TW200804355A - Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine - Google Patents
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Description
200804355 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新顆的化合物,含彼之醫樂組成物及豆 在醫療中的用途,特別是作為抗精神病劑。 【先前技術】 毒蕈驗乙醯膽驗受體是G蛋白偶合的受體總科之成 員,其調解中柩及末梢神經系統中的神鋏遞質乙醯膽鹼之 作用。五種毒蕈鹼受體亞型經複製,Μι I Ms。毒蕈鹼 文體顯著地表達在大腦皮質及海馬,雖然其也表達在外圍, 例如外分泌腺。 在中樞神經系統中的毒簟鹼受體,特別是Μι,在調解 較高辨識歷程中扮演關鍵角色。與辨識受損相關的疾病, 例如阿爾茲海默氏症,是辦隨著在基底前腦中失去膽鹼能 神,70。在動物模式中,中間膽鹼能通道之阻塞或損傷導 致嚴重的辨識不足。 膽鹼能替代醫療主要是根據使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑 以預防内生性乙醯膽鹼之解離。這些化合物在臨床上顯現 對抗症狀性辨識下降之功效,但是增加刺激末梢毒蕈鹼受 體之副作用,包括擾亂的胃腸蠕動及噁心。 精神分裂症之多巴胺假設建議過量的多巴胺能刺激是 與疾病之正症狀相關,因此使用多巴胺受體拮抗劑降低精 神病的症狀。但是,傳統的多巴胺受體拮抗劑會在病人中 造成錐體外的副作用,包括發抖及遲發性運動障礙。 Μι受體刺激劑經尋找用於症狀性治療辨識力下降。最 200804355 近,許多研究群證明毒簟鹼受體刺激劑在臨床前的模式中 顯示非典型的類抗精神病劑剖面。毒蕈鹼刺激劑三洛美林 (xanomeline)逆轉多種多巴胺驅動的行為,包括大鼠中安非 他命誘發的運動、小鼠中阿樸嗎啡誘發的攀爬、單向 6-OH-DA損傷的大鼠中多巴胺刺激劑驅動的旋轉及猴子 (沒有EPS妨礙)中安非他命誘發的運動動亂。其也經證實 可以抑制A10而不是A9多巴胺細胞發熱(firing)及條件迴 避並誘發c-fos表達在大鼠的額骨前皮質與伏隔核,而不是 在紋狀體。這些數據都是非典型類抗精神病劑剖面之提示。 三洛美林也經證實可降低精神病的症狀例如在阿爾茲 海默氏症病人的猜疑、幻覺及錯覺。但是,該化合物之相 對非選擇性的本質增加劑量限制性的末梢膽鹼能副作用。 選擇性的Μι受體刺激劑具有潛在用途可改善精神性 疾病例如精神分裂症、分裂情感性精神障礙、精神分裂症 樣精神障礙、精神純抑齡、躁狂、錄躁狂、偏執狂 見障礙之陽性與辨識性症狀,以及辨識損傷誘發的記 憶障礙例 > 主要經受體仲介的無末梢膽驗能副 作用之阿爾茲海默氏症。 Μι又體刺激劑也合適與其他典型及非典型抗精神病 劑及其他活性藥_如情緒安定劑、抗㈣劑、抗焦慮劑、 用於錐體相仙的_及韻增_結合,以提供精神 病性卩手礙之改良治療。 【發明内容】 我們現在發現一種可用於治療精神病性障礙之新穎化 200804355 合物。 因此在第一個方面,本發明提供式⑴化合物或其鹽或 溶劑化物:
其中Z -R5是選自鹵基、CV6烷基、經一或多個氟原子取代之CV6 烷基、CV6烷氧基、經一或多個氟原子取代之Cw烷氧基、 及氰基; -R6是選自鹵基、烷基、經一或多個氟原子取代之CK6 烷基、C3_6環烷基、經一或多個氟原子取代之03_6環烷基、 C!_6烷氧基、經一或多個氟原子取代之CV6烷氧基、及氰 基,且 -Q是氫或CV6烷基。 在本文使用時,「烷基」一詞係指含有指定數目的碳 原子之直鏈或支鏈烴鏈。例如,烷基係指含有至少1 個且至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。CK3烷基係指含 有至少1個且至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷基。在本文 使用的「烷基」之實例包括但不限於曱基、乙基、正丙基、 正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異丙基、第三丁基及 200804355 U-二甲基丙基。 在本文使用時,「烷氧基」一詞係指含有指定數目的 碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。例如,Cl_6烷氧基係指含有 至少1個且至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。在本文 使用的「烷氧基」之實例包括但不限於曱氧基、乙氧基、 丙氧基、丙-2-氧基、丁_2_氧基、^曱基乙氧基、2_甲基丙 -1-氧基、2-甲基丙_2_氧基、戊氧基或己氧基。 山在本文使用時,「環烷基」一詞係指含有指定數目的 碳原子之非芳族烴環。例如,CM環烷基係指含有至少3 個且至多6個環碳原子之非芳族環。在本文使用的“環烷基,, 之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 在本文使用時,「鹵基(hal〇gen)」(或縮寫形式「鹵基 (halo)」)一詞係指元素氟(其可以縮寫成「氟基」)、氯(其 可以縮寫成「氯基」)、溴(其可以縮寫成「溴 並
可以縮寫成、基」)。祕之實财氟、氯及溴。'U 發明ft 時,「溶劑化物」-詞係指經由溶質(在本 :式⑴化合物或其鹽)與溶劑之可變的化學計量形 物活性。:適C:目的之此溶劑不會干擾溶質之生 #用#冰&丨的〉谷劑之貫例包括水、甲醇、乙醇及醋酸。 在可以是水且該溶劑化物也可稱為水合物。 或取代基「經取代」—詞係指⑽稱的取代基 代。例如 戈,除非特別耸明’可以容許多重程度之取 取代基。例如给:的經6取9代的基上可以有】、2、3或4個 , 果R疋Ci-6烧基,其可以經由1、2、3 200804355 或4個氟基取代;且如果R6是Cu烷氧基,其可以經由1、 2、3或4個氟基取代。例如,R6可以是經3個氟基取代之 CV6烷基;且R6可以是經3個氟基取代之Ci_6烷氧基。例 如,R6可以是CF3。同樣地,如果R5是經一或多個氟原子 取代之Ci_6烷基,其可以經由1、2、3或4個氟基取代; 且如果R5是Cu烷氧基,其可以經由1、2、3或4個氟基 取代。例如,R5可以是經3個氟基取代之Ci_6烷基,且R5 可以是經3個敗基取代之Ci_6烧氧基。例如,R5可以是CF3 或 ch2f。 在一個具體實施例中,R5是選自鹵基、Cw烷基、經 一、二或三個氟原子取代之Ci_6烧基、Cu烧氧基、經一、 二或三個氟原子取代之Cl _6烧氧基、及氰基。 在本發明之一個具體實施例中,R5是選自鹵基、Cm 烧基、經一或多個氟原子取代之Cm烧基、Ci_4烧氧基、 經一或多個氟原子取代之Ci_4烧氧基、及氰基。 在本發明之一個具體實施例中,R5是選自鹵基、CK4 烧基、經一、二或三個氟原子取代之Cl _4烧基、Cl _4烧氧 基、經一、二或三個氟原子取代之Ci _4烧氧基、及氮基。 在本發明之一個具體實施例中,R5是選自氟、氯、溴、 甲基、甲氧基、曱基乙氧基、氰基、二氟甲基及三氟曱基。 在本發明之一個具體實施例中,R5是選自氯、溴、氟、 Cm烧基、經一或多個氟原子取代之Cw烧基及Cw烧氧 基。 在本發明之一個具體實施例中,R5是選自氯、溴、氟、 200804355
Ci _4烧基、經一、二或三個氟原子取代之Ci _4烧基及Ci _4 烧氧基。 在本發明之另一個具體實施例中,R5是選自氯、溴、 氟、曱基、乙基、曱氧基及三氟曱基。在一個具體實施例 中,R5是選自氯、溴及曱基。 在本發明之一個具體實施例中,R6是選自氯、溴、氟、 Cm烷基、經一或多個氟原子取代之Cm烷基、C3_6環烷基、 Cm烷氧基及經一或多個氟原子取代之Cw烷氧基。 在本發明之另一個具體實施例中,R6是選自氯、溴、 氟、Ci_4烧基、經一、二或三個氟原子取代之Ci_4烧基、 〇3_6環烷基、Cw烷氧基、及經一、二或三個氟原子取代之 Cm烷氧基。 在本發明之一個具體實施例中,R6是選自氯、溴、氟、 Cm烧基、經一或多個氟原子取代之Ci_4烧基、Ci_4烧氧基、 及經一或多個氟原子取代之C1 _4烧氧基。 在本發明之一個具體實施例中,R6是選自氯、溴、氟、 Ci_4烧基、經一、二或三個敦原子取代之Ci_4烧基、Ci_4 烷氧基、及經一、二或三個氟原子取代之Cm烷氧基。 在本發明之一個具體實施例中,R6是選自氯、溴、氟、 曱基、乙基、異丙基、環丙基、曱氧基、甲基乙氧基、三 氟曱氧基及三氟曱基。例如,R6是選自氯、氟及甲基。 在本發明之另一個具體實施例中,R6是選自氯、曱基 及甲氧基。 在本發明之一個具體實施例中,R6是選自氯、溴、氟、 11 200804355 曱基、乙基、異丙基、甲氧基、三氟曱氧基及三氟曱基。 在一個具體實施例中,R6是選自氯、氟及曱基。 在本發明之一個具體實施例中,R5是選自氟、曱基或 氯且R6是選自甲基。 在本發明之一個具體實施例中,Q是選自氫及Cle3烷 基。在另一個具體實施例中,Q是選自氫、曱基、乙基及 丙基。在一個具體實施例中,Q代表氫或甲基。在一個具 體實施例中,Q是氫。 本發明也提供式(la)化合物:
其中: -R5是選自鹵基、Ck烷基、經一或多個氟原子取代之Cu 烧基、CU6烧氧基、及經一或多個氟原子取代之c1-6烧氧 基; 是選自鹵基、Ck烧基、經一或多個氟原子取代之c1-6 烧基、C;3_6環烧基、經一或多個氟原子取代之c36環烧基、 Ci-6烧氧基、及經一或多個氟原子取代之c16烧氧基, 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 本發明也提供式(lb)化合物: 12 200804355
(lb) 其中: 疋t自幽基、Ci_6燒基、經一或多個氟原子取代之q 烷基、烷氧基、及經一或多個氟原子取代之烷氧 疋、自齒基、Ci-6垸基、經一或多個敦原子取代之ci6 =基、f3-6環烷基、經一或多個氟原子取代之^3 6環烷基、 烷氧基及經一或多個氟原子取代之烷氧基·,且 =是氫或Cw烷基; 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。 作必用於式(1)之全部特徵及具體實施例適用於在細節上已 义要的修正之式(Ia)及(Ib)化合物。以下,全部所提的式 化合物包括式(la)化合物及式(Ib)化合物。 接a可以知道在醫學中使用的式⑴化合物必須是藥學上可 例Γ合適的鹽是從事此技藝者可了解且包括例如酸鹽, 酸,、鉀、鈣、鎂及四烷基銨等,或與無機酸例如氫氯 琥^ ^凜酸、硫酸、硝酸或胺基磺酸、磷酸及有機酸例如 ^^1、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、醋酸、羥乙基磺酸、 酸、葡糖酸、乳酸、乙磺酸或萘磺酸形成的單_或二元 碩鹽類之實例還包括三氟醋酸鹽及甲酸鹽。可以使用 (S ) 13 200804355 其他非藥學上可接受的鹽例如草酸鹽,例如在式(1)化合物 之分離且包括在本發明之範圍内。 部份本發明之化合物可以從溶劑例如水性或有機溶劑 結晶或再結晶。在此情形中可以形成溶劑化物。本發明在 其範圍内包括化學計量的溶劑化物,包括水合物以及含有 不同量的水之化合物可以經由例如冷;東乾燥法製成。 部份本發明之化合物可以與小於j (例如〇 5當量之二 元酸)或1或更多當1的酸形成酸加成鹽。本發明在其範圍 内包括全部可能的其化學計量及非化學計量的形式。 部份本發明之化合物可以存在為立體異構物形式⑽ 如其可以含有一或多個不對稱的碳原子)。各立體異構物 (對掌異構物及非對掌異構物)及其混合物都包括在本發明 之範圍内。本發明也涵蓋式⑴代表的化合物之各異構物與 其異構物其中一或多個對掌中心是反轉之混合物。同樣地, 式(I)化合物可存在為化學式顯示之外的互變異構物,且這 些也包括在本發明之範圍内。 本發明在其範圍内包括式(I)化合物之全部藥學上可接 受的衍生物。在本文使用時,「藥學上可接受的衍生物」 一詞係指式⑴化合物之任何藥學上可接受的鹽、溶劑化物 或前驅物例如酯,其投藥至受治療者後,可以提供(直接或 間接)式⑴化合物或其活性代謝物或殘留物。此衍生物是從 事此技藝者不需過度的實驗即可了解。然而,可以參考 Burger^ Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition,Vol. 1: Principles and Practice,其併於本文供泉考 14 200804355 以說明此衍生物。 從事此技藝者將可了解式(I)化合物之部份經保護的衍 生物,其可以是在最終去除保護階段前製造,因而可能不 具有藥理活性,但是在部份情形下,口服或不經腸道投藥 後,在體内代謝而形成藥理活性之本發明化合物。此種衍 生物因此是描述為「前藥」。而且,部份本發明化合物可 作為本發明其他化合物之前藥。本發明化合物之全部經保 護的衍生物及前藥都包括在本發明之範圍内。本發明化合 物經合適保護的群組之實例是揭示在Dmgs of Today,
Volume 19, Number 9,1983, pp 499-538 及 Topics in Chemistry,Chapter 31,pp 306.316 及“Design of Prodrugs” by H· Bundgaard,Elsevier, 1985, Chapter 1 (在該文獻中的 揭示是併於本文供參考)。從事此技藝者還可了解,從事此 技藝者已知稱為「前基團(pr〇m〇ieties)」之部份基團,例如 H· Bundgaard揭示在“Design of Prodrugs” (在該文獻中的揭 示,併於本文供參考),可以放在適當的官能基上當此官能 基是存在於本發明之化合物内。本發明化合物之合適的前 樂包括·酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、 亞砜、醯胺、胺基甲酸酯、偶氮化合物、磷醯胺、武、醚、 縮醛及縮酮。 、 、 、 根據本發明之特定化合物包括在實例部份具體舉例且 列在下文之化合物,包括但不限於: 6^虱_5备1-〇(四氫_2心比喃_4_基)_4_六氫吡啶基]-以二 氫-2Η-苯並咪嗤_2_酮; (S ) 15 200804355 6-氯-5-曱基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氳吡啶基]-1,3-二鼠-2H-本並味17坐-2-酿1, 6 -氣四氮-2Η-ϋ比喃-4-基)-4 -六鼠σ比ϋ定基]-5-(二氣曱 基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 6-曱基-5-(曱乳基)-1-[1-(四鼠-2Η·σ比喃-4-基)-4-六氮11比咬 基]-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮; 5-鼠-6-曱基-1-[1-(四鼠-2Η-σΙ^—-4-基)-4-六鼠^比咬基]-1,3_ 二氮-2H-苯並味吐_2_嗣; 5-氟-6-甲基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1,3_ 二氮-2H-苯並味σ坐-2-闕; 5.6- 二曱基四氫-2Η-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 5-溴-6-甲基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1,3-二氮-2H-苯並味嗤-2-嗣; 5.6- 二氣四鼠-2Η-ϋ 比 ϋ南-4-基)-4-六鼠11 比 °定基]-1,3-二 氮-2H-苯並米嗤-2-嗣; 5-氣-6-甲乳基-1-[1-(四鼠-211-0比喃-4-基)-4-六氮。比咬 基]-1,3- 鼠- 2H-名》JEE °坐-2-嗣, 5- 象-6-漠-1-[1-(四氫-211_。比喃-4-基)-4-六氫口比咬基]-1,3-二 氮-2Η-苯並味嗤-2-嗣; 6- 氣-5-三氟甲基-1-[1-(四氬-2Η-σ比喃-4-基)-4-六氫u比咬 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 6->臭-1-[1-(四鼠- 2H-11比喃-4-基)-4 -六氮。比σ定基]-5-(二氣甲 基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 16 200804355 6-甲基_1-[1-(四氮-2Η-σ比喃_4_基)-4-六氮。比。定基]-5-(三氣曱 基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 6-氣-l-[l-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氬吡啶基]-5-(三 氟曱基)-1,3-二氩-2H-苯並咪唑-2-酮; 6-溴-l-[l-(4-甲基四氩-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-5-(三 氟甲基)-1,3-二氮-211-苯並u米嗤-2-酿I ; 6-甲基-l-[l-(4-甲基四鼠-211-°比喃-4-基)-4-六鼠ϋ比σ定 基]-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮; 5- 氟-6-曱基-1-[1_(4-曱基四氫-2Η-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 6- 甲基- 5-[(l -曱基乙基)氧基]-1 - [ 1 -(四氮-2H-ϋ比喃-4-基)-4_ 六鼠1:1比基]-1,3 _二鼠-2Η- 亚味ϋ坐-2 -嗣, 6-乙基-5-氣-1-[1-(四氮。比唆基]-1,3-’—^鼠-2Η-本亚^坐-2-酿), 6-ϊ哀丙基-5-氣_1-[1-(四鼠- 2Η-11比喃-4-基)-4 -六鼠口比咬 基]-1,3-二氮-2H-苯並味σ坐-2-嗣; 5- 氣-6-[(1-曱基乙基)氧基]-1-[1-(四氫-2Η-吡喃-4-基:Μ-六 鼠口比基]-1,3-二鼠-2Η-苯並味^坐-2-嗣, 5,6-二氣-1-[1-(四鼠-211-1;7比喃-4-基)-4_六戴117比11定基]-1,3-二 氫-2Η-苯並咪唑-2-酮; 6- 甲基-2-嗣基-1-[1-(四鼠-2Η-17比喃-4-基)-4-六氮。比咬 基]-1,3-二鼠-2H-苯並口米°坐-5-月奮, 6-氯-5-(二氟曱基)-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基]_1,3_二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 17 200804355 5.6- 二甲基-1-[1_(4-甲基四鼠-2Η-ϋ比喃-4-基)-4-六氮口比口定 基]-1,3-二氮-2H-本並味ϋ坐_2_嗣, 及其鹽類與溶劑化物,例如任何上述化合物之鹽酸鹽、三 氟醋酸鹽或甲酸鹽。 本發明鹽類的具體實例包括: 6-氣-5-氣四鼠-2Η-ϋ比喃-4-基)-4-六氮^比咬基]-1,3-二 氫-2Η-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽; 6-鼠-5_曱基-1-[1_(四鼠比u南-4-基)-4-六氮口比咬基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽; 6-鼠四鼠-2^1-吼喃-4-基)-4-六氮口比σ定基]-5_(二氣曱 基)-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽; 6-甲基-5-(曱乳基)-1-[1-(四氮-2Η-σ比喃-4-基)-4-六氮ϋ比咬 基]_1,3_二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽; 5-氣-6-甲基四鼠-2Η-ϋ比喃-4-基)-4-六氮1:1比唆基]-1,3_ 二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽; 5-氣-6-曱基四鼠-2Η-ϋ比喃-4-基)-4-六氮17比咬基]-1,3_ 二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽; 5.6- 二甲基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽; 5->臭-6-甲基-1-[1-(四鼠南-4-基)-4-六氮ϋ比ϋ定基]-1,3-二氩-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽; 5.6- 二氮-1-[1-(四鼠-2H-口比 口南-4-基)-4-六氮口比 口定基]-1,3-二 氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽; 5-氯-6-曱氧基-1-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 18 200804355 基]-1,3_—鼠-211-苯並味唾-2-嗣鹽酸鹽; 5K-漠-1-[1-(四氫_21^比喃_4_基)_4•六氫吡啶基]_i 二 氫-2H-苯並味嗤-2-酮鹽酸鹽; 6'氣-5-三氟甲基小(四氫_2Η_σ比喃_4_基)_4_六氫吼啶 基]-1,3-二氳-2Η_苯並咪唾_2_酮鹽酸鹽; 6_溴小[1-(四氫部-吼喃ι基)冰六氫吡啶基]_5_(三氟曱 基)-1,3-二氳-2Η-苯並咪唾_2_酮鹽酸鹽; 6-甲基-ΗΗ四氫·2Η·吼喃-4·基)·4-六氫財基]_5_(三氣 基)-1,3-二氫-2Η-苯並味唾_2_酮鹽酸鹽; ,氣_ΗΗ4_甲基四氫_2H_—_4_基)_4_六氫財基三 氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯並π米峻-2-酮鹽酸鹽; ^漠小[H4_甲基四氫抓α比喃_4_基)冰六氫料基]_5_(三 氟甲基)-1,3-一氫-2Η-苯並。米嗤-2-酮鹽酸鹽; 6-甲基-1-[1-(4-曱基四氫_211_吡喃_4_基)_4_六氳吡啶 基]-5_(三氟甲基)-1,3_二氫_2Η_苯並咪唑_2_ · 5161基-ΗΗ4-甲基四氫抓口比喃|基六=錢 基]-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽; 6-甲基-5-[〇甲基乙基)氧基]小(四氯_2H』比喃|基)_心 虱^疋基]-1,3_二氫-2Η-苯並咪唾_2_酮鹽酸鹽; 6-乙基-5-氟四氫_2Η』比喃|基六氫咐σ定基]β1,3_ —鼠-2Η-苯並味唾-2-嗣鹽酸鹽; 6-環丙基-5-氟四氫_211_吡喃_4_基)-4_六氳吡啶 基]-1,3-二氫-2Η-苯並味嗤-2_酮鹽酸_ . 5_氣-6-[(1_曱基乙基)氧基]+ ^氫·』比喃_4_基)_4_六 19 200804355 氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑_2__鹽酸鹽; ^6-二氟_HH四氫_2H_Dtb喃·4_基)_4_六氫錢基]^-二 氫_211-笨並味嗤-2-酮鹽酸鹽·, 6-甲基-2-酮基-Η1-(四氫-2Η-吼喃基)_4_六氫σ比啶 基]-1,3-一氫-2Η-本並咪嗤骑鹽酸鹽; 6'孔-5仁氣甲基)-1-[1-(四氫韻^比Κ基)冬六氫吡咬 基]-1,3-二氳-2Η-笨並咪唑_2_酮鹽酸鹽; 5,6-二曱基甲基四氫抓吼喃_4_基)冰六氮〇比啶 基]-1,3-二氳-2Η-苯並咪唑_2_酮鹽酸鹽。 在另-個具體實施例中,本發明提供方法(Α1)用 於衣備式(I)化合物,其中Q=H,該方法包括: 偶合式(II)化合物 Η
與式(III)化合物
(»1») 其中 R5’是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5的基,且R6 是根據先前定義之R6基,或可以轉化成R6的基。 此反應是在合適用於還原性烧基化之條件下進行。還 20 200804355 原性烧基化反應通使用二乙酿氧基石朋氫化鈉在二氣乙烧 中進行,視需要在三乙胺存在下,且視需要在四異丙醇鈦 存在下。或者是,氰基硼氫化鈉可以作為還原劑在溶劑例 如曱醇或乙醇中使用,或還原性烷基化可以使用鈀觸媒在 催化氳化條件下進行。在另一個變化中,化合物(Η)及(HI) 可以在例如分子篩或硫酸鎂之脫水條件下進行,並將所得 的亞胺或烯胺使用例如,氫化納或經由催化氫化還原。 通用方法(A1)的一個修改是需要其中q=Ci_6烷基。據 此,在通用方法(A2)中,式(II)化合物可以與式(m)化合物 在氰化物的來源例如氰化鉀或丙酮合氰化氫存在下反應, 形成氣基中間物(XXXX),其可以與烧基格林亞(Grignard) 試劑QMgX反應而形成式(I)化合物。
QMgX 其中 R5’是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5的基,且R6 是根據先前定義之R6基,或可以轉化成R6的基,Q是氫 或CK6烷基,且X是氯、溴或碘。 該反應是使用類似於文獻(Arch Pharm (Weinheim), 1987, 320 (4),348-361)中揭示之條件進行。六氫吡啶及酮 21 200804355 組份是在pH 3之水中用氰化鉀處理或與丙酮合氰化氫在 二甲基乙醯胺中在加熱下反應而形成加合物(XXXX)。加合 物(XXXX)與烷基格林亞試劑QMgX在醚或四氫呋喃中反 應而得到式(I)化合物。 在另一個具體實施例中,本發明提供通用方法(B)用於 製備式(I)化合物,該方法包括:
偶合式(IV)化合物 與式(VM匕合物 其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5的基, 且R6’是根據先前定義之R6基,或可以轉化成R6的基,Q 是氫或Cu烷基,且X及Y都代表釋離基,X及Y可以相 同或不同且實例是Cl、PhO、EtO、咪唑。當X及Y都是 C1,也就是光氣,此試劑可以當場產生例如從二光氣或三 光氣。 上述反應是使用標準方法進行,例如二胺(IV)與試劑 (V)在惰性溶劑例如二氣曱烷或甲苯或二曱基曱醯胺中反 22 200804355 應,視需要在鹼例如三乙胺或碳酸鉀存在下,且視需要加 熱。 在另一個具體實施例中,本發明提供通用方法(c)用於 製備式(I)化合物,該方法包括·· 將式(VI)化合物
用鈀或銅觸媒(VII)處理而進行分子内環化 其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5的基, 且R6’是根據先前定義之R6基,或可以轉化成R6的基,Q 是氫或Cu烧基,且Z是釋離基例如漠、峨、氯或三氟甲 基磺酸鹽。 環化反應可以使用文獻(JACS,2003, 125, 6653, Tet. Lett·,2004, 45, 8535 或 JACS,2002, 124, 7421)中揭示之多 種鈀或銅試劑進行。 在另一個具體實施例中,本發明提供通用方法(D)用於 製備式⑴化合物,該方法包括: 偶合式(VIII)化合物
23 、3 .·, 200804355 與式(ιχ)化合物
其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5的基, 且R6’是根據先前定義之R6基,或可以轉化成R6的基,Q 是氫或Cu烷基,且R是Cw烷基。 此縮合及環化反應可以在類似於用在類似方法的文獻 (US 3161645)中揭示的反應條件(例如在惰性溶劑例如二曱 苯中加熱)進行,且隨後使用例如鈀或雷尼(Raney)鎳之催化 氫化將六氫吡啶雙鍵還原。 在另一個具體實施例t,本發明提供通用方法(E)用於 製備式⑴化合物,該方法包括: 將式(X)化合物
與二苯基磷醯基疊氮化物或其他試劑/試劑組合反應而使 化合物(X)進行Curtius重組,隨後進行分子内環化。 其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5的基, 且R6’是根據先前定義之R6基,或可以轉化成R6的基,且 24 200804355 Q是氫或Cm烷基。
Curtius重組通常是在惰性溶劑例如曱苯中混合兩種反 應物而進行,視需要加熱。 在另一個方面中,本發明提供通用方法(F)用於製備式 ⑴化合物,該方法包括: 偶合式(XI)化合物
與式(XII)化合物
其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5的基, 且R6’是根據先前定義之R6基,或可以轉化成R6的基,Q 是氬或C^6烷基,且Z是羥基或釋離基例如氯、溴或碘, 或磺酸烷酯/芳酯。 該烷基化反應(Z=釋離基)可以在古典烷基化或 Mitsunobu反應(Z=OH)條件下進行。使用古典的烧基化條 件時,苯並咪唑酮中間物(XI)可以使用鹼例如氫化鈉在惰 性溶劑例如二曱基曱醯胺中去除保護,且隨後用烷基化試 劑(XII)處理,視需要加熱。與(XII) ZOH之Mitsunobu反 應可以使用標準的條件,例如三笨基膦及偶氮二羧酸二乙 25 200804355 酯在惰性溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中,在室溫下進行。 R6轉化成R6或R6之相互轉化,可以根據下述完成。 例如,當R6是鹵基,其可以分別使用醇或氟磺醯基(二 氟)醋酸甲酯,經由銅催化的反應轉化成烷氧基或三氟甲 基。也可以用有機金屬試劑例如烷基錫烷轉化成烷基。 在另一個實例中,當R6’是羥基,其可以經由與烷基鹵 化物或磺酸鹽反應而轉化成烷氧基,或經由轉化成黃原酸 酉曰且P返後在鼠離子存在下氧化而轉化成三敗曱氧基。 在另一個實例中,當R6’是曱基,其可以經由氯化或溴 化,隨後用氟取代加入的_基而轉化成三氟曱基。 R轉化成R5或R5之相互轉化,可以根據類似於將R6 轉化成R或R6相互轉化之方法完成。 式(II)化合物是普遍已知於文獻或可以經由不同的方 法製傷,例如: (a)將鄰位-氟或鄰位-氯硝基苯中間物(XIII)用胺(XIV) 取代,其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5 的基,且R6是根據先前定義之R6基,或可以轉化成R6的 基’且P代表氮保護基例如Boc、乙醢基、三氟乙驢基、 乙氧幾基、苄氧羰基,得到(XXIII),隨後經由硝基之還原, 用光氣或光氣同等物環化,並使用標準文獻條件將六氩吡 啶氮去除保護(圖示1)。 26 200804355 圖示1.
式(XIII)化合物是商業化供應或可以經由標準方法製 備。化合物(XIV)其中P=Boc是商業化供應。 (b)中間物(XV)之金屬催化的環化,隨後經由六氳吡啶 氮之去除保護,其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以 轉化成R5的基,且R6’是根據先前定義之R6基,或可以轉 化成R6的基,P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙 醯基、乙氧羰基、苄氧羰基,且Z代表釋離基例如溴、碘、 氯或三氟曱基石黃酸酯。Buchwald環化之反應條件是總結在 方法C。尿素(XV)可以根據圖示2的說明使用尿素形成的 任何古典方法製備。用於此方法之起始物質是商業化供應 或可以經由標準方法製備。 27 200804355 圖示2.
(c)中間物(XVI)之Curtius重組,其中R5’是根據先前定義之 R5基,或可以轉化成R5的基,且R6’是根據先前定義之R6 基,或可以轉化成R6的基,P代表氮保護基例如Boc、乙 隨基、三IL乙隨基、乙氧叛基、+氧獄基,且R代表Η或 烷基例如甲基或乙基,隨後分子内環化及六氫吡啶氮 之去除保護(圖示3)。氨茴酸或酯起始物質(XVII)是商業化 供應或可以經由標準方法製備。六氫吡啶酮起始物質 (R=Boc或苄基)是商業化供應。Curtius重組可以使用方法 E說明之條件進行。 28 200804355 圖示3.
(d)鄰苯二胺(VII)與3-烷氧羰基-4-六氫吡啶酮(XX)之縮合, 其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5的基, 且R6’是根據先前定義之R6基,或可以轉化成R6的基,P 代表氮保護基例如Boc、乙酿基、三IL乙酸基、乙氧獄基、 苄氧羰基,且R是Cu烷基(圖示4),經由在惰性溶劑中在 升溫下加熱,得到四氫吼咬中間物(XXI)。雙鍵之氫化及六 氫吡啶氮之去除保護可以分開或同時完成,決定於保護基 P之精確本質,得到所要的產物(II)。式(VIII)化合物是商業 化供應或可以經由標準方法製備。式(XX)化合物是商業化 供應或可以經由標準方法製備。 29 200804355 圖示
(e)鄰硝基苯胺(XXII)與N-保護之4-六氫吡啶酮(XVIII)之 還原性烷基化,其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以 轉化成R5的基,且R6’是根據先前定義之R6基,或可以轉 化成R6的基,P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙 醯基、乙氧羰基、苄氧羰基,使用例如三乙醯氧基硼氫化 鈉而得到中間物(XXIII)。硝基之還原,隨後根據上述之環 化及去除保護,得到所要的產物(11)(圖示5)。式(XXII)及 (XVIII)化合物是商業化供應或可以經由標準方法製備。 30 200804355 圖示5,
(f)胺(XIV)及適當經取代的硝基苯化合物(XXIV)之間的金 屬催化的反應,其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以 轉化成R5的基,且R6’是根據先前定義之R6基,或可以轉 化成R6的基,P代表氮保護基例如Boc、乙醯基、三氟乙 醯基、乙氧羰基、苄氧羰基,且Z代表釋離基例如溴、碘、 氯或三氟甲基磺酸酯(圖示6)。此方法產生式(XXIII)中間物 且後續反應是類似於圖示5。式(XXIV)化合物是商業化供 應或可以經由標準方法製備。化合物(XIV)其中P=Boc是商 業化供應。 31 (s ) 200804355 圖示6.
(«) (g)胺(XIV)及經保護的苯胺(xxv)之間的金屬催化的反應, 其中R5是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5的基, 且R6是根據先前定義之R6基,或可以轉化成r6的基,p 代表氮保護基例如細、乙醯基、三氟乙隨基、乙氧幾基 午氧叛基,且Z代表釋離基例如漠、硬、氣或三氣甲基綠 酸酯,得到中間物(XXVI)(圖示7)。苯胺之去除保護且隨後 相同於圖示6之反應序列,得到所要的中間物(π)。式(χχν) 化合物是商業化供應或可以經由已知的方法製備,例如苯 胺基鄰位之鹵化。化合物(XIV)其中p=b〇c是商業化供應。 32 200804355 圖示7.
式(III)化合物是商業化供應。 式(IV)化合物可經由多種不同的方法製備,例如 (h)用胺(XXVII)取代鄰位-氟或鄰位-氯硝基苯中間物(XIII) 而得到化合物(XXVIII)其中R5’是根據先前定義之R5基, 或可以轉化成R5的基,且R6’是根據先前定義之R6基,或 可以轉化成R6的基,且Q是氳或Cw烷基,隨後使用標準 條件將硝基還原,例如經由鈀或雷尼鎳氫化(圖示8)。式 (XIII)化合物是商業化供應或可以經由已知的方法製備。 33 200804355
(i)胺(XXVII)與鄰位經取代的硝基苯(XXIX)之金屬催化的 反應得到化合物(XXVIII)其中R5’是根據先前定義之R5基, 或可以轉化成R5的基,且R6’是根據先前定義之R6基,或 可以轉化成R6的基(圖示9)且Q是氫或Cu烷基,隨後經 由相同於圖示8說明之反應。式(XXIX)化合物是商業化供 應或可以經由已知的方法製備。 圖示9.
⑴胺(XXVII)與經保護的苯胺衍生物(XXV)之金屬催化的 34 200804355 反應,其中R是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5 的基,且R6是根據先前定義之R6基,或可以轉化成R6的 基,Q是氫或Cw烷基,且P代表氮保護基例如乙醯基、 二氟乙酸基、Boc、酜酿亞胺,得到化合物(χχχι)(圖示1〇) 隨後經由苯胺基之去除保護。式(χχν)化合物是商業化供 應或可以經由已知的方法製借。 圖示10.
(k)鄰位硝基苯胺(χχπ)與六氫吡啶酮(χχχπ)使用例如三 乙酿氣基石朋氫化納在二氯乙烷中的還原性烷基化,得到中 間物(X^VIII)其中R5是根據先前定義之R5基,或可以轉 化成/的基,且R6是根據先前定義之R6基,或可以轉化 ,R6的基,且Q是氫或CK6烷基,使用例如三乙醯氧基硼 氫化鈉在二氣乙烷中得到中間物(χχνιπ)(圖示u)。使用 35 200804355 例如Pd/C或雷尼鎳將硝基還原,得到所要的中間物(IV)。 圖示11 ·
式(V)化合物是商業化供應,例如羰基二咪唑、光氣、 在曱苯中的光氣溶液、二光氣、三光氣、氯曱酸苯酯、碳 酸二乙酯。 式(VI)化合物可經由多種方法製備,例如尿素形成可 以根據圖示12所示經由下列達成 •使用標準條件結合兩種胺(XXXIV)及(XXVII)與光氣 或光氣同等物,光氣同等物包括羰基二咪唑、二光氣、三 光氣、氯甲酸苯酯 •使胺(XXVII)與異氰酸酯(XXXV)反應 •使胺(XXXIV)與異氰酸酯(XXXV)反應 異氰酸酯(XXXV)及(XXXVI)都可使用異氰酸酯形成 的標準方法從對應的胺製備其中R5’是根據先前定義之R5 36 200804355 基,或可以轉化成R5的基,且R6’是根據先前定義之R6基, 且Q是氫或烷基。 圖示12.
鈀及銅觸媒(VII)是商業化供應或可根據文獻中的說明 製備(見方法C之參考文獻)· 式(VIII)化合物是商業化供應或可經由已知的文獻途 徑製備,例如單或二頌基苯前驅物之還原。 式(IX)化合物可以經由3-烷氧羰基-4-六氫吡啶酮與四 氫吡喃-4-酮之還原性烷基化製備。 式(X)化合物其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以 轉化成R5的基,且R6’是根據先前定義之R6基,且Q是氫 或Cw烷基,可以根據圖示13所示製備。氨茴酸或酯(XVII) 與酮(XXXII)之還原性烷基化,隨後視需要經由酯基之水 37 200804355 解。 圖示13.
式θα)化合物是商業化供應或可經由文獻方法製備。 式(ΧΠ)化合物可以根據圖示14所示製備,經由 (χχχνιι)其中z’代表z或可轉化成z的基與酮即)之 性烧基化,其中Q=H°Z,經基轉化成z=氯賴可使用襟準 方法達成,例如用亞硫酿氯或三苯基膦/四漠化礙處理。 圖示14.
m 化合物(XXVII)其中Q=H可以根據圖示15所示製備。 商業化供應的胺(XXXVIII)與四氫吡喃-4-酮(III)使用例如 三乙醯氧基硼氫化鈉在二氯乙烷中的還原性烷基化,得到 中間物(XXXIX),其使用在乙醇中的HC1或三氟醋酸去除 保護而得到一^級胺(XXVII)。 38 200804355 圖示15. NH Boc、NA^ + Η (XXXVIII) 〇〆 ο
Boc、 (XXXIX) Ο
Q ο Η〆 (XXVII) 本發明據此還提供式(II)化合物
[>=〇
(ID 式(IV)化合物 〆〇、
r5^^\nh 式(VI)化合物 :χχλΡ.
Q 及式(X)化合物 ,〇、
Q
NH CO 之 Η (χ) 其中R5’是根據先前定義之R5基,或可以轉化成R5的基, 39 200804355 且R6’是根據先前定義之R6基,Q是氫或Cw烷基,且Z 是釋離基例如漠、破、氯或三氟曱基續酸醋。 化合物(II)、(IV)、(VI)及(X)在式(I)化合物之合成中可 作為中間物使用。 式(I)化合物預期可用於治療精神性障礙或辨識力損 傷。 在本發明之内容中,描述本文使用的適應症之下列名 詞是分類於 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4 Edition,American Psychiatric Association (DSM-IV)出版及/或 International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)。本文提到的病症之多種亞型是作為 本發明之一部份。下面所列疾病後在括弧内的數字係指 DSM-IV中的分類編碼。 在本發明之内容中,「精神異常障礙」一詞包括:精 神分裂症包括亞型偏執狂型(295.30)、錯亂型(295.10)、緊 張型(295.20)、未分型(295.90)及殘留型(295.60);精神分裂 症樣精神障礙(295.40);分裂情感性精神障礙(295.70)包括 亞型雙相型及抑鬱型;妄想性精神障礙(297.1)包括亞型色 情狂型、誇大型、忌妒型、迫害型、軀體型、混合型及未 指明型;短暫精神異常障礙(298.8);感應性精神異常障礙 (297·3);由於一般健康狀況引起之精神異常障礙包括有妄 想及有幻覺的亞型;物質誘發的精神異常障礙包括有妄想 (2 93.81)及有幻覺(293.82)的亞型;及沒有指定的精神異常 障礙(298.9); 40 200804355 抑鬱及情緒障礙包括嚴重抑鬱發作、躁狂發作混合 性發作及輕躁狂發作;抑鬱障礙包括嚴重抑鬱障礙、 沮喪障礙(300·4)、沒有指定的抑鬱障礙(311);雙相精神^ 礙包括雙相I精神障礙、雙相II精神障礙(有輕躁狂發作之 再發生的嚴重抑鬱發作)(296.89)、循環性精神障礙(^113) 及沒有指定的雙相精神障礙(296.80)·,其他情緒障礙包括由 於一般健康狀況引起之情緒障礙(293.83)(其包括有抑鬱特 徵、有嚴重抑鬱樣發作、有躁狂特徵及有混合性特徵之亞 型)、物質誘發的情緒障礙(包括有抑鬱特徵、有躁狂特徵 及有混合性特徵之亞型)及沒有指定的情緒障礙(296.; 焦慮障礙包括社交焦慮障礙、恐慌攻擊、廣場恐怖症、 恐慌障礙、沒有恐慌障礙歷史的廣場恐怖症(3〇〇22)、特定 的恐怖症(300.29)包括亞型動物型、自然環境型、血液_注 射-受傷型、情境型及其他型)、社交恐怖症(300.23)、強迫 性障礙(300.3)、創傷後應力障礙(309.81)、急性應力障礙 (308.3)、一般性焦慮障礙(300.02)、由於一般健康狀況引起 之焦慮障礙(293.84)、物質誘發的焦慮障礙及沒有指定的焦 慮障礙(300.00); 物質相關的障礙包括物質使用障礙例如物質上瘾、物 質渴望及物質ί監用,物質誘發的障礙例如物質中毒、物質 戒除、物質誘發的狂亂、物質誘發的持續癡呆、物質誘發 的持續遺忘障礙、物質誘發的精神異常障礙、物質誘發的 情緒障礙、物質誘發的焦慮障礙、物質誘發的性功能障礙、 物質誘發的睡眠障礙及幻覺劑持續知覺障礙(幻覺重現); 41 200804355 酒精相關的障礙例如酒精上癮(303 ·9〇)、酒精濫用(3〇5.〇〇)、 酒精中毒(303.00)、酒精戒除(291.81)、酒精中毒狂亂、酒 精戒除狂亂、酒精誘發的持續癡呆、酒精誘發的持續遺忘 障礙、酒精誘發的精神異常障礙、酒精誘發的情緒障礙、 酒精誘發的焦慮障礙、酒精誘發的性功能障礙、酒精誘發 的睡眠障礙及沒有指定的酒精相關障礙(291.9);安非他命 (或安非他命樣)相關的障礙例如安非他命上瘾(304 40)、安 非他命濫用(305.70)、安非他命中毒(292·89)、安非他命戒 除(292.0)、安非他命中毒狂亂、安非他命誘發的精神異常 障礙、安非他命誘發的情緒障礙、安非他命誘發的焦慮障 礙、安非他命誘發的性功能障礙、安非他命誘發的睡眠障 礙及沒有指定的安非他命相關的障礙(292.9);咖啡因相關 的障礙例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因誘發的焦慮障礙、 咖啡因誘發的睡眠障礙及沒有指定的咖啡因相關的障礙 (292·9);大麻相關的障礙例如大麻上瘾(304·30)、大麻濫用 (305.20) 、大麻中毒(292·89)、大麻中毒狂亂、大麻誘發的 精神異常障礙、大麻誘發的焦慮障礙及沒有指定的大麻相 關的障礙(292.9);古柯鹼相關的障礙例如古柯鹼上瘾 (304.20) 、古柯鹼濫用(3〇5·60)、古柯鹼中毒(292.89)、古柯 驗戒除(292.0)、古柯驗中毒狂亂、古柯鹼誘發的精神異常 障礙、古柯鹼誘發的情緒障礙、古柯鹼誘發的焦慮障礙、 古柯鹼誘發的性功能障礙、古柯鹼誘發的睡眠障礙及沒有 指定的古柯鹼相關的障礙(292.9);幻覺劑相關的障礙例如 幻覺劑上癮(304.50)、幻覺劑濫用(305.30)、幻覺劑中毒 42 200804355 (292·89)、幻覺劑持續知覺障礙(幻覺重現)(292·89)、幻覺劑 中毒狂亂、幻覺劑誘發的焦慮障礙及沒有指定的幻覺劑相 關的障礙(292.9);吸入劑相關的障礙例如吸入劑上癮 (304.60)、吸入劑濫用(3〇5.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入 劑誘發的持續癡呆、吸入劑誘發的精神異常障礙、吸入劑 誘發的情緒障礙、吸入劑誘發的焦慮障礙及沒有指定的吸 入劑相關的障礙(292.9);尼古丁相關的障礙例如尼古丁上 瘾(305.1)、尼古丁戒除(292.0)及沒有指定的尼古丁相關的 障礙(292.9);鴉片相關的障礙例如鴉片上瘾(304.00)、鴉片 濫用(305.50)、鵪片中毒(292.89)、鴉片戒除(292.0)、牙鳥片 中毒狂亂、鸦片誘發的精神異常障礙、鸦片誘發的情緒障 礙、鸦片誘發的性功能障礙、鴉片誘發的睡眠障礙及沒有 指定的鴉片相關的障礙(292.9);苯環己哌啶(或苯環己哌啶 樣)相關的障礙例如苯環己哌啶上瘾(3〇4.6〇)、苯環己哌啶 濫用(305.90)、苯環己哌啶中毒、苯環己哌啶誘發的情緒障 礙、苯環己唆啶誘發的焦慮障礙及沒有指定的苯環己哌啶 相關的障礙(292·9);鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關的障 礙例如鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑上瘾(304.10)、鎮靜劑、 安眠劑或抗焦慮劑濫用(305·4〇)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮 劑中毋(292.89)、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑戒除(292 〇)、 鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑中毒狂亂、鎮靜劑、安眠劑或 抗^慮劑戒除狂亂、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續癡呆、 鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑持續遺忘障礙、鎮靜劑、安眠 劑或抗焦慮劑誘發的精神異常障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗 43 200804355 焦慮劑誘發的情緒障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發 的焦慮障礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的性功能障 礙、鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑誘發的睡眠障礙及沒有指 定的鎮靜劑、安眠劑或抗焦慮劑相關的障礙(292·9);多物 質相關的障礙例如多物質上癮(3 〇 4 · 8 〇 );及其他(或未知)物 質相關的障礙劑如同化類固醇、硝酸鹽吸入劑及氧化亞氮; 睡眠障礙包括原發性睡眠障礙例如睡眠異常例如原發 性失眠(307.42)、原發性睡眠過度(3〇7 44)、發作性睡眠 (347)、呼吸相關的睡眠障礙(78〇 59)、晝夜節律睡眠障礙 (307.45) 及沒有指定的睡眠異常(3〇7·47);原發性睡眠障礙 例如異常睡眠行為例如惡夢障礙(3〇7 47)、睡眠恐怖障礙 (307.46) 、夢遊障礙(307·46)及沒有指定的異常睡眠行為 (307.47) ;與其他精神障礙相關的睡眠障礙例如與其他精神 障礙相關的失眠(307.42)及與其他精神障礙相關的睡眠過 度(307.44);由於一般健康情形引起的睡眠障礙;及物質誘 發的睡眠障礙包括亞型失眠型、睡眠過度型、異常睡眠行 為型及混合型; Ν 飲食障礙例如神經性食慾缺乏症(3〇71),包括亞型限 制型及狂%舄清型,肥胖症;強迫性飲食障礙;及沒有指 定的飲食障礙(307.50); 孤獨卩早域(299.00),注意力缺乏/過動障礙包括亞型注 意力缺乏/過動障礙組合型(314·01)、注意力缺乏/過動障礙 主導的不注意型(314.00)、注意力缺乏/過動障礙過動推動 型(314.01)及沒有指定的注意力缺乏/過動障礙(3 up);運 44 200804355 動過度障礙;分裂性行為障礙例如品行障礙包括亞型孩童 開始型(321·81)、#春期開始型(312.82)及未指定開始 = \2·89)、反抗挑戰障礙(313·81)及沒有指定的分裂性行為 I1 早疑,及抽搐障礙例如T〇urette氏障礙(川7.23); 、 人格障礙包括亞型偏執狂人格障礙(3〇1〇)、精神分裂 的人格障礙(301·20)、精神分裂型人格障礙(3〇ι·22)反社 =的人格障礙(3〇1·7)、邊緣人格障礙(3〇1.83)、戲劇性人格 I1 早礙(301.50)、自戀性人格障礙(3G181)、迴避性人格障礙 (301.82)、依賴性人格障礙(3〇1 6)、強迫性人格障礙(3〇ι·4) 及沒有指定的人格障礙(3〇ι·9);及 ί 生功此異常包括性需求障礙例如過低性需求障礙 (302.71)、及性反感卩早礙(302/79);性喚起障礙例如女性性 喚起障礙(302.72)及男性勃起障礙(3〇2·72);高潮障礙例如 女性高潮障礙(302.73)、男性高潮障礙(3〇2·74)及早洩 (302.75);性疼痛障礙例如性交疼痛(3〇2·76)及陰道痙攣 (306.51);沒有指定的性功能障礙(3〇2·7〇);性變態例如暴 4狂(302·4)、戀物癖(302· 81 )、摩擦慾(3〇2· 89)、戀童癖 (302.2)、性被虐待狂(302.83)、性虐待狂(302.84)、異性裝 扮癖(302.3)、窺淫癖(302.82)及沒有指定的性變態(3〇2.9); 性別個性障礙例如孩童之性別個性障礙(3〇2·6)及青年或成 人之性別個性障礙(302.85);及沒有指定的性障礙(3〇2·9)。 式⑴化合物也預期可用於增強辨識力,包括治療辨識 力損傷本身及治療其他疾病中的辨識力損傷例如精神分裂 症、雙相精神異常障礙、抑鬱、其他精神異常障礙及與辨 45 200804355 識受損相關的精神異常情形。 在本發明之内容中,「辨識力損傷」一詞包括辨識力 功能之損傷:包括注意力、定位、學習障礙、記憶(也就是 記憶障礙、这忘症、遺忘性障礙、短暫總體遺忘徵候群及 年齡相關的記憶損傷)及語言功能;中風引起的辨識力損 傷、阿爾茲海默氏症、漢丁頓氏症、㈣症、愛滋病相關 的癡呆或其他^呆狀態例如Muhiinfarct癡呆、酒精性癡 呆、甲狀腺機旎減退相關的癡呆及與其他退化障礙例如小 腦委縮及肌委縮性側索硬化相關的癡呆;其他急性或亞急 性情形其可造成觸力下降例如膽妄或抑鬱(假癡呆狀態) 創傷、頭創傷、年齡相關的辨識力下降、中風、神經變性 藥物誘發的狀態、神經毒劑、溫和的辨識力損傷、年齡相、 關的辨識力相傷、自閉性相關的辨識力損傷、唐氏症、與 精神病相__力缺陷、&電子鮮處理後相關的辨^ 力障礙,及運動困難障礙例如巴金森氏症、神經抑制劑誘 發的巴金森氏症、及遲緩性運動困難症。 本杂明之西療也可在沒有辨識及/或記憶缺陷的健康 人中作為記憶及/或辨識增強劑使用。 因此在另一個方面,本發明提供上述式⑴化合物或其 鹽或溶劑化物在醫療中使用。 〃 在另一個方面,本發明提供式(I)化合物或其鹽或溶劑 化物用於治療需要刺激毒蕈·Μι受體之病情。 " 在另一個方面,本發明提供上述式(I)化合物或其鹽戈 溶劑化物用於治療精神病性障礙。本發明也提供上述式⑴ 46 200804355 化合物或其鹽或溶劑化物用於治療辨識力損傷。 在另個方面,本發明提供上述式(I)化合物或其鹽或 溶劑化物生產藥劑用於治療需要刺激毒蕈鹼受體的病 情之用途。 在另一個方面,本發明提供上述式⑴化合物或其鹽或 溶劑化物生產藥劑用於治療精神病性障礙之用途。本發明 也長:供上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物生產藥劑用於治 療辨識力損傷之用途。 在另一個方面,本發明提供治療需要刺激毒蕈鹼M1 X脰的病情之方法,其包括將有效量的上述式(I)化合物或 其鹽或溶劑化物投藥至對其有需要之哺乳動物。 在另一個方面,本發明提供治療精神病性障礙之方法, 其包括將有效量的上述式(I)化合物或其鹽或溶劑化物投藥 至對其有需要之哺乳動物。本發明也提供治療辨識力損傷 之方法,其包括將有效量的上述式⑴化合物或其鹽或溶劑 化物投藥至對其有需要之哺乳動物。 式⑴化合物及其鹽或溶劑化物也合適結合其他活性藥 劑,例如典型及非典型的抗精神病劑、情緒安定劑、抗抑 鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑, 以提供精神病性障礙之改良治療。 本發明之結合醫療是例如附加性投藥。附加性投藥係 指在分離的醫藥組成份或裝置之形式下鄰接或重疊地投藥 各組份。此二或多種醫療劑之醫療投藥方式普遍為從事此 技藝者及本文中稱為附加性醫療投藥;其也稱為附屬的醫 47 200804355 療投藥。其中病人分開但鄰接或重疊地接受醫療投藥的式 (I)化合物或其鹽或溶劑化物及至少一種抗精神病劑、情緒 安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑 及辨識增強劑之任何及全部治療方法都包括在本發明之範 圍内。在本文所述的附加性醫療投藥之一個具體實施例中, 病人通常穩定地醫療投藥一或多種組份經一段時間,然後 接受其他組份之投藥。式⑴化合物或其鹽或溶劑化物可以 作為附加性醫療治療投藥至接受投藥至少—種抗精神病 4、緒女疋劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作 用的藥劑及辨識增強劑之病人,❻是本發明之範圍也包括 P付加I4生酉療投藥至少—種抗精神病劑、情緒安定劑、抗抑 鬱货丨、彳几焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑 之病人其接受投藥式(1)化合物或其鹽或溶劑化物。 本杳月之結合投藥也可以同時投藥。同時投藥係指一 種/α療方法其中各組份是―起投藥,不論是在包括或含有 兩種組份之單獨醫藥組成物或裝置之形式,或作為分離的 、、且成物或衣置,各含其中—種組份,$時投藥。分離的個 別組份供同時結合之此種結合可以在組件盒⑽喜鄉) 之形式提供。 4 在另—個方面,本發明提供經由附加性醫療投藥 式U匕δ物或其鹽或溶劑化物至接受 精神病_病人㈣雜神雜障礙之方法#在^一 = 月提供式⑴化合物或其鹽或溶劑化物製造藥劑供 付加十w療投藥在接受醫療投藥至少—種抗精神病劑的病 48 200804355 人令治療精神病性障礙之用途。本發 加性1崎 条夕種抗4月神病劑的病人中治療精神病性障礙。 -種r二袖::面,本發明提供經由附加性醫療投藥至少 ==病劑至接受醫療投藥式⑴化合物或其鹽或溶劑 本以治療精神病性障礙之方法。在另-個方面, 投^在種Γ神病劑在製造藥劑供附加性醫療 以又 樂式(1)化合物或其鹽或溶劑化物的病人 ^療精神舰障礙之料。本發明還提供至少—種抗精 用於附加性醫療投藥供在接受1療投藥式⑴化合物 芝八麗或溶劑化物的病人中治療精神病性障礙。 在另-個方面,本發明提供經由同時醫療投藥式⑴化 二或其鹽或溶劑化物結合至少一種抗精神病劑以治療精 神病性障礙之方法。本發明還提供 ,及至少一種抗精神病劑之組合製造』 技樂以治療精神病性障礙之用途。本發明還提供式⑴化合 ,,其鹽或溶劑化物生產藥劑供與至少一種抗精神病劑同 蚪醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。本發明還提供式 (+)化5物或其鹽或溶劑化物用於與至少一種抗精神病劑同 時醫療投藥以治療精神病性障礙。本發明還提供至少一種 ^精神病劑生產藥劑供與式⑴化合物或其鹽或溶劑化物同 日才醫療投藥以治療精神病性障礙之用途。 立匕在另一個方面,本發明提供組件盒用於治療精神病性 Ρ早礙,其包括含有式(I)化合物或其鹽或溶劑化物之第一個 49 200804355 及各含有抗精神病劑之—或多個其他給藥形式供 同日寸醫療投藥。 在另-個方面,本發明提供經由將本發明化合物 性醫療投藥至接受醫療投藥選自包括情緒安定劑、抗抑營 劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的 活性成份之病人以治療精神病性障礙之方法。 在另個本發明提供本發gg化合物在製造 供附加性醫療投藥在接受醫療投藥選自包括情緒安定劑: 抗抑營劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識辦 強劑的活性成份之病人中治療精神病性障礙之用途。曰 本發明也提供本發明化合物在附加性醫療投筚中在 受醫療投藥選自包括情緒安定劑、抗抑_、抗焦慮劑 用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之 中治療精神病性障礙之用途。 本發明還提供本發明化合物用於附加性醫療投藥 父醫療投樂選自包括情緒安定劑、抗抑營劑、抗焦慮 用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之病^ 中治療精神病性障礙之用途。 /
在另一個方面,本發明提供經由附加性醫療投藥選自 包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外 用的藥劑及辨識增強劑的活性成份至接受醫療投藥本 化合物之病人以治療精神病性障礙之方法。 X 在另一個方面,本發明提供選自包括情緒安定劑 抑變劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨^增^ 50 200804355 d的活性絲在製造藥㈣附 藥本發明化合物之以巾轉 在接受醫療投 本發明也提供選自包括情c礙之用途。 慮劑、用於錐體外副作用的藥劍及二:抗抑營劑、抗焦 用於附加性醫療投藥在接受醫療本^劑的活性成份 中治療精神病性障礙之用途。 ’、S月化合物之病人 在另-個方面,本發明提供經由 化合物及選自包括情緒安定劑、抗抑營劑=;:發; 於錐體相仙的_及辨識增強劑雜 神病性障蚊枝。 ㈣H療精 二本發明還提供本發明化合物及選自包括情緒安定劑、 抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨&婵 強劑的活性成份之組合製造藥劑用於同時醫療投藥以治^ 精神病性障礙之用途。 “ 本發明還提供本發明化合物及選自包括情緒安定劑 抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識辦 強劑的活性成份之組合用於同時醫療投藥以治療精神病4 障礙之用途。 本發明還提供本發明化合物在製造藥劑與選自包括情 緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥 劑及辨識增強劑的活性成份用於同時醫療投藥以治療精神 病性障礙之用途。 本發明還提供本發明化合物與選自包括情緒安定劑 抗抑蠻劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識掷 51 200804355 強;^的活l±成伤用於同時醫療投藥以治療精神病性障礙之 用途。 本龟明還^供本發明化合物用於與安定 劑、、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨 識)曰強;^的$性成份同時醫療投藥以治療精神病性障礙之 用途。 本發明還提供選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦 慮劑二用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份 製造藥劑與本發明化合物同時醫療投藥以治療精神病性障 礙之用途。 本發明還提供選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦 慮劑、用於錐體外副作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份 用於與本發明化合物同時醫療投藥以治療精神病性障礙之 用途。 ^在另一個方面,本發明提供組件盒用於治療精神病性 障礙,其包括含有本發明化合物之第一個給藥形式及各含 有選自包括情緒安定劑、抗抑鬱劑、抗焦慮劑、用於錐體 外^作用的藥劑及辨識增強劑的活性成份之一或多個其他 給藥形式供同時醫療投藥。 可以在本發明中使用的抗精神病劑之實例包括但不限 於·鈉通道阻滯劑;混合的5HT/多巴胺受體拮抗劑;mGluR5 正調節劑;D3拮抗劑;5HT6拮抗劑;尼古丁α_7調節劑; 甘胺酸輸送體GlyTl抑制劑;D2部份刺激劑/D3拮抗劑/Η3 拮抗劑;AMPA調節劑;NK3拮抗劑例如歐參太(osanetant) 52 200804355 及達尼太(talnetant);非典型的抗精神病劑例如克薩平 (clozapine)、歐藍平(olanzapine)、瑞比東(risperidone)、潰 地平(quetiapine)、阿瑞比洛(aripirazole)、瑞比西東 (riprasidone)及阿米蘇(amisulpride) ; 丁醯苯例如氟哌丁苯、 17底咪清及達0底17定醇;紛嗟嘻例如氯普馬。秦(chlorpromazine)、 曱硫達11秦、曱颯達σ秦、三氟批啦4、奮乃靜、氧非那嗪、 嗔氟普嗔(thiflupromazine)、丙氯啦唉及乙醯奮乃靜;喧嘲 例如氨石風嗔17頓及泰爾登;σ塞嗯並苯並二p丫庚因;二苯並二 吖庚因;苯並異崎唑;二苯並噻吖庚因;咪唑啶酮;苯並 異嗔η坐基-六氳井;三0井例如拉莫精(lamotrigine);二苯 並0等u丫庚因例如洛u丫庚因(loxapine);二氩^哚酮例如莫林 東(molindone);阿必嗤(aripiprazole);及其具有抗精神病活 性之衍生物。 合適在本發明中使用之選擇的抗精神病劑的商標及供 應商之實例如下:克薩平(從Mylan,ZenithGoldine,UDL, Novartis以商標CLOZARIL®供應);歐藍平(從Liily以商 標ZYPREXA®供應);瑞比西東(從Pfizer以商標 GEODON®供應);瑞比東(從Janssen以商標RISPERDAL® 供應);潰地平富馬酸鹽(從AstraZeneca以商標 SEROQUEL®供應);賽吲哚(sertindole)(以商標 SERLECT® 供應);阿米蘇(從Sanofi-Synthelabo以商標SOLION®供 應);氟唆丁苯(從Ortho-McNeil以商標HALDOL®供應); 氟口底丁苯癸酸鹽(以商標HALDOL decanoate®供應);氟嗓 丁苯乳酸鹽(以商標HALDOL®及INTENSOL®供應);氣普 53 200804355 嗪(從 SmithKline Beecham (GSK)以商標 THORAZINE®供 應),氟非那 σ秦(從 Apothecon,Copley, Schering,Teva 及 American Pharmaceutical Partners,Pasadena 以商標 PROLIXIN®供應);氟非那嗪癸酸鹽(以商標PROLIXIN decanoate®供應);氟非那嗉乙酸鹽(以商標PROLIXIN ®供 應);氟非那嗪鹽酸鹽(以商標PROLIXIN ®供應);噻噸(從 Pfizer以商標NAVANE®供應);噻噸鹽酸鹽(以商標 NAVANE⑧供應);三氟吡啦嗓(1 〇-〇(4-甲基-1-六氫吡啡基) 丙基]-2-(三氟曱基)酚噻嗉二鹽酸鹽)(從SmithKline Beecham 以商標 STELAZINE®供應);奮乃靜(從 Schering 以商標TRILAFON®供應);奮乃靜及阿密替林鹽酸鹽(以商 標 ETRAFON TRILAFON®供應);曱硫達口秦(從 Novartis, Roxane,HiTech,Teva 及 Alpharma 以商標 MELLARIL®供 應);莫林東(從Endo以商標MOBAN®供應);莫林東鹽酸 鹽(以商標MOBAN®供應);洛吖庚因(從Watson以商標 LOXITANE®供應);洛吖庚因鹽酸鹽(以商標LOXITANE® 供應);及洛吖庚因琥珀酸鹽(以商標LOXITANE®供應)。 另外,可以使用本派多(benperidol)(Glianimon®)、派瑞新 (perazine)(Taxilan®)或美比隆(melperone)(Eunerpan®) 〇 其他合適的抗經神病劑包括普馬嗉(以商標 SPARINE®供應)、三氟普馬嗉(以商標VESPRIN®供應)、 氯普馬嗪(以商標TARACTAN®供應)、達哌啶醇(以商標 INAPSINE®供應)、乙醯奮乃靜(以商標TINDAL®供應); 丙氯啦嗪(以商標COMPAZINE®供應)、曱氧異丁嗪(以商 54 200804355 標NOZINAN®供應)、必普嗪(以商標PIPOTRIL®供應)、 衣羅比東(iloperidone)、喊味清及I本新(flupenthixol)。 上述經由商標列出的抗精神病劑也可以在不同的商標 得自其他供應商。 在本發明之另一個方面、合適的抗精神病劑包括歐藍 平、瑞比東、潰地平、阿瑞比洛、氟哌丁苯、克薩平、瑞 比西東、達尼太及歐參太。 可以在本發明的醫療中使用的情緒安定劑包括丙戊酸 鋰、鈉/丙戊酸/二丙戊酸鹽(divalproex)、醯胺咪嗪、拉莫精、 加巴丁(gabapentin)、托比瑞(topiramate)、歐卡巴平 (oxcarbazepine)及迪力口 平(tiagabine) 〇 可以在本發明醫療中使用之抗抑營劑包括血清素拮抗 劑、CRF-1拮抗劑、c〇x-2抑制劑/SSRI雙重拮抗劑、多巴 胺/去曱腎上腺素/血清素三重再攝取抑制劑、NK1拮抗劑、 NK1及NK2雙重拮抗劑、NKl/SSRi雙重拮抗劑、NK2拮 抗劑、金清素刺激劑(例如蘿芙木素、育亨賓皮及滅吐靈)、 企清素再攝取抑制劑(例如西塔蘿(cital〇pram)、伊西塔蘿 (escitalopram)、氟苯氧丙胺、氟瓦胺(fjuv〇xamine)、非莫 丁(femoxetine)、因達平(indalpine)、苯 π比稀胺、巴洛丁 (paroxetine)及賽特靈(sertraiine))、雙重血清素/去甲腎上腺 素再攝取抑制劑(例如維尼芬(veniafaxine)、瑞波丁 (reboxetme)、杜羅丁(duloxetine)及米那普(miladpran乃去 曱腎上腺素再攝取抑制劑(例如瑞波丁)、三環抗抑鬱劑(例 如阿您替林、氯丙咪嗪、丙咪嗉、麥普替林、去曱替林及 55 200804355 三甲丙咪嗪)、單胺氧化酶抑制劑(例如悶可樂、莫克本 (moclobemide)、苯乙胼及苯環丙胺)、5HT3拮抗劑(例如翁 丹赛特(ondansetron)及格尼赛特(granisetron))、及其他(例如 布普平(bupropion)、胺丁(amineptine)、瑞達芬(radafaxine)、 米賽林(mianserin)、米特平(mirtazapine)、尼發東 (nefazodone)及特士東(trazodone)) 〇 可以在本發明醫療中使用之抗焦慮劑包括Vib拮抗 劑、5HT7括抗劑及苯並二p丫庚因例如歐普士藍(alprazolam) 及羅瑞本(lorazepam)。 可以在本發明醫療中用於外錐體副作用的藥劑包括抗 膽鹼能劑(例如笨托品、安克痙、普環啶及三己芬迪)、抗 組織胺(例如苯海拉明)及多巴胺能劑(例如金剛烷胺)。 可以在本發明醫療中使用的辨識力增強劑包括例如膽 驗酯抑制劑(例如塔克林、多尼配(donepezil)、瑞凡司丁 (rivastigmine)及加蘭他敏)、H3拮抗劑及簟毒鹼Ml刺激劑 (例如西維美林(cevimeline)) 〇 在一個具體實施例中,與本發明化合物結合使用的活 性成份是非典型的抗精神病劑,例如克薩平、歐藍平、瑞 比東、潰地平、阿瑞比洛、瑞比西東或阿米蘇。 在一個具體實施例中,與本發明化合物結合使用的活 性成份是典型的抗精神病劑,例如氯普馬嗪、曱硫達嗪、 曱石風達嘻、氟非那嗪、奮乃靜、丙氯啦嗪、氨砜噻噸、氟 σ底丁苯、嗟氣普嗉、哌咪清、達哌啶醇、泰爾登、莫林東 或洛吖庚因。 56 200804355 、在另-個具體實施例中,與本發明化合物結合使用的 活性成份是情緒安定劑,例如丙戊酸鋰、鈉/丙戊酸/二 酸鹽、賴料、拉莫精、加巴丁、托比瑞、^ 在另-個具體實施例中,與本發明化合物結合使 活性成份是抗抑鬱劑,例如血清素刺激劑(例如蘿芙 及滅吐靈)、血清素再攝取抑制劑(例如西塔笔、、 西塔蘿、氟苯氧丙胺、氟瓦胺、非莫丁、因達平笨吼 烯胺、巴洛丁或赛特齋)雔看△、主主u 口運十、本口比 ^ 赘特里)、又重血月素/去甲腎上腺素再攝取 抑制劑(例如維尼芬、瑞波丁、杜羅丁或米那普)、去甲腎 =再攝取抑制劑(例如瑞波丁 )、三環抗抑鬱劑(例如阿 山曰林、=丙咪嗪、丙咪嗉、麥普替林、去甲替林及三甲 丙咪嗪)、單胺氧化酶抑制劑(例如悶可樂莫克本苯乙 =或苯環丙胺)或其他(例如布普平、胺^瑞達芬、、米賽 林、米特平、尼發東或特士東)。 、、在^ h個具體實施例中,與本發明化合物結合使用的 抑f生成伤疋抗焦慮劑,例如苯並二吖庚因例如歐普士藍或 羅瑞本。 作為,劑使用時,本發明化合物通常是以標準的醫藥 、、且成物$藥。本發明因此在另一個方面提供一種醫藥組成 物,其含有上述的式⑴化合物或其鹽或溶劑化物及藥學上 可接文的載劑。該醫藥組成物可以用於治療本文說明的任 何病情。 式⑴化合物可以經由任何傳統的方法投藥, 例如經由 57 200804355 口服、不㈣道(例如靜脈内)、决頁内、舌下、鼻子、直腸 或經皮投樂及據此調製的醫藥組成物。 上述的式(I)化合物及其鹽或溶劑化物當 口服提供是活 性日",可以調製成液體_體,齡漿劑、m浮液或乳液、 片劑、膠囊劑及錠劑。 液體配衣4勿:k疋由化合物或鹽或溶劑化物在合適的 =體載劑例如在水性溶劑例如水、乙醇或甘油中或非水性 心j例如乙-SI或▲中的懸浮液或溶液所組成。該配製 物也可以含有懸浮劑、防腐劑、調味劑或染劑。 在片劑形式之組成物可以使用一般用於製備固體配製 物的合適醫藥載劑製備。^ ^ 此載劑之實例包括硬脂酸鎂、澱 粉、乳糖、蔗糖及纖維素。 在膠囊劑形式之組成物可以使用一般封膠方法製備。 例如’含有活性成份之小丸粒可以使用標準的制製備且 隨後填入硬質明膠膠囊内;或者是,分散液或懸浮液可以 使用任何合適的醫藥載劑製備,糾水膠、纖維素、石夕酸 鹽或油且隨後將分散液絲浮液填人軟㈣膠膠囊内。 ―典型的不經腸道組成物{由化合物或鹽或溶劑化物在 無菌水性載劑或不經腸道可接受的油例如聚乙二醇、聚乙 烯吼略酮、卵填脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液所 組成。或者是,該溶液可以冷凍乾燥並在投藥前用合適的 溶劑再組成。 >用於鼻子投藥之組成物可以方便地調製成氣溶勝、滴 劑、膠及粉劑。氣轉配製物通常含有活性物^藥學上 58 200804355 可接受的水性或非水性滲劑之溶液或微細懸浮液且通常以 單一或多重劑量之無菌形式存在於密封的容器内,其形式 可以是筒或再補充瓶供與箨化裝置使用。或者是該密封^ 器可以是單元分散裝置例如單一劑量鼻子吸入器或二備$ 量閥的氣溶膠分散器其係在當容器内的含量消耗完後丢 棄。當給藥形式含有氣溶#分散器時,其將含有拋射劑 其可以是壓縮氣體例如麇縮的空氣或有機拋射劑例如1氣 碳氫化合物。氣溶膠給禁衫式也可以是泵-霧化器之形式、。 合適用於頰内或舌下投樂的組成物包括片劑、糖錠及 錠劑,其中活性成份是用載劑例如糖及阿拉伯膠西且— 膠或明膠及甘油調製。 只譬 用於罝腸投 如可可奶油之栓劑形式。 疋3傳統栓劑基質你 合適用於經皮投藥的組成物包括軟膏 組成物可以是單元缝形式例如片劑m 。驾 έ “口服㈣之各給藥單元含有例如從丨至2=:, 、、、里騎道投樂含有例如從丨 古 _ 毛克(且巧 基質的式(I)化合物或其鹽。毛之經汁异作為自由態 投藥本=::===。^广成 亳克及400毫克之間,例如 毛克之間’例如在1 靜脈内、皮下或肌肉内劑量毛^250亳克之間’ ^ 之間經計算作為自由態1 ^及25毫克 基貝的式(1)化合物或其鹽,該化名 59 200804355 物每天投樂1至4次。該化合物合適一段時間連續醫療投 藥,例如一週或更久。 ,在本發明附加性醫療中使用的抗精神病劑組份或組份 群也可以視需要在其鹼性或酸性形式投藥,或合適時,在 鹽或其他衍生物之形式投藥。本文揭示的抗精神病劑或其 '鹽類之全部溶劑化物及全部替代的物理形式,包括但不限 •=替代的結晶形式、無定形的形式及多晶形,都包括在本 發明之範圍内。在抗精神病劑之情形下,形式及衍生物是 例如經核准作為單一療劑供醫療投藥者,包括上文提到者, 但都係指抗精神病劑其中包括其全部鹽類或其他衍生物, 及全部溶劑化物與其替代的物理形式。 、對於根據本發明之附加性醫療投藥,式⑴化合物或其 π或a ^化物及抗精神病劑或其鹽類、衍生物或溶劑化物 I以各自在純的形式投藥,但是各組份將例如調製成任何 ^適的藥學上可接受並有效的組成物其在體内可提供各組 工有放%度。各組份之最合適的醫藥組成物之選擇是在 形弋技☆之範圍内,且各組份可以是相同的形式或不同的 ^=,|。合適的配製物包括但不限於片劑、膠囊劑、粉劑、 二:,、栓劑、再重組的粉劑、或液體製劑例如口服 淡”、、囷不經腸道的溶液或懸浮液。 組成ί於根據本發明的式⑴化合物與抗精神病劑之組合的 神病~ 2 %投藥,式⑴化合物或其鹽或溶劑化物及抗精 投磁\或其鹽類、衍生物或溶劑化物可以在純的形式-起 市’但是該組合的組份將例如調製成任何合適的藥學上 60 200804355 可以接受且有效的組成物其在體内可提供各組份之有效程 度。組合的組份之最合適的醫藥組成物之選擇是在此項技 藝之範圍内。合適的配製物包括但不限於片劑、舌下片劑 頰内組成物、膠囊劑、粉劑、粒劑、糖錠、栓劑、再重組 的粉劑、或液體製劑例如口服或無菌不經腸道的溶液或懸 浮液。 為了得到附加性投藥之一致性,各組份之組成物,或 各組份之組合,是例如在單元劑量之形式。 治療」一同包括預防,在此其係適用於相關的病情。 生物測試方法 Μι_±Μ.上的FUPR實驗以測定刺激劑/拮抗,分汾 使用 FLOPR (Fluorometric Imaging Plate Reader)技術, 在功能性測試中鏗定本發明化合物以測定其在穩定表達人 類簟毒驗受體的CHO細胞中活化細胞間辦通道之能力。簡 要地說,在平板上放入CHO-M1細胞(20,〇〇〇/槽)並使其在 37°C生長過夜。取出介質根據生產商的說明加入含有 FLIPR Calcium 3 染料(Molecular Devices Co·,Sunnyvale, CA)之30微升負載缓衝液。在37它培養45_6〇分鐘後,在 FLIPR儀器的各槽内加入1〇微升含有測試化合物之測試緩 衝液。監視舞回應以測定刺激。然後將平板再培養1U5 分鐘後加入10微升含有乙醯基膽鹼之測試緩衝液作為刺 激劑挑戰。然後再度監視鈣回應以測定化合物對乙醯基膽 鹼之刺激性。進行各化合物對M1受體的刺激性及拮抗性 的》辰度回應曲線。將結果輸入至ActivityBase數據分析組 61 200804355 (ID Business Solution Inc·,Parsippany,NJ),在此經由非線 性曲線套入分析曲線並計算所得的pEC50/pIC50。
Mi t體上的FLIPR實驗以測定刺激劑太皙活性 為了測試Ml刺激劑化合物之本質活性,在FLIPR實 驗中在短暫表達人類蕈毒鹼Mi受體的U20S細胞上鑑定本 發明化合物。簡要地說,將U20S細胞在0.1%病毒/細胞比 例(v/v)的2xl0e5/毫升細胞懸浮液中轉染Ml BacMam病毒 (#)。在另一個實驗中經由最合適的功能滴定測試病毒對細 胞比例而測量部份刺激劑之本質活性。在懸浮液中與病毒 混合後,將細胞放入平板(10,000/槽)並使其在37°C培養過 夜。然後在第二天使用上述的相同方法進行CHO-M1細胞 之FLIPR實驗。將結果輸入至ActivityBase數據分析組並 在此經由非線性曲線套入分析曲線並計算所得的p E C 5 0 值。刺激劑化合物之本質活性計算成經由在相同的化合物 平板上添加乙醯基膽驗作為對照組所誘發的最大FLIPR回 應之百分比,並轉化成0與1之間的值。 #: Ames,R S; Fornwald,J A; Nuthulaganti,P; Trill,J J; Foley,J J; Buckley,P T; Kost,T A; Wu,Z and Romanos,Μ A. (2004) Use of BacMam recombinant baculoviruses to support G protein-coupled receptor drug discovery.
Receptors and Channels 10 (3-4): 99-109. 舉例的化合物在覃毒驗Μ!交體之pEC5〇值〉6.0,且本 質活性>0.5。 M2。受體上的FLIPR實驗以測定受體亞型選擇性 62 200804355 為了測試本發明化合物對抗其他蕈毒驗受體亞型之選 擇性,在·R實驗中的就表達人類蕈毒驗受體M2 M3、M4或M5的CHO細胞中鑑定化合物。在M2及M4 受體之情形下,嵌合的G·蛋自質邮也_表達而偶合 文體至舞傳訊通遠。簡要地5兒,在平板上放入細胞(2〇,〇〇〇/ 槽)並使其在37C生長過仪。然後在第二天使用上述的相同 方法進行CHO-M1細胞之FLIPR實驗。將結果輸入至 ActivityBase數據分析組並在此經由非線性曲線套入分析 曲線並計算所得的pEC50/pIC50值。 舉例的化合物對Ml受體之選擇性高於M2、M3、M4 及M5受體,其典型的選擇性(pEc50之比例)是>1〇倍,在 在某些情形下>100倍。 【實施方式】 藉由下列非限制性的實例進一步說明本發明。 MDAP係指使用逆相層析法在Cl8固相上用乙腈/水 /0.1%甲酸洗提之質量主導的自動純化。 SCX係指經由Varian供應的續酸離子交換樹脂。 除非另外說明,全部反應是在氬氣壓下進行或可以在 氬氣壓下進行(例如氫化反應)。 敘述1·卜氯-2,5-二氟_4_硝基苯(D1)
XCF F人^02⑺ 將2-氯-1,4-二氟苯(1·34毫莫耳,200毫克)溶解在濃硫 63 200804355 酸(1·7亳升)並冷卻至〇。〇; 一次整份加入KN〇3 (1當量, 1·34笔莫耳,135毫克)並將混合物在〇。〇攪拌1小時及在 室溫攪拌2小時。將粗混合物倒在冰上並用醋酸乙酯(2χ) 萃取;將有機層合併,經由Na2S〇4乾燥,過濾並將溶劑蒸 發後得到標題化合物,將其經由層析法(Et〇Ac/正己烷)純 化後得到標題產物,228毫克,88%,在高真空下的揮發性 油。 lU NMR δ (DMSO? 400 MHz) 8.168 (1H5 dd), 8.404 (1H? dd) 〇 敘述2· 4-[(5_氯-4-氟-2·硝基苯基)胺基]六氫吼咬羧酸i,i_ 二甲基乙酯(D2)
將1-氯-2,5-二氟-4-硝基笨(D1) (1·18毫莫耳,228毫克) 溶解在無水二曱基甲醯胺(2亳升)並在室溫下加入二異丙 基乙基胺(1當量,1.18毫莫耳,0·209毫升)、4_胺基六 氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量,118毫莫耳,236亳 克)並將混合物在50°C攪拌過夜。然後使粗混合物冷卻至室 溫並加入水(150毫升);將水溶液用醋酸乙酯(2χ)萃取;將 有機層用鹽水及水交互清洗(2Χ)。將有機層合併,經由 NajO4乾燥,過濾並將溶劑蒸發後得到標題化合物,34〇 64 200804355 毫克,80%,鮮橙色固體,M+-H=372。 敛述3· 4-[(2-胺基-5-氣-4-氣苯基)胺基]-1-六氮ϋ比唆叛酸 1,1-二曱基乙酯(D3)
將4-[(5-氯-4-氟-2-琐基苯基)胺基]六氫吼咬魏酸1,1-二甲基乙酯(D2) (0.91毫莫耳,340毫克)溶解在乙醇(20毫 升)並在室溫下加入Raney-Nickle之水性懸浮液(1毫升); 將混合物加熱至40°C並在40°C加入胼單水合物(15當量, 13.7毫莫耳,0.424毫升)歷時20分鐘。然後使反應混合物 冷卻至室溫,經由矽藻土過濾並將溶劑蒸發後得到標題化 合物,其經由層析法純化,完全轉化,312毫克,M+-H=342。 钦述4· 4-(6-氣-5-氣-2-闕基-2,3-二鼠-1H-苯並味嗤-l-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D4)
將4-[(2-胺基-5-氯-4-氣苯基)胺基]-1-六氮批咬叛酸 65 200804355 U-二曱基乙酯(D3)(0.87毫莫耳,300毫克)溶解在5毫升 四氫吱喃並在室溫下加入幾基二咪峻(1,1 (酮基亞曱基)雙 -1H-咪唑)(3當量,2·6毫莫耳,440毫克);將混合物在50 °0:迴流過夜。使混合物冷卻至室溫,將THF蒸發並在醋酸 乙酯/H2〇/NaHC〇3 (飽和溶液)中稀釋;將兩層分離並將水 層用醋酸乙酯萃取(2x);將有機層合併並用水及NaHC03 (飽和溶液)清洗,經由NajCU乾燥,過濾並將溶劑蒸發後 得到粗化合物,將其經由層析法(甲醇-NH3-二氯甲烷)純化 後得到標題化合物,I70毫克,53%,M+-H=368。 敘述5· 6-氣-5-氟-1-(4-六氫吡啶基)二氫jH-苯並咪唑 -2-酮鹽酸鹽(D5)
將4-(6-氣-5-氟-2-酮基-2,3·二氫-1H-苯並味唾-1-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D4) (〇·46〇毫莫耳, 170¾克)溶解在二氯曱烷-乙醚,並在室溫下加入HC1(5 毫升在1,4-二噚烷中的4M溶液將混合物在室溫搖動過 夜。將溶劑蒸發後得到標題化合物,單鹽酸鹽,完全轉化, M++H=270。 ’ 敘述6· 4-[(5_氣-4-甲基-2-硝基苯基)胺基]小六氫吡啶鲮酸 1,1-二曱基乙酯(D6) 66 200804355
將1,5_二氣-2-甲基-4-硝基苯(2·42毫莫耳,500毫克) 溶解在無水二甲基甲醯胺(5毫升)並在室溫下加入二異丙 基乙基胺(1當量,2·42毫莫耳,0.413毫升)、4-胺基-1-六 氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(1當量,2.42毫莫耳,484毫 克)並將混合物在100°c攪拌過夜。然後使粗混合物冷卻至 室溫並加入水;將水溶液用醋酸乙酯(3x)萃取;將有機層 用鹽水及水交互清洗。將有機層合併,經由Na2S04乾燥, 過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合物,將其經由層析法(醋酸 乙酯/己烷)純化後得到標題化合物,98毫克,11%,鮮橙 色固體。 hNMR δ (DMSO, 400 ΜΗζ) 1·407 (11H,s),1·945 (2H,dd 寬峰),2.243 (3Η,s),2.950 (2Η,s 寬峰),3.888 (3Η,d 寬峰), 7·291 (1H,s),7.810 (1H,d),8·071 (1H,s) 〇 敘述7. 4-[(2-胺基-5-氣-4-甲基苯基)胺基]-1-六氳吡啶羧酸 1,1-二甲基乙酯(D7)
67 ί C ,、 200804355 將4-[(5-氯-4-曱基-2-石肖基苯基)胺基]-1-六氫ϋ比咬叛酸 U-二甲基乙酯(D6) (0.270毫莫耳,100毫克)溶解在乙醇 (10毫升)並在室溫下加入Raney-Nickle之水性懸浮液(〇·3 毫升);將混合物加熱至40-50°C並加入肼單水合物(15當 量,4毫莫耳,〇·14毫升)歷時20-30分鐘;然後將反應混 合物在40 C加熱10分鐘後冷卻至室溫,經由石夕藻土過濾、 並將溶劑蒸發後得到粗產物。隨後將粗產物經由層析法(醋 酸乙酯/己烧)純化後得到標題化合物,80毫克,880/〇, M+_Boc=240 〇 欽述8· 4-(6-氯-5-曱基-2-_基-2,3-二氫-1H-苯並口米唾-1-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D8)
將4-[(2-胺基-5-氯-4-曱基苯基)胺基]-1-六氫u比σ定羧酸 1,1-二曱基乙酯(D7)(0.292毫莫耳,1〇〇毫克)溶解在10毫 升二氯曱烷並在〇°C依序加入光氣在曱苯中的20%溶液 (1.05當量,150微升)及三乙胺(2.1當量,85微升);然後 將反應混合物在〇°C攪拌30分鐘且隨後用檸檬酸(10%水溶 液)淬滅。將反應混合物用二氯甲烷萃取(lx);將有機層合 併,經由Na2S04乾燥,過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合物, 將其經由層析法(醋酸乙酯/己烷)純化後得到標題化合物, 68 200804355 50 毫克,50%,M+-H=364。 敘述9· 6-氣-5-甲基-1-(4-六氫吡啶基)-;1,3_二氫_2Η-苯並咪 唑-2-酮鹽酸鹽(D9)
將4-(6-氯-5-甲基-2-酮基_2,3-二氳-1Η-苯並咪唑-1-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1_二甲基乙酯(D8) (〇·27〇毫莫耳, i〇〇耄克)在室溫下用8毫升HC1 (在ι,4-二崎烷中的4Μ溶 1)處理,將混合物在室溫攪摔5小時。將溶劑蒸發後得到 才不題化合物,單鹽酸鹽,6〇毫克,9〇%,M++h=266。 敘述10· 5-氯-2-碘-4-(三氟甲基)苯胺(D1〇)
*將皁氟換(1·5克)在室溫下一:欠整份添加至3-氯-4-i :甲基苯胺(1.7克)、醋酸鋼三水合物(2 2克)及醋酸(ι〇 一)之此。物中。經30分鐘後,加入碳酸氳鈉/亞硫酸鈉 ,,混合_乙喊萃取。將有機層經由Na2S〇4乾类 :濾發。將殘留物經由層析法(醋酸乙酯/己烷)純化 传到標題化合物,2·2克。 ^述11. 备咕氟曱基)苯基]胺基}数細 基]-ι-六虱吡啶羧酸M-二曱基乙酯(D11) 69 200804355
將5-氯-2-破-4-(三氟甲基)苯胺(DIO) (7·7毫莫耳,2·2 克)、碳酸雙(二氣甲醋)(0·35當量,2·7毫莫耳,8〇〇毫克) 溶解在1,4-二_烧(1〇毫升)並將混合物在1〇〇。〇加熱15分 鐘;然後使混合物冷卻至室溫並過濾。將過濾液濃縮後得 到1-氣-4-蛾-5-異氣基-2-(三氟甲基)苯,將其溶解在二氯甲 烷(10毫升)並在室溫下加入4-胺基-1-六氫吡啶羧酸丨,^二 甲基乙酯(2當量,ΐι·4毫莫耳,2.28克);將混合物在室溫 攪拌1.5小時。隨後將溶劑蒸發並將所得的粗物質經由層 析法(醋酸乙酯/正己烷)純化後得到標題化合物,1.46克, 46%,M+-H=546。 敘述12· 4-[5-氯-2-酮基各(三氟甲基)-2,3-二氫-1H_苯並咪 唑-1-基]-1-六氫吡啶羧酸丨,^二曱基乙酯(D12)
在氬氣壓下,將無水1,4_二啐烧(5毫升)、1,1,_雙(二苯 膦基)一茂鐵二氣化把(10%莫耳,〇·268毫莫耳,220毫克) Ν^Βυ〇(2當量,5.36毫莫耳,52〇毫克)混合在一起並在' 至溫下用超音波處理10分鐘;然後在室溫下加入4_[({[5_ 70 200804355 氯-2-蛾-4-(三氟甲基)苯基]胺基}幾基)胺基]-1-六氫π比唆叛 酸1,1-二曱基乙酯(D11) (2.68毫莫耳,1.5克)並將混合物 在80°C加熱過夜。使混合物冷卻至室溫,用NH4C1 (飽和 溶液)淬滅並將所得的水溶液用醋酸乙酯萃取;將有機層 合併,經由Na2S04乾燥,過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合 物,將其經由層析法(甲醇-NH3-二氯曱烷)純化後得到標題 化合物,115 毫克,10%,M+-EN418。 敛述13. 5-氯-1-(4-六氮ϋ比咬基)-6-(三氣甲基)-1,3-二氯-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(D13)
將4-[5-氯-2-嗣基-6-(二氣甲基)-2,3-二氮-1H-苯並口米σ坐 -1-基]-1-六氳吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯D12 (0.27毫莫耳, 115毫克)在室溫下用HC1 (315微升在1,4-二呤烷中的4Μ 溶液)處理;將混合物在室溫攪拌2.5小時。將溶劑蒸發後 得到標題化合物,單鹽酸鹽,82毫克,Μ++Η=320。 敘述14·碳酸4-氟-2-甲基苯酯曱酯(D14)
在氬氣壓下將在四氫呋喃(10毫升)中的4-氟-2-甲基酚 (4毫莫耳,504毫克)在0°C下用吡啶(8.8毫莫耳,700毫克, 2.2當量)處理,隨後用氯曱酸甲酯(4.4毫莫耳,415毫克, 71 200804355 當量)處理。使混合物溫熱至室溫並攪拌45分鐘。然後 將其濃縮並溶解在二氣曱烷(10毫升),再度加入吡啶(8.8 毫莫耳,700毫克,2.2當量)及氣曱酸曱酯(4.4毫莫耳,415 宅克,1.1當量)並使其反應30分鐘。然後加入二噚烷(3毫 升)以幫助溶解然後第三次加入吡啶(8·8毫莫耳,700毫克, 2·2當量)及氣曱酸甲酯(4.4毫莫耳,415毫克,1.1當量)。 LC/MS實際上顯示每次加入起始物質後釋出氣體,且反應 在5分鐘後停止。達到的轉化是85% (UV)。在減壓下將混 合物濃縮,溶解在二氯曱烷、依序用1MHC1水溶液及1〇% NaWO3水溶液清洗。將有機層用MgS〇4乾燥並在減壓下 /辰縮,得到標題化合物之油(2.5毫莫耳,468毫克,64%產 量)。Μ++Η=185·08。 敘述15·碳酸4-氟-2-曱基-5-硝基苯酯曱酯(D15)
在氬氣壓下將碳酸4-氟_2-甲基苯酯曱酯(D14) (2·5毫 莫耳,468毫克)溶解在濃硫酸並冷卻至〇它。然後小心加 入ΚΝ〇3 (2.54毫莫耳,253毫克,1當量)並將溫度保持在 約〇C。然後將混合物攪拌2小時並溫熱至室溫,小心倒 在冰上並用乙醚萃取兩次。將有機層合併,經由MgSa^t 燥’在減塵下濃縮後得到標題化合物之淡棕色固體(2毫 莫耳,540 毫克,94%產量)。4 NMR δ (CDC13) 7·92 (1H,d), 7·18 (1H,d),3·95 (3H,s),2·33 (3H,s)。 敘述16· 4-氟-2-甲基-5-硝基酚(D16) 72 200804355
N02 D16 在氬氣壓下將碳酸4-氟-2-甲基-5-硝基苯酯曱酯(D15) (2.36毫莫耳,540毫克)用6毫升氨在曱醇中的2M溶液(12 毫莫耳NH3,5當量)處理並攪拌1·5小時。將混合物在減 壓下濃縮並經由層析法(0-25%醋酸乙酯/石油醚)純化後得 到標題化合物之鮮黃色固體(1·7毫莫耳,290毫克,72%產 量>Μ-Η=170·12, Rt=2.34 分鐘,^ΝΜΙΙδ (CDC13) 7·48 (1Η, d),7·06 (1H,d),5·15 (1H,s),2·32 (3H,s)。 敘述17· 1-氟-5-曱基-4-甲氧基-2-硝基苯(D17)
在氬氣塵下將在二甲基甲胺(5毫升)中的4-氧-2-甲 基-5-硝基酚(D16) (0.85毫莫耳,145毫克)依序用k2C03 (0.85愛莫耳,117¾克,1當置)及曱基峨(1 ·7毫莫耳242 宅克,2當里)處理。使混合物在室溫下攪拌1 · $小時在 減壓下濃縮,用10% NkCO3水溶液處理並用醋酸乙醋萃取 3次。將有機層合併,經由MgS〇4乾燥,在減壓下濃縮後
,93% 產量)。Rt=2.84分鐘。 敛述18. 4-{[5-甲基-4-曱氧基-2-確基笨基]胺基H_六氮吼 啶羧酸1,1-二曱基乙酯(D18)
D18 73 200804355 在氬氣壓及室溫下,將1-氟-5-甲基-4-甲氧基石肖基 本(017)(0.79¾莫耳,146¾克)用4-胺基-1-六氫吼^定叛酸 二曱基乙酯(0·8毫莫耳,160毫克,1當量)及二異丙基 乙基胺(0.8宅莫耳,1〇3毫克,1當量)處理,然後在乃。^ 攪拌過夜。沒有觀察到反應完全,並將混合物在更高的溫 度加熱,再度加入4-胺基-1-六氫吼咬叛酸ι,ι_二甲基乙酉旨 (0·8毫莫耳,16〇毫克,1當量)及二異丙基乙基胺(0.8毫^ 耳,、Η)3宅克,1當量)並使其在1 〇〇。匚反應過夜。將混合物 在減壓下濃縮,用l〇〇/oNa2C〇3水溶液處理並用乙醚萃取2 一欠。將有機層合併,經由Mgs04乾燥,在減壓下濃縮並層 析(0-50%醋酸乙酯/石油醚)後得到標題化合物之橙色殘留 (〇·33晕莫耳,12〇毫克,42%產量)。μ+Η=310·1,主要 碎片(分子失去其第三丁基)。 敘述19· 4-{〇胺基_5_甲基_4_甲氧基_苯基]胺基卜^六氳吡 疋竣酸ι,ΐ-二甲基乙酯(D19)
、,〕員彳乂於胺基氟-:5-甲基革基)胺基]-1-六氫17比咬 幾酸1 1 一 m # _ 、Α,卜一甲基乙酯(D28)之方法,從D18製備標題化合物, 亚得到〇·32毫莫耳(108毫克)之產物,97%產量。Μ+Η = 336.18 〇 教攻2〇· 4_[卜曱基甲氧基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-笨並咪唑 基卜1·,、氫吼啶竣酸1,1-二甲基乙酯(D20) 74 200804355
類似於4-(5-16-曱基-2_酮基-2,3-二氫-1H-苯並啼嗤 -1-基)-1-六氩吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯(D29)之方法,從 D19製備標題化合物,並得到〇·39毫莫耳(140毫克)之產 物。Μ-Η = 360.3。 敘述21· 6-曱基-5-甲氧基-1-(4-六氳吼咬基)-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮(D21)
類似於5_鼠-6-曱基-1-(4-六氮ϋ比咬基)-1,3-二氮-2H-苯 並咪唑-2-酮(D30)之方法,從D20製備標題化合物,並得 到〇·35毫莫耳(92毫克)之產物,90%產量。Μ+Η = 262·04。 敘述22· 1ϋ氟-2-甲基-5-硝基苯(D22)
在氬氣壓下將1-氣-4-氟-2-甲基苯(10毫莫耳,1·44克) 溶解在濃硫酸並冷卻至o°c。然後小心加入κνο3(ι〇毫莫 耳,克,1當量)並將溫度保持在约0t:。然後將混合 物攪拌2小時並溫熱至室溫,然後將其小心倒在冰上並用 75 200804355 乙醚萃取兩次。將有機層合併,經由MgSCU乾燥,在減壓 下?辰縮後付到油(9.1毫莫耳,1·73克,91%產量),將其詹 析(0-25%醋酸乙酯/石油醚)後得到標題化合物之透明油(7 毫莫耳,1·3 克,70%產量)。NMR δ (CDC13) 8·〇9 (1H,d), 7l9(lH,d),2.46(3H,s)。 敘述23· 4-[(4_氣-5 -甲基-2-石肖基苯基)胺基]-1-六氫0比咬叛 酸1,1-二曱基乙酯(D23)
化合物之透明橙色固體(1·46毫莫耳 在氬氣壓及室溫下,將在二甲基甲醯胺(5毫升)中的I 氯+氟-2-甲基_5_硝基苯(D22)(1.5毫莫耳,284毫克)用4_ 胺基-1-六氳吼啶羧酸1,1_二曱基乙酯(15毫莫耳,3〇〇·5毫 1當量)及二異丙基乙基胺(15毫莫耳,194毫克,1當 里)處理,然後在75它攪拌過夜,用10%Na2C〇3水溶液處 並用乙醚萃取2次。將有機層合併,經由MgS04乾燥, 在減壓下/辰細並層析(〇巧〇%醋酸乙醋/石油醚)後得到標題 ,539毫克,97%產量)。 ••氣-5-曱基笨基)胺基]六氳吼σ定敎 Μ-Η=368·16 〇 敘述24·4-[(2-胺基_4_氯 酸1,1-二甲基乙酯(D24)
D24 76 200804355 員似於4-[(2-胺基-4-氟-5-曱基苯基)胺基]-1-六氫吡啶 羧=U、二甲基乙酯⑺28)之方法,從D23製備標題化合物, 並得到1·43耄莫耳(484毫克)之產物,98%產量。M+H = 340.14 〇 敘述25.夂(5_氣_6_甲基_2_酮基_2,3_二氫_ih-苯並咪唑-卜 基)4-六氫吡啶-羧酸1,1_二甲基乙酯(DM)
^似於4_(5备6_甲基_2,基么^:氫-见苯並咪唑 六氯咐咬叛酸1山二甲基乙酯(D29)之方法,從 π。/Γ ί標題化合物,並得到G·89亳料(324毫克)之產物 62/。產 ΐ。Μ-Η = 364·3。 二氫-2H-苯並 欽述26· 5-氯-6-曱基-1-(4-六氫σ比咬基3 咪唑 4_(D26) 「
D26 頰似於5-氟-6-甲基-1-(4-六氫吡啶基卜丨,、二氳_2H-苯 並咪唑酮(D30)之方法,從D25製備標題化合物,並得 到0.98毫莫耳(260毫克)之產物,1〇〇%產量。m+h = 266.2 c 77 200804355 敛述27· 4-[(4-氟甲基_2_硝基苯基)胺基]_卜六氫吡啶羧 酉夂1,1- 一甲基乙g旨(D27)
在氬氣壓及室溫下,將在二甲基甲醯胺(1〇毫升)中的 1,4-二氟_2_甲基_5_硝基苯(15毫莫耳,260毫克)用4-胺基 -1-六氫批咬羧酸二甲基乙酯(1.5毫莫耳,3〇〇·5毫克, 1當量)及二異丙基乙基胺(1.5毫莫耳,260微升,1當量) 處理,然後在70 〇80)°C攪拌38小時。將混合物在減壓下 濃縮,用水處理並用乙醚萃取2次。將有機層合併,經由 MgS〇4乾燥並在真空下濃縮後得到紅棕色殘留物,將其層 析(0-25%醋酸乙酯/石油醚6cv)後得到標題化合物之紅色 固體(0·96毫莫耳,340毫克,64%產量ΡΜ+Η=298·07, 主要碎片(分子失去其第三丁基)。 敛述28· 4-[(2·胺基_4_氟_5_甲基苯基)胺基]_;μ六氫吡啶羧 酸1,1-二曱基乙酯(D28)
在氬氣壓及室溫下,將在乙醇(2〇毫升)中的4-[(4-氟-5-曱基-2-硝基笨基)胺基]小六氫吡啶羧酸丨山二甲基乙酯 (D27) (0.96 笔莫耳,340 毫克)用 Raney Nickle (懸浮液,50% 在水中,〇·5毫升)處理,然後逐滴用在乙醇中的胼水合物 78 200804355 (9·6笔莫耳,10當量)處理歷時15分鐘。將混合物在45。〇 加熱50分鐘。將Raney Nickle過濾並用以純清洗。將反應 混合物在真空濃縮後得到標題化合物(〇·⑽毫莫耳 284毫 克,92%產量;^Μ+Η=324·16。 敘述29· 4-(5-氟-6-甲基-2-酮基-2,3-二氫_1Η_苯並咪唑^一 基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D29)
在鼠氣壓及至溫下,將在四氮σ夫喃(30毫升)中的[(2-胺基-4-氟-5-甲基苯基)胺基]六氫吡啶竣酸匕^二甲基乙 酉曰(D28) (0·88宅莫耳,284毫克)用Ν,Ν’-幾基二咪峻(0.88 耄莫耳,141耄克,1當量)處理並在室溫下擾拌過夜。然 後將反應混合物在真空濃縮並將殘留物溶解在Thf (5毫 升)並擾拌3小時後在45°C加熱45分鐘,然後加入ν,Ν,_ 羰基二咪唑(0.44毫莫耳,70毫克,0·5當量)並反應4〇分 鐘。將混合物濃縮,分配在1〇%Na2C〇3水溶液及醋酸乙酯 之間。將有機層經由MgS〇4乾燥,濃縮並層析⑺沁八“石 油醚)後得到標題化合物(〇 68毫莫耳,239毫克,77%產 量)。Μ_Η=348·3。 敘述30.5_氟_6_曱基-Η4-六氫吡啶基)_1,3_二氫-2Η-苯並咪 唑-2-酮(D30) 79 200804355
n D30 卜在氬氣壓及室溫下,將在二氯甲烷(5毫升)中的4-(5-氟各甲基-2-酮基_2,3-二氫_1Hj並咪唾小基)小六氫吡啶 羧酸1,1_二甲基乙酯(D29) (〇·68毫莫耳,239毫克)用三氟 醋酉文(1笔升)處理並攪拌丨小時。將混合物濃縮,用1〇% NaWO3水洛液處理,用醋酸乙酯萃取3次。將有機層合併, 备由MgS〇4乾燥並在真空濃縮後得到標題化合物㈣4毫 莫耳,160 毫克,94%產量)。μ+Η=250·2。 敘述31· 5,6-二甲基(苯基甲基η,2,3,6,氳如比啶 基]-1,3-二氫-2Η-苯並味 ^_2-g|5j(D31)
D31 將4,5-二甲基_U_苯二胺(3毫莫耳,4〇8·6毫克)及4_ 酮基-1 j苯基甲基)_3_六氫吡啶羧酸乙酯(3毫莫耳,784毫 克,^當量)溶解在二甲苯(20毫升)並在氬氣壓下迴流加= 小時後在室溫放置過夜。將混合物在減壓下濃縮,並將 歹留物在含少量甲醇的醋酸乙酯中再結晶,得到標題化合 ^之白色結晶(1.39毫莫耳,463毫克,46°/。產量 敘述32. 5,卜二甲基]-(4-六氫σ比咬基)-1,3-二氫-2H-苯並咪 200804355 唑-2-酮醋酸鹽(D32)
)00=。人 η H D32 將5,6-二曱基-1·[1-(苯基曱基^,^卜四氫-心吡啶 基Η,3-二氫_2Η-苯並咪唑-2-酮(D31) (0.6毫莫弄,200毫 克)溶解在乙醇(10毫升)及醋酸(2毫升),然後在氬氣壓下 加入Pd/C (50毫克)並將混合物在50 PSI之氫氣下載室溫 攪拌24小時。將觸媒過濾並將過濾液在減壓下濃縮,得到 標題化合物之醋酸鹽(330毫克)。 敘述33· 1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯(D33)
B
2 D33 在氬氣壓下將1-溴-4-氟-2-曱基苯(10毫莫耳,I·89克) 溶解在濃H2S04 (sp· gr 1」8)(1〇毫升)並將混合物冷卻至0 t:。逐份加入KN03(1〇毫莫耳,;l〇1克),維持溫声 °C。然後將混合物在〇°c及20°C之間攪拌2小拄又 混合物倒在冰上並用乙醚萃取產物(X2)。將有機舄、夂應 乾燥(MgSCU)並在減壓下將溶劑去除,得到產物併, 莫耳,2.2 克,94%)。 毫 巾 NMR: 400 MHz; CDC13·· δ 3·5 (1Η,s,1〇 7 J=12 Hz,3-//),11.75 (2H,d,J=9 Hz,6-//)。 (lH,d5 氣吡啶羧 敘述34· 4-[(4-漠-5-曱基-2-硝基苯基)胺基六 酸1,1-二甲基乙酯(D34) 81 200804355
將1-溴-4-氟甲基_5_硝基苯(D33) (3毫莫耳,702毫 克)在無水二甲基甲醯胺(2〇毫升)中的溶液用l_B〇c_4-六氫 吡啶胺(3毫莫耳,601毫克,1當量)及二異丙基乙基胺(3 耄莫耳,520微升,1當量)處理,並將混合物在氬氣壓下 攪拌並在80°C加熱17小時。將反應混合物在減壓下濃縮, 加入水並用醋酸乙酯萃取產物(χ2)。將有機層合併,乾燥 (MgS〇4)並在減壓下將溶劑去除,得到產物之撥色固體(2.3 毫莫耳,0.95克,77%)。 MH =3 60· 1 〇 敘述35· 4-[(2-胺基-4-溴-5-曱基苯基)胺基]-1-六氫吡啶羧 酸1,1-二甲基乙酯(D35)
0 ,D35 將4-[(4-溴-5-甲基-2-硝基苯基)胺基]-1-六氫吡啶羧酸 1,1_二甲基乙酯(D34) (2·3毫莫耳,0.95克)溶解在乙醇(40 毫升)並加入Raney Nickle (50%水性懸浮液,5毫升)。將肼 水合物之溶液(23毫莫耳,1·15毫升,10當量)添加至攪拌 混合物歷時10分鐘。然後將混合物在45°C加熱1小時。 將混合物經由矽藻土過濾,用以純清洗並在減壓下將溶劑 去除後得到產物之棕色油(2.1毫莫耳,0.82克,92%)。 82 200804355 ΜΗ+=386·2。 敘述36· 4-(5-溴-6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯並咪唑-1-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯(D36)
將4-[(2-胺基-4->臭-5-曱基苯基)胺基]-l-六氮^1比唆叛酸 1,1-二甲基乙酯(D35) (2.1毫莫耳,0.82克)溶解在無水四氫 呋喃(10毫升)並加入羰基二咪唑(3.45毫莫耳,553毫克, 1.5當量)並將混合物在50°C加熱17小時。將混合物在減壓 下濃縮,加入水性Na2C03 (10%,80毫升)並將產物用醋酸 乙酯(2x20毫升)萃取。將有機層合併,乾燥(MgS04)並在減 壓下將溶劑去除後得到粗產物,將產物經由層析法純化, 用5%至60%在石油醚60-80 (5CVs)中的醋酸乙酯洗提,得 到產物之黃色固體(1.32毫莫耳,541毫克,57%)。 MH+二 412.1 〇 敛述37· 5->臭-6-甲基-1-(4-六鼠咐17定基)-1,3-二氮-2H-苯並 咪唑-2-酮(D37)
83 200804355 將4-(5->臭-6-曱基-2-嗣基-2,3-^ —鼠-1 Η-苯並口米嗤-1- 基)-1-六氫吡啶羧酸1,1_二曱基乙酯(D36) (1·32毫莫耳, 0541毫克)溶解在二氯曱烷(5毫升),加入三氟醋酸(5毫升) 並將混合物在氬氣壓及室溫下攪拌1小時。將反應混合物 在減壓下濃縮,加入Na2C03 (10%水溶液)並將產物用醋酸 乙酯(x3)萃取。將有機層合併,乾燥(MgS04)並在減壓下將 溶劑去除後得到產物之黃色固體(1·16毫莫耳,359毫克, 88%) 〇 11.99, 309.99。 敘述38· N-(4,5_二氯-2-硝基苯基)_1-(四氳·2Η-吡喃-4-基)·4-六氫吡啶胺(D38)
將4,5-二氯-2-氟硝基苯(315毫克)溶解在無水二曱基 曱酿胺(10毫升)並在室溫下加入二異丙基乙基胺(0.85毫 升)、及1-(四氫-2Η-吼喃-4-基)-4-六氫吡咬胺二鹽酸鹽(D40) (45〇毫克)。將混合物在8〇。(:攪拌1小時,然後冷卻至室 值並加入水及醋酸乙酯。經有機層經由MgS04乾燥,過濾 並蒸發後得到標題化合物,350毫克。 敘述39· N-(4,5-二氯-2-胺基苯基)-1-(四氳-211_吡喃-‘ 基六氫吡啶胺(D39) 84 200804355
將N-(4,5-二氯-2-石肖基苯基)小(四氫-2H_吼喃-4_基)_4- 六氫吡啶胺(D38) (320毫克)溶解在乙醇(20毫升)並在室溫 下加入1^1^7>^1^^(50%水性懸浮液,〇.5毫升);將混合 物加熱至40°C並加入胼單水合物(〇·4毫升)歷時2〇分鐘。 再經30分鐘後,使反應混合物冷卻至室溫,經由石夕藻土過 濾並將溶劑蒸發。在矽膠上層析,用曱醇-二氯曱烧混合物 洗提後得到標題化合物,15 0毫克。 敘述40· 1-(四氫-211-吼喃-4-基)冰六氫π比咬胺二鹽酸鹽 (D40) 孤
將三乙醯氧基棚氫化納(22.47克,106毫莫耳)逐份添 加至4-BOC-胺基六氫吡啶(1〇·60克,53亳莫耳)及四氳_4H_ 吡喃-4-酮(5·57克,55.7毫莫耳)在二氯甲烷(3〇〇毫升)的攪 拌混合物中。隨後將混合物在室溫攪拌過夜缺德用蘇釋 的碳飾容液⑽毫升)處理。㈣10分鐘後:: 分離,用水及鹽水清洗,經由MgS〇4乾燥並在真空濃縮至 乾。殘留物溶解在乙醇(200毫升)並用濃Ηα (25毫升)處理 並擾拌及加熱至迴流經2小時。將冷卻的混合物愛真空濃 縮至乾並從乙醚收集無色的固體殘留物,在真空乾燥=得 85 200804355 到標題化合物 1〇 92 克,80%,iHNMRSpMSO-dSH^l (2H,m),2·04 (3H,m),2·11 (3H,m),3·01 (2H,m),3·30 (4H, m,口Ρ伤被 Η2〇 訊號遮蔽),3·52 (2Η,m),3·97 (2Η,m),8·43 (3Η,m),及 10·96 (1Η,m)。 敘述41· 2-氯、4·硝基氟酚(D41)
、將2_氣I氟酚(1·5克)在二氣曱烷(50亳升)在此之溶 液用、硝酉夂(70/〇,〇·7宅升)處王里。將冷卻浴移開且在室溫經 ^分釦後將溶液用水清洗並經由MgS〇4乾燥,過濾並蒸 电。使產物從乙醚結晶後得到標題化合物5〇〇毫克。 敘述42· 2_氯+硝基-5-氟茵香醚(D42)
將2-氯-4-石肖基-5-氟盼(D41) (450宅克)、碳酸鉀(6〇〇 毫克)、甲基碘(1毫升)及二曱基甲醯胺(5毫升)之混合物在 至溫擾摔過仪後加入乙驗並將溶液用水清洗並經由MgS〇4 乾燥,過濾、並条發。使產物從己烧結晶後得到標題化合物 350毫克。 敘述43· 4-[(4-氟-5-溴-2-靖基苯基)胺基]-六氫吡咬羧酸 1,1-二甲基乙醋(D43) 86 200804355
將4-溴-2,5-二氟硝基笨(0·60克,2.5毫莫耳)溶解在無 水二甲基曱醯胺(10毫升)並在室溫下加入二異丙基乙基胺 (〇·39克,3.0晕莫耳)及4-胺基-1-六氫σ比唆羧酸二曱基 乙酯(0.53克,2.6毫莫耳)且隨後攪拌丨小時。然後將混合 物在80°C攪拌2.5小時後冷卻至室溫。將混合物在真空濃 縮至乾並將殘留物分配在醋酸乙酯與稀釋的碳酸鉀水溶液 之間。將有機層經由MgS04乾燥,過濾並蒸發,並將殘留 物經由矽膠層析法用在40-60石油醚中的10至50%乙醚洗 提而純化,得到標題化合物之橙/紅色固體,〇·9ΐ克,87%。 LC/MS-97% m/e-416/418 (M-H) 〇 敘述44· 4_[(2_胺基—4-氟-5-溴笨基)胺基]小六氫吡啶羧酸 1,1一甲基乙醋(D44)
將4_[(4ϋ溴-2-硝基苯基)胺基]-六氫吡啶羧酸i,i-二甲基乙酯(D43) (〇·91克,2.2毫莫耳)懸浮在乙醇(25毫升) 87 200804355 並在室溫下加入Raney Nickel (50%水性懸浮液,loo毫 克);將混合物加熱至45°C並加入肼單水合物(3·0毫升)歷 時10分鐘。再經1小時後,使反應混合物冷卻至室溫,經 由石夕藻土過濾並將溶劑蒸發,得到標題化合物之橙棕色膠 體,0·83 克,98%。LC/MS-96% m/e-388/390 (Μ+Η)。 救述45· 4-(5-氟-6-溴-2-酮基-2,3-二氫-1H_苯並味σ坐一1-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D45)
將4-[(2-胺基-4-氟-5-溴笨基)胺基]_1_六氫吼咬叛酸 1,卜二甲基乙酯(D44) (0.83克,2.1毫莫耳)溶解在無水四氫 吱喃(20宅升)並逐份加入幾基二味嗤(〇·51克,3.2毫莫耳) 歷時15分麵。將混合物在室溫攪拌1小時後在迴流溫度擾 拌18小時。將冷卻的混合物在真空濃縮至乾並將殘留物經 由矽膠層析法用在正戊烷中的15-100%醋酸乙g旨洗提而純 化,得到標題化合物之米色固體,0.54克,51%〇LC/MS-85% m/e-412/414 (MH-) 〇 敘述46· 5-氟-6-溴小(4-六氫吡啶基二氫_2H_苯並咪 唑-2-酮(D46) 88 200804355
將4_(5_氟-6-溴-2-酮基-2,3-二氳-1H-苯並咪唑-1-基M-六氫吡啶羧酸1,卜二甲基乙酯(D45) (0·54克,1.3毫 莫耳)及6NHC1(1毫升)在乙醇(15毫升)的攪拌混合物在迴 流溫度加熱4小時。將混合物在真空濃縮至乾並將殘留物 用碳酸納水溶液處理並用醋酸乙醋萃取。將有機萃取液乾 媒(MgS〇4)並在真空濃縮至乾,得到標題化合物之淡米色粉 末,0.35 克,85%cLC/MS-92%m/e-314/316(M+H)。 欽述47· 4-[(5-曱氧基-4-氣-2-石肖基苯基)胺基]-六氫π比咬缓 酸1,1-二甲基乙酯(D47)
αΧΧ。 α N02 D47 將2-氯-4-硝基_5-氟茴香醚(D42) (300毫克)溶解在無 水二甲基甲醯胺(3毫升)並在室溫下加入二異丙基乙基胺 (〇·3耄升)及扣胺基六氫吡啶羧酸1,卜二甲基乙酯(330毫 克)。將混合物授拌3小時。然後加入水及醋酸乙酯。將有 機層經由MgS〇4乾燥,過濾並蒸發,使殘留物從乙醚結晶, 得到標題化合物4〇〇毫克。 89 200804355 敘述48· 4-[(2-胺基-4-氯-5-曱氧基苯基)胺基]-1-六氫吡啶 羧酸1,1-二曱基乙酯(D48)
將4-[(5 -曱氧基-4-氣-2-A肖基苯基)胺基]-六氮咐唆叛酸 1,1-二曱基乙酯(D47) (400毫克)溶解在乙醇(10毫升)並在 室溫下加入Raney Nickel (50%水性懸浮液,1.0毫升);將 混合物加熱至40°C並加入肼單水合物(0.5毫升)歷時30分 鐘。再經30分鐘後,使反應混合物冷卻至室溫,經由矽藻 土過濾、並將溶劑蒸發,在石夕膠上層析用醋酸乙醋-己烧混合 物洗提後得到標題化合物300毫克。 敘述49. 4-(6-曱氧基-5-氯-2-酮基-2,3-二氫_1H-苯並咪唑 -1-基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D49)
V 0
將4-[(2-胺基-4-氣-5-甲乳基苯基)胺基]-1-六氮σ比唆魏 酸1,1-二曱基乙酯(D48) (280毫克)溶解在5毫升在0°C之 二氣曱烷並加入光氣(20%在曱苯中,0.5毫升)及三乙胺(0.3 90 200804355 毫升),將混合物在〇°C攪拌1小時後依序用檸檬酸水溶液、 水清洗,經由MgS04乾燥,過濾並蒸發。將產物在石夕膠上 層析,用甲醇-二氯甲烷混合物洗提,從乙醚結晶,然後經 由MDAP進一步純化,得到標題化合物40毫克。 敛述50· 6-曱乳基-5-氯-1-(4-六氮ϋ比咬基)-1,3-二氮-2H-苯 並咪唑-2-酮鹽酸鹽(D50)
將4-(6-甲氧基-5-氣-2-嗣基-2,3-二氮-1Η-苯並ρ米。坐-1 -基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D49) (35毫克)溶解在 乙醇(1毫升)並在室溫下加入HC1 (4M在1,4-二呤烷中,1 毫升)。將混合物在室溫攪拌4小時後蒸發,得到標題化合 物30毫克。 欽述51 · N-(5-氣-4·二氣甲基-2-硝基苯基)-1 -(四氮-2Η-σ比喃 -4-基)-4-六氫吡啶胺(D51)
將2,4-二氯-5-石肖基苯二I化物(0.70克,2.7毫莫耳)、 二異丙基乙基胺(1·05克,8.1毫莫耳)及1-(四氫-2H-吡喃-4- 91 200804355 基)-4-六氫吡啶胺二鹽酸鹽(〇·75克,2·9毫莫耳)溶解在無 水一甲基曱醯胺(20毫升)。將混合物在90°C攪拌18小時, 然後冷卻至室溫並在真空濃縮至乾。將殘留物溶解在二氯 曱烷(75毫升)並依序用稀釋的碳酸鉀溶液、水及鹽水清 洗。將有機層經由MgS04乾燥,過濾並蒸發並將殘留物經 由矽膠層析法用在二氯甲烷中的i至5%曱醇洗提而純化, 得到標題化合物之黃色固體,〇·64克,58%,mH+=408及 410 〇 敘述52· 5-氯-N-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氳吡啶基]-4-三氟甲基_1,2-苯二胺(D52)
將N-(5-氯-4-三氟曱基-2-硝基苯基)小(四氫_2H-吼喃 -4-基)-4-六氫吡啶胺(D51) (0.64克,1·57毫莫耳)溶解在乙 醇(25毫升)並在室溫下加入Raney Nickel (50%水性懸浮 液,100毫克);將混合物加熱至60°C並加入肼單水合物(〇·8 毫升)歷時30分鐘。再經2小時後,使反應混合物冷卻至 室溫,經由矽藻土過濾並將溶劑蒸發至乾,將殘留物經由 石夕膠層析法用在二氯甲烧中的2至20%甲醇洗提而純化後 付到標題化合物之乳色固體,0.34克,58%,ΜΗ+=378及 380 〇 92 200804355 ”迟53· l_^_5_氟_4_硝基_2_(三氣甲基)苯(By)
U〇 臭〜心氟苯三氟化物(1·0克,4·1毫莫耳)在濃硫酸 耳、=升)之攪拌溶液在〇°C逐滴用KN〇3(0·46克,4·6毫莫 將Lrr並保持在0。0經〇·5小時後溫熱至室溫經2小時。、 酯^ "物添加至充分攪拌的冰/水(100毫升)中並用醋酸乙 黃\將萃取液乾燥並在真空濃縮後得到標題化合物之 、固體(1·2 克,1〇〇%)。1H NMR (4〇〇 MHz,CDC13) δ 7 乃 (Ή,d),8·45 (1Η,d)。 j述54· N-l>溴么硝基|(三氟曱基)苯基 喃+基六氫吼啶胺(D54)
D54 將1ϋ氟I硝基_2_(三氟甲基)苯⑴53) (〇·3〇克, 鼋莫耳)在二甲基甲醯胺(50毫升)之攪拌溶液在室溫及 ^氣壓下用二異丙基乙基胺(〇·59毫升,3·3毫莫耳)及(四 氣—2Η^比喃基)_4_六氫吡啶胺二鹽酸鹽φ4〇Η〇·28克, 毫莫耳)處理並在7〇t加熱1小時。將混合物在減壓下 )辰縮並將殘留物用10% NhCO3溶液處理並用醋酸乙酯萃 取。將萃取液並在真空濃縮後留下橙色固體,將其在矽膠 93 200804355 上用0-20%甲醇/醋酸乙酯洗提經由層析法純化,得到標題 化合物之鮮黃色固體(0.38克,81%)。MH+=452,454。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.55-1.80 (m? 6Η)5 2.07-2.17 (m,2Η),2·40-2·60 (m,3Η),2·88-2·98 (m,2Η),3·40 (dt,2Η), 3·5-3·62 (m,1Η),4·00-4·09 (m,2Η),7·18 (s,1Η),8·30 (d, 1H),8·50 (s,1H)。 救述55· 5->臭-Ν·[1-(四氮-2Η_σ比喃_4-基)-4-六氮吼°定 基]_4_(三氟曱基)-1,2_苯二胺(D55)
將N-[5_溴冬硝基_4-(三氟甲基)苯基η-(四氫-2H-吡 喃-4-基)-4-六氫吡啶胺(D54) (380毫克,0.84毫莫耳)在乙 醇(20毫升)中的攪拌懸浮液在室溫及氬氣壓下用Raney Nickel (20毫克)處理,隨後逐滴加入肼單水合物(〇·25毫升, 8·〇毫莫耳)。使混合物保持在室溫經〇·5小時後在45°C加 熱1小時後得到灰色溶液,將其經由Kieselguhr過濾並將 過濾液在真空濃縮後得到標題化合物之乳黃色固體(35〇毫 克,99%)。MH+=422, 424。 敘述56· 1-氟-5-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(D56)
將4-氟-2-甲基-l-(三氟甲基)笨(5·6毫莫耳,丨克)溶解 在濃硫酸(7毫升)並冷卻至0°C ;將kn〇3 (1當量,5.6毫 94 200804355 莫耳,566毫克)整份加入在之混合物並在〇〇c攪拌* 小時。將粗混合物倒在冰上並用醋酸乙酯萃取;將合併的 有機層經由NajCU乾燥,過濾並將溶劑蒸發後得到標題化 合物1.1克,88%。 H NMR δ (DMSO, 400 MHz) 2.555 (1H,s),7·808 (1H,d), 8.372 (1H,d)。 敘述57· 4-{[5-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]胺基卜;μ六 氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D57)
將1-氟-5-曱基-2-硝基-4-(三氟曱基)笨(D56)(4 9毫莫 耳,1·1克)溶解在無水二曱基甲醯胺(3毫升)並在室溫下加 入二異丙基乙基胺(1當量,4.9毫莫耳,0.460毫升)、4-胺 基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯(1當量,4·9毫莫耳, 981毫克)並將混合物在8(rc攪拌3小時。然後使粗混合物 冷卻至室溫並加入水;將水溶液用醋酸乙酯萃取;將有機 層依序用鹽水及水清洗。將合併的有機層經由Na2S〇4乾 燥,過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合物,將其經由層析法 (醋酸乙酯/正己烷)純化,得到標題化合物,1·29克,65〇/〇。 Μ、Η=402。 ’ 敘述58· 4-{[2-胺基-5_甲基_4-(三I甲基)苯基]胺基}小六 95 200804355 氳吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯(D58)
將4-{[5-曱基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]胺基卜1-六氫 吡啶羧酸U-二曱基乙酯(D57)(3.17毫莫耳,1.29克)溶解 在乙醇(20毫升)並在室溫下加入Raney Nickel之水性懸浮 液(3毫升);將混合物加熱至40-50°C並加入胼單水合物(15 當量,48毫莫耳,1.5毫升)歷時20-30分鐘。然後使反應 混合物冷卻至室溫,經由矽藻土過濾並將溶劑蒸發後得到 標題化合物,1.1 克,92%,M+-Boc+H=274。 敘述59· 4-[6-甲基-2-酮基-5-(三氟曱基)-2,3-二氫-1H_苯並 咪唑-1-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D59)
V 0
D59 將4-{[2-胺基-5-〒基-4-(三氟曱基)苯基]胺基六氫 吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯(D58) (2.927毫莫耳,1.1克)溶解 在5毫升四氫呋喃並在室溫下加入CDI (1,1’_(酮基亞甲基) 雙-1H-咪唑)(1.5當量,4.4毫莫耳,0.71克);將混合物在 96 200804355 50-60°C攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫並將其分配在醋酸 乙酯/H20之間;將兩個液層分離並將水層用醋酸乙酯萃取 (2x);將有機層合併並用檸檬酸溶液(10%水溶液)、鹽水清 洗,經由Na2S04乾燥,過濾並將溶劑蒸發後得到粗化合物, 將其經由層析法(醋酸乙酯/正己烷)純化,得到標題化合物, 900 毫克,81%。M+_H=398。 敛述60· 6-甲基-1-(4 -六氮比咬基)-5-(二貌甲基)-1,3-二氮 -2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(D60)
將4-[6-曱基-2-酮基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯並咪 唑-1-基]-1-六氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯(D59) (2.23毫莫 耳,900毫克)在室溫下用HC1 (10毫升在1,4-二噚烷中的 4M溶液)處理;將混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發後 得到標題化合物單鹽酸鹽,完全轉化,M++H=300。 敛述61 · 4-[(4-二氣甲基-5-氯-2肖基苯基)胺基]-1-六氮口比 啶羧酸1,1-二曱基乙酯(D61)
97 200804355 將1,5-二氣-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(5·5克)溶解在無水 二甲基曱醯胺(50毫升)並在室溫下加入二異丙基乙基胺 (5.1毫升)及4-胺基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯(5.0 克)。將混合物在80°C攪拌2.5小時,然後加入水及醋酸乙 酯。將有機層用水及鹽水清洗,經由Mg04乾燥,過濾並 蒸發,將殘留物從乙醚結晶後得到次標題化合物6.7克。 敘述62· 4-[(2-胺基-5-氯4-三氟曱基苯基)胺基]-1-六氫吡 啶羧酸1,1-二f基乙酯(D62) Τγο
將4-[(4-二亂甲基-5-氣-2-ί肖基苯基)胺基]-1-六氮吼咬 羧酸1,1-二曱基乙酯(D61,6·7克)溶解在乙醇(100毫升)並 在室溫下加入Raney Nickel (50%水性懸浮液,5毫升);將 混合物加熱至50°C並加入肼單水合物(3毫升)歷時30分 鐘。經1小時後,使反應混合物冷卻至室溫,經由矽藻土 過濾,蒸發,從曱苯再蒸發,並將殘留物從二氯甲烷結晶 後得到次標題化合物4.0克。 敛述63· 4-(5-二鼠甲基-6-氣-2-嗣基-2,3-二氮-1苯並口米°坐 -1-基:)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D63) 98 200804355
將敘述62· 4-[(2-胺基-5-氯-4-三氟曱基苯基)胺基]小 六氫吡啶羧酸U-二曱基乙酯(D62, 2·2克)溶解在25毫升 〇°C之二氯曱烷並加入光氣(0·6克)及二異丙基乙基胺(1·〇 耄升)並將混合物在0°c攪拌1小時,然後用檸檬酸水溶液 清洗,經由MgS〇4乾燥,過濾並蒸發。將產物在矽膠上層 析,用甲醇-二氯甲烧混合物洗提,然後從乙鱗結晶,得到 次標題化合物1·0克。 敘述64· 5-三氟甲基-6-氯-1-(4-六氫吼唆基)-1,3-二氫-2Η_ 苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(D64)
將4-(5-三氟甲基-6-氣-2-酮基-2,3-二氫-1Η-苯並咪唑 -1-基)-1-六氫吡啶羧酸二甲基乙酯(D63, 1〇克)溶解在 二氯甲烧(10毫升)並在室溫下加入HC1 (4M在l,4-二噚烷 =t物在室溫授掉4小時。蒸發後得到 -人知越化合物850愛克。 敘述仏氯-2,基_5_(三氟甲基)_2,3_二氣_m-苯並 99 200804355 口米口坐-1 -基]-1 -六鼠口比咬基}四鼠- 2H-口比喃-4-月耷(D65)
使用SCX將5-三氟曱基-6-氯-1-(4-六氫吡啶基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(D64,850毫克)轉化成自由 態鹼後與丙酮氰醇(400毫克)、四氫吡喃-4-酮(500毫克)、 硫酸鎂(1.5克)及二甲基乙醯胺(2.5毫升)混合,並將混合物 在緩慢氣流之氬氣壓下在60°C加熱18小時。在冷卻的混 合物中加入水及醋酸乙酯。將有機層經由MgS04乾燥,過 濾並蒸發,使殘留物從乙醚結晶後得到次標題化合物160 毫克。 敘述66· 4-{[5-溴-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]胺基}-1-六氳 吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D66)
將2->臭-4-氣-5-石肖基苯二氣化物(1.15克,4.0宅莫耳) 在二甲基曱醯胺(15毫升)中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓下 用二異丙基乙基胺(1·8毫升,10毫莫耳)及4-胺基-1-六氫 100 200804355 吼啶羧酸l,L·二甲基乙酯(0·90克,4.5毫莫耳)處理,然後 在75°C加熱3小時。將溶液在真空濃縮並將殘留物用1〇0/〇 Na2C〇3溶液(30毫升)處理並用醋酸乙酯(2x40毫升)萃取。 將合併的萃取液用鹽水(40毫升)清洗,然後乾燥(Na2S〇4) 並在真空濃縮後得到橙色固體,將其在矽膠(2〇克)上用二 氣曱烧洗提經由層析法純化,得到標題化合物之黃色固體 (1·〇8 克,58%)。 巾 NMR δ (CDC13, 400 ΜΗζ): 8·51 (1Η,s),8·27 (1Η,d), 7·20 (1Η,s),4·15-4·00 (2Η,m),3·75-3·63 (1Η,m),3·15-3·00 (2H,m),2·12-2·02 (2H,m),1.65-1.50 (2H,m),1·48 (9H,s)。 敘述67· 4-{[2_胺基-5-溴-4-(三氟f基)苯基]胺基}_[六氫 吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D67)
〜,將4-{[5-溴-2-硝基-4-(三氟曱基)苯基]胺基卜丨_六氳吡 =羧酸1,1-二甲基乙酯(D66,11〇克,2·3毫莫耳)在乙醇(5〇 毫升)中的攪拌懸浮液在室溫及氬氣壓下用RaneyNickel (3〇毫克)處理且隨後逐滴加入胼水合物(〇5〇毫升,i6毫莫 耳)歷時10分鐘。將混合物在室溫攪拌2〇分鐘,然後在45 力熱1小日守,冷部至20C後經由Kieselguhr過滤。將過 L液在真空濃縮後得到標題化合物之白色固體⑺兇克, 101 200804355 95%) 〇 NMR δ (CDCl3, 400 MHz): 7·01 (1Η,s), 6 82 (ιη s) 4 % (2Η, br s), 3.75-3.68 (1Η, m), 3.50-3.40 〇Η, m), 3.28 (2Η br s), 2.97 (2H, t), 2.04 (2H, dd), 1.5〇>l.35 (2H, m), L47 (9H, s) 〇 , 敘述68· 4-[6备2-酮基_5_(三氣甲基苯並咪 唾-1-基]六氫吼啶羧酸u-二甲基乙酯(D68) V°
BrYYV〇 D68 將4-{[2-胺基-5-溴冰(三氟曱基)笨基]胺基}小六氣吼 咬叛酸U-二甲基乙醋(D67, 〇·98克,2·2毫莫耳)在四氫 呋喃(25毫升)中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓下用二異丙基 乙基胺(0.78 *升’4·4⑨莫耳)及氯甲酸乙醋(〇·24毫升2 $ 毫莫耳)處理並維持2G小時。將溶液在真空濃縮並將殘留 物用10% NaWO3溶液處理並用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾 爍(NajO4)並在真空濃縮後得到米黃色固體,將其溶解在 二甲基甲醯胺(20毫升)並在攪拌及氬氣壓下加熱15小 時。將混合物在真空濃縮並將殘留物用1〇% Na2C〇3溶液處 理並用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾燥並在真空濃 縮後得到標題化合物之淡棕色固體(〇·95克,91%)。 巾 NMR δ (CDC13, 400 ΜΗζ): 9·77 (1Η,br s),7·44 (1Η,s), 102 200804355 7·42 (1H,s),4.50-4.25 (3H,m),2·95-2·80 (2H,m),2·35-2·20 (2H,m),1·84 (2H,d),1·52 (9H,s)。 敛述69· 6->臭-1-(4_六氛17比ϋ定基)-5-(二氣曱基)-l,3-二氮-2H_ 苯並味唾-2-0¾鹽酸鹽(D69)
將4-[6-溴-2-酮基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯並咪唑 -1 -基]-1 -六鼠咕σ定竣酸1,1 -二曱基乙S旨(D 68,0.95克,2.0 毫莫耳)在乙醚(50毫升)及甲醇(10毫升)中的溶液在室溫用 1MHC1/乙醚(10毫升,10毫莫耳)處理並攪拌20小時。將 沈澱物過濾,用乙醚清洗並乾燥後得到標題化合物之米黃 色固體(〇·71克,87%)。 JH NMR δ (d6DMS09 400 MHz): 11.55 (1H, s)9 9.21 (1H? br d),9.03 (1H,br m)5 7·97 (lH,s),7·35 (1H,s),4.65-4·55 (1H, m),3.5-3.35 (2H,m),3·13-3·00 (2H,m),2·70-2·50 (2H,m), 1·88 (2H,d)。 敘述70· 4-{4-[6-溴-2-酮基_5-(三氟曱基)-2,3-二氫-1H-苯並 咪唑-1 -基]-1 -六氫吡啶基}四氫-2H-吡喃-4-腈(D70)
D70 103 200804355 將6->臭-1 -(4-六氮口比σ定基)-5-(二氟甲基)-1,3-二氮-2H-苯並咪唑-2-酮(D69之自由態鹼,0·28克,0.77毫莫耳)在 Ν,Ν-二曱基乙醯胺(3毫升)中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓 下用丙酮氰醇(0.13克,1.5毫莫耳)及無水硫酸鎂(0.50克) 處理,然後在溫和氬氣氣流通過充分攪拌的混合物下在60 t:加熱。經48小時後將含濃乳黃色沈澱物之混合物冷卻至 室溫並用二氯甲烷(25毫升)處理,然後攪拌15分鐘。將含 固體沈澱物的微細懸浮液之液體從沈澱在燒杯底部的硫酸 鎂傾析。然後將傾析的混合物過濾後得到標題化合物之白 色固體(>90%純度)(0·24克,66%)。 咕 NMR δ (d6DMSO, 400 ΜΗζ): 11·7 (1Η,vbr s),8.23 (1Η, s),7·67 (1H,s),4·72-4·61 (1H,m),4.32 (2H,d),3.82 (2H,t), 3·60 (2H,d),2·82-2·70 (2H,m),2·61-2·50 (4H,m),2·16 (2H, d),2·1(Μ·95 (2H,m) 〇 敘述71· 4-{4-[6-甲基-2-酮基-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-111_苯 並咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基}四氫-2H-吡喃-4-腈(D71)
將6-甲基-1-(4-六氮吼17定基)-5-(三氣曱基)-1,3-二氮 -2H-苯並咪唑-2-酮(D60之自由態鹼,0.473克,1.47毫莫 耳)、2-羥基-2-曱基丙腈(2當量,2·94毫莫耳,0.268毫升)、 104 200804355 四氫-4H_吡喃-4-酮(2當量,2·94毫莫耳,0.27毫升)、MgS04 (880毫克)及N,N-二曱基乙醯胺(4毫升)在60°C及氬氣壓下 加熱24小時。隨後使混合物冷卻至室溫並加入二氣曱烷/ 水(70毫升/70毫升)並將所得的二相混合物在室溫用超音 波處理20分鐘。將兩相分離並將有機層經由氫基質筒乾 燥。隨後將有機溶劑蒸發並將所得的固體用乙醚碾製後得 到標題化合物(440毫克,70%)。 巾 NMR δ (d6DMSO, 400 MHz): 1·645 (2H,m),1·782 (2H, d),2·178 (4H,m),2.420 (2H,m),3.262 (2H,d),3·459 (2H, t), 3·957 (2H,d),4.220 (1H,m),7·161 (1H,s),7·382 (1H,s), 11·1 (1H,s 寬峰)。 欽述72· 4-[4-(5-氣-6-曱基-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯並味嗤 -1-基)六鼠^比咬^1-基]四鼠-2H-17比喃-4-腊(D72)
將5-氣甲基-1-六氮12比咬-4·-基-I,3*-二氫—2JJ-苯並口米 唑-2-酮(D30, 〇·6克,2.4毫莫耳)、2-羥基-2·甲基丙腊(38〇 毫克,4·8毫莫耳)、四氫-4H-吡喃-4-酮(480亳克)、硫酸鎮 (1·4克)及Ν,Ν-二曱基乙醯胺(2·4毫升)在65Ϊ及緩慢流動 之氬氣流下攪拌。另外加入2毫升DMA並再授掉4小時。 將混合物分配在二氣甲烧及水之間。將二氯甲垸曾分離 105 200804355 經由通過3克氫基質筒而乾燥。將溶劑去除後從乙_得到 灰色標題化合物(617毫克)。M+ 359。 4 NMR δ (d6DMSO): 1·65 (2H,m),1·75 (2H,m),2·2〇 (4H, m),2·23 (3H,s),2·35 (2H,m),3·25 (2H,d),3·45 (2H,m),’ 3·95 (2H,m),4·15 (1H,m),6·77 (1H,d),7·17 (1H,d),i〇 8? (1H, s)。 * 19F NMR 3(d6DMSO): 126.05。 敘述73· 4-氟-2-甲基-5-硝基苯基l-曱基乙基醚(D73)
將4_氟甲基硝基酚(D16) (〇·85毫莫耳,145亳克) 在四氫呋喃(5毫升)中的溶液在室溫及氬氣壓下用2•丙醇 (^85毫莫耳,5hl毫克,1當量)、二苯基-2-吼啶基膦(128 鼋莫耳,335.7毫克,1.5當量)及偶氮二羧酸二第三丁酯 (1.28毫莫耳,293.5毫克,L5當量)處理。將混合物授才:3 小時後加入氫氯酸在乙醚中的溶液(1M)並將混合物攪拌i 小時。出現膠狀沈殿物。將混合物在減壓下漠縮並將 物溶解在㈣,用*氫《水紐清洗3()分鐘兩次後用 1 曲〇%碳酸納水紐清洗兩次。將有機層⑽)乾燥並在減壓下 痕縮後得到殘留物,將其在砍膠上經由層 石油醚)純化後得到標題化合物之乳黃色固(5日3真乙= U5毫克,63%產量)。 毛、斗, - 2-硝基苯基》胺 敘述74. 4-({5-曱基曱基乙基)氧基] 基M-六氳吡咬叛酸1,1-二曱基乙酯(D74) 106 200804355
D74 將4-氟-2-曱基-5-石肖基苯基卜曱基乙基®€(D73) (0.53 毫莫耳,115毫克)在二甲基甲醯胺(3毫升)中的溶液在氬氣 壓及室溫下用4-胺基-1-六氳吡咬羧酸込卜二甲基乙酯(〇.53 毫莫耳,106毫克,1當量)及二異丙基乙基胺(〇·53毫莫耳, 68.5毫克,1當量)處理並在80°C加熱過夜。然後將混合物 在減壓下濃縮,用10%破酸鈉水溶液處理並用乙醚/醋酸乙 酯萃取。將有機層乾燥,在減壓下濃縮並在矽膠上經由層 析法(醋酸乙醋/石油謎)純化後付到標遞化合物之固體(0.2 毫莫耳,80毫克,39%產量)。M+H 338·1主要碎片(失去第 三丁基)。 敘述75. 4-({2-胺基-5-甲基_4-[(卜曱基乙基)氧基]苯基}胺 基)-1-六氫σ比唆叛酸1,1-二甲基乙S曰(D75)
將4-({5-甲基-4-[(1-曱基乙基)氧基]硝基苯基}胺 基)-1-六氫吡啶羧酸U-二甲基乙醋(D74)(〇·2毫莫耳,80 毫克)在乙醇(10毫升)中的懸浮液/溶液用RaneyNickel處 理,隨後在氬氣及室溫下逐滴加入胼水合物(2耄莫耳,100 毫克,10當量)歷時5分鐘。然後將混合物在45°c加熱30 分鐘。將觸媒過濾並用乙醇及甲醇清洗。將過濾液在減壓 107 200804355 下濃縮後得到標題化合物之固體(016毫莫耳,6〇毫克, ,量)。Μ+Η 364·3, 308.2, 264·2主要碎片(整個分子及失去> 第三丁基與失去Boc基之碎片)。 敘述76.4-{6-甲基甲基乙基)氧基]_2_酮基_2,3•二氫 -1H-苯並咪唑基卜卜六氫吡啶羧酸丨山二甲基乙酯①76) λ°Υ°
9 >=〇 Ν H D76 將4·({:2-胺基-;5-甲基_4-[(1·甲基乙基)氧基]苯基}胺 基)-1-六氩吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D75)(016毫莫耳,60 耄克)在四氫呋喃(〇·5毫升)中的溶液在氬氣及室溫下用 N,N’-羰基二咪唑(0·24毫莫耳,38·5毫克,ι·5當量)處理, 然後將混合物在50°C加熱1小時,在減壓下濃縮,並將殘 留物用10%碳酸鈉水溶液處理,用醋酸乙酯萃取兩次。將 有機層合併,乾燥並在減壓下濃縮。殘留物最後在矽膠上 經由層析法(醋酸乙酯/石油醚後曱醇)純化後得到標題化合 物(〇·14 毫莫耳,53 毫克,85%產量hM+H 390.3, 334.3, 316.3主要碎片(整個分子及失去第三丁基與失去b〇c基之 碎片)。 敘述77. 6-甲基-5-[(l -甲基乙基)氧基]小(4-六氫π比α定 基Η,3-二氫_2Η-笨並咪唑-2-酮(D77) 108 200804355
將4-{6-甲基-5-[(l-甲基乙基)氧基]-2-嗣基-2,3-二氮 -1H-苯並咪唑-1-基}-1-六氫吡啶羧酸1,1-二曱基乙酯(D76) (0.14毫莫耳,53毫克)在二氯曱烷(1毫升)中的溶液在氬氣 及室溫下用三氟醋酸(1毫升)處理並攪拌1小時。然後將混 合物在減壓下濃縮,將殘留物用10%碳酸鈉水溶液清洗並 用醋酸乙酯萃取3次。將有機層合併,乾燥並在減壓下濃 縮,得到標題化合物(118毫克,>>100%)。M+H 290.3。 欽述78· N-(5->臭-4-氣-2-石肖基苯基)-1 -(四氮-2H-17比喃-4_ 基)-4-六氫吡啶胺(D78)
將4-溴-2,5-二氟-1,基苯(1克,4·2毫莫耳)、1_(四氫 -2Η-吼喃-4-基)六氫吨咬-4-胺二鹽酸鹽(D40,1.08克,4.2 毫莫耳)及二異丙基乙基胺(2.2毫升,1.26毫莫耳)於二曱基 曱醯胺(10毫升)之混合物在200°C之微波反應器内加熱5 分鐘。將混合物用水清洗,然後用二氣曱烷萃取並將萃取 液經由MgS04乾燥並在真空濃縮。將粗物質在矽膠管柱 109 200804355 (100克矽膠,醋酸乙酯/曱醇:1·〇%至0%,3CV;2.〇%至 100% 2CV; 100%至 100% 5CV)純化後得到 1.82 克(96%)標 題化合物及未知雜質之混合物(〜3:1經HPLC)。 MH+=401,402, 403 及 404。 敛述79· N-(5-乙稀基-4-氟-2_琐基苯基)-1-(四氳-2H-吼喃 -4-基)-4-六鼠ΰ比胺(D79)
將Ν-(5-漠-4-氟-2-硝基苯基)小(四氳-2Η-σ比喃-4-基)-4-六氫吼唆胺(D78,800毫克,〜75%純度)及正三丁基 乙烯基錫(0·697毫升,2.3毫莫耳)於曱苯(30毫升)之溶液, 在正流動的氬氣下,用三苯基膦(129.8毫克,〇·5毫莫耳) 及雙(二苄叉丙酮)鈀(〇) (170.1毫克,〇·297毫莫耳)處理, 然後在130°C之氬氣壓下攪拌並加熱1 ·5小時。將混合物經 由矽藻土過濾。將有機層用NHUOH (10%水溶液)及水清洗, 然後經由MgS〇4乾燥並濃縮。將混合物在矽膠管柱上層析 (100克矽膠,曱醇/二氯曱烷,5%至20%,15CV)純化後得 到550毫克標題化合物。 MH+=350 及 351 〇 敘述80· (2-胺基-5-乙烯基_4_氟苯基)-[1_(四氳·2Η-吡喃_4_ 基)-4-六氫峨啶基]胺(D80) 110 200804355
將N-(5-乙婦基-4-氟-2-硝’基苯基)_ι_(四氫_2h_吼喃_4_ 基)-4:六氳封胺(D79, 300毫克,〇 86毫莫耳)及甲酸銨 (536毫克’ 8.6毫莫耳)在曱醇(5〇毫升)中的混合物在 壓下用1〇%Pd_C處理,隨後在室溫攪拌過夜。將混合物經 由石夕藻土墊過滤並將溶劑在真空下蒸發後留下230毫克標 題化合物之稼色油(83%產f)。 MH+=322, 323 〇 敘述81.N-(5-環丙基<氟_2_硝基苯基(四氫_2h♦南 -4-基)-4-六氫吡啶胺(d8i)
將1 (四氫比喃{基)六氮外卜定|胺二鹽酸鹽 (D40,0.70克)在水(5毫升)中的溶液用固體να驗化至 pH 12’然❹二氯甲鱗取並將合併的有機萃取液乾燥 (MgS04)亚在真空濃維至乾,得到! _(四氩_2h“㈣冰旬冰 六氫吡啶胺之乳黃色固體⑴·22克)。 將晨丙基〜氟石肖基苯(Fiu〇r〇chem丨丨5〇毫克, 〇·75毫莫耳)、!_(四氫、2H_吡喃_4_基)_4_六氫吡啶胺(153亳 111 200804355 克,0·83莫耳)及二異丙基乙基胺(1〇3毫克,〇·8〇毫莫耳) 在二甲基甲醯胺(2毫升)_的混合物在2〇〇°C之微波反應器 内加熱3分鐘。將溶液在真空濃縮並使殘留物分配在醋酸 乙酯及稀釋的ΚβΟ3溶液之間。將有機層分離,用水及鹽 水清洗,乾燥(MgS〇4)並在真空濃縮至乾,得到橙棕色固體 (214毫克,61%純度)。 另一批次之標題化合物是經由類似上述的方法並使用 下面的1製造:4-環丙基-2,5-二氟-1-硝基苯(2〇〇毫克,1·0 笔莫耳)、1-(四氫-2Η_吡喃-4-基)-4-六氫吡啶胺(3〇8毫克, 1·2莫耳)、二異丙基乙基胺(464毫克,3·6毫莫耳)及二曱 基甲醯胺(3毫升)。 將兩批次之粗產物合併並經由石夕膠層析法用曱 醇/二氯曱烧洗提而純化後得到標題化合物之橙色固體。 !H NMR δ (CDC135 400 MHz): 0.80^0.87 (2H? m)? 1.08-1.16 (2H,m),1·55-1·70 (4H,m),1·7(Μ·8〇 (2H,m),2.00-2.14 (3H, m),2·38_2·58 (3H,m),2.82-2.94 (2H,m),3·40 (2H,dt), 3·45-3·55 (1H,m),4.04 (2H,dd),6·28 (1H,d),7·82 (1H,d), 8.07 (1H,d)。 敘述82· 5-環丙基-4_氟->1-[1-(四氫喃-4-基)-4-六氫 吡啶基]-1,2-苯二胺(D82)
將N-(5-環丙基-4-氟-2-硝基笨基)小(四氫比喃-4- 112 200804355 基Μ:六氫吼咬胺(D81,〇·38克,105毫莫耳)、氣化錫(π) 7·8毫克,4.20毫莫耳)及濃HC1 (〜〇·9毫升)在無水乙醇(3〇 耄升)之攪拌混合物在溫和迴流溫度下加熱18小時。冷卻 後’經由在減壓下濃縮將大部分的溶劑去除,並將殘留物 用稀釋的K2C〇3溶液(50毫升)處理並用醋酸乙酯萃取,過 濾混合物以去除錫殘留物。將分離的有機層乾燥(MgS〇4) 並在真空濃縮至乾,得到標題化合物之淡棕色油(34〇毫克, 97%) 〇 ln NMR δ (CDC135 400 MHz): 0.56-0.62 (2H? m)5 0.84-0.90 (2H,m),1·40-1·52 (2H,m),1·53-2·07 (7H,m),2.29 (2H,dt), 2·43-2·54 (lH,m),2·87-2·97 (2H, m),3·03-3·14 (1H,m),3·39 (2H,dt),3·47 (2H,br s), 4·03 (2H,dd),6·22 (1H,d),6·42 (1H,d)。無法從圖譜分辨NH。 敘述83· 5-氯-2-氟甲基乙基)氧基]-1-硝基苯(D83)
將2-氣-5-氟-4-硝基酚(287毫克,1.5毫莫耳)、丙-2-醇(90毫克,1·5毫莫耳)、二苯基-2-吡啶基膦(592毫克, 2.25毫莫耳)及偶氮二羧酸二第三丁酯(518毫克,2.25毫莫 耳)在四氫呋喃(10毫升)中的混合物在室溫及氬氣壓下攪拌 22小時。將混合物用1MHC1/乙醚(1〇毫升)處理並在室溫 攪拌1小時,然後在真空濃縮並將殘留物溶解在乙醚(10 毫升),用5MHCl(l〇毫升)處理,然後用10%Na2CO3溶 液(2x10毫升)處理,乾燥(MgS04)並在真空濃縮。將殘留物 113 200804355 在石夕膠上經由層析法用5-70%醋酸乙酯/60-80石油醚洗提 而純化後得到標題化合物之黃色固體(153毫克,43%)。 4 NMR δ (CDC13, 250 MHz): 1.45 (6H,d),4·65 (1H,七裂 峰),6·76 (1Η,d),8·19 (1Η,d)。 敘述84· 4-({4-氯-54(1-甲基乙基)氧基]-2-硝基苯基}胺 基)-卜六氫吡啶羧酸1,1_二甲基乙酯(d84)
丨^) 一 B。。 i02 D84 將5-氯-2-氟-4-[(1-甲基乙基)氧基]小石肖基苯(D83, 153 耄克,〇·65毫莫耳)在二甲基甲醯胺(5毫升)中的溶液用4_ 胺基-1-六氳π比啶羧酸丨,^二甲基乙酯(13〇毫克,〇·65毫莫 耳)及二異丙基乙基胺(〇·113毫升,〇·65毫莫耳)處理並在約 80C擾拌17小時。將混合物在真空濃縮並將殘留物用水處 理並用乙醚萃取(Χ2)。將合併的萃取液乾燥(MgS〇4)並在真 空>辰縮後得到標題化合物之黃色固體(26〇毫克,97%)。 敘述85· 4-({2-胺基-4-氣-5-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}胺 基)-1-六氫吼啶羧酸l,;u二甲基乙酯(d85)
將4-({4-氣-5-[(1-甲基乙基)氧基]_2-硝基苯基}胺 基)-1-六氫吡啶羧酸二甲基乙酯(〇84, 260毫克,〇·63 毫莫耳)在乙醇(4〇毫升)中的溶液用
Raney Nickel處理且隨 114 200804355 後逐滴加入肼水合物溶液(0.315毫升,6.3毫莫耳)歷時10 分鐘。將混合物在45°C加熱1小時,然後過濾將Raney Nickel去除,用乙醇清洗並將過濾液在真空濃縮後得到標 題化合物之紫色油(200毫克,83%)。 敘述86· 4-{5-氣-6-[(l-曱基乙基)氧基]-2-酮基-2,3-二氫 -1H-苯並咪唑-1_基卜1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D86)
將4-({2-胺基-4-氯-5-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}胺 基)-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯(D85,200毫克,0.52 毫莫耳)在四氳呋喃(2毫升)中的溶液用N,N’-羰基二咪唑 (125毫克,0.78毫莫耳)處理並在50°C加熱17小時。將混 合物在真空濃縮並將殘留物用Na2C03溶液(5毫升)處理並 用醋酸乙酯(2x10毫升)萃取。將合併的萃取液乾燥(MgS04) 並在真空濃縮後得到標題化合物之油(140毫克,65%)。 Μ+-Η=408·2 〇 敘述87. 5-氯-6-[(1-曱基乙基)氧基]-1-(4-六氫吡啶基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(D87)
115 200804355 將心{5-氣-6-[(1-甲基乙基)氧基]-2_酮基_2,3-二氫_1H一 苯並咪唑-1-基卜卜六氫吡啶羧酸丨,^二曱基乙酯(D86,140 毫克,0·34宅莫耳)在二氣甲烷(3毫升)中的溶液用三氟醋 酸(3毫升)處理並在室溫及氬氣壓下攪拌1小時。將混合物 在真空濃縮並將殘留物用l〇〇/()Na2C〇3溶液處理並用醋酸 乙酯(x3)萃取。將合併的萃取液乾燥(MgS〇4)並在真空濃縮 後得到標題化合物之紅色油(94毫克,83%)。M++H=310.0。 敘述88· 5,6_二氟苯基甲基h,2,3,6-四氫-4-吡啶
將4,5-二氟-1,2-苯二胺(3莫耳,432毫克)於二甲苯(20 毫升)中的懸浮液在氬壓下用1-苄基_3_乙酯基_4_六氫吡啶 酮(3耄莫耳,783.9亳克)處理且隨後在迴流下加熱8小時。 將混合物在室溫下放置7小時,然後將混合物在迴流下再 度加熱24小時。在減壓下將二甲笨去除並將殘留物在石夕膠 上層析(醋酸乙醋/石油醚)純化後得到標題化合物之橙色固 體(1.41毫莫耳,482毫克,47%產量)。 4 NMR δ (CDC13): 9·7 (1H,s),7·3 (5H,m),6·9 (2H,m),5·9 (1H,s),3·7 (2H,s),3·25 (2H,q),2·8 (2H,t),2·6 (2H,d)。 敘述89· 5,6-二氟-1-(4-六氫吡啶基)-i,3_二氫_2H-苯並咪唑 116 200804355 -2-酮(D89)
D89 將5,6_二氟-HH苯基甲基M,2,认四氮如比咬 基]-1,3-二風-2H-苯並口米嗤-2,(D88) (〇 7 仙爲 克)在乙醇(1〇毫升)及醋酸(2亳升)中的溶液在氬氣壓下 25-30 PS:[攪拌過夜,然後在5〇抑之 而、”古曰(攸甲醇之蒸發)。將殘留物再度溶解在⑺毫升乙醇 及毛升Sa黾,然後在氬氣壓下再度加入5〇毫克pd/c並 =混合物在5GPSI之氫氣下攪拌9天直到反應完全。將混 壓下濃縮後得到標題化合物之醋酸鹽。Μ·。, 敘述9〇· 4-氟-2-曱基_5_硝基苄腈(1)9〇)
D90 $夂氟_2_甲基苄腈(1〇毫莫耳,135克)在氬氣壓下溶 解在/辰^酸(10毫升),然後在〇°C逐份用硝酸鉀(10毫莫耳 1.01克 1卷旦、本m 、今, 田里)處理使溫度保持在約〇。〇。將混合物攪拄? ΛN Brt* ^ ϋτ ^ 、交Μ”、、至室溫。然後將混合物到在冰上並用乙醚萃取 117 200804355 兩次。將有機層合併,乾燥並在減壓下濃縮後得到標題化 合物之固體(9·4毫莫耳,1.7克,94%產量)。 巾 NMR δ (CDC13): 8·38 (1Η,d),7·3 (1Η,d),2·67 (3Η,s)。 敛述91· 4-[(4-氰基-5-曱基-2-石肖基苯基)胺基]-1-六氫σ比唆 羧酸1,1-二曱基乙酯(D91)
將4ϋ曱基硝基苄腈(D90) (3毫莫耳,540.3毫 克)在一甲基甲醯胺(2〇毫升)中的溶液在氬氣壓及室溫下用 4-胺基二1:六氫吡啶羧酸二甲基乙酯(3毫莫耳,6〇〇 9毫 1當量)及二異丙基乙基胺(3毫莫耳, 387.6毫克,1當 =)處里且後纟80 C力u熱過夜。然後將混合物在減壓下濃 細,然後用10/〇碳酸納水溶液處理並用乙醚/醋酸乙醋萃 取。將將有機物乾煙廿 田辨^*曾甘 在減壓了濃縮後得到標題化合物之 固體(3·3笔莫耳,1 古 ® μ X - 9 笔克,>1〇〇0/〇產量)。Μ+Η 304.97 主 要碎片(失去第三丁基)。 敘述92· 4-[(2-胺其4 > _ 土扣鼠基-5-甲基苯基)胺基]-1-六氫吡啶 羧酸U-一曱基乙酯(D92)
D92 118 (S ) 200804355 ,夜在鼠氣左及至溫下用尺抓巧Nickei及肼水合物(3〇毫 莫^,I·、5克,10當量)處理。然後將混合物在45°C加熱1 小日:°然彳I:將觸媒過濾並用乙醇及甲醇清洗。將過渡液在 減壓下濃縮後得到標題化合物之固體(2·55毫莫耳,840毫
父產WH 331.3,275.2,231.2(_/mJ 第二丁基與失去B0C基的碎片)。 敛速93. 4-(5-氰基_6·甲基_2_酮基_2,3_二氳_1H-苯並咪唑 -1-基)-ι-六氫吡啶羧酸u_二甲基乙酯(D93) Λν 9 YYV〇 H D93 將4-[(2-胺基-4-氰基-5-曱基笨基)胺基]_丨_六氫吡啶羧 酸U-二曱基乙酷(D92) (2·55毫莫耳,84〇毫克)在四氫吱 喃(8宅升)中的溶液在氬氣壓及室溫下用Ν,Ν,_羰基二咪唑 (3·83毫莫耳,613毫克,1.5當量)處理…然後將混合物在 50°C加熱1小時,在減壓下濃縮,並將殘留物用1〇%碳酸 鈉水溶液處理並用醋酸乙酯萃取兩次。將有機物合併,乾 燥並在減壓下濃縮後得到標題化合物(3.23毫莫耳丨15克 >100%產量)。Μ+Η 357·3,301·2(整個分子及失去第三丁基 的碎片)。 ^ 敘述94. 6-曱基-2-酮基-1-(4-六氫吡啶基>2,3_二氯_1H_ 並咪唑-5-腈(D94) " 119 200804355
將4=5-氰基-6_甲基_2_酮基_2,l二氫_1H_笨並咪唑_卜 基)-1-六氫吡啶羧酸1,1_二曱基乙酯(D93)(2 6亳莫耳15 克,粗物質)在二氯曱烷(3毫升)中的溶液在氬氣壓及室溫 下用三,醋酸(3毫升)處理紐拌丨小時。然後將混合物^ 減壓下濃縮,將殘留物用10%碳酸鈉水溶液處理並用醋酸 乙醋萃取3次。將有機物合併,乾燥並在減壓下濃縮後得 到標題化合物(2.66毫莫耳,680毫克,〜1〇〇%)。M+H 257.2 〇 敘述95· 2-氣-4-氟-5-硝基苯甲酸(D95)
將2-氯-4-氟苯甲醛(ι·〇克,6·3毫莫耳)在濃硫酸(8毫 升)中的攪拌溶液在〇°C及氬氣壓下逐份用硝酸鉀(〇·7〇克, 6·9毫莫耳)處理並在〇它保持3〇分鐘,然後溫熱至室溫經 1.5小時。將反應混合物添加至充分攪拌的冰/水(1〇〇毫升) 中並用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾燥並濃縮後留下標題化 合物之乳黃色油(1.15克,90%)。 ]H NMR δ (CDC13? 400 MHz): 7.50 (iH? dd)? 8.66 (1H, dd)? 1〇·41 (1H,s)。 120 200804355 敘述96. 1-氯-2仁氟曱基)_5_氟_4_硝基苯(⑽)
黃色油(1 · 15克,91 %)。 !H NMR δ (CDC13? 400 MHz): 6.92 (1H? t? J=54 Hz)? 7.46 (1H,dd),8·43 (1H,dd)。 將2-氣-4ϋ硝基苯甲駿(D95, 115克,5 6毫莫耳) 在二氣曱郎5亳升)中㈣拌溶液在Gt:及氬氣壓下逐份 用(二乙胺基)硫三敦化物(1.77克’U毫莫耳)處理並將所得 的混合物溫熱至室溫並授拌66小時。然後將溶液添加至充 分攪拌的NaHCCb溶液並保持45分鐘。將混合物用二氯曱 烷萃取並將萃取液乾燥,在真空濃縮後留下標題化合物之 欽述97· N_[5-氣-4_(一氟甲基)-2-石肖基苯基]四氫口比 喃-4-基)-4-六氫吡啶胺(D97)
將1-氯-2-(^ —氟甲基)-5-氟-4-石肖基苯(D96,200毫克, 〇·89毫莫耳)在二甲基甲醯胺(4毫升)中的攪拌溶液在室溫 及氬氣壓下依序用Ν,Ν-二異丙基乙基胺(0·47毫升,2.7毫 莫耳)及1-(四氫-2Η-吼喃-4-基)-4-六氮吡咬胺二鹽酸鹽 (D40, 240毫克,〇·94毫莫耳)處理且隨後在70°C加熱1.5 小時。將反應混合物在真空濃縮並將殘留物用10% Na2C03 溶液處理並用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾燥並在真空濃縮 121 200804355 後得到橙色固體。將其在矽膠上用0_20%曱醇/醋酸乙酯洗 k經由層析法純化後得到標題化合物之黃色固體(3 30毫 克,96%)。 毛 XH NMR δ (CDC13, 400 MHz): 1.55-1.80 (6H, m), 2.05-2 18 (2H, m), 2.40-2.60 (3H, m), 2.88-3.00 (2H,m), 3.39 (2H, dt) 3.50-3.62 (1H, m), 4.04 (2H, dd), 6.79 (1H, t, J=54 Hz), 6.% (1H,s),8·25 (1H,d),8·48 (1H,s)。 敘述98· 5-氣-4-(二氟甲基)-N-[l-(四氫-2H-吡喃基)_4_六 氫吡啶基]-1,2-苯二胺(D98) ’、
將N-[5-氯-4-(一氟甲基)-2-确基苯基](四氫吼 喃-4-基)-4-六氫吡啶胺(D97, 330毫克,〇·84毫莫耳)在乙 醇(20毫升)中的攪拌懸浮液在氬氣壓及室溫下用尺时巧 Nickel (20毫克)處理,隨後逐滴加入肼水合物(〇·25毫升, 8.0宅莫耳)。將混合物保持在室溫經3〇分鐘,然後在45 C加熱1小日守。將混合物經由Kieselguhr塾過濾、並將過濾 液在真空濃縮,留下標題化合物之黃色固體(18〇毫克,〜 88%純度,59%產量)。 lR NMR δ (CDC13? 400 MHz): 1.45-1.70 (4H? m)? 1.73-L85 (2H,m),2·09 (2H,br d),2·37 (2H,t),2·48-2·60 (1H,m), 2·97 (2H,br d),3·10-3·60 (3H,br),3·40 (2H,t),3.56-3.70 (1H,m),4.04 (2H,dd),6·54 (1H,s),6·85 (1H,t,J=54 Hz), 6.95 (1H,s) 〇 122 200804355 敘述99· 5,6-二曱基苯基曱基)_1,2,3,6_四氫-4-吡啶 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮(D99) r〇
D99 將1-苄基-3-乙酯基-4-六氫吡啶酮(3毫莫耳,784毫克) 在二曱苯(20毫升)中的溶液在室溫用4,5-二甲基-1,2-苯二 胺(3毫莫耳,408.6毫克,1當量)處理並將懸浮液在迴流 及氬氣壓下攪拌過夜再在經5小時。將混合物在減壓下濃 縮再得到棕色殘留物,將其用醋酸乙酯及少量甲醇處理。 從棕色溶液中形成米黃色晶體,過濾並在減壓(真空爐)下 乾燥後得到標題化合物(1.05毫莫耳,350毫克,35%產量)。 Μ+Η 334·3 〇 4 NMR δ (d6DMSO): 10·7 (1Η,s),7·35 (4Η,m),7·27 (1Η, m),6·82 (1Η,s),6·77 (1Η,s),5.82 (1Η,t),3·63 (2Η,s),3.12 (2Η,d),2·67 (2Η,t),2.44 (2Η,d),2.19 (6Η,s)。 敘述 100· 5,6-二曱基-1-(1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)-1,3-二氫 -2Η-苯並咪唑-2-酮(D100)
D100 123 200804355 將5,6-一曱基苯基甲基)-1,2,3,6-四氫-4-口比口定 基]-1,3-二氫-2H-苯並味嗤嗣(D99)(l.〇5毫莫耳,350毫 克)在乙醇(10宅升)及醋酸(2毫升)中的溶液用iq% pd/c (0.25當量重量,90毫克)處理後在50 PSI之氫氣壓下搖動 24小時。將觸媒過濾、並將過濾液在減壓下濃縮後得到標題 化合物之醋酸鹽同時含有部份飽和的同系物(還原在六氫 咄啶核之C=C雙鍵)之米黃色固體(12亳莫耳,37〇毫克, >100%產量)。Μ+Η 246·2, Μ-Η 242·3。 ,述 101. 4_[4-(5,6_二曱基_2肩基_2 3 二氣心小基)3,6_二 氫-1(2Η)-口比咬基]四氫-;2Η_Π比rr南冰腈(〇1〇1)
π D101 #將5,6·一甲基小(1,2,3,6-四氫-4-吡啶基二氫-2Η- 笨亚咪唾_2_酮(1)100)之HC1鹽在水(5毫升)中的溶液用數 滴,酸處理,然後用部份碳酸氫鈉將pH調整至3_4。加入 四,如比喃(1.16¾莫耳,116毫克,M當量)並將混合物 在氬氣壓及室溫下攪拌20分鐘。加入氰化鉀(1〇8毫莫耳, 7〇毫克,1·3當量)並再攪拌6小時,然後過夜。將混合物 放置2.5天,在減壓下濃縮並將殘留物分配在醋酸乙酯及 水中。LC/MS顯示在最終殘留物(在減壓有機溶劑後) 中有部份標題化合物。此固體用在下_個步驟。 124 200804355 將先前固體在N,N-二曱基乙醯胺(1毫升)中的溶液在 氬氣壓及室溫下用四氫-4H-吡喃-4-酮(1.6毫莫耳,160毫 克,2當量)、丙酮氬醇(1.6毫莫耳,128毫克,2當量)及 硫酸鎂(480毫克)處理。將混合物在60°C加熱過夜。將混 合物在減壓下濃縮並分配在二氯曱烷及10%碳酸鈉水溶液 之間。將水層用二氯曱烷萃取兩次,將有機層合併,乾燥 並在減壓下濃縮後,將殘留物用乙醚碾製,得到標題化合 物之固體(〇·32毫莫耳,113毫克,40%整體產量),仍然含 有對應還原的六氫吡啶衍生物。Μ+Η 355.2, Μ-Η 351.2。 敘述102· 5,6-二曱基-1_[1-(4-甲基四氫-2Η-吡喃-4-基)-1,2,3,6-四氫-4-吡唆基]-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮 (D102)
將 4-[4-(5,6-二曱基-2-嗣基-2,3-二氮-1-1-基)-3,6-二氮 - 1(2Η)-吡啶基]四氫-211_吡喃-4-腈(D101) (0.32毫莫耳,113 毫克)在四氫吱喃(10毫升)中的懸浮液在氬氣壓及室溫下逐 滴用甲基溴化鎂(0.96毫莫耳,0.32毫升在四氳呋喃中的3Μ 溶液,3當量)處理歷時2分鐘。混合物變成溶液並攪拌45 分鐘。然後再加入6當量的甲基溴化鎂並攪拌3小時。將 混合物冷卻至0°C並加入1Μ氯化銨水溶液直到全部溶 125 200804355 解。在減壓下將四氫呋喃去除並將混合物用水稀釋並用醋 酸乙酯萃取3次。將有機層合併,乾燥並濃縮後得到白色 固體(0.26毫莫耳,89毫克,81%粗產量)。將此固體溶解 在3毫升二氯甲烷並用1毫升1M在乙醚中的氫氯酸。從 混合物中產生黃色膠體。加入更多的乙醚且膠體在碾製時 變成結晶。將結晶過濾並乾燥後得到標題化合物之鹽酸鹽 (0·2毫莫耳,75毫克,62%產量),仍然含有氫化的化合物 (在六氫吡啶核中無OC雙鍵)。Μ+Η 342.1,344.1,Μ-Η 340.3 〇 貫例1· 6-氯-5-亂四氮-2Η_σ比喃-4-基)-4-六氮吨咬 基]-1,3-二氫-2H-苯並味嗤-2-嗣鹽酸鹽(E1)
將6-氣-5-氣_1-(4-六氮13比σ定基)-1,3-二氮-2H-苯並味σ坐 -2-酮鹽酸鹽(D5)(0.286毫莫耳,77毫克)、Ti(iPrO)4(2當 量,0.572毫莫耳,0.170毫升)、四氳-4H-吡喃-4-酮(2當量, 0.572毫莫耳,0.053毫升)一起在室溫下攪拌1小時;依序 加入無水曱醇(2毫升)及NaBH3CN (2當量,0.572毫莫耳, 36毫克)並將混合物在氬氣壓及室溫下攪拌3小時。隨後將 粗混合物用水(5毫升)淬滅並將其先經由SCX純化後經由 層析法(甲醇-NH3-二氯曱烷)純化,得到6-氯-5-氟四 126 200804355 氫-2Η-σ比喃-4-基)-4-六氫吡咬基]-1,3-二氫-2H-苯並味嗤-2-酮,15毫克,13%,Μ++Η=353,使用在乙醚中的1MHC1 將其轉化成鹽酸鹽。 4 NMR (自由態鹼)δ (DMSO, 400 MHz) 1 ·45 (2Η,m), 1.677 (4H,t),2·29 (4H,m),2·99 (2H,d),3·28 (2H,t),3·90 (2H,dd),4·08 (1H,m 寬峰),7·03 (1H,d),7·50 (1H,d),11.1 (1H,s寬峰);其他的iH訊號在圖譜中無法分辨。 貫例2· 6-鼠-5 -曱基-l-[l-(四氳_211^比喃-4-基)-4_六氫批咬 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(E2)
將6-氣-5-甲基-1-(4-六氫吡咬基)·1,3-二氫-2H-苯並咪 唑-2-酮鹽酸鹽(D9)(〜0.2毫莫耳,60毫克)、Ti(iPr〇)4(2 當量,0.400毫莫耳,0.130毫升)、四氫-4H-吼喃_4_酮(2 當量,〇·400毫莫耳,40微升)一起在室溫下攪拌1小時; 依序加入無水甲醇(2毫升)及NaBH/N (2當量,〜3〇毫克) 並將混合物在氬氣壓及室溫下攪拌3小時。隨後將粗混合 物用水(5毫升)淬滅並將其先經由SCX純化後經由層析法 (甲醇-NH3·:氯甲烷)純化,得到6-氯-5-甲基小[1_(四氫 -2H-吼喃-4-基)-4-六氫咕唆基]-1,3-二氳_2H_苯並殊唾—2-酮,10毫克,14%,M++H=350,使用在乙醚中的1MHC1 127 200804355 將其轉化成鹽酸鹽。 屯 NMR (自由態鹼)δ (DMSO, 400 MHz) 1 ·45 (2H,m),1.68 (4H,t),2·24 (4H,m),2.29 (3H,s),3·00 (2H,d),3.283 (2H,t), 3.90 (Μ,dd),4·〇7 (1H,m 寬峰),6·93 (1H,d),7·24 (1H,d), 10·91 (1H,s寬峰);其他的iH訊號在圖譜中無法分辨。 實例3· 5-氯-HI-(四氫_2h_吡喃冬基)_4_六氫吡咬 基]-6-(二氟曱基)-1,3_二氫-2H-苯並咪嗅鹽酸鹽(E3)
將5-氯-1-(4-六氫吡啶基)_6_(三氟甲基卜丨,^二氫_2H_ 苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(〇·228毫莫耳,82毫克)溶解在二氯甲 烷(6毫升)並在室溫下加入三乙胺(3當量,〇·68毫莫耳,5〇 耄升)、四氫-4Ιϋ喃冰酮(7當量,ι·6毫莫耳,毫克)、 三乙醯氧基硼氫化鈉C7當量,1.6毫莫耳,340毫克)並將 混合物在室溫下攪拌3小時。在室溫再度加入三乙胺(4毫 升)、四氫-4Η-吡喃_4_酮(3.5當量,0.8毫莫耳,8〇毫克)、 三乙醯氧基硼氫化鈉(3·5當量,〇·8毫莫耳,17〇毫克)並將 此a物在至溫下擾拌2小時。將溶劑蒸發並將混合物用礙 I氫鈉及DCM處理。將溶劑蒸發並加入三乙胺(3當量, 〇·68笔莫耳,5〇毫升)、四氫-4Η-吡喃-4-酮(7當量,1.6毫 莫耳,160毫克)、三乙醯氧基硼氫化鈉(7當量,159毫莫 128 200804355
耳,340毫克)及DCE (4毫升)並將全部在室溫下混合1小 時。將混合物用水/NaHC03 (飽和溶液)及DCM淬滅。將有 機層從水層分離(經由疏水性濾紙)並將有機溶劑蒸發後得 到粗產物,將其經由層析法(MeOH-NH3-二氯甲烷)純化, 得到5-氯四氳_2H_吡喃-4-基)_4_六氳吡唆基]-6-(三 氟甲基)-1,3-二氳-2H-苯並咪唑-2-酮,29毫克,31%, M++H=403,然後使用HC1(2當量,從HC1在乙醚中的1M 溶液)轉化成單鹽酸鹽。 巾 NMR δ (DMSO, 400 MHz,HC1 鹽)1·73 (2H,m),1·96 (4H, d),2·72 (2Η,m),3·19 (2Η,q),3·44 (1Η,m),3·62 (2Η,d), 4·00 (2H,dd),7·28 (1H,s),7·76 (1H,s),11·51 (1H,s 寬 峰);其他的主訊號在圖譜中無法分辨。 實例4· 6-曱基-5-(曱氧基)-1-[1-(四氫_4_基)-4-六 氫口比咬基]-1,3-二氫-2H-苯並咪嗤-2-酮鹽酸鹽(E4)
類似於5-氟-6-甲基-1-[1-(四氫-2H-吼喃-4-基)-4-六氣 吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(E6)之方法從 D21製備標題化合物,並在30%產率下得到〇·ι毫莫耳 毫克)之產物,使用在乙醚中的1MHC1將其轉化成鹽酸鹽。 M+H=346.04, ^NMRCHCl 鹽)(DMSO-d6)3: 11·13 (1H^) 10.76 (1H,s),7·62 (1H,s),6·60 (1H,s),4·54 (1H,m),3 w ’ 129 200804355 d),1·75 (2H5 m) 〇
(2H,dd),3·74 (3H,s),3.62 (2H,d),3·34 (3H,m),3·17 (M, q),2·87 (2H,q),2·16 (3H,s),2·07 (2H,d),1·83 (2H,d),1·7
P
類似於5-氟-6-曱基(四氩吡喃_4_基)_4_六氫 吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑_2_酮鹽酸鹽(E6)之方法從 D26製備標題化合物,並在24%產率下得到〇 23毫莫耳(9〇 毫克)之產物,使用在乙醚中的1MHC1將其轉化成鹽酸鹽。 Μ+Η=350·08, 4 NMR (HC1 鹽)(DMSO-d6) δ: 11·20 (1H,s) 10·97 (1Η,s),7·87 (1Η,s),6·98 (1Η,s),4·57 (1Η,m),3·98 (2H,dd),3·58 (2H,d),3·43 (1H,m),3·34 (2H,t),3·21 (2H q),2.90 (2H,q),2·34 (3H,s),2.07 C2H,d),1·81 (2H,d),1.75 (2H,m) 〇 實例6· 5-氟_6-曱基小[1-(四氫-2H-u比喃-4-基)-4-六氫吼唆 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(E6)
200804355 將在甲醇(3毫升)中的5-氟-6-甲基-1-(4-六氫吡啶 基)-1,3-二氫-2H_苯並咪唑-2-酮(D30)(0.64毫莫耳,160毫 克)在氬氣壓及室溫下用四氫-4H-吡喃-4-酮(1.28毫莫耳, 128毫克,2當量)處理,然後用四異丙氧化鈦(1.28毫莫耳, 364毫克,2當量)處理。將混合物在氬氣壓下攪拌1.5小時, 然後加入氰基硼氫化鈉(1.28毫莫耳,80.4毫克,2當量) 並攪拌1.5小時。將混合物填入SCX筒,用6CV甲醇清 洗並用6 CV2M在曱醇及二氯曱烷中的氨洗提。將洗提液 在減壓下濃縮並用5-100%在MeOH/DCM中的2M NH3純 化,付到5 -亂-6-曱基-1 - [ 1 -(四鼠比喃-4-基)-4-六氮口比 啶基]-1,3-二氳-2H-苯並咪唑-2-酮,使用在乙醚中的1M HC1將其轉化成對應的HC1鹽(0.27毫莫耳,100毫克,42% 產量)。 巾 NMR (DMSO-d6)(自由態鹼)δ·· 10·95 (1H,s),7·65 (1H, d),7·80 (1Η,d),4·56 (1Η,m),3·99 (2Η,dd),3·59 (2Η,d), 3·38 (2H,m),3·18 (3H,q),2·86 (2H,q),2·24 (3H,s),2·05 (2H,d),1·87 (2H,d),1·75 (2H,m)。 巾 NMR (DMSO-d6, HC1 鹽)δ: 1·72 (2H,bdq),1·83 (2H,bd), 2·04 (2H,bd),2·33 (3H,d,J=2 Hz),2·75 (2H,bq),3·19 (2H, bq),3·3-3·5 (5H,m),4·02 (2H,bd),6·80 (1H,d,J=10 Hz), 7·57 (1H,d,J=7 Hz),10.63 (1H,bs)及 10.93 (1H,s)。 實例7· 5,6-二曱基(四氳-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(E7) 131 200804355
P
/^N
P
N )=〇 HCI β E7 將5,6-二甲基小(4-六氳吡啶基)-l,3-二氫-2H-苯並咪 唑-2-酮醋酸鹽(D32) (330毫克,〇·6毫莫耳)在二氣甲烷(1〇 毫升)中的懸浮液在氬氣壓及室溫下用三乙胺(4.2毫莫耳, 425毫克,7當量)及四氫_4Η-吡喃-4-酮(4.2毫莫耳,420 毫克,7當量)處理。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(屯2毫 莫耳,890毫克,7當量)並將混合物攪拌過夜。然後再度 加入7當量新鮮的硼氫化物及酮並攪拌2小時15分鐘。加 入甲醇(3毫升)並攪拌2小時。再度加入7當量的硼氫化物 及酮並攪拌3.5小時。然後加入氰基硼氫化鈉(3毫莫耳, 188毫克,5當量)並將混合物放置過夜。將混合物填入SCX 筒,用甲醇清洗並用在甲醇及二氯曱烷中的2Μ氨洗提。 將洗提液在減壓下濃縮並層析後得到5,6-二曱基四 氫-2Η-咐喃-4-基)-4-六氫吡啶基]_ι,3_二氳-2Η-苯並咪唑-2-酮之白色固體,將其轉化成對應的HC1鹽。Μ+Η=330·10。 H NMR (自由態驗)(CDC13) δ: 9·29 (1Η,s),7·09 (1Η,s), 6·89 (1Η,s),4.34 (1Η,m),4·〇6 (2Η,dd),3·41 (2Η,t),3·13 (2H,d),2·56 (1H,m),2·44 (4H,m),2·28 (3H,s),2·26 (3H,s), 1·87-1·60 (6H,m) 〇 實例8· 5-溴-6-甲基四氫吡喃基)_4_六氫吡啶 基]-1,>二氣-2H-苯並味嗤-2-綱鹽酸鹽(Eg) 132 200804355
H hci E8 將5-溴-6-曱基-1-(4-六氩吡啶基)-1,3-二氫_2H-苯並咪 唑-2-酮醋酸鹽(D37) (1.16毫莫耳,359毫克)溶解在二氯曱 烷(20毫升)並加入四氫-4H-吡喃-4-酮(8.12毫莫耳,7當量, 813毫克)、三乙醯氧基硼氫化鈉(812毫莫耳,ι·72克,7 當量)及三乙胺(3.48毫莫耳,352毫克,3當量,〇·48毫升)。 將反應混合物在室溫攪拌20小時。將反應混合物用二氯甲 烷稀釋,用NaOH水溶液(ΡΗ 12)清洗,並用二氣甲烷萃取 產物(x2)。將合併的有機層用NaOH水溶液(pH 12)清洗, 乾燥(MgS〇4)並在減壓下將溶劑去除後得到粗產物。將產物 經由層析法純化,用12+M,DCM/在DCM中的50%MeOH、 00%-50%,8CVs)洗提,得到5-溴-6-甲基小[1_(四氫-2H-吡 喃-4-基)-4-六氫吡啶基;μι,3_二氫-2H-苯並咪唑-2-酮之乳黃 色固體(0·3毫莫耳,111毫克,26%)。將其溶解在二氣甲 烷(5毫升)並加入HC1 (在乙醚中的1Μ溶液)。將混合物在 室溫攪拌15分鐘。在減壓下將溶劑去除後得到標題化合物 之白色固體(0.02毫莫耳,9毫克,7%)。 ΜΗ"=396·2 〇 實例9· 5,6-二氯小[1_(四氫-2Η-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪嗤-2-酮鹽酸鹽(E9) 133 200804355
-吼喃_4_基)-4- 0.4毫莫耳)溶解在1〇毫升〇 〕在甲笨中,0·25毫升)及三乙 將N-(4,5_^一氣-2-胺基苯基)_ι·(四氫々η ”氫吼σ定胺(〇39) (140毫克,〇·4毫莫耳)溶# C之二氣甲燒,加入光氣(2〇。/0在甲笨中,〇2 胺(0.2毫升,h5毫莫耳)並將混合物在〇艺攪拌ι小時,然 後用碳酸氫鈉水溶液清洗,經由M g s 〇 *乾燥,過濾並蒸發。 將產物在矽膠上層析,用甲醇-二氯甲烷混合物洗提,隨後 經由MDAP進一步純化後得到5,6_二氯(四氫 喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮22毫 克,使用在二$烧中的4M HC1將其轉化成鹽酸鹽。 MH+-370, 372 及 374, 4 NMR (HC1 鹽)(DMSO-d6) δ: 1·72 (2Η,m),1·90 (2Η,m),2.02 (2Η,m),2·78 (2Η,m),3·18 (2Η, m),3·35 (2H,m), 3.48 (1H,m),4·01 (2H,m),4·59 (1H,m), 6·52 (1H,d,J=12 Hz),7·19(1Η,s),7·88 (1H,s),10.69 (1H, bs)及 11.42 (1H,s)。 實例10· 5-氯-6-甲氧基小[1-(四氫-2H-吡喃_4_基)-4-六氫吡 啶基]_1,3_二氫-211_苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(E10)
E10 134 200804355 將6-甲氧基氯六氫咄σ定基)3 咪唑-2-酮鹽酸鹽(D50) (30 ’ (〇·15毫升,〇·5毫莫耳)及 毫莫耳)一起在室溫攪拌1小時, 及NaBH3CN(30毫克,〇·5毫莫 _i,3-二氫-2H-苯並
1小日寸,依序加入無水甲醇(1毫升) 0·5毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌 2小時。錢將粗混合物用甲醇淬滅並將其先用scx管柱 層析法純化後經由矽膠層析法(10%甲醇_Nh3_:氣甲烷)純 化後得到5-氣-6-甲氧基_H1-(四氫_2札吡喃_4_基)_4•六氫 吼咬基]-1,3-二氫-2H-笨並味嗤·2·酮。轉化成鹽酸鹽後得到 標題化合物10毫克,ΜΗ+=366及368。 NMR δ (DMSO-d6): 1·72 (2Η,m),1·90 (2Η,m),2·03 (2Η, m),2·81 (2H,m),3·15 (2H,m),3·56 (1H,m),3·91 (3H,s), 3·96 (2H,m),4·62 (1H,m),7·01 (1H,s),7·36 (1H, s)及 10.89 (2H,bs);其他的】;H訊號在圖譜中無法分辨。 實例11· 5-氟-6_溴小[1-(四氫_2Kl·吡喃-4-基)-4•六氫吡啶 基H,3-二氫·2Η_苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(E11)
在5-氟-6-溴-1-(4-六氫咐^定基)-1,3-二氫-2Η_苯並u米吐 -2-_(D46)(50毫克,〇·16毫莫耳)、四氫-4Η-吡喃斗|同(112 宅克,1.12宅莫耳)及三乙胺(49毫克,0·48毫莫耳)於二氣 135 200804355 曱k(5 l升)的授拌溶液中,在氬氣壓下逐滴加入三乙酸氧 基硼氫化鈉(24G毫克,U2毫莫耳)。將混合物在室溫擾掉 ^小時,用二氣甲烷(5毫升)稀釋,用〇·5Ν氫氧化鈉溶液 清洗,乾燥(MgSCU)並濃縮至約一半體積後添加至矽膠管 柱,隨後用在二氣曱烷中的2_2〇0/〇甲醇洗提,得到5_氟_6_ /臭1 [1 (四鼠吼喃-ζμ基)_4_六氫吼唆基]_1,3_二氫-2H_ 苯並咪唑-2·酮。將分離的產物轉化成鹽酸鹽,其得到為無 色固體,34 宅克,49%。MH+=398 及 400。 H NMR (HC1 鹽)(DMSO-d6) δ:1·24 (2H,m),1·73 (3H,m), 1·89 (2H,m),2·03 (2H,m),2·83 (2H,m),3·17 (2H,m),3·58 (2H,m),3.76 (1H,m),4.59 (2H,m),7.04 (1H,d,J=8 Hz), 7·94 (1H,d,J=5 Hz),10.89 (1H,bs))及 11.32 (1H,s)。 貫例12. 6-氣-5-三氟曱基小[丨_(四氫札吡喃_4_基)_4_六氫 吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑_2_酮鹽酸鹽(E12)
將5_氯_N_[H四氫_2H_i喃|基)_4_六氫吡啶基]冰三 氣甲基-1,2-苯二胺(D52) (0.34克,0.9毫莫耳)於無水四氫 吱°南(40笔升)中的攪拌溶液用羰基二咪唑(〇·29克,ι·8〇毫 莫耳)處理-逐份加入歷時5分鐘。將混合物在室溫及氬氣 壓下攪拌4小時。將混合物溫熱至溫和迴流。經18小時後, 再度加入0·29克,1.8毫莫耳之羰基二咪唑並將混合物保 136 200804355 持在迴流再經24小時。使混合物冷卻至室溫並用醋酸乙酯 (40耄升)處理並用水及鹽水清洗後經由MgS〇4乾燥並濃縮 至乾。將殘留物用再二氣〒烷中的丨至1〇%甲醇洗提經由 矽膠層析法純化後得到6_氣·5_三氟曱基_M1_(四氫·2h_吡 喃基六氫吡啶基二氫-2H-苯並咪唑-2-酮,其隨 後轉化成鹽酸鹽並以乳色粉末分離,〇 25克,73%c3Mh+=4⑽ 及 406 〇 H NMR (HC1 (DMSO-d6) δ: L75 (2H5 m), 1.94 (2H, m)5 2·〇5 (2H,m),2·84 (2H,m),3·17 (2H,m),3·33 (2H,m;部份 被 訊號遮蔽),3 43 (m,m),3 62 (2H,m),4 〇i (2h,叫, 4·63 (1H,m),7·33 (1H,s),8.2? (1H,s),10.88 (1H,bs)及 11·50 (1H,s)。 貫例13· 6_漠小[1_(四氫-2心比喃-4-基)_4-六氫吡啶 ](氟甲基)_1,3-一 ^_2H-苯並咪唾-2-酮鹽酸鹽(E13)
)=〇
•HCI r E13 將一5_溴-N-[l_(四氫_2如比喃·4·基)冰六氫吡啶 基]-4^(三氟甲基苯二胺(D55) (〇 34毫莫耳)於四氫呋 喃(8耄升)中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓下依序用二異丙 基乙基胺(0.12毫升,0.68毫莫耳)及氯甲酸乙酯(4〇毫克, 〇/8 Ϊ莫耳)處理且隨後在迴流下加熱2小時。將混合物在 ”空濃縮並將殘留物溶解在二甲基甲醯胺,再度用二異丙 137 200804355 基乙基胺(0·12毫升)處理並在150°C加熱0.75小時。然後 將洛液在真空濃縮並將殘留物用10% Na2C03溶液處理並 用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾燥並在真空濃縮。將殘留物 用乙鍵礙製後得到6_漠小[1-(四氫-211-口比喃-4-基)_4-六氫 比疋基]-5-(二氟甲基)4,3-二氫_2h_苯並咪嗤_2_酮之米黃 色固體。將此轉化成其HC1鹽之米黃色固體(55毫克, 33%)。MH+=448, 450。 】ΗΝΜΙΙ 自由態鹼(4〇〇MHz,^dmsO) δ: 1.39-1.52 (m,2H), 1·62-1·75 (m,4H),2·20-2·40 (m,4H),2.45-2.55 (m, 1H), 2.94-3.08 (m,2H),3·23_3·35 (m,2H),3.85-3.95 (m,2H), 4.10-4.22 (m,1H),7·30 (s5 1H),7·71 (s,1H),11·30 (br s, 1H)。 , 貫例14· 6-甲基小[i_(四氫_2Η_σ比喃_4_基)本六氫吼口定 基]-5-(二氣甲基)_ι,3·二氫-2H-苯並口米唾_2_酉同鹽酸鹽(E14)
將6-曱基小(4-六氫吡啶基)_5_(三氟甲基h,3_二氫 -2H-苯並味嗤-2-酮鹽酸鹽(D60) (2.2毫莫耳)溶解在1 2- -氣乙烷(50毫升)並在室溫下依序加入三乙胺(7毫升)、四氣 -4H-吡喃-4-酮(7當量,15·4毫莫耳,1.4毫升)、三乙醯氧 基硼氫化鈉(7當量,〜3.2克)並將混合物在室溫攪拌2小 138 200804355 時。將反應混合物用10亳升麵叫(飽和溶液)泮滅並用 二氯甲烧萃取;㈣層絲謂有赌·發後得到粗產 物。將所得的粗物質再度溶解在1>2_二氯乙烧(5〇毫升)並 在室溫加入二乙胺(7毫升)、四氫_4H-吡喃_4_酮(7當量,15·4 毫莫耳,1·4毫升)、三乙醯氧基硼氫化鈉(7當量,〜3·2克) 並將混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物用丨〇毫升 NaHC〇3 (飽和、/谷液)淬滅並用二氣曱烧萃取;將兩層分離 並將有機溶劑蒸發後得到粗產物,將其經由層析法(曱醇 -ΝΗπ二氯甲烧)純化後得到6-曱基-1-[1-(四氳-2H-吼喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-5-(三氟曱基)-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮,240毫克,30%,M++H二384,隨後使用HC1溶液(1M 在乙醚中,2當量)將其轉化成鹽酸鹽。 咕 NMR δ (DMSO, 400 MHz,自由態鹼):1.459 (2H,m), 1·688 (4H,t),2·291 (4H,m),2.452 (3H,s),3.023 (2H,d), 3.252 (2H,t),3·903 (2H,dd),4·112 (1H,m 寬峰),7·161 (1H, d),7.291 (1H,d),11.1 (1H,s寬峰);其他的訊號在圖譜 中無法分辨。 實例15. 6-氯-l-[l-(4-甲基四氫_211-吼喃_4-基)-4-六氫吼咬 基]-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-Μ-苯並口米唑_2_酮鹽酸鹽(E15)
.HCI Ε15 139 200804355 將4-{4-[6-氯-2-酮基-5_(三氟甲基)_2,3-二氫-1H-苯並 咪唑-1-基]-1-六氫吡啶基}四氫-2H-吡喃-4-腈(D65,160毫 克,0·37笔莫耳)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液用甲基溴化 鎂(3Μ+在乙醚中,丨.0毫升,3〇毫莫耳)處理。在室溫下經 21小時後,將溶液分配在R〇chelle鹽水溶液及二氯曱烷之 間,將有機層乾燥(MgS〇4)並蒸發。將殘留物用曱醇-二氣 曱:合物洗提在矽膠上層析後得到標題化合物,從乙醚 碾製後分離成其鹽酸鹽(110毫克)。MH+M18及420。 ]H NMR (HC1 δ (d6DMSO): 1.4 (3H, s)? 2.0 (6H, m), 2.8 (2H,m),3·2 (2H,m),3·4 (2H,m),3·6 (2H,m),3·9 (2H,m), 4·7 (1H,m),7·3 (1H,s),7.9 (1H,s),1〇·3〇 (1H,bs)及 11.5 (1H,s) 〇 貫例l6· h溴甲基四氫吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基]-5-(—氣甲基)-1,3-二氫-2H-苯並口米。坐_2_酮鹽酸鹽(E16)
.HCI Ε16 將4-{4-[6-、;臭_2-酮基_5_(三氟甲基以^氫-瓜苯並 咪嗤小基六氫吼。定基}四氫·2H_t南冰骑(m〇, 1〇〇毫 克,0.21笔莫耳)在四氫呋喃(8毫升)中的溶液在室溫及氬 氣壓下用在乙峻中的3M曱基溴化鎂溶液(〇.15毫升〇46 毫莫耳)處理且不溶解的物質快速溶解。總共經5〇分鐘 140 200804355 (〇·15毫升)及總共經70分鐘(0·20毫升)再度加入甲基演化 鎂。再經15分鐘後將反應混合物冷卻至〇它並逐滴^ ΝΗβΙ水溶液(3·毫升)處理,然後用水(15毫升)稀釋並用醋 酸乙酯卒取。將萃取液用鹽水清洗,乾燥(NaJOO並在真 空濃縮後得到標題化合物之白色固體。將其轉化成其 鹽之白色固體(95毫克,90%)。 lfl NMR (自由態鹼)δ (CDC13, 400 MHz): 10.37 (1H,br s), 7·55 (1H,s),7·46 (1H,s),4.37-4.24 (1H,m),3·98-3·90 (2H, m),3·62_3·53 (2H,m),3·16 (2H,d),2·38-2·25 (4H,m), 1.92-1.75 (4H,m),ι·62]·52 (2H,m),1〇4 (3H,s)。 實例Π· 6-甲基甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡 疋基]5 (一鼠甲基)-1,3-二氫—2H-苯並口米唾-2-自同鹽酸鹽
(E17) 將M4_[6-甲基—2-酮基_5_(三氟曱基)_2,3-二氫_1Hj 四氫-2Η-吡喃-4-腈(D71,200 水四氫呋喃(10毫升)並在室溫 並咪唑_1-基]六氳吡啶基》四 耄克,〇·47毫莫耳)溶解在無水 下加=MeMgBr(5當量,2.3毫莫耳,〜0.8毫升)並將混合 物在=溫攪拌2小時。再度加入MeMgBr (5當量)並將混合 物在至’里授拌過夜。將混合物冷卻至Ot:並用NH4C1溶液 (S :) 141 200804355 淬滅。在減壓下將四氫吱喃去除並加入水,然後將水性混 合物依序用二氯甲烧及醋酸乙酯萃取。將有機層合併並將 溶劑蒸發後得到標題化合物,將其經·由層析法(醋酸乙酉旨-正己烧)純化後得到白色固體,50毫克,26%。隨後使用 HC1溶液(1M在Et20,2當量)將標題化合物轉化成鹽酸鹽。 巾 NMR δ (d6DMSO, 400 MHz,自由態鹼):0.955 (3H,s), 1·470 (2H,m,寬峰),1·681 (4H,m),2·170 (2H,t),2·294 (2H, m),2.458 (3Η,s),3.053 (2Η,d), 3.438 (2Η,m), 3.764 (2Η, m),4.106 (1H,m),7.161 (1H,s),7·288 (1H,s),11·1 (1H,s 寬峰)。 實例18· 5-氟-6_甲基甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六 氫吡啶基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(E18)
將4-[4-(5_氣_6-甲基-2-嗣基-2,3_二氮-1H_苯並味嗤-1-基)六氫吡啶_1_基]四氫-2H-吡喃-4-腈(D72,300毫克)在四 氫呋喃(10毫升)中用在四氫呋喃中的甲基溴化鎂3M溶液 (14毫升)處理是離5分鐘並攪拌1小時後用飽和的氯化銨 溶液(5毫升)處理。將混合物用二氯甲烷及水處理。將二氣 甲烷層分離,經由通過氫基質筒而乾燥並將溶劑去除。將 從Et2〇的白色固體溶解在甲醇及二氣甲烷之混合物中並 142 200804355 用在乙醚中的氫氯酸處理。將溶劑去除且從乙 0岐仔到標題 化合物之白色固體(211毫克)。M+ 348。 NMR (HC1 鹽)δ (d6DMSO): 1·39 (3H,s),ι·9 (4H m) 2·1〇 (2H,m),2·24 (3H,s),2.87 (2H,m),3·20 (2H,m)m3 ’45 (2H,m),3.6 (遮蔽),3·9 (2H,m),4·6 (1H,m),6·80 (iH d) 7·68 (1H,d),10.25 (1H,s),10·9 (1H, s)。 ’ ’ 19F NMR δ (d6DMSO): 125.69。 實例l9· 6-曱基_5_[(1-甲基乙基)氧基]小以_(四氫._吼喃 +基)冰六氫吼啶基]-I,3·二氫_況_苯並咪唑_2___酸鴎 (E19) 现瓜
H .HCI E19 將6甲基-5-[(l -甲基乙基)氧基]-卜(4_六氫吼σ定基)_1,3_ 二氫-2Η-苯並味嗤_2_酮(D77)(假設是〇14毫莫耳_粗物質) 在二氣甲烷(2毫升)中的溶液在室溫及氬氣壓下用四氫 jH-吡喃-4-酮(1·4毫莫耳,14〇毫克,1〇當量)及三乙胺(ι·4 宅莫耳,141·7毫克,1G當量)處理,然後加入三乙酿氧基 硼氫化鈉(1.4毫莫耳,296·8毫克,1()#量)並將混合物授 拌3小時並放置過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋並用氫氧 化鈉水溶液處理使ρΗ保持在約12。將水層萃取,將有機 層合併,用氫氧化鈉水溶液(pH〜12)清洗,乾燥並在減壓下 143 200804355 濃縮。將殘留物經由層析法(曱醇/二氣曱烷,(MO% 5CV) 純化後得到膠體,將其溶解在二氣甲烷及甲醇,用在乙醚 中的氫氯酸處理,在減壓下濃縮後得到標題化合物之鹽酸 鹽-白色固體(〇·〇71毫莫耳,29毫克,51%產量PM+H 374.1。 實例20. 6-乙基-5-氟-1-[1-(四氫-2Η-吡喃-4-基)-4•六氫吡啶 基]-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(Ε20)
H .HCI E20 將(2-胺基-5-乙細基-4 -亂苯基)-[1 _(四鼠-2Η -π比11南-4_ 基)-4-六氫吡啶基]胺(D80,230毫克,0.71毫莫耳)在二氣 曱烷(10毫升)中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓下用羰基二咪 唑(345毫克,2.13毫莫耳)處理並在氬氣壓下攪拌過夜。將 混合物用水清洗並用二氯甲烷萃取。將有機層合併並經由 MgS04乾燥及在真空濃縮,將固體殘留物從乙醚再結晶並 經由過濾收集後得到140毫克透明的自由態鹼(0.4毫莫耳, 57%產量)。將自由態鹼溶解在曱醇並加入在乙醚中的1M HCI (1毫升)。經由將溶劑蒸發而回收鹽酸鹽。MH+=348 及 349。 】HNMR(HC1 鹽)5(CD3OD,400 MHz): 1.3 (3H,t),1.85 (2H, m),2·1 (4H,m),2·7 (2H,m),2.85 (2H,q),3·25 (2H,m),3·5 144 200804355 (3H,m),3·75 (2H,m),4·1 (2H,m),4.55 (1H,m),6·8 (1H,d), 7·2 (1H,d),其他的4訊號在圖譜中無法分辨。 貫例21· 6-環丙基-5-氟-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡 σ定基]-1,3-二氫_2H-笨並咪嗤-2-酮鹽酸鹽(E21)
E21 將5-環丙基-4-氟-N-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基六气吡 咬基]-1,2-笨二胺(D82, 〇·33克,a毫莫耳)及羰基^米唾 (0·32克,2·0宅莫耳)在無水四氫呋喃(2〇毫升)中的攪拌罗 合物在迴流下加熱8小時。使混合物冷卻,用醋酸乙酽匕 毫升)稀釋並用水(x4)及鹽水(χ2)清洗,然後乾燥(Μ^=( 5 並在真空濃縮。將殘留物用乙醚碾製,將固體過濾^ 4) 空乾煉後得到標題化合物之乳色固體(242毫克° 在真 其懸浮在乙醇(8毫升)並用! M HC1/乙醚(3毫升)處將 到透明溶液,將其在真空濃縮至乾後得到標題化後得 HC1鹽,乳色粉末。μ+Η=360·0。 之 NMR (HC1 鹽)δ (CD3OD,400 ΜΗζ): 0·75_〇 8〇 (2η 0·93_1·00 (2Η,m),1.78-1.90 (2Η,m),2.03-2.20 (5Η ’ 叫, 2·78_2·92 (2Η,m),3.20-3.35 (2Η,m), 3·40-3·60 nu’ 叫, 〈打,πι), 3·70-3·80 (2Η,m),4·10 (2Η,dd),4·50-4·62 (1Η,m) 6 (1Η,d),6.93 (1Η,d)。 ’ ’ ·80 145 200804355 實例22. 5-氯-6-[(1_甲基乙基)氧基]小[1-(四氫_2H_吡喃I 基)-4-六鼠11比咬基]_1,3-二氮-2H-苯並味σ坐-2-嗣鹽酸鹽 (Ε22)
將5-鼠-6-[(1-曱基乙基)氧基]-1-(4-六氫口比σ定基)_ι,3_二 氫-2Η-苯並咪唑-2__(D87,94毫克,0.30毫莫耳)在二氯 甲烧(3毫升)中的授掉溶液用四鼠_4Η-ϋ比嚼-4-@同(0·213克, 0.21毫莫耳,7當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.445克,0.21 毫莫耳,7當量)及三乙胺(0.101克,1毫莫耳,3當量)處 理並在室溫及氬氣壓下攪拌過夜。將混合物用二氣甲烷稀 釋並用NaOH水溶液(ΡΗ12)清洗。將NaOH清洗液用二氣 甲烷萃取(x2)並將合併的萃取液用NaOH水溶液清洗,乾 燥(MgS〇4)並在真空濃縮。將殘留物經由MDAP純化後得 到標題化合物之白色固體(14毫克,0.04莫耳,13%)。 M++H二394.2 〇 巾 NMR (HC1 鹽)δ (d6DMSO, 400 ΜΗζ): 1·27 (6H,d), 1·68-1·80 (2Η,m),1·93 (2Η,br d),2·02 (2Η,br d),2·72-2·87 (2H,m),3·10-3·22 (2H,m),3·55·3·66 (2H,m),3·99 (2H,br d),4·5_4·60 (1H,m),4.65-4.75 (1H,m),7·00 (1H,s),7.32 (1H,s),10.53 (1H,br s),11.00 (1H,s);其他的 4 訊號在圖 146 200804355 譜中無法分辨。 貝例3. 5,6 一氟(四氫_2h_口比喃冬基)冰六氫口比口定 基H,3-一氫-2H_笨並咪唑-2_酮鹽酸鹽(E23) r\
•HCI E23 ::〇>。 將5,6_二氟_1·(4-六氫吼咬基)-U-二氫-2H-苯並味唑 鹽⑽9,0.51毫莫耳,159毫克)在四氯娜 笔升上中的减^氣壓及室溫下用三乙胺(2.55毫莫耳, 克,5當量)及四氫_4H-吼喃_4-即.”毫莫耳,255 毫克二5當量)處理’然後加入氰基石朋氫化鈉(2.5^毫莫耳 160毫克’ 5當量)。將混合物在室溫授掉加’ 甲卵毫升则拌4小時。將混合物放置7天,=力二 混合物在真空濃:t 將混合物放置經過週末。將 、5亚從殘留物經由sex筒將標題化人物八 離成白色目體,然後轉化成其舰 =7刀 _+5毫升職“色固卿毫莫耳“二/ 整體產量PM+H 338.2。 毛兄’ 28/0 Ή NMR (HC1 Μ) δ (D2〇); ? 15 (m? ίχ ? 〇 (i^ ^
m),4.0(2H,dd),3.68(2H,d)35(3H,m),3i3(2Ht),(M (2H,dq),2.1 (2H,d),2.G (2H,d),1.75 (2H,dq)。 實例24. 6-曱基-2-酮基七(四氳.吼喃_4舟4_六氣吼 147 200804355 啶基]-2,3-二氫-1H-苯並咪唑_5_腈鹽酸鹽(E24)
H .HCI E24 將6-曱基-2-嗣基-1 -(4 -六鼠^比ϋ定基)-2,3·二鼠-1H-苯並 咪唑-5-腈(D94) (1毫莫耳,256毫克)在二氯曱烷(10毫升) 中的溶液在室溫及氬氣壓下用四氫-4Η-吡喃-4-酮(10毫莫 耳,1.0克,10當量)及三乙胺(31毫莫耳,303.6毫克,3 當量)處理,然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(10毫莫耳,2.12 克,10當量)並將混合物攪拌6.5小時並放置過夜。將混合 物用二氯甲烷稀釋並用氫氧化鈉水溶液處理使pH維持在 約12。將水層用二氯甲烷萃取並將有機層合併,用氫氧化 鈉水溶液(pH〜12)清洗,乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物 經由層析法(甲醇/二氯甲烷)純化後得到膠體,將其溶解在 二氯甲烷及曱醇,用氫氯酸(在乙醚中,2M)處理,然後在 減壓下濃縮,得到標題化合物鹽酸鹽之米黃色固體(0.22毫 莫耳,83毫克,22%產量PM+H 341.1。 巾 NMR (HC1 鹽)δ (DMSO, 400 ΜΗζ): 11·27 (1H,s),10.7 (1H,s),7·81 (1H,s),7·32 (1H,s),4.6 (1H,m),4.0 (2H,dd), 3·6 (2H,d),3·3 (2H,m),3·17 (2H,m),2·83 (2H,q),2·03 (2H, d),1.92 (2H,d),1·74 (2H,m)。 貫例25· 6-氣-5-(二亂甲基)-l-[l-(四氮比σ南-4_基)-4-六 148 200804355 氫比疋基]-1,3-二氫_2H-笨並咪唑_2_酮鹽酸鹽(E25)
E25 將5_氯_仁(二氟甲基)_Ν_[1-(四氫_2H-吡喃_4_美V4-丄 氫吡咬基]_1,2_笨-⑽18Π ^ > 土 八 口⑷8爲斗士 t克,〇·50毫莫耳)在四氫 一 毛)中的攪拌溶液在室溫及氬氣壓下依序用N,N_ 二異丙基乙基胺(G.18毫升,1Q毫莫耳)及氯甲酸乙醋⑻ 耄克,〇·60毫莫耳)處理並保持i小時。將溶液在真空濃縮 並將殘留物溶解在二甲基甲醯胺(5毫升)並在15〇。〇及氬氣 壓下加熱1·5小時。將溶液在真空濃縮並將殘留物用1〇%
NasCO3溶液處理並用醋酸乙酯萃取。將萃取液乾燥並在真 空浪縮後留下橙色固體,將其用乙醚清洗。將剩下的固體 轉化成其HC1鹽。,將其再度用乙醚清洗後得到標題化合 物鹽酸鹽之乳黃色固體(92毫克,47%)。 NMR (自由態鹼)δ (CDC13, 400 MHz)·· 1.55-1.95 (6H,m), 2.30-2.45 (4H,m),2·52-2·65 (1H,m),3.10-3.20 (2H,m), 3·41 (2H,t),4.00-4.12 (2H,m),4.28-4.40 (1H,m),6·99 (1H, t,J二54 Hz), 7·35 (1H,s),7·39 (1H,s),10.04 (1H,br s)。 實例26· 5,6二甲基-l-[l-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六 氫吡啶基]-1,3-二氫-211_苯並咪唑-2-酮鹽酸鹽(E26) < s 149 200804355
HCl
E26 基)-l,2,3,6-四氫-4-咐咬基]-1,3-二氫-2H-笨並咪嗤_2_酮 (D102)之鹽酸鹽(0.2毫莫耳,75毫克)在甲醇(7毫升)中的 溶液在氬氣壓下用10% Pd/C處理並在50 pSl氣氣壓了搖 動4天。將觸媒過濾並將混合物濃縮後得到標題化合物之 白色固體(0.07毫莫耳,27毫克,35%產量 4 NMR (HC1 鹽)δ (DMS0, 400 MHz): 1〇.65 (1H,s),7 68 (1H, s), 6.77 (1H, s), 4.61 (1H, t), 3.88 (2H, dd), 3.59 d) 3.44 (2H, t), 3.17 (2H, q), 2.95 (2H, q), 2.23 (3H, s)? 2Λ9 (3H,s), 1.83 (積分不清楚,m),135 (3H,d)。 全部1H& 19FNMR是與所示結構吻合。 專利;:Γ、】r 本說明書+提到的專利及 專利申明木,疋併於本文供參考,如同個 一且個別地指“整份併於本文供參考。岐印疋專 關於任何後續的申請案,此說及一 3形成之申請財以在優先權的基礎用圍部 合:其形式可以是產品 ;徵之組 以包括例如且不限於後述之申請專利範圍用硬主張且可
Claims (1)
- 200804355 十、申請專利範圍: 1.一種式(I)化合物或其鹽或溶劑化物:-R5是選自鹵基、Cl6 烧基、C 1 燒氧基、 基、及氰基; 烷基、經一或多個氟原子取代之Cl 經一或多個氟原子取代之c16烷氧 及氰基,且 R疋遥自鹵基、Cu燒基、經一或多個氟原子取代之 烷基、Cw環烷基、經一或多個氟原子取代之c 基、k烧氧基、、經一或多個氣原子取代之c⑼氧基、 -Q是氫或CN6烷基。 2·根據T請專利範圍第丨項之化合物,其中R5是選自齒基、 Cl_4烷基、經一或多個氟原子取代之C!_4烷基、C]4烷氧 基、經-或多個氟原子取代之c14烧氧基、及氰基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中R5是選自敦、 乳、漠、甲基、甲氧基、甲基乙氧基、氛基、二就曱基 及三氟甲基。 申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物,其中R6 疋k自氯、廣、氟、c〗_4烧基、經一或多個氟原子取代 151 200804355 之c“4炫基、c3 6環、ρ就 原子取代之Cl.4燒氧t、1-4炫氧基、及經一或多個氟 5·根據申請專利範圍第〗 是選自氯、溴、氟甲美Γ項之化合物,其中R6 氧基、甲基乙歓基、乙基、異丙基、環丙基、甲 6 土、—氟甲氧基及三氟曱基。 ,據申請專利範圍第M項中任—項之化合物,其中Q 疋鼠或甲基。 7·根據申請專利範圍第丨項之化合物,其係選自: 氣5氟1 [1-(四氣比喃-4-基)-4-六氫吼π定基]_ι,3_ —氫-2Η-笨並咪唑_2_酮; 6-氯-5-曱基(四氫_2Η>吼喃-心基)_4_六氫吡啶 基]-1,3-一虱-2Η-苯並味嗤-2-酮; 6-氯(四氫_2Η-吡喃·4-基)-4-六氳吡啶基]_5-(三氟曱 基)-1一氮-2H-苯並味唾-2-嗣; 心甲基-5-(甲氧基)_;[_[!-(四氫_2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡咬 基H,3 -,一氣_2H -苯並味嗤-2- S同; 5氣-6-甲基(四氯_2Η_σ比口南-4-基)-4_六氯吼口定 基]-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮; 5-氟-6-曱基四氫-2H-u比喃-4-基)-4-六氫吼π定 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 5’6-—曱基-1-[1-(四氫-211-17比喃-4-基)-4-六氫σ比口定 基]-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮; 5 >臭-6-曱基- ΐ- [ΐ-(四鼠- 2Η-ϋΐ;1^ι^-4_基)_4_六氮吼口定 基]-1,3-二氫_211_苯並咪唑-2-酮; 200804355 5,6-二氣四鼠-2H-口比喃-4-基)-4-六鼠口比口定基]-1,3_ 二氮-2H-苯並味嗤-2-S同; 5-氣-6-曱乳基-1-[1-(四鼠-2Η-σ比喃-4-基)-4-六鼠ϋ比口定 基]-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮; 5- 氟1-6->臭-1-[1-(四鼠-211-口比喃-4-基)-4-六氮口比口定基]-1,3-二氮-2Η-苯並味σ坐-2-嗣; 6 -氯-5-二氣曱基-1-[1-(四鼠-2Η-ϋ比喃-4-基)-4 -六鼠^比咬 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 6- 溴-l-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基]-5-(三氟曱 基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 6-曱基-1-[1-(四氮- 2Η-ϋ比喃-4 -基)-4 -六鼠^比σ定基]-5-(二氣 曱基)-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮; 6-氣-1-[1-(4-曱基四氫-2Η-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基]-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 6->臭-l-[l-(4-曱基四鼠-2H-口比喃-4-基)-4-六鼠口比口定 基]-5-(三氟甲基)·1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2·酮; 6-曱基-1-[1-(4-曱基四鼠-2Η-11比喃-4-基)-4-六氣ϋ比^定 基]-5-(三氟甲基)-1,3-二氫-2Η-苯並咪唑-2-酮; 5- 氣-6-曱基-l-[l-(4-曱基四鼠-2Η-ϋ比σ南-4-基)-4-六鼠11比 σ定基]-1,3-二氮-2H-苯並味嗤-2-嗣; 6- 曱基- 5- [(1-曱基乙基)乳基]-1-[1-(四鼠- 2Η-口比喃-4_ 基)-4 -六鼠吼σ定基]-1,3-二鼠- 2Η-苯並哺σ坐-2 -嗣, 6-乙基-5-氣-1-[1-(四氮_2Η-口比喃-4-基)-4 -六鼠口比口定 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; (s ) 153 200804355 6-環丙基-5-氟四氫-2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶 基H,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮; 5-氣-6_[(1-曱基乙基)氧基pip·(四氫_211_吡喃_4-基‘ 六氣吼σ定基]-1,3-二氫-2H-苯並π米唾_2_§同; 5,6_二氟-l-[i-(四氫_2H-吡喃-4-基)-4-六氫吡啶基>1,3-一風^-2H_苯並味唾-2-酉同; 6-甲基-2-酮基-l-[i-(四氫-2H-吡喃_4_基)-4-六氫吡啶 基]_1,3·二氫-2H-苯並口米〇坐-5-月青; 6-氯-5-(二氟甲基)-;!-[!_(四氫-2H,b喃_4_基)六氫吡啶 基]-1,3-二氫-2H-苯並咪唾_2__ ; 5,6_二甲基曱基四氫-2H-吡喃-4_基)-4-六氫吡啶 基]_1,3_二氫-211_苯並咪嗤_2_酮; 及其鹽類與溶劑化物。 8.-種醫藥組成物,其含有申請專利範圍第項中任 一項之化合物,及其藥學上可接受的載劑。 ^據中請專利範圍第1至7項中任—項之化合物在醫療 中使用。 1〇= 康ΓΓ專利範圍第1至7項巾任—項之化合物,其係 2 口療需要刺激蕈毒驗M1受體之疾病。 U·根據申請專利範圍第1 ^ 至7項中任一項之化合物,其係 、/σ療精神病性P早礙或辨識力損傷。 12. 一種根據申請專利範圍第 生產用於治療需要刺^弟主至7項中任一項之化合物於 用途。 “ /早|鹼“丨受體的疾病之藥劑之 */ sr* 154 200804355 13生一專利範圍第1至7項中任—項之化合物於 產用於>σ療精神病性障礙或辨識力損傷之藥劑之用 迷0 14 2用療需要刺激蕈毒鹼Μι受體的疾病之醫藥組 有效量之巾請專利範圍第1至7項中任一項 之化合物。 15二種Γ於治療精神純障礙朗識力損傷之醫藥組成 物…、含有效量中請專利範圍第1至7項中任-項之化 合物。 16.-種製備中請專利範圍第1項之式⑴化合物或其 鹽或溶 劑化物之方法,該方法是選自·· 方法(Α1)其包括在合適用於縣性縣化之條件下, 偶合式(II)化合物 R5(H) 與式(III)化合物 -0 其中 0 m R5是根5據申請專利範圍第!項定義之以5基,或可以轉 化成R5的基,且R6是根據申請專利範圍第1項定義之 R6基,或可以轉化成R6的基; 155 200804355 及 -方法(A2)其包括在合適用於格林亞反應之條件下,使 式(II)化合物與式(III)化合物在氰化物的來源存在下反 應,形成氰基中間物(XXXX),其可以與烷基格林亞試 劑QMgX反應而形成式(I)化合物十 QMgX 其中R5’是根據申請專利範圍第1項定義之R5基,或可 以轉化成R5的基,且R6’是根據申請專利範圍第1項定 義之R6基,或可以轉化成R6的基,且Q是氫或C!_6 烧基; 及 -方法(B)其包括視需要在惰性溶劑中,視需要在鹼存在 下,且視需要加熱,偶合式(IV)化合物R5/^^NH2 (IV) 與式(V)化合物 义 (V) 156 200804355 其中R5是根據申請專利範圍第!項定義之R5基,或可 以轉化成R5的基,且R6是根據申請專利範圍第!項定 義之R6基,或可以轉化成R6的基,Q是氫或Cm烷基, 且X及Y都代表釋離基; 及 -方法(C)其包括將式(VI)化合物用鈀或銅觸媒(VII)處理而進行分子内環化,其中R5,是 根$據申請專利範圍第!項定義之&5基,或可以轉化成 R5的基,且R6’是根據申請專利範圍第}項定義之尺6 ,,或可以轉化成r6的基,Q是氫或cN6烷基,且z 是釋離基例如溴、碘、/氯或三氟甲基磺酸鹽; 及 i方,(D)其包括經由在惰性溶劑例如二甲苯中加熱,隨 後還原六氫吡啶雙鍵,偶合式(VIII)化合物 Rs./k^NH (VIII) 與式(IX)化合物其中R是根據申請專利範圍第1項定義之R5基,或可 157 200804355 以轉化成R5的基,且R6’是根據申請專利範圍第1項定 義之R6基,或可以轉化成R6的基,Q是氫或Cu烷基, 且R是Cw烷基; 及 -方法(E)其包括將式(X)化合物與可以使式(X)化合物進行Curtius重組之試劑/試劑組 合反應,隨後進行分子内環化;其中R5’是根據申請專 利範圍第1項定義之R5基,或可以轉化成R5的基,且 R6’是根據申請專利範圍第1項定義之R6基,或可以轉 化成R6的基,且Q是氫或Cu烷基;及 -方法(F)其包括在烧基化或Mitsunobu反應條件下,偶 合式(XI)化合物與式(XII)化合物 158 c S ) 200804355 其中R5’是根據申請專利範圍第1項定義之R5基,或可 以轉化成R5的基,且R6’是根據申請專利範圍第1項定 義之R6基,或可以轉化成R6的基,Q是氫或Cw烷基, 且Z是羥基或釋離基; 且隨後視需要對於任何上述方法; -去除任何保護基;及/或 -轉化式(I)化合物或其鹽或溶劑化物成為另一種式⑴化 合物或其鹽或溶劑化物。 17.—種式(II)化合物或其鹽或溶劑化物一種式(XXXX)化合物或其鹽或溶劑化物一種式(IV)化合物或其鹽或溶劑化物一種式(VI)化合物或其鹽或溶劑化物 159 200804355或一種式(x)化合物或其鹽或溶劑化物rS.入Ac〇2h (X) 其中R5’是根據申請專利範圍第1項定義之R5基,或可 以轉化成R5的基,且R6’是根據申請專利範圍第1項定 義之R6基,或可以轉化成R6的基,Q是根據申請專利 範圍第1項定義,且Z是釋離基。 4 160 200804355 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:第(無)圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 無! 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 式:(I) 5
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