JPH06501029A - 生体活性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生体活性組成物 発明の背景：この発明は、増強された生体効果を施そうとする表面に対して生体 活性剤を付与するための方法と組成物に関する。

適用に際して、通常のスプレー装置を使用できる程度に粘度の低い生体活性剤含 存組成物は、無数の分野に貢献する。例えば、植物生命の保護に適用される、あ る種の農薬や除草剤は簡単にスプレー装置に適用できる。しかし、低粘度の材料 は流れ落ちが速いため、高い頻度でスプレーする必要が生じ、これに応じてコス ト、労力および環境の損傷が増大する。群集中の葉々のごとき保護された表面に 対して、組成物をより長い期間保持できる投入方法か望まれているのは明白であ る。

類似の必要性は食品に対しても存在する。例えば、ある種の摂取物は、スプレー による液状形態で便利に適用されるコーティングによって保護される場合がある 。保存料のような保護用の生体活性剤と混和すれば、コーティングによって摂取 物に対する空気の効果を低減することができる。しかし、このようなスプレー可 能な組成は一般的に、流れ落ちたり、或いはこれらの食品中に吸収されてしまう 。したがって、当初のコーティングの保護効果は限られている。

その上、一般的に生命体の身体表面に付与するような生体活性剤の保持力も増大 させる必要がある。これには例えば、様々な形態の治療薬、化粧品、日焼は止め 剤、防虫剤等が含まれる。多くの例において、このような物質は液状形態で使用 されること、特にスプレーで使用されること、かつ、その効果の継続を増大する ために物質がその基体に保持されることか望まれる。

これら全ての前記した需要例の中で断然最も複雑な問題は、数々の薬品に対する 処理である。同様に、これは最も注目を注がれている分野でもある。しかし、多 くの例では、狭い範囲にしか注目は当てられず、不完全な成功に終わっていた。

例えば、経口投与薬品の生物学的利用能に関する膨大な研究結果が示しているの は、これらの薬品の多くについて、これに取って代わる投与形態を探求する必要 があるという点である。例えば、初回通過型の代謝薬は経口投与された場合、低 い生物学的利用能を示す。この結果は、経鼻投与することによって粘膜から直接 血流に吸収されて回避されることがある。したがって真中スプレーは、この種の 生体活性剤の代替投与経路の一つと言える。

この形態による投与の深刻な欠点の一つは、溶液が口腔中に素早く流れ落ちてし まう点で、これにより薬剤が容赦なくロスされる。このようなロスは実質的に投 与された薬剤の生物学的利用能を低下させる。したがって、生命体の身体に薬品 を投与する方法で、例証的に鼻腔内からの方法で、しかも薬品の流れ落ちか抑制 されたものか必要とされる。

治療薬のような生体活性剤を含存する液体を、塗布したい箇所にスプレーで投与 することは、薬品投与の方法として極めて便利な形態である。しかし、往々にし て薬剤吸収量を高めるために、保持時間の延長が必要な場合がある。さらに、保 持時間の延長は薬剤の生物学的利用能を向上させたり、薬剤の作用を維持するた めにも望まれる。

この種の薬剤を適用する別の手段として、ゲルおよび／または軟膏かある。ゲル や軟膏は、塗布箇所にスプレー可能な液体よりも長時間停滞する能力かある。し かし、ケルや軟膏は、三つの大きな欠点を有する。それは、特に慢性投与の場合 の使用の不便さ、投与される度に適用薬剤量が一定でない点、および接触面積が 狭い点である。

このように、通常の器械システムを利用して体腔に対して一定にかつ簡単にスプ レーまたは塗布できる投与法および生体活性組成物か必要とされている。

発明の緒言：この発明の目的は、所定の生体活性剤を基体又はある表面に付与す る簡便で安価な方法を提供することにある。

この発明の別の目的は、通常の機械システムを使用してスプレーまたは塗布でき るような粘度の低い生体活組成物を提供することにある。

この発明のさらに別の目的は、塗布したい箇所に生体活性剤を投与することによ って粘度を増大させることが可能な生体活性組成物を提供することにある。

この発明のまた別の目的は、塗布箇所における生体活性剤の停滞時間の延長を助 ける生体活性組成物を提供することにある。

さらにこの発明の追加的な目的は、液状（好ましくは水による）形態をとった広 範囲にわたる種類の生体活性剤を投与するための方法と生体活性組成物を提供す ることにある。

発明の摘要：前記したおよび他の目的は、当初はスプレー可能な生体活性組成物 によって達成され、以後は粘度の増大の随伴を蒙ることが確認されている。粘度 の増大によって生体活性剤が塗布箇所から流れ落ちるのが制限され、これによっ て組成物と生体活性剤の効果が望まれる箇所との間の交流期間が延長される。

本発明は、その第１の意義の通り、上記のような生体活性組成物を提供する。こ の組成物の特徴は、生体活性剤と不完全水和状態の親水性ポリマーである。この 生体活性剤とポリマーは本質的に、概ね水混和性の溶剤系中に溶解して約３５０ センチポアズ（ｃＰ）以下の粘度を有する組成物を形成し、水による希釈によっ て粘度は１０００ＣＰを越える。

この発明のもう一つの局面は、基体上に生体活性コーティングを形成する方法に 関する。この方法は、前出の生体活性組成物を基体に塗布する工程と水で希釈し て組成をゲル・コーティングに変える工程を含む。

図面の簡単な説明二本発明は、次の添付図面と併せて詳細説明を読むことによっ て理解し易くなる。

図１は、プロピレングリコール−水溶媒系に親水性ポリマー（カーボポル　９３ ４　ｐ　（Ｃａｒｂｏｐｏｌ　９３４Ｐ乃を３段階の溶液濃度で入れたものにつ いて、水のパーセントに対して見掛は粘度をプロットしたもののグラフである。

図２は、５０％１５０％のプロピレングリコール／水混合系についてカーボポル 　９３４ｐの重量％に対して見掛は粘度をプロットしたもののグラフである。

図３は、図２で示されたカーボボル　９３４ｐ溶液の見掛は粘度に対する温度の 影響を示す。

図４は、６４％／３６％のメタノール／水からなる溶媒系における粘度とヒドロ キシプロピルセルロース濃度の関係を示すグラフである。

図５は、メタノール／水溶媒系中でのヒドロキシプロピルセルロースの１％溶液 に関する粘度と水含有量の関係を示すグラフである。

図６は、６４％／３６％のメタノール／水溶媒系における粘度とナトリウムヒド ロキシプロピルセルロース濃度の関係を示すグラフである。

図７は、メタノール／水溶媒系中でのナトリウムヒドロキシプロピルセルロース の１％溶液に関する粘度と水含有量の関係を示すグラフである。

図８と９は、本発明に基づく薬剤投与システムの具体的かつ例証的な実施例によ る、２検体の犬へのプロプラノロル経鼻投与における薬剤の血漿レベル（ｎｇ／ ｍｌ）対時間の関係をプロットしたグラフである。

図１０と１１は、本発明に基づく薬剤投与システムの別の具体的かつ例証的な実 施例による、２検体の犬へのプロプラノロル経鼻投与における薬剤の血漿レベル （ｎｇ／ｍｌ）対時間の関係をプロットしたグラフである。

図１２は、本発明の薬剤投与に基づく２検体の犬へのプロゲステロンの鼻腔内投 与後２時間に及んで調べた薬５剤血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）対時間の関係をプロ ットしたグラフである。

図１３は、本発明の親水性ポリマーを含存する組成物と含有しない組成物につい て、葉のサンプルがらの殺ダニ剤の離脱あるいはロスしたパーセントと時間との 関係を２４時間に及ぶ加速エージング実験を介して得たグラフである。

図４は、エージング後の前出実験における殺ダニ剤組成物の吸収分、流出分ある いは残留分の分布を示す合成棒グラフである。

詳細な説明：この発明の目的の一部は、所定の生体活性剤を含有する液体の流出 を最小限にし、所定塗布位置における滞留時間を引き延ばすことにある。これは 投与組成の粘度を湿度の付与に沿って増大させることによって達成される。

本発明の生体活性組成物は自由流下する液体であり、これには所定の生体活性剤 および、本質的に溶媒系担体に溶解した水和可能な親水性ポリマーが含まれる。

ここで使用される限り「本質的にｍ−に溶解した」という語の意味するところは 、実質的に均一な分散状態であれば良い。分散は真の溶解であることが好ましい が、微細な。

均一に分布した固体のみを含むコロイドまたは他の液体組成であれば充分である 。

前述した通り、本組成物の親水性ポリマーは「不完全水和状態Ｊでなければなら ない。この語が意味するところは、ポリマーの水和度が未だ増大する可能性がな ければならないということである。この水和か、本組成の水による希釈に付随し て起こり粘度の瞬間的な増大に拍車をかけるのである。

水和か粘度の増大を引き起こすこの挙動は、ポリマーの構造から最も明らかであ る。本来、本溶媒系中のポリマーは、ポリマーの分子結合か分子間−に対して分 子内−が優勢であることから得られると想像されるコイル状の形態を仮定してい た。しかし、溶媒系への水の添加によってポリマーのコイルが解かれて、より線 形の形態になる。この形態において水和か起こると、実質的に分子間結合の程度 か、ひいては希釈された生体活性組成物の粘度が増大するものと思われる。

本組成物に適用される親水性ポリマーは、一般的に無水物である。したがって、 水和の水を全くまたは事実上含んでいない。しかし、実施例によっては溶媒系は 無水ではないものもある。そのような系では、水を除いた溶媒の種類および選ば れたポリマーの種類によっては、２５重量％に及ぶ水を含有する相当な量の水系 の溶媒を含むことさえある。この後者の実施例では、親水性ポリマーは部分的に 水和しているが、実質的に前述した様な挙動でコイルが解ける程に充分な水和で はない。

生体活性投与組成物のしオロジー性状は、水の導入によって自由流下液体状態か ら、最も望ましくは、粘弾性ゲル（ｔｏ、０ＯＯｃＰを越える）へと急激に推移 するものである必要がある。この粘弾性の急激な増大は、比較的小量の、望まし くは重量組成で４０％以下、最も望ましくは１０％以下の水投入で達成されるべ きである。

組成中に分散された生体活性剤は何であろうと発生するゲル・マトリクス中に捕 獲され塗布箇所における放出のために位置保持される。

ポリマーが溶媒中で拡がり、結果として粘度の増大もしくはゲルの形成を産みだ すためには、ポリマーが、水を加えた後で本質的に溶媒系の中に溶解する必要が ある。

もし、ポリマーかこの時に溶解し得ながったら沈殿が起こり、粘度の増大は付随 して起きないだろう。

したかって、ポリマーと溶媒系の選択は、相互に関連がある。本発明におけるこ れらの組成の選択における最も重要な基準は、溶媒系の中でのポリマーのレオロ ジーである。簡単なレオロジー実験によってレオロジー性状。

のデータが得られるし、また発行済みのデータから論文を調査することも出来る 。このようにして、溶媒系への水の添加による粘度の急激な増大が確実に達成さ れた。

本質的に溶媒系に溶解可能であれば、いかなる水和可能な、親水性のポリマーて も本発明の実施に使用可能である。本発明の原理によれば、採用可能な典型的な ポリマー類には、例えばポリアクリル酸のような、アクリル酸モノマーのホモポ リマー類；アクリル酸を主組成とし、メタクリル酸、スチレン、またはビニール エーテルをコモノマーとして得られるアクリル酸の共重合体類；ポリオキシエチ ル・アクリレート、ポリオキシエチル・メタクリレート、ポリビニールアルコー ル、またはポリビニールピロリドンのようなビニールポリマー類；メチルセルロ ース、エチルセルロース、プロピルセルロース、オキシエチルセルロース、オキ シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース等を含む低級アルキルセル ロースエーテル類のようなセルロース誘導体類が含まれる、但しこれに限定され るものではない。これらのポリマー類の塩類もまた適している。

本発明のさらに別の実施例では、水和可能なポリマーとしでは、アクリル酸モノ マーのホモポリマー類やアクリル酸の共重合体類：ビニールポリマー類；ポリ（ エチレン酸）のポリマー類；セルロース誘導体類、およびこれらのポリマー類の 育毒でない薬事上受は入れ可能な塩からなるグループから選択されている。

本発明の有利な実施例の一つでは、親水性のポリマーはイオン（酸あるいは塩基 のいずれでも良い）を帯びており、中和剤の獲得を経て酸−塩基錯体またはポリ マー酸を形成する可能性がある。このポリマー塩は、本質的に溶解状態を維持す るべく溶媒系に可溶でなければならない。これによって流動性のスプレー可能な 形態で投与することが可能になる。しかし、溶媒系への水の導入によってポリマ ー塩がコイルを解いて系の粘度の急激な上昇が起こるように、ポリマーまたはそ の塩は水和可能でなければならない。

「中和剤」という語はここで使用される限り、採用される溶媒系に対するポリマ ーの溶解度を向上させるものならばいかなる薬品でも良い。この語は必ずしも溶 液を中性のｐＨ（即ち約７）にする薬品を指すものではない。

中和剤の選択は、ポリマーが酸性であるか塩基性であるかに依存する。もし、中 性のポリマーが選ばれたら、中和剤の選択は、採用された具体的な溶媒系に対し てポリマーの溶解度を高めるために酸性剤が必要であるか、それとも塩基性剤が 必要であるかに依存することになる。。

本発明の塩基性中和剤は、無機塩基でも良く、有機アミンでもよい。これらは、 好ましくは非水系の溶媒（類）と水の双方に溶解すべきである。非常に有利な実 施例の一つでは、中和剤は有機アミン、特にトリエタノールアミンである。例え ば、ジイソプロパツールアミンまたはモノエタノールアミン；アルギニン、リジ ン、または、ヒスチジンのような塩基性のアミノ酸類；または、エトミーンズ、 或いはシェフアマイン（ジェファーソン化学Ｃｏ、の商標名）のようなアミン系 界面活性剤類といった、他の有機アミン類もトリエタノールアミンの替わりとし て採用することが可能で、類似の結果が得られる。

もちろん親水性ポリマーが塩基性である実施例では、中和剤は、無機酸のような 酸であるべきである。

本発明のさらに別の実施例では、中和剤は有機アミンの一種であり、トリエタノ ールアミン、ジイソプロパツールアミン、モノエタノールアミン、塩基性のアミ ノ酸類およびアミン系界面活性剤類からなるグループから選択される。この薬品 は好ましくは組成に対して約０．３から１０重量パーセントの間の量で存在すべ きである。

好適な中和剤はトリエタノールアミンである。

本発明の特に好適な実施例では、酸性のイオン性ポリマーはカーボポル９３４ま たは９３４Ｐである（９３４Ｆ’は、９３４を指定したカーポボルの薬剤グレー ド品）。

カーボポルは、ビー・エフ・グツドリッチ会社（Ｂ、　Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙ、　５ｐｅｃｉａｌｔｙ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　＆　Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ　Ｄｉｖ、、　Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ。

ＯＨ４４１３１）の登録商標である。カーポポル　９３４Ｐはカーボマーの名で 一般に知られており、食品医薬品局によって人体への使用が認可されている、ア クリル酸の合成高分子量ポリマー（分子量３，０００．０００）である。これは 薬品工業界において、放出時間の制御された錠剤、経口懸濁剤、ＥＫＧゲルおよ び局所用製品に典型的に使用されている。より具体的には、カーポポル９３４Ｐ はアクリル酸−アリルサッカロース共重合体の架橋物である（カーボポル９３４ ／９３４Ｐの調整法と等級については米国特許Ｎｏ、２，７９８，０５３および ２，９０９，４６２に記述されていると報告されている）。

さらに別の実施例では、親水性ポリマー（最も望ましくはカーボボルである）は 、ある無機塩基およびある有機アミンで中和された酸性のイオン性ポリマーであ る。

好ましくは、中和剤は、トリエタノールアミン、ジイソプロパツールアミン、モ ノエタノールアミン、塩基性のアミノ酸類およびアミン系界面活性剤類からなる グループから選択された有機アミンである。或いは、親水性のポリマーとして塩 基性のポリマーを、中和剤として無機酸を選んでも良い。

溶媒系は非水系の溶媒を使わなければならない。実施例によっては、一つもしく は複数の溶媒が併用されているものもある。ある実用的な実施例では、最初の非 水系溶媒はプロピレングリコールで、２番目の溶媒は、ジメチルアセトアミド、 エチルラクテート、エチルカーボネート、ジメチルフォルムアミド、ジメチルス ルホキシド、およびジオキソラン類からなるグループから選ばれた非経口媒体で ある。

薬品投与の実施例としては薬事法上認可されたプロピレングリコールが好適な溶 媒である。しかし、プロピレングリコールは高濃度だと刺激性が生じる。したか って特に好適な実施例においては、非水溶媒系におけるプロピレングリコールの 含有量は合計重量として約５５パーセントまでに限定される。この限定によって 、薬事法上使用可能で、かつ、系の粘度を増大させない、またはその粘弾性を有 害な方向に変えないような少なくとももう一つの溶媒が必要となる。

しオワジー上の研究の結果、非経口処方で一般的に使用されている溶媒の一つで あるジメチルアセトアミドが、プロピレングリコール系用の２番目の非水系溶媒 として適していることが確認された。プロピレングリコール系とジメチルアセト アミド系からは、純粋なプロピレングリコール系において観察されたのと類似の 結果が得られた。エチルラクテート、エチルカーボネート、ジメチルフォルムア ミド、ジメチルスルホキシド、およびジオキソラン類のような他の非水系の非経 口媒体も使用可能な併用溶媒である。

さらに別の実施例の溶媒系は、油を含んでいる。この油性溶媒は、ヘキサデカン またはベンジルアルコールのような疎水性の有機物、および、植物油類、固定油 類、および精油類からなるグループから選ばれた油を含む植物や動物から派生し て得られる油からなるグループから選ばれる。

そのような実施例では、油は、油と疎水性賽銭物からなるグループから選択され ても良く、ここで油は組成に対して約３０パーセントに及ぶ量で存在する。さら に付は加えて言えば、油は、ベンジルアルコール、ヘキサデカン、およびオリー ブ油からなるグループから選ばれて良（、組成に対して約２から２５パーセント の量で存在するのが好ましい。

これらの組成では、実施例によっては溶媒系は、油相と任意の乳化剤を含むエマ ルジョンでも良い。この相の油は、前述した油のいずれで構成されていても良い 。乳化は洗剤や界面活性剤の添加で助けても良い。得られた非水系エマルジョン の粘度は、スプレー可能な粘度、即ち約３５０　ｃＰ以下でなければならばい。

生体活性剤投与組成物が乳化剤と共に使用される場合、乳化剤はＨＬＢ値が約１ ５以下の非イオン系界面活性剤であるのが望ましい。この非イオン系界面活性剤 は、スパン８０、スパン６５、スパン４０、トウイン８ｏおよびトウイン６５　 （Ｓｐａｎ　８０．５ｐａｎ　６５．５ｐａｎ　４０．　Ｔｗｅｅｎ　８０およ びＴｗｅｅｎ　６５）からなるグループから選択されるのが望ましい。

ある好適実施例では、乳化剤はＨＬＢ値が４．３のソルビタンエステル界面活性 剤であるスパン８０でも良い。

さらに、スパン６５、スパン４０、トウイン８０およびトウイン６５　（Ｓｐａ ｎ　６５．５ｐａｎ　４０．　Ｔｗｅｅｎ　８０およびＴｗｅｅｎ　６５）を含 む比較的低いＨＬＢ値（約１５以下）を有した他の多数の非イオン系界面活性剤 は、いずれも本発明の実施に使用して良い。

本発明のさらに別の意義に即して、本発明では基体の上にコーティングを形成す る方法が検討されている。この方法は、実質的に水混和性の溶媒系に本質的に溶 解している生体活性剤と不完全水和状態の親水性ポリマーとを基体に塗布する工 程、この時には組成は３５０センチポアズ以下の粘度である；および、その組成 を水で希釈することによって水とポリマーを相互作用させ、基体上に１０００セ ンチポアズを超過する粘度のゲルコーティングを形成させる工程からなる。

この方法の具体的な実施例では、塗布の工程には基体上に液体組成物をスプレー することが含まれている。大抵のスプレー法では、例えば調量投与噴霧機のよう な布中で入手可能な塗布機を使用すれば良い。もちろん他の多くのタイプの塗布 機も本発明の検討範囲内である。実施例によっては、基体に与える水および／ま たは非水系溶媒の量を調節することが必要もしくは望ましい。この場合、片方の 部屋に水を入れておき、他方の部屋に生体活性剤を含む組成物を入れておく事の できる複室型ディスペンサーが推奨される。二つの部屋は、単一バネの付いたポ ンプによって、別々にではあるが同時に、共通のまたは別々のノズルに向けてボ ンピングされる。このような複室ディスペンサーは、特に、生体活性剤投与組成 物を乾燥した表面に塗布する場合、または、水系のポリマー系か乾燥した表面に 使用される場合に有利である。

ポリマー（あるいはそれが中和された塩）の性状の重要性は、以下の代表研究例 で理解されるだろう。

代表的なレオロジー上の研究 数種の濃度のカーポボル９３４Ｐの様々な温度におけるしオロジー挙動を、非水 系溶媒、プロピレングリコール、および、水とプロピレングリコールの色々な割 合の混合物中で調査した。これらの混合物は、本発明による組成（これには純粋 なプロピレングリコールが溶媒として使用されている）を有した水系の希釈物で 得られた結果を模倣している。このレオロジーに関する研究に際して、中和剤と しては有機アミン、トリエタノールアミンか採用された。各種の処方を対象とし て同軸円筒アタッチメント（カップ＋フロート）を付けたレオマート（Ｒｅｏｍ ａｔ）１３５Ｓ粘度計を使った連続剪断テストが実施された。

プロピレングリコールと水の混合物中の様々な濃度のカーボボル９３４Ｐについ て、毎秒１００の剪断速度における見掛は粘度（ポアズ）が表１に挙げられてい る。

表１ 表■から、溶媒混合物中の水の割合か増えると見掛は粘度が急激に増大するのが 明らかに判る。また、粘度の増大は水濃度が低いところで大であること、および 、水の量の上昇にしたがう粘度の増大は水が５０重量％付近で本質的に横這い状 態になることも明らかである。粘度増大の殆ど９５％が比較的狭い範囲の溶媒組 成内で起きている。

図１は、３種類の濃度のカーボボル９３４Ｐ水系について水のパーセントに対す る見掛は粘度をプロットしたグラフである。純粋なプロピレングリコールへのカ ーポボル９３４Ｐ溶液の粘度は、カーポボル９３４Ｐの濃度の上昇に応じて顕著 な変化を示さない。しかし、水リッチな混合物の粘度は、プロピレングリコール ／水の５０１５０混合物中におけるカーボボル９３４Ｐの重量パーセントに対し て見掛は粘度をプロットした代表的なグラフである、図２に見られるように直線 的に増大する。水系溶媒系における粘度は、対応する非水系プロピレングリコー ル系よりも一貫して高かった。さらに、対応するプロピレングリコール溶液の粘 度に比較しての水系溶液の粘度の増大のしかたは、ポリマー濃度の関数として増 大した。また、ある与えられた濃度のカーポポル９３４Ｐに対して、混合物中の 水の含有量が増せば粘度が増大することが判った。粘度増大の値は、カーポボル ９３３４Ｐが０．　２％の時に得られた約２倍という値からカーボポル濃度か約 １．０％の時に得られた約１０倍という値までの範囲で変化した。

図３は、図２に示されたカーポボル９３４Ｐ溶液の見掛は粘度に対する温度の影 響を示している。これらの温度影響は本質的には大きくなく、可逆的であった。

溶媒組成を、純粋なプロピレングリコールから水含有系に変えた場合に起こる粘 度の増大は、特にカーポポル９３４Ｐ濃度が高い場合に大きかった。しかし、カ ーボボル９３４Ｐ濃度が高いと結果的に非水系溶液濃度の粘性が増してしまう。

したがって、粘度上昇のファクターを喪失することなく非水系プロピレングリコ ールポリマー系の流動性を高めることが望ましいのである。この目標は、プロピ レングリコール中に非常に溶解しやすい化学組成を添加することによってカーボ ポル９３４Ｐ−１リエタノールアミン塩のプロピレングリコールへの溶解度を変 えれば達成される場合かある。溶解度調整用の組成は、油相のエマルジョンを形 成するもので、プロピレングリコールと混和可能な疎水性の添加物および／また は乳化剤からなるもので、前述した全てのものが使える。

例１： 本発明の具体的かつ例示的な生体活性剤投与組成を以下に示す、パーセントは全 て重量％である。

１．５％　カーボボル　９３４Ｐ　ポリマー３５．０％　プロピレングリコール 　第１溶媒４２．０％　ジメチルアセトアミド　第２溶媒１０．０％　トリエタ ノールアミン　中和剤５．０％　ベンジルアルコール　油溶媒１．５％　スパン ８０　乳化剤 ５、　０％　生体活性剤　生体活性剤 上記処方は１００−２００ｃＰ前後の粘度を存している。この処方は、例えば鼻 腔内用の調量投与噴霧機のような布中で入手可能な機械的な投与システムを使っ て一貫して、しかも簡単に投与可能である。通常の噴霧器を使った場合、−回の スプレーによって合計約０．Ｉｇの処方が、したがって約５ｍｇの生体活性剤が 投与される。

上記処方の密度は約１．００１ｇ／ｃｃである。

上記の処方は、湿ったスライドガラスまたは他の湿った表面にスプレーされると ゲルに変わる。あるいは、乾燥した表面に塗布した後の上記処方上に水をスプレ ーしても、同じゲル化プロセスが起こる。かくして、上記処方は、９８％のオー ダーの相対湿度を存した鼻腔あるいは口腔の空洞といった身体の湿った領域の中 、または上にスプレーされると、自由流下する非水系流体からゲルへの変化を蒙 るのである。

組成物成分に関する有効な割合の範囲は極めて広い。

例示的な範囲を以下に示す。

親水性ポリマー　組成に対して重量で０．１％から１０％非水系第１溶媒　溶媒 系の１１％から１００％第２溶媒　溶媒系の０％から９０％ 油溶媒　組成に対して重量で０％から３０％生体活性剤　組成に対して重量で０ ．０５％から２０％乳化剤　組成に対して重量で０％から５％中和剤　組成に対 して重量で０％から２０％例１の具体的な例証的実施例に即した、本発明の生体 活性剤投与組成物用の成分の割合の最も好適な範囲（組成全体に対する重量パー セントで表す）を以下に示す。

カーボボル９３４Ｐ　Ｏ，６０％から　２．００％プロピレングリコール：３０ ．００％から５５．００％ジメチルアセトアミド：３０．００％から５５．００ ％ベンジルアルコール　：　２．００％から２５．００％生体活性剤（薬）　１ ．００％から１０．００％スパン８０　０．５％から　２．００％トリエタノー ルアミン：　０．０３％から１０．００％当業者であれば、他の材料も上記に書 かれたものと同等に使用できることに気付くだろう。もちろん、そのような代替 材料は、薬品投与実施例レベルにおいて生理学的に使用可能で、有毒でなく、刺 激性がないものが望ましい。

本発明に則って生体活性剤と共に使用する投与システムの例示的な実施例を、幾 つか以下の例２と３に示す。

これらは例１の組成と類似するが、油溶媒として、例１に書かれたベンジルアル コールの替わりにヘキサデカンとオリーブ油をそれぞれ組み込んでいる。

例２： ０．５％　カーポボル　９３４Ｐ ４２．００％　プロピレングリコール ２８．００％　ジメチルアセトアミド ２．００％　ヘキサデカン ２．２０％　Ｔｗｅｅｎ　８０ 例３： ０．５５％　カーポボル　９３４Ｐ ３９．００％　プロピレングリコール ２８．００％　ジメチルアセトアミド ｌ、４０％　オリーブ油 ２．１０％　Ｔｗｅｅｎ　８０ 下記の表２と３は、それぞれ例２と３の、非水系溶媒系に３０％の水を添加した 後の組成の見掛は粘度、および、各剪断速度における粘度の上昇率を示している 。

！！２ 剪断速度　見掛は粘度 （１／秒）　ポアズ　上昇率 衣３ これらの表から、粘度の上昇は剪断速度の低いところでは約３０倍にも達するこ とか判る。２５°Ｃおよび３５°Ｃでの、剪断速度毎秒１０における２種類の処 方につＪ、ｓでの粘度上昇が、表４に書かれている。見掛は粘度は剪断速度の関 数であり、この低い剪断速度（毎秒１Ｏ）（ま鼻腔内空洞における典型的な繊毛 振動の周波数である。

表４ ２５＠Ｃ３５’Ｃ ＋２７％の水 本発明の実施に採用するのに適したレオロジー性状を育した、親水性ポリマーと 非水系溶媒の系の例示的な例を幾つか下記に追加する。

例４： ヒドロオキシプロピルセルロース　Ｈ（ＨＰＣＨ）　２０ｇメタノール　ｑＳ　 １０００ｍ１ 例５： カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）　２０　ｇメタノール　ｑｓ 　１０１００Ｏ これらの組成は双方とも非イオン系ポリマーを組み込んでおり、水の存在にさら されることによって粘度の増大を示す。水が存在している時の粘度効果を下記に 示す。

表５ 処方　量　粘度 値液ニ オキシプロピルセルロース）（２０ｇｍメタノール（溶媒＞　１０００　ｍ１ 倍液　５０ｍ１ 溶媒　５０　ｍｌ　２３４５ 倍液 ５０　ｍｌ。

溶媒　４０ｍ１ 水　１０　ｍｌ　２６５０ 水　２０ｍ１　２６５０ 倍液　、。、ｎよ 溶媒　１５　ｍｌ 水　３５　ｍｌ　２６６５ 図４は、メタノール中の３６％の水からなる溶媒系の中におけるヒドロオキシプ ロピルセルロース（ＨＰＣＨ）濃度と粘度の関係を示すグラフである。ポリマー 濃度か上がれば粘度は直線的に増大している。図５は、ＲＰＣＨの１％メタノー ル溶液の粘度とこの溶媒系中の水の量との関係を示すグラフである。溶媒系に対 して約３５パーセント以上の水を導入することによって、粘度の実質的な増大が 観察される。

表６ 処方　量　粘度 漬液（懸濁液Ｌ ＣＭＣナトリウム（懸濁液中）２ｏ− メタノール（溶媒または担体）　１０００°ｌ溶媒　５０ｍ１８ 水　１０ｍ１　１０．３ 倍液 ｏ　ｍｌ 溶媒　３０ｍ１ 水　２０　ｍｌ　１１．＋ 水　３５　ｍｌ　２１９５ 倍液　５０　！Ｉｌｌ 水　５０　ｍｌ　２５８５ 水　３５　ｍｌ　６９５ 倍液 ０　ｍｌ 溶媒　２５ｍ１ 水　３５社　１６２゜ 図６は、メタノール中の３６％の水からなる溶媒系の中における粘度とカルボキ シメチルセルロースナトリウ。

ム（Ｎａ−ＣＭＣ）濃度の関係を示すグラフである。ポリマー濃度の増大にとも なって粘度の直線的な増大が見られる。図７は、メタノール中に懸濁された１％ ＣＭＣナトリウムの粘度と、この溶媒系に導入された水の量との関係を示すグラ フである。水濃度が２０％を越えるところで粘度の実質的な増大が見られる。

生体活性システムの調整 本発明の方法面に即して、本発明の生体活性システムの調製法の幾つかの例示的 な様態を下に詳細に示す。一般的に言えば、非水系液体の担体もしくは媒体の調 整法は、親水性ポリマーを少なくとも一つの溶媒中に溶解させるか、さもなけれ ば、分散させる工程と、得られた分散物に生体活性剤を添加する工程を含む。生 体活性剤は分散物に直接添加しても良いし、まづ溶媒に分散させてからでも良い 。

中和剤を使用する実施例では、中和剤は通常溶媒系中のポリマーに添加される。

有利な実施例の中には、油溶媒および／または乳化剤を添加してエマルジョンを 形成させる工程が追加されているものもある。このようにして形成された溶液あ るいはエマルジョンは３５０ｃＰ以下、好ましくは１００から２００ｃＰの低い 粘度を存した自由流下液体でなければない。

調整の正確な態様はしばしば、担体中に組み込まれる生体活性剤の性質に左右さ れる。この便宜のために、これらの生体活性剤を三つのカテゴリーに大まかに分 類しておく。

ａ）カチオン系のもの、例えばプロプラノロルヒドロクロライドであり、これは アクリル酸ポリマーのカーボボル９３４Ｐのような水和可能なポリマーと相互作 用するもの。

ｂ）疎水性のもの、例えばプロゲステロンであり、非水系溶媒中であるいは油相 中で溶解性状を変えることが可能なもの。および Ｃ）　（ａ）や（ｂ）のカテゴリーに属さない他の全てのもの。

カテゴリー（ａ）に含まれる処方の調整法１、適量の溶媒（例えば、プロピレン グリコールを３５−３６ｇ）を容器に計り取り、渦が形成されるようにマグネチ ックスターラーで撹拌する。

２、適量のポリマー（例えば、カーポポル　９３４Ｐを０．５ｇ）を溶媒の渦中 にゆっくりと約５分以上掛けて加え、連続的に撹拌しポリマーが溶解し切るまで 渦を維持する。

３、適量のカチオン系生体活性剤（例えば、プロブラノロルヒドロクロライドを ５ｇ）をポリマーを含んだ溶液に加え、良く撹拌する。系はこの段階で粘稠にな る。

４、適量の油溶媒（例えば、ベンジルアルコールまたはオリーブ油を４−５　ｇ ）を加え、良く混合する。

５、適量の中和剤（例えば、トリエタノールアミンを１０１０−１ｌを加え、良 く混合する。

６、小量のポリマー（Ｉ、２ｇのカーボボル　９３４　Ｐ）を第２溶媒部分（例 えば、ジメチルアセトアミドを４０ｇ）に溶解させ、上記工程（５）の産物に加 える。

７、適量の乳化剤（例えば、スパン８０を１．１．５ｇ）を加え、入念に混合す る。

カテゴリー（ｂ）に含まれる処方の調整法■、適量の親水性生体活性（例えば、 プロゲステロンを５−６ｇ）を容器に計り分ける。

２、溶媒（例えば、プロピレングリコールを３５ｇ）を前記容器に加える。

３、油溶媒（例えば、ベンジルアルコールを１９１９−２Ｏを加え、全ての薬品 が溶解し切るまで良く混合する。

４．小量のポリマー（０，７−０，８ｇのカーポボル。

９３４　Ｐ）を第２溶媒部分（例えば、ジメチルアセトアミドを４０ｇ）に溶解 させ、工程（３）の産物に加える。

５、中和剤（例えば、トリエタノールアミンを０．　３から０．３５ｇ）を加え 、良く混合する。

６、乳化剤（例えば、スパン８ｏを１−１．２ｇ）を加え、良く混合する。

カテゴリー（Ｃ）に含まれる処方の調整法１、適量の溶媒（例えば、プロピレン グリコールを５０−５５ｇ）を容器に計り取り、渦が形成されるようにマグネチ ックスターラーで撹拌する。

２、適量のポリマー（例えば、カーボポル　９３４Ｐを０．７−０．８ｇ）を容 器の中の溶媒の渦中にゆっくりと５分以上掛けて加え、連続的に撹拌しポリマー が溶解するまで渦を維持する。

３、中和剤（例えば、トリエタノールアミンを１．４−１．６ｇ）を溶液に加え 、入念に撹拌する。系はこの段階で粘稠になる。

４、適量の第２溶媒部分（例えば、ジメチルアセトアミドを４０−４５ｇ）を上 記産物に加え、良く混合する。

５、油溶媒（例えば、ベンジルアルコールまたはオリーブ油を４−５　ｇ）を加 え、良く混合する。

６、所望量のカテゴリー（Ｃ）生体活性剤（例えば、１．１ビス（ｐ−クロロフ ェニール）　−２，２，２−トリクロロエタノールを５−６　ｇ）を加え、良く 混合する。

７、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ　８０を２−３ｇ）を加え、入念に混合する。

前述の手順に従った処方の調整における温度範囲は、室温から約７０°Ｃまで、 あるいは成分の熱的安定性次第では、もっと高くても良い。例えばカーボボル９ ３４Ｐを約７０℃の範囲に熱すると、このポリマーは不可逆的に劣化し、結果的 に粘度上昇性状が喪失される。多くの薬剤がやはり温度上昇によって不利な影響 を受ける。

本発明のエマルジョン類および／または溶液は、長期間に亘って安定している（ 少なくとも４ケ月）。光に曝されると変色を生じる場合がある。したがって本組 成は不透明容器に保存するのが望ましい。

実験結果 プロプラノロルを使用したｉｎ　ｖｉｖｏ実験本発明の生体活性剤投与組成物の 効果を評価するために実験を実施した。本発明の生体活性剤投与組成物を介した 鼻腔内投与によって犬の生体利用能が向上するかどうかを確認するために、生体 活性剤としての薬剤を含んだポリマー処方を大検体にて調査した。

薬剤としてはプロブラノロルを選んだ。これは肝臓で強い初回通過代謝を蒙るア ドレナリン薬である、したかって、経口投与した場合には非常に低い生体利用能 を示す。

処方１： ３６．３％　プロピレングリコール ４０．６％　ジメチルアセトアミド １．７％　スパン８０ ４．４％　オリーブ油 ５．１％　プロブラノロル １．７％　カーポボル　９３４Ｐ ｌＯ１２％　トリエタノールアミン 処方２： ３５．９％　プロピレングリコール この実験は、体重が各々およそ１０ｋｇの雄のピーグル犬で実施された。イヌは 各実験の前夜は断食させ、餌は実験の終了まで差し控えられた。イヌは吊り帯で 拘束した。プロブラノロルを含む適量の本処方を調量微量噴霧機を使ってイヌの 両方の鼻孔にスプレーする（典型としては、２分間かけて２回スプレー）方法を とって、約１０ｍｇのプロプラノロルが各イヌに対して経鼻投与された。経鼻投 与された薬剤の量は、使用前と使用後の噴霧器の重量を測定することで得られた 。

撓側皮静脈に挿入したカニユーレを通して各イヌから所望のインターバルで血液 サンプルが回収された。血液サンプルは集められると即刻に遠心分離され、血漿 のサンプルは分析されるまで冷凍保存された。プロブラノロルの分析は、ＨＰＬ Ｃ分離と紫外線／蛍光検出からなる。

図８から１１は、薬剤の血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）と時間のカーブをプロットし たものである。特に図８と９は、処方ｌのプロブラノロル投与システムの経鼻投 与を受けた２匹のイヌについて、時間の関数としてのプロブラノロルの血漿レベ ルをプロットしたグラフである。図１０と１１は、処方２のプロブラノロル投与 システムの経鼻投与を受けた上と同じ２匹のイヌについて、プロブラノロルの血 漿レベル対時間をプロットしたグラフである。

プロブラノロルの生体利用能は、表７にリストされており、イヌに対して静脈（ ＩＶ）、経鼻、経口によって行ったプロブラノロル投与について関連のある薬物 動力学的パラメータが比較されている。

表７ プロブラノロルの生体利用能 経路　処方　Ｃ最大値　Ｔ最大値　ＡＵＣ／紫外ＪｉＡＵＣ（ｎｇ／ｍｌ）　（ ａ＋ｉｎｌ　Ｏ−８時間鼻腔　２　５９　ｉｓ　Ｏ，３７ 経口　錠剤　３　１２０　０．０４ 表７に示されているように、経鼻による生体利用能は、静脈投与による同等量の プロブラノロル（１０ｍｇ）の。

生体利用能に対する商として表されている。（ＡＵＧ）カーブより下の部分の面 積を、投与されたプロブラノロル量を基準にして標準化した。この結果から、本 発明の処方を使用して経鼻投与されたプロブラノロルの生体利用能の上昇値は、 錠剤の形で経口投与されたプロブラノロルの値の約１０倍大きい事が明らかであ った。

プロゲステロンを使用したｉｎ　ｖｉｖｏ実験カテゴリー（ｂ）、または疎水性 、薬剤を含む生体活性剤投与システムの具体的な例として、生体活性剤としてプ ロゲステロンを組み込んだ下記組成が作成された。この処方は、本発明の原理に 沿って調整されていない、したかって粘膜への投与に際して育利な粘度上昇を示 さない非水系のプロゲステロン溶液との比較の形で、ｉｎ　ｖｉｖ。

にて血液レベルのテストを実施された。

処方３ニ ジメチルアセトアミド　３９．００ ベンジルアルコール　１８．９０ カーボボル　９３４Ｐ　Ｏ，６６ トリエタノールアミン　０．３３ スパン８０　１．１１ プロゲステロン（ミクロン化処理）５．００処方３は、プロゲステロンをプロピ レングリコールとベンジルアルコールの溶媒系に溶解させて作成された。

カーボボル　９３４Ｐポリマーは、ジメチルアセトアミドに溶解させておいて、 プログステ０ンを含んだ溶液と合体させた。その後、トリエタノールアミンとス パン８０を添加して流動性のある低粘度のエマルジョンを形成した。

処方４： プロゲステロン　ＵＳＰ　（ミクロン化処理）５．０ベンジルアルコール　Ｎ、 Ｆ、　１．６グリセ叶ルオレエート／プロピレングリコール　ｑｓ　５００ｍ１ 　まで実験処方３と４は、イヌ４匹の雄のピーグル犬の鼻孔に連続していない３ 日に投与され、粘膜による処方の吸収が分析された。犬は各鼻孔に２スプレー（ １０ｍｇ）を受け、上で議論したプロブラノロル実験について書かれたように血 液サンプルが採取され分析された。犬の鼻孔は投薬前に点検され、プロゲステロ ンの分析のために血液サンプルが得られるのと同じインターバルで、後続する投 薬を受けさせた。プロゲステロン処理された動物には鼻腔の刺激は観察されなか った。

図１２は、処方３と４を投薬した後２時間にわたる、ｎｇ／ｍｌで表したプロゲ ステロンの血漿レベル対時間を示す。図１２は、本発明の新規なプロゲステロン 投与システムを使用することによって達成することのできる優れた生体利用能を グラフで示したものである。

殺ダニ剤を使用した植物実験 植物葉の保護用として使用される殺ダニ剤溶液の比較用処方が調整された。これ らは本質的には、本発明による生体活性剤投与組成物を構成すべくカーボマー９ ３４　’Ｐを含んでいるかどうがと言う点で異なっている。これらの処方を以下 に示す。

重量（％） 成分　能動剤（Ａ）　プラシーボ（Ｂ）−一―■ｌ　−一―−−−輪一輛一一一 ――　―■■−■■闇−■−−−−―−，，、。

ケルタン　ＥＣ１，０１，０ ジメチルアセトアミド　４５．４　４５．８プロピレングリコール　４５．４　 ４５．８ベンジルアルコール　４．　９　４．　９カーボアー９３４Ｐ　０．８ 　−−− トリエタノールアミン　１．　１　１．　１スパン８０　１．　４　１．　４ 調合Ａの処方は、本発明にしたがい、ケルタンＥＣをベンジルアルコール中に溶 解させることによって第１溶液を作成し、次にプロピレングリコールを添加して 調整された。それとは別に、マグネチックスターラーを使ってカーポマー９３４ Ｐをジメチルアセトアミドにゆっくりと添加し第２溶液を作成した。これらの溶 液を合体させた後、撹拌を継続しながらトリエタノールアミンとスパン８０を順 番に添加した。

調合Ｂ（ブラシーボ又は調合Ａの対照）の処方は、カーボマー９３４Ｐを添加す る工程が省略された点を除いて同じやり方で調整された。これら二つの調合の相 対的な効果を比較するために、ビースリリイの葉の中央から正方形（１０ｃｍＸ 　Ｉ　Ｏｃｍ）を切り取った。次にこれらの正方形の試片を加湿機にュージャー ジー州シャーシー市の５ｏｕｎｄｅｓ　ｉｇｎ製モデルＨＣ２２）に入れ最大加 湿状態（６ｍｌ／ｍ１ｎ）に５分間暴露する。

その後、調合ＡあるいはＢのそれぞれ０．１ｍＬを正方形試片の上面にスプレー した。これによって各正方形上に１０５ｍｇの処方が沈積された。正方形試片は 次に、葉の面が水平から４５°の角度をなす姿勢で、加湿機の出口の１０センチ メートル前に設置された。その後で、出てくる流れが正方形試片の上面に当たる ようにして加湿機を全力で運転した。正方形試片の表面から得た凝縮液滴を２４ 時間にわたって紫外線分光分析によって周期的にモニターして、正方形試片から 流れ落ちた殺ダニ剤の量を調べた。この周期的な分析の結果を下記に示す。

時間　処方Ａ　処方Ｂ この例は、上記のような植物用処方が自然界で示すであろう相違を、加速した形 で表している。加湿は、露、霧、あるいは小雨などから起こる葉の処理上の効果 をシミュレートしている。

この例から得られるデータは、図１３にグラフ化されている。時間が経ってから 葉に残っている、または葉から洗い流された殺ダニ剤の量の比較から本発明の幾 つかの利点が明らかである。

図１３からは、本発明の親水性ポリマーが除かれているブラシーポ、あるいは対 照サンプルＢでは、塗布された殺ダニ剤の６０％以上が殆ど即時喪失を受けてい る。

これとは対照的に、本発明にしたがった処方Ａでは、明らかにより少ない量の殺 ダニ剤の即時喪失しか正方杉葉は受けておらず、それから後は、対照物の半分以 下の累積喪失を示し続けている。

葉の正方形物を上記の加湿に暴露した後、サンプルは別々に５０：５０のエタノ ール−水の洗浄流にてゆすがれた。これによって各処方の局所的な残留分が除去 された。分析によると回収可能な残留分は、調合（Ａ）では４３．９ｍｇで、調 合（Ｂ）では４．０ｍｇであった。

即ち、本発明の親水性ポリマーは２４時間の加湿後の局所的な滞留を１１倍上昇 させる能力を示した。

前述の実験では集中に浸透した処方の計算も可能であった。双方のセットのサン プルにはいずれも元々１０５ｍｇの処方が投与されていた。２４時間の加湿と洗 浄によって除去される量をそれぞれ引き算することにより、略同量か葉に吸収さ れたことｍ−調合Ａでは２９．４ｍｇで、調合Ｂでは２８．８ｍｇ−−が判る。

これによって、本発明は、基体中への浸透と突き合わせて考慮する必要がない二 と、考慮しなくても改善された表面滞留が確実に得られることを明白に証明して いる。

この例で得られた結果は図１４に示されている。この棒グラフは、葉の正方形に 対して、中に浸透した、そこから洗い流された、および上に残留した各処方の相 対量を示している。

前述に付随する利点は明らかであり、かつ本質的なものである。離脱あるいは喪 失速度が比較的低いからこそ、本発明によって、生体活性剤を小量のレベルで塗 布する場合も、また、植物に対して長時間にわたって効果的な生体活性を施す場 合も、所定の結果を達成するような植物処理が可能になるのである。かくして、 生体活性剤をより経済的に利用することができ、しかも処置を行いたい区域外に 対してエコロジー的に有害な影響を与える危険も少なくて済む。

本発明は、ここでは言及しかねる程に多くの広範な種類の生体活性剤の投与に使 用することが可能であることは、理解して戴きたい。医薬品としての生体活性剤 であり本発明を使って投与可能なものには、鎮痛剤および抗炎症薬、抗炎症酵素 調合剤、抗炎症ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質、抗菌剤、化学療法剤 、局所麻酔剤、強心剤、血管拡張剤、鎮咳剤および去痰剤、経口防腐剤、止血剤 、ホルモン剤、血圧降下剤、鎮静剤あるいは精神安定剤、抗癌剤、消化管剤およ び制酸剤が含まれる、但しこれに限定されることはない。

本発明の実施に採用できる具体的で例示的な医薬品としては、アセトアミノフェ ン、ツェナセチン、アスピリン、アミノビリン、スルビリン、フエナブアゾン、 メフェナム酸、フルフェナム酸、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタ シン、コルヒチン、およびプロベネシド、抗炎症酵素類、例えばアルファーキモ トリプシン、抗炎症ステロイド類、例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プ レドニゾロン、トリアムシノロン、シアメタシン、およびベタメタシン：抗ヒス タミン剤、例えば塩酸ジフェニルドラミン、マレイン酸デクスクロルフェニラミ ン：抗生物質、例えば塩酸テトラサイクリン、ロイコマイシン、フラジオマイシ ン、ペニシリンおよびその誘導体、セファロスポリン誘導体およびエリスロマイ シン；抗菌剤；化学療法剤、例えばスルファチオゾールおよびニトロフラゾン； 局所麻酔剤、例えばペンシカイン；強心剤、例えばジギタリスおよびジゴキシン ；血管拡張剤、例えばニトログリセリンおよび塩酸パパベリン；鎮咳剤および去 痰剤、例えばコディン・リン酸および塩酸イソプロテレノール；経口防腐剤類、 例えば塩酸クロルヘキシジンおよびヘキシルレゾルシノール；消化器用の医薬品 、例えばペプスタチン：血糖降下剤、例えばインスリン；止血剤；性ホルモン； 血圧降下剤；鎮静剤あるいは精神安定剤：抗癌剤；消化管剤および制酸剤が含ま れるか、但しこれらに限定されるものではない。生体活性剤は単体でも、二つま たはそれ以上の活性剤の混合物として使って良く、使用する量としても、その時 のケースに応じて、本発明の原理にしたがって投与される薬事的調合剤を適用し ようとする病気に対して、その病気を防ぐ、治癒する、あるいは処置するのに充 分な量を使って良い。

医薬品を鼻腔内投与する場合をとって本発明を記載してきたが、本発明の生体活 性剤投与組成物は、他の経皮投与、非経口投与、経膣投与、経眼投与、経耳投与 などの医薬品投与経路にも適用できる。

前述したように、本発明の適用は、生き物に医薬品または薬剤を塗布することに 関連する使用法に限定されない。これは、投与された材料の投与後粘度増大によ って塗布された剤の生体効果あるいは塗布した位置での滞留か達成され強められ ることによって恩恵を受けるような多くの他の分野における広範な種類の生体活 性剤の投与に際して広く有利である。他の例示的な「生体活性剤」としては、農 薬のような全ての植物処理化学品：生き物の体表に塗布する非治療材料、例えば 化粧品、日焼は止め剤、皮膚柔軟剤、にきび薬、香料、等が含まれる。さらに、 食品または他の摂取物もまた、塗布される時は液体形態であるが、ゲル化して、 エアーを遮断する保護層を形成するようなコーティングによって保護することか でき、また、この保護層には他の保存料、酸化防止剤、および、ビタミンおよび ／またはミネラルのような栄養剤か組み込まれていても良い。

本発明は、具体的な実施例および、適用例として記載されているが、当業者なら ば以上の教示に照らして、請求された発明の範囲を越えるまたはその真髄から外 れることなく追加的な実施を産み出すことができる。したがって、本開示中の図 面及び記載は本発明の理解を助けるために提供されるのであって、その発明の範 囲を限定するためと解釈されてはならない。

ＦＩＧ、　１ 中０．３％ＣＢＰ　９３４　Ｐ ＋０．４％ＣＡＰ　９３４　Ｐ 水の重量パーセント ＦＩＧ、　２ 水の重量パーセント ＦＩＧ、　３ □□□□−−−−−−−−−−−−−−−−−−一一一−−−−−−−−−−− −−−−−−一一−−−−−−■−−−−−−−−〒−〇特表千６−５０１０２ ９　（１９） フロントページの続き （５１）　ｒｎｔ、ｃｌ、５　識別記号　庁内整理番号Ｃ０８Ｌ　７１１０２　 ＬＱＥ　９１６７−４Ｊ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（Ｂ Ｆ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、Ｔ Ｇ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ。

ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ 、ＳＤ ＦＩ （７２）発明者　アミトン、ゴートン、エルアメリカ合衆国　ミシガン　４８１ ０３　アン・アーバー　サウス・７ス・ストリート（７２）発明者　チャンドラ セカラン、ラマチャンドランアメリカ合衆国　ミシガン　４８１９７　イブシレ ンティ　スイス・ストーン・レーン（７２）発明者　ゴールドバーグ、アーサー 、エイチアメリカ合衆国　ニューシャーシー ０７０４２　モントクレア　モントクレア・アベニュー　１４３

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ．生体活性剤、 ｂ．不完全に水和された状態にある親水性ポリマー、および ｃ．本質的に溶解した形態の前記生体活性剤とポリマーを保持しており、実質的 に水混和性の溶媒系、とからなる生体活性組成物であって、３５０　ｃＰより小 さい粘度を有していて、水で希釈されると１０００　ｃＰを越えるまで粘度が増 大する生体活性組成物。
2. ２．前記親水性ポリマーがイオン系ポリマーである請求項１の生体活性剤投与組 成物。
3. ３．前記親水性ポリマーが中性ポリマーである請求項の生体活性剤投与組成物。
4. ４．前記親水性ポリマーが酸性イオンポリマーの塩であり、無機塩基類および有 機アミンからなるグループから選ばれた中和剤を含む請求項１の組成物。
5. ５．前記中和剤が有機アミンであって、トリエタノールアミン、ジイソプロパノ ールアミン、モノエタノールアミン、塩基性アミノ酸およびアミン表面活性剤か らなるグループから選ばれている請求項４の組成物。
6. ６．前記親水性ポリマーが塩基性ポリマーの塩であり、無機酸の中和剤である請 求項１の組成物。
7. ７．前記溶媒系がポリプロピレングリコールからなる請求項１の組成物。
8. ８．前記溶媒系が非水系の非経口担体からなる請求項７の組成物。
9. ９．前記非経口担体が、ジメチルアセトアミド、エチルラクテート、エチルカー ボネート、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびジオキソラン 類からなるグループから選ばれた請求項８の組成物。
10. １０．前記溶媒系が有機溶媒と油溶媒からなる請求項１の組成物。
11. １１．前記油溶媒が疎水性有機物質である請求項１０の組成物。
12. １２．前記油溶媒が植物油、固定油、および精油からなるグループから選ばれた 請求項１の組成物。
13. １３．さらに乳化剤を含む請求項１の組成物。
14. １４．前記乳化剤が、約１５より小さいＨＬＢ値の非イオン系表面活性剤からな る請求項１３の組成物。
15. １５．前記親水性ポリマーが、アクリル酸モノマーのホモポリマー、アクリル酸 の共重合体；ビニールポリマー；ポリ（エチレンオキサイド）ポリマー；セルロ ース誘導体；および、これらポリマーの塩で無毒性で、薬事上受け入れ可能なも のからなるグループから選ばれている請求項１の組成物。
16. １６．前記ポリマーが、アクリル酸ポリマーで、前記アクリル酸ポリマーが重量 で組成の約０．６と２パーセントの間で存在する請求項１５の組成物。
17. １７．前記ポリマーが、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、モ ノエタノールアミン、塩基性アミノ酸およびアミン界面活性剤からなるグループ から選ばれた有機アミンの塩であり、重量で組成の約０．３と１０パーセントの 間で存在する請求項１６の組成物。
18. １８．前記生体活性剤が、重量で組成の約２と１０パーセントの間で存在する請 求項１７の組成物。
19. １９．前記溶媒系が、第１の水混和性の有機溶媒、および、第２の油溶媒からな り、重量で組成の約３０パーセントまでの量で存在する請求項１７の組成物。
20. ２０．前記生体活性剤が医薬品である請求項１の組成物。
21. ２１．本質的に溶媒系中に溶解した不完全水和状態の親水性ポリマーと生体活性 剤とからなっていて、３５０センチポアズより低い粘度を有した組成物を基体に 塗布する工程と、および、前記組成を水で希釈して前記ポリマーを水和させ、基 体上に１０００センチポアズを越える粘度を有するゲルを形成させる工程とから なる、前記基体上に生体活性コーティングを形成する方法。
22. ２２．前記塗布の工程が、前記液体組成を前記基体上にスプレーする工程からな る請求項２１の方法。
23. ２３．前記基体が生き物の体の湿った領域である請求項２１の方法。
24. ２４．前記溶媒系がプロピレングリコールからなる請求項２３の方法。
25. ２５．前記溶媒系が、第１および第２溶媒の混合物からなり、前記第１溶媒が重 量で前記混合物の約３０と５５パーセントの間の量のプロピレングリコールであ る請求項２４の方法。
26. ２６．前記第２溶媒がジメチルアセトアミド、エチルラクテート、ジメチルホル ムアミド、ジメチルスルホキシド、および、ジオキンラン類からなるグループか ら選ばれた請求項２５の方法。
27. ２７．水が前記基体の上にスプレーされる請求項２１の方法。
28. ２８．前記液体組成と水が同時にスプレーされる請求項２１の方法。
29. ２９．前記基体が植物の葉からなる請求項２７の方法。
30. ３０．前記生体活性剤が農薬からなる請求項２９の方法。