TW200808751A - New compounds - Google Patents

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Stefan Berg
Karin Kolmodin
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Astrazeneca Ab
Astex Therapeutics Ltd
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Description

200808751 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於新賴化合物、其醫藥組合物、使用方法及製 備該等化合物之方法。另外，本發明關於治療及/或預防 Αβ-相關病症之方法，如於唐氏（D〇wns)徵候群及卜澱粉樣 血管病變如（但不限於）腦部澱粉樣血管病變、遺傳性腦出 血、與涊知受損有關之障礙症如（但不限於）MCI ("中度認 知文抽）、阿茲海默氏症、記憶力喪失、與阿茲海默氏症 有關之注意力不集中，與疾病如阿茲海默氏症或癡呆有關 之神經退化症，包含混合性血管及退化性原因之癡呆、老 化前期之癡呆、老化性癡呆及與帕金森症有關之癡呆、漸 進性核上神經麻痺或皮質基底退化之治療及/或預防方 法。 【先前技術】 命夕研九早位已鑑疋且分離出具有β _分泌酶活性之天門 冬胺酸蛋白酶（Hussain等人，1999 ; Lin等人，2000 ; Yan 等人 ’ 1999 ; Sinha 等人，1999及 Vassar 等人，1999)。β- 分泌酶在文獻中亦稱為Asp2 (Yan等人，1999)、β位置ΑΡΡ 斷裂酵素（BACE) (Vassar等人，1999)或 memapsin_2 (Lin 等
人’ 2000)。BACE係使用數種實驗性方法加以鑑定如EST 資料庫分析（Hussain等人，1999)、表現選殖（Vassar等人， 1999) ’由預估之隱桿線蟲（c “叹⑽幻蛋白質之公開資料 庫鑑定人類同源基因（Yan等人，1999)且最終使用抑制劑 以自人類腦部純化蛋白質（sinha等人，1999)。因此，使用 119461.doc 200808751 三種不同實驗方法之五個研究單位可確認相同酵素，建立 BACE為β-分泌酶之強力個案。 BACE經發現為似胃液素之天門冬胺酸蛋白酶，該熟成 酵素係由Ν-端催化區域、轉膜區域及小細胞質區組 成。BACE在pH 4·0-5·0具有最佳活性（Vassar等人，1999) 且微弱地受標準胃蛋白酶抑制劑如抑肽素所抑制。已顯示 催化區域減去轉膜及細胞質區域對受質胜肽具有活性⑺比 等人，2_)。BACE為以部份活化之酶原所合成且在腦部 組織中豐富表現之膜結合第丨型蛋白質。其被認為可代表 主要之β-分泌酶活性，且被視為在製造澱粉樣蛋白質 (Αβ)中之速率限制步驟。其因此在阿茲海默氏症之病症及 發展治療阿茲海默氏症之藥物上特別受到矚目。 Αβ或澱粉樣-β_蛋白質為阿茲海默氏症特徵之腦斑主要 成分（De Str〇oper等人，1999)。Αρ為稱之為Αρρ之第j類轉 膜蛋白質特異斷裂所形成之39-42殘基胜肽。Αβ_分泌酶活 性使此蛋白質在殘基]^以671及Asp672(App之77〇^等型編 號）間斷裂，形成八0之冰端。胜肽之第二次斷裂與^分泌 酶相關，形成Αβ胜肽之C_端。 估计罹患阿兹海默氏症（AD)者全球超過2千萬人，且相 1 口最9遍之形式為癡呆。阿茲海默氏症為漸進式癡呆，其 中凝聚之蛋白質大量沉積物使產物-澱粉樣斑破裂，且使 神、、、呈纖、准糾結累積在腦部中。澱粉樣斑被認為是阿茲海默 氏症病患中所見之精神頹喪原因。 么展阿茲海默氏症之可能性隨著年齡而增加，且因已開 119461.doc 200808751 發國家之老年人口增加，該疾病變成更大之問題。除此之 外’阿兹海默氏症與家族有關且因此帶有已知為Swedish 犬k之APP雙重突變（其中突變之App形成對於baCE之相 當改善受質）之任何個體具有更大機會發展，且在年輕 時亦可能發展（亦參見與包括APP_Swedish2遺傳性齧齒動 物有關之US 6,245,964及US 5,877,399)。因此，對於發展 以預防方式用於此等個體之化合物亦有強烈需求。 編碼APP之基因被發現於染色體21上，其亦為在唐氏徵 候群中發現為額外複製之染色體。唐氏徵候群病患會在早 年罹患阿茲海默氏症，且幾乎所有病患在超過40歲時均顯 示阿热海默氏症類型之病症（〇yaina等人，1994)。此等被 認為係因為此等病患中發現之App基因之額外複製，其會 導致APP過度表現且因此增加Αρρβ之量而造成該等族群中 發現阿茲海默氏症高度盛行。因此，可使用BACE之抑制 劑以降低唐氏徵候群病患中之阿茲海默氏症類型病症。 可降低或阻斷BACE活性之藥物因此應可降低腦中或Αβ 或其片段可能沉積之處的Αβ量及Αβ片段量，且因此減缓 澱粉樣斑形成及減緩AD或涉及Αβ或其片段沉積之其他病 症之進展（Yankner，1996; De Strooper及 Konig，1999)。 BACE因此為發展可用於治療及/或預防Ap_相關之病症如 唐氏徵候群及β·澱粉樣血管病變之藥物的重要選擇，該病 症如（但不限於）腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦部出血、與認 知受損有關之障礙症如（但不限於）MCI ("中度認知受損”）、 阿茲海默氏症、記憶力喪失、與阿茲海默氏症有關之注意 119461.doc 200808751 力不集中，與疾病如阿茲海默氏症或癡呆有關之神經退化 症，包含混合性血管及退化性原因之癡呆、老化前期之癡 呆、老化性癡呆及與帕金森症有關之癡呆、漸進性核上神 經麻痒或皮質基底退化。 • 其因此可藉由抑制劑如本文提供之化合物抑制BACE而 • 抑制Αβ及其部份之沉積。 抑制Αβ沉積之治療潛力已使許多團體積極的分離分泌酶 酵素並對其特性化且鑑定其潛在之抑制劑（例如參見 WOOl/23533 Α2、ΕΡ0855444、WOOO/17369、WOOO/58479、 WOOO/47618 - WO00/77030 - W001/00665 > W001/00663、 WOOl/29563、WO02/25276、US5,942,400、US6,245,884、 US6,221，667、US6,211，235、W002/02505、W002/02506、 W002/02512、W002/02518、W002/02520、WO02/14264、 W005/05831 1 、 WO05/097767 、 W006/041404 、 W006/041404 、 W006/0065204 、 US2006287294 、 WO06/138265 、 WO06/138217 、 W006/138230 、 WO06/138264 、 WO06/138266 、 WO06/099379 、 US20070004786 、US20070004730 、W007/011833 、 WO07/011810)。 【發明内容】 ^ 本文提供一種呈游離鹼或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物 或其鹽之溶劑化物之結構式I之新穎化合物： 119461.doc 200808751
其中 p為σ塞峻； Q係獨立選自苯基、噻唑、cG.3烷基CONR4R5、C〇-3烷基 NR4COR5、C㈡烷基 nr4(so2)r5 及 c〇-3 烷基(so2)NR4R5 ; R2係獨立選自氫、鹵素、Cu烷基、CN、c0.6烷基OR4、氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、C2-6烯基及C2-6炔基； R3係獨立選自鹵素、硝基、CHO、CN、OCu烷基CN、 OR4、OCU烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟 曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR4R5、〇Cb6烷基 NR4r5、NR4COR5 > C02R4、CONR4R5、OCu 烷基 CONR4R5、OC卜6 烷基 NR4(CO)r5、NR4(CO)R5、 o(co)nr4r5、nr4(co)or5、nr4(co)nr4r5、0(C0)R4、 COR4、〇CK6 烷基 COR4、SR4、（S02)NR4R5、OCu 烷基 NR4(S02)R5、〇C〇-6 烷基(S〇2)NR4R5、（S〇)NR4R5、〇c 卜6 烷 基(SO)NR4R5、s〇3R4、nr4(so)r5、NR4(S02)R5、0(：1-6烷 基 NR4(SO)R5、Oc〇 6 烷基 S〇2r4、S〇2R4、s〇R4、c 6 烷 基、C2·6烯基、c：2·6炔基、Cw環烷基、芳基及雜芳基，其 中該Cw烷基、C2_6烯基、C2·6炔基、C3.6環烷基、芳基或 雜芳基可視情況經一或多個A取代； R4及R5係獨立選自氫、d_6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、c0.6 119461.doc -10- 200808751 烷基C3·6環烷基、C°-6烷基c3-6雜環基、C0_6烷基芳基、c。 烷基㈣基及C1.6院基nr6r7，其中該^6烧基、一婦6 土、0 6烧基(：3.6雜％基、c〇 6院基芳基或貌基雜芳基 可視情況經一或多個A取代；或 R及R可一起形成含一或多個選自或S之雜原子之5 或6員雜環系環’該雜環系環可視情況經-或多個A取代. A係❹選自氧代、歯素、確基、cn、〇r6、Cw: 烧基方基雜方基、c〇 6貌基心環炫基炫基雜 二土氣甲基、—氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氣罗 氧基、三氟甲氧基、nr6r7、C⑽r6r7、nr6(c〇)r7、 〇(CO)R > C02R6 > c〇R6 Λ (S〇2)NR6r7 ^ NR6s〇2R7 % S〇2R^S〇R^〇s〇2R6AS〇3R6^^Ci^^ c〇^ 基芳基、雜芳基、C“惊A蚀@甘上 、 G·6烷基雜裱基或CG-6烷基c3-6環烷基可 視情況經一或多個猶W、登6上主 1U獨立選自豳素、硝基、氰基、OR6、Cl_6 院基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲 乳基、三氟甲氧基及NW之取代基取代； R及R係獨立選自氫、Ci 6烷基、c"烷基芳基、氟甲基、 二氟甲基及三氟甲基，或 可起形成視情況經取代之含有一或多個選自N、 0或S之雜原子之5、6或7員雜環系環； m為 〇、1、2或 3 ; 制二条件為右Q為C。·3烧基C0概4R5且R4或R5為C〇-6烧基 雜衣基貝j 5亥C〇·6烧基C3-6雜i袠基不為苯并三嗤；且 制條件為右WC。-3烧基C0NW、CoJ基WCOil5、 119461.doc 200808751 C〇_3 烧基皿 4(S02)R5 或 c0-3烷基（s〇2)NR4R5，則 m為 0。 本發明另一目的係提供一種呈游離鹼或其醫藥可接受性 鹽、溶劑化物或其鹽之溶劑化物之結構式〗之化合物：
其中 Ρ為噻唑； Q係獨立選自由苯基、噻唑、C〇-3烷基CONR4R5、C〇-3烷基 NR4COR5、c〇_3 烷基 nr4(so2)r5 及 C〇-3 烷基(so2)nr4r5 ; R2係獨立選自氫、鹵素、Cu烷基、CN、C〇-6烷基OR4、氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、C2_6烯基及C2.6炔基； R3係獨立選自鹵素、硝基、CHO、CN、OCu烷基CN、 OR4、OCu烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟曱基、氟 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR4R5、OCi_6烷基 NR4R5、nr4cor5、co2r4、CONR4R5、OC!-6 烷基 CONR4R5 、OCu 烷基 NR4(CO)R5 、NR4(CO)R5 、 0(C0)NR4R5、NR4(CO)OR5、NR4(CO)NR4R5、0(C0)R4、 COR4、OCi-6 烷基 COR4、SR4、（S02)NR4R5、OCi-6 烷基 NR4(S〇2)R5、OC"烷基（S02)NR4R5、（SO)NR4R5、OCu烷 基（SO)NR4R5、S03R4、NR4(SO)R5、NR4(S〇2)R5、OCu烷 基 NR4(SO)R5、OC〇-6 烷基 S02R4、S02R4、SOR4、Cb6 烷 119461.doc -12- 200808751 土 C2·6烯基、C26炔基、Cw環烷基、芳基及雜芳基，复 中該心院基、C2.6浠基、c2_6炔基、C36環燒基、芳w 雜芳基可視情況經一或多個A取代； 土 4 R4及R5係獨立選自氲、Ci-6烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、C。- 炫基c3·#烧基、C"烧基c3.6雜環基、“基芳基、c 烷基雜芳基及c“6烷基nr6r'丨中該。-6烷基、心稀6 基：C“烷基C3-6雜環基、C“烷基芳基或c〇_6烷基雜芳基 可視情況經一或多個A取代；或 R、及R可一起形成含一或多個選自N、〇或s之雜原子之5 或6員雜環系環’該雜環系環可視情況經-或多個A取代； A係獨立選自氧代、_素、硝基、CN、OR6、Cb6燒基、 C/-6烷基芳基、雜芳基' Cg_6烷基環烷基、烷基雜 %基、鼠甲基、二氣甲基、三氣甲基、氣甲氧基、二氣甲 氧基二敦甲氧基、NR6R7、c〇NR6R7、NR6(CO)R7、 〇(C〇)R、c〇2R6、c〇R6、（so2)nr6r7、nr6so2r7、 S〇2R、SOR6、〇s〇2R6A s〇3r6，其中該 c“烧基、c〇 6烧 基方基、雜芳基、cG·6烷基雜環基或cG6烷基c3-6環烷基可 視情況經一或多個獨立選自鹵素、硝基、氰基、〇R6、Cw 烧基氟甲基、一I曱基、三氟甲基、敗曱氧基、二氟甲 氧基、二氟甲氧基及NR6R7之取代基取代； R及R係獨立選自氫、Ci禮基、c"烧基芳基、氣甲基、 二氣曱基及三氟甲基，或 R及R可一起形成視情況經取代之含有一或多個選自n、 〇或S之雜原子之5、6或7員雜環系環； 119461.doc •13· 200808751 m為 〇、1、2或 3 ; 但限制條件為若q為。^烷基CONR4R5& R4或R5為c❹6烷基 C3-6雜環基，則該cG·6烷基C3·6雜環基不為苯并三唑土 限制條件為若Q為C〇-3烷基CONR4R5、Cg.3烷基NR4c〇r5、 C0.3烧基nr4(s〇2)r5或c〇.3烧基（s〇2)NR4R5，則111為〇 ;且 限制條件為排除下列化合物： 1-[2’-(胺基甲基）-4,4，-聯_1，3-噻唑-2-基]胍； N-[(2’-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4,4，_聯_1，3_噻唑_2_基）甲 基]乙醯胺； n-[(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4,5，m3_噻唑_2，_基）甲 基]乙醯胺； M2’-(胺基甲基）-4,5’-聯-1，3-噻唑-2-基]胍； S’-U胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4,4，-聯-1%噻唑_2_甲醯胺； 1-{2’-[(二甲胺基）甲基；|_4,4，-聯_ι，3·噻唑_2-基}胍； 1-(2’-氰基-4,4’·聯-1，3_ 嗟嗤-2-基）脈； l-[2f-(氰基甲基）-4,4’-聯-153-嗟嗤-2-基]胍； N-(2’-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基噻唑_2_基）乙 醯胺； 2 - {[胺基（亞月女基）甲基]胺基}_4,4，-聯-1，3-π塞ϋ坐_2_曱酸乙 酯； 1-[2’-(2-胺基乙基）_4,4，_聯-1，3-噻唑-2_基]胍； Ν-[2-(2’-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}_4,4，_聯-153_噻唑-2_基） 乙基]乙醯胺； 卜[4*-甲基-2*-(甲基胺基）_4,5’-聯-1，3-嗟嗤-2-基]胍； 119461.doc -14- 200808751 1-{2’-[甲醯基（曱基）胺基]_4，-甲基-4,5，-聯-1，3-噻唑-2_基} 胍； 1-(2’胺基-4,4，-聯-ΐ，3·噻唑-2·基）脈； 1-(4,4’-聯-1，3-嗟唑 _2_ 基）胍； 卜[2匕（曱基胺基）_4,4，-聯-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-(4-苯基-1，3-噻唑_2_基）胍； 1-[4-(3·胺基苯基）4,3-噻唑-2-基]胍； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜^·噻唑-4_基）苯基]乙 醯胺； 1-{4-[3-(2·氧代丙基）苯基]-i，3-噻唑-2-基}胍； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基噻唑-5_基）苯基]乙 醯胺； 1-[4-(4-第三丁基苯基hi%噻唑-2-基]胍； 1-[4-(4-硝基苯基）-i，3_噻唑_2_基]胍； 1-[4-(4_氣本基）_ 1，3-σ塞ϋ坐-2-基]脈， 1-[4·(4-羥基苯基噻唑_2_基]胍； 1-[4-(4_胺基苯基）·;ι，3-噻唑-2-基]胍； 卜[4-(4-甲氧基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 卜[4-(2-氯苯基）_ι，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(3-氯苯基）-i，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(2-甲基苯基）-i，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(3-甲基苯基）-i，3-噻唑_2-基]胍； 1-(4-{3-[(二甲胺基）甲基]苯基卜i，3-噻唑-2-基）胍； 1-[4-(2-甲氧基苯基）_1，3_噻唑-2·基]胍； 119461.doc -15- 200808751 l-[4-(3-羥基苯基）-l，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(3,4-二羥基苯基）·1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(3,4-二羥基苯基）-5-曱基-1,3_噻唑_2_基]胍； 1_[4-(4-異丙基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 曱氧基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）苯甲基] 乙醯胺； N-(3-{[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基坐-4-基）苯 基]胺基}-3-氧代丙基）-Ν-苯甲基苯甲醯胺； 1-[4-(4-氯苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(4 -曱基苯基）-1，3-0塞°坐-2-基]脈， 1-{4-[3-(二甲胺基）苯基]-1，3-嗟唾-2-基}脈； 1-(4-{2-[(二甲胺基）甲基]苯基}-1，3-嗟°坐-2-基）脈； 1 - (4 -聯苯-4 -基-1，3 -售唆-2 -基）脈， 1-{4-[4-(二甲胺基）苯基]-1，3-。塞11坐-2-基}脈； 1-[4-(3,4-二甲氧基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(2 -毯基苯基）-1，3-σ塞°坐-2-基]脈， 6-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4 -甲基-1，3-σ塞嗤-5-基） 苯基]胺基卜6_氧代己酸； 6·{[4_(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3_噻唑-5-基） 苯基]胺基}-6-氧代己酸； 4-{[4·(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基_1，3_噻唑-5-基） 苯甲醯基]胺基}-3-(4-氣苯基）丁酸； 4-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4 -曱基-1，3 -嗟唾-5-基） 119461.doc -16· 200808751 苯甲醯基]胺基}-3-(4-氣苯基）丁酸； 3_{[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-噻唑_5-基） 苯甲醯基]胺基}_3_苯基丙酸； 3- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基；]胺基甲基-1，3-噻唑-5-基） 本甲隨基]胺基-苯基丙酸； 4- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-i，％噻唑_4_基）苯甲醯 基]胺基}-3-(4-氯苯基）丁酸； 5- {[3·(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}_4_甲基-i，3-噻唑-5-基） 苯基]胺基}-3-(4-甲氧基苯基）_5_氧代戊酸； 5_ {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基-13-噻唑·5·基） 苯基]胺基}-5-氧代-3·^比啶-3-基戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}_4·乙基4,3-噻唑乃_基） 苯基]胺基}-5-氧代-3-苯基戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_丙基-1，3_噻唑_5_基） 苯基]胺基}-5-氧代-3-苯基戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_丁基_1，3-噻唑_5_基） 苯基]胺基}-5-氧代_3_苯基戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜4_戊基4，％噻唑_5_基） 苯基]胺基卜5-氧代-3-苯基戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}_4_甲基4，％噻唑_5_基） 苯基]胺基}-3-(4-氣苯基）-5-氧代戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基4,3_噻唑基） 苯基]胺基卜3-羥基-5-氧代戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基^4-甲基_1，3_噻唑_5_基） 119461.doc -17- 200808751 苯基]胺基}-5-氧代戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基、1 3 苯基]胺基}-3_甲基-5-氧代戊酸； 基） 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基、13 苯基]胺基}-3-(3-溴苯基）-5-氧代戊酸； 塞生、基） 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基 丄，3 - 〇矣 苯基]胺基}-3-(3,5-二氣-2-羥基苯基）-5-氧代戊酸a °基） 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基甲基-;1，3一塞。坐_5基） 苯基]胺基}-3-(3-甲氧基苯基）_5_氧代戊酸； ,q tj塞 u坐-5 - 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基-1，_ 基）-4-氯苯基]胺基}-5-氧代-3-苯基戊酸； 5-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-1， 基）-2-氯苯基]胺基}_5_氧代-3-苯基戊酸； 4- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-1，3-嘍唑5 土 苯甲醯基]胺基卜2-[( 丁基磺醯基）胺基]丁酸； 1 q 口霧口生-5 _ 3- ({[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基^4-甲基-1，3-基）苯基]胺甲醯基}胺基）-3-苯基丙酸； 5- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基_1，3-嘍生 本基](甲基）胺基}_5_氧代-3-苯基戊酸； 5 - ) 4- {[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基甲基-1，3-嘍 苯基]胺基卜4-氧代丁酸； .5 ^ 4- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基_1，3-嘍口 苯基]胺基卜4-氧代丁酸； 5-爲） 5- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基_1，3-嘍0 119461.doc -18- 200808751 苯基]胺基}-5 -氧代-3-苯基戍酸； 5- {[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4 -甲基-1，3-°塞嗤-5-基） 苯基]胺基}-5 -氧代-3-苯基戍酸， 1-[4-甲基-5·(4-硝基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-曱基-5-(3-硝基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-0塞°坐-5-基）苯 曱酸曱酯； 3- (2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基）苯 甲酸甲酯； 1-[5-(3 -胺基笨基）-4-甲基-1，3-嗟σ坐-2-基]脈， 1-[5·(4 -胺基苯基）-4-甲基-1，3-°塞σ坐-2-基]脈， 4- (2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基）苯 甲酸； 3- (2_{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基）苯 曱酸； 6- {[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-曱基-1，3_噻唑-5-基） 苯基]胺基卜6-氧代己酸甲酯； 6-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-1，3-噻唑-5-基） 苯基]胺基卜6-氧代己酸甲酯； 4- { [4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4·曱基-1，3-噻唑-5-基） 苯甲醯基]胺基}-3-(4-氯苯基）丁酸乙酯； 4-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基） 苯甲醯基]胺基}_3-(4-氣苯基）丁酸乙酯； 3-{[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-1，3-噻唑-5-基） 119461.doc -19- 200808751 苯甲醯基]胺基}-3-苯基丙酸乙酯； 3_{[3_(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜4·甲基-：ι，3_噻唑-5_基） 苯甲酿基]胺基卜3-苯基丙酸乙酯； 5-{[3_(2·{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜1，3_噻唑__4_基）苯基]胺 • 基卜5_氧代-3-苯基戊酸； 1-[4-(3-硝基苯基）-丨，％噻唑-2·基]胍； 3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜13,噻唑_4_基）苯甲酸； 1-[4-乙基_5-(3·硝基苯基）-ΐ，3-噻唑-2·基]胍； 1-[5-(3-胺基苯基）_4-乙基_1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[5-(3-胺基苯基）_4_丙基-l，3-噻唑-2-基]胍； 1-[5-(3-硝基苯基）-4-丙基-1，3·噻唑_2_基]脈； 1-[4-丁基-5-(3-硝基苯基）-ΐ，3-噻唑-2·基]胍； 卜[5-(3-胺基苯基）-4-丁基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[5-(3-胺基苯基）-4-戊基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[5-(3-硝基苯基）-4-戊基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[5-(2-氯-5-硝基苯基）_4-甲基_1，3-噻唑_2-基]胍； 1-[5-(4-氣-3-硝基苯基）_4_甲基-i，3-噻唑-2-基]胍； 3-({[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_甲基_U3_噻唑_5_ 基）本基]胺甲酿基}胺基）-3 -苯基丙酸乙g旨； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜4_甲基噻唑_5_基） 苯基]胺基卜5-氧代-3-苯基戊酸乙酯； 1-[5-(3-{[(2,5-二氧代吼咯啶-1_基）曱基]胺基}苯基）_4_曱 基_1，3_噻唑-2-基]胍； 1-{4-甲基-5-[3-(甲基胺基）苯基噻唑_2_基丨胍； 119461.doc •20- 200808751 l-[4-(3-{4-[曱基（苯基）胺基]丁氧基}苯基）-l，3-噻唑_2_基] 胍； 1-{4-[3-(4·氣丁氧基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍； 1-[4-(3-{4-[(4-溴苯基）（甲基）胺基]丁氧基}苯基）-1，3-噻唑-2 -基]脈， 1_{4-[2-(4-氣-2-甲基苯氧基）苯基]-1，3-嗟嗤-2-基}脈； 1-{4-[2-(2,4-二甲基苯氧基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍； 1-{4-[2-(4-環己基苯氧基）苯基]-u-噻唑_2_基}胍； 1-[4·(3,5-一苐二丁基-4-經基苯基）-1，3-嗟嗤-2-基]脈； 1-(4-聯苯-3-基-1，3_噻唑_2_基）胍； 1-[4-(4-苯氧基苯基）-i，3-嗟唾-2-基]脈； 1-[4-(4-苯曱基苯基）·ι，3-嗟。坐-2-基]脈； 1-[4-(4-環己基苯基）-ΐ，3-嗟嗤-2-基]脈； 1-[4-(3-氣-2-¾基-4,6-二曱氧基苯基）-i，3-n塞嗤-2-基]脈； 1-[4-(2-萘基）-1，3·噻唑-2·基]胍； 1-(4-聯苯_2_基-1，3-嗔峻-2-基）脈； 特戊酸4-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜％甲基_丨，3_噻唑-心 基）苯基酯； 1-[4-(4-羥基苯基）-5-甲基-1，3·噻唑-2-基]胍； 1-(5-甲基-4-苯基-ΐ，3-噻唑-2·基）脈； 1-(5-乙基-4-苯基-ΐ，3-噻唑·2-基）胍； 1-{4-[3-(三氟甲基）苯基]_l53_噻唑_2_基}胍； 1-[4-(2,3,4-三羥基苯基）_1，3_噻唑_2_基]胍； 1-[4-(2,5-二羥基苯基）4,3-噻唑_2_基]胍； 119461.doc -21- 200808751 二乙酸4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜ι，3_嗟唑_4-基）_ι，2_ 苯二酯； N-[4-(2_ {[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜ι，3-售峻_4_基）苯甲基] 乙醯胺； N-[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜13-噻唑-4-基）-2-甲基 苯甲基]乙醯胺； N- [4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基塞嗤_4_基氣苯 甲基]乙醯胺； Ν-[5-(2-{[月女基（亞胺基）甲基]胺基^ι，3_π塞ϋ坐基）-2-曱氧 基苯甲基]乙醯胺； 1-{4-[3_(胺基甲基）-4-曱氧基苯基]·1，3-噻唑-2-基}胍； 卜[4-(3-氰基苯基）-ΐ，3-嗟峻-2-基]脈； 1-(4-{3-[5·(三氟曱基）-i，2,4-噁二唑-3-基]苯基}-l，3-噻唑_ 2 -基）脈； 1-{4-[3-(甲基胺基）苯基]-i，3-噻唑-2-基}脈； 1-(4-{3-[(3-胺基_1，2,4_噁二唑-5-基）胺基]苯基卜l53_噻唑_ 2 -基）脈； 1-[4-(3-{[3-(甲基胺基）-1，2,4-噁二唑-5-基]胺基}苯基）-1，3· 噻唑-2-基]脈； 1-(4-{4-[1-(2 -嗎琳-4-基乙基）-1 H-苯并口米σ坐基]苯基卜 1，3-噻唑-2-基）胍； 1-(4-{4-[1_(1-乙基派。定-3 -基）-1 Η-苯并咪唾_2·基]苯基卜 1，3-噻唑-2-基）胍； 1-(4-{4-[1-(3·嗎啉-4-基丙基）-1Η-苯并咪唑_2•基]苯基}_ 119461.doc -22- 200808751 1，3-噻唑-2-基）胍； 1-[5-甲基-4-(3-硝基苯基）q，％噻唑_2_基]胍，· 1-[4-(2-胺基苯基）-ΐ，3·噻唑_2_基]胍； 1-[4-(4-氰基苯基）_1，3_噻唑_2_基]胍； 1-{4-[2-(2-吡咯啶_ι_基乙氧基）苯基]β1，3·噻唑-2-基}胍； 1-{5_甲基-4-[4-(2-吡咯啶_ΐ·基乙氧基）苯基]_ι,3-嘍唑-2 基}胍； 1-{4-[3-胺基-4-(苯甲基氧基）苯基]-1，3_噻唑_2-基}胍； 1-(4-{3-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基噻唑基）胍’ 1-{5_曱基-4-[2-(2-吼咯啶-1-基乙氧基）苯基]-1，3-噻唑-2 基}胍； 1-{4-[3_(3-氰基丙氧基）苯基]4,3-噻唑_2_基}胍； 1-[5_乙基-4-(3-硝基苯基）_1，3_噻唑-2-基]狐； 3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3_噻唑-4-基）笨磺醯胺； 1-[4-(3,4,5-三曱氧基苯基）_ι，3·嗟唑_2_基]腻； 1-[4_(3-羥基苯基）-5-曱基-1，3-噻唑-2-基]胍； 乙酸3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}·5-甲基_l53_噻唑·心 基）苯基酯； 1-{4-[4-(本甲基氧基）-3-硝基苯基]_1，3_嘆4-2-基}胍； 1-[4-(2-硝基苯基）-1，3-嗟嗤-2-基]脈； 1-[4-(2-羥基苯基）-5-曱基-l，3-噻唑-2-基]胍； 乙酸4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基噻唑_4_基）苯基 酯； 5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_ι，3_π塞t?生-4 -基）_2 -經基笨 119461.doc •23· 200808751 甲酸曱酯； 1-[4-(3-胺基苯基）-5-甲基·1，3-噻唑-2·基]胍； 1-[4-(3 -胺基苯基）-5-乙基-1，3-^塞°坐·2-基]脈， 1-(4-{3-[3-(二甲胺基）丙氧基]苯基}-1，3-^ϋ坐-2-基）脈， 1-{4-[4·(2 -°比嘻。定-1 -基乙氧基）苯基]-1，3-嗟ϋ坐-2-基}脈， 5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）-2-羥基-Ν_ 甲基苯曱醯胺； 3- (2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3_噻唑_4_基）苯甲醯胺； 1-{4-[4-乳基曱基]苯基}-1，3-σ塞嗤-2-基}脈； 1-(4-{4-[3-(三氟甲基）-1，2,4-噁二唑-5-基]苯基-1，3-噻唑-2- 基}胍； 4- (2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）苯甲酸曱 酯； 1-[4-(4-甲基-3-硝基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(4 -氯-3-硝基苯基）-1，3_σ塞嗤-2-基]脈； 1-[4-(4 -甲氧j基-3-石肖基苯基）-1，3-ϋ塞嗤-2-基]脈， 1-[4-(3-胺基-4-甲氧基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(3-胺基-4 -氯苯基）-1，3-嗟11 坐-2-基]脈， 1-[4-(3 -胺基-4-甲基苯基）-1，3 -嗟σ坐-2-基]脈； 3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜1，3-噻唑-4-基）-Ν_甲基苯 甲醯胺； 1-{4-[3-(111-咪唑-2-基胺基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍； 1-(4-{3·[(甲基胺基）甲基]苯基卜1，3-噻唑-2-基）胍； 1-[4-(3-胺基-4-氣苯基）-1，3-嗟嗤-2-基]脈； 119461.doc -24- 200808751 1-[4·(2 -胺基-5->臭苯基）-1，3-。塞σ坐-2-基]脈， 1-[4-(2-曱基-5-硝基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1_[4-(3·氣-4 -石肖基苯基）-1，3-嘆σ坐-2-基]脈， 1-[4-(2-溴-5-硝基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）苯基]_ 2,2,2-三氟乙醯胺； 1-[4-(3-甲醯胺基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-{4_[3-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基胺基）苯基]-1，3-噻唑-2-基} 胍； 1·[4-(2 -胺基-5-甲基苯基）-1，3-嗟吐-2-基]脈， 1·[4-(4·>臭苯基）-1，3-嘆嗤·2-基]脈， 1-[4-(4->臭苯基）-5-曱基-1，3-嗟σ坐-2·基]脈， ^{444-(三氟甲基）苯基]-1，3_噻唑-2-基}胍； 1-[4-(2-曱基-1H-吲哚-5-基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(4-氯苯基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(3 -胺基苯基）-5-丁基-1，3-^塞唾-2-基]脈， 1·[4-(3 -胺基苯基）-5-戍基-1，3-嗟ϋ坐-2-基]脈， 乙酸4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_5·甲基-1,3-1¾°坐·4_ 基）苯基酯； 1-[4_(2,4,5-三甲基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-{4-[3-(亂基胺基）苯基]-1，3_嗟°坐-2-基}脈； 1·[4-(2 -氧代- 2,3 -二氮-1Η-ϋ引 13朵-5-基）-1，3-嗟 17坐-2·基]脈； 1 - [ 5 -甲基-4 - ( 2 _ 氧代-2，3 -二鼠-1Η · 0引 π朵-5 -基）-1，3 - 0塞 σ坐-2 _ 基]胍； 119461.doc -25- 200808751 l-[4-(2,5-二氯苯基）-l，3-噻唑 _2_基]胍； l-[4-(4-乙酿基-6-氣- 3,4 -二氮-2H-1，4 -苯并 °惡 σ秦-8-基）-1，3_ 嗟ΰ坐-2 -基]脈， 1-{4-[6-氣-3-氧代-4-(3-苯氧基丙基）-3,4-二氫-2Η-1，4·苯并 °惡σ秦-8 -基]-1，3 -嗟ϋ坐-2 -基}脈， 1-[4-(1-乙醯基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-1，3-噻唑-2-基] 胍； 1-{4-[6 -氣-4-(2 -嗎淋-4-基乙基）-3-氧代-3，4-二鼠-2Η-1，4_ 苯弁°惡σ秦-8 -基]-1，3 -嗟0坐-2 -基}脈， 1-[4-(2,4-二氯苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-{4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氮-211-異叫丨13朵-2-基）苯基]-1，3-ϋ塞σ坐-2 -基}脈， 1-[4-(1-乙醯基-2-甲基-2,3-二氫_111-吲哚-5-基）-1，3-噻唑-2 -基]脈， 1-[4-(1，3-苯并二氧雜環戊稀-5-基）-1，3-°塞11坐-2-基]脈； 1-[5-甲基-4-(1-丙醯基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-1，3-噻唑- 2 -基]脈， 1-[4-(2,4-二甲基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4·(1·異 丁醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基）-1,3·噻唑-2-基] 胍； 1-[4-(1-異 丁醯基-2,3-二氫-1H-。引哚-5-基）-5-甲基-1,3-噻 唑-2-基]胍； 1-(4-{3-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）甲基]苯 基} -1，3 -嗟ϋ坐-2 -基）脈， 119461.doc -26- 200808751 1-{4-[1-(環丙基羰基）-2,3-二氫-111-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2- 基}胍； 1-{4-[1-(環丙基羰基）-2-甲基-2,3-二氫_111-吲哚-5_基]-1，3· σ塞吐-2 -基}脈， 1-[4-(6-氣-4-曱基-3-氧代-3,4-二氫-2Η-1，4-苯并噁嗪-8-基）-1，3 -嗟σ坐-2 -基]脈， 1-{4-[1-(壤己基夢炭基）-2,3 -二氮口朵-5-基]_5_ 曱基-1，3_ 噻唑-2-基}胍； 1-{4-[1-(甲基磺醯基）-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-1，3-噻唑-2- 基}胍； 1-{4-[2-甲基-1 -(甲基石黃酿基）-2，3 -二氮_ 1Η -ϋ弓丨°朵-5 -基]-1，3 · σ塞嗤—2 -基}脈， 1-[4-(1-乙醯基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-5-甲基-1,3-噻唑-2 -基]脈， 1 - {5 -甲基-4-[1-(甲基石黃酿基）-2，3 -二鼠· 1Η -α引ϋ朵-5 -基]-1，3 · 噻唑-2_基}胍； 1-[4-(1-丙醯基-2,3-二氳-1Η-吲哚-5-基）-1，3-噻唑-2-基] 胍； 1-[4-(2_ 曱基-1 -丙酿基-2，3 -二鼠· 1Η -ϋ引 ϋ朵-5 -基）-1，3 -嗟 σ坐· 2 -基]脈， 1-[4-(3-氧代-3,4-二氫-211-1，4-苯并噁嗪-6-基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(2-曱基-1Η-咪唑-4-基）-1，3-噻唑-2-基]胍； Ν-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）-2-呋 119461.doc -27- 200808751 喃基]甲基}乙醢胺； 1-(4-{5-[(氣基胺基）甲基]-2-咬喃基}-1，3-嗟°坐-2-基）脈， N-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）-2·呋 喃基]甲基}丙醯胺； N-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）-2-呋 喃基]甲基} 丁醯胺； N-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）-2-呋 喃基]甲基甲基丙龜胺； N-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}_1，3_噻唑-4-基）-2-呋 喃基]曱基}戊醯胺； 1-{4-[5·(胺基甲基）-2-咬喃基]-1，3-0塞°坐-2-基}脈； N-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-1,3-噻唑-4-基）-2-噻 吩基]甲基}乙醯胺； N-[(2’-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4,4’-聯-1,3-噻唑-2_基）甲 基]乙醯胺； N-[(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4,5*-聯-1，3-噻唑_2’_基）甲 基]乙醯胺； N-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-l，3-噻唑·4-基）-l，3,4-17惡二11坐-2 -基]甲基}乙酿胺； N-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜1，3-噻唑-4-基）-4Η· 1，2,4-三唑-3-基]甲基}乙醯胺； 1-{4-[5-(2-甲基-1Η-咪唑-5-基）-2-呋喃基]-1，3-噻唑-2-基} 胍； 1-{4-[5-(5-胺基-411-1，2,4-三唑-3-基）-2-呋喃基]-1，3-噻唑- 119461.doc -28- 200808751 2-基}胍； 5-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-l，3-噻唑_4_基）-2_咬喃甲 酸甲酯； [5_(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3_噻唑_‘基）_2_呋喃基] 乙酸甲酯； 1-(4-{5-[(1，3-二氧代 _1，3·二氫 _2H_異吲哚 _2_基）甲基]_4h_ 1，2,4-三唑-3-基卜1，3-噻唑_2_基）胍； 1·{4-[(2,5-二氧代吼咯啶基）羰基pi，、噻唑_2_基}胍·， 3-{[(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基_丨，3_噻唑_5_基）羰 基]胺基}苯甲酸； Λ 3-{[(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_甲基_丨，3_噻唑_5_基）羰 基]胺基}苯甲酸乙酯。 本發明另-目的係提供一種醫藥組合物，其包括治療有 效量之幻化合物作為活性成分以及醫藥可接受性賦型 劑、載劑或稀释劑。 本發明另-目的係提供—種作為醫藥用途之本文所述化 合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明又另一
目的係提供一種用以治療或預防Αβ-相 病症之本文所述化合物或其醫藥可接受性鹽。 另目的係提供一種治療或預防Αβ-相關病症 之本文所述化合物或其醫藥可接受性鹽，丨中該•有關 疾病為唐氏级候群m粉樣血管病變、腦澱粉樣血管 病=、退傳性腦出血、與認知受損有關之障礙症、MCI ("中 又損）阿茲海默氏症、記憶力喪失、與阿茲海默 119461.doc •29· 200808751 氏症有關之注意力不集中，與疾病如阿兹海默氏症或癌呆 有關之㈣退化症，包含混合性血管及退化性原因之癌 ”老化月5,月之癡呆、老化性癌呆及與帕金森症有關之療 呆、漸進性核上神經麻痺或皮質基底退化。 本發明又另一目的係提供一種用以製造供治療或預防 Αβ-相關病症之醫藥的本文所述化合物。 本發明又另-目的係提供一種用以製造供治療或預防 Αβ-相關病症之醫藥的本文所述化合物，其中該聲有關之 疾病為唐氏欲候群、殿粉樣血管病變、腦澱粉樣血管病 變、遺傳性腦出血、與認知受損有關之障礙症、mci (，，中 又又損）阿鉍海默氏症、記憶力喪失、與阿兹海 氏症有關之注意力不集中，與疾病如阿兹海默氏症或礙^ 有關之神經退化症’包含混合性血管及退化性原因之癡 呆、老化刚_之癡呆、老化性;廢呆及與帕金森症有關之癡 呆、漸進性核上神經麻痺或皮質基底退化。 依又另一目的，本發明提供一種抑制B ACE活性之方 法，包括使該BACE與式；[化合物接觸。 依另目的，本發明提供一種治療或預防哺乳動物之 Αβ-相關病症之方法’包括對該病患投予治療有效量之式工 化合物。 β等方法亦可為治療或預防哺乳動物峰相關病症之方 法’包括對該病患投予治療有效量之幻化合物及至少一 種口心知改善劑、記憶力改善劑、消炎劑或膽鹼酯酶抑制 119461.doc -30 - 200808751 。亥等方法亦可為治療或預防哺乳動物·相關病症之方 …包括對該病患投予治療有效量之式I化合物以及非典 型抗精神病藥劑。 /、 $等方法與哺乳動物有關且該哺乳動物可為人類。 該棒相關病症可選自唐氏徵候群、β•澱粉樣病變、腦 帽羡血管病變、遺傳性腦部出血、與認知受損有關之障 礙症MCI (中度遇知受損”）、阿兹海默氏症、記憶力喪 I、與阿茲海默氏症有關之注意力不集中，與疾病如阿茲 海默氏症或癡呆有關之神經退化症，包含混合性血管及退 化性原因之癡呆、老化前期之癡呆、老化性癡呆及與帕金 森症有關之癡呆、漸進性核上神經麻痒或皮質基底退化。 認知改善劑、記憶力改善劑及膽鹼酯酶抑制劑包含（但 不限於）歐沛奇（onepezil)(Aricept)、葛蘭嗒胺（galantamine) (Reminyl 或 Razadyne)、利瓦替明⑺vastigmine)(Exel〇n)、 口合辛（tacrine)(Cognex)及美猛汀（memantine)(Namenda、 Axura或 Ebixa)。 非典型抗精神病藥劑包含（但不限於）歐蘭納平 (olanzapine)(以 Zyprexa銷售）、阿吡拉唑（aripipraz〇ie)(以 Abilify銷售）、利略酮（riSperid〇ne)(以 Risperdal銷售）、脈 替平（quetiapine)(以 Seroquel銷售）、羅茶平（clozapine)(以 Clozaril銷售）、奇帕希酮（ziprasidone)(以Geodon銷售）及歐 蘭納平（olanzapine)/氣色汀（fluoxetine)(以 Symbyax銷售）。 本發明另一目的中，本發明之化合物係表示為用於預防 Αβ-相關病症之方法，包括對人類投予治療有效量之本文 119461.doc •31 - 200808751 定義之式i化合物或其醫藥可接受性鹽。 本發明另一目的中，本發明提供 &供心本發明化合物治療 哺礼動物或人類已被診斷出具有特^疾病或障礙症，如 本文所述者。此等情況下，欲治療之哺乳動物或人類需要 忒治療。然而，並不需預先進行診斷。 本發明又另-目的係提供式！化合物，其中_選自氣 及匸“烷基。 本明又另-目的係提供化合物，其中r2係選自 氳、甲基及乙基。 本發明又另一目的係提供式〗化合物，其中9係選自苯 基、σ塞唾及c〇.3烷基CONR4R5。 本發明又另一目的係提供式J化合物，其中（)為噻唑。 該目的之一具體例係提供式〗化合物，其中R2係選自氫 及甲基。 該目的之另一具體例係提供式I化合物，其中m為1或2。 本發明又另一具體例係提供式j化合物，其中R3係獨立 選自nr4r5、Cl-0烷基及雜芳基，其中該雜芳基可視情況 經一或多個A取代。 本發明又另一具體例係提供式I化合物，其中rS為 NR4R5，其中該R4及R5可代表氳。 本發明又另一具體例係提供式丨化合物，其中R3為雜芳 基’其中該雜芳基可經一或多個A取代。代表R3之實例為 經二個鹵素取代之吡啶。或者，該A可獨立選自NR6R7及 氫，且該R6及R7可代表氫。 119461.doc -32- 200808751 本發明又另一具體例係提供式I化合物，其中R3為 NR4R5 ’其中該R4可代表氫且該R5可代表芳基，該芳基視 情況經一或多個A取代，該A係選自鹵素、确基、CN、 OR6、NR6R7、COR6及C02R6。尺6及“可獨立選自氫及甲 基。R6可以CG-6烷基芳基表示。 本發明又另一具體例係提供式Ϊ化合物，其中R3為 NR4R5，其中該R4及R5可代表甲基。 本發明又另一具體例係提供式I化合物，其中R3為 NR4R5，其中該R4及R5可獨立選自氫及c2 6烯基。 本發明又另一具體例係提供式I化合物，其中R3為 NR4R5，其中該R4及R5可獨立選自氫及cG6烷基雜芳基如 °比咬。 本發明又另一目的係提供式J化合物，其中Q為苯基。 本^明又另一具體例係提供式I化合物，其中R2係選自 氫及曱基。 本發明又另一具體例係提供式J化合物，其中^為i。 本發明又另一具體例係提供式I化合物，其中R3係選自 硝基、NR4R5、NR4C〇R5、c〇Nrhnr4(s〇2)r5。 本發明又另一具體例係提供式I化合物，其中R3為 NR R5 ’其中該&4及R5係獨立選自C〇-6烷基芳基及C〇_6烷基 C3-6雜環基。 該目的又另一具體例係提供式I化合物，其中R3為 nr4r5 ’其中該r4及R5係獨立選自氫及cG-6烷基芳基，該 C〇·6烧基芳基視情況經一或多個A取代。該A可獨立選自 119461.doc -33- 200808751 OR6、CC^R6及鹵素，其中該R6可選自氫及c〇6烷基芳基。 該目的又另一具體例係提供式I化合物，其中R3為 NR R，其中该R及R —起形成含一個n雜原子之$員雜環 系環。 該目的之又另一具體例係提供式I化合物，其中R3為 NR R ’其中该R代表氲且該r5代表視情況經一個a取代 之CM烯基。該A可代表經NR6R7取代之（：〇_6烷基芳基，該 R6及…為心^烷基。 該目的之又另一具體例係提供式I化合物，其中R3為 nr4(s〇2)r5，其中該r4可代表氫且該R5可代表Cg 6烷基芳 基’該CG_6烷基芳基係經一或多個a取代。該A可代表經一 個OR6取代之C〇_6烷基芳基，其中R6代表甲基。 該目的之又另一具體例係提供式I化合物，其中R3為 nr4cor5，其中r4可代表氫且該R5可代表Cq 6烷基芳基或 C〇-6烧基雜芳基，該cG-6烷基芳基或Cq-6烷基雜芳基係經一 或多個A取代。該A可獨立選自鹵素、〇R6、c,A_6烷基、c〇.6 烷基芳基、雜芳基，且該Cw烷基、c〇_6烷基芳基及雜芳基 係視情況經NR6R7取代，其中該R6及R7可獨立選自甲基及 C〇_6烧基芳基。 該目的之又另一具體例係提供式I化合物，其中R3為 CONR4R5，其中該R4及R5可獨立選自氫及c0_6烷基c3-6雜環 基，或者該R4及R5可一起形成含一或多個N雜原子之6員雜 環系環，該雜環系環係經一或多個A取代。該A可為視情 况經OR取代之基芳基，其中R6可代表氫。 119461.doc -34· 200808751 本發明又另一目的係提供式丨化合物，其中 rnxTr)4rfc5 ^為 C〇_3 烧基 ，且m為0。該R4可為氫且該R5可為Cw烷基芳 基。或者，該R4可為氫且該R5可為視情況經CM烷基取代 之C〇-6烧基雜芳基。 本發明又另一目的係提供一種選自下列之呈游離鹼或其 醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其鹽之溶劑化物之化合物： 2-{[胺基（亞胺基）甲基；|胺基}_Ν-：μ蒽基噻唑甲醯 胺； 2_{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜Ν-(9-乙基-9Η·咔唑-3-基）· 1，3-噻唑-4-甲醯胺； Ν-[3·(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_曱基·噻唑-5-基） 苯基]-4-(苯甲基氧基）苯甲醯胺； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基-153_噻唑-5-基） 苯基]-4’-曱氧基聯苯-4-磺醯胺； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_甲基-i，3-噻唑-5-基） 苯基]-4-(l，2,3-噻二唑-4-基）苯曱醯胺； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_甲基-1，3-噻唑-5-基） 苯基]-3-氣-6-乙基-1-苯并噻吩-2-曱醯胺； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基） 苯基]-2-萘曱醯胺； 4-({[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-乙基-1，3-噻唑-5-基）苯基]胺基}甲基）哌啶-1-甲酸苯甲酯； N，，-{5-[4-(二苯甲基胺基）苯基]-4-乙基-1，3·噻唑-2-基}胍； Ν-(5-{3-[(2-溴-6-羥基苯甲基）胺基]苯基}-4-曱基-1，3-嘆 119461.doc -35- 200808751 唑-2-基）胍； Ν-[5-(4·{[4-(2-羥基苯基）哌嗪-1-基]羰基}苯基）_4_甲基_ 1，3·噻唑-2-基]胍； ]^-{2’-[(3,4-二氣苯基）胺基]-4-曱基-5,5’_聯-1，3-噻唑-2-基} * 胍； Ν-{4-曱基-2 -[(4 -石肖基苯基）胺基]-5,5’_聯-1，3-°塞嗤_2_基} 胍； ^-{2-[(4-氮基本基）胺基]_4-甲基-5,5’-聯-1，3-嗟嗤-2_基} ’ 胍； N-{2f-[(4-羥基苯基）胺基]_4_甲基-5,5，-聯-1，3-噻唑-2-基} 胍； 4-[(2’-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}_4，_甲基_5,5，_聯嗟 唑-2-基）胺基]苯甲酸； N-{2 -[(4 -乙酿基苯基）胺基]-4 -甲基 胍； N-{2’-[(2,4-二曱氧基苯基）胺基]-4-曱基-5,5·-聯-1，3-嗟口坐， 2-基}脈； 4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基·1，3-噻唑-5-基）-Ν- Ο-吡咯啶-1-基丁基 ） 苯甲 醯胺； 4-{[(4-{2-[(二胺基亞甲基）胺基]-4_曱基-1，3-噻唑-5-基}苯 基）胺基]甲基}哌啶-1-甲酸苯曱酯； 2-(5-{4-[苯甲基（哌啶-4-基甲基）胺基]苯基卜4·甲基-1，3-嗟 唑-2-基）胍； 2-{5-[4-({(2Ε)-3·[4-(二曱胺基）苯基]丙-2-烯-1-基}胺基）苯 119461.doc -36- 200808751 基]-4-甲基-1，3_噻唑-2-基}胍； 1-[5-(2-硝基苯基）-1，3-ϋ塞唾-2-基]脈， 1_[4-(4-吼咯啶-1-基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-{2-[(4-胺基苯基）胺基]-4*-甲基-4,5、聯-1，3-ϋ塞σ坐-2’-基} * 胍； 1-{4’-甲基-2-[(4-苯乳基苯基）胺基] l-{2-[(4-甲氧基苯基）胺基]-4*-甲基-4,5· -聯-1，3-嗟°坐-2*_ 基}胍； 1 - {4’-甲基-2-[(4 -石肖基苯基）胺基]-4,5’ -聯-1，3 -嗟σ坐-2’-基} 胍； 1-[4’-甲基-2-(吡啶-4-基胺基）-4,5’-聯-1,3-噻唑-2’-基]脈； 1-[2-(二曱胺基）-4’-甲基-4,5’-聯-1，3-噻唑-2匕基]胍； 1-[2-(烯丙基胺基）-4’-甲基-4,5’-聯-1，3-噻唑_2’-基]胍； 1- [2-(2,6 -二氣吼咬-4-基）-4’甲基-4,5’ -聯-1，3 -嗟 °坐-2’-基] 胍； N_[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基） 苯基]-5-氟-1H-吲哚-2_甲醯胺； N-[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4 -甲基-1，3-σ塞11 坐-5-基） 苯基]-4-{[甲基（苯基）胺基]甲基}苯曱醯胺； 4 2- {[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-Ν·(9-氧代-9Η_芴-2-基）-1，3-噻唑-4-甲醯胺； 2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-Ν-1Η-吲哚-5-基-1，3-噻唑-4-曱醯胺； 119461.doc -37- 200808751 1-(2，·胺基-4，-甲基5，·胸，， ，聯4,3-噻唑-2-基）胍； 1-[2-(3,5-二胺基-6-氯吡唪 _2 奈2-基）_4’-曱基_4,5，·聯_1，3_噻唑- 2’-基]胍。 某些式I化合物可具有立 ’立體中心及/或幾何異構中心（E-及 Z_異構物），且須了解太义 本么明涵蓋所有該光學異構物、對 映體、非對映體、阿托s . π /、稱物（atropiSomers)及幾何異構 物。 本發明係關於前述定義 — 我之式1化合物以及其鹽之用途。 供醫樂組合物使用之g|腺炎 — 孤將為西樂可接受性鹽，但在製造式 I化合物中可使用其他鹽。 須了解本發明關於式τ 、式I化a物之任何及所有互變體形 式。 本發明中之各種化合物可以特定幾何或立體異構物形式 存在。本發明考量到所有該等化合物，包含順式-及反式 異構物’ R-及S-對映體、非對映體、（d)_異構物、⑹異 溝......肖碇此合物及其他混合物，且均涵蓋在本發明範 圍内。額外之不對稱碳原子可存在於取代基中如烧基。所 有該異構物以及其混合物均包含於本發明中。本文所述之 化合物可具有不對稱中心。含有非對稱經取代原子之本發 明化合物可依光學活性或消旋形式分離。如何製備光學上 活性形式為本技藝所習知，如以消旋形式之解析或自光學 活f生起始物質合成。若需要’則消旋物質之分離可藉由本 技藝中已知方法達成。烯烴、C=N雙鍵等之許多幾何異構 物亦可存在於本文所述之化合物中’且所有該穩定之異構 119461.doc -38- 200808751 物均為本發明之意圖。本 ... 毛月化合物之順式及反式幾材显 形式。欲期望結構之所右 ，、構物 偁之所有對掌性、非對映體 所有幾何異構物形式，除 少式及 構物形式。 _特別述及特定之立體化學或異 若與取代基之鍵結顯示通過聯接環中二原子之 该取代基可與環上之任何原 、MJ w 子鍵結。若列出之取代基但去 頌不經由該取代基之何原子 处、尤疋化學式之其餘化合物鍵 、、、口，則该取代基可經由該取代 AM / ^ -r ^ η 土中之任何原子鍵結。取代 基及/或可變基之組合僅在該組合形成穩定化合物之下方 可行。 心卜万 本發明又包含本發明之同位素標示之化合物。"同位素" 或”放射性·標示’’之化合物為其中一或多個原子以原子量或 原子序與-般天然:所見（亦即，自然產生）之原子量或原子 序不同之原子置換或取代之本發明化合物。可併入本發明 化合物中之適宜放射性核包含（w)2h(龍而言亦寫 成 D)、3H(對氚而言亦寫成T)、uc、13〇：、"c、13n、15n、 5〇、17〇、 o
T s、36cn、82Br、”Br、 76
Br、77Br 1231、124卜1251及1311。併入本放射性標示之化合物中之轄 射性核將取決於該放射性標示化合物之特定用途。例如， 就體外受龍示及料分析而言，通常最常用的是併入 3 τ τ 14. ^ ο ο 1 2 5 r 1/31
3H
C
Br 1 j 35 、化合物。就放射性呈像應 用而言，最常用的是"c、巧、125ι、123ι、i24] 75Br、76Br 或 77Br。 119461.doc -39. 131， 200808751 須了解’’放射性-標示之化合物”為已併入至少一 / 種敌射性 核之化合物。某些具體例中之放射性核係選自由h c、125I、35S及82Br所組成之群組。 本發明之化合物可以各種方式衍生。至於本文所用之化 合物之”衍生物”包含鹽（例如依藥可接受性鹽）、任何錯合 物（例如與化合物如環糊精之包接錯合物或籠合物，或與 金屬離子如Mn2+及Zn2+之配位錯合物）、酯如體内可水解 之酯、游離酸或鹼、化合物之多態體形式、溶劑化物（例 如水合物）、前藥或脂質、偶合配對物及保護基。，，前藥，，魚 指例如在體内轉化成生物活性化合物之任何化合物。“ 若化合物為陰離子性或具有可能為陰離子性之官能基 (例如-COOH可為-COCT)，則可與適宜之陽離子形成鹽。 適宜之無機陽離子實例包含（但不限於）鹼金屬離子如 及K ，鹼土金屬陽離子如Ca2+及Mg2+，及其他陽離子如 A1 。適且之有機陽離子實例包含（但不限於）銨離子（亦 即，NH/)及經取代之銨離子（例如，NH3R+、nH2R/、 NHII3、NR* )。某些適宜之經取代銨離子實例係衍生自： 乙胺、二乙胺、二環己胺、三乙胺、丁胺、伸乙二胺、乙 醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苯甲基胺、苯基苯甲基胺、膽 鹼、葡甲胺及胺基丁三醇，以及胺基酸如離胺酸及精胺 酸。一般四級銨離子之實例為N(CH3)4+。 若化合物含有胺官能基，則此等化合物可依據熟悉本技 藝者習知之方法，經由例如與烷化劑反應形成四級銨鹽。 該四級銨化合物係屬本發明範圍。 119461.doc 200808751 含胺官能基之化合物亦可形成N_氧化物。含胺官能基之 本文相關化合物亦包含N-氧化物。 若化合物含有數個胺官能基，則一個或一個以上之氮原 子可氧化形成N-氧化物。N-氧化物之特定實例為三級胺或 含氮雜環之氮原子之N-氧化物。 N-氧化物可藉由以氧化劑如過氧化氫或過-酸（例如過氧 基羧酸）處理相對應之胺而形成，例如見Wiley Interscience，出版之Jerry March之高等有機化學（jdv⑽ ⑷ry)，第4版。更特別的是，Ν·氧化物可藉由 L. W. Deady (办《· Comm. 1977，7, 509-514)之程序製備， 其中該胺化合物係在例如惰性溶劑如二氣甲烷中與間-氣 過氧基苯曱酸（MCPBA)反應。 酯可由化合物中存在之羥基或羧酸基與適宜羧酸或醇反 應配對物之間，使用熟悉本技藝者習知之技術形成。酯之 實例為含-C(0)0R基之化合物，其中R為酯取代基例如Cw 烷基、C3-2G雜環基或C5_2G芳基，較好為Ci-7烷基。酯基之 特定實例包含（但不限於）-c(o)och3、-C(0)0CH2CH3、 -C(0)0(CH3)3&_C(0)0Ph。醯氧基（逆轉酯）之實例係以 -0C(0)R代表，其中R為醯氧基取代基，例如Cw烷基、C3.20 雜環基或C5-2G芳基，較好為<31.7烷基。醯氧基之特定實例 包含（但不限於）-oc(o)ch3(乙醯氧基）、-0C(0)CH2CH3、 -0C(0)C(CH3)3、-0C(0)Ph及-0C(0)CH2Ph。 化合物前藥之衍生物可在體内或體外轉化成原化合物之 一。通常，化合物之至少一種生物活性在前藥形式化合物 119461.doc -41 - 200808751 中將降低’且可藉由前藥之轉化活化釋出化合物或其代謝 物。某些前藥為活性化合物之酯（例如生理上可接受之易 代謝之酿）。代謝期間，酯基（-C(O)OR)斷鏈獲得活性藥 物。该等醋可藉由例如使原化合物中之任一羧酸基 (-C(O)OH)醋化而獲得，且若適宜，先使原化合物中存在 之任何其他反應性基經保護，接著若需要進行去保護。 該等易代謝之酯實例包含式_C(〇)〇R之酯，其中R為： Cu烧基（例如-Me、-Et、-nPr、_ipr、·ηΒι1、-sBu、-iBu、 •tBu) ; Cu胺基烷基（例如胺基乙基、2_(N，N_二乙基胺基） 乙基、2-(4-嗎啉基）乙基）；及醯氧基_Ci7烷基（例如醯氧基 曱基、醯氧基乙基、特戊醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、^ 乙醯氧基乙基、1-(1-曱氧基_丨_曱基）乙基_羰基氧基乙基、 1-(笨甲醯基氧基）乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、異丙 氧基-幾基氧基乙基、環己基_羰基氧基甲基、丨_環己基_羰 基氧基乙基、環己基氧基-羰基氧基甲基、^環己基氧基_ 魏基氧基乙基、（4-四氫吼喃基氧基）羰基氧基甲基、1_(‘ 四IL 12比喃基氧基）幾基氧基乙基、（‘四氫。比喃基）魏基氧基 甲基及1-(4-四氫响喃基）羰基氧基乙基）。 又，某些前藥係經酵素性活化，獲得活性化合物，或經 進一步化學反應後獲得活性化合物（例如，在ADEPT、 GDEPT、LIDEPT等中）之化合物。例如，前藥可為糖衍生 物或其他配糖共軛物，或可為胺基酸酯衍生物。 其他衍生物包含化合物之偶合配對物，其中該化合物係 經由例如與化合物化學性偶合或與其物理性結合與偶合配 119461.doc -42- 200808751 對物連接。偶合配對物之實例包含標示或通訊基因分子、 支樓之受質、載劑或或運載分子、效應器、藥物、二體或 抑制劑。偶合配對物可經由化合物上之適宜官能基如羥 基、羧基或胺基與本發明之化合物共價鍵聯◊其他衍生物 包含將本發明化合物與脂質調配。 本發明之化合物已顯示可抑制體内分泌酶（包含 BACE)活性。β分泌酶之抑制劑已顯示可用於阻斷邳胜肽 之形成或凝聚，且因此具有治療阿茲海默氏症及與升高量 的Αβ胜肽及/或沉積有關之其他神經退化性疾病之有利作 用。因此相信本發明之化合物可用於治療阿兹海默氏症及 與癡呆有關之疾病。因此本發明化合物及其鹽預期在對抗 與年齡有關之疾病如阿茲海默氏症以及其他人^相關病症如 唐氏徵候群及β-澱粉樣血管病變方面具活性。預期本發明 化合物大有可能以單-藥劑使用，但亦可與廣範圍之認知 不足改善劑併用。 定義 本申請案中所列之定義將闡明本申請案全文中所用之名 °司。名則’’本文’’意指申請案全文。 本申請案中所用之名詞”視情況經取代"意指取代係經選 擇且因此就指定之原子或基團而言可能未經取代。若取代 為需要，則該取代意指指定原子或基團上之任何數目之氫 經選用之所示基代替，但條件為不超過該指定原子或基團 之正常價數，且該取代形成穩定之化合物。例如，若取代 基為甲基（亦即，CH3)，則碳原子上之3個氫可被替換。該 119461.doc -43- 200808751 等取代基之實例包含（但不限於）··鹵素、CN、NH2、OH、 COOH、OCu烷基、CH2OH、S02H、Ci-6烷基、OCu烷 基、（：（0)(^·6 烷基、¢:(0)0(^.6 烷基、c(0)nh2、 C(0)NHCi-6 烧基、C(0)N(Ci_6 烧基）2、S〇2Ci-6 烧基、 SC^NHCu 烷基、SC^NCCu 烷基）2、NKKCu 烷基）、Ν((^_6 烷基）2、NHCCCOCu烷基、NqOKCu烷基）2、芳基、O芳 基、C(o)芳基、c(0)0芳基、C(0)NH芳基、C(0)N芳基2、 S02芳基、S02NH芳基、S02N芳基2、NH芳基、N芳基2、 NC(O)芳基、NC(0)芳基2、c5.6雜環基、〇C5_6雜環基、 C(0)c5.6雜環基、C(0)0C5_6雜環基、C(0)NHC5-6雜環基、 C(0)N(C5_6 雜環基）2、S〇2c5-6 雜環基、s〇2NHC5-6 雜環基、 S02N(C5_6 雜環基）2、NH(c5 6 雜環基）、N(c5_6雜環基）2、 nc(o)c5.6雜環基、NC(0)(C5.6雜環基）2。 本文所用之單獨或作為字首或字尾使用之"烷基，，欲包含 具有1至12個碳原子之分支及直鏈飽和脂族烴基兩者，或 若提供指定數目之碳原子則欲為指定數目者。例如乂❶^烷 基代表具有ο、1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。烷基 之實例包含（但不限於）甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基。若下 標符號為整數G(零），則標示該下標之該基顯示該基可能不 存在’亦即該等基之間可能為化學鍵。 至於本文所用之單獨或作為字首或字尾使用之"婦基"欲 :含含2至6個碳原子之脂族烴基之分支及直鏈烯或烯烴兩 者，或若提供特定數目之碳原子’則為該特定數目者。例 119461.doc -44· 200808751 如’’C2·6烯基"代表具有2、3、4、5或6個碳原子之稀基。烯 基實例包含（但不限於）乙烯基、烯丙基、1-丙稀美、〗
A J 烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、弘甲基丁· 1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。 至於本文所用之單獨或作為自首或字尾使用之”块基，，將 包含含2至6個碳原子之脂族烴基之分支及直鏈炔類兩者， 或若提供特定數目之碳原子，則為特定數目者。例如6 炔基’’代表具有2、3、4、5或6個碳原子之炔基。炔基實例 包含（但不限於）乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基' 3_ 丁快 基、戊炔基、己炔基及1_甲基戊_2_炔基。 至於本文所用之，，芳族，，係指具有芳族特性（例如4n+2非 定域電子）且至多包括14個碳原子之具一或多個不飽和碳 環之烴基。此外，，雜芳族，，係指具有芳族特性（例如牝+2非 定域電子）之含有碳及一或多個雜原子如氮、氧或硫之具 有一或多個不飽和環之基。 至於本文所用之名詞"芳基”係#由5至14個碳原子組成 之芳族環結構。含5、6、7及8個碳原子之環結構將為單環 芳族基。含8、9、1〇、η、η、山 12 1 3或14個妷原子之環結構
將為多壞例如萘基。关姑:援I T ^方叔％可在一或多個環位置以如上述 之取代基取代。名詞"芸其”介4人θ + ^ 方基亦包含具有二或多個環狀環且 其中二或多個碳係由二相鄰環共用（該環為”稍合環之多 環系環系統，其中至少一璜A婪 ^ %為方族，其他環狀環可為環烷 基、環稀基、環块基、芳基及/或雜環基。例如9__。 至於本文所用之名詞"環燒基”欲包含具有特定數目之碳 119461.doc -45- 200808751 ==:基:此等可包含铜合或橋接之多環系統。較 Α Λ王衣結構中具有3至10個碳原子且更好在環 :構中具有3、4、5及6個碳，如，％ 環丙基1 了基、環戊基或環己基之基。 至於本文所用之"環稀基"係指環中具有至少_ 鍵且具有4至12個碳原子之含環烴基。 厌雙 :於本文所用之"環炔基，，係指具有至少一個碳-碳三鍵且 ，、有至12個碳原子之含環烴基。 至於本文所用之” _其" 函基或_素”係指氟、氣、溴及碘 暴0 、 至於本文所用名詞”雜環基，，或”雜環系，，或”雜環 至20個原子且其1、2、3、〇 尽 3 4或5個環原子係選自氮、硫 氧之飽和、不飽和或部分 ^ 一 刀铌和之早裱、雙環或三環系璟 (除非另有說明），其可唑（衣糸衣 、、工（除非另有說明）碳或氮連接，i 中之-CH2-基係視情況經c 八 c(0)-替換；且除非另有說明否則 衣氮或石爪原子係視情況經氣# 、四、 虱化幵/成N-乳化物或S-氧化物， 或環氮視情況經四級介•甘士 、及化，其中環-NH係視情況經乙醯基、 甲醯基、甲基或甲燒石盖酿其 八基取代。須了解當此雜環基中之 从〇原子總數超過1 ’則此等雜原子彼此並不相鄰。含3至 10個原子之環結構將為單_、 早雙-或二裱系雜環。若該雜環 基為雙-或三環系，則至少一 衣T視情況為雜芳族或芳族 環，但限制條件為至少一瑗盔北Μ Μ ^ %為非雜芳族。若該雜環基為單 % ’則其須不為方族。雜淨其 雜％基實例包含（但不限於）哌啶 基、Ν·乙酿基派咬基、ν甲其 以甲基哌啶基、N—甲醯基哌嗪基、 119461.doc -46- 200808751 甲燒石黃醯基旅嗪基 雜環丁烷基、嗎啉基 啉基、四氫吡喃基、 二氧代咪唑啉啶基。 、尚σ底唤基、旅嗪基、吖丁唆基、氧 、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、吲哚 二氫-2Η-吡喃基、四氫呋喃基及2,5_ 至於本文所用之”雜芳基"或”雜芳族"係指具有至少一個 雜，子環組員如硫、氧或氮之芳族雜環。雜芳基包含單環 及夕％ (例如具有2、3或4個稠合之環）系統。雜芳基實例包 a (但不限於）吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪 基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑 基、吲哚基、甲醯吡咯基（Pyrryl)、噁唑基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑 基、四唑基、吲唑基、12,4·噻二唑基、異噻唑基、苯并 噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基等。某 些具體例中，雜芳基具有！至約2〇個碳原子，且另一具體 例中具有約3至約20個碳原子。某些具體例中，雜芳基含 有3至約14個、4至約14個、3至約7或5至6個形成環之原 子。某些具體例中，雜芳基或雜芳族基具有1至約4、1至 約3、或1至2個雜原子。某些具體例中，雜芳基或雜芳族 基具有1個雜原子。 至於本文所用之”烷氧基”或”烷基氧基”代表經氧橋附接 之具有所示數目之碳原子之上述定義之烷基。烷氧基實例 包δ (但不限於）甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧 基、環丙基甲氧基' 烯丙基氧基及炔丙基氧基。 119461.doc -47- 200808751 至於本文所用名詞，，保護基”意指保護可能反應之官能基 免於不期望之化學轉換反應之暫時性取代基。該保護基實 例包含叛酸之酯、醇之矽烷基醚及醛及酮分別之縮醛及縮 酉同。保護基化學領域已經被討論過（Greene，T W ; Wuts， • G.M.有機合成之保護基μ ⑶·认 3rd ed·; Wiley: New York，1999)。 至於本文所用之”醫藥可接受性，，被用於本文中係指在合 理西學判斷範圍内適用於與人類及動物之組織接觸而不會 有過度毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，且 符合合理之效益/風險比之化合物、物質、組合物及/或劑 型。 +至於本文所用之，，醫藥可接受性鹽”係指其中原化合物係 藉由形成其酸性或鹼性鹽改質之所揭示化合物之衍生物。 二藥可接叉性鹽之實例包含（但不限於）鹼性殘基如胺之無 機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸之鹼性或有機鹽；等。醫 藥可接又性鹽包含由例如無毒無機或有機酸形成之原化合 白头無母鹽或四級銨鹽。例如，該習知之無毒鹽包含 :無機酸由無機酸如鹽酸等衍生之鹽，及由有機酸製備之 鹽。本！明之醫藥可接受性鹽可由含鹼性或酸性基團之原 >趟物：由適且之化學方法合成。大體而言(但不限於)， 二可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之 .供、且鹼或酸’在水或有機溶劑或二種之混合物中反應 :i通吊’使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、 異丙醇或乙腈。 119461.doc -48- 200808751 ，至於本文所用之"體内可水解之前驅物，，意指含有叛基或 羥基之式I化合物之體内可水解（或可斷裂）之酷。例如胺基 酸酉旨、、Cl.6規氧基甲醋如甲氧基甲酉旨、Ci6燒酿基氧基甲醋 如特戊醢基氧基甲8旨、C3 8環烧氧基祕氧基心烧醋如卜 環己基羰基氧基乙醋、乙醯氧基甲氧酯或磷醯胺酸環醋。 至於本文所用之"互變體"意指因氫原子移行造成之以平 衡存在之其他結構異構物。例如，酮基_烯醇互變體為所 得化合物同時具有酮及不飽和醇性質。 至於本文所用之”穩定化合物"及”穩定結構n意指在自反 應混合物分離成可用程度的純度及調配成有效治療劑之下 足以穩健存活之化合物。 Αβ-相關之病症包含（但不限於）：唐氏徵候群及p_澱粉樣 血管病變如（但不限於）腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦部出 血、與5忍知文損有關之障礙症如（但不限於）MCI (，，中度認 知冗損）、阿茲海默氏症、記憶力喪失、與阿茲海默氏症 有關之注意力不集中，與疾病如阿茲海默氏症或癡呆有關 之神經退化症，包含混合性血管及退化性原因之癡呆、老 化前期之癡呆、老化性癡呆及與帕金森症有關之癡呆、漸 進性核上神經麻痒或皮質基底退化、帕金森症、前額顳癡 呆帕金森型、關島氏（Guam)之帕金森癡呆併發症、HIV癡 呆、與神經纖維糾結病症有關之疾病、拳擊家癡呆症、肌 萎縮性脊髓側索硬化症、皮層基底退化、唐氏徵候群、亨 丁頓氏症、腦炎後之帕金森氏症（p〇stencephelatic parkinsonism)、漸進性核上神經麻痺、皮克氏（pick，s)症、 119461.doc -49- 200808751 尼曼-皮克氏（Niem_-Pick，s_、中風、頭部外傷及其他 慢性神經退化性疾病、雙極性疾病、感情引起之疾病/、、憂 營症、焦慮症、精神分裂症、認知障礙、掉髮、避二： 物治療、痴呆前狀態（predemented states)、與年齡有關^ 記憶力受損、與年齡有關之認知衰退、非癡呆型認知受 損、中度認知衰退、中度神經性認知衰退、晚年失情症^ 記憶力受損及認知受損、血管形癡呆、因路易士體之 癌呆、如額顯瘋呆及雄性充。 神經退化性障礙症包含（但不限於）阿茲海默氏症、中度 認知受損、癡呆、與年齡㈣之記憶力受損、與年齡有關 之認知衰退、與神經纖維糾結病症有關之障礙症、因阿茲 海默氏症造成之癡呆、因精神分裂症造成之癡呆、因帕金 森症造成之癡呆、因庫茲費德·雅谷（Creutzfeld_Jac〇b)症造 成之癡呆、因亨丁頓氏症造成之癡呆、因皮克氏症造成之 癡呆、中風、頭部外傷、脊髓受損、多發性硬化、偏頭 痛、疼痛、全身性疼痛、局部疼痛、感覺受器疼痛、神經 性疼痛、小便失禁、性功能不良、早洩、運動障礙症、内 分泌障礙症、胃腸障礙症及血管痙攣。 許夕上述症狀及疾病均被定義於例如美國精神病學協 έ ’精神卩早礙症之珍斷及統計學手冊（Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders)，第四版，Text
Revision ，Washington, DC，American Psychiatric Association，2000 中。 醫藥組合物 119461.doc -50- 200808751 本舍明化合物可經口服、非經腸胃、頰内、陰道、直 腸、吸入、吹氣、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹 膜内、腦脊髓膜内、靜脈内、腦膜外、囊内、蜘蛛膜下腔 (intracerebroventricularly)及注射於關節内投藥。 剤1取決於投藥路徑、疾病之嚴重性、病患之年齡及體 重及主治醫師通常考量之其他因素，若針對特定病患將可 決定最適宜之個別療程及劑量。 用於治療癡呆之有效量之本發明化合物為足以病徵性的 減輕溫血動物，特別是人類之癡呆徵候群，使癡呆之發展 減緩，或使病患之癡呆病徵變壞風險得以減少之量。 就由本發明化合物製備醫藥組合物而言，惰性、醫藥可 接受性載劑可為固態或液態。固態製劑包含粉劑、錠劑、 可分散細顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 固態載劑可為多種物f，其亦可作為稀釋劑、調味 劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑或錠劑崩解劑，其 亦可為包封物質。 粉劑中，载劑為細微固體，其為與細微活性成分之混合 物錠劑中，活性成分與具有必要結合性質之載劑依適宜 比例混合，且沖壓成所需形狀及大小。 就製借检劑組合物而言，I枯彳 °无使低熔點蠟如脂肪酸甘油酯 與可可亞奶油之混合物融化， 且猎由例如擾拌使活性成分 分散於其中。接著將融熔之均 J g /tt*合物倒入適宜尺寸之模 具中且使之冷卻並固化。 適且之載劑包含碳酸鎮、硬脂 ^ 文曰敲鎂、滑石、乳糖、糖 119461.doc -51 · 200808751 類、果膠、糊冑、澱粉、特加康斯膠、甲基纖維素、緩基 甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可亞奶油等。 某二/、體例中’本發明提供一種用以治療性治療（包含 預防性治療）哺乳動物包含人類之式〗化合物或其醫藥可接 又丨生鹽’且其通常係依據標準醫藥實務調配成醫藥組合 物。 除本發明化合物外，本發明之醫藥組合物亦可含有一或 多種在治療一或多種本文有關之病症有價值之藥劑或與之 共同投藥（同時或連續）。 名巧、、且σ物欲包含活性成分或醫藥可接受性鹽與醫藥可 接受性載劑之調配物。例如本發明可藉由本技藝中已知方 法，周配成例如旋劑、膠囊、水性或油性溶液、懸浮液、乳 液礼相軟貧、凝膠、鼻内喷劑、栓劑、細微粉末或吸 入用之巩/合膠或噴霧劑，且用於非經腸胃(包含靜脈内、 肉内或灌/主用）用之經殺菌水性或油性溶液或懸浮液或 經殺菌乳液。 疒〜、且口物包含溶液、懸浮液及乳液。可提及之活性化 口物之、、’工杈囷水或水_丙二醇溶液可舉例如適用於非經腸 胃投藥用之液態製劑。液態組合物亦可調配成在水性聚乙 —知溶液中之、、右 、 ’ 。口服投藥用之水性溶液可藉由使活性 成为〉令於水中，曰/六 依系要添加適宜之調色劑、調味劑、安 U及増㈣！而製備。口服使用之水性懸浮液可藉由使細 ^之活性成分與枯稠物質如天然合成膠、樹脂、甲基纖維 ”、羧基甲基纖維素鈉及醫藥調配技藝中已知之其他懸浮 119461.doc -52- 200808751 劑一起分散於水中而製備。 醫藥組合物可為單位劑型。 量活性点八十_/ μ》式中之組合物分成含適 里’古〖生成为之單位劑量。置 量之之勺#" 蜊型可為包裝製劑、含分開 例如包裂旋劑、膠囊及藥瓶或安瓶中之 為適當數量之任一種此等包囊裝=囊或錠劑本身’或其可 4 ΓΠ針對任何適宜路徑或投藥方式調配。醫藥可接 又丨生載劑或稀釋劑包合；翁 J L 3適用於口服、直腸、經鼻、局部 (包含頻内及舌下）、陰道或非經腸胃（包含皮下、肌肉内、 靜脈内、經皮、蜘蛛膜下及腦膜外)投藥之調配物者。該 等η周配物可適宜地以單位劑型存在且可以醫藥技藝中習知 之方法製備。 就固態組合物而言，可使用適宜無毒固態載劑包含例如 醫藥級之甘露㈣、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、殿 粉、硬脂酸鎭、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔑糖、碳酸镁 等。液悲醫藥可投藥之組合物可為例如藉由使上述定義之 /舌性化合物及選用之醫藥佐劑於載劑例如水、鹽水、葡萄 糖水溶液、甘油、乙醇等中溶解、分散等，因而形成溶液 或懸浮液製備。若需要，欲投藥之醫藥組合物亦可含微量 之無毒輔助物質如潤濕或乳化劑、pH緩衝劑等，例如乙酸 納、山梨糖醇酐單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、山梨糖醇 酐單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。製備該劑型之實際方 法為已知或為熟悉本技藝者所了解，例如見Remington’s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company， 119461.doc -53- 200808751
Easton’ pennSylvania，15th Editi〇n，1975。 欲投藥之化合物量會隨著欲治療之病患而變，且每天自 約100 ng/kg體重至100 mg/kg體重之間變化，且較好每天 自H) ng/kg至10 mg/kg。例如，熟悉本技藝者由本揭μ 技藝中之知識可輕易的確定劑量。因&，熟悉本技藝者可 輕易的決定組合物中之化合物及選用之添加劑、載體及/ 或載劑量及本發明之投藥方法。 製法 本發明亦關於製備式I化合物之游離鹼或其醫藥可接受 f生鹽之方法。遠方法之下列敘述全文中須了解若適宜將可 添加適宜之保護基，接著依熟悉有機合成技藝者輕易瞭解 之方式自各種反應物及中間物移除。使用該保護基之適宜 程序以及適宜保護基之實例敘述於例如T w· Greene， P.G.M Wutz之有機合成保護基h Orgcmic 办价，第 3 版，Wiley Interscience，New
York，1999中。須了解可使用微波對反應混合物加熱。 中間物之製備 該方法（其中P、Q、R2、R3、R4、R5、R6&R7除非另有 說明，否則均如本文前述定義）包括： (1)使式II之α- _基羰基化合物（其中鹵基代表函素例如 峨、溴或氯，R8為如酮或視情況取代之芳基之基，且R9為 氫或烷基）與式III之化合物反應，獲得式1¥化合物，其中 R2如上述定義。 119461.doc -54- 200808751
该反應可藉由使式III化合物如[胺基（亞胺基）甲基]硫 脲與適且之式II之α-鹵基羰基化合物如溴丙酮酸乙酯或溴 (2-硝基苯基）乙醛在適宜溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丙 酮、乙腈或Ν，Ν-二甲基甲醯胺中於_78。〇至回流間之溫度 下反應進行。 (11)使式V之α-鹵基羰基化合物（其中鹵基代表鹵素例如 碘、溴或氣且r1g為如視情況取代之芳基或酯之基）與式νι 之化合物反應，獲得式VII之化合物。
鹵基 + 〇 V
VII 4反應可藉由使式¥1化合物如[胺基（亞胺基）甲基]硫 脲與適宜之式V之心鹵基羰基化合物如3_溴戊烷_2,4•二酮 或溴-吡咯啶基苯基）乙_，在適宜溶劑如甲醇、 醇異丙醇、丙酮、乙腈或N，N-二曱基曱醯胺中， 於-78°C至回流間之溫度下反應進行。 (出)使式vm化合物（其中r2如上述定義且r11為烧基）漠 化，形成式IX之化合物。 119461.doc -55- 200808751
該反應可藉由與適宜之溴化劑如溴在適宜溶劑如 四氯化碳或水中，在η；至回㈣之溫度下反應進行己酸 (iv)使式νίπ之化合物（其中r2如上述定義，且R _ 基）水解，形成式X之化合物。 …燒
該反應可在適宜溶劑如水、四氳呋喃、乙醇或甲醇中， 於-20 C至回流間之溫度下配合鹼或酸進行。適宜之鹼可 為鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。適 宜之酸可為三氟乙酸。 (v)使式XI之化合物（其中q為視情況取代之芳基）轉化， 形成式XII之化合物，其中R2如上述定義。
rR2 no2
XI XII 該反應可藉由以適宜之硝基烷如硝基乙烷或硝基丙烷及 乙酸銨，在適宜溶劑如乙酸中，於0 °c至回流間之溫度下 處理式XI化合物而進行。 (vi)使式XII化合物（其中Q為視情況取代之芳基，且R2如 119461.doc -56- 200808751 上述定義）轉化，形成式XIII之化合物。
XII XIII 該反應可藉由以冑宜環氧化劑如過氧化氫或第三丁基過 氧化氫之鹼性溶液，或以過羧酸如間_氯過苯甲酸處理式 XII之化合物而進行。該反應可在適宜溶劑如甲醇、乙 醇、四氫呋喃、二氯甲烷或乙腈中’在_78t至回流間之 溫度下進行。 (Vii)式III之化合物及式ΧΙ„2化合物（其中Q為視情況取
S h2n^nh
h2n^nh
III XIII 該反應可在適宜溶劑如乙醇、甲醇、四氫ϋ夫喃、丙酮或 乙腈中’在-20 °c至回流間之溫度下，使適宜之硝基環氧 化物（XIII)與化合物III如1-[胺基（亞胺基）甲基]硫脲反應進 行0 (viii)使式V之化合物（其中R2如上述定義）還原成式xvi 之化合物。
該還原可使用適宜之還原劑如鈀/碳及甲酸銨或催化性 119461.doc -57- 200808751 氫化反應在適宜溶劑如 °c至回流間之溫度下， 波供箱中進行。 甲醇或乙醇中推t 進仃。該反應可在0 或在至溫至2 〇 〇。广卩日 ζυυ C間之溫度下於微 (ix)使式XVII之化合物（其 XVIII之化合物。 如上述定義）水解成式 烷基、
XVII
%仃。逦宜之鹼可 為驗金屬氫氧化物域氧化Μ、氫氧化料氫氧化納。適 宜之酸可為三氟乙酸。 00以式XIX之適宜函化物（其中B為視情況取代之芳基且 ^基為氯、漠或硪基）使式χχ之胺（其中c為視情況取狀 芳基且Rl2為烷基或氫）烷化，形成式XXI之化合物。
XIX XX XXI (X1)使式XXII之化合物（其中B為視情況取代之芳基且y3 為烧基）水解，形成式XXIII之化合物。 119461.doc
XXII XXIII -58- 200808751 該反應可在適宜溶劑如水、四氫咬喃、乙醇或甲醇中 於-20C至回關之溫度下配合驗或酸進行。適宜之驗可 為驗金屬氫氧化物如氫氧驗、氫氧化鉀或氫氧化納。適 宜之酸可為三氟乙酸。 終產物之製法 本發明另-目的為製備通式！之化合物（其中p、卩、r2、 R、R、R5、R6及R7，除非另右 除非另有洸明’否則均如本文前述 疋義）及其鹽之方法a、b、 d、噌 „ al c d 6或£。若希望獲得酸性 鹽，則可在適宜溶劑如四氣七南、乙趟、甲醇、乙醇、氣 仿或二氯甲烷或其混合物中以酸如齒化氫如氯化氫處理游 離驗’且在3CTC至+50。(：間進行反應。 咸專方法包括： ⑷使式X之化合物(其中r2如上述定義且r5為視情況取代 之方基或雜芳基）轉化成幻化合物（其中Q為上述定義之 conr4r5，R4為氫，R5為視情況取代之芳基或雜芳基，且 m為 0)。
R5 ,ΝΗ。
χ XXIV Ι 依據方法⑷之酿胺化作用可藉由以適宜之胺如式XXIV 之化合物（其中R5為視情況取代之芳基或雜芳基）處理式X 之化合物進行。該反應可無溶劑進行或使用適宜溶劑如 N，N-二甲基甲醯胺，二甲基乙酿胺、二氣甲烧或乙酸 119461.doc -59. 200808751
[5·4·0]十一烷-7-烯或酸如三甲基鋁或對-曱苯磺酸辅助； 式X化合物之醯化作用可藉由以偶合試劑如〇_苯并三唑_ 1-基-Ν，Ν，Ν，，Ν’ -四曱基脲鑌四氟爛酸鹽及ν，ν_二異丙基乙 胺，1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽及丨_羥 基笨并二唑水合物、1，3-二環己基碳二醯亞胺及^羥基苯 并三唾水合物、1，1，-羰基二咪唑或〇_(7_氮雜苯并三唑 基）-N，N，N*，N’-四甲基脲鏽六氟填酸鹽，或使用醯鹵試劑如 草醯氣、亞硫醯氣或溴叁吡咯啶基鱗六氟磷酸鹽處理式χ 之化合物，接著以適宜之胺如式XXIV之化合物處理使之 活化進行。该反應可無溶劑或使用適宜溶劑如二甲基 甲酿胺、N，N-二甲基苯胺、二氣甲烷或乙酸乙酯，在_25 °C至150°C間之溫度下進行。 (b)使式XVI之化合物（其中r2如上述定義）轉化成式I之化 合物，其中R3為上述定義之Nr4COR5且Q為視情況取代之 芳基。
依據方法（b)之醯化作用可以適宜之醯鹵如式χχν之化 合物（其中鹵基代表鹵素如氣、氟或溴）處理式χνι之化合 119461.doc 200808751 物進仃。该反應可無溶劑或使用適宜溶劑如N，N_二甲基甲 醯胺、二氣f烷或乙酸乙酯’在·25^15(Γς間之溫度下 ，行。該反應可使用適宜之驗如三乙胺、碳酸卸或以-二 氮雜雙核[5.4.0]十-炫·7_烯或酸如三甲基銘或對.甲苯橫 酸辅助； 一⑷使式XVI之化合物（其中汉2如±述定義）轉化成式工之化 口物，其中R3為上述定義之NR4c〇R5且Q為視情況取代之 芳基。
依據方法（c)之醯化作用可藉由以適宜之羧酸如式χχνι 之化a物處理式χνΐ之化合物進行。該反應可無溶劑或使 用適宜溶劑如Ν，Ν-二甲基甲醯胺、Ν，Ν_二曱基乙醯胺、二 氣甲烷或乙酸乙酯，在-25°C至150°C間之溫度下進行。該 反應可使用鹼如碳酸鉀、三乙胺、N，N•二異丙基乙胺或 二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯或酸如三甲基鋁或對_曱 苯績酸輔助； 或， 式xvi化合物之醯化作用可藉由以偶合試劑如〇·苯并三 m_N，N，N’，N’_四甲基脲鏽四氟硼酸鹽及Ν，Ν二異丙基 乙胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽及丄_ 經基苯并三唑水合物、1，3-二環己基碳二醯亞胺及^羥基 119461.doc • 61 - 200808751 本开三唑水合物、1，1，_羰基二咪唑或0_(7·氮雜苯并三唑· 1基）-ν，ν，ν’，ν’-四甲基脲鏽六氟磷酸鹽，或使用醯鹵試劑 如草ίώ氯、亞硫醯氯或溴叁σ比洛咬基鱗六氟磷酸鹽處理式 χ之化合物，接著以適宜之胺如式XXIv之化合物處理使之 而進行。遠反應可無溶劑或使用適宜溶劑如ν，ν_二甲 基曱醯胺、Ν，Ν-二甲基苯胺、二氣甲烷或乙酸乙酯，在 C至150°C間之溫度下進行。 (d)使式XVI2化合物（其中R2如上述定義）轉化，獲得式工 之化合物，其中R2為上述定義之NR4(S02)R5且Q為視情況 取代之芳基。
XVI XXVII ! 方去（d)之反應可以適宜之確醯_化物如式χχγη之化合 物（其中鹵基代表鹵素如氣、氟、漠或破）處理式XU之化 合物而進行。 。亥反應可無溶劑或使用適宜溶劑如四氫π夫喃、甲醇或 水，在〇t至8〇。(：之溫度下，含或不含適宜鹼如吡啶、三 乙胺、氫氧化鈉或碳酸鉀之下進行。 (e)使式XVI之化合物（其中r2如上述定義）還原性胺化， 形成式I化合物，其中R3為上述定義之NR4R5且Q為視情況 取代之芳基。 119461.doc -62- 200808751
方法⑷之還原性胺化係使用適宜之還原劑如 :、聚苯乙稀支擇之氣基爛氣化物、三乙酿氧基刪氣化 納、爛氫化鈉，或在氫或 隹虱次虱化觸媒存在下，以適宜醛或酮 處理式XVI之化合物而、隹> — 進仃。該反應可在適宜溶劑如二氣 甲-甲醇6醇、四氫呋喃或乙酸中，於至回流 間之溫度下進行。 (f)使式IX之化合物（其中r2如上述定義）與適宜硫脈如式 XXVm之化合物（其中Rl4為芳基或雜芳基）反應，形成 式1化合物’其中Q為視情況取代之雜芳基或芳基且R3為上 述定義之NR4R5且Q為視情況取代之芳基。
方法（f)之反應可在適宜溶劑如曱醇、乙醇、異丙醇 丙 在-7 8 °C至回流間之温 酮、乙腈或N，N-二甲基甲醯胺中 度下，以XXVIII處理IX而進行。 實例 以下列出許多本發明化合物之非限制實例。 通用方法 所用之起始物質係取自市售來源或依據文獻程序製備。 119461.doc •63- 200808751 4 NMR光譜係在所示之氘化溶劑中，使用Varian INOVA 500 NMR光譜儀或 Bruker Advance 500 MHz光譜 儀，在500 MHz下記錄，或使用Bruker DPX400在400 MHz 下記錄，或使用Bruker DPX300在300 MHz下記錄。化學 移位係以ppm提供。共振之多重性針對單峰、雙重峰、三 重峰、四重峰、多重峰及寬峰分別表示為s、d、t、q、m 及br 〇 HPLC分析係使用配置有Synergi MAX RP，C12-管柱（4 微米，50x3.0 mm)之Agilent 1100 Series系統進行。移動相 系統包含A :水性緩衝液pH 4，含5 mM甲酸及5 mM曱酸 銨，及B :乙腈。線性梯度係由5%至50% B操作3分鐘，接 著50-95% B操作1.5分鐘。或使用配置有Phemonenex Gemini C18 (5 μηι，5〇x2 mm)之 Agilent 1100 或 Waters Alliance HT (2790 & 2795)系統進行HPLC分析。所用之移 動相為水、乙腈及含1%甲酸之水/乙腈（50:50)之變化梯 度。 質譜（MS)係在Micromass ZQ單四偶極或Micromass Quattro micro上記錄，二者均配置有氣壓辅助電喷佈介 面，或在ZQ ESCi或Waters ZDM ESCi上記錄質譜（MS)。 或者，在LCMS系統上產生質譜數據（MS)，其中HPLC構成 包括Waters Alliance HT (2790或2795)儀器且在以基本溶 離液（使用0-95%水/乙腈之4.5 min梯度，配合5%含0.1% 880氨之水/乙腈之50:50混合物）溶離之Phemonenex Gemini C 1 8 5 μηι，5〇x2 mm管柱（或者類似）上操作，且MS構成通 119461.doc -64- 200808751 常包括在適宜質量範圍内掃描之Waters ZQ質譜儀。產生 電噴佈（ESI)(正及負）之層析、基礎峰強度及自220-300 nm 之UV總吸收，且提供為m/z之值；通常，僅記錄顯示母質 量之離子，且除非另有說明，否則記錄之值對正離子模式 為[M+H]。 製備性 HPLC 係使用 Waters Fraction Lynx Purification System，使用下列進行，A : Kromasil C8 (20x100 mm，5 μιη)，或B : Waters Sunfire C18 5 mm 19x100 mm管柱。所 用之移動相為〇·1 M乙酸銨緩衝液及乙腈之變化梯度。流 速為30 ml/min。使用MS制約之溶離份收集。以配置有氣 動辅助之電喷霧介面之Micromass Quattro micro記錄質 譜。 管柱層析係使用 Merck Silica gel 60 (0.040-0.063 mm)進 行。 化合物已使用 Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs)，Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2004 之ACD/命名軟體，第8.0或9.0版命名。 【實施方式】 實例1 {[(胺基硫代羰基）胺基](亞胺基）甲基}胺基甲酸第三丁酯 s h2n^^nh ηνΤ、νη
119461.doc -65- 200808751 在1 h内將含二碳酸二第三丁酯（1〇〇克，458毫莫耳）之 N，N-二甲基甲醯胺（50毫升）溶液滴加於含卜[胺基（亞胺基） 甲基]硫脲（50克，424毫莫耳）及4-二甲胺基吡啶（0.450克， 3·68耄莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）混合物中。添 加完全後，使混合物在35°C下攪拌20 h。真空濃縮混合物 且使殘留物與水（70毫升）手動搖晃。殘留物於1分鐘内固 化。持續搖晃6分鐘，且使混合物在4 下留置丨h。過濾 收集沉澱物’以冷水（30毫升）洗滌且真空乾燥，獲得73·39 克（產率80%)之標題化合物：i3CNMR(i25.7MHz，DMs〇_ d6): δ 162.98, 157.70, 156.36, 79.93, 28.50; MS (ESI) m/z 219.2 [M+l]、 實例2 2-({[(第二丁氧基羰基）胺基】（亞胺基）甲基）胺基）_1，3_噻唑_ 4-甲酸乙酯氫溴酸鹽
在1 h内將含90%溴丙酮酸乙酯（24·6克，15·8毫升， 113.5毫莫耳）之丙酮（30毫升）溶液滴加於含川胺基硫代羰
酮洗滌，且真空乾燥，獲得22·32克。 澱物，以小量冷丙 添加等體積之己烷 119461.doc -66 - 200808751 且冷卻至4°C歷時4 h後，自合併之濾液收集另外1.44克， 獲得全部23.76克（產率71%)之標題化合物：4 NMR (500 MHz，DMSO〇: δ 9.5-8.4 (m，3 H)，8.05 (s，1 Η)，4·26 (q， 2 Η)，1·48 (s，9 Η)，1.28 (t，3 Η)，（主要構形）；13C NMR (125.7 MHz，DMSO-A): δ 176.39，167.07，160.73，152.94, 141.51，123.80, 83.67, 61.53, 28.36，14.84; MS (ESI) m/z 315.1 [M+l]+。 實例3 2-({[(第三丁氧基羰基）胺基](亞胺基）甲基}胺基）_1，3_噻唑_ 4-甲酸
將含氫氧化鐘單水合物（5.61克，133毫莫耳）之水（9〇毫 升）溶液添加於含2-({[(第三丁氧基羰基）胺基](亞胺基）甲 基}胺基）-1，3-噻唑-4-曱酸乙酯氫溴酸鹽（22克，55·7毫莫 耳）之四氫呋喃（180毫升）攪拌懸浮液中。使所得乳液在室 溫下劇烈擾拌16 h。添加額外之氫氧化鐘單水合物（4.2 克’ 100毫莫耳）且在3 5-40 °C下持續攪拌6 h。使四氫呋喃 蒸發’且添加27%擰檬酸（70毫升）使混合物酸化。在室溫 下擾拌3 0分鐘後，過渡收集沉殿物，以水洗務且真空乾 燥’獲知15.9克（產率99%)標題化合物：ijj NMR (500 MHz，DMSO〇: δ 10.38 (br s，1 Η)，9·27 (br s，1 H)，8.42 119461.doc -67- 200808751 (br s, 1 H), 7.22 (br s, 1 H), 1.46 (s, 9 H); MS (ESI) m,z 287.1 [M+l]+。 實例4 Ν-[4·乙基-5-(4-頌基苯基）-i，3-嗟唾基】脈
於含1-硝基-4-(2-硝基·乙烯基y苯（3·5〇克，15·75毫莫 耳；敘述於Demicheli G.等人· rerrah 办μ L 如.2001， 12)，240 1-2403中）之甲醇（3〇毫升）冰冷（〇。〔：）攪拌懸浮液 中添加過乳化氫水溶液（5.84毫升，66.15毫莫耳，35 wt%)，接著添加氫氧化鈉水溶液（2·75毫升，5·5〇毫莫 耳）。使反應混合物在〇它下攪拌約丨h，且在室溫下攪拌工 h。將反應混合物倒入冰/水（100毫升）中，以鹽酸（2 酸 化至pH 1且以乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取水層。合併之有機 層以飽和碳酸氫鈉水溶液（100毫升）、水（1〇〇毫升）、硫代 硫酸鈉（2 M，100毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫 水且真空濃縮，獲得2-乙基-2-硝基-3-(4-硝基苯基）環氧乙 烧之育色固體。使粗製2_乙基-2-硝基-3-(4-确基苯基）環氧 乙烷懸浮於乙醇（30毫升）中，添加[胺基（亞胺基）甲基]硫 脲（2.8克，23.63毫莫耳）且使反應加熱至9〇〇c歷時2 h。使 反應冷卻至室溫，且真空移除乙醇。將殘留物置於乙酸乙 酯（200毫升）中且以水（200毫升）洗滌。以乙酸乙酯（3χΐ〇〇 119461.doc -68 - 200808751 毫升）進-步萃取水層且合併有機相及形成之固體，且真 空濃縮，獲得4.47克（產率97%)之標題化合物：lH nmr (300 MHz? DMSO^) δ 8.22 (dj 2 H)? 7.57 (d3 2 H)5 7.04 (s5 4 H), 2.68 (q, 2 H)5 1.24 (t5 3 H); MS (ESI) m/z 292.45 [M+H]、 實例5 N-[5-(4-胺基苯基）_4·乙基-13_噻唑·2-基】胍
於含Ν·[4-乙基-5-(4·硝基苯基）-丨，3·噻唑-2·基]胍（2 〇〇 克’ 7.65毫莫耳）及鈀/碳（1〇莫耳％，〇.6〇〇克）之無水甲醇 (20¾升）攪拌懸浮液中一次添加無水甲酸銨（2〇〇克，3519 毫莫耳）。使反應在密封之20毫升微波反應槽中，於14〇°C 下加熱5 min。過濾移除鈀，以曱醇（丨00毫升）洗滌且真空 濃縮據液。將殘留物乾燥負載於矽膠上且藉管柱層析（使 用含梯度0-10%氨（7 M)之曱醇/二氣甲烷作為溶離液）純 化’獲得1.184克（產率66%)之標題化合物：4 NMR (300 MHz，DMSO々）δ 6.98 (d，2 Η)，6·78 (s，1 H)，6.57 (d，2 Η)，5.15 (s，2 Η)，1·16 (t，3 H); MS (ESI) m/z 262.50 [M+H]+ 〇 實例6 N-[4-甲基-5-(3-硝基苯基）-13-噻唑·2-基】胍 119461.doc -69- 200808751
、將氫氧化鈉（2 Μ，19毫升，38·4毫莫耳）及過氧化氫水溶 液（27¾升，3〇7毫莫耳，35 wt%)添加於含ι_硝基 2_硝基丙+烯小基]苯（16克，76·9毫莫耳；敘述於 Karmarkar S· Ν.等人·加如―州5,之51(Μ12中）之甲醇 (190毫升）冰冷（0。〇懸浮液中。使反應混合物升溫至室溫 並攪拌4 h。將反應混合物倒入1〇〇毫升冰/水中。使用鹽酸 (2 M)使混合物酸化至pH丨且以乙醚萃取。合併之有機相 以水、碳酸氫鈉水溶液、偏亞硫酸氫鈉（2 M)及鹽水洗 滌，以硫酸鎂脫水且使溶劑蒸發，獲得粗製2•甲基_2-硝 基-3-(3-硝基苯基）環氧乙烷。將丨_[胺基（亞胺基）甲基]硫脲 (9.09克，76·9毫莫耳）溶於甲醇（600毫升）中且此溶液添加 於該粗製之2-甲基-2-硝基-3-(3-硝基苯基）環氧乙烷中。使 反應搜摔隔仪且形成沉殺物。濃縮反應混合物至約一半體 積且過濾，獲得13.06克（產率61%)標題化合物：Ms (ESI) m/z 278.52 [M+H]+ 〇 實例7 N-[5_(3-胺基苯基）-4-曱基-l，3_嗔唑-2_基]胍
在氣氣中將把/石厌莫耳％’ 〇·36克）添加於含n-[4-甲 基- 5- (3-石肖基本基）_1，3-σ塞唾-2 -基]脈（1·20克，4.33毫莫耳） 119461.doc •70- 200808751 之曱醇（50毫升）懸浮液中。使反應在氫氣中劇烈攪拌隔 夜。反應經過濾且真空濃縮，獲得0.851克（產率79%)標題 化合物：4 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 7.01 (t，1 H)， 6·85 (br s，4 H)，6.58 (m，1 H)，6·50 (br d，1 Η)，6·45 (br d， 1 H), 5.15 (br s? 2 H), 2.25 (s5 3 H); MS (ESI) m/z 248.48 [M+H]+ 〇 實例8 4-[(lE)-2-硝基丙_1-烯-1-基】苯曱酸甲酯
將4-甲醯基苯甲酸甲酯（1·64克，l〇毫莫耳）、硝基乙烧 (2.3毫升，32毫莫耳）及乙酸銨（924毫克，12毫莫耳）溶於 乙酸（9毫升）中，且使所得溶液回流加熱2 h。使反應冷卻 至周圍溫度且倒入冰水（50毫升）中。添加乙酸乙酯（5〇毫 升）且以水（2x50毫升）及鹽水（50毫升）洗滌有機相，以硫酸 鎂脫水且真空濃縮。自沸騰之乙酸乙酯/異己烧（丨〇: ii 〇 毫升）中再結晶，獲得1·13克（產率51%)標題化合物：1r NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.10 (m，3 h)，7.45 (d，2 Η)，4·05 (s，3 H)，2·55 (s，3 Η) 〇 實例9 4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_‘曱基q，％噻唑_5_基）苯 甲酸甲酯 119461.doc -71- 200808751
將4-[(1Ε)-2-硝基丙小烯+基]苯甲酸甲酯（186毫克， 0.84¾莫耳）懸洋於甲醇（2毫升）中且於冰浴中冷卻。添加 過氡化氫水溶液（3 10微升，35 wt%)及氫氧化鈉水溶液（2 Μ，150微升），且使反應在周圍溫度攪拌3·5 h。將反應混 合物倒入冰/水（20毫升）中，以鹽酸（2 M)酸化至pH丨且以 乙醚（2x20宅升）萃取。合併之有機相以水（3〇毫升）、碳酸 氫鹽水溶液（30毫升）、偏硫酸氫鈉（2 M，3〇毫升）及鹽水 (30¾升）洗滌，以疏酸鎂脫水且真空濃縮，獲得4_(3_甲基· 3-硝基環氧乙烷-2-基）苯甲酸甲酯（137毫克，〇58毫莫耳， 產率69%)。將4-(3-甲基硝基環氧乙烷_2_基）苯甲酸甲酯 032¾克，0.56毫莫耳）及ι_[胺基（亞胺基）甲基]硫脲（1〇〇毫 克，0.84¾莫耳）懸浮於乙醇（4毫升）中且回流加熱14 h。過 濾形成之沉澱物，以乙醇（2x5毫升）洗滌且在過濾器上乾 秌，獲得0.110克（產率68%)標題化合物：iH NMR (3〇〇 MHz，DMSO-A) δ 8.07 (d，2 H)，7.51 (d5 2 H)，7.05 (br s，4 H)5 3.72 (s, 3 H)? 2.35 (s5 3 H); MS (ESI) m/z 291.58 [M+H]+。 實例10 4-(2-([胺基（亞胺基）甲基】胺基卜4_甲基嘆峻基）苯 甲酸 119461.doc -72- 200808751
將氫氧化铭水溶液（1 Μ，5毫升）添加於含4_(2-{[胺基（亞 月女基）甲基]胺基卜4 -甲基-1，3-嗟嗤-5-基）苯甲酸甲酯（4 99毫 克，1.72¾莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液中，且使反應混 合物在50C下擾拌2 h。使反應冷卻至室溫且真空移除四 氫呋喃。在劇烈攪拌下緩慢添加鹽酸（2 M)使水相酸化至 PH 1。過濾形成之沉澱物，以水（3 x2〇毫升）洗滌且在真空 烘箱中乾燥811(65。(：），獲得0.370克（產率78%)標題化合 物：巾 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 12.86 (br s，1H)，8.21 (s，4H)，8·01 (d，2H)，7.65 (d，2H)，2.42 (s，3H); MS (ESI) 277.6 [M+H]+。 實例11 N_(5-乙醯基-4-曱基-1，3·噻唑-2_基）胍
將溴（4.87毫升，95毫莫耳）添加於含溴化鈉（39.96克， 388毫莫耳）之水（15〇毫升）溶液中。使混合物充分混合且在 40分鐘内滴加於含2,4-戊二酮（10.26毫升，100毫莫耳）之氯 氧化鈉水溶液（〇·25 M，500毫升）的冰冷（0。〇懸浮液中。 添加完成後，添加溴化氫水溶液（1 Μ，35毫升）。水相以 乙醚萃取且以鹽水洗滌合併之有機相，以硫酸鎂脫水且真 H9461.doc -73- 200808751 空蒸發移除溶劑。將殘留物溶於乙醇（2〇毫升）中且添加於 含1-[胺基（亞胺基）甲基]硫脲（8·85克，75毫莫耳）之乙醇 (200毫升）回流溶液中。使反應混合物回流i h，經冷卻並 過;t ’獲得5·20克標題化合物之氣演酸鹽。蒸發遽液且使 粗製產物經官柱層析，使用含1%氨之3_7%甲醇/二氣甲烷 梯度純化，獲得0.371克標題化合物：MS (ESI) 丄的 [M+H]、 實例12 N-[5-(溴乙醯基）_4•甲基4，％噻唑1基】胍
nh2 在80°C下將含溴（1.356毫升，26.23毫莫耳）之冰醋酸（12 毫升）溶液於45分鐘内滴加於含]^_(5-乙醯基-4_曱基“，、噻 唑-2-基）胍（5.194克，26.23毫莫耳）之冰醋酸（65毫升）及水 (1 0毫升）懸浮液中。使有機懸浮液在8〇。〇下攪拌1 h，經冷 卻且過慮，獲得3.914克（產率54%)標題化合物：MS (ESI) m/z 277及 279 [M+H]+ 〇 實例13 2-{[胺基（亞胺基）甲基】胺基}_Ν-1-蒽基噻唑甲醯胺
ΝΗ 乂 ΝΗ 將1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（71毫 119461.doc •74- 200808751 克’ 0·37毫莫耳胺基蒽（64毫克，〇·33毫莫耳）之混合 物添加於含2-({[(第三丁氧基羰基）胺基](亞胺基）曱基}胺 基卜1，3-噻唑-4-甲酸（94毫克，〇·33毫莫耳）之二氯曱烷（4毫 升）懸浮液中。使混合物在室溫下攪拌21 h。添加二氯曱烷 U〇毫升）且以10%檸檬酸洗滌混合物三次，以碳酸氫鈉水 溶液洗滌三次，且以鹽水洗滌一次。以硫酸鈉脫水後，真 空蒸發溶劑且使殘留物經管柱層析，使用二氣甲烷/曱醇 (3〇:1)作為溶離液純化。將18毫克中間物溶於1.5毫升三氟 乙酸中。45分鐘後，真空濃縮反應混合物，獲得18毫克 (產率 15%)標題化合物：NMR (500 MHz，DMSO-A): δ 12.62(brs，lH)，10_80(s，lH)，8.67-8.55 (m，4H)，8.12· 8·〇7 (m，3 H)，7.60-7.50 (m，3 H)，5·0 (br s，4 H); 13CNMR (125.7 MHz，DMSO〇: δ 160.75，159.99，159.78，154.22, 146.22，133.75，132.51，131.91，131.74，129.15，128.58, 127.79, 127.34, 126.64, 125.71，124.26, 122.51，120·55; MS (ESI) m/z 362,1 [M+l]+。 實例14 2-{[胺基（亞胺基）甲基】胺基}-Ν-(9·乙基-9H-咔唑-3-基）-1，3_噻唑_4_甲醯胺
在氬氣中將3-胺基-9-乙基咔唑預先稱重（0.1毫莫耳）加於 119461.doc -75- 200808751 4¾升圓底藥瓶中。添加N，N_二甲基曱醯胺（丨毫升）且使胺 搖晃15分鐘。添加丨毫升原料溶液（由含2_({[(第三丁氧基 罗炭基）胺基](亞胺基）甲基丨胺基）>β1，3_噻唑_4_甲酸（6.871 克）、〇_苯并三唑-1·基-Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基脲鏽四氟硼酸鹽 (9.244克）及Ν，Ν-二異丙基乙胺（8·34毫升）之無水Ν，Ν_二甲 基甲酿胺（23 1.6毫升），使總體積成為24〇毫升製成）。蓋住 藥瓶且搖晃16 h。使用真空離心（Genevac ΗΤ-12)使反應混 合物蒸發。於該玻璃藥瓶中添加三氟乙酸（4〇〇微升）且該藥 瓶搖晃2小時。使用真空離心（Genevac HT-12)減少試劑。 使粗製混合物經製備性HPLC純化，獲得22.6毫克標題化 合物（自2-({胺基[(第三丁氧基羰基）亞胺基]甲基丨胺基）_ lj3_ σ塞嗤 I 羧酸之產率為 60%) : MS (ESI) m/z 379.3 [M+l]+ 〇
實例IS
[胺基（亞胺基）甲基】胺基甲基]，3嘍唑I基） 苯基卜4-(苯甲基氧基）苯甲醯胺
製傷含N-[5-(3-胺基苯基）-4-甲基-1，3_噻唑基]胍（24.7 笔克，〇·1毫莫耳）之無水四氫呋喃（2毫升）及三乙胺（30·4毫 克〇·3毫莫耳）溶液。將該溶液添加於含4-(苯甲基氧基） 苯甲醯氣（27.1毫克，0.11毫莫耳）之4毫升玻璃瓶中。蓋住 119461.doc -76- 200808751 該藥瓶且搖晃隔夜。真空濃縮溶液且使殘留物溶於二曱基 亞石風中，使粗製產物經製備性HPLC純化且真空濃縮，獲 得18.4毫克（產率40%)標題化合物：MS (ESIJ m/z 458.3 [Μ+Η]+ ο 實例16 Ν-[3_(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基） 本基]-4’-甲氣基聯苯-4-績酿胺
製備含Ν·[5-(3-胺基苯基）-4-甲基-1，3-噻唑-2·基]胍（24.7 宅克，0.1毫莫耳）之無水四氫呋喃（2毫升）及吡啶（47.5毫 克，〇·6毫莫耳）溶液。將該溶液添加於含4，_曱氧基聯苯—4-石頁醯氯（3 1.1毫克，〇·ΐΐ毫莫耳）之4毫升玻璃藥瓶中。蓋住 該藥瓶且搖晃隔夜。真空濃縮該溶液且使殘留物溶於二甲 基亞砜中且使粗製產物經製備性HPLC純化，獲得51〇毫克 (定量產率）之標題化合物：MS (ESI) m/z 494.3 [Μ+Η]+。 實例17 Ν-[3_(2_{[胺基（亞胺基）甲基]胺基甲基-；1，3_噻唑冬基） 苯基】-4-(l，2,3-噻二唑-4-基）苯甲醯胺
如對N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基·^-噻 119461.doc •77- 200808751 σ坐-5 -基）苯基]-4-(苯甲基氧基）苯甲醯胺所逃般，自‘ (1，2,3-噻二唑-4-基）苯甲醯氣合成標題化合物，產率21%: MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]+ 〇 實例18 N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基】胺基卜4-甲基-1，3-嘆唾_5-基） 苯基]-3-氣·6-乙基-1-苯并噻吩-2-曱醯胺
如對Ν-[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜4·甲基-υ•噻 嗤-5-基）苯基]-4-(苯甲基氧基）苯甲醯胺所述般，自％氯_6_ 乙基-1-苯并σ塞吩-2 -幾基氯合成標題化合物，產率26%: MS (ESI) m/z 470.2 [M+H]+ 〇 實例19 Ν-[3·(2-{[胺基（亞胺基）甲基】胺基}·4-甲基-1，3-噻唑-5-基） 苯基】-2-萘甲醯胺
如對N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜4-曱基-i，3-噻 唑-5-基）苯基]-4-(苯甲基氧基）苯甲醯胺所述般，自2-萘甲 醯氣合成標題化合物，產率92% : MS (ESI) m/z 402.5 [M+H]+。 119461.doc -78- 200808751 實例20 4-({[4_(2-{[胺基（亞胺基）甲基】胺基卜4_乙基4,3•噻唑_5 基）苯基】胺基}甲基）哌啶_1_甲酸苯甲酯 (Τ' 、又.
V-N N )r^2 HN 於含N-[5-(4-胺基苯基）冰乙基-^嗟唾士基]脈⑴〇毫 克，0.57毫莫耳）及4_甲醯基哌啶_丨_甲酸苯甲酯（17〇毫克， 〇·69毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）攪拌溶液中添加三乙醯氧 基硼氫化納（243毫克，U5毫莫耳）’且使所得溶液在室溫 下及氮氣中攪拌2 h。真空移除二氯甲烷且將殘留物置於 乙酸乙酯（50毫升）中。有機相以水（5〇毫升）及鹽水（5〇毫升） 洗滌，以硫酸鎂脫水且真空濃縮。使殘留物經管柱層析 (使用梯度（M0〇/〇甲醇（主要）/二氣甲烷作為溶離液）純化， 獲得0·221克（產率79%)標題化合物：iH NMR (3〇〇 DMSO〇 δ 7·42-7·28 (m，5 Η)，7·02 (d，2 H)，6.81 (s，4 H)，6.58 (d，2 H)，5.81 (t，1 H)，5·07 (s，2 H)，4·03 (d，2 H)， 2.92 (t，2 H)，2.87-2.68 (m，2 H)，1.76 (d，2 H)，1.16 (t，3 H)，1·13·1·01 (m，3 h); MS (ESI) m/z 493.66 [M+H]+。 實例21 N”-{5-[4-(二苯甲基胺基）苯基卜4_乙基q，3_噻唑_2_基}胍 119461.doc -79- 200808751
H2N 使含N-[5-(4-胺基苯基）-4-乙基-1，3-嗟嗤基]脈（105毫 克’ 〇·40毫莫耳）、苯甲醛（0.049毫升，0.48毫莫耳）及乙酸 (0.4毫升）之二氯甲烷（4毫升）溶液在室溫下攪拌3〇分鐘， 接著添加聚苯乙烯支撐之氰基硼氫化物（244毫克，1〇〇毫 莫耳）。約1 h後反應完全。濾除聚合物支撐之氰基硼氫化 物且以二氯甲烷（20毫升）洗滌。真空濃縮濾液，再溶於甲 醇（5毫升）中且負載於5克scx匣中，以甲醇、水及乙腈洗 1，移除過里之苯甲醛及乙酸。產物以甲醇/氫氧化銨 (9:1)溶離，且真空濃縮，獲得固體（約130毫克）。使之溶 於二曱基亞砜中，且以製備性HPLC純化，獲得12·5毫克 (產率7%)標題化合物：屯NMR (3〇〇 MHz，dMS〇〇 δ 7·37-7·21 (m，10 Η)，7·〇5 (d，2 Η)，6·79 (s，4 Η)，6·69 (d，2 H)，4.71 (s，4 H)，2.50 (q，2 h)，1.14 (t，3 H); MS (ESI) m/z 442.61 [M+H]、 實例22 Ν-(5-{3-[(2·溴-6-羥基苯曱基）胺基]苯基卜4甲基_13噻唑_ 2-基）脈
119461.doc 200808751 在室溫下將聚苯乙烯支撐之氰基硼氫化物（0122克，〇 ·5 毫莫耳）添加於含Ν-[5-(3_胺基苯基）_4_甲基-υ-噻唑·2_基] 胍（0.049克，0.2毫莫耳）及2-溴_6-羥基苯甲醛（〇·24毫莫耳） 之一氣甲烧/乙酸（1 〇: 1，4毫升）擾拌溶液中。使所得混合 物在室溫下搖晃3 h，且過濾移除樹脂。真空濃縮反應混 • 合物，且以製備性HPLC純化，獲得n」毫克（產率13%)之 標題化合物：MS (ESI) m/z 434.81 [M+H]+。 實例23 N-[5_(4_{[4-(2_羥基苯基）旅嗪_1β基]羰基}苯基）]甲基_ 1，3-噻唑-2-基】胍
將含0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，_四甲基脲鑌六 氟磷酸鹽（0.084克，0.22毫莫耳）之Ν，Ν_二甲基苯胺（1毫升） 溶液添加於含4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_甲基_丨，3_ 噻嗤-5-基）苯甲酸、Ν，Ν_二異丙基乙胺（0·1〇4毫升）及丨_(2_ 羥基苯基）哌嗪（0.045克，0·25毫莫耳）之n，N-二甲基苯胺Q 毫升）混合物中。使所得混合物在室溫下攪拌隔夜且接著 真空濃縮。使混合物再溶於含2%甲醇之二氯甲烧中，以 飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌，經真空濃縮且以製備性
HPLC純化’獲得35.1¾克（產率47%)標題化合物：ijJNMR (500 MHz，DMSO〇 δ 7.47-7.43 (m5 4 Η)，6·92·6·74 (m，5 119461.doc -81- 200808751 H)，3.80-3.50 (m，4 H)，3 〇〇 2 H)。 實例24-30 90 (m，4 H)，2.32-2.31 (s，3 將含N_[5-(溴乙醯基 ^ 丞J T暴*^1，3·噻唑·2-基]胍（55.4毫 )克’ 〇·20毫莫耳)之乙醇(2毫升)溶液添加於在仏孔偏抓 :驗瓶中之適宜硫脲(〇.21毫莫耳)中。攪拌反應且回流加 ”、、 使反應冷卻並過濾，獲得表1中所列之化合物。 表1 24 CI CI—%
•rv
名稱 叫2’-[(3,4-二氣苯基)胺 基H-甲基-5,5，-聯-1，3-嗟 唑-2-基}胍 N-{4-甲基-2’-[(4-硝基苯 基)胺基]-5,5’-聯-1，3-嗔唾-2-基}脈
ν·{2’-[(4-氰基苯基)胺基]_ 4-曱基-5,5’-聯-1，3-嘆口坐-2- 基}胍 產量 毫克(％) MS (ESI) m/z [ΜΗ-ΗΓ 54 (68%) 65 (87%) 70 (98%) 399.56 376.54 356.48
N-{2’-[(4·羥基苯基)胺基]_ 4-曱基-5,5，-聯-1，3-嗟吐-2- 基}胍 27 (39%) 347.50 119461.doc -82- 200808751 28 H〇2cN^ 4-[(2’-{[胺基(亞胺基)甲基] 胺基}-4’-甲基-5,5··聯·1，3-噻唑-2-基)胺基]苯曱酸 62 (83%) 375.33 29 Ν-{2··[(4-乙醯基苯基)胺 基]斗曱基-5,5，-聯-1，3-噻 。坐-2-基}胍 68 (91%) 373.52 30 y^ry N-{2’-[(2+二甲氧基苯基） 胺基]-4-甲基-5,5·-聯·1，3· 噻唑-2-基}胍 74 (95%) 391.39 4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基】胺基卜‘甲基噻唑基）_N_ (4-吼咯啶_1β基丁基）苯甲醯胺 實例31
將含心口-氮雜苯并三唑-卜基卜队队^…匕四甲基脲鏽六 氟磷酸鹽（84毫克，〇·22毫莫耳）之Ν,Ν_二甲基乙醯胺（1毫 升）溶液添加於含4-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜4_甲基_ 1，3-噻唑-5-基）苯甲酸（55毫克，〇·2〇毫莫耳）、Ν，Ν•二異丙 基乙胺（104微升，〇·6毫莫耳）及4•吡咯啶· 基丁 _丨_胺（刊毫 克，〇.25耄莫耳）之N，N_二甲基乙醯胺（1毫升）混合物中。 使所得混合物在室溫下攪拌隔夜且真空濃縮。使殘留物溶 119461.doc -83 - 200808751 於含2%甲醇之二氯甲烷中，以飽和碳酸氫鈉水溶液及水 洗滌且經真空濃縮。以製備性逆相HPLC純化，獲得24.4 毫克（產率31%)之標題化合物：4 NMR (500 MHz，DMSO_ Α) δ 8·43 (t，1 Η)，7·84 (d，2 H)，7.43 (d，2 H)，6.91 (s，3 H)，2.45 _ 2.41 (m，8 H)，2·31 (s，3 H)，1.70 - 1.65 (m，4 H)， 1.59 - 1.54 (m? 2 H)3 1.52 - 1.46 (m? 2 H; MS (ESI) m/z 401 [M+H]+ 〇 實例32 M[(4-{2-[(二胺基亞甲基）胺基卜4-甲基-13-噻唑-5-基}苯 基）胺基】甲基}旅咬_1_甲酸苯甲酯
於含2-[5-(4胺基苯基）-4·甲基- l，3-噻唑-2-基]胍（495毫
Weller T·作為玻璃黏連蛋白（vitr〇nectin)受體拮抗劑之噻 唑碳醯胺之製備（preparation 〇f thiaz〇lecarb〇xamides as vitronectin receptor antagonists). EP 928790 Al, 19990714 中）及4-甲醯基派唆_i_曱酸苯甲酯（594毫克，2·4〇毫莫耳） 之一氯甲烷（20耄升）攪拌溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (848毫克，4·00毫莫耳），且使所得溶液在室溫下及氮氣中 攪拌2 h。真空移除溶劑且將殘留物置於乙酸乙酯（1〇〇毫 升）中。有機層以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且真空濃 119461.doc -84- 200808751 縮。使殘留物經管柱層析，使用0-5% 7 Μ甲醇氨之二氯甲 烧作為溶離液純化，獲得0.901克（產率94%)之標題化合 物：NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 7·28-7·40 (m，5 Η)， 7·〇5 (d，2 Η)，6.78 (br s，4 Η)，6·57 (d，2 Η)，5·80 (t，1 Η)， 5.07 (s，2 Η)，4·03 (d，2 Η)，2·92 (t，2 Η)，2·80 (br s，2 Η)， 2·18 (s，3 Η)，1·76 (d，3 Η)，1.02-1.14 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 479.58 [M+H]+ 〇 實例33 2-(5-{4-[苯甲基（哌啶基甲基）胺基】苯基卜‘甲基“，^噻 唑-2-基）胍
於含4-{[(4-{2-[(二胺基亞甲基）胺基]-4_甲基_1，3_噻唑_ 5-基}笨基）胺基]甲基}哌啶甲酸苯甲酯（〇·9〇〇克，188 毫莫耳）之乙腈（30毫升）攪拌懸浮液中添加三甲基矽烷基碘 (0.8毫升，5·64毫莫耳）且使所得溶液在室溫及氮氣中攪拌 18 h。接著將反應混合物負載於2〇克SCX2匣上且以乙腈 (60¾升）及甲醇（60毫升）洗滌，接著以7N甲醇氨溶離產 物。經官柱層析，使用0-10%甲醇氨之二氯甲烷作為溶離 液純化，獲得0.172克（2〇%)標題化合物：lH nMR (300 MHz? DMSO-^) δ 7.26 - 7.35 (m? 2H)5 7.15 - 7.25 (m, 3H), 7·09 (d，2H)，6·70 _ 6.90 (m，4H)，6.66 (d，2H)，4.61 (s， 119461.doc -85- 200808751 2H), 3.33 (s, 2H), 2.96 (d, 2H), 2.42 (d) 2H), 2.18 (s, 3H)} (m，2H)，1.05 - 1·22 (m， 1.77 - 1.94 (m，1H)，1.57 - 1.71 2H); MS (ESI) m/“35.68 [M+H]+ 〇 實例34 甲胺基）苯基】丙·2烯小基}胺基）笨 基】-4-曱基-1,3-噻唑_2_基}胍
於含（E)-3-(4-二甲胺基苯基）丙-2-烯醛（42毫克，〇·24亳 莫耳）之16¾升螺旋蓋瓶中添加2-[5-(4-胺基苯基）_4_甲基_ 1，3-噻唑·2-基]脈（49毫克，0.20毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫 化鈉（424毫克，2.00毫莫耳），接著添加二氣曱烷（丨毫 升）。使所得溶液在室溫下於平板搖晃器（55〇 rpm)上搖 无。1 h後，另外添加二氯甲烧（3毫升）。在室溫下22 h 後’減壓移除溶劑，使殘留物溶於二甲基亞砜中，經過滤 且以製備性HPLC純化，獲得9.5毫克（產率11%)標題化合 物：MS (ESI) m/z 407.48 [M+H]+。 實例35 (2-硝基苯基）乙醛
將Dess-Martin過碘烷（3.053克，7.2毫莫耳）一次添加於 119461.doc -86· 200808751 §2-硝基笨基醇（1.002克，6毫莫耳）之二氯甲燒（5〇毫升）攪 拌溶液中。使混合物在室溫下及氮氣中攪拌丨h，接著倒 入飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液之1: i混 合物中，且使混合物劇烈攪拌30分鐘。使層分離且以二氯 甲烷萃取水層。合併之有機層以硫酸鎂脫水且真空濃縮。 經管柱層析，使用0-50%乙酸乙酯/己烷作為溶離液純化， 獲得0.99克（產率1〇〇%)標題化合物。 實例36 溴（2-硝基苯基）乙搭
在1〇分鐘内將溴（0.339毫升，6.6毫莫耳）滴加於含（2_硝 基苯基）乙醛（0.990克，6毫莫耳）之二噁烷（5〇毫升）攪拌溶 液中。使紅色溶液攪拌30分鐘，再經真空濃縮。粗製產物 未經進一步純化使用。 實例37 115-(2-硝基苯基噻唑基】胍
將Μ胺基（亞胺基）甲基]硫脲⑶·726克，615毫莫耳卜次 "』、、加於含溴（2_硝基苯基）乙醛（1 427克，615毫莫耳）之甲醇 (7〇毫升）攪拌溶液中，且使混合物在50°C攪拌16 h。使反 應混合物冷卻至室溫且濃縮至5毫升。添加乙醚且真空濃 119461.doc -87- 200808751 縮混合物，添加7 Μ氨之甲醇且使溶液攪拌1 5分鐘。溶液 經濃縮且經管柱層析使用0-10% 7 Μ氨之甲醇及二氯甲烧 作為溶離液純化，獲得0.43克（產率27%)標題化合物：Ms (ESI) m/z 264 [M+H]+。 實例38 l-[4-(4-吡咯啶-1-基苯基）-i，3-噻唑_2_基]胍
如對1-[5-(2_硝基苯基噻唑_2-基]胍所述般，自2_ 溴-1-(4-吡咯啶-1-基苯基）乙酮起始且使用乙醇作為溶劑合 成標題化合物，產率 47% : MS (ESI) m/z 288 [M+H]+。 實例39 1-(2-[(4_胺基苯基）胺基卜4，_曱基_4,5，·聯-；1，3_噻唑-2、基}胍
將乙醇（2毫升）添加於含（4_胺基苯基>硫脲（35毫克， 0.21毫莫耳）及W5_(溪乙醯基）_心甲基]，>塞唑_2_基]脈 (5 5.4¾克，0.2¾莫耳）中。使反應混合物回流攪拌加熱丄 h，接著冷部。過濾移除所得固體且以製備性hplc純化， 獲仟48.6¾克（產率7〇%)之標題化合物：MS (esi)所"346 [M+H]+ 〇 實例40 1·{4 _甲基_2_[(4-苯氧基苯基）胺基】_4,5，_聯嘆唑_2匕 119461.doc -88- 200808751 基}胍
如對H2_[(4_胺基苯基）胺基]-4，-曱基-4,5，_聯_1，3_噻唑-2’-基}脈所述般，自。(心苯氧基苯基）_2_硫脲起始合成標 題化合物，產率 27% : MS (ESI) m/z 423 [M+H]+ 〇 實例41 1 {2 [(4_甲氧基本基）胺基】_4’_甲基_4,5’·聯_1，3_喧嗤_2’- 基}胍
如對1-{2-[(4-胺基苯基）胺基]_4，-甲基-4,5，·聯-1，3_嗟唑-2’-基}胍所述般，自丨气仁曱氧基苯基）-2-硫脲起始合成標 題化合物，產率55% : MS (ESI) m/z 361 [M+H]+ 〇 實例42 l-{4匕甲基-2-[(4-硝基苯基）胺基]-4,5’·聯-1，3-噻唑_2，-基}胍
如對1·{2-[(4-胺基苯基）胺基]-4，-甲基-4,5，-聯-L3-噻唑-2’-基}胍所述般，自1-(4-硝基苯基）-2-硫脲起始合成標題 化合物，產率 87% ·· MS (ESI) w/z 376 [M+H]+ 〇 119461.doc -89 - 200808751 實例43 1-[4，-甲基-2-(吡啶-4-基胺基）_4,5，·聯-1，3-噻唑-2，-基】胍
如對1-{2-[(4-胺基苯基）胺基]-4·-甲基-4,5，_聯_1，3-噻唑-2*-基}脈所述般，自N-(4-吼唆基）硫脈起始合成標題化合 物，產率 91% : MS (ESI) m/z 332 [M+H]+ 〇 實例44 1·[2·(二曱胺基）-4’-甲基-4,5’-聯-1，3-噻唑-2，-基]胍
如對1-{2-[(4-胺基苯基）胺基]-4’-甲基·4,5，-聯-1，3-噻唑. 2’-基}胍所述般，自1，1-二曱基-2-硫脲起始合成標題化合 物，產率 76% : MS (ESI) m/z 283 [M+H]+。 實例45 1-[2_(烯丙基胺基）_4f-曱基-4,5’_聯-1，3-噻唑-2，_基】胍
如對1-{2-[(4-胺基苯基）胺基卜4，·甲基-4,5，·聯_1，3_噻唾· 2’-基}胍所述般，自烯丙基硫脲起始合成標題化合物，產 率 39% : MS (ESI) m/z 295 [M+H]+ 〇 實例46 119461.doc -90- 200808751 1-[2-(2,6_二氣吡啶-4·基）-4，-甲基·4,5，_聯-1，3-噻唑·2，-基]胍
如對1-{2-[(4-胺基苯基）胺基]·4’_曱基-4,5，-聯-1，3-噻唑-2-基}脈所述般’自2,6 -二氯^比唆-4-硫代甲酿胺起始合成 標題化合物，產率 73% : MS (ESI) m/z 385 [Μ+Η]+。 實例47 4-{[甲基（苯基）胺基]甲基}苯甲酸曱酯
將N-曱基苯胺（1·18克，11.0毫莫耳）一次添加於含4气溴 曱基）苯甲酸甲酯（2·29克，10.0毫莫耳）之無水ν，Ν-二甲基 乙醯胺（50毫升）攪拌溶液中。一次添加碳酸鈣（2〇〇克， 2 〇 · 〇宅莫耳）且使混合物在6 0 C下加熱16 h。接著將混合物 倒入水（100毫升）中且以乙酸乙酯（3 x5〇毫升）萃取所得懸浮 液。合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且 濃縮至乾。經管柱層析，使用異己烷/乙酸乙酯（5 :1)純 化’獲付2.10克（產率82%)標題化合物：ms (ESI) w/z 256.02 [M+H]、 實例48 4-{[曱基（苯基）胺基】甲基}苯甲酸
119461.doc -91 - 200808751 將1 Μ氫氧化鈉水溶液（16〇毫升，16〇毫莫耳）添加於含 4-{[甲基（苯基）胺基]甲基}苯甲酸曱酯（2〇克，8〇毫莫耳） 之曱醇（25毫升）攪拌溶液中。使反應在室溫下攪拌16 接著蒸發至乾。使所得殘留物溶於水（25毫升）中且使該溶 液以2 Μ鹽酸水溶液酸化。以乙酸乙酯（2χ25毫升）萃取且 合併之有機層以硫酸鎂脫水且濃縮至乾，獲得152克（產率 79%)之標題化合物：Ms (ESI) 24〇 〇2 [μ-Η]+。 實例49 Ν-[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基】胺基卜‘甲基4，^噻唑_5_基） 苯基卜5-氟-1Η-吲哚_2_曱醯胺
將含0·(7-氮雜苯并三唑_卜基）_Ν，Ν，Ν，，Ν，四甲基脲鏽六 氟磷酸鹽（105毫克，0.28毫莫耳）之無水Ν，Ν-二曱基曱醯胺 (2毫升）攪拌溶液添加於含5-氟-1Η-吲哚-2-甲酸（45毫克， 0.25毫莫耳）之反應管中。添加Ν，Ν•二異丙基乙胺（〇34毫 升，2_00毫莫耳）且使混合物攪拌3〇分鐘。接著一次添加含 2-[5-(4-胺基苯基曱基-1,3-噻唑-2-基]胍（62毫克，0.25 毫莫耳’敘述於Alig L·; Edenhofer A.; Hilpert K.; Weller Τ· ’作為玻璃黏連蛋白受體拮抗劑之噻唑羧醯胺之製備 (Preparation of thiazolecarboxamides as vitronectin receptor antagonists)· EP 928790 Al，19990714 中）之無水 N，N-二曱基甲醯胺（2毫升）攪拌溶液，且使反應在室溫下 119461.doc -92- 200808751 授拌16 h。反應混合物直接以逆相HPLC純化，獲得40.1毫 克（產率 39%)標題化合物：MS (ESI) m/z 409.88 [M+H]+。 實例50 n_[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基】胺基卜‘甲基4，^噻唑基） 苯基]-4-{[甲基（苯基）胺基]甲基丨苯甲醯胺
將含0-(7-氮雜苯并三唑-卜基）_N，N，N，，N，-四甲基脲鏽六 氟填酸鹽（105¾克，0.28毫莫耳）之無水n，N-二曱基甲醯胺 (2宅升）攪拌溶液添加於含4-{[甲基（苯基）胺基]甲基}苯甲 酸（60¾克，0.25毫莫耳）之反應管中。接著一次添加N，N一 二異丙基乙胺（0.34毫升，2.00毫莫耳），且使混合物攪拌 30分鐘。接著一次添加含2-[5-(4-胺基苯基）_4·甲基_1，3_噻 唑-2-基]脈（62毫克，〇·25毫莫耳，敘述於Alig L·; Edenhofer A·; Hilpert Κ·; Weller Τ·，作為玻璃黏連蛋白受 體#抗劑之嗟唾羧醯胺之製備（Preparati〇n 〇f thiazolecarboxamides as vitronectin receptor antagonists) ^ EP 928790 A1，19990714中）之無水N，N•二甲基甲醯胺（二毫 升）攪拌溶液，且使反應在室溫下攪拌16 h。反應混合物直 接以逆相HPLC純化，獲得59·〇毫克（產率5〇%)之標題化合 物：MS (ESI) m/z 469.95 [Μ+Η]+。 實例51
119461.doc -93- 200808751 噻唑_4_甲醯胺
於含2_胺基_911_芴-9-酮（19.5毫克，0.1毫莫耳）之N，N•二 曱基甲醯胺（1毫升）溶液中添加含2_({[(第三丁氧基羰基）胺 基](亞&c基）甲基}胺基噻唑曱酸（28.6毫克，〇.1毫 莫耳）、0-苯并三唑基·N，N，N，N，-四甲基脲鏽四氟硼酸鹽 (38.5毫克，0.12毫莫耳）&N，N_二異丙基乙胺（69·8微升， 0.4¾莫耳）之Ν，Ν•二曱基甲醯胺溶液中。蓋住該藥瓶並在 室溫搖晃16 h。使用真空離心使反應混合物蒸發。於乾燥 之粗製產物中添加三氟乙酸（400微升）且使反應混合物搖晃 2 h。使用真空離心使混合物蒸發至乾。以製備性hplc純 化’獲得19.2毫克（產率52.8%)之標題化合物：Ms (ESI) m/z 364 [M+H]+。 實例52 2-{[胺基（亞胺基）曱基】胺基卜弓丨味-5-基- i，3-隹峻-4_ 甲醯胺
如對2·{[胺基（亞胺基）甲基]胺基氧代_9H-苗-2-基）-1，3 -嗟唾-4-曱醯胺所述般，自1H-,嘴-5 -胺起始合成 標題化合物，產率32% : MS (ESI) m/z 301 [M+H]+。 實例53 1-(2’-胺基-4，-甲基-4,5，-聯-1，3-噻唑-2-基）胍二氫淡酸鹽 119461.doc -94- 200808751
將1-(2-胺基-4_甲基-i，3-噻唑-5-基）-2-溴乙酮氫溴酸鹽 (1·8克 ’ 5.7¾ 莫耳，敘述於Quattr〇pani a·; Dorbais J·; Covini D·; Desf〇rges g·; Rueckle Τ·配合治療用途作為磷 醯肌苷-3-激酶抑制劑之4,5，_聯噻唑及4气噁唑-5_基）噻唑衍 生物之製備（？1：吓&加1〇11(^4,5，_1^1:1^2〇16&11(14-(〇\旺2〇1-5-yl)thiazole derivatives as phosphoinositide-3 kinase inhibitors with therapeutic uses) » WO 2006125805 A1 20061 130中）溶於沸騰乙醇（7〇毫升）中，以含i_[胺基（亞胺 基）甲基]硫脲（710毫克，6.0毫莫耳）之乙醇溶液處理，且 使所得混合物回流加熱1 h。取出小量樣品，經蒸發且以 甲醇/丙酮處理，以使之固化。使剩下之反應混合物濃縮 至約15毫升，以先前獲得之固體播晶，儲存隔週，經過濾 且乾燥’獲得1克（產率69%)之標題化合物：元素分析：實 測值 C，23·5; Η，3·1; N，19.9 ; C8H1()N6S2x2 HBr 期望值 C， 23·1; H，2.91; N，20.2%。 實例54 3,5-二胺基·6·氣吡嗪-2-硫代甲醯胺
將二乙胺（126.34克，1.727莫耳）添加於含3,5-二胺基_6_ 氣吡嗪_2_曱腈（116.5克，0.687莫耳，敘述於Crag〇e Ε.; Jones J. 2,4-Diamino-6-haloptheridines and processes for 119461.doc -95- 200808751 their preparation，US 3487082，19691230 中）之無水 N，N- 二甲基甲醯胺（3000毫升）溶液中，且使所得混合物加熱至 5〇°C。在溫度維持在50-57°C下使硫化氫氣體通入反應混 合物中歷時4 h。終止硫化氫之添加且使混合物再攪拌3〇 分鐘。反應混合物以氮氣沖洗7 h，冷卻至20°C，且靜置1 h。過濾移除形成之固體，以水洗滌且在60°C真空烘箱中 乾燥8h，獲得101.7克（產率72.7%)之標題化合物。 實例55 ^[2-(3,5-二胺基 _6_ 氣吡嗪-2_ 基）_4，_ 甲基-4,5，_ 聯-1，3-噻 唑-2，-基]胍
如對1-{2-[(4-胺基苯基）胺基]-4，-甲基-4,5，-聯-1，3-噻唑-2 -基}脈所述般’自3，5 -二胺基-6 -•氯· °比°秦-2 -硫代甲酸酿胺 合成標題化合物，產率89% : MS (ESI) m/z 382 [M+H]+ 〇 分析 化合物於下列分析之至少一種進行試驗： β-分泌酶酵素 IGEN斷裂-、螢光-、TR_FRET_及BiaCore分析中所用 之酵素係如下述： 將人類β-分泌酶之可溶部分（AA 1-AA 460)選殖至ASP2-FclCM-IRES-GFP-neoK哺乳類表現載體上。該基因融合至 IgGl之Fc區域（親合性標籤）並穩定選殖入hek 293細胞 119461.doc •96- 200808751 中。純化之SBACE-Fc儲存於Tris缓衝液中且純度為95%。 IGEN斷裂分析 酵素以1:30稀釋於40 mM MES pH 5.0中。原料受質於40 mM MES pH 5.0中稀釋至12 μΜ。化合物於二曱基亞颯中 稀釋至所需濃度（分析中之最終二甲基亞颯濃度為5%)。此 分析在購自Greiner之96孔PCR盤（#650201)中進行。含化合 物之二甲基亞礙（3微升）添加至該盤中，且接著添加酵素 (27微升）並以化合物預培育10分鐘。反應以受質（30微升） 起始。酵素最終稀釋度為1:60且受質最終濃度為6 μΜ。反 應在室溫20分鐘後，藉移除10微升反應混合物而停止反應 且於0·2 M Trizma-HCl，pH 8.0中稀釋1:25。稀釋化合物且 藉Biomek FX或藉手添加至該盤中，接著所有其餘液體處 理在Biomek 2000儀器上進行。 所有抗體及經鏈黴素塗佈之珠粒稀釋於含〇·5% BSA及 0.5% Tween 20之PBS中。此產物藉添加50微升之該新表位 (neoepitope)抗體之1:5000稀釋液至該反應混合物之1:25稀 釋液中而定量。接著，添加1〇〇微升之含〇·2毫克/毫升 IGEN珠粒（Dynabeads M-280)及釕化之羊抗-兔子（Ru-GaR) 抗體之 1:5000稀釋液之PBS(0.5% BSA，0·5% Tween 20)。 該新表位抗體之最終稀釋度為1:20,000，Ru-GaR之最終稀 釋度為1:1〇,〇〇〇且珠粒最終濃度為〇·1毫克/毫升。此混合物 在室溫搖晃2小時培育後，在IGEN儀器（BioVeris)上以 Abbiochemial分析程式讀取。 發先分析 119461.doc -97- 200808751 酵素以1:25稀釋於40 mM MES pH 5.0中。原料受質 (Dabcyl)於40 mM MES pH 5.0中稀釋至30 μΜ。酵素及受 質原料溶液維持在冰上直至置於該原料盤中。使用Biomek FX儀器進行所有液體處理。同時含酵素（9微升）與1微升化 合物之二甲基亞颯添加於該盤中且預培育10分鐘。當對化 合物測試劑量反應曲線時，於純的二甲基亞砜中進行該稀 釋。添加受質（10微升）且反應於暗處在室溫進行25分鐘。 此分析在Corning 384孔圓底、小體積、非結合表面 (Corning #3676)中進行。酵素之最終稀釋度為1:50且受質 最終濃度為15 μΜ(25 μΜ之Km)。在Victor II盤讀取機上以 3 60 nm激發波長及485 nm發射波長，使用用於標記之 Edans胜肽之方案測量產物之螢光。該二甲基亞砜對照組 定義為100%活性程度且0%活性定義為排除酵素者（代之使 用 40 mM MES pH 5.0 緩衝液）。 TR-FRET 分析 於反應緩衝液（乙酸納，chaps，triton X-100、EDTA pH 4.5)中稀釋酵素（鈍化形式）至6微克/毫升（料液1.3毫克/毫 升）及稀釋受質（銪）CEVNLDAEFK(Qsy7)至200 nM(料液60 μΜ)。使用Biomek FX進行所有液體處理且酵素及受質溶 液維持在冰上直至其置於Biomek FX中。添加酵素（9微升） 至該盤中接著添加1微升含化合物之二甲基亞砜，混合並 預培育10分鐘。接著添加受質（10微升）且反應於暗處在室 溫進行15分鐘。添加停止溶液（7微升，乙酸鈉pH 9)使反應 停止。在Victor II盤讀取機上以340 nm激發波長及615 nm 119461.doc • 98 - 200808751 發射波長，測量產物之螢光。此分析在Corning 384孔圓 底、小體積、非結合表面（Corning #3676)中進行。酵素最 終濃度為〇·3 nM;受質最終濃度為100 nM(約250 nM之 Km)。該二甲基亞砜對照組定義為100%活性程度且0%活 性定義為僅添加胜肽受質。在劑量反應分析中亦使用對照 組抑制劑且具有IC50為575 nM。 β-分泌酶全細胞分析 ΗΕΚ293-ΑΡΡ695 之產生 使用Lipofectamine轉染試劑依據製造商方案（Invitrogen) 將編碼人類全長APP695之cDNA之pcDNA3.1質體穩定轉染 至HEK-293細胞中。以0.1-0.5毫克/毫升zeocin選擇選殖 株。進行有限稀釋選殖以產生同源細胞株。選殖株藉APP 表現量特性化且使用自行發展之ELISA分析於經調節之培 養基中分泌Αβ。 細胞培養 穩定表現人類野生型ΑΡΡ之ΗΕΚ293細胞（ΗΕΚ293-ΑΡΡ695)在37°C於含4500克/升葡萄糖、GlutaMAX及丙酮 酸鈉之補充有10% FBS、1%非必須胺基酸及0.1毫克/毫升 該選擇之抗生素zeocin之DMEM中生長。 Αβ40釋出分析 細胞在80-90%融合時收取並以0.2x106個細胞/毫升之濃 度、1〇〇毫升細胞懸浮液/孔接種於黑色透明底的96-孔聚-D-離胺酸塗佈之盤上。在37°C、5% C02培育隔夜後，細 胞培養基以含有青黴素及鏈黴素（分別為100 U/毫升，100 119461.doc -99- 200808751 微克/毫升）且含試驗化合物於二甲基亞砜中最終濃度為l〇/〇 之細胞培養物培養基置換。使細胞於37°c、5% C〇2暴露至 試驗化合物中24小時。為了定量所釋出之Αβ量，將1 〇〇微 升細胞培養基移至圓底聚丙烯96-孔盤（分析盤）中。該細胞 盤儲存用於後文於ΑΤΡ分析中所述之ΑΤΡ分析。於該分析 盤中，每孔添加50微升之主要偵測溶液（含〇·5微克/毫升的 兔子抗-Αβ40抗體及0.5微克/毫升生物素化單株小鼠6Ε1〇 抗體於含0.5°/。BSΑ及0.5% Tween-20之DPBS)且在4°C培育 隔夜。接著，每孔添加50微升次要偵測溶液（含〇·5微克/毫 升之釕化羊抗-兔子抗體及0.2毫克/毫升鍵徽素塗佈之 Dynabeads)。該盤在室溫激烈搖晃1-2小時。接著測量該盤 於IGEN M8分析儀中之電化學發光量。使用濃度2〇、1〇、 2及0.2 ng Αβ/毫升之標準於含有青黴素及鏈黴素（分別為 100 U/毫升、100微克/毫升）之細胞培養物培養基中獲得Αβ 標準曲線。 ΑΤΡ分析 如上所示，自用於Αβ40偵測之細胞盤中移取1〇〇微升培 養基後’利用该盤使用付自Cambrex Bi〇Science之 ViaLightTM Plus細胞增生/細胞毒性套組（用以測量總細胞 ATP)以分析細胞毒性。此分析依據製造商方案進行。簡言 之，每孔添加5 0微升細胞溶胞試劑。該等盤在室溫培育i 〇 分鐘。添加100微升復水之ViaLightTM Plus ATP試劑後2分 鐘，於Wallac Victor2 1420多標記計數器中測量發光。 BACE Biacore方案 119461.doc -100- 200808751 感測晶片製備： 藉由將胜肽性過度態電子等排體（TSI)或胜肽性TSI之混 雜體（scrambled version)附接至Bio core CM5感測器晶片上 在Biocore 3000儀器上分析BACE。CM5感測晶片表面具有 4個分隔通道其可用以偶合該等胜肽。該混雜之胜肽KFES-斯達汀（statine)-ETIAEVENV偶合至通道1且TSI抑制劑 KTEEISEVN-斯達汀-VAEF偶合至相同晶片之通道2。該兩 胜肽以0.2毫克/毫升溶於20 mM乙酸鈉pH 4.5且接著該溶液 在14K rpm離心以移除任何顆粒。葡聚糖層上之羧基藉由 以5微升/分鐘注入0.5 Μ N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基）-碳二 醯亞胺（EDC)及0.5 Μ N-羥基琥珀醯亞胺（NHS)之混合物歷 時7分鐘而活化。接著對照組胜肽之原料溶液以5微升/分 鐘注入通道1歷時7分鐘，且接著剩餘之活化羧基藉由以5 微升/分鐘注入1 Μ乙醇胺歷時7分鐘而阻斷。 分析方案 該BACE Biacore分析係藉由將BAiCE於pH 4.5的乙酸納 緩衝液中稀釋至0.5 μΜ而進行（執行緩衝液減去二甲基亞 砜）。該稀釋之BACE與二甲基亞砜或在二甲基亞颯中稀釋 之化合物以終濃度5%二甲基亞砜加以混合。該BACE/抑制 劑混合物在4°C培育1小時接著以20微升/分鐘之速率注入 CM5 Biacore晶片之通道1及2。當BACE結合至晶片時，以 反應單位（RU)測量訊號。BACE結合至通道2上之TSI抑制 劑獲得某種訊號。BACE抑制劑的存在藉由結合至BACE並 抑制與晶片上之胜肽TSI相互作用而降低該訊號。任何結 119461.doc -101 - 200808751 合至通道1為非特異性且自通道2反應中扣除。該二曱基亞 碾對照組定義為i 〇 〇 %且化合物的效果以該二曱基亞石風對 照組之抑制百分比加以報導。 結果 對本發明化合物之一般Ki值在約1至約10,000 nM之範 圍。對實例之生物數據示於下表2。 表2 實例編號 於TR-FRET分析中之IC50 17 4.47 μΜ 18 6.03 μΜ 20 5.01 μΜ 119461.doc 102-

Claims (1)

  1. 200808751 十、申請專利範圍： 1. 一種呈游離鹼或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其鹽之 >谷劑化物之結構式I之化合物：
    其中 P為噻唑； Q係獨立選自由苯基、噻唑、c〇-3烷基conr4r5、c〇-3烷 基 NR4COR5 、cG-3 烷基 nr4(so2)r5 及 cG-3 烷基 (S02)NR4R5 ; R2係獨立選自氫、鹵素、Cl-6烷基、CN、C〇_6烷基OR4、 氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟曱氧 基、二氟甲氧基、C2-6稀基及C2-6快基； R3係獨立選自鹵素、硝基、CHO、CN、OCu烷基CN、 OR4、OCm烷基〇R4、氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、 氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、NR4R5、OC^烷 基 NR4R5、NR4COR5、C02R4、CONR4R5、OCu 烷基 CONR4r5、OCu 烷基 NR4(CO)r5、NR4(CO)R5、 0(C0)NR4R5 、 NR4(CO)OR5 、 NR4(CO)NR4R5 、 〇(CO)R4、COR4、〇C!_6烧基 COR4、SR4、(S02)NR4R5、 OCu 烧基 nr4(so2)r5、oc〇_6 烷基（so2)nr4r5、 (SO)NR4R5 、OCk 烷基（so)nr4r5 、S03R4 、 NR4(SO)R5 ^ NR4(S02)R5 ^ OC!.6^ l.NR4(SO)R5 ^ oc〇.6 119461.doc 200808751 烷基 so2r4、s〇2R4 4 OR Ci-6烷基、c2-6烯基、c2.6炔 基、C3·6環烧基1基及雜芳基，其中該〜烧基、c2.6 烯土 c2.6炔基、c3 6環烧基、芳基或雜芳基可視情況經 一或多個A取代； 氣、Cl·6燒基、C2-6烯基、C2-6炔基、 R4及R5係獨立選 C〇-6 烧基 C3-6 環燒農、p 暴 C〇_6燒基Cs 6雜環基、cG_6烷基芳 基、C〇-6院基雜芳基及Ci6燒基nr6r7，其中該^_6燒 基Cw烯基Cw烷基C3 6雜環基、c〇6烷基芳基或 烷基雜芳基可視情況經一或多個A取代；或 R及R可起形成含一或多個選自N、〇或8之雜原子之5 或6員雜環系環，該雜環系環可視情況經一或多個a取 代； 八係獨立選自氧代、齒素、硝基、CN、OR6、Cu烧基、 c〇·6烷基芳基、雜芳基、c〇_6烷基c36環烷基、烷基 雜壞基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、NR6R7、CONR6R7、 NR (CO)R、〇(CO)R6、C02R6、COR6、（S〇2)NR6R7、 NR6S02R7、S02R6、SOR6、〇so2r6及 S03R6，其中該 烷基、CG_6烷基芳基、雜芳基、cG6烷基雜環基或c㈡烷 基C3_6 %烧基可視情況經一或多個獨立選自鹵素、石肖 基、氰基、OR6、C!·6烧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及NR6r7之取 代基取代； R6及R7係獨立選自氫、Cu烧基、C〇_6烧基芳基、氟甲 119461.doc 200808751 基、二氟甲基及三氟甲基，或 或多個選自 R6及R7可一起形成視情況經取代之含有一 Ν、Ο或S之雜原子之5、6或7員雜環系環； m為0、1、2或3 ; 义， :限制料為若糾.3峨崎4r5且^心“炫 基C 3.6雜ί衣基，則該p且ρ 三唑 只J ❶_6烷基Cm雜環基不為苯并 限制條件為若Q為C〇·3烧基c〇舰4rS、c〇_3烧基 NR COR、（：〇·3 燒基 nr4(s〇2)r5*c。3烧基（s〇2)NR4R5， 則m為0 ,且限制條件為排除下列化合物： 1-[2’-(胺基甲基）-4,4，_聯_1，3_噻唑-2_基]胍； N-[(2’-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜七^-聯“一—噻唑—^基） 甲基]乙醯胺； N-[(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4,5，·聯--噻唑基） 曱基]乙醯胺； 胺基曱基）-4,5，-聯-1，3_噻唑-2-基]胍； 2’-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4，4，_聯- i，3-噻唑-2-曱醯 胺； [(二曱胺基）甲基]_4,4，_聯-1，3-噻唑-2-基}胍； 1-(2’-氰基-4,4，-聯-1，3_ 噻唑-2-基）脈； 1-[2，-(氰基甲基）-4,4，-聯-1，3-噻唑-2-基]脈； N-(2f-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4,4，·聯-1，3-噻唑-2-基） 乙醯胺； 2、{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4,4’-聯-1，3-噻唑-2-甲酸乙 119461.doc 200808751 酯； 1- [2^(2 -胺基乙基）-4，4’-聯-1，3_°塞ϋ全-2-基]脈， Ν-[2-(2’-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}-4,4’·聯-1，3_噻唑-2-基）乙基]乙醯胺； 1-[4’-甲基-2’-(甲基胺基）-4,5’-聯-1,3-噻唑-2-基]胍； 1-{2’-[甲酿基（甲基）胺基]-4’-甲基-4,5’-聯-1，3-11塞唾-2-基} 胍； 1 _(2’·胺基-4,4’ -聯-1，3 -嗟 ϋ坐-2-基）脈， 1_(4,4’_ 聯-1，3-噻唑-2-基）胍； 1 - [2’-(甲基胺基）-4,4* -聯-1，3 -嗟ϋ坐-2-基]脈， 1 - (4 ·苯基-1，3 -。塞σ坐-2 -基）脈， 1-[4-(3-胺基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； Ν-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜1，3-噻唑-4-基）苯基] 乙醯胺； 1-{4-[3-(2-氧代丙基）苯基]-1，3-嗟σ坐-2-基}脈， Ν-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3-噻唑-5-基）苯基] 乙醯胺； 1-[4-(4-第三丁基苯基）-1，3-噻唑_2_基]胍； 1-[4-(4-确基苯基）· 1，3-σ塞σ坐_2·基]脈， 1-[4-(4-氣苯基）· 1，3-ϋ塞嗤-2-基]脈， 1 - [4-(4 -經基苯基）-1，3-塞。坐·2-基]脈， 1-[4-(4 -胺基苯基）-1，3-嗟^坐-2-基]脈， 1-[4-(4-甲乳基苯基）-1，3-11 塞σ坐·2-基]脈， 1-[4-(2-氯苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 119461.doc -4 - 200808751 l-[4-(3-氯苯基）-l，3-噻唑-2-基]胍； l-[4-(2-甲基苯基）-l，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(3 -甲基苯基）-1，3-^塞。坐-2-基]脈， 1-(4-{3-[(二曱胺基）甲基]苯基卜1，3-噻唑-2-基）胍； 1-[4-(2-甲氧基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(3 -每基苯基）-1，3-σ塞唾-2-基]脈， 1-[4-(3,4-二羥基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(3,4-二羥基苯基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(4-異丙基苯基）-1，3-°塞唾-2-基]脈， 1-[4-(3-曱乳基苯基）_ 1，3·0塞ϋ坐-2-基]脈， Ν-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）苯甲 基]乙醯胺； N-(3-{[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）苯 基]胺基}-3-氧代丙基）-N-苯曱基苯甲醯胺； 1·[4-(4-氣苯基）-1，3-°塞σ坐-2-基]脈， 1-[4-(4·甲基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-{4-[3-(二甲胺基）苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍； 1-(4-{2-[(二曱胺基）曱基]苯基}-1，3·ϋ塞ϋ坐-2-基）脈， 1-(4-聯苯-4-基-1，3-噻唑-2-基）胍； 1-{4-[4·(二甲胺基）苯基]· 1，3-嗟嗤-2-基}脈， 1-[4-(3,4 -二曱氧基苯基）-1，3-嗟σ圭-2-基]脈， 1-[4-(2-羥基苯基）-1，3_噻唑-2-基]胍； 6-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-1，3-噻唑-5· 基）苯基]胺基}-6-氧代己酸； 119461.doc 200808751 6-{[4·(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基塞a坐- 5-基）苯基]胺基}-6-氧代己酸； 4-{[4-(2-{[fe基（亞胺基）曱基]胺基卜4、甲基_ι，3 -嘆a坐 基）本甲酿基]胺基}-3-(4 -氯苯基）丁酸； 4-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基_ι，3_ϋ塞σ坐_5_ 基）苯甲醯基]胺基}-3-(4-氣苯基）丁酸； 3-{[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4·甲基--噻唑_5_ 基）苯甲醯基]胺基}-3-苯基丙酸； 3- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基_1，3-0塞嗤-5-基）苯甲醯基]胺基}-3-苯基丙酸； 4- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜ι，3_β塞峻基）苯甲 醯基]胺基}-3-(4-氯苯基）丁酸； 5- {[3_(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4•甲基4，％噻唑_5_ 基）苯基]胺基}-3-(4-甲氧基苯基）-5_氧代戊酸； 5-{ [3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基—13·噻唑乃_ 基）苯基]胺基}-5-氧代-3-吼啶-3-基戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4-乙基-1，3-噻唑_5_ 基）本基]胺基}-5·氧代-3-苯基戍酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜4_丙基-I%噻唑_5_ 基）苯基]胺基}-5·氧代-3-苯基戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}_4-丁基-1，3_噻唑_5_ 基）苯基]胺基}-5-氧代-3-苯基戊酸； 5-{[3-(2·{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜‘戊基q，弘噻唑 基）苯基]胺基卜5-氧代·3_苯基戊酸； 119461.doc -6 - 200808751 5-{[3_(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}_4-甲基_1，3-嗟11坐_5-基）苯基]胺基}-3-(4-氯苯基）-5-氧代戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基）_4_甲基-1，3-噻唑-5_ 基）本基]胺基}-3 -經基_5_氧代戊酸； 5-{[3-(2·{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基--噻唑_5_ 基）本基]胺基}-5-氧代戊酸； 5·{[3·(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基甲基-1%噻唑·5_ 基）苯基]胺基卜3-甲基-5-氧代戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜4_甲基-1，3_噻唑-5-基）苯基]胺基}-3-(3-溴苯基）-5-氧代戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基甲基-L3-噻唑_5_ 基）苯基]胺基}-3-(3,5-二氣-2-羥基苯基）-5-氧代戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基）_4-甲基-1，3-噻唑-5-基）苯基]胺基}-3-(3-甲氧基苯基）-5-氧代戊酸； 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-1，3·噻唑·5-基）-4-氯苯基]胺基}-5-氧代-3-苯基戊酸； 5-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_甲基-1，3_噻唑_5-基）-2 -氣苯基]胺基}-5 -氧代-3·苯基戊酸； 4- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-i，3-嗟嗤-5_ 基）本甲酿基]胺基}-2-[(丁基績酿基）胺基]丁酸； 3-({[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4-甲基-1，3_嗟唾-5-基）苯基]胺甲醯基}胺基）-3-苯基丙酸； 5- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-曱基_1，3-噻唑_5_ 基）苯基](甲基）胺基卜5-氧代-3-苯基戊酸； 119461.doc 200808751 4-{[4-(2·{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基-13-噻唑巧_ 基）本基]胺基}-4-氧代丁酸； 4- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-曱基-1，3_噻唑_5-基）苯基]胺基}-4-氧代丁酸； 5- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜‘甲基-13-噻唑_5_ 基）苯基]胺基}-5-氧代-3-苯基戊酸； 5- {[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_曱基-13-噻唑_5_ 基）苯基]胺基}-5-氧代-3-苯基戊酸； 1-[4-甲基-5-(4-硝基苯基）-i，3-噻唑-2-基]脈； 1_[4_甲基-5-(3-硝基苯基）-ΐ，3·噻唑-2-基]胍； 4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-；[，3_噻唑_5·基）苯 甲酸曱酯； 3- (2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-1，3-噻唑-5-基）苯 甲酸曱酯； 1-[5-(3·胺基苯基）-4-曱基-1，3-嗟嗤-2_基]脈； M5-(4-胺基苯基）-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍； 4- (2-{[胺基（亞胺基）甲基;|胺基卜4-甲基-l，3-噻唑-5-基）苯 甲酸； 3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-1，3-噻唑-5-基）苯 甲酸； 6- {[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4-甲基-1，3-噻唑-5-基）苯基]胺基}-6-氧代己酸甲酯； 6-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4-曱基-1,3-噻唑-5· 基）本基]胺基}-6-氧代己酸甲醋； 119461.doc 200808751 4-{[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基）本曱酿基]胺基}-3-(4 -氣苯基）丁酸乙S旨； 4- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4-曱基-1，3-噻唑-5· 基）苯甲醯基]胺基}·3-(4-氣苯基）丁酸乙酯； 3-{[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4-甲基-1，3-噻唑-5-基）苯曱醯基]胺基}·3-苯基丙酸乙酯； 3-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_甲基-1，3-噻唑_5-基）苯甲醯基]胺基}·3-苯基丙酸乙酯； 5- {[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜丨，3_噻唑_4_基）苯基] 胺基}-5-氧代-3-苯基戊酸； 1-[4·(3-硝基苯基）-ΐ，3·嗟嗤·2·基]脈； 3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基，3_噻唑-4-基）苯曱酸； 1-[4-乙基-5-(3·硝基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[5-(3·胺基苯基）·4-乙基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[5-(3-胺基苯基）-4-丙基-1，3-嗟嗤-2-基]胍； 1-[5-(3-硝基苯基）-4-丙基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-丁基-5-(3-硝基苯基）-1，3·噻唑-2_基]胍； 1-[5-(3-版基苯基）-4 -丁基·1，3-σ塞唆-2-基]脈； 1-[5-(3-胺基苯基）-4-戊基-1，3·嗔嗤-2-基]脈； 1-[5-(3-硝基苯基）-4-戊基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[5-(2-氯-5-硝基苯基）-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[5-(4-氯-3_硝基苯基）-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍； 3_({[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_甲基4，％噻唑_5_ 基）苯基]胺甲醯基}胺基）-3-苯基丙酸乙酯； 119461.doc 200808751 5-{[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-‘甲基-1，3_噻唑_5_ 基）苯基]胺基卜5-氧代苯基戊酸乙酯； 1-[5-(3·{[(2,5-二氧代吼咯啶-卜基）甲基]胺基}苯基）甲 基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-{4-甲基-5-[3-(甲基胺基）苯基卜込％噻唑_2_基丨胍； 1-[4-(3_{4-[甲基（苯基）胺基]丁氧基}苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-{4-[3-(4-氯丁氧基）苯基—噻唑_2_基}胍； 1-[4-(3-{4-[(4-溴苯基）（甲基）胺基]丁氧基}苯基）-噻 唑-2-基]胍； 1-{4-[2-(4-氯-2-曱基苯氧基）苯基]-i，3-噻唑-2-基}胍； 1-{4-[2-(2,4-«一甲基苯氧基）苯基]-1，3-°塞°坐-2-基}脈； 1-{4·[2-(4_環己基苯氧基）苯基]d，％噻唑_2_基丨胍； 1-[4-(3,5-二第三丁基-4-羥基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-(4-聯苯-3-基-1，3-噻唑-2-基）胍； 1-[4-(4-苯氧基苯基）-i，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(4-苯甲基苯基）-i，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(4-環己基苯基）·1，3·噻唑_2_基]胍； 卜[4_(3·氣-2-羥基-4,6·二甲氧基苯基）-1，3-噻唑-2-基] 胍； 1-[4-(2-萘基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 卜(4-聯苯-2-基-1，3·噻唑-2-基）胍； 特戊酸4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-5-甲基-1，3-噻唑-4-基）苯基酯； 119461.doc -10- 200808751 1-[4·(4-羥基苯基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1·(5-甲基-4-苯基-1，3-嗟嗤-2-基）脈； 1-(5•乙基-4-苯基-1，3-σ塞嗤-2-基）脈； 1-{4-[3-(二氟甲基）苯基]_ι，3-π塞嗤_2_基}脈； 1-[4-(2,3,4-三羥基苯基）-1，3-噻唑_2-基]胍； 卜[4-(2,5 - 一"經基本基）-1，3-嗟。坐-2-基]脈； 二乙酸4·(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜丨，弘噻唑·‘基> 1，2-苯二酯； N-[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基η，％噻唑_4_基）苯甲 基]乙醯胺； Ν-[4-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基，弘噻唑_4_基）_2-甲 基苯甲基]乙醯胺； Ν-[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基）-13•噻唑_4_基）_2_氯 苯甲基]乙醯胺； N-[5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜1，3_噻唑-仁基）_2_甲 氧基苯甲基]乙醯胺； 1-{4-[3-(胺基甲基）-4-甲氧基苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍； 1·[‘（3-氰基苯基）-i，3-噻唑-2·基]胍； 1-(4-{3-[5-(三氟甲基）-1，2,4·噁二唑-3-基]苯基卜1，3_噻 唑-2-基）胍； 1-{4-[3-(甲基胺基）苯基卜1，3-噻唑-2-基}胍； ^(4-(34(3-胺基-1，2,4·噁二唑-5·基）胺基]苯基}-1，3-噻 唑-2-基）胍； 1-[4-(3-{[3-(曱基胺基）-1，2,4-噁二唑-5-基]胺基}苯基）- 119461.doc -11 - 200808751 1，3-噻唑-2-基]胍； 1-(4-{4-[1-(2-嗎啉-4-基乙基）-1 Η-苯并咪唑_2_基]苯基卜 1，3-噻唑-2-基）胍； 1-(4-{4-[1-(1-乙基哌啶-3_*)_1Η_苯并咪唑-2•基]苯基卜 1,3-噻唑-2-基）胍； 1-(4- {4-[ 1-(3-嗎淋-4-基丙基）_1Η-笨并咪嗤_2_基]苯基卜 1，3-噻唑-2-基）胍； 1-[5-甲基-4_(3-石肖基苯基）_1，3_嗟唾_2_基]脈； 卜[4-(2-胺基苯基）-ΐ，3-噻唑-2-基]脈； 1-[4-(4-氰基苯基）-i，3-n塞唾-2-基]脈； 1-{4-[2-(2-°比洛咬-l_基乙氧基）苯基卜丨，％。塞唑_2_基}脈； 1-{5_甲基-4-[4-(2·吡咯啶-1-基乙氧基）苯基]-丨，％噻唑_2_ 基}胍； 卜{4-[3-胺基-4-(苯甲基氧基）苯基]-1，3_噻唑_2_基}胍； 1-(4-{3-[2-(二甲胺基）乙氧基]苯基噻唑基）胍； 1-{5_甲基-4-[2-(2-吡咯啶-1-基乙氧基）苯基卜込弘噻唑_2_ 基}胍； 1-{4-[3-(3-氰基丙氧基）苯基]_l53_噻唑-2-基丨胍； 1_[5-乙基_4-(3-硝基苯基）-i，3-噻唑·2-基]胍； 3_(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_1，3_噻唑_4-基）苯磺醯 胺； 卜[4-(3,4,5-三甲氧基苯基）-ΐ，3-嗟嗤-2-基]脈； 卜[4-(3·羥基苯基）-5-曱基-1，3-噻唑_2_基]胍； 乙酸3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜5-甲基-1,3-噻唑-4- 119461.doc -12- 200808751 基）苯基酯； 1-{4-[4-(苯甲基氧基）-3-硝基苯基]-1，3-噻唑-2-基}胍； 1_[4-(2-硝基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(2-羥基苯基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍； 乙酸4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜1，3-噻唑-4-基）苯基 酯； 5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3 -嗟σ坐-4 -基）-2-經基苯 甲酸曱酯； 1-[4-(3 -胺基苯基）·5-甲基-1，3-°塞峻-2-基]脈， 1-[4-(3 -胺基苯基）-5-乙基-1，3-17塞11垒-2-基]脈， 1-(4-{3-[3-(二曱胺基）丙氧基]苯基}-1，3-嗟嗤-2-基）脈， 1-{4-[4-(2 -σ比略°定-1 -基乙氧基）苯基]-1，3-0塞σ坐-2-基}脈， 5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3-^β坐-4-基）-2-經基_ N-甲基苯甲醯胺； 3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）苯曱醯 胺； 1-{4-[4-氮基曱基]苯基}-1，3-°塞ϋ坐-2-基}脈， 1_(4-{4-[3-(三氟甲基）-1，2,4_噁二唑-5-基]苯基-1，3-噻唑-2 -基}脈， 4_(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1,3-噻唑-4-基）苯甲酸甲 酯； 1-[4-(4-甲基-3-硝基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(4-氣-3-石肖基苯基）-1，3-11塞|1坐-2-基]脈； 1-[4-(4 -甲氧基-3-石肖基苯基）-1，3-嗟ϋ坐-2-基]脈， 119461.doc -13- 200808751 l-[4-(3-胺基-4-甲氧基苯基）-i，3-嗟。坐-2-基]脈； 1 -[4-(3-胺基-4 -氯苯基）-1，3-嗟唾-2-基]脈； 1·[4-(3-胺基-4-甲基苯基）-1，3-嚷嗤-2-基]脈； 3-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜ι，3_σ塞哇_4_基）_ν_甲美 苯曱醯胺； 1-{4-[3-(1Η-咪唑·2-基胺基）苯基μι，3·噻唑_2_基}胍； 1-(心{3-[(甲基胺基）甲基]苯基噻唑-2-基）胍； 1·[4-(3-胺基-4-氟苯基）·1，3·噻唑-2-基]胍； 1-[4-(2-胺基-5-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(2-甲基-5-确基苯基）-1，3-嘆嗤-2-基]脈； 1-[4-(3-氟-4-硝基苯基）·1，3·嚷嗤-2·基]脈； 1-[4-(2-溴-5_硝基苯基）-1，3-噻唑-2·基]胍； >^[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_1，3_噻唑-4_基）苯基]_ 2,2,2-三氟乙醯胺； 1_[4-(3-甲醯胺基苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-{4-[3_(4,5· 一氮— ΙΗ-11 米 σ坐-2 -基胺基）苯基]-i，3-u塞 η坐·2_ 基}胍； 1-[4-(2-胺基-5-甲基苯基）-1，3-嗟唾-2-基]脈； 1-[4-(4-溴苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(4-溪苯基）-5-甲基-1，3-0塞唾-2-基]脈； 1-{4-[4-(三氟甲基）苯基]_1，3-噻唑-2_基}胍； 1-[4-(2-甲基_1H·。引哚-5-基）-1，3_噻唑-2-基]脈； 1-[4-(4-氯苯基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(3-胺基苯基）-5-丁基-1，3-嗟嗤-2-基]脈； 119461.doc •14· 200808751 l-[4-(3-胺基苯基）-5-戊基-1，3-噻唑-2-基]胍； 乙酸4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-5-甲基-1，3-噻唑-4- 基）苯基S旨， 1-[4-(2,4,5-三曱基苯基）_1，3_噻唑-2-基]胍； 1-{4-[3-(氰基胺基）苯基]-1，3_噻唑-2-基}胍； 1-[4-(2-氧代-2,3·二氫-1H-吲哚-5-基）-1，3-噻唑-2-基] 胍； 1-[5-甲基-4-(2-氧代-2,3-二氫-111-吲哚-5-基）-1，3-噻唑-2- 基]胍； 1-[4-(2,5-二氯苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(4-乙酿基-6 -氣-3,4 -二氮-2Η-1，4 -苯并 °惡 17秦-8 -基）· 1，3-噻唑-2-基]胍； 1-{4-[6-氯-3-氧代-4-(3_苯氧基丙基）-3,4-二氫-211-1，4-苯 弁嗯σ秦-8-基]-1，3-^ ϋ坐-2-基}脈， 1-[4-(1-乙酿基-2，3 -二鼠-1Η -。弓| ϋ朵-5 -基）-1，3 -ϋ塞 σ坐-2 -基] 胍； 1-{4-[6-氯-4-(2-嗎啉-4-基乙基）-3-氧代-3,4-二氫-211-1，4-苯并°惡σ秦-8 -基]-1，3 -嗟峻-2 -基}脈， 1-[4-(2,4-二氯苯基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-{4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二鼠-211-異1|1引11朵-2-基）苯基]-1，3-σ塞ϋ坐-2 -基}脈， 1-[4-(1-乙酿基-2 -曱基-2，3 -二風^ _ 1Η - 0引 13朵-5 -基）-1，3 -0塞 唑-2-基]胍； 1-[4-(1，3-苯并二氧雜環戊烯-5-基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 119461.doc -15- 200808751 l-[5 -甲基-4-(1-丙醯基_2,3_二氫-1Η·吲哚-5-基）-l，3-噻 ϋ坐-2 -基]脈， 1 - [4-(2,4 -二甲基苯基）-1，3-σ塞嗤-2-基]脈， 1-[4-(1-異丁醯基-2,3-二氫-111-巧哚-5-基）-1，3-噻唑-2-基]胍； 1-[4-(1-異 丁酿基-2，3 ·二鼠-1Η - 0引 ϋ朵-5 -基）-5 -甲基-1，3 -嗟 σ坐-2 -基]脈， 1-(4-{3-[(1，3-二氧代-1,3-二氫-2Η-異吲哚-2·基）曱基]苯 基} -1，3 -售唾-2 -基）脈， 1- {4-[1-(壤丙基魏基）-2，3 -二氣-1Η -叫丨蜂-5 -基]-1，3 - 0塞ϋ坐_ 2- 基}胍； 1-{4-[1-(壤丙基綠基）-2-甲基-2,3 -二氮11 朵-5-基]· 1，3 -售ϋ坐-2 -基}脈， 1-[4-(6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-211-1，4-苯并噁嗪-8-基）-1，3 -σ塞σ坐-2 -基]脈， 1-{4-[1-(環己基羰基）-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍； 1- {4-[1-(甲基石黃酿基）-2，3 -二鼠-1Η - ^引ϋ朵-5 -基]_ 1，3 -ϋ塞唾_ 2- 基}胍； 1-{4-[2·甲基-1-(甲基磺醯基）-2,3_二氫-1Η-吲哚-5_基]-1，3-噻唑-2-基}胍； 1·[4-(1-乙酿基-2，3 -二氮-1Η - ϋ引 °朵-5 -基）-5 -甲基-1，3 -σ塞 唑-2-基]胍； 1-{5-甲基_4·[1-(甲基磺醯基）-2,3-二氫_1Η-吲哚-5-基]- 119461.doc -16- 200808751 1，3 -σ塞嗤-2 -基}脈， 1-[4-(1-丙醯基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-1，3·噻唑-2-基] 胍； l-[4-(2- f 基-1-丙醯基-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）-1，3-噻 唑-2-基]胍； 1-[4-(3-氧代-3,4-二氫-211-1，4-苯并噁嗪-6-基）-1，3-噻唑-2 -基]脈， 1-[4-(2-甲基-1Η-咪唑-4-基）-1，3-噻唑-2-基]胍； Ν-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜1,3-噻唑-4-基）-2-呋 喃基]甲基}乙醯胺； 1-(4-{5-[(氰基胺基）曱基]-2-σ夫喃基}-1，3-ϋ塞唆-2-基）脈； Ν-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3-嗟ϋ坐-4-基）-2-咬 喃基]甲基}丙醯胺； Ν-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3-0塞峻-4-基）-2-咬 喃基]甲基} 丁醯胺； Ν-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}·1—，3-噻唑-4-基）-2-呋 喃基]甲基}-2-甲基丙醯胺； N-{[5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜1，3-噻唑_4-基）-2-呋 喃基]曱基}戊醯胺； 1-{4_[5-(胺基曱基）-2-呋喃基]-1，3-噻唑_2-基}胍； Ν-{[5·(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，3-噻唑-4-基）-2-噻 吩基]甲基}乙醯胺； N-[(2’-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}·4,4’_聯-1，3-噻唑-2-基） 甲基]乙醯胺； 119461.doc -17- 200808751 N-[(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4,5，_聯]，3_噻唑_2，-基） 甲基]乙醯胺； 仏{[5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_1，3_噻唑-4-基）-1，3,4-°惡一峻-2-基]甲基}乙醯胺； >^-{[5_(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜1，3-11塞唑_4_基）_411_ 1，2,4-三唑-3-基]甲基}乙醯胺； 1-{4-[5-(2-甲基-1H-口米嗤-5 -基）-2-吱哺基]-1,3 -口塞嗤-2- 基}脈； ^{^[5-(5-胺基-4Η_1，2,4·三唑-3-基）_2_ 呋喃基]-噻 唑-2-基}胍； 5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜^%噻唑_4_基）_2_呋喃甲 酸甲酯； [5-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-1，弘噻唑_4_基）_2_呋喃 基]乙酸甲酯； 1_(4-{5-[(1，3-二氧代-13·二氫_2Η_異吲哚-入基）甲基]- 4Η-13254-三唑 _3-基}-1，3_噻唑-2-基）胍； 1 {4 [(2,5· 一氧代11比洛咬-1-基）叛基]-1，3-π塞嗤-2-基}脈； 3_{[(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_甲基噻唑_5_基） 羰基]胺基}苯曱酸； 3_([(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_甲基-1，3-噻唑-5-基） 罗炭基]胺基}笨甲酸乙酯。 2·如請求項化合物，其中R2係選自氫及Ci 6烷基。 3·如請求項1之化合物，其中R2係選自氫、甲基及乙基。 4·如請求項1至3中任一項之化合物，其中Q係選自苯基、 119461.doc -18- 200808751 °塞唾及cg-3烷基CONR4R5。 5. 如請求項4之化合物，其中Q為噻唑。 6. 如請求項5之化合物’其"2係選自氫及甲基。 7. 如凊求項5或6之化合物，其中m為1或2。 8. 如請求項5至7中任一項之化 nW 丹中R係獨立選自 、。烷基及雜芳基’其中該雜芳基 或多個A取代。 9·如請求項8之化合物，苴中3 ,^ 八TR為NR R，其中該R4及R5代 表氫。 八 10.如請求項8之化合物，盆中R3A姐一 Y馬、、二或多個Α取代之雜芳 基。 "•如明求項10之化合物，纟中r3為經二個鹵素取代之吡 淀0 12·如明求項1〇之化合物，其中A係獨立選自nW及氫。 13·如請求項12之化合物，其中化6及反7為氫。 ▲ 4·如明求項8之化合物，其中&3為nr4r5，其中r4代表氫且 R代表芳基，該芳基視情況經一或多個A取代。 15·如請求項14之化合物，其中R5為經一或多個a取代之芳 基’该A係選自鹵素、硝基、CN、OR6、NR6R7、COR6 及 C〇2R6 〇 16·如請求項15之化合物，其中R6及R7係獨立選自氫及甲 基。 17·如請求項15之化合物，其中R6為C()_6烷基芳基。 18·如請求項8之化合物，其中113為1^1^115，其中R4及R5代表 119461.doc -19- 200808751 丄9·如請求項8之化合物，其中R3為NR4R5，其中R4及r5係獨 立選自氫及C2_6烯基。 2〇·如請求項8之化合物，其中R3為NR4R5，其中R4及R5係獨 立選自氫及CG-6烧基雜芳基。 21·如請求項2〇之化合物，其中該C〇-6烷基雜芳基為吡啶。 22·如請求項1至3中任一項之化合物，其中q為苯基。 23·如請求項22之化合物，其中m為1。 24·如請求項22或23之化合物，其中R3係選自硝基、 NR4R5、nr4c〇r5、c〇nr4r5及NR4(S02)R5。 25·如請求項24之化合物，其中R3為Nr4r5，其中該R4&R5 係獨立選自CG-6烷基芳基及C〇_6烷基(：3-6雜環基。 26·如請求項24之化合物，其中R3為NR4R5，其中該R4及R5 係獨立選自氫及Cg-6烷基芳基，該CG_6烷基芳基視情況經 一或多個A取代。 27，如請求項26之化合物，其中該a係獨立選自〇R6、C02R6 及鹵素。 28·如請求項27之化合物，其中該R6係選自氫及c"烷基芳 基。 29·如請求項24之化合物，其中R3為NR4R5，其中該R4及R5 一起形成含一個N雜原子之5員雜環系環。 3 0·如請求項24之化合物，其中R3為nr4R5，其中該R4代表 氫且該R5代表視情況經一個A取代之c2-6烯基。 31·如請求項30之化合物，其中該a代表經NR6R7取代之C0.6 119461.doc •20- 200808751 烧基芳基，該R6及R7為Cl-6烷基。 32·如請求項24之化合物，其中R3為NR4(S02)R5。 33_如請求項32之化合物，其中R4代表氫且R5代表烷基 ^ ^基’該C0_6烧基芳基係經一或多個a取代。 • 34·如請求項33之化合物，其中A代表經一個〇R6取代之 烷基芳基且R6代表甲基。 35·如請求項24之化合物，其中R3為NR4c〇R5。 36·如請求項35之化合物，其中R4代表氫且…代表c㈡烷基 方基或cG_6烷基雜芳基，該Cg_6烷基芳基或Cg_6烷基雜芳 基係經一或多個A取代。 37·如請求項36之化合物，其中a係獨立選自鹵素、〇R6、 Cw烷基、Cw烷基芳基、雜芳基，且該Cl-6烷基、c〇-6 烧基芳基及雜芳基係視情況經Nr6r7取代。 38·如請求項37之化合物，其中R6&R7係獨立選自甲基及 烧基芳基。 3 9·如請求項24之化合物，其中R3為c〇nr4r5。 40·如請求項39之化合物，其中R4&R5係獨立選自氫及 烧基C34雜環基。 41.如請求項39之化合物，其中…及…係一起形成含一或多 個N雜原子之6員雜環系環，該雜環系環係經一或多個a 取代。 42·如明求項4 1之化合物，其中該a為視情況經〇R6取代之 C〇-6烧基芳基。 43·如請求項42之化合物，其中R6為氫。 119461.doc -21- 200808751 44.如請求項4之化合物，其中（^為匕3烷基c〇nr4r5，且瓜 為0。 45·如請求項44之化合物，其中R4為氫且R5為烷基芳 基。 46·如請求項44之化合物，其中R4為氫且R5為視情況經 烷基取代之CG_6烷基雜芳基。 47_ —種呈游離驗或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其鹽之 溶劑化物之化合物，係選自下列： 2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}·>Μ-蒽基-丨，％噻唑-4_甲醯 胺； 2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-Ν-(9·乙基-9H·-卡唑·3-基）_ 1，3-噻唑-4-甲醯胺； Ν-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-噻唑 基）苯基]-4-(苯甲基氧基）苯甲醯胺； N-[3-(2_{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基- l，3 -嗟嗤 基）苯基]-4* -甲氧基聯苯-4-績醯胺； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-μ-噻唑_5_ 基）苯基]-4-(l，2,3-噻二唑-4-基）苯甲醯胺； >^-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4_曱基-1，3_噻唑-5-基）苯基]-3-氣-6-乙基-1-苯并噻吩-2-曱醯胺； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-噻唑_5_ 基）苯基]-2-萘甲醯胺； 4-({[4-(2_{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-乙基-1，3-嗟唾巧_ 基）苯基]胺基}甲基）哌啶-1-甲酸苯甲酯； 119461.doc -22- 200808751 >^”-{5-[4-(二苯甲基胺基）苯基]-4-乙基-1，3-噻唑-2-基} 胍； N-(5-{3-[(2-溴-6-羥基苯甲基）胺基]苯基}-4-甲基-1，3-噻 唑-2-基）胍； >^[5-(4-{[4-(2-羥基苯基）哌嗪-1-基]羰基}苯基）_‘甲基_ 1，3-噻唑-2-基]胍； 斗{2’_[(3,4-二氯苯基）胺基]-4-甲基-5,5’_聯-1，3_嗟嗤_2_ 基}胍； N-{4-甲基-2’·[(4-硝基苯基）胺基]-5,5·-聯-1，3-噻唑_2_基} 胍； N- {2’-[(4-氰基苯基）胺基]-4 -甲基-5,5’-聯-1，3-嗟ϋ坐_2_基j 胍； N-{2-[(4-|E坐基本基）胺基]-4甲基5,5*-聯-l53-σ塞σ坐t_2-基} 胍； 4-[(2’-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4’-曱基-5,5，-聯_1，3_嘆 唑-2-基）胺基]苯甲酸； N-{2’-[(4-乙醯基苯基）胺基]-4-甲基-5,5，_聯-1，3-嗟唾 基}胍； N-{2’-[(2,4-二甲氧基苯基）胺基]-4-曱基-5,5’-聯 唾-2-基}脈； 4-(2-{[月女基（亞胺基）曱基]胺基}-4-甲基塞嗤_5 -基）_ Ν·(4_吡咯啶-1-基丁基）苯甲醯胺； 4-{[(4·{2-[(二胺基亞甲基）胺基]-4-甲基-1，3-嗔嗤_5-基} 苯基）胺基]曱基}哌啶-1-甲酸苯甲酯； 119461.doc -23- 200808751 2-(5-{4-[苯曱基（哌啶-4-基甲基）胺基]苯基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基）胍； 2-{5-[4-({(2Ε)-3-[4·(二曱胺基）苯基]丙-2·烯_1-基}胺基） 苯基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}胍； 1-[5-(2-硝基苯基）-1，3-σ塞嗤-2-基]脈； 1-[4_(4-吡咯啶_1_基苯基）_ι，3·噻唑-2-基]胍； 1-{2-[(4-胺基苯基）胺基]-4’-甲基-4,5’-聯-1，3·噻唑-2，-基} 胍； 1-{4’-甲基_2-[(4-苯氧基苯基）胺基]-4,5’-聯-1，3-噻唑-2，- 基}胍； 1-{2-[(4-甲氧基苯基）胺基]-4’-曱基-4,5’-聯-1，3-噻唑_2·· 基}胍； 1-{4’-甲基-2-[(4-硝基苯基）胺基]-4,5’·聯-1，3-噻唑_2，-基} 胍； 甲基-2-(吡啶-4-基胺基）-4,5’-聯-1，3·噻唑-2，-基] 胍； 1-[2-(二甲胺基）-4’-曱基-4,5*-聯-1,3-噻唑-2’-基]胍； 1-[2-(烯丙基胺基）-4’-甲基-4,5’-聯-1，3-噻唑-2’-基]胍； 1-[2-(2,6-二氣吡啶-4-基）-4’-曱基-4,5’-聯-1，3-噻唑-2，_基] 胍； Ν-[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-噻唑-5· 基）苯基]-5-氟-1Η-吲哚-2-甲醯胺； ]^-[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-°塞嗤-5-基）苯基]-4-{[甲基（苯基）胺基]甲基}苯甲醯胺； 119461.doc -24- 200808751 2_{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜N-(9_氧代_9H_苟_2_基 1，3-噻唑-4-甲醯胺； 2_{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜n-1H-吲哚-5-基-un 4-甲酿胺； 1_(2-胺基_4’_甲基_4,5’-聯-1，3-ϋ塞吐-2-基）脈； 卜[2-(3,5·一胺基-6·氣π比π秦_2_基）-4’-甲基_4,5，_聯d 3_嘆 σ坐-2、基]脈。 48. 49. 50. 一種醫藥調配物，包括治療有效量之如請求項i至47中 任一項之化合物作為活性成分以及醫藥可接受性賦形 劑、载劑或稀釋劑。 如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥可接受性 鹽’係使用作為醫藥。 一種下式I化合物之用途，係用於製造供治療或預防Αβ_ 相關病症之醫藥：
    其中 Ρ為噻唑； ， 獨立選自苯基、噻唑、CG-3烷基CONR4R5、cv3烷基 NR COR5、Cq 3 燒基 nr4(s〇2)r5 及 cQ 3 烧基（s〇2)nr4r5 ; R2係獨立選自氫、鹵素、Cw烷基、CN、C〇-6烷基OR4、 11甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧 119461.doc -25- 200808751 基、三氟甲氧基、c 2-6 稀基及〇2_6快基； R3係獨立選自鹵素、硝基、CHO、CN、OCu烷基CN、 OR4、OCu烷基OR4、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 ， 氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、NR4R5、OCu烷 . 基 NR4R5、NR4COR5、C02R4、CONR4R5、OCi-6 烷基 CONR4R5、OCu 烷基 nr4(co)r5、nr4(co)r5、 0(C0)NR4R5 、 NR4(CO)OR5 、 NR4(CO)NR4R5 、 0(C0)R4、COR4、OCi-6烷基 COR4、SR4、（S02)NR4R5、 OCu 烧基 nr4(so2)r5、OC〇-6 烷基（so2)nr4r5、 (SO)NR4R5 、OCu 烷基（so)nr4r5 、so3r4 、 NR4(SO)R5、NR4(S02)R5、OCu烷基 NR4(SO)R5、oc〇_6 烧基 so2R4、so2R4、SOR4、Cw烷基、c2_6烯基、0：2.6炔 基、C3·6環烷基、芳基及雜芳基，其中該Cl_6烷基、c2_6 稀基、C2·6炔基、〇3-6環烷基、芳基或雜芳基可視情況經 一或多個A取代； R4及R5係獨立選自氫、Cl_6烷基、C2e6烯基、c2-6炔基、 Co-6燒基Cw環烷基、cG_6烷基c3-6雜環基、cG_6烷基芳 基、Cw烧基雜芳基及c1-6烷基nr6r7，其中該Cw烷 • 2*"6稀基、C〇-6烧基C3-6雜環基、C〇.6烧基芳基或C〇.6 烷基雜芳基可視情況經一或多個A取代；或 R及R可一起形成含一或多個選自N、〇或s之雜原子之5 或6貝雜環系環，該雜環系環可視情況經一或多個A取 代； A係獨立選自氧代、鹵素、硝基、CN、OR6、Cu烷基、 119461.doc -26- 200808751 C〇_6烷基芳基、雜芳基、c〇_6烷基C3-6環烷基、cG_6烷基 雜環基、氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、氟甲氧基、二 氟甲乳基、二版甲氧基、nr6r7、c〇NR6R7、 NR (CO)R、0(C0)R6、C02R6、COR6、（s〇2)NR6R7、 NR6S02R7、S02R6、SOR6、oso2r6及 s〇3R6，其中該 Ci 6 烷基、CG·6烷基芳基、雜芳基、cG 6烷基雜環基或c㈡烷 基C3·6環烷基可視情況經一或多個獨立選自鹵素、硝 基、氰基、OR6、Cw烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲 基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基&NR6R7之取 代基取代； R6及R7係獨立選自氫、Cm烷基、c〇·6烷基芳基、氟甲 基、一氟甲基及三氧曱基，或 R6及R7可一起形成視情況經取代之含有一或多個選自 Ν、Ο或s之雜原子之5、6或7員雜環系環； m為 0、1、2或 3 ; 但限制條件為若Q為CM烷基c〇NR4R5且R4或R5為c^烧 基C3·6雜環基，則該CG·6烷基Cw雜環基不為苯并三唑；且 限制條件為若Q為CG_3烷基CONR4R5、C(N3燒基 nr4c〇r5、c〇-3燒基nr4(so2)r5或c〇-3燒基（s〇2)NR4R5， 則m為0。 5 1·如請求項50之用途，其中該Αρ_相關之病症為唐氏徵候 群、β_殺粉樣血管病變、腦澱粉樣血管病變、遺傳性腦 部出血、與認知受損有關之障礙症、MCI (”中度認知受 損’’）、阿茲海默氏症、記憶力喪失、與阿茲海默氏症有 119461.doc -27- 200808751 關之注意力不集中，與阿茲海默氏 w正另關之神經退化 症、混合性血管原因之痴呆、退化性原因之癡呆、老化 箣期之癡呆、老化性癡呆、與帕金森 灸林症有關之癡呆、漸 進性核上神經麻痒或皮質基底退化。 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 如請求項5 0或5 1之用途 烷基。 如請求項50或51之用途 及乙基。 其中式I中之R2係 選自氫及Cw 其中式1中之R2係選自氫、甲基 如睛求項50至53中任一項之用途，苯基、噻唑及CG_3烷基NR4COR5。 如請求項50至53中任一項之用途 α坐〇 其中式I中之Q係選自 ，其中式I中之Q為噻 如凊求項55之用途，其中式；!中之r2係選自氫及甲基。 如請求項55或56之用途，其中幻中之瓜為心。 如請求項55至57中任一項之用途 選自NR4R5、cM 6烷基及雜芳基， 經一或多個A取代。 ’其中式I中之R3係獨立 其中該雜芳基可視情況 如叫求項58之用途，其中式1中之R3為nr4r5，其中該R及1^5代表氫。 如請求項58之用途 之雜芳基。 如請求項60之用途 ϋ比咬。 如請求項60之用途 119461.doc 其中式I中之R3為經一或多個A取代 其中式I中之R3為經二個鹵素取代之 其中式I中之Α係獨立選自NR6R7& -28 - 200808751 氫。 63 64 65 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. •如請求項62之用途，其中式I中之R6及R7為氫。 ，如明求項58之用途，其中中之R3為nr4r5，其中R4代 表氫且R5代表芳基，該芳基視情況經-或多個A取代。 如:青求項64之用途，其中式工中之r5為經一或多個A取代 之芳基，該A係選自鹵素、硝基、CN、〇r6、nr6r7、 COR6及 C〇2R6 〇 如請求項65之用途，其中式I中之R6及R7係獨立選自氫及 甲基。 如請求項65之用途，其中式I中之R6為c"烷基芳基。 如請求項58之用途，其中式I中之R3為NR4R5，其中R4及 R5代表甲基。 如明求項58之用途，其中式J中之&3為NR4R5，其中R4及 R5係獨立選自氫及C2_6烯基。 如請求項58之用途，其中式I中之R3為NR4R5，其中R4及 R5係獨立選自氫及Cg-6烷基雜芳基。 如請求項70之用途，其中該C〇-6烷基雜芳基為吡啶。 如請求項54之用途，其中中之Q為苯基。 如請求項72之用途，其中式I中之以為1。 如請求項72或73之用途，其中式I中之R3係選自硝基、 皿 n5、nr4cor5、conr4r5及nr4(so2)r5。 如睛求項74之用途，其中式I中之R3為NR4R5，其中該R4 及反5係獨立選自C〇-6烷基芳基及CG_6烷基C3-6雜環基。 如晴求項74之用途，其中式][中之R3為NR4R5，其中該R4 119461.doc -29- 200808751 及係獨立選自t及c"烧基芳基，該c“烧基芳基視情 況經一或多個A取代。 月求項76之用途，其中式I中之該A係獨立選自OR6、 CO2R6及鹵素。 如:求項77之肖途，其中式1中之該R6係選自氫及C"烧 基芳基。 月求項74之用途，其中式I中之R3為NR4R5，其中式I中 之該R4及R5 — # π上、人 ， ^ 起形成含一個N雜原子之5員雜環系環。 、月求項74之用途，其中式I中之R3為NR4R5，其中該R4 代表氫且該R5代表經一個A取代之c2.6烯基。 月求員8〇之用途，其中式1中之該A代表經NR6R7取代 之Co-6燒基芳基，該R6及r^Ci6烷基。 如明束項74之用途，其中中之r、nr4(s〇2)r5 〇 如明求項82之用途，其中中之r4代表氯且式工中之r5 、❶6燒基芳基，該CG·6燒基芳基係經一或多個a取 月长項83之用途，其中式1中之A代表經一個〇R6取代 之Co—烷基芳基且R6代表甲基。 85·如請求項74之用途，其卡式I中之R3為NR4COr5。 86. 如凊求項85之用途，其中式！中之r4代表氯且式1中之 代表C〇.6燒基芳基或^燒基雜芳1，該c〇.6燒基芳基或 C〇_6烷基雜芳基係經一或多個A取代。 87. 如，求項86之用途，其中心中之A係獨立選自齒素、 〇R6、cN6燒基、c〇_6炫基芳基、雜芳基，且該。烷 119461.doc 200808751 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 6烷基芳基及雜芳基係視情況經NR6R7取代。 求項87之用途，其中式I中之R6及R7係獨立選自甲基 及C〇-6烷基芳基。 如：求項76之用途，其中式I中之R3為 CONR4R5。 月求項89之用途，其中式Ϊ中之R4及R5係獨立選自氫及 C〇·6烷基C3_6雜環基。 、月长項89之用途，其中式I中之R4及R5係一起形成含一 或夕個N雜原子之6員雜環系環，該雜環系環係經一或多 個A取代。 如明求項91之用途，其中式I中之該A為視情況經OR6取 代之C〇·6烷基芳基。 如請求項92之用途，其中式I中之R6為氫。 如睛求項54之用途，其中式I中之Q為C0_3烷基 CONR4R5，且式I中之m為〇。 如請求項94之用途，其中式I中之R4為氫且式I中之R5為 C 〇»6烧基芳基。 如請求項94之用途，其中式I中之R4為氫且式I中之R5為 視情況經Cu烷基取代之C()-6烷基雜芳基。 如請求項50至96中任一項之用途，其中該化合物係選自 呈游離驗或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物或其鹽之溶劑 化物之下列化合物： 2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基蒽基-1%噻唑甲醯 胺； 2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基卜义（9-乙基-911-咔唑-3-基）- 119461.doc -31· 200808751 1，3·噻唑-4-甲醯胺； ]^-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-1，3-噻唑-5-基）苯基]-4-(苯甲基氧基）苯曱醯胺； ， 仏[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4-甲基-1，3-嗟唑-5- - 基）苯基]-4’-甲氧基聯苯-4-石黃醯胺； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4-甲基-L3-噻唑-5_ 基）苯基]-4-(l，2,3-嗟二嗤-4-基）苯曱醯胺； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基甲基]，3_噻唑_5_ 基）苯基]-3-氣-6·乙基-1-苯并噻吩_2_甲醯胺； N-[3-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_4_甲基4,3-噻唑-5_ 基）苯基]-2-萘曱醯胺； 4-({[4-(2-{[胺基（亞胺基）曱基]胺基}_4_乙基-1，3-噻唑_5-基）苯基]胺基}甲基）娘啶-1-甲酸苯甲酯； N”-{5-[4-(二苯甲基胺基）苯基]-4_乙基-噻唑_2_基} 胍； N-(5-{3-[(2-溴-6-羥基苯甲基）胺基]苯基卜4-甲基_1，3_噻 " 唑-2-基）胍； N-[5-(4-{[4-(2-羥基苯基）哌嗪-；μ基]羰基}苯基）_4-甲基_ 1，3-噻唑-2-基]脈； N-{24(3，4-二氯苯基）胺基‘甲 基-5,5，-聯-1,3-噻唑-2- 基}胍； N_{4_甲基-2,4(4-硝基苯基）胺基]-5,5，-聯·1，3-噻唑-2-基} 胍； Ν-{2’-[(4-氰基苯基）胺基]_4_甲基_5,5，_聯d，％噻唑_2_基} 119461.doc -32- 200808751 胍； 1^{2’-[(4_羥基苯基）胺基]-4-曱基-5,5’-聯-1，3-噻唑-2-基} 胍； 4-[(2’-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4’-甲基-5,5’-聯-1，3-噻 唑-2-基）胺基]苯曱酸； Ν_{2^[(4-乙醯基苯基）胺基]-4-甲基-5,5’-聯-1，3-噻唑-2- 基}胍； N-{2’-[(2,4-二甲氧基苯基）胺基]-4-曱基-5,5·-聯-1，3-噻 ϋ坐-2 -基}脈； 4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基）-Ν-(4-吡咯啶-1-基丁基）苯曱醯胺； 4-{[(4-{2-[(二胺基亞甲基）胺基]-4·甲基-1,3-噻唑-5-基} 苯基）胺基]甲基}哌啶-1-甲酸苯甲酯； 2-(5-{4-[苯曱基（哌啶_4-基甲基）胺基]苯基}_4-甲基-1，3· σ塞ϋ坐-2 -基）脈； 2-{5-[4-({(2Ε)-3-[4-(二甲胺基）苯基]丙-2-烯-l-基}胺基） 苯基]-4-甲基-ΐ，3-嗟唾_2_基}脈； 1_[5-(2-硝基苯基）-i，％噻唑_2_基]胍； 1-[4-(4-吼咯啶-丨_基苯基噻唑-2-基]胍； 1-{2-[(4-胺基苯基）胺基卜4，-甲基-4,5，-聯-1，3-噻唑-2’-基} 胍； 1-{4，-曱基_2-[(4-苯氧基苯基）胺基]-4,5，-聯-1，3-噻唑-2·- 基}胍； 卜{2-[(4-甲氧基苯基）胺基]-4，·曱基-4,5，-聯-1，3-噻唑-2’· 119461.doc -33- 200808751 基}胍； i-M’-甲基-2-[(4-硝基苯基）胺基]-4,5，-聯_1，3_噻唑_2,_基} 胍； ^[4 -甲基_2-(吡啶-4-基胺基）-4,5，-聯q，％噻唑-2,_基] , 胍； 二甲胺基）-4，-甲基-4,5*-聯-1，3-噻唑_2，_基]脈； M2-(烯丙基胺基）-4’-甲基-4,5’-聯-1，3_嘍唑_2，_基]胍； 1- [2-(2,6_二氯吡啶-4-基）_4,·甲基 ' * 脈， Ν_[4·(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基卜4_甲基_丨，3_嗟嗤_5_ 基）苯基]-5_氟-1Η·吲哚-2·曱醯胺； Ν-[4-(2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}_馭甲基心，％嗟唆_5· 基）苯基]-4-{[甲基（苯基）胺基]甲基}笨甲酿胺； 2- {[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-Ν-(9-氧代_9η_苟_2_基）_ 1，3-噻唑-4-甲醯胺； 2-{[胺基（亞胺基）甲基]胺基}-Ν_1Η·。弓卜朵_5_基_153」塞嗤_ % 4-甲醯胺； 1-(2’-胺基-4*-甲基-4,5*-聯-1，3-σ塞嗤-2-基）脈； 1-[2-(3,5-二胺基-6-氯 σ比嗓-2-基）·4’-曱基 _4,5，-聯 _1，3·嗟 唑-2’-基]胍。 119461.doc -34- 200808751 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    119461.doc
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