’_環
丙基脲
按照貫例105步驟Α中之相同程序，使用ΤΗρ (6 〇毫升）中 之2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-5-[(3_異氰酸基一氮 四圜小基）磺醯基]-1Η-苯并咪唑（0 〇95毫莫耳）與環丙基胺（13 微升，11毫克，0.19毫莫耳）。使粗產物於矽膠上藉MpLc純 化，使用EtOAc/MeOH (20 : 1)，獲得22毫克（44%)白色固體， 為標題化合物。1 H NMR (400 MHz,甲醇-D4) (5 0.29-0.40 (m，2H)， 0.57-0.66 (m，2H)，L49-1.64 (m，2H)，1·67 (s，9H), 1.70-1.86 (m，4H)， 1.99-2.15 (m，2H)，2.20-2.31 (m，1H)，2.31-2.41 (m，1H)，3_65-3·78 (m， 2H)，3.94-4.06 (m，2H)，4.15-4.30 (m，1H)，4.55 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.92 (dd，J = 8.69, 1·66 Hz，1H)，8.05 (d，J = 8.79 Hz，1H)，8.18 (d，J = 1.56 Hz， 1H); MS (ESI) (M+H)+= 524.3 ;對 C2 5 H3 5 F2N5 03 S + 1.20 TFA + 0.60 H20 + 0.40 EtOAc(711.33)之分析計算值：c，49.64 ; H，5.75 ; N， 9.85 ;實測值：C，49.62 ; H，5·71 ; N，9.83. 實例107 N-[l-({2-第三-丁基-1·[(4,4-二氟環己基）曱基]-1H·苯并咪唑-5-基}續酿基）一氮四圜-3-基]-Nf_(2-經乙基）脈 119711 -176- 200808769
之2-第二-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]_5七^異氰酸基一氮 四圜-1-基）磧醯基]-1H-苯并咪唑（〇 〇95亳莫耳）與乙醇胺（12微 升’ 12宅克’ 0.19耄莫耳）。使粗產物於石夕膠上藉MpLc純化， 使用EtOAc/MeOH (20 : 1)，獲得22毫克（44%)白色固體，為標 題化合物。1 H NMR (400 MHz，曱醇-D4) δ 1.49-1.65 (m，2H)，1.68 (s，9H)，1.70-1.86 (m，4H)，2.02-2.14 (m，2H)，2.19-2.36 (m，1H)，3·13 (t，J =5·57 Hz，2H)，3_48 (t，J = 5·57 Hz，2H)，3·64 (dd，J = 8.50, 6.35 Hz, 2H)， 3·99 (t，J = 8·11 Hz，2H)，4.17-4.27 (m，1H)，4·55 (d5 J = 7.42 Hz，2H)，7.93 (dd，J = 8.79, 1.76 Hz，1H)，8.06 (d，J = 8·79 Hz, 1H)，8.17 (d5 J = 1.37 Hz， 1H); MS(ESI)(M+H)+= 528.3;對 C24H35F2N504S + 0.90TFA+1.0 H20 + 0.10 EtOAc(658.29)之分析計算值：C，47.99 ; H，5·93 ; N， 10.64 ;實測值：C，47.99 ; H，5·95 ; N，10.68· 實例108 5-(—氮四圜小基磺醯基）-2-第三-丁基_Η(4,4·二氟環己基）甲 基】-1Η-苯并咪唑
119711 -177- 200808769 按照實例1步驟A中之相同程序，使用MeCN (5毫升）中之 氣化2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）曱基苯并咪唑士磺 醯（m毫克，〇·3毫莫耳）、一氮四圜⑷微升，34毫克，0.6 毫莫耳）及DMAP (73毫克，〇·6毫莫耳）。使粗產物於矽膠上 藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 1)，獲得88毫克（69%)白 色固體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，曱醇-04)51.49-
1.63 (m，2H)，1.65 (s，9H)，1.69-1.93 (m，4H)，1.98-2.19 (m5 4H)，2·21-2·34 (m，1H)，3.73-3.82 (m，4H)，4.51 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.84 (dd，J = 8.59, 1.76 Hz，1H)，7.98 (d，J = 8.59 Hz，1H)，8.13 (d，J = 1.76 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 426.2. 實例109 2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基]-5_(1Η-吡唑小基磺醯 基)-1Η-苯并咪唑
按照實例1步驟Α中之相同程序，使用MeCN (6毫升）中之 氣化2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1H-苯并η米峻-5-績 醯（202毫克，0.5毫莫耳）與吡唑（186毫克，2.7毫莫耳）。使 粗產物於矽膠上藉MPLC純化，使用己烷/EtOAc (1 : 1)，獲 得164毫克（75%)白色固體，為標題化合物。1 η NMR (400 MHz, 氯仿-D) 5 1.43-1.54 (m5 1H)，1.56 (s，9H)，1.59-1.80 (m, 4H)，2.01-2.22 (m，3H)，2.49-2.79 (m，1H)，4.24 (d，J = 7.42 Hz，2H)，6.38 (dd，J = 2.73, 119711 -178- 200808769 1.56 Hz，1H)，7.43 (d，J = 8·59 Hz，1H)，7.70 (d，J = 〇·98 Hz，1H) 7 96 (dd，J = 8.69, 1.66 Hz，1H)，8.15 (d，J = 2·73 Hz，1H)，8·40 (d，J = 1.76 Hz， 1H) ’ MS (ESI) (M+H) - 437.3，對 C21H2 6F2N4 02 S + 0.2 H2 0(440.13) 之分析計算值：C，57.31 ; H，6.05 ; N，12.73 ;實測值：c，57 23 ; H，6.05 ; N，12.83· 實例110 1-({2_第三-丁基-l-[(4,4·二氟環己基）甲基]_1H•苯并咪唑冬基} 績醯基）一氮四圜·3_醇
使3-經基一氣四圜鹽酸鹽（162毫克，ι·5毫莫耳）溶於7毫 升無水二氯甲烷中。添加Ν，Ν-二異丙基乙胺（〇·7毫升，4毫 莫耳），並使混合物冷卻至0它。將氯化2_第三-丁基小[(4,4_ 二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪唑_5_磺醯（4〇〇毫克，i毫莫耳） fe t艾添加至反應混合物中，使其溫熱至室溫，歷經2小時。 將混合物以EtOAc稀釋，將其以水，接著以鹽水洗滌，並以 Na2 SO4脫水乾燥。於真空中移除溶劑，獲得粗產物，使其 藉LCMS純化，使用高pH管柱4〇_7〇%乙腈梯度液，獲得34〇 毫克（62%)白色固體，為標題化合物。1H (4〇〇 MHz，曱
醇-D4) (5 1.56-1.66 (m，2H)，1.69 (s，9H)，1.73-1.84 (m，4H)，2·01-2·14 (m，3Η)，3.45-3.51 (m，2Η)，4.01 (dd，J = 8·79, 6.84 Ηζ，2Η)，4.34-4.43 (m， 1H)，4.58 (d，J = 7·62 Hz，2H)，7·97 (dd，J = 8·79, 1.56 Hz，1H)，8_13 (d，J 119711 -179- 200808769 =8.79 Hz，1H)，8.18 (d，J = 1.76 Hz，1H) ; MS (APPI) (M+H)+= 442.3 ; 對 C21H29F2N3〇3S + 4.9 C2H02F3+ 5.0 H20 + 2.7 CH3CN 之分析 计异值·· C，39.47 ; H，4.14 ; N，6.31 ;實測值：C，39.48 ; H，4.14 ; N，6.30 實例111 乙基胺基曱酸1·({2-第三-丁基二氟環己基）甲基]_m-苯 并咪嗤_5_基}績醯基）一氮四圓_3_基酯
於H{2-第三·丁基_1_[(4,4·二氟環己基）甲基；|_1Η·苯并咪唑 基}磺醯基）一氮四圜-3-醇（100毫克，〇·23毫莫耳）在2毫升無 水二氯甲烷中之溶液内，個別添加三乙胺（3微升，〇 〇23毫 莫耳）與異氰酸乙酯（0.11毫升，1.4毫莫耳）。將反應混合物 於室溫下攪拌1小時，然後濃縮。使粗產物藉LCMS純化， 使用高pH管柱40-70%乙腈梯度液，獲得1〇〇毫克（85%)白色固 體，為標題化合物。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 LOO (t，J = 7.23 Hz, 3H)? 1.48-1.57 (m5 2H)? 1.59 (s5 9H)? 1.63-1.83 (m5 4H)? 2.04 (d? J =26.56 Hz，2H)，2.18-2.31 (m，1H)，3·00 (q，J = 7·23 Hz，2H)，3.63 (dd，J =9.18, 5.08 Hz，2H)，4.01-4.09 (m，2H)，4.42 (d，J = 7.62 Hz，2H)， 7.70-7.75 (m，1H)，7.79-7.84 (m，1H)，8.10 (s，1H) ; MS (APPI) (M+H)+ = 513.3;對 C24H34F2N404S + 1.1 TFA 之分析計算值：C，49.32; H，5·54 ; N，8.78 ;實測值：C，49.31 ; H，5.42 ; N，8·59_ 119711 -180- 200808769 實例112與113 (2S)-4_({2·第三_丁基小[(4,4_二氟環己基）曱基]-1Η-苯并咪唾 基}績醯基）-Ν-乙基嗎福琳_2-叛醯胺
(2R)-4-({2-第三_丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基】-1Η-苯并咪唑j 基}績醯基）_Ν-乙基嗎福琳_2_缓酿胺 0 〇
F H Ijc
F 步驟A: 4-({2_第三-丁基-l-[(4,4_二氟環己基）曱基】·1Η-苯并咪唑 -5-基}確酿基）-Ν-乙基嗎福p林-2-缓醯胺
使4-({2-弟二-丁基-1-[(4,4-一鼠環己基）曱基]-1Η-苯并哺唾-5-基}績醯基）嗎福琳-2-緩酸（500毫克，1毫莫耳）（關於製備， 參閱下列步驟Β與C)溶於DMF (1〇毫升）中。添加乙胺鹽酸鹽 (122毫克，1.5毫莫耳）與Ν，Ν-二異丙基乙胺（丨毫升，5毫莫 耳）’並使反應混合物冷卻下降至〇°C。分次添加(456 119711 -181 - 200808769 *克，1.2宅莫耳），並將反應物在室溫下攪拌過夜。使反 應物濃縮，以EtOAc萃取，並以碳酸氫鈉、水，接著以鹽水 洗滌，並以無水硫酸鈉脫水乾燥。使粗產物藉LCMS純化， 使用咼pH官柱40-70°/。乙腈梯度液，獲得2〇〇毫克（4〇%)，為白 色固體，標題化合物之外消旋混合物。將兩種對掌異構物 於對掌性OD 5微米管柱上分離，使用2〇%乙醇/己烷。 實例 112 (異構物-1) : 1H NMR (400 MHz，甲醇〇4) 5 1.04 (t，J =7.23 Hz，3H)，1.46-1.56 (m，2H)，1·57 (s，9H)，1.61-1.70 (m，3H)， 1.70-1.81 (m，1H)，1.98-2.G8 (m，2H)，2.12-2.23 (m，1H)，2.39 (m，1H)， 2.74 (q，J = 7.23 Hz，2H)，3·17 (dd，J = 7.23, 3.91 Hz，2H)，3·68 (m，1H)5 3.87- 3.94 (m，1H)，4.01 (dd，J = 10.45, 2·83 Hz，2H)，4.40 (d，J = 7·62 Hz， 2H)，7·64 (dd，J = 8·59, 1·56 Hz，1H)，7.77 (d，J = 8.59 Hz，1H)，8.03 (d，J =1.76 Hz，1H) ; MS (APPI) (M+H)+= 527·3 ;對 C2 i H29F2N3 03 S + 4.9 C2H02F3+ 5.0 H20 + 2.7 CH3CN之分析計算值：C，39·47; H， 4·14 ; N，6.31 ;實測值：C，39.48 ; H，4.14 ; N，6.30. 實例 113 (異構物-2) : 1H MvIR (400 MHz，甲醇-D4) δ 1.04 (t，J =7.23 Hz，3H)，1.46-1.56 (m，2H)，1.57 (s，9H)，1.61-1.70 (m，3H)， 1_70-1·81 (m，1H)，1.98-2.08 (m5 2H)，2.12-2.23 (m，1H)，2.39 (m，1H)， 2.74 (q，J = 7.23 Hz，2H)，3.17 (dd，J = 7.23, 3.91 Hz，2H)，3.68 (m，1H)，
3.87- 3.94 (m，1H)，4_01 (dd，J = 10.45, 2_83 Hz，2H)，4_40 (d，J = 7.62 Hz， 2H)，7.64 (dd，J = 8.59, 1.56 Hz，1H)，7.77 (d，J = 8·59 Hz，1H)，8·03 (d，J =1/76«^，111).]^8(人??1)(乂+11)+= 527.3;對0：251136?2；^4〇48+1.7 TFA 之分析計算值：C，47.34; H，5.27; Ν，7·78;實測值：C，47.44; H，5.20 ; N，7.71. 119711 -182- 200808769 步驟B :嗎福啉_2_羧酸鹽酸鹽
於〇°C下’將（R，S)-Boc-2_魏基嗎福啉（3克，13毫莫耳）添加 至二氧陸圜中之4N HC1 (15毫升）内。使反應混合物溫熱至 室溫，並攪拌過夜。移除溶劑，產生2.2克（100%)所要之產 物，為 HC1 鹽。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 6 2.79-2.86 (m，1H)， 2.87-2.94 (m，2H)，3.21 (dd5 J = 12.50, 3.52 Hz，1H)，3.51 (m，1H)，3.79 (m5 1H)，4.07 (dd，J = 9·77, 3·12 Hz，1H). 步驟C: 4-({2·第三·丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]_111_苯并咪唑 -5-基}磺醯基）嗎福啉-2-羧酸
按照實例1步驟A中之相同程序，使用二氯甲烷（1〇毫升） 中之氯化2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基;μ1Η_苯并咪唑 -5-石黃醯（1.6克，4毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（3.5毫升，20 耄莫耳）及嗎福琳-2-叛酸鹽酸鹽（1〇克，6毫莫耳）。獲得ι·5 克粗產物，將其帶至步驟Α。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) 5 1.53 (d，J = 13.67 Hz，2H)，1.59 (s，12H)，1.63-1.78 (m，6H)，1.98-2.12 (m， 3H)，3.22 (q，J = 7·36 Hz，1H)，3.72 (m，1H)，4·42 (d，J = 7.42 Hz，2H)， 7.69 (d，J = 8·40 Hz，1H)，7.81 (d，J = 8.40 Hz，1H)，8.05 (s，1H). 119711 -183- 200808769 實例114與115 (2S):第三-丁基-5-[(4-甲基六氫吡啶小基）續醯基】·[(四氫_2H_ 哌喃-4_基曱基）-1Η·苯并咪唑 (2R)-2-第三-丁基-5_[(4_甲基六氫吡啶小基)續醯基Η_(四氫_2Η_ 哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑
按照貫例112步驟Α中之相同程序，使用（1〇毫升）DMF中 之4-({2-第三_丁基-l-[(4,4-二氟環己基）曱基]-；111_苯并咪唑_5_ 基}石頁&&基）嗎福淋-2-魏酸（500毫克，1毫莫耳）、n N-二異丙 基乙胺（1¾升’ 5¾莫耳）、異丙胺鹽酸鹽（143毫克，ι.5毫 莫耳）及HATU (456耄克，1_2毫莫耳）。使粗產物藉LCMS純 化，使用咼pH管柱40-70%乙腈梯度液，獲得41〇毫克（76%)， 為白色固體，標題化合物之外消旋混合物。將兩種對掌異 構物於對掌性OD 5微米管柱上分離，使用2〇%乙醇/己烷。 實例 114 (異構物 1): [ a]D : _49.6。(c = 1.05, MeOH); 1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) 5 0.97 (d，J = 6·64 Ηζ，3Η)，1.02 (d，J = 6.64 Ηζ，3Η)， 1.38-1.47 (m，2H)，1·49 (s，9H)，1.53-1.61 (m，3H)，1.62-1.73 (m，1H)， 1.89-2.02 (m，2H)，2.05-2.17 (m，2H)，2.31 (m，1H)，3.48 (d，J = 13.09 Hz， 1H)，3.60 (m，1H)，3.78-3.84 (m5 1H)，3.84-3.89 (m，1H)，3_92 (dd，J = 10.35, 2·93 Hz，2H)，4.31 (d5 J = 7.42 Hz，2H)，7.57 (dd，J = 8.69, 1.46 Hz， 119711 -184 - 200808769 1H)，7.69 (d5 J = 8·59 Ηζ，1Η)，7·94 (d，J = 1.76 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+=541.3;對 C26H38F2N404S+1.1TFA 之分析計算值：C， 50.85 ; H，5.92 ; N，8·41 ;實測值：c，50.93 ; H，5.88 ; N，7.75 ; 實例 115(異構物 2): [a]D: +50.0o(c=1.05，MeOH); iHNMRGOO MHz，甲醇-D4) 5 0.97 (d，J = 6.64 Hz，3H)，1·02 (d，J = 6·64 Hz，3H)， 1.38-1.47 (m，2H)，1.49 (s，9H)，1.53-1.61 (m，3H)，1.62-1.73 (m，1H)， 1.89-2.02 (m，2H)，2.05-2.17 (m，2H)，2.31 (m，1H)，3.48 (d，J = 13.09 Hz， 1H)，3.60 (m，1H)，3·78·3·84 (m5 1H)，3.84-3.89 (m，1H)，3.92 (dd，J = 10.35, 2·93 Hz，2H)，4.31 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7_57 (dd，J = 8.69, 1.46 Hz， 1H)，7.69 (d，J = 8·59 Hz，1H)，7.94 (d，J = 1.76 Hz，1H).MS (APPI) (M+H)+=541.3;對 C26H38F2N4〇4S + 2.0TFA 之分析計算值：C， 46.87 ; H，5.24 ; N，7.29 ;實測值：c，46 9〇 ; H，5 18 ; N，7 18 實例116 (2RH-({2-第三-丁基-H(4,4_二氟環己基）甲基HH_苯并咪唑_5_ 基}續酿基）_N-甲基嗎福淋_2_缓酿胺
按照實例112步驟A中之相同程序 之4-({2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己^ 基}磺醯基）嗎福啉-2-羧酸（5〇〇毫克， 基乙胺（1毫升，5毫莫耳）、甲胺⑴ ，使用DMF (10毫升）中 二氟環己基）甲基]-1H-苯并咪唑-5-(500毫克，1毫莫耳）、n，n_二異丙 、甲胺（0.75毫升，2·0Μ，在THF中， 1.5毫莫耳）及HATU (456毫克，u毫 純化，使用蒿dH瞢知417〇〇乂，^ 使用高pH管柱40-70%乙腈梯度液 克’ 1.2毫莫耳）。使粗產物藉lCMS 〕/〇乙腈梯度液，獲得4〇〇毫克（78〇/〇 119711 -185 - 200808769 產率），為白色固體，標題化合物之外消旋混合物。將兩種 對掌異構物於對掌性OD 5微米管柱上分離，使用20%乙 醇：己烷。[a]D : +37.4 (c = 1.00, MeOH). NMR (400 MHz，甲 醇-D4) 5 1.37-L46 (m，2H)，1·48 (s，9H)，1.53-1.73 (m，4H)，1.88-2.01 (m，2H)，2·04_2·18 (m，2H)，2.29 (m，1H)，2·59 (s，3H)，3·43-3·49 (m，1H)， 3.59 (m，1H)，3.77-3.85 (m，1H)，3.87-3.96 (m，2H)，4.30 (d，J = 7.62 Hz， 2H)，7.54 (dd，J = 8.69, 1.66 Hz，1H)，7.67 (d，J = 8·59 Hz，1H)，7.93 (d，J =1.76 Hz，1H) ; MS (APPI) (M+H)+= 513.3 ;對 C24H34F2N404S + 1.5 TFA 之分析計算值：C，47.44; H，5·23; N，8·20;實測值：C，47.54 ; H，4·91 ; N，8·00. 實例117 (艰)小({2_第三-丁基_1_[(4,4_二氟環己基）甲基]-1H·苯并咪唑-5-基}續酿基）四氫说洛-3-醇
按照貫例1中之相同程序，使用（丨毫升）二氯甲烷中之氯 化2-第二-丁基-1-[(4,4·二氟環己基）甲基]_1Η_苯并咪唑_5•磺醯 (50耄克，0.12毫莫耳）、Ν，Ν_二異丙基乙胺（〇1毫升，〇·48毫 莫耳）及（RH-)-3-四氫吡咯醇鹽酸鹽（23毫克，〇19毫莫耳）。 使粗產物藉LCMS純化，使用高阳管柱4〇_7〇%乙腈梯度液， 獲得42毫克（61%產率）白色固體，為標題化合物。1h _ (400 MHz，甲醇-D4) 51·43]·52 (m，2H)，1.56 (s，9H)，1·6(Μ·69 (m， 119711 •186- 200808769 3H)，1.90-2.01 (m，3H)，2.09-2.21 (m，1H)，3.05-3.11 (m，1H)，3.20-3.25 (m? 2H)5 3.26-3.34 (m? 3H)5 4.13-4.18 (m? 1H)? 4.44 (d, J = 7.62 Hz, 2H)? 7.81 (dd，J = 8.79, 1.76 Hz，1H)，7.89-7.93 (m，1H)，8.04 (d，J = 1.17 Hz， 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 455.2 ;對 C22H3 i F2N3 03 S + 1.3 TFA + 0·50 H2 O + 0.2 CH3 CN 之分析計算值：c，48.75 ; H，5.46 ; N，7.16 ;實 測值：C，48.78 ; H，5·48 ; N，7.11· 實例118 N-[(3R)-l-({2-第三丁基-l-[(4,4-二氟環己基）曱基]-iH-苯并咪唑 -5-基}確酿基）四氫峨洛-3-基]乙酿胺
按照實例1步驟A中之相同程序，使用毫升）二氯甲烷 中之氯化2-第三-丁基-H(4,4-二氟環己基）甲基^沁苯并咪唑 -5-石黃醯（300毫克，0·74毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（〇·5毫升，
3毫莫耳）及（3R)-(+)-3-乙醯胺基四氫吡咯（142毫克，ι·ι毫莫 耳）。使粗產物藉LCMS純化，使用高pH管柱4〇_7〇%乙腈梯 度液，獲得15毫克（4%產率）白色固體，為標題化合物。1；H
NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.51-1.65 (m，3H)，1.69 (s，9H)，1.71-1.77 (m，4H)，1.78 (s，3H)，1.93-2.12 (m，3H)，2.21-2.33 (m5 1H)，3_15 (dd，J = 10.35, 4·69 Hz，1H)，3.21-3.28 (m，1H)，3·37·3·49 (m，2H)，4.00-4.11 (m， 1H)，4.58 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.91 (d，J = 8.59 Hz，1H)，8.09 (d，J = 8.79 Hz，1H)，8.12 (s，1H) ; MS (ESI) (Μ+Η)+= 496.6 ;對 C24H34F2N403S 119711 -187- 200808769 + 4.2 TFA + 2·9 H2〇 + 2.4 CH3CN 之分析計算值：C，39.67 ; H， 4.58 ; N，7·16 ;實剩值· c，39·69 ; h，4·61 ; N，7·96· 實例119 (3S)-l-({2-第三-丁基小[(4,4‘氟環己基）甲基】_1Η-苯并咪唑_5_ 基}磺醯基）四氳吡咯各胺 〇
步驟A : (3S)-l-(a第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基】-1Η_苯并 味也-5_基}確醜基）四氮ρ比洛_3_胺
按照實例112步驟Β中之相同程序，使用[(3S)-l-({2-第三-丁基-H(4,4-二氟環己基）甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺醯基）四 氫吡咯-3-基]胺基甲酸第三-丁酯（2.8克，5毫莫耳）（關於製 備，參閱下列步驟B)與二氧陸圜中之4N HC1 (50毫升）。產 量：2_0 克（82%)。1H NMR (400 MHz，甲醇 _D4 ) (5 1.45-1.56 (m，3H)， 1.63 (s，9H)，1·65-1·80 (m，4H)，1.94-2.05 (m，2H)，3.10-3.18 (m，1H)， 3.33-3.42 (m? 2H)5 3.46-3.54 (m5 1H)3 3.54-3.59 (m5 2H)? 3.70-3.80 (m? 1H)，4.53 (d，J = 7·23 Hz，2H)，7.96 (d，J = 8·98 Hz，1H)，8.11 (d，J = 8.98 Hz, 1H)，8.16 (s，1H); MS (APPI) (M+H)+= 455.3 ;對 C22H32F2N402S 119711 -188- 200808769 + 2.5 HC1 + 1.2 H2〇 之分析什异值：C，46.57 ; Η，6·56 ; N，9.88 ; 實測值·· C，46.73 ; Η，6·55 ; Ν，9.40. 步驟Β: [(3S)-l-({2_第三-丁基_1-[(4,4-二氟環己基）甲基卜1Η-苯并 咪唑_5-基}磺醯基）四氫吡咯_3_基】胺基甲酸第三_丁 g旨
按照實例1步驟A中之相同程序，使用（1〇毫升）二氯甲烧 中之氯化2·第三·丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]_1]9[_苯并咪唑 -5-磺醯(2克，5毫莫耳）、N，N-二異丙基乙胺（3.5毫升，20毫 莫耳）及（3S)-(-)-3-(第三-丁氧魏基胺基）四氫p比π各（ι·4克，7_5毫 莫耳）。粗使產物於矽膠上藉MPLC純化，使用8-70% EtOAc/ 己烷。產量：2·77 克（100%)。iHNMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1·35 (s，9Η) 1·52 (d，J = 11·72 Ηζ，4Η) 1.58 (s，9Η) 1.62-1.73 (m，4Η) 1.75-1.81 (m，1H) 1.93-2.00 (m，1H) 3.03-3.10 (m，1H) 3.24-3.29 (m，2H) 3.35-3.47 (m，3H) 4.40 (d，J = 7.42 Hz，2H) 7.71-7.78 (m，2H) 8.09 (d，J = 1·37 Hz， 1H). 實例120 N-[(3S)小({2_第三-丁基·1-[(4,4_二氟環己基）甲基HH-苯并咪唑 -5-基}磺醯基）四氫吡咯-3-基]環丙烷羧醯胺 119711 -189- 200808769
使㈣-Κ{2-第三_丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基]_m_苯并味 唑-5-基}磺醯基）四氫吡咯_3_胺鹽酸鹽（2〇〇毫克，〇41毫莫耳） 溶於二氯甲烷(3毫升)中’接著添加N，N_二異丙基乙胺(〇3 耄升，1.64 ^:莫耳）。使反應混合物冷卻下降至，接著逐 滴添加環丙烷氯化碳醯（43毫克，〇·4ΐ毫莫耳），並使混合物 溫熱至室溫。以曱胺使反應淬滅，及在真空下濃縮。使粗 產物於LCMS上純化，使用低pH管柱30-60%乙腈梯度液，而 得160毫克（65%)標題化合物之白色固體。[a]D-2.20(c = 0.98, MeOH) ; 4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.45-1.56 (m，3H)，1.63 (s， 9H)，1.65-1.80 (m，4H)，1.94-2.05 (m，2H)，3·10-3·18 (m，1H)，3.33-3.42 (m，2H)，3.46-3.54 (m，1H)，3.54-3.59 (m，2H)，3.70-3.80 (m，1H)，4.53 (d5 J = 7·23 Hz，2H)，7.96 (d，J = 8·98 Hz，1H)，8.11 (d，J = 08 Hz, 1HX 8.16 ^111);]^8佴81)以+11)+= 523;對0：261136卩2：^4〇38 + 2.0丁?八之 分析計算值：C，48·00 ; H，5.10 ; N，7.46 ;實測值：C，48.15 ; H，5_02 ; N，7.25. 實例121 N-[(3S)_l-({2-第三-丁基小[OM-二氟環己基）甲基】-1Η-苯并咪嗤 _5-基}績醯基）四氮吡洛-3·基】丙醯胺 119711 -190- 200808769
按照實例120中之相同程序，使用二氯甲烷（3毫升）中之 (3S)-l-({2_第三—丁基+[(4,4-二氟環己基）甲基]-1H-苯并咪唑-5- 基}磺醯基）四氫吡咯_3_胺鹽酸鹽（2〇〇毫克，〇·4ΐ毫莫耳）、N，N_ 一異丙基乙胺（〇_3毫升，1.64毫莫耳）、丙酐（53微升，〇·41毫 莫耳）。使粗產物於LCMS上純化，使用低pH管柱30-60%乙 腈梯度液，而得160毫克（62%)標題化合物之白色固體。 [a]D_2.9〇(c = 1.10, MeOH) ; iH NMR (400 MHz，曱醇-D4) 5 1.01 (t， J = 7.62 Hz，3H)，L56-1.65 (m，2H)，1·69 (s5 9H)，1.72-1.83 (m，5H)， 1.95-2.04 (m，3H)，2.04-2.12 (m，2H)，2.22-2.31 (m，1H)，3.15 (dd，J = 10.45, 4·98 Hz，1H)，3.25-3.29 (m，1H)，3.44 (dd，J = 10.55, 6·25 Hz，1H), 3.46-3.51 (m，1H)，4.02-4.09 (m，1H)，4.58 (d，J = 7.62 Hz，2H)，7.94 (dd，J =8.79, 1·76 Hz，1H)，8.09 (d，J = 8·79 Hz, 1H)，8.15 (d，J = 1.56 Hz， 1H); MS (ESI) (M+H)+= 511;對 C25H36F2N403S + 1·8 TFA+ 0.2 H20 之分析計算值：C，47.74 ; H，5.35 ; N，7.79 ;實測值：C，47.75 ; H，5.33 ; N，7.78. 實例122 N-[(3S)-l-({2·第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）曱基】-1H-苯并咪唑 -5-基}績酿基）四氮？比哈-3-基]乙酿胺 119711 -191- 200808769
ft
按照實例120中之相同程序，使用二氣甲烷（3毫升）中之 (3S)-l-({2-第三—丁基二氟環己基）甲基]·m_苯并咪唑_5_ 基}續醯基）四氫吡咯-3-胺（200毫克，〇·41毫莫耳）、N，N_二異 丙基乙胺（0·3毫升，1.64毫莫耳）、醋酸酐（39微升，〇 41毫莫 耳）°使粗產物於LCMS上純化，使用低pfj管柱30-60%乙腈 梯度液’而付160宅克（64%)標題化合物之白色固體。[a .4。 (c = 1.10, MeOH) ; 1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.53-1.65 (m，3H), 1.70 (s，9H)，1.72-1.77 (m5 3H)，1.78 (s，3H)，1.95-2.13 (m，4H)，2.21-2.33 (m，1H)，3.16 (dd，J = 10.35, 4.69 Hz，1H)，3.24-3.28 (m，1H)，3.39-3.42 (m，1H)，3.43-3.50 (m，1H)，4.01-4.09 (m，1H)，4.59 (d，J = 7.62 Hz，2H)， 7.92 (dd，J = 8.79, 1.56 Hz，1H)，8.10 (d，J = 8.98 Hz，1H)，8·12 (d，J = U7 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 497 ; 實例123與124 (2S)-4-({2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1H-苯并咪唑_5_ 基}續酿基）-N-環丙基嗎福11 林-2-缓酿胺
(2R)-4-({2-第三-丁基_Η(4,4·二氟環己基）甲基】_1H-苯并咪唑冬 119711 -192- 200808769 基}磺醯基）-N-環丙基嗎福啉-2-羧醯胺
步驟A: (2R)-4_({2_第三丁基_1_[(4,4_二氟環己基）甲基】_1Η-苯并 咪唑-5-基}磺醯基）-Ν-環丙基嗎福啉-2-羧醯胺
於80 C下’將氯化2-第三-丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪唑-5-磺醯（1.1克，2.7毫莫耳）添加至2_[(環丙胺基機 基]嗎福啉-4-三氟醋酸鹽（0.92克，3.2毫莫耳）（關於製備，參 閱下列步驟Β)與DIPEA(1.5毫升，8.1毫莫耳）在DCE中之溶液 内。將反應混合物授拌1小時，並以飽和NaHC03溶液、水 及鹽水洗滌。使溶劑濃縮，以提供外消旋標題化合物，為 白色固體。將對掌異構物藉對掌性預備HPLC分離，以提供 標題化合物。 實例 123 (異構物 _1) ·· 76 毫克（4%) ; [a]D : -35.1°(c = 1.29, CD3 OD)，1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 0.39-0.53 (m, 2H)，0.62-0.75 (m，2H)，1.49-1.65 (m，2H)，1.68 (s，9H)，1.70-1.86 (m，4H)，2.00·2_14 (m， 2H)，2.24 (dd，J = 11.62, 10.45 Hz，2H)，2.45 (td，J = 11·52, 3·32 Hz，1H)， 119711 -193 - 200808769 2.57-2.66 (m5 1Η)，3·60 (d，J = 11.52 Hz，1H)，3.68 (m，1H)，3.86-3.94 (m， 1H)，3.96-4.05 (m，2H)，4·56 (d，J = 7.62 Hz，2H)，7.88 (dd，J = 8.69, 1.66
Hz，1H)，8.08 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.12 (d，J = 1.56 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 539.3. 實例 124 (異構物-2):產量：70 毫克（4%); [a]D+40.2°(c = 1.05, CD3 OD) ； 1H NMR (400 MHz? CD3 OD) δ 0.40-0.54 (m? 2H)? 0.62-0.74 (m，2H)，1.48-1.63 (m，2H)，1.65 (s，9H)，1.68-1.76 (m，J = 15.62 Hz，4H)， 1.77-1.84 (m，1H)，1.99-2.13 (m，2H)，2.22 (dd，J = 11.43, 10.45 Hz，2H)， 2·43 (m，1H)，2.57-2.66 (m，1H)，3.67 (td，J = 11.47, 2.83 Hz，1H)， 3.86-3.93 (m，1H)，3.96-4.06 (m，2H)，4.52 (d，J = 7·42 Hz，2H)，7.82 (dd，J =8.79, 1.56 Hz, 1H)，8.01 (d，J = 8·79 Hz，1H)，8.09 (d，J = 1.37 Hz， 1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 539.3. 步驟B : 2-[(環丙胺基）幾基】嗎福淋冬三氟醋酸鹽
將HATU (3.7克，9.7毫莫耳）與環丙基胺（〇53克，93毫莫 耳）添加至4-(第三-丁氧羰基）嗎福啉冬羧酸（2〇克，8·9毫莫
119711 194- (99%)。 200808769 實例125
績醢基）-1Η_ρ比嗤_4_叛醯胺 唑-5_基}
同程序，使用DMF (6毫升）中之 、K{2-第三-丁基^[(4^二氟環 按照實例72步驟A中之相同 HATU (87毫克，0.22毫莫耳）、 己基）曱基]-1H-本并咪唾_5_基}續醯基唾_4_緩酸（1〇〇毫 克，0.20毫莫耳）、DIPEA (0.36毫升，2·8毫莫耳）及氣態氨。 使粗產物藉逆相預備HPLC純化，使用10_90% MeCN/H2〇，並 凍乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：46毫 克（46%) ; 4 NMR (400 MHz，CD3OD) (5 1.42-1.57 (m，2H)，1.60 (s， 9H)，1·62]·71 (m，3H)，1.71-1.80 (m，1H)，1.96-2.10 (m，4H)，2.11-2.26 (m，1H)，4.44 (d，J = 7.42 Hz，2H)，7.88-7.94 (m，1H)，7.97-8.03 (m，1H)， 8.06 (d，J = 0.59 Hz，1H)，8.36 (d，J = 1.56 Hz，1H)，8.79 (d5 J = 0.59 Hz， 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 479.9. 實例126 l-({2-第三·丁基_i-[(4-氟基環己基）甲基]_1H-苯并咪唑_5-基}磺 醯基）-N-甲基-1H_吡咯-3-羧醢胺 119711 -195- 200808769
NH
onsno i N
唾 步驟A ·· 1_({2_第三_丁基q很氟基環己基）甲基】视苯并味 冬基丨績醯基）-N_甲基-1H_吡咯各叛醯胺
將HATU (0·24克，〇·64毫莫耳）與甲胺（0 32毫升，2M，在ΤΗρ 中，0.64毫莫耳）添加至第三-丁基_H(4_氟基環己基）甲 基]-1Η-苯并咪唑-5-基}磺醯基）_1H-吡咯-3-羧酸（〇·28克，0.58毫 莫耳）（關於製備’參閱下列步驟b、c、d、e、f、g、h、 I及J)及DIPEA (0·12毫升，0.69毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶 液内。將反應混合物攪拌1小時，並濃縮溶劑。使粗產物藉 逆相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H20，並凍乾，獲得 標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：0.13克（55%); 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 U5-1.33 (m，1Η)，1.33-1.58 (m，4Η)，1.59-1.67 (m， 10H)，1.67-1.81 (m，1H)，1.90-2.27 (m，1H)，2.90 (d，J = 4.88 Hz，3H)， 4.19-4.34 (m5 2H)，4·36_4·98 (m，1H)，6.49-6.59 (m，1H)，6.58-6.89 (m， 1H)，7·04_7· 15 (m，1H)，7.42-7.58 (m，1H)，7.63-7.74 (m，1H)，7.82-7.95 (m，1H)，8·48_8·65 (m，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 475.3· 119711 -196- 200808769 步驟B : • [(4-氟基環己-3·烯_1_基）甲基】胺基甲酸第三_丁酯
使4-N-Boc-胺基甲基環己酮（495克，21·8毫莫耳）溶於τΗρ (80毫升）中。逐滴添加DAST (4·3毫升，32·7毫莫耳），並將 溶液在50 C下攪拌5小時。濃縮溶劑，並使產物在矽膠上藉 急驟式層析純化，使用己烷/EtOAc(3: 1)作為溶離劑。產量·· 1.62 克（30%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.36-1.42 (m，1H)，1.44 (s， 9H)，1.70-1.80 (m，2H)，1.82-1.90 (m，1H)，2.09-2.17 (m，1H)，2.17-2.29 (m，2H)，3.04-3.11 (m，2H)，4.61 (s，1H)，5.11-5.19 (m，1H). 步驟C: [(4-氟基環己_3_烯_1_基）甲基】胺鹽酸鹽
於室溫下，將[(4-1基環己-3-烯-1-基）甲基]胺基甲酸第三-丁酯（1.62克，7·06毫莫耳）在25毫升1M HCl/AcOH中攪拌2小 時。蒸發溶劑，並使產物在醚中沉澱，過濾，及在真空下 乾燥。產量：1.13 克（97%)。1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 1.44-1.53 (m，1H)，1.80-1.89 (m，2H)，1.90-1.98 (m，1H)，2.16-2.23 (m，2H)， 2.26-2.34 (m，1H)，2.88 (d，J = 6·25 Hz，2H)，5.12-5.19 (m，1H)· 步驟D : N_(4-{[(4-氟基環己-3-烯-1-基）甲基]胺基}_3-硝基苯基） 乙醯胺 119711 -197- 200808769
於75°C下，將N-(4-氟基_3_硝基苯基）乙醯胺（460毫克，2.32 毫莫耳）與[(4-氟基環己-3-烯-1-基）甲基]胺鹽酸鹽（350毫克， 2.11毫莫耳）在含有TEA (0.735毫升，5.28毫莫耳）之20毫升 EtOH中攪拌48小時。濃縮溶劑。使殘留物溶於EtOAc中，並 以5% KHS04水溶液、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，且以 無水MgS04脫水乾燥。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純 化’使用己烷/丙酮（2: 1)作為溶離劑。產量：553毫克（85%)。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.51-1.61 (m，1H)，1.84-1.93 (m，1H)， 1.96-2.03 (m，2H)，2.16-2.18 (m，3H)，2.22-2.32 (m，3H)，3·26 (td，J = 6.05, 2·93 Hz，2H)，5.19 (dt，J = 16.45, 2.61 Hz，1H)，6.84 (d，J = 9·37 Hz，1H)， 7.21 (s, 1H)，7.79 (dd，J = 9.18, 2·54 Hz，1H)，8.09 (d，J = 2·54 Hz，2H). 步驟E: N-(3-胺基_4·{[(4·氣基環己基）甲基】胺基}苯基）乙醯胺
使Ν-(4·{[(4_1基環己_3_烯_1_基）甲基;j胺基卜3_硝基苯基）乙 酸胺（340毫克，U1毫莫耳）溶於25毫升含有催化量10% Pd/C 之EtOAc中。將此溶液使用帕爾氫化裝置，在氏大氣（4〇㈣ 及室溫下振盪48小時。使溶液經過矽藻土過濾，並蒸發溶 119711 -198- 200808769 劑。產量·· 308 毫克（99%)。MS (ESI) (M+H)+= 279.95· 步驟F : N_{2_第三-丁基氟基環己基）甲基卜1H_苯并咪唑 -5-基}乙酿胺
使N-(3-胺基冰{[(4-氟基環己基）甲基]胺基}苯基）乙醯胺 (300毫克，1·〇7毫莫耳）與DMAP (25毫克，0.214毫莫耳）溶於 DCM (10毫升）中。逐滴添加三甲基氯化乙醯（0145毫升，118 毫莫耳），並將此溶液在室溫下攪拌1小時。將溶液以 NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，並以無水MgS〇4脫水乾燥。使 殘留物溶於5毫升AcOH中，且使用Personal Chemistry微波裝 置，在150°C下加熱2.5小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc 中，並以NaHC03水溶液、鹽水洗滌，及以無水MgS04脫水 乾燥。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純化，使用丙酮/ 己烷(2: 1)作為溶離劑。產量：196毫克（53%)。1H NMR (400 MHz， CDC13) 6 1.14-1.25 (m，2H)，1.37-1.45 (m，1H)，1.43-1.51 (m，1H)， 1.54-1.57 (m，9H)，1.70-1.78 (m，2H)，1.70-1.77 (m，1H)，2·02·2·08 (m， 1H)，2.10-2.17 (m，1H)，2.19-2.21 (m，3H)，4.12-4.19 (m，2H)，4·53·4·90 (m，1H)，7.21-7.29 (m5 1H)，7.30 (s，1H)，7.50-7.57 (m5 1H)，7.64-7.67 (m， 1H). 步驟G : 2-第三-丁基-1·[(4-氟基環己基）甲基】-lH-苯并咪唑-5-胺 119711 -199- 200808769
於l2〇°C下，將N-{2-第三-丁基小[(4-氟基環己基）曱基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙醯胺（190毫克，0.550毫莫耳）在5毫升2M HCl/EtOH (1: 1)中，使用personai Chemistry微波裝置加熱1小時。 蒸發溶劑。使殘留物以2M NaOH鹼化，並以EtOAc萃取（3X)。 將有機相以飽和NaCl水溶液洗滌，並以無水Na2S04脫水乾 燥。蒸發溶劑。產量：154 毫克（92%)。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 1·28-1·39 (m5 2H)，1.41-1.50 (m，1Η)，1.53-1.59 (m，1H)，1.61-1.64 (m， 9H)，1.69 (d，J = 7.81 Hz，2H)，1.95-2.22 (m，3H)，4.37-4.83 (m5 3H)， 7.11-7.13 (m，1H)，7.15-7.18 (m，1H)，7.67-7.73 (m，1H)· 步驟H :氣化2_第三-丁基小[(4_氟基環己基）曱基]_1Η·苯并咪 唑-5-績醯
於〇°C下，將NaN〇2 (0.21克，3.0毫莫耳）在水（〇.5毫升）中之 溶液，慢慢添加至2-第三-丁基+[(4_氟基環己基）甲基^扎苯 并咪唑-5·胺（0.84克，2.7毫莫耳）在6毫升Ac〇H/HCi (丨：2)中之 溶液内。將反應混合物於〇°C下攪拌丨小時。在_2〇。〇下，將 反應混合物添加至液態S〇2 (〜6毫升）、CuC12 · 2氏〇 (ο ”克， 119711 -200- 200808769 1.1毫莫耳）及AcOH (3毫升）之混合物中。使所形成之混合物 溫熱至0°C，並攪拌3小時。將反應混合物傾倒於冰（5〇毫升） 上，同時激烈振盪。將已淬滅之反應混合物於〇°C下攪拌3〇 分鐘。以冷DCM萃取產物，並合併有機層，且以無水Na2s〇4 脫水乾燥。使溶劑濃縮，以提供純標題化合物，為米黃色 固體。產量：0.98 克（92%) ; MS (ESI) (M+H)+= 387.2· 步驟I ·· l-({2-第三_丁基_1-[(4_氟基環己基）甲基】-1Η_苯并咪唑 -5-基}磺醯基）-m-吡咯-3_羧曱醛 〇 II C卜S II 〇
於〇°C下，將NaH (0·19克，60%，4·8毫莫耳）添加至1Η_吡 洛-3-羧曱醛（0.13克，1.4毫莫耳）在THF (30毫升）中之溶液内。 使反應混合物溫熱至環境溫度，攪拌1小時，並冷卻至。 將氣化2-第三-丁基小[(4-氟基環己基）甲基]_1H_苯并咪唑士磺 醯（0.37克’ 0.96毫莫耳）添加至反應混合物中，並攪拌1小時。 以飽和NaHC〇3溶液（30毫升）使反應混合物淬滅，並濃縮溶 劑。將水（50毫升）添加至殘留物中，且以dcm萃取產物（處 理）。》辰細 >谷劑’並使產物於石夕膠上藉MPLC純化，使用50-80% EtOAc/庚烧’以提供標題化合物，為白色固體。產量·· 〇 克（57%) ; MS (ESI) (M+H)+= 445.9. 步驟J : l-({2-第三·丁基小[(4-氟基環己基）甲基卜1Η-苯并咪唑 119711 •201 - 200808769 _5_基}續酿基比洛-3-缓酸
將Oxone®(0.36克，0·53毫莫耳）添加至1<{2-第三·丁基小[(4-氟基環己基）甲基]-1H-苯并味嗤-5-基}石黃醯基比洛-3-叛曱 醛（0.23克，〇_53毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内。將反 應混合物於環境溫度下攪拌過夜，並濃縮溶劑。在DCM中 回收產物’以10% HC1溶液、鹽水洗滌，並以無水Na2 s〇4脫 水乾燥。使溶劑濃縮，以提供純標題化合物，為白色固體。 產量：〇·26 克（99%)。MS (ESI) (Μ+Η)+= 462丄 實例127 1-({2_第三·丁基小[(4·氟基環己基）甲基卜1Η-苯并咪唑_5_基成 醯基）-1Η-吡咯-3-羧醯胺
Η0Ν
按照實例126步驟Α中之相同程序，使用dmf 毫升）中之 氣悲氨、HATU (58宅克，（MS毫莫耳）、第三-丁基小炉_ 氟基環己基）甲基]-1H-苯并味唾士基}磺酸基洛士幾酸 119711 -202- 200808769 (64毫克，0.14毫莫耳）及DIPEA (30微升，0·17毫莫耳）。使粗 產物藉逆相預備HPLC純化，使用10-90% MeCN/H20，並;東 乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：29毫克 (36%) ； lHNMR (400 MHz? CDC13) (5 1.10-1.34 (m? 1H), 1.34-1.53 (m? 4H)，1.52-1.64 (m，10H)，1.64-L79 (m，1H)，1.88-2.24 (m5 1H), 4.15-4.28 (m，2H), 4·33·4·97 (m，1H)，6.63 (dd，J = 3.32, L56 Hz，1H)，7.09-7.22 (m， 1H)，7.40-7.53 (m，1H)，7·76 (dd，J = 8.69, 1.86 Hz，1H)，7.81-7.91 (m， 1H)，8.32 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 461.2. 實例128 l-({2_第三·丁基小[(4-氟基環己基）甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺 酿基）-N-環丙基-1H-P比哈_3_缓酿胺
按照實例126步驟A中之相同程序，使用DMF (5毫升）中之 環丙基胺（10毫克，0.17毫莫耳）、HATU (58毫克，0.15毫莫 耳）、1-({2-第三丁基小[(4-氟基環己基）甲基；μ1Η·苯并咪唑_5_ 基}績醯基）-1Η-吡咯-3-羧酸（64毫克·〇·ΐ4毫莫耳）及DIPEA (30 微升，0.17毫莫耳）。使粗產物藉逆相預備pjpLc純化，使用 10-90% MeCN/H2〇，並凍乾，獲得標題化合物，為其相應之 TFA 鹽。產量：36 毫克（42%) ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 0_59 (m, 2Η)，0·69-0·88 (m，2Η)，U2-1.33 (m，2Η)，1.33-1.55 (m，2Η)， 119711 -203 - 200808769 1.57-1.70 (m，10H)，1.73 (m，3H)，1.89-2.31 (m，1Η)，2·64-2·88 (m，1H)， 4.24-4.38 (m，2H)，4.37-5.02 (m，1H)，6.45-6.62 (m，1H)，6.69-6.93 (m， 1H)，7.08 (s，1H)，7.49-7.62 (m，1H)，7.65 (s，1H)，7.79-7.96 (m，1H)， 8.40-8.57 (m，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 501.3· 實例129 l-({2_第三-丁基_1_[(4_氟基環己基）甲基卜ijj-苯并咪唾_5_基}績 酼基）-N_(2_經乙基比略-3-叛醯胺
按照實例126步驟A中之相同程序，使用DMF (5毫升）中之 2-羥乙胺（10毫克，0·17毫莫耳）、HATU (58毫克，0.15毫莫 耳）、1-({2-第三_丁基·1-[(4-氟基環己基）甲基]_ιη_苯并味。坐-5-基}石黃醯基）-1Η-吡洛_3_叛酸（64毫克，0.14毫莫耳）及DIPEA (30 微升，0.17毫莫耳）。使粗產物藉逆相預備HPLC純化，使用 10-90% MeCN/H20，並凍乾，獲得標題化合物，為其相應之 TFA 鹽。產量：26 毫克（30%) ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.14-1.30 (m，1H)，1.32-1.51 (m，3H), 1·51·1·64 (m5 10H)，1.71 (d，J = 12.50 Hz, 1H)，1.89-2.24 (m，3H)，3.47 (q，J = 5.08 Hz，2H)，3.60-3.78 (m， 2H)，4.16-4.32 (m，2H)，4.35-4.97 (m，1H)，6·56-6·70 (m，1H)，7.08-7.21 (m，1H)，7.40-7.45 (m5 1H)，7.46-7.62 (m，1H)，7.71-7.87 (m，2H)，8·30 (d， J = 1.37 Hz5 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 505.3. 119711 -204- 200808769 實例130 1_({2_第三-丁基·1-[(4-氟基環己基）甲基]_1H_苯并咪唾_5基}績 醢基）-N-乙基-1H-吡咯各羧醯胺 〇 II Cl-S II 〇
於〇°C下，將NaH(30毫克，60%，〇.74毫莫耳）添加至怵乙 基-1H-吡洛各羧醯胺（50毫克，0.36毫莫耳）在THF (5毫升）中 之溶液内。使反應混合物溫熱至環境溫度，擾拌1小時，並 冷卻至0 C。將氣化2-第三-丁基-l-[(4-氟基環己基）甲基]-1H_ 苯并咪峻-5-磺醯（90毫克，0.24毫莫耳）添加至反應混合物 中，並攪拌1小時。以飽和NaHC03溶液（5毫升）使反應混合 物淬滅，並濃縮溶劑。將水（15毫升）添加至殘留物中，並 以DCM萃取產物（處理）。使產物藉預備之逆相hplc純化， 以提供標題化合物之TFA鹽，為白色固體。產量：46毫克 (31%) ； 1H NMR (400 MHz, CDC13 )5 1.18 (t5 J = 7.23 Hz, 3H)? 1.25 (m5 2H)，1.35-1.58 (m，2H)，1.58-1.68 (m，9H)，1.68-1.79 (m，1H)，1.95-2.23 (m，2H)，3.34-3.46 (m，2H)，4.27 (dd，J = 15.14, 7·52 Hz，2H)，4.37-4.60 (m，1H)，4.77-4.98 (m，1H)，6.52-6.58 (m，1H)，7.08-7.16 (m，1H)， 7.45-7.58 (m，1H)，7.65-7.71 (m，1H)，7.84-7.93 (m，1H)，8.54 (dd，J = 18.85, 1.66 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 437.7· 實例131 : 119711 -205 · 200808769
H{2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）f基】ih苯并咪唑各基} 續酿基）-队(2·羥乙基）-1Η-吡唑·4·羧酿胺 〇
於室溫下，將Η{2-第三_丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基]-m_ 本并米-5-基}石頁醯基）_ιη·^唾-4-紱酸（56毫克，〇_Η6毫莫 耳）、HATU (53毫克，0.139毫莫耳）及乙醇胺微升，〇139 毫莫耳）在含有DIPEA (30微升，0.174毫莫耳）之5毫升DMF中 攪拌2小時。蒸發溶劑。使產物溶於Et〇A(：中，並以飽和 NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，且以無水MgS〇4脫水乾燥。蒸 發溶劑’並使產物藉逆相HPLC純化，使用10-50% CH3 CN/ % Ο，並凍乾，獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量： 36 毫克(49%)。4 NMR (400 MHz,曱醇 _D4) 6 1.45-1.57 (m，2H)， 1.60 (s，9H)，1.61-1.70 (m，2H)，1.71-1.79 (m，1H)，1.8M.88 (m，1H)， 1.98-2.09 (m5 3H)，2.14-2.23 (m，1H)，2.84 (d，J = 7.03 Hz，1H)，3.40 (t，J =5.66 Hz，2H)，3.63 (t，J = 5·66 Hz，2H)，4·45 (d，J = 7.42 Hz，2H)， 7.92-7.97 (m，1H)，8.00-8.04 (m，1H)，8.06 (s，1H)，8.37 (d，J = 1.56 Hz， 1H)，8.78 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 524.3· 實例132 2·第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基】·5-[(3-氟基一氮四圜-1-基)磺醯基】-1Η_苯并咪唑 119711 -206- 200808769
Fd
於〇t：及氮氣下，使ha第三·丁基小[(4冷二氟環己基）甲 基]-1H-笨并咪唑_5-基}磺醯基）一氮四圜醇（78毫克，〇⑺ 毫莫耳）溶於5毫升DCM中。逐滴添加;〇八灯队〇35毫升，〇·266 毫莫耳），並將此溶液在室溫下攪拌2小時。添加另外〇·〇35 耄升DAST，並將此溶液於室溫下再攪拌2小時。將溶液以 飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，並以無水MgS〇4脫水乾燥。 蒸發溶劑，且使產物藉逆相HPLC純化，使用1〇_5〇%CH3Cn/ 1¾ Ο ’並凍乾’獲得標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量： 37 毫克（37%)。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4)占 1.55 (t，2H)，1.64 (s， 9H)，1.67-1.75 (m，3H)，1·75-1.82 (m，1H)，2.00-2.10 (m，2H)，2·20 -2.29 (m，1H)，3.73-3.85 (m，2H)，4.05-4.16 (m，2H)，4.51 (d，J = 7·42 Hz，2H)， 5.00-5.21 (m，1H)，7.89 (dd，J = 8.69, 1.66 Hz，1H)，8.01 (d, J = 8.20 Hz， 1H)? 8.16 (d? J = 1.17 Hz, 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 443.95. 實例133 H{2_第三-丁基小[(反式冬氟基環己基）甲基卜瓜苯并咪唑： 基}續醯基）-N-環丙基-ih_吡唑-4_羧醯胺 119711 -207- 200808769
於至溫下，將^({2-第三_丁基小[(反式斗氟基環己基）甲 基HH-苯并咪唑净基}磺醯基）·1Η_吡唑斗羧酸（3〇毫克，〇 〇649 毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟Β與〇、HATU (30毫克， 0.0779毫莫耳）及環丙基胺（6微升，〇 〇779毫莫耳）在含有 DIPEA (17微升，0.0974毫莫耳）之1毫升DMF中攪拌1小時。 蒸發溶劑。使產物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03水溶液、 鹽水洗滌，且以無水MgS04脫水乾燥。蒸發溶劑，並使產物 藉逆相HPLC純化，使用10-50% CH3CN/H20，並;東乾，獲得 標題化合物，為其相應之TFA鹽。產量：25毫克（63%)。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) 5 0.52-0.58 (m，2Η)，0.72-0.78 (m，2Η)，1.24-1.41 (m，4H)，1.58 (s，9H)，1·60-1·67 (m，2H)，2.00-2.10 (m，3H)，2.71-2.79 (m， 1H)，4.34-4.55 (m，3H)5 7.85-7.89 (m，1H)，7.95-7.99 (m，1H)，8.03 (s，1H)， 8·33 (d，J = 1·56 Hz，1H)，8·74 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 501.94. 步驟B : l-({2-第三-丁基小[(反式-4-氟基環己基）甲基HH·苯并 咪唑-5-基}磺醯基）-1Η-吡唑-4·羧曱醛
119711 -208 - 200808769 於室溫下，將氯化2-第三·丁基-ΐ·[(4_氟基環己基）甲基] 苯并咪峻-5-磺醯（400毫克，ι·〇3毫莫耳）、吡唑冬羧醛（300毫 克，3.09毫莫耳）（關於製備，參閱實例126步驟Η)及DMAp (觸 媒）在含有DIPEA (0.90毫升，5.15毫莫耳）之1〇毫升DCM中攪: 拌3小時。將溶液以飽和NaHC〇3水溶液、鹽水洗滌，並以 無水MgS〇4脫水乾燥。使粗產物在矽膠上藉急驟式層析純 化，使用己烷/EtOAc (1: 1)作為溶離劑。產量：131毫克（28%)。 4 NMR (400 MHz，氯仿-D) 51.16-1.26 (m，2H)，1.35-1.48 (m，2H)， 1.54-l_56(m，9H)，1·72 (dd，J = 8_69, 3·03 Hz，2H)，1.95-2.04 (m，1H)， 2.11-2.19 (m，2H)，4·17_4.21 (m，2H)，4.37-4.46 (m，1H)，4·50-4·59 (m5 1H)，7.44 (d，J = 8.59 Hz，1H)，7.96 (dd，J = 8.69, 1.86 Hz，1H)，8.08 (s， 1H)，8.44 (d5 J = 1.37 Hz，1H)，8·64 (s，1H)，9.91 (s5 1H)· 步驟C : 1_({2_第三·丁基小[(反式氟基環己基）甲基卜1Η-苯并 咪唑-5-基}磺醯基）-1Η·吡唑-4-羧酸
〇 〇
於至溫下’將1-({2-第三-丁基-1-[(反式-4-氣基環己基）曱 基]-1Η-苯并咪唑-5-基}磺醯基）-1Η-吡唑-4-羧甲醛（130毫克， 0.291宅莫耳）與生氧劑（oxone) (215毫克，0.349毫莫耳）在1〇毫 升DMF中攪拌過夜。蒸發溶劑。使殘留物溶於DCM中，並 以水、鹽水洗滌，且以無水MgS04脫水乾燥。產量：135毫 119711 -209- 200808769 克（99%)。MS (ESI) (M+H)+= 463.06. 實例134 l-({2-第三-丁基小[(反式冰氟基環己基）甲基]_1Ημ苯并咪唑_5 基}績酿基）-Ν·乙基-lH-p比唾_4_叛醯胺
按照實例133步驟Α中之相同程序，使用DMF q毫升）中之 1-({2-第三-丁基-Η(反式_4_氟基環己基）甲基]_1H-苯并咪嗤_5_ 基}續醯基）-1Η-吡唑-4-羧酸（30毫克，〇·〇649毫莫耳）、HATU (30 毫克，0.0779毫莫耳）、DIPEA (0.017毫升，0.0974毫莫耳）及 乙胺（40微升，2Μ，在THF中，0.0779毫莫耳）。使產物藉逆 相HPLC純化，使用10-50% CH3CN/H20，並凍乾，獲得標題 化合物’為其相應之TFA鹽。產量：28毫克（71%)。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇-D4) δ 1.15 (t，J = 7.23 Ηζ，3Η)，1.25-1.40 (m5 4Η)，1.59 (s， 9Η)，1.61-1.68 (m，2Η)，2.01-2.09 (m，3Η)，3.30-3.34 (m，2Η)4·354·53 (m, 3H)，7·88·7·92 (m，1H)，7.97-8.02 (m，1H)，8.04 (s，1H)，8.35 (d，J = 1.37 Hz，1H)，8·75 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 489.98. 實例135 1-({2·第三-丁基-l-[(反式·4-氟基環己基）甲基]·1Η·苯并咪唑-5-基}磺醯基）-Ν-(2_羥乙基）-1Η-吡唑·4_羧醯胺 119711 -210- 200808769
按照實例133步驟A中之相同程序，使用DMF (1毫升）中之 第三-丁基小[(反式氟基環己基）甲基]_ih•苯并咪唑-5_ 基醯基）·1Η_吡唑冰羧酸（3〇毫克，〇 〇649毫莫耳）、HATU (3〇 毫克，0.0779毫莫耳）、DIPEA (〇 〇17毫升，⑽974毫莫耳）及 乙醇胺（0.005毫升，〇·0779毫莫耳）。使產物藉逆相hplc純 化，使用10-50% CHsCN/^O，並凍乾，獲得標題化合物，為 八相應之TFA鹽。產！ · 28毫克（7〇〇/0)。1 η丽& (4〇〇 MHz，曱 醇-D4) δ 1.24-1.43 (m，4H)，1_58 〇, 9H)，1.60-1.68 (m，2H)，2.01-2-09 (m，3H)，3.40 (t，J - 5.76 Hz，2H)，3.63 (t，J = 5.76 Hz，2H)，4.33-4.54 (m， 3H)? 7.86-7.90 (m5 1H)5 7.96-8.01 (m5 1H)5 8.05 (dj j = 〇J8 ^ 1Η)? g 34 (d5 J = 1.37 Hz5 1H)? 8.77 (s5 1H) ； MS (ESI) (M+H)+= 505.90. 實例136 1_({2-第三-丁基-H(反式氟基環己基）甲基】_m_苯并咪唑冬 基}績醢基）_N-甲基_1H·^比唾_4邊酿胺
按照實例Β3步驟Α中之相同程序，使用·(ι毫升）中之 119711 -211 . 200808769 1- ({2-弟二-丁基_1-[(反式-4-氟基壞己基）曱基]-1H-苯并口米π坐-5-基}磺醯基）-1Η-吡唑-4-羧酸(40毫克，0.0849毫莫耳）、HATU (40 毫克，0.102毫莫耳）、DIPEA (0.023毫升，0.127毫莫耳）及甲 胺（52微升，2Μ，在THF中，0.102毫莫耳）。使產物藉逆相 HPLC純化，使用10-50% CH3CN/H20，並凍乾，獲得標題化 合物，為其相應之TFA鹽。產量：20毫克（39%)。4 NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.26-1-40 (m，4H)，1.58 (s，9H)，1.60-1.67 (m，2H)， 2.01-2.09 (m，3H)，2.82 (s，3H)，4.33-4.55 (m，3H)，7.86 (d，J = 8.79 Hz， 1H)，7.95-7.99 (m，1H)5 8.02 (d，J = 0.59 Hz，1H)，8·33 (d，J = 1.76 Hz， 1H)，8_72 (d，J = 0.78 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 476.3. 實例137 2- (l_{[2-第三-丁基小(四氫_2&哌喃冬基曱基卜他苯并咪唑_5_ 基]績醯基} 一氮四圜_3>基乙基乙醯胺
按照實例24步驟A中之 >日门 々目同程序，使用DMF (2.5毫升）中 119711 -212- 200808769 之乙胺鹽酸鹽（36毫克，0.44毫莫耳）、DIPEA (1毫升）、（l-{[2-第三-丁基-1-(四氫-2H-喊喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5_基]磺醯 基}一氮四圜-3-基）醋酸（100毫克，〇·22毫莫耳）（關於製備， 參閱下列步驟Β)及HATU (161毫克，0.44毫莫耳），提供標題 化合物，為其 TFA 鹽（32 毫克，23%)。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 1.06 (t，J = 7·4 Hz，3H)，1.66 (m，4H)，1·73 (s，9HX 2.28 (d，J = 7.8 Hz， 2H)，2·32 (m，1H)，2.88 (m，1H)，3.17 (m，2H)，3·35 (m，4H)，3.88 (t，J = 8.0 Hz，2H)，4.02 (d5 J = 8·2 Hz，2H)，4.43 (d，J = 7·3 Hz，2H)，6.31 (m， 1H)，7.75 (s，2H)，8.05 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 477.2· 步驟B: (l-{[2_第三-丁基小(四氫_2H_喊喃-4-基甲基)-lH_苯并咪 唑-5-基】橫醢基}一氮四圜·3_基）醋酸
按照實例1步驟Α中之相同程序，使用DMF (20毫升）中之 氯化2_第三-丁基·1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-磺醯（700毫克，1·9毫莫耳）、一氮四圜各基醋酸鹽酸鹽（495 毫克，3.3毫莫耳）及DIPEA (4毫升），提供標題化合物，為 粗產物（600毫克，70%)，將其直接使用於步驟a中。 實例138 119711 -213 - 200808769
按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (2·5毫升）中 之(2-氟基乙基）胺鹽酸鹽（44毫克，〇·44毫莫耳）、〇1^八（1毫 升）、（1-{[2-第三·丁基-1-(四氫-2Η-哌喃-4-基曱基）-1Η·苯并咪唑 •5-基]磺醯基}一氮四圜-3_基）醋酸（100毫克，〇·22毫莫耳）及 HATU (161毫克，0.44毫莫耳），提供標題化合物，為其ΤΜ 鹽（16 毫克，12%)。MS (ESI) (M+H)+495.3· 實例139 1_{[2_第三_丁基-1_(四氫_2H-喊喃_4·基甲基并咪唑_5_基】 績酿基}-N-(2-氟基乙基）比略-3-叛醯胺
按照實例31方法B中之相同程序，使用dmf (90毫升）中之 2-氟基乙胺鹽酸鹽（0.70克，6.98毫莫耳）、n，N-二異丙基乙胺 (2.13 宅升 ’ 12·3 宅莫耳）、HATU (1.46 克，3.83 毫莫耳）及 1·{[2· 第三丁基小(四氫-2Η_哌喃_4·基甲基）_1Η-苯并咪唑·5-基]磺醯 基}-1Η-吡咯-3-羧酸（3.49毫莫耳）。將粗產物於矽膠上藉 MPLC，使用EtOAc純化，以提供標題化合物，為白色固體。 產量：0.74 克（35%)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.40-1.46 (m， 119711 -214- 200808769 5H)，1.51 (dd，J = 13.28, 3·71 Hz，2H)，1.57 (s，9H)，3·52 (td，J = 26.02, 5.15 Hz，2H)，3.86 (dd，J = 11.52, 3·52 Hz，2H)，4.39 (d，J = 7·81 Hz，2H)， 4.43 (m，2H)，6.64 (dd，J = 3.32，1.56 Hz，1H)，7.26-7.28 (m，1H)， 7.80-7.83 (m3 1H)5 7.87-7.93 (m5 2H)5 8.24 (d5 J = U7 Hz5 1H) ； MS (APPI) (M+H)+= 491.3. 實例140 1_{[2_第三_丁基小(四氫·2Η·哌喃-4-基甲基)_1Hj并咪唑冬基】 磺醯基卜N-(2,2-二氟乙基）-1Η_吡咯-3_幾醯胺
按照實例31方法B中之相同程序，使用DMF (15毫升）中之 2,2-二氟乙胺（138毫克，L7毫莫耳）、N并二異丙基乙胺（〇.8 毫升，4.4毫莫耳）、HATU (646毫克，ι·7毫莫耳）及第三 -丁基小(四氫-2Η-哌喃_4_基甲基）_1Η_苯并咪唑净基]磺醯 基}-1Η-吡咯-3-羧酸（1.1毫莫耳）。使粗產物於LCMS上純化， 使用南pH管柱40-70%乙腈梯度液，而得9毫克（2%產率）標題 化合物。1H NMR (400 MHz，曱醇-〇4)51.43-1.51(111，311)，1.51-1·58 (m，2H)，1.60 (s，9H)，3.22 (q5 J = 7.36 Hz，1H)，3.33 (d，J = 2·93 Hz， 1H)，3.62 (m，1H)，3.68-3.76 (m，1H)，3.90 (dd，J = 10.64, 3.42 Hz，2H)， 4.43 (d5 J = 7.42 Hz5 2H)? 5.90 (m5 iH)3 6.68 (dd5 J = 3.03, 1.46 Hz3 1H)?
7.30-7.34 (m，1H)，7.87 (s，1H)，7.90-7.99 (m，2H)，8.28 (s，1H) ; MS (APPI) (M+H)+= 509.3. 119711 -215 - 200808769 實例141 ({2第二-丁基·ι_[(4,4_二氟環已基）甲基】苯并咪唑 基㈣敢基)-氣四園-3-基丨甲基}丙雄胺
F
F 步驟A · Ν-{[1-({2-第二·丁基+[(4,4_二氟環己基）甲基】-苯并 味吐乂基}績醯基）- &四囷1基】甲基}丙醯胺
9 cr^ 按照貫例1步驟A中之相同程序，使用CH2cl2(1〇毫升）中 之虱化2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]-1H_苯并咪唑冰 石頁醯（81毫克，〇·2毫莫耳）、沁(一氮四圜各基甲基）丙醯胺 (TFA鹽，1〇2毫克，0.4毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟Β) 及DIPEA (1毫升），提供標題化合物，為其TFA鹽（64毫克， 51% 產率）。1 η NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 0·99 (t，J = 7·7 Hz，3H)， 1·58 (m，2H)，L68 (s，9H)，1.73 (m，4H)，2.00 (d，J = 7_7 Hz, 2H)，2_04 (m， 2H)，2.26 (m，1H)，2.54 (m，1H)，3.00 (d，J = 6.8 Hz，2H)，3.46 (t，J = 8.2 Hz，2H)，3.80 (t，J = 8.2 Hz，2H)，4.57 (d，J = 7.5 Hz，2H)，7.86 (d，J = 8.8 Hz，1H)，8.08 (s，1H)，8.09 (d，J = 8·8 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 511.3. 119711 -216- 200808769 步驟B : N-(—氮四圓·3_基甲基）丙醯胺
於室溫下’將丙酸針（286毫克，22毫莫耳）添加至3_(胺基 甲基）一氮四圜小羧酸第三旨（2〇〇毫克，1〇8毫莫耳）與三 乙胺（1毫升）在CH2C12(2〇毫升）中之溶液内。2小時後，使反 應混合物縮合。使殘留物溶於CH2C12(10毫升）中，並在室溫 下以TFA (10宅升）處理1小時。蒸發溶劑，提供所要之產物， 為其TFA鹽，將其直接使用於步驟a中。 實例142 Ν-{[1-({2-第三_丁基小[(4,4_二I環己基）甲基卜1Η-苯并味唑冬 基}磺醯基）一氮四圜-3-基】甲基}環丙烷羧醯胺
步驟A : Ν-{[1_({2·第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基】_ιη·苯并 咪唑-5-基}磺醯基）一氮四圜I基】甲基}環丙烷羧醯胺 〇 Q
按照實例1步驟Α中之相同程序’使用CH2匸丨2 (10毫升）中 -217- 119711 200808769 之氯化2第一丁基+[(4,冬二氟環己基）甲基]心迅苯并味嗅-5_ 石兴^(81¾克，〇·2毫莫耳）、N•(一氮四圜氺基甲基）環丙烷羧 醯胺（TFA鹽’ 1〇7毫克’ 〇·4毫莫耳）（關於製備，參閱下列步 驟Β)及DIPEA (1毫升），提供標題化合物，為其丁fa鹽⑽毫 克，31% 產率）。1 η nmr (4〇〇 顧2, Cd3 〇〇) 5 〇 64 扣，2η)，〇 % ㈣ 2H)，1.38 (m，1H)，1.58 (m，2H)，1.67 (s，9H)，1·73 (m，4H)，2.G2 (m，2H)， 2.25 (m5 1HX 2.52 (m5 1H)? 3.00 (d3 J ^ 6.8 Hz5 2H)3 3.48 (t5 J = 8.2 Hz?
2H)，3.84 (t，J = 8.2 Hz，2H)，4.55 (d，J = 7.5 Hz，2H)，7.89 (d，J = 8.8 Hz， 1H)，8.07 (d，J = 8·8 Hz，1H)，8.12 (s，1H) ; MS (ESI) (M+Hf = 523.3· 步驟B : N-(—氮四圜_3_基甲基）環丙烷羧醯胺 、NBoc
h2n 於室溫下，將環丙烷氯化碳醯（315毫克，3.0毫莫耳）添加 至3-(胺基甲基）一氮四圜小羧酸第三-丁酯（372毫克，2.0毫莫 耳）與三乙胺（1毫升）在CH2C12 (20毫升）中之溶液内。2小時 後，使反應混合物縮合。使殘留物溶於CH2C12(10毫升）中， 並在室溫下以TFA (10毫升）處理1小時。蒸發溶劑，提供所 要之產物，為其TFA鹽，將其直接使用於步驟A。 實例143 N_[(l-{[2-第三-丁基-1-(四氮-2H·喊痛-4-基甲基)_1H-苯并味嗤·5_ 基]績醯基}一氮四圜_3_基）甲基]丙醯胺 119711 -218- 200808769
按照實例1步驟A中之相同程序，使用毫升）中 之氯化2-第三-丁基小(四氫-2H-哌喃斗基甲基}-111_苯并咪唑 -5-磺醯（74毫克，0.2毫莫耳）、N_(一氮四圜冬基甲基）丙醯胺 (TFA鹽，102宅克，0.4宅莫耳）及dipea (1毫升），提供標題 化合物’為其 TFA 鹽（58 ^:克 ’ 49%)。1H NMR (400 MHz;，CDC；13 > (5 0·99 (t，J = 7·6 Hz，3H)，1.58 (m，4H)，1.69 (s，9H)，2.01 (q，J = 7.6 Hz， 2H)，2.38 (m，1H)，2.52 (m5 1H)，2.99 (d，J = 7·0 Hz，2H)，3.33 (m，2H)， 3.46 (m，2H)，3.80 (t，J = 7.6 Hz，2H)，3.93 (m5 2H)，4.56 (d，J = 74 Hz，
2H)，7.87 (d，J = 8.8 Hz，1H)，8.08 (s，1H)，8.11 (d，J = 8.8 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 477.2. 實例144 N_[(l-{[2_第三-丁基-1-(四氫痕喃-4-基甲基）_1H-苯并p米唾«5· 基]磺醯基}一氮四圜-3-基）甲基】環丙烷羧醯胺
按照實例1步驟Α中之相同程序，使用CH2C12(10毫升）中 之氯化2·第三_ 丁基小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑 -5-磺醯（74毫克，0.2毫莫耳）、N-(—氮四圜-3-基曱基）環丙烷 119711 -219- 200808769 羧醯胺（TFA鹽，107毫克，0.4毫莫耳）及DIPEA (1毫升），提 供標題化合物，為其TFA鹽（56毫克，46%產率）。iHNMRGOO MHz，CDC13) 5 0.70 (m，4H)，1.40 (m，1H)，1.58 (m，4H)，1.71 (s，9H)， 2.38 (m，1H)，2.52 (m，1H)，3.00 (4 J = 8.0 Hz，2H)，3.35 (m，2H)，3.47 (m，2H)，3·83 (t，J = 7·6 Hz，2H)，3.93 (m，2H)，4.58 (d，J = 7·4 Hz，2H)， 7.91 (d5 J = 8·8 Hz，1H)，8·11 (s，1H)，8.16 (d，J = 8.8 Hz，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 489.3 · 實例145 l-{[2-第三-丁基小(四氫_2H-哌喃基曱基）_1H-苯并咪唑-5-基] 磺醯基}-N-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺
步驟A : 1-{[2-第三·丁基小(四氫-2H-哌喃_4_基甲基）-lH_苯并咪 唑_5_基]績醯基卜N-環丙基-3-甲基-1H_吡唑_4_羧醯胺
於-10°C下，將氫化鈉（120毫克，60%，3.0毫莫耳）添加至 队環丙基-3-甲基-1H-吡唑冬羧醯胺（150毫克，0.91毫莫耳）（關 於製備，參閱下列步驟B)在8毫升DMF中之溶液内。20分鐘 後，添加氯化2-第三·丁基小(四氫·2Η·哌喃_4·基曱基HH_苯并 119711 -220- 200808769 咪唑-5-磺醯（150毫克，〇·41毫莫耳）。將反應混合物在〇°C下 攪拌10分鐘，以NI^Cl (20毫升）與EtOAc (100毫升）使反應淬 滅。將有機相以NaCl洗滌，並以Na2 s〇4脫水乾燥。使粗產 物藉HPLC純化，而得標題化合物，為其TFA鹽（82毫克，33〇/〇 產率）。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 0.55 (m，2H)，0.73 (m，2H)，1.53 (m，4H)，1·59 (s，9H)，2.30 (m，1H)，2.32 (s，3H)，2·71 (m，1H)，3.29 (m， 2H)，3.89 (m，2H)，4.41 (d，J = 7·3 Hz，2H)，7.88 (d，J = 8.88 Hz，1H)，7.91 (d，J = 8·88 Hz，1H)，8.29 (s，1H)，8.65 (s，1H); MS (ESI) (M+H)+= 500.3. 步驟B : N-環丙基-3_甲基·1Η_吡唑-4_緩醯胺
按照實例29 (方法B中之步驟b與c)中之相同程序，使用 3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（252毫克，2.〇毫莫耳）與環丙基胺（285 毫克，5.0毫莫耳）’提供所要之粗製化合物（31〇毫克，94%), 將其直接使用於步驟A中。 實例146 1-{[2-第三-丁基小(四氫_2Hw底喃_4_基甲基）_m_苯并咪唑_5_基】 磺醯基}·Ν-乙基各甲基_1H_吡唑-4-叛酿胺
步驟A: 1-{[2-第三 丁基小(四氫抓喊κ基甲基)_m苯并味 119711 -221 - 200808769 嗤基】續酿基}_N-乙基_3_曱基-ΙΗ-峨嗤-4_緩酿胺
按照實例145中之相同程序，使用氯化2_第三_丁基小(四氫 -2IK喃-4-基曱基）_1H-苯并咪唾-5-磺醢（1〇〇毫克，〇·27毫莫 耳）與Ν-乙基·3-曱基-1Η-吡唑冰羧醯胺（150毫克，1〇毫莫耳） (關於製備’參閱下列步驟Β)，提供標題化合物，為其tfa 鹽（25 宅克，15% 產率）。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 6 1.15 (d，J = 7·2 Hz, 3H)，1.53 (m，4H)，1.63 (s，9HX 2·31 (s，4H)5 3·29 (m，2H)，3·88 (m，2H)，4.05 (m，1H)，4·48 (d，J = 7·3 Hz，2H)，8·04 (s，2H)，8·37 (s, 1H)， 8.68 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 488.3.
步驟B : N-乙基-3·甲基-1H_p比嗤-4_後酿胺 按照實例29(方法B中之步驟中之相同程序，使用 3-甲基-胸卜坐-續酸（252毫克，2·〇毫莫耳）與乙胺⑽毫 克’ 毫莫耳）’提供所S之粗製化合物⑽毫克，·)， 將其直接使用於步驟Α中。 實例147 2-[1-({2_第三-丁基-1_[(4,4-二氟環己基）甲基 丞）τ基HH-苯并咪唑_5 基}磺醯基）一氮四圜_3_基】乙基乙醯胺 119711 -222- 200808769
步驟Α: 2-[1·({2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基】_m_苯并咪 嗤-5-基}績酿基）一氮四園-3-基】乙基乙酿胺
按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (6 〇毫升）中 之乙胺鹽酸鹽（164毫克，2.0毫莫耳關於製備，參閱下列 步驟B與C)、DIPEA (1毫升）、[i_({2_第三-丁基小[(4,4-二氟環 己基）甲基]-1Η-苯并咪唑-5-基}磺醯基）一氮四圜-3-基]醋酸 (310毫克，0.64毫莫耳）（關於製備，參閱下列步驟c)及HATU (230毫克，0·64毫莫耳），提供標題化合物，為其TFA鹽（49 毫克，12% 產率）。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 1.01 (t, J = 7·4 Hz， 3H)，1·59 (m，2H)，1.70 (s，9H)，1.75 (m5 4H)，2·01 (m5 2H)，2.23 (d5 J = 7·8 Hz，2H)，2.25 (m，1H)，2.68 (m，1H)，3.05 (q，J = 7·4 Hz，2H)，3.47 (t， J = 8.2 Hz，2H)，3.85 (t，J = 8·2 Hz，2H)，4.58 (d，J = 7·5 Hz，2H)，7.88 (d， J = 8.8 Hz，1H)，8.07 (s，1H)，8.12 (d，J = 8.8 Hz，1H); MS (ESI) (M+H)+ = 511.0. 步驟B : —氮四園-3-基醋酸鹽酸鹽 119711 -223 - 200808769
HO
XJJB0C
於室溫y ’將〇(第三_丁氧羰基）一氮四圜斗基]醋酸（215 克，10宅莫耳）以二氧陸圜中之4N HC1 (4〇毫升）處理4小時 使反應混合物縮合，以提供所要之化合物，為其HC1鹽其， 將其直接使用於步驟A中。 步驟C · [1-({2-第二_丁基七[(4,4_二氟環己基）甲基】·m_苯并咪 唑_5_基}績醯基）一氮四園_3_基]醋酸
按照實例1步驟A中之相同程序，使用CH2Cl2(2〇毫升）中 之氣化2-第三-丁基-1_[(4,4-二氟環己基）甲基]-；111_苯并咪唑_5 磺龜（1.06克，2·6毫莫耳）、一氮四圜_3_基醋酸鹽酸鹽（U7克， 7·8毫莫耳）及DIPEA (4毫升），提供標題化合物，為粗產物 (930毫克，74%產率），將其直接使用於步驟a中。 實例148 2-[1-({2_第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]_1H苯并咪唑_5 基}績醯基）一氮四圜-3-基]環丙基乙醯胺
F F 119711 -224- 200808769 按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (6 〇毫升）中 之環丙基胺（114毫克，2·〇毫莫耳）、mpEA (1毫升）、[__ 第二-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]_m_苯并咪唑士基丨磺醯 基）一氮四圜-3-基]醋酸（31〇毫克，〇·64毫莫耳）及hatu (23〇毫 克，0.64毫莫耳），提供標題化合物，為其TFA鹽（54毫克， 12% 產率）。1H NMR (400 MHz，CD3 〇D) 5 〇·37 (m，2Η)，〇·59 (m，2H)， 1·54 (m，2Η)，1·68 (s，9Η)，1·77 (m，4Η)，2·02 (m，2Η)，2·19 (d5 J = 7·8 Ηζ， 2Η)，2.22 (m，1Η)，2·49 (m，1Η)，2.67 (m，1Η)，3·45 (m，2Η)，3_83 (t，J = 8·2 Ηζ，2Η)，4·57 (d，卜 7_5 Ηζ，2Η)，7·86 (d，JT = 8·8 Ηζ，1Η)，8.05 (s， 1Η)，8.11 (d，J = 8.8 Ηζ，1Η) ; MS (ESI) (Μ+Η)+= 523.3. 實例149 2-[H{2_第三-丁基小[(4,心二氟環己基）甲基】_m-苯并咪唑冬 基}磺酿基）一氮四圜-3-基]曱基乙醯胺
按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (6 〇毫升）中 之曱胺鹽酸鹽（136毫克，2.0毫莫耳）、DIPEA (1毫升）、[1-({2_ 第三β丁基-Η(4,4·二氟環己基）甲基]_1H-苯并咪唑-5-基}磺醯 基）一氮四圜-3-基]醋酸（310毫克，〇·64毫莫耳）及HATU (230毫 克’ 0.64毫莫耳），提供標題化合物，為其TFA鹽（4ι毫克， 10% 產率）。1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 1.59 (m，2H), 1.67 (s，9H)， 119711 -225 - 200808769
1.72 (m，4H)，2.05 (m，2H)，2.25 (d，J = 7.8 Hz，3H)，2.57 (s，3H)，2.68 (m， 1H)，3.50 (t，J = 8_2 Hz，2H)，3.86 (t，J = 8·2 Hz，2H)，4.56 (d，J = 7.5 Hz， 2H)，7.90 (d，J = 8·8 Hz，1H)，8.08 (d，J = 8·8 Hz，1H)，8.13 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 497.0. 實例150 N-環丙基_1_{[2-(1，1-一*氣乙基）-1-(四氮-2H-〃展喃·4-基甲基）-1Η_ 苯并咪唑-5-基】磺醯基卜1H-吡唑-4-羧醯胺
步驟A · N-環丙基-1-{[2-(1，1_二氟乙基)小(四氫_2Η·喊喃-4-基甲 基）-1Η-苯并咪唑_5_基】磺醯基pm-吡唑_4_绫醯胺
於-10 C下，將氳化鈉（8〇毫克，60%，2.0毫莫耳）添加至 Ν-環丙基_1Η-吡唑斗羧醯胺（70毫克，0.5毫莫耳）在4毫升 DMF中之溶液内。1〇分鐘後，添加氯化2-(1，1-二氟乙基）-1-(四 氫βΗ-1痕喃冰基甲基）-1Η-苯并咪唑-5-磺醯（100毫克，0·23毫莫 耳）（關於製備，參閱下列步驟Β ' C及D)。將反應混合物在 〇°C下攪拌1〇分鐘，以毫升）與Et〇Ac(5〇毫升）使反 應汗滅。將有機相以Naa洗滌，並以s〇4脫水乾燥。使 119711 -226- 200808769 粗產物措HPLC純化’而得標題化合物，為其tfa鹽（12毫克， 11% 產率）。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 6 〇·56 (m，2H)，0.75 (m， 2H)，1.44 (m，4H)，2.24 (t，J = 19·5 Hz，3H)，2.26 (m，1H)，2.75 (m，1H)， 3.88 (m, 2H)，4.37 (d，J = 7.6 Hz，2H)，7.92 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7·99 (d，J =8.8 Hz，1H)，8.03 (s5 1H)，8.44 (s，1H)，8.74 (s，1H) ; MS (APPI) (M+H)+= 494.0. 步驟B : N-[2_(l，l-二氟乙基)-1-(四氫喊喃_4_基甲基苯 并咪唑_5·基】乙醯胺
於環境溫度下，將HATU(1.58克，4_17毫莫耳）與Ν-{3-胺基 -4-[(四氫-2Η-成喃-4-基甲基）胺基]苯基}乙醯胺（ι·〇〇克，3.79毫 莫耳）添加至2,2-二氟丙酸（0.43克，3_98毫莫耳）與DIPEA (0.80 毫升，455毫莫耳）在DMF (100毫升）中之溶液内。將反應混 合物擾拌過夜，並濃縮溶劑。將中間物在冰AcOH (100毫升） 中加熱至80°C，歷經3小時，並濃縮溶劑。於DCM (300毫升） 中回收粗產物，以飽和NaHC03溶液（3 X 100毫升）、鹽水洗滌， 並以無水MgS04脫水乾燥。濃縮溶劑，且使產物藉正相MPLC 純化，使用DCM中之MeOH 5%與丙酮10%，以提供標題化合 物，為白色固體。產量：1·〇7 克（83°/。）； MS (ESI) (M+H)+= 338.2. 步驟C: 2·(1，1·二氟乙基)-1-(四氫_2H-喊喃·4-基甲基）-1Η-苯并咪 唑-5_胺 119711 -227- 200808769
將Ν-[2-(1，1-二氟乙基）小(四氫_2Η·哌喃冰基甲基）-1Η-苯并咪 唑-5-基]乙醯胺（1.07克，3.17毫莫耳）、6M NaOH水溶液（5毫 升）及MeOH (5毫升）之混合物加熱至7〇°C，歷經24小時。將 反應混合物以水（200毫升）稀釋，並以EtOAc (4 X 100毫升）萃 r 取產物。使合併之有機層以無水Na2S04脫水乾燥，且濃縮 溶劑，以提供標題化合物，為白色固體。產量：0.90克（96%); MS (ESI) (M+H)+= 296.2. 步驟D ··氣化2_(1，1-二氣乙基）小(四氫_2Η·喊喃-4-基甲基）_1H_ 苯并咪唑-5-績醯
於〇 C下，將NaN〇2 (2.5克，36.23毫莫耳）在9毫升水中之溶 液，添加至2-(1，1-一氟乙基）小(四氫辰喃冰基甲基）_1H_苯 并咪唑-5-胺（1 L9克，33·28毫莫耳）在8〇毫升Ac〇h/hci (i: 2 v/v) 中之溶液内。將所形成之混合物於Ot下攪拌丨小時，然後 於-30°C下，將其分次傾倒至s〇2(〜80毫升）與CuCi2 · 2H2〇 (2 3 克，㈣毫莫耳)在Ac〇H(46毫升)中之混合物内。將混合物 於(TC下攪拌2小日夺’接著逐漸溫熱至室溫，並攪拌5小時。 119711 -228 - 200808769 將混合物傾倒於冰（500毫升）上，同時激烈振盪。以冷CH2Cl2 (2 X 500毫升）萃取混合物。使合併之有機相以無水s〇4 脫水乾燥。在真空中移除溶劑，獲得所要之產物（HCl鹽）， 為米黃色固體（14.5 克，產率 98.7%)。MS (ESI) (M+H)+= 405.01· 實例151 1·{[2-(1，1-二氟乙基）_ι_(四氫_2H_哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑 -5-基】績醯基}-N_乙基-ΙΗ-峨嗤-4-叛醢胺
步驟A : 1-{[2_(1，1_二氟乙基）小(四氫-211-哌喃冬基甲基)·1Η_苯 并咪峻4基】績醯基}-N-乙基-lEMb唾-4-叛醯胺
按照實例150中之相同程序，使用氯化2-(1，1-二氟乙 基）-1-(四氫_2H-哌喃-4-基曱基）-1Η-苯并咪唑-5-磺醯（100毫克， 0.23耄莫耳）與N-乙基·ΐΗ-ρ比吐-4-魏醯胺（60毫克，〇·47毫莫 耳），提供標題化合物，為其TFA鹽（10毫克，9%)。1H NMR (400 ΜΗζ，甲醇七4) 5 1.15 (t，J = 7·3 Ηζ，3Η)，1.44 (m，4Η)，2.24 (t，J = 19.5 Hz，3H)，2.26 (m，1H)，3.26 (m，2H)，3.88 (m，2H)，4.37 (d，J = 7.6 Hz，2H)，7.92 (d，J = 8·8 Hz，1H)，7.99 (d，J = 8.8 Hz，1H)，8.03 (s，1H)， 119711 -229- 200808769 8·44 (s，1H)，8.74 (s，1H) ; MS (APPI) (M+H)+= 481.85 步驟B : N-乙基_1H-吡唑羧醯胺
按照實例28 (方法B之步驟C)中之相同程序，使用CH2C：l2 (15毫升）中之1H4唑斗氯化碳醯（0·47克，3·6毫莫耳）、乙胺 (3.0毫升，2.0Μ在THF中，6.〇毫莫耳）及三乙胺（1〇1克，139 宅升’ 10¾莫耳）’提供標題化合物，為白色固體。產量： 〇·49 克（97% 產率）。1H NMR (400 MHz，甲醇-D4) 5 1.18 (t，J = 7.23 Hz，3H) 3.34 (q，J = 7·23 Hz，2H) 7·92 (s，1H) 8·09 (s，1H) 實例152 1-{【2-(1，1·二氟乙基）·1_(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-1Η-苯并咪唑 基]績酿基}-Ν_乙基_111-〃比洛-3-致酿胺
使N-乙基-1H-P比洛-3-羧醯胺（50毫克，0.36毫莫耳）溶於THF (3毫升）中，並使溶液冷卻至0°C。然後添加NaH (72毫克， 60°/。’ 1.8毫莫耳），並使反應混合物溫熱至室溫，且於室溫 下攪拌1小時。使反應混合物再一次冷卻下降至〇它，及慢 慢添加氣化2-(1，1-二氟乙基）小(四氫-2H_哌喃-4-基甲基）_1H_苯 并咪唾-5-磺醯（114毫克，0.30毫莫耳），使反應物溫熱至室 溫’並攪拌3小時。於-2(rc下，將反應混合物慢慢添加至 119711 -230 - 200808769
EtOAc與NH4C1之攪拌中之混合物内，將其以EtOAc萃取，以 NH4C1、水，接著以鹽水洗滌。於真空下濃縮，且藉LCMS 純化，使用高pH管柱40-70%乙腈梯度液，而得標題化合物， 為白色固體。產量：25毫克（17%)。4 NMR (400 MHz,曱醇 -D4) 5 1.14 (t，J = 7.23 Hz，3H)，1.32-1.41 (m，2H)，1.40-1.43 (m，3H)， 1.43-1.53 (m，2H)，2.25 (t，J 二 19.53 Hz，5H)，3.89 (dd，J = 11.52, 2.54 Hz， 2H)，4.37 (d，J = 7·62 Hz，2H)，6.65 (s，1H)，7.31 (t，J = 2·34 Hz，1H)，7.82 (s，1H)，7.88-7.94 (m，1H)，7.95-8.01 (m5 1H)，8.40 (s，1H) ; MS (APPI) (]^1+11)+=481.2;對(：221126卩2仏〇48 + 0.4丁卩八之分析計算值：〇, 52.05 ; H，5·06 ; N，10.65 ;實測值：C，52.41 ; H，3.78 ; N，10.41· 實例153 N-環丙基·1_{[2-(1，1-二襄乙基）-l_(四氮-2H-喊味-4-基甲基）_1H_ 苯并咪唑-5·基]磺醯基卜1H-吡咯-3-羧醯胺
步驟A : N_環丙基-1_{[2_(1，1-二氟乙基)小(四氫-2Ημ痕喃_4_基甲 基）_1Η-苯并咪唑_5_基】磺醯基}-1Η-吡咯_3_羧醯胺
將生氧劑（oxone) (1.33克，2.17毫莫耳）添加至1-{[2_(1，1-二氟 119711 -231 - 200808769 乙基）]-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）_1Η-苯并咪唑士基]磺醯 基}-1Η·吡咯-3-羧甲醛（〇·86克，1.97毫莫耳）（關於製備，參閱 下列步驟Β)在DMF (15毫升）中之溶液内。將反應混合物於 室溫下擾拌過夜，然後冷卻至〇°C。添加環丙基胺（〇·23克， 0.27耄升’ 3.94耄莫耳）與Ν，Ν-二異丙基乙胺（ι·〇2克，i p毫 升’ 7.88宅莫耳）。授掉20分鐘’分次添加HATU (1.35克，3.55 毫莫耳），且使反應溫熱至室溫。將反應混合物以水（2〇〇毫 升）稀釋，並以EtOAc (3 X 100毫升）萃取。以NaCl (2 X 2〇毫升） 洗;條合併之有機相，並以Na2 S〇4脫水乾燥。將粗產物藉正 相MPLC，使用EtOAc純化，以提供標題化合物，為淡褐色 固體。產量·· 0.70 克（72%)。1H NMR (400 MHz，甲醇-〇4)(50.51-〇_59 (m，2H)，0·68_0_78 (m，2H)，1.37-1.54 (m，5H)，2·25 (t，J = 19·43 Hz， 3H)，2.68-2.77 (m，1H)，3.27 (d，J = 2·54 Hz，1H)，3.33 (d，J = 2·93 Hz， 1H)，3.84-3.94 (m5 2H)，4.38 (d，J = 7·62 Hz，2H)，6.65 (dd，J = 3.32, 1.56 Hz, 1H)，7.30 (dd5 J = 3.32, 2.34 Hz，1H)，7.81-7.84 (m，1H)，7.88-7.94 (m， 1H)，7.94-8.00 (m，1H)，8.39 (d，J = 1.56 Hz，1H) ; MS (APPI) (M+H)+ = 493.3;對（：231126?2：^4〇48 + 0.8丁?八之分析計算值：〇,50.61; H，4·63 ; N，9.60 ;實測值：C，50.84 ; H，3·87 ; N，9.39· 步驟B : 1-{[2_(1，1_二氟乙基）小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-lH-苯 并咪唑-5-基]磺醯基}-1Η-吡咯-3-羧甲醛 9 〇
119711 -232 - 200808769 於〇C下，將氫化鈉（0.55毫克，60%，13·8毫莫耳）添加至 1H-吡咯各羧甲醛（0.26克，2.7毫莫耳）在30毫升thf中之溶液 内。在攪拌1小時後，添加氯化2_(u_二氟乙基）_1-(四氫·2H_ 哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑績醯（〇·95克，2·5毫莫耳）。將 反應混合物於0°C下攪拌3小時，以NaHC〇s (10毫升）使反應 汴滅，並以EtOAc (150毫升）稀釋。以NaC1 (2 X 2〇毫升）洗滌 有機相，並以NasSO4脫水乾燥。使產物藉正相純化， 使用己烷/EtOAc(l : 1)，以提供標題化合物，為白色固體。 產量：0·86 克（79%); MS(ESI)(M+H)+= 437·88· 實例154 2-(1-{[2-第三-丁基-1-(四氫_2Η_哌喃-4-基甲基）-1Η_苯并咪唑一5_ 基】績酿基}一氮四圜各基）鼻(2,2-二氣乙基）乙醮胺
按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (2.5毫升）中 之（2,2_二氟乙基）胺（36毫克，0.44毫莫耳）、DIPEA (1毫升）、 〇{[2-第三-丁基·1_(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-lH-苯并咪唑_5_ 基]石黃醯基} 一氮四圜-3-基）醋酸（1〇〇毫克，0.22毫莫耳）及 HATU (161毫克，0.44毫莫耳），提供標題化合物，為其TFA 鹽（58 毫克，41% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.60 (m，4H), 1.75 (s，9Η)，2·36 (d，J = 7.6 Ηζ，2Η), 2.89 (m，1Η)，3·43 (m，7Η)，4.02 (m， 4H)，4.44 (t，J = 7·4 Hz，2H)，5·62_5·90 (m，1H)，7.08 (s，1H)，7.71 (d，J = 119711 -233 - 200808769 8·8 Hz，1H)，7.86 (d，J = 8.8 Hz IFn 〇。 丄 V ，m)，8.28 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+ = 513.3. 實例155 2-(1-{[2·第三丁基·Η四氫_2H_哌喃_4-基甲基)_m•苯并咪唑-& 基]續酿基}一氣四園-3-基)-N_環丙基乙醯胺
按照實例24步驟A中之相同程序，使用DMF (2·5毫升）中 之環丙基胺（24毫克，0.44毫莫耳）、DIPEA (1毫升）、（1-{[2_ 第三-丁基小(四氫-2Η-哌喃-4-基曱基）-ΐΗ-苯并咪唑-5-基]績醯 基}一氮四圜-3-基）醋酸（100毫克，〇·22毫莫耳）及HATU (161 毫克，0.44毫莫耳），提供標題化合物，為其TFA鹽（34毫克， 25% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 0.45 (m，2Η)，0.65 (m，2Η)， 1.66 (m，4H)，1·73 (s，9H)，2.25 (d，J = 7·8 Hz，2H)，2.58 (m，1H)，2·60 (m， 1H)，2.86 (m，1H)，3.31 (m，2H)，3.38 (m，2H)，3·86 (t，J = 7·6 Hz，2H)， 4.00 (m，2H)，4.44 (d5 J = 7·3 Hz，2H)，6.52 (m，1H)，7.72 (d，J = 8.8 Hz， 1H)，7.77 (d，J = 8.8 Hz，1H)，8.00 (s，1H) ; MS (ESI) (M+H)+= 489·3· 119711 •234-

Claims (1)

  1. 200808769 十、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物或其藥學上可接受之鹽、非對映異構物、 對掌異構物或其混合物： R、r^cN”2 Λ4 R W 其中： R1係選自Cho烧基、C2_10烯基、Cb1()烷氧基、〇6_1〇芳 基烷基、C6-10芳基-CPCO-Ch烷基、C3-1()環烷基-Ch 烧基、C4-8環烯基-Cu烧基、c3-6雜環基-Cu烧基、C3-6 雜環基-0:(=0)-(^ - 6 炫基、C6_1()芳基、C6_1()蒡基-C(=0)-、C3 - i ο 環烷基、04-8環烯基、C3_6雜環基及c3_6雜環基-C(=0)-;其 中該Cb10烷基、c2-10烯基、Cho烷氧基、c6_10芳基-Cu 烷基、C6_10芳基-(3(=0)4-6烷基、C3_10環烷基-Ch烷基、 C4·8環稀基-Cn烧基、C3-6雜環基-Ci-6烧基、c3_6雜環基 -CtCO-Cu烷基、C6_10芳基、C6-10 芳基-c(=0)-、c3_10 環烷 基、（：4_8環烯基、C3_6雜環基或C3_6雜環基-c(=0)-係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自緩基、-(C=0)-NH2、鹵 素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基、 _N(R6 )-C(=0)R5、-S(=0)2 -NR5 R6、-C(=0)-NR5 R6、_NH-C(=0)-NR5 R6 及_胤5116 ; R2係選自包括Cho烷基、C2-10烯基、c2M()炔基、c3-8 環烷基、c3_8環烷基-Cu烷基、c4_8環烯基_Cl_6烷基、c3-6 雜壤烧基-Cl - 6烧基、C4 - 8環稀基及Q3 - 6雜環烧基，其中該 119711 200808769 用於定義R2之Cho烷基、C2_10烯基、c2_10炔基、〇：3-8環烷 基、C3_8環烧基-Ch烷基、C4_8環烯基-Cu烷基、C3_6雜環 燒基-Ch烧基、Q_8環烯基或C3-6雜環烷基係視情況被一 或多個基團取代，取代基選自羧基、、鹵素、 氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、經基及-NR5R6 ; R3與R4係獨立選自-Η、-OH、胺基、R7及=〇R7，其中R7 係獨立選自C^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、c3_6環烷基、 C3_6環烧基-C1_4烧基、苯基及苄基，其中R3與R4不同時為 ，且其中該用於定義R7之q _6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、 A-6環烷基、C3_6環烷基-cw烷基、苯基或芊基係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自羧基、^素、氰基、硝 基、甲氧基、乙氧基、羥基及_NR5 R6 ;或R3與R4和連接至 其上之氮一起形成5-或6-員雜環，其中該環係視情況被一 或多個基團取代，取代基選自羧基、函素、氰基、硝基、 甲氧基、乙氧基、羥基、_(CH2)m_c(=〇)NR5R6…(CH丄娜 ^ C(~〇)NR5R6 > -(CH2)m.N(R5)C(-〇)R6 , -(CH2)m-N(R5)C(=0)-0R6 > -(CH2)m-C(=0)-〇R6、仰‘仅(哪r6、偶及 -NR5R6 ;且 其中R5與R6係獨立選自也，視情況被·〇η、甲氧基、乙 氧基或齒素取代之Cl_6燒基，視情況被_〇Η、甲氧基、乙 虱基或鹵素取代之C：3·6環燒基_c〇_m燒基，視情況被_〇Η、 甲氧基、：氧基或_素取代之026稀基，及視情況被_0Η、 甲氧基、乙氧基或幽素取代之二價C1A烧基，其係與另 一個二價R5或R6 —起形成環之一部份；且 119711 * 2 - 200808769 瓜為0, 1，2或3。 2·如請求項1之化合物，其中 R1係選自C3_7環烷基-Ch烷基與c2_6雜環烷基-Ch烷 基’其中該C：3_7環烷基或C2_6雜環烷基係視情況被一或多 個基團取代，取代基選自羧基、-c(=o)-nh2、鹵素、氰基、 硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及胺基。 3.如請求項1之化合物，其中 R1係選自環己基甲基與四氫哌喃基甲基，其中該環己基 甲基或四氫喊喃基甲基係視情況被一或多個基團取代，取 代基選自羧基、-c(=o)-nh2、鹵素、氰基、硝基、甲氧基、 乙氧基、甲基、乙基、羥基及胺基。 4·如請求項3之化合物，其中 Rl係選自環己基甲基與四氫哌喃基甲基，其中該環己基 甲基或四氫哌喃基甲基係視情況被一或多個基團取代，取 代基選自曱基、羥基、氯基、氟基及溴基。 5·如請求項4之化合物，Ri係選自環己基曱基與四氫哌喃斗 基甲基’其中該環己基甲基或四氫旅喃_4_基甲基係視情況 被一或多個選自氣基與氟基之基團取代。 6·如請求項丨之化合物，Ri係選自環己基甲基、（4,4_二氟環己 基）甲基、（4-氟基環己基）甲基及四氫_2H-喊喃-4-基甲基。 7·如請求項κ中任一項之化合物，其中 R2係選自Q·6烷基、（：2_6烯基、（：3_6環烷基及c3-6環烷基 烷基，其中該Ci-6烷基、C2 6烯基、環烷基或心^ 壞烧基_Ci_2烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選 119711 200808769 自鹵素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基及羥基。 8·如請求項丨_6中任一項之化合物，其中 R係選自乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第 二-丁基、1_戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基小丙基、3_ 曱基小丁基及2,2-二甲基小丙基，其中該丙基、異丙基、正 -丁基、異丁基、第三·丁基、丨·戊基、2-戊基、3_戊基、u_ 一甲基+丙基、3-曱基小丁基或2,2_二甲基小丙基係視情況 被一或多個選自_素、曱氧基及乙氧基之基團取代。 9·如請求項1-6中任一項之化合物，其中 R係選自i，i-一 I乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁 基、第三-丁基、^戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基小丙 基、1甲基-1-丁基及2,2_二甲基+丙基。 10·如請求項1-6中任一項之化合物，其中 R2係選自第三_丁基、U_二氟乙基及U—工甲基+丙基。 11.如請求項1-6中任一項之化合物，其中 ^與R4和連接至其上之氮一起形成孓或孓員雜環，其中 该％係視情況被一或多個基團取代，取代基選自羧基、鹵 素氰基硝基、甲乳基、乙乳基、經基、魏基、-(CH2 )m _c(=Q) NR5R6及-NR5R6，其中R5與r6係獨立選自_H，視情況被 -OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代之。_6烷基，視情況被 -OH、曱氧基、乙氧基或_素取代之環烷基烷基， 視f月況被-OH、甲氧基、乙氧基或鹵素取代之C2_6烯基， 及視情況被-OH、甲氧基、乙氧基或_素取代之二價 次烷基，其係與另一個二價R5、汉6或汉7一起形成環之一部 119711 200808769 份；且m 為 〇, 1，2 或 3。 12·如請求項1-6中任一項之化合物，其中 R\ 式I之R4 Η 係以
    表示，其中R8係選自 氮、ci·4燒基、鹵化Ci_4烷基、羥基-Ch烷基、（：3_6環烷基、 C3_6環烷基烷基、甲氧基-Ch烷基、乙氧基Cl_4烷基 及匸2 烯基；R9係選自氫、羥基、鹵素、異氰酸基、甲氧 基、乙氧基、C!·4烷基、鹵化Ch烷基、苯基、苄基、胺 基C3·6環烧基、C3-6環烷基烷基及Ci _4烷氧基甲基； X 係選自-〇-C(=〇)-、-C(=0)-NH-、-NH-C(=0)-、-C(=0>NHCH2 _、 -nh_c(=0)Ch2-、_nh-C(=0>nh_、_〇((=0>ΝΗ-、评〇)_〇 及：Θν -NH_C(=〇)-〇- 為5或6-貝雜壤，除了所示之氮以外 其視情況含有一個選自〇與N之其他雜原子在其環上 13·如請求項12之化合物，其中該V—/係選自六氫吡啶基、 /、亏坐琳σ疋基、氮四園基、嗎福ρ林基、μ比u坐基、卩比ρ各基 及四氫吡咯基。 14·如請求項1_6中任一項之化合物，其中 R3與R4和連接至其上之氮一起形成5-或6_員雜環，選自 六氫吡啶基、異呤唑啉啶基、一氮四圜基、嗎福啉基、吡 唑基、吡咯基及四氫吡咯基，其中該六氫吡啶基、異嘮唑 琳啶基、一氮四圜基、嗎福淋基、吡唑基、吡咯基或四氫 吡咯基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自甲基、 119711 200808769 環丙基、胺基、環丁基羰基胺基、氫羰基、2-羥乙基胺基 羰基、異丙胺基羰基、環丁基胺基羰基、乙胺基羰基、環 丙胺基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、羥羰基、第三-丁氧 羰基、第三-丁氧羰基胺基、烯丙基胺基羰基、甲胺基羰 基、氟基、胺基羰基、2-氟基乙胺基羰基、丙胺基羰基、 環丙基甲胺基羰基、環丁基甲胺基羰基、苯基、三氟曱基、 甲氧基、乙基、甲氧基甲基、芊基、第三-丁氧羰基胺基、 乙胺基羰基胺基、異氰酸基、環丙胺基羰基胺基、2-羥乙 基胺基羰基胺基、羥基、乙胺基羧基、乙醯胺基、丙醯基 胺基、乙胺基羰基甲基、2-氟基乙胺基羰基曱基、2,2·二氟 乙胺基羰基、2,2-二氟乙胺基羰基甲基、乙醯胺基甲基、 環丙基羰基胺基甲基、丙醯基胺基甲基及甲胺基羰基甲 基。 15·如請求項1-6中任一項之化合物，其中 R3與R4係獨立選自〇^6烷基、C3_6環烷基、苯基、苄基、 匸3-6環烧基-Ch烧基、C2_6稀基及Cu烧氧基。 16. —種化合物，其係選自： 2-第三-丁基_N，N-二乙基-1-(四氫·2Η-哌喃-4_基甲基）-lH-苯 并咪唑-5-磺醯胺； 2-第三-丁基-5-(六氫吡啶-1_基磺醯基）小(四氫_2H_哌喃冰 基甲基）-1Η-苯并咪唑； 2-第三-丁基-5-(異嘮唑啶-2-基磺醯基）小(四氫-2H-哌喃_木 基甲基）_1H-苯并咪唑； 2_第三-丁基_5-[(4_甲基六氫吡啶小基）磺醯基]小(四氫·2Η_ 119711 200808769 p底喃-4-基甲基）-1H-苯弁ρ米嗤； 5-(—氮四圜·1·基磺醯基）_2_第三-丁基小(四氫-2Η-哌喃-4-基曱基）_1Η-苯并咪唑； 2-第三-丁基-Ν-環丁基-1_(四氫-2Η-哌喃-4_基甲基）-1Η-苯并 咪唑-5_磺醯胺； 2-第三-丁基_Ν-環丙基小(四氫-2Η碌喃-4-基甲基）-1Η-苯并 咪唑-5-磺醯胺； 2-第三-丁基-Ν-環己基小(四氫-2Η·哌喃冰基甲基）-1Η·苯并 咪唑-5-磺醯胺； 2·第二-丁基·5-(嗎福琳冰基績酿基）小(四氫々Η-喊喃_4_基 甲基）-1Η-苯并咪唑； 2-第二-丁基-Ν-苯基小(四氲-2Η-哌喃冰基甲基）_ΐΗ_苯并咪 唑-5-磺醯胺； 2_第二-丁基-5-(1Η-吡唑-1_基磺醯基外㈣氫_2Η_哌喃·4_基 曱基）-1Η-苯并咪唑； 2-第二-丁基-Ν_曱基_Ν_苯基_丨_(四氫.哌喃斗基甲 基ΗΗ-苯并咪唾-5-確醯胺； 2-第三-丁基-Ν-甲基-Ν-(3-甲基丁基）+(四氫_2凡哌喃斗基 曱基）-1Η-苯并咪唾-5-石黃醯胺； 2_第三-丁基異丁基4甲基小(四氫_2Η_哌喃斗基曱 基）-1Η-苯并咪唑-5-績醯胺； Ν，2·二-第三·丁基+(四氫_2Η_喊喃+基甲基）_ιη_苯并咪唑 -5-石黃酿胺； 2-第三-丁基-Ν-環己基-Ν-甲基·l(四氫_2Η_哌喃斗基甲 119711 ， 200808769 基）-1Η-苯并味嗤-5-磺酿胺； 2-第三-丁基-N·甲氧基-N-甲基小(四氫-2H-喊喃-4-基甲 基HH-苯并咪唑-5-磺醯胺； 2_弟二-丁基-5-[(3-環丙基-lH-p比嗤小基）石黃酿基]-1-(四氮 -2H-哌喃-4-基甲基）-lH_苯并咪唑； 2_弟二-丁基-5-[(4_甲基峻-1-基）績酿基]-1-(四氣-2H-哌喃-4-基甲基）-iH-苯并咪唑； 2-第三-丁基·5-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基）磺醯基]小(四氫-2H-哌喃-4_基曱基）-m-苯并咪唑； 1-{[2-第三·丁基-1-(四氳-2Η·哌喃冰基曱基ΗΗ-苯并咪唑 -5-基]磺醯基}-ΐΗ-吡唑-3-胺； N-(l-{[2-第三-丁基-1-(四氫-2Η-喊喃-4-基甲基）-1Η-苯并口米 唑-5-基]磺醯基}-ΐΗ-吡唑-3-基）環丁烷羧醯胺； 1-{[2-第三-丁基小(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基ΗΗ-苯并咪唑 -5-基]磺醯基}-ΐΗ-吡唑-4-羧甲醛； 1-{[2-第三-丁基小(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基ΗΗ-苯并ρ米唾 -5-基]磺醯基卜Ν-(2-羥乙基>1Η-吡唑-4-羧醯胺； 1_{[2_第三-丁基小(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并π米唾 -5-基]磺醯基}-Ν-異丙基-1Η-吡唑-4-羧醯胺； 1-{[2-第三-丁基-1-(四氮-2Η-Ϊ7底喃-4-基甲基）_1Η-苯并_ σ坐 -5-基]磺醯基}-Ν-環丁基-1Η-吡唑-4-羧醯胺； 1-{[2_第三-丁基-1-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪。坐 -5-基]磺醯基}-N-乙基-1H-吡唑-4-羧醯胺； 1-{[2-第三-丁基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪嗤 119711 200808769 -5-基]磺醯基}-N_環丙基_1H-吡唑-4-羧醯胺； 2-第三-丁基-5-(1Η-吡咯小基磺醯基）_1_(四氫-2H-哌喃冰基 甲基）-1Η-苯并咪唑； 1-{[2-第三-丁基-1-(四氫-2H_^喃-4-基甲基）_1H_苯并嗦σ坐 -5-基]磺醯基}-ΐΗ-吡咯-3-羧酸曱醋； 1-{[2-第三-丁基小(四氫-2Η·旅喃-4-基甲基）-ΐΗ-苯并咪唾 •5-基]石黃醯基乙基-1Η-外I：洛-3-魏醯胺； 第三-丁基-1-(四氫-2H-旅喊-4-基甲基）-iH-苯并味0坐 -5-基]石黃醯基}·ν_環丙基_1H-峨洛-3_魏S藍胺； 1-{[2-第三-丁基小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-iH_苯并味。坐 -5-基]磺醯基}-N-環丁基-1H-吡咯-3-羧醯胺； N-烯丙基_1-{[2-第三丁基小(四氫-2H-喊喃-4-基甲基）_ih_ 笨并咪唑-5-基]磺醯基}-1Η·吡咯-3-羧醯胺； Μ[2-第三-丁基小(四氫-2Η-哌喃斗基甲基）-1Η-苯并味唾 -5-基]磺醯基卜Ν_甲基_1Η‘咯各羧醯胺； 1·{[2-第三_丁基(四氫-2Η-哌喃_4_基甲基）_1Η-苯并味唑 -5-基]磺醯基卜Ν_(2_羥乙基）_1Η-吡咯各羧醯胺； 1-{[2_第三-丁基_ι·(四氳-2Η-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑 -5-基]磺醯基丨一氮四圜_3_胺； 2""弟二"丁基-5·[(3,3-二氟一氮四圜-1-基）石黃醯基]小(四氫 -2Η-哌喃-φ基甲基）_1Η_苯并咪唑； 以1，1-二甲基丙基）·5-(1Η-吡唑-1-基磺醯基）小(四氫-2Η·哌 喃_4_基甲基）_1Η_苯并咪唑； 1-{1>(U-二甲基丙基）小(四氫-2Η_,辰喃_冬基甲基）_1Η_苯并 119711 -9- 200808769 口米唾-5-基]續醯基卜N_甲基·1H_吡唑冰羧醯胺； 二甲基丙基四氮·2Ηπ底喃冰基甲基）_1H_苯并 味°坐基博酸基乙基—1H-吡唑-4-羧醯胺； Ν-環丙基二甲基丙基）小(四氫-2Η_哌喃斗基曱 基）_1Η苯并咪唑-5-基]續醯基}-1Η-吡唑冰羧醯胺； Μ[2-(ι，ΐ-二甲基丙基）小(四氯-2Ημ?底喃_4基甲基）·1Η_苯并 味"坐_5-基]續醯基}-Ν_異丙基_1Η_吡唑·4_羧醯胺； H[2_(l，l_二曱基丙基(四氫_2沁哌喃冬基甲基苯并 味唾-5-基]磺醯基}_1Η_吡唑冰羧醯胺； 1-{[2-(1，1_二甲基丙基）_丨_(四氫-2Η•哌喃_4_基甲基苯并 口米4 _5-基]確醯基卜队(2_氟基乙基）_1Η-吡唑冰羧醯胺； l-{[2-(U-二甲基丙基）+(四氫_2凡哌喃_4_基甲基苯并 味唾_5_基]續醯基}]如比洛_3_羧酸胺； Η[2-(ι，ΐ-二甲基丙基）小(四氫_2Η_哌喃冬基甲基苯并 蜂°坐基]石黃隨基卜Ν_曱基]Η_吡咯_3_羧醯胺； 1_{[2-(1，1-二甲基丙基）-1_(四氫κ喃冰基曱基）-1Η•苯并 味唾-5-基]績醯基乙基·1Η_吡咯_3_羧醯胺； Ν-環丙基-l-{[2_(i3l-二甲基丙基）(四氫-2Η哌喃斗基曱 基ΗΗ-苯并咪唾_5_基]確醯基}_1Η_吡咯_3_羧醯胺； 1][2_(1，1-二甲基丙基）_1-(四氫·2Η_哌喃_4_基甲基苯并 米唑-5-基]續醯基卜異丙基_ιη-吡咯-3-羧醯胺； 1-{[2-(1，1-二甲基丙基）-；1_(四氫·2Η_哌喃_4·基甲基）_m_苯并 米坐-5-基]石戸、基}_Ν_(2-氟基乙基）_1Η-ρ比洛·3_緩酸胺； Hl>第二-丁基_1_(四氫_2Η_哌喃冰基甲基）_lH_苯并咪唑 119711 -10 - 200808769 -5-基]石黃醯基卜N-曱基·吡唑冰羧醯胺； 1-{[2-弟二_丁基-1-(四氫-2H·喊喃-4-基曱基）-1Η-笨并味唾 -5-基]績醯基}_N•丙基-1H吡唑冰羧醯胺； M[2-第三-丁基小(四氫-2H-哌喃斗基曱基）-1Η-苯并σ米唾 -5-基]磺醯基卜環丙基甲基）_1Η_吡唑_4_羧醯胺； 1- {[2-第三·丁基小(四氫_211_哌喃_4_基甲基）-1Η-苯并味唾 -5-基]磺醯基(環丁基曱基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺； 2- 弟三-丁基-5-[(3-曱基六氫外1：唆-1-基）石黃醯基]小(四氳-2Η-哌喃冰基甲基）-1Η-苯并咪唑； 2-弟二-丁基-5-[(3-苯基六氮p比σ定-1-基）績酿基]-ΐ-(四氮_2Η_ 哌喃-4-基甲基）-ΐΗ_苯并咪唑； 2-第三-丁基小(四氫-2Η-哌喃冰基甲基）-5-{[4-(三氟甲基） 六氫吡啶-1·基]磺醯基卜1Η-苯并咪唑； 2-第三-丁基-5-[(4_甲氧基六氫吡啶_1-基）磺醯基]-1-(四氫 -2H-哌喃斗基甲基）-1Η-苯并咪唑； 2-第三-丁基_5-[(4,4-二氟六氫吡啶-1-基）磺醯基]-1-(四氫 -2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑； 2-第三-丁基-5-[(3,3-二氟六氫吡唆-1-基）磺醯基]小(四氫 -2H-哌喃-4-基曱基）-1Η-苯并咪唑； 2_第三-丁基-5-[(2_乙基六氫p比唆-1·基）績瞳基]小(四氫-2H-哌喃-4-基曱基）-1Η-苯并咪唑； 2-第三·丁基-5-[(3_苯基四氫吡咯·1_基）磺醯基]小(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑； 2-第三-丁基_5-{[2-(甲氧基曱基）四氫吡咯小基]磺醯 119711 -11 - 200808769 基}小(四氫-2Il·痕喃-4-基甲基）_1H-苯并咪唑； 2-第二-丁基_5-[(3,3_二氟四氫吡咯+基）磺醯基四氫 -2H-哌喃-4-基甲基）-iH-苯并咪唑； 2-第三-丁基彳(四氫吡咯小基磺醯基）」_(四氫_抓哌喃斗 基甲基）-1Η-苯并咪唑； 5-[(3-苄基四氫吡咯小基）績醯基]-2第三_丁基小㈣氫_扭_ p底喃-4-基甲基）-1Η-苯并味唾； 1-{[2·第三-丁基(四氫_2H_哌喃斗基甲基）_1H^并咪唑 _5_基]%醯基}_N-環丙基六氫p比σ定-4-羧醯胺； 1·{[2-第三-丁基_μ(四氫_2Η·哌喃斗基甲基）·1Η-苯并咪唑 -5-基]石黃醯基}_Ν·乙基六氫吡啶_3_羧醯胺； 1-{[2-第二-丁基小(四氫-2ΙΚ喃-4·基曱基）-1Η-苯并味唾 -5-基]石黃醯基}_Ν-環丙基六氫吡啶_3羧醯胺； 卜({2-弟二-丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪唾 基}石黃酸基）-N-曱基-ΙΗ-ρ比嗤-4-魏酸胺； Η{2·第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]_出_苯并咪唑_5_ 基}石黃酿基）-Ν-乙基_1Η-外b α坐_4_緩醯胺； 卜({2·弟二-丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪0坐 基}績醯基）-Ν-丙基-1Η-Ρ比嗤·4-緩醯胺； 1-({2-第三-丁基-ΐ-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪唑 基}石黃醯基）_Ν-環丙基- lH-p比唾-4-叛醯胺； 1-({2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪唑_5_ 基S&基）-Ν-環丁基-lH-p比唾-4-魏酿胺； 1-({2-第三一丁基-1-[(4,4-二氟環己基）曱基]-1Η-苯并咪唑一 119711 •12- 200808769 基}石黃酿基）|(環丙基甲基）_ih-吡唑-4-羧醯胺； 第三_丁基-H(4,4_二氟環己基）甲基]·1Η-苯并咪唑·5_ 基}績醯基）_Ν-(環丁基甲基）_1Η-吡唑-4-羧醯胺； 第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基^沁苯并咪唑_5_ 基丨石黃酸基）-Ν-異丙基-1Η-吡唑斗羧醯胺； 1-{[2-第三-丁基小(四氫_2Η_哌喃斗基甲基）_1Η_苯并味唾 一5*·基]石黃醯基}_Ν-甲基四氫吡咯_3_羧醯胺； 1-{[2-苐二-丁基小(四氫—2Η-味喃-4-基甲基）-1Η-苯并味唾 -5-基]石黃醯基卜Ν_環丙基四氳吡咯_3-羧醯胺； 1 -{[2-第三-丁基(四氫_2Η-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并味唑 基]續醯基}-Ν·異丙基四氫吡咯各羧醯胺； {[2弟一 丁基-1-(四氣-2Η_味喃-4-基甲基）-1Η-苯并σ米σ坐 -5-基]續醯基卜Ν_環丁基四氫吡咯_3•羧醯胺； (3SH-{[2-第三-丁基小(四氫_2Η-哌喃斗基甲基）-1Η_苯并咪 坐5基]石貝基哀丙基六氫ρ比淀魏酿胺； (3R)_1_{[2_第三丁基_ι_(四氫_2H_哌喃冰基甲基）_1Η-苯并咪 嗤-5-基]磺醯基環丙基六氫吡啶_3•羧醯胺； 4-({2-第三-丁基二氟環己基）甲基]-1Hj并咪唑_5_ 基}石黃醯基）-N-環丙基嗎福琳_2-羧醯胺； 4-{[2-第三-丁基小(四氫_2沁哌喃冰基甲基”沁苯并咪唑 •5-基]%醯基卜N-環丙基嗎福淋_2·羧醯胺； (3S)-l-{[2-第三丁基-1_(四氳哌喃冰基甲基苯并咪 嗤-5-基]績醯基}-N-環丙基四氫吡咯各羧醯胺； (3S)-1_({2_第三丁基]-K4,4-二氟環己基）甲基]_1H-苯并咪 119711 -13- 200808769 唑-5-基}續醯基）_N-環丙基四氫吡略；狻醯胺； (3SH-({2-第三_丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]·1Η_苯并味 吐-5-基}磺醯基）-Ν-甲基六氫ρ比唆-3-緩醯胺； (3S)-H{2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]_1Η_苯并味 唑-5_基}磺醯基）_Ν_乙基六氫毗啶羧醯胺； (3S)_l-({2-第三-丁基-ΐ_[(4,4-二氟環己基）甲基]·1Η_苯并味 唾-5-基}磺醯基）_Ν-丙基六氫吡啶_3-羧醯胺； (3SM_({2_第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]_1Η_苯并咪 唾-5-基}磺醯基）_Ν_環丙基六氫吡啶·3_羧醯胺； (3S)-K{2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基ΗΗ_苯并咪 吐-5-基}磺醯基）_Ν_環丁基六氫吡啶_3_羧醯胺； (3SH_({2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基]笨并咪 。坐-5-基}續酸基環丙基甲基）六氫吡啶_3_羧醯胺； (3S)-l-({2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基]_1Η_苯并咪 唑-5-基}磺醯基>Ν_(環丁基曱基）六氫吡啶各羧醯胺； (3SH-({2_第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]·出_苯并咪 。坐-5-基}〜、gf基）異丙基六氫峨咬叛醯胺； (3S)-1_({2-第三-丁基二氟環己基）甲基]_1Η_苯并咪 唆-5-基}續酿基）_Ν_甲基四氫吡咯冰叛醯胺； (3S)_l-({2-第三_丁基小[(4,4•二氟環己基）甲基]·ιη_苯并咪 唑-5-基}磺醯基>Ν_乙基四氫吡咯冰羧醯胺； (3S)-1_({2-第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基>ιη_苯并咪 坐5基}、醯基）-Ν_異丙基四氫吡咯各羧醯胺； [1-({2_第三β丁基_Η(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪唑-5_ 119711 -14- 200808769 基}磺醯基）一氮四圜-3-基]胺基甲酸第三-丁 g旨； 1-({2-第三-丁基-1-[(4,4·二氟環己基）甲基]-1Η_苯并 味唆-5- 基}磺醯基）一氮四圜-3·胺； N-[l-({2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基^丨沁苯并咪唑 -5-基}磺醯基）一氮四圜_3_基]環丙烧紱酿胺； N-[l-({2-第三丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基]_1Η^并咪唑 -5-基}石黃醯基）一氮四圜-3-基]丙酿胺； N-[l-({2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-；111_苯并咪唑 -5-基}績醯基）一氮四圜-3-基]-N1-乙脲； N-[l-({2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）曱基]_1H^并咪唑 -5-基}石黃醯基）一氮四圜-3-基]-N1-環丙基脲； Ν-[1-({2-第三-丁基·1-[(4,4-二氟環己基）甲基]_1H-苯并咪唑 -5-基}石黃醯基）一氮四圜-3-基]·Ν’-(2-經乙基）脲； 5-(—氮四圜-1-基磺醯基）·2-第三-丁基_1_[(4,4_二氟環己基） 甲基]-1Η-苯并咪唑； 第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）曱基]_5·(ιη_ρ比哇-1-基磺 醯基>1Η-苯并咪唑； 1-({2-第三-丁基-1-[(4,4-二氟環己基）曱基]-1Η_苯并咪唑j 基}績酿基）一氮四圜-3-醇； 乙基胺基甲酸1_({2_第三，丁基_1·[(4,4-二氟環己基）曱 基]-1Η-苯并咪唑-5-基}磺醯基）一氮四圜-3-基酯； (2S)-4-({2-第三-丁基-1-[(4,4-二氟環己基）曱基]-1Η-苯并口米 唾-5-基}石黃酿基）-Ν-乙基嗎福淋-2-緩酿胺； (2R)-4_({2-第三-丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基]_ιη·苯并口米 119711 -15- 200808769 唾-5-基}石黃醯基）_n_乙基嗎福琳-2-羧醯胺； (2S)-2-第二-丁基-5-[(4-甲基六氫吡啶+基）磺醯基]-；[_(四氫 -2H-哌喃-4-基甲基）_1H_苯并咪唑； (2R)-2-第二-丁基_5-[(4-甲基六氳吡啶小基)磺醯基]]_(四氫 -2H-哌喃-4-基甲基）-iH-苯并咪唑； (2R)-4-({2_第三·丁基-i-[(4,4_二氟環己基）甲基]_1H_苯并咪 嗤-5-基}磺酿基）_N_曱基嗎福淋-2-致隨胺； (3R)-l-({2_第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基]_1H_苯并咪 唑-5-基}續醯基）四氫咐略_3-醇； N-[(3RH-({2_第三-丁基小[(4,4·二氟環己基）甲基]苯并 咪唾-5-基}磺醯基）四氫吡咯_3_基]乙醯胺； (3S)-l-({2_第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪 峻-5-基}磺醯基）四氫吡咯_3_胺； N_[(3SH-({2-第三丁基-叩从二氟環己基）甲基]苯并 口米峻-5-基}績醯基）四氫吡咯_3_基]環丙烷羧醯胺； N_[(3SH-({2_第三_丁基]_[(4,4_二氟環己基）甲基]]Η_苯并 口米嗤-5-基}磺醯基）四氫吡咯_3-基]丙醯胺； N-[(3SH-({2-第三·丁基·丨-唞头二氟環己基）甲基]_1Η_苯并 味峻-5-基}磺醯基）四氫吡咯_3·基]乙醯胺； (2S)-4-({2_第三-丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基]_m_苯并咪 唆_5_基}績醯基）_Ν_環丙基嗎福啉_2_羧醯胺； (2R)-4-({2-第三_丁基小[(4,4_二氟環己基）甲基]]Η_苯并咪 。坐-5-基}續醯基）_Ν_環丙基嗎福啉冬羧醯胺； 1 一({2-第三-丁基]-[(4,4-二氟環己基）甲基]-m_苯并咪唑^ 119711 •16· 200808769 基}續醯基）-1H-峨唾-4-魏酿胺； 1-({2-第三丁基-1_[(4-氟基環己基）甲基w队笨并咪唑_5_ 基}磺醯基）-N-甲基-1H-吡咯-3-鲮醯胺； 1-({2-第三-丁基-l-[(4-氟基環己基）甲基]-1H_笨并味唾_5_ 基}績酸基）-1Η-峨洛-3-魏醢胺； 1-({2_第三_丁基-1-[(4_氟基環己基）甲基]_ih-苯并_。坐_5 基}石頁酿基）-Ν-ί哀丙基-lH-p比略-3-魏S&胺； 1-({2-第三-丁基-1-[(4-氟基環己基）甲基]-1Η-苯并咪唾_5-基}石頁基）-Ν-(2-經乙基）_1Η-ρ比洛-3-魏酿胺； 1- ({2-第三-丁基小[(4_氟基環己基）甲基ΗΗ-苯并味唾_5_ 基基）-Ν-乙基-1Η-Ρ比洛-3-魏酿胺， 1 -({2_弟二-丁基-1-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并味。坐j 基}磺醯基）-Ν-(2-羥乙基）-1Η-吡唑-4-羧醯胺； 2- 第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]-5_[(3-氟基一氮四圜 -1-基）確醯基]-1Η-苯并味唾； 1·({2-第三一丁基-1-[(反式-4-氟基環己基）甲基]-1Η-笨并口米 唑_5-基}磺醯基）-Ν-環丙基-1Η-吡唑-4-羧醯胺； 1 - ({2-第三丁基-1-[(反式-4-氟基環己基）甲基]-1Η-笨并味 唑-5_基}磺醯基）_Ν-乙基-1Η-吡唑-4-羧醯胺； 1·({2-第三一丁基_1_[(反式-4-氟基環己基）曱基]-1Η-笨并口米 唑-5-基}磺醯基）_n-(2-羥乙基）-lH-吡唑-4-羧醯胺； H{2-第三-丁基_1-[(反式-4-氟基環己基）甲基HH-苯并口米 唑_5_基}磺醯基）-N-甲基-1H-吡唑冰羧醯胺； 2-(M[2-第三-丁基-1-(四氫-2H_哌喃-4-基甲基笨并味 119711 17 200808769 。坐_5-基]續醯基卜氮四圜各基）_N_乙基乙醯胺； 2_(M[2_第三-丁基小(四氫-2H-哌喃斗基甲基）-lH-苯并咪 唾-5-基]石黃醯基}一氮四圜各基）抓(2_氟基乙基）乙醯胺； 1-{[2-第三-丁基-i-(四氫_2H_哌喃冰基甲基乂丨沁苯并咪唑 -5·基]續酿基}-N_(2_氟基乙基）_1H-吡咯_3-羧醯胺； 1-{[2·第三-丁基_1_(四氫-2H-哌喃斗基甲基）-1Η-苯并咪唑 -5-基]石黃酿基卜N_(2,2_二氟乙基吡咯_3_羧醯胺； Ν-{[Η{2-第三-丁基-l-[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪 唾_5-基}磺醯基）一氮四圜基]甲基丨丙醯胺； Ν_{[Η{2-第三-丁基-1·[(4,4-二氟環己基）甲基]-1Η-苯并咪 唾-5-基}磺醯基）一氮四圜_3-基]甲基}環丙烷羧醯胺； N-[(l-{[2_第三-丁基小(四氫-2H-t派喃-4-基甲基）-1Η_苯并口米 唑-5-基]績醯基}一氮四圜_3_基）甲基]丙醯胺； N_[(l_{[2_第三-丁基-1-(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪 唾-5-基]續醯基}一氮四圜_3_基）甲基傅丙烷羧醯胺； 1-{[2-第二-丁基小(四氫-2Η-味喃-4-基甲基）-1Η-苯并。米。坐 -5-基]石頁隨基環丙基-3_甲基-lH-p比u坐-4-叛醯胺； 1- {[2_第三-丁基小(四氫-2Η-哌喃-4-基甲基）-1Η-苯并咪唑 -5-基]石頁&基}·ν乙基-3-甲基-1Η-Ρ比。坐_4_魏酿胺； 2- [1_({2_第三丁基-1_[(4,4-二I環己基）甲基]·ιη_苯并口米〇坐 •5-基}石黃醯基）一氮四圜-3-基]-Ν-乙基乙醯胺； 2-[1-({2-第三-丁基小[(4,4-二氟環己基）甲基]-见-苯并味11坐 -5-基}磺醯基）一氮四圜各基]-Ν-環丙基乙醯胺； 2-[1·~({2-弟二-丁基-1-[(4,4-一氣壤己基）甲基]-1Η-苯并口米σ坐 119711 • 18 · 200808769 -5-基}磧醯基）一氮四圜-3_基]甲基乙醯胺； N-環丙基小{[2-(1，1-二氟乙基）小（四氫-2H-哌喃斗基甲 基HH-苯并咪唑-5-基]續醯基}-iH-吡唑-4-羧醯胺； 1-{[2-(1，1-二氟乙基）小(四氫·2Η-哌喃冬基甲基）-1Η-苯并咪 °坐-5-基]石黃醯基乙基-lH-p比。坐-4-魏酷胺； 1-{[2-(1，1_二氟乙基）-1-(四氫_2H-喊喃-4-基甲基）-1Η·苯并咪 唾-5-基]石黃醯基卜Ν-乙基-lH-p比洛-3-魏醯胺； Ν-環丙基-i_{[2-(U-二氟乙基）小（四氫_2Η_哌喃-4-基甲 基HH-苯并咪唑_5_基]續醯基}-ΐΗ-吡咯-3-羧醯胺； 2-(1-{[2-第三-丁基小(四氫_2Η_哌喃冰基甲基）_m•苯并咪 唾-5-基]績酿基卜氮四圜_3•基坪_(2,2_二氟乙基）乙醯胺； 2-(1-{[2-第三-丁基小(四氫_2Η-喊喃-4-基甲基）-ΐΗ-苯并咪 嗤-5-基]磺醯基}一氮四圜_3_基）_Ν_環丙基乙醯胺； 及其藥學上可接受之鹽。 種Ν環丙基小{[2_(ι，ι_一氟乙基）-1-(四氫_2Η-味喃-4-基甲 基）1Η-笨并啼唾基]續醢基比洛各緩酿胺，或其藥學 上可接受之鹽。 18·如請求項、16及17中任一項之化合物 使用。 其係作為藥劑 19·:種如請求項丨_17中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係用於治療疼痛。 2〇 =種如請求項1-17中任一項之化合物於藥劑製造上之用 逆’該藥劑係用於治療功能性胃腸病症。 21·-種如請求項1-17中任一項之化合物於藥劑製造上之用 119711 -19- 200808769 返，該藥劑係用於治療刺激性腸徵候簇。 及-種如請求们·17中任—項之化合物於㈣製造上之用 途，該_用於治療焦慮、癌症、多發性硬化、巴金生 氏病、予丁頓氏舞蹈症、阿耳滋海默氏疾病及心也管病症。 23·-種醫藥組合物，其包含如請求項M7中任一項之化合物 及藥學上可接受之載劑。 24· —種如請求項丨_17中任一項之化合物之用途，其係用於製 仏藥劑以治療胃與食管回流疾病（ger〇)，或用於製造藥劑 以預防回流，或用於製造藥劑以抑制短暫下食管括約肌鬆 弛（TLESR)。 25. —種如請求項ι_ΐ7中任一項之化合物之用途，其係用於製 造藥劑以治療功能性胃腸病症，或用於製造藥劑以治療功 能性消化不良，或用於製造藥劑以治療刺激性腸徵候簇 (IBS)。 26. —種製備式I化合物之方法， 〇 R1
    II 與R3 R4NH化合物反應之步驟， 119711 -20- 200808769 其中 Y係選自Cl、Br、F、甲氧基及OH ; R1係選自Cho烧基、C2_10烯基、烷氧基、〇61〇芳 基-c^6烷基、c6-10芳基-ctco-CH烷基、c3-1〇環烷基_Ch 烷基、c4-8環烯基-Cu烷基、c3.6雜環基-Ci 6烧基、C3 6 雜環基-c(=o>A-6烧基、c6-10芳基、c6-10芳基_c(=0)·、c3-i〇 環烧基、C4 - 8壞_基、C3 - 6雜環基及C3 _ 6雜環基_C(=〇)_ ;其 中該Cb10燒基、C2-10烯基、氧基、c6-1〇芳基-Cu 烧基、c6-10芳基-CtCO-Cu烷基、C3-10環烷基-Ci6烷基、 C4_8環烯基-Cn烧基、C3-6雜環基-Cil烷基、c3-6雜環基 -CtCO-Cu 烷基、c6_10芳基、c6_10 芳基-c(=〇)_、c3_10 環烷 基、C4_8環烯基、C3·6雜環基或C3·6雜環基-C(=0)-係視情況 被一或多個基團取代，取代基選自羧基、、鹵 素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基、 -N(R6 )-C(=0)R5、-S(=〇)2，NR5 R6、_C(=0)_NR5 R6、-]S[H-C(=0)-NR5 R6 及-NR5R6 ; R2係選自包括Cbio烷基、c2-1()烯基、c2-10炔基、C3_8 %烷基、C：3·8環烷基_C1-6烷基、C4,8環烯基_CH烷基、 雜裱烷基-C^6烷基、C4·8環烯基及心^雜環烷基，其中該 用於定義烷基、（：2_10烯基、c2_10炔基、C3-8環烷 基、（V8環烷基_Ci-0烷基、C4 8環烯基烷基、6雜環 燒*基-烧基、C4-8環烯基或03_6雜環烷基係視情況被一 或多個基團取代，取代基選自羧基、-(oo)-nh2、鹵素、 氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羥基及-NR5R6 ; 119711 -21 - 200808769 R3與R4係獨立選自·Η、_OH、胺基、r^〇r7，盆中r7 係❹選自16貌基、cwt基、C2.6炔基、h環烧基、 C3-6%燒基-Ch燒基、苯基及爷基，其中^㈣不同時為 _H’且其中該用於定義R7之Ch烧基、C2.6烯基、c2-6快基、 Q-6環烷基、CM環烷基_Ci-4燒基、苯基或爷基係視^況 被一或多個基團取代，取代基選自羧基、_素、氰基、硝 基、甲氧基、乙氧基、羥基及-NJ^R6 ;或 R3與R4和連接至其上之氮一起形成5_或卜員雜環，其中 該環係視情況被一或多個基團取代，取代基選自羧基、鹵 素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羥基、_(CH2)m_c(=〇)NR5R6、 -(CH2)mNH-C(=0)NR5R6、_(CH2)m_N(R5)c(=〇)R6、（(^丄_雕5) C(=0)-0R6、-(CH2 )m -C(=〇)-〇R6、-(CH2 )m -〇-C(=0)-R6、-(CH2 )m -OR6 及-NR5R6 ;且 其中R5與R6係獨立選自-η，視情況被-OH、甲氧基、乙 氧基或i素取代之q _6烷基，視情況被-oh、曱氧基、乙 氧基或i素取代之C3_6環烷基-CG_m烷基，視情況被-oh、 甲氧基、乙氧基或i素取代之C2_6烯基，及視情況被_〇H、 甲氧基、乙氧基或_素取代之二價（^-6次烷基，其係與另 一個二價R5或R6 —起形成環之一部份；且 m 為 0，1，2 或 3。 119711 -22- 200808769 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    119711
TW096112874A 2006-04-18 2007-04-12 Therapeutic compounds TW200808769A (en)

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