TW200800155A - Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same - Google Patents

Description

200800155 、 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於胃滯留性加巴噴丁（gabapentin)劑型 與使用其降低或排除加巴喷丁引起之副作用之方法。例 如’本發明之劑型可用以降低或排除與治療非傷害感受性 疼痛（non-nociceptive pain)狀態有關之副作用。 【先前技術】 發明背景

加巴喷丁（1-(胺甲基）環己烷乙酸）是3_經取代之7 _胺 基丁酸（“GABA”）類似物，其在美國於1993年12月以盖痛 眠（NEURONTIN)®(Pfizer lnc·，New Y〇rk，Νγ)之形 准，其為一種加巴喷丁之即時釋放劑型，其為在兒童與成 人中用來作為治療局部癲癇之輔助療法，且隨後核准用來 治療成人的帶狀疱疹後神經痛（“ΡΗΝ，，）。除了癲癇和 之外，/亦已經使用加巴噴丁治療神經病性疼痛、腿不寧徵 候群、特發性震顫、雙相性情感障礙、偏頭痛，以及 經、激素不平衡、和化療有關之症狀。Magnus等人，EpiLEp'siA ^〇.S66^72 ( 1999 ) ;Guttus〇 的美國專利第 63ι〇，_ 號。加巴噴丁目前可以即時釋放的善痛眠⑧之形式購得， 為1〇〇耄克、300毫克和400毫克之硬殼膠囊；6㈧毫克 和800耄克之薄膜塗佈的錠劑；以及具有25〇毫克π毫升 ^液體調配物。加巴噴丁的建議劑量是900毫克到二〇〇 耄克t.i.d.(即每天三次）的總每曰劑量。 在人體中 經由小腸吸收加巴噴丁 並在結腸有減少 6 200800155 的吸收。即時釋放加巴喷丁的吸收，相對上較慢發生，在 給藥後大約2至3小時出現高峰血漿濃度。加巴喷丁之口 服生物利用性是劑量依賴性的，在300-400毫克之劑量範 圍中約有60%生物利用性，但1600毫克之劑量卻只有35% 生物利用性。Bourgeois，Epilepsia 36 (增刊 5 ) :SPS7 (1995 ) ; Gram，Epilepsia 37 (增刊 6 ) :S12-S 16 ( 1996);

Drugs of Today 31 ： 613-9:975-82 ( 1995 ) ； Neurology 44 (增刊5) :S17-S32 ( 2003 )。咸認為隨著即時釋放錠劑 _ 的劑量增加而降低生物利用性，部分是因為載劑介導性吸 收。Stewart,等人，Pharmaceutical Research 10 (2 ) :276-281 ( 1993 ) ° 食物對即時釋放加巴噴丁的吸收速率和程度僅有少許 影響。此外，僅有3 %循環中的加巴喷丁與血漿蛋白結合。 加巴贺丁在人體中並不被明顯地代謝，不誘導肝酵素，並 藉著腎臟排泄未經改變便排除，無論以單劑或多劑服藥， 半衣期都是 5_7 小時。（Chadwick ; Lancet 343:89-91 馨（1994 ) ; Thomson，等人，Clin· Pharmacokinet. 23 (3 ):216-23 0( 1992);與 Riva，等人，Clin. Pharmac〇kinet 31 ( 6) :470-493 ( 1996 ) ) 〇 因為加巴喷丁係以t.i.d.投藥，患者對藥物之傳統即時 釋放劑型的依從性是一大問題。在這方面，將加巴噴丁每 曰、、藥的—人數降低至母天一次或每天兩次給藥控制釋放之 劑型，會提供明顯勝過傳統之即時釋放劑型的優點；然而， 為了要使控制釋放劑型成為有效的，該劑型必須克服藥物 7 200800155 在下胃腸道中的不良吸收。 除了與加巴噴丁之傳統即時釋放劑型有關的依從性和 生物利用性問題之外，加巴噴丁的使用亦受與該藥物有關 之有告副作用所苦。因使用加巴噴丁而報告的副作用包括 (取㊉見的）嗜睡和頭暈，以及較次要的疲勞、運動失調、 體重增加、末梢水腫、下痢、頭'痛、嘴乾、和視力模糊。 最近，已經將加巴喷丁的使用與可逆性視野狹窄之嚴重副 作用連接在一起。Bekkelund 等人，Brit Med j 323:1 193 (2006) 〇 加巴噴丁副作用的問題已經變得越來越棘手，因為發 現加巴噴丁降低了停經婦女之熱潮紅的頻率和嚴重性： Gimos。的美國專利第MiM98號。由於嗜睡和頭晕副作 用3遍的、、.。果，已經迫使許多服用加巴喷丁來治療i停 經徵候群的婦女中斷使用該藥物。 /…、 為了讓加巴噴丁在目前（即癲癇和帶狀疱疹後神經

痛）以及未來的標示外用途（像是例如腿不寧徵候群、糖 尿病性神經㈣、背痛、特發性震顫、雙相性情感障礙、 偏頭痛的預防、潛在的酒精和葯物戒斷、以及與停經、激 素不平衡、和化療有關之症狀）$面獲得廣泛的接受，在 =㈣中需要加巴噴丁的改良劑型，其可每天—次或兩 且活性劑能被充分吸收以產生想要的治療效果， =錢高劑量時增加該藥物之生物利雜，並降低在治 療劑夏下與該藥物有關之副作用。 修飾釋放劑型的實例（如控制釋放劑型、持續釋放劑 8 200800155 型和延長釋放劑型）為本發明所屬之技術領域中已知的； 然而，就本發明的發明人所知，尚未成功地將加巴喷丁併 入任何的修飾釋放劑型内，因為該藥物之藥物動力學無法 促進該藥物以修飾釋放劑型吸收。事實上，革新者在核准 基準摘要（the Summary Basis of Appr〇val)(NDA 2〇 235)中 /主w到600笔克持續釋放調配物的實驗性研究（研究 076)”顯出不可接受的持續釋放特徵，，(nda π·]”），其被 認為是降低吸收速率和程度的結果，因為加巴喷丁，，在胃腸 道中移動較慢，，（NDA 20_235)β為了克服加巴喷丁之即時遞 :劑型的固有缺點’加巴喷丁之胃滯留性劑型會容許加巴 喷丁的持續釋放，同時避免在非胃滯留性控制釋放劑型中 觀察到的該藥物生物利用性之明顯喪失。 對醫師而言，疼痛管理持續是一項挑戰。許多疼痛藥 物具有討厭的副作用。此外’患者可能對疼痛藥物發展出 耐受性，@需要更大的劑量以達到先前所獲得的疼痛減輕 程度。 通常將疼痛分類成傷害感m痛（nociceptivepain) 或非傷害感受性疼痛（non_nociceptive pain)。傷害感受 性疼痛起因於熱、》、震動、拉扯和來自受損細胞之化學 ^激對疼痛受體（即傷害感受之受體）的刺激。身體痛（即骨 路肌肉痛’如皮膚、肌肉、關節、骨絡和勃帶特有的疼幻 和：：痛(即内部器官和主要體腔特有的疼痛)是兩種類型 ' =感又性疼痛。傷害感文性疼痛通常是時間限制性 的，當組織疾癒時疼痛便解決了。在疼痛期間，傷害感受 9 200800155 性疼痛對以類鴆片治療反應良好。 内，那裡：：：性疼痛則是起因於周圍和中柩神經系統 痛是由神：痛受體。與非傷害感受性疼痛有關的疼 f疋由神經細胞功能障礙引起。非傷害感受性疼痛包括神 經病性疼痛和交感神經疼痛。 、眉l括神 ，神經病性疼痛起源於周圍神經系統(在組織與脊 的神經)或：樞神經系統(在脊髓與腦之間的神經)。神經病 =疼痛可施是由神經變性（例如藉著多發性硬化症）、神婉 莖力(例如來自受困的神經)；神經炎症(例如來自撕裂或2 :之椎間盤）或神經感染（例如來自帶狀癌療或其 染HI起。在神經病性疼痛中，受傷的神經變成在電學上^ 穩定的，以不適當、隨機、且失調之方式發射信號。神經 病性疼痛之特徵在於神經功能障礙，如對碰觸、震動和極 端溫度的超敏感性，且經常被形容為著火般、撕裂般 搶擊般的疼痛。 交感神經疼痛是由交感神經系統（其控制血流至組 織，如皮膚和肌肉、皮膚的排汗、以及周圍神經系統的速 :和反應性）可能過度的活性引起。交感神經系統疼痛最 常發生在手臂和腿的骨折和軟組織傷害之後。交感神經疼 痛之特徵在於纟受傷部位周圍皮膚以及在痛苦肢體周圍的 極度敏感，這可能由於過於疼痛使患者拒絕使用它，導致 肢體因不使用而產生繼發之問題。 不像傷害感5：性疼痛，非傷害感受性疼痛並沒有時間 限制’且不易治療。通常以抗抑鬱劑、抗驚厥劑(即抗癲癎 200800155 藥物）和抗心律不整劑治療非傷害感受性疼痛；然而，到目 則為止對於非傷害感受性疼痛仍無有效的治療。在共同擁 有、同在申請中之美國專利申請案第1〇/28〇,3〇9號（公開 案唬US2003/010061 1 A1)中，本發明的發明人揭示了加巴 育丁之胃滯留性形式，及該藥物在治療神經病性疼痛（其 為非傷害感受性疼痛狀態）上的用途。

已經描述了遞送加巴噴丁前藥的滲透劑型。chen等人 的吳國專利第6,683，112號’描述持續釋放調配物，其藉 著在W〇ng等人之美國專利第4,612，_號中描述的推拉滲 透幫浦系、统，遞送加巴噴丁前藥。然而，該系統不是胃滯 留性劑型’且預期將以不良的生物利用性遞送藥物。 加巴喷丁颅留性劑型之實例係敘述在的美國 專利第4,996，G58號；；pranz等人的美國專利第5,232 7〇4 mg等人的美國專利第6，12G，8G3號；以及共同擁有 之Shell等人的美國專利第5 972,389號和叫⑽心⑽ 的pct公開案第w〇98/0551〇7號中。然而在這些參考文 獻中’沒有任—個教示或建議使用本文描述的胃滯留性劑 型來投藥加巴噴丁。就本發明的發明人所知，先前未曾描 述過為了降低或排除與加巴噴丁治療有關的副作用，使用 加巴喷丁之胃滯留性劑型的給藥攝生法。此外，就本發明 的發明人所知，先前亦未曾描述過為了疼痛治療，使』加 巴喷丁之胃滯留性劑型的給藥攝生法。 本發明克服了技術領域中對更有效之加巴嘴 需求’其將增加患者的依從性，並提供延長时效血聚含 11 200800155 量，使得受非傷害感受性疼痛狀態所苦之患者可能得以更 有效地使用加巴噴丁來治療疼痛症狀。 【發明内容】 發明概述 本發明藉著提供加巴喷丁之胃滯留性劑型，克服了技 術領域中對加巴噴丁之改良劑型的需纟，該劑型克服了與 加巴噴丁之傳統即時釋放劑型有關的依從性、生物利用 性、和副作用的問題。

本發明之胃滯留性口服劑型具有僅需每天一次或兩次 給樂的優點；目此改善了患者的依從性。此外，若於所有 劑$的控制釋放之加巴噴丁劑型之降低的生物利用性皆是 因為缺之結腸吸收，則本發明之胃滯留性加巴噴丁劑型具 有f藥物保持在吸收區更長時間的額外優點；s此改h 。亥梁物的生物利用性。而且，加巴噴丁具有飽和吸收，並 因此加巴m滞留性劑型憑藉其較慢的釋放速率 高劑量下應容許較佳的 夂叹忒^者劑置增加而改善的4 物利用性，容許_今认 一 生 、 、、’口予較鬲劑量的藥物，而容許一天一 次或兩次給藥。這亦交古田 今4將回劑ϊ安排在晚上，使在 可能成為問題但在夜問 1貝J否的副作用（如嗜睡）減至最少。 此外，較慢的釋放速蛮六 一 羊谷5午咼峰血漿含量（其可能與副作 用有關）較慢升高。 户 在本發明之一 _§夢f 」 ^ /、體事貫中，提供降低或排除與加巴噴 丁使用有關之副作用的 ^ 土产抑 法，、包括以母天一次給藥攝生 法在早一 24小時湘„〜 玍 -B内’對患者投藥治療有效量的胃滯 12 200800155 留性劑型之加巴噴丁。 在本發明另一具體事實中，提供降低或排除與加巴噴 丁使用有關之副作用的方法，包括以每天兩次給藥攝生法 在早一 24小時期間内，對患者投藥治療有效量的胃滯留 性劑型之加巴噴丁。 可利用本發明之胃滯留性加巴噴丁劑型降低或排除之 副作用的貫例，包括但不限於嗜睡、頭暈、疲勞、運動失 调、體重增加、末梢水腫、下痢、頭痛、嘴乾、視力模糊、 及/或可逆性視野狹窄。 在每天一次和每天兩次之兩種給藥攝生法中，當對患 者投藥胃滯留性劑型時，該患者血漿顯示出加巴噴丁的最 南濃度（Cmax)，比相當劑量之即時釋放加巴喷丁的Cm”低 大約1 5 /〇到大約85%。例如，加巴噴丁的最高濃度， 比相當劑量之即時釋放加巴喷丁的低大约2〇%、25%、

30% > 35〇/〇 ^ 40〇/〇 . 45〇/〇 . 50〇/〇 . 55〇/〇 . 60〇/〇 . 65〇/〇 ^ 70〇/〇 > ?5〇/〇 > 80%。達到cmax的時間，比相當劑量之即時釋放加巴 貪丁的Tmax長大約1 ·5至大約5小時，或者，達到Cmax的 日守間（Tmax)，比相當劑量之即時釋放加巴噴丁的長大 約1.5至3·5小時（等於慢大約4〇%至大約8〇%)。例如，到

Tmax的時間，比相當劑量之即時釋放加巴喷丁之丁㈣長大 ^ 2·5 3、3_5、4、4.5小時。生物利用性（Auc)應該 是由相當劑量之即時釋放劑型達到之Auc的至少8〇%、 85%、90%、95%、96% 在較高之劑量下，應顯 、97%、98%、99°/。或比其更大，並 示出比即時釋放劑型更大的生物利 13 200800155 用，，特別是在2400毫克下，AUC大約等於或大於相當 弹J量之即時釋放加巴喷丁的AUC。 本發明之胃滯留性劑型可被用於任何可利用傳統即時 釋放加巴嘴τ來治療的疾病狀態或狀況，像是例如癲癇、 刚⑽癌療後…）、糖尿病性周圍神經病變 (DPN )、疼痛、腿不寧徵候群、特發性震顫、雙相性情 感障礙、偏頭痛之預防、以及與激素不平衡、和化療有關 之症狀、以及潛在的酒精或藥物錢。在與激素不平衡有 關之症狀的前後文中，這類症狀包括停經熱潮紅。在與化 之症狀的前後文中，這類症狀包括化療引起的熱潮 紅和嗔心。 例如，可以每天一次或兩次投藥，將加巴噴丁的胃滯 投藥受疼痛狀態所苦的患者。可藉著本發明之胃 I ^型治療的疼痛狀態，包括非傷害感受性疼痛狀 :m每病性疼痛或交感神經疼痛，或包 性疼痛之組合的疼痛狀態。 ^

在本發明+ Q 一 /、體事實中，提供治療受疼痛狀態所苦 者的 04- > '’匕括對該患者投藥胃滯留性劑型，豆包括 的加巴噴丁，其中該劑形係以每天-次給藥^ 早 24小時期間内，投藥至該患者。 在本發日月S C, ^ ^ . /、體事實中’提供治療受疼痛狀態所苦 <思者的方、本， ° '’匕括對該患者投藥胃滯留性劑型，J:包接 治療有效量的如口 + 八匕括 ^ 0. 貫丁 ’其中該劑形係以每天兩次給藥攝 王〉云，在單一m ’ 小時期間内，投藥至該患者。 14 200800155 在具體事貫中，以每天一次或每天兩次給藥攝生法 給藥胃滞留性加巴喷丁的組合，允許患者在疼痛或某些加 巴噴丁已針對其投藥之其他狀況方面獲得效力，其因為胃 滞留性劑型的獨特組合，容許延長遞送但沒有顯著喪失生 物利用性，在晚餐時每天一次給藥或在晚上給予較高劑量 的=對稱給藥，可容許改善副作用，制此滴定較有效的 劑量，且胃；帶留性劑型在較高劑量了，與相同單一劑量之 即時釋放加巴喷丁劑型，如善痛眠⑧膠囊或錠劑相比較， 有提高的生物利隸。如同上文提到的，胃滞留性劑型容 許延長遞送但沒有顯著喪失生物利用性，因此延長了藥物 的血漿濃度。而且’獲自胃滞留性劑型的較慢遞送，防止 或改善了載劑介導性吸收之飽和的衝擊，在較高劑量含量 下容許較高的吸收百分比。此外’給藥攝生法，在晚上每 天一次或每天兩次但晚上給予較高之劑量，可減少或改善 乍用谷°午患者忍文車父咼的劑量，並因為胃滯留性控制 遞送，若以相同劑量一次投藥，其吸收比相當劑量的即時 釋放加巴噴丁更佳。因此，加巴噴丁之胃滯留、載劑介導 =飽=的衝擊之避免或改善、與每天一次或每天兩次不對 稱給藥的組合，容許患者在疼痛或某些加巴噴丁正被投藥 之其他適應症方面獲得效力。 【實施方式】 發明之詳細說明 定義 在詳述本發明之前，應瞭解在本文中使用之術語只是 15 200800155 為了描述特殊具體事實的目的，並非企圖限制之。 竟單22明書及所附巾請專利範圍中使㈣，必須注 非在"、個 '，，一個，，和，，這個，，包括複數的對象，除 =心文中另行明確規定；因此，例如提到，，活性劑”或” 、、 ^包括早一活性劑，以及二或多種不同的 活性劑組合，提到 $人 ， 、抑 來口物包括二或多種聚合物的混合物， 以及單一的聚合物，及類似者。 在說明和請求本發明時’將根據下文陳述的定義，使 用下列的術語。 有效置’’或”治療有效量” 一詞意指藥物或具有藥學活 性之劑的量，其提供想要的效果但無毒性影響。 ‘‘藥物活性劑，，和，，具有藥學活性之劑，，一詞在本文 中可父替使用，意指任何化學化合物、複合物或組合物， 其適合口服並具有有益的生物影響，較佳是在治療或預防 疾病或異常生理學狀況中的治療效果。該名詞亦包括本文 特別提及的那些活性劑在藥學上可接受的、具有藥學活性 之街生物，包括但不限於鹽類、酯類、醯胺類、前藥、活 性代謝產物、類似物及類似者。在使用”活性劑，，、”具有藥 孥活性之劑”和’’藥物” 一詞時，則，或特別確認某一特殊活 性劑時，應了解申請者企圖包括該活性劑本身，以及在藥 车上可接受的、具有藥學活性的鹽類、g旨類、醯胺類、前 藥、代謝產物、類似物等等。 “劑型”一詞意指可供投藥至患者之藥物的物理調配 物。劑型包括但不限於錠劑、膠囊、膜衣錠、液體、糖漿、 16 200800155 诜劑、藥片、氣溶膠、貼片、灌腸劑、油、油膏、軟膏、 可^重組的粉末、藥包、溶液、海綿和擦拭物。在本^明 的W後文中，通常以錠劑吱#量 膠展之形式將加巴噴丁調配物

奴者，雖然亦考慮到將液體調配物納入本發明内。 “劑量單位”一詞意指欲投藥至患者之劑型的單一單 位。通常將調配劑量單位，使其含有翠次投藥該劑量單位 1足以達到治療效果的藥物量，雖_型之尺寸係討論中 自、’欲達到想要之治療效果可能需要一個以上的劑量單 位、:=，藥物的單一劑量單位典型是-錠劑、-膠囊或 :…體。在藥物的量對劑型尺寸弓丨起物 二樂足以達到治療效果之藥物，可能需要一個以上的劑量 Τ :如，在本發明之胃滯留性加巴喷丁劑型的前後文 要服用巴喷丁之治療有效…800毫克，患者將需 夕個加巴喷丁之劑量單位，因為胸毫克加巴喷 :的早—劑量單位將會太大，而使患者無法舒適地吞瑞。 2類請況下’患者將服用三顆600毫克鍵劑或勝囊’，或 ^ 900毫克錠劑或膠囊的加巴噴丁，以便達到刪毫 =療劑量。應瞭解本發明之胃滞留性加巴喷丁的劑型 任何特殊尺寸的劑量單位（如上文討論的_和_ ^ d或膠展），且於本發明内考慮到不限於可舒適攝取 囊的任何劑量單位。除了投藥…〇〇_9〇〇毫 外’亦可以單一大劑量單位之形式製備的大劑量 多之:丁’其在投藥時被切成一半。因此，對於1800毫 >口療劑量’可製備刪亳克的錠劑，可將其切成一 17 200800155 3刀之 以便使1 800毫克劑量單位較容易被攝取。 總母曰劑量”是在一 24小時期間内，投藥至患者的藥 物總里論給藥方案要求每天一二欠、每天兩二大或每天三 认:又：樂物。因此，藥物的總量在指定24小時期間總和， 以決疋在指定—天中欲投藥至患者總藥物有多少。關於加 巴^ 丁，認為合理的最大每曰總劑量是大約96〇〇毫克， 而j常見的加巴噴丁每日劑量是在18〇〇毫克到Μ㈧毫克 的範圍内；然而，應瞭解投藥至特殊患者之加巴噴丁的=， 將因患者需要治療之症狀的程度、患者對加巴噴丁或^物 一般的耐受性、患者的尺寸和一般技術人士必須考量的各 種其他因素而改變。

“不對稱給藥，，—詞意指在24小時期間中 上不相等劑量的特殊藥物。例如，在24 時期間内投藥 兩個不對稱劑量的特殊藥物。不對稱給藥典型係以在早上 投藥小劑量，而在晚上投藥相稱較大的劑量之方式投藥。 在本發明的前後文中，本發明之胃滯留性加巴噴丁的早上 劑量可以是大約晚上劑量的一半、三分之一或四分之一。 本發明之胃滯留性加巴喷丁的例示性不對稱劑量可以是早 上600毫克和晚上1200毫克（18〇〇總每日劑量）、早上1⑽ 毫克和晚上1500毫克（2300總每曰劑量）、早上1〇〇〇毫克 和晚上2400毫克（3400總每日劑量）、早上8〇〇毫克2晚 上3600毫克（4400總每曰劑量）、或早上6〇〇毫克和晚上 6000毫克（6_總每日劑量）。雖然、加巴嘴丁的不對稱給藥 攝生法通常將在早上投藥較小的劑量而晚上投藥較大的劑 18 200800155 ϊ，但因為患者的需要、患者症狀的程度，以及其他由患 者之主治醫師判定因素，亦有早上劑量可能必須超過晚上 劑量的狀況。相反的，，’對稱給藥，，意指在24小時期間内投 藥兩個相等的劑量，如早上給予300毫克藥物晚上 300毫克。 σ

滴定”是逐漸升高投藥患者之總每日藥物量的過程。， 滴疋經由連續地增加每日劑量的用4，而容許患者的身體 習慣較高的劑量，並確保患者為了後續 ; 好準備。例如，對於加巴喷丁，其中維持劑量為15桌0= 克之，，滴定方案可能是第—天則毫克，第二天_毫 f ’第三* 900毫克，第四天丨2〇〇毫克，而第五天15〇( 宅克。這樣子’ 5天的滴定時間表足以使患者調整到⑽ 宅克的維持劑量。 b _ (Weaning) ”，亦稱為，，逐漸減少（tapering)，， 是使患者接受之每曰總劑量從維持劑量降低至較低劑量 ，程。f患者覺得需要治療的症狀較少，或主治醫師想 忒患者疋否可降低維持劑量時，便進行，，斷藥”。斷藥實 j是料的相反，並藉著連續降低每日維持劑量至較^ 量而發生。斷藥可向下發生至。毫克藥物，視患者事實 是否準備好完全停止服藥而定。 、· “維持”是患者在治療幸 需的劑量。維持劑量通常了=、㈣想要的減輕程度， 于月】里通节疋母曰劑量，像是例如1200 ^ y毫克、1800毫克或24〇〇毫克 滴定至並維持—段指定的期間。如同上文討論的，亦= 19 200800155 著斷市減》維持劑！。如同一般技術人士已知的，應設定 、'隹持埘里以便使樂物的任何副作用減至最少。 扰制釋放凋企圖意指任何劑型，其中藥物的釋放 不疋即日寸的’ #控制釋放”的調配物，口服投藥不導致藥 物立即釋放至吸收池内。該名詞可與如同纟Remingt〇n:The —PraCtiCe 〇f Pha_cy，第 20 版（Lippinc〇u iams & Wilkins’ 2000)中定義的’’非即時釋放，，交替使

用。控制釋放劑型的實例包括，，延遲釋放”、，，持續或延長釋 $ 修飾釋放”劑型。如在本文中討論的，在動力學上可 藉著參考下列4式，定義即時和非即時釋放： 劑型— 吸收池 藥物釋放 目標區 icf 吸收 排除 “吸收池”代|在特定吸收位置所投藥之藥物的溶液，且kr、 <和ke分別為（1)從調配物中釋放藥物，（2)吸收和（3)排除 的一級速率常數。對於即時釋放劑型，藥物釋放的速率常 數kr遠大於吸收速率常數、。至於控卿放調配物，相反 者成立，即kr<<ka，使藥物從劑型中釋放的速率，成為將 藥物遞送至目標區的速率限制步驟。應注意到該簡化模式 對釋放和吸收使用單一的一級速率常數，而任何特殊劑型 的控制釋放動力學都可能更複雜得多。然而，通常在本文 中使用”控制釋放，，一詞時，包括任何非即時釋放的調配物。 “延遲釋放”劑型是一種修飾釋放劑型，其中在口服投 藥-段有限的時間之後，延遲了該藥物的釋放，隨後不二 礙該藥物的釋放。延遲釋放劑型通常是用來防止對酸不穩 20 200800155 定的藥物碰到胃的低pH值， 部作用同m入红 心㈣胃道以局 口I作用冋日宁減少全身暴露。締 。 放的劑型。 、、：吊使用知衣膜來製造延遲釋 “持續釋放，，和，，延長釋放，，一詞在本文中可交替使用， 思日在延長的期間内提供藥物逐漸釋放的劑 :=嶋:從該劑型中釋放的 -—;、1±段較長的期間，或降低任何與藥物之特殃 給藥藥物有關的毒性影響。 ” 、 ^長釋放劑型有提供患者容許 =次給藥之給藥攝生法的優點，因此提高了依從性 ί釋放劑型亦可降低與某些藥物有關之高峰值相關性副作 :二可在整個給藥期間維持治療濃度，因此避免了在給 本之間不足治療血漿濃度的期間。 “修飾釋放”一詞意指包括延遲和延長釋放藥物產品的 背i。延遲：延長和修飾釋放劑型的製造，為—般技術人 士已知的’並包括以產生該劑型想要之活性劑釋放曲線所 需的賦形劑或賦形劑之組合，來調配該劑型。 在本文中描述之，，胃滯留性，，口服劑型是一型延長釋放 劑型。胃滯留性劑型對於遞送在下胃腸道有降低的吸收或 局部治療胃或上胃腸道之疾病的藥物是有益的。例如，在 本發明之胃滯留性口服劑型的某些具體事實中，該劑型在 胃腔中膨脹’ ϋ以進食模式（feed med)停留在患者的胃 l中’使藥物得以釋放而提高治療效果。參見H〇u等人，⑽ Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 20(6):459-497(2003) ° · “AUC”一詞（即，，在曲線下的面積”、，，在濃度曲線下的 21 200800155 面積”或”在濃度-時間曲線下的面積，，）為藥物動力學名詞， 其用來意指以一種測量藥物之生物利用性或吸收程度的方 法，其基於在頻繁間隔採樣之個體或個體集合的血漿濃度 之圖；AUC與在患者血漿中之未改變藥物的總量直接成正 比。例如’ AUC對劑量的圖為直線（即直的上升線），代表 藥物緩慢地釋放至血流中，並對患者提供穩定的藥物量； 若AUC對劑量是線性關係，這通常表示藥物進入患者血 流内的最佳遞送。相反的，非線性AUC對劑量曲線則代 馨 表藥物的快速釋放，使得有些藥物未被吸收，或藥物在進 入血流之前就被代謝了。在本發明之前後文中，圖3_6顯 示在以即時釋放加巴噴丁（善痛眠⑧）之劑量為函數的 AUC(圖3和5)，與以本發明之胃滞留性加巴噴丁之劑量為 函數的AUC(圖4和6)之間的差異。得自表6和圖2的數 據才曰出月、ΛΤ留性加巴喷丁具有大約等於相當劑量之即時釋 放加巴喷丁的AUC，但在圖3-6中出示的圖則指出胃滞留 性加巴喷丁可能貫際上具有比相當劑量之即時釋放加巴喷 ® 丁更大的生物利用性。 “CmaX”（即”最高濃度”）一詞為藥物動力學名詞，用來表 示特殊藥物在患者血漿中的高峰濃度。在本發明之前後文 中，對於加巴喷丁的即時釋放調配物，cmax通常比胃滞留 性加巴喷丁的Cmax更咼，因為後者釋放藥物比前者更慢， 並因此相同劑量的胃滯留性加巴噴丁，不會達到像相當劑 量之即時釋放加巴喷丁一樣高的高峰濃度。如在圖2和實 施例4之表6中所示，胃滯留性加巴喷丁（600毫克）的c 22 200800155 比相當劑量之即時耧

力巴贺丁的cmax低大約30〇/〇到大約 50% 〇 J ..^ ,，c^- ^ ^ ^ ^ ^ ^ 子3，用纟表示在藥物投藥的時間經過期間觀察 到Cmax的日守間。在太名表日日 今 + 在本叙明之則後文中，與即時釋放之加巴 =比較，胃滞留性加巴喷丁的^也較長。如在圖2 站只施例4之^^ 6中所不’胃滞留性加巴喷丁 (綱毫克） 到：㈣比相當劑量之即時釋放加巴噴丁的、長大約15 大约3.5小時（相當於慢大約卿。到大約嶋）。如同所 ，的，包含即時釋放和胃滯留性組份的劑型，將具有比 ΓΓ放劑型之Tmax更長但比純胃滞留性劑型…短 1 max “半衰期”一詞為藥物動力聲 屮w _ 刃勒刀予名闷，用來表示排除50〇/〇 出現在體内之藥物剩餘量所需的時間長度。 “在藥學上可接受的，，，像是在，，在藥學上可 L在藥學上可接受之酸加成鹽”的敘述中，意指-不是在 玍物學上或其他方面不相要的士 „ ε φ + 不心要的材枓’即可將該材料併入投 市至心者的醫藥組合物中，而 影響或以有害的方式盘含有兑要的生物 飞/、3有其之組合物中的任何其他組份 屋生交互作用。”具藥學活性的，， & ” 予古性的一詞（或單純說，，有活性 的），像是在，，具有藥學活性的，， ^ ^ q ^ ^ 八心 j何生物，意指具有與母化 合物相同類型之藥學活性的衍 楚 幻何生物，並在程度上大約相 寺。當，，在藥學上可接受的，，一 贿、 j用於活性劑的衍生物（例如 鹽）時，應瞭解該化合物同樣是有藥學活性的。當”在藥學 23 200800155 上可接受的”一詞用於賦形劑時，其暗示該賦形劑符合毒物 學和製造測試的必需標準，或是在由FDA或相當機構準備 的無活性成分指南（InactiVe ingredient Guide)上。 當在本文中使用”可溶的，，一詞時，意指藥物具有超過 10重量％，更佳的是超過2〇重量〇/❹的水溶性（在2〇1的水 中測量）。’’稍溶的，，和，，微溶的，，一詞意指藥物具有範圍在2 到10重量％的水溶性（在20°c下測量），而具有在〇 〇〇1重 量％到低於2重量。/〇之範圍内之水溶性的藥物則稱為，，實質 上不溶的’’。 親水性”和”疏水性”一詞通常係就分配係數ρ的方面 疋祆，而Ρ為化合物在有機相對其在液相中之平衡濃度的 比例。親水性化合物具有低於1 ·〇之ρ值，典型係低於大 約〇_5，在此處ρ為化合物在辛醇與水之間的分配係數， 而疏水性化合物通常將具有超過大約1〇之ρ，典型係超 過大約5 · 0。在本文中之聚合載劑為親水性的，因此可與 含水流體相容，如出現在人體内的那些。 當在本文中使用，，聚合物，，一詞時，意指含有眾多共價 附接之單體單元的分子，並包括分支的、樹枝體和星狀聚 合物，以及直線聚合物。該名詞亦包括均聚物和共聚物兩 者，如無規共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物，以及非交 聯聚合物，還有輕微至中等至實質上交聯的聚合物，以及 二或多個互穿交聯網。 當在本文中使用，，囊泡，，一詞時，意指小（例如〇 〇ι至^ 〇 毫米）’通常為球形之結構，其可含有或由脂f或含水材料 24 200800155 或兩者組成。適當的囊泡包括但不限於脂質體、奈米顆粒 和由胺基酸組成的微球體。雖然囊泡通常是膜結合性的， 但它們不必須是膜結合性的，且在本發明之前後文中，，，囊 泡 5司包括膜結合性和非膜結合性結構兩者。 可膨脹的”和，’生物可腐蝕的，，（或簡稱，，可腐蝕的”)一詞 用來意指在本劑型中使用的聚合物，其中，，可膨脹的，，聚合 物是能夠吸收水分結果在物理上膨脹的那些，而聚合物可 膨脹的程度係由分子量或交聯之程度（對交聯聚合物而言） 來決定，而，，生物可腐蝕的，，或，，可腐蝕的，，聚合物意指在含 水流體中慢慢溶解及/或逐漸水解的那些，及/或由於在胃 或GI道中移動而在物理上鬆開或經歷鏈本身的化學降解 作用的那些。 在活體内，，釋放速率，，和在活體内，，釋放曲線，，意指口服 投樂的劑型，或雙層或多層錠劑之含有活性劑層（當胃是在 進食模式時投藥）或活性成分之内容降低至其原始尺寸或含 量的0-10%，更佳是0-5〇/〇所花費的時間，其可使用NMR 位移試劑或順磁物種、放射線不透性之物種或標記或放射 性標記，以肉眼觀察，或以數學方式判定，如在其血漿濃 度曲線上的反捲積。 當在本文中使用”進食模式（Fed mode ) ’’ 一詞時，咅 指在患者中典型藉著食物出規在胃中所誘導的狀態，給予 食物使兩個信號升高，一被認為是起源自胃的膨脹，而另 一個被認為是基於食物在胃中的化學信號。已經判定一曰 已經誘導進食模式，較大顆粒便以比較小顆粒更長的時間 25 200800155 分留在月中；因此在患者中通當 、 吊稭者食物出現在胃中夾嗜 導進食模式。 月誘 在正常的消化過程中， 猎者被不同地稱為消化禮々 餐後模式或”進食模式，，的决 、式、 運艮核式#生理狀況延遲物質通過胃。在谁 食模式之間，胃是在消介P1十，，# 1 在進 在为化間或禁食，，模式。在兩個模式之 間的差異存在於胃十—沪 、Λ之 牡月卞一才日知運動活性的模式中。 在禁食模式中，胃顯示出援处 勤、m”斗 *衣狀活動性，稱為”消化間移 動運動稷合，，或，，IMMC”。該活翻卜4 ”y 忑活動性以4個階段出現： 第I階段，其持續45至 θ 王⑽为鐘，是最靜止的， 歷少許或沒有收縮； θ、、= 第Π階段，其特徵在於 个規俘間_核式發生的全面 收縮，並逐漸增加大小； ® 第ΠΓ階段，由在胃和]、腺 %兩者中激烈爆發的蠕動波所 組成，持續大約5至15分鐘；以及 ^ :IVP皆段，為降低活動性的過渡期，其持續直到下— 次循壞開始。 所有四個階段的總循環時間約為90分鐘。最 性出現在第瓜階段’此時強有力的續動波將㈣的唾液、 胃分泌物、食物顆粒和顆粒狀的碎屑沖離胃，並進 和結腸。因此，第瓜階段成為 π j軔的官豕，使上消化道準 備好應付下一餐，並防止細菌過度生長。 當攝取食物時，藉著瑩Iw ^ 雅考s養物質進入胃而發動進食模 式。開始係伴隨著上胃腸道運動纟 、 隻動松式的快速和巨大改變， 在30秒到1分鐘内。在沿婆田 耆月％道的所有位置幾乎同時 26 200800155 觀察到改變，#於& + @ 建、隹X伊 ^ 月内容物到達末端小腸之前。一曰 建立進食模式，胃畚公於* ~ 0^^^^ ^ ΛΛ 、，里產生3_4下持續且規律的收縮， 方貝1乂不艮才果式的那些 引起筛遽作用，μ液體Γ 半。幽門部分打開， 同時疋+ /、宁液體和小顆粒持續從胃流至小腸 Η #尺寸比幽門開 仍留在fφ 更大、不能消化的顆粒則向後射，而 仍邊在月中。因此該篩濾 公分的顆# & 心、乍用引起月保留尺寸超過大約玉 的顆粒，持續大約4至6小時。 在本發明的前後& 意指人類個體（在本文^在本文中使用，，疼痛”一詞時， 態，其包括非稱為，，患者，，)體驗到的疼痛狀 經疼痛、疼痛，即神經病性疼痛、交感神 周或兩者。當在本文中使用日车，，，# #，， 包括混合型瘃痛科 、疼痛一詞亦企圖 外，還包括其除了非傷害感受性疼痛狀態之 包括但不“ ,S叉性疼痛狀態。神經病性疼痛的實例， 狀疱疹後（或帶妝唐穴/ 感見神經病變、帶 三又神經痛：：經痛、胸廓切開術後的疼痛、 交感反射性Μ春 病、與化療有關的神經病性疼痛、 " 呂養不良或灼痛，亦稱為神嶝傷宝~ 候群）、背痛、冃円、Α 巧砰、工知告（例如腕管徵 以, Μ經病變（稱為為在肢體和從中樞神 糸統延伸之區域體驗到的廣 、神及 (例如腕管徵候群彳,,,,. )又堡性神經病變 同… ）7肢痛和複合區域的疼痛徵候群。如 〇刖到的，交感神經痛最常發生在手典 軟組織傷宝之徭 I的月折和 之後1為疼痛不易定義和描 欲治療患有特殊的非傷害感受性 ：，、、瞭解 神經病性疼痛狀、w电以届狀悲（像是神經痛之 八厢狀况）之患者亦可能體 月匕锻驗到父感神經疼痛狀 27 200800155 况或傷害感受性疼痛狀況 痛，，一 02么位 ^ 田在本文中使用，，疼 ^ T，係用以包括混合型徵候群疼痛，其包括浪入却 徵候群非傷害感受性瘃痛0卩& # #ρ 八 ^"口 兩去姑… 、眉（即包括神經病性和交感神經疼痛

的疼痛）’或伴隨著非傷害感受性疼痛狀態之傷害感受 、痛。混合型徵候群非傷害感受性疼痛的實例 症狀有關之疼痛，或與㈣^錢料有關；疼 «咸邊為㉟頭痛是混合型徵候群疼痛狀態之—實例，且 為神經病性疼痛與身_傷害感受性）疼痛的混合\ 、 關於疼痛，當在本文中使用”治療”或，，治療”一詞時， 意指降低疼痛症狀的嚴重性及/或頻率，排除疼痛症狀及/ 或臧在疼痛症狀之下的原目，並改善或補救由疼痛症狀 引起的傷害。關於其他的狀況或疾病，，，治療，，或，，治療，，一 »司包括下列行冑：抑制疾#，即阻止其發展；或減輕疾病， 即引起該疾病消退。 預防包括延遲或抑制疼痛症狀及/或隱藏於其下之原因 的發生，例如，延遲或抑制疾病發生在易染患該疾病但尚 未診斷已罹患的患者上。 活性劑 本發明之劑型可使用的活性劑包括GABA類似物加巴 喷丁和相關的GABA類似物普瑞巴林（pixgabalin)(s)_(3_. 甲基）-5-甲基己酸）或（s)_異丁基gABa。除了加巴噴丁和 晋瑞巴林之外，亦考慮到使用其他的GABA類似物作為製 造本文描述之劑型和方法中的活性劑。可在本發明之前後 文中使用之其他GABA類似物的實例，包括但不限於順 28 200800155 ▲ (hSJRH1-胺甲基）_3-曱基環己烷）乙酸；i α，3 α，5 α彳卜 月女甲基）-(3，5-一曱基環己烧）乙酸；（9 _(胺甲基）二環[m] 壬-9-基）乙酸；和7-(胺甲基）二環[2.2.1]庚·7-基）乙酸。

Bryans 等人 J MED CHEM 41:1838-1845(1998) ; Bryans 等 人，MED RES REV 19:149-177(1999)。 在本發明之前後文中，較佳係使用自由兩性形式的 GABA類似物，包括兩性離子形式；然而，亦可使用在藥 车上可接受之鹽形式、水合物或溶媒合物，其保留加巴喷 ⑩ 丁、普瑞巴林及/或其他GABA類似物不是在生物學上或 其他方面不想要的生物學效果和特性，並可能顯示出優異 的生物利用性。在這方面，當在本文中使用，，加巴喷丁，，和” 晋瑞巴林”和’，GAB A類似物” 一詞時，企圖包含劑本身，及 其在藥學上可接受之鹽類。 在藥學上可接受之鹽類，可以是兩性的，並可以内鹽 形式存在。在這方面，在本文中描述的加巴喷丁、普瑞巴 林和其他GAB A類似物可形成酸加成鹽類和帶有鹼的鹽 顯。可用來形成這類鹽類的代表性酸包括，例如但不限於 無機酸，如氫氯酸、氫溴酸、硫酸或鱗酸，或有機酸，如 有機續酸和有機魏酸。與無機驗形成的鹽類，包括例如鈉、 鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽類，包括例如 一級、二級和三級胺、經取代之胺，包括天然存在之經取 代胺和環狀胺，包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、 三丙胺、乙醇胺、2·二甲胺基乙醇、三曱醇氨基甲烷 (tromethamine )、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、 29 200800155 晋魯卡因、海巴青黴素（hydrabamine)、膽驗、甜菜驗、乙 二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、六氫吡明：、 六氫σ比啶、N-乙基六氫吡啶、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸 酉曰、琥ίό酸|旨、乙酸酯和草酸酯的鹽類。本發明亦考慮到 與加巴噴丁治療一起，投藥一或多個額外的治療劑。這些 額外治療劑的選擇將視待治療之特定疾病狀態或狀況而 定0

可與本發明之胃滯留性加巴喷丁倂用，治療上述各種 疼痛狀態中任一者的額外治療劑，包括抗驚厥劑、三環類 抗抑鬱劑、類鴉片和二級止痛劑。適當之抗驚厥劑的實施 例包括卡馬西平（carbamazepine)、苯妥英（phenyt〇⑷和拉 莫三嗪（lamotrigine)。適當之三環類抗抑鬱劑的實施例包 括阿米替林（amitriptyline)、米帕明（imipramine)、氯米帕 明（clomipramine)和地昔帕明（desipramine)。適當之類牙鳥片 的貫施例包括羥考酮（oxycodone)和曲馬朵（tramad〇l)。 對於本發明那些加巴喷丁胃滯留性劑型被投藥以預防 偏碩痛的具體事實，這類額外的治療劑可選自三環類抗抑 鬱劑（阿米替林、多塞平（d〇xepin)、米帕明、馬普替林 (maprcmiine)、普羅替林（protriptyline)、地昔帕明）、(氟 2 (fluoxetine))、崔普泰（triptine)(舒馬曲坦（叫細^㈣ 專等）和麥角胺（ergotamine)所組成之群組。 當額外治療劑為二級止痛齊】時，任何將補足本發明之 胃滯留性加巴噴丁之治療方案的止錢，可在同時^在不 同時間與加巴噴丁-起投藥’以便治療欲治療的疼痛狀 200800155 況。二、:止痛劑典型地會在24小時期間中投率至少一 且可以疋任何對治療疼痛有效的止二 之胃滯留性加巴喷丁倂 種了 〇本發明 (“NSAID”）。 痛劑是非類固醇消炎藥 給藥攝生法和藥物動力學 通常決定特殊劑型的投藥頻帛， 提供最有效的結果，而不過度給^ m效之方式 徵’包括其藥理學特徵及1 '根據特殊樂物的特 改變。在某些具體事實中 （如命解度）兩者而 祕 '，一 竭基質之特徵，如其通读 !·生，以及樂物和聚合物的 在大夕叙μ法 對3里亦將影響投藥的頻率。 广數幅下，製備劑型以使得每8小時一 小％ —次或每24小時一 母 同井十料ΛΛ 才又樂便可達到有效的結果。如 物理’因為強在可由患者吞爲之鍵劑或膠囊上的 勿里限制，使大多㈣型可能僅支 限含量的藥物。 d里早位内有 法，其# 1、Γ事Λ中，本發明係關於治療疼痛狀態的方 滞留❹對f要這類治療之患者投藥治療有效量的胃 印 背丨型之加巴喷丁，或其在藥學 型以每女一 A七― 千予上J接文的鹽，該劑 之方本人或母天兩次給藥攝生法投藥至患者。本發明 / T用來治療許多疼痛狀態’其目前正以加巴嘴丁之 出=即=釋放調配物在、治療，舉例來說包括但不限於 2=性㈣、交感神經疼痛、神經病性疼痛和交感神 受性=混& ’或神經病性疼痛或交感神經疼痛與傷害感 r生疼痛之混合的疼痛狀態。 31 200800155 在本發明之前後文中，本發明之胃滯留性加巴噴丁具 有改善患者對加巴噴丁投藥方案之依從性的優點，因為藥 物係以母天_人或母天兩次的給藥攝生法投藥，而非加巴 喷丁之即時釋放劑型所需的多次給藥投藥。當在進食模式 下投藥時，本發明之胃滯留性加巴喷丁劑型維持在胃内一 段時間，而藥物的釋放延長超過即時釋放劑型的釋放時 間。本發明之一具體事實係關於對需要其之患者投藥治療 f效量之加巴噴丁的方法，其包括在早上或晚上一:欠：以 母天一次給藥攝生法，投藥胃滯留性劑型的加巴噴丁或其 在藥：上可接受之鹽。其他的具體事實包括對需要其之患 者投樂治療有效量的加巴噴丁，其包括每天兩次投藥胃滯 留性劑型的加巴喷丁或其在藥學上可接受之鹽，例^在早 上-人亚在晚上一次，以每天兩次之給藥攝生法投藥。 一除了前⑧的之夕卜，當與類似劑量之即時釋放㈣加巴 貝丁相比較時，本發明之胃滞留性劑型可降低藥物在患者 血液中的最高血漿濃度，藉此降低任何來自藥物的副作 用。以下的討論為了解釋而提到加巴喷丁，並非為了使本 2明之劑龍限於加巴喷丁；在這方面，職普瑞巴林和 其他GABA類似物的行為類似加巴喷丁。 因為藉著飽和運送機制使加巴噴丁在胃勝⑽道$产 吸收，故胃滞留性劑型特別有益於加巴噴丁的遞送，因^ 該劑型可保持藥物在吸收區中一段延長的時間，社果改盖 了藥物的生物利用性。藉著本發明之胃滞留性加巴嗔丁= 較慢釋放料，避免了傳統劑型之㈣介導性運送的飽 32 200800155 和。本發明之胃滯留性劑型特別有益於加巴喷丁的 因:其在上胃腸道中延長通過，其容許藥物在較佳吸收區 被充分吸收。而且’如在圖2所示’本發明之胃滞留性加 巴贺丁劑型增加了藥物# τ_，並降低藥物的Cmax，結果 可能降低藥物之中樞神經系統(CNS)副作用的發：率及： 嚴重性，如嗜睡、頭暈、疲勞、運動失詞、體重增加、末 梢水腫、下病、頭痛、嘴乾、視力模糊及/或可逆 窄0

在本發=之一具體事實中，胃滞留性加巴喷丁_每 天-次之給樂攝生法投藥’而加巴喷丁之總每曰劑量是從 大約则毫克/天到大約9_毫克/天的範圍，視欲治療之 疾病狀態或症狀而定。 在本發明另一具體事實中，胃滯留性加巴噴丁係以每 天兩次之給藥攝生法在早上和晚上投藥，而加巴噴丁之總 每日劑量是從大約3〇〇毫克/天到大約9_毫克/天的範 圍0 當加巴噴丁之總每曰劑量為1〇〇〇毫克或更大時，患 者較佳被滴定至該患者能夠容忍的最大維持劑量。滴定較 仏疋利用母天一次和每天兩次的給藥攝生法。 利用每天兩次的給藥攝生法，兩次給藥可為對稱或不 對稱給藥攝生法。在對稱給藥攝生法中，早上的劑量與晚 上的劑量相同。因此，對稱給藥攝生法可由早上3〇〇毫克 加巴噴丁和晚上300毫克加巴噴丁組成，單一 24小時期 間為600笔克加巴喷丁的總每日劑量。關於加巴喷丁，對 33 200800155 稱給藥攝生法最好是用在告 治療特殊疾病狀態或症狀;^較低劑量的加巴喷丁來 天兩次給藥攝生法，早上和/於不對稱給藥攝生法的每 田_ 3 ^晚上劑量將是不同的。冬正佶 用鬲劑虿加巴噴丁治療特 田使 藥攝生法是較佳的。不對稱给= = 不對稱給 如早上300毫克和晚上12〇0毫樂克=的貫例，可以是例 克/天；或早上_毫克和晚上6二克^母日劑量4扇毫 毫克/天。有差別的給藥量亦可用於二克摄總每日劑量6则 同劑量係在不對稱治療經過二於=^ 情況下，患者可在給藥攝生 J。在该 劑量並增加晚上的劑量，以力之，分期間減少早上的 劑量。 次9加早上的劑量並減少晚上的 位，通常”ί Ϊ母天兩_人給藥攝生法兩者的個別劑量單 毫克的加巴噴τ Α、力⑽笔克到大約_ 何給荜攝生去 刖’本查明之胃滯留性加巴喷丁的任 入:攝生法’必須一起考慮在單_劑量單位中之加巴喷 S里和可消耗之錠劑 曰劑量及/或維持劑量。例如：括：便達到想要的每 毫克胃滞留性加巴噴丁㈣攝二括母天一次給藥_ 顆600“ m桌攝生法，可在晚餐時服用3 :笔克錠劑，或一顆1200毫克錠劑或膠囊與一顆_ :用=。若患者發現1200毫克鍵劑太大，此時患者可 天艮^顆_毫克鍵劑或三顆彻毫克錠劑。至於包括每 …人給樂1800毫克胃滯留性加巴噴丁的給藥攝生法， 34 200800155 可在早餐時服用600毫克，並在晚餐時服用1200毫克（以 一或多個劑量單位）。 關於所有投藥模式，其中胃滯留性劑型是可膨脹之基 質’其依賴在進食模式下給藥以增加胃居留時間，較佳是 在進食模式下投藥胃滯留性加巴喷丁劑型，即在用餐時或 餐後馬上投藥。因為加巴噴丁的兩個副作用是嗜睡和頭 軍 了肖b的°舌較佳係讓患者在晚餐時服用每天一次的劑量 或每天兩次時的較大劑量。這樣子，可藉著使患者在副作

用期間睡覺而渡過副作用，因此允許有較佳的依從性，並 使給藥攝生法發揮最大效用。當以晚上進食模式投藥時， 本發明之胃滯留性加巴噴丁將提供患者在治療之下持續減 輕特殊疾病狀態和症狀，經過整個晚上並到第二天。本發 明^胃滞留性加巴噴丁劑型能夠在治療之下提供減輕疾病 狀態或症狀一段延長的期間，因為該劑型容許加巴喷丁的 延長釋放和該藥物在胃腸道中的優良吸收兩者。 一次和每天兩 曰劑量至每曰 長度將隨著個 週的範圍内。 ，可讓患者在 的身體有機會 ，本發明之胃 一次或每天兩 D无刖討論的，關於本文中描述的每天 =、、、口藥攝生法兩者，可滴定加巴喷丁的總每 最大里，亦稱為維持劑量。滴定過程的時間 別患者而改變，但通常是從大約2天到大約2 同樣地’ t患者接近完成加巴喷丁的療程時 數天到數週的期間内斷藥維持劑量，使患者 調整，慢慢地降低藥物治療。 •當與即時釋放加巴嘴丁的行為相比較時 冰留性加巴喷丁添丨刑 、 赁丁 ^型可以如本文所述之每天 35 200800155 -欠給樂攝生法投藥是特別驚人且意外的。明確地說，即時 釋放加巴喷丁，在結腸並沒有良好地吸收，並具有短的半 衰』以致於必須一天至少投藥三次，以便達到想要的疼 ’咸粒耘度非月滯留性延長釋放之加巴噴丁調配物，可 uc大p刀的柔物至下胃腸道，並因此使藥物未被良好地 ，收田舁等里的即時釋放劑量之生物利用性相比較時， 藉此p“氐了藥物的生物利用性。因此，加巴噴丁之胃滯留 性劑型容許延長加巴喷丁的遞送，但無生物利用性的明顯 喪失以而，本發明之胃滯留性加巴喷丁的較慢吸收，容 。午以每天一次或兩次之給藥攝生法投藥藥物，改善疼痛的 減輕，但不會使有害副作用的發生惡化。圖2和實施例4 之表6 ’絰由cmax測量，提供與即時釋放加巴喷丁相比較， 加巴喷丁 Hi釋放至Α流内的證據。在表6中的數據指出 胃滯留性加巴噴丁具有比相當劑量之即時釋放加巴喷丁的 Cmax低大約30%到大約5〇%的c 。 v max 除了 CmaX的降低之外，本發明之胃滯留性劑型亦顯示 增加的Tmax(圖2和實施例4之表6)，提供了當與即時釋放 加巴贺丁相比較時，本發明之胃滯留性加巴喷丁有較長之 持續影響的更多證據。在表6中的數據指出_毫克的胃 滯留性加巴喷丁具有比相當劑量之即時釋放加巴喷丁之

Tmax長大約1.5到大約3.5小時的Tmax(等於慢大约4〇%到 大約80%)。 本發明之胃滯留性加巴噴丁劑型更驚人且意外的特徵 是當與相當劑量之即時釋放加巴噴丁相比較時，胃滯留性 36 200800155 劑型使較高劑量之加巴喷丁能夠有較大的生物利用性。明 確地說，根據善痛眠⑧之核准基準摘要（新藥申請 案）（“NDA”），在四個受驗者中，當穩定態下獲得Auc時， 6〇〇 «克、800毫克、1200毫克和1600毫克之標準化auc(6〇( 毫克 >分別為53°/〇、37%、38%和29%。對於本發明之一具體 事實，在餐後立刻對健康志願者以單一劑量投藥的逐漸升 高劑量之600毫克、1200毫克、1800毫克和24〇〇毫克的 aucg-to(毫微克*小時/毫升）值分別為35698、632〇9、9〇894 ^ l〇8572(s周至敢接近的整數）。因為單劑的AUC。M等於

在給藥間隔之間測量到的穩定態AUC，在兩個案例中auc 值句代表AUCo·^並可進行比較。因此，若製作對在 毫克劑量下獲得，並對所投藥之劑量進行標準化之auc 的比例，則善痛眠⑧膠囊對600毫克、8〇〇毫克、i2〇〇毫 克和ι_毫克的比例分別是u、0 698、〇 717和〇 547, 相較於本發明之一具體事實對600毫克、1200毫克、18〇〇 毫克和2400毫克之比例分別為i㈣別^⑷和〇 753。 因此’對於善痛眠轉|，當劑量從_毫克增加至議 毫克時’劑量被吸收的部分降低大約5〇%。相反的，關於 本^明之—具體事實’當劑量從60。毫克增加至24〇〇毫 ^日守’劑ϊ破吸收的部分降低大約25%，且在議毫克 時僅降低15% ’且仍然纟議毫克劑量的即時釋放善痛 :⑧Λ上’其展現肖600毫克劑量之即時釋放善痛眠_匕 、乎喪失了 50%。目3_6提供了與即時釋放之加巴喷丁相 比杈’本發明之胃滯留性加巴噴丁提高了生物利用性的證 37 200800155 據，其係經由AUC之測量。此外，實施例12證實在24 小打内母天兩次加巴喷丁，具有與相同總每日劑量1 笔克之母天二次善痛眠®可相比擬的AUC。

而且，因已知加巴喷丁顯示出飽和吸收（即藥物僅被吸 收至飽和里）’亦驚人且意外地發現本發明之胃滯留性加巴 贺丁劑型能夠以即時釋放加巴噴丁所投藥之劑量的2至6 倍之劑量投藥，同時仍保持足夠的生物利用性，達到傳統 之即時釋放加巴噴丁劑型的、冶療效果。如在圖4和6中所 不，本發明之胃滯留性加巴噴丁的較慢吸收，在一次給藥 投藥600毛克_ 2400 *克胃滯留性加巴喷丁的範圍内容 許接近線性的吸收。圖3和5顯示即時釋放加巴喷丁 (即善 痛眠⑧)在1200毫克達到飽和，並因此以毫克以上的 劑量遞送額外的藥物給患者是沒有用的。 本發明之胃滯留性加巴喷丁每天—次或兩次給藥攝生 法特別有利的優點，是當在晚上投藥每天—次的給藥，或 在晚上投藥每天兩次的給藥之較大者時，患者能夠在整個 晚上體驗加巴喷丁的治療效果。由於在本發明之胃滯留性 劑型中藥物之線性吸收的結果，力口巴噴丁在整個晚上持續 釋放，因此提供了持續的治療。實施例1〇的表9·ΐ2顯示 獲自利用本發明之胃滯留性加巴喷了 _進行之臨床試驗 的數據’纟中以每天-次或每天兩次給藥攝生法投藥加巴 實丁。此外，實施们2展示獲自以本發明之胃滯留性加 巴噴丁劑型進行之臨床試驗的數據，丨中以每天—次或每 天兩次給藥攝生法投藥加巴噴丁。 38 200800155 本發明之胃滞留性加巴噴丁的另一個有利優點… ，、係以充分高的劑量與晚餐一起投藥時，利 疋田 善了典型地與以其他方式投筚 曰睡眠改 睡及/或頭晕。投藥高晚上劑量之胃滞留性加巴=曰 個優點是該劑型將容許在醒來時並可能在整個第二 =，直到下一晚投藥為止。當適當且若需要：，= 旦。寸— 克），以補充較大的晚上劑 里亦有卩牛低在仪間超過白天之胃運動^ 的優點，其為了延長期門而食模式誘導） 長期間而係必須維持的(利用進餐）。 如同先w提到的’可毅患者至維持劑量（即患者所容 寺或較佳的最高最大劑量）。較可進行數天 周 者的治療需求、維持劑量的大小 / 、 ^ t . 〒辱者對加巴噴丁的明顯 对受性而定。通常將由投藥的醫師判定滴定。、* 立=地’可逐漸讓患者從高維持劑量斷藥至零劑量， 的身體適應降低藥物治療’及判定以較低劑量 之加巴贺丁治療是否足夠。 當除了加巴噴丁之外，相i w 奴樂頜外之治療劑時，可 =巴贺丁同時或在不同時間投藥額外的活性劑。為了使 心者更易依從，較佳係同時投藥任何前述的額外劑。 劑型 …有數個藥物遞送系統適用於在本發明之方法中遞送加 巴贺丁 ’因為它們特別適合胃滯留性劑型，如在Franz等 ^之吳國專利第5,232,704號中描述的可膨脹雙層；在Wong 寺人之美國專利第6，120,803號中描述的具有帶（band) 39 200800155 之多層錠劑，·在Sinnreieh之美國專利第4,996，㈣就中描 述的膜囊與產氣劑；在SheU等人之美國專利第MUM田9 號和制等人之W098/551〇7中描述的可膨脹、親水性 聚合物系統；全部都以引用方式納入本文中。 特別感興趣的是含有親水性聚合物的胃滞留性劑型， 其膨脹至使該劑型得以保持在進食模式下的尺寸。例如，

胃滯留性劑型可含有具高膨脹能力的聚合物，如聚環氧乙 院、經乙基纖維素和經丙基曱基纖維素。該聚合物較佳係 具有中等到高的分子量(4xl〇3到比1〇7更大)，以促進膨：:、 並提供加巴噴丁釋放的控制。在本發明之—具體事實中X， 係使用具有如此分子量的經丙基甲基纖維素聚合物貝以使 1%水溶液之黏性係數約為4000cps至超過i〇〇,〇〇〇cps。適 當之聚環氧乙絲合物的實施例是具有分子量（黏性係數平 均值）在2-7百萬數量級的那些。在投藥後i小時内，代表 性劑型應該膨脹至其原始體積的大約115%，並在稍後應 膨脹至原始體積的130%或更大。在胃滯留性劑型中 含有填料、黏合劑、潤滑劑和其他添加物，如熟諳此藝 已熟知的。 本發明之胃滯留性劑型提供了一種藥物遞送曲線，使 得加巴喷丁（在活體内和活體外基礎兩者）被遞送至少$ 小日守，且典型地見的是超過大約8 _1〇小時之期間。為了提 供持續遞送，較佳是在1小時之後仍有至旦 + 刊重3：%的加

巴噴丁被維持在該劑型内，即在第一個小時中投藥不超過 6〇重量％的藥物。此外，利用在預計的期間，典型地S 200800155 ’ 6_ 12小日守内提供實質上所有欲遞送之加巴喷丁的劑型可能 係所奴的’其中實質上所有的係意指至少大約85%(通常技 術領域中教示實質上所有的是8〇重量％)之加巴噴丁被投 藥。 可藉著技術領域中已良好地建立的技術製造本明之胃 滯留性加巴喷丁劑型，包括濕式造粒、流體床造粒、乾式 造粒、直接壓製等等。 在本發明之一具體事實中，加巴喷丁劑型含有一或多 • 種親水性聚合物，其在尺寸上不受限制地膨脹，至得以使 滅d 51保持在進食模式下的尺寸。該聚合物較佳係具有中 等到高的分子量（4xl〇3至比107更大），以促進膨脹及提供 加巴喷丁釋放的控制。在投藥| 1小時内，代表性劑型應 該膨脹至其原始體積的大約115%，並在稍後應膨服至原 始體積的130%或更大。可以聚合物在溶液令的黏性係數 為基礎’選擇聚合物的分子量。例如，可選擇聚合物，使 其1%水溶液具有範圍在4000cps(厘泊）到超過i〇〇,〇〇〇CN 馨的黏性係數。這類聚合物的實施例，舉例來說包括但不限 於具有高膨脹能力的聚合物，如聚環氧乙烷（“pE〇”）、羥乙 基纖維素和羥丙基甲基纖維素（“HPMC”亦稱為羥丙甲纖維 素（hypromellose))。適當之PE〇聚合物的實例是具有分子 里（黏性係數平均值）在2-7百萬數量級的那些。 在本發明另一具體事實中，提供胃滯留性可膨脹、持 續釋放的劑型，其具有由釋放加巴喷丁至上胃腸道的pE〇 和HPMC所組成之基質。該劑型可以是單層或雙層鍵劑。 41 200800155 .當該劑型為雙層錠劑時，一層為含活性劑層，其釋放加巴 喷丁，而另一層則是膨脹或起泡層。可在Gusler等人共同 擁有的美國專利帛6,723,340號中找到胃滯留性可膨服、 持續釋放之調配物的更多細節，以引用方式納入本文中X。 貫施例1、2和3描述了藉著使用pE〇和HpMC的乾式造 粒而製造的胃滯留性可膨脹之加巴嗔丁劑型的調配物。 代表性的劑型將提供一種藥物遞送曲線，使得加巴喷 丁（在活體内和活體外基礎兩者）被遞送至少5小時，且 籲通常超過大約8-10小時的期間。為了提供持續遞送，較佳 是在1小時之後仍有至少4G重量％的加巴噴丁被維持在該 劑型内’即在第-個小時中投藥不超過6()重量％的藥物。 此外’可能想要利用在預計的期間，典型地約為Η]小時 内提供貫質上所有欲遞送之加巴喷丁的劑型可能係所欲 的，在此處實質上所有的係意指至少大約85(通常技術領 域教示實質上所有的是8〇)重量％加巴喷丁被投藥。 纟本發明之—具體事實中，加巴喷丁的胃滞留性劑型 •是膠囊劑型，其容許在胃中延長釋放加巴喷丁，並包括：⑷ 至少-種組份，其在與胃酸接觸時擴大，並含有能夠釋放 二氧化钱氮的齊】、以及加巴噴丁或其在藥學上可接受之 鹽；W至少一種親水性膜’其呈以含有組份⑷之藥包 的形式，其藉著膨脹擴大，漂浮在胃中的液相上，並可對 胃酸係可滲透的，以及；⑷含有組份⑷和（b)，且其在胃 酸的作：下不會延遲在胃中崩解的膠囊劑型。組份⑷亦可 3有在$子_L可接$之親水性膨脹劑，如纖維素的低碳數 42 200800155 *烧基醚、澱粉、水溶性脂肪族或環狀的聚_N_乙烯基醯胺、 聚乙烯醇、聚丙稀酸醋、異甲基丙烯酸醋、聚乙二醇及a 混合物，以及其他用來製造藥學劑型的材料。關於該類型 劑型之實例的更多細節，可在Sinnreich的美國專利第 4,996,058號中找到。 在本毛明另-具體事實中，加巴喷丁之胃滯留性劑型 為延長釋放的口服藥物劑型，其用於將加巴喷丁釋放至患 者的胃、十二指腸和小腸内，並包括：單一或眾多固體微 籲粒’其由分散在聚合物内之加巴噴丁或其在藥學上可接受 的鹽組成，其⑴藉著吸收胃酸中的水分，在尺寸上無限制 地膨脹，增加微粒的大小，以促進在已經誘導為進食模式 的患者之月中的胃停留；(ii)在一段時間期間内加巴喷丁逐 漸擴散或聚合物腐姓，其中在與胃液接觸時開始擴散或腐 蝕；以及（in)由於以對應至該時間期間之速率擴散或聚合 物腐钱的結果，漿加巴噴丁釋放至患者的胃、十二指腸和 j腸代表的*合物包括聚環氧乙烧、烧基經取代之纖 •維素材料及其組合，例如高分子量的聚環氧乙烧和高分子 量或黏性的經丙I甲基纖維素㈣。關於該類型劑型之實 例的更多細節，可方ς h】I望, 在S 1等人的吴國專利第5,972,389號 和Shell等人的W〇 98/551〇7中找到。 一在另^體事冑中，冑層錠劑從含活性層中釋放加巴 贺丁至上胃腸道，而另一層是膨服或起泡層。該劑型的細 節可在Franz等人的美國專利第5,232，期號中找到。該劑 型可被不溶性的材料帶圍繞’如在—等人的美國專利 43 200800155 * 第6，120,803號中描述的。 本發明另一具體事實，係使用胃滯留性可膨脹、持續 釋放的錠劑，其具有由聚（環氧乙烧）和經丙基曱基纖維素 所組成的基質。該劑型係在實施例1中解釋，並可在Gusler 等人的美國專利申請案公開案第2003104053號中找到更 多細節。 在本發明更進一步之具體事實中，提供調配成具有尺 寸大得足以在上胃腸道中提供延長運送的劑型。這類錠劑 _ 會含有至少800毫克加巴喷丁，典型係800-1200毫克。在

REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第 20 版（Lippincott Williams & Wilkins，2000) 和 Ansel 等人，PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS，第 6 版（Media，PA: Wmiams & Wilkins，1995)中描述了有用於製造這些大尺寸劑型的材 料和技術。較佳係將這些大尺寸劑型塗膜，或裝備滲透幫 浦系統。適當的膜包括聚合物塗料，如纖維素、乙酸纖維 _ 素、乙酸丁酸纖維素和乙基纖維素。在Theeuwes等人的 美國專利第3,845,770號和Theeuwes等人的美國專利第 3,977,404號中描述了滲透幫浦。 在 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第 20 版（Lippincott Williams & Wilkins，2000)和 Ansel 等 人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems， 第 6 版（Media，PA: Williams & Wilkins, 1995)中描述了有 用於製造這些大尺寸劑型的許多材料。與加巴喷丁 一起， 44 200800155 ::可含有在藥學上可接受的添加物或職形劍，以有助於 衣^這些包括黏合劑（例如乙基纖維素、明膠、樹职1 乙一醇、聚乙烯対烷酮、聚乙烯醇、澱粉、糖類 著色劑、稀釋劑（例如硫酸鈣、纖維素、磷酸二鈣、高嶺1 隸、甘露糖醇、微晶纖維素、氯化納、山梨糖醇n、 庶糖）、調味劑、滑動劑（例如膠態二氧切、滑 ^

:(例如硬脂酸鈣、茶樹酸甘油醋、氫化植物油、硬脂酸：'： 聚乙二醇、反丁烯二酸硬脂酸鈉、硬脂酸、茶樹酸十八r、 :石)。核心亦可含有在藥學上可接受之添加物或賦形齊:， 八用以提供該劑型想要的物理特徵。這些包括增甜，、聚 合物、躐和延緩溶解的材料。可藉著技術領域中已良好地 建立的技術製造這些劑型’包括濕式造粒、流體床造粒、 乾式造粒、直接壓製等等。 在本發明另一具體事實中，提供薄膜塗佈的劑型或膠 囊劑型’其容許加巴噴丁在胃中的控制、持續及/或延長釋 放。在該具體事實中，該劑型可能具有含有藥物之核心， 其被控制釋放之薄膜塗料圍繞，該塗料提供控制性、持續 性或延長的藥物釋放’ gp藥物持續從核心擴散至上胃腸道 内0 、在某些具體事實中，劑型可具有含有藥物之核心，其 被可膨脹之塗層]g繞。亦參見美國專利申請案 2003104062 ， 2003 车 a α 2υϋ3年6月5日發表（申請案序號 1〇/213,823)，作為一可能具體事實。 亦可藉著技術領域中已良好確立之技術，施加該控制 45 200800155 釋放的薄膜塗料，例如藉著將該材料溶解於適當的溶劑， 士丙酮或氯甲&中’然後將該材料之以溶劑為基礎的溶 液精者以核製、空翁暗、、鑒 I? , ’、、/麗、沾或刷在核心上，將該塗料施 加在劑型核心上。通人田太祕生丨雄 k 口用在控制釋放薄膜塗料上的材料， 舉例來說包括但不限於蜱沾、、曰人榀 ,_ < 、执的作匕口物，如蜂蠟和棕櫚蠟、蟲 膠和玉米醇溶蛋白、纖維♦， 戳准素如乙基纖維素、丙烯酸樹脂、 乙酸纖維素，包括二乙酸鹽和二 成 it 一乙酉夂鹽，以及其他纖維素

醋、還有石夕氧燒彈性體。下文陳述其他的實例。 特別感興趣的是控制釋放之薄膜塗料材料，其可形成 半通透的膜或塗層’其可能是多孔或非多孔的，且對外部 流體為可通透的，但對核㈣所含的不可⑽物實質上是 不可通透的。豸常，外料體是在使用環境，如上胃腸道 ㈣含水流體或生㈣體。外部流體通過該半通透的膜進 入核心内，它在那裡溶解藥物。然後已溶解之藥物便從核 心通過該膜移動至胃腸道内。 在施加控制釋放之薄膜塗料於核心之後，需要乾燥步

驟，然後必須形成讓加巴噴丁穿過# V 貝j牙過該+通透膜的適當離開 方法。依據加巴噴丁和其他在內邱 隹円^ ^間内之成份的性質， 以及該劑型想要的釋放速率，可蕤荽 精者钱械鑽孔、雷射鑽孔 或其類似者，通過膜形成一或多個# 又夕1固遞迗加巴噴丁的孔。該 孔的尺寸範圍是從實質上含有 選擇性位在半通透膜表面上的 蜊型整個表面的單一大孔到 一或多個小孔。半通透膜塗 透幫浦（elementary 多個遞送孔之方式提 佈核心的特殊具體事實是初級渗 osmotic pump)。該膜係以具有一或 46 200800155 供’例如以雷射刺穿以產 生一或多個遞送孔。通過膜進入 核心内的流體產生滲透壓， * 变其經由遞送孔唧吸溶解藥物。 蒼見’例如Theeuwes辇人从、，^ ^ S 4人的吴國專利第3,845,770號和 UWeS的美國專利第3,977,4〇4號。 用以形成半通透膜的材料可以是實質上不溶於外部流 體的’或其等可在預定的時fa1期間之後㈣，*純係發 生在加巴噴了釋放期結束時。適當的材料，舉例來說包括 仁不限於.乙醛乙酸二甲酯和乙醛乙酸二甲基纖維素；乙 酸瓊脂；環氧烷和烷基環氧丙基醚共聚物；直鏈澱粉三乙 齩s曰，召-葡聚糖乙酸酯和冷_葡聚糖三乙酸酯；纖維素材 料，其包括纖維素酯（例如乙酸單_、二_和三纖維素、乙酸 纖維素磺酸丁酯、乙酸丁酸纖維素、乙酸氣乙酸纖維素、 乙酸二甲胺基乙酸纖維素、乙酸纖維素胺基甲酸乙酯、乙 酸纖維素碳酸乙酯、乙酸纖維素草酸乙酯、乙酸月桂酸纖 維素、乙酸纖維素胺基曱酸曱酯、乙酸纖維素績酸甲_、 乙酸辛酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丙酸纖維 素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸對-曱苯磺酸纖維素、乙酸戊 酸纖維素、丙酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、乙酸二甲基 纖維素、丙烯酸單-、二-和三纖維素、烷酸單-、二_和三纖 維素（mono-，di-，tricellulose alkanylates)、芳醯酸單、 二和三纖維素（mono-，di-，tricellulose aroylates)、三隨 酸纖維素（cellulose tri acyl ate )，如三月桂酸纖維素、三 棕橺酸纖維素、三琥珀酸纖維素和三戊酸纖維素，以及二 酉&酸纖維素（cellulose diacylate )，如二辛酸纖維素、二 47 200800155 ， 辛酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、二戊酸纖維素和二琥珀酸 纖維素）、纖維素醚（例如乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥 丙基纖維素、和曱基纖維素）、纖維素酯_醚聚合物、丙烯 酸單_、二-和三纖維素、烯酸單_、二_和三纖維素（m〇n〇_，di·， tricellulose alkenylates);羥基化之乙酸伸乙基-乙烯酯； 滲透-選擇性（perm-selective)含氮芳香族聚合膜，其顯 示出水滲透性且基本上無溶質滲透性；聚醯胺類；聚環氧 烷，如交聯的和非-交聯的聚環氧乙烷；聚醚和聚醯胺共聚 _ 物，聚乙醇酸和聚乳酸及其衍生物；聚合的環氧化物；聚（曱 基丙烯酸酯）共聚物鹽類，如聚（甲基丙烯酸銨）共聚物、聚（甲 基丙烯酸銨）共聚物、聚（曱基丙烯酸酸胺烷酯）共聚物、和（丙 烯酸乙酯）-(甲基丙烯酸甲酯）_[(三甲銨）_乙基曱基丙烯酸 酯](1:2:0.2)共聚物；交聯的聚（苯乙烯磺酸鈉）；交聯的聚 苯乙烯；聚胺基曱酸乙酯；聚乙烯醇；交聯的聚（乙烯苄基 三曱基氯化銨聚氯乙烯；聚（乙烯甲醚）共聚物；聚乙烯 吡咯烷酮；胺基甲酸丙酯；磺酸化聚苯乙烯；聚乙酸乙烯 _酯、乙酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的共聚物；槐樹豆膠的三 乙酸S旨，專等；及其組合。 用以形成半通透膜的較佳材料，舉例來說包括但不限 於纖維素酯；纖維素醚；聚乙烯π比咯烷酮；聚乙烯醇；聚 環氧烷；及其組合。 半通透膜亦可包含一或多種塑化劑，包括：乙醯化單 酸甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯 二甲酸二丙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二曱酸二辛酯 48 200800155 (dactyl phthalate );癸二酸二丁酯和癸二酸二甲酯；酯 類，如檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬 酸酿、癸二酸二丁酯、乙酸四乙酯、檸檬酸三乙酯和其他 的檸檬酸酯；脂肪酸，如硬脂酸；荼樹酸甘油酯；二醇， 如1，2-丁二醇、2,3-丁二醇、二乙二醇、乙二醇、丙二醇、 四甘醇、三甘醇和聚亞烷基二醇（p〇lyalkylene glyc〇1)， 如水乙一醇’油類，如蓖麻油和分顧椰子油（fracti〇nated C〇nC〇nUt 〇ll);甘油（giycerin);甘油（glyCer〇l)和單

硬脂酸甘油酯；三乙醯甘油；等等；及其組合。較佳的塑 化劑，舉例來說包括但不限於酯類和脂肪酸。 可與加巴噴丁一起使用以提供胃滯留性劑型之核心/塗 料系統的實例’是纟Seth之美國專利第6,35〇,471號中描 述的延遲釋放錠劑，其包括藥物/賦形劑核心和不溶於水、 水可通透並形成薄膜之聚合物，如乙基纖維素、塑化劑， 如硬脂酸和水溶性聚合物，如聚乙烯料或經丙基纖 維素的塗料。 ' 另一種適當的核心/塗料系統具有聚乙烯醇塗料，其為 與不溶於水之聚乙烯醇混合的水溶性聚乙烯醇，或已經與 例如硼酸或硼酸鈉之材料交聯的聚乙烯醇。這類塗料 包含一或多種塑化劑。 實施例5至8說明藉著濕式造粒法製造的上述之胃严

留性核心/塗料劑型的調配物。 月W 除了活性劑和聚合物之外 丁劑型亦可包含額外的賦形劑 本發明之胃滯留性加巴噴 其為熟習該項技術者已知 49 200800155 潤滑劑、稀釋劑、填 的；這類賦形劑可包括例如黏合劑、 料、滑動劑和其他添加物。 可用來調配本發明之劑型的黏合劑之實例，舉例來說 包括但不限於HPMC、經丙基纖維素（“Hpc，，）、曱基纖維素 (“MC”）、微晶纖維素（“MCC，，）、乙基纖維素、聚乙二醇

Peg”）、聚乙稀吼嘻院町‘pvp，，亦稱為聚維酮 (povidone))、乙烯吡咯烷酮-乙醅 凡j 夂乙烯酯共聚物（亦稱為

，、聚維酮（c〇P〇vidone))、聚乙烯醇（“pva”）、明膠、澱 粉和樹膠。 可用來調配本發明之劑型的潤滑劑之實例，舉例來說 包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂_ 1樹酸甘㈣、氫化 ㈣油、PED、反丁烯二酸硬脂酸鈉、硬脂酸、荼樹酸十 ^和α石。貫施例1、2和3描述使用乾摻合製程（實施 :1和2)或標準造粒法（實施们），以硬脂酸鎮作為濁滑 制所調配之胃滯留性加巴喷丁劑型。 勺可用來調配本發明之劑型的稀釋劑之實例，舉例來說 包括但不限於硫酸鈣、纖維素、磷酸二鈣、高嶺土、乳糖、 4糖％、MCC、氯化鈉、山梨糖醇、殿粉和蔗糖。 麥#填料可包括磷酸二鈣（“DCP，，）、MCC、噴乾的乳糖、 A从糖知粉、糖類、醇類和蝶；滑動劑可包括膠態二氧 =矽和滑石；而其他添加物可包含著色劑、調味劑、增甜 刪和延緩溶解性之劑。 曰 外對於本發明的那些進一步包括與加巴喷丁同時投藥額 之心療劑的具體事實，這些劑可以含有加巴噴丁之胃滯 50 200800155 邊ί生劑型投藥’或可以與加巴嗔丁分開的劑型投藥；這類 :型可以是技術領域中已知的任何適當之調配物：適當 日寸，可將額外之治療劑納人劑型内的囊泡中，《成為雙層 或多層劑型的一層。 ’又 對於控制釋放係所欲的那些額外劑，可將該劑併入加 巴喷丁胃滞留性劑型中，或以分開的胃滯留性或其他控制 釋放的调配物劑型投藥。對於即時釋放係所欲讀那些額外 製劑’可將該劑倂入加巴噴丁胃滯留性劑型周圍的塗膜 •:’或併人雙層錠劑的不同層中’可簡單地將該劑包封在 前述加巴噴丁胃滞留性膠囊劑型的膠囊中，或可以分開的 即時釋放劑型投藥該劑。

典型地，劑型含有與一或多種在藥學上可接受之成分 結合的額外劑（即另一種止痛或抗神經痛或抗驚厥劑）。載 劑可以是固體、半固體或液體稀釋劑之形式，或谬囊。活 劑的量通常是大約0.Μ5重量％，更典型是大約㈣重 4%。製備這類劑型的實際方法為熟諳該項技術者已知或 對’'而D會係明顯的（參見，例如REMINGTON: THE CIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第 20 版 (LipPincott Wi出ams & wnkins，2〇〇〇))。欲投藥之劑型， 無_如何將含有有效減輕待治療之患者症狀之量的額外治 療劑量。 在以可供口服投藥之劑量單位形式製備含有額外治療 劑的藥學調配物時，可將該劑與固體、粉末狀之成分（如 礼糖微曰曰纖維素、麥芽糊精、薦糖、山梨糖醇、甘露糖 51 200800155 醇、澱粉、分支澱粉·、纖維素衍生物、 、， 、 β骖、或另一種適 當的成分），以及崩解劑和潤滑劑（如硬脂酸鎂、硬脂酸 舞、反丁烯二酸硬脂酸鈉、和聚乙二醇螬） 吁鼠j此合。然後將 該混合物加工成顆粒，或壓製成錠劑，如可嚼錠或在口 分解之錠劑。

可藉著將活性劑與植物油、脂肪、或其他適當的載體 混合，製備軟明膠膠囊。硬明膠膠囊可含有活性劑之顆粒， 單獨或與固體粉末狀之成分（如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、 甘露糖醇、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、分支澱粉、纖維素衍 生物、或明膠）結合。 可製備糖漿或懸浮液形式的口服投藥液體製劑，例如 含有大約0.2-20重量❶/。活性劑，其餘部分則是由糖或糖醇 以及乙醇、水、甘油、丙二醇和pEG之混合物所組成之溶 液或懸浮液。液體製劑可含有著色劑、調味劑、增甜劑， 如糖精、以及羧甲基纖維素或其他增稠劑。亦可製備乾粉 开y式的口服投藥液體製劑，以在使用之前以適當的溶劑重 建。 當本發明之方法包括投藥另一種製劑（如二級止痛 樂、抗驚厥劑、抗抑鬱劑或類鴉片）時，該額外的劑可以 各種劑型（例如錠劑、膠囊、口服懸浮液、和糖漿），獲自 商業來源。可以分開的劑型投藥該額外的劑，或可將本發 明之胃滯留性加巴喷丁劑型設計成含有該額外的劑。額外 的止痛劑可選自許多可在市場上取得的NS AID。適當之市 售可得之抗驚厥劑的實例包括癲通（TEGRETOL)⑧（卡馬西 52 200800155

平（carbamazepine) ; Novartis，Summit，N.J·)、癲能停 (DILANTIN)®(Pfizer Inc·，New York，N_Y·)和樂命達 (LAMICTAL)®(拉莫三嗓（lamotrigine) ·，GlaxoSmithKline， Philadelphia，PA)。適當之抗抑鬱劑包括三環類抗抑鬱劑利 彼樂（LIMBITROL)®(阿米替林（&111“14卩17111^);11(^£^^1111-LaRoche，Nutley，N.J·)、妥富腦（TOFRANIL)® (米帕明 (imipramine) ; Tyco Healthcare，Mansfield，ΜΑ)、安拿芬尼 (ANAFRANIL)TM(氯米帕明（clomipramine); Tyco Healthcare， Mansfield，MA)和諾波明（NORPRAMIN)®(地昔帕明 (desipramine) ； Sanofi-Aventis，Bridgewater，N.J.) 〇 適當之 市售類鴉片的實例包括普克昔特（PERCOCET)®(羥考酮 (oxycodone) ； Dupont Merck Pharmaceuticals, Wilmington， DE)、優佐昔特（ULTRACET)⑧（曲馬朵（tramadol) ; Johnson & Johnson, New Brunswick， N. J.)和 氯 硝 西 泮 (CLONOPIN)™(氯硝西泮（clonazepam); Hoffmann-LaRoche， Nutley，N.J·) 〇 功效 如同先前討論的，本發明之胃滞留性劑型降低了在傳 統即時釋放加巴喷丁劑型已被報告的副作用。本發明之劑 型包括治療上有效量的加巴噴丁、普瑞巴林、另一種GAB A 類似物、或其在藥學上可接受的鹽，以每天一次或每天兩 次之給藥攝生法投藥至患者，對需要這類治療的患者投藥 胃滯留性劑型。可獲益於本發明之胃滯留性劑型之症狀的 實例，包括所有可利用即時釋放加巴喷丁治療的症狀，像 53 200800155 • 是例如癲癇、phn、神經病性疼痛、腿不寧徵候群、特發 性震顫、雙相性情感障礙、偏頭痛，以及與激素不平衡、 和化療有關之症狀。在激素不平衡的前後文中，可使用該 胃滯留性劑型降低或排除停經熱潮紅的嚴重性，而在化療 的前後文中，可使用該胃滯留性劑型降低或排除與化療有 關之σ惡心和熱潮紅的嚴重性。 所有在本說明書中提及或參考的專利申請案、專利 案、公開案和其他已發表的文獻之完整内容，係以引用方 Φ 式納入本文中，該引用的程度就如同已特定地及個別地將 各個專利申請案、專利案、公開案和其他已發表之文獻以 引用方式納入一般。 參考下列的實施例，最能瞭解本發明的一般方法，該 等實施例係企圖使熟諳該項技藝者能夠更清楚地瞭解並實 行本發明。以下列實施例並非企圖（亦不應解釋為）限制 本發明之範圍，其等僅打算作為本發明之解釋和代表。 實驗 9 除非另行指定，本發明的實施將使用藥學調配、醫藥 化學及其類似者的傳統技術，其均在技術領域之技術範圍 内。在文獻中完全解釋了這類技術。例如在REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY,第 20 版 (Lippincott Williams & Wilkins，2000)和 Ansel 等人， PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS，第 6 版（Media，PA: Wmiams & Wilkins，1995)中，描述了各類型藥學調配物的製備。 54 200800155 • 在所有實施例中描述的人類臨床試驗中，所有涉及研 究的研究者，係根據國際法規協合會之調和三方藥品優良 臨床試驗規範，赫爾辛基宣言之指導方針（International Conference on Harmonization Harmonized Tripartite Guideline for Good Clinical Practice, the Guidelines of the Declaration of Helsinki Finland，1964)，及其至少向上至 1 996 年的修正案（Tokyo，Japan，1975 ; Venice，Italy，1 983 ; Hong Kong, 1989 ； Republic of South Africa，1996 ;以及 φ Scotland 2000)，若在美國進行則還有美國IND法規 (21.C.F.R.§§50，54和56)及其他國家、州和地方法律，若 在美國以外的國家進行，則為有關管理當局適用的國家、 州和地方法律，來進行臨床試驗。所有的患者均在從事任 何與研究有關的程序之前，先提供書面的知情同意。 加巴噴丁得自各種來源，包括 Plantex U.S.A_(Englewood Cliffs，N.J·)。METHOCEL⑧品牌的羥丙 基甲基纖維素（亦稱為羥丙甲纖維素）和 _ SENTRY⑧POLYOX)®品牌的聚環氧乙烧係從Dow Chemical (Midland，Mich·)獲得。METHOCEL ®E5，高級，為 USP 2910 型羥丙基曱基纖維素，具有在6000-8000數量級的數均分 子量，且在 20 °C下 2%水溶液的黏性係數為 5cps。 METHOCEL ®K4M 和 METHOCEL ®K15M 是 USP 2208 型 羥丙基甲基纖維素，在20°C下2%水溶液的黏性係數分別 是 4000cps 和 15,000cps，並分別具有 80,000 到 100,000 等 級的數均分子量。SENTRY®POLYOX® WSR 301，NF FP、 55 200800155 ^ SENTRY®POLYOX® WSR 凝結劑，NF FP 和 SENTRY®POLYOX® WSR 303，NF FP 分另》J 具有大約 4,000,000、5,000,000 和 7,000,000 的黏性-數均分子量。 AVICEL PH-101，NFR 是由 FMC Corporation(Philadelphia， Pa.)提供的微晶纖維素。硬脂酸镁，NF則是由 Spectrum Quality Pro ducts (New Brunswick，N.J·)或其他供應商提供。 實施例1 使用乾摻製程製造胃滯留性加巴噴丁錠劑，並在Carver _ Auto C 壓製機（Fred Carver，Inc·，Indiana)上手工製造。乾 摻製程由以下所組成：在塑膠袋中混合所有成分，並使用 0·7086”χ0·3937” 橢圓形鑄模機（Mod Oval die)(Natoli Engineering，St· Charles, MO)壓製成 1000 毫克錠劑（600 毫 克加巴喷丁劑量）。Carver Auto C壓製機的運轉參數如下： 4000磅力，0-秒停留時間（在Carver壓製機上設定）和100% 幫浦速度。在表1中陳述錠劑的調配物： 表1 試樣編號 調配物組合(重量％) 加巴喷丁 PEO凝結劑 METHOCEL ® K100M 硬脂酸鎂 1 60.0 39.0 0.0 1 2 60.0 24.3 14.7 1 3 60.0 0.0 39.0 1 以USP儀器1(40網孔的藍子），loorpm，在去離子水 中測定溶解。在1、4和8小時不置換介質而取樣，在每 56 200800155 個時間㈣5毫升試樣。在表2中陳述所得的累積溶解曲 線，其以加至調配物中之理論上的活性百分比為基礎：

(小時） 試樣1 試樣2 試檨3 1 15.4 14.8 18 6 4 39.4 37.4 4U 8 61.7 57.8 64.7 實施例2 使用乾摻製程製造胃滯留性加巴喷丁錠劑，並在Carver Auto C 壓製機（Fred Carver，Inc·，Indiana)上手工製造。乾 摻製程由以下組成：在塑膠袋中混合所有成分，並使用 0·6299”χ0·3937” 橢圓形鑄模機（Mod Oval die)(Natoli Engineering，St· Charles，MO)壓製成 600 毫克錠劑（300 毫 克加巴喷丁）。Carver Auto C壓製機的運轉參數如下：約 籲 2000-2500磅力，0-秒停留時間（在Carver壓製機上設定） 和100%幫浦速度。在表3中陳述錠劑的調配物： 表3 試樣編號 調配物組合(重量％) 活性成分 PEO凝結劑 METHOCEL ® K15M 硬脂酸鎂 4 50.0 24.5 24.50 1 以USP儀器1(40網孔的籃子），l〇〇rPm，在去離子水 中測定溶解。在1、2、4、6、8和1 〇小時不置換介質而 57 200800155

. 取樣，在每個時間點取5毫升試樣。在表4中陳述所得的 累積溶解曲線，其至調配物中之理論上的活性百分比為基 礎·· 表4 時間(小時） ^_理論上活性釋放試樣4的重量％ 1 ^_ 20.6 2 〜_ 32.4 4 ^__ 49.7 6 ^_ 63.1 8 ^_ 74.0 10 ___ 82.6 實施例3 利用標準造粒技術製造三種胃滞留性加巴噴丁調配 物。在表5中出示所製造的調配物。 表5

GR加巴噴丁調配物 加巴噴丁 GR6,300-毫 加巴噴丁 GR8,300-毫 加巴喷丁 GR8,600-毫 克(GR6,300毫克） 克(GR8, 300毫克） 克(GR8, 600毫克） 44.76%加巴喷丁 44.76%加巴喷丁 61.11%加巴噴丁 16.46%METHOCEL ® 21.99%METHOCEL ⑧ 7.59%METHOCEL ® K4M，高級 K15M，面級 K15M，高級 21.99%SENTRY®POLY 21.99%SENTRY®p〇LY 27.09%SENTRY®POLY OX®WSR303，NFFP OX®WSR 凝結劑，NF FP OX®WSR303?NFFP 58 200800155 12.98%ACICEL® PH-101，NF 7.49%ACICEL® PH-101， NF 0.00%ACICEL® ΡΗ-101， NF 2_75%METHOCEL ® E5, 高級 2.75%METHOCEL ® E5, 高級 3_22%METHOCEL ⑧ E5, 南級 1.00%硬脂酸鎂，NF 1.00%硬脂酸鎂，NF 1.00%硬脂酸鎂,NF 670-毫克 670-毫克 982-毫克 0.3937”X0.6299” 橢圓形鑄模機 0·3937，，Χ0·6299” 橢圓形鑄模機 0.4062”Χ〇βγ，， 膠囊鑄模機 _ 針對三種原型調配物，藉著USP儀器I (i〇〇rpm)，在 經修飾之模擬胃液中，測定的溶解曲線係在圖1中顯示。 實施例4 在涉及1 5位健康志願者的隨機四因素交叉實驗中， 將以600-毫克劑量投藥在實施例3中描述之三種胃滯留性 (“GR”）調配物的藥物動力學曲線，與善痛眠⑧即時釋放3〇〇 毫克膠囊相比較。在結束高脂肪早餐（FDA早餐）的5分鐘 # 内，每個受驗者投藥三種調配物之一（ΙχόΟΟ毫克錠劑或 2x300毫克疑劑）或善痛眠⑧膠囊（2x30〇mg)的600毫克加巴 噴丁之治療。在給藥後最高至48小時取得血漿試樣。圖2 圖解所投藥之四種治療的平均血漿曲線，並在表6中出示 藥物動力學數據。 表6 加巴喷丁血漿數據-15位受驗者的平均值 給藥 #AUCinf(微克 / 微克/毫 .玉3^c(小時） 59 200800155 毫升:r小時） 升） 善痛眠⑧，300 毫克2x膠囊 平均值 46.65 4.72 3.93 %CV 19.0 20.2 15.1 GR6，300 毫克 2x錠劑 平均值 44.43 2.97 6.63 %cv 34.9 29.7 45.1 GR8，300 毫克 2x錠劑 平均值 41.84 3.10 5.63 %cv 34.4 26.2 34.9 GR8，600 毫克 lx錠劑 平均值 48.01 3.13 7.13 %cv 26.8 18.7 42.2 #在此報告幾何平均值和幾何％cv(變異係數） $算術平均值 AUCinf=在從零到無限大之濃度-時間曲線下的面積 如同在表6和圖2中所展示的，本發明之胃滯留性（GR) • 調配物與即時釋放（IR)膠囊相比較，展現有較低的最高血 漿濃度（Cmax)和較大的最高濃度時間（Tmax)值之持續釋放， 且藉著血漿AUCinf測量沒有任何明顯的加巴噴丁之生物利 用性喪失。GR劑型的Cmax比IR劑型的Cmax低大約30到 大約40%(調至最近的5%)。三種GR劑型各自的Tmax比IR 劑型的Tmax長從1.5到3.5小時，這表示本發明之胃滯留 性劑型的Tmax比即時釋放劑型之Tmax慢大約40%到80%(調 至最近的5%)。 60 200800155 實施例5 猎者造粒，利用9。毫克Ρν"σ ι〇毫克硬脂酸 後在Carver壓製機上利用侧碎力，〇秒停 : 成胸毫克錠劑，而製備含有_毫克加巴嘴丁… 留性錠劑。然後從酒精水溶液中塗料线劑核心，^ 燥後具有大約2%乾塗膜重，為1Q毫克乙基纖維素、^ 克P VP和3耄克硬脂酸。 毛 實施例6 藉著造粒，利用120毫克PVP和1〇毫克硬脂酸鎮， 然後在Carver壓製機上利用侧碎力，〇秒停留時門 製成1330毫克錠劑，*製備含有i扇毫克加巴噴丁^ 滯留性錠劑。然後從酒精_水溶液中塗佈這些錠劑核心，： 錢後具有大約25毫克乾塗膜重，為1〇毫克乙基纖維素:、 1 〇笔克HPC和5毫克茶樹酸甘油酯。 實施例7 藉著造粒，利用90毫克PVP*1〇毫克硬脂酸鎮，缺 後在〜爾㈣機上制4000石旁力，〇秒停留時間，製 成1000毫克錠劑’而製備含有900亳克加巴噴丁的胃滯 留性錠劑。然後從水溶液中塗佈這些錠劑核心，其乾燥： 具有大約2%乾塗膜重，為15毫克PVA、5毫克3 毫克硬脂酸。然後以1%賴納的水溶液噴丨麗該塗膜鍵叫， 61 200800155 • 以與ΡγΑ交聯，並乾燥。 實施例8 藉著造粒，利用90毫克PVP、25〇毫克Mcc和1〇毫 克硬脂酸鎂，然後在Carver壓製機上利用伽。石旁力，毛〇 秒停留時間，製成125〇毫克錠劑，而製備含有毫克 加巴噴丁的胃滞留性鍵劑。然後從酒精·水溶液中塗佈這些 錠劑核心，其乾燥後具有大約2%乾塗膜重，為ι〇毫克= 籲基纖維素、7毫克pvp和3毫克硬脂酸。 實施例9 為了研究本發明之胃滯留性加巴喷丁劑型的吸收速率 和耘度，對24位健康不吸煙的男性進行四臂（four-arms )、 非隨機、開放標記、單劑、進食設計的研究。 本研究的目標是在進食條件下每天一次投藥的四個逐 漸升高劑量之胃滯留性加巴喷丁的6〇〇毫克錠劑（Dep〇med _ Ine·，Menl0 Park，CA)受試調配物的投藥之後，比較加巴噴 丁的吸收速率和程度。 本研究的受驗者是24位不吸煙的男性，年齡在18到 6 5歲之間。將24位受驗者分成4個治療組，每組六位受 驗者。藥物的投藥方案如下： 治療組A-在過夜禁食至少1 〇小時之後，在開始標準 化中等脂肪内含量的餐點之後20分鐘，以240毫升室溫 的水投藥一顆600毫克胃滯留性加巴喷丁錠劑。治療劑量 62 200800155 為600毫克。 治療組B-在過夜禁食至少1〇小時之後’在開始標準 化中等脂肪内含量的餐點之後20分鐘，以240毫升室溫 的水投藥兩顆600毫克胃滯留性加巴喷丁錠劑。治療劑量 為1200毫克。 治療組C-在過夜禁食至少1 〇小時之後’在開始標準 化中專月曰肪内含1的餐點之後2 〇分鐘’以2 4 0晕升室溫 的水投藥三顆600毫克胃滯留性加巴喷丁錠劑。治療劑量 為1800毫克。 治療組D-在過夜禁食至少1 〇小時之後，在開始標準 化中等脂肪内含量的餐點之後2〇分鐘，以240毫升室溫 的水投藥四顆600毫克胃滯留性加巴喷丁錠劑。治療劑量 為2400毫克。 所有治療組的餐點均為 脂肪（大約4〇%脂肪），大約有8〇卡來自蛋白質，2以卡來 自碳水化合物，而大約207卡來自脂肪。如同上文提到的， 在過夜禁食至少、10小時之後提供餐點。在給藥後4.5和Μ 小時提供受驗者額外的減料之巾“旨肪餐點，並在給藥 後13.5^、時提供標準化的點心1有的餐點和飲料均不含 :酉精、㈣柚產品、黃^和咖啡因，且在研 相同的。 』J疋 本研究的長度為四個3天期間，声* -、同从u J間在治療之間間隔至少 k的排除期間。根據下列的時間 天蝴了間表（按小時計），在每個 天期間抽取1 8個血液試樣，各 合4笔升··0.0(給藥前）、給 63 200800155 藥後 0·5、1.0、2·0、3.0、4.0、5·0、6.0、7.0、8.0、10·0、 12.0、14·0、16·0、24.0、35.0 和 36·0 小時。總血液體積 為3 1 5毫升。在下列的時間測量生命跡象（血壓、溫度、呼 吸速率和心跳速率）：0·0(給藥前）、給藥後2·0、4.0、8.0、 12.0和24·0小時。在表7和8以及圖4中出示從本研究中 獲得的數據。

表7 劑量(亳克） GR加巴喷丁的Cmax(微克/毫升） 400 600 2.96 800 1200 4.93 1800 6.68 2400 7.85 表8 劑量(毫克） GR加巴喷丁之AUC(毫微克-小時/毫升)# 400 25000 600 36235 800 42000 1200 63760 1500 79000 1600 80000 1800 91167 2000 99000 64 200800155

有些數據是以外插或内插法推測 為測定胃滯留性加巴噴丁劑型的吸收速率和程度，將 對每個治療組24小時對AUC(按毫微克-小時/毫升計）獲得 的藥物動力學測量值（表8)，對每組投藥之藥物量作圖。 在圖3和4中GR和IR加巴噴丁數據之比較，顯示在本發 明的高劑量下，提高的胃滯留性加巴喷丁的生物利用性。 如在圖4中所示，以每天一次給藥對患者投藥6〇〇毫克、 1200毫克、1800毫克和24〇〇毫克胃滯留性加巴噴丁（在表 8和圖4中GR加巴喷丁的額外劑量之auC值，是以圖4 之曲線為基礎以外插法推測）。圖3顯示利用400毫克、8〇( *克、1200毫克和1600毫克之即時釋放加巴噴丁進行的 相同實驗。達24小時接近直線的圖4之AUC曲線，展現 本發明之胃滯留性加巴喷丁劑型在2400毫克那樣高的劑 里下仍持績有生物利用性。相反的，在圖3中在12 〇 〇毫 克IR加巴噴丁之後所看到的高原，表示當劑量增加超過 1200毫克IR加巴喷丁時，身體就不能夠有效地吸收更多 的藥物。 分別在圖6和5中，更戲劇化地顯示在圖4和3中敘 述之在胃滯留性和即時釋放加巴喷丁之生物利用性上的差 異，其中對數（AUC)係對劑量作圖。該對數圖顯示在給藥 12〇〇毫克即時釋放加巴喷丁之生物利用性上的急遽下降。 65 200800155 .相反的，即使给藥18GG毫克，本發明之胃滯留性加巴喷 丁仍顯示持續有藥物的生物利用性（圖6)。 如在圖4和6中所示，藉著以劑量標準化為基礎來比 較數據，獲得本發明之至少一具體事實提高了生物利用性 的更多證據。根據善痛眠⑧的核准基準摘要（the Summary Basis of Approval)(新藥申請案（“nda，，）2〇_235，當在穩定 態下獲得AUC時，在四個受驗者中6〇〇毫克、8〇〇毫克、 12〇〇毫克和1600毫克之標準化AUC(6〇〇毫克）分別為53%、 ⑩37〇/〇、38〇/〇和29%。對本發明之一具體事實，在餐後立刻 對健康志願者投藥單量之逐漸升高劑量6〇〇毫克、12〇〇毫 克、1800毫克和2400毫克的AUCq〇〇(毫微克*小時/毫升） 值分別為35698、63209、90894和108572(調至最接近的 整數）。因為單劑的AUCo^等於在給藥間隔之間測量到的 穩定怨AUC，在兩個案例中Auc值均代表AUC並可進 行比較。因此，若製作AUC對在6〇〇毫克劑量下獲得， 並對投藥之劑量進行標準化之Auc的比例，則善痛眠⑧膠 _囊對600毫克、800毫克、1200毫克和16〇〇毫克的比例 分別是1.0、0.698、0.717和0.547，而本發明之一具體事 貫對600毫克、1200毫克、18〇〇毫克和2400毫克劑量之 比例分別為1.0、0.882、0.843和0.753。因此，當善痛眠 ⑧膠囊之劑量從600毫克增加至16〇〇毫克時，劑量被吸收 的部分降低大約5 0%。相反的，關於本發明之一具體事實， 當劑量從600毫克增加至24〇〇毫克時，劑量被吸收的部 分降低大約25%，且在1800毫克時僅降低15%，仍然在1600 66 200800155 ， 毫克劑量的即時釋放善痛眠®之上，其與600毫克劑量之 即時釋放善痛眠®相比，顯示幾乎喪失了 5〇%。 實施例1 0 為研究胃滯留性加巴噴丁之每天一次相對於每天兩次 投藥的效果，對158位患有pHN的患者（由年齡超過18歲 的男性與女性組成）進行隨機、雙盲、多中心試驗。本研究 的目標是測定胃滯留性加巴噴丁劑型是否能從基準線週到 _ 有效治療期間結束（治療第4週），成功地降低患者的平均 每曰疼痛分數。次要效力測量包括在平均每週睡眠干擾分 數、簡式 McGill 疼痛調查表（sh〇rt-Form McGill pain Questionnaire，SF-MPQ)、神經病性疼痛量表（Neur〇pathic Pain Scale，NPS)、患者全面改變印象（patient Q1〇bal

Impression 〇f Change，PGIC)和審查者估計之臨床全面改 變印象（Clinical Global Impression of Change，CGIC)上自 基準線的改變。 着 罹患PHN的患者，若其等已經在急性帶狀疱疹皮療痊 癒之後體驗到疼痛至少3個月，且於篩選時在萊克特n 點量表（11卞〇1!^1^〇]^1^3〇316)(即0_10)上有至少4的疼痛 強度時，便適合本研究。在治療前一週的期間内測定所有 合格患者的基準線疼痛值，在此處患者以他們本週在萊克 特11點量表上的疼痛為基礎；在1 i點量表上記錄至少4 刀’且至少完成4天日諸登記的患者，才視為適合參與本 研究。所有患者均需經歷7天PHN處方_物的排除，以及 67 200800155 14天強鴆片劑（即嗎啡或芬太尼（fentanyl))的排除（適當地 漸減)允弄患者服用對乙酿胺基酴（acetaminophen)或乙醯 胺基酞加上二氫可待因酮（hydrocodone)(在研究期間若需要 其以用於疼痛治療的話）。

將本研究所迤的15 8位患者隨機分派至使用每天一次 在晚餐後給藥1800毫克胃滯留性加巴喷丁之治療（55位患 者），或使用每天兩次給藥，早上6〇〇毫克和晚上12⑻毫 克（52位患者）之治療，與安慰劑（51位患者）比較。研究過 =為五週。在兩週期間内逐漸滴定隨機分派為活性治療的 2者，至1500毫克之總每日劑量，接著另兩週期間為_ *克/天之維持劑量。無論治療方式，所有患者每天均服用 具有相同外觀之相同數目的錠劑，以維持研究的盲目；因 此’分派至安慰劑的患者不接受藥物，但每天服用與分派 至活性治療之那些患者相同數目的錠f卜在四週有效 :後接者一週盲目的漸減期。在第5週拜訪時完成研安 全性評估的結尾。 戈 β為了一投樂至患者而製備的胃滞留性加巴嘴丁劑量單位 =300宅克和6⑻毫克塗佈白色薄膜、經修飾之橢圓 刮，總質量分別為714毫克#咖毫克。除了加巴喷丁 =二:含有下列無活性之成分:聚環氧乙烧， 2=更脂酸鎮、和塗料’而扇毫克劑量亦包含Mcc。 主佈女慰劑，以便配合活性劑的外觀。 ::分派至安慰劑的患者在每天早晚服用所需 以便配合分派至兩個活性治療組之患者的給 68 200800155 藥0 在表9-13中出示本研究之結果。在所有表袼中，將具 有基準線和終點值兩者的患者納入數據分析中。根據標準 統計分析，針對在受試族群中無影響的虛無假設（null hypothesis) (ρ=ι·00)，較低的p值代表較強的證據。 在表9、10和12中，” p值，，（全體和相對於安慰劑兩 者）是以第m型平方和統計分析（丁ype m sum 〇f叫uares statical analysis )為基礎；從 AN〇VA(Analysis 〇f ， #組間的變異數分析）模式評估基準線的LS平均值和SEM 值忒杈式包括治療、中心、和藉著中心交互作用因素的 化療，並 A ANCOVA(Analysis 〇f c：0VAriance，共變數分 斤）模式才估〜點的LS平均值和SEM值和從基準線至終點 之改變，該模式包括治療、中心、藉著中心交互作用因素 的治療、以及基準線值作為共變數。 ^在表1〇中，將”應答者，，定義為在L0CF平均每日疼痛 ”數方面’攸基準線降低至少5〇%的患者；，，整體p值”是 以猎者基準線疼痛記分範疇針對普通關聯的c〇chran一 〜1 Haenszel檢疋為基礎（小於8對至少8);而，，p值對 女心』&以針對在兩組（即治療組和安慰劑組）之間比例上 之差異的Z檢定為基礎。 表9

平均每曰 疼痛分數 治療組 整體治療 P值 69 200800155

GR加巴喷丁 (1800 毫克晚上)n=55 GR加巴噴丁 (1800 毫克早上/晚上） n=52 安慰劑 n=51 基準線 平均值(SD) 6.56(1.43) 6.32(1.27) 6.59(1.58) 0.528 LS平均值(SEM) 6.54(0.20) 6.28(0.21) 6.56(0.21) 95%CI (6.13,6.94) (5.87, 6_69) (6.14, 6.97) P值(相對於安慰劑） 0.943 0.315 LOCF終點 平均值(SD) 4.69(2.20) 4.21(2.27) 5.32(2.09) 0.042 LS平均值(SEM) 4.56(0.28) 4.25(0.29) 5.20(0.29) 95%CI (4.00,5.12) (3.68? 4.82) (4.62, 5.78) 從基準線至LOCF終點的改變 平均值(SD) -1.87(1.78) -2.11(2.12) -1.27(1.93) 0.042 LS平均值(SEM) -1.93(0.28) -2.24(0.29) -1.29(0.29) 95%CI (-2.49, -1.37) (-2.81，-1.67) (4.86, -0.71) GR加巴噴丁減安慰劑 LS平均值A(SEM) -0.64, (0.37) -0.95 (0.38) N/A △的 95%CI (-1.38, 0.10) (-1.71,-0.20) p值(相對於安慰劑） 0.089 0.014 n=樣本數目；GR=胃滯留性；LOCF=Last Observation Carried Forward，末次觀察推進法；LS =最小平方；SEM=LS 平均值之標準偏差；CI =信賴區間；△=差異；N/A==未獲得 在表9中的整體治療p值顯示該組（作為一個整體） 70 200800155 泰 • 體驗到疼痛從基準線至LOCF有在統計學上顯著的降低。 雖然表9顯示相對上較大的安慰劑效果，其最有可能是因 為在研究期間自我投藥對乙醯胺基酚（有或無二氫可待因 酮），兩個加巴喷丁治療組的p值（相對於安慰劑），指出患 者體驗到疼痛從基準線至LOCF有在統計學上顯著的降低 (參見，在基準線和GR加巴喷丁減安慰劑的p值（相對於 安慰劑））。在兩個治療組之間，每天兩次投藥胃滯留性加 巴喷丁的患者，顯示比在每天一次給藥攝生法中之患者更 φ 多的疼痛降低；然而，差異並不大（參見LOCF終點的值和 從基準線至LOCF終點的改變）。 表10顯示25.5%依循每天一次給藥攝生法的患者，和 2 8 · 8 %依循每天兩次給藥攝生法的患者，體驗到疼痛從基 準線至LOCF降低50%，且表11概述在每個治療組中，每 位患者從0%降低到100%降低的疼痛降低。在每天一次治 療組中，有兩位患者報告有90%的疼痛降低，而在每天兩 次治療組中，有三位患者報告有1 00%的降低。 表10 在終點應答者的比例 平均每曰 治療組 整體治療 疼痛分數 GR加巴噴丁 (1800 GR加巴喷丁(1800毫 安慰劑 P值 毫克晚上）n=55 克早上/晚上)n=52 n=51 在終點的應答者 是 14(25.5%) 15(28.8%) 6(11.8%) 0.094 否 41(74.5%) 37(71.2%) 41(88.2%) 71 200800155 GR加巴喷丁減安慰劑 答是者的△ 13.70% 17.00% N/A △ P 的 95%CI (-0.83%, 28.23%) (1.84%, 32.16%) p值(相對於安慰劑） 0.072 0.032 n=樣本數目；GR=胃滯留性；△=差異；△ P=比例上 的差異；N/A=未獲得 表11 在LOCF平均每日疼痛分數上，從基準線至終點的改

變百分比

平均每曰疼 治療組 痛分數 GR加巴喷丁 (1800 GR加巴喷丁(1800毫 安慰劑 毫克晚上)n=55 克早上/晚上）n=52 n=51 從基準線到LOCF終點的改變百分比：n(°/〇) 任何增加 6(10.91%) 5 (9.72%) 12 (23.53%) 無改變 2 (3.64%) 3 (5.77%) 5 (8.80%) >0%減少 47 (85.45%) 44 (84.62%) 34 (66.67%) -10%減少 40 (72.73%) 39 (75.00%) 33 (64.71%) 2 20%減少 31 (56.36%) 31 (59.62%) 23 (45.10%) -30%減少 24 (43.64%) 25 (48.08%) 16(31.37%) 2 40%減少 18(32.73%) 19 (36.54%) 11 (21.57%) 2 50%減少 14 (25.45%) 15 (28.85%) 6(11.76%) -60%減少 9(16.36%) 11 (21.15%) 5 (9.80%) 2 70%減少 3 (5.45%) 10(19.23%) 3 (5.88%) ^80%減少 3 (5.45%) 7 (13.46%) 0 (0.00%) 72 200800155 2 90%減少 2 (3.64%) 4 (7.69%) 0 (0.00%) =100%減少 0 (0.00%) 3 (5.77%) 0 (0.00%) n=樣本數目；LOCF =末次觀察推進法 表12陳述來自表9中年齡超過65歲之患者的LOCF 平均每曰疼痛分數。得自表12之數據顯示在每天一次給 藥攝生法和每天兩次給藥攝生法的患者之間的疼痛管理與 安慰劑有統計上的差異（參見GR加巴喷丁減安慰劑的p值 (相對於安慰劑）），且比在全部年齡群中更為一致（表9)。

表12 至少65歲之患者LOCF平均每曰疼痛分數的分析

平均每曰 疼痛分數 治療組 整體治療 P值 GR加巴喷丁 (1800 毫克晚上）n=41 GR加巴噴丁 (1800 毫克早上/晚上） n=38 安慰劑 n=33 基準線 平均值(SD) 6.46(1.57) 6.18(1.58) 6.68(1.58) 0.362 LS平均值(SEM) 6.46(0.23) 6.18(0.24) 6.68(0.26) 95%CI (6.01, 6.92) (5.71，6.65) (6.17, 7· 18) p值(對相安於慰劑） 0.532 0.158 LOCF終點 平均值(SD) 5.81(2.21) 4.37(2.26) 5.89(2.17) 0.033 LS平均值(SEM) 4.79(0.28) 4.60(0.29) 5.67(0.31) 95%CI (4.23, 5.34) (4.02, 5.18) (5.05, 6.29) 從基準線至LOCF終點的改變 73 200800155 平均值(SD) -1.65(1.71) -1.80(2.12) -0.79(1.42) 0.033 LS平均值(SEM) -1.64(0.28) -1.83(0.29) -0.76(0.31) 95%CI (-2.20? -1.09) (-2.41,-1.25) (-1.38,-0.14) GR加巴喷丁減安慰劑 LS平均值Δ(8ΕΜ) 0.88(0.42) 1.07(0.43) N/A △的 95%CI (1.71，0.05) (1.92, 0.22) p值(相對於安慰劑） 0.037 0.014 n=樣本數目；GR=胃滯留性；LOCF =末次觀察推進法； LS =最小平方；SEM=LS平均值之標準偏差；CI =信賴區間； △=差異；N/A=未獲得 實施例11 為研究胃滯留性加巴喷丁之每天一次相對於每天兩次 投藥的效果，對147位患有疼痛糖尿病性周圍神經病變 (DPN)的患者（由年齡不小於18歲的男性與女性組成）進行 隨機、雙盲、多中心試驗。本研究的目標是測定胃滯留性 • 加巴喷丁劑型是否能從基準線週到有效治療期間結束（治療 第4週），成功地降低患者的平均每日疼痛分數。次要效力 測量包括在平均每週睡眠干擾分數、簡式McGill疼痛調查 表（SF-MPQ)、神經病性疼痛量表（NPS)、患者全面改變印 象（PGIC)和審查者估計之臨床全面改變印象（CGIC)上從基 準線的改變。 罹患DPN且在18歲或以上，經診斷為第1型或第2 型糖尿病的患者，若其等已經在本研究之前1-5年在遠肢 74 200800155 • 端體驗到對稱疼痛症狀且其症狀係歸因於感覺運動性糖尿 病性周圍神經病變（DNP)，便適合本研究。包納入本研究 之額外的判斷標準係患者在治療前一週（基準線）期間結$ 時，在萊克特11點量表上有至少4分的平均基準線週疼 痛強度。在治療前一週的期間内測定所有合格患者的基準 線疼痛值，在此處患者以他們本週在莱克特q丨點量表上 的疼痛為基礎；在11點量表上記錄至少4分，且至少完 成4天日誌登記的患者，才視為適合參與本研究。所有患 ♦ 者均需經歷與DPN有關之疼痛的處方藥物的適當排除。患 者亦必須是在抗糖尿病藥物的穩定給藥攝生法之下，並在 篩選時具有不超過11%的血紅素Ale，且在篩選時具有不 超過310宅克/dL的禁食血漿葡萄糖。將先前不對以大於 或等於1200 4克之劑量的加巴噴丁治療dpn #反應的患 2、體驗到阻止滴定加巴喷丁至有效劑量之劑量限制性: 害事件的患者、以及對加巴喷丁過敏的患者從本研究中排 除。亦將額外的排除判斷標準，主要集中在共存的醫學狀 響況’用於患者。 將本研究所選的147位患者隨機分派至使用每天―欠 在晚餐後給藥3_亳克之胃滯留性加巴喷 患者），或使用每天兩次給藥，早上副毫克和晚上刪 毫克的治療（50位患者），與安慰劑（51位患者）比較 過程為五週。在兩週期間内逐m隨機分派為活^ 的患者，至3000毫方夕她丘口切曰 u隊 y/天之维心旦 ，接著另兩週期間為3000 毛 、’、淨里。無論治療為何，所有患者每天均服用 75 200800155 八有相同外觀之相同數目的錠劑，以維持研究的盲目；因 刀派至女慰劑的患者不接受藥物，但每天服用與分派 性〜療之那些患者相同數目的錠劑。四週有效治期 間後接著一週盲目的漸減期間。在第5週拜訪時完成研究 安全性評估的結尾。 為了技—患者而製備的胃滯留性加巴噴丁劑量單位是 3〇^克和_毫克塗佈白色薄膜、經修饰之橢圓形鍵劑， 總貝置分別為714毫克和102〇毫克。除了加巴噴丁之外， 錠劑尚含有下列無活性之成分：聚環氧乙烷、羥丙甲纖維 ’ C丙基甲基纖維素）、硬脂酸鎂、黏合劑、和塗料。安 慰錠劑是輯佈之㈣，僅包㈣形劑，並 與活性產物相同的外觀。 〜隨機分派至安慰劑的患者在每天早晚服用所需數目的 一心J以便配合分派至兩個活性治療組之患者的給

在表13-15中出示本研究之結果。在所有表格中，將 =基準線和終點值兩者的患者納入數據分析中。根據標 ::°十分析’針對在受試族群中無影響的虛無假設 Ρ ·00)，杈低的Ρ值代表較強的證據。 、 # 15中，ρ值”（全體和相對於安慰劑兩 疋U第m型平方和統計分析為基礎；從ANQVA(變里數 模式評估基準線的^平均值和SEM值，該模式包括 中心：㈣著中心交互作用因素的治療；並從 VA(共i數为析)模式評估終點❺ls平均值和$應 76 200800155 值和從基準線至終點之改變，該模式包括治療、中心、藉 著中心交互作用因素的治療、以及基準線值作為共變數。 在表 14 中，將”應答者”定義為在 BOCF(Baseline Observation carried forward基準線觀察推進法）平均每曰疼 痛分數方面，從基準線降低至少50%的患者；”整體p值” 是以藉著基準線疼痛記分範疇分層的針對普通關聯的 Cochran-Mantel-Haenszel檢定為基礎（小於8對至少 8); 而”p值相對於安慰劑”是以針對在兩組（即治療組和安慰劑 組）之間比例上之差異的Z檢定為基礎。 表13 LOCF平均每日疼痛分數的分析

平均每曰 疼痛分數 治療組 整體治療 P 值[1] GR加巴喷丁 (3000 毫克晚上）n=46 GR加巴喷丁(3000 毫克早上/晚上） n=50 安慰劑 n=51 基準線 平均值(SD) 6.71(1.34) 6.44(1.51) 6.74(1.37) 0.660 LS平均值(SEM) 6.79(0.23) 6.69(0.23) 6.97(0.22) 95%CI (6.33, 7.25) (6.24, 7.14) (6.53, 7.41) p值(相對於安慰劑） 0.571 0.370 『21 LOCF終點 平均值(SD) 3.84(1.83) 4.48(2.27) 5.26(1.93) 0.002 LS平均值(SEM) 3.87(0.29) 4.65(0.28) 5.24(0.28) 77 200800155 95%CI (3.29, 4.44) (4.10,5.21) (4.69, 5.80) 從基準線至LOCF終點的改變 平均值(SD) -2.87(1,97) -1.96(2.04) -1.48(1.94) 0.002 LS平均值(SEM) -2.76(0.29) -1.98(0.28) -1.38(0.28) 95%CI (-3.34,-2.19) (-2.53, 4.42) (-1.94, -0.83) GR加巴噴丁減安慰劑 LS平均值ZV(SEM) -1.38(0.38) -0.59(0.37) N/A △的 95%CI (-2.13,-0.63) (-1.33,0.14) p值(相對於安慰劑） <0.001 0.114 「21

n=樣本數目；GR=胃滯留性；LOCF =末次觀察推進法； LS =最小平方；SEM=LS平均值之標準偏差；CI =信賴區間； △=差異；N/A=未獲得 [1] 對在所有治療組中整體比較的p值（整體），係以第 m型分析為基礎 [2] 在加巴喷丁 GR和安慰劑組之間，LS自基準線改變 ® 之差異的逐對檢定之p值（相對於安慰劑），係以得自上述 模式之第m型分析的t楝定為基礎。 表14在終點之應答者的比例 平均每曰 治療組 整體治療 疼痛分數 GR加巴噴丁(3000 GR加巴喷丁(3000 安慰劑 P值 毫克晚上)n=46 毫克早上/晚上） n=51 n=50 在終點的應答者 78 200800155 是 16(34.8%) 13(26.0%) 4(7.8%) 0.005 否 30(65.2%) 37(74.0%) 47(92.2%) GR加巴喷丁減安慰劑 答是者的差異 27.00% 18.20% N/A DP 的 95%CI (11.39%, 42.61%) (3.99%, 32.41%) p值(相對於安慰 0.001 0.015 劑） n=樣本數目；GR=胃滯留性；PD=比例上的差異；CI =

信賴區間；N/A=未獲得 表15 在BOCF平均每日睡眠干擾分數中，從基準線至終點 的改變百分比 平均每曰 疼痛分數 治療組 整體治療 P 值[1] GR加巴喷丁 (3000 毫克晚上）n=46 GR加巴喷丁(3000 毫克早上/晚上） n=50 安慰劑 n=51 基準線 平均值(SD) 6.24(1.81) 5.61(2.37) 6.22(1.94) 0.421 LS平均值(SEM) 6.30(0.35) 5.79(0.34) 6.38(0.34) 95%CI (5.61,7.00) (5.11，6.47) (5.71,7.04) p值(相對於安慰劑） 0.879 0.225 『21 LOCF終點 平均值(SD) 3.16(2.21) 3.23(2.73) 4.41(2.32) 0.009 79 200800155 LS平均值(SEM) 2.98(0.31) 3.49(0.30) 5.23(0.30) 95%CI (2.36, 3.59) (2.89, 4.08) (3.64, 4.82) 從基準線至LOCF終點的改變 平均值(SD) -3.08(2.06) -2.39(2.21) -1.81(2.25) 0.009 LS平均值(SEM) -3.04(0.31) -2.53(0.30) -1.79(0.30) 95%CI (-3.65, -2.42) (-3.13,-1.94) (-2.38,-1.20) GR加巴喷丁減安慰劑 LS平均值A(SEM) -1.25(0.41) -0.74(0.40) N/A Δ 的 95%CI (-2.05, -0.45) (-1.53,0.05) P值(相對於安慰劑） 0.003 0.066 「21 n=樣本數目；GR=胃滯留性；LOCF =末次觀察推進法； LS =最小平方；SEM=LS平均值之標準偏差；CI二信賴區間； N/A =未獲得 [1] 對在所有治療組中整體比較的p值（整體），係以得 自上述模式之第Π型分析為基礎

[2] 在加巴喷丁 GR和安慰劑組之間，LS平均值自基準 線改變之差異的逐對檢定之ρ值（相對於安慰劑），係以得 自上述模式之第HI型分析的t檢定為基礎。 在表13中的整體治療ρ值，顯示該組（作為整體） 體驗到疼痛從基準線至LOCF有在統計學上顯著的降低。 雖然表13顯示相對上較大的安慰劑效果，在晚上每天一 次給藥之加巴喷丁治療組之ρ值（相對於安慰劑）指出由患 者體驗到的疼痛，從基準線至LOCF有在統計學上顯著的 80 200800155 p牛低(麥見’在基準線和GR加巴噴丁減安慰劑的p值(相 對於安慰劑））。在兩個治療組之間，每天兩次投藥胃滞留 性加巴噴丁的患者，顯示比在每天一次給藥攝生法中之患 者更少的疼痛降低。 表14顯示34.6%依循每天一次給藥攝生法的患者，和 依循每天兩-人給藥攝生法的患者，體驗到疼痛從基 準線至LOCF降低5〇%。關於每天一次給藥攝生法和每二 兩人給藥攝生法兩者’在被定義為從基準線至，體 鲁驗到疼痛降低5〇%之那些患者的應答者上之差異，在統計 上與安慰劑有差異。 表15陳述BOCF(基準線觀察推進法）平均每曰睡眠干 擾分數。得自表15之數據顯示，對於每天一次給藥攝生 法的患者，在從基準線至BOCF之睡眠干擾分數的改變方 面，與安慰劑有統計上的差異。至於每天兩次給藥攝生法， 该差異未達到統計上有意義。 ❿ 實施例12 為研究本發明之胃滯留性加巴喷丁劑型的吸收速率和 程度，對健康不吸煙、年齡在18至65歲之間的男性和女 性受驗者進行三臂（three-arms)、非隨機、開放標示、多 重劑量的研究。 本研究之目標是比較在進食條件下投藥之胃滯留性加 巴喷丁（Depomed Inc·，Menlo park，CA)的兩種不同給藥攝 生法在第1天和第8天（在投藥5天後）下列加巴喷丁的藥 81 200800155 礞 •物動力學，並與每天三次給藥之參考產品善痛眠⑧錠劑相 比較。 本研究的受驗者是24位不吸煙的男性或女性受驗者， 年齡在18到65歲之間。將24位受驗者分成三個治療組， 母組8位受驗者。21位患者完成本研究。藥物投藥方案如 下： 治療組A-在過夜禁食至少1〇小時之後，在早上心〇〇 開始標準化中等脂肪内含量的餐點之後2〇分鐘，以24〇 _ 笔升至/凰的水技藥一顆6 0 0毫克胃滯留性加巴喷丁旋劑， 並在晚上8:00(20:00)開始標準化中等脂肪内含量的餐點之 後20分鐘，以240毫升室溫的水投藥第二和第三顆6〇〇 毫克胃滞留性加巴喷丁錠劑（2顆錠劑）。治療劑量為丨8〇〇 笔克。在第1天遵循該給藥攝生法，之後兩天不投藥藥物。 在研九的單日給藥期後’接著為穩定態期，於其中連續五 天（第4-8天）重複該治療攝生法。 治療組在晚上8:00(20:00)開始標準化中等脂肪内含 _ 里的餐點之後20分鐘，以240毫升室溫的水投藥三顆6qq Φ克胃滞留性加巴喷丁錠劑。治療劑量為1 800毫克。在 第1天遵循該給藥攝生法，之後兩天不投藥藥物。在研究 的單曰給藥期後’接著為穩定態期，其中連續五天（第4_8 天）重複該治療攝生法。 處理組C-在過夜禁食至少10小時之後，在早上8:〇〇、 下午2:00(14:00)和晚上8:00(20:00)，以240毫升室溫的水 投藥一顆6 0 0毫克加巴喷丁之善痛眠®錠劑。對於早上和 82 200800155 ^上的2藥’在帛始標準化中等脂肪内含量的餐點之後20 、里技藥/D療劑量為丨8〇〇毫克。在第1天遵循該給藥 攝j法，之後兩天不投藥藥物。在研究的單日給藥期後， #者為穩定g期’其中連續五天（第4-8天）重複該治療攝 生法。 八 A研九的長度為三段期間，其中在第1天和第4-8 一 K療在/σ療之間間隔至少一週的排除期間。根據下 2㈣Μ (按小時計）’在每個3天期間抽取18個血液試 ^ ’各4耄升：〇 〇(給藥前)、給藥後〇·5、ι 〇2 〇u、 4 〇 5·0、6·0、7.0、8·0、1(KG、12·0、14.0、16.0、24.0、 矛3 6.0小日$。總血液體積在542到μ?毫升之間。在 一】的·m生命跡象（血壓、溫度、呼吸速率和心跳速 率）0·0(給藥所）、給藥後2 〇、4 〇、8 〇、12 〇和24 〇小 時。 f下文表16中出示某些重要的穩定態藥物動力學參 々之肩，。如在表16中所示，在穩定態下，加巴喷丁⑽ 母天給樂兩次（早上600 A古 λ 毛克，晚上12〇〇毫克）顯示與善痛 眠®即時釋放鍵劑每天給藥三次（在早上Τ + ^ ^給藥_毫克）類似的生物性，證據是刪 = :UC°，f比例/亦注意到最高血浆濃度和最低血褒 TID給樂的善痛眠⑧即時釋放錠劑之最高血聚 大'約19%以及比最低血漿湲度高大約㈣。該數據 說明了本發明之兮且㈣^数蘇 r各… 經提供了改良的投藥便利性 (母天兩次相對於每天三次)，具有較平滑的血聚曲線，證 83 200800155 * 據是較低的最高和較高的最低血聚濃度，但沒有喪失任何 生物利用性。 此外，每天一次給藥的本發明之該具體事實，亦比TID 給藥之善痛眠⑧即時釋放錠劑更有利。雖然最低濃度比對 善痛眠®即時釋放錠劑所觀察到的低大約50%，但最高血 漿濃度僅比對其觀察到的高大約1 6%。與每天三次給藥攝 生法相比較，在晚餐後每天一次給藥，在生物利用性上僅 有適度的喪失（平均為善痛眠⑧即時釋放錠劑之生物利用性 m 的93%)，但明顯增加了給藥便利性。 表1 6 :以在第8天給藥為基礎之給藥攝生法的比較 參數 90%C.I. 平均值的比例 受驗者内CV 治療A相對於治療B auc〇.,4 102% 對 117% 110% 13% c ^max 66%對 75% 70% 12% c ^mix 205%對 248% 225% 18% 治療A相對於治療C AUCft„74 95% 對 109% 102% 13% r ^max 76%對 86% 81% 12% Cmix 107% 對 130% 118% 18% 治療B相對於治療C AUC〇_24 87% 對 100% 93% 13% c ^max 109% 對 123% 116% 12% C〇iix 48%對 56% 52% 18% 84 200800155 實施例1 3 為研究每天一次和每天兩次投藥胃滯留性加巴喷丁（加 巴喷丁 GR)相對於安慰劑之效力，對147位患有疼痛糖尿 病性周圍神經病變（DPN)的患者（由年齡不小於丨8歲的男 性與女性組成）進行隨機、雙盲、多中心的以安慰劑為控制 組之試驗。本研究的目標是測定胃滯留性加巴喷丁 GR劑 型疋否能從基準線週到有效治療期間結束（治療第4週）， 成功地降低患者的平均每曰疼痛分數。次要效力測量包括 在平均每週睡眠干擾分數、簡式McGill疼痛調查表（SF-MPQ)、神經病性疼痛量表（Nps)、患者全面改變印象（pGic) 和番查者估計之臨床全面改變印象（CGIC)上從基準線的改 變0

經診斷為第1型或第2型糖尿病的患者，若其等已經 在遠肢端體驗到對稱疼痛症狀丨_5年，且其症狀係歸因於 感覺運動性糖尿病性周圍神經病變（DNp)，便適合本研究。 患者亦必須是在抗糖尿病藥物的穩定給藥攝生法之下，並 在筛選時具有不超過11%的血紅素Alc，且在篩選時具有 不超過310宅克/dL的禁食血漿葡萄糖。將先前不對以大 於或等於1200毫克之劑量的加巴噴丁治療DpN反應的患 害事件的患者、以及對加巴噴了過敏的患者從本研究中排 除。亦將額外的排除判斷標準，主要集中在共存的醫學狀 況’用m在治療前-週的期心，測定所有合格患 85 200800155 者的基準線疼痛值，在此處患者以其在萊克特i i點量表 上的疼痛為基礎。在i i點量表上平均基準線分數至少4 刀，且至少70成4天曰誌登記的患者，才視為適合參與本 研究。在基準線週期之前，所有患者均需經歷與刪有關 之疼痛的處方藥物的適當排除。 將本研究所選的147位患者隨機分派至每天一次在晚 餐後、、Ό藥3 GGG毛克之胃滯留性加巴噴丁 gr的治療（46位 患者）、或每天兩次給藥’早上12〇〇毫克和晚上18〇〇毫克 的治療（50位患者），與安慰劑（51位患者）比較。研究過程 為五週。纟兩週期間内逐漸滴定隨機分派為活性治療的患 者，至3_毫克之總每日劑量，接著另兩週期間為3_ 毫克/天之維持劑量。無論治療為何，所有患者每天均服用 具有相同外觀之相同數目的錠劑，以維持研究的盲目；因 此，分派至安慰劑的患者不接受藥物，但每天服用與分派 至活性治療之那也患者相同齡日沾於加 |—者相门數目的叙劑。四週有效治療期 間接者一週盲目的漸減期間。在帛5週拜訪時完成研 究女全性評估的結尾。 為了技樂患者而製備的胃滯留性加巴. 你曰inn古士， 丁 GR劑量單 位疋300笔克和6〇〇毫克塗佈白色薄膜、經 鍵劑，總質量分別& 714毫克和1G2 之橢圓开乂 a凡。除了加p哈 丁之外，錠劑尚含有下列無活性之成分：聚枣e 、 丙甲纖維素（經丙基甲基纖維素）、硬脂酸鎮i乙烧、經 塗料。安慰錠劑是經塗佈之錠劑，僅包括心合劑、和 造成具有肖活性產物相同的外觀。 υ ’並被製 86 200800155 在表17-19中出示本研究之結果。在所有表格中，將 具有基準線和終點值兩者 * ’ 準統計八讲…數據分析中。根據標 刀 ，對在受試族群中無影響的虛盔假設 (p吐_，較低的P值代表較強的證據。 在表17、18和19中，”pp(全體和對安慰劑兩者）是 以弟ΠΙ型平朴統計分析為基礎；從娜 模式評估基準線的LS(最小平方）平均奸SEM(;^值析之) 標準偏到值，該模式包括治療、中心、和藉著中心交互作 用因素的治療；並⑨ANC0VA(共變數分析）模式評估終點 的LS平均奸SEM奸從基準線至終點之改冑，該模式 包括治療、中心、、藉著中心交互作用因素的治療、以及基 準線值作為共變數。 在表18中，將”應答者，，定義為在B〇CF(基準線觀察 推進法）平均每日疼痛分數方面，從基準線降低至少5〇%的 患者，整體P值”是以藉著基準線疼痛記分範疇分層的針 對之普通關聯的Cochran-Mantel-Haenszel檢定為基礎（小 於8對至少8),而”p值相對於安慰劑，，是以針對在兩組（即 治療組和安慰劑組）之間比例上之差異的z檢定為基礎。 表17 LOCF平均每曰疼痛分數的分析 ' ]----------- 平均每曰 治療組 疼痛分數 加巴喷丁 GR 加巴喷丁 GR 安慰劑 (3000毫克晚上） (3000亳克早上/ n=51 n=46 晚上）n=50 整體治療 P 值[1] 87 200800155

基準線 平均值(SD) 6.71(1.34) 6.44(1.51) 6.74(1.37) 0.660 LS平均值(SEM) 6.79(0.23) 6.69(0.23) 6.97(0.22) 95%CI (6.33? 7.25) (6.24, 7.14) (6.53, 7.41) P值(相對於安慰劑） 0.571 0.370 [21 LOCF終點 平均值(SD) 3.84(1.83) 4.48(2.27) 5.26(1.93) 0.002 LS平均值(SEM) 3.87(0.29) 4.65(0.28) 5.24(0.28) 95%CI (3.29, 4.44) (4.10,5.21) (4.69, 5.80) 從基準線至LOCF終點的改變 平均值(SD) -2.87(1.97) -1.96(2.04) -1.48(1.94) 0.002 LS平均值(SEM) -2.76(0.29) -1.98(0.28) -1.38(0.28) 95%CI (-3.34,-2.19) (-2.53,-1.42) (-1.94,-0.83) 加巴喷丁 GR減安慰劑 LS平均值A(SEM) -1.38(0.38) -0.59(0.37) N/A △的 95%CI (-2.13,-0.63) (-1.33,0.14) p值(相對於安慰劑） <0.001 0.114 m n=樣本數目；GR=胃滯留性；LOCF =末次觀察推進法； LS =最小平方；SEM=LS平均值之標準偏差；CI =信賴區間； △=差異；N/A=未獲得 [1]對在所有治療組中整體比較的p值（整體），係以第 ΠΙ型分析為基礎 88 200800155 • [2]在加巴喷丁 GR和安慰劑組之間，LS平均值自基準 線改變之差異的逐對檢定之p值（相對於安慰劑），係以得 自上述模式之第皿型分析的t檢定為基礎。 表1 8以BOCF為基礎，在終點之應答者的比例 平均每曰 疼痛分數 治療組 整體治療 P值 加巴喷丁 GR(3000 毫克晚上）n=46 加巴喷丁 GR(3000 毫克早上/晚上） n=50 安慰劑 n=51 在終點的應答者 是 16(34.8%) 13(26.0%) 4(7.8%) 0,005 否 30(65.2%) 37(74.0%) 47(92.2%) GR加巴喷丁減安慰劑 答是者的差異 27.00% 18.20% N/A DP 的 95%CI (11.39%, 42.61%) (3.99%，32.41%) p值(相對於安慰 0.001 0.015 劑）

n=樣本數目；GR=胃滯留性；PD=比例上的差異；CI = 信賴區間；N/A=未獲得；BOCF =基準線觀察推進法 表19 在BOCF平均每曰睡眠干擾分數中，從基準線至終點 的改變百分比 平均每曰 治療組 整體治療 疼痛分數 p 值[1] 89 200800155

加巴喷丁 GR (3000毫克晚上） n=46 加巴喷丁 GR (3000毫克早上/ 晚上）n=50 安慰劑 n=51 基準線 平均值(SD) 6.24(1.81) 5.61(2.37) 6.22(1.94) 0.421 LS平均值(SEM) 6.30(0.35) 5.79(0.34) 6.38(0.34) 95%CI (5.61,7.00) (5.11，6.47) (5.71, 7.04) p值(相對於安慰劑） 0.879 0.225 「21 LOCF終點 平均值(SD) 3.16(2.21) 3.23(2.73) 4.41(2.32) 0.009 LS平均值(SEM) 2.98(0.31) 3.49(030) 5.23(0.30) 95%CI (2.36, 3.59) (2.89, 4.08) (3.64, 4.82) 從基準線至LOCF終點的改變 平均值(SD) -3.08(2.06) -2.39(2.21) 4.81(2.25) 0.009 LS平均值(SEM) -3.04(0.31) -2.53(0.30) -1.79(0.30) 95%CI (-3.65, -2.42) (-3.13,-1.94) (-2.38,-1.20) GR加巴喷丁減安慰劑 LS平均值A(SEM) -1.25(0.41) -0.74(0.40) N/A △的 95%CI (-2.05, -0.45) (-1.53,0.05) p值(相對於安慰劑） 0.003 0.066 m n=樣本數目；GR=胃滯留性；LOCF =末次觀察推進法； LS =最小平方；SEM=LS平均值之標準偏差；CI =信賴區間； 90 200800155 ' n/a=未獲得 ⑴對在所有治療組中整體比較的p值(整體），係以得 自上述模式之第ΠΙ型分析為基礎 [2]在加巴喷丁 GR和安慰劑組之間，LS平均值自基準 線改變之差異的逐對檢定之p值（相對於安慰劑），係=得 自上述模式之第皿型分析的t檢定為基礎。 在表17中的整體治療p值，顯示該組（作為整體） 體驗到疼痛從基準線至以L0CF(末次觀察推進法）為基礎之 _ 效力結束，有在統計學上顯著的降低。雖然表17顯示相 對上較大的安慰劑影響，在晚上每天一次給藥之加巴喷丁 治療組的P值（相對於安慰劑），指出由患者體驗到的疼痛， k基準線至效力期間結束有在統計學上顯著的降低（參見， 在基準線和GR加巴喷丁減安慰劑的1)值（相對於安慰劑 在兩個治療組之間，每天兩次投藥胃滯留性加巴噴丁的患 者，顯示比在每天一次給藥攝生法中之患者少的疼痛降 低。 _ 表18顯示34·6%依循每天一次給藥攝生法的患者，和 26.0%依循每天兩次給藥攝生法的患者，體驗到疼痛從基 準線至效力期間結束（以BOCF分析為基礎）降低5〇%。對 於每天一次給藥攝生法和每天兩次給藥攝生法兩者，在被 定義為從基準線至效力期間結束，體驗到疼痛降低5〇%之 那些患者的應答者中的差異，在統計上與安慰劑有差異。 表19陳述從基準線至效力期間結束，在平均每日睡 眠干擾分數上的改變。得自表19之數據顯示，對於每天 91 200800155 在從基準線至效力期間結束之睡 與安慰劑有統計上的差異。至於 異並未達到統計上的顯著性。 實施例14 為研九本發明之胃滯留性加巴噴丁（加巴噴丁 劑型 的吸收速率和程度，對健康不吸煙、年齡在丨8至Μ歲之 ’的男和女性受驗者進行三臂、隨機、開放標示、多重 劑量的研究。 +本研究之目標是比較在進食條件下投藥之胃滯留性加 噴丁（Dep0med inc_，Menl〇 park，CA)的兩種不同給藥攝 風在第1天和第8天（在投藥5天後）加巴喷丁的藥物動 力學，並與每天三次給藥之參考產品善痛眠⑧錠劑相比較。

一次給藥攝生法的患者， 眠干擾分數的改變方面， 每天兩次給藥攝生法，差 6徵募24位不吸煙的男性或女性受驗者，年齡在18到 5歲之間。21位受驗者完成本研究。藥物投藥方案如下： 治療組[在過夜禁食至少10小時之後，在早上8:00 ^始払準化餐點之後2〇分鐘，以毫升的水投藥一顆600 胃滯留性加巴喷丁 GR錠劑，並在晚上8:〇〇(2〇:〇〇)開 二枯準化餐點之後2〇分鐘，以24〇毫升的水投藥第二和 —顆600耄克胃滯留性加巴噴丁 gr錠劑（2顆錠劑）。總 :合療劑,“800毫克。第1天給藥，之後兩天不投藥、藥 接著開始穩定態期，其中連續五天重複該治療攝生法 4,8天）。 、乐 治療組B-在晚上8:〇〇(2〇:〇〇)開始標準化餐點之後2〇 92 200800155 - 为4里’以240耄升的水投藥三顆600毫克胃滯留性加巴喷 丁 GR錠劑。總治療劑量為18〇〇毫克。第1天給藥，之後 兩天不投藥藥物。接著開始穩定態期，其中連續五天重複 該治療攝生法（第4-8天）。 處理組C-在過夜禁食至少小時之後，在早上8:〇〇、 下午2:00(14:00)和晚上8:〇〇(2〇:〇〇)，以24〇毫升的水投藥 顆3有600毫克加巴噴丁之善痛眠⑧錠劑。所有的給藥 均在開始標準化餐點之後2〇分鐘投藥。總治療劑量為18〇〇 ® 毛克。f 1天給藥’之後兩天不投藥藥物。接著開始穩定 狀期，連續五天重複該治療攝生法（第4_8天）。 本研究的長度為三段期間，其中在第丨天和第4_8天 投藥治療’在治療之間間少一週的排除㈣。在每個 3天期間抽取血液試樣，最高至給藥後36〇小時。 在下文表20中出示某些重要的穩定態藥物動力學參 數之摘要。如在表2G中所示，在穩定態下，加巴喷丁⑽ 每天給藥兩次（早上600毫克，晚上12〇〇毫克）顯示與善痛 _眠⑩即時釋放錢劑每天給藥三次（在早上讀、下午請和 晚亡請給藥_毫克）類似的生物利用性，證據是1〇2% 的平均AUC0.inf比例。亦注意到加巴喷丁 gr最高血製濃 度和最低血漿濃度分別比TID給藥的善痛眠⑧即時釋放鍵 劑之最高血漿濃度低大約19%，比最低血t濃度高大約 。該數據說明了本發明之該具體事實已經提供了改良 的投藥便利性（每天兩次相對於每天三次），具有較平滑的 血敷曲線，證據是較低的最高和較高的最低血漿濃度，但 93 200800155 * 沒有喪失任何生物利用性。 此外，每天一次給藥的本發明之該具體事實，亦比TID 給藥之善痛眠⑧即時釋放錠劑更有利。雖然最低濃度比對 善痛眠⑧即時釋放錠劑所觀察到的低大約50%，但最高血 漿濃度僅比對其觀察到的高大約1 6%。與每天三次給藥攝 生法相比較，在晚餐後每天一次給藥，在生物利用性上僅 有適度的喪失（每天一次給予加巴喷丁 GR相對於善痛眠㊣ 即時釋放錠劑之生物利用性的平均值的比例為93%)，但明 m 顯增加了給藥便利性。 表20 :以在第8天給藥為基礎之給藥攝生法的比較 參數 90%C.I. 平均值的比例 受驗者内CV 治療A相對於治療B AUC0_24 102%對 117% 110% 13% c ^max 66%對 75% 70% 12% c ^mix 205%對 248% 225% 18% 治療A相對於治療C AUC0_24 95% 對 109% 102% 13% c 、^max 76%對 86% 81% 12% c ^mix 107% 對 130% 118% 18% 治療B相對於治療C AUC0.24 87% 對 100% 93% 13% c “max 109% 對 123% 116% 12% ^mix 48%對 56% 52% 18% 94 200800155 【圖式簡單說明】 圃 1 圃肝 π j碉配物的溶解曲線。 圖2圖解三種胃滯留性調配物和以商標名善痛眠⑧販 售之即時釋放加巴喷丁膠囊劑型的平均血漿曲線。 曰圖3和5圖解即時釋放之善痛眠⑧的活體内峨對劑 量 〇 圖4和6圖解本發明之胃滞留性加巴喷丁劑 内AUC對劑量。 ’古體

【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 200800155 十、申請專利範園： 1 · 一種呈胃滯留性劑型之 ▲ 彻铷沾㉟- 匕括>σ療有效量的GABΑ類 似物的醫藥品之用途，复係 (GABA^i. ，、，、於降低或排除與卜胺基丁酸 (GABA)類似物有關之副作用，並 — 仏玆後丄、 /、中該面樂品係以每天一次 、、、各市攝生法在單一 24小睡如Μ k d間内投藥給該患者。 2 · 一種呈胃滞留性劑型之勹 .;,,λα ^ _ 之匕括、/口療有效量的GABΑ類 似物的诸藥品之用途，1係 ，、係用於~低或排除與7 -胺基丁酸 (GABA)類似物有關之副作 从— 彳八T A W樂品係以每天兩次

   -樂攝生法在單一 24小時期間内投藥給該患者。 、，3·如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該GABA 類似物為加巴噴丁。 4.如申請專利範圍第ι_3項中任一項之用途，其中該 J型係在進食模式（fed mode )中以晚上給藥被投藥至患 者0 5 ·如申明專利範圍第3項之用途，該治療有效量的加 巴喷丁係以範圍從大約300毫克到大約9600毫克的總每 _ 日劑量投藥給患者。 6·如申請專利範圍第5項之用途，其中該胃滯留性劑 型的個別劑量單位包括大約100毫克到大約1800毫克的 月滯留性加巴噴丁。 7·如申請專利範圍第1項之用途，其中該劑型為錠劑 或膠囊。 8·如申請專利範圍第丨_6項中任一項之用途，其中該 w藥品係被投藥至受與停經有關之熱潮紅所苦的患者。 96 200800155 * ‘ 9 ·如申請專利範圍第3項之用途，其中該加巴噴丁係 被投藥至受疼痛狀態所苦的患者。 10.如申請專利範圍第1-7項中任一項之用途，其中該 副作用係選自嗜睡、頭暈、疲勞、運動失調、體重增加、 末梢水腫、下痢、頭痛、嘴乾、視力模糊、以及可逆性視 野狹窄。 11 ·如申請專利範圍第9項之用途，其中該疼痛狀態是 非傷害感受性疼痛與傷害感受性疼痛的混合。 # 12·如申請專利範圍第9項之用途’其中該疼痛狀態是 非傷害感受性疼痛。 13 _如申請專利範圍第12項之用途，其中該非傷害感 受性疼痛是神經病性疼痛。 14 ·如申請專利範圍第13項之用途，其中該神經病性 疼痛係選自由糖尿病性神經病變、HIV感覺神經病變、帶 狀:庖瘡後神經痛、胸廓切開術後的疼痛、三又神經痛、脊 神、纟二根病' 與化療有關的神經病性疼痛、交感反射性營養 _不良、背痛、周圍神經病變、受壓性神經病變、幻肢痛、 和複合區域的疼痛徵候群所組成之群組。 1 5 ·如申凊專利範圍第9項之用途，其中該疼痛狀態為 偏頭痛。 16·如申請專利範圍第12項之用途，其中該非傷害感 又丨生疼痛係選自與停經後症狀有關的疼痛以及與慢性骨盆 疼痛徵候群有關的疼痛。 17·如申凊專利範圍第丨_6項中任一項之用途，其中該 97 200800155 - 醫藥品係被投藥至受與化療有關之熱潮紅及/或噁心所苦的 患者。 18·如申請專利範圍第1項之用途，其中在投藥後，在 2400毫克下之GABA類似物的生物利用性（24小時内的 AUC)比相當總每曰劑量之即時釋放加巴喷丁的AUC高大 約80%到大約150%。 19·如申請專利範圍第2項之用途，其中在投藥後，在 2400毫克下之GABA類似物的生物利用性（24小時内的 φ AUC)比相當總每曰劑量之即時釋放加巴喷丁的AUC更高 大約80%到大約150%。 20·如申請專利範圍第i或2項之用途，其中在投藥後， 患者的血漿含量顯示GAB A類似物之最高濃度（Cmax)比相 當劑量之即時釋放加巴喷丁的Cmax低大約1 5%至大約 85% 〇 2 1 ·如申請專利範圍第20項之用途，其中該患者的血 漿含量顯示加巴噴丁之最高濃度（Cmax)比相當劑量之即時 _ 釋放加巴噴丁的Cmax低大約30%至大約50%。 22. 如申請專利範圍第20或21項之用途，其中達到加 巴嘴丁之Cmax的時間（Tmax)比相當劑量之即時釋放加巴噴 丁的Tmax長大約1.5到大約5小時。 23. 如申請專利範圍第1-22項中任一項之用途，其中 遠W藥品更包括額外的活性劑，其係選自抗驚厥劑、三環 類抗抑鬱劑、類鴉片、和二級止痛劑所組成之群組。 24·如申請專利範圍第23項之用途，其中該抗驚厥劑 98 200800155 • 係選自由卡馬西平（carbamazepine)、苯妥英（phenytoin)和 拉莫三嗪（lamotrigine)所組成之群組。 25·如申請專利範圍第23項之用途，其中該三環類抗 抑鬱劑係選自由阿米替林（amitriptyline)、米帕明 (imipramine)、 氯米帕明（clomipramine)和地昔帕明 (desipramine)所組成之群組。 26.如申請專利範圍第23項之用途，其中該類鴉片係 运自备考酮（oxycodone)和曲馬朵（tramadol)。 φ 27·如申請專利範圍第23項之用途，其中該二級止痛 劑為非類固醇消炎藥。 2 8 ·如申請專利範圍第2項之用途，其中該劑型係在進 食模式中以早上劑量和晚上劑量投藥至患者。 29·如申請專利範圍第28項之用途，其中該早上劑量 比晚上劑量低。 30.如申請專利範圍第28項之用途，其中該早上劑量 等於或小於晚上劑量的大約一半。 • 31·如申請專利範圍第28項之用途，其中該早上劑量 等於或小於晚上劑量的大約三分之一。 32·如申請專利範圍第28項之用途，其中該早上劑量 等於或小於晚上劑量的大約四分之一。 33.—種呈胃滯留性劑型之包含治療有效量的gaba類 似物的醫藥品之用途，其係用於降低或排㉟與卜胺基丁酸 (GABA)類似物有關之副作用，其中該醫藥品係以每天一次 給樂攝生法在單—24 +時期間内，或以每天兩次其中在 99 200800155 早上的劑量和在晚上的劑量不相等的給藥攝生法，投藥至 患者，且其中在投藥後，患者的血漿含量顯示加巴喷丁之 最高濃度（cmax)比以單劑給予的相當劑量之即時釋放加巴 貝丁的Cmax低大約15%至大約85%，且其中在投藥後，在 24小時期間内測量到之24〇〇毫克之加巴噴丁的生物利用 性（AUC)約為相當總每曰劑量之即時釋放加巴喷丁之AUC 的大約80%到大約15〇%。 34.—種呈胃滯留性劑型之包含治療有效量的gabA類 Φ 似物的醫藥品之用途，其係用於降低或排除與γ -胺基丁酸 (GABA)類似物有關之副作用，其中該醫藥品係以每天一次 給藥攝生法在單一 24小時期間内，或以每天兩次其中在 早上的劑量和在晚上的劑量不相等的給藥攝生法，投藥至 患者’且其中在投藥後，患者的血漿含量顯示加巴喷丁之 最高濃度（Cmax)比以單劑給予的相當劑量之即時釋放加巴 噴丁的Cmax低大約15%至大約85°/。，且其中在投藥後，在 24小時期間内測量到1 80〇毫克之加巴喷丁的生物利用性 Φ (AUC)約為相當總每日劑量之即時釋放加巴噴丁之AUC的 大約80%到大約150%。 3 5·如申請專利範圍第33或34項之用途，其中該患者 之血漿含量顯示加巴噴丁的最高濃度（Cmax)比相當劑量之 即時釋放加巴喷丁的Cmax低大約3 0%至大約50%。 36·如申請專利範圍第1項之用途，其中在投藥後，在 24小時内測量到1800毫克之GABA類似物的生物利用性 (AUC)約為相當總每曰劑量之即時釋放加巴喷丁之AUC的 100 200800155 ^ 大約70%到大約150%。 3 7.如申請專利範圍第2項之用途，其中在投藥後，1800 毫克之GABA類似物的生物利用性（AUC)約為相當總每曰 劑量之即時釋放加巴噴丁之 AUC的大約 70%到大約 150%° 38.如申請專利範圍第36或37項之用途，其中該生物 利用性（AUC)約為相當總每曰劑量之即時釋放加巴喷丁之 AUC的大約80%到大約150%。 十一、圖式： 如次頁 101