TW200804355A - Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine - Google Patents

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200804355 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新顆的化合物，含彼之醫樂組成物及豆 在醫療中的用途，特別是作為抗精神病劑。 【先前技術】 毒蕈驗乙醯膽驗受體是G蛋白偶合的受體總科之成 員，其調解中柩及末梢神經系統中的神鋏遞質乙醯膽鹼之 作用。五種毒蕈鹼受體亞型經複製，Μι I Ms。毒蕈鹼 文體顯著地表達在大腦皮質及海馬，雖然其也表達在外圍， 例如外分泌腺。 在中樞神經系統中的毒簟鹼受體，特別是Μι，在調解 較高辨識歷程中扮演關鍵角色。與辨識受損相關的疾病， 例如阿爾茲海默氏症，是辦隨著在基底前腦中失去膽鹼能 神，70。在動物模式中，中間膽鹼能通道之阻塞或損傷導 致嚴重的辨識不足。 膽鹼能替代醫療主要是根據使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑 以預防内生性乙醯膽鹼之解離。這些化合物在臨床上顯現 對抗症狀性辨識下降之功效，但是增加刺激末梢毒蕈鹼受 體之副作用，包括擾亂的胃腸蠕動及噁心。 精神分裂症之多巴胺假設建議過量的多巴胺能刺激是 與疾病之正症狀相關，因此使用多巴胺受體拮抗劑降低精 神病的症狀。但是，傳統的多巴胺受體拮抗劑會在病人中 造成錐體外的副作用，包括發抖及遲發性運動障礙。 Μι受體刺激劑經尋找用於症狀性治療辨識力下降。最 200804355 近，許多研究群證明毒簟鹼受體刺激劑在臨床前的模式中 顯示非典型的類抗精神病劑剖面。毒蕈鹼刺激劑三洛美林 (xanomeline)逆轉多種多巴胺驅動的行為，包括大鼠中安非 他命誘發的運動、小鼠中阿樸嗎啡誘發的攀爬、單向 6-OH-DA損傷的大鼠中多巴胺刺激劑驅動的旋轉及猴子 (沒有EPS妨礙）中安非他命誘發的運動動亂。其也經證實 可以抑制A10而不是A9多巴胺細胞發熱（firing)及條件迴 避並誘發c-fos表達在大鼠的額骨前皮質與伏隔核，而不是 在紋狀體。這些數據都是非典型類抗精神病劑剖面之提示。 三洛美林也經證實可降低精神病的症狀例如在阿爾茲 海默氏症病人的猜疑、幻覺及錯覺。但是，該化合物之相 對非選擇性的本質增加劑量限制性的末梢膽鹼能副作用。 選擇性的Μι受體刺激劑具有潛在用途可改善精神性 疾病例如精神分裂症、分裂情感性精神障礙、精神分裂症 樣精神障礙、精神純抑齡、躁狂、錄躁狂、偏執狂 見障礙之陽性與辨識性症狀，以及辨識損傷誘發的記 憶障礙例 > 主要經受體仲介的無末梢膽驗能副 作用之阿爾茲海默氏症。 Μι又體刺激劑也合適與其他典型及非典型抗精神病 劑及其他活性藥_如情緒安定劑、抗㈣劑、抗焦慮劑、 用於錐體相仙的_及韻增_結合，以提供精神 病性卩手礙之改良治療。 【發明内容】 我們現在發現一種可用於治療精神病性障礙之新穎化 200804355 合物。 因此在第一個方面，本發明提供式⑴化合物或其鹽或 溶劑化物：

其中Z -R5是選自鹵基、CV6烷基、經一或多個氟原子取代之CV6 烷基、CV6烷氧基、經一或多個氟原子取代之Cw烷氧基、 及氰基； -R6是選自鹵基、烷基、經一或多個氟原子取代之CK6 烷基、C3_6環烷基、經一或多個氟原子取代之03_6環烷基、 C!_6烷氧基、經一或多個氟原子取代之CV6烷氧基、及氰 基，且 -Q是氫或CV6烷基。 在本文使用時，「烷基」一詞係指含有指定數目的碳 原子之直鏈或支鏈烴鏈。例如，烷基係指含有至少1 個且至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。CK3烷基係指含 有至少1個且至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷基。在本文 使用的「烷基」之實例包括但不限於曱基、乙基、正丙基、 正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異丙基、第三丁基及 200804355 U-二甲基丙基。 在本文使用時，「烷氧基」一詞係指含有指定數目的 碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。例如，Cl_6烷氧基係指含有 至少1個且至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。在本文 使用的「烷氧基」之實例包括但不限於曱氧基、乙氧基、 丙氧基、丙-2-氧基、丁_2_氧基、^曱基乙氧基、2_甲基丙 -1-氧基、2-甲基丙_2_氧基、戊氧基或己氧基。 山在本文使用時，「環烷基」一詞係指含有指定數目的 碳原子之非芳族烴環。例如，CM環烷基係指含有至少3 個且至多6個環碳原子之非芳族環。在本文使用的“環烷基，， 之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 在本文使用時，「鹵基(hal〇gen)」（或縮寫形式「鹵基 (halo)」）一詞係指元素氟（其可以縮寫成「氟基」）、氯（其 可以縮寫成「氯基」）、溴（其可以縮寫成「溴 並

可以縮寫成、基」）。祕之實财氟、氯及溴。'U 發明ft 時，「溶劑化物」-詞係指經由溶質(在本 :式⑴化合物或其鹽）與溶劑之可變的化學計量形 物活性。：適C:目的之此溶劑不會干擾溶質之生 #用#冰&丨的〉谷劑之貫例包括水、甲醇、乙醇及醋酸。 在可以是水且該溶劑化物也可稱為水合物。 或取代基「經取代」—詞係指⑽稱的取代基 代。例如 戈，除非特別耸明’可以容許多重程度之取 取代基。例如给：的經6取9代的基上可以有】、2、3或4個 ， 果R疋Ci-6烧基，其可以經由1、2、3 200804355 或4個氟基取代；且如果R6是Cu烷氧基，其可以經由1、 2、3或4個氟基取代。例如，R6可以是經3個氟基取代之 CV6烷基；且R6可以是經3個氟基取代之Ci_6烷氧基。例 如，R6可以是CF3。同樣地，如果R5是經一或多個氟原子 取代之Ci_6烷基，其可以經由1、2、3或4個氟基取代； 且如果R5是Cu烷氧基，其可以經由1、2、3或4個氟基 取代。例如，R5可以是經3個氟基取代之Ci_6烷基，且R5 可以是經3個敗基取代之Ci_6烧氧基。例如，R5可以是CF3 或 ch2f。 在一個具體實施例中，R5是選自鹵基、Cw烷基、經 一、二或三個氟原子取代之Ci_6烧基、Cu烧氧基、經一、 二或三個氟原子取代之Cl _6烧氧基、及氰基。 在本發明之一個具體實施例中，R5是選自鹵基、Cm 烧基、經一或多個氟原子取代之Cm烧基、Ci_4烧氧基、 經一或多個氟原子取代之Ci_4烧氧基、及氰基。 在本發明之一個具體實施例中，R5是選自鹵基、CK4 烧基、經一、二或三個氟原子取代之Cl _4烧基、Cl _4烧氧 基、經一、二或三個氟原子取代之Ci _4烧氧基、及氮基。 在本發明之一個具體實施例中，R5是選自氟、氯、溴、 甲基、甲氧基、曱基乙氧基、氰基、二氟甲基及三氟曱基。 在本發明之一個具體實施例中，R5是選自氯、溴、氟、 Cm烧基、經一或多個氟原子取代之Cw烧基及Cw烧氧 基。 在本發明之一個具體實施例中，R5是選自氯、溴、氟、 200804355

Ci _4烧基、經一、二或三個氟原子取代之Ci _4烧基及Ci _4 烧氧基。 在本發明之另一個具體實施例中，R5是選自氯、溴、 氟、曱基、乙基、曱氧基及三氟曱基。在一個具體實施例 中，R5是選自氯、溴及曱基。 在本發明之一個具體實施例中，R6是選自氯、溴、氟、 Cm烷基、經一或多個氟原子取代之Cm烷基、C3_6環烷基、 Cm烷氧基及經一或多個氟原子取代之Cw烷氧基。 在本發明之另一個具體實施例中，R6是選自氯、溴、 氟、Ci_4烧基、經一、二或三個氟原子取代之Ci_4烧基、 〇3_6環烷基、Cw烷氧基、及經一、二或三個氟原子取代之 Cm烷氧基。 在本發明之一個具體實施例中，R6是選自氯、溴、氟、 Cm烧基、經一或多個氟原子取代之Ci_4烧基、Ci_4烧氧基、 及經一或多個氟原子取代之C1 _4烧氧基。 在本發明之一個具體實施例中，R6是選自氯、溴、氟、 Ci_4烧基、經一、二或三個敦原子取代之Ci_4烧基、Ci_4 烷氧基、及經一、二或三個氟原子取代之Cm烷氧基。 在本發明之一個具體實施例中，R6是選自氯、溴、氟、 曱基、乙基、異丙基、環丙基、曱氧基、甲基乙氧基、三 氟曱氧基及三氟曱基。例如，R6是選自氯、氟及甲基。 在本發明之另一個具體實施例中，R6是選自氯、曱基 及甲氧基。 在本發明之一個具體實施例中，R6是選自氯、溴、氟、 11 200804355 曱基、乙基、異丙基、甲氧基、三氟曱氧基及三氟曱基。 在一個具體實施例中，R6是選自氯、氟及曱基。 在本發明之一個具體實施例中，R5是選自氟、曱基或 氯且R6是選自甲基。 在本發明之一個具體實施例中，Q是選自氫及Cle3烷 基。在另一個具體實施例中，Q是選自氫、曱基、乙基及 丙基。在一個具體實施例中，Q代表氫或甲基。在一個具 體實施例中，Q是氫。 本發明也提供式（la)化合物：

其中： -R5是選自鹵基、Ck烷基、經一或多個氟原子取代之Cu 烧基、CU6烧氧基、及經一或多個氟原子取代之c1-6烧氧 基； 是選自鹵基、Ck烧基、經一或多個氟原子取代之c1-6 烧基、C；3_6環烧基、經一或多個氟原子取代之c36環烧基、 Ci-6烧氧基、及經一或多個氟原子取代之c16烧氧基， 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 本發明也提供式（lb)化合物： 12 200804355

(lb) 其中： 疋t自幽基、Ci_6燒基、經一或多個氟原子取代之q 烷基、烷氧基、及經一或多個氟原子取代之烷氧 疋、自齒基、Ci-6垸基、經一或多個敦原子取代之ci6 =基、f3-6環烷基、經一或多個氟原子取代之^3 6環烷基、 烷氧基及經一或多個氟原子取代之烷氧基·，且 =是氫或Cw烷基； 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 作必用於式（1)之全部特徵及具體實施例適用於在細節上已 义要的修正之式（Ia)及（Ib)化合物。以下，全部所提的式 化合物包括式(la)化合物及式(Ib)化合物。 接a可以知道在醫學中使用的式⑴化合物必須是藥學上可 例Γ合適的鹽是從事此技藝者可了解且包括例如酸鹽， 酸，、鉀、鈣、鎂及四烷基銨等，或與無機酸例如氫氯 琥^ ^凜酸、硫酸、硝酸或胺基磺酸、磷酸及有機酸例如 ^^1、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、醋酸、羥乙基磺酸、 酸、葡糖酸、乳酸、乙磺酸或萘磺酸形成的單_或二元 碩鹽類之實例還包括三氟醋酸鹽及甲酸鹽。可以使用 (S ) 13 200804355 其他非藥學上可接受的鹽例如草酸鹽，例如在式(1)化合物 之分離且包括在本發明之範圍内。 部份本發明之化合物可以從溶劑例如水性或有機溶劑 結晶或再結晶。在此情形中可以形成溶劑化物。本發明在 其範圍内包括化學計量的溶劑化物，包括水合物以及含有 不同量的水之化合物可以經由例如冷;東乾燥法製成。 部份本發明之化合物可以與小於j (例如〇 5當量之二 元酸）或1或更多當1的酸形成酸加成鹽。本發明在其範圍 内包括全部可能的其化學計量及非化學計量的形式。 部份本發明之化合物可以存在為立體異構物形式⑽ 如其可以含有一或多個不對稱的碳原子）。各立體異構物 (對掌異構物及非對掌異構物）及其混合物都包括在本發明 之範圍内。本發明也涵蓋式⑴代表的化合物之各異構物與 其異構物其中一或多個對掌中心是反轉之混合物。同樣地， 式（I)化合物可存在為化學式顯示之外的互變異構物，且這 些也包括在本發明之範圍内。 本發明在其範圍内包括式(I)化合物之全部藥學上可接 受的衍生物。在本文使用時，「藥學上可接受的衍生物」 一詞係指式⑴化合物之任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物 或前驅物例如酯，其投藥至受治療者後，可以提供（直接或 間接）式⑴化合物或其活性代謝物或殘留物。此衍生物是從 事此技藝者不需過度的實驗即可了解。然而，可以參考 Burger^ Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition，Vol. 1: Principles and Practice，其併於本文供泉考 14 200804355 以說明此衍生物。 從事此技藝者將可了解式（I)化合物之部份經保護的衍 生物，其可以是在最終去除保護階段前製造，因而可能不 具有藥理活性，但是在部份情形下，口服或不經腸道投藥 後，在體内代謝而形成藥理活性之本發明化合物。此種衍 生物因此是描述為「前藥」。而且，部份本發明化合物可 作為本發明其他化合物之前藥。本發明化合物之全部經保 護的衍生物及前藥都包括在本發明之範圍内。本發明化合 物經合適保護的群組之實例是揭示在Dmgs of Today,

Volume 19, Number 9，1983, pp 499-538 及 Topics in Chemistry，Chapter 31，pp 306.316 及“Design of Prodrugs” by H· Bundgaard，Elsevier, 1985, Chapter 1 (在該文獻中的 揭示是併於本文供參考）。從事此技藝者還可了解，從事此 技藝者已知稱為「前基團（pr〇m〇ieties)」之部份基團，例如 H· Bundgaard揭示在“Design of Prodrugs” (在該文獻中的揭 示，併於本文供參考），可以放在適當的官能基上當此官能 基是存在於本發明之化合物内。本發明化合物之合適的前 樂包括·酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、 亞砜、醯胺、胺基甲酸酯、偶氮化合物、磷醯胺、武、醚、 縮醛及縮酮。 、 、 、 根據本發明之特定化合物包括在實例部份具體舉例且 列在下文之化合物，包括但不限於： 6^虱_5备1-〇(四氫_2心比喃_4_基)_4_六氫吡啶基]-以二 氫-2Η-苯並咪嗤_2_酮； (S ) 15 200804355 6-氯-5-曱基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氳吡啶基]-1，3-二鼠-2H-本並味17坐-2-酿1， 6 -氣四氮-2Η-ϋ比喃-4-基）-4 -六鼠σ比ϋ定基]-5-(二氣曱 基)-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 6-曱基-5-(曱乳基)-1-[1-(四鼠-2Η·σ比喃-4-基）-4-六氮11比咬 基]-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮； 5-鼠-6-曱基-1-[1-(四鼠-2Η-σΙ^—-4-基）-4-六鼠^比咬基]-1，3_ 二氮-2H-苯並味吐_2_嗣； 5-氟-6-甲基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1，3_ 二氮-2H-苯並味σ坐-2-闕； 5.6- 二曱基四氫-2Η-吡喃-4-基）-4-六氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 5-溴-6-甲基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基）-4-六氫吡啶基]-1，3-二氮-2H-苯並味嗤-2-嗣； 5.6- 二氣四鼠-2Η-ϋ 比 ϋ南-4-基）-4-六鼠11 比 °定基]-1，3-二 氮-2H-苯並米嗤-2-嗣； 5-氣-6-甲乳基-1-[1-(四鼠-211-0比喃-4-基）-4-六氮。比咬 基]-1，3- 鼠- 2H-名》JEE °坐-2-嗣， 5- 象-6-漠-1-[1-(四氫-211_。比喃-4-基)-4-六氫口比咬基]-1，3-二 氮-2Η-苯並味嗤-2-嗣； 6- 氣-5-三氟甲基-1-[1-(四氬-2Η-σ比喃-4-基)-4-六氫u比咬 基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 6->臭-1-[1-(四鼠- 2H-11比喃-4-基）-4 -六氮。比σ定基]-5-(二氣甲 基)-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 16 200804355 6-甲基_1-[1-(四氮-2Η-σ比喃_4_基)-4-六氮。比。定基]-5-(三氣曱 基)-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 6-氣-l-[l-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氬吡啶基]-5-(三 氟曱基)-1，3-二氩-2H-苯並咪唑-2-酮； 6-溴-l-[l-(4-甲基四氩-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-5-(三 氟甲基)-1，3-二氮-211-苯並u米嗤-2-酿I ; 6-甲基-l-[l-(4-甲基四鼠-211-°比喃-4-基）-4-六鼠ϋ比σ定 基]-5-(三氟甲基)-1，3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮； 5- 氟-6-曱基-1-[1_(4-曱基四氫-2Η-吡喃-4-基）-4-六氫吡啶 基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 6- 甲基- 5-[(l -曱基乙基）氧基]-1 - [ 1 -(四氮-2H-ϋ比喃-4-基)-4_ 六鼠1:1比基]-1，3 _二鼠-2Η- 亚味ϋ坐-2 -嗣， 6-乙基-5-氣-1-[1-(四氮。比唆基]-1，3-’—^鼠-2Η-本亚^坐-2-酿）， 6-ϊ哀丙基-5-氣_1-[1-(四鼠- 2Η-11比喃-4-基）-4 -六鼠口比咬 基]-1，3-二氮-2H-苯並味σ坐-2-嗣； 5- 氣-6-[(1-曱基乙基）氧基]-1-[1-(四氫-2Η-吡喃-4-基:Μ-六 鼠口比基]-1，3-二鼠-2Η-苯並味^坐-2-嗣， 5,6-二氣-1-[1-(四鼠-211-1;7比喃-4-基）-4_六戴117比11定基]-1，3-二 氫-2Η-苯並咪唑-2-酮； 6- 甲基-2-嗣基-1-[1-(四鼠-2Η-17比喃-4-基）-4-六氮。比咬 基]-1，3-二鼠-2H-苯並口米°坐-5-月奮， 6-氯-5-(二氟曱基)-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基]_1，3_二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 17 200804355 5.6- 二甲基-1-[1_(4-甲基四鼠-2Η-ϋ比喃-4-基）-4-六氮口比口定 基]-1，3-二氮-2H-本並味ϋ坐_2_嗣， 及其鹽類與溶劑化物，例如任何上述化合物之鹽酸鹽、三 氟醋酸鹽或甲酸鹽。 本發明鹽類的具體實例包括： 6-氣-5-氣四鼠-2Η-ϋ比喃-4-基）-4-六氮^比咬基]-1，3-二 氫-2Η-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽； 6-鼠-5_曱基-1-[1_(四鼠比u南-4-基）-4-六氮口比咬基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽； 6-鼠四鼠-2^1-吼喃-4-基）-4-六氮口比σ定基]-5_(二氣曱 基)-1，3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽； 6-甲基-5-(曱乳基)-1-[1-(四氮-2Η-σ比喃-4-基)-4-六氮ϋ比咬 基]_1，3_二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽； 5-氣-6-甲基四鼠-2Η-ϋ比喃-4-基)-4-六氮1:1比唆基]-1，3_ 二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽； 5-氣-6-曱基四鼠-2Η-ϋ比喃-4-基）-4-六氮17比咬基]-1，3_ 二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽； 5.6- 二甲基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽； 5->臭-6-甲基-1-[1-(四鼠南-4-基）-4-六氮ϋ比ϋ定基]-1，3-二氩-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽； 5.6- 二氮-1-[1-(四鼠-2H-口比 口南-4-基）-4-六氮口比 口定基]-1，3-二 氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽； 5-氯-6-曱氧基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 18 200804355 基]-1，3_—鼠-211-苯並味唾-2-嗣鹽酸鹽； 5K-漠-1-[1-(四氫_21^比喃_4_基)_4•六氫吡啶基]_i 二 氫-2H-苯並味嗤-2-酮鹽酸鹽； 6'氣-5-三氟甲基小(四氫_2Η_σ比喃_4_基)_4_六氫吼啶 基]-1，3-二氳-2Η_苯並咪唾_2_酮鹽酸鹽； 6_溴小[1-(四氫部-吼喃ι基)冰六氫吡啶基]_5_(三氟曱 基)-1，3-二氳-2Η-苯並咪唾_2_酮鹽酸鹽； 6-甲基-ΗΗ四氫·2Η·吼喃-4·基)·4-六氫財基]_5_(三氣 基)-1，3-二氫-2Η-苯並味唾_2_酮鹽酸鹽； ，氣_ΗΗ4_甲基四氫_2H_—_4_基)_4_六氫財基三 氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯並π米峻-2-酮鹽酸鹽； ^漠小[H4_甲基四氫抓α比喃_4_基)冰六氫料基]_5_(三 氟甲基)-1，3-一氫-2Η-苯並。米嗤-2-酮鹽酸鹽； 6-甲基-1-[1-(4-曱基四氫_211_吡喃_4_基)_4_六氳吡啶 基]-5_(三氟甲基）-1，3_二氫_2Η_苯並咪唑_2_ · 5161基-ΗΗ4-甲基四氫抓口比喃|基六=錢 基]-1，3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽； 6-甲基-5-[〇甲基乙基）氧基]小(四氯_2H』比喃|基)_心 虱^疋基]-1，3_二氫-2Η-苯並咪唾_2_酮鹽酸鹽； 6-乙基-5-氟四氫_2Η』比喃|基六氫咐σ定基]β1，3_ —鼠-2Η-苯並味唾-2-嗣鹽酸鹽； 6-環丙基-5-氟四氫_211_吡喃_4_基)-4_六氳吡啶 基]-1，3-二氫-2Η-苯並味嗤-2_酮鹽酸_ . 5_氣-6-[(1_曱基乙基)氧基]+ ^氫·』比喃_4_基)_4_六 19 200804355 氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑_2__鹽酸鹽； ^6-二氟_HH四氫_2H_Dtb喃·4_基)_4_六氫錢基]^-二 氫_211-笨並味嗤-2-酮鹽酸鹽·， 6-甲基-2-酮基-Η1-(四氫-2Η-吼喃基)_4_六氫σ比啶 基]-1，3-一氫-2Η-本並咪嗤骑鹽酸鹽； 6'孔-5仁氣甲基)-1-[1-(四氫韻^比Κ基)冬六氫吡咬 基]-1，3-二氳-2Η-笨並咪唑_2_酮鹽酸鹽； 5,6-二曱基甲基四氫抓吼喃_4_基)冰六氮〇比啶 基]-1，3-二氳-2Η-苯並咪唑_2_酮鹽酸鹽。 在另-個具體實施例中，本發明提供方法(Α1)用 於衣備式（I)化合物，其中Q=H，該方法包括： 偶合式(II)化合物 Η

與式(III)化合物

(»1») 其中 R5’是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5的基，且R6 是根據先前定義之R6基，或可以轉化成R6的基。 此反應是在合適用於還原性烧基化之條件下進行。還 20 200804355 原性烧基化反應通使用二乙酿氧基石朋氫化鈉在二氣乙烧 中進行，視需要在三乙胺存在下，且視需要在四異丙醇鈦 存在下。或者是，氰基硼氫化鈉可以作為還原劑在溶劑例 如曱醇或乙醇中使用，或還原性烷基化可以使用鈀觸媒在 催化氳化條件下進行。在另一個變化中，化合物（Η)及(HI) 可以在例如分子篩或硫酸鎂之脫水條件下進行，並將所得 的亞胺或烯胺使用例如，氫化納或經由催化氫化還原。 通用方法(A1)的一個修改是需要其中q=Ci_6烷基。據 此，在通用方法(A2)中，式（II)化合物可以與式（m)化合物 在氰化物的來源例如氰化鉀或丙酮合氰化氫存在下反應， 形成氣基中間物（XXXX)，其可以與烧基格林亞（Grignard) 試劑QMgX反應而形成式（I)化合物。

QMgX 其中 R5’是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5的基，且R6 是根據先前定義之R6基，或可以轉化成R6的基，Q是氫 或CK6烷基，且X是氯、溴或碘。 該反應是使用類似於文獻（Arch Pharm (Weinheim)， 1987, 320 (4)，348-361)中揭示之條件進行。六氫吡啶及酮 21 200804355 組份是在pH 3之水中用氰化鉀處理或與丙酮合氰化氫在 二甲基乙醯胺中在加熱下反應而形成加合物（XXXX)。加合 物(XXXX)與烷基格林亞試劑QMgX在醚或四氫呋喃中反 應而得到式(I)化合物。 在另一個具體實施例中，本發明提供通用方法(B)用於 製備式（I)化合物，該方法包括：

偶合式（IV)化合物 與式(VM匕合物 其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5的基， 且R6’是根據先前定義之R6基，或可以轉化成R6的基，Q 是氫或Cu烷基，且X及Y都代表釋離基，X及Y可以相 同或不同且實例是Cl、PhO、EtO、咪唑。當X及Y都是 C1，也就是光氣，此試劑可以當場產生例如從二光氣或三 光氣。 上述反應是使用標準方法進行，例如二胺(IV)與試劑 (V)在惰性溶劑例如二氣曱烷或甲苯或二曱基曱醯胺中反 22 200804355 應，視需要在鹼例如三乙胺或碳酸鉀存在下，且視需要加 熱。 在另一個具體實施例中，本發明提供通用方法（c)用於 製備式（I)化合物，該方法包括·· 將式(VI)化合物

用鈀或銅觸媒（VII)處理而進行分子内環化 其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5的基， 且R6’是根據先前定義之R6基，或可以轉化成R6的基，Q 是氫或Cu烧基，且Z是釋離基例如漠、峨、氯或三氟甲 基磺酸鹽。 環化反應可以使用文獻(JACS，2003, 125, 6653, Tet. Lett·，2004, 45, 8535 或 JACS，2002, 124, 7421)中揭示之多 種鈀或銅試劑進行。 在另一個具體實施例中，本發明提供通用方法(D)用於 製備式⑴化合物，該方法包括： 偶合式(VIII)化合物

23 、3 .·， 200804355 與式(ιχ)化合物

其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5的基， 且R6’是根據先前定義之R6基，或可以轉化成R6的基，Q 是氫或Cu烷基，且R是Cw烷基。 此縮合及環化反應可以在類似於用在類似方法的文獻 (US 3161645)中揭示的反應條件（例如在惰性溶劑例如二曱 苯中加熱）進行，且隨後使用例如鈀或雷尼（Raney)鎳之催化 氫化將六氫吡啶雙鍵還原。 在另一個具體實施例t，本發明提供通用方法(E)用於 製備式⑴化合物，該方法包括： 將式(X)化合物

與二苯基磷醯基疊氮化物或其他試劑/試劑組合反應而使 化合物(X)進行Curtius重組，隨後進行分子内環化。 其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5的基， 且R6’是根據先前定義之R6基，或可以轉化成R6的基，且 24 200804355 Q是氫或Cm烷基。

Curtius重組通常是在惰性溶劑例如曱苯中混合兩種反 應物而進行，視需要加熱。 在另一個方面中，本發明提供通用方法(F)用於製備式 ⑴化合物，該方法包括： 偶合式(XI)化合物

與式(XII)化合物

其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5的基， 且R6’是根據先前定義之R6基，或可以轉化成R6的基，Q 是氬或C^6烷基，且Z是羥基或釋離基例如氯、溴或碘， 或磺酸烷酯/芳酯。 該烷基化反應（Z=釋離基）可以在古典烷基化或 Mitsunobu反應（Z=OH)條件下進行。使用古典的烧基化條 件時，苯並咪唑酮中間物(XI)可以使用鹼例如氫化鈉在惰 性溶劑例如二曱基曱醯胺中去除保護，且隨後用烷基化試 劑（XII)處理，視需要加熱。與(XII) ZOH之Mitsunobu反 應可以使用標準的條件，例如三笨基膦及偶氮二羧酸二乙 25 200804355 酯在惰性溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中，在室溫下進行。 R6轉化成R6或R6之相互轉化，可以根據下述完成。 例如，當R6是鹵基，其可以分別使用醇或氟磺醯基（二 氟）醋酸甲酯，經由銅催化的反應轉化成烷氧基或三氟甲 基。也可以用有機金屬試劑例如烷基錫烷轉化成烷基。 在另一個實例中，當R6’是羥基，其可以經由與烷基鹵 化物或磺酸鹽反應而轉化成烷氧基，或經由轉化成黃原酸 酉曰且P返後在鼠離子存在下氧化而轉化成三敗曱氧基。 在另一個實例中，當R6’是曱基，其可以經由氯化或溴 化，隨後用氟取代加入的_基而轉化成三氟曱基。 R轉化成R5或R5之相互轉化，可以根據類似於將R6 轉化成R或R6相互轉化之方法完成。 式（II)化合物是普遍已知於文獻或可以經由不同的方 法製傷，例如： (a)將鄰位-氟或鄰位-氯硝基苯中間物(XIII)用胺(XIV) 取代，其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5 的基，且R6是根據先前定義之R6基，或可以轉化成R6的 基’且P代表氮保護基例如Boc、乙醢基、三氟乙驢基、 乙氧幾基、苄氧羰基，得到（XXIII)，隨後經由硝基之還原， 用光氣或光氣同等物環化，並使用標準文獻條件將六氩吡 啶氮去除保護（圖示1)。 26 200804355 圖示1.

式（XIII)化合物是商業化供應或可以經由標準方法製 備。化合物(XIV)其中P=Boc是商業化供應。 (b)中間物（XV)之金屬催化的環化，隨後經由六氳吡啶 氮之去除保護，其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以 轉化成R5的基，且R6’是根據先前定義之R6基，或可以轉 化成R6的基，P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙 醯基、乙氧羰基、苄氧羰基，且Z代表釋離基例如溴、碘、 氯或三氟曱基石黃酸酯。Buchwald環化之反應條件是總結在 方法C。尿素（XV)可以根據圖示2的說明使用尿素形成的 任何古典方法製備。用於此方法之起始物質是商業化供應 或可以經由標準方法製備。 27 200804355 圖示2.

(c)中間物（XVI)之Curtius重組，其中R5’是根據先前定義之 R5基，或可以轉化成R5的基，且R6’是根據先前定義之R6 基，或可以轉化成R6的基，P代表氮保護基例如Boc、乙 隨基、三IL乙隨基、乙氧叛基、+氧獄基，且R代表Η或 烷基例如甲基或乙基，隨後分子内環化及六氫吡啶氮 之去除保護（圖示3)。氨茴酸或酯起始物質（XVII)是商業化 供應或可以經由標準方法製備。六氫吡啶酮起始物質 (R=Boc或苄基）是商業化供應。Curtius重組可以使用方法 E說明之條件進行。 28 200804355 圖示3.

(d)鄰苯二胺（VII)與3-烷氧羰基-4-六氫吡啶酮(XX)之縮合， 其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5的基， 且R6’是根據先前定義之R6基，或可以轉化成R6的基，P 代表氮保護基例如Boc、乙酿基、三IL乙酸基、乙氧獄基、 苄氧羰基，且R是Cu烷基（圖示4)，經由在惰性溶劑中在 升溫下加熱，得到四氫吼咬中間物（XXI)。雙鍵之氫化及六 氫吡啶氮之去除保護可以分開或同時完成，決定於保護基 P之精確本質，得到所要的產物（II)。式(VIII)化合物是商業 化供應或可以經由標準方法製備。式(XX)化合物是商業化 供應或可以經由標準方法製備。 29 200804355 圖示

(e)鄰硝基苯胺（XXII)與N-保護之4-六氫吡啶酮（XVIII)之 還原性烷基化，其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以 轉化成R5的基，且R6’是根據先前定義之R6基，或可以轉 化成R6的基，P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙 醯基、乙氧羰基、苄氧羰基，使用例如三乙醯氧基硼氫化 鈉而得到中間物(XXIII)。硝基之還原，隨後根據上述之環 化及去除保護，得到所要的產物（11)(圖示5)。式(XXII)及 (XVIII)化合物是商業化供應或可以經由標準方法製備。 30 200804355 圖示5,

(f)胺（XIV)及適當經取代的硝基苯化合物(XXIV)之間的金 屬催化的反應，其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以 轉化成R5的基，且R6’是根據先前定義之R6基，或可以轉 化成R6的基，P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙 醯基、乙氧羰基、苄氧羰基，且Z代表釋離基例如溴、碘、 氯或三氟甲基磺酸酯（圖示6)。此方法產生式(XXIII)中間物 且後續反應是類似於圖示5。式(XXIV)化合物是商業化供 應或可以經由標準方法製備。化合物(XIV)其中P=Boc是商 業化供應。 31 (s ) 200804355 圖示6.

(«) (g)胺(XIV)及經保護的苯胺(xxv)之間的金屬催化的反應， 其中R5是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5的基， 且R6是根據先前定義之R6基，或可以轉化成r6的基，p 代表氮保護基例如細、乙醯基、三氟乙隨基、乙氧幾基 午氧叛基，且Z代表釋離基例如漠、硬、氣或三氣甲基綠 酸酯，得到中間物(XXVI)(圖示7)。苯胺之去除保護且隨後 相同於圖示6之反應序列，得到所要的中間物（π)。式(χχν) 化合物是商業化供應或可以經由已知的方法製備，例如苯 胺基鄰位之鹵化。化合物(XIV)其中p=b〇c是商業化供應。 32 200804355 圖示7.

式（III)化合物是商業化供應。 式（IV)化合物可經由多種不同的方法製備，例如 (h)用胺(XXVII)取代鄰位-氟或鄰位-氯硝基苯中間物(XIII) 而得到化合物(XXVIII)其中R5’是根據先前定義之R5基， 或可以轉化成R5的基，且R6’是根據先前定義之R6基，或 可以轉化成R6的基，且Q是氳或Cw烷基，隨後使用標準 條件將硝基還原，例如經由鈀或雷尼鎳氫化（圖示8)。式 (XIII)化合物是商業化供應或可以經由已知的方法製備。 33 200804355

(i)胺(XXVII)與鄰位經取代的硝基苯(XXIX)之金屬催化的 反應得到化合物(XXVIII)其中R5’是根據先前定義之R5基， 或可以轉化成R5的基，且R6’是根據先前定義之R6基，或 可以轉化成R6的基（圖示9)且Q是氫或Cu烷基，隨後經 由相同於圖示8說明之反應。式(XXIX)化合物是商業化供 應或可以經由已知的方法製備。 圖示9.

⑴胺(XXVII)與經保護的苯胺衍生物（XXV)之金屬催化的 34 200804355 反應，其中R是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5 的基，且R6是根據先前定義之R6基，或可以轉化成R6的 基，Q是氫或Cw烷基，且P代表氮保護基例如乙醯基、 二氟乙酸基、Boc、酜酿亞胺，得到化合物(χχχι)(圖示1〇) 隨後經由苯胺基之去除保護。式(χχν)化合物是商業化供 應或可以經由已知的方法製借。 圖示10.

(k)鄰位硝基苯胺(χχπ)與六氫吡啶酮(χχχπ)使用例如三 乙酿氣基石朋氫化納在二氯乙烷中的還原性烷基化，得到中 間物(X^VIII)其中R5是根據先前定義之R5基，或可以轉 化成/的基，且R6是根據先前定義之R6基，或可以轉化 ，R6的基，且Q是氫或CK6烷基，使用例如三乙醯氧基硼 氫化鈉在二氣乙烷中得到中間物(χχνιπ)(圖示u)。使用 35 200804355 例如Pd/C或雷尼鎳將硝基還原，得到所要的中間物（IV)。 圖示11 ·

式（V)化合物是商業化供應，例如羰基二咪唑、光氣、 在曱苯中的光氣溶液、二光氣、三光氣、氯曱酸苯酯、碳 酸二乙酯。 式（VI)化合物可經由多種方法製備，例如尿素形成可 以根據圖示12所示經由下列達成 •使用標準條件結合兩種胺(XXXIV)及(XXVII)與光氣 或光氣同等物，光氣同等物包括羰基二咪唑、二光氣、三 光氣、氯甲酸苯酯 •使胺(XXVII)與異氰酸酯（XXXV)反應 •使胺(XXXIV)與異氰酸酯（XXXV)反應 異氰酸酯（XXXV)及(XXXVI)都可使用異氰酸酯形成 的標準方法從對應的胺製備其中R5’是根據先前定義之R5 36 200804355 基，或可以轉化成R5的基，且R6’是根據先前定義之R6基， 且Q是氫或烷基。 圖示12.

鈀及銅觸媒（VII)是商業化供應或可根據文獻中的說明 製備（見方法C之參考文獻）· 式（VIII)化合物是商業化供應或可經由已知的文獻途 徑製備，例如單或二頌基苯前驅物之還原。 式（IX)化合物可以經由3-烷氧羰基-4-六氫吡啶酮與四 氫吡喃-4-酮之還原性烷基化製備。 式(X)化合物其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以 轉化成R5的基，且R6’是根據先前定義之R6基，且Q是氫 或Cw烷基，可以根據圖示13所示製備。氨茴酸或酯(XVII) 與酮（XXXII)之還原性烷基化，隨後視需要經由酯基之水 37 200804355 解。 圖示13.

式θα)化合物是商業化供應或可經由文獻方法製備。 式(ΧΠ)化合物可以根據圖示14所示製備，經由 (χχχνιι)其中z’代表z或可轉化成z的基與酮即)之 性烧基化，其中Q=H°Z，經基轉化成z=氯賴可使用襟準 方法達成，例如用亞硫酿氯或三苯基膦/四漠化礙處理。 圖示14.

m 化合物(XXVII)其中Q=H可以根據圖示15所示製備。 商業化供應的胺(XXXVIII)與四氫吡喃-4-酮（III)使用例如 三乙醯氧基硼氫化鈉在二氯乙烷中的還原性烷基化，得到 中間物(XXXIX)，其使用在乙醇中的HC1或三氟醋酸去除 保護而得到一^級胺(XXVII)。 38 200804355 圖示15. NH Boc、NA^ + Η (XXXVIII) 〇〆 ο

Boc、 (XXXIX) Ο

Q ο Η〆 (XXVII) 本發明據此還提供式(II)化合物

[>=〇

(ID 式（IV)化合物 〆〇、

r5^^\nh 式(VI)化合物 :χχλΡ.

Q 及式(X)化合物 ,〇、

Q

NH CO 之 Η (χ) 其中R5’是根據先前定義之R5基，或可以轉化成R5的基， 39 200804355 且R6’是根據先前定義之R6基，Q是氫或Cw烷基，且Z 是釋離基例如漠、破、氯或三氟曱基續酸醋。 化合物（II)、（IV)、（VI)及(X)在式（I)化合物之合成中可 作為中間物使用。 式(I)化合物預期可用於治療精神性障礙或辨識力損 傷。 在本發明之内容中，描述本文使用的適應症之下列名 詞是分類於 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4 Edition，American Psychiatric Association (DSM-IV)出版及/或 International Classification of Diseases， 10th Edition (ICD-10)。本文提到的病症之多種亞型是作為 本發明之一部份。下面所列疾病後在括弧内的數字係指 DSM-IV中的分類編碼。 在本發明之内容中，「精神異常障礙」一詞包括：精 神分裂症包括亞型偏執狂型（295.30)、錯亂型（295.10)、緊 張型（295.20)、未分型（295.90)及殘留型（295.60);精神分裂 症樣精神障礙(295.40);分裂情感性精神障礙(295.70)包括 亞型雙相型及抑鬱型；妄想性精神障礙(297.1)包括亞型色 情狂型、誇大型、忌妒型、迫害型、軀體型、混合型及未 指明型；短暫精神異常障礙(298.8);感應性精神異常障礙 (297·3);由於一般健康狀況引起之精神異常障礙包括有妄 想及有幻覺的亞型；物質誘發的精神異常障礙包括有妄想 (2 93.81)及有幻覺(293.82)的亞型；及沒有指定的精神異常 障礙(298.9); 40 200804355 抑鬱及情緒障礙包括嚴重抑鬱發作、躁狂發作混合 性發作及輕躁狂發作；抑鬱障礙包括嚴重抑鬱障礙、 沮喪障礙(300·4)、沒有指定的抑鬱障礙(311);雙相精神^ 礙包括雙相I精神障礙、雙相II精神障礙(有輕躁狂發作之 再發生的嚴重抑鬱發作）(296.89)、循環性精神障礙(^113) 及沒有指定的雙相精神障礙(296.80)·，其他情緒障礙包括由 於一般健康狀況引起之情緒障礙(293.83)(其包括有抑鬱特 徵、有嚴重抑鬱樣發作、有躁狂特徵及有混合性特徵之亞 型）、物質誘發的情緒障礙（包括有抑鬱特徵、有躁狂特徵 及有混合性特徵之亞型）及沒有指定的情緒障礙(296.; 焦慮障礙包括社交焦慮障礙、恐慌攻擊、廣場恐怖症、 恐慌障礙、沒有恐慌障礙歷史的廣場恐怖症（3〇〇22)、特定 的恐怖症（300.29)包括亞型動物型、自然環境型、血液_注 射-受傷型、情境型及其他型）、社交恐怖症（300.23)、強迫 性障礙(300.3)、創傷後應力障礙(309.81)、急性應力障礙 (308.3)、一般性焦慮障礙(300.02)、由於一般健康狀況引起 之焦慮障礙(293.84)、物質誘發的焦慮障礙及沒有指定的焦 慮障礙(300.00); 物質相關的障礙包括物質使用障礙例如物質上瘾、物 質渴望及物質ί監用，物質誘發的障礙例如物質中毒、物質 戒除、物質誘發的狂亂、物質誘發的持續癡呆、物質誘發 的持續遺忘障礙、物質誘發的精神異常障礙、物質誘發的 情緒障礙、物質誘發的焦慮障礙、物質誘發的性功能障礙、 物質誘發的睡眠障礙及幻覺劑持續知覺障礙（幻覺重現）； 41 200804355 酒精相關的障礙例如酒精上癮（303 ·9〇)、酒精濫用（3〇5.〇〇)、 酒精中毒(303.00)、酒精戒除(291.81)、酒精中毒狂亂、酒 精戒除狂亂、酒精誘發的持續癡呆、酒精誘發的持續遺忘 障礙、酒精誘發的精神異常障礙、酒精誘發的情緒障礙、 酒精誘發的焦慮障礙、酒精誘發的性功能障礙、酒精誘發 的睡眠障礙及沒有指定的酒精相關障礙(291.9);安非他命 (或安非他命樣)相關的障礙例如安非他命上瘾（304 40)、安 非他命濫用（305.70)、安非他命中毒(292·89)、安非他命戒 除(292.0)、安非他命中毒狂亂、安非他命誘發的精神異常 障礙、安非他命誘發的情緒障礙、安非他命誘發的焦慮障 礙、安非他命誘發的性功能障礙、安非他命誘發的睡眠障 礙及沒有指定的安非他命相關的障礙(292.9);咖啡因相關 的障礙例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因誘發的焦慮障礙、 咖啡因誘發的睡眠障礙及沒有指定的咖啡因相關的障礙 (292·9);大麻相關的障礙例如大麻上瘾（304·30)、大麻濫用 (305.20) 、大麻中毒(292·89)、大麻中毒狂亂、大麻誘發的 精神異常障礙、大麻誘發的焦慮障礙及沒有指定的大麻相 關的障礙(292.9);古柯鹼相關的障礙例如古柯鹼上瘾 (304.20) 、古柯鹼濫用（3〇5·60)、古柯鹼中毒(292.89)、古柯 驗戒除(292.0)、古柯驗中毒狂亂、古柯鹼誘發的精神異常 障礙、古柯鹼誘發的情緒障礙、古柯鹼誘發的焦慮障礙、 古柯鹼誘發的性功能障礙、古柯鹼誘發的睡眠障礙及沒有 指定的古柯鹼相關的障礙(292.9);幻覺劑相關的障礙例如 幻覺劑上癮（304.50)、幻覺劑濫用（305.30)、幻覺劑中毒 42 200804355 (292·89)、幻覺劑持續知覺障礙（幻覺重現)(292·89)、幻覺劑 中毒狂亂、幻覺劑誘發的焦慮障礙及沒有指定的幻覺劑相 關的障礙(292.9);吸入劑相關的障礙例如吸入劑上癮 (304.60)、吸入劑濫用（3〇5.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入 劑誘發的持續癡呆、吸入劑誘發的精神異常障礙、吸入劑 誘發的情緒障礙、吸入劑誘發的焦慮障礙及沒有指定的吸 入劑相關的障礙(292.9);尼古丁相關的障礙例如尼古丁上 瘾（305.1)、尼古丁戒除(292.0)及沒有指定的尼古丁相關的 障礙(292.9);鴉片相關的障礙例如鴉片上瘾（304.00)、鴉片 濫用（305.50)、鵪片中毒(292.89)、鴉片戒除(292.0)、牙鳥片 中毒狂亂、鸦片誘發的精神異常障礙、鸦片誘發的情緒障 礙、鸦片誘發的性功能障礙、鴉片誘發的睡眠障礙及沒有 指定的鴉片相關的障礙(292.9);苯環己哌啶（或苯環己哌啶 樣)相關的障礙例如苯環己哌啶上瘾（3〇4.6〇)、苯環己哌啶 濫用（305.90)、苯環己哌啶中毒、苯環己哌啶誘發的情緒障 礙、苯環己唆啶誘發的焦慮障礙及沒有指定的苯環己哌啶 相關的障礙(292·9);鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關的障 礙例如鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑上瘾（304.10)、鎮靜劑、 安眠劑或抗焦慮劑濫用（305·4〇)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮 劑中毋(292.89)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑戒除(292 〇)、 鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑中毒狂亂、鎮靜劑、安眠劑或 抗^慮劑戒除狂亂、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續癡呆、 鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續遺忘障礙、鎮靜劑、安眠 劑或抗焦慮劑誘發的精神異常障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗 43 200804355 焦慮劑誘發的情緒障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發 的焦慮障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的性功能障 礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的睡眠障礙及沒有指 定的鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關的障礙(292·9);多物 質相關的障礙例如多物質上癮（3 〇 4 · 8 〇 );及其他（或未知）物 質相關的障礙劑如同化類固醇、硝酸鹽吸入劑及氧化亞氮； 睡眠障礙包括原發性睡眠障礙例如睡眠異常例如原發 性失眠（307.42)、原發性睡眠過度（3〇7 44)、發作性睡眠 (347)、呼吸相關的睡眠障礙(78〇 59)、晝夜節律睡眠障礙 (307.45) 及沒有指定的睡眠異常（3〇7·47);原發性睡眠障礙 例如異常睡眠行為例如惡夢障礙(3〇7 47)、睡眠恐怖障礙 (307.46) 、夢遊障礙(307·46)及沒有指定的異常睡眠行為 (307.47) ;與其他精神障礙相關的睡眠障礙例如與其他精神 障礙相關的失眠（307.42)及與其他精神障礙相關的睡眠過 度(307.44);由於一般健康情形引起的睡眠障礙；及物質誘 發的睡眠障礙包括亞型失眠型、睡眠過度型、異常睡眠行 為型及混合型； Ν 飲食障礙例如神經性食慾缺乏症（3〇71)，包括亞型限 制型及狂％舄清型，肥胖症；強迫性飲食障礙；及沒有指 定的飲食障礙(307.50); 孤獨卩早域(299.00),注意力缺乏/過動障礙包括亞型注 意力缺乏/過動障礙組合型（314·01)、注意力缺乏/過動障礙 主導的不注意型（314.00)、注意力缺乏/過動障礙過動推動 型（314.01)及沒有指定的注意力缺乏/過動障礙(3 up);運 44 200804355 動過度障礙；分裂性行為障礙例如品行障礙包括亞型孩童 開始型（321·81)、#春期開始型（312.82)及未指定開始 = \2·89)、反抗挑戰障礙(313·81)及沒有指定的分裂性行為 I1 早疑，及抽搐障礙例如T〇urette氏障礙(川7.23); 、 人格障礙包括亞型偏執狂人格障礙(3〇1〇)、精神分裂 的人格障礙(301·20)、精神分裂型人格障礙(3〇ι·22)反社 =的人格障礙(3〇1·7)、邊緣人格障礙(3〇1.83)、戲劇性人格 I1 早礙(301.50)、自戀性人格障礙(3G181)、迴避性人格障礙 (301.82)、依賴性人格障礙(3〇1 6)、強迫性人格障礙(3〇ι·4) 及沒有指定的人格障礙(3〇ι·9);及 ί 生功此異常包括性需求障礙例如過低性需求障礙 (302.71)、及性反感卩早礙(302/79);性喚起障礙例如女性性 喚起障礙(302.72)及男性勃起障礙(3〇2·72);高潮障礙例如 女性高潮障礙(302.73)、男性高潮障礙(3〇2·74)及早洩 (302.75);性疼痛障礙例如性交疼痛（3〇2·76)及陰道痙攣 (306.51);沒有指定的性功能障礙(3〇2·7〇);性變態例如暴 4狂(302·4)、戀物癖（302· 81 )、摩擦慾(3〇2· 89)、戀童癖 (302.2)、性被虐待狂(302.83)、性虐待狂(302.84)、異性裝 扮癖（302.3)、窺淫癖（302.82)及沒有指定的性變態（3〇2.9); 性別個性障礙例如孩童之性別個性障礙(3〇2·6)及青年或成 人之性別個性障礙(302.85);及沒有指定的性障礙(3〇2·9)。 式⑴化合物也預期可用於增強辨識力，包括治療辨識 力損傷本身及治療其他疾病中的辨識力損傷例如精神分裂 症、雙相精神異常障礙、抑鬱、其他精神異常障礙及與辨 45 200804355 識受損相關的精神異常情形。 在本發明之内容中，「辨識力損傷」一詞包括辨識力 功能之損傷:包括注意力、定位、學習障礙、記憶（也就是 記憶障礙、这忘症、遺忘性障礙、短暫總體遺忘徵候群及 年齡相關的記憶損傷）及語言功能；中風引起的辨識力損 傷、阿爾茲海默氏症、漢丁頓氏症、㈣症、愛滋病相關 的癡呆或其他^呆狀態例如Muhiinfarct癡呆、酒精性癡 呆、甲狀腺機旎減退相關的癡呆及與其他退化障礙例如小 腦委縮及肌委縮性側索硬化相關的癡呆；其他急性或亞急 性情形其可造成觸力下降例如膽妄或抑鬱(假癡呆狀態） 創傷、頭創傷、年齡相關的辨識力下降、中風、神經變性 藥物誘發的狀態、神經毒劑、溫和的辨識力損傷、年齡相、 關的辨識力相傷、自閉性相關的辨識力損傷、唐氏症、與 精神病相__力缺陷、&電子鮮處理後相關的辨^ 力障礙，及運動困難障礙例如巴金森氏症、神經抑制劑誘 發的巴金森氏症、及遲緩性運動困難症。 本杂明之西療也可在沒有辨識及/或記憶缺陷的健康 人中作為記憶及/或辨識增強劑使用。 因此在另一個方面，本發明提供上述式⑴化合物或其 鹽或溶劑化物在醫療中使用。 〃 在另一個方面，本發明提供式(I)化合物或其鹽或溶劑 化物用於治療需要刺激毒蕈·Μι受體之病情。 " 在另一個方面，本發明提供上述式(I)化合物或其鹽戈 溶劑化物用於治療精神病性障礙。本發明也提供上述式⑴ 46 200804355 化合物或其鹽或溶劑化物用於治療辨識力損傷。 在另個方面，本發明提供上述式（I)化合物或其鹽或 溶劑化物生產藥劑用於治療需要刺激毒蕈鹼受體的病 情之用途。 在另一個方面，本發明提供上述式⑴化合物或其鹽或 溶劑化物生產藥劑用於治療精神病性障礙之用途。本發明 也長:供上述式（I)化合物或其鹽或溶劑化物生產藥劑用於治 療辨識力損傷之用途。 在另一個方面，本發明提供治療需要刺激毒蕈鹼M1 X脰的病情之方法，其包括將有效量的上述式（I)化合物或 其鹽或溶劑化物投藥至對其有需要之哺乳動物。 在另一個方面，本發明提供治療精神病性障礙之方法， 其包括將有效量的上述式（I)化合物或其鹽或溶劑化物投藥 至對其有需要之哺乳動物。本發明也提供治療辨識力損傷 之方法，其包括將有效量的上述式⑴化合物或其鹽或溶劑 化物投藥至對其有需要之哺乳動物。 式⑴化合物及其鹽或溶劑化物也合適結合其他活性藥 劑，例如典型及非典型的抗精神病劑、情緒安定劑、抗抑 鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑， 以提供精神病性障礙之改良治療。 本發明之結合醫療是例如附加性投藥。附加性投藥係 指在分離的醫藥組成份或裝置之形式下鄰接或重疊地投藥 各組份。此二或多種醫療劑之醫療投藥方式普遍為從事此 技藝者及本文中稱為附加性醫療投藥；其也稱為附屬的醫 47 200804355 療投藥。其中病人分開但鄰接或重疊地接受醫療投藥的式 (I)化合物或其鹽或溶劑化物及至少一種抗精神病劑、情緒 安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑 及辨識增強劑之任何及全部治療方法都包括在本發明之範 圍内。在本文所述的附加性醫療投藥之一個具體實施例中， 病人通常穩定地醫療投藥一或多種組份經一段時間，然後 接受其他組份之投藥。式⑴化合物或其鹽或溶劑化物可以 作為附加性醫療治療投藥至接受投藥至少—種抗精神病 4、緒女疋劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作 用的藥劑及辨識增強劑之病人，❻是本發明之範圍也包括 P付加I4生酉療投藥至少—種抗精神病劑、情緒安定劑、抗抑 鬱货丨、彳几焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑 之病人其接受投藥式（1)化合物或其鹽或溶劑化物。 本杳月之結合投藥也可以同時投藥。同時投藥係指一 種/α療方法其中各組份是―起投藥，不論是在包括或含有 兩種組份之單獨醫藥組成物或裝置之形式，或作為分離的 、、且成物或衣置，各含其中—種組份，$時投藥。分離的個 別組份供同時結合之此種結合可以在組件盒⑽喜鄉） 之形式提供。 4 在另—個方面，本發明提供經由附加性醫療投藥 式U匕δ物或其鹽或溶劑化物至接受 精神病_病人㈣雜神雜障礙之方法#在^一 = 月提供式⑴化合物或其鹽或溶劑化物製造藥劑供 付加十w療投藥在接受醫療投藥至少—種抗精神病劑的病 48 200804355 人令治療精神病性障礙之用途。本發 加性1崎 条夕種抗4月神病劑的病人中治療精神病性障礙。 -種r二袖：：面，本發明提供經由附加性醫療投藥至少 ==病劑至接受醫療投藥式⑴化合物或其鹽或溶劑 本以治療精神病性障礙之方法。在另-個方面， 投^在種Γ神病劑在製造藥劑供附加性醫療 以又 樂式(1)化合物或其鹽或溶劑化物的病人 ^療精神舰障礙之料。本發明還提供至少—種抗精 用於附加性醫療投藥供在接受1療投藥式⑴化合物 芝八麗或溶劑化物的病人中治療精神病性障礙。 在另-個方面，本發明提供經由同時醫療投藥式⑴化 二或其鹽或溶劑化物結合至少一種抗精神病劑以治療精 神病性障礙之方法。本發明還提供 ，及至少一種抗精神病劑之組合製造』 技樂以治療精神病性障礙之用途。本發明還提供式⑴化合 ，，其鹽或溶劑化物生產藥劑供與至少一種抗精神病劑同 蚪醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。本發明還提供式 (+)化5物或其鹽或溶劑化物用於與至少一種抗精神病劑同 時醫療投藥以治療精神病性障礙。本發明還提供至少一種 ^精神病劑生產藥劑供與式⑴化合物或其鹽或溶劑化物同 日才醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。 立匕在另一個方面，本發明提供組件盒用於治療精神病性 Ρ早礙，其包括含有式（I)化合物或其鹽或溶劑化物之第一個 49 200804355 及各含有抗精神病劑之—或多個其他給藥形式供 同日寸醫療投藥。 在另-個方面，本發明提供經由將本發明化合物 性醫療投藥至接受醫療投藥選自包括情緒安定劑、抗抑營 劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的 活性成份之病人以治療精神病性障礙之方法。 在另個本發明提供本發gg化合物在製造 供附加性醫療投藥在接受醫療投藥選自包括情緒安定劑: 抗抑營劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識辦 強劑的活性成份之病人中治療精神病性障礙之用途。曰 本發明也提供本發明化合物在附加性醫療投筚中在 受醫療投藥選自包括情緒安定劑、抗抑_、抗焦慮劑 用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之 中治療精神病性障礙之用途。 本發明還提供本發明化合物用於附加性醫療投藥 父醫療投樂選自包括情緒安定劑、抗抑營劑、抗焦慮 用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之病^ 中治療精神病性障礙之用途。 /

在另一個方面，本發明提供經由附加性醫療投藥選自 包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外 用的藥劑及辨識增強劑的活性成份至接受醫療投藥本 化合物之病人以治療精神病性障礙之方法。 X 在另一個方面，本發明提供選自包括情緒安定劑 抑變劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨^增^ 50 200804355 d的活性絲在製造藥㈣附 藥本發明化合物之以巾轉 在接受醫療投 本發明也提供選自包括情c礙之用途。 慮劑、用於錐體外副作用的藥劍及二：抗抑營劑、抗焦 用於附加性醫療投藥在接受醫療本^劑的活性成份 中治療精神病性障礙之用途。 ’、S月化合物之病人 在另-個方面，本發明提供經由 化合物及選自包括情緒安定劑、抗抑營劑=;:發； 於錐體相仙的_及辨識增強劑雜 神病性障蚊枝。 ㈣H療精 二本發明還提供本發明化合物及選自包括情緒安定劑、 抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨&婵 強劑的活性成份之組合製造藥劑用於同時醫療投藥以治^ 精神病性障礙之用途。 “ 本發明還提供本發明化合物及選自包括情緒安定劑 抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識辦 強劑的活性成份之組合用於同時醫療投藥以治療精神病4 障礙之用途。 本發明還提供本發明化合物在製造藥劑與選自包括情 緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥 劑及辨識增強劑的活性成份用於同時醫療投藥以治療精神 病性障礙之用途。 本發明還提供本發明化合物與選自包括情緒安定劑 抗抑蠻劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識掷 51 200804355 強；^的活l±成伤用於同時醫療投藥以治療精神病性障礙之 用途。 本龟明還^供本發明化合物用於與安定 劑、、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨 識)曰強;^的$性成份同時醫療投藥以治療精神病性障礙之 用途。 本發明還提供選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦 慮劑二用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份 製造藥劑與本發明化合物同時醫療投藥以治療精神病性障 礙之用途。 本發明還提供選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦 慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份 用於與本發明化合物同時醫療投藥以治療精神病性障礙之 用途。 ^在另一個方面，本發明提供組件盒用於治療精神病性 障礙，其包括含有本發明化合物之第一個給藥形式及各含 有選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體 外^作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之一或多個其他 給藥形式供同時醫療投藥。 可以在本發明中使用的抗精神病劑之實例包括但不限 於·鈉通道阻滯劑；混合的5HT/多巴胺受體拮抗劑；mGluR5 正調節劑；D3拮抗劑；5HT6拮抗劑；尼古丁α_7調節劑； 甘胺酸輸送體GlyTl抑制劑；D2部份刺激劑/D3拮抗劑/Η3 拮抗劑；AMPA調節劑；NK3拮抗劑例如歐參太（osanetant) 52 200804355 及達尼太(talnetant);非典型的抗精神病劑例如克薩平 (clozapine)、歐藍平(olanzapine)、瑞比東(risperidone)、潰 地平（quetiapine)、阿瑞比洛（aripirazole)、瑞比西東 (riprasidone)及阿米蘇(amisulpride) ; 丁醯苯例如氟哌丁苯、 17底咪清及達0底17定醇；紛嗟嘻例如氯普馬。秦(chlorpromazine)、 曱硫達11秦、曱颯達σ秦、三氟批啦4、奮乃靜、氧非那嗪、 嗔氟普嗔(thiflupromazine)、丙氯啦唉及乙醯奮乃靜；喧嘲 例如氨石風嗔17頓及泰爾登；σ塞嗯並苯並二p丫庚因；二苯並二 吖庚因；苯並異崎唑；二苯並噻吖庚因；咪唑啶酮；苯並 異嗔η坐基-六氳井；三0井例如拉莫精（lamotrigine);二苯 並0等u丫庚因例如洛u丫庚因（loxapine);二氩^哚酮例如莫林 東(molindone);阿必嗤（aripiprazole);及其具有抗精神病活 性之衍生物。 合適在本發明中使用之選擇的抗精神病劑的商標及供 應商之實例如下：克薩平（從Mylan，ZenithGoldine，UDL， Novartis以商標CLOZARIL®供應）；歐藍平（從Liily以商 標ZYPREXA®供應）；瑞比西東(從Pfizer以商標 GEODON®供應）；瑞比東（從Janssen以商標RISPERDAL® 供應）；潰地平富馬酸鹽（從AstraZeneca以商標 SEROQUEL®供應）；賽吲哚（sertindole)(以商標 SERLECT® 供應）；阿米蘇(從Sanofi-Synthelabo以商標SOLION®供 應）；氟唆丁苯（從Ortho-McNeil以商標HALDOL®供應）； 氟口底丁苯癸酸鹽（以商標HALDOL decanoate®供應）；氟嗓 丁苯乳酸鹽（以商標HALDOL®及INTENSOL®供應）；氣普 53 200804355 嗪(從 SmithKline Beecham (GSK)以商標 THORAZINE®供 應），氟非那 σ秦(從 Apothecon，Copley, Schering，Teva 及 American Pharmaceutical Partners，Pasadena 以商標 PROLIXIN®供應）；氟非那嗪癸酸鹽（以商標PROLIXIN decanoate®供應）；氟非那嗉乙酸鹽（以商標PROLIXIN ®供 應）；氟非那嗪鹽酸鹽（以商標PROLIXIN ®供應）；噻噸(從 Pfizer以商標NAVANE®供應）；噻噸鹽酸鹽（以商標 NAVANE⑧供應）；三氟吡啦嗓（1 〇-〇(4-甲基-1-六氫吡啡基) 丙基]-2-(三氟曱基）酚噻嗉二鹽酸鹽）（從SmithKline Beecham 以商標 STELAZINE®供應）；奮乃靜(從 Schering 以商標TRILAFON®供應）；奮乃靜及阿密替林鹽酸鹽（以商 標 ETRAFON TRILAFON®供應）；曱硫達口秦（從 Novartis， Roxane，HiTech，Teva 及 Alpharma 以商標 MELLARIL®供 應）；莫林東(從Endo以商標MOBAN®供應）；莫林東鹽酸 鹽（以商標MOBAN®供應）；洛吖庚因（從Watson以商標 LOXITANE®供應）；洛吖庚因鹽酸鹽（以商標LOXITANE® 供應）；及洛吖庚因琥珀酸鹽（以商標LOXITANE®供應）。 另外，可以使用本派多（benperidol)(Glianimon®)、派瑞新 (perazine)(Taxilan®)或美比隆（melperone)(Eunerpan®) 〇 其他合適的抗經神病劑包括普馬嗉（以商標 SPARINE®供應）、三氟普馬嗉（以商標VESPRIN®供應）、 氯普馬嗪（以商標TARACTAN®供應）、達哌啶醇（以商標 INAPSINE®供應）、乙醯奮乃靜（以商標TINDAL®供應）； 丙氯啦嗪（以商標COMPAZINE®供應）、曱氧異丁嗪（以商 54 200804355 標NOZINAN®供應）、必普嗪（以商標PIPOTRIL®供應）、 衣羅比東(iloperidone)、喊味清及I本新（flupenthixol)。 上述經由商標列出的抗精神病劑也可以在不同的商標 得自其他供應商。 在本發明之另一個方面、合適的抗精神病劑包括歐藍 平、瑞比東、潰地平、阿瑞比洛、氟哌丁苯、克薩平、瑞 比西東、達尼太及歐參太。 可以在本發明的醫療中使用的情緒安定劑包括丙戊酸 鋰、鈉/丙戊酸/二丙戊酸鹽（divalproex)、醯胺咪嗪、拉莫精、 加巴丁（gabapentin)、托比瑞（topiramate)、歐卡巴平 (oxcarbazepine)及迪力口 平（tiagabine) 〇 可以在本發明醫療中使用之抗抑營劑包括血清素拮抗 劑、CRF-1拮抗劑、c〇x-2抑制劑/SSRI雙重拮抗劑、多巴 胺/去曱腎上腺素/血清素三重再攝取抑制劑、NK1拮抗劑、 NK1及NK2雙重拮抗劑、NKl/SSRi雙重拮抗劑、NK2拮 抗劑、金清素刺激劑（例如蘿芙木素、育亨賓皮及滅吐靈）、 企清素再攝取抑制劑（例如西塔蘿（cital〇pram)、伊西塔蘿 (escitalopram)、氟苯氧丙胺、氟瓦胺（fjuv〇xamine)、非莫 丁（femoxetine)、因達平（indalpine)、苯 π比稀胺、巴洛丁 (paroxetine)及賽特靈（sertraiine))、雙重血清素/去甲腎上腺 素再攝取抑制劑（例如維尼芬(veniafaxine)、瑞波丁 (reboxetme)、杜羅丁（duloxetine)及米那普（miladpran乃去 曱腎上腺素再攝取抑制劑（例如瑞波丁）、三環抗抑鬱劑（例 如阿您替林、氯丙咪嗪、丙咪嗉、麥普替林、去曱替林及 55 200804355 三甲丙咪嗪）、單胺氧化酶抑制劑（例如悶可樂、莫克本 (moclobemide)、苯乙胼及苯環丙胺）、5HT3拮抗劑（例如翁 丹赛特（ondansetron)及格尼赛特（granisetron))、及其他（例如 布普平(bupropion)、胺丁（amineptine)、瑞達芬(radafaxine)、 米賽林(mianserin)、米特平（mirtazapine)、尼發東 (nefazodone)及特士東(trazodone)) 〇 可以在本發明醫療中使用之抗焦慮劑包括Vib拮抗 劑、5HT7括抗劑及苯並二p丫庚因例如歐普士藍（alprazolam) 及羅瑞本（lorazepam)。 可以在本發明醫療中用於外錐體副作用的藥劑包括抗 膽鹼能劑（例如笨托品、安克痙、普環啶及三己芬迪）、抗 組織胺（例如苯海拉明）及多巴胺能劑（例如金剛烷胺）。 可以在本發明醫療中使用的辨識力增強劑包括例如膽 驗酯抑制劑（例如塔克林、多尼配(donepezil)、瑞凡司丁 (rivastigmine)及加蘭他敏）、H3拮抗劑及簟毒鹼Ml刺激劑 (例如西維美林（cevimeline)) 〇 在一個具體實施例中，與本發明化合物結合使用的活 性成份是非典型的抗精神病劑，例如克薩平、歐藍平、瑞 比東、潰地平、阿瑞比洛、瑞比西東或阿米蘇。 在一個具體實施例中，與本發明化合物結合使用的活 性成份是典型的抗精神病劑，例如氯普馬嗪、曱硫達嗪、 曱石風達嘻、氟非那嗪、奮乃靜、丙氯啦嗪、氨砜噻噸、氟 σ底丁苯、嗟氣普嗉、哌咪清、達哌啶醇、泰爾登、莫林東 或洛吖庚因。 56 200804355 、在另-個具體實施例中，與本發明化合物結合使用的 活性成份是情緒安定劑，例如丙戊酸鋰、鈉/丙戊酸/二 酸鹽、賴料、拉莫精、加巴丁、托比瑞、^ 在另-個具體實施例中，與本發明化合物結合使 活性成份是抗抑鬱劑，例如血清素刺激劑(例如蘿芙 及滅吐靈)、血清素再攝取抑制劑(例如西塔笔、、 西塔蘿、氟苯氧丙胺、氟瓦胺、非莫丁、因達平笨吼 烯胺、巴洛丁或赛特齋）雔看△、主主u 口運十、本口比 ^ 赘特里）、又重血月素/去甲腎上腺素再攝取 抑制劑(例如維尼芬、瑞波丁、杜羅丁或米那普）、去甲腎 =再攝取抑制劑(例如瑞波丁 )、三環抗抑鬱劑(例如阿 山曰林、=丙咪嗪、丙咪嗉、麥普替林、去甲替林及三甲 丙咪嗪）、單胺氧化酶抑制劑（例如悶可樂莫克本苯乙 =或苯環丙胺）或其他(例如布普平、胺^瑞達芬、、米賽 林、米特平、尼發東或特士東）。 、、在^ h個具體實施例中，與本發明化合物結合使用的 抑f生成伤疋抗焦慮劑，例如苯並二吖庚因例如歐普士藍或 羅瑞本。 作為，劑使用時，本發明化合物通常是以標準的醫藥 、、且成物$藥。本發明因此在另一個方面提供一種醫藥組成 物，其含有上述的式⑴化合物或其鹽或溶劑化物及藥學上 可接文的載劑。該醫藥組成物可以用於治療本文說明的任 何病情。 式⑴化合物可以經由任何傳統的方法投藥， 例如經由 57 200804355 口服、不㈣道(例如靜脈内）、决頁内、舌下、鼻子、直腸 或經皮投樂及據此調製的醫藥組成物。 上述的式(I)化合物及其鹽或溶劑化物當 口服提供是活 性日"，可以調製成液體_體，齡漿劑、m浮液或乳液、 片劑、膠囊劑及錠劑。 液體配衣4勿：k疋由化合物或鹽或溶劑化物在合適的 =體載劑例如在水性溶劑例如水、乙醇或甘油中或非水性 心j例如乙-SI或▲中的懸浮液或溶液所組成。該配製 物也可以含有懸浮劑、防腐劑、調味劑或染劑。 在片劑形式之組成物可以使用一般用於製備固體配製 物的合適醫藥載劑製備。^ ^ 此載劑之實例包括硬脂酸鎂、澱 粉、乳糖、蔗糖及纖維素。 在膠囊劑形式之組成物可以使用一般封膠方法製備。 例如’含有活性成份之小丸粒可以使用標準的制製備且 隨後填入硬質明膠膠囊内；或者是，分散液或懸浮液可以 使用任何合適的醫藥載劑製備，糾水膠、纖維素、石夕酸 鹽或油且隨後將分散液絲浮液填人軟㈣膠膠囊内。 ―典型的不經腸道組成物{由化合物或鹽或溶劑化物在 無菌水性載劑或不經腸道可接受的油例如聚乙二醇、聚乙 烯吼略酮、卵填脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液所 組成。或者是，該溶液可以冷凍乾燥並在投藥前用合適的 溶劑再組成。 >用於鼻子投藥之組成物可以方便地調製成氣溶勝、滴 劑、膠及粉劑。氣轉配製物通常含有活性物^藥學上 58 200804355 可接受的水性或非水性滲劑之溶液或微細懸浮液且通常以 單一或多重劑量之無菌形式存在於密封的容器内，其形式 可以是筒或再補充瓶供與箨化裝置使用。或者是該密封^ 器可以是單元分散裝置例如單一劑量鼻子吸入器或二備$ 量閥的氣溶膠分散器其係在當容器内的含量消耗完後丢 棄。當給藥形式含有氣溶#分散器時，其將含有拋射劑 其可以是壓縮氣體例如麇縮的空氣或有機拋射劑例如1氣 碳氫化合物。氣溶膠給禁衫式也可以是泵-霧化器之形式、。 合適用於頰内或舌下投樂的組成物包括片劑、糖錠及 錠劑，其中活性成份是用載劑例如糖及阿拉伯膠西且— 膠或明膠及甘油調製。 只譬 用於罝腸投 如可可奶油之栓劑形式。 疋3傳統栓劑基質你 合適用於經皮投藥的組成物包括軟膏 組成物可以是單元缝形式例如片劑m 。驾 έ “口服㈣之各給藥單元含有例如從丨至2=:, 、、、里騎道投樂含有例如從丨 古 _ 毛克（且巧 基質的式（I)化合物或其鹽。毛之經汁异作為自由態 投藥本=::===。^广成 亳克及400毫克之間，例如 毛克之間’例如在1 靜脈内、皮下或肌肉内劑量毛^250亳克之間’ ^ 之間經計算作為自由態1 ^及25毫克 基貝的式(1)化合物或其鹽，該化名 59 200804355 物每天投樂1至4次。該化合物合適一段時間連續醫療投 藥，例如一週或更久。 ,在本發明附加性醫療中使用的抗精神病劑組份或組份 群也可以視需要在其鹼性或酸性形式投藥，或合適時，在 鹽或其他衍生物之形式投藥。本文揭示的抗精神病劑或其 '鹽類之全部溶劑化物及全部替代的物理形式，包括但不限 •=替代的結晶形式、無定形的形式及多晶形，都包括在本 發明之範圍内。在抗精神病劑之情形下，形式及衍生物是 例如經核准作為單一療劑供醫療投藥者，包括上文提到者， 但都係指抗精神病劑其中包括其全部鹽類或其他衍生物， 及全部溶劑化物與其替代的物理形式。 、對於根據本發明之附加性醫療投藥，式⑴化合物或其 π或a ^化物及抗精神病劑或其鹽類、衍生物或溶劑化物 I以各自在純的形式投藥，但是各組份將例如調製成任何 ^適的藥學上可接受並有效的組成物其在體内可提供各組 工有放％度。各組份之最合適的醫藥組成物之選擇是在 形弋技☆之範圍内，且各組份可以是相同的形式或不同的 ^=,|。合適的配製物包括但不限於片劑、膠囊劑、粉劑、 二:，、栓劑、再重組的粉劑、或液體製劑例如口服 淡”、、囷不經腸道的溶液或懸浮液。 組成ί於根據本發明的式⑴化合物與抗精神病劑之組合的 神病~ 2 %投藥，式⑴化合物或其鹽或溶劑化物及抗精 投磁\或其鹽類、衍生物或溶劑化物可以在純的形式-起 市’但是該組合的組份將例如調製成任何合適的藥學上 60 200804355 可以接受且有效的組成物其在體内可提供各組份之有效程 度。組合的組份之最合適的醫藥組成物之選擇是在此項技 藝之範圍内。合適的配製物包括但不限於片劑、舌下片劑 頰内組成物、膠囊劑、粉劑、粒劑、糖錠、栓劑、再重組 的粉劑、或液體製劑例如口服或無菌不經腸道的溶液或懸 浮液。 為了得到附加性投藥之一致性，各組份之組成物，或 各組份之組合，是例如在單元劑量之形式。 治療」一同包括預防，在此其係適用於相關的病情。 生物測試方法 Μι_±Μ.上的FUPR實驗以測定刺激劑/拮抗，分汾 使用 FLOPR (Fluorometric Imaging Plate Reader)技術， 在功能性測試中鏗定本發明化合物以測定其在穩定表達人 類簟毒驗受體的CHO細胞中活化細胞間辦通道之能力。簡 要地說，在平板上放入CHO-M1細胞(20,〇〇〇/槽）並使其在 37°C生長過夜。取出介質根據生產商的說明加入含有 FLIPR Calcium 3 染料（Molecular Devices Co·，Sunnyvale， CA)之30微升負載缓衝液。在37它培養45_6〇分鐘後，在 FLIPR儀器的各槽内加入1〇微升含有測試化合物之測試緩 衝液。監視舞回應以測定刺激。然後將平板再培養1U5 分鐘後加入10微升含有乙醯基膽鹼之測試緩衝液作為刺 激劑挑戰。然後再度監視鈣回應以測定化合物對乙醯基膽 鹼之刺激性。進行各化合物對M1受體的刺激性及拮抗性 的》辰度回應曲線。將結果輸入至ActivityBase數據分析組 61 200804355 (ID Business Solution Inc·，Parsippany，NJ)，在此經由非線 性曲線套入分析曲線並計算所得的pEC50/pIC50。

Mi t體上的FLIPR實驗以測定刺激劑太皙活性 為了測試Ml刺激劑化合物之本質活性，在FLIPR實 驗中在短暫表達人類蕈毒鹼Mi受體的U20S細胞上鑑定本 發明化合物。簡要地說，將U20S細胞在0.1%病毒/細胞比 例(v/v)的2xl0e5/毫升細胞懸浮液中轉染Ml BacMam病毒 (#)。在另一個實驗中經由最合適的功能滴定測試病毒對細 胞比例而測量部份刺激劑之本質活性。在懸浮液中與病毒 混合後，將細胞放入平板（10,000/槽）並使其在37°C培養過 夜。然後在第二天使用上述的相同方法進行CHO-M1細胞 之FLIPR實驗。將結果輸入至ActivityBase數據分析組並 在此經由非線性曲線套入分析曲線並計算所得的p E C 5 0 值。刺激劑化合物之本質活性計算成經由在相同的化合物 平板上添加乙醯基膽驗作為對照組所誘發的最大FLIPR回 應之百分比，並轉化成0與1之間的值。 #: Ames，R S; Fornwald，J A; Nuthulaganti，P; Trill，J J; Foley，J J; Buckley，P T; Kost，T A; Wu，Z and Romanos，Μ A. (2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery.

Receptors and Channels 10 (3-4): 99-109. 舉例的化合物在覃毒驗Μ!交體之pEC5〇值〉6.0，且本 質活性>0.5。 M2。受體上的FLIPR實驗以測定受體亞型選擇性 62 200804355 為了測試本發明化合物對抗其他蕈毒驗受體亞型之選 擇性，在·R實驗中的就表達人類蕈毒驗受體M2 M3、M4或M5的CHO細胞中鑑定化合物。在M2及M4 受體之情形下，嵌合的G·蛋自質邮也_表達而偶合 文體至舞傳訊通遠。簡要地5兒，在平板上放入細胞（2〇,〇〇〇/ 槽）並使其在37C生長過仪。然後在第二天使用上述的相同 方法進行CHO-M1細胞之FLIPR實驗。將結果輸入至 ActivityBase數據分析組並在此經由非線性曲線套入分析 曲線並計算所得的pEC50/pIC50值。 舉例的化合物對Ml受體之選擇性高於M2、M3、M4 及M5受體，其典型的選擇性(pEc50之比例）是>1〇倍，在 在某些情形下>100倍。 【實施方式】 藉由下列非限制性的實例進一步說明本發明。 MDAP係指使用逆相層析法在Cl8固相上用乙腈/水 /0.1%甲酸洗提之質量主導的自動純化。 SCX係指經由Varian供應的續酸離子交換樹脂。 除非另外說明，全部反應是在氬氣壓下進行或可以在 氬氣壓下進行（例如氫化反應）。 敘述1·卜氯-2,5-二氟_4_硝基苯(D1)

XCF F人^02⑺ 將2-氯-1，4-二氟苯（1·34毫莫耳，200毫克）溶解在濃硫 63 200804355 酸（1·7亳升）並冷卻至〇。〇; 一次整份加入KN〇3 (1當量， 1·34笔莫耳，135毫克)並將混合物在〇。〇攪拌1小時及在 室溫攪拌2小時。將粗混合物倒在冰上並用醋酸乙酯（2χ) 萃取；將有機層合併，經由Na2S〇4乾燥，過濾並將溶劑蒸 發後得到標題化合物，將其經由層析法(Et〇Ac/正己烷）純 化後得到標題產物，228毫克，88%，在高真空下的揮發性 油。 lU NMR δ (DMSO? 400 MHz) 8.168 (1H5 dd), 8.404 (1H? dd) 〇 敘述2· 4-[(5_氯-4-氟-2·硝基苯基）胺基]六氫吼咬羧酸i，i_ 二甲基乙酯（D2)

將1-氯-2,5-二氟-4-硝基笨(D1) (1·18毫莫耳，228毫克) 溶解在無水二曱基甲醯胺（2亳升）並在室溫下加入二異丙 基乙基胺（1當量，1.18毫莫耳，0·209毫升）、4_胺基六 氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯（1當量，118毫莫耳，236亳 克）並將混合物在50°C攪拌過夜。然後使粗混合物冷卻至室 溫並加入水（150毫升）；將水溶液用醋酸乙酯（2χ)萃取；將 有機層用鹽水及水交互清洗(2Χ)。將有機層合併，經由 NajO4乾燥，過濾並將溶劑蒸發後得到標題化合物，34〇 64 200804355 毫克，80%，鮮橙色固體，M+-H=372。 敛述3· 4-[(2-胺基-5-氣-4-氣苯基）胺基]-1-六氮ϋ比唆叛酸 1，1-二曱基乙酯（D3)

將4-[(5-氯-4-氟-2-琐基苯基）胺基]六氫吼咬魏酸1，1-二甲基乙酯（D2) (0.91毫莫耳，340毫克）溶解在乙醇(20毫 升）並在室溫下加入Raney-Nickle之水性懸浮液（1毫升）； 將混合物加熱至40°C並在40°C加入胼單水合物（15當量， 13.7毫莫耳，0.424毫升）歷時20分鐘。然後使反應混合物 冷卻至室溫，經由矽藻土過濾並將溶劑蒸發後得到標題化 合物，其經由層析法純化，完全轉化，312毫克，M+-H=342。 钦述4· 4-(6-氣-5-氣-2-闕基-2,3-二鼠-1H-苯並味嗤-l-基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D4)

將4-[(2-胺基-5-氯-4-氣苯基）胺基]-1-六氮批咬叛酸 65 200804355 U-二曱基乙酯（D3)(0.87毫莫耳，300毫克）溶解在5毫升 四氫吱喃並在室溫下加入幾基二咪峻（1，1 (酮基亞曱基）雙 -1H-咪唑）（3當量，2·6毫莫耳，440毫克）；將混合物在50 °0：迴流過夜。使混合物冷卻至室溫，將THF蒸發並在醋酸 乙酯/H2〇/NaHC〇3 (飽和溶液）中稀釋；將兩層分離並將水 層用醋酸乙酯萃取(2x);將有機層合併並用水及NaHC03 (飽和溶液）清洗，經由NajCU乾燥，過濾並將溶劑蒸發後 得到粗化合物，將其經由層析法（甲醇-NH3-二氯甲烷）純化 後得到標題化合物，I70毫克，53%，M+-H=368。 敘述5· 6-氣-5-氟-1-(4-六氫吡啶基)二氫jH-苯並咪唑 -2-酮鹽酸鹽（D5)

將4-(6-氣-5-氟-2-酮基-2,3·二氫-1H-苯並味唾-1-基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D4) (〇·46〇毫莫耳， 170¾克）溶解在二氯曱烷-乙醚，並在室溫下加入HC1(5 毫升在1，4-二噚烷中的4M溶液將混合物在室溫搖動過 夜。將溶劑蒸發後得到標題化合物，單鹽酸鹽，完全轉化， M++H=270。 ’ 敘述6· 4-[(5_氣-4-甲基-2-硝基苯基)胺基]小六氫吡啶鲮酸 1,1-二曱基乙酯（D6) 66 200804355

將1，5_二氣-2-甲基-4-硝基苯(2·42毫莫耳，500毫克） 溶解在無水二甲基甲醯胺(5毫升）並在室溫下加入二異丙 基乙基胺（1當量，2·42毫莫耳，0.413毫升）、4-胺基-1-六 氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（1當量，2.42毫莫耳，484毫 克）並將混合物在100°c攪拌過夜。然後使粗混合物冷卻至 室溫並加入水；將水溶液用醋酸乙酯（3x)萃取；將有機層 用鹽水及水交互清洗。將有機層合併，經由Na2S04乾燥， 過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合物，將其經由層析法（醋酸 乙酯/己烷）純化後得到標題化合物，98毫克，11%，鮮橙 色固體。 hNMR δ (DMSO, 400 ΜΗζ) 1·407 (11H，s)，1·945 (2H，dd 寬峰)，2.243 (3Η，s)，2.950 (2Η，s 寬峰)，3.888 (3Η，d 寬峰)， 7·291 (1H，s)，7.810 (1H，d)，8·071 (1H，s) 〇 敘述7. 4-[(2-胺基-5-氣-4-甲基苯基）胺基]-1-六氳吡啶羧酸 1，1-二甲基乙酯（D7)

67 ί C ，、 200804355 將4-[(5-氯-4-曱基-2-石肖基苯基）胺基]-1-六氫ϋ比咬叛酸 U-二甲基乙酯（D6) (0.270毫莫耳，100毫克）溶解在乙醇 (10毫升）並在室溫下加入Raney-Nickle之水性懸浮液(〇·3 毫升）；將混合物加熱至40-50°C並加入肼單水合物（15當 量，4毫莫耳，〇·14毫升)歷時20-30分鐘；然後將反應混 合物在40 C加熱10分鐘後冷卻至室溫，經由石夕藻土過濾、 並將溶劑蒸發後得到粗產物。隨後將粗產物經由層析法（醋 酸乙酯/己烧）純化後得到標題化合物，80毫克，880/〇， M+_Boc=240 〇 欽述8· 4-(6-氯-5-曱基-2-_基-2,3-二氫-1H-苯並口米唾-1-基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D8)

將4-[(2-胺基-5-氯-4-曱基苯基）胺基]-1-六氫u比σ定羧酸 1，1-二曱基乙酯（D7)(0.292毫莫耳，1〇〇毫克）溶解在10毫 升二氯曱烷並在〇°C依序加入光氣在曱苯中的20%溶液 (1.05當量，150微升）及三乙胺（2.1當量，85微升）；然後 將反應混合物在〇°C攪拌30分鐘且隨後用檸檬酸（10%水溶 液)淬滅。將反應混合物用二氯甲烷萃取（lx);將有機層合 併，經由Na2S04乾燥，過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合物， 將其經由層析法（醋酸乙酯/己烷）純化後得到標題化合物， 68 200804355 50 毫克，50%，M+-H=364。 敘述9· 6-氣-5-甲基-1-(4-六氫吡啶基)-；1，3_二氫_2Η-苯並咪 唑-2-酮鹽酸鹽（D9)

將4-(6-氯-5-甲基-2-酮基_2,3-二氳-1Η-苯並咪唑-1-基)-1-六氫吡啶羧酸1，1_二甲基乙酯（D8) (〇·27〇毫莫耳， i〇〇耄克）在室溫下用8毫升HC1 (在ι，4-二崎烷中的4Μ溶 1)處理，將混合物在室溫攪摔5小時。將溶劑蒸發後得到 才不題化合物，單鹽酸鹽，6〇毫克，9〇%，M++h=266。 敘述10· 5-氯-2-碘-4-(三氟甲基）苯胺(D1〇)

*將皁氟換（1·5克)在室溫下一:欠整份添加至3-氯-4-i :甲基苯胺（1.7克）、醋酸鋼三水合物(2 2克)及醋酸(ι〇 一）之此。物中。經30分鐘後，加入碳酸氳鈉/亞硫酸鈉 ，，混合_乙喊萃取。將有機層經由Na2S〇4乾类 :濾發。將殘留物經由層析法(醋酸乙酯/己烷)純化 传到標題化合物，2·2克。 ^述11. 备咕氟曱基)苯基]胺基}数細 基]-ι-六虱吡啶羧酸M-二曱基乙酯（D11) 69 200804355

將5-氯-2-破-4-(三氟甲基）苯胺(DIO) (7·7毫莫耳，2·2 克）、碳酸雙(二氣甲醋）(0·35當量，2·7毫莫耳，8〇〇毫克) 溶解在1，4-二_烧（1〇毫升)並將混合物在1〇〇。〇加熱15分 鐘；然後使混合物冷卻至室溫並過濾。將過濾液濃縮後得 到1-氣-4-蛾-5-異氣基-2-(三氟甲基）苯，將其溶解在二氯甲 烷（10毫升）並在室溫下加入4-胺基-1-六氫吡啶羧酸丨，^二 甲基乙酯（2當量，ΐι·4毫莫耳，2.28克）；將混合物在室溫 攪拌1.5小時。隨後將溶劑蒸發並將所得的粗物質經由層 析法（醋酸乙酯/正己烷）純化後得到標題化合物，1.46克， 46%，M+-H=546。 敘述12· 4-[5-氯-2-酮基各(三氟甲基)-2,3-二氫-1H_苯並咪 唑-1-基]-1-六氫吡啶羧酸丨，^二曱基乙酯（D12)

在氬氣壓下，將無水1，4_二啐烧(5毫升）、1，1，_雙(二苯 膦基)一茂鐵二氣化把（10%莫耳，〇·268毫莫耳，220毫克） Ν^Βυ〇(2當量，5.36毫莫耳，52〇毫克）混合在一起並在' 至溫下用超音波處理10分鐘；然後在室溫下加入4_[({[5_ 70 200804355 氯-2-蛾-4-(三氟甲基）苯基]胺基}幾基）胺基]-1-六氫π比唆叛 酸1,1-二曱基乙酯（D11) (2.68毫莫耳，1.5克）並將混合物 在80°C加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，用NH4C1 (飽和 溶液）淬滅並將所得的水溶液用醋酸乙酯萃取；將有機層 合併，經由Na2S04乾燥，過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合 物，將其經由層析法（甲醇-NH3-二氯曱烷)純化後得到標題 化合物，115 毫克，10%，M+-EN418。 敛述13. 5-氯-1-(4-六氮ϋ比咬基)-6-(三氣甲基)-1，3-二氯-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（D13)

將4-[5-氯-2-嗣基-6-(二氣甲基)-2,3-二氮-1H-苯並口米σ坐 -1-基]-1-六氳吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯D12 (0.27毫莫耳， 115毫克)在室溫下用HC1 (315微升在1，4-二呤烷中的4Μ 溶液)處理；將混合物在室溫攪拌2.5小時。將溶劑蒸發後 得到標題化合物，單鹽酸鹽，82毫克，Μ++Η=320。 敘述14·碳酸4-氟-2-甲基苯酯曱酯（D14)

在氬氣壓下將在四氫呋喃（10毫升）中的4-氟-2-甲基酚 (4毫莫耳，504毫克）在0°C下用吡啶(8.8毫莫耳，700毫克， 2.2當量）處理，隨後用氯曱酸甲酯（4.4毫莫耳，415毫克， 71 200804355 當量）處理。使混合物溫熱至室溫並攪拌45分鐘。然後 將其濃縮並溶解在二氣曱烷（10毫升），再度加入吡啶(8.8 毫莫耳，700毫克，2.2當量）及氣曱酸曱酯（4.4毫莫耳，415 宅克，1.1當量）並使其反應30分鐘。然後加入二噚烷(3毫 升）以幫助溶解然後第三次加入吡啶(8·8毫莫耳，700毫克， 2·2當量）及氣曱酸甲酯（4.4毫莫耳，415毫克，1.1當量）。 LC/MS實際上顯示每次加入起始物質後釋出氣體，且反應 在5分鐘後停止。達到的轉化是85% (UV)。在減壓下將混 合物濃縮，溶解在二氯曱烷、依序用1MHC1水溶液及1〇% NaWO3水溶液清洗。將有機層用MgS〇4乾燥並在減壓下 /辰縮，得到標題化合物之油（2.5毫莫耳，468毫克，64%產 量）。Μ++Η=185·08。 敘述15·碳酸4-氟-2-曱基-5-硝基苯酯曱酯（D15)

在氬氣壓下將碳酸4-氟_2-甲基苯酯曱酯（D14) (2·5毫 莫耳，468毫克）溶解在濃硫酸並冷卻至〇它。然後小心加 入ΚΝ〇3 (2.54毫莫耳，253毫克，1當量）並將溫度保持在 約〇C。然後將混合物攪拌2小時並溫熱至室溫，小心倒 在冰上並用乙醚萃取兩次。將有機層合併，經由MgSa^t 燥’在減塵下濃縮後得到標題化合物之淡棕色固體(2毫 莫耳，540 毫克，94%產量）。4 NMR δ (CDC13) 7·92 (1H，d)， 7·18 (1H，d)，3·95 (3H，s)，2·33 (3H，s)。 敘述16· 4-氟-2-甲基-5-硝基酚(D16) 72 200804355

N02 D16 在氬氣壓下將碳酸4-氟-2-甲基-5-硝基苯酯曱酯（D15) (2.36毫莫耳，540毫克）用6毫升氨在曱醇中的2M溶液（12 毫莫耳NH3，5當量）處理並攪拌1·5小時。將混合物在減 壓下濃縮並經由層析法(0-25%醋酸乙酯/石油醚）純化後得 到標題化合物之鮮黃色固體（1·7毫莫耳，290毫克，72%產 量>Μ-Η=170·12, Rt=2.34 分鐘，^ΝΜΙΙδ (CDC13) 7·48 (1Η， d)，7·06 (1H，d)，5·15 (1H，s)，2·32 (3H，s)。 敘述17· 1-氟-5-曱基-4-甲氧基-2-硝基苯(D17)

在氬氣塵下將在二甲基甲胺（5毫升）中的4-氧-2-甲 基-5-硝基酚(D16) (0.85毫莫耳，145毫克)依序用k2C03 (0.85愛莫耳，117¾克，1當置）及曱基峨（1 ·7毫莫耳242 宅克，2當里）處理。使混合物在室溫下攪拌1 · $小時在 減壓下濃縮，用10% NkCO3水溶液處理並用醋酸乙醋萃取 3次。將有機層合併，經由MgS〇4乾燥，在減壓下濃縮後

,93% 產量）。Rt=2.84分鐘。 敛述18. 4-{[5-甲基-4-曱氧基-2-確基笨基]胺基H_六氮吼 啶羧酸1，1-二曱基乙酯（D18)

D18 73 200804355 在氬氣壓及室溫下，將1-氟-5-甲基-4-甲氧基石肖基 本(017)(0.79¾莫耳，146¾克）用4-胺基-1-六氫吼^定叛酸 二曱基乙酯（0·8毫莫耳，160毫克，1當量）及二異丙基 乙基胺(0.8宅莫耳，1〇3毫克，1當量）處理，然後在乃。^ 攪拌過夜。沒有觀察到反應完全，並將混合物在更高的溫 度加熱，再度加入4-胺基-1-六氫吼咬叛酸ι，ι_二甲基乙酉旨 (0·8毫莫耳，16〇毫克，1當量）及二異丙基乙基胺(0.8毫^ 耳，、Η)3宅克，1當量）並使其在1 〇〇。匚反應過夜。將混合物 在減壓下濃縮，用l〇〇/oNa2C〇3水溶液處理並用乙醚萃取2 一欠。將有機層合併，經由Mgs04乾燥，在減壓下濃縮並層 析（0-50%醋酸乙酯/石油醚)後得到標題化合物之橙色殘留 (〇·33晕莫耳，12〇毫克，42%產量）。μ+Η=310·1，主要 碎片（分子失去其第三丁基）。 敘述19· 4-{〇胺基_5_甲基_4_甲氧基_苯基]胺基卜^六氳吡 疋竣酸ι，ΐ-二甲基乙酯（D19)

、，〕員彳乂於胺基氟-:5-甲基革基)胺基]-1-六氫17比咬 幾酸1 1 一 m # _ 、Α，卜一甲基乙酯(D28)之方法，從D18製備標題化合物， 亚得到〇·32毫莫耳（108毫克）之產物，97%產量。Μ+Η = 336.18 〇 教攻2〇· 4_[卜曱基甲氧基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨並咪唑 基卜1·，、氫吼啶竣酸1,1-二甲基乙酯（D20) 74 200804355

類似於4-(5-16-曱基-2_酮基-2,3-二氫-1H-苯並啼嗤 -1-基）-1-六氩吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（D29)之方法，從 D19製備標題化合物，並得到〇·39毫莫耳（140毫克）之產 物。Μ-Η = 360.3。 敘述21· 6-曱基-5-甲氧基-1-(4-六氳吼咬基)-1，3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮(D21)

類似於5_鼠-6-曱基-1-(4-六氮ϋ比咬基)-1，3-二氮-2H-苯 並咪唑-2-酮（D30)之方法，從D20製備標題化合物，並得 到〇·35毫莫耳（92毫克）之產物，90%產量。Μ+Η = 262·04。 敘述22· 1ϋ氟-2-甲基-5-硝基苯(D22)

在氬氣壓下將1-氣-4-氟-2-甲基苯（10毫莫耳，1·44克) 溶解在濃硫酸並冷卻至o°c。然後小心加入κνο3(ι〇毫莫 耳，克，1當量）並將溫度保持在约0t：。然後將混合 物攪拌2小時並溫熱至室溫，然後將其小心倒在冰上並用 75 200804355 乙醚萃取兩次。將有機層合併，經由MgSCU乾燥，在減壓 下?辰縮後付到油（9.1毫莫耳，1·73克，91%產量），將其詹 析（0-25%醋酸乙酯/石油醚）後得到標題化合物之透明油（7 毫莫耳，1·3 克，70%產量）。NMR δ (CDC13) 8·〇9 (1H，d)， 7l9(lH，d)，2.46(3H，s)。 敘述23· 4-[(4_氣-5 -甲基-2-石肖基苯基)胺基]-1-六氫0比咬叛 酸1，1-二曱基乙酯（D23)

化合物之透明橙色固體（1·46毫莫耳 在氬氣壓及室溫下，將在二甲基甲醯胺(5毫升）中的I 氯+氟-2-甲基_5_硝基苯(D22)(1.5毫莫耳，284毫克）用4_ 胺基-1-六氳吼啶羧酸1，1_二曱基乙酯（15毫莫耳，3〇〇·5毫 1當量）及二異丙基乙基胺（15毫莫耳，194毫克，1當 里）處理，然後在75它攪拌過夜，用10%Na2C〇3水溶液處 並用乙醚萃取2次。將有機層合併，經由MgS04乾燥， 在減壓下/辰細並層析(〇巧〇%醋酸乙醋/石油醚)後得到標題 ,539毫克，97%產量）。 ••氣-5-曱基笨基）胺基]六氳吼σ定敎 Μ-Η=368·16 〇 敘述24·4-[(2-胺基_4_氯 酸1，1-二甲基乙酯（D24)

D24 76 200804355 員似於4-[(2-胺基-4-氟-5-曱基苯基）胺基]-1-六氫吡啶 羧=U、二甲基乙酯⑺28)之方法，從D23製備標題化合物， 並得到1·43耄莫耳（484毫克）之產物，98%產量。M+H = 340.14 〇 敘述25.夂(5_氣_6_甲基_2_酮基_2,3_二氫_ih-苯並咪唑-卜 基)4-六氫吡啶-羧酸1，1_二甲基乙酯（DM)

^似於4_(5备6_甲基_2,基么^:氫-见苯並咪唑 六氯咐咬叛酸1山二甲基乙酯（D29)之方法，從 π。/Γ ί標題化合物，並得到G·89亳料(324毫克)之產物 62/。產 ΐ。Μ-Η = 364·3。 二氫-2H-苯並 欽述26· 5-氯-6-曱基-1-(4-六氫σ比咬基3 咪唑 4_(D26) 「

D26 頰似於5-氟-6-甲基-1-(4-六氫吡啶基卜丨，、二氳_2H-苯 並咪唑酮（D30)之方法，從D25製備標題化合物，並得 到0.98毫莫耳(260毫克）之產物，1〇〇%產量。m+h = 266.2 c 77 200804355 敛述27· 4-[(4-氟甲基_2_硝基苯基)胺基]_卜六氫吡啶羧 酉夂1，1- 一甲基乙g旨（D27)

在氬氣壓及室溫下，將在二甲基甲醯胺（1〇毫升）中的 1，4-二氟_2_甲基_5_硝基苯（15毫莫耳，260毫克）用4-胺基 -1-六氫批咬羧酸二甲基乙酯（1.5毫莫耳，3〇〇·5毫克， 1當量）及二異丙基乙基胺（1.5毫莫耳，260微升，1當量） 處理，然後在70 〇80)°C攪拌38小時。將混合物在減壓下 濃縮，用水處理並用乙醚萃取2次。將有機層合併，經由 MgS〇4乾燥並在真空下濃縮後得到紅棕色殘留物，將其層 析（0-25%醋酸乙酯/石油醚6cv)後得到標題化合物之紅色 固體(0·96毫莫耳，340毫克，64%產量ΡΜ+Η=298·07， 主要碎片（分子失去其第三丁基）。 敛述28· 4-[(2·胺基_4_氟_5_甲基苯基）胺基]_；μ六氫吡啶羧 酸1,1-二曱基乙酯（D28)

在氬氣壓及室溫下，將在乙醇(2〇毫升）中的4-[(4-氟-5-曱基-2-硝基笨基)胺基]小六氫吡啶羧酸丨山二甲基乙酯 (D27) (0.96 笔莫耳，340 毫克）用 Raney Nickle (懸浮液，50% 在水中，〇·5毫升）處理，然後逐滴用在乙醇中的胼水合物 78 200804355 (9·6笔莫耳，10當量)處理歷時15分鐘。將混合物在45。〇 加熱50分鐘。將Raney Nickle過濾並用以純清洗。將反應 混合物在真空濃縮後得到標題化合物（〇·⑽毫莫耳 284毫 克，92%產量；^Μ+Η=324·16。 敘述29· 4-(5-氟-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫_1Η_苯並咪唑^一 基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D29)

在鼠氣壓及至溫下，將在四氮σ夫喃（30毫升）中的[(2-胺基-4-氟-5-甲基苯基）胺基]六氫吡啶竣酸匕^二甲基乙 酉曰（D28) (0·88宅莫耳，284毫克）用Ν，Ν’-幾基二咪峻(0.88 耄莫耳，141耄克，1當量）處理並在室溫下擾拌過夜。然 後將反應混合物在真空濃縮並將殘留物溶解在Thf (5毫 升）並擾拌3小時後在45°C加熱45分鐘，然後加入ν，Ν，_ 羰基二咪唑(0.44毫莫耳，70毫克，0·5當量）並反應4〇分 鐘。將混合物濃縮，分配在1〇%Na2C〇3水溶液及醋酸乙酯 之間。將有機層經由MgS〇4乾燥，濃縮並層析⑺沁八“石 油醚)後得到標題化合物（〇 68毫莫耳，239毫克，77%產 量）。Μ_Η=348·3。 敘述30.5_氟_6_曱基-Η4-六氫吡啶基)_1，3_二氫-2Η-苯並咪 唑-2-酮（D30) 79 200804355

n D30 卜在氬氣壓及室溫下，將在二氯甲烷(5毫升）中的4-(5-氟各甲基-2-酮基_2,3-二氫_1Hj並咪唾小基)小六氫吡啶 羧酸1，1_二甲基乙酯（D29) (〇·68毫莫耳，239毫克）用三氟 醋酉文（1笔升）處理並攪拌丨小時。將混合物濃縮，用1〇% NaWO3水洛液處理，用醋酸乙酯萃取3次。將有機層合併， 备由MgS〇4乾燥並在真空濃縮後得到標題化合物㈣4毫 莫耳，160 毫克，94%產量）。μ+Η=250·2。 敘述31· 5,6-二甲基(苯基甲基η，2,3,6,氳如比啶 基]-1，3-二氫-2Η-苯並味 ^_2-g|5j(D31)

D31 將4,5-二甲基_U_苯二胺(3毫莫耳，4〇8·6毫克）及4_ 酮基-1 j苯基甲基)_3_六氫吡啶羧酸乙酯（3毫莫耳，784毫 克，^當量）溶解在二甲苯(20毫升）並在氬氣壓下迴流加= 小時後在室溫放置過夜。將混合物在減壓下濃縮，並將 歹留物在含少量甲醇的醋酸乙酯中再結晶，得到標題化合 ^之白色結晶（1.39毫莫耳，463毫克，46°/。產量 敘述32. 5，卜二甲基]-(4-六氫σ比咬基)-1,3-二氫-2H-苯並咪 200804355 唑-2-酮醋酸鹽(D32)

)00=。人 η H D32 將5,6-二曱基-1·[1-(苯基曱基^，^卜四氫-心吡啶 基Η，3-二氫_2Η-苯並咪唑-2-酮(D31) (0.6毫莫弄，200毫 克)溶解在乙醇（10毫升)及醋酸(2毫升），然後在氬氣壓下 加入Pd/C (50毫克）並將混合物在50 PSI之氫氣下載室溫 攪拌24小時。將觸媒過濾並將過濾液在減壓下濃縮，得到 標題化合物之醋酸鹽（330毫克）。 敘述33· 1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(D33)

B

2 D33 在氬氣壓下將1-溴-4-氟-2-曱基苯（10毫莫耳，I·89克） 溶解在濃H2S04 (sp· gr 1」8)(1〇毫升)並將混合物冷卻至0 t：。逐份加入KN03(1〇毫莫耳，；l〇1克），維持溫声 °C。然後將混合物在〇°c及20°C之間攪拌2小拄又 混合物倒在冰上並用乙醚萃取產物（X2)。將有機舄、夂應 乾燥(MgSCU)並在減壓下將溶劑去除，得到產物併， 莫耳，2.2 克，94%)。 毫 巾 NMR: 400 MHz; CDC13·· δ 3·5 (1Η，s，1〇 7 J=12 Hz，3-//)，11.75 (2H，d，J=9 Hz，6-//)。 （lH，d5 氣吡啶羧 敘述34· 4-[(4-漠-5-曱基-2-硝基苯基)胺基六 酸1，1-二甲基乙酯（D34) 81 200804355

將1-溴-4-氟甲基_5_硝基苯(D33) (3毫莫耳，702毫 克)在無水二甲基甲醯胺(2〇毫升）中的溶液用l_B〇c_4-六氫 吡啶胺(3毫莫耳，601毫克，1當量）及二異丙基乙基胺(3 耄莫耳，520微升，1當量）處理，並將混合物在氬氣壓下 攪拌並在80°C加熱17小時。將反應混合物在減壓下濃縮， 加入水並用醋酸乙酯萃取產物(χ2)。將有機層合併，乾燥 (MgS〇4)並在減壓下將溶劑去除，得到產物之撥色固體(2.3 毫莫耳，0.95克，77%)。 MH =3 60· 1 〇 敘述35· 4-[(2-胺基-4-溴-5-曱基苯基)胺基]-1-六氫吡啶羧 酸1,1-二甲基乙酯（D35)

0 ，D35 將4-[(4-溴-5-甲基-2-硝基苯基)胺基]-1-六氫吡啶羧酸 1，1_二甲基乙酯（D34) (2·3毫莫耳，0.95克）溶解在乙醇(40 毫升）並加入Raney Nickle (50%水性懸浮液，5毫升）。將肼 水合物之溶液(23毫莫耳，1·15毫升，10當量）添加至攪拌 混合物歷時10分鐘。然後將混合物在45°C加熱1小時。 將混合物經由矽藻土過濾，用以純清洗並在減壓下將溶劑 去除後得到產物之棕色油（2.1毫莫耳，0.82克，92%)。 82 200804355 ΜΗ+=386·2。 敘述36· 4-(5-溴-6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯並咪唑-1-基）-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（D36)

將4-[(2-胺基-4->臭-5-曱基苯基）胺基]-l-六氮^1比唆叛酸 1,1-二甲基乙酯（D35) (2.1毫莫耳，0.82克）溶解在無水四氫 呋喃（10毫升)並加入羰基二咪唑(3.45毫莫耳，553毫克， 1.5當量）並將混合物在50°C加熱17小時。將混合物在減壓 下濃縮，加入水性Na2C03 (10%，80毫升）並將產物用醋酸 乙酯（2x20毫升）萃取。將有機層合併，乾燥（MgS04)並在減 壓下將溶劑去除後得到粗產物，將產物經由層析法純化， 用5%至60%在石油醚60-80 (5CVs)中的醋酸乙酯洗提，得 到產物之黃色固體（1.32毫莫耳，541毫克，57%)。 MH+二 412.1 〇 敛述37· 5->臭-6-甲基-1-(4-六鼠咐17定基)-1,3-二氮-2H-苯並 咪唑-2-酮（D37)

83 200804355 將4-(5->臭-6-曱基-2-嗣基-2,3-^ —鼠-1 Η-苯並口米嗤-1- 基)-1-六氫吡啶羧酸1，1_二曱基乙酯（D36) (1·32毫莫耳， 0541毫克）溶解在二氯曱烷（5毫升），加入三氟醋酸(5毫升) 並將混合物在氬氣壓及室溫下攪拌1小時。將反應混合物 在減壓下濃縮，加入Na2C03 (10%水溶液）並將產物用醋酸 乙酯（x3)萃取。將有機層合併，乾燥(MgS04)並在減壓下將 溶劑去除後得到產物之黃色固體（1·16毫莫耳，359毫克， 88%) 〇 11.99, 309.99。 敘述38· N-(4,5_二氯-2-硝基苯基)_1-(四氳·2Η-吡喃-4-基)·4-六氫吡啶胺(D38)

將4,5-二氯-2-氟硝基苯(315毫克)溶解在無水二曱基 曱酿胺（10毫升）並在室溫下加入二異丙基乙基胺（0.85毫 升）、及1-(四氫-2Η-吼喃-4-基）-4-六氫吡咬胺二鹽酸鹽（D40) (45〇毫克）。將混合物在8〇。(：攪拌1小時，然後冷卻至室 值並加入水及醋酸乙酯。經有機層經由MgS04乾燥，過濾 並蒸發後得到標題化合物，350毫克。 敘述39· N-(4,5-二氯-2-胺基苯基)-1-(四氳-211_吡喃-‘ 基六氫吡啶胺(D39) 84 200804355

將N-(4,5-二氯-2-石肖基苯基)小（四氫-2H_吼喃-4_基)_4- 六氫吡啶胺(D38) (320毫克）溶解在乙醇(20毫升）並在室溫 下加入1^1^7>^1^^(50%水性懸浮液，〇.5毫升）；將混合 物加熱至40°C並加入胼單水合物（〇·4毫升）歷時2〇分鐘。 再經30分鐘後，使反應混合物冷卻至室溫，經由石夕藻土過 濾並將溶劑蒸發。在矽膠上層析，用曱醇-二氯曱烧混合物 洗提後得到標題化合物，15 0毫克。 敘述40· 1-(四氫-211-吼喃-4-基)冰六氫π比咬胺二鹽酸鹽 (D40) 孤

將三乙醯氧基棚氫化納（22.47克，106毫莫耳）逐份添 加至4-BOC-胺基六氫吡啶（1〇·60克，53亳莫耳）及四氳_4H_ 吡喃-4-酮（5·57克，55.7毫莫耳)在二氯甲烷(3〇〇毫升）的攪 拌混合物中。隨後將混合物在室溫攪拌過夜缺德用蘇釋 的碳飾容液⑽毫升）處理。㈣10分鐘後:: 分離，用水及鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮至 乾。殘留物溶解在乙醇(200毫升）並用濃Ηα (25毫升)處理 並擾拌及加熱至迴流經2小時。將冷卻的混合物愛真空濃 縮至乾並從乙醚收集無色的固體殘留物，在真空乾燥=得 85 200804355 到標題化合物 1〇 92 克，80%，iHNMRSpMSO-dSH^l (2H，m)，2·04 (3H，m)，2·11 (3H，m)，3·01 (2H，m)，3·30 (4H， m，口Ρ伤被 Η2〇 訊號遮蔽)，3·52 (2Η，m)，3·97 (2Η，m)，8·43 (3Η，m)，及 10·96 (1Η，m)。 敘述41· 2-氯、4·硝基氟酚(D41)

、將2_氣I氟酚（1·5克)在二氣曱烷(50亳升)在此之溶 液用、硝酉夂(70/〇，〇·7宅升）處王里。將冷卻浴移開且在室溫經 ^分釦後將溶液用水清洗並經由MgS〇4乾燥，過濾並蒸 电。使產物從乙醚結晶後得到標題化合物5〇〇毫克。 敘述42· 2_氯+硝基-5-氟茵香醚(D42)

將2-氯-4-石肖基-5-氟盼(D41) (450宅克）、碳酸鉀（6〇〇 毫克）、甲基碘（1毫升）及二曱基甲醯胺(5毫升）之混合物在 至溫擾摔過仪後加入乙驗並將溶液用水清洗並經由MgS〇4 乾燥，過濾、並条發。使產物從己烧結晶後得到標題化合物 350毫克。 敘述43· 4-[(4-氟-5-溴-2-靖基苯基)胺基]-六氫吡咬羧酸 1，1-二甲基乙醋（D43) 86 200804355

將4-溴-2,5-二氟硝基笨(0·60克，2.5毫莫耳）溶解在無 水二甲基曱醯胺（10毫升）並在室溫下加入二異丙基乙基胺 (〇·39克，3.0晕莫耳）及4-胺基-1-六氫σ比唆羧酸二曱基 乙酯（0.53克，2.6毫莫耳)且隨後攪拌丨小時。然後將混合 物在80°C攪拌2.5小時後冷卻至室溫。將混合物在真空濃 縮至乾並將殘留物分配在醋酸乙酯與稀釋的碳酸鉀水溶液 之間。將有機層經由MgS04乾燥，過濾並蒸發，並將殘留 物經由矽膠層析法用在40-60石油醚中的10至50%乙醚洗 提而純化，得到標題化合物之橙/紅色固體，〇·9ΐ克，87%。 LC/MS-97% m/e-416/418 (M-H) 〇 敘述44· 4_[(2_胺基—4-氟-5-溴笨基)胺基]小六氫吡啶羧酸 1，1一甲基乙醋（D44)

將4_[(4ϋ溴-2-硝基苯基)胺基]-六氫吡啶羧酸i，i-二甲基乙酯（D43) (〇·91克，2.2毫莫耳）懸浮在乙醇(25毫升) 87 200804355 並在室溫下加入Raney Nickel (50%水性懸浮液，loo毫 克）；將混合物加熱至45°C並加入肼單水合物（3·0毫升)歷 時10分鐘。再經1小時後，使反應混合物冷卻至室溫，經 由石夕藻土過濾並將溶劑蒸發，得到標題化合物之橙棕色膠 體，0·83 克，98%。LC/MS-96% m/e-388/390 (Μ+Η)。 救述45· 4-(5-氟-6-溴-2-酮基-2,3-二氫-1H_苯並味σ坐一1-基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D45)

將4-[(2-胺基-4-氟-5-溴笨基)胺基]_1_六氫吼咬叛酸 1，卜二甲基乙酯（D44) (0.83克，2.1毫莫耳）溶解在無水四氫 吱喃（20宅升）並逐份加入幾基二味嗤(〇·51克，3.2毫莫耳) 歷時15分麵。將混合物在室溫攪拌1小時後在迴流溫度擾 拌18小時。將冷卻的混合物在真空濃縮至乾並將殘留物經 由矽膠層析法用在正戊烷中的15-100%醋酸乙g旨洗提而純 化，得到標題化合物之米色固體，0.54克，51%〇LC/MS-85% m/e-412/414 (MH-) 〇 敘述46· 5-氟-6-溴小(4-六氫吡啶基二氫_2H_苯並咪 唑-2-酮（D46) 88 200804355

將4_(5_氟-6-溴-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯並咪唑-1-基M-六氫吡啶羧酸1，卜二甲基乙酯（D45) (0·54克，1.3毫 莫耳）及6NHC1(1毫升）在乙醇（15毫升）的攪拌混合物在迴 流溫度加熱4小時。將混合物在真空濃縮至乾並將殘留物 用碳酸納水溶液處理並用醋酸乙醋萃取。將有機萃取液乾 媒（MgS〇4)並在真空濃縮至乾，得到標題化合物之淡米色粉 末，0.35 克，85%cLC/MS-92%m/e-314/316(M+H)。 欽述47· 4-[(5-曱氧基-4-氣-2-石肖基苯基)胺基]-六氫π比咬缓 酸1,1-二甲基乙酯（D47)

αΧΧ。 α N02 D47 將2-氯-4-硝基_5-氟茴香醚(D42) (300毫克）溶解在無 水二甲基甲醯胺（3毫升）並在室溫下加入二異丙基乙基胺 (〇·3耄升）及扣胺基六氫吡啶羧酸1，卜二甲基乙酯（330毫 克）。將混合物授拌3小時。然後加入水及醋酸乙酯。將有 機層經由MgS〇4乾燥，過濾並蒸發，使殘留物從乙醚結晶， 得到標題化合物4〇〇毫克。 89 200804355 敘述48· 4-[(2-胺基-4-氯-5-曱氧基苯基)胺基]-1-六氫吡啶 羧酸1，1-二曱基乙酯（D48)

將4-[(5 -曱氧基-4-氣-2-A肖基苯基)胺基]-六氮咐唆叛酸 1,1-二曱基乙酯（D47) (400毫克）溶解在乙醇（10毫升）並在 室溫下加入Raney Nickel (50%水性懸浮液，1.0毫升）；將 混合物加熱至40°C並加入肼單水合物（0.5毫升）歷時30分 鐘。再經30分鐘後，使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻 土過濾、並將溶劑蒸發，在石夕膠上層析用醋酸乙醋-己烧混合 物洗提後得到標題化合物300毫克。 敘述49. 4-(6-曱氧基-5-氯-2-酮基-2,3-二氫_1H-苯並咪唑 -1-基）-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D49)

V 0

將4-[(2-胺基-4-氣-5-甲乳基苯基）胺基]-1-六氮σ比唆魏 酸1，1-二曱基乙酯（D48) (280毫克）溶解在5毫升在0°C之 二氣曱烷並加入光氣（20%在曱苯中，0.5毫升）及三乙胺（0.3 90 200804355 毫升），將混合物在〇°C攪拌1小時後依序用檸檬酸水溶液、 水清洗，經由MgS04乾燥，過濾並蒸發。將產物在石夕膠上 層析，用甲醇-二氯甲烷混合物洗提，從乙醚結晶，然後經 由MDAP進一步純化，得到標題化合物40毫克。 敛述50· 6-曱乳基-5-氯-1-(4-六氮ϋ比咬基)-1，3-二氮-2H-苯 並咪唑-2-酮鹽酸鹽（D50)

將4-(6-甲氧基-5-氣-2-嗣基-2,3-二氮-1Η-苯並ρ米。坐-1 -基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯（D49) (35毫克）溶解在 乙醇（1毫升）並在室溫下加入HC1 (4M在1,4-二呤烷中，1 毫升）。將混合物在室溫攪拌4小時後蒸發，得到標題化合 物30毫克。 欽述51 · N-(5-氣-4·二氣甲基-2-硝基苯基)-1 -(四氮-2Η-σ比喃 -4-基）-4-六氫吡啶胺（D51)

將2,4-二氯-5-石肖基苯二I化物(0.70克，2.7毫莫耳）、 二異丙基乙基胺（1·05克，8.1毫莫耳）及1-(四氫-2H-吡喃-4- 91 200804355 基)-4-六氫吡啶胺二鹽酸鹽(〇·75克，2·9毫莫耳）溶解在無 水一甲基曱醯胺(20毫升）。將混合物在90°C攪拌18小時， 然後冷卻至室溫並在真空濃縮至乾。將殘留物溶解在二氯 曱烷(75毫升）並依序用稀釋的碳酸鉀溶液、水及鹽水清 洗。將有機層經由MgS04乾燥，過濾並蒸發並將殘留物經 由矽膠層析法用在二氯甲烷中的i至5%曱醇洗提而純化， 得到標題化合物之黃色固體，〇·64克，58%，mH+=408及 410 〇 敘述52· 5-氯-N-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氳吡啶基]-4-三氟甲基_1，2-苯二胺(D52)

將N-(5-氯-4-三氟曱基-2-硝基苯基)小(四氫_2H-吼喃 -4-基)-4-六氫吡啶胺(D51) (0.64克，1·57毫莫耳）溶解在乙 醇(25毫升）並在室溫下加入Raney Nickel (50%水性懸浮 液，100毫克）；將混合物加熱至60°C並加入肼單水合物（〇·8 毫升)歷時30分鐘。再經2小時後，使反應混合物冷卻至 室溫，經由矽藻土過濾並將溶劑蒸發至乾，將殘留物經由 石夕膠層析法用在二氯甲烧中的2至20%甲醇洗提而純化後 付到標題化合物之乳色固體，0.34克，58%，ΜΗ+=378及 380 〇 92 200804355 ”迟53· l_^_5_氟_4_硝基_2_(三氣甲基）苯(By)

U〇 臭〜心氟苯三氟化物（1·0克，4·1毫莫耳)在濃硫酸 耳、=升）之攪拌溶液在〇°C逐滴用KN〇3(0·46克，4·6毫莫 將Lrr並保持在0。0經〇·5小時後溫熱至室溫經2小時。、 酯^ "物添加至充分攪拌的冰/水（100毫升）中並用醋酸乙 黃\將萃取液乾燥並在真空濃縮後得到標題化合物之 、固體（1·2 克，1〇〇%)。1H NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ 7 乃 (Ή，d)，8·45 (1Η，d)。 j述54· N-l>溴么硝基|(三氟曱基)苯基 喃+基六氫吼啶胺(D54)

D54 將1ϋ氟I硝基_2_(三氟甲基)苯⑴53) (〇·3〇克， 鼋莫耳)在二甲基甲醯胺（50毫升）之攪拌溶液在室溫及 ^氣壓下用二異丙基乙基胺（〇·59毫升，3·3毫莫耳)及(四 氣—2Η^比喃基)_4_六氫吡啶胺二鹽酸鹽φ4〇Η〇·28克， 毫莫耳）處理並在7〇t加熱1小時。將混合物在減壓下 )辰縮並將殘留物用10% NhCO3溶液處理並用醋酸乙酯萃 取。將萃取液並在真空濃縮後留下橙色固體，將其在矽膠 93 200804355 上用0-20%甲醇/醋酸乙酯洗提經由層析法純化，得到標題 化合物之鮮黃色固體(0.38克，81%)。MH+=452,454。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.55-1.80 (m? 6Η)5 2.07-2.17 (m，2Η)，2·40-2·60 (m，3Η)，2·88-2·98 (m，2Η)，3·40 (dt，2Η)， 3·5-3·62 (m，1Η)，4·00-4·09 (m，2Η)，7·18 (s，1Η)，8·30 (d， 1H)，8·50 (s，1H)。 救述55· 5->臭-Ν·[1-(四氮-2Η_σ比喃_4-基）-4-六氮吼°定 基]_4_(三氟曱基)-1，2_苯二胺(D55)

將N-[5_溴冬硝基_4-(三氟甲基）苯基η-(四氫-2H-吡 喃-4-基)-4-六氫吡啶胺(D54) (380毫克，0.84毫莫耳)在乙 醇(20毫升）中的攪拌懸浮液在室溫及氬氣壓下用Raney Nickel (20毫克）處理，隨後逐滴加入肼單水合物（〇·25毫升， 8·〇毫莫耳）。使混合物保持在室溫經〇·5小時後在45°C加 熱1小時後得到灰色溶液，將其經由Kieselguhr過濾並將 過濾液在真空濃縮後得到標題化合物之乳黃色固體(35〇毫 克，99%)。MH+=422, 424。 敘述56· 1-氟-5-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基）苯(D56)

將4-氟-2-甲基-l-(三氟甲基）笨(5·6毫莫耳，丨克）溶解 在濃硫酸(7毫升）並冷卻至0°C ;將kn〇3 (1當量，5.6毫 94 200804355 莫耳，566毫克）整份加入在之混合物並在〇〇c攪拌* 小時。將粗混合物倒在冰上並用醋酸乙酯萃取；將合併的 有機層經由NajCU乾燥，過濾並將溶劑蒸發後得到標題化 合物1.1克，88%。 H NMR δ (DMSO, 400 MHz) 2.555 (1H，s)，7·808 (1H，d)， 8.372 (1H，d)。 敘述57· 4-{[5-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基）苯基]胺基卜;μ六 氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D57)

將1-氟-5-曱基-2-硝基-4-(三氟曱基）笨(D56)(4 9毫莫 耳，1·1克）溶解在無水二曱基甲醯胺(3毫升）並在室溫下加 入二異丙基乙基胺（1當量，4.9毫莫耳，0.460毫升）、4-胺 基-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（1當量，4·9毫莫耳， 981毫克）並將混合物在8(rc攪拌3小時。然後使粗混合物 冷卻至室溫並加入水；將水溶液用醋酸乙酯萃取；將有機 層依序用鹽水及水清洗。將合併的有機層經由Na2S〇4乾 燥，過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合物，將其經由層析法 (醋酸乙酯/正己烷）純化，得到標題化合物，1·29克，65〇/〇。 Μ、Η=402。 ’ 敘述58· 4-{[2-胺基-5_甲基_4-(三I甲基）苯基]胺基}小六 95 200804355 氳吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（D58)

將4-{[5-曱基-2-硝基-4-(三氟甲基）苯基]胺基卜1-六氫 吡啶羧酸U-二曱基乙酯（D57)(3.17毫莫耳，1.29克）溶解 在乙醇（20毫升）並在室溫下加入Raney Nickel之水性懸浮 液(3毫升）；將混合物加熱至40-50°C並加入胼單水合物（15 當量，48毫莫耳，1.5毫升）歷時20-30分鐘。然後使反應 混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾並將溶劑蒸發後得到 標題化合物，1.1 克，92%，M+-Boc+H=274。 敘述59· 4-[6-甲基-2-酮基-5-(三氟曱基)-2,3-二氫-1H_苯並 咪唑-1-基]-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D59)

V 0

D59 將4-{[2-胺基-5-〒基-4-(三氟曱基）苯基]胺基六氫 吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（D58) (2.927毫莫耳，1.1克）溶解 在5毫升四氫呋喃並在室溫下加入CDI (1，1’_(酮基亞甲基) 雙-1H-咪唑）（1.5當量，4.4毫莫耳，0.71克）；將混合物在 96 200804355 50-60°C攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫並將其分配在醋酸 乙酯/H20之間；將兩個液層分離並將水層用醋酸乙酯萃取 (2x);將有機層合併並用檸檬酸溶液（10%水溶液）、鹽水清 洗，經由Na2S04乾燥，過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合物， 將其經由層析法（醋酸乙酯/正己烷）純化，得到標題化合物， 900 毫克，81%。M+_H=398。 敛述60· 6-甲基-1-(4 -六氮比咬基)-5-(二貌甲基)-1，3-二氮 -2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（D60)

將4-[6-曱基-2-酮基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯並咪 唑-1-基]-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（D59) (2.23毫莫 耳，900毫克)在室溫下用HC1 (10毫升在1,4-二噚烷中的 4M溶液）處理；將混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發後 得到標題化合物單鹽酸鹽，完全轉化，M++H=300。 敛述61 · 4-[(4-二氣甲基-5-氯-2肖基苯基)胺基]-1-六氮口比 啶羧酸1,1-二曱基乙酯（D61)

97 200804355 將1，5-二氣-2-硝基-4-(三氟甲基）苯(5·5克）溶解在無水 二甲基曱醯胺（50毫升）並在室溫下加入二異丙基乙基胺 (5.1毫升）及4-胺基-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（5.0 克）。將混合物在80°C攪拌2.5小時，然後加入水及醋酸乙 酯。將有機層用水及鹽水清洗，經由Mg04乾燥，過濾並 蒸發，將殘留物從乙醚結晶後得到次標題化合物6.7克。 敘述62· 4-[(2-胺基-5-氯4-三氟曱基苯基）胺基]-1-六氫吡 啶羧酸1，1-二f基乙酯（D62) Τγο

將4-[(4-二亂甲基-5-氣-2-ί肖基苯基）胺基]-1-六氮吼咬 羧酸1，1-二曱基乙酯（D61，6·7克）溶解在乙醇（100毫升）並 在室溫下加入Raney Nickel (50%水性懸浮液，5毫升）；將 混合物加熱至50°C並加入肼單水合物（3毫升）歷時30分 鐘。經1小時後，使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土 過濾，蒸發，從曱苯再蒸發，並將殘留物從二氯甲烷結晶 後得到次標題化合物4.0克。 敛述63· 4-(5-二鼠甲基-6-氣-2-嗣基-2,3-二氮-1苯並口米°坐 -1-基:)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D63) 98 200804355

將敘述62· 4-[(2-胺基-5-氯-4-三氟曱基苯基)胺基]小 六氫吡啶羧酸U-二曱基乙酯（D62, 2·2克）溶解在25毫升 〇°C之二氯曱烷並加入光氣（0·6克）及二異丙基乙基胺（1·〇 耄升）並將混合物在0°c攪拌1小時，然後用檸檬酸水溶液 清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並蒸發。將產物在矽膠上層 析，用甲醇-二氯甲烧混合物洗提，然後從乙鱗結晶，得到 次標題化合物1·0克。 敘述64· 5-三氟甲基-6-氯-1-(4-六氫吼唆基)-1，3-二氫-2Η_ 苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（D64)

將4-(5-三氟甲基-6-氣-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯並咪唑 -1-基）-1-六氫吡啶羧酸二甲基乙酯（D63, 1〇克）溶解在 二氯甲烧(10毫升）並在室溫下加入HC1 (4M在l，4-二噚烷 =t物在室溫授掉4小時。蒸發後得到 -人知越化合物850愛克。 敘述仏氯-2,基_5_(三氟甲基)_2,3_二氣_m-苯並 99 200804355 口米口坐-1 -基]-1 -六鼠口比咬基}四鼠- 2H-口比喃-4-月耷（D65)

使用SCX將5-三氟曱基-6-氯-1-(4-六氫吡啶基)-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（D64，850毫克）轉化成自由 態鹼後與丙酮氰醇(400毫克）、四氫吡喃-4-酮（500毫克）、 硫酸鎂（1.5克）及二甲基乙醯胺（2.5毫升）混合，並將混合物 在緩慢氣流之氬氣壓下在60°C加熱18小時。在冷卻的混 合物中加入水及醋酸乙酯。將有機層經由MgS04乾燥，過 濾並蒸發，使殘留物從乙醚結晶後得到次標題化合物160 毫克。 敘述66· 4-{[5-溴-2-硝基-4-(三氟甲基）苯基]胺基}-1-六氳 吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D66)

將2->臭-4-氣-5-石肖基苯二氣化物（1.15克，4.0宅莫耳） 在二甲基曱醯胺（15毫升）中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓下 用二異丙基乙基胺（1·8毫升，10毫莫耳）及4-胺基-1-六氫 100 200804355 吼啶羧酸l，L·二甲基乙酯（0·90克，4.5毫莫耳）處理，然後 在75°C加熱3小時。將溶液在真空濃縮並將殘留物用1〇0/〇 Na2C〇3溶液(30毫升）處理並用醋酸乙酯（2x40毫升）萃取。 將合併的萃取液用鹽水(40毫升）清洗，然後乾燥(Na2S〇4) 並在真空濃縮後得到橙色固體，將其在矽膠(2〇克）上用二 氣曱烧洗提經由層析法純化，得到標題化合物之黃色固體 (1·〇8 克，58%)。 巾 NMR δ (CDC13, 400 ΜΗζ): 8·51 (1Η，s)，8·27 (1Η，d)， 7·20 (1Η，s)，4·15-4·00 (2Η，m)，3·75-3·63 (1Η，m)，3·15-3·00 (2H，m)，2·12-2·02 (2H，m)，1.65-1.50 (2H，m)，1·48 (9H，s)。 敘述67· 4-{[2_胺基-5-溴-4-(三氟f基)苯基]胺基}_[六氫 吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D67)

〜，將4-{[5-溴-2-硝基-4-(三氟曱基）苯基]胺基卜丨_六氳吡 =羧酸1，1-二甲基乙酯（D66，11〇克，2·3毫莫耳)在乙醇(5〇 毫升）中的攪拌懸浮液在室溫及氬氣壓下用RaneyNickel (3〇毫克）處理且隨後逐滴加入胼水合物(〇5〇毫升，i6毫莫 耳）歷時10分鐘。將混合物在室溫攪拌2〇分鐘，然後在45 力熱1小日守，冷部至20C後經由Kieselguhr過滤。將過 L液在真空濃縮後得到標題化合物之白色固體⑺兇克， 101 200804355 95%) 〇 NMR δ (CDCl3, 400 MHz): 7·01 (1Η，s), 6 82 (ιη s) 4 % (2Η, br s), 3.75-3.68 (1Η, m), 3.50-3.40 〇Η, m), 3.28 (2Η br s), 2.97 (2H, t), 2.04 (2H, dd), 1.5〇>l.35 (2H, m), L47 (9H, s) 〇 ， 敘述68· 4-[6备2-酮基_5_(三氣甲基苯並咪 唾-1-基]六氫吼啶羧酸u-二甲基乙酯（D68) V°

BrYYV〇 D68 將4-{[2-胺基-5-溴冰(三氟曱基）笨基]胺基}小六氣吼 咬叛酸U-二甲基乙醋（D67, 〇·98克，2·2毫莫耳)在四氫 呋喃（25毫升）中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓下用二異丙基 乙基胺（0.78 *升’4·4⑨莫耳）及氯甲酸乙醋（〇·24毫升2 $ 毫莫耳）處理並維持2G小時。將溶液在真空濃縮並將殘留 物用10% NaWO3溶液處理並用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾 爍(NajO4)並在真空濃縮後得到米黃色固體，將其溶解在 二甲基甲醯胺(20毫升）並在攪拌及氬氣壓下加熱15小 時。將混合物在真空濃縮並將殘留物用1〇% Na2C〇3溶液處 理並用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾燥並在真空濃 縮後得到標題化合物之淡棕色固體(〇·95克，91%)。 巾 NMR δ (CDC13, 400 ΜΗζ): 9·77 (1Η，br s)，7·44 (1Η，s)， 102 200804355 7·42 (1H，s)，4.50-4.25 (3H，m)，2·95-2·80 (2H，m)，2·35-2·20 (2H，m)，1·84 (2H，d)，1·52 (9H，s)。 敛述69· 6->臭-1-(4_六氛17比ϋ定基)-5-(二氣曱基)-l，3-二氮-2H_ 苯並味唾-2-0¾鹽酸鹽（D69)

將4-[6-溴-2-酮基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯並咪唑 -1 -基]-1 -六鼠咕σ定竣酸1，1 -二曱基乙S旨（D 68，0.95克，2.0 毫莫耳）在乙醚(50毫升）及甲醇（10毫升）中的溶液在室溫用 1MHC1/乙醚（10毫升，10毫莫耳）處理並攪拌20小時。將 沈澱物過濾，用乙醚清洗並乾燥後得到標題化合物之米黃 色固體（〇·71克，87%)。 JH NMR δ (d6DMS09 400 MHz): 11.55 (1H, s)9 9.21 (1H? br d)，9.03 (1H，br m)5 7·97 (lH，s)，7·35 (1H，s)，4.65-4·55 (1H， m)，3.5-3.35 (2H，m)，3·13-3·00 (2H，m)，2·70-2·50 (2H，m)， 1·88 (2H，d)。 敘述70· 4-{4-[6-溴-2-酮基_5-(三氟曱基)-2,3-二氫-1H-苯並 咪唑-1 -基]-1 -六氫吡啶基}四氫-2H-吡喃-4-腈(D70)

D70 103 200804355 將6->臭-1 -(4-六氮口比σ定基)-5-(二氟甲基)-1，3-二氮-2H-苯並咪唑-2-酮(D69之自由態鹼，0·28克，0.77毫莫耳）在 Ν，Ν-二曱基乙醯胺（3毫升）中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓 下用丙酮氰醇(0.13克，1.5毫莫耳）及無水硫酸鎂（0.50克） 處理，然後在溫和氬氣氣流通過充分攪拌的混合物下在60 t：加熱。經48小時後將含濃乳黃色沈澱物之混合物冷卻至 室溫並用二氯甲烷(25毫升）處理，然後攪拌15分鐘。將含 固體沈澱物的微細懸浮液之液體從沈澱在燒杯底部的硫酸 鎂傾析。然後將傾析的混合物過濾後得到標題化合物之白 色固體(>90%純度）(0·24克，66%)。 咕 NMR δ (d6DMSO, 400 ΜΗζ): 11·7 (1Η，vbr s)，8.23 (1Η， s)，7·67 (1H，s)，4·72-4·61 (1H，m)，4.32 (2H，d)，3.82 (2H，t)， 3·60 (2H，d)，2·82-2·70 (2H，m)，2·61-2·50 (4H，m)，2·16 (2H, d)，2·1(Μ·95 (2H，m) 〇 敘述71· 4-{4-[6-甲基-2-酮基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-111_苯 並咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基}四氫-2H-吡喃-4-腈(D71)

將6-甲基-1-(4-六氮吼17定基）-5-(三氣曱基)-1，3-二氮 -2H-苯並咪唑-2-酮（D60之自由態鹼，0.473克，1.47毫莫 耳）、2-羥基-2-曱基丙腈(2當量，2·94毫莫耳，0.268毫升）、 104 200804355 四氫-4H_吡喃-4-酮（2當量，2·94毫莫耳，0.27毫升）、MgS04 (880毫克）及N，N-二曱基乙醯胺(4毫升)在60°C及氬氣壓下 加熱24小時。隨後使混合物冷卻至室溫並加入二氣曱烷/ 水(70毫升/70毫升）並將所得的二相混合物在室溫用超音 波處理20分鐘。將兩相分離並將有機層經由氫基質筒乾 燥。隨後將有機溶劑蒸發並將所得的固體用乙醚碾製後得 到標題化合物（440毫克，70%)。 巾 NMR δ (d6DMSO, 400 MHz): 1·645 (2H，m)，1·782 (2H， d)，2·178 (4H，m)，2.420 (2H，m)，3.262 (2H，d)，3·459 (2H, t)， 3·957 (2H，d)，4.220 (1H，m)，7·161 (1H，s)，7·382 (1H，s)， 11·1 (1H，s 寬峰）。 欽述72· 4-[4-(5-氣-6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯並味嗤 -1-基）六鼠^比咬^1-基]四鼠-2H-17比喃-4-腊（D72)

將5-氣甲基-1-六氮12比咬-4·-基-I，3*-二氫—2JJ-苯並口米 唑-2-酮(D30, 〇·6克，2.4毫莫耳）、2-羥基-2·甲基丙腊(38〇 毫克，4·8毫莫耳）、四氫-4H-吡喃-4-酮(480亳克）、硫酸鎮 (1·4克）及Ν，Ν-二曱基乙醯胺（2·4毫升)在65Ϊ及緩慢流動 之氬氣流下攪拌。另外加入2毫升DMA並再授掉4小時。 將混合物分配在二氣甲烧及水之間。將二氯甲垸曾分離 105 200804355 經由通過3克氫基質筒而乾燥。將溶劑去除後從乙_得到 灰色標題化合物（617毫克）。M+ 359。 4 NMR δ (d6DMSO): 1·65 (2H，m)，1·75 (2H，m)，2·2〇 (4H， m)，2·23 (3H，s)，2·35 (2H，m)，3·25 (2H，d)，3·45 (2H，m)，’ 3·95 (2H，m)，4·15 (1H，m)，6·77 (1H，d)，7·17 (1H，d)，i〇 8? (1H, s)。 * 19F NMR 3(d6DMSO): 126.05。 敘述73· 4-氟-2-甲基-5-硝基苯基l-曱基乙基醚(D73)

將4_氟甲基硝基酚(D16) (〇·85毫莫耳，145亳克) 在四氫呋喃（5毫升）中的溶液在室溫及氬氣壓下用2•丙醇 (^85毫莫耳，5hl毫克，1當量）、二苯基-2-吼啶基膦（128 鼋莫耳，335.7毫克，1.5當量）及偶氮二羧酸二第三丁酯 (1.28毫莫耳，293.5毫克，L5當量）處理。將混合物授才:3 小時後加入氫氯酸在乙醚中的溶液（1M)並將混合物攪拌i 小時。出現膠狀沈殿物。將混合物在減壓下漠縮並將 物溶解在㈣，用*氫《水紐清洗3()分鐘兩次後用 1 曲〇%碳酸納水紐清洗兩次。將有機層⑽)乾燥並在減壓下 痕縮後得到殘留物，將其在砍膠上經由層 石油醚）純化後得到標題化合物之乳黃色固（5日3真乙= U5毫克，63%產量）。 毛、斗， - 2-硝基苯基》胺 敘述74. 4-({5-曱基曱基乙基）氧基] 基M-六氳吡咬叛酸1，1-二曱基乙酯（D74) 106 200804355

D74 將4-氟-2-曱基-5-石肖基苯基卜曱基乙基®€(D73) (0.53 毫莫耳，115毫克)在二甲基甲醯胺(3毫升）中的溶液在氬氣 壓及室溫下用4-胺基-1-六氳吡咬羧酸込卜二甲基乙酯（〇.53 毫莫耳，106毫克，1當量）及二異丙基乙基胺(〇·53毫莫耳， 68.5毫克，1當量）處理並在80°C加熱過夜。然後將混合物 在減壓下濃縮，用10%破酸鈉水溶液處理並用乙醚/醋酸乙 酯萃取。將有機層乾燥，在減壓下濃縮並在矽膠上經由層 析法（醋酸乙醋/石油謎）純化後付到標遞化合物之固體（0.2 毫莫耳，80毫克，39%產量）。M+H 338·1主要碎片（失去第 三丁基）。 敘述75. 4-({2-胺基-5-甲基_4-[(卜曱基乙基）氧基]苯基}胺 基）-1-六氫σ比唆叛酸1，1-二甲基乙S曰（D75)

將4-({5-甲基-4-[(1-曱基乙基）氧基]硝基苯基}胺 基)-1-六氫吡啶羧酸U-二甲基乙醋（D74)(〇·2毫莫耳，80 毫克)在乙醇（10毫升）中的懸浮液/溶液用RaneyNickel處 理，隨後在氬氣及室溫下逐滴加入胼水合物（2耄莫耳，100 毫克，10當量）歷時5分鐘。然後將混合物在45°c加熱30 分鐘。將觸媒過濾並用乙醇及甲醇清洗。將過濾液在減壓 107 200804355 下濃縮後得到標題化合物之固體(016毫莫耳，6〇毫克， ，量）。Μ+Η 364·3, 308.2, 264·2主要碎片（整個分子及失去> 第三丁基與失去Boc基之碎片）。 敘述76.4-{6-甲基甲基乙基）氧基]_2_酮基_2,3•二氫 -1H-苯並咪唑基卜卜六氫吡啶羧酸丨山二甲基乙酯①76) λ°Υ°

9 >=〇 Ν H D76 將4·({：2-胺基-；5-甲基_4-[(1·甲基乙基）氧基]苯基}胺 基)-1-六氩吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯（D75)(016毫莫耳，60 耄克）在四氫呋喃（〇·5毫升）中的溶液在氬氣及室溫下用 N，N’-羰基二咪唑(0·24毫莫耳，38·5毫克，ι·5當量）處理， 然後將混合物在50°C加熱1小時，在減壓下濃縮，並將殘 留物用10%碳酸鈉水溶液處理，用醋酸乙酯萃取兩次。將 有機層合併，乾燥並在減壓下濃縮。殘留物最後在矽膠上 經由層析法（醋酸乙酯/石油醚後曱醇）純化後得到標題化合 物（〇·14 毫莫耳，53 毫克，85%產量hM+H 390.3, 334.3， 316.3主要碎片（整個分子及失去第三丁基與失去b〇c基之 碎片）。 敘述77. 6-甲基-5-[(l -甲基乙基）氧基]小(4-六氫π比α定 基Η，3-二氫_2Η-笨並咪唑-2-酮（D77) 108 200804355

將4-{6-甲基-5-[(l-甲基乙基）氧基]-2-嗣基-2,3-二氮 -1H-苯並咪唑-1-基}-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（D76) (0.14毫莫耳，53毫克）在二氯曱烷（1毫升）中的溶液在氬氣 及室溫下用三氟醋酸（1毫升）處理並攪拌1小時。然後將混 合物在減壓下濃縮，將殘留物用10%碳酸鈉水溶液清洗並 用醋酸乙酯萃取3次。將有機層合併，乾燥並在減壓下濃 縮，得到標題化合物（118毫克，>>100%)。M+H 290.3。 欽述78· N-(5->臭-4-氣-2-石肖基苯基）-1 -(四氮-2H-17比喃-4_ 基)-4-六氫吡啶胺（D78)

將4-溴-2,5-二氟-1，基苯（1克，4·2毫莫耳）、1_(四氫 -2Η-吼喃-4-基）六氫吨咬-4-胺二鹽酸鹽（D40，1.08克，4.2 毫莫耳）及二異丙基乙基胺(2.2毫升，1.26毫莫耳)於二曱基 曱醯胺（10毫升）之混合物在200°C之微波反應器内加熱5 分鐘。將混合物用水清洗，然後用二氣曱烷萃取並將萃取 液經由MgS04乾燥並在真空濃縮。將粗物質在矽膠管柱 109 200804355 (100克矽膠，醋酸乙酯/曱醇：1·〇%至0%，3CV;2.〇%至 100% 2CV; 100%至 100% 5CV)純化後得到 1.82 克(96%)標 題化合物及未知雜質之混合物（〜3:1經HPLC)。 MH+=401，402, 403 及 404。 敛述79· N-(5-乙稀基-4-氟-2_琐基苯基)-1-(四氳-2H-吼喃 -4-基）-4-六鼠ΰ比胺（D79)

將Ν-(5-漠-4-氟-2-硝基苯基)小（四氳-2Η-σ比喃-4-基)-4-六氫吼唆胺(D78，800毫克，〜75%純度）及正三丁基 乙烯基錫(0·697毫升，2.3毫莫耳)於曱苯(30毫升）之溶液， 在正流動的氬氣下，用三苯基膦（129.8毫克，〇·5毫莫耳） 及雙（二苄叉丙酮）鈀(〇) (170.1毫克，〇·297毫莫耳）處理， 然後在130°C之氬氣壓下攪拌並加熱1 ·5小時。將混合物經 由矽藻土過濾。將有機層用NHUOH (10%水溶液)及水清洗， 然後經由MgS〇4乾燥並濃縮。將混合物在矽膠管柱上層析 (100克矽膠，曱醇/二氯曱烷，5%至20%，15CV)純化後得 到550毫克標題化合物。 MH+=350 及 351 〇 敘述80· (2-胺基-5-乙烯基_4_氟苯基)-[1_(四氳·2Η-吡喃_4_ 基)-4-六氫峨啶基]胺（D80) 110 200804355

將N-(5-乙婦基-4-氟-2-硝’基苯基)_ι_(四氫_2h_吼喃_4_ 基)-4:六氳封胺(D79, 300毫克，〇 86毫莫耳)及甲酸銨 (536毫克’ 8.6毫莫耳)在曱醇(5〇毫升）中的混合物在 壓下用1〇%Pd_C處理，隨後在室溫攪拌過夜。將混合物經 由石夕藻土墊過滤並將溶劑在真空下蒸發後留下230毫克標 題化合物之稼色油（83%產f)。 MH+=322, 323 〇 敘述81.N-(5-環丙基<氟_2_硝基苯基(四氫_2h♦南 -4-基)-4-六氫吡啶胺（d8i)

將1 (四氫比喃{基）六氮外卜定|胺二鹽酸鹽 (D40，0.70克)在水(5毫升）中的溶液用固體να驗化至 pH 12’然❹二氯甲鱗取並將合併的有機萃取液乾燥 (MgS04)亚在真空濃維至乾，得到！ _(四氩_2h“㈣冰旬冰 六氫吡啶胺之乳黃色固體⑴·22克）。 將晨丙基〜氟石肖基苯(Fiu〇r〇chem丨丨5〇毫克， 〇·75毫莫耳）、！_(四氫、2H_吡喃_4_基）_4_六氫吡啶胺（153亳 111 200804355 克，0·83莫耳）及二異丙基乙基胺（1〇3毫克，〇·8〇毫莫耳） 在二甲基甲醯胺(2毫升）_的混合物在2〇〇°C之微波反應器 内加熱3分鐘。將溶液在真空濃縮並使殘留物分配在醋酸 乙酯及稀釋的ΚβΟ3溶液之間。將有機層分離，用水及鹽 水清洗，乾燥（MgS〇4)並在真空濃縮至乾，得到橙棕色固體 (214毫克，61%純度）。 另一批次之標題化合物是經由類似上述的方法並使用 下面的1製造：4-環丙基-2,5-二氟-1-硝基苯(2〇〇毫克，1·0 笔莫耳）、1-(四氫-2Η_吡喃-4-基)-4-六氫吡啶胺（3〇8毫克， 1·2莫耳）、二異丙基乙基胺(464毫克，3·6毫莫耳）及二曱 基甲醯胺（3毫升）。 將兩批次之粗產物合併並經由石夕膠層析法用曱 醇/二氯曱烧洗提而純化後得到標題化合物之橙色固體。 !H NMR δ (CDC135 400 MHz): 0.80^0.87 (2H? m)? 1.08-1.16 (2H，m)，1·55-1·70 (4H，m)，1·7(Μ·8〇 (2H，m)，2.00-2.14 (3H， m)，2·38_2·58 (3H，m)，2.82-2.94 (2H，m)，3·40 (2H，dt)， 3·45-3·55 (1H，m)，4.04 (2H，dd)，6·28 (1H，d)，7·82 (1H，d)， 8.07 (1H，d)。 敘述82· 5-環丙基-4_氟->1-[1-(四氫喃-4-基)-4-六氫 吡啶基]-1，2-苯二胺(D82)

將N-(5-環丙基-4-氟-2-硝基笨基）小(四氫比喃-4- 112 200804355 基Μ:六氫吼咬胺(D81，〇·38克，105毫莫耳）、氣化錫（π) 7·8毫克，4.20毫莫耳）及濃HC1 (〜〇·9毫升)在無水乙醇(3〇 耄升）之攪拌混合物在溫和迴流溫度下加熱18小時。冷卻 後’經由在減壓下濃縮將大部分的溶劑去除，並將殘留物 用稀釋的K2C〇3溶液(50毫升）處理並用醋酸乙酯萃取，過 濾混合物以去除錫殘留物。將分離的有機層乾燥（MgS〇4) 並在真空濃縮至乾，得到標題化合物之淡棕色油（34〇毫克， 97%) 〇 ln NMR δ (CDC135 400 MHz): 0.56-0.62 (2H? m)5 0.84-0.90 (2H，m)，1·40-1·52 (2H，m)，1·53-2·07 (7H，m)，2.29 (2H，dt)， 2·43-2·54 (lH，m)，2·87-2·97 (2H, m)，3·03-3·14 (1H，m)，3·39 (2H，dt)，3·47 (2H，br s), 4·03 (2H，dd)，6·22 (1H，d)，6·42 (1H，d)。無法從圖譜分辨NH。 敘述83· 5-氯-2-氟甲基乙基）氧基]-1-硝基苯(D83)

將2-氣-5-氟-4-硝基酚(287毫克，1.5毫莫耳）、丙-2-醇(90毫克，1·5毫莫耳）、二苯基-2-吡啶基膦(592毫克， 2.25毫莫耳）及偶氮二羧酸二第三丁酯（518毫克，2.25毫莫 耳)在四氫呋喃（10毫升）中的混合物在室溫及氬氣壓下攪拌 22小時。將混合物用1MHC1/乙醚（1〇毫升）處理並在室溫 攪拌1小時，然後在真空濃縮並將殘留物溶解在乙醚（10 毫升），用5MHCl(l〇毫升）處理，然後用10%Na2CO3溶 液(2x10毫升）處理，乾燥(MgS04)並在真空濃縮。將殘留物 113 200804355 在石夕膠上經由層析法用5-70%醋酸乙酯/60-80石油醚洗提 而純化後得到標題化合物之黃色固體（153毫克，43%)。 4 NMR δ (CDC13, 250 MHz): 1.45 (6H，d)，4·65 (1H，七裂 峰)，6·76 (1Η，d)，8·19 (1Η，d)。 敘述84· 4-({4-氯-54(1-甲基乙基）氧基]-2-硝基苯基}胺 基)-卜六氫吡啶羧酸1，1_二甲基乙酯（d84)

丨^) 一 B。。 i02 D84 將5-氯-2-氟-4-[(1-甲基乙基）氧基]小石肖基苯(D83, 153 耄克，〇·65毫莫耳)在二甲基甲醯胺（5毫升）中的溶液用4_ 胺基-1-六氳π比啶羧酸丨，^二甲基乙酯（13〇毫克，〇·65毫莫 耳）及二異丙基乙基胺(〇·113毫升，〇·65毫莫耳）處理並在約 80C擾拌17小時。將混合物在真空濃縮並將殘留物用水處 理並用乙醚萃取(Χ2)。將合併的萃取液乾燥（MgS〇4)並在真 空>辰縮後得到標題化合物之黃色固體(26〇毫克，97%)。 敘述85· 4-({2-胺基-4-氣-5-[(l-甲基乙基）氧基]苯基}胺 基)-1-六氫吼啶羧酸l，;u二甲基乙酯（d85)

將4-({4-氣-5-[(1-甲基乙基）氧基]_2-硝基苯基}胺 基）-1-六氫吡啶羧酸二甲基乙酯（〇84, 260毫克，〇·63 毫莫耳）在乙醇(4〇毫升）中的溶液用

Raney Nickel處理且隨 114 200804355 後逐滴加入肼水合物溶液(0.315毫升，6.3毫莫耳）歷時10 分鐘。將混合物在45°C加熱1小時，然後過濾將Raney Nickel去除，用乙醇清洗並將過濾液在真空濃縮後得到標 題化合物之紫色油（200毫克，83%)。 敘述86· 4-{5-氣-6-[(l-曱基乙基）氧基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯並咪唑-1_基卜1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D86)

將4-({2-胺基-4-氯-5-[(l-甲基乙基）氧基]苯基}胺 基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（D85，200毫克，0.52 毫莫耳)在四氳呋喃（2毫升）中的溶液用N，N’-羰基二咪唑 (125毫克，0.78毫莫耳）處理並在50°C加熱17小時。將混 合物在真空濃縮並將殘留物用Na2C03溶液(5毫升）處理並 用醋酸乙酯（2x10毫升）萃取。將合併的萃取液乾燥（MgS04) 並在真空濃縮後得到標題化合物之油（140毫克，65%)。 Μ+-Η=408·2 〇 敘述87. 5-氯-6-[(1-曱基乙基）氧基]-1-(4-六氫吡啶基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮（D87)

115 200804355 將心{5-氣-6-[(1-甲基乙基）氧基]-2_酮基_2,3-二氫_1H一 苯並咪唑-1-基卜卜六氫吡啶羧酸丨，^二曱基乙酯（D86，140 毫克，0·34宅莫耳)在二氣甲烷(3毫升）中的溶液用三氟醋 酸(3毫升）處理並在室溫及氬氣壓下攪拌1小時。將混合物 在真空濃縮並將殘留物用l〇〇/()Na2C〇3溶液處理並用醋酸 乙酯（x3)萃取。將合併的萃取液乾燥(MgS〇4)並在真空濃縮 後得到標題化合物之紅色油（94毫克，83%)。M++H=310.0。 敘述88· 5,6_二氟苯基甲基h，2,3,6-四氫-4-吡啶

將4,5-二氟-1，2-苯二胺(3莫耳，432毫克)於二甲苯(20 毫升）中的懸浮液在氬壓下用1-苄基_3_乙酯基_4_六氫吡啶 酮（3耄莫耳，783.9亳克）處理且隨後在迴流下加熱8小時。 將混合物在室溫下放置7小時，然後將混合物在迴流下再 度加熱24小時。在減壓下將二甲笨去除並將殘留物在石夕膠 上層析（醋酸乙醋/石油醚）純化後得到標題化合物之橙色固 體（1.41毫莫耳，482毫克，47%產量）。 4 NMR δ (CDC13): 9·7 (1H，s)，7·3 (5H，m)，6·9 (2H，m)，5·9 (1H，s)，3·7 (2H，s)，3·25 (2H，q)，2·8 (2H，t)，2·6 (2H，d)。 敘述89· 5,6-二氟-1-(4-六氫吡啶基)-i，3_二氫_2H-苯並咪唑 116 200804355 -2-酮（D89)

D89 將5,6_二氟-HH苯基甲基M，2，认四氮如比咬 基]-1，3-二風-2H-苯並口米嗤-2，（D88) (〇 7 仙爲 克)在乙醇（1〇毫升)及醋酸(2亳升）中的溶液在氬氣壓下 25-30 PS：[攪拌過夜，然後在5〇抑之 而、”古曰（攸甲醇之蒸發）。將殘留物再度溶解在⑺毫升乙醇 及毛升Sa黾，然後在氬氣壓下再度加入5〇毫克pd/c並 =混合物在5GPSI之氫氣下攪拌9天直到反應完全。將混 壓下濃縮後得到標題化合物之醋酸鹽。Μ·。， 敘述9〇· 4-氟-2-曱基_5_硝基苄腈(1)9〇)

D90 $夂氟_2_甲基苄腈（1〇毫莫耳，135克)在氬氣壓下溶 解在/辰^酸（10毫升），然後在〇°C逐份用硝酸鉀（10毫莫耳 1.01克 1卷旦、本m 、今， 田里）處理使溫度保持在約〇。〇。將混合物攪拄？ ΛN Brt* ^ ϋτ ^ 、交Μ”、、至室溫。然後將混合物到在冰上並用乙醚萃取 117 200804355 兩次。將有機層合併，乾燥並在減壓下濃縮後得到標題化 合物之固體(9·4毫莫耳，1.7克，94%產量）。 巾 NMR δ (CDC13): 8·38 (1Η，d)，7·3 (1Η，d)，2·67 (3Η，s)。 敛述91· 4-[(4-氰基-5-曱基-2-石肖基苯基)胺基]-1-六氫σ比唆 羧酸1，1-二曱基乙酯（D91)

將4ϋ曱基硝基苄腈(D90) (3毫莫耳，540.3毫 克）在一甲基甲醯胺(2〇毫升）中的溶液在氬氣壓及室溫下用 4-胺基二1:六氫吡啶羧酸二甲基乙酯（3毫莫耳，6〇〇 9毫 1當量）及二異丙基乙基胺(3毫莫耳， 387.6毫克，1當 =)處里且後纟80 C力u熱過夜。然後將混合物在減壓下濃 細，然後用10/〇碳酸納水溶液處理並用乙醚/醋酸乙醋萃 取。將將有機物乾煙廿 田辨^*曾甘 在減壓了濃縮後得到標題化合物之 固體（3·3笔莫耳，1 古 ® μ X - 9 笔克，>1〇〇0/〇產量）。Μ+Η 304.97 主 要碎片（失去第三丁基）。 敘述92· 4-[(2-胺其4 > _ 土扣鼠基-5-甲基苯基）胺基]-1-六氫吡啶 羧酸U-一曱基乙酯（D92)

D92 118 (S ) 200804355 ，夜在鼠氣左及至溫下用尺抓巧Nickei及肼水合物（3〇毫 莫^，I·、5克，10當量）處理。然後將混合物在45°C加熱1 小日:°然彳I：將觸媒過濾並用乙醇及甲醇清洗。將過渡液在 減壓下濃縮後得到標題化合物之固體(2·55毫莫耳，840毫

父產WH 331.3,275.2,231.2(_/mJ 第二丁基與失去B0C基的碎片）。 敛速93. 4-(5-氰基_6·甲基_2_酮基_2,3_二氳_1H-苯並咪唑 -1-基）-ι-六氫吡啶羧酸u_二甲基乙酯（D93) Λν 9 YYV〇 H D93 將4-[(2-胺基-4-氰基-5-曱基笨基)胺基]_丨_六氫吡啶羧 酸U-二曱基乙酷（D92) (2·55毫莫耳，84〇毫克)在四氫吱 喃（8宅升）中的溶液在氬氣壓及室溫下用Ν，Ν，_羰基二咪唑 (3·83毫莫耳，613毫克，1.5當量）處理…然後將混合物在 50°C加熱1小時，在減壓下濃縮，並將殘留物用1〇%碳酸 鈉水溶液處理並用醋酸乙酯萃取兩次。將有機物合併，乾 燥並在減壓下濃縮後得到標題化合物(3.23毫莫耳丨15克 >100%產量）。Μ+Η 357·3,301·2(整個分子及失去第三丁基 的碎片）。 ^ 敘述94. 6-曱基-2-酮基-1-(4-六氫吡啶基>2,3_二氯_1H_ 並咪唑-5-腈（D94) " 119 200804355

將4=5-氰基-6_甲基_2_酮基_2，l二氫_1H_笨並咪唑_卜 基)-1-六氫吡啶羧酸1，1_二曱基乙酯（D93)(2 6亳莫耳15 克，粗物質）在二氯曱烷(3毫升）中的溶液在氬氣壓及室溫 下用三，醋酸(3毫升）處理紐拌丨小時。然後將混合物^ 減壓下濃縮，將殘留物用10%碳酸鈉水溶液處理並用醋酸 乙醋萃取3次。將有機物合併，乾燥並在減壓下濃縮後得 到標題化合物（2.66毫莫耳，680毫克，〜1〇〇%)。M+H 257.2 〇 敘述95· 2-氣-4-氟-5-硝基苯甲酸(D95)

將2-氯-4-氟苯甲醛（ι·〇克，6·3毫莫耳)在濃硫酸(8毫 升）中的攪拌溶液在〇°C及氬氣壓下逐份用硝酸鉀(〇·7〇克， 6·9毫莫耳）處理並在〇它保持3〇分鐘，然後溫熱至室溫經 1.5小時。將反應混合物添加至充分攪拌的冰/水（1〇〇毫升) 中並用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾燥並濃縮後留下標題化 合物之乳黃色油（1.15克，90%)。 ]H NMR δ (CDC13? 400 MHz): 7.50 (iH? dd)? 8.66 (1H, dd)? 1〇·41 (1H，s)。 120 200804355 敘述96. 1-氯-2仁氟曱基)_5_氟_4_硝基苯(⑽)

黃色油（1 · 15克，91 %)。 !H NMR δ (CDC13? 400 MHz): 6.92 (1H? t? J=54 Hz)? 7.46 (1H，dd)，8·43 (1H，dd)。 將2-氣-4ϋ硝基苯甲駿(D95, 115克，5 6毫莫耳） 在二氣曱郎5亳升）中㈣拌溶液在Gt：及氬氣壓下逐份 用（二乙胺基)硫三敦化物（1.77克’U毫莫耳)處理並將所得 的混合物溫熱至室溫並授拌66小時。然後將溶液添加至充 分攪拌的NaHCCb溶液並保持45分鐘。將混合物用二氯曱 烷萃取並將萃取液乾燥，在真空濃縮後留下標題化合物之 欽述97· N_[5-氣-4_(一氟甲基)-2-石肖基苯基]四氫口比 喃-4-基）-4-六氫吡啶胺（D97)

將1-氯-2-(^ —氟甲基)-5-氟-4-石肖基苯(D96，200毫克， 〇·89毫莫耳)在二甲基甲醯胺(4毫升）中的攪拌溶液在室溫 及氬氣壓下依序用Ν，Ν-二異丙基乙基胺(0·47毫升，2.7毫 莫耳）及1-(四氫-2Η-吼喃-4-基)-4-六氮吡咬胺二鹽酸鹽 (D40, 240毫克，〇·94毫莫耳）處理且隨後在70°C加熱1.5 小時。將反應混合物在真空濃縮並將殘留物用10% Na2C03 溶液處理並用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾燥並在真空濃縮 121 200804355 後得到橙色固體。將其在矽膠上用0_20%曱醇/醋酸乙酯洗 k經由層析法純化後得到標題化合物之黃色固體(3 30毫 克，96%)。 毛 XH NMR δ (CDC13, 400 MHz): 1.55-1.80 (6H, m), 2.05-2 18 (2H, m), 2.40-2.60 (3H, m), 2.88-3.00 (2H,m), 3.39 (2H, dt) 3.50-3.62 (1H, m), 4.04 (2H, dd), 6.79 (1H, t, J=54 Hz), 6.% (1H，s)，8·25 (1H，d)，8·48 (1H，s)。 敘述98· 5-氣-4-(二氟甲基)-N-[l-(四氫-2H-吡喃基)_4_六 氫吡啶基]-1，2-苯二胺(D98) ’、

將N-[5-氯-4-(一氟甲基)-2-确基苯基](四氫吼 喃-4-基)-4-六氫吡啶胺（D97, 330毫克，〇·84毫莫耳)在乙 醇(20毫升）中的攪拌懸浮液在氬氣壓及室溫下用尺时巧 Nickel (20毫克）處理，隨後逐滴加入肼水合物（〇·25毫升， 8.0宅莫耳）。將混合物保持在室溫經3〇分鐘，然後在45 C加熱1小日守。將混合物經由Kieselguhr塾過濾、並將過濾 液在真空濃縮，留下標題化合物之黃色固體（18〇毫克，〜 88%純度，59%產量）。 lR NMR δ (CDC13? 400 MHz): 1.45-1.70 (4H? m)? 1.73-L85 (2H，m)，2·09 (2H，br d)，2·37 (2H，t)，2·48-2·60 (1H，m)， 2·97 (2H，br d)，3·10-3·60 (3H，br)，3·40 (2H，t)，3.56-3.70 (1H，m)，4.04 (2H，dd)，6·54 (1H，s)，6·85 (1H，t，J=54 Hz)， 6.95 (1H，s) 〇 122 200804355 敘述99· 5,6-二曱基苯基曱基）_1，2,3,6_四氫-4-吡啶 基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮（D99) r〇

D99 將1-苄基-3-乙酯基-4-六氫吡啶酮（3毫莫耳，784毫克) 在二曱苯(20毫升）中的溶液在室溫用4,5-二甲基-1,2-苯二 胺(3毫莫耳，408.6毫克，1當量）處理並將懸浮液在迴流 及氬氣壓下攪拌過夜再在經5小時。將混合物在減壓下濃 縮再得到棕色殘留物，將其用醋酸乙酯及少量甲醇處理。 從棕色溶液中形成米黃色晶體，過濾並在減壓（真空爐）下 乾燥後得到標題化合物（1.05毫莫耳，350毫克，35%產量）。 Μ+Η 334·3 〇 4 NMR δ (d6DMSO): 10·7 (1Η，s)，7·35 (4Η，m)，7·27 (1Η， m)，6·82 (1Η，s)，6·77 (1Η，s)，5.82 (1Η，t)，3·63 (2Η，s)，3.12 (2Η，d)，2·67 (2Η，t)，2.44 (2Η，d)，2.19 (6Η，s)。 敘述 100· 5,6-二曱基-1-(1，2,3,6-四氫-4-吡啶基)-1，3-二氫 -2Η-苯並咪唑-2-酮(D100)

D100 123 200804355 將5,6-一曱基苯基甲基)-1，2,3,6-四氫-4-口比口定 基]-1，3-二氫-2H-苯並味嗤嗣(D99)(l.〇5毫莫耳，350毫 克)在乙醇（10宅升）及醋酸(2毫升）中的溶液用iq% pd/c (0.25當量重量，90毫克)處理後在50 PSI之氫氣壓下搖動 24小時。將觸媒過濾、並將過濾液在減壓下濃縮後得到標題 化合物之醋酸鹽同時含有部份飽和的同系物（還原在六氫 咄啶核之C=C雙鍵)之米黃色固體（12亳莫耳，37〇毫克， >100%產量）。Μ+Η 246·2, Μ-Η 242·3。 ，述 101. 4_[4-(5,6_二曱基_2肩基_2 3 二氣心小基)3,6_二 氫-1(2Η)-口比咬基]四氫-；2Η_Π比rr南冰腈(〇1〇1)

π D101 #將5,6·一甲基小（1，2,3,6-四氫-4-吡啶基二氫-2Η- 笨亚咪唾_2_酮(1)100)之HC1鹽在水(5毫升）中的溶液用數 滴，酸處理，然後用部份碳酸氫鈉將pH調整至3_4。加入 四，如比喃（1.16¾莫耳，116毫克，M當量）並將混合物 在氬氣壓及室溫下攪拌20分鐘。加入氰化鉀（1〇8毫莫耳， 7〇毫克，1·3當量）並再攪拌6小時，然後過夜。將混合物 放置2.5天，在減壓下濃縮並將殘留物分配在醋酸乙酯及 水中。LC/MS顯示在最終殘留物（在減壓有機溶劑後) 中有部份標題化合物。此固體用在下_個步驟。 124 200804355 將先前固體在N，N-二曱基乙醯胺（1毫升）中的溶液在 氬氣壓及室溫下用四氫-4H-吡喃-4-酮（1.6毫莫耳，160毫 克，2當量）、丙酮氬醇（1.6毫莫耳，128毫克，2當量）及 硫酸鎂（480毫克）處理。將混合物在60°C加熱過夜。將混 合物在減壓下濃縮並分配在二氯曱烷及10%碳酸鈉水溶液 之間。將水層用二氯曱烷萃取兩次，將有機層合併，乾燥 並在減壓下濃縮後，將殘留物用乙醚碾製，得到標題化合 物之固體(〇·32毫莫耳，113毫克，40%整體產量），仍然含 有對應還原的六氫吡啶衍生物。Μ+Η 355.2, Μ-Η 351.2。 敘述102· 5,6-二曱基-1_[1-(4-甲基四氫-2Η-吡喃-4-基）-1，2,3,6-四氫-4-吡唆基]-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮 (D102)

將 4-[4-(5,6-二曱基-2-嗣基-2,3-二氮-1-1-基)-3,6-二氮 - 1(2Η)-吡啶基]四氫-211_吡喃-4-腈(D101) (0.32毫莫耳，113 毫克)在四氫吱喃（10毫升）中的懸浮液在氬氣壓及室溫下逐 滴用甲基溴化鎂（0.96毫莫耳，0.32毫升在四氳呋喃中的3Μ 溶液，3當量）處理歷時2分鐘。混合物變成溶液並攪拌45 分鐘。然後再加入6當量的甲基溴化鎂並攪拌3小時。將 混合物冷卻至0°C並加入1Μ氯化銨水溶液直到全部溶 125 200804355 解。在減壓下將四氫呋喃去除並將混合物用水稀釋並用醋 酸乙酯萃取3次。將有機層合併，乾燥並濃縮後得到白色 固體(0.26毫莫耳，89毫克，81%粗產量）。將此固體溶解 在3毫升二氯甲烷並用1毫升1M在乙醚中的氫氯酸。從 混合物中產生黃色膠體。加入更多的乙醚且膠體在碾製時 變成結晶。將結晶過濾並乾燥後得到標題化合物之鹽酸鹽 (0·2毫莫耳，75毫克，62%產量），仍然含有氫化的化合物 (在六氫吡啶核中無OC雙鍵）。Μ+Η 342.1，344.1，Μ-Η 340.3 〇 貫例1· 6-氯-5-亂四氮-2Η_σ比喃-4-基）-4-六氮吨咬 基]-1，3-二氫-2H-苯並味嗤-2-嗣鹽酸鹽（E1)

將6-氣-5-氣_1-(4-六氮13比σ定基）-1，3-二氮-2H-苯並味σ坐 -2-酮鹽酸鹽(D5)(0.286毫莫耳，77毫克）、Ti(iPrO)4(2當 量，0.572毫莫耳，0.170毫升）、四氳-4H-吡喃-4-酮（2當量， 0.572毫莫耳，0.053毫升）一起在室溫下攪拌1小時；依序 加入無水曱醇(2毫升）及NaBH3CN (2當量，0.572毫莫耳， 36毫克）並將混合物在氬氣壓及室溫下攪拌3小時。隨後將 粗混合物用水(5毫升）淬滅並將其先經由SCX純化後經由 層析法（甲醇-NH3-二氯曱烷）純化，得到6-氯-5-氟四 126 200804355 氫-2Η-σ比喃-4-基)-4-六氫吡咬基]-1，3-二氫-2H-苯並味嗤-2-酮，15毫克，13%，Μ++Η=353，使用在乙醚中的1MHC1 將其轉化成鹽酸鹽。 4 NMR (自由態鹼）δ (DMSO, 400 MHz) 1 ·45 (2Η，m)， 1.677 (4H，t)，2·29 (4H，m)，2·99 (2H，d)，3·28 (2H，t)，3·90 (2H，dd)，4·08 (1H，m 寬峰)，7·03 (1H，d)，7·50 (1H，d)，11.1 (1H，s寬峰）；其他的iH訊號在圖譜中無法分辨。 貫例2· 6-鼠-5 -曱基-l-[l-(四氳_211^比喃-4-基)-4_六氫批咬 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（E2)

將6-氣-5-甲基-1-(4-六氫吡咬基)·1，3-二氫-2H-苯並咪 唑-2-酮鹽酸鹽(D9)(〜0.2毫莫耳，60毫克）、Ti(iPr〇)4(2 當量，0.400毫莫耳，0.130毫升）、四氫-4H-吼喃_4_酮（2 當量，〇·400毫莫耳，40微升）一起在室溫下攪拌1小時； 依序加入無水甲醇(2毫升)及NaBH/N (2當量，〜3〇毫克) 並將混合物在氬氣壓及室溫下攪拌3小時。隨後將粗混合 物用水(5毫升）淬滅並將其先經由SCX純化後經由層析法 (甲醇-NH3·:氯甲烷)純化，得到6-氯-5-甲基小[1_(四氫 -2H-吼喃-4-基)-4-六氫咕唆基]-1，3-二氳_2H_苯並殊唾—2-酮，10毫克，14%，M++H=350，使用在乙醚中的1MHC1 127 200804355 將其轉化成鹽酸鹽。 屯 NMR (自由態鹼）δ (DMSO, 400 MHz) 1 ·45 (2H，m)，1.68 (4H，t)，2·24 (4H，m)，2.29 (3H，s)，3·00 (2H，d)，3.283 (2H，t)， 3.90 (Μ，dd)，4·〇7 (1H，m 寬峰)，6·93 (1H，d)，7·24 (1H，d)， 10·91 (1H，s寬峰）；其他的iH訊號在圖譜中無法分辨。 實例3· 5-氯-HI-(四氫_2h_吡喃冬基）_4_六氫吡咬 基]-6-(二氟曱基)-1，3_二氫-2H-苯並咪嗅鹽酸鹽（E3)

將5-氯-1-(4-六氫吡啶基)_6_(三氟甲基卜丨，^二氫_2H_ 苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（〇·228毫莫耳，82毫克)溶解在二氯甲 烷(6毫升）並在室溫下加入三乙胺（3當量，〇·68毫莫耳，5〇 耄升）、四氫-4Ιϋ喃冰酮（7當量，ι·6毫莫耳，毫克）、 三乙醯氧基硼氫化鈉C7當量，1.6毫莫耳，340毫克）並將 混合物在室溫下攪拌3小時。在室溫再度加入三乙胺(4毫 升）、四氫-4Η-吡喃_4_酮(3.5當量，0.8毫莫耳，8〇毫克）、 三乙醯氧基硼氫化鈉（3·5當量，〇·8毫莫耳，17〇毫克）並將 此a物在至溫下擾拌2小時。將溶劑蒸發並將混合物用礙 I氫鈉及DCM處理。將溶劑蒸發並加入三乙胺（3當量， 〇·68笔莫耳，5〇毫升）、四氫-4Η-吡喃-4-酮（7當量，1.6毫 莫耳，160毫克）、三乙醯氧基硼氫化鈉（7當量，159毫莫 128 200804355

耳，340毫克）及DCE (4毫升）並將全部在室溫下混合1小 時。將混合物用水/NaHC03 (飽和溶液)及DCM淬滅。將有 機層從水層分離（經由疏水性濾紙)並將有機溶劑蒸發後得 到粗產物，將其經由層析法(MeOH-NH3-二氯甲烷）純化， 得到5-氯四氳_2H_吡喃-4-基）_4_六氳吡唆基]-6-(三 氟甲基)-1，3-二氳-2H-苯並咪唑-2-酮，29毫克，31%， M++H=403,然後使用HC1(2當量，從HC1在乙醚中的1M 溶液)轉化成單鹽酸鹽。 巾 NMR δ (DMSO, 400 MHz，HC1 鹽）1·73 (2H，m)，1·96 (4H， d)，2·72 (2Η，m)，3·19 (2Η，q)，3·44 (1Η，m)，3·62 (2Η，d)， 4·00 (2H，dd)，7·28 (1H，s)，7·76 (1H，s)，11·51 (1H，s 寬 峰）；其他的主訊號在圖譜中無法分辨。 實例4· 6-曱基-5-(曱氧基)-1-[1-(四氫_4_基）-4-六 氫口比咬基]-1，3-二氫-2H-苯並咪嗤-2-酮鹽酸鹽（E4)

類似於5-氟-6-甲基-1-[1-(四氫-2H-吼喃-4-基)-4-六氣 吡啶基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（E6)之方法從 D21製備標題化合物，並在30%產率下得到〇·ι毫莫耳 毫克）之產物，使用在乙醚中的1MHC1將其轉化成鹽酸鹽。 M+H=346.04, ^NMRCHCl 鹽）（DMSO-d6)3: 11·13 (1H^) 10.76 (1H，s)，7·62 (1H，s)，6·60 (1H，s)，4·54 (1H，m)，3 w ’ 129 200804355 d)，1·75 (2H5 m) 〇

(2H，dd)，3·74 (3H，s)，3.62 (2H，d)，3·34 (3H，m)，3·17 (M， q)，2·87 (2H，q)，2·16 (3H，s)，2·07 (2H，d)，1·83 (2H，d)，1·7

P

類似於5-氟-6-曱基(四氩吡喃_4_基）_4_六氫 吡啶基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑_2_酮鹽酸鹽（E6)之方法從 D26製備標題化合物，並在24%產率下得到〇 23毫莫耳(9〇 毫克）之產物，使用在乙醚中的1MHC1將其轉化成鹽酸鹽。 Μ+Η=350·08, 4 NMR (HC1 鹽）（DMSO-d6) δ: 11·20 (1H，s) 10·97 (1Η，s)，7·87 (1Η，s)，6·98 (1Η，s)，4·57 (1Η，m)，3·98 (2H，dd)，3·58 (2H，d)，3·43 (1H，m)，3·34 (2H，t)，3·21 (2H q)，2.90 (2H，q)，2·34 (3H，s)，2.07 C2H，d)，1·81 (2H，d)，1.75 (2H，m) 〇 實例6· 5-氟_6-曱基小[1-(四氫-2H-u比喃-4-基)-4-六氫吼唆 基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(E6)

200804355 將在甲醇(3毫升）中的5-氟-6-甲基-1-(4-六氫吡啶 基)-1，3-二氫-2H_苯並咪唑-2-酮(D30)(0.64毫莫耳，160毫 克）在氬氣壓及室溫下用四氫-4H-吡喃-4-酮（1.28毫莫耳， 128毫克，2當量）處理，然後用四異丙氧化鈦（1.28毫莫耳， 364毫克，2當量）處理。將混合物在氬氣壓下攪拌1.5小時， 然後加入氰基硼氫化鈉（1.28毫莫耳，80.4毫克，2當量） 並攪拌1.5小時。將混合物填入SCX筒，用6CV甲醇清 洗並用6 CV2M在曱醇及二氯曱烷中的氨洗提。將洗提液 在減壓下濃縮並用5-100%在MeOH/DCM中的2M NH3純 化，付到5 -亂-6-曱基-1 - [ 1 -(四鼠比喃-4-基）-4-六氮口比 啶基]-1，3-二氳-2H-苯並咪唑-2-酮，使用在乙醚中的1M HC1將其轉化成對應的HC1鹽（0.27毫莫耳，100毫克，42% 產量）。 巾 NMR (DMSO-d6)(自由態鹼）δ·· 10·95 (1H，s)，7·65 (1H， d)，7·80 (1Η，d)，4·56 (1Η，m)，3·99 (2Η，dd)，3·59 (2Η，d)， 3·38 (2H，m)，3·18 (3H，q)，2·86 (2H，q)，2·24 (3H，s)，2·05 (2H，d)，1·87 (2H，d)，1·75 (2H，m)。 巾 NMR (DMSO-d6, HC1 鹽）δ: 1·72 (2H，bdq)，1·83 (2H，bd)， 2·04 (2H，bd)，2·33 (3H，d，J=2 Hz)，2·75 (2H，bq)，3·19 (2H， bq)，3·3-3·5 (5H，m)，4·02 (2H，bd)，6·80 (1H，d，J=10 Hz)， 7·57 (1H，d，J=7 Hz)，10.63 (1H，bs)及 10.93 (1H，s)。 實例7· 5,6-二曱基(四氳-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（E7) 131 200804355

P

/^N

P

N )=〇 HCI β E7 將5,6-二甲基小(4-六氳吡啶基)-l，3-二氫-2H-苯並咪 唑-2-酮醋酸鹽(D32) (330毫克，〇·6毫莫耳)在二氣甲烷（1〇 毫升）中的懸浮液在氬氣壓及室溫下用三乙胺(4.2毫莫耳， 425毫克，7當量）及四氫_4Η-吡喃-4-酮(4.2毫莫耳，420 毫克，7當量）處理。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（屯2毫 莫耳，890毫克，7當量）並將混合物攪拌過夜。然後再度 加入7當量新鮮的硼氫化物及酮並攪拌2小時15分鐘。加 入甲醇(3毫升）並攪拌2小時。再度加入7當量的硼氫化物 及酮並攪拌3.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉（3毫莫耳， 188毫克，5當量）並將混合物放置過夜。將混合物填入SCX 筒，用甲醇清洗並用在甲醇及二氯曱烷中的2Μ氨洗提。 將洗提液在減壓下濃縮並層析後得到5,6-二曱基四 氫-2Η-咐喃-4-基)-4-六氫吡啶基]_ι，3_二氳-2Η-苯並咪唑-2-酮之白色固體，將其轉化成對應的HC1鹽。Μ+Η=330·10。 H NMR (自由態驗）（CDC13) δ: 9·29 (1Η，s)，7·09 (1Η，s)， 6·89 (1Η，s)，4.34 (1Η，m)，4·〇6 (2Η，dd)，3·41 (2Η，t)，3·13 (2H，d)，2·56 (1H，m)，2·44 (4H，m)，2·28 (3H，s)，2·26 (3H，s)， 1·87-1·60 (6H，m) 〇 實例8· 5-溴-6-甲基四氫吡喃基)_4_六氫吡啶 基]-1，>二氣-2H-苯並味嗤-2-綱鹽酸鹽（Eg) 132 200804355

H hci E8 將5-溴-6-曱基-1-(4-六氩吡啶基)-1,3-二氫_2H-苯並咪 唑-2-酮醋酸鹽(D37) (1.16毫莫耳，359毫克）溶解在二氯曱 烷(20毫升）並加入四氫-4H-吡喃-4-酮（8.12毫莫耳，7當量， 813毫克）、三乙醯氧基硼氫化鈉（812毫莫耳，ι·72克，7 當量）及三乙胺(3.48毫莫耳，352毫克，3當量，〇·48毫升）。 將反應混合物在室溫攪拌20小時。將反應混合物用二氯甲 烷稀釋，用NaOH水溶液(ΡΗ 12)清洗，並用二氣甲烷萃取 產物(x2)。將合併的有機層用NaOH水溶液(pH 12)清洗， 乾燥(MgS〇4)並在減壓下將溶劑去除後得到粗產物。將產物 經由層析法純化，用12+M，DCM/在DCM中的50%MeOH、 00%-50%，8CVs)洗提，得到5-溴-6-甲基小[1_(四氫-2H-吡 喃-4-基)-4-六氫吡啶基；μι，3_二氫-2H-苯並咪唑-2-酮之乳黃 色固體(0·3毫莫耳，111毫克，26%)。將其溶解在二氣甲 烷(5毫升）並加入HC1 (在乙醚中的1Μ溶液）。將混合物在 室溫攪拌15分鐘。在減壓下將溶劑去除後得到標題化合物 之白色固體(0.02毫莫耳，9毫克，7%)。 ΜΗ"=396·2 〇 實例9· 5,6-二氯小[1_(四氫-2Η-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基]-1，3-二氫-2H-苯並咪嗤-2-酮鹽酸鹽（E9) 133 200804355

-吼喃_4_基）-4- 0.4毫莫耳）溶解在1〇毫升〇 〕在甲笨中，0·25毫升）及三乙 將N-(4,5_^一氣-2-胺基苯基）_ι·(四氫々η ”氫吼σ定胺(〇39) (140毫克，〇·4毫莫耳）溶# C之二氣甲燒，加入光氣（2〇。/0在甲笨中，〇2 胺(0.2毫升，h5毫莫耳）並將混合物在〇艺攪拌ι小時，然 後用碳酸氫鈉水溶液清洗，經由M g s 〇 *乾燥，過濾並蒸發。 將產物在矽膠上層析，用甲醇-二氯甲烷混合物洗提，隨後 經由MDAP進一步純化後得到5,6_二氯(四氫 喃-4-基）-4-六氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮22毫 克，使用在二$烧中的4M HC1將其轉化成鹽酸鹽。 MH+-370, 372 及 374, 4 NMR (HC1 鹽）（DMSO-d6) δ: 1·72 (2Η，m)，1·90 (2Η，m)，2.02 (2Η，m)，2·78 (2Η，m)，3·18 (2Η， m)，3·35 (2H，m), 3.48 (1H，m)，4·01 (2H，m)，4·59 (1H，m)， 6·52 (1H，d，J=12 Hz)，7·19(1Η，s)，7·88 (1H，s)，10.69 (1H， bs)及 11.42 (1H，s)。 實例10· 5-氯-6-甲氧基小[1-(四氫-2H-吡喃_4_基)-4-六氫吡 啶基]_1，3_二氫-211_苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（E10)

E10 134 200804355 將6-甲氧基氯六氫咄σ定基)3 咪唑-2-酮鹽酸鹽（D50) (30 ’ (〇·15毫升，〇·5毫莫耳）及 毫莫耳）一起在室溫攪拌1小時， 及NaBH3CN(30毫克，〇·5毫莫 _i，3-二氫-2H-苯並

1小日寸，依序加入無水甲醇（1毫升) 0·5毫莫耳）並將混合物在室溫攪拌 2小時。錢將粗混合物用甲醇淬滅並將其先用scx管柱 層析法純化後經由矽膠層析法（10%甲醇_Nh3_:氣甲烷)純 化後得到5-氣-6-甲氧基_H1-(四氫_2札吡喃_4_基)_4•六氫 吼咬基]-1,3-二氫-2H-笨並味嗤·2·酮。轉化成鹽酸鹽後得到 標題化合物10毫克，ΜΗ+=366及368。 NMR δ (DMSO-d6): 1·72 (2Η，m)，1·90 (2Η，m)，2·03 (2Η， m)，2·81 (2H，m)，3·15 (2H，m)，3·56 (1H，m)，3·91 (3H，s)， 3·96 (2H，m)，4·62 (1H，m)，7·01 (1H，s)，7·36 (1H, s)及 10.89 (2H，bs);其他的】；H訊號在圖譜中無法分辨。 實例11· 5-氟-6_溴小[1-(四氫_2Kl·吡喃-4-基)-4•六氫吡啶 基H，3-二氫·2Η_苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（E11)

在5-氟-6-溴-1-(4-六氫咐^定基)-1，3-二氫-2Η_苯並u米吐 -2-_(D46)(50毫克，〇·16毫莫耳）、四氫-4Η-吡喃斗|同（112 宅克，1.12宅莫耳）及三乙胺（49毫克，0·48毫莫耳）於二氣 135 200804355 曱k(5 l升）的授拌溶液中，在氬氣壓下逐滴加入三乙酸氧 基硼氫化鈉(24G毫克，U2毫莫耳）。將混合物在室溫擾掉 ^小時，用二氣甲烷(5毫升）稀釋，用〇·5Ν氫氧化鈉溶液 清洗，乾燥（MgSCU)並濃縮至約一半體積後添加至矽膠管 柱，隨後用在二氣曱烷中的2_2〇0/〇甲醇洗提，得到5_氟_6_ /臭1 [1 (四鼠吼喃-ζμ基)_4_六氫吼唆基]_1，3_二氫-2H_ 苯並咪唑-2·酮。將分離的產物轉化成鹽酸鹽，其得到為無 色固體，34 宅克，49%。MH+=398 及 400。 H NMR (HC1 鹽）（DMSO-d6) δ:1·24 (2H，m)，1·73 (3H，m)， 1·89 (2H，m)，2·03 (2H，m)，2·83 (2H，m)，3·17 (2H，m)，3·58 (2H，m)，3.76 (1H，m)，4.59 (2H，m)，7.04 (1H，d，J=8 Hz)， 7·94 (1H，d，J=5 Hz)，10.89 (1H，bs))及 11.32 (1H，s)。 貫例12. 6-氣-5-三氟曱基小[丨_(四氫札吡喃_4_基)_4_六氫 吡啶基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑_2_酮鹽酸鹽（E12)

將5_氯_N_[H四氫_2H_i喃|基）_4_六氫吡啶基]冰三 氣甲基-1，2-苯二胺(D52) (0.34克，0.9毫莫耳）於無水四氫 吱°南（40笔升）中的攪拌溶液用羰基二咪唑(〇·29克，ι·8〇毫 莫耳）處理-逐份加入歷時5分鐘。將混合物在室溫及氬氣 壓下攪拌4小時。將混合物溫熱至溫和迴流。經18小時後， 再度加入0·29克，1.8毫莫耳之羰基二咪唑並將混合物保 136 200804355 持在迴流再經24小時。使混合物冷卻至室溫並用醋酸乙酯 (40耄升）處理並用水及鹽水清洗後經由MgS〇4乾燥並濃縮 至乾。將殘留物用再二氣〒烷中的丨至1〇%甲醇洗提經由 矽膠層析法純化後得到6_氣·5_三氟曱基_M1_(四氫·2h_吡 喃基六氫吡啶基二氫-2H-苯並咪唑-2-酮，其隨 後轉化成鹽酸鹽並以乳色粉末分離，〇 25克，73%c3Mh+=4⑽ 及 406 〇 H NMR (HC1 (DMSO-d6) δ: L75 (2H5 m), 1.94 (2H, m)5 2·〇5 (2H，m)，2·84 (2H，m)，3·17 (2H，m)，3·33 (2H，m;部份 被 訊號遮蔽），3 43 (m，m)，3 62 (2H，m)，4 〇i (2h，叫， 4·63 (1H，m)，7·33 (1H，s)，8.2? (1H，s)，10.88 (1H，bs)及 11·50 (1H，s)。 貫例13· 6_漠小[1_(四氫-2心比喃-4-基)_4-六氫吡啶 ](氟甲基）_1，3-一 ^_2H-苯並咪唾-2-酮鹽酸鹽（E13)

)=〇

•HCI r E13 將一5_溴-N-[l_(四氫_2如比喃·4·基)冰六氫吡啶 基]-4^(三氟甲基苯二胺(D55) (〇 34毫莫耳）於四氫呋 喃（8耄升）中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓下依序用二異丙 基乙基胺(0.12毫升，0.68毫莫耳)及氯甲酸乙酯(4〇毫克， 〇/8 Ϊ莫耳)處理且隨後在迴流下加熱2小時。將混合物在 ”空濃縮並將殘留物溶解在二甲基甲醯胺，再度用二異丙 137 200804355 基乙基胺(0·12毫升）處理並在150°C加熱0.75小時。然後 將洛液在真空濃縮並將殘留物用10% Na2C03溶液處理並 用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾燥並在真空濃縮。將殘留物 用乙鍵礙製後得到6_漠小[1-(四氫-211-口比喃-4-基)_4-六氫 比疋基]-5-(二氟甲基)4,3-二氫_2h_苯並咪嗤_2_酮之米黃 色固體。將此轉化成其HC1鹽之米黃色固體（55毫克， 33%)。MH+=448, 450。 】ΗΝΜΙΙ 自由態鹼(4〇〇MHz，^dmsO) δ: 1.39-1.52 (m，2H)， 1·62-1·75 (m，4H)，2·20-2·40 (m，4H)，2.45-2.55 (m, 1H)， 2.94-3.08 (m，2H)，3·23_3·35 (m，2H)，3.85-3.95 (m，2H)， 4.10-4.22 (m，1H)，7·30 (s5 1H)，7·71 (s，1H)，11·30 (br s， 1H)。 ， 貫例14· 6-甲基小[i_(四氫_2Η_σ比喃_4_基）本六氫吼口定 基]-5-(二氣甲基)_ι，3·二氫-2H-苯並口米唾_2_酉同鹽酸鹽(E14)

將6-曱基小(4-六氫吡啶基)_5_(三氟甲基h，3_二氫 -2H-苯並味嗤-2-酮鹽酸鹽（D60) (2.2毫莫耳）溶解在1 2- -氣乙烷（50毫升）並在室溫下依序加入三乙胺（7毫升）、四氣 -4H-吡喃-4-酮（7當量，15·4毫莫耳，1.4毫升）、三乙醯氧 基硼氫化鈉（7當量，〜3.2克）並將混合物在室溫攪拌2小 138 200804355 時。將反應混合物用10亳升麵叫（飽和溶液)泮滅並用 二氯甲烧萃取；㈣層絲謂有赌·發後得到粗產 物。將所得的粗物質再度溶解在1>2_二氯乙烧(5〇毫升）並 在室溫加入二乙胺（7毫升）、四氫_4H-吡喃_4_酮（7當量，15·4 毫莫耳，1·4毫升）、三乙醯氧基硼氫化鈉（7當量，〜3·2克) 並將混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物用丨〇毫升 NaHC〇3 (飽和、/谷液）淬滅並用二氣曱烧萃取；將兩層分離 並將有機溶劑蒸發後得到粗產物，將其經由層析法（曱醇 -ΝΗπ二氯甲烧）純化後得到6-曱基-1-[1-(四氳-2H-吼喃-4-基）-4-六氫吡啶基]-5-(三氟曱基）-1，3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮，240毫克，30%，M++H二384，隨後使用HC1溶液（1M 在乙醚中，2當量）將其轉化成鹽酸鹽。 咕 NMR δ (DMSO, 400 MHz,自由態鹼）：1.459 (2H，m)， 1·688 (4H，t)，2·291 (4H，m)，2.452 (3H，s)，3.023 (2H，d)， 3.252 (2H，t)，3·903 (2H，dd)，4·112 (1H，m 寬峰)，7·161 (1H， d)，7.291 (1H，d)，11.1 (1H，s寬峰）；其他的訊號在圖譜 中無法分辨。 實例15. 6-氯-l-[l-(4-甲基四氫_211-吼喃_4-基)-4-六氫吼咬 基]-5-(三氟甲基)-1，3-二氫-Μ-苯並口米唑_2_酮鹽酸鹽(E15)

.HCI Ε15 139 200804355 將4-{4-[6-氯-2-酮基-5_(三氟甲基)_2,3-二氫-1H-苯並 咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基}四氫-2H-吡喃-4-腈(D65，160毫 克，0·37笔莫耳）在四氫呋喃（5毫升）中的溶液用甲基溴化 鎂（3Μ+在乙醚中，丨.0毫升，3〇毫莫耳）處理。在室溫下經 21小時後，將溶液分配在R〇chelle鹽水溶液及二氯曱烷之 間，將有機層乾燥(MgS〇4)並蒸發。將殘留物用曱醇-二氣 曱:合物洗提在矽膠上層析後得到標題化合物，從乙醚 碾製後分離成其鹽酸鹽（110毫克）。MH+M18及420。 ]H NMR (HC1 δ (d6DMSO): 1.4 (3H, s)? 2.0 (6H, m), 2.8 (2H，m)，3·2 (2H，m)，3·4 (2H，m)，3·6 (2H，m)，3·9 (2H，m)， 4·7 (1H，m)，7·3 (1H，s)，7.9 (1H，s)，1〇·3〇 (1H，bs)及 11.5 (1H，s) 〇 貫例l6· h溴甲基四氫吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基]-5-(—氣甲基）-1，3-二氫-2H-苯並口米。坐_2_酮鹽酸鹽(E16)

.HCI Ε16 將4-{4-[6-、;臭_2-酮基_5_(三氟甲基以^氫-瓜苯並 咪嗤小基六氫吼。定基}四氫·2H_t南冰骑(m〇, 1〇〇毫 克，0.21笔莫耳）在四氫呋喃（8毫升）中的溶液在室溫及氬 氣壓下用在乙峻中的3M曱基溴化鎂溶液(〇.15毫升〇46 毫莫耳）處理且不溶解的物質快速溶解。總共經5〇分鐘 140 200804355 (〇·15毫升）及總共經70分鐘(0·20毫升）再度加入甲基演化 鎂。再經15分鐘後將反應混合物冷卻至〇它並逐滴^ ΝΗβΙ水溶液(3·毫升）處理，然後用水（15毫升）稀釋並用醋 酸乙酯卒取。將萃取液用鹽水清洗，乾燥（NaJOO並在真 空濃縮後得到標題化合物之白色固體。將其轉化成其 鹽之白色固體（95毫克，90%)。 lfl NMR (自由態鹼）δ (CDC13, 400 MHz): 10.37 (1H，br s)， 7·55 (1H，s)，7·46 (1H，s)，4.37-4.24 (1H，m)，3·98-3·90 (2H， m)，3·62_3·53 (2H，m)，3·16 (2H，d)，2·38-2·25 (4H，m)， 1.92-1.75 (4H，m)，ι·62]·52 (2H，m)，1〇4 (3H，s)。 實例Π· 6-甲基甲基四氫-2H-吡喃-4-基）-4-六氫吡 疋基]5 (一鼠甲基）-1，3-二氫—2H-苯並口米唾-2-自同鹽酸鹽

(E17) 將M4_[6-甲基—2-酮基_5_(三氟曱基)_2,3-二氫_1Hj 四氫-2Η-吡喃-4-腈（D71，200 水四氫呋喃（10毫升）並在室溫 並咪唑_1-基]六氳吡啶基》四 耄克，〇·47毫莫耳）溶解在無水 下加=MeMgBr(5當量，2.3毫莫耳，〜0.8毫升）並將混合 物在=溫攪拌2小時。再度加入MeMgBr (5當量）並將混合 物在至’里授拌過夜。將混合物冷卻至Ot：並用NH4C1溶液 (S ：) 141 200804355 淬滅。在減壓下將四氫吱喃去除並加入水，然後將水性混 合物依序用二氯甲烧及醋酸乙酯萃取。將有機層合併並將 溶劑蒸發後得到標題化合物，將其經·由層析法（醋酸乙酉旨-正己烧）純化後得到白色固體，50毫克，26%。隨後使用 HC1溶液（1M在Et20,2當量）將標題化合物轉化成鹽酸鹽。 巾 NMR δ (d6DMSO, 400 MHz，自由態鹼）：0.955 (3H，s)， 1·470 (2H，m，寬峰)，1·681 (4H，m)，2·170 (2H，t)，2·294 (2H, m)，2.458 (3Η，s)，3.053 (2Η，d), 3.438 (2Η，m), 3.764 (2Η， m)，4.106 (1H，m)，7.161 (1H，s)，7·288 (1H，s)，11·1 (1H，s 寬峰）。 實例18· 5-氟-6_甲基甲基四氫-2H-吡喃-4-基）-4-六 氫吡啶基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（E18)

將4-[4-(5_氣_6-甲基-2-嗣基-2,3_二氮-1H_苯並味嗤-1-基）六氫吡啶_1_基]四氫-2H-吡喃-4-腈(D72，300毫克）在四 氫呋喃（10毫升）中用在四氫呋喃中的甲基溴化鎂3M溶液 (14毫升）處理是離5分鐘並攪拌1小時後用飽和的氯化銨 溶液（5毫升）處理。將混合物用二氯甲烷及水處理。將二氣 甲烷層分離，經由通過氫基質筒而乾燥並將溶劑去除。將 從Et2〇的白色固體溶解在甲醇及二氣甲烷之混合物中並 142 200804355 用在乙醚中的氫氯酸處理。將溶劑去除且從乙 0岐仔到標題 化合物之白色固體(211毫克）。M+ 348。 NMR (HC1 鹽）δ (d6DMSO): 1·39 (3H，s)，ι·9 (4H m) 2·1〇 (2H，m)，2·24 (3H，s)，2.87 (2H，m)，3·20 (2H，m)m3 ’45 (2H，m)，3.6 (遮蔽)，3·9 (2H，m)，4·6 (1H，m)，6·80 (iH d) 7·68 (1H，d)，10.25 (1H，s)，10·9 (1H, s)。 ’ ’ 19F NMR δ (d6DMSO): 125.69。 實例l9· 6-曱基_5_[(1-甲基乙基）氧基]小以_(四氫._吼喃 +基）冰六氫吼啶基]-I，3·二氫_況_苯並咪唑_2___酸鴎 (E19) 现瓜

H .HCI E19 將6甲基-5-[(l -甲基乙基）氧基]-卜(4_六氫吼σ定基)_1，3_ 二氫-2Η-苯並味嗤_2_酮(D77)(假設是〇14毫莫耳_粗物質） 在二氣甲烷(2毫升）中的溶液在室溫及氬氣壓下用四氫 jH-吡喃-4-酮（1·4毫莫耳，14〇毫克，1〇當量）及三乙胺（ι·4 宅莫耳，141·7毫克，1G當量）處理，然後加入三乙酿氧基 硼氫化鈉（1.4毫莫耳，296·8毫克，1()#量）並將混合物授 拌3小時並放置過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋並用氫氧 化鈉水溶液處理使ρΗ保持在約12。將水層萃取，將有機 層合併，用氫氧化鈉水溶液(pH〜12)清洗，乾燥並在減壓下 143 200804355 濃縮。將殘留物經由層析法（曱醇/二氣曱烷，（MO% 5CV) 純化後得到膠體，將其溶解在二氣甲烷及甲醇，用在乙醚 中的氫氯酸處理，在減壓下濃縮後得到標題化合物之鹽酸 鹽-白色固體(〇·〇71毫莫耳，29毫克，51%產量PM+H 374.1。 實例20. 6-乙基-5-氟-1-[1-(四氫-2Η-吡喃-4-基)-4•六氫吡啶 基]-1，3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（Ε20)

H .HCI E20 將（2-胺基-5-乙細基-4 -亂苯基）-[1 _(四鼠-2Η -π比11南-4_ 基)-4-六氫吡啶基]胺(D80，230毫克，0.71毫莫耳）在二氣 曱烷（10毫升）中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓下用羰基二咪 唑(345毫克，2.13毫莫耳）處理並在氬氣壓下攪拌過夜。將 混合物用水清洗並用二氯甲烷萃取。將有機層合併並經由 MgS04乾燥及在真空濃縮，將固體殘留物從乙醚再結晶並 經由過濾收集後得到140毫克透明的自由態鹼(0.4毫莫耳， 57%產量）。將自由態鹼溶解在曱醇並加入在乙醚中的1M HCI (1毫升）。經由將溶劑蒸發而回收鹽酸鹽。MH+=348 及 349。 】HNMR(HC1 鹽）5(CD3OD，400 MHz): 1.3 (3H，t)，1.85 (2H， m)，2·1 (4H，m)，2·7 (2H，m)，2.85 (2H，q)，3·25 (2H，m)，3·5 144 200804355 (3H，m)，3·75 (2H，m)，4·1 (2H，m)，4.55 (1H，m)，6·8 (1H，d), 7·2 (1H，d)，其他的4訊號在圖譜中無法分辨。 貫例21· 6-環丙基-5-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基）-4-六氫吡 σ定基]-1，3-二氫_2H-笨並咪嗤-2-酮鹽酸鹽（E21)

E21 將5-環丙基-4-氟-N-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基六气吡 咬基]-1，2-笨二胺(D82, 〇·33克，a毫莫耳）及羰基^米唾 (0·32克，2·0宅莫耳)在無水四氫呋喃（2〇毫升）中的攪拌罗 合物在迴流下加熱8小時。使混合物冷卻，用醋酸乙酽匕 毫升）稀釋並用水(x4)及鹽水(χ2)清洗，然後乾燥（Μ^=( 5 並在真空濃縮。將殘留物用乙醚碾製，將固體過濾^ 4) 空乾煉後得到標題化合物之乳色固體(242毫克° 在真 其懸浮在乙醇（8毫升）並用！ M HC1/乙醚(3毫升）處將 到透明溶液，將其在真空濃縮至乾後得到標題化後得 HC1鹽，乳色粉末。μ+Η=360·0。 之 NMR (HC1 鹽）δ (CD3OD，400 ΜΗζ): 0·75_〇 8〇 (2η 0·93_1·00 (2Η，m)，1.78-1.90 (2Η，m)，2.03-2.20 (5Η ’ 叫， 2·78_2·92 (2Η，m)，3.20-3.35 (2Η，m), 3·40-3·60 nu’ 叫， 〈打，πι)， 3·70-3·80 (2Η，m)，4·10 (2Η，dd)，4·50-4·62 (1Η，m) 6 (1Η，d)，6.93 (1Η，d)。 ’ ’ ·80 145 200804355 實例22. 5-氯-6-[(1_甲基乙基）氧基]小[1-(四氫_2H_吡喃I 基)-4-六鼠11比咬基]_1，3-二氮-2H-苯並味σ坐-2-嗣鹽酸鹽 (Ε22)

將5-鼠-6-[(1-曱基乙基）氧基]-1-(4-六氫口比σ定基)_ι，3_二 氫-2Η-苯並咪唑-2__(D87，94毫克，0.30毫莫耳)在二氯 甲烧(3毫升）中的授掉溶液用四鼠_4Η-ϋ比嚼-4-@同（0·213克， 0.21毫莫耳，7當量）、三乙醯氧基硼氫化鈉（0.445克，0.21 毫莫耳，7當量）及三乙胺(0.101克，1毫莫耳，3當量）處 理並在室溫及氬氣壓下攪拌過夜。將混合物用二氣甲烷稀 釋並用NaOH水溶液(ΡΗ12)清洗。將NaOH清洗液用二氣 甲烷萃取(x2)並將合併的萃取液用NaOH水溶液清洗，乾 燥（MgS〇4)並在真空濃縮。將殘留物經由MDAP純化後得 到標題化合物之白色固體（14毫克，0.04莫耳，13%)。 M++H二394.2 〇 巾 NMR (HC1 鹽）δ (d6DMSO, 400 ΜΗζ): 1·27 (6H，d)， 1·68-1·80 (2Η，m)，1·93 (2Η，br d)，2·02 (2Η，br d)，2·72-2·87 (2H，m)，3·10-3·22 (2H，m)，3·55·3·66 (2H，m)，3·99 (2H，br d)，4·5_4·60 (1H，m)，4.65-4.75 (1H，m)，7·00 (1H，s)，7.32 (1H，s)，10.53 (1H，br s)，11.00 (1H，s);其他的 4 訊號在圖 146 200804355 譜中無法分辨。 貝例3. 5,6 一氟(四氫_2h_口比喃冬基）冰六氫口比口定 基H，3-一氫-2H_笨並咪唑-2_酮鹽酸鹽（E23) r\

•HCI E23 :：〇>。 將5,6_二氟_1·(4-六氫吼咬基)-U-二氫-2H-苯並味唑 鹽⑽9,0.51毫莫耳，159毫克)在四氯娜 笔升上中的减^氣壓及室溫下用三乙胺(2.55毫莫耳， 克，5當量）及四氫_4H-吼喃_4-即.”毫莫耳，255 毫克二5當量）處理’然後加入氰基石朋氫化鈉(2.5^毫莫耳 160毫克’ 5當量）。將混合物在室溫授掉加’ 甲卵毫升则拌4小時。將混合物放置7天，=力二 混合物在真空濃:t 將混合物放置經過週末。將 、5亚從殘留物經由sex筒將標題化人物八 離成白色目體，然後轉化成其舰 =7刀 _+5毫升職“色固卿毫莫耳“二/ 整體產量PM+H 338.2。 毛兄’ 28/0 Ή NMR (HC1 Μ) δ (D2〇); ? 15 (m? ίχ ? 〇 (i^ ^

m)，4.0(2H，dd)，3.68(2H，d)35(3H，m)，3i3(2Ht)，(M (2H，dq)，2.1 (2H，d)，2.G (2H，d)，1.75 (2H，dq)。 實例24. 6-曱基-2-酮基七(四氳.吼喃_4舟4_六氣吼 147 200804355 啶基]-2,3-二氫-1H-苯並咪唑_5_腈鹽酸鹽（E24)

H .HCI E24 將6-曱基-2-嗣基-1 -(4 -六鼠^比ϋ定基）-2,3·二鼠-1H-苯並 咪唑-5-腈(D94) (1毫莫耳，256毫克）在二氯曱烷（10毫升） 中的溶液在室溫及氬氣壓下用四氫-4Η-吡喃-4-酮（10毫莫 耳，1.0克，10當量）及三乙胺（31毫莫耳，303.6毫克，3 當量）處理，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（10毫莫耳，2.12 克，10當量）並將混合物攪拌6.5小時並放置過夜。將混合 物用二氯甲烷稀釋並用氫氧化鈉水溶液處理使pH維持在 約12。將水層用二氯甲烷萃取並將有機層合併，用氫氧化 鈉水溶液(pH〜12)清洗，乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物 經由層析法（甲醇/二氯甲烷)純化後得到膠體，將其溶解在 二氯甲烷及曱醇，用氫氯酸(在乙醚中，2M)處理，然後在 減壓下濃縮，得到標題化合物鹽酸鹽之米黃色固體(0.22毫 莫耳，83毫克，22%產量PM+H 341.1。 巾 NMR (HC1 鹽）δ (DMSO, 400 ΜΗζ): 11·27 (1H，s)，10.7 (1H，s)，7·81 (1H，s)，7·32 (1H，s)，4.6 (1H，m)，4.0 (2H，dd)， 3·6 (2H，d)，3·3 (2H，m)，3·17 (2H，m)，2·83 (2H，q)，2·03 (2H， d)，1.92 (2H，d)，1·74 (2H，m)。 貫例25· 6-氣-5-(二亂甲基）-l-[l-(四氮比σ南-4_基）-4-六 148 200804355 氫比疋基]-1，3-二氫_2H-笨並咪唑_2_酮鹽酸鹽（E25)

E25 將5_氯_仁(二氟甲基）_Ν_[1-(四氫_2H-吡喃_4_美V4-丄 氫吡咬基]_1，2_笨-⑽18Π ^ > 土 八 口⑷8爲斗士 t克，〇·50毫莫耳）在四氫 一 毛）中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓下依序用N，N_ 二異丙基乙基胺(G.18毫升，1Q毫莫耳)及氯甲酸乙醋⑻ 耄克，〇·60毫莫耳）處理並保持i小時。將溶液在真空濃縮 並將殘留物溶解在二甲基甲醯胺（5毫升）並在15〇。〇及氬氣 壓下加熱1·5小時。將溶液在真空濃縮並將殘留物用1〇%

NasCO3溶液處理並用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾燥並在真 空浪縮後留下橙色固體，將其用乙醚清洗。將剩下的固體 轉化成其HC1鹽。，將其再度用乙醚清洗後得到標題化合 物鹽酸鹽之乳黃色固體（92毫克，47%)。 NMR (自由態鹼）δ (CDC13, 400 MHz)·· 1.55-1.95 (6H，m)， 2.30-2.45 (4H，m)，2·52-2·65 (1H，m)，3.10-3.20 (2H，m)， 3·41 (2H，t)，4.00-4.12 (2H，m)，4.28-4.40 (1H，m)，6·99 (1H， t，J二54 Hz), 7·35 (1H，s)，7·39 (1H，s)，10.04 (1H，br s)。 實例26· 5,6二甲基-l-[l-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基）-4-六 氫吡啶基]-1，3-二氫-211_苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽（E26) < s 149 200804355

HCl

E26 基)-l，2,3,6-四氫-4-咐咬基]-1，3-二氫-2H-笨並咪嗤_2_酮 (D102)之鹽酸鹽（0.2毫莫耳，75毫克)在甲醇(7毫升）中的 溶液在氬氣壓下用10% Pd/C處理並在50 pSl氣氣壓了搖 動4天。將觸媒過濾並將混合物濃縮後得到標題化合物之 白色固體(0.07毫莫耳，27毫克，35%產量 4 NMR (HC1 鹽）δ (DMS0, 400 MHz): 1〇.65 (1H，s)，7 68 (1H, s), 6.77 (1H, s), 4.61 (1H, t), 3.88 (2H, dd), 3.59 d) 3.44 (2H, t), 3.17 (2H, q), 2.95 (2H, q), 2.23 (3H, s)? 2Λ9 (3H，s), 1.83 (積分不清楚，m)，135 (3H，d)。 全部1H& 19FNMR是與所示結構吻合。 專利;:Γ、】r 本說明書+提到的專利及 專利申明木，疋併於本文供參考，如同個 一且個別地指“整份併於本文供參考。岐印疋專 關於任何後續的申請案，此說及一 3形成之申請財以在優先權的基礎用圍部 合:其形式可以是產品 ;徵之組 以包括例如且不限於後述之申請專利範圍用硬主張且可

Claims (1)

1. 200804355 十、申請專利範圍： 1.一種式（I)化合物或其鹽或溶劑化物：

   -R5是選自鹵基、Cl6 烧基、C 1 燒氧基、 基、及氰基； 烷基、經一或多個氟原子取代之Cl 經一或多個氟原子取代之c16烷氧 及氰基，且 R疋遥自鹵基、Cu燒基、經一或多個氟原子取代之 烷基、Cw環烷基、經一或多個氟原子取代之c 基、k烧氧基、、經一或多個氣原子取代之c⑼氧基、 -Q是氫或CN6烷基。 2·根據T請專利範圍第丨項之化合物，其中R5是選自齒基、 Cl_4烷基、經一或多個氟原子取代之C!_4烷基、C]4烷氧 基、經-或多個氟原子取代之c14烧氧基、及氰基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R5是選自敦、 乳、漠、甲基、甲氧基、甲基乙氧基、氛基、二就曱基 及三氟甲基。 申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物，其中R6 疋k自氯、廣、氟、c〗_4烧基、經一或多個氟原子取代 151 200804355 之c“4炫基、c3 6環、ρ就 原子取代之Cl.4燒氧t、1-4炫氧基、及經一或多個氟 5·根據申請專利範圍第〗 是選自氯、溴、氟甲美Γ項之化合物，其中R6 氧基、甲基乙歓基、乙基、異丙基、環丙基、甲 6 土、—氟甲氧基及三氟曱基。 ，據申請專利範圍第M項中任—項之化合物，其中Q 疋鼠或甲基。 7·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自： 氣5氟1 [1-(四氣比喃-4-基）-4-六氫吼π定基]_ι，3_ —氫-2Η-笨並咪唑_2_酮； 6-氯-5-曱基(四氫_2Η>吼喃-心基）_4_六氫吡啶 基]-1，3-一虱-2Η-苯並味嗤-2-酮； 6-氯(四氫_2Η-吡喃·4-基）-4-六氳吡啶基]_5-(三氟曱 基)-1一氮-2H-苯並味唾-2-嗣； 心甲基-5-(甲氧基)_；[_[!-(四氫_2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡咬 基H，3 -,一氣_2H -苯並味嗤-2- S同； 5氣-6-甲基(四氯_2Η_σ比口南-4-基）-4_六氯吼口定 基]-1，3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮； 5-氟-6-曱基四氫-2H-u比喃-4-基）-4-六氫吼π定 基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 5’6-—曱基-1-[1-(四氫-211-17比喃-4-基）-4-六氫σ比口定 基]-1，3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮； 5 >臭-6-曱基- ΐ- [ΐ-(四鼠- 2Η-ϋΐ；1^ι^-4_基）_4_六氮吼口定 基]-1，3-二氫_211_苯並咪唑-2-酮； 200804355 5,6-二氣四鼠-2H-口比喃-4-基）-4-六鼠口比口定基]-1，3_ 二氮-2H-苯並味嗤-2-S同； 5-氣-6-曱乳基-1-[1-(四鼠-2Η-σ比喃-4-基）-4-六鼠ϋ比口定 基]-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮； 5- 氟1-6->臭-1-[1-(四鼠-211-口比喃-4-基）-4-六氮口比口定基]-1，3-二氮-2Η-苯並味σ坐-2-嗣； 6 -氯-5-二氣曱基-1-[1-(四鼠-2Η-ϋ比喃-4-基）-4 -六鼠^比咬 基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 6- 溴-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基）-4-六氫吡啶基]-5-(三氟曱 基)-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 6-曱基-1-[1-(四氮- 2Η-ϋ比喃-4 -基）-4 -六鼠^比σ定基]-5-(二氣 曱基)-1，3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮； 6-氣-1-[1-(4-曱基四氫-2Η-吡喃-4-基）-4-六氫吡啶 基]-5-(三氟甲基)-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 6->臭-l-[l-(4-曱基四鼠-2H-口比喃-4-基）-4-六鼠口比口定 基]-5-(三氟甲基)·1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2·酮； 6-曱基-1-[1-(4-曱基四鼠-2Η-11比喃-4-基）-4-六氣ϋ比^定 基]-5-(三氟甲基）-1，3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮； 5- 氣-6-曱基-l-[l-(4-曱基四鼠-2Η-ϋ比σ南-4-基）-4-六鼠11比 σ定基]-1,3-二氮-2H-苯並味嗤-2-嗣； 6- 曱基- 5- [(1-曱基乙基）乳基]-1-[1-(四鼠- 2Η-口比喃-4_ 基）-4 -六鼠吼σ定基]-1，3-二鼠- 2Η-苯並哺σ坐-2 -嗣， 6-乙基-5-氣-1-[1-(四氮_2Η-口比喃-4-基）-4 -六鼠口比口定 基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； (s ) 153 200804355 6-環丙基-5-氟四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基H，3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮； 5-氣-6_[(1-曱基乙基）氧基pip·(四氫_211_吡喃_4-基‘ 六氣吼σ定基]-1，3-二氫-2H-苯並π米唾_2_§同； 5,6_二氟-l-[i-(四氫_2H-吡喃-4-基）-4-六氫吡啶基>1，3-一風^-2H_苯並味唾-2-酉同； 6-甲基-2-酮基-l-[i-(四氫-2H-吡喃_4_基）-4-六氫吡啶 基]_1，3·二氫-2H-苯並口米〇坐-5-月青； 6-氯-5-(二氟甲基)-；!-[!_(四氫-2H，b喃_4_基)六氫吡啶 基]-1，3-二氫-2H-苯並咪唾_2__ ; 5,6_二甲基曱基四氫-2H-吡喃-4_基）-4-六氫吡啶 基]_1，3_二氫-211_苯並咪嗤_2_酮； 及其鹽類與溶劑化物。 8.-種醫藥組成物，其含有申請專利範圍第項中任 一項之化合物，及其藥學上可接受的載劑。 ^據中請專利範圍第1至7項中任—項之化合物在醫療 中使用。 1〇= 康ΓΓ專利範圍第1至7項巾任—項之化合物，其係 2 口療需要刺激蕈毒驗M1受體之疾病。 U·根據申請專利範圍第1 ^ 至7項中任一項之化合物，其係 、/σ療精神病性P早礙或辨識力損傷。 12. 一種根據申請專利範圍第 生產用於治療需要刺^弟主至7項中任一項之化合物於 用途。 “ /早|鹼“丨受體的疾病之藥劑之 */ sr* 154 200804355 13生一專利範圍第1至7項中任—項之化合物於 產用於>σ療精神病性障礙或辨識力損傷之藥劑之用 迷0 14 2用療需要刺激蕈毒鹼Μι受體的疾病之醫藥組 有效量之巾請專利範圍第1至7項中任一項 之化合物。 15二種Γ於治療精神純障礙朗識力損傷之醫藥組成 物…、含有效量中請專利範圍第1至7項中任-項之化 合物。 16.-種製備中請專利範圍第1項之式⑴化合物或其 鹽或溶 劑化物之方法，該方法是選自·· 方法(Α1)其包括在合適用於縣性縣化之條件下， 偶合式（II)化合物 R5

   (H) 與式（III)化合物 -0 其中 0 m R5是根5據申請專利範圍第！項定義之以5基，或可以轉 化成R5的基，且R6是根據申請專利範圍第1項定義之 R6基，或可以轉化成R6的基； 155 200804355 及 -方法(A2)其包括在合適用於格林亞反應之條件下，使 式（II)化合物與式(III)化合物在氰化物的來源存在下反 應，形成氰基中間物(XXXX)，其可以與烷基格林亞試 劑QMgX反應而形成式（I)化合物

   十 QMgX 其中R5’是根據申請專利範圍第1項定義之R5基，或可 以轉化成R5的基，且R6’是根據申請專利範圍第1項定 義之R6基，或可以轉化成R6的基，且Q是氫或C!_6 烧基； 及 -方法(B)其包括視需要在惰性溶劑中，視需要在鹼存在 下，且視需要加熱，偶合式（IV)化合物

   R5/^^NH2 (IV) 與式（V)化合物 义 (V) 156 200804355 其中R5是根據申請專利範圍第！項定義之R5基，或可 以轉化成R5的基，且R6是根據申請專利範圍第！項定 義之R6基，或可以轉化成R6的基，Q是氫或Cm烷基， 且X及Y都代表釋離基； 及 -方法（C)其包括將式(VI)化合物

   用鈀或銅觸媒（VII)處理而進行分子内環化，其中R5，是 根$據申請專利範圍第！項定義之&5基，或可以轉化成 R5的基，且R6’是根據申請專利範圍第}項定義之尺6 ，，或可以轉化成r6的基，Q是氫或cN6烷基，且z 是釋離基例如溴、碘、/氯或三氟甲基磺酸鹽； 及 i方，(D)其包括經由在惰性溶劑例如二甲苯中加熱，隨 後還原六氫吡啶雙鍵，偶合式（VIII)化合物 Rs./k^NH (VIII) 與式（IX)化合物

   其中R是根據申請專利範圍第1項定義之R5基，或可 157 200804355 以轉化成R5的基，且R6’是根據申請專利範圍第1項定 義之R6基，或可以轉化成R6的基，Q是氫或Cu烷基， 且R是Cw烷基； 及 -方法(E)其包括將式(X)化合物

   與可以使式（X)化合物進行Curtius重組之試劑/試劑組 合反應，隨後進行分子内環化；其中R5’是根據申請專 利範圍第1項定義之R5基，或可以轉化成R5的基，且 R6’是根據申請專利範圍第1項定義之R6基，或可以轉 化成R6的基，且Q是氫或Cu烷基；及 -方法(F)其包括在烧基化或Mitsunobu反應條件下，偶 合式（XI)化合物

   與式(XII)化合物 158 c S ) 200804355 其中R5’是根據申請專利範圍第1項定義之R5基，或可 以轉化成R5的基，且R6’是根據申請專利範圍第1項定 義之R6基，或可以轉化成R6的基，Q是氫或Cw烷基， 且Z是羥基或釋離基； 且隨後視需要對於任何上述方法； -去除任何保護基；及/或 -轉化式（I)化合物或其鹽或溶劑化物成為另一種式⑴化 合物或其鹽或溶劑化物。 17.—種式（II)化合物或其鹽或溶劑化物

   一種式（XXXX)化合物或其鹽或溶劑化物

   一種式（IV)化合物或其鹽或溶劑化物

   一種式（VI)化合物或其鹽或溶劑化物 159 200804355

   或一種式（x)化合物或其鹽或溶劑化物

   rS.入Ac〇2h (X) 其中R5’是根據申請專利範圍第1項定義之R5基，或可 以轉化成R5的基，且R6’是根據申請專利範圍第1項定 義之R6基，或可以轉化成R6的基，Q是根據申請專利 範圍第1項定義，且Z是釋離基。 4 160 200804355 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無！ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

   (I) 5