CN101442986B - 水凝胶悬浮液及其制备方法 - Google Patents
水凝胶悬浮液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种水凝胶悬浮液，其包含微粒和高分子量羟丙基甲基纤维素或者甲基纤维素，其表现出高透明度和稳定性；以及涉及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种水凝胶悬浮液，其包含微粒和高分子量羟丙基甲基纤维素(下文缩写为HPMC)或者甲基纤维素(下文缩写为MC)，其表现出高透明度和稳定性；以及涉及其的制备方法。更明确的，本发明涉及一种水凝胶悬浮液，其是如下来获得的：将高分子量HPMC或者MC粉末溶解在微粒悬浮液中，该微粒悬浮液可以包含亚微米尺寸或者纳米尺寸的活性成分；或者将微粒悬浮液与高分子量HPMC或者MC的溶液一起进行混合；以及涉及其的制备方法。
背景技术
在药物在水或溶剂(其可能和药物一起给药)中可溶的情况中，该药物可以溶解在适当的溶剂来制备其溶液并在期望的位置给药或者经由适当的路线将药物传送到该位置。相反，在药物在水或者其它适当的溶剂(其可能和药物一起给药)中难溶的情况中，该药物在水或者适当的溶剂中的溶解性可以通过例如将该药物研磨成微粒态或者产生药物的高能态结晶态来增强，然后可以用所形成的可溶药物来制备悬浮液或者其它来用于给药。
为了有效的发挥药物的效力，必需将该药物以期望的浓度曝露到期望的位置期望的时期。但是，所述的常规溶液或者悬浮液在期望位置的保持性被认为是低的，并因此它难以在该位置保持期望的时期和浓度。因此，为了药物的局部保持性或者使它持续释放，可能经常使用不同的药物制剂例如凝胶制剂和药膏。特别地，已经研究了关于多种药物制剂例如凝胶制剂和药膏制剂的眼用制剂，目的是该药物不易于通过眨眼或者泪腺流体而流动(JP-A-2003-95924，JP-A-6-116137(1994)，JP-A-2005-206598，JP-A-2001-518510，JP-B-6-67853(1994)，JP-2729859)。
目前已知的凝胶化技术包括通过加热凝胶化含有普鲁洛尼克(Pluronic)的水性药物组合物的方法、通过pH变化来凝胶化含有羧基乙烯基聚合物的水性药物组合物的方法、通过加入离子材料来凝胶化含有结冷胶或藻酸的水性药物组合物的方法等等。
为了制备微粒的凝胶制剂，似乎容易的是首先制备含有微粒的悬浮液，并加入胶凝剂，然后使它凝胶化。但是，如果将胶凝剂加入到微粒的悬浮液中，在微粒表面的能量平衡将损失，从而导致能量到更低的状态，即假设能够变化到凝集该微粒(即变化到降低了其的表面面积)。此外，微粒还可以通过加热、改变pH、改变离子浓度或者加入盐来凝集。如果微粒被凝集，则提高的溶解性将降低。因此，常规的胶凝剂例如加热的普鲁洛尼克或者阴离子胶凝剂例如羧基乙烯基聚合物和结冷胶当使用时可能具有微粒凝集的问题。
其中微粒的粒度最多为100nm的悬浮液的透明度将提高，但是，如果将胶凝剂加入到该悬浮液中，然后该微粒被凝集，则悬浮液可能变白。用于眼科使用的凝胶制剂是有用的，这是因为它使得在眼球前部的保持性提高。但是，当该凝胶制剂变白时，其的用途将受到限制，这是因为由于白色混浊引起长期的视力模糊。总之，通过向微粒悬浮液中加入胶凝剂而容易的凝胶化该微粒悬浮液难以制备一种表现出高透明度和稳定性的凝胶制剂。
发明内容
本发明要解决的问题
因此，期望的是发展一种用于制备凝胶制剂的胶凝剂，其包含通过加入几乎不凝集的胶凝剂来凝胶化微粒，其表现出高透明度和稳定性；凝胶制剂；以及制备该凝胶制剂的方法。
解决问题的手段
本发明人进行了广泛的研究来达到上述目标，并且已经发现可以制备一种水凝胶悬浮液作为具有期望的高透明度的凝胶制剂，其是通过将高分子量HPMC或者MC加入到表现出高透明度的微粒的悬浮液中来实现的。基于该新的发现，本发明得以完成。
即，本发明提供一种水凝胶悬浮液，其是如下来获得：将高分子量HPMC或者MC粉末溶解在亚微米尺寸或者纳米尺寸的微粒悬浮液中；或者将微粒悬浮液与高分子量HPMC或者MC的溶液一起进行混合；以及其制备方法。此外，根据该制备方法，微粒的悬浮液可以通过无菌过滤来杀菌，其还具有工业上的优点来制备这样的没有无菌活性成分的无菌凝胶制剂。
本发明提供如下的多个方面。
一种水凝胶悬浮液，其包含微粒的悬浮液和高分子量羟丙基甲基纤维素或者甲基纤维素，并且其表现出高透明度和稳定性。
根据上面[1]的水凝胶悬浮液，其中所述的微粒悬浮液包含微粒和低分子量羟丙基甲基纤维素。
根据上面[1]的水凝胶悬浮液，其中所述的微粒悬浮液是一种水性悬浮液，其是通过混合选自水溶性的聚合物和表面活性剂中的至少一种化合物、酸性或者碱性水溶液、和含有药物化合物的水溶液而获得的。
根据上面[3]的水凝胶悬浮液，其中所述的酸性或者碱性水溶液是酸性水溶液，并且药物化合物是瑞巴匹特(rebamipide)的水溶性盐。
根据上面[3]或者[4]的水凝胶悬浮液，其中所述的选自水溶性的聚合物和表面活性剂的至少一种化合物是低分子量羟丙基甲基纤维素。
根据上面[3]-[5]任何一项的水凝胶悬浮液，其中所述的水性悬浮液是酸性的。
根据上面[1]-[6]任何一项的水凝胶悬浮液，其是如下来获得的：
将碱加入到上面[3]-[6]所述的任何一项水性悬浮液中来调整其pH为3-7，
将其进行分散和/或渗析，然后
调整其pH到5-7，并调整微粒的组分浓度到0.5-5％(w/v)，以及
另外任选的通过过滤对其进行杀菌。
根据上面[1]-[7]任何一项的水凝胶悬浮液，其用于眼用制剂，并且其表现出高透明度。
一种制备水凝胶悬浮液的方法，其包括
将碱加入到上面[3]-[6]所述的任何一项水性悬浮液中来调整其pH为3-7，
将其进行分散和/或渗析，然后
调整其pH到5-7，并调整微粒的组分浓度到0.5-5％(w/v)，以及
将所形成的悬浮液与高分子量羟丙基甲基纤维素或者甲基纤维素 一起进行混合。
一种制备无菌水凝胶悬浮液的方法，其包括
将碱加入到上面[3]-[6]所述的任何一项水性悬浮液中来调整其pH为3-7，
将其进行分散和/或渗析，然后
调整其pH到5-7，并调整微粒的组分浓度到0.5-5％(w/v)，
任选的通过过滤对其进行杀菌，和
将上面所获得的无菌悬浮液与任选的经由过滤灭菌或者压热器灭菌所获得的高分子量羟丙基甲基纤维素或者甲基纤维素的无菌溶液一起进行无菌混合。
一种可再凝胶化膜，其是通过干燥上面[1]-[8]所述的任何一项水凝胶悬浮液来获得的。
发明效果
如上所述制备的凝胶表现出“触变性”，即，当摇动时凝胶可以变成流体溶胶，并且在静止一段时间之后，该溶胶可以重新变回凝胶。因此，在使用口服药、口内药、眼用制剂、灌肠药物等(其每个包含凝胶)时，该凝胶可以流态化来流出容器。在使用之后，它重新凝胶化并且可以长期保持在期望的位置。
可以根据治疗目的来选择含有本发明的水凝胶悬浮液的制剂。它包括例如口服药、口内药、眼用制剂、灌肠药物等。
本发明最优选的实施方案是一种包含难溶药物的作为眼用制剂的凝胶制剂，其表现出高透明度。特别地，当本发明的凝胶被用于具有高透明度的结晶瑞巴匹特的水性悬浮液时，将微粒瑞巴匹特保持在眼球前部和提供具有高透明度的眼科凝胶制剂(其可以防止视力模糊)变得可能。这种制剂被认为在治疗干眼症中非常有用，因为该制剂可以提高具有治疗干眼症疗效的瑞巴匹特在眼球前部的保持性，并保持眼球前部湿润。
该凝胶制剂可以作为无菌制剂，通过将微粒的悬浮液(其通过0.2μm过滤器进行过滤)与HPMC或者MC溶液(其通过过滤器进行灭菌)一起进行混合来制备。因此，它具有工业价值来简单的制备这样的没有无菌活性成分的无菌制剂。
此外，可以通过空气干燥，冷冻干燥机等来干燥所述制剂，然后通过将水加入其中而使该干燥的制剂返回到凝胶制剂。
附图说明
图1表示与对比实施例相比，凝胶制剂和膜制剂的溶解行为。
图2表示在凝胶(0.2％HPMC)上的剪切应力的加载时间与其粘度(旋转粘度计的转速：0.2-2.5rpm)之间的关系。
图3表示在凝胶(0.5％HPMC)上的剪切应力的加载时间与其粘度(旋转粘度计的转速：0.2-1.0rpm)之间的关系。
图4表示每个凝胶(剪切应力(旋转速度)和在1320秒的粘度之间的关系)的评价。
发明最佳实施方式
在本发明的微粒悬浮液中的成分可以是有机或无机材料，优选有机材料和更优选药物化合物。该成分的实例包括瑞巴匹特[化学名称:2-(4-氯苯甲酰-氨基)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸]及其盐。此处所述的瑞巴匹特的盐包括与常规碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，三乙醇胺，三甲醇(三[羟甲基]氨基甲烷)，甲葡胺，二乙醇胺等形成的的盐，优选水溶性的盐例如氢氧化钠的盐。瑞巴匹特可以作为上面盐形或者作为游离酸而使用，当它作为游离酸使用的时候，则它应当以上面碱的等摩尔的或者以上来使用。上述酸的量优选至少是中和上面的碱所需的量。
一种从上面的化合物来制备微粒的方法可以用任何的破裂的方法(例如球磨机、珠磨机、气流磨和锤式粉碎机)；喷雾干燥；和构建方法例如结晶化来进行。
可以用于本发明的微粒粒度至多是1μm，优选至多是500nm，和更优选至多是200nm。
更优选的微粒悬浮液可以通过混合选自水溶性的聚合物和表面活性剂的至少一种化合物；酸性或者碱性水溶液；和含有药物化合物的水溶液来制备。当微粒悬浮液是结晶瑞巴匹特的水性悬浮液时，该悬浮液可以如下制备：混合选自水溶性的聚合物和表面活性剂的至少一种化合物；酸性水溶液；和含有瑞巴匹特的水溶性的盐的水溶液；并结晶瑞巴匹特。此外，结晶瑞巴匹特的水性眼科悬浮液可以通过调整pH到5-7并使得浓度分布在0.5-5％(w/v)之间来制备。
上述悬浮液中的结晶瑞巴匹特可以作为微粒形如下来结晶：
(i)混合含有至少一种选自水溶性的聚合物和表面活性剂的化合物的酸性水溶液；与含有瑞巴匹特的水溶性盐的水溶液；
(ii)混合酸性水溶液；与含有瑞巴匹特的水溶性盐和至少一种选自水溶性的聚合物和表面活性剂的化合物的水溶液；或者
(iii)混合含有至少一种选自水溶性的聚合物和表面活性剂的化合物的酸性水溶液；与含有瑞巴匹特的水溶性盐和至少一种选自水溶性的聚合物和表面活性剂的化合物的水溶液。
本发明的水溶性的聚合物和表面活性剂被用来获得微粒成分的某些表面性能，并且包括了能够与高分子量HPMC反应的任何成分，例如聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，甲基纤维素(MC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇(macrogol)，多乙氧基醚，羧甲基纤维素钠，羧乙烯基聚合物，水溶性的脱乙酰壳多糖，硫酸软骨素钠，藻酸钠，透明质酸，聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]-二醇，聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇，聚氧乙烯氢化蓖麻油40，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚氧40硬脂酸酯等等，优选HPMC和MC，特别优选低分子量HPMC。低分子量HPMC(2％(w/v)水溶液)的粘度等级优选小于50mm2/s，更优选至多15mm2/s，甚至更优选至多6mm2/s。此外，可能的是多个水溶性的聚合物和表面活性剂作为混合物而存在。
用于所述酸性水溶液中的酸可以是常规的酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、柠檬酸等等，优选盐酸。此外，用于本发明的碱性水溶液中的碱可以包括例如与上述的常规的碱相同的碱。
用于本发明中的高分子量HPMC或者MC可以作为溶液与微粒的悬浮液一起进行混合，或者可以作为粉末直接溶解在微粒的悬浮液中。
用于本发明中的高分子量HPMC的甲氧基含量和羟丙氧基含量优选分别是10-40％(w/w)和1-20％(w/w)，更优选19-30％(w/w)和4-12％(w/w)，甚至更优选27-30％(w/w)和4-12％(w/w)。HPMC(2％(w/v)水溶液)的粘度等级优选至少是15mm2/s，更优选至少25mm2/s，甚至更优选至少50mm2/s，特别优选至少1500mm2/s。
用于本发明中的高分子量MC的甲氧基含量优选是20-40％(w/w)，更优选27-32％(w/w)。该MC(2％(w/v)水溶液)的粘度级别优选至少是15mm2/s，更优选至少25mm2/s，甚至更优选至少100mm2/s，特别优选至少1500mm2/s。
在最终制备的水凝胶悬浮液中的高分子量HPMC或者MC的浓度优选是0.001-10％(w/v)，更优选0.01-5％(w/v)，甚至更优选0.05-3％(w/v)。
微粒成分与高分子量HPMC或者MC的浓度比优选是50:1-1:50，更优选20:1-1:1。
在表述“将碱加入到所述的水性悬浮液中来调整其pH为3-7，将其进行分散和/或渗析，然后调整其pH到5-7，并调整微粒的组分浓度到0.5-5％，以及另外任选的通过过滤对其进行杀菌”中，此处所用的碱可以包括例如与上述的常规的碱相同的碱。
此处所用的搅拌和分散机器是用于药物配制的常规的搅拌和分散机器，例如分散机，均混器和均化器，优选的是能够使得“液体中成团的粒子”有效分散的搅拌和分散机器。优选的实例包括旋转均化器例如 (TOKUSHU KIKA KOGYO CO.，LTD)和
，以及湿型气流磨和高压均化器。特别的，在使用
W-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)时(其中筛子和转子以高速相反旋转来产生强的液-液剪切力)，可以显著的提高如上所制备的含有结晶瑞巴匹特的水性悬浮液的透明度。特别的，混合有羟丙基甲基纤维素作为含有水溶性的聚合物添加剂的结晶瑞巴匹特的水性悬浮液表现出令人惊讶的高透明度。
此处所用的渗析器包括用于药物配制的常规的渗析器例如 
(NinonMillipore)，
(NihonMillipore)和 
(Sartorius)。在渗析过程中，当含有结晶瑞巴匹特的水性悬浮液的pH低时，由于凝聚，在渗析膜上的流动性低；而当该pH高时，瑞巴匹特被溶解，由此降低了其含量。因此，期望的是渗析程序在悬浮液的pH为3-7，优选pH为4-7，更优选pH为5-7时进行。
当用渗析器除去盐分时，混合有羟丙基甲基纤维素作为含有水溶性的聚合物添加剂的结晶瑞巴匹特的水性悬浮液表现出令人惊讶的高透明度。由此，能够配制稳定的悬浮液，其的样子甚至在高温也不发生变化。
上面的渗析加工和分散/搅拌加工可以单独在每个加工中进行或者组合进行；或者该分散/搅拌加工可以在渗析加工后进行；或者相反，渗 析加工可以在分散/搅拌加工之后进行。
所述的悬浮液是通过渗析加工来浓缩的，并因此在0.1％(w/v)-10％(w/v)，优选0.5％(w/v)-5％(w/v)之间的任何浓度的结晶瑞巴匹特悬浮液可以通过用净化水稀释该所浓缩的悬浮液来制备。
在此处所用的“可再凝胶化膜”中的术语“再凝胶化”表示当将水加入到通过干燥本发明的凝胶所形成的膜中时，该膜可以重新形成凝胶，其表现出与未被干燥过的凝胶类似粘度分布图。上述的“干燥(或干燥过的)”可以用空气干燥、加热干燥等来进行，但是不应当解释为局限于其中。此外，“膜”指的是薄膜状干燥材料，其是通过经由上述的干燥方法(一种或多种)干燥本发明的凝胶来除去该凝胶中的水而制备的。本发明的膜是一种透明膜，其特征在于通过向其中加水可以重新形成凝胶，并且其表现出与未被干燥过的凝胶类似粘度分布图，但是其不应当解释为局限于其中。
实施例
在下文中，本发明进一步通过下面的实施例进行说明，但是其不应当解释为局限于其中。
实施例1
将366mL的10N盐酸(432g，3.66mol)与7.8L的7.67％(w/v)的HPMC水溶液(等级：TC-5EW(2％(w/v)水溶液的粘度：3mm2/s))进行混合来制备盐酸-HPMC的溶液(TC-5EW)。向21L的氢氧化钠水溶液中(其通过向132g的氢氧化钠(3.3mol)中加入净化水来制备的)加入600g瑞巴匹特(1.62mol)并加热溶解来得到氢氧化钠-瑞巴匹特溶液。
使冷却到大约10℃的盐酸-HPMC溶液(TC-5EW)在350mL的以管线内型装备着分散器(
S-MOTION，M-TECHNIQUE CO.，LTD.)的容器中进行循环。将保持在40-50℃的氢氧化钠-瑞巴匹特溶液一点一点的注射到该带有
S-MOTION的350mL容器(其中转子是以大约10000rpm转动的)中来沉积结晶瑞巴匹特。在完成结晶之后，该溶液的pH是大约1.5。向该晶体沉积的溶液中加入5N氢氧化钠来调整pH到大约5.90。
将1L所形成的含有瑞巴匹特的水性悬浮液用
W-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)分散20分钟，其中转子以大约 18000rpm转动，并且筛子以大约16000rpm转动，然后浓缩该溶液并用渗析器(Millipore，2)除去盐分。
将获自上面的浓缩/脱盐加工的样品用净化水稀释来制备含有2％(w/v)瑞巴匹特的水性悬浮液。
所制备的含有瑞巴匹特的水性悬浮液的粒度通过动态光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)测定为大约100nm。
除了上面的悬浮液之外，还制备了含有0.1％(w/v)，0.4％(w/v)和1.0％(w/v)HPMC的每种水溶液(等级；60SH4000(2％(w/v)水溶液的粘度：4000mm2/s))。
将每个含有瑞巴匹特的水性悬浮液和含有HPMC的水溶液通过0.2μm过滤器(Φ47mm，聚乙烯-砜，PALL Co.Ltd.)过滤灭菌。在上面的过滤之后，将该含有瑞巴匹特的水性悬浮液与三种含有HPMC的水溶液中的每一种分别以1:1的比例进行混合。在上面的混合加工之后制备了三种凝胶，其中HPMC(60SH4000)的最终浓度是0.05％(w/v)、0.2％(w/v)和0.5％(w/v)，瑞巴匹特的最终浓度是1％(w/v)，并且所述的凝胶具有不同的粘度。
实施例2
根据上面的实施例1，使用HPMC(等级；TC-5EW(2％(w/v)水溶液的粘度：3mm2/s))作为水溶性的聚合物来制备含有2％(w/v)瑞巴匹特的水性悬浮液。所制备的含有瑞巴匹特的水性悬浮液的粒度通过动态光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)测定为大约100nm。
除了上面悬浮液之外，还制备了含有0.1％(w/v)，0.4％(w/v)和1.0％(w/v)HPMC(等级；60SH10000(2％(w/v)水溶液的粘度：10000mm2/s))的每种水溶液。
将该含有瑞巴匹特的水性悬浮液与三种含有HPMC的水溶液中的每一种分别以1:1的比例进行混合。在上面的混合加工之后制备了三种凝胶，其中HPMC(60SH10000)的最终浓度是0.05％(w/v)、0.2％(w/v)和0.5％(w/v)，瑞巴匹特的最终浓度是1％，并且所述的凝胶具有不同的粘度。
实施例3
根据上面的实施例1，使用HPMC(等级；TC-5EW(2％(w/v)水溶液的粘度：3mm2/s))作为水溶性的聚合物来制备含有2％(w/v)瑞巴匹特的水 性悬浮液。所制备的含有瑞巴匹特的水性悬浮液的粒度通过动态光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)测定为大约100nm。
除了上面悬浮液之外，还制备了含有0.1％(w/v)，0.4％(w/v)和1.0％(w/v)HPMC(等级；60SH50(2％(w/v)水溶液的粘度：50mm2/s))的每种水溶液。
将每个含有瑞巴匹特的水性悬浮液和含有HPMC的水溶液通过0.2μm过滤器(Φ47mm，聚乙烯-砜，PALL Co.Ltd.)过滤灭菌。在上面的过滤之后，将该含有瑞巴匹特的水性悬浮液与三种含有HPMC的水溶液中的每一种分别以1:1的比例进行混合。在上面的混合加工之后制备了三种凝胶，其中HPMC(60SH50)的最终浓度是0.05％(w/v)、0.2％(w/v)和0.5％(w/v)，瑞巴匹特的最终浓度是1％(w/v)，并且所述的凝胶具有不同的粘度。
实施例4
将366mL的10N盐酸(432g，3.66mol)与7.8L的7.67％(w/v)的HPMC水溶液(等级：TC-5EW(2％(w/v)水溶液的粘度：3mm2/s))进行混合来制备盐酸-HPMC的溶液(TC-5EW)。向21L的氢氧化钠水溶液中(其通过向132g的氢氧化钠(3.3mol)中加入净化水来制备的)加入600g瑞巴匹特(1.62mol)并加热溶解来得到氢氧化钠-瑞巴匹特溶液。
使冷却到大约10℃的盐酸-HPMC溶液(TC-5EW)在350mL的以管线内型装备着分散器(
S-MOTION，M-TECHNIQUE CO.，LTD.)的容器中进行循环。将保持在40-50℃的氢氧化钠-瑞巴匹特溶液一点一点的注射到该带有
S-MOTION的350mL容器(其中转子是以大约10000rpm转动的)中来沉积结晶瑞巴匹特。在完成结晶之后，该溶液的pH是大约1.5。向该晶体沉积的溶液中加入5N氢氧化钠来调整pH到大约5.90。
将1L所形成的含有瑞巴匹特的水性悬浮液用
W-MOTION(M-TECHNIQUE CO.，LTD.)分散20分钟，其中转子以大约18000rDm转动，并且筛子以大约16000rpm转动，然后浓缩该溶液并用渗析器(Millipore，2)除去盐分。
将获自上面的浓缩/脱盐加工的样品用净化水稀释来制备含有4％(w/v)瑞巴匹特的水性悬浮液。
所制备的含有瑞巴匹特的水性悬浮液的粒度通过动态光散射方法 (ZetasizerNano-ZS、Malvern)测定为大约100nm。
除了上面悬浮液之外，还制备了含有0.1％(w/v)，0.4％(w/v)和1.0％(w/v)HPMC(等级；60SH4000(2％(w/v)水溶液的粘度：4000mm2/s))的每种水溶液。
将每个含有瑞巴匹特的水性悬浮液和含有HPMC的水溶液通过0.2μm过滤器(Φ47mm，聚乙烯-砜，PALL Co.Ltd.)过滤灭菌。在上面的过滤之后，将该含有瑞巴匹特的水性悬浮液与三种含有HPMC的水溶液中的每一种分别以1:1的比例进行混合。在上面的混合加工之后制备了三种凝胶，其中HPMC(60SH4000)的最终浓度是0.05％(w/v)、0.2％(w/v)和0.5％(w/v)，瑞巴匹特的最终浓度是2％(w/v)，并且所述的凝胶具有不同的粘度。
实施例5
根据上面的实施例4，使用HPMC(等级；TC-5EW(2％(w/v)水溶液的粘度：3mm2/s))作为水溶性的聚合物来制备含有4％(w/v)瑞巴匹特的水性悬浮液。所制备的含有瑞巴匹特的水性悬浮液的粒度通过动态光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)测定为大约100nm。
除了上面悬浮液之外，还制备了含有0.1％(w/v)，0.4％(w/v)和1.0％(w/v)HPMC(等级；60SH50(2％(w/v)水溶液的粘度：50mm2/s))的每种水溶液。
将每个含有瑞巴匹特的水性悬浮液和含有HPMC的水溶液通过0.2μm过滤器(Φ47mm，聚乙烯-砜，PALL Co.Ltd.)过滤灭菌。在上面的过滤之后，将该含有瑞巴匹特的水性悬浮液与三种含有HPMC的水溶液中的每一种分别以1:1的比例进行混合。在上面的混合加工之后制备了三种凝胶，其中HPMC(60SH50)的最终浓度是0.05％(w/v)、0.2％(w/v)和0.5％(w/v)，瑞巴匹特的最终浓度是2％(w/v)，并且所述的凝胶具有不同的粘度。
实施例6
根据上面的实施例1，使用HPMC(等级；TC-5EW(2％(w/v)水溶液的粘度：3mm2/s))作为水溶性的聚合物来制备含有2％(w/v)瑞巴匹特的水性悬浮液。所制备的含有瑞巴匹特的水性悬浮液的粒度通过动态光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)测定为大约100nm。
除了上面悬浮液之外，还制备了含有0.1％(w/v)，0.4％(w/v)和 1.0％(w/v)HPMC(等级；60SH4000(2％(w/v)水溶液的粘度：4000mm2/s))的每种水溶液。甘油被溶解在每个溶液中，其中甘油的浓度是4.7％(w/v)。将每个含有瑞巴匹特的水性悬浮液和含有HPMC的水溶液通过0.2μm过滤器(Φ47mm，聚乙烯-砜，PALL Co.Ltd.)过滤灭菌。在上面的过滤之后，将该含有瑞巴匹特的水性悬浮液与三种含有HPMC的水溶液中的每一种分别以1:1的比例进行混合。在上面的混合加工之后制备了三种凝胶，其中HPMC(60SH4000)的最终浓度是0.05％(w/v)、0.2％(w/v)和0.5％(w/v)，瑞巴匹特的最终浓度是1％(w/v)，并且所述的凝胶具有不同的粘度。
实施例7
根据上面的实施例1，使用HPMC(等级；TC-5EW(2％(w/v)水溶液的粘度：3mm2/s))作为水溶性的聚合物来制备含有2％(w/v)瑞巴匹特的水性悬浮液。所制备的含有瑞巴匹特的水性悬浮液的粒度通过动态光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)测定为大约100nm。
除了上面悬浮液之外，还制备了含有1.0％(w/v)MC(等级；SM400(2％(w/v)水溶液的粘度：400mm2/s))的水溶液。
将每个含有瑞巴匹特的水性悬浮液和含有MC的水溶液通过0.2μm过滤器(Φ47mm，聚乙烯-砜，PALL Co.Ltd.)过滤灭菌。在上面的过滤之后，将该含有瑞巴匹特的水性悬浮液与含有MC的水溶液以1:1的比例进行混合。在上面的混合加工之后制备了凝胶，其中MC的最终浓度是0.5％(w/v)，瑞巴匹特的最终浓度是1％(w/v)。
实施例8
根据上面的实施例1，使用HPMC(等级；TC-5EW(2％(w/v)水溶液的粘度：3mm2/s))作为水溶性的聚合物来制备含有2％(w/v)瑞巴匹特的水性悬浮液。所制备的含有瑞巴匹特的水性悬浮液的粒度通过动态光散射方法(ZetasizerNano-ZS、Malvern)测定为大约100nm。
除了上面悬浮液之外，还制备了含有0.4％(w/v)MC(等级；SM1500(2％(w/v)水溶液的粘度：1500mm2/s))的水溶液。
将每个含有瑞巴匹特的水性悬浮液和含有MC的水溶液通过0.2μm过滤器(Φ47mm，聚乙烯-砜，PALL Co.Ltd.)过滤灭菌。在上面的过滤之后，将该含有瑞巴匹特的水性悬浮液与含有MC的水溶液以1:1的比例进行混合。在上面的混合加工之后制备了凝胶，其中MC的最终浓 度是0.2％，瑞巴匹特的最终浓度是1％。
实施例9
将含有0.2％(w/v)HPMC(60SH4000)的凝胶和含有0.5％(w/v)HPMC(60SH4000)的凝胶(其在实施例1中制备的)冷冻干燥来得到冻干的水凝胶悬浮液。
实施例10
将含有0.2％(w/v)HPMC(60SH4000)的凝胶和含有0.5％(w/v)HPMC(60SH4000)的凝胶(其在实施例1中制备的)在乙烯基片上空气干燥来得到干燥的水凝胶悬浮液。该干燥的悬浮液是一种类似膜的材料，具有极高的透明度。
对比实施例1
将实施例1所制备的含有2％(w/v)瑞巴匹特的水性悬浮液与净化水以1:1混合来得到含有1％(w/v)瑞巴匹特的水性悬浮液。
试验1
向上面的实施例9和实施例10的干燥材料上加入水来产生该材料再凝胶化。
试验2
将含有0.2％(w/v)HPMC(60SH4000)的凝胶和含有0.5％(w/v)HPMC(60SH4000)的凝胶(其在实施例1中制备的)；含有0.2％(w/v)HPMC(60SH4000)的空气干燥的膜制剂(其是在上面的实施例10中制备的)；和含有1％(w/v)瑞巴匹特的水性悬浮液(其是在上面的对比实施例1中制备的)经由日本药典(Japanese Pharmacopoeia)使用方法2(搅槽方法)[溶解介质:900mL磷酸氢二钠·柠檬酸盐缓冲液(pH6)；转速：50rpm]进行溶解测试。将凝胶材料填充到胶囊中，然后投入到试验容器中。空气干燥的膜制剂和含有1％(w/v)瑞巴匹特的水性悬浮液被直接投入到试验容器中，向它们中没有配入任何东西。
该凝胶制剂和空气干燥的膜制剂比水性悬浮液表现出更加缓释的溶解行为(图1)。
试验3
使用旋转粘度计向含有0.2％(w/v)HPMC(60SH4000)的凝胶和含有0.5％(w/v)HPMC(60SH4000)的凝胶(其在实施例1中制备的)上加载不同的剪切应力，并记录在负载的时间过程中其粘度变化(图2-图4)。在 两种凝胶上，越强的剪切力使其产生越低的粘度，越长的应力加载时间同样使其产生越低的粘度。这是由于凝胶的触变性产生。
试验4
使用旋转粘度计(转速：100rpm)测量在上面的实施例1-5中所制备的凝胶的粘度，并因此已经发现该凝胶的粘度能够根据高分子量HPMC的等级和浓度而变化(表1)。因此，已经发现粘度可以通过改变HPMC的因子来调整。微粒的浓度同样影响粘度。
表1.用不同浓度的HPMC所制备的凝胶的粘度(在37℃和100rpm测量；单位：mPa·s)
工业适用性
根据本发明的方法，可以经由这样一种简单的方法来制备表现出高透明度和稳定性的水凝胶悬浮液，并因此在不同的药物配制领域，特别是眼用制剂中使用该方法将是令人期待的。特别的，当将本发明应用到结晶瑞巴匹特的水性悬浮液(其表现出高透明度)时，其将有可能将微粒瑞巴匹特保持在眼球前部，并另外的提供一种具有高透明度的眼科凝胶制剂，其能够防止视力模糊。该制剂被认为用于治疗干眼症是有用的，这是基于这样的观点：即，该制剂可以提高具有治疗干眼症疗效的瑞巴匹特在眼球前部中的保持性，并保持眼球前部的湿润。
此外，根据本发明，所述的凝胶制剂可以作为消过毒的制剂如下来制备：将微粒悬浮液与HPMC或者MC溶液在每个组分通过过滤器消毒之后进行混合。因此，该消过毒的凝胶制剂可以通过这样一种简单的方法来制备，并且没有无菌活性成分。
Claims (13)
1.一种水凝胶悬浮液，其包含：
(1)微粒悬浮液，所述微粒悬浮液是一种水性悬浮液，其是通过混合(i)选自水溶性的聚合物和表面活性剂中的至少一种化合物、(ii)酸性水溶液、和(iii)含有瑞巴匹特的水溶性盐的水溶液而获得的；其粒度至多是500nm；和
(2)(i)高分子量羟丙基甲基纤维素，其甲氧基含量和羟丙氧基含量分别是10-40％(w/w)和1-20％(w/w)，2％(w/v)水溶液的粘度等级至少是15mm2/s；
或者，
(ii)高分子量甲基纤维素，其甲氧基含量是20-40％(w/w)，2％(w/v)水溶液的粘度等级至少是15mm2/s；
其中，该水凝胶悬浮液中的成分(2)的浓度是0.001-10％(w/v)，并且，
成分(1)与成分(2)的浓度比是50∶1-1∶50。
2.根据权利要求1的水凝胶悬浮液，其中，成分(2)是高分子量羟丙基甲基纤维素。
3.根据权利要求1或者2的水凝胶悬浮液，其中，在(1)中所述的选自水溶性的聚合物和表面活性剂中的至少一种化合物是低分子量羟丙基甲基纤维素，其2％(w/v)水溶液的粘度等级至多是15mm2/s。
4.根据权利要求1或者2的水凝胶悬浮液，其中所述的水性悬浮液是酸性的。
5.根据权利要求1或者2的水凝胶悬浮液，其中，(2)中的羟丙基甲基纤维素的甲氧基含量和羟丙氧基含量分别是19-30％(w/w)和4-12％(w/w)，2％(w/v)水溶液的粘度等级至少是25mm2/s。
6.根据权利要求1或者2的水凝胶悬浮液，其中，该水凝胶悬浮液中的成分(2)的浓度是0.05-3％(w/v)，并且，
成分(1)与成分(2)的浓度比是20∶1-1∶1。
7.根据权利要求5的水凝胶悬浮液，其中，该水凝胶悬浮液中的成分(2)的浓度是0.05-3％(w/v)，并且，
成分(1)与成分(2)的浓度比是20∶1-1∶1。
8.根据权利要求1或者2的水凝胶悬浮液，其是通过如下来获得的：
将碱加入到权利要求1或者2所述的水性悬浮液中来调整其pH为3-7，
将其进行分散和/或渗析，然后
调整其pH到5-7，并调整微粒的组分浓度到0.5-5％(w/v)，以及另外
任选的通过过滤对其进行杀菌，并且，
将所形成的悬浮液与权利要求1或者2所述的羟丙基甲基纤维素或者甲基纤维素一起进行混合。
9.根据权利要求1或者2的水凝胶悬浮液，其用于眼用制剂。
10.根据权利要求8的水凝胶悬浮液，其用于眼用制剂。
11.一种制备水凝胶悬浮液的方法，其包括
将碱加入到权利要求1-7任何一项所述的水性悬浮液中来调整其pH为3-7，
将其进行分散和/或渗析，然后
调整其pH到5-7，并调整微粒的组分浓度到0.5-5％(w/v)，以及
将所形成的悬浮液与权利要求1-7任何一项所述的高分子量羟丙基甲基纤维素或者甲基纤维素一起进行混合。
12.一种制备无菌水凝胶悬浮液的方法，其包括
将碱加入到权利要求1-7任何一项所述的水性悬浮液中来调整其pH为3-7，
将其进行分散和/或渗析，然后
调整其pH到5-7，并调整微粒的组分浓度到0.5-5％(w/v)，
任选的通过过滤对其进行杀菌，和
将上面所获得的无菌悬浮液与任选的经由过滤灭菌或者压热器灭菌所获得的权利要求1-7任何一项所述的高分子量羟丙基甲基纤维素或者甲基纤维素的无菌溶液一起进行无菌混合。
13.一种可再凝胶化膜，其是通过干燥权利要求1-10任何一项所述的水凝胶悬浮液来获得的。
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