TW200808375A - Hydrogel suspension and manufacturing process thereof - Google Patents

Description

200808375 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關包含微細粒子及高分子量羥丙基甲基 纖維素（後文中縮寫成HPMC)或曱基纖維素（後文中縮寫^ MC)之水膠懸浮物，其顯示高透明度及安定性；及其製造 方法。更明確地說，本發明係有關經由將高分子量HpMc 或MC粉末溶於可包含次微米尺度或奈米尺寸活性成分之 微細粒子懸浮物而獲得的水膠懸浮物；聽該微細粒子的 懸浮物與高分子量Η P M C或M C的溶液混合在一起而獲得 的水膠懸浮物；及其製造方法。 又 【先前技術】

主在一藥物可溶於水或可與該藥物一起投予的溶劑之 f月況中’該樂物可溶在該適當溶齊j中以製備H夜並且投 予到預期位置中或經由適當途徑將該藥物投予至該位置。 相反地，在-藥物不易溶於水或其他可與該藥物_起投予 的適當溶劑之情況中’該藥物對水或該適#溶劑的溶解度 如經由將該藥物磨細成微細粒子狀態或使該藥物的結 晶態處於高能狀態而予以增強，然後可利用所得到之欲用D 於投予的可溶性藥物來製備懸浮物或其他物。 為了有效地發揮藥物的效力，該藥物必須在預期^ 下暴露於預期位置達預期的期間。然而，一般係_ 統洛液或懸浮物的保持力在預期位置處係低的，因而· 在該位置維持的期間及濃度。於是，為了增進該越 的局部保持力或使其持續釋放，經常可❹例如凝膠ΐ 319215 200808375 ‘及軟T等的不同樂物配方。尤其是，業已就例如凝膠配方 ，及軟膏配方等各式各樣的藥物配方研究眼用配方，俾使該 藥物不易經由眨眼或淚液流掉（JP-A-2003-95924、 JP-A-6-116137(1994)、JP-A-2005-206598、 JP-A-2001-518510、JP-B-6-67853(1994)、JP-2729859)。 等等。 §今已知的％化技術包括利用加熱將包含普流尼克 類的聚合物（Pluronic)的水性醫藥組成物結成膠狀的方 φ法透過PH改變將包含緩乙晞基聚合物的水性醫藥組成 物結成膠狀的方法及經由添加離子型材料將包含結冷膠 (gellan gum)或藻朊酸的水性醫藥組成物結成膠狀的方法 為了製備微細粒子的凝膠配方，似乎易於先製備包会

任1¾微細粒子表面的能量平衡將會損失 而導致能量處於低

若將膠化劑加至該懸浮物然後將該 339215 6 200808375 微細粒子結成膠狀的話 配方由於使在前眼部的保白。眼用凝膠 是，若該凝夥配方變白，其用的。但 模糊而受龍制。^如打4於㈣51起長期視力 細粒子的懸浮物結成朦狀以製：而“將微 凝膠配方係困難的。 透明度及安定性的 【發明内容】

(本發明欲解決的問題） 因此，希望研發出用於製備幾 ^ . ^ 衣厢成十^又有旋集作用的凝膠 ^ λα /ώ, , 〇 3、’、工由添加该膠化劑而結成 膠狀的被細粒子，並題示客类 ，、貝不同透明度及安定性；以及研發出 凝膠配方，及用於製造該凝#配方的方&。 x (解決該問題的手段） ，發明人經過深入地研究而達到上述的目的而且發現 :衣備呈嘁膠配方形式的水膠懸浮物，該凝膠配方經由將 同刀子里HPMC或MC加至顯示高透明度的微細粒子之懸 浮物而具有南透明度。基於此等新發現而完成本發明。 換言之，本發明提供可經由將高分子量hPMC或Mc 杯末洛於-人彳政米尺度或奈米尺寸的微細粒子懸浮物而獲得 的水膠懸浮物，或將該微細粒子的懸浮物與高分子量 HPMC或MC的溶液混合在一起而獲得的水膠懸浮物；及 其製造方法。再者，根據該製造方法，微細粒子的懸浮物 了、、、二由無®過濾而殺菌’其亦具有製備此無菌凝膠配方而 不需無菌活性成分的產業價值。 7 319215 200808375 本發明提供如下列的不同形態。 曰U]種水膠懸浮物，包含微細粒子懸浮物及高分子 量經丙基曱基纖維素或甲基纖維素，而且顯示 安定性。 -m根據上述⑴之水膠懸浮物，其中該微細粒子的懸 '矛物包含微細粒子及低分子量㈣基甲基纖維素。 ，m根據上述⑴之水膠懸浮物，其中該微細粒子的雖 、子物係經由混合選自水溶性聚合物及表面活性劑中之至少 -化合物、或驗性水溶液及含有s藥化合 而獲得的水性懸浮物。 ^ [4] 根據上述[3]之水膠懸浮物，其中該酸性或驗 溶液係酸性水溶液’且該醫藥化合物係瑞巴匹特 (rebamipide)的水溶性鹽。 [5] 根據上述[3]或[4]之水膠懸浮物，其中該選 六 性聚合物及表面活性劑中之至少一化合物係低分子量声: 基甲基纖維素。 工内 [6] 根據上述[3]至[5]中任一項之水膠懸浮物，苴 水性懸浮物係酸性的。 〃以 [7] 根據上述[1]至[6]項中任一項之水膠懸浮物， 由下列步驟獲得： 將驗加至上述[3]至[6]項令任一項之水性懸 其pH調整到3至7 ; 將 分散及/或滲析該水性懸浮物；然後 將其調整到5至7,並且將該微細粒子的成分淨 319215 8 200808375 度調整到0·5至5%(重量/體積）；及進一步地 視需要地藉由過濾將該水性懸浮物殺菌。 [8] 根據上述[η至[7]項中任一項之水膠懸浮物，係用 於眼用配方，而且顯示高透明度。 [9] 種用於製備水膠懸浮物之方法，包含 將鹼加至上述[3]至[6]項中任一項之水性懸浮物以 其pH調整到3至7 ; 刀政及/或渗析該水性懸浮物；然後 产3敕i; 凋1到5至7，亚且將該微細粒子的成分濃 度凋正到0.5至5%(重量/體積）；及 此合所传的懸浮物與高分子量羥丙基甲基纖維素或 [10] —種用於製備無菌的水膠懸浮物之方法，包含 將I加至上述[3]至[6]項中任一項之水性懸浮物以 其pH調整到3至7 ; 分散及/或滲析該水性懸浮物；然後 产㈣到5纟7’並且將該微細粒子的成分濃 度调整到0.5至5%(重量/體積）； 視需要地藉由過濾將該水性懸浮物殺菌；及 戈4:，的無菌懸浮物與視需要地經由過濾殺菌 ㈣所獲得的高分子量㈣ 液或曱基纖維素無菌溶液予以無菌地混合在二一 [11] -種可再膠化賴，可經由乾燥上述⑴至⑻項 中任一項之水膠懸浮物而獲得。 、 319215 9 200808375 -(本發明的效果） ， 依上述方式所製備的凝膠係顯示「觸變性 說，搖晃時凝膠會變成产雕夂[」也就疋 ίΒ ^ ^ ^ „ 成，爪脰〉谷骖而且該溶膠在靜置特定時 =會凝勝。因此，在投予各自含有該凝二 服樂物、口腔內蘿脇、的m ^ J ^ ^ 物眼用配方及腸灌注藥物等時，兮1 膠將會變成流體以便被弄出六。。冰 卞物年了该嘁 將爯被弄出㈣外。在投予之後，該凝膠 再、、^㈣而且可長時期留在預期的位置。 •而^含，的水膠懸浮物之配方可因應治療的目的 、“配方包括舉例來說’口服藥物、口腔内率物、 眼用配方及腸灌注藥物等。 門市物、 =月最:圭的具體例為呈現包含幾乎不溶性藥物的 ^曰方之形式的凝膠配方，該凝膠配方顯示高透明度。 二:之tt:明的凝膠應用於具有高透明度的結晶性瑞 寸/’料物時’將變得可將微細粒子的瑞巴匹特 保持在所眼部並且提供具有高透明度的眼用凝膠配方，如 此可防止視力模糊。咸認為此配方對於治療乾眼症非常有 用丄因為該配方會增進對於治療乾眼症有功效的瑞巴匹特 在刖眼部的保持力，並且保持前眼部的潮溼。 、，該凝膠配方可經由將透過U微米過濾器來過濾的微 、、田粒子子物與透過過濾器來殺菌的HpMc或Μ。溶液混 。在起而製成热菌配方。因此，該凝膠配方具有簡單製 備此無菌凝膠配方而不需無菌活性成分的產業價值。 此^，可經由空氣乾燥及冷凍脫水機等等來乾燥此配 方二、:後、由將水加至該配方而使該乾燥配方變回凝膠配 319215 10 200808375 方。 【實施方式】 本微細粒子的懸浮物中的成分可為有機或無機材 料’較佳為有機材料而且更佳為醫藥化合物。該成分的例 子包括瑞巴匹特[2-(4-氯笨甲酸胺基）_3_[2(ιη)_ i糊冬 基]丙酸]及其鹽。本文所說明的瑞巴匹特鹽包括任何有含 驗的鹽例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、三甲醇虐p 甲基]胺基甲烧）、N-甲基葡萄糖胺及二乙醇胺等，^圭^ 例如氫氧化納的鹽等的水溶性鹽。瑞巴匹特可以上述趟的 形式或以自由酸的形式使用，附加條件為當瑞巴匹特係以 自由酸的形式使用時’其應該與等當量莫耳或更多的上述 驗-起使用。上述酸的量較佳為至少中和上㈣所需的量。 用於從上述化合物製備微細粒子的方法可利用例如 球磨機、珠磨機、喷磨機及錘磨機等的分裂方法，·喷霧乾 燥，及例如結晶化等的組合方法。 、 可用於本發明的微細粒子之粒子尺寸為至多 較佳為至多500奈米，且更佳為至多2〇〇奈米。…、 ^佳的微細粒子浮懸物可經由混合選自水溶性聚合 物及表面活性财之至少—化合物；酸性或鹼性水溶液； 及含有醫藥化合物的水溶液而製備。當微細粒子的浮縣物 係結晶性瑞巴匹特的水性懸浮物時，該懸浮物可經由以 選自水溶性聚合物及表面活性劑中 、 ° .^ ^ ⑷Τ t至J 一化合物；酸性 水浴液；及含有瑞巴匹特的水溶性鹽之水溶液；並且形成 該瑞巴匹特的結晶而製備。再者，結晶性瑞巴匹特的水性 J1 319215 200808375 眼用懸浮物可經由將pH調整成5至7並謂濃度調整到 〇·5與5%(w/v)(重量/體積)之間而製備。 上述在懸浮物中的結晶性瑞巴匹特可經由下列步驟 形成微細粒子形式的晶體： (1)混合含有選自水溶性聚合物及表面活性劑中之至 ^化合物的酸性水溶液；及含有瑞巴匹特的水溶性鹽之 水溶液； (li)混合酸性水溶液；及含有瑞巴匹特的水溶性鹽及 選自水溶性聚合物及表面活性劑中之至少一化合物之水溶 液；或 (iii)混合含有選自水溶性聚合物及表面活性劑中之 至少-化合物之酸性水溶液；及含有#巴匹特的水溶性臨 及選自水溶性聚合物及表面活性射之至少—化 : 溶液。 本發明的水溶性聚合物及表面活性劑係用於獲得微

Γ粒子成份的特定表面性質而且包括能與高分子量HPMC 二:：用的每種物質’舉例來說，聚乙稀醇、經丙基甲基 、Μ乙基纖維素、甲基纖維素_)、㈣ 維素（HPMC)、聚乙烯吡咯烷 χ 紙 丄 香況酊承乙一醇（macrogol)、聚 :醇：月曰肪@“曰80、羧甲基纖維素鈉、羧基乙烯基聚合 於、水溶性聚葡萄胺糖、軟骨素硫酸納、藻朊酸納、玻尿 羊^丙1=稀[16〇]聚氧丙稀叫甘醇、聚氧乙稀[196]聚 ΪΠΤ甘醇、聚氧乙物巧麻油4〇、聚氧乙稀氯化 麻油60及硬脂酸聚烴氧（40)酯等，較佳I HPMC及 319215 12 200808375 ’尤其佳為低分子量HPMC。該低分子量HPMC(2%(重 里/ =積）水洛液）的黏度等級較佳為低於平方毫米/秒 (mif M，更佳為至多15平方毫米/秒，又更佳為至多 方毫米/秒。此外，有可能多種水溶性聚合物及表面活性 以混合物的形式存在。 紅^於該酸性水溶液的酸可為例如氫氯酸、硫酸、硝 I、磷酸及檸檬酸等等的傳統酸，較佳為氫氯酸。 卜用於本發明的鹼性水溶液的鹼可包括，舉例來說， 與上述傳統鹼相同者。 用於本發明的高分子量HPMc或mc可以溶液 嫌:粒子的懸浮物混在一起，或可直接地以粉末的形： /合於彳政細粒子的懸浮物中。 =於本發明的高分子量hpmc之甲氧基含量及經丙 L較佳分別地為1G至4G%(重量/重量）(w~)及1至 °里/重量），更宜為19至30%(重量/重量）及4至 12%(重量/會旦、 12% 重=)，又更佳為27至30% (重量/重量）及4至 箄2重！）。該HPMC(2%(重量/體積）水溶液）的黏度 又土、、至少15平方毫米/秒，更佳為至少25平方毫米 孚又更么為至少5〇平方毫米/秒，尤其佳為至 平方耄米/秒。 至二:本，明的高分子量MC之曱氧基含量較佳為20 °重戛7重量），更佳為27至32%(重量/重量）。咳 MC(2%(重量/俨拉、,里里）^ 山丄 肢知）水洛液）的黏度等級較佳為至少15平方 土為至>、一 5平方毫米/秒，又更佳為至少1〇〇 319215 13 200808375 - 平方毫米/秒，尤其佳為至少1 500平方毫米/秒。

， 在最終製備的水性懸浮物中之高分子量HPMC或MC 的濃度較佳為〇·⑻1至10%(重量/體積），更佳為0.01至 5%(重量/體積），又更佳為〇·〇5至3%(重量/體積）。 該微細粒子成分與該高分子量HPMC或MC之間的濃 度比較佳為50:1至1:50，更佳為2〇:1至1:1。 在「將驗加至水性懸浮物以將其pH調整到3至7， 0分散及/或滲析該水性懸浮物’然後將其pH調整到5至7， 並且將該微細粒子的組成分濃度調整到〇·5至5%，及進一 步地視需要地藉由過濾將該水性懸浮物殺菌」的措辭中， 在此所用的鹼可包括’舉例來說，與上述傳統鹼相同者。 本文所用的攪拌及分散機器為例如分散器、均勾混合 器及均質機等之用於醫藥配方的傳統攪拌及分散機器，較 佳為使「該液體中的凝聚粒子」有效分散的攪拌及分散機 器。較佳的例子包括例如ROBOMICS⑧(TOKUSHU KIKA φ KOGYO有限公司）及CLEARMIX⑧等的旋轉式均質機，及 溼式喷磨機及高壓均質機。特別是，在使用篩網與轉子在 高速下反向旋轉以得到強的液-液剪切力之CLEARMIX® W-MOTION(M-TECHNOQUE有限公司）時，含有如以上所 製備的結晶性瑞巴匹特之水性懸浮物透明度將會顯著地提 高。尤其是，結晶性瑞巴匹特與呈包含水溶性聚合物的添 加物之形式的經丙基曱基纖維素混合的水性懸浮物將顯示 驚人的高透明度。 本文所用的滲析機器包括例如 Pellicon⑧(Nihon 14 319215 200808375

MlHiP〇re) 、 Prostak®(Nihon Millipore)及 Sartocon⑧(Sart〇rius)等之用於醫藥配方的傳統渗析機器。 在滲析製程的期間，當含有結晶性瑞巴匹特的水性懸浮物 之PH係低的時，由於凝聚作用使滲透膜的流量係低的； 然而當pH係高的時，瑞巴匹特將會溶解而且由此其含量 將會降低。因此，理想的是該滲析程序在PH3至7的懸浮 物中進行’較佳為pH 4至7，更佳為pH 5至7。

人利用滲析機器來去除鹽分時，結晶性瑞巴匹特與呈包 合水洛性聚合物的添加物之形式的羥丙 的，懸浮物將顯示驚人的高透明度。藉以二’;= 更回的溫度下形態不變的安定懸浮物。 。、士上述的滲析製程及分散/攪拌製程可在各製程中單獨 或結合而進行；或該分散/攪拌製程可在該滲析製程之後進 订，或反過來該滲析製程可在該分散/攪拌製程之後進行。 旦该懸洋物係透過該滲析製程來濃縮，因而在〇1%(重 體積j與1〇%(重量/體積），較佳為0.5%(重量/體積）與 /〇(重里/體積）之間任何濃度下的結晶性瑞巴匹特之縣浮 物都可經由利用純水來稀釋該濃縮的懸浮物而製備。〜 匕冬本文中所用的術語「再膠化」及「可再膠化的膜」意 才曰田水加至經由乾燥本發明的凝膠所形成的膜時，該膜可 形成此頌不與未乾燥的凝膠類似的黏度形態之凝膠。上 述的「乾燥」可利用空氣乾燥及熱乾燥等等來進行^曰是 限於彼。此外，肖「膜」表示經由上述乾燥方 Λ L、本本發明的凝膠以移除該凝膠中的水分製備而成的 319215 15 200808375 薄膜狀乾燥材料。本發明的膜為一透明膜，其特徵為經由 將水加至彼而再形成的凝膠將顯示與未乾燥的凝膠類似的 黏度形態，但是不得被視為限於彼。 (實施例） 後文中’本發明將進一步藉由下列實施例加以舉例說 明，但是不得被視為限於彼。 實施例1 混合366毫升的10N氫氯酸（432公克，3·66莫耳）與 7.8公升的7.67%(重量/體積）HPMC(等級：丁 C-5EW(2%(重 量/體積）水溶液的黏度：3平方毫米/秒））水溶液以製備氫氯 酸_HPMC(TC-5EW)的溶液。對經由將純水加至1 π公克氯 氧化納（3.3莫耳）所製備的21公升氫氧化鈉水溶液，添加 600公克的瑞巴匹特（1·62莫耳）並且利用加熱來進行溶解 以得到氫氧化鈉-瑞巴匹特溶液。 令被冷卻於約l〇°C下之氫氯酸-HPMC(TC-5EW)的溶 液在裝配同軸型的分散器（CLEARMIX⑧S-MOTION， M-TECHNOQUE有限公司）之350毫升容器中循環。將保 持在40至50°C下的氫氧化鈉·瑞巴匹特溶液小量小量注入 搭配轉子在約10,000轉/分鐘下轉動的CLEARMIX⑧ S-MOTION之350毫升容器以沈積出結晶性瑞巴匹特。完 成該結晶化之後，該溶液的pH為約1.5。對晶體沈積的溶 液添加5N氫氧化鈉以將pH調整至約5.90。 利用轉子在約18,000轉/分鐘下轉動而且篩網在約 16 319215 200808375 * 16,000 轉/分鐘（rpm)下轉動白勺 CLEARMIX® • W-MOTION(M-TECHNOQUE有限公司）來分散1公升所得 之含有瑞巴匹特的水性懸浮物20分鐘，然後濃縮該溶液並 且利用滲析機器（Millipore，Pellicon®2)來去除鹽分。 利用純水來稀釋上述濃縮/去除鹽分製程所得到的樣 品以製備含有2%(重量/體積）瑞巴匹特的水性懸浮物。 利用動態光散射法（ZetasizerNano-ZS，Malvern)來進 $行測量，所製備之含有瑞巴匹特的水性懸浮物之粒子尺寸 係為約100奈米。 除了上述懸浮物之外，另外亦製備各自含有0.1%(重 量/體積）、〇·4%(重量/體積）及1·〇%(重量/體積）HPMC(等 級：60SH4000(2%(重量/體積）水溶液的黏度：4000平方亳 米/秒））之水溶液。 透過0·2微米過濾器（Φ47毫米，聚乙稀-楓，PALL有 限公司）來過濾各自含有瑞巴匹特的水性懸浮物及含有 鲁HPMC的水溶液以達殺菌的目的。經過上述過濾之後，分 別地以1:1的比例混合含有瑞巴匹特的水性懸浮物及三種 含有HPMC的水溶液中之各者。在上述混合製程之後，製 備三種凝膠，其中 HPMC(60SH4000)的最終濃度為 0·05%(重量/體積）、0.2%(重量/體積）及0.5%(重量/體積）且 瑞巴匹特的最終濃度為1%(重量/體積），而且彼等具有不 同的黏度。 實施例2 17 319215 200808375 ， 根據上述實施例丨，使用hpmc(等級：TC_5EW(2%(重 •量/體積）水溶液的黏度：3平方毫米/秒）當作水溶性聚合物 製備含有2%(重量/體積）瑞巴匹特的水性懸浮物。利用動 態光散射法（ZetasizerNano-ZS，Malvern)進行測量，所製 備之含有瑞巴匹特的水性懸浮物之粒子尺寸為約〗〇〇奈 米。 不 除了上述懸浮物之外，另外亦製備各自含有〇 · 1 % (重 里/脰積）、〇·4% (重1：/體積）及1.0%(重量/體積）hpmC(等 級· 60SH1000(2%(重量/體積）水溶液的黏度：1〇〇〇平方毫 米/秒）)之水溶液。 分別地以1:1的比例混合含有瑞巴匹特的水性懸浮物 及三種含有HPMC的水溶液中之各者。在上述混合製程之 後，製備三種凝膠，其中HPMC(60SH1000)的最終濃度為 0.05%(重量/體積）、〇.2%(重量/體積）及〇.5%(重量/體積)且 瑞巴匹特的最終濃度為1 %(重量/體積），而且彼等具有不 • 同的黏度。 實施例3 根據上述實施例卜使用HPMC(等級：TC-5EW(2%(重 量/體積)水溶液的黏度：3平方毫米/秒）當作水溶性聚合 物，製備含有2%(重量/體積）瑞巴匹特的水性懸浮物。利 用動態光散射法（ZetasizerNano-ZS，Malvern)來進行測 量’所製備之含有瑞巴匹特的水性懸浮物之粒子尺寸為約 10 0奈米。 18 319215 200808375 ' 除了上述懸浮物之外，另外亦製備各自含有〇.1%(重 '量/體積）、〇.4%(重量，體積）及1.0%(重量/體積）HPMC(等 級：60SH50(2%(重量/體積）水溶液的黏度：5〇平方毫米/ 秒））之水溶液。 透過0·2微米過濾器（Φ47毫米，聚乙烯-楓，pALL有 限公司）來過濾各自含有瑞巴匹特的水性懸浮物及含有 HPMC的水溶液以達殺菌的目的。經過上述過濾之後，分 ⑩別地以1:1的比例混合含有瑞巴匹特的水性懸浮物及三種 含有HPMC的水溶液中之各者。在上述混合製程之後，製 備三種凝膠，其中HPMC(60SH50)的最终濃度為〇 〇5%(^ 虿/體積）、0.2%(重量/體積）及〇·5%(重量/體積）且瑞巴匹特 的最終濃度為1%(重量/體積），而且彼等具有不同的黏度。 實施例4 混合366毫升的10N氫氯酸（432公克，3·66莫耳）與 • 7.8公升的7.67%(重量/體積）HPMC(等級·· TC_5EW(2%(重 量/體積）水溶液的黏度：3平方毫米/秒））水溶液以製備氫氯 酸-HPMC(TC-5EW)的溶液。對經由將純水加至132公克氫 氧化鈉（3.3莫耳）所製備的21公升氫氧化鈉水溶液，添加 600公克的瑞巴匹特（1.62莫耳）並且利用加熱來進行溶解 以得到氫氧化鈉·瑞巴匹特溶液。 令被冷卻於約lOt之以氫氯酸-HPMC(TC-5EW)的溶 液在裝配同軸型的分散器（CLEARMIX® S-MOTION， M-TECHNOQUE有限公司）之350毫升容器中循環。將保 19 319215 200808375 •持在40至50°C下的氫氧化鈉_瑞巴匹特溶液小量小量注入 •格配轉子在約105000轉/分鐘下轉動的CLEARMIX® S-MOTION之350宅升容器'以沈積出結晶性瑞巴匹特。完 成戎結晶化之後，该溶液的pH為約1 ·5。對晶體沈積的溶 液添加5Ν氫氧化納以將pH調整至約$ 9〇。 利用轉子在約18,000轉/分鐘下轉動而且篩網在約 16,000轉/分鐘下轉動的 CLEARMIX® ,W-MOTION(M-TECHNOQUE有限公司）來分散1公升所得 之含有瑞巴匹特的水性懸浮物20分鐘，然後濃縮該溶液並 且利用滲析機器（Millipore，Pellicon⑧2)來去除鹽分。 利用純水來稀釋上述濃縮/去除鹽分製程所得到的樣 品以製備含有4%(重量/體積）瑞巴匹特的水性懸浮物。 利用動態光散射法（ZetasizerNano-ZS，Malvern)來進 行測量，所製備之含有瑞巴匹特的水性懸浮物之粒子尺寸 為約100奈米。 | 除了上述懸浮物之外，另外亦製備各自含有0.1 %(重 量/體積）、〇·4%(重量/體積）及1.0%(重量/體積）HPMC(等 級：60SH4000(2%(重量/體積）水溶液的黏度：4000平方毫 米/秒））之水溶液。 透過0.2微米過濾器（Φ47毫米，聚乙烯-楓，PALL有 限公司）來過濾各自含有瑞巴匹特的水性懸浮物及含有 HPMC的水溶液以達殺菌的目的。經過上述過濾之後，分 別地以1:1的比例混合含有瑞巴匹特的水性懸浮物及三種 含有HPMC的水溶液中之各者。在上述混合製程之後，製 20 319215 200808375 •備三種凝膠，其中HPMC(6〇SH4〇〇〇)的最終濃度為 • 〇·〇5°/❸（重量/體積）、〇·2%(重量/體積）及〇·5%(重量/體積）且 瑞巴匹特的最終濃度為2%(重量/體積），而且彼等具有不 同的黏度。 實施例5 根據上述實施例4，使用HPMC(等級：TC-5EW(2%(# φ量/體積）水溶液的黏度：3平方毫米/秒）當作水溶性聚合 物，製備含有4°/。（重量/體積）瑞巴匹特的水性懸浮物。利 用動態光散射法（ZetasizerNano-ZS，Malvern)來測量所製 備之含有瑞巴匹特的水性懸浮物之粒子尺寸為約1〇〇^ 米。 除了上述懸浮物之外，另外亦製備各自含有〇1%(重 里/體積）、0·4%(重量/體積）及_ι·〇%(重量/體積）HpMC(等 級：60SH50(2%(重量/體積）水溶液的黏度：5〇平方毫米/ _秒））之水溶液。 透過0.2微米過濾器（Φ47毫米，聚乙烯_碾，pALL有 限公司）來過濾各自含有瑞巴匹特的水性懸浮物及含有 HPMC的水溶液以達殺菌的目的。經過上述過濾之後，分 別地以1:1的比例混合含有瑞巴匹特的水性懸浮物及三種 含有HPMC的水溶液之中各種。在上述混合製程之後，製 備三種凝膠，其中HPMC(60SH5〇)的最終濃度為〇〇5%(重 量/體積）、〇·2%(重量/體積）及〇.5%(重量/體積）且瑞巴匹特 的最終濃度為2%(重量/體積），而且彼等具有不同的黏度。 319215 200808375 實施例6 根據上述實施例1，使用HPMC(等級：TC-5EW(2%(重 量/體積）水溶液的黏度：3平方毫米/秒）當作水溶性聚合 物，製備含有2%(重量/體積）瑞巴匹特的水性懸浮物。利 用動態光散射法（ZetasizerNano-ZS，Malvern)來進行測 量，所製備之含有瑞巴匹特的水性懸浮物之粒子尺寸為約 100奈米。 除了上述懸浮物之外，另外亦製備各自含有〇1%(重 量/體積）、0.4%(重量/體積）及〗·〇%(重量/體積）HPMC(等 級：60SH4000(2°/〇(重量/體積）水溶液的黏度·· 4〇〇〇平方毫 米/秒））之水溶液。在各溶液中，溶入甘油，其中甘油的濃 度為4.7%(重量/體積）。 透過0·2微米過濾器（φ47毫米，聚乙烯-楓，PALL有 限公司）來過濾各自含有瑞巴匹特的水性懸浮物及含有 HPMC的水溶液以達殺菌的目的。經過上述過濾之後，分 別地以1:1的比例混合含有瑞巴匹特的水性懸浮物及三種 含有HPMC的水溶液中之各者。在上述混合製程之後，製 備三種凝膠，其中HPMC(60SH4000)的最終濃度為 0·05/〇(重1/體積）、〇·2%(重量/體積）及〇·5%(重量/體積）且 瑞巴匹特的最終濃度為1%(重量/體積），而且彼等具有不 同的黏度。 實施例7 22 319215 200808375 根據上述實施例1，使用HPMC(等級：TC-5EW(2%(重 量/體積）水溶液的黏度：3平方毫米/秒）當作水溶性聚合 物，製備含有2%(重量/體積）瑞巴匹特的水性懸浮物。利 用動悲光散射法（ZetasizerNano-ZS，Malvern)來進行測 里所‘備之含有瑞巴匹特的水性懸浮物之粒子尺寸為約 100奈米。 除了上述懸浮物之外，另外亦製備含有10%(重量/體 積）MC(等級：SM400(2%(重量/體積）水溶液的黏度：4㈧ 平方毫米/秒））之水溶液。 透過〇·2微米過濾器（Φ47毫米，聚乙烯_楓，1>八1^有 限公司）來過濾各自含有瑞巴匹特的水性懸浮物及含有MC 的水溶液以達殺菌的目的。經過上述過濾之後，以丨：1的 比例混合含有瑞巴匹特的水性懸浮物及含有Mc的水溶液 之中各種。在上述混合製程之後，製備一凝朦，其中 的。最終j農度為〇.5%(重量/體積）且瑞巴匹特的最終濃度為 1%(重量/體積）’而且彼等具有不同的黏度。 貫施例8 旦根據上述實施例1，使用HPMC(等級：TC_5EW(2%(重 量/體積）水溶液的黏度：3平方毫米/秒）當作水溶性聚合 物’ ^備含# 2%(重量/體積）瑞巴匹特的水性懸浮物。利 2動態光散射法（ZetasizerNano-ZS，Maivern)來進行測 里，所製備之含有瑞巴匹特的水性懸浮物之粒子尺 100奈米。 d 319215 23 200808375 . 除了上述懸浮物之外，另外亦製備含有0.4%(重量/體 • 積）MC(等級：SM1500(2%(重量/體積）水溶液的黏度：1500 平方毫米/秒））之水溶液。 透過0·2微米過濾器（Φ47毫米，聚乙烯-楓，PALL有 限公司）來過濾各自含有瑞巴匹特的水性懸浮物及含有MC 的水溶液以達殺菌的目的。經過上述過濾之後，以1:1的 比例混合含有瑞巴匹特的水性懸浮物及含有MC的水溶液 0 中之各者。在上述混合製程之後，製備一凝膠，其中MC 的最終濃度為0.2%(重量/體積）且瑞巴匹特的最終濃度為 1 %(重量/體積），而且彼等具有不同的黏度。 實施例9 將實施例1所製備之含有 0.2%(重量/體積） HPMC(60SH4000)的凝膠及含有 0.5%(重量/體積） ΙίΡΜ(：(ό08Η：4000)白勺凝膠予以冷〉東脫水以得到經冷)東脫水 _ 的水膠懸浮物。 實施例10 將實施例 1所製備之含有 0.2%(重量/體積） HPMC(60SH4000)白勺凝膠及含有 0·5ο/〇(重量/體積） HPMC(60SH4000)的凝膠予以空氣乾燥於在乙烯基片上以 得到乾燥的水膠懸浮物。經乾燥者為具有極高透明度的膜 狀材料。 24 319215 200808375 kj ‘比較實施例1 、 以1:1混合實施例1所製備之含有2%(重量/體積）瑞巴 匹特的水性懸浮物及純水以得到含有丨％ (重量/體積）2巴 匹特的水性懸浮物。 貫驗 對上述實施例9及實施例的乾燥材料，添加 使該材料再結成膠狀。 ^以 實驗2 上述實施例1所製備之含有〇·2%(重量/ m>MC(60SH4000)的凝膠及含有〇 5%(重量/雕= HPMC(60SH4000)的凝膠、上述實施例1〇所製備 0.2%(重量/體積）HPMC(60SH4000)的空氣乾燥膜配方%及 上述比較實施例丨所製備之含有1%(重量/體積）瑞巴匹特 的水性懸洋物係經由日本藥典的溶解試驗使用方法咐打 方法）[解析媒介：900毫升的氡磷醅-柄 卞 ΓηΗ ^ ^ Μ ^ . 开的辽文—鈉.榉檬酸鹽緩衝液 ? = Γ 轉/分鐘]來進行試驗。將該凝膠材 料填入膠晨中’接著丟入該等試驗容器中 配方及含有1%(重量/體穑）挫P沉牡从 孔乾/木fe ⑶里‘積h巴匹特的水性懸浮物係直接 丟入該寺錢容器中而不需作任何動作來調配彼等。 該等凝膠配方及該空氣乾㈣配方的轉性質顯示 比禮水性懸洋液更持久的釋放（第〗圖）。 319215 25 200808375 •實驗3 ，使用旋轉式黏度計以不同剪應力加載於上述實施例1 所製備之含有0.2%(重量/體積）HpMC(6〇SH4〇〇〇)的凝膠 及含有0.5%(重量/體積）hPMC(60SH4〇〇〇)的凝膠，而且在 加載的過程中記錄其黏度變化（第2圖至第4圖）。對該二 凝膠而言，越強的剪應力將引發其黏度降得更多，而且應 力負載的時間越長也將引發其黏度降得更多。這是由於該 φ等凝膠的觸變性造成的結果。 實驗4 使用旋轉式黏度計（旋轉速度：轉/分鐘）來測量上 述貫施例1至5所製備的凝膠之黏度，然後發現該等凝膠 的黏度會隨著該高分子量HPMC的等級及濃度而改變（表 1)。因此，有發現黏度可經由改變該HPMC的因子而調整。 該微細粒子的濃度也會影響黏度。 表1以不同濃度的HPMC來製備該等凝膠之黏度（在37 1 %(重1/體積）瑞巴匹特 - t )0SH5( ) 60SH4000 60SH10000 0.05 % 0.2% 0.5% 0.05 % 0.2% 0.5% 0.05 % 0.2% 0.5% 2.0 2.6 2.8 2.9 14.4 14.7 5.9 30.0 2%(重量/體積）瑞巴匹特_ ^ 60SH50 60SH4000 319215 26 200808375

(產業應用性） 根據本發明的方法，日 a 浮物可經由此簡單的方法;度及安定性的水膠懸 同的藥物配方的領域將會有 =預期4方法在不 是，蔣太鉻日日_ m 力放，尤其疋眼用配方。尤其 疋’將本發明應用於顯+含 ㈣ί士 回透明度的結晶性瑞巴匹特的水 性懸〉予物％，將可使微細 且附帶地提供可預防%㈣特保持細眼部並 、 杈栩之具有南透明度的眼用凝膠 -一 ^配方可增進對於治療乾眼症有效力的瑞巴匹特 在琢眼部的㈣力的觀點來看，翻聽方有歸治療乾 眼症，並且可保持該前眼部中的座度。

、八ίΐ卜，根據本發明，該凝膠配方可在透過過渡器將各 =份殺菌之後經由混合微細粒子的懸浮物及HpMc或MC /合液而製成無菌配方。因此，該無菌的凝膠配方可經由此 簡化的方法來製備而不需無菌的活性成分。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示與比較實施例相比該凝膠配方及該瞑配方 的溶解作用。 _ 第2圖顯示剪應力在該凝膠（0.2% HPMC)上的負载時 間與其黏度（旋轉黏度計的轉速：〇·2至2.5轉/分鐘）之間的 關係。 、 第3圖顯示剪應力在該凝膠（0·5% hpmc)上的負载時 319215 27 200808375 •間與其黏度（旋轉黏度計的轉速：〇·2至1.0轉/分鐘）之間的 •關係。 第4圖顯示各凝膠觸變性（1，320秒時該剪應力（轉速) 與其黏度之間的關係）的評估。

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Claims (1)

1. 200808375 -十、申請專利範圍： •丨· 一種水膠懸浮物，包含微細粒子之懸浮物及高分子量羥 丙基曱基纖維素或曱基纖維素。 2·如申明專利圍第丨項之水膠懸浮物，其中該微細粒子 的懸浮物包含微細粒子及低分子量羥丙基甲基纖維素。 3·如申請專利範圍第！項之水膠懸浮物，其中該微細粒子 的懸 >于物係經由混合選自水溶性聚合物及表面活性劑 中之至少一化合物、酸性或鹼性水溶液及含有醫藥化合 物的水溶液而獲得的水性懸浮物。 4. 如申請專利範㈣3項之水膠懸浮物，其中該酸性或驗 性水溶液係酸性水溶液，且該醫藥化合物係瑞巴匹特 (rebamipide)的水溶性鹽。 5. 如申請專利範圍第3或4項之水膠懸浮物，其中該選自 水溶性聚合物及表面活性劑中之至少一化合物係低分 子量羥丙基甲基纖維素。 ! 6.如中請專利範圍第3至5項中任—項之水膠懸浮物，其 中該水性懸浮物係酸性的。 7.如申請專利範圍第項中任—項之水膠懸浮物，可 經由下列步驟獲得： 將驗加至申請專刺諮[fj楚Q t , t T月寻不J摩巳kj弟3至6項中任一項之水性 懸浮物以將其pH調整到3至7 · 分散及/或滲析該水性懸浮物；然後 將其—pH调整到）至7，並^將該微細粒子的成分 濃度调整到0.5至5%(重量/體積），·及進一步地 319215 29 200808375 視而要地藉由過濾將該水性懸浮物殺菌。 士申明專利旄圍第1至7項中任一項之水膠懸浮物，係 用於眼用配方。 ’' 9· 一種料製備切懸浮物之方法，包含 將鹼加至申請專利範圍第3至6項中任一項之水性 懸浮物以將其pH調整到3至7 ; 分散及/或參析該水性懸浮物；然後 ★將其PH調整到5至7，並且將該微細粒子的成分 濃度調整到0.5至5%(重量/體積）；及 混合所得的懸浮物與高分子量羥丙基甲基纖維 或曱基纖維素。 μ 10·—種用於製備無菌的水膠懸浮物之方法，包含 將驗加至申請專利第3至6項中任—項之水性 每洋物以將其pH調整到3至7 ; 分散及/或滲析該水性懸浮物；然後 曲將其pH调整到5至7，並且將該微細粒子的成分 浪度調整到〇·5至5%(重量/體積）； 視需要地藉由過濾將該水性懸浮物殺菌；及 將以上獲得的無菌懸浮物與視需要地經由過濟殺 菌或高壓銷殺菌所獲得的高分子量經丙基甲基纖維素 或曱基纖維素之無菌溶液予以無菌地混合在一起。 11.一種可再膠化的膜’可經由乾燥巾請專利範圍第 項中任一項之水膠懸浮物而獲得。 319215 30