TW200538432A - Novel sulphonylpyrroles - Google Patents

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Thomas Beckers
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200538432 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎N-磺醯基吡咯衍生物，其用於醫藥工 業中以製造醫藥組合物。 【先前技術】 細胞中轉錄調節是一複雜之生物過程。一基本原則係藉 由組蛋白之轉譯後修飾來調節，意即，形成八聚合體組蛋 白核體錯合物之組蛋白H2A/B、H3及H4。該等於離胺酸殘 基藉由乙醯化或甲基化作用以及於絲胺酸殘基藉由磷酸化 作用之複雜N-終端修飾構成了所謂’’組蛋白編碼"之一部分 (Stfahl 及 Ellis，Nature 403，41-45，2000)。在一簡單模型 中，帶正電荷離胺酸殘基之乙醯化降低了對帶負電荷DNA 之親和性，其現在對於轉錄因子之入口是可接達的。 組蛋白之乙醯化或去乙醯化作用係藉由組蛋白乙醯基轉 移酶（HATs)及組蛋白去乙醯基酶（HDACs)催化。HDACs於 轉錄抑制子錯合物相關聯，將染色質（chromatin)轉換為轉 錄上無活性、靜止之結構（Marks等人Nature Cancer Rev 1， 194-202, 2001)。其反面對於與轉錄活化劑錯合物相關聯之 HAT是正確的。目前為止已描述了三種不同類別之HDAC， 即，具有主要位於核中之Mr=42-55 kDa且對曲古柳菌素A (TSA)抑制敏感之I類（HDAC 1-3、8)、具有 Mr=120-130 kDa 及TSA敏感性之II類（HDAC 4_7、9、10)以及依其NAD+依賴 性及TSA不敏感性而截然不同之III類（Sir2同系物）(Ruijter 等人 BiochemJ. 370，737-749，2003 ; Khochbin 等人 Curr 100183.doc -6 - 200538432
Opin Gen Dev 11，162-166，2001 ; Verdin 等人 Trends Gen 19，286-293，2003)。具有Mr=3 9 kDa之HDAC 11最近被選 殖並對I及II類家族膜同族顯示（Gao等人J Biol Chem 277， 25748-25755，2002)。HAT及HDAC連同細胞中之轉錄因子 及平臺蛋白質以大型錯合物存在（Fischle等人Mol Cell 9, 45-47，2002)。令人驚訝的是，只有約2%之所有基因藉由 組蛋白乙醢化作用調節（von Lint等人Gene Expression 5， 245-253，1996)。對多發性骨髓瘤細胞中SAHA之新近研究 顯示此等轉錄變化可歸入對（例如）細胞凋零或增生調節較 為重要之不同功能基因類（Mitsiades等人Proc Natl Acad Sci 101，第540頁，2004)。存在不同於組蛋白之基質。對於 HDAC，此等基質包括轉錄因子（例如p53)及TFII E/或伴隨 蛋白（例如 Hsp90)(Johnstone及 Licht，Cancer Cell 4，13-18， 2003)。因此HDAC之正確名稱應為離胺酸特異蛋白質去乙 醯基酶。該等發現之結果是，HDAC之抑制劑通常藉由調節 蛋白質乙醯化不僅影響染色質結構及基因轉錄，亦影響蛋 白質功能及穩定性。HDAC在蛋白質乙醯化中之此功能對於 理解藉由以HDI處理之即刻基因抑制亦是重要的（von Lint 等人 Gene Expression 5，245-253，1996)。關於此，涉及致 癌轉型作用及惡性細胞生長之蛋白質尤其重要。 不同出版物強調組蛋白乙醯化對於癌症發展之重要性 (Kramer等人評論，Trends Endocrin Metabol 12，294-300， 2001 ; Marks等人Nature Cancer Rev 1，194-202，2001)。 該等疾病包括： 100183.doc 200538432 ⑴與Rubinstein-Taybi氏症候群（一種癌症傾向）相關聯之 HAT cAMP反應元素結合蛋白質（CBP)突變（Murata等 人Hum Mol Genet 10，1071-1076，2001)， (ii) 藉由PML-維生素A酸受體α融合基因在急性前骨髓性 白血病（APL)中藉由轉錄因子之HDAC1活性的異常募 集，（He等人Nat genet 18，126-135，1998) (iii) 藉由非何傑金氏（non-Hodgkins)淋巴瘤中過度表現之 BCL6蛋白質的HDAC活性異常募集（Dhordain等人 _ Nuceic Acid Res 26，4645-4651，1998)及最後 (iv) 藉由急性骨隨性白血病中AML-ETO融合蛋白質的 HDAC活性異常募集（AML M2子型；Wang等人Proc Natl Acad Sci USA 95，10860-10865，1998)。在該 AML 子型中，HD AC 1活性之募集誘發性地導致基因靜止， 一種分化塊及致癌轉型。 (v) 小鼠中HDAC 1基因破壞顯示HDAC 1在胚胎幹細胞增 $ 生中藉由抑制細胞週期素依賴性激酶抑制劑p2 1wafl及 p27kipl而具有意義深遠的功能（Lagger等人Embo J· 2卜2672-2681，2002)。由於p21wafl在很多癌細胞株中 係藉由HDI引發，那麼HDAC 1在癌細胞增生中亦可為 關鍵組份。HeLa細胞中基於起始siRNA之基因拆卸 (gene-knock down)實驗支持此假設（Glaser等人310， 529-536 ， 2003) (vi) HDAC2精由功能腺瘤病息肉病大腸函（APC)之蛋白質 損失經原構性活化wnt/β-索烴素/TCF訊號路徑而在結 100183.doc 200538432 腸癌中過度表現，如Zhu等人最近報導（Cancer cell 5， 455-463 ， 2004)
在分子級，含各種HDAC抑制劑（如曲古柳菌素A (TSA)) 之公佈資料之pleithora顯示很多癌症相關基因向上或向下 調節。此等包括p21CIP1、細胞週期素E、轉型生長因子β (TGFB)、ρ53 或 von Hippel-Lindau (VHL)腫瘤抑制基因，其 均為向上調節，而Bcl-XL、bcl2、缺氧誘導因子（HIF)loc、 血管内皮生長因子（VEGF)及細胞週期素A/D係藉由HDAC 抑制劑向下調節（Kramer 等人 Trends Endocrin Metabol 12， 294-300，2001評論）。HDAC抑制劑在細胞循環中捕獲G1 及G2/M處細胞並耗盡S相細胞，如對縮肽顯示為一實例 (Sandor等人，British J Cancer 83，817-825，2000)。HDAC 抑制化合物誘導p53及卡斯蛋白酶3/8獨立細胞凋零且具有 廣泛之抗腫瘤活性。亦描述了抗血管生成活性，其可能與 VEGF及HIFla之向下調節有關。簡言之，HDAC抑制在不 同分子級影響腫瘤細胞且針對於多種細胞蛋白質。 有趣的是，發現HDAC抑制劑誘導細胞分化，且該藥理學 活性亦可有助於其抗癌活性。例如，最近顯示皮脂醯基苯 胺異羥肟酸（SAHA)誘導乳癌細胞株分化，其藉由乳脂肪膜 球蛋白質（MFMG)、乳脂肪球蛋白質及脂質之再合成例示 (Munster 等人 Cancer Res. 61，8492，2001) 〇 存在增長之理性使HD AC抑制劑與化學療法以及特定目 標癌症藥物協作。例如，顯示了下列協作：SAHA與激酶/cdk 抑制劑弗拉匹朵（flavopiridol)(Alemenara 等人 Leukemia 100183.doc 200538432 16，1331-1343 ’ 2002)，LAQ-824與 CML細胞中 bcr-abl激酶 抑制劑 Glivec (Nimmanapalli 等人 Cancer Res. 63， 5126-5135，2003)，以及SAHA及曲古柳菌素A (TSA)與依 託泊苷（etoposide)(VP16)、順鉑及羥道諾紅黴素（Kim等人
Cancer Res. 63，7291-7300，2003)，以及LBH589與hsp90 抑制劑17 -稀丙基-胺基-去甲氧基-膠達納徽素 (geldanamycin)(17-AAG ; George 等人 Blood online，Oct· 28，2004)。亦顯示HD AC抑制引起乳癌及前列腺癌細胞中 雌激素或雄激素受體之再表現，有再敏化該等腫瘤以抗激 素治療之潛力（Yang等人 Cancer Res· 60，6890-6894, 2000 ; Nakayama等人Lab Invest 80，1789-1796，2000)。 在文獻中描述了來自各化學類之HDAC抑制劑，有四種最 重要的類別，即為：（i)異羥肟酸類似物，（ii)苯甲醯胺類似 物，（iii)環肽/肽化物及（iv)脂肪酸類似物。最近出版了已知 HDAC抑制劑之廣泛概要（Miller等人J Med Chem 46, 5097-5116, 2003)。關於該等組蛋白去乙醯基酶抑制劑之特 異性僅公佈了有限資料。一般而言，多數基於異羥肟酸酯 之HDI對於I及II類HDAC酶不具特異性。例如，TSA抑制 HDAC 1、3、4、6及 10，IC50值約 20 nM，而 HDAC8被抑制， IC5〇=0.49 μΜ (Tatamiya 等人，AACR Annual Meeting 2004，Abstract # 245 1)。但有例外，例如實驗 HDI Tubacin， 對 II 類 HDAC6 有選擇性（Haggarty 等人 Proc natl Acad Sci USA 100，43 89-43 94，2003)。此外，出現了苯甲醯胺HDI 之I類選擇性的資料。MS-275抑制I類HDAC 1及3，各自 100183.doc -10- 200538432 IC5〇 = 0.51 μΜ及 1.7 μΜ。相反，II類 HDAC 4、6、8及 10以 IC5〇值分別 >100 μΜ、>100 μΜ、82·5 μΜ及 94·7 μΜ 而被抑 制（Tatamiya等人，AACR Annual Meeting 2004，Abstract #245 1)。迄今為止還不清楚就治療功效及指數而言對HDAC I或II類酶或界定之單個同功酶之特異性是否更好。
正在進行對藉由HDAC抑制劑之癌症的臨床研究，意即， SAHA (Merck Inc.)、丙戊酸、FK228/縮肽（Gloucester Pharmaceuticals/NCl)、MS275 (Berlex_Schering)、NVP LBH-589 (Novartis)、PXD-101 (Topotarget/Curagen)、 MGCD0103 (methylgene Inc·)及特戊醢氧基甲基丁酸酯 /Pivanex (Titan Pharmaceuticals)。該等研究顯示臨床功效 之第一證據，最近藉由在患周邊T細胞淋巴瘤之患者中對 FK228/縮肽之一部分及完全反應而突出（Plekarz等人， Blood ， 98 ， 2865-2868 ， 2001) ° 最近之公開案亦顯示HDAC抑制劑在不同於癌症之疾病 中可能之藥物用途。此等疾病包括全身性紅斑性狼瘡 (Mishra等人 J Clin Invest 111，539-552，2003 ; Reilly 等人 J· Immunol. 173, 4171-4178,2004)、類風濕性關節炎（Chung 等人，Mol Therapy 8，707-717，2003 ; Nishida等人，Arthritis 及 Rheumatology 50，3365-3376，2004)、發炎性疾病（Leoni 等人Proc Natl Acad Sci USA 99，2995-3000，2002)及神經 退化性疾病，例如亨丁頓氏症（HuntingtoiVs disease)(Steffan 等人Nature 413，739-743，20(H，Hockly 等人Proc Natl Acad Sci USA 100 (4) : 2041-6，2003) 〇 100183.doc 11 200538432 基於優先殺死未控制增生及高比例處於有絲分裂細胞之 癌細胞的概念建立了癌症化學療法。標準癌症化學療法之 藥物最終藉由確定基本細胞方法及分子經目標誘導設計之 細胞死亡（π細胞凋零”）殺死癌細胞，意即，RNA/DNA (烷基 化及胺甲醯基化劑、鉑類似物及拓撲異構酶抑制劑）、代謝 (該類藥物稱作抗代謝物）以及有絲分裂紡錘體裝置（穩定且 搖動微管蛋白抑制劑）。組蛋白去乙醯基酶之抑制劑（HDI) 構成一類新的具有分化及細胞凋零誘導活性之抗癌藥物。 藉由確定組蛋白去乙醯基酶目標，HDI影響組蛋白（蛋白質） 乙醯化及染色質結構，誘發複雜之轉錄程序重調，其藉由 腫瘤抑制基因之再活化及致癌基因之抑制例示。除了影響 核組蛋白中Ν端離胺酸殘基之乙醯化，存在對癌細胞生物學 重要之非組蛋白目標，如熱震蛋白質90 (Hsp90)或ρ53腫瘤 抑制劑蛋白質。HDI之醫學用途可不限於癌症治療，因為其 展示了發炎性疾病、類風濕性關節炎及神經退化模型中之 功效。 在公開文獻中描述了經苯甲醯基或乙醯基取代之吡咯基 丙烯醯胺為HDAC-抑制劑，而該醯基之連接是在吡咯支架 之 2 或 3位。（Mai 等人，Journal Med. Chem. 2004，Vol· 47， No· 5，1098-1109)。在US 4960787中描述了進一步經吡咯 基取代之異羥肟酸衍生物作為加氧酶抑制劑，或在US 6432999中描述其為環加氧酶抑制劑。 ^ WO 01/38322 ； Journal Med. Chem. 2003 » Vol. 46 ^ No. 24，5097-5116 ; Journal Med. Chem. 2003，Vol. 46，No. 4， 100183.doc -12- 200538432 5 12-524 ； Journal Med. Chem. 2003，Vol. 46，No. 5， 820-830 ;及 Current Opinion Drug Discovery 2002，Vol· 5， 487-499中報導了被稱為HDAC抑制劑之各種化合物。 在此項技術中仍存在對新穎及更有效之HDAC抑制劑之 需求。 【發明内容】 現在發現下文詳細描述之N-磺醯基吡咯衍生物完全不同 於先前技術之化合物，且其為組蛋白去乙醯基酶之有效抑 制劑且具有驚人及尤其有利之特性。 因而，本發明在第一態樣中（態樣1)係關於式I之化合物
其中 R1為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R2為氫或1-4C-烷基， R3為氫或1-4C-烷基， R4為氫、1-4C·烷基、鹵素或1-4(：_烷氧基， R5為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R6為-T1-Q1，其中 T1為一鍵或1-4C-伸烷基， 100183.doc • 13 - 200538432 Q1 為 Arl、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 Arl為苯基或R61_及/或R62取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵，且 R611為氫、1-4C-烧基、經基-2-4C-烧基、1-4C_^氧基-2-4C-炫•基、本基_1-4C-烧基或Harl-1-4C-烧基，其中
Harl視情況經R6111及/或R6112取代，且為單環或稠合雙 環5至10員不飽和雜芳族環，該環包含一至三個各選自由 氮、氧及硫組成之群的雜原子，其中 R6111為鹵素或1-4C·烷基， R6112為1-4C-烷基，且 R612為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基-2-4C- 烷基， 或R611及R612共同且包括其所鍵結之氮原子一起形成 雜環Hetl，其中
Hetl為嗎啉基、硫嗎啉基、氧代_硫嗎啉基、s，s_二氧 代-硫嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基或4N_(1_4C-烷基卜 旅嗪基， 或者 T2為經氧中斷之1-4C-伸烷基或2-4C-伸烷基，且 R611為氫、1-4C-烷基、羥基-2_4C_烷基、1-40烷氧基-2_4C- 燒基、本基-1_4C-烧基或Harl-1-4C-烧基，其中
Harl視情況經r6111及/或尺6112取代，且為單環或稠合雙 環5至10員不飽和雜芳族環，該環包含一至三個各選自由 100183.doc -14- 200538432 氮、氧及硫組成之群的雜原子，其中 R6111為鹵素或1-4C-烧基， R6112為1-4C-烷基，且 R612為氫、1-4C·烷基、iwc·烷氧基-2-4C_烷基或羥基_2_4c 烷基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中
Hetl為嗎琳基，硫嗎琳基、S·氧代-硫嗎琳基、s，s-二氧 代-硫嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、4N_(1_4C_烷基）_ 哌嗪基、咪唑基、吨咯基或呢唑基， "R62為1_4C_烷基、K烷氧基、齒素、氰基、烷 氧土 C烧基燒基羰基胺基或1-4C-院基項醯基胺
Aa 1為兩個芳基組成之雙芳基，
該等芳基獨立選自由笨基及萘基組成之群，且 其藉由單鍵連接，
Hhl為兩個雜芳基組成之雙雜芳基， 該等雜芳基獨立選自由包含—或兩個㈣自由氮、專 硫組成之群之雜原子的單環5或6員雜芳基組成之群，卫 其藉由單鍵連接，
Ahl為一雜芳基及-芳基組成之雜芳基-芳基或芳基 芳基’該雜芳基選自由包含一或兩個各選自由氣、：及 組成之群之雜原子的單環5或6員雜芳基組 基選自由苯基及蔡基組成之群，藉此該雜芳基及芳絲 100183.doc -15- 200538432 單鍵連接， R7為經基或Cycl，其中 Cycl為式ia之環系統
其中 Α為C(碳）， B為C (碳）’ R71為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C·烷氧基， R72為氫、鹵素、烷基或1-4C-烷氧基， Μ (包括A及B)為環Ar2或環Har2，其中 Ar2為苯環， H ar 2為早環5或6員不飽和雜芳族環，其包含一至三個各 選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子， 及該等化合物之鹽。 本發明在第二態樣中（態樣2)係關於式I之化合物 其中 R1為氫、1-4C-烷基、鹵素或1-4C-烷氧基， R2為氫或1-4C-烷基， R3為氫或1-4C-烷基， R4為氫、1-4C-烧基、鹵素或1-4C-烧氧基， R5為氫、1_4C-烧基、鹵素或1-4C-烧氧基， 100183.doc •16- 200538432 R6為-Tl-Ql，其中 T1為一鍵或1-4C-伸烷基， Q1 為 Arl、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 Arl為苯基或R61-及/或R62取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵、經氧中斷之丨-化·伸烷基或2-4C-伸烷基， R011為氫、1_4C-烧基、羥基-2-4C_烧基、1_4C_烧氧基-2-4C-烧基、苯基-1-4C-烧基或Harl-1-4C-烧基，其中
Harl視情況經R6111及/或R6112取代，且為單環或稠合雙 環5至10員不飽和雜芳族環，該環包含一至三個各選自由 氮、氧及硫組成之群的雜原子，其中 R6111為鹵素或i_4C·烷基， R6112為1-4C-烧基，且 R612為氫、丨-40-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基_2-4C-烧基， k，1-4C-烷氧基，鹵素，氰基，1-4(>烷 1-4C-烷基羰基胺基或1-4C-烷基磺醯基胺 R62為1-4C-烧基， 氧基-1-4C-烧基， 基，
Aal為兩個芳基組成之雙芳基， 該等芳基獨立選自由笨基及萘基組成之群，且 其藉由單鍵連接， Hh 1為兩個雜芳基組成之雙雜芳基，
100183.doc -17· 200538432 其藉由單鍵連接，
Ah 1為一雜芳基及一芳基組成之雜芳基· ^ 7卷或芳基-雜 芳基，δ亥雜方基選自由包含一或兩個各選自 卞 切氣、氧及辟 組成之群之雜原子的單環5或6員雜芳基所組 " - χ <群，藉此 該雜方基及方基藉由單鍵連接， R7為羥基或Cycl，其中
Cycl為式la之環系統
A為C (碳）， B為C (碳）， R71為氫、鹵素、1-4C-烷基或i_4C-烷氧基， R72為氫、鹵素、1-4C-烷基或i_4C-烷氧基， Μ (包含A及B)為環Ar2或環Har2，其中 Ar2為苯環，
Har2為單環5或6員不飽和雜芳族環，其包含一至三個各 選自由氮、乳及硫組成之群的雜原子， 及該等化合物之鹽。 1-4C-烧基代表具有⑴個碳原子之直鏈或支鍵烧基。可 提及之實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、 異丙基且較佳為乙基及甲基。 100183.doc •18- 200538432 2-4C-烷基代表具有2至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。可 提及之實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、丙基、 異丙基且較佳為乙基及丙基。 1-4C-伸烷基為具有1至4個碳原子之支鍵或（尤其）直鏈伸 烷基。可提及之實例為亞甲基GCh2_)、伸乙基 (•CHrCHr)、三亞甲基（_CHrCH2-CH2 )及四亞甲基 (-CH2-CH2_CH2-ch2_)。 經氧中斷之2-4C-伸烷基代表適當被氧原子中斷之具有工 至4個碳原子之直鏈伸烷基，諸如（例如） [•CH2-CH2_0-CH2-CH2_] 〇 1-4C-烷氧基代表除氧之外含具有1至4個碳原子之直鏈 或支鏈烷基之基團。可提及之實例為丁氧基、異丁氧基、 第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基且較佳為乙 氧基及甲氧基。 1-4C-烷氧基-i_4C-烷基代表上述1-4C·烷基中之一者，其 經上述1-4C-烷氧基中之一者取代。可提及之實例為甲氧基 甲基、甲氧基乙基及異丙氧基乙基，尤其2_甲氧基乙基及 2-異丙氧基乙基。 1-4C-燒氧基-2-4C·烧基代表上述2-4C-烷基中之一者，其 經上述1-4C-烷氧基取代。可提及之實例為甲氧基乙基、乙 氧基乙基及異丙氧基乙基，尤其2-甲氧基乙基、2_乙氧基乙 基及2-異丙氧基乙基。 羥基_2_4C-烷基代表上述2-4C-烷基中之一者，其經羥基 取代。可&及之實例為2-羥基乙基或3-經基丙基。苯基 100183.doc -19- 200538432 燒基代表上述1-4C-烧基中之一者，其經苯基取代。可提及 之實例為苄基及苯乙基。 本發明含義内之鹵素為溴或（尤其）氣或氟。 1-4 C-烧基羰基代表除幾基以外含有一上述i_4C_烧基之 基團。可提及之實例為乙醯基。 1-4C-烷基羰基胺基代表經上述i_4C-烷基幾基中之一者 取代之胺基。可提及之實例為乙醯胺基[CH3C(0)-NH-]。 1-4C-烧基續酿基胺基為（例如）丙基續醢基胺基 [C3H7S(0)2NH_]、乙基磺醯基胺基[C2H5S(0)2NH-]及曱基磺 醯基胺基[CH3S(0)2NH·]。
Aa 1為兩個芳基組成之雙芳基， 該等芳基獨立選自由苯基及萘基組成之群，且 其藉由單鍵連接。
Aal可包括（非侷限於）聯苯基，如1，1，_聯苯·‘基或υ，· 聯苯-3-基。
Hhl為兩個雜芳基組成之雙雜芳基， 該等雜芳基獨立選自由包含一或兩個各選自由氮、氧及 硫組成之群之雜原子的單環5或6員雜芳基組成之群，且 其藉由單鍵連接。
Hhl可包括（非侷限於）二噻吩基、聯吡啶基、吡唑基-吡 啶基（尤其吡唑-1-基-吡啶基）、咪唑基-吡啶基（尤其咪唑-1-基-吡淀基）或吡啶基-噻吩基，如5-(吡啶-2_基）-嗟吩-2-基。 在一特定詳述中，例示性Hh 1可包括ϋ比咬基-σ塞吩基，例 如定-2-基）-σ塞吩_2_基。 100183.doc -20- 200538432
Ahl為一雜芳基及一芳基組成之雜芳基_芳基或芳基-雜 芳基，該雜芳基選自由包含一或兩個各選自由氮、氧及硫 組成之群之雜原子的單環5或6員雜芳基所組成之群，藉此 該雜方基及芳基藉由單鍵連接。
Ahl可藉由該雜芳基或藉由該芳基部分連接母分子團。 該Ahl基之特定實施例指雜芳基-苯基，例如3_(雜芳基）_ 苯基或4-(雜芳基）_苯基。
Ahl可包括（非侷限於）苯基_噻吩基或苯基_吡啶基。 B 或者，Ahl可包括（非侷限於）呋喃基_苯基、吡唑基-苯基 (如啦唑-1-基-苯基或比唑-4-基_苯基）、咪唑基_苯基（如 咪嗤_1_基-苯基）或《比啶基·苯基。 在一特定詳述中，例示性Ahl基可包括3-(吡唑基）-苯基、 4-(处唑基）-苯基、4_(吼啶基）-苯基或3-〇t啶基）-苯基。 在一進一步特定詳述中，例示性Ahl基可包括3-(吡唑-1-基）-苯基、4·(啦唑_1_基）·苯基、4·(π比啶^基）·苯基、3_(σ比 φ 啶基）_苯基、4-(吡啶-3-基）_苯基、3-(啦啶-3-基）-苯基、 3-(1Η_吼唾-4-基）·苯基或4-(ΐΗ-σ比嗤-4_基）-苯基。 需要說明’各基Hhl及Ahl較佳藉由一環碳原子連接至部 分T1 〇
Harl視情況經R6U1及/或R6112取代且為包含一至三個 各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的單環或稠合雙環5 至1〇員不飽和（雜芳族）雜芳基。在一詳述中提及了包含一至 三個（尤其一至兩個）各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子 的稍合（尤其苯稠合）雙環9-或10員雜芳基。Harl之實例包括 100183.doc -21 - 200538432 (非侷限於）嗟吩基、吱喃基、。比洛基、噁嗤基、異嗔峻基、 。比嗤基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、 噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基；及（尤其） 其穩定苯幷稠合衍生物，諸如苯幷噻吩基、苯幷呋喃基、 吲哚基、苯幷噁唑基、苯幷噻唑基、吲唑基、苯幷咪唑基、 苯幷異噁唑基、苯幷異噻唑基、苯幷呋咕基、喹啉基、異 啥啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔嗪基或啐喏啉基；及嘌 吟基、吲嘹基、崎咬基或嗓咬基。 在一特定詳述中，例示性Harl基可包括处啶基、苯幷咪 嗤基、苯幷噁唑基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基及吲哚基， 諸如（如）ϋ比咬-2-基、啦咬-3·基、啦咬-4-基、苯幷味嗤-2-基、苯幷噁唑-2-基、苯幷呋喃-2-基、笨幷呋喃-3-基、苯幷 噻吩-2-基、苯幷噻吩-3-基、吲垛-2-基、吲哚_3_基或吲哚-5- 基。 在一進一步特定詳述中，例示性Harl基可為吲哚基，諸 如（如）吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基。 仍在一進一步特定詳述中，例示性Har 1基可為η比唆基， 諸如（如）吡啶-2·基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。 對於Harl之進一步實例，可提及上述例示性Hari基之 R6111-及/或R6112取代之衍生物。
Harl-1-4C-烧基代表上述1-40烧基，諸如（如）甲基、乙 基或丙基，經上述Harl基之一取代，諸如（如）咪唑基、苯幷 咪唑基、吲哚基或吡咯基及其類似物或經取代衍生物。可 提及下列實例（非侷限於）：吡啶基曱基（如吡啶_3_基-曱基）、 100183.doc -22· 200538432 咪唑基曱基、吡咯基甲基、2-咪唑基乙基（如2 ^米唑_5_基_ 乙基）、2-吸啶基乙基、3-(苯幷呋喃-2-基）丙基、3-(笨幷咪 唑-2·基）丙基、2_°弓卜朵基乙基（如2』引哚-2-基-乙基或2_叫卜朵_3_ 基-乙基）、吲哚基甲基（如吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基_甲基 或吲哚-5-基-甲基）、2-苯幷咪唑基乙基（如2-苯幷味唑_2_基 乙基）、苯幷咪唑基甲基（如苯幷咪唑-2-基-甲基）及其類似 物。 在一特定詳述中’例示性Harl_l-4C-烷基可包括吡咬基 甲基（如0比唆-3·基-曱基、吼咬-4-基-甲基或η比咬基·甲 基）' 2·σ比咬基乙基（如2-°比咬-3-基-乙基）、η引υ朵基甲基（如 吲哚-2-基·曱基、〇弓丨口朵·3_基·曱基或σ引ϋ呆-5-基曱基）或2-, 哚基乙基（如2·吲哚基-2-基·乙基或2-吲哚基-3-基-乙基）。 在一進一步特定詳述中，例示性Harl-1-4C_烷基可包括吼 咬-3·基-甲基、11比咬-4·基·甲基、2_〇比变-3-基-乙基、〇弓卜朵-2· 基-曱基、°弓卜朵-3-基-曱基、叫丨《朵_5·基-甲基、2-〇引n朵基-2-基-乙基或2 -σ弓|α朵基-3-基-乙基。 在基Harl-1-4C·烷基之上下文中，需說明Harl部分較佳 藉由一環碳原子鍵結至1-4C-烷基部分。 彼等Harl-1-4C·烧基（其中Harl部分為含一苯環之稍合雙 環）之一實施例指彼等其中Harl部分較佳藉由包含一或多 個雜原子之環之一環碳原子連接至該1-4C-烷基部分的基 團。 彼等Harl-1-40烧基（其中Harl部分為含一苯環之稠合雙 環）之另一實施例指彼等其中Harl部分較佳藉由該苯環之 100183.doc -23- 200538432 一環碳原子連接至該卜4C-烷基部分的基團。
Har2代表包含一至三個各選自由氮、氧及硫組成之群之 雜原子的單環5或6員不飽和雜芳族環。Har2可包括（非侷限 於）噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、三 唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪或嗒嗪。 在一特定詳述中，例示性Har2基可為吡啶。
Cyel代表式以之環系統，其藉由部分a連接至羧醯胺基團 之氮原子。Cycl可包括（非侷限於）經R71及/或R72取代之2_ 胺基苯基。 萘基（單獨或作為另一基團之一部分）包括萘基及萘·2_ 基。 在本發明之含義中應瞭解，當根據本發明之化合物的兩 個結構部分係藉由具有含義，，鍵，，之組份連接時，則該兩部 分係藉由單鍵直接連接。 大體而言，除非另有說明，本文提及之雜環基指其所有 可能之異構形式。 本文提及之雜環基（除非另有指明）尤其指其所有可能之 位置異構物。 因而（例如），術語ϋ比变基（pyridyi或pyridinyi，單獨或作 為另一基團之一部分）包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4- 基。 本文陳述視情況經取代之組份（除非另有指明）可在任何 可能之位置經取代。 本文提及之碳環基（單獨或作為其它基團之一部分）（除非 100183.doc -24- 200538432 另有指明）可在任何可取代環碳原子上經其既定取代基或 母分子團取代。 本文&及之雜環基（單獨或作為其它基團之一部分）（除非 另有指明）可在任何可能之位置，諸如（如）於任何可取代環 碳或環氮原子經其既定取代基或母分子團取代。 含可季銨化亞胺型環氮原子（_N=)之環較佳可不經所提 及之取代基或母分子團在該等亞胺型環氮原子上季銨化。
假定本文提及含未滿足價數之雜環之任何雜原子具有氫 原子以滿足價數。 當任何組份中任何變數發生一次以上時，各定義係獨立 的0 式I化合物t合適的鹽-視取代而定_為所有酸加成鹽或所 有與鹼之加成鹽。尤其提及的是由通常用於製藥之醫藥學 上容許之無機及有機酸及驗所製成。彼等合適鹽為卜方面） 水不溶性及（尤其）與下列酸之水溶性酸加成鹽，該等酸係諸 如（例如）鹽酸、氫演酸、碌酸、破酸、硫酸、乙酸、摔檬酸、 D-葡糖酸、苯甲酸、2_(4_經基苯甲酿基）苯甲酸、丁酸、確 酸基水楊酸、順丁稀二酸、月桂酸、頻果酸、反丁稀二酸: 破拍酸、草酸、酒石酸、恩貝酸、硬脂酸、甲苯績酸、甲 確酸或3，基_2_萘酸，該等醆係•鹽製備中.取決於是涉 及單酸還是涉及多驗酸且取決於需要何種鹽-以等莫耳定 量比或一與其不同比例。 另一方面’與鹼之鹽-視取代 \兀〇適。所提及的與鹼之 鹽的實例為鐘、納、卸、飼、叙 ^ 鋁鎂、鈦、銨、甲葡胺或 100183.doc -25- 200538432 胍鹽，本文亦以等莫耳定量比或一與其不同之比例在鹽製 備中使用該等鹼。 醫藥學上不容許之鹽（其可作為例如在工業範圍製備根 . 據本發明之化合物期間作過程產物而獲得）經熟習此項技 術者已知方法被轉化為醫藥學上容許之鹽。 根據專家知識，本發明之化合物及其鹽可含有（如在結晶 形態中分離時）變化量之溶劑。因此本發明之範疇包括式工 之化合物之所有溶劑合物及尤其所有水合物以及式〗之化 合物之鹽之所有溶劑合物及尤其所有水合物。 式I之化合物之取代基R61&R62可連接於關於苯環結合 至T1之結合位置的鄰、間或對位，藉此較佳為間位或（尤其） 對位之連接。 在另一實施例中，Arl為經R61單取代之苯基，藉此較佳 為關於苯環結合至T1之結合位置之間或對位的R61連接。 仍在另一實施例中，Arl為經R61單取代之苯基，藉此較 φ 佳為關於苯環結合至T1之結合位置之對位的R61連接。 更值一提的根據本發明態樣丨之化合物為彼等式丨之化合 物 其中 R1為氣或1-4C·烧基， R2為氫或i_4C-烷基， R3為氫或ι_4〇烷基， R4為氫或wc-烷基， R5為氫或1.4C-烧基， 100183.doc -26- 200538432 R6為-Tl-Ql，其中 T1為一鍵或1-4C-伸烷基， Q1 為 Arl、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 Arl為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C·烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為氲、1-4C-烧基、苯基-1-4C-院基或Harl-l_4C_燒 基，其中 Harl 為 包含一、二或三個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原 子的單環5員不飽和雜芳族環，或 包含一或兩個氮原子之單環6員不飽和雜芳族環，或 包含一、一或二個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原 子的稠合雙環9員不飽和雜芳族環，或 包含一或兩個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的 稠合雙環10員不飽和雜芳族環，且 R612為氫、1_4C-烷基或羥基-2-4C-烷基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中
Het 1為嗎琳基， 或者 T2為1-4C-伸烷基， R611為氫、1-4C-烷基、笨基小4C-烧基或Harl-1-4C-燒 基，其中 100183.doc -27- 200538432
Har 1 為 包含一、二或三個各選自 k自由虱、氧及硫組成之群 子的單環5員不飽和雜芳族環，或 〈雜原 包含-或兩個氮原子之單環6員不飽和雜芳族環 之雜原 包含-、二或三個各選自由氮、氧及硫組成之群 子的稠合雙環9員不飽和雜芳族環，或 包含一或兩個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的 稍合雙環10員不飽和雜芳族環，且 R612為氫、1-4C·烷基或羥基烷基， 或者R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜 環Hetl，其中
Hetl為嗎琳基，
Aal為聯苯基，
Hh 1為聯呢啶基、。比唑基-吡啶基、咪唑基·吡啶基或吡啶 基-σ塞吩基’
Ah 1為°比唆基-苯基、α比ϋ坐基·苯基或坐基_苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 更值一提的根據本發明態樣2之化合物為彼等式I之化合 物 其中 R1為氫或1-4C-烷基， R2為氫或1_4C-烷基， R3為氫或1-4C-烷基， 100183.doc -28- 200538432 R4為氫或1-4C-烷基， R5為氫或1-4C-烷基， R6為-T1-Q1，其中 T1為一鍵或1-4C-伸燒基， Q1為Arl或Aal，其中 Arl為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵或1-4C·伸烷基， B R611為氫、1-4C-烷基或Harl_l-4C·烷基，其中
Har 1為味嗤基、苯幷味ϋ坐基、,u朵基或σ比嘻基， R612為氫或1-4C·烷基，
Aal為聯苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 尤其值得一提的根據本發明態樣1之化合物為彼等式I之 化合物 ^ 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， 礞 R5為氣’ ’ R6為-T1-Q1、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 T1為一鍵或1-2C-伸烷基， 100183.doc -29- 200538432 Q1為Arl，其中
Arl為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烧基或-T2-N(R611 )R612，其中 T2為一鍵， R611為氫、1-4C-烷基、苯基小2C-烷基或Harl-l_2Ci 基，其中
Har 1為°比咬基、苯幷咪u坐基、苯幷^惡嗤基、苯幷吱σ南基、 苯幷噻吩基或吲哚基，且 R612為氫、1-4C-烷基或羥基-2_3C-烷基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中
Het 1為嗎琳基， 或者 T2為1-2C·伸烧基’ R611為氫、1-4C-烧基、苯基-1-2C-烧基或Harl_l-2C_燒 基，其中
Harl為啦啶基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷呋喃基、 苯幷噻吩基或吲哚基，且 R612為鼠、1-4C-烧基或經基- 2-3C-烧基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中
Hetl為嗎琳基， A a 1為聯苯基，
Hh 1為聯σ比咬基、α比嗤基-σ比淀基、味峻基-ϋ比唆基或处咬 100183.doc -30- 200538432 基-嗟吩基，
Ahl為处唆基-苯基、坐基-苯基或咪^坐基·苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 尤其值得一提的根據本發明態樣2之化合物為彼等式 化合物 其中 R1為氫， R2為氮， R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為·T1-Q1或聯苯基，其中 T1為一鍵或1_2C-伸烷基， Q1為Arl，其中
Arl為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵或1-2C-伸烧基， R611為1-4C-烷基或Harl-1-2C-烷基，其中 Harl為苯幷咪唑基或吲哚基， R612 為 1-4C-烷基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 更尤其值得一提的根據本發明態樣1之化合物為彼等式工 100183.doc -31 - 200538432 之化合物 其中 R1為氫， R2為氫， * R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl 或苄基，其中 • T1為-鍵， Q1為Arl，其中
Arl為苯基或經R61取代之笨基，其中 R61 為 1-4C-烧基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為1-4C-烷基，且 R612 為 1-4C-烷基， 或者 • T2為1-2C-伸烷基， R611為氫、1_4C-烷基、苯基-1-2C-烷基或1^1*1-1-2(：_烷 基，其中
Har 1為σ比唆基或吲崎基，且 R612為氫、1-4C-烷基或羥基_2_3C-烷基， • 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜淨 • Hetl，其中
Hetl為嗎琳基， 100183.doc -32- 200538432
Aal為l，r_聯苯_4_基或l，l，_聯苯-3-基，
Hhl為吡啶基-噻吩基，
Ahl為比咬基）-苯基、3-(吼唾基）_苯基、4 苯基或4-(°比嗤基）-苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 為彼等式j 更尤其值得一提的根據本發明態樣2之化合物 之化合物 B其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， R5為氮’ R6為-T1-Q1，聯苯基或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Αι:1，其中 其中 其中
Arl為經R61取代之苯基，尤其4-(R61)-苯基， 1161為曱基，二甲基胺基或_丁2->^11611)11612, T2為亞甲基， R611為甲基或2-(吲哚-2-基）乙基， R612為曱基， * R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 100183.doc -33- 200538432 仍更尤其值得一提的根據本發明態樣1之化合物為彼等 式I之化合物 其中 R1為氫， R2為氮， R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl 或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中
Arl為苯基、3-(R61)-苯基或4_(R61)-苯基，其中 R61為甲基或-T2-N(R611)R612，其中 或者 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、甲基、異丁基、苄基、Harl_甲基或 乙基，其中
Harl為吡啶基或吲哚基，且 R612為氫、曱基或2-羥基-乙基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子—起形成雜環 100183.doc -34- 200538432
Hetl，其中
Hetl為嗎琳基，
Aal為1，1’-聯苯-4-基或1，!/ -聯苯-3-基，
Hhl為吡啶基-噻吩基，
Ahl為3-(吼啶基）-苯基、3-(吼唑基）-苯基、4_(吼啶基） 苯基或4-(吨唑基）·苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 仍更尤其值得一提的根據本發明態樣1之化合物為彼等 式I之化合物 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， R5為氣， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl 或苄基，其中 T1為'—鍵， Q1為Ar 1，其中
Arl為苯基、3_(Κ61)-苯基或4_斤61)_苯基其中 R61為甲基或矸孓……⑴R612，其中 T2 為.鍵， R611為甲基，且 R612為甲基， 100183.doc -35- 200538432 或者 T2為亞甲基， R611為氫、甲基、異丁基、苄基、Harl -甲基或2-(Harl)_ 乙基其中 1^1*1為°比唆-3_基、η比淀-4-基、,α朵-2-基、σ引σ朵_3_基或 吲哚-5-基，且 R612為氫、甲基或2-羥基-乙基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜譬 Hetl，其中
Hetl為嗎琳基，
Aal為1，Γ-聯苯-4_基或1，1’-聯苯_3·基，
Hhl為5-(吡啶-2-基）_噻吩-2-基，
Ahl為3-(啦啶-3-基）_苯基、3十比啶-4-基）_苯基、3-(°比唑、κ 基）-苯基、3-(1Η_β比唑-4-基）-苯基、4-(吼啶-3-基）-苯基、 4-(°比咬-4-基）-苯基、4-(11比嗤-1-基）_苯基或4-(11{-11比||坐<>>4-基）-苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 需強調之根據本發明態樣1之化合物為彼等式I之化合物 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， 100183.doc -36- 200538432 R5為氫， R6為-Tl-Ql、Aal、Hhl、Ahl或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中
Arl為苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中 R61為甲基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、異丁基、节基、Harl -甲基或2_(Harl)-乙基， 其中
Harlg®比咬-3·基、ϋ比咬-4_基、ΰ弓卜朵-2-基、a引π朵_3_美咬 σ弓丨0朵-5 -基，且 R612為氫， 或者 Τ2為亞甲基， R611為甲基或2-(Harl)-乙基，其中 Harl為吲哚-2-基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞曱基， R611為2-(Harl)-乙基，其中 100183.doc -37- 200538432
Harl為°弓卜朵-2-基，且 R612為2-羥基-乙基， 或者 T2為亞甲基，且 R611及R612並包括其所鍵結之氮原子 Hetl，其中 起形成雜環
Hetl為嗎琳基，
Aal為1，Γ-聯苯-4-基或1，1’-聯苯-3-基，
Hhl為5-(吡啶-2·基）-噻吩·2_基，
Ahl為3十比唆-3-基）·苯基、3·(吼啶-4_基）_笨基、3十比嗤小 基）_苯基、3-(1Η-β比唑-4·基）-苯基、4-(n比啶^基）_苯基、 4-(吡啶-4-基）-苯基、4_(吡唑-1-基）-苯基或4·(1Η_吡唑·心 基）-苯基， R7為羥基， 及該等化合物之鹽。 仍需強調之根據本發明態樣1之化合物為彼等式〗之化合 物 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氮’ R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苄基，其中 100183.doc -38- 200538432 τ 1為一鍵， Q1為Arl，其中
Arl為苯基，3-(R61)_苯基或4_(R61)_笨基，其中 R61 為甲基或 _T2_N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為曱基， 或者
T2為亞甲基， 乙基， 基，且 R611為氫、異丁基、苄基、Harl-甲基或孓(Hari) 其中
Harl為吡啶-3·基、吡啶-4-基、吲哚基或吲哚巧 R612為氩， 或者 T2為亞甲基， R611為甲基或2-(Harl)-乙基，其中 Harl為吲哚-2-基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為2-(Harl)-乙基，其中 Harl為吲哚-2·基，且 R612為2-羥基-乙基， 或者 100183.doc -39- 200538432 T2為亞甲基，及 R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中
Het 1為嗎琳基，
Aal為l，lf-聯苯-4-基或1，1’_聯苯_3_基，
Hh 1為5_(ϋ比唆-2-基）-嗟吩-2-基，
Ahl為3-(11比淀-3-基）-苯基、3-(°比咬-4_基）苯基、3_(σ比嗤-1-基）_苯基、3-(1Η-β比唑_4_基）-苯基、4-(吼啶-3-基）-苯基、 • 4-(吼啶-4-基）-苯基、4_(吼唑-1-基）-苯基或4-(1Η-β比唑-4- 基）-苯基， R7為2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 對根據本發明之化合物之一特定興趣指藉由下列實施例 之一或（可能時）多個組合而包括於本發明之範疇内的彼等 根據本發明之化合物。 φ 根據本發明之化合物之一實施例係關於彼等式I之化合 物，其中Rl、R2、R3、R4及R5均為氫。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中R7為羥基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物’其中R7為Cyc卜藉此在其子實施例中苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物’其中R7為2_胺基苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 100183.doc -40- 200538432 合物，其中R6為Aal。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式ί之化 合物，其中R6為Arl或-CH2-Arl。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中Arl為經R61取代之苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中Arl為在關於苯環結合至T1之結合位置之間位經 R61單取代之苯基。 ® 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中Arl為在關於笨環結合至T1之結合位置之對位經 R61單取代之苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中R6為Hhl。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中R6為Ahl。 I 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中T2為一鍵。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中T2為1-4C-伸烷基，諸如（如）亞甲基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中 R6為Arl，其中 ' Arl為經R61取代之苯基，其中 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 100183.doc •41- 200538432 T2為一鍵。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中 R6為Arl，其中
Arl為經R61取代之苯基，其中 R61 為-T2-N(R611)R612，其中 T2為1-4C-伸烧基，諸如（如）亞甲基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Arl，其中
Ar 1為選自由下列各基組成之群之任一者： 3-甲基-苯基、4-曱基_苯基、 3-二甲基胺基-苯基、4-二甲基胺基-苯基、 3-胺基甲基-苯基、4-胺基甲基-苯基、 3-(嗎淋-4-基-甲基）-苯基、4-(嗎琳-4-基-甲基）_苯基、 3- (N-苄基胺基-甲基）-苯基、3_(N-異丁基胺基·甲基）_苯 基、 4- (N-苄基胺基-甲基）-苯基、4-(N-異丁基胺基·甲基）_苯 基、 比受基曱基）胺基-甲基]-苯基、3_ [N-(吲。朵基甲基） 胺基-甲基]-苯基、 4-[Ν-(啦啶基曱基）胺基-甲基]_苯基、4_[Ν兴吲哚基甲基） 胺基-甲基]-苯基、 100183.doc -42- 200538432 3-(N，N-二甲基胺基-甲基）_苯基、4-(N，N-二甲基胺基-甲 基）-苯基、 3-[N，N-(2_吲哚基乙基）_甲基-胺基-甲基卜苯基、 4-[N，N-(2-吲哚基乙基）-甲基-胺基·甲基]·苯基、 3-[N，N-(2-吲哚基乙基）-(2-羥基乙基）·胺基-甲基卜苯基， 及4-[Ν，Ν-(2·吲哚基乙基）-(2-羥基乙基）-胺基-甲基]-苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Aal，其中
Aal為聯苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Hal，其中
Hal為吡啶基-噻吩基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Ahl，其中
Ahl為3-(啦唑基）-苯基、比唑基 > 苯基、比啶基 苯基或3-(。比啶基）-苯基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物’其中Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且R7為羥基。 100183.doc -43- 200538432 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式i之化 合物，其中R1、R2、R3、R4及R5均為氳，且R7為Cycl。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且R7為2-胺基苯 * 基。 根據本發明之化合物之另一實施例係關於彼等式I之化 合物，其中Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且R7為胺基吡 啶基。 B 根據本發明之化合物之一特定實施例係關於彼等式I之 化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Arl，其中
Arl為選自由下列各基組成之群之任一： 3-甲基_苯基、4-甲基_苯基、 3-二甲基胺基-笨基、4-二甲基胺基-苯基、 I 3-胺基甲基-苯基、4-胺基曱基-苯基、 3-(嗎琳-4-基-甲基）-苯基、4-(嗎淋-4-基-甲基）_苯基、 3- (Ν·苄基胺基-曱基）-苯基、3-(N-異丁基胺基·甲基）_笨 基、 4- (N-苄基胺基-曱基）-苯基、4-(N-異丁基胺基_甲基苯 基、 3-[N-(吼啶-3-基-甲基）胺基-甲基]•苯基、3-[N-(吧啶_4_ ^ 基-甲基）胺基-甲基]-苯基、 3-[N-(吲哚-5-基-甲基）胺基-甲基]_苯基、3-[N-(吲哚·3- 100183.doc -44- 200538432 基-甲基）胺基-甲基]-苯基、 4-[Ν-(β比淀-3-基-甲基）胺基·甲基]-苯基、4·[Ν_(σ比啶| 基-甲基）胺基-甲基]-苯基、 4-[Ν_(吲哚_5_基-甲基）胺基·甲基]-苯基、4-[Ν-(吲哚-3-基-甲基）胺基-甲基]-苯基、 3-(Ν，Ν-二甲基胺基-甲基）-苯基、4-(Ν，Ν_二甲基胺基-甲 基）-苯基、 3-{Ν，Ν-[2-(吲哚-2-基）-乙基]•甲基胺基-甲基卜苯基、 4-{Ν，Ν_[2-(吲哚_2_基）-乙基]甲基-胺基-甲基}_苯基、 3-{Ν，Ν-[2-(吲哚-2_基）_乙基]-(2-羥基乙基）_胺基-甲基}· 本基’及4-{Ν，Ν_[2_(σ弓卜朵-2-基）-乙基]-(2-經基乙基）-胺基· 甲基卜苯基，且 R7為羥基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等式I 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Aal，其中
Aal為l，i’_聯苯_4_基或ι，ι，_聯苯基，及 R7為羥基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等式I 之化合物，其中 R1、R2、R3、R4及R5均為氫，且 100183.doc -45 - 200538432 R6為Hal，其中
Hal為5-(吡啶-2-基）-噻吩-2-基，且 R7為經基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等弋I 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Ahl，其中
Ahl為3七比峻-1-基）-苯基、4十比嗤-1-基）_苯基、4_(π比咬* 基）-苯基、3-(吼啶-4-基）-苯基、4-(η比啶-3-基）-苯基、3 啶-3-基）-苯基、3-(1Η·吡唑-4-基）-苯基或4-(111-吡唑_4_基） 苯基， 1 R7為羥基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等式j 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Ar 1，其中
Ar 1為選自由下列各基組成之群之任一者： 3 -曱基-苯基、4-曱基-苯基、 3-二甲基胺基·苯基、4·二甲基胺基-苯基、 3-胺基甲基-苯基、4-胺基甲基-苯基、 3-(嗎琳-4-基-甲基）-苯基、4-(嗎琳-4-基-甲基）-苯基、 3-(N-卞基胺基-曱基）·笨基、3-(N-異丁基胺基-甲基）_苯 100183.doc -46 - 200538432 基、 4-(N-苄基胺基-甲基）_苯基、4_(N_異丁基胺基_甲基）_笨 基、 3-[N-(吡啶-3-基-甲基）胺基甲基]_苯基、3_[N_(吡啶_4_ 基-曱基）胺基-甲基]•苯基、 3- [N十弓卜朵-5-基·甲基）胺基甲基]苯基、3#-(0引哚·3· 基-曱基）胺基-甲基]-苯基、 4- [N十比咬-3_基-甲基）胺基-甲基卜苯基、4_[Ν·(σ比啶_4· 基-甲基）胺基-甲基]-苯基、 4-[Ν十弓卜朵-5-基-甲基）胺基甲基卜苯基、4-[Ν·(ίΙ引哚1 基-甲基）胺基-甲基]-苯基、 3-(Ν，Ν-二甲基胺基-甲基）_苯基、4-(Ν，Ν-:曱基胺基-甲 基）-苯基、 3-{Ν，Ν-[2-(吲哚-2-基）-乙基]-曱基-胺基·甲基卜苯基、 4·{Ν，Ν-[2-(吲哚-2-基）-乙基]-甲基-胺基-甲基卜苯基、 3-{Ν，Ν-[2-(吲哚-2_基）-乙基]-(2-羥基乙基）_胺基-甲基卜 苯基，及4·{Ν，Ν-[2-(吲哚-2-基）-乙基M2-羥基乙基）_胺基_ 甲基} •苯基，且 R7為2-胺基苯基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等式j 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Aal，其中 100183.doc -47- 200538432
Aal為1，1’_聯苯-4-基或ΐ，ι’_聯苯_3-基，且 R7為2-胺基苯基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等式I 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Hal，其中
Hal為5-(σ比咬-2-基）_嗟吩-2·基，且 R7為2-胺基苯基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之另一特定實施例係關於彼等式I 之化合物，其中
Rl、R2、R3、R4及R5均為氫，且 R6為Ahl，其中
Ahl為3-(吡唑-1-基）-苯基、4十比唑-1-基）-苯基、4_〇t啶-4-基）-笨基、3-(啦啶_4-基）-苯基、4-(吼啶·3_基）-苯基、3-(°比 啶_3_基）-苯基、3·(1Η-吼唑-4_基）_苯基或4-(1Η-β比唑-4-基）-笨基， R7為2_胺基苯基， 及其鹽。 根據本發明之化合物之例示性化合物可包括選自由下列 化合物中之任一者： 1· (Ε)·Ν-羥基-3-[1-(甲苯-4-磺醯基比咯-3-基]-丙烯 醯胺 100183.doc •48- 200538432 2. N-羥基-3-(1 -苯基甲磺醯基-1Η-η比咯-3-基）-丙烯醯胺 3· (E)-3-[l-(聯苯基-4 -石黃酿基）-1Η -σ比洛-3 -基]-N -經基-丙 烯醯胺 4. (£)_3-[1-(4-二甲基胺基-苯磺醯基）-1^1-啦咯-3-基]-：^- 羥基-丙烯醯胺 5. (Ε)-Ν·(2_胺基-苯基）-3-[1-(甲苯-4-磺醯基）·1Η-η比咯-3-基]-丙烯醯胺 6. (Ε)-Ν_(2-胺基-苯基）-3-(1-苯基甲磺醯基-1Η」比咯-3-基）-丙烯醯胺 7. (Ε)_Ν-(2-胺基-苯基）-3-[1-(聯苯基-4-磺醯基）-1Η-β比咯-3-基]-丙烯醯胺 8. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[ 1-(4-二甲基胺基-苯續酿 基）-1Η -σ比洛-3 -基]•丙稀酿胺 9. (E)-N-羥基-3-(1_[4-(([2-(1Η-吲哚-2-基）_ 乙基]•甲基-胺 基）-甲基）-苯磺醯基]-1Η-吼咯-3-基）-丙烯醯胺 10. (E)-3-[l-(4-二曱胺基甲基-苯磺醯基）-1Η-吼咯-3-基]-Ν-羥基-丙烯醯胺 11· (Ε)-Ν-羥基-3-[1-(4-{[(处啶-3_基甲基）-胺基]-甲基}•苯 磺醯基）_1Η-η比咯-3-基]-丙烯醯胺 12. 斤)-：^-羥基-3-[1-(4-{[(111-吲哚-3-基甲基）-胺基]-甲 基}-苯績酿基）-1Η - ^比洛-3 基]-丙稀酿胺 13. (Ε)-3_{1·[4-(苄基胺基-甲基）苯磺醯基]-1Η-。比咯-3-基} - Ν -經基-丙稀龜胺 14· (Ε)-Ν-羥基-3-{1_[4-(異丁基胺基-甲基）-苯磺醯基]-1Η- 100183.doc -49- 200538432 吡咯-3-基卜丙烯醯胺 15. (E)-N-羥基-3-[1-(4-{[(1Η-吲哚-5-基甲基）-胺基]-甲 基}-苯績酿基）-1Η -σ比洛-3 -基]•丙稀酿胺 16· (Ε)·Ν-羥基-3-[1-(4-{[(吼啶-4_基甲基）-胺基]-甲基卜苯 石黃酿基）-1Η _ 0比洛-3 -基卜丙稀酿胺 17. (E)-3-[l-(4-胺基甲基-苯磺醯基）-1Η-啦咯-3-基]-Ν-羥 基-丙烯醯胺 18. (Ε)_Ν_經基-3-[1-(4 - °比唆-4 -基-苯續'酿基）-1Η -σ比洛 3 -基]-丙烯醯胺 19. (£)-：^-羥基-3-{1-[4-(111-吼唑-4-基）-苯磺醯基]-111-口比 咯-3-基卜丙烯醯胺 20· (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）·3-[1-(4-处啶-4-基-苯磺醯基）-1Η-°比咯-3·基]-丙烯醯胺 21· (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[1-(4-η比啶-3-基-苯磺醯基）_1Η-。比咯-3_基]-丙烯醯胺 22.斤）-：^_(2_胺基-苯基）-3-{1-[4-(111-处唑-4-基）_苯磺醯 基]_ 1Η - ^比洛· 3 -基} •丙稀酿胺 23· (E)-3-[l-(聯苯基-3-磺醯基）_1Η-吼咯-3-基]-Ν-羥基-丙 辦τ醯胺 24. (Ε)-Ν-羥基_3-[1-(5-啦啶-2-基-噻吩-2-磺醯基）-1Η-口比咯-3- 基]-丙烯醯胺 25· (Ε)-Ν-羥基-3-[1-(4-α比唑-1·基-苯磺醯基）-1Η-啦咯-3-基]-丙烯醯胺 26. (Ε)-Ν-(2_胺基-苯基）_3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺醯 100183.doc -50- 200538432 基）-1 Η-σ比洛-3-基]丙埽酸胺 27· (Ε)-Ν-羥基-3-[1-(4-嗎啉-4-基甲基-苯磺醯基）-1 η“比洛_3一 基]-丙稀醯胺 28. (Ε)·Ν-羥基-3·{1-[4-({(2_ 羥基-乙基）·[2·(1Η-吲哚·2- 基）-乙基]-胺基卜甲基）·苯續酿基]-1Η-σ比略-3-基卜丙烯 醯胺 29· (Ε)-Ν-羥基-3_[1_(3_β比啶_4_基-苯磺醯基）_ιΗ_„比嘻_3· 基]•丙烯醯胺 3 0· (Ε)·Ν-(2-胺基-苯基）_3_[1-(3^比淀-4-基-苯續醯基）_ιη· 吡咯-3-基]-丙烯醯胺 31· (Ε)_Ν-(2-胺基-苯基）-3_[1-(3·。比啶-3-基苯磺醯基）-n °比σ各-3-基]-丙烯醯胺 32. (£)善羥基_3-{1-[3-(11^比唑-4-基）-苯磺醯基]_11^比 咯-3-基卜丙烯醯胺及 33. 斤）善（2-胺基_苯基）-3-{1-[3_(111-批唑-4_基）-苯續醯 基]-1Η_β比17各-3_基}-丙晞醢胺， 及其鹽。 【實施方式】 根據本發明之化合物可（例如）如以下反應流程所示且根 據隨後具體反應步驟製備，或（尤其）以下列實例中以實例方 式所描述之方法，或者類似或相似於熟習此項技術者已知 之製備程序及合成策略。 在反應流程1中，（例如）藉由縮合反應（與丙二酸衍生物） 或藉由Wittig或Julia反應或（尤其在R2為氫之情況下）藉由 100183.doc • 51 · 200538432
Horner-Wadsworth-Emmons反應（與β-(炫氧基幾基）_填酸二 烷基酯）延長式V之化合物（其中Rl、R2、R4及R5具有上述 含義）之碳鏈以獲得式IV之化合物，其中Rl、R2、R3、R4 及R5具有上述含義且PG1代表羧基之合適暫時保護基團， 例如第三 丁基或 Τ· Greene及 Ρ· Wuts之’’Protective Groups in Organic Synthesis”（John Wiley及 Sons，Inc. 1999，3rd Ed.) 或 P· Kocienski之"Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group” (Thieme Medical Publishers，2000)中所提及之彼等技術中已知之保護基團。 已知式V之化合物（其中Rl、R2、R4及R5具有上述含義）， 或其可根據技術中已知之程序製備，或在R2為氫之情況下 可如下列實例中所描述自式VI之化合物獲得。 已知式VI之化合物或者其可以已知方式或如下列實例中 描述得到。 反應流程1
100183.doc -52- 200538432
〇
1.活化/與…偶合 H2N - 0-PG2 或 NH, R71
2. PG2或PG3之個別去保護
式VI之化合物（其中IU、R2、R4及R5具有上述含義且PG1 代表該合適暫時保護基團）可與式R6-S02-X之化合物（其中 6八有上述含義且X為合適離去基團，諸如氯）以得到相應 式ΠΙ之化合物。 在下一反應步驟中，式ΙΠ之化合物的保護基團PG1可以 下列實例中描述或根據技術中已知之方式移除以獲得式H 之化合物。 100183.doc -53- 200538432 已知式R6-S〇2_X之化合物或其可以已知方式製備。 式II之化合物（其中Rl、R2、R4、R5及R6具有上文給出 之含義）可與式H2N-0-PG2(其中PG2為合適氧保護基團，諸 如（如）合適矽烷基或四氫哌喃-2-基保護基團）或IIa(其中 PG3代表合適氮保護基團，諸如（如）第三丁氧基幾基保護美 團）之化合物偶合’藉由與醯胺鍵連接試劑反應，視情況在 熟習此項技術者已知之偶合添加劑存在下。可提及的熟習 此項技術者已知之例示性醯胺鍵連接試劑為（例如）碳化二 醯亞胺（如二環己基碳化二醯亞胺或（較佳乙基-3_(3_二 甲基胺基丙基）碳化二醯亞胺鹽酸鹽）、偶氮二羧酸衍生物 (如偶氮二羧酸二乙酯）、脲鏽鹽[如〇_(苯幷三唑-；1-基）->1凡1^，>^四甲基脲四氟硼酸鹽或〇兴苯幷三嗤_1_ 基）-N，N，N\N’-四甲基-脲六氟磷酸鹽；]及n，N，-羰基二咪唑。 或者’可在偶合反應前藉由形成酸鹵化物或酸肝，視情 況在現場程序中而不分離該酸齒化物或酸針，從而活化式 II之化合物。 已知式H2N-0-PG2或Ila之化合物，或其可根據技術中已 知方法製備。 以熟習此項技術者已知方法或如下列給出式I之化合物 (其中Rl、R2、R3、R4、R5、R6及R7具有上述含義）之實例 中所描述來移除保護基團PG2或PG3。 式I之化合物（其中T2為1-4C-伸烷基，尤其為亞甲基）可以 下列反應流程2至5中概述製備，且如下詳述，或如下列實 例中例示之方法，或者類似或相似該等方法。 100183.doc •54· 200538432 如反應流程2所示，式VII之化合物（其中T2為1-4C-伸烷 基，尤其為亞甲基，且Υ1為合適離去基團，諸如（如）碘、 氣或（尤其）溴，且PG4代表羧基之合適臨時保護基團，例如 第三丁基）可與式HN(R611)R612之化合物反應以在技術中 已知之親核取代反應中得到相應胺基化合物，藉由移除PG4 將該等胺基化合物去保護以得到相應式VIII之游離酸，該 等游離酸可如上述與式H2N-0-PG2或Ila進行偶合以在移除 PG2及PG3後得到相應式la之化合物。 反應流程2
或者如反應流程3所示，式VII之化合物（其中T2為1-4C-伸烷基，尤其為亞甲基，且Y1為合適離去基團，諸如（如） 碘、氯或（尤其）溴，且PG4代表羧基之合適臨時保護基團， 例如第三丁基）可與臨時保護之胺（第一或尤其第二胺，諸如 (如）苯二醯亞胺）反應以在技術中已知之親核取代反應中得 到相應胺基化合物，藉由移除PG4將該等胺基化合物去保護 以得到相應式IX之游離酸，該等游離酸可如上述與式 H2N-0-PG2或Ila進行偶合得到式X之相應化合物。 100183.doc -55- 200538432 反應流程3
式X之化合物之胺基部分可在技術中已知方法中去保護 以得到相應式XI之化合物，諸如（如）當使用苯二醯亞胺基 保護基團時，其可以熟習此項技術者本身慣例之方法（如借 助於肼）移除。 可將式XI之化合物去保護以得到相應式lb之化合物。 或者如反應流程4所示，式XI之化合物可與式R611-Y1及/ 或R612-Y2之化合物（其中R611及R612具有上文給出之含 義且不同於氫，且Y1及Y2為合適離去基團，諸如（如）氯、 溴、碘或磺酸酯（如三氟曱磺酸酯）離去基團）反應以在技術 中已知之親核取代反應中得到相應式XII或XII，之化合物。 100183.doc -56- 200538432 可將式XII或ΧΙΓ之化合物去保護以分別得到相應式Ic或 Id之化合物。 反應流程4
R:-R611 或:-R612
T2 — N(H)R R： -R611 g(；-R612 R7之去保護
T2 — N(R611)R612
仍或者，如反應流程5所示，式XI之化合物可與醛或酮進 行還原胺化反應，諸如（如）式XI之化合物可與苯甲醛肟或 式1-3C-烷基-CHO或Harl-CHO之化合物（其中Harl具有上 文給出之含義）反應以在技術中已知之還原胺化反應中得 到相應式XIII之化合物。 可將式XIII之化合物去保護以得到相應式Ie之化合物。 100183.doc -57- 200538432 反應流程5 Ο η Ο
Rf :苯基或-CH2-Harl或1-4C-院基
根據反應流程1所示及上述合成路徑可獲得式VII之化合 物0 已知上述式 HN(R611)R612、R611-Y1、R612-Y2、1-3C-烷基_CHO或Harl-CHO之化合物，或其可根據技術中已知之 程序獲得。 式I之化合物（其中R6為Aal或Ahl)可以下列反應流程6中 概述製備，且如下詳述，或如下列實例中所例示，或者與 其類似或相似。 反應流程6 :
〇 〇 〇
如反應流程6所示，式XIV之化合物（其中Y3為合適離去 100183.doc -58- 200538432 基團，諸如（如）碘或溴，且PG5代表羧基之合適臨時保護基 團，例如第三丁基）可與式R’-B(OH)2之硼酸（其中R’為上述 Aal或Hal基之終端芳基或雜芳基部分）或其硼酸酯（如四甲 基乙二醇g旨）反應以在技術中已知之Suzuki反應中得到相應 CC偶合之化合物，藉由移除PG5將該等CC偶合之化合物去 保護以得到相應式XV之游離酸，該等游離酸可如上述與式 H2N-0-PG2或Ila進行偶合以在移除PG2及PG3後得到相應 式If之化合物。 該Suzuki反應係以熟習者本身慣用之方法或如下列實例 中描述或者類似或相似之方法進行。 根據反應流程1所示及上述合成路徑可獲得式XIV之化 合物。 已知上述式r/-b(oh)2之化合物，或其可根據技術中已知 之程序獲得。 類似於熟習此項技術者已知之方法或如下列實例中例示 之方法可方便地進行上述反應。 此外熟習此項技術者已知，若在起始或中間化合物上存 在很多反應中心，則需要藉由保護基團暫時阻斷一或多個 反應中心以使反應在需要之反應中心特定地進行。大量經 證實之保護基團之用途的詳細描述係發現於T. Greene及P· Wuts 之"Protective Groups in Organic Synthesis”（John Wiley 及 Sons，Inc· 1999,3rd Ed·)或 P· Kocienski 之，，Protecting
Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group’’（Thieme Medical Publishers，2000)。 100183.doc -59- 200538432 根據本發明之物質的分離及純化係以本身已知之方式進 行，如藉由在真空中蒸餾出溶劑且自合適溶劑重結晶所得 殘餘物，或使其經受慣用純化方法之一，諸如（例如）在合適 載體材料上進行管柱層析。 視情況可將式I之化合物轉化為其鹽，或視情況可將式工 之化合物之鹽轉化為游離化合物。 藉由使游離化合物溶解於含所需酸或鹼或者隨後對其加 入酸或鹼之適當溶劑（如酮，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基 異丁基酮；醚，諸如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷；氣化烴， 諸如二氣甲烷或氣仿；或低分子量脂肪醇，諸如乙醇或異 丙醇）而獲得鹽。該等鹽係藉由過濾、重新沉澱、以該加成 鹽之非溶劑沉澱或藉由蒸發溶劑獲得。獲得之鹽可藉由鹼 化或酸化轉化為游離化合物，其接著被轉化為鹽。以此方 法，可將藥理學上不容許之鹽轉化為藥理學上容許之鹽。 適當地，可類似或相似於熟習此項技術者本身熟習之方 法進行本發明提及之轉化。 熟習此項技術者基於其知識並基於彼等合成路徑（在本 發明之描述種已顯示並描述）可知如何找到式I之化合物的 其他可能之合成路徑。所有該等其他可能之合成路徑亦為 本發明之一部分。 已在本發明中詳細描述，本發明之範疇不只限於彼等描 述之特性或實施例。熟習此項技術者易於瞭解，可基於技 街已知之知識及/或（尤其）基於本發明之揭示内容（如外 在、暗含或固有之揭示内容）對所描述發明進行修飾、類 100183.doc -60- 200538432 推、變化、衍生、相應或調整而不偏離如附加請求項之範 嘴所界定的本發明之精神及範疇。 下列實例用於說明本發明而非對其進行進一步之限制。 同樣地，式I之進-步化合物（未明確描述其製備）可以類似 方法或以熟習使用慣用處理技術之技術者本身已知熟習之 方法來製備。 在下列實例中提及為最終產物之化合物以及其鹽為本發 明之較佳主題。 在該等實例中，MS代表質譜、M代表分子離子，TSp代 表熱喷霧離子化，ESI代表電喷霧離子化，EI代表電子離子 化’ h代表小時，min代表分鐘。本文所使用之其他縮寫詞 具有熟習此項技術者本身慣用之含義。 實例 最終產物 1· (Ε)·Ν-羥基-3-[1-(甲苯_4_磺醢基“比咯-3_基]_丙 烯醯胺 於室溫下使0.231 g (Ε)·3-[1-(甲苯-4_磺醯基）_1Η•吡咯-3_ 基]·丙烯酸（化合物Α1)溶解於8 ml二氣甲烷。隨後加入5〇 μ1 Ν，Ν-二甲基甲醯胺（DMF)，逐滴加入溶解於2 mi二氣甲烷中 之0.275 g草酸氣並攪拌ι·5小時。對該溶液加入〇439羟 0-(三甲基矽烷基）羥基胺並攪拌15分鐘。隨後加入2〇…鹽 酸水溶液（1 Μ濃度）並以乙酸乙酯萃取。組合之有機相經硫 酸鈉乾燥。隨後過濾並於真空下蒸發。粗產物藉由矽膠急 驟層析法使用二氣甲烷及甲醇自98 : 2至6 : 4梯度純化以得 100183.doc -61 - 200538432 到0.050 g呈白色固體之標題化合物。 MS (TSP) : 307.0 (MH+，100%) W-NMR (DMSO-d6) : i-NMR (DMSO-d6) : 2.37 (s，3H); 6.12 (d，J=15.9 Hz，1H); 6.54 (m，1H); 7·25 (m，JJ6.1 Hz， 2H) ; 7.42 (d，J=8.1 Hz，2H) ; 7·79 (m，1H) ; 7.85 (d，J=8 2
Hz，2H) ; 8.96 (bs，可交換，1H) ; 10.61 (bs，可交換，1H) 2· N-羥基-3-(1-苯基甲磺醯基-1H-吡咯-3-基）-丙稀醢胺 使0.189 g (E)-3-(l-苯基甲績醢基_1Η-β比略基）_ν·(四 氫旅°南-2-基氧基）-丙烯醯胺（化合物Α2)溶解於5〇 mi甲醇/ 水（3/2)溶液。隨後加入0.102 g酸性離子交換樹脂大孔樹脂 (amberlyst)IR15並於周圍溫度攪拌該混合物91小時。過濾 該混合物。蒸發濾、液。自甲醇重結晶殘餘物以得到〇· 144 g 呈白色晶體之標題化合物。 MS (TSP) : 307.0 (MH+，100%) W-NMR (DMSO-d6) : 5.00 (s，2H) ; 6.11 (d，J=15.7 Hz， 1H) ; 6·50 (m，1H) ; 6.96 (m，1H) ; 7.11 (m，2H) ; 7.32 (m， J=17 Hz，5H) ; 8·90 (s，可交換，1H) ; 10.60 (s，可交換， 1H) 3. (E)-3-[l-(聯苯基-4-磺醯基）-1Η-η比咯-3-基]-N-羥基-丙 烯醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物2描述之方 法。起始物質：（Ε)-3-(1·(聯苯基-4-磺醯基）-1Η-吡咯-3-基）(四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺（化合物Α3)(0·150 g)，甲酵/水3/2 (50 ml)，大孔樹脂IR15 (0.300 g)。反應條 100183.doc -62- 200538432 件：室溫，34小時。 產量：0.041 g，淡灰色晶體 MS (ESI) : 381.1 (MH、CH3N02，100%) iH-NMR (DMSO-d6) : 6·14 (d，J=15.8 Hz，1H) ; 6·58 (m， 1H) ; 7·31 (d，J=15.7 Hz，1H) ; 7.43 (m，J=6.9 Hz，4H); 7.70 (m，J =6·6 Hz，3H) ; 7·91 (d，J=8.0 Hz，2H) ; 8·02 (d， J=8.1 Hz，2H) ; 8.92 (s，可交換，1H) ; 10.60 (s，可交換， 1H) ® 4. 斤)-3-[1-(4_二甲基胺基-苯磺醯基）-1^1^比咯-3-基]_>^ 羥基-丙烯醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物2描述之方 法。起始物質：（Ε)·3-[1-(4-二甲基胺基·苯磺醯基）·1Η-吡咯-3-基](四氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺（化合物Α4)(0·200 g)，甲醇/水3/2(50 ml)，大孔樹脂IR15 (0.402 g)。反應條件： 室溫，34小時。 產量：0.098 g，淡紅色晶體 • MS (ESI) : 336.0 (MH+，100%) h-NMR (DMSO-d6) : 6.10 (m，J=16.5 Hz 1H) ; 6.49 (m， 1H) ; 6.75 (d，J=9.2 Hz，2H) ; 7.24 (m，2H) ; 7.64 (m，m.6 Hz，J2=17.7 Hz，3H) ; 8.89 (bs，可交換，1H)，10.59 (bs， 可交換，1H) 5· (E)-N_(2-胺基-苯基）-3·[1·(甲苯-4-磺醯基）-1Η-吡咯-3- 基]-丙稀醢胺 於周圍溫度使0.116§(2_{斤)_3-[1-(甲苯-4-磺醯基）-1七_ 100183.doc -63- 200538432 °比咯-3-基]-allanoyl胺基卜苯基）·胺基甲酸第三丁酯（化合 物A5)溶解於20 ml二氣甲烧。加入2 mi三氟乙酸（TFA)且攪 拌該溶液93小時。蒸發溶劑至乾燥且對殘餘物加入25 ml 水。水相徹底以乙酸乙酯萃取。隨後組合之有機相經硫酸 納乾燥並過濾。在真空下蒸發濾液。隨後殘餘物自甲醇結 曰曰以付到0 · 0 5 0 g呈白色晶體之標題化合物。 MS (ESI) : 382.0 (MH+，100%) iH-NMR (DMSO-d6) : 2.38 (s，3H) ; 4·48 (s，可交換，2H); 6.55 (m，3Η) ; 6·71 (m，1Η) ; 6.90 (m，1Η) ; 7·40 (m，J=8.1 Hz，5H) ; 7·70 (m，1H) ; 7，89 (d，J=8.3 Hz，2H) ; 9.20 (s， 可交換，1H) 6· (E)-N-(2-胺基·苯基）-3-(1-苯基甲磺醯基-1H-«比咯-3- 基）-丙烯醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物5描述之方 法，除了產物藉由矽膠急驟層析法使用二氣甲烷/甲醇自 99 : 1至95 : 5之梯度純化。 起始物質：{2-[(Ε)·3·[1-(苯基甲磺醯基-l-Η-α比咯_3_基）-尿醯基胺基]-苯基卜胺基曱酸第三丁酯（化合物Α6)(0.146 g)、CH2C12(20 ml)、TFA(2 ml)。反應條件：室溫，65小時。 產量：0.037 g，白色晶體 MS (ESI) ： 382.0 (MH+) i-NMR (DMSO-d6) : 4.90 (s，2H) ; 5.01 (s，可交換，1H); 6.58 (m，J=5.7 Hz，3H) ; 6.74 (m，J=6.7 Hz，2H) ; 6.90 (m， 1H) ; 7.01 (m，1H) ; 7.11 (m，J=5.6，2H) ; 7.34 (m，J1 = 5.7 100183.doc -64- 200538432
Hz ’ J2=6.7 Hz ’ 5H) ; 9.25 (s，可交換，1H) 7· (E)-N_(2-胺基-苯基）_3-[l-(聯苯基-4_磺醯基比咯_3_ 基]-丙浠醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物5所描述之方 法。 起始物質：（2-{(Ε)-3_[1·(聯苯基_4·磺醯基）_111^比咯-3_ 基]-尿醯基胺基卜苯基胺基曱酸第三丁酯（化合物 A7)(0.460 mmol)、CH2C12(50 ml)、TFA(5 ml)。反應條件： 室溫’ 1 8小時。 產量：0.061 g，白色晶體 MS (ESI) ： 444.0 (MH+) W-NMR (DMSO-d6): 4.90 (bs，可交換，2Η);6·58 (111^ = 51.4 Hz ’ 丁2=7.5 Hz，3H) ; 6.71 (m，^ = 1-4 Hz，J2 = 6.6 Hz，1H); 6·90 (m，；^ = 1·4 Hz，J2=6.6 Hz，1H) ; 7.40 (m，^ = 7.5 Hz， J2=7.7 Hz，6H); 7.78 (m，J=7.7 Hz，3H); 7.95 (d，J=8.6 Hz， 2H) ; 8·08 (d，J=8.8 Hz，2H) ; 9.23 (s，可交換，1H) 8· (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[l-(4-二甲基胺基-苯磺醯 基）-1 Η-。比咯-3-基]-丙烯醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物5描述之方 法，除了產物藉由自乙酸乙酯結晶純化。 起始物質：（2-{(Ε)-3-[1-(4-二曱基胺基-苯磺醯基）-1Η-吡 咯-3-基]-尿醯基胺基卜苯基）_胺基甲酸第三丁酯（化合物 A8)(0.141 g)、CH2C12(10 ml)，TFA(1 ml)。反應條件：室 溫’ 2 0小時。 100183.doc • 65- 200538432 產量：0.109 g，淡紅色晶體 MS (ESI) ·· 411_0 (MH+，100%) W-NMR (DMSO-d6) : 3·00 (s，6H) ; 3.97 (s，可交換，2H); 6·79 (m，J=15.4 Hz，2H) ; 6.79 (d，J=9.2 Hz，2H) ; 7·04 (m， •^=2.7 Hz，J2=8.7 Hz，J3= 15.5 Hz，3H) ; 7.40 (m，^ = 15.6 Hz，J2=8.6 Hz，3H) 7.70 (m，^=2.9 Hz，J2=9.2 Hz，3H) 9.74 (s，可交換，1H) 9· (Ε)·Ν-羥基-3-(l-[4_(([2-(lH-吲哚-2_基）-乙基]-甲基- 胺基）-甲基）-苯磺醯基]-1H-吼咯-3-基）-丙烯醯胺 使 81 mg (Ε)-3-(1-[4-((〇(1Η-吲哚-2-基）-乙基]-甲基-胺 基）_苯續醯基]-1H-吼咯-3_基）-N-(四氫哌喃-2-基氧基）-丙 烯醯胺（化合物A9)溶解於5 ml甲醇。加入15 ml 0.1N鹽酸後 攪拌該混合物21小時。隨後蒸發反應混合物。殘餘物以乙 酸乙酯洗滌且於-50°C真空下乾燥。 產量：55 mg，淡黃色固體 10· (E)-3-[l-(4_二甲胺基甲基-苯磺醯基）-1Η-吼咯-3-基]-N_羥基丙烯醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物9描述之方法。 起始物質··（Ε)-3·[1-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基）-111_吡 咯·3·基]-Ν-四氫·哌喃-2·基氧基）-丙烯醯胺（化合物Α10)。 11. (Ε)-Ν_羥基_3-[1-(4-{[(吼啶·3·基甲基）-胺基]•甲基卜笨 石黃醢基）-1Η-σ比嘻-3_基]-丙稀醯胺 自化合物Al 1開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。粗產物足夠純淨用於生物測試。 100183.doc •66- 200538432 ΜΗ+=413·0 12· (Ε)-Ν-羥基 _3-[1-(4-{[(1Η-吲哚 _3_ 基甲基）-胺基]-甲 基}•本石黃醯基）-1 Η-ϋ比嘻-3-基]-丙烯醢胺 自化合物A12開始’可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。粗產物足夠純淨用於生物測試。 MH+=449.0 13· (Ε)-3-{1-[4-(苄基胺基甲基）_苯磺醯基卜1Η-σ比咯小 基}->1-羥基丙烯醯胺 自化合物A13開始’可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。 MH+=412.1 14· (Ε)-Ν·羥基-3-{l-[4-(異丁基胺基甲基）苯石黃醯基]_1Η· 吡咯-3-基}-丙烯醯胺 自化合物Α14開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。 ΜΗ+=378.1 15· (Ε)-Ν-經基 _3-[1-(4·{[(1Η-吲哚 _5·基甲基）-胺基]-甲 基}-苯績醢基）-1Η-σ比洛-3-基]-丙烯醯胺 自化合物Α15開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。 ΜΗ·=449·1 16· (Ε)-Ν_羥基-3_[1-(4·{[(吼啶_4·基甲基）-胺基]-甲基卜笨 石黃酿基）-1Η·πΛ^-3 -基]-丙稀酿胺 自化合物Α16開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 100183.doc -67- 200538432 描述之方法。 MH+=413.1 17· (Ε)·3-[1-(4-胺基甲基-苯磺醯基比咯基]_N•羥 基-丙烯醯胺 自化合物B6開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。粗產物藉由以甲醇洗滌來純化。以69%產率 獲得固體。
熔點：227.0-228.6°C 18· (E)_N-m 基-3_[l-(4“比啶-4-基苯磺醯基）-1Η“比咯·3_ 基]-丙稀醯胺 自化合物Α17開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。反應混合物經部分蒸發，過濾形成之懸浮液。 分離產物，呈無色固體。
熔點：219.3-221.4°C 19· (E)-N_羥基_3-{1·[4-(1Η“比唑-4_基）苯磺醯基]-im匕 略-3-基}-丙烯醯胺 自化合物A18開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。
熔點：203.8_211.9°C 2〇· (E)-N-(2-胺基-苯基）-3-[1·(4“比啶-4-基·苯磺醯基）·ιΗ-σ比17各-3 -基]-丙烯醯胺 自化合物Α19開始，可用於製備之方法類似於對化合物21 描述之方法。 熔點：244.2-246.5。〇 100183.doc -68 - 200538432 21. (E)-N-(2_胺基·苯基）_3-[1-(4“比唆冬基-苯磺醯基）-1Η· 吡咯-3-基；μ丙烯醯胺 該化合物係藉由以HC1處理二噁烷中之_(4_ α比啶-3-基-笨磺醯基）·1Hパ比咯_3-基l·尿醯基胺基l·苯基）_ 胺基甲酸第三丁酯（化合物A20)來製備。完成反應後，產物 自反應混合物沉澱。
熔點：199.7-202.3°C 22. (E)-N_(2 -胺基苯基）-3_ { 1-[4-(1Η_0比嗤-4-基）·苯績醯 基]-1Η-σ比略-3_基}-丙稀酿胺
自化合物Α21開始，可用於製備之方法類似於對化合物21 描述之方法。 熔點：232.3-240.9°C 23· (E)-3-[l-(聯苯基-3-績酿基）_1Η_σ比嘻-3-基]-Ν·經基-丙 稀醢胺 自化合物Α22開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。 熔點：114-159.4°C，於 83°C 燒結 24. (Ε)_Ν·經基- 3- [l-(5-ait 咬-2 -基-嘆吩-2-續酿基）-1Η-η比 洛-3-基]-丙烯醯胺 自化合物A23開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。產物自反應混合物結晶。
熔點：181.3-182°C 25· (E)_N -經基- 3- [1_(4· ^比峻 1 -基-苯績酿基）-1Η -11比洛-3 · 基]-丙烯醯胺 100183.doc -69- 200538432 自化合物A24開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。粗產物藉由二氣甲烷洗滌來純化。
熔點：160.7_166.6°C 26· (E)-N_(2_胺基-苯基）_3-[1-(5-σ比咬·2·基-嗟吩_2 -續醢 基）-1Η-吡咯-3-基]•丙烯醯胺 自化合物A25開始，可用於製備之方法類似於對化合物2 J 描述之方法。產物藉由以乙酸乙酯洗滌粗產物來純化。 熔點：171.3-174.7。(： 27· (E)-N-羥基-3_[1-(4_嗎啉_4-基甲基·苯磺醯基比咯-3- 基l·丙烯醯胺 自化合物A26開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。標題化合物藉由凍乾法分離。
熔點：168-170°C 28· (E)-N-羥基-3·{1_[4-({(2·羥基-乙基）-[2_(1Η-，哚-2- 基）_乙基]-胺基}-甲基）·苯磺醯基]_1H-吼咯_3-基卜丙烯醯 胺 自化合物A27開始，可用於製備之方法類似於對化合物9 描述之方法。蒸發反應混合物且分離標題化合物，呈油。 ΜΗ+=509·1 自化合物D6開始，藉由類似於產生實例18至22之合成路 徑的合成路徑來製備下列化合物。 29. (Ε)-Ν_羥基_3-[1·(3-吡啶_4_基-苯磺醯基）_1Η-吡咯_3_ 基]-丙烯醯胺 3〇· (Ε)-Ν_(2-胺基-苯基）-3-[1-(3-吼啶-4-基-苯磺醯基）_1Η_ 100183.doc -70- 200538432 °比洛-3 -基]-丙稀醯胺 3 1 · (E)-N-(2_胺基苯基）-3-[1_(3_α比受-3-基-苯續醢基）-1Η-°比11各-3 -基]-丙晞Sf胺 32· (E)-N-經基-3-{ 1-[3_(1Η_σ比唾-4-基）-苯續醯基]-1Η-σ比 - 3 _基}-丙稀酿 33. (E)-N-(2-胺基·苯基）小{ 1_[3-(1H-吼嗤-4-基）_苯績醯 基]-1H-吼咯-3-基}_丙烯醯胺 起始物質 A1 (E)-3-[l-(甲苯·4·績醯基）·1Η-吡咯_3_基]-丙婦酸 於周圍溫度使1·60 g (E)_3_[l_(甲苯-4-磺醯基）_1Η_吡,各_3_ 基]-丙烯酸第三丁酯（化合物C1)溶解於70 ml二氣甲燒。隨 後加入7 ml三氟乙酸（TFA)並攪拌4小時。將溶劑蒸發至^ 燥且對殘餘物加入30 ml水。水相以乙酸乙酯徹底萃取 左 後有機相經硫酸鈉乾燥。蒸發濾液並在真空下乾燥以彳e到 0.951 g呈淡灰色固體之標題化合物。 MS (TSP) : 290.0 (M-H+，100%) h-NMR (DMSO-d6) : 2.36 (s，3H) ; 6.20 (d，〇 τ JHz »
1H) ; 6.74 (m，J=3.1 Hz，1H) ; 7·41 (m，《^=3.1 ，T j2=8.2
Hz，J3 = 16.1 Hz，4H) ; 7.78 (m，1H)，7.87 (d，4 Ή 2H) ; 11.80 (bs，可交換，1H) A2 (E)-3_(l_苯基曱續醢基-l Η-σΛ 17各-3 -基）-N-(四氫。辰喃^ 基氧基）-丙烯醯胺 於室溫使0·295 g (E)_3-(l_苯基甲磺醯基-1比吡鳴_3_義） 丙烯酸（化合物B1)、0.152 g N-羥基苯幷三唾水人 八5物 100183.doc -71 - 200538432 (H0BfH20)及561 μΐ三乙胺溶解於20 ml N，N-二甲基甲醯 胺（DMF)。隨後對其加入0.601 g Ν·(3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（EDC*HC1)並於室溫攪拌1小時。 隨後加入0.152§〇-(四氫-211-哌喃-2-基）-羥基胺並攪拌2小 時。在高真空下蒸發DMF。加入水且混合物以乙酸乙S旨萃 取。有機相經硫酸鈉乾燥。隨後將其過濾並在真空下蒸發。 粗產物藉由矽膠急驟層析法使用二氣甲烷/甲醇自99 : 1至 98 : 2之梯度純化以得到0.189 g呈淡灰色固體之標題化合 物0 MS (ESI) : 390·9 (MH+，100%) i-NMR (DMSO-d6): 1.60 (m，6H); 3·51 (m，1H); 3.91 (m， 1H) ; 4.89 (m，1H) ; 5.00 (s，2H) ; 6·18 (d，J=15-3 Hz， 1H); 6·50 (s，1H); 6.96 (m，J =5.2 Hz，1H); 7.10 (m，:^ = 7.3 Hz，J2=7.9 Hz，2H) ; 7.30 (m，Jd.l Hz，J2=7.3 Hz，J3 = 8.1 Hz，J4=8.1 Hz，J5 = 15.2 Hz，5H) ; 10.60 (s，可交換， 1H) ; 11.08 (bs，可交換，1H) A3 作)_3-(1_(聯苯基-4-磺醯基）_111-啦咯-3-基）-：^_(四氫-派喃-2 -基氧基）-丙烯醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A2描述之方 法’除了產物藉由自水及甲醇結晶來純化。 起始物質：（E)-3-[l-(聯苯基-4-磺醯基）·1Η-。比咯-3·基]_ 丙烯酸（化合物 Β2)(0·300 g)，HOBt.H2O(0.130 g)、三乙胺 (668 μΐ)、DMF(20 ml)、EDC.HC1(0.508 g)、0-(四氫-2H-派喃-基）羥基胺（0.089 g)。反應條件：室溫，1小時；室溫， 100183.doc -72- 200538432 1 8小時。 產量：0.345 g，淡灰色固體 MS (ESI) : 452.8 (MH+) ; 369.0 (MH+ -C5H90，100%) iH-NMR (DMSO-d6) : 1.61 (m，6) ; 3.50 (m，1H) ; 3·92 (m， 1H) ; 4.87 (m，1H) ; 6.21 (d，J=14.7 Hz，1H) ; 6.60 (s， 1H) ; 7.48 (m，J=6.9 Hz，5H) ; 7·72 (m，Ji =7.0 Hz，J2=14.7 Hz，3H) ; 7.98 (d，J=8.5 Hz，2H) ; 8.06 (d，J=8.6 Hz，2H); 11.06 (bs，可交換，1H) A4 (E)-3-[l-(4-二甲基胺基-苯橫醯基）_1H- σ比嘻-3_ 基]-N_(四氫·哌喃-2-基氧基）·丙烯醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A2描述之方 法’除了產物藉由石夕膠急驟層析法使用二氣甲烧及甲醇自 99 : 1至98 : 2之梯度純化。 起始物質：（E)-3-[l-(4-二甲基胺基-苯磺醯基）-1Η^比哈 基]-丙烯酸（化合物 Β3)(0· 150 g)、H0Bt.H20 (0.072 g)、： 乙胺（259 pl)、DMF (10 ml)、EDC.HCl (0.269 g)、0-(四氫 _2Ή 略喃-2-基）羥基胺（〇·〇49 g)。反應條件：室溫，！小時；室 溫’ 17小時。 產量：0.187 g，淡紅色固體 MS (ESI) : 419·2 (MH+) ; 336.0 (MH+ -C5H90，100%) W-NMR (DMSO-d6) : 1.61 (m，6) ; ) ; 3.02 (s，6H) ; 3 5〇 (m，1H) ; 3.92 (m，1H) ; 4·85 (m，1H) ; 6.19 (m，· 6.50 (m，1H) ; 6.75(m，J=9.2Hz，2H);7.31(m,2H)· 7.64 (m，J=9.2 Hz，3H) ; 11.01 (bs，可交換，1H) 100183.doc -73- 200538432 A5 (2-{(Ε)-3·[1-(甲苯-4-石黃醯基）-1-Η-σ比洛-3-基]-尿酸基 胺基}-苯基）-胺基甲酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物Α2描述之方 法，除了產物藉由矽膠急驟層析法使用二氣甲烷及甲醇自 99 : 1至98 : 1之梯度純化。 起始物質：（E)-3-[l-(甲苯-4-磺醯基比咯-3-基]-丙歸 酸（化合物 A 1)(0.400 g)、H0BfH20 (〇·2 85 g)、三乙胺（652 μΐ)、DMF (25 ml)、EDC.HC1 (0.698 g)、N-BOC-l，2·伸笨基 二胺（0.286 g)。反應條件：室溫，1小時；室溫，2小時。 產量：0.609 g，淡灰色固體 MS (ESI) : 481.7 (MH+，100%) iH-NMR (DMSO-d6): 1.40 (m，9H) ; 2·39 (s，3H) ; 6·61 (m，
Ji = 1.7 Hz，J2=2.2 Hz，J3=5.0 Hz，2Η) ; 7·09 (m，卩=1.8 Hz， J2=2.3 Hz，2H) ; 7·37 (m，^=2.0 Hz，J2=5.0 Hz，J3 = 8.〇 Hz， 4H) ; 7.64 (m，1H) ; 7.88 (d，J=8.4 Hz，2H) ; 8.41 (s，可 交換，1H) ; 9·57 (s，可交換，1H) A6 {2_[(Ε)·3-[1-(苯基曱磺醯基-l-H-e比咯-3-基）-尿醯基胺 基]-苯基]-胺基甲酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A2描述之方 法，除了產物藉由矽膠急驟層析法使用二氣曱烷及曱醇自 99 : 1至95 : 5之梯度純化。 起始物質：（E)-3-(l-苯基甲磺醯基_1Η-β比咯-3·基）_丙烯酸 (化合物 Bl)(0.180 g)、H0Bt.H20 (0.090 g)、三乙胺（295 μΐ)、DMF (10 ml)、EDC.HC1 (0.315 g)、N-BOC-l，2-伸笨基 100183.doc -74- 200538432 二胺（0.081.g)。反應條件：室溫，1小時；室溫，17小時。 產量：0.218 g，淡灰色固體 MS (ESI) ·· 504·0 (MNa+，100〇/〇) ; 481·8 (MH+) ^-NMR (DMSO-d6) ： 1.42 (m » 9H) ； 5.04 (s ^ 2H) ； 6.56 (m ^ Hz，J2=10.2 Hz，2H); 7.14 (m，Hz，J2=5.5 Hz， J3 = 10.1 Hz，4H) ; 7.36 (m，^ = 5.5 Hz，J2=7.2 Hz，4H); 7.52 (m，Ji=2.2 Hz，J2=7.2 Hz，2H) ; 8.49 (s，可交換，1H); 9.67 (s，可交換，1H) A7 (2-{斤)-3-[1-(聯苯基-4-磺醯基）-111-啦咯_3-基]-尿醯 基胺基}-苯基）_胺基甲酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A2描述之方 法，除了產物藉由石夕膠急驟層析法使用甲苯/乙酸乙酯自 99 : 1至9 : 1之梯度純化。 起始物質：（Ε)-3·[1_(聯苯基-4-磺醯基）-lHib咯-3-基]_ 丙烯酸（化合物 B2)(0.300 g)、H0Bt.H20 (0.130 g)、三乙胺 (668 μΐ)、DMF (20 ml)、EDC.HC1 (0.508 g)、N-B0CM，2-伸苯基二胺（0.176 g)。反應條件：室溫，1小時；室溫，17 小時。 產量：0.285 g，淡灰色固體 MS (ESI) : 543.8 (MH+) ; 487.9 (MH+ -C4H8) ; 336.1 (MH+ -CuH14N202，100%) iH-NMR (DMSO-d6) ·· 1.47 (m，9H) ; 6.50 (m，J=5.4 Hz， 1H) ; 6.64 (m，J=7.7 Hz，2H) ; 7.10 (m，Ji = 5.4 Hz，J2=7.7
Hz，3H) ; 7.5 (m，Ji=J2=J3=3.6 Hz，5H) ; 7·73 (m，2H); 100183.doc -75- 200538432 7·81 (m，1H) ; 7·96 (d，J=8.6 Hz，2H) ; 8.08 (d，J=8.6 Hz， 2H) ; 8.41 (s，可交換，ih) ; 8.59 (s，可交換，1H) A8 (2-{ (E)-3 - [ 1 _(4-二甲基胺基-苯石黃醯基）· 1H- 0比σ各-3-基l·尿醯基胺基卜苯基）_胺基甲酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A2描述之方 法’除了產物藉由自乙酸乙酯結晶來純化。 起始物質：（Ε)-3-[1·(4-二甲基胺基-苯磺醯基）-1Η-吡咯·3-基 l· 丙烯酸（化合物 Β3)(0·150 g)、H0Bt.H20 (0-072 g)、三 乙胺（259 pl)、DMF (10 ml)、EDC.HCl (0.269 g)、N-BOC-l，2-伸苯基二胺（0.049 g)。反應條件：室溫，1小時；室溫，21 小時。 產量：0·142 g，淡紅色固體 MS (ESI) : 510.9 (MH+，100〇/〇) ^-NMR (DMSO-d6)： 1.42 (m ^ 9H) ； 3.00 (s ^ 6H) ； 6.51 (m ^ 2H) 6.79 (d，J=9.2 Hz，2H) ; 7·09 (m，J=5.5 Hz，2H) ; 7·36 (m，2H) ; 7·50 (m，J=5.5 Hz，2H) ; 7.70 (m，J=9.2 Hz， 2H) ; 8.41 (s，可交換，1H) ; 9·55 (s，可交換，1H) A9 (Ε)-3·(1-[4-(([2-(1Η-吲哚-2_基）-乙基]甲基-胺基）-苯 磺醯基）-1Η-。比咯-3-基]-N-(四氫哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺 於室溫使 825 mg (Ε)-3-(1_[4-(([2_(1Η-吲哚-2-基）-乙基]· 甲基-胺基）]-苯磺醯基）-1Η-η比咯·3_基]·丙烯酸（化合物 Β4)、165 mg H0Bt.H20及 1.24 ml三乙胺溶解於 70 ml DMF。 隨後對其加入726 mg EDC’HCl並攪拌1小時。隨後加入140 mg 0-(四氫-2H-哌喃-2-基）-羥基胺並攪拌18小時。在高真空下 100183.doc -76- 200538432 蒸發DMF。隨後將水加人務μ 茂餘物並以乙酸乙酯萃取。有機 相、、呈硫k鈉υ並在真空下蒸發。隨後蒸發該混合物且粗 產物藉切膠急驟層析法使用二氣甲烧及甲酵98:2_9: i 之梯度純化。 產量：289 mg，淡紅色固體 A10 (Ε)-3_[1·(4·二甲基胺基甲基-苯磺醯基）_1H_0比咯·3_ 基]-N-四氫哌喃-2-基氧基）·丙烯醯胺 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A9描述之方 法。 起始物質：（Ε)·3-[1_(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基）_ih-口比咯基]-丙烯酸（化合物 B5)(1.78 g)、H0Bt.H20 (366 mg)、 三乙胺（2·1 ml)、DMF (80 ml)、EDC.HC1 (1·54 g)、〇-(四氫-2H-哌喃-2-基）-羥基胺（306 mg)。反應條件：室溫，1小時；室 溫’ 4 8小時。 產量·· 835 mg，淡黃色固體
All (Ε)·3-[1-(4-{[(η比啶-3-基甲基）-胺基]-甲基}-苯磺醯 基）-1!1-0比洛-3 -基](四氮-旅喃-2-基氧基）-丙稀酿胺 於周圍溫度攪拌化合物Β6、三乙醯氧基硼氫化鈉、甲醇 及3-吡啶羧醛之混合物隔夜。蒸發反應混合物且在二氣甲 烧及水之間分溶。粗產物藉由石夕膠急驟層析法純化。獲得 近無色油。 自化合物Β6及合適醛開始根據化合物Al 1可獲得下列化 合物Α12至Α16。 Α12 (E)-3-[l-(4-{[(lH·^ 口朵-3-基甲基）-胺基]-曱基}*"苯石黃 100183.doc -77- 200538432 醯基）-1Η_吨咯-3_基]七_(四氫_旅喃冬基氧基卜丙烯醯胺 A13 (Ε)-3·{1_[4_(苄基胺基-曱基）_苯磺醯基] 基卜N-(四氫-哌喃_2_基氧基）_丙烯醯胺 Α14 (Ε)·3]Μ4·(異丁基胺基-甲基）-苯磺醯基]-1Η-°比咯-3-基卜N-(四氫·哌喃_2_基氧基）·丙烯醯胺 A15 (Ε)_3_[1-(4·{[(ιη-吲哚-5-基曱基）_胺基]-甲基}-苯磺 酿基）-1Η-η比咯-3-基]-：^兴四氫_哌喃-2_基氧基）_丙烯醯胺 A16 [(°比啶-4-基曱基）-胺基]-甲基}-苯磺醯 基）-1H“比洛-3-基]_N_(四氫·旅喃-2_基氧基）·丙烯醯胺 A17 (Ε)-3-[1·(4-吡啶-4-基苯基磺醯基）_1Η-吡咯-3-基]·Ν_(四氫哌喃_2_基氧基）_丙烯醯胺 自化合物Β7開始根據化合物Α2可獲得標題化合物。 八18斤）_3-{1-[4-(111-吼唑-4_基）-苯基磺醯基卜1只-。比咯-3-*}-Ν-(四氫哌喃_2·基氧基）_丙烯醯胺 自化合物Β 8開始根據化合物Α2可獲得標題化合物。 Α19 [2_((Ε)-3_{1_[4-°比唆-4_基苯續醯基卜ιη_。比 11 各-3-基}- 尿酿基胺基）-苯基]-胺基甲酸第三丁 g旨 自化合物B7開始根據化合物A5可獲得標題化合物。 八2〇[2-(@)-3_{1_[4-0比咬_3-基-苯續酿基]_出_|1比17各-3-基}-尿醯基胺基）-苯基]-胺基曱酸第三丁酯 自化合物B9開始根據化合物A5可獲得標題化合物。 A21 [2-(斤）_3-{1-[4-(111-啦唑-4·基）_笨磺醯基卜丨^^比咯 基}-尿醯基胺基）-苯基]-胺基甲酸第三丁酉旨 自化合物Β8開始根據化合物Α5可獲得標題化合物。 100183.doc •78- 200538432 A22 (Ε)-3·(1_(聯苯基_3_磺醯基）_1Η-η比咯-3_基）_N_(四氯 旅°南-2-基氧基）-丙稀醢胺 自化合物B10開始根據化合物A2可獲得標題化合物。 A23 (E)-3-(l_(5-%b 啶 _2_ 基-噻吩-2-磺醯基）_1H_ 吡嘻 基）_Ν·(四氫-旅喃-2-基氧基）-丙烯醯胺 自化合物Β11開始根據化合物Α2可獲得標題化合物。 Α24 (Ε)-3·(1-(4_σ比嗤-1-基-苯續醯基）_ιη “比略_3_基）_Ν_ (四 氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺 自化合物Β 12開始根據化合物Α2可獲得標題化合物。 八25(2-{(£)-3-[1-(5-°比咬-2-基-°塞吩-2-基-續酿基）-1幵“比略-3· 基]-尿醯基胺基}-苯基）·胺基甲酸第三丁酯 自化合物Β11開始根據化合物Α5可獲得標題化合物。 Α26 (Ε)_3-{1·[4_(嗎琳-4-基-甲基）本績酿基]-ΐΗ_σ比洛-3_ 基}-Ν -四氮-旅喃-2-基氧基）-丙稀酿胺 自化合物Β13開始根據化合物Α2可獲得標題化合物。 Α27 (Ε)-3-{1-[4-({[2_羥基-乙基]-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-胺基}-甲基）-苯磺醯基]-1Η-吼咯-3-基}以-(四氫-哌喃-2-基 氧基）-丙烯醯胺 使（Ε)_3-{1-[4-({[2-(第三丁基-二曱基-矽烷氧基）-乙 基]-[2-(1Η-,。朵-3-基）-乙基]-胺基卜甲基）-苯續醯基]-1Η-外匕略_3-基}_]^-(四氮-旅喃-2 -基氧基）-丙稀酿胺（化合物Β 14)(120 mg，0.169 mmol)溶解於 THF (20 ml)。隨後對其加 入氟化四丁基銨（203 μΐ，〇·2〇3，1Μ於THF中）及三乙胺（47 μΐ，0.338 mmol)並攪拌該混合物17小時。加入水（50 ml)並 100183.doc -79- 200538432 以乙酸乙酯萃取後，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。 粗產物藉由矽膠急驟層析法使用二氣甲烷-甲醇溶離劑純 化。 B1 (E)-3-(l-苯基甲磺醯基-1Η-«比咯-3-基）_丙烯酸 用於製備此化合物之方法類似於對化合物Α1描述之方 法，除了產物藉由自丙酮（29.7 g)、水（10.8 g)及HC1 (C(HC1)=1 mol/卜5·3 g)之混合物結晶來分離。 起始物質：（E)-3-(l-苯基甲磺醯基-1H-吼咯-3-基）-丙烯酸 第三丁酯（化合物 C2)(1.45g)、CH2C12 (80 ml)、TFA (8 ml)。 反應條件：室溫，2小時。 產量：0.660 g，淡灰色晶體 MS (TSP) : 289·9 (M-H+，100%) W-NMR (DMSO-d6) : 5.00 (s，2H) ; 6，21 (d，J=15.9 Hz， 1H) ; 6.72 (m，h =1.9 Hz，J2=3.4 Hz，1H) ; 7.01 (m，J=5.3， 1H); 7·10 (m，J=1.6 Hz，2H); 7.31 (m，7.41 (m，Jfl.6 Hz， J2=1.9 Hz，J3= 3.4 Hz，J4=5.3 Hz，J5=16.1 Hz，4H) B2 (E)-3-[l-(聯苯基-4-磺醢基）_1H-吼咯-3-基]-丙烯酸 用於製備此化合物之方法類似於對化合物A1描述之方 法。 起始物質：（E)_3-[l_(聯苯基-4-磺醯基）-1Η-«比咯-3-基]-丙烯酸第三丁酯（化合物 C3)(1.05 g)、CH2Cl2(100ml)、TFA (10 ml)。反應條件：室溫，21小時。 產量：0.710 g，淡黃色固體 MS (ESI) : 728.7 (2MNa+，100%) ； 354.1 (MH+) 100183.doc -80 - 200538432 iH-NMR (DMSO-d6) ·· 6·29 (d，J=16.0 Hz，1H) ; 6·81 (m， Jrl.2 Hz，J2=1.8 Hz，J3=3.0 Hz，1H) ; 7.49 (m，Ji=3 Hz， J2=7.7 Hz，J〇=16.0 Hz，5H) ; 7·75 (m，h =1·3 Hz，J2=1.8 Hz，J3 = 7.7 Hz，2H) ; 7.85 (s，1H) ; 7·95 (d，J=8.6 Hz， 2H) ; 8·09 (d，J=8.6 Hz，2H) ; 12.17 (bs，可交換，1H) B3 (E)-3-[l_(4-二甲基胺基-苯磺醯基）-1Η·η比咯-3-基]•丙 稀酸 用於製備此化合物之方法類似於對化合物Α1描述之方 法。 起始物質：（E)-3-[l-(4-二甲基胺基-苯磺醯基）-1Η·处咯-3-基]-丙烯酸第三丁酯（化合物C4)(0.801 g)、CH2C12 (100 ml)、TFA (10 ml)。反應條件：室溫，16小時。 產量：0.550g，淡紅色固體 MS (ESI) : 662.7 (2MNa+，100%) ; 321.0 (MH+) W-NMR (DMSO-d6) : 2·98 (s，6H) ; 6.16 (d，J=15.8 Hz， 1H) ; 6.68 (m，J=3.2 Hz，1H) ; 6.75 (m，J=9.2 Hz，2H); 7.29 (m，J=2.9 Hz，1H); 7.43 (d，J=15.9 Hz，1H); 7.70 (m， J=9.1 Hz，3H) ; 12.11 (bs，可交換，1H) B4 (E)-3_(l-[4-(([2-(lH_吲哚 _2-基）-乙基]•甲基胺基）_ 苯 石黃酿基）-1H-17比洛-3_基）-丙稀酸 使 1.01 g (Ε)-3-(1_[4-((〇(1Η_吲哚-2-基）-乙基]-曱基-胺 基）-苯磺醯基]-1H-吼咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯（化合物C5) 溶解於100 ml二氣甲烷並攪拌5分鐘。對其加入10 mi TFA 且攪拌該混合物19小時。在真空下蒸發溶液。隨後對殘餘 100183.doc -81 - 200538432 物中加入甲苯（少量以純化TFA鹽）且在真空下蒸發。 產量：1.32 g，淡棕色固體 B5 (E)-3-[l-(4_二甲基胺基甲基-苯磺醯基）-1Η·响咯-基 丙烯酸 用於製備此化合物之方法類似於對化合物Β4描述之方 法。 起始物質：（E)-3-[l-(4-二甲基胺基甲基-苯磺醯基）-1Η-°比咯-基]-丙烯酸第三丁酯（化合物C6)(2.13 g)、TFA (10 ml) ; 24小時。 產量：3·21 g (以3 TFA鹽），淡棕色固體 B6 (Ε)_3_[1·(4_胺基甲基-苯績酿基各-3_基]·Ν-(四 氫-哌喃-2-基氧基）-丙烯醯胺 對1 g化合物C7與50 ml乙醇之混合物加入〇·57 ml肼水合 物（80%)。使該混合物回流2.5 h。隨後，將反應混合物為冷 卻至周圍溫度及過濾所得白色懸浮液。濾液中之產物藉由 $夕膠急驟層析法純化。 B7 (£)-3-[1-(4-°比淀-4-基苯基續醢基）_出_吼洛-3-基]-丙 烯酸 自化合物C8開始根據化合物A1可獲得標題化合物。 B8 (E)-3-{1_[4-(1H-吼唑-4-基）-苯基磺醯基]·1Η“比咯 基}-丙稀酸 自化合物C9開始根據化合物Α1可獲得標題化合物。 Β9 (W-hn-O-n比啶_3_基苯基磺醯基）_1Η·η比咯-3_基]_丙 烯酸 100183.doc -82- 200538432 自化合物CIO開始根據化合物A1可獲得標題化合物。 BIO (E)-3_(l-(聯苯基-3-磺醯基）-1Η·响咯-3_基>丙烯酸 自化合物C 11開始根據化合物Α1可獲得標題化合物。 Β11 (Ε)-3·(1_(5-σΐΐ*^-2_ 基塞吩-2-石黃醯基）_ΐΗ_ιι 比洛-3-基）- 丙烯酸 自化合物C12開始根據化合物A1可獲得標題化合物。 B12 (Ε)-3·(1·(4·σ比嗤-1-基-苯石黃醯基）-1Η_σ比嘻-3-基）-丙稀 酸 自化合物C13開始根據化合物A1可獲得標題化合物。 B13 (Ε)_3-{1·[4-(嗎琳_4_基-甲基）-苯石黃酿基卜ΐΗ_β比哈-3- 基}-丙稀酸 自化合物C 14開始根據化合物A1可獲得標題化合物。 Β14·(Ε)_3-{1·[4_({[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基）_乙 基]-[2-(1Η-σ弓卜朵-3-基）_乙基]-胺基}_甲基）·苯續醯基]_1幵-σ比11 各-3-基}->1-(四氫-旅味-2_基氧基）-丙稀酿胺 於室溫使（Ε)-3-{1-[4-({[2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基）_ 乙基]_[2·(1Η_ °弓卜朵-3-基）-乙基]-胺基}_甲基）_笨績g篮 基]-1H-吼口各_3-基}_丙烯駿（化合物C15)(l.i5 g，1.16 mmol)、H0Bt H20 (171 mg，1·16 mmol)及三乙胺（2 mi)溶 解於DMF (100 ml)。加入EDC HCl (786 mg，3.48 mmol)後 擾拌該混合物1 ·5小時。隨後對其加入〇-(四氫派味-2-基）-經基胺（136 mg，1 · 16 mmol)並授拌17小時。蒸發並加 入200 ml水後以乙酸乙g旨萃取該混合物。有機相經硫酸鈉 乾燥。隨後其被過渡並蒸發。粗產物藉由石夕膠急驟層析法 100183.doc -83 - 200538432 使用二氣甲烷-甲醇溶離劑純化。
Cl (E)-3-[l-(甲苯-4-續醯基）·1Η-°Λ嘻-3-基]•丙烯酸第三 丁酯 在氮下於-30°C使〇·230 g氫化鈉（60%)懸浮於6 ml四氫吱 β 喃。將1·〇1 g(E)-3-(lH-吡咯-3-基）丙烯酸第三丁酯（化合物 D1)加入至該懸浮液且緩慢溫至室溫並攪拌3〇分鐘。隨後其 被重新冷卻至-30°C且加入1_19 g對-甲苯磺醯基氣並攪拌 2 · 5小時。於室溫緩慢溫熱該懸浮液且加入40 ml飽和氣化鈉 • 水溶液。以乙酸乙酯萃取該混合物。組合之有機相經硫酸 鈉（Na2S04)乾燥。隨後過濾並在真空下蒸發。粗產物藉由 矽膠急驟層析法使用己烷-乙酸乙酯自9 : 1至1 : 1之梯度純 化以得到1.60 g呈淡黃色固體之標題化合物。 MS (ESI) : 347·6 (MH+) ; 291.9 (MH+ -C4H9，100%) ^-NMR (DMSO-d6) ： 1.43 (s ^ 9H) ； 2.37 (s » 3H) ； 6.21 (d ^ J=15.9 Hz，1H) ; 6.74 (m，J=3.1 Hz，1H) ; 7.40 (m，Ji = 15.9 Hz，J2=12.7 Hz，J3=3.2 Hz，4H) ; 7.82 (m，J=12.6 Hz，3H) C2 (E)-3-(l-苯基甲磺醯基-1H-吡咯-3-基）_丙烯酸第三丁 酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物C1描述之方 法，除了產物藉由矽膠急驟層析法使用己烷/乙酸乙酯自 - 8 : 1至5 : 1之梯度純化。 起始物質··氫化鈉60%(0.240 g)、（Ε)-3-(1Η_吡咯-3-基）- • 丙烯酸第三丁酯（化合物Dl)( 1.01 g)、α-甲苯磺醯基氣（1.19 g)。反應條件：-30°C，30 min ; -30°C，2.5小時。 100183.doc -84 - 200538432 產量：1.45 g，淡黃色固體 MS (TSP) ·· 346.3 (M-H+，100%) W-NMR (DMSO_d6) : 1.47 (s，9H) ; 5·00 (s，2H) ; 6，21 (d， J=15.8 Hz，1H) ; 6·72 (m，h =1·8 Hz，J2=3.3 Hz，1H); 6.98 (m，J=5.3，1H) ; 7.09 (m，J1==2.1 Hz，= Hz，2H); 7.31 (m，Jfl.9 Hz，J2=3.5 Hz，J3 = 5.4 Hz，14=7.7 Hz，J5=15.7 Hz，5H) C3 (E)-3-[l-(聯苯基-4-磺醯基咯_3·基]-丙烯酸第 三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物c 1描述之方 法，除了產物藉由矽膠急驟層析法使用石油醚/二乙醚自 7 : 1至1 : 1之梯度純化。 起始物質：氫化鈉60%(0.207 §)、（£)-3-(111-吡咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯（化合物Dl)(0.531 g)、4-聯苯基磺醯基氣 (0.834 g)。反應條件·· -30°C，10 min ; -30°C，30 min。 產量·· 1.05 g，淡黃色固體 MS (ESI) : 354.0 (MH、C4H9，100%) iH-NMR (DMSO_d6) : 1.45 (s，9H) ; 6·26 (d，J=15.9 Hz， 1H) ; 6.80 (m，J=1.7 Hz，1H) ; 7.47 (m，J=15.7 Hz，5H); 7·72 (m，J=1.8 Hz，2H) ; 7·87 (m，1H)，7.92 (d，J=8.7 Hz， 2H) ; 8·09 (d，J=8.6 Hz，2H) C4 (E)-3-[l-(4-二曱基胺基-苯磺醯基）_1H-吼咯-3-基]-丙 烯酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物C1描述之方 100183.doc -85 - 200538432 法除了產物藉由石夕膠急驟層析法使用石油醚/二乙醚自 7 : 1至1 : 1之梯度純化。 起始物質：氫化鈉60% (0.031 g)、（叫3-(111吡咯|基）_ 丙烯酸第三丁酯（化合物1)1)(0.100 g)、肛二甲基胺基-苯磺 醯基氣（0·145 g)。反應條件：-30°C，45 min ; -30°C , 2.5 小時。 產量：0.160 g，淡紅色固體 MS (ESI) : 376.8 _+) ; 321_0 _+ -C4H9，100%) W-NMR (DMSO-d6) : 1·42 (s，9H) ; 3·〇〇 (s，6H) ; 6.19 (d， J=15.8 Hz，1Η) ; 6·72 (m，J=9.2 Hz，3Η) ; 7·25 (m，1Η); 7.37 (d，J=15.8 Hz，1H) ; 7.69 (m，J=9.1 Hz，3H) C5 (Ε)_3_(1_[4·(([2·(1Η·叫丨哚_2-基）_乙基]-甲基-胺基）-苯 磺醯基）·1Η·咕咯-3-基]-丙烯酸第三丁酯 於室溫使1.50 g (Ε)-3·[1-(4-溴甲基-苯磺醯基）_1Η-吡咯-3-基]-丙烯酸第三丁酯（化合物D2)溶解於70 ml乙醇。加入 0.486 ml三乙胺及696 mg ω-曱基色胺後將其攪拌21小時。 隨後在真空下蒸發溶液。粗產物藉由矽膠急驟層析法使用 己烷及乙酸乙酯自5 : 1 - 2 : 1之梯度純化。 產量：1.08g，淡黃色固體 C6 (E)-3-[l-(4-二曱基胺基甲基·苯磺醯基咯-基l· 丙烯酸第三丁酯 用於製備此化合物之方法類似於對化合物C5描述之方 法，除了產物在乙醇中結晶。 起始物質··（Ε)-3-[1-(4·溴曱基-苯績醯基）-1Η·σΛ洛-3-基]- 100183.doc -86 - 200538432 丙烯酸第三丁酯（化合物D2)(3.94 g)、乙醇（150 ml)，二甲 基胺（1·89 g) 產量：2·19 g，淡黃色固體 C7作)-3-{1-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基）-苯磺醯基]-1H-吼咯-3-基}-丙烯酸 自化合物D3開始可用於此製備之方法類似於對化合物 B4。標題化合物藉由以甲苯洗滌純化。 自（E)-3-[l-(4-溴-苯磺醯基）-1Η-吼咯-3-基]-丙烯酸第三 丁酯（化合物D4)及適當硼酸衍生物開始根據化合物C10可 獲得下列化合物C8及C9。 C8 (Ε)-3-[1_(4Κ:啶-4-基苯基磺醯基）-1Η-吼咯-3-基]-丙 烯酸第三丁酯 C9作)-3-{1-[4-(111^比唑-4-基）-苯基磺醯基]-111」比咯-3-基}-丙烯酸第三丁酯 C10 (Ε)-3-[1_(4·σ比唆·3_基苯基績酿基）-ΐΗ-ϋ比洛-3 -基]-丙 烯酸第三丁酯 使0.18 g (Ε)-3_[1-(4·溴-苯磺醯基）-ιη-呢咯-3-基]-丙烯 酸第三丁醋（化合物D4)及62 mg 比唆基棚酸溶解於10 ml DME。加入催化量雙-(三苯基膦鈀（ΙΙ)β氣化物及〇·6 mi碳酸 鈉之水溶液且將該混合物加熱至回流溫度隔夜。標題化合 物藉由層析法分離。 C 11 (E)-3-[l-(聯苯基-3-續醯基）_ ΐΗ-σ比洛-3-基]-丙烯酸第 三丁酯 自（Ε)-3-(1Η-«比咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯（化合物D1)及 100183.doc -87- 200538432 技術中已知之3-聯苯基磺醯基氣開始類似或相似於對化合 物C1描述可獲得標題化合物。 C12 (Ε)-3·[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]- 丙烯酸第三丁酯 自（Ε)-3-(1Η-吡咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯（化合物D1)及 技術中已知之5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺醯基氣開始類似或相 似於對化合物C1描述可獲得標題化合物。 C13 (E)-3-[l-(4_u比唑-1-基-苯磺醯基）-1Η·吼咯_3_基卜丙稀 酸第三丁酯 自（Ε)-3-(1Η-«比咯-3-基）-丙烯酸第三丁酯（化合物D1)及 技術中已知之4 _ϋ比嗤-1 -基-苯績酿基氯開始類似或相似於 對化合物C1描述可獲得標題化合物。 C14 (Ε)-3-{1_[4·(嗎啉-4-基_甲基）-苯磺醯基]-1Η-吡咯_3-基}-丙稀酸第三丁酉旨 自化合物D2及嗎啉開始類似對化合物C5描述可獲得標 題化合物。 C15 (Ε)-3-{1-[4-({[2-(第三丁基·二甲基-矽烷氧基）_乙 基M2-(1H-吲哚-3-基）-乙基]-胺基卜甲基）-苯磺醯基]-m_ 0比洛-3 ·基}-丙稀酸 使（Ε)-3-{3-[4·({[2_(第三丁基-二曱基·矽烷氧基乙 基]-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-胺基卜甲基）-苯磺醯基] 吡咯·3-基卜丙烯酸第三丁酯（化合物D5)溶解於二氣甲燒 (50 ml)。隨後對其加入TFA且攪拌該混合物26小時。蒸發 後，殘餘物以曱苯洗滌。 100183.doc -88 - 200538432 D1 (E)-3-(lH_吡咯_3_基卜丙烯酸第三丁酯 在氮下於-30°C將5.29 g氫化鈉60%懸浮於100 ml四氫呋 喃。將27.81 g二磷乙酸第三丁酯加入該懸浮液且緩慢溫至 室溫並攪拌30分鐘。隨後使該混合物重新冷卻至_3〇°c並對 其加入5.24 g 1H-吡咯_3_碳醛（化合物E1)且於-30°C攪拌30 分鐘。使該懸浮液緩慢溫至室溫且加入2〇〇 mi氨水溶液。 隨後其為以乙酸乙酯萃取。組合之有機相經Na2s〇4乾燥， 過遽並在真空下蒸發。粗產物藉由矽膠急驟層析法使用正 己烷-乙酸乙酯自2 : 1至1 : 1之梯度純化以得到9.68 g呈淡 黃色固體之標題化合物。 MS (EI) : 193·1 (M+) ; 137.1 (M+ _C4H8，1〇〇〇/0) WNMR (DMSO-d6) : 1·45 (s，9H) ; 5·96 (d，J=15.7 Hz， 1H) ; 6.40 (m，1H) ; 6·78 (m，1H) ; 7.19 (m，1H) ; 7.47 (d， J=15.7 Hz，1H) ; 11.11 (bs，可交換，1H) D2 (E)-3-[l-(4-溴甲基-苯績醢基嘻-3_基]-丙稀酸 第三丁酯 在氮下於-30°C將4.25 g氫化鈉（60%濃度）懸浮於3〇〇 ml 丁1^。將9.78§(£)-3-(1^1-°比洛-3-基）-丙浠酸第三丁酯（化合 物D1)加入該懸浮液且經55 min緩慢溫至室溫。隨後使其重 新冷卻至-30°C並對其加入13.98 g 4-(溴甲基）-苯磺醯基氣 並攪拌45 min。隨後使其緩慢溫至室溫並攪拌2小時。冷卻 至〇-5°C後加入水。隨後為以乙酸乙酯萃取該混合物且有機 相經硫酸納乾燥。在真空下蒸發有機相。粗產物藉由石夕膠 急驟層析法使用己炫及乙酸乙酿自9 ·· 1 _ 7 ·· 1之梯度純化。 100183.doc -89 - 200538432 產量：17·21 g，淡黃色固體 D3 (Ε)·3_{1_[4-(1，3_二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基甲基） 苯磺醯基]-1H-吡咯-3-基卜丙烯酸第三丁酯 使l〇g (Ε)·3·[1-(4•溴甲基-苯磺醯基）-1Η-β比咯·3_基]-丙 烯酸第三丁酯（化合物〇2)溶解於丙酮並加入6.5 g苯二醯亞 胺鉀且攪拌該混合物17.5 h。過濾懸浮液且產物藉由結晶純 化0 D4 (E)-3-[l-(4-溴-苯磺酿基）-1Η-α比咯·3-基]•丙烯酸第三 丁酯 自化合物D1及4-溴-苯磺醯基氣開始類似對化合物D2描 述可獲得標題化合物。 D5 (Ε)-3-{1·[4-({[2·(第三丁基-二甲基·矽烷氧基）-乙 基]-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]•胺基}-甲基）-苯磺醯基]_1Η-11比17各-3 -基}-丙稀酸第三丁 g旨 使[2-(第三丁基-二甲基·矽烷氧基）_乙基]_[2-(lH-吲哚-3-基）-乙基]-胺（化合物E2)(830 mg，2.60 mmol)溶解於乙醇 (200 ml)。加入（E)-3-[l-(4-溴甲基-苯磺醯基）-1Η-吡咯-3-基]-丙烯酸第三丁 S旨（化合物D4)(l.〇l g，2.37 mmol)且授拌 該混合物43小時並蒸發。殘餘物為藉由石夕膠急驟層析法使 用石油醚-醚溶離劑純化。 D6 (Ε)-3-[1·(3-溴-苯磺醯基）·1Η·吡咯-3-基]-丙烯酸第三 丁酯 自化合物D1及3_漠-苯續醢基氣開始類似對化合物D4描 述可獲得標題化合物。 100183.doc -90- 200538432
El 1H-吼洛-3 -甲盤 使4.7〇 g二甲基-(1Η-吡咯·3_基亞曱基）氣化胺（化合物叫 溶解於500 ml 5.G%氫氧化鈉水溶液並於周圍溫度挽摔*小 時。隨後反應混合物以〇^12徹底萃取。組合之有機相經 他肌乾燥，後其被過渡並在真空下蒸發。粗產物藉由 石夕膠急驟層析法使用石㈣/二乙m : i溶離㈣化以㈣ 3.01 g呈淡黃色固體之標題化合物。 MS (EI) ·· 95·1 (M+，1〇〇〇/0) !H-NMR (DMSO-d6)： 6.42 (dd > J, = 1.5 Hz > J2=6.5 Ηζ» 1H)； 6.90 (m ’ 1H) ’ 7.69 (dd，Jl = 1.5 Hz，J2=6 4 Hz，1H) ; 9 68 (s ’ 1H)，11.59 (bs ’ 可交換，ih) E2 [2-(第二丁基-二甲基·矽烷氧基> 乙基]·[2_(ιη_吲哚_3· 基）-乙基]-胺 使色胺（3 ·34 g，20.85 mmol)及第三丁基二甲基矽氧基乙 醛（2.44 g，13.99 mmol)溶解於二氣甲烷（200 ml) 1〇分鐘。 使該混合物冷卻至〇°C並對其加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (5·38 g ’ 25.3 8 mmol)。將混合物緩慢溫至室溫並攪拌18小 時。隨後加入水且混合物以二氣甲烷萃取。有機相經硫酸 鈉乾燥’過濾並蒸發。粗產物藉由矽膠急驟層析法使用二 氣甲烷-甲醇溶離劑純化。 F1二甲基_(1H-吡咯-3-基亞甲基）-氣化胺 在氮下於0-5°C使10.60 g (氣亞甲基）二甲基銨氣化物及 6.25 g N-(三異丙基矽烷基）_吡咯懸浮於2〇〇 ml ch2ci2。使 該懸浮液溫至60°C並攪拌30分鐘。隨後使該混合物冷卻至 100183.doc -91 - 200538432 周圍溫度。將懸浮液過滤並以二乙鱗洗條以得到5 · 6 7 g呈灰 色固體之標題化合物。 MS (ESI) : 123.3 (MH+，100%) W-NMR (DMSO-d6) : 3.55 (s，3H) ; 3·63 (s，3H) ; 6.82 (m， ^ = 1.4 Hz，J2=1.5Hz，J3=J4=4.8 Hz，1H) ; 7.22 (dd，J1=4.7
Hz，J2=4.9，1H)，8.00 (dd，Jrl.6 Hz , J2=i.7 Hz，1H); 8.78 (s，1H) ; 12.94 (bs，可交換，1H) 商業效用 式I之N-磺醯基吡咯衍生物或該等化合物之鹽藉由抑制 組蛋白去乙醯基酶活性及功能而具有頗具價值之藥理學特 性。 組蛋白去乙醯基酶（HDAC)意為對基質蛋白質内離胺酸 殘基之ε-乙醯基具有活性之酶。HDAC基質為組蛋白H2A、 H2B、H3或H4蛋白質及重整異構體，但是存在不同於組蛋 白之基質蛋白質，例如（但不限於）熱震蛋白質9〇 (Hsp90)， 微管蛋白或腫瘤抑制劑蛋白質p5 3。在特定組蛋白中去乙酿 基酶催化該等基質蛋白質内離胺酸殘基之ε-乙醯基水解， 形成離胺酸之游離胺基。 藉由本發明之化合物抑制組蛋白去乙醯基酶意為抑制一 或多種HDAC同功酶之活性及功能，尤其選自由迄今已知之 組蛋白去乙醢基酶的同功酶，即HDAC 1、2、3及8(1類）及 HDAC 4、5、6、7、10(11類）、HDAC 11 以及 NAD+依賴性 III類（Sir2同系物）。在一些較佳實施例中該抑制為至少約 50%，更佳為至少75%且仍更佳為90%以上。該抑制較佳對 -92- 100183.doc 200538432 特定組蛋白去乙醯基酶類（如hdac I類酶）具有特異性，其 為一種最高之病理生理相關之同功酶（如HDAC1、2、3酶') 或單個同功酶（如HDAC1酶）之選擇性。術語組蛋白去乙醯 基酶抑制劑用於確定能夠與組蛋白去乙醯基酶互相作用並 影響其活性（尤其酶活性）之化合物。本文中"頭端"定義組蛋 白去乙醯基酶抑制劑内負責與酶之活性位置互相作用的殘 基，如Zn2+離子。 在各種形式及來源酶活性之生物化學檢定中測定了組蛋 白去乙醯基酶之抑制。自核或細胞萃取物衍生或藉由大腸 桿菌、昆蟲細胞或哺乳動物細胞中定義之HDAC同功酶之異 源表現而使用了 HDAC活性。由於HDAC在多蛋白質錯合物 中是有活性的且形成同質及異質二聚物，因而自人類癌細 胞（例如人類子宮頸癌細胞株HeLa)之核萃取物是較佳的。 該等核萃取物含有I類及II類酶，但富集〗類酶。為表現重組 HDAC同功酶，如HEK293細胞之哺乳動物表現系統是較佳 的。HDAC同功酶被表達為具有親和性標籤（如FLAG抗原決 定基）之稠合蛋白質。藉由親和性層析法，標記之蛋白質單 獨或以與内生蛋白質（如其它HDAC同功酶及共活化劑/平 臺蛋白質）之錯合物而純化。生物化學檢定已被良好描述且 熟習此項技術者已熟知。使用組蛋白蛋白質、自組蛋白蛋 白質衍生之肽或其他HDAC基質以及乙醯化離胺酸模擬劑 作基質。一種較佳之混雜HDAC基質為三肽 Ac-NH-GGK(Ac)，其與螢光團7-胺基甲基香豆素（AMC)偶 合0 100183.doc •93- 200538432 本發明進一步關於根據本發明之化合物之下列用途··用 於抑制細胞及組織中組蛋白去乙醯基酶活性，引發基質蛋 白質超乙醯化作用，且作功能影響，例如誘導或抑制基因 表現、誘導蛋白質降解、細胞循環捕獲、誘導分化及/或誘 導細胞凋零。 組蛋白去乙醯基酶抑制劑之細胞活性意為任何與組蛋白 去乙醯基酶抑制、尤其蛋白質超乙醯化作用、轉錄抑制及 活化、誘導細胞凋零、分化及/或細胞毒素相關聯細胞效應。 術語”誘導細胞凋零”及類似術語用於識別執行經設計與 該化合物接觸之細胞中細胞死亡之化合物。細胞凋零藉由 接觸之細胞中複雜生物化學事件界定，諸如半胱胺酸特定 蛋白酶（"卡斯蛋白酶”）之活化及染色質分裂。誘導與該化合 物接觸之細胞中細胞凋零可不需要與抑制細胞增生或細胞 分化有聯繫。較佳地，抑制增生、誘導分化及/或誘導細胞 凋零對異常細胞生長具特異性。 "細胞毒素”通常意為哺乳動物細胞中（尤其人類癌細胞 中）活體外捕獲增生及/或誘導細胞凋零細胞死亡。 ”誘導分化”定義為導致G0中可逆或不可逆細胞循環及對 特定專門化正常細胞類型或組織典型之基因子集之再表現 (如牛奶脂肪蛋白質及乳腺癌細胞中脂肪之再表現）的細胞 再設計過程。 專家及技術發展水平已熟知對細胞增生、細胞凋零或分 化疋里檢定。例如’使用Alamar Blue/Resazurin檢定對與細 胞增生相關聯之新陳代謝活性量化（0'Brian等人Eur j 100183.doc -94- 200538432
Biochem 267 ’ 5421-5426 ’ 2000) ’且藉由以尺❶^^肖售之細 胞死亡偵測ELISA量測染色質分裂對細胞凋零之誘導進行 量化。藉由西方墨點法使用特定抗體量測核組蛋白乙醯 化、使用各自響應啟動子或啟動子元素（如p21啟動子或spi 位置作響應元素）之報導體基因檢定、或最終藉由使用用於 核組蛋白之乙醯化特定抗體之再次圖像分析，給出用於測 定HDAC基質之超乙醯化的細胞檢定實例。 根據本發明之化合物由於其HDAC抑制、抗增生及/或細 胞凋零誘導活性而在商業上可行，該等性質在治療對其響 應之諸如（如）本文提及之任何彼等疾病之疾病過程中是有 益的。 本發明進一步關於藉由對需要此治療之哺乳動物（尤其 人類）投藥有效量的根據本發明之化合物來抑制或治療細 胞瘤形成之方法。”瘤形成"藉由顯示異常細胞增生及/或存 活及/或分化阻斷之細胞來界定。術語瘤形成包括"良性瘤 形成其藉由細胞超增生描述，不能於活體内形成侵襲性 轉移腫瘤），且反之，"惡性瘤形成"藉由具有多細胞及生物 化學異常性之細胞來描述，可形成全身性疾病，例如形成 遠距離器官之腫瘤轉移。 本發明之N·磺醯基吼咯衍生物較佳用於治療惡性瘤形 成，其亦被描述為癌症，特徵為最終轉移至不同器官及組 織之腫瘤細胞。以本發明之N-續醯基ϋ比略衍生物治療惡性 瘤形成之實例包括固體及血液病腫瘤。固體腫瘤藉由以下 腫瘤例示：乳、膀胱、骨、腦、中樞及周邊神經系統、結 100183.doc -95- 200538432 腸、内分泌腺（如甲狀腺及腎上腺皮層）、食道、子宮内膜、 生殖細胞、頭及頸、腎、肝、肺、喉及喉咽、間皮瘤、卵 巢、膜腺、前列腺、直腸、腎臟區、小腸、軟組織、睪丸、 胃、皮膚、輸尿管、陰道及陰戶之腫瘤。惡性瘤形成包括 藉由視網膜母細胞瘤及Wilms腫瘤例示之遺傳癌症。此外， 惡性瘤形成包括所述器官中之原發性腫瘤（primary tumor) 及遠距離器官中相應之次發性腫瘤（secondary tumor)("腫 瘤轉移π)。血液病腫瘤藉由以下腫瘤例示：白血病及淋巴 瘤之侵襲性及慢性形式，意即非霍奇金病（non-Hodgkins disease)、慢性及急性骨髓白血病（Cml/AML)、急性淋巴母 細胞白血病（ALL)、霍奇金病（Hodgkins disease)、多發性骨 髓瘤及T-細胞淋巴瘤。亦包括的是骨趙發育不良徵候群、 漿細胞瘤形成、副腫瘤徵候群、未知原發性位置之癌症以 及AIDS相關之惡性腫瘤。 贅生性細胞增生亦可影響正常細胞行為及器官功能。例 如新血管之形成（描述為新血管形成（ne〇vascularizati〇n)之 過程）係藉由腫瘤或腫瘤轉移誘導。本文描述之N-磺醯基吡 咯何生物在商業上可用於治療良性或贅生性細胞增生引起 之病理生理相關過程，諸如（但不限於）藉由血管内皮細胞之 非生理增生之新血管形成。 抗藥性對標準癌症治療之頻繁失敗尤其重要。該抗藥性 是由各種細胞及分子機制（如藥物排出杲之過分表現、細胞 目標蛋白質或藉由染色體易位形成之稠合蛋白質内之突變） 引起的。根據本發明之\•續酿基吼洛衍生物之商業可用性 100183.doc -96- 200538432 不限於患者之第抗癌症化學療法或目標 癌藥物之患者亦可以該等化合物用於(如)第二或 - 療循環之治療。-突出實例係藉由含pml_rar〇^蛋白台 質之急性前㈣性白血病患者給出，該患者對以㈣ 進打之標準治療具有抗性。以HDAC#制藥物（如根據本發 明之N-績醯基料衍生物）治療可使該等患者對類: 再敏感。
本發明進-步提供治療患有不同於細胞瘤形成、對組蛋 白去乙醯基酶抑制劑治療敏感之哺乳動物（尤其人類）之方 法，其包含對該哺乳動物投藥藥理學活性及治療有效及容 許量的根據本發明之化合物。該等非惡性疾病包括： (i) 關節病及骨病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛 風、多發性關節炎，及牛皮癬性關節炎， (ii) 全身性紅斑性狼瘡， (iii) 平滑肌細胞增生，包括血管增生性病症、動脈粥樣硬 化及再狹窄 (iv) 發炎性病症及皮膚病症，諸如潰瘍性結腸炎、克隆氏 症（Chrons disease)、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、囊腫性纖 維化、慢性支氣管炎及哮喘 (v) 子宮内膜異位、子宮纖維化、子宮内膜增生及良性前 列腺增生 (vi) 心臟功能不全 (vii) 抑制免抑制疫力之病症，如HIV感染 (viii) 神經病理學病症，如帕金森氏病（Parkinson 100183.doc -97- 200538432 disease)、阿餘海默氏症（Alzheimer disease)或麩胺酿胺相關 病症 (ix)病理學病症，可藉由在基因治療中加強内生基因表現 以及提高轉殖基因表現來治療 (X)對放射療法敏感，諸如固體腫瘤之放射治療。 本發明進一步包括治療患有上述症狀、生病、病症或疾 病之一的哺乳動物（尤其人類）之方法。該方法特徵在於對需 要該治療之患者投藥藥理學活性及治療有效及容許量的一 或多種上述N-磺醯基吡咯衍生物或者該等式I之化合物的 鹽’其藉由抑制組蛋白去乙酿基酶，且藉由調節蛋白質乙 醯化、誘導各種細胞效應，尤其誘導或抑制基因表現、捕 獲細胞增生及/或誘導細胞凋零，從而發揮作用。 本發明進一步包括於哺乳動物（尤其人類）中治療對抑制 組蛋白去乙醯基酶有反應或敏感之疾病或病症、尤其上述 彼等疾病（諸如細胞瘤形成或不同於以上指示之細胞瘤形 成之疾病）之方法，其包含對需要治療之該哺乳動物投藥藥 理學活性及治療有效及容許量的一或多種根據本發明之化 合物。 本發明進一步包括可用於在上述疾病（尤其癌症）中活體 内調節蛋白質乙醯化、基因表現、細胞增生、細胞分化及/ 或細胞凋零之治療方法，其包含對需要該治療之患者投藥 藥理學活性及治療有效及容許量的一或多種上述黃酿基 吡咯衍生物或者該等式I之化合物的鹽，其藉由抑制組蛋白 去乙醯基酶而發揮作用。 100183.doc -98- 200538432 本發明進一步提供藉由以上述式i之化合物接觸細胞來 調節内生或異質促進劑活性之方法。 本發明進一步包括於患有疾病、尤其上述彼等疾病之哺 乳動物（尤其人類）中治療該等疾病之方法，其包含對需要治 療之哺乳動物投藥藥理學活性及治療有效及容許量的一或 多種根據本發明之化合物，視情況同時、連續或單獨投藥 一或多種其他治療劑，諸如彼等下文提及之治療劑。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造用以治 療及/或預防本文提及之疾病、病症、生病及/或症狀之醫藥 組合物的用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造用以治 療及/或預防對抑制組蛋白去乙醯基酶有反應或敏感之疾 病及/或病症（尤其上述彼等疾病，諸如細胞瘤形成或不同於 以上指示細胞瘤形成之疾病）的醫藥組合物的用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造具有組 蛋白去乙醢基酶抑制活性之醫藥組合物的用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造用以抑 制或治療細胞瘤形成（諸如良性或惡性瘤形成，如癌症）之醫 藥組合物的用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造用以治 療不同於細胞瘤形成且對組蛋白去乙醯基酶抑制劑治療敏 感之疾病（諸如前述非惡性疾病）之醫藥組合物的用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物用於製造用以在 治療對該抑制或其功能結果有反應之疾病過程中抑制組蛋 100183.doc -99- 200538432 白去乙醯基酶活性之醫藥組合物的用途。 本發明進一步關於治療、預防或改善哺乳動物（尤其人類 患者）中之本文提及之疾病、病症、生病及/或症狀的方法， 其包含向需要該治療之哺乳動物投藥藥理學活性及治療有 效及谷許里的一或多種根據本發明之化合物。 本發明進一步關於用於治療及/或預防疾病（尤其上述疾 病）之根據本發明之化合物。 本發明進一步關於包含一或多種根據本發明之化合物及 醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物。 本發明進-步關於具有組蛋白去乙醯基酶抑制活性的根 據本發明之醫藥組合物。 本發明進-步關於具有細胞料料活性的根據本發明 之醫藥組合物。 本發明進-步關於具有抗增生活性的根據本發明之醫藥 組合物。 亡發明進-步關於包含一或多種根據本發明之化合物及 醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑的醫藥組合物在製造用於 治療及/或預防疾病所述疾病之醫藥產品（諸如商業封裝）中 之用途。 此外，本發明進—步關於—種製品，其包含封裝材料及 包含於該封裝材料中之藥劑’其中該藥劑對抑制組蛋白去 ^基酶之效應、改善組蛋白去乙酿基_節病症之症狀 是治療有效的’且其中該封裝材料包含—標籤或封裝嚴入 物’其指示該藥劑可用於預防或治療組蛋白去乙酿基酶調 100183.doc -100- 200538432 節之病症，且其中該封裝材料包含一或多種根據本發明之 式I之化合物。該封裝材料、標籤及封裝嵌入物相同或類似 於通常作為具有相關效用之藥物的標準封裝材料、卜以 封裝嵌入物。 ^織及 根據本發明之醫藥組合物係藉由熟習此 知且熟習之方法製播。作為臀藥組合物，本發明 (=活性化合物）被如此使用，或較佳與合適f藥助劑及/或賦 形劑組合，如以錠劑、塗布旋劑、膠囊、囊片、检劑、貼 片（如為TTS)、乳液、懸浮液、凝膠或溶液形式，該活性化 合物含量有利在(M及95%之間，且其中藉由助劑及/或職形 劑之適當選擇可獲得剛好適合該活性化合物及/或發作所 需作用之醫藥投藥形式（如延時釋放形式或腸溶性形又式）。 熟習此項技術者由於其專業知識而熟習適於所需醫藥調 配物、製劑或組合物之助劑、媒劑、賦形劑、稀釋劑、載 劑或佐劑。除了溶劑、成凝膠劑、油膏基及其他活性化入 物賦形劑，可使用(例如)抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐 劑、增溶劑、著色劑、錯合劑或滲透促進劑。 取決於待治療或預防之特定疾病，可視情況將額外治療 活性劑（其通常投藥以治療或預防之該疾病）與根據本發明 之化合物共同投藥。如本文中使用’已知適於待治療之疾 病的通常被投樂以治療或預防特定疾病之額外治療劑。 在本發明之一進一步態樣中，根據本發明之N·確酿基口比 #生物或該等式1之化合物之鹽（藉由抑制組蛋白去乙醯 基酶發揮作用）可與用於▲ 、用於，口療别述疾病之標準治療劑組合。 100183.doc 200538432 在一特定實施例中，該等N-磺醯基吡咯衍生物可與一或 多種技術中已知之抗癌劑組合，諸如技術中已知之化學療 法及/或目標特定抗癌劑。
已知之用於癌症治療之化學療法抗癌劑的實例包括（但 不限於）（i)烷基化/胺甲醯基化劑，諸如環磷醯胺 (Endoxan®)、Ifosfamid (Holoxan®)、嗟替派（Thiotepa， Thiotehpa Lederle®)、美法命（Melphalan，Alkeran®)或氣乙 基亞硝基脲（BCNU) ; (ii)鉑衍生物，如順鉑（Platinex® BMS)、奥賽力鉑或卡鉑（Cabroplat® BMS) ; (iii)諸如生物 鹼（長春新鹼、長春鹼、長春花）之抗有絲分裂劑/微管蛋白 抑制劑，諸如紫杉酴（Paclitaxel®)、紫杉德（Docetaxel®)及 類似物之紫杉烷以及新調配物及其共軛體；（iv)拓撲異構酶 抑制劑，諸如蒽環黴素（藉由阿黴素/Adriblastin®例示）、 epipodophyllotoxine(藉由依託泊普 /Etopophos® 例示）及喜 樹驗類似物（藉由拓朴替康（Topotecan)/Hycamtin®例示）；（v) 嘧啶拮抗劑，諸如5-氟脲嘧啶（5-FU)、卡西他賓 (Capecitabine、Xeloda®)、阿糖胞苦（Arabinosylcytosine/ Cytarabin，Alexan®)或吉西他濱（Gemcitabine，Gemzar®); (vi)嗓吟拮抗劑，諸如6-M基σ票吟（Puri-Nethol®)、6-硫鳥嗓 呤或氟達拉賓（〇^&以13丨116)(卩111(1&以@)及最後（¥丨1)葉酸拮抗 劑，諸如甲胺蝶呤（methotrexate，Farmitrexat®) 0 用於實驗或標準癌症治療之目標特定抗癌劑的實例包括 (但不限於）(i)激酶抑制劑，諸如格列衛（Glivec， Imatinib®)、ZD-1839/Iressa (Gefitinib®)或 OSI-774/Tarceva 100183.doc -102- 200538432
(Erlotinib®) ; (ii)蛋白酶體抑制劑，諸如PS-341 (Velcade®) ; (iii)熱震蛋白質抑制劑，如17-烯丙基胺基膠 達納黴素（17-AAG) ; (iv)血管目標劑（VAT)及抗血管生成藥 物，如 VEGF抗體阿瓦斯丁（Avastin，Bevacizumab®)或 KDR 酪胺酸激酶抑制劑 PTK787/ZK222584 (Vatalanib®); (v)單 株抗體，諸如贺癌平（Herceptin，Trastuzumab®)或莫須瘤 (MabThera)/美羅華（Rituxan)(Rituximab®)，單株抗體及抗 體片段之突變體以及共軛體；（vi)基於寡核苷酸之治療劑， 如 G-3139/Genasense (Oblimersen®) ; (vii)蛋白酶抑制劑 (viii)激素治療劑，諸如抗雌激素（如它莫西芬 (Tamoxifen))、抗雄激素（如氟他胺（Flutamide)或可蘇多 (Casodex))、LHRH類似物（如亮脯利特（Leuprolide)、戈舍瑞 林（00 86代1丨11)或曲普瑞林（丁1^1：0代1丨11))及芳香酶抑制劑。 其他已知可用於組合治療之抗癌劑包括博來黴素、類視 色素（諸如反式維生素A酸（ATRA))、DNA甲基轉移酶抑制劑 (諸如2-去氧胞唆生物地西他濱（Decitabine，Docagen®)，阿 拉諾新（alanosine))、細胞活素（諸如介白素-2)、干擾素（諸 如干擾素〇c2或干擾素-γ)、TRAIL及TNF-R促效劑及不同於 本發明描述之磺醯基吡咯衍生物之最終組蛋白去乙醯基酶 抑制劑，諸如 SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、縮肽 /FK228，NVP-LBH589及丁 酸酯。 作為用於在此處提及之共治療中與本發明之化合物組合 之例示性抗癌劑，可提及下列藥物（不限於該等藥物）·· 5 FU、放線菌素D、阿巴瑞克（ABARELIX)、阿昔單抗 100183.doc -103 - 200538432 (ABCIXIMAB)、阿柔比星（ACLARUBICIN)、阿達帕林 (ADAPALENE)、阿來組單抗（ALEMTUZUMAB)、六甲蜜胺 (ALTRETAMINE)、胺魯米特（AMINOGLUTETHIMIDE)、胺 普立糖（AMIPRILOSE)、胺柔比星（AMRUBICIN)、安美達 錠（ANASTROZOLE)、安西他賓（ANCITABINE)、青蒿素 (ARTEMISININ)、硫唑嘌呤（AZATHIOPRINE)、巴利昔 (BASILIXIMAB)、苯達莫司汀（BENDAMUSTINE)、比卡魯 胺（BICALUTAMIDE)、博萊黴素（BLEOMYCIN)、溴尿苷 (BROXURIDINE)、白消安（BUSULFAN)、卡西他賓 (CAPECITABINE)、卡鉑、卡波昆（CARBOQUONE)、卡莫 司汀（CARMUSTINE)、西曲瑞克（CETRORELIX)、苯丁酸氮 芥（CHLORAMBUCIL)、氮芥（CHLORMETHINE)、順鉑、克 拉屈濱（CLADRIBINE)、氣米芬（CLOMIFENE)、環磷醯胺 (CYCLOPHOSPHAMIDE)、達卡巴嗪（DACARBAZINE)、達 利珠單抗（DACLIZUMAB)、新福黴素（DACTINOMYCIN)、 道諾黴素（DAUNORUBICIN)、地洛瑞林（DESLORELIN)、 右雷佐生（DEXRAZOXANE)、歐洲紫杉醇（DOCETAXEL)、 去氧氟尿苷（DOXIFLURIDINE)、阿黴素、屈洛昔芬 (DROLOXIFENE)、屈他雄酮（DROSTANOLONE)、依他福 新（EDELFOSINE)、依敗鳥胺酸（EFLORNITHINE)、乙喊替 氟（EMITEFUR)、表柔比星（EPIRUBICIN)、環硫雄醇 (EPITIOSTANOL)、EPTA鉑、ERBITUX、ESTRAMUSTINE、依 託泊苷、依西美坦（EXEMESTANE)、 法屈唑 (FADROZOLE)、非那雄安（FINASTERIDE)、氟甙 100183.doc -104- 200538432
(FLOXURIDINE)、氟胞喊淀（FLUCYTOSINE)、氟達拉賓、 氟尿嘧啶（FLUOROURACIL)、氟他胺、福美司坦 (FORMESTANE)、磷甲酸鈉（FOSCARNET)、磷雌酚 (FOSFESTROL)、福莫斯江（FOTEMUSTINE)、氟維司群 (FULVESTRANT)、吉非替尼（GEFITINIB)、吉西他濱 (GEMCITABINE)、格列衛、戈舍瑞林（GOSERELIN)、胍立 莫司（GUSPERIMUS)、赫賽汀（HERCEPTIN)、黃膽素 (IDARUBICIN)、蛾苷（IDOXURIDINE)、異環磷醯胺 (IFOSFAMIDE)、依麥替尼布（IMATINIB)、英丙舒凡 (IMPROSULFAN)、英利昔單抗（INFLIXIMAB)、伊立替康 (IRINOTECAN)、蘭瑞肽（LANREOTIDE)、來曲唑 (LETROZOLE)、亮丙瑞林（LEUPRORELIN)、絡錄 (LOBAPLATIN)、洛莫司汀（LOMUSTINE)、美法侖 (MELPHALAN)、疏嘌呤（MERCAPTOPURINE)、甲胺蝶呤、 美妥替哌（METUREDEPA)、米帕（MIBOPLATIN)、米非司酮 (MIFEPRISTONE)、米替福新（MILTEFOSINE)、米立司亭 (MIRIMOSTIM)、米托胍腙（MITOGUAZONE)、二溴衛矛醇 (MITOLACTOL)、絲裂黴素（MITOMYCIN)、米托蒽醌 (MITOXANTRONE)、咪唑立賓（MIZORIBINE)、莫特沙芬 釓（MOTEXAFIN)、那托司亭（NARTOGRASTIM)、 NEBAZUMAB、奈達鉑（NEDAPLATIN)、尼魯米特 (NILUTAMIDE)、尼莫司汀（NIMUSTINE)、奥曲肽 (OCTREOTIDE)、奥美昔芬(ORMELOXIFENE)、奥賽力鉑、 太平洋紫杉醇（PACLITAXEL)、 帕利珠單抗 100183.doc •105· 200538432
(PALIVIZUMAB)、培加帕酶（PEGASPARGASE)、乙二醇化 非 格司亭 （PEGFILGRASTIM) 、喷 曲肽 (PENTETREOTIDE)、喷司他丁（PENTOSTATIN)、培磷醯胺 (PERFOSFAMIDE)、哌泊舒凡（PIPOSULFAN)、吡柔比星 (PIRARUBICIN)、普卡黴素（PLICAMYCIN)、潑尼莫司汀 (PREDNIMUSTINE)、丙卡巴肼（PROCARBAZINE)、丙帕鍺 (PROPAGERMANIUM)、丙螺氣銨（PROSPIDIUM CHLORIDE)、雷替曲塞（RALTITREXED)、RANIMUSTINE、 豹蛙酶（RANPIRNASE)、拉布立酶（RASBURICASE)、雷佐 生（RAZOXANE)、利妥昔單抗（RITUXIMAB)、利福平 (RIFAMPICIN)、利曲舒凡（RITROSULFAN)、羅莫肽 (ROMURTIDE) 、 RUBOXISTAURIN 、沙格司亭 (SARGRAMOSTIM)、赛特鉑（SATRAPLATIN)、西羅莫司 (SIROLIMUS)、索布佐生（SOBUZOXANE)、螺莫司汀 (SPIROMUSTINE)、鏈脲黴素（STREPTOZOCIN)、他莫昔芬 (TAMOXIFEN)、TASONERMIN、喃氟啶（TEGAFUR)、替莫 泊芬（TEMOPORFIN)、替莫唑胺（TEMOZOLOMIDE)、替尼 泊甙（TENIPOSIDE)、睾内醋（TESTOLACTONE)、塞替派 (THIOTEPA)、胸腺法新（THYMALFASIN)、硫米嘌呤 (TIAMIPRINE)、拓朴替康、托瑞米芬（TOREMIFENE)、搓 杜滋美（TRASTUZUMAB)、曲奥舒凡（TREOSULFAN)、三亞 胺酿（TRIAZIQUONE)、三甲曲沙（TRIMETREXATE)、曲普 瑞林（TRIPTORELIN)、曲鱗胺（TROFOSFAMIDE)、烏瑞替 派（UREDEPA)、伐柔比星（VALRUBICIN)、維替泊芬 100183.doc -106- 200538432 (VERTEPORFIN)、長春鹼、長春新驗、長春地辛 (VINDESINE)、長春瑞賓（VINORELBINE)及伏羅唑 (VOROZOLE)。 熟習此項技術者基於其專業知識可知共投藥之額外治療 劑之曰劑量及投藥形式。該（等）總曰劑量可在寬範圍内變 化。 在實踐本發明中且視上述其用途之具體情況、特徵或目 的而定，本發明之化合物可與一或多種標準療法、尤其諸 如上述彼等技術中已知之化學療法或目標特定抗癌劑進行 單獨、連續、同時或按順序錯列（如以組合單位劑型、以獨 立單位劑型或鄰近離散單位劑型、以固定或非固定組合、 以藥物套組或以混合物）以組合療法投藥。 因此，本發明之一進一步態樣為一種組合或醫藥組合 物，其包含第一活性成份（為根據本發明之N-磺醯基吡咯衍 生物或其鹽）、第二活性成份（為技術中已知之標準治療劑， 尤其技術中已知之化學療法或目標特定抗癌劑，諸如彼等 上述提及之一）及視情況藥理學上可接受之載劑、稀釋劑及 /或賦形劑，用於在治療中以任何順序連續、單獨、同時或 按順序錯列使用，（如）以治療、預防或改善患者中對1^1)八(：： 抑制劑治療有反應之疾病，諸如提及之疾病、病症或生病， 尤其癌症。 在本文中，本發明進一步關於一種組合，其包含第一活 性成份，其為至少一種根據本發明之化合物，及第二活性 成份，其為至少一種技術中已知之標準治療劑，例如技術 100183.doc -107- 200538432 中已知之抗癌劑’諸如上述彼等中之一或多者，用於在諸 如上述彼等疾病治療之治療中連續、單獨、同時或按順序 錯列使用。 術語”組合”根據本發明可以固定組合、非固定組合或藥 物套組存在。 μ 可將根據本發明之組合或藥物套組之第一及第二活性成 份提供為單獨霞物（t即，互㈣立），频賴共同引入 用於在組合治療中以同時、連續、單獨或按順序錯列使用； 或共同封裝或存在為組合封包之單獨組㈣於在組合治療 中同時、連續、單獨或按順序錯列使用。 根據本發明之組合或藥物套組之第—及第：活性成份的 醫藥調配物類型可相似（意即，兩組份都調配為單獨錠劑或 膠囊）或可不同（意即，調適為不同投藥形式，諸如一活性成 份調配為錠劑或膠囊，而另一調配為靜脈内投藥 旦根據本發明之組合或藥物套組之第_及第二活性成份的 里起包含用於治療、預防或改善對抑制組蛋白去乙醯 基酶有反應或敏感之疾病（尤其本文提及之彼等疾病之一） 之治療有效量。 树明之一進一步態樣為一種組合，其包含非固定形式 、夕或夕種根據本發明之Νβ；^醯基^各衍生物或其鹽及一 〆夕種技術中已知之標準治療劑，尤其技術中已知之化學 療法或目標特定抗癌劑，諸如彼等上文所提及，用於在治 〜、、中X任何連續連續、單獨、同時*按順序錯列使用，（如） 、療防或改善患者中對HDAC抑制劑治療有反應之疾 100183.doc 200538432 病 情 ’諸如提及之疾病 況包含其在治療中 、病症或生病，尤其癌症。該組合視 使用之說明書。
本毛月之進步態樣為組合製劑，諸如藥物套組，其 匕έ第/舌丨生成伤製劑，其為根據本發明之化合物及醫藥 學上可接受之載劑或稀釋劑；第二活性成份製劑，其為技 術中已知之療劑，尤其技術中已知之抗癌劑，諸如彼等 上述提及之一，及藥理學上可接受之載劑或稀釋劑；及視 情況在治療中同時、連續、單獨或按連續順序錯列使用之 說明書，例如以治療良性或惡性瘤形成或對組蛋白去乙醯 基酶抑制有反應或敏感之不同於細胞瘤形成之疾病。 本發明之一進一步態樣為藥物套組，其包含單位劑量之 第一活性成份，其為上述磺醯基吡咯衍生物或其鹽；第二 活性成份，其為技術中已知之治療劑，尤其技術中已知之 抗癌劑，諸如彼等上述提及之一；及視情況在治療中同時、 連續、單獨或按連續順序錯列使用之說明書，例如以治療 對組蛋白去乙醯基酶抑制有反應或敏感之病症，諸如良性 或惡性瘤形成，如癌症。 本發明之一進一步態樣為一種醫藥產品，其包含一或多 種根據本發明之化合物，或者一或多種包含該等化合物之 醫藥組合物；及一或多種技術中已知之治療劑，尤其技術 中已知之抗癌劑，或一或多種包含該等治療劑（諸如彼等上 述治療劑）之醫藥組合物，用於在治療中同時、連續或單獨 使用’例如以治療前述疾病’尤其癌症。該醫藥產品視情 況包含在該治療中使用之說明書。 100183.doc -109- 200538432 在此方面，本發明進一步關於根據本發明具有組蛋白去 乙醯基酶抑制活性之組合、組合物、調配物、製劑或套組。 本發明之一進一步態樣為呈單位劑型之醫藥組合物，其 以混合物形式包含：第一活性成份，其為根據本發明之n_ 磺醯基吡咯衍生物或其鹽；第二活性成份，其為技術中已 知之標準治療劑，尤其技術中已知之化學療法或目標特定 抗癌劑，諸如彼等上述一；及視情況藥理學上可接受之載 劑、稀釋劑或賦形劑。 本發明之一進一步態樣為一種商業封裝，其包含一或多 種根據本發明之化合物連同說明書，其與一或多種技術中 已知之標準治療劑、尤其技術中已知之抗癌劑（諸如彼等上 述抗癌劑）同時、連績或單獨使用。 上述醫藥組合物、組合、製劑、調配物、套組、產品或 封裝亦可包括一種以上根據本發明之化合物及/或一種以 上技術中已知之標準治療劑（尤其提及之抗癌劑）。 此外，亦為本發明之一態樣的是在患者組合治療中治療 對組蛋白去乙醯基酶抑制有反應或敏感之疾病及/或病症 (諸如癌旬之方法，其包含f子需要治療之該患者投藥藥理學 活性及治療有效及容許量的上述醫藥組合、組合物、調配 物、製劑或套組。 &月之進一步態樣為對需要治療之患者共治療地治 療對抑制組蛋白去乙醯基酶有反應或敏感之疾病（諸如前 述彼等疾病）之方法，其包含對該患者單獨、連續、同時、 固定或非固定投藥藥理學活性及治療有效及容許量的一或 100183.doc -110- 200538432 多種根據本發明之化合物以及藥理學活性及治療有效及容 許量的一或多種技術中已知之治療劑，尤其抗癌劑，如前 述。 此外，可在癌症之手術之前或之後使用根據本發明之化 合物。 此外進一步，根據本發明之化合物可用於與放射治療組 合’尤其在使癌症患者對標準放射治療敏化期間。 根據本發明之化合物、根據本發明之組合及醫藥組合物 鼸#投藥可以該技術中可用之任何通常可接受之投藥模式來 執行。合適投藥模式之說明性實例包括靜脈内、口、鼻、 非經腸、局部、經皮及直腸傳遞。口及靜脈内傳遞較佳。 為治療皮膚病，尤其以適於局部應用之彼等醫藥組合物 劑型投藥本發明之N·磺醯基η比咯衍生物。為生產該醫藥組 口物，本發明之化合物（=活性化合物）較佳與適當醫藥學助 劑混合且進一步處理以得到合適醫藥調配物。合適醫藥調 _ 配物為（例如）粉末、乳液、懸浮液、喷霧、油、油膏、脂肪 油膏、乳霜、膏、凝膠或溶液。 根據本發明之醫藥組合物係藉由本身已知之方法製備。 以丨貝用於組蛋白去乙醯基酶抑制劑之量級執行活性化合物 之劑量。因而用於治療皮膚病之局部應用形式（諸如油膏） έ有（例如）0.1-99%漠度之該等活性化合物。在全身性治療 中之慣用劑量（Ρ·ο·)介於每天〇·3及3〇 mg/kg之間，（i· v)介 於 〇·3及 30mg/kg/h之間。 最佳劑量療法及藥物治療持續時期（尤其各情況下必需 100183.doc -111 - 200538432 之活性化合物之最佳劑量及投藥方式）可由熟習此項技術 者基於其專業知識來決定。 生物研究 自HeLa細胞核分離HDAC活性
根據Dignam等人原始描述之方法（Nucl· Acids Res. 11， ppl475，1983)自HeLa細胞核萃取物分離HDAC活性。簡要 地說，將自HeLa細胞分離之核（CIL SA，Seneffe，Belgium) 懸浮於緩衝液C (20 mM Hepes pH 7.9，25%體積比甘油、 0·42Μ NaCl、1·5 mM MgCh、〇·2 mM EDTA、0·5 mM PefaBloc及0.5 mM DTT)並在冰上攪拌30 min。離心後，使 清液於 4°C 對緩衝液 D (40 mM Tds HC1 pH 7.4、100 mM KC1、0·2 mM EDTA、0.5 mM DTT 及 25% 體積比甘油）滲析 5h。滲析並離心後，於-80°C以等分樣儲存清液並如下述使 其用於西方墨點分析法以及酶檢定。 rHDACl分離 在Hek293細胞中穩定表現與標籤抗原決定基稠合之人類 HDAC1。在含補充物及2%胎牛血清之DMEM中大量培養 後，溶解細胞且如描述（Sigma Art. No· A-2220)藉由M2-瓊 脂糖親和層析法純化標記HDAC 1。來自純化之部份如下述 藉由西方墨點法分析以及用於酶檢定。 使用螢光計之HDAC活性檢定 如 Wegener等人描述（Chem. and Biol. 10，61-68，2003) 進行HDAC酶活性檢定。簡要地說將40 μΐ 1 : 100稀釋液（= 0·4 μΐ)核HeLa萃取物（I及II類HDAC混合物），29 μΐ酶緩衝液 100183.doc -112- 200538432 (15 mM Tris HCM、pH 8」、0·25 mM EDTA、250 mM NaC 卜 10%體積比甘油）及1 μΐ測試化合物加入96孔微量滴定盤之 孔，且藉由加入30 μΐ基質（Ac-NH-GGK(Ac)-AMC ;最終濃 度25 μΜ及最終體積100 μΐ)開始反應。於30°C培育90 min 後，藉由加入25 μΐ終止液（50 mM Tds HC1 pH 8、1〇〇 mM NaCl、0.5 mg/ml胰島素及2 μΜ TSA)停止反應。於室溫培 育進一步40 min後，使用Wallac Victor 1420多標籤計數器 (Ex 3 55 nm，Em 460 nm)量測螢光以對藉由去乙醢基肽之 胰島素分裂產生之AMC (7-胺基-4-甲基香豆素）進行量化° 為計算IC5G值，在不含測試化合物之孔（l%DMS〇，負對照 組）中之螢光被設為100%酶活性，且在含2 μΜ TSA之孔（疋 對照組）中之螢光被設為0%酶活性。自濃度-效應曲線藉由 非線性回歸測定該等化合物之HDAC抑制活性之相應1<：50 值。 對於所選之根據本發明之化合物，藉由IC50值养 HDAC抑制活性顯示於下表1，其中該等化合物之取 於該等實例之數字。 表1 : HDAC抑制活性 化合物 Ι〇50(μΜ) 1 2 3 4 7 8 此等列出化合物之IC50值在0.0036至2.74之範園^ 9至28 _ 此等列出化合物之IC5〇值在0.002至40之 100183.doc -113- 200538432 以含自HEK293細胞溶胞物分離之重組標記HDAC1蛋白 質之細微修飾進行HDAC1酶檢定。於30°C以6 μΜ Ac_NH-GGK(Ac)-AMC基質對約 14 ng/孔標記 HDAC1培育 3 小時。如對HeLa細胞核萃取物作為HDAC酶活性來源所描 述進行反應之終止及所有進一步步驟。 藉由實例4、5、8至11、25及28以1(：5〇2〇.95 11]\1抑制^^1<:293 細胞中表現之重組人類HD AC 1。 細胞組蛋白H3超乙醯化作用檢定
為在活體外評估組蛋白去乙醯基酶之細胞功效，在黑色 清晰底96孔盤中設定檢定且將其優化以用於Cellomics "ArrayScan II"平臺以定量計算組蛋白乙醯化。該協定使用 多株兔抗體，特定結合至含用於複染之Alexa Fluor 488標記 山羊抗兔-IgG之固定細胞上人類組蛋白H3之乙醯化離胺酸 23 (Braunger等人AACR annual conference 2003，Abstract 4556) ° 第1天於Packard觀察盤中種植200 μΐ含有10%胎牛血清之 Dulbecco，s 改良 Eagle’s介質（DMEM)中之 5x103 HeLa子宮頸 癌細胞/孔（ATCC CCL-2)，且在標準細胞培養條件下培育 24h。在第2天，加入2 μΐ測試化合物（10〇x最終濃度）且繼續 培育進一步24 h。在第3天，棄去培養基且於室溫藉由加入 100 μΐ固定緩衝液（3.7%體積比之磷酸鹽緩衝鹽水中之甲醛 /PBS)固定連接之細胞15 min。棄去固定緩衝液並以PBS洗 滌一次後，於室溫藉由加入100 μΐ/孔可浸透緩衝液（30·8 mM NaCM、0.54 mM Na2HP04、0.31 mM ΚΗ2Ρ〇4、5% 體積 100183.doc -114- 200538432
比Triton X-100)於室溫使細胞可浸透化15 min。棄去可浸透 緩衝液並於室溫加入100 μΐ/孔阻斷溶液（含0.05%體積比 Tween 20及5% w : ν奶粉之PBS) 30 min後，加入阻斷溶液 中之第一抗體（抗K23組蛋白H3抗體，細胞訊號No· 9674)(50 μΐ/孔）。於37°C培育1 h後，於室溫用5 min以洗滌緩衝液（含 0.05%體積比Tween 20之PBS)洗滌固定孔5次，接著加入阻 斷溶液中之第二抗體（山羊·抗-兔Alexa Fluor 488 ; MoBiTec Νο· Α·11008)(50 μΐ/孔）。於37°C 進一步培育 30 min後，於室 溫用5 min以100 μΐ洗滌緩衝液洗滌孔5次。最後加入100 μΐ/ 孔PBS且在Cellomics "ArrayScan ΙΓ平臺上執行圖像分 析。為計算IC5G值，用以及未以參考HDAC抑制劑（如SAHA 或NVP-LBH-589)處理之細胞中核螢光當作正及負對照 組。為了 IC5G測定，測定了正細胞百分比且自濃度-效應曲 線藉由非線性回歸進行IC5〇計算。 對於所選擇之根據本發明之化合物，藉由EC5〇值表現之 組蛋白乙醯化細胞效能顯示於下表2，其中該等化合物之數 字相應於該等實例之數字。 表2 : 化合物 EC5〇 (μΜ) 1 2 3 4 7 8 9 ， 10及27 此等列出化合物之EC50值在2.15至51.3範圍内 100183.doc -115- 200538432 細胞毒素檢定：
使用Alamar Blue (刃天青，Resazurin)細胞生存率檢定 (0，Brien 等人 Eur J Biochem 267，5421-5426，2000)以 HeLa 子宮頸癌細胞株（ATCC CCL2)評估此處描述之組蛋白去乙 醯基酶抑制化合物之抗增生活性。藉由細胞脫氫酶活性將 刃天青還原為螢光刃天青，與能生存之增生細胞相關。將 測試化合物在二甲亞颯（DMSO)中溶解為10 mM溶液且隨後 以半對數梯級稀釋。以每盤200 μΐ每盤之體積、每盤3000 細胞之密度將HeLa細胞植入96孔平底盤。種植24小時之 後，將1 μΐ各化合物稀釋液加入96孔盤之各孔中。一式四份 地測定各化合物稀釋液。以200 μΐ含0.5%體積比之DMSO之 DMEM介質填充含有未處理對照細胞之孔。隨後於37°C在 含5%二氧化碳之濕潤氣氛中以基質培育該等細胞48小 時。為測定該等細胞之生存率，加入20 μΐ刃天青溶液 (Sigma ; 90 mg/1)。於37°C培育4小時後，以544 nm消光及 590 nm發射量測螢光。為計算細胞生存率，將自未經處理 細胞之發射值設定為100%生存率，且將相對於未處理細胞 之值設定為經處理細胞之發射率。生存率以％值表達。自 濃度-效應曲線藉由非線性回歸測定該等化合物之細胞毒 素活性之相應IC5G值。 對於所選擇之根據本發明之化合物，藉由IC5〇值表現之 抗增生/細胞毒素之效能顯示於下表3，其中該等化合物之 數字相應於該等實例之數字。 100183.doc -116- 200538432 表3 : 化合物 IC50 (μΜ) 1 2 3 4 7 8 此等列出化合物之ICso值在〇·8至21.6範圍内 9至28 此等列出化合物之IC50值在〇.〇7至5範圍内 細胞凋零誘導 φ 藉由使用細胞死亡偵測ELISA (Art· No. 1774425，Roche
Biochemicals，Mannheim，Germany)量湏丨J 細胞〉周零之誘導。 以總體積100 μΐ/孔密度3x10 E3細胞/孔將A549 NSCLC細胞 植入96孔平底盤。種植24小時之後，以總體積1〇〇 μΐ將1 μΐ 各化合物於DMEM中之稀釋液加入各孔（最終體積200 μΐ/ 孔）。至少一式三份地測定各化合物稀釋液。以200 μΐ含0.5 體積％ DMSO之DMEM介質填充含有未處理控制細胞之 孔。隨後於37°C在含5%二氧化碳之濕潤氣氛中以測試化合 • 物培育該等細胞48小時。作為細胞凋零誘導之正對照組， 以 50 μΜ川頁羞白（Gry Pharmaceuticals，Kirchzarten，Germany) 處理該等細胞。隨後移除介質，且在200 μΐ溶解緩衝液中溶 解該等細胞。如製造者所描述離心後，如協定中描述處理 10 μΐ細胞溶胞物。如下計算細胞凋零程度··於405 nm自以 50 μΜ順鉑處理之細胞溶胞物獲得之吸收被設定為1〇〇 cpu (順鉑單位），而於405 nm之0·0吸收被設定為〇·〇 cpu。細胞 凋零程度表達為與自以50 μΜ順鉑處理之細胞獲得之溶胞 物達到之1〇〇 cpu值相關的cpu。 100183.doc -117-

Claims (1)

  1. 200538432 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物 〇
    R7 R6 ()
    其中 R1為氫、1-4C-烷基、 R2為氫或1-4C-烷基， R3為氫或1-4C-烷基， R4為氫、1-4C-烷基、 R5為氫、1-4C-烷基、 R6為-T1-Q1，其中 鹵素或1-4C·烷氧基， 鹵素或1-4C-烷氧基， 鹵素或1-4C-烷氧基，
    Τ1為一鍵或1-4C-伸烷基， Q1 為 Arl、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 Arl為苯基或R61-及/或R62取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2_N(R611)R612，其中 或者 T2為一鍵，且 R611為氫、1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基_2-4C· 烷基、苯基-1-4C·烷基或Harl-1-4C-烷基，其中 Harl視情況經R6111及/或R6112取代，且為單環或稠合 100183.doc 200538432 雙環5至10員不飽和雜芳族環，《中該環包含一至三個各 選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，其中 R6111為鹵素或1-4C-燒基， R6112為1_4C_烷基，且 R612為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C·烷基或羥基_2-4C- 烧基， 或R611及R6 12並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中 Hetl為嗎琳基、硫嗎琳基、氧代-硫嗎啉基、8，§_二 氧代-硫嗎琳基、派啶基、α比洛咬基、旅嘻基或4N-(1-4C_ 烷基）-哌嗪基， 或者 T2為經氧中斷之1-4C-伸烷基或2-4C-伸烷基，且 R611為氫、1-4C-烷基、羥基-2_4C-烷基、1-4C·烷氧基-2-4C- 烧基、苯基-1-4C-院基或Harl-1-4C_烧基，其中 Harl視情況經R6111及/或R6112取代，且為單環或祠八 雙環5至10員不飽和雜芳族環，其中該環包含一至三個各 選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，其中 R6111為鹵素或1-4C-烷基， R6112為1-4C-烷基，且 R612為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基 烧基， 或R611及R612並包括其所鍵結之I原子一起形成雜琴 Hetl，其中 100183.doc 2- 200538432 Hetl為嗎琳基，硫嗎琳基、S-氧代·硫嗎琳基、s，S-二 氧代-硫嗎琳基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、4N-(1-4C-烷基）-哌嗓基、咪唑基、°比咯基或呢唑基， R62為1_4C-烷基、1-4C·烷氧基、鹵素、氰基、 烷氧基-1_4C-烷基、1-4C-烷基羰基胺基或1_4(：-烷基磺醯 基胺基， Aal為兩個芳基組成之雙芳基，
    其中該等芳基係獨立選自由苯基及萘基組成之群，且 其係藉由單鍵連接， Hh 1為兩個雜芳基組成之雙雜芳基， 其中該等雜芳基係獨立選自由句冬 _ 疋曰田巴3—或兩個各選自由 氮、氧及硫組成之群之雜原子的單瑗$七 丁幻早％5或6員雜芳基組成 之群，且 其係藉由單鍵連接， 规為一雜芳基及一芳基組成之雜芳基· 雜芳基，其中該雜芳基係選自由句人 ^ ^ 目由包含-或兩個各選自由 氣、氧及硫組成之群之雜原子的單環％胃 :群’且該芳基係選自由苯基及蔡基組，二 雜芳基及該芳基係藉由單鍵連接， 精此5玄 R7為羥基或Cycl，其中 Cycl為式la之環系統
    Ή Η 100183.doc 200538432 其中 A為C(碳）， B為C (石炭）， R71為氩、鹵素、MC-烷基或1_4C-烷氧基， R72為氫、鹵素、1-4C·烷基或K4C_烷氧基， Μ (包括A及B)為環Ar2或環Har2，其中 Ar2為苯環， Har2為單環5或6員不飽和雜芳族環，其包含一至三個 各選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子， 及該等化合物之鹽。 2·如請求項1之式I之化合物 其中 R1為氫、1-4C-烧基、鹵素或1-4C-烧氧基， R2為氮或1-4C·燒基， R3為氫或1-4C-烷基，
    R4為氫、1-4C-烧基、鹵素或1-4C_烧氧基， R5為鼠、i_4C_烧基、鹵素或1-4C·烧氧基， R6為·T1-Q1，其中 T1為一鍵或1-4C·伸烷基， Q1 為 Arl、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 Arl為苯基或R61-及/或尺62取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵、經氧中斷之丨·…·伸烷基或2-4C-伸烷基， R611為氫、1-4C-烷基、羥基_2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C- 100183.doc -4 - 200538432 烧基、本基_ 1-4C-烧基或Har 1 -1 _4C-烧基，其中 Harl視情況經R6111及/或R6112取代，且為單環或稠合 雙環5至10員不飽和雜芳族環，其中該環包含一至三個各 選自由氮、氧及硫組成之群的雜原子，其中 R6111為鹵素或1-4C·烷基， R6112為1-4C-烷基，且 R612為氫、1-4C-烧基、1-4C-烧氧基-2-4C-烧基或羥基-2-4C- 烷基，
    R62為1-4C-烧基，1-4C·烷氧基，齒素，氰基，ι·4(：_ 院氧基院基’ 1ϋ基幾基胺基或κ院基續酿 基胺基， Aa 1為兩個芳基組成之雙芳基， 其中該等芳基獨立選自由苯基及萘基組成之群，且 其係藉由单鍵連接， Hh 1為兩個雜芳基組成之雙雜芳基， 由包含一或兩個各選自由 的單環5或6員雜芳基組成 其中該等雜芳基係獨立選自 氮、氧及硫組成之群之雜原子 之群，且 兵係精由單鍵連接 AM為-雜芳基及一芳基組成之雜芳基_ 雜芳基，其中該雜芳基係選自由包含 土 3方土- 氮、氧及硫組成之群之雜原子的…5目各選自由 X心野又雜原子的早環5或6 成之群，且該芳基係選自由笨基及蔡基組成之^組 該雜方基及該芳基係藉由單鍵連接， 糟此 100183.doc 200538432 R7為羥基或Cycl，其中 Cycl為式la之環系統
    /H \ Η 其中 Α為C(碳）’ B為C(碳）， R71為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-燒氧基， R72為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-燒氧基， Μ(包含A及B)為環Ar2或環Har2，其中 Ar2為苯環， H ar2為早ί衣5或6員不飽和雜芳族環，其勺人 各選自由亂、氧及硫組成之群的雜原子， 及該等化合物之鹽。 3·如請求項1之式I之化合物 其中 R1為氫或1_4C·烷基， R2為鼠或1- 4C-烧基， R3為氫或1-4C-烷基， R4為氫或1-4C-烧基， R5為氫或1-4C-烷基， R6為-T1-Q1，其中 100183.doc -6- 200538432 T1為一鍵或1-4C-伸烷基， Q1 為 Arl、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 Ar 1為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 或者 T2為一鍵， R611為氫、1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基或Harl-1-4C_ 烧基，其中 Har 1 為 包含一、二或三個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜 原子的單環5員不飽和雜芳族環，或 包含一或兩個氮原子之單環6員不飽和雜芳族環，或 包含一、二或三個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜 原子的稠合雙環9員不飽和雜芳族環，或 包含一或兩個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子 的稠合雙環10員不飽和雜芳族環，且 R612為氫、卜化-烷基或羥基_2-4C•烷基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜琴 Hetl，其中 、 Hetl為嗎啉基， 或者 T2為1-4C-伸烷基， R611為氫、烷基、苯基·i_4C烷基或Harii_4匕 烷基，其中 * 100183.doc 200538432 Harl 為 2:: : t或三個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜 原子的早核5貝不飽和雜芳族環，或 之雜 包含一或兩個氮原子之單環6員不飽和雜芳族環’或 包含一、二或三個各 & 、 氮、氧及硫組成之群之雜 原子的稠合雙環9員不飽和雜芳族環，或 ”
    包含一或兩個各選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子 的稠合雙環10員不飽和雜芳族環，且 R612為氫、i_4C_烷基或羥基_2_4c·烷基， 或者R611及R612並包括其所鍵結之氣原子一起形成雜 環Hetl，其中 Hetl為嗎啉基， Aal為聯苯基， Hhl為聯吡啶基、吡唑基_吡啶基、咪唑基·吡啶基或吡 啶基-噻吩基， Ah 1為σ比咬基·苯基、吼唾基_苯基或咪唾基_苯基， R7為經基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 4·如請求項1之式I之化合物 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， 100183.doc 200538432 R5為氫， R6為-Tl-Ql、Aal、Hhl 或 Ahl，其中 T1為一鍵或1-2C-伸烷基， Q1為Arl，其中 Arl為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為氫、1-4C-烷基、苯基-1-2C-烷基或Harl-K2c% 烷基，其中 Harl為处啶基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷σ夫喃 基、苯幷噻吩基或吲哚基，且 R612為氫、1-4C·烷基或羥基_2-3C-烷基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中 Hetl為嗎琳基， 或者 T2為1-2C-伸烷基， R611為氫、1-4C·烷基、苯基-1-2C-烷基或Harl-ljc 烷基，其中 Harl為处啶基、苯幷咪唑基、苯幷噁唑基、苯幷呋喃 基、苯幷噻吩基或吲哚基，且 R612為氫、1-4C-院基或經基-2-3C-燒基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜广 Hetl，其中 $ 100183.doc 200538432 Het 1為嗎琳基， Aal為聯苯基， Hh 1為聯处淀基、σ比峻基-σ比唆基、咪唾基-。比淀基或巧 唆基-嗟吩基， Ah 1為处咬基-苯基、σ比嗤基-苯基或味嗤基-苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 5 ·如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1_Q1、Aal、Hhl、Ahl或苄基，其中 T1為，—鍵， Q1為Ar 1，其中 Arl為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C·烧基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為1-4C-烷基，且 R612 為 1-4C-烧基， 或者 T2為1-2C-伸院基， 100183.doc -10 - 200538432 R611為氫、1-4C_烷基、苯基-1-2C-烷基或Harl-1-2C-烧基，其中 Harl為吡啶基或吲哚基，且 R612為氫、1_4C-烷基或羥基-2-3C·烷基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中 Het 1為嗎琳基， Aal為1，1 -聯苯-4-基或1，11 -聯苯-3-基， _ HhU11比咬基-嗟吩基， Ahl為3-(处啶基）_苯基、3-(吨唑基）-苯基、4_〇比咬基> 苯基或4-(吼唑基）-苯基， R7為經基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 6·如請求項1之式I之化合物， 其中 $ R1為氫， R2為氮’ R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl 或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中 Arl為苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中 100183.doc • 11 - 200538432 R61 為甲基或 _t2_n(R611)R612，其中 T2 為 ^鍵， R611為曱基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、甲基、異丁基、苄基、Harl_甲基或2-(Harl)_ 乙基’其中 Harl為吡啶基或吲哚基，且 R612為氫、甲基或2-羥基-乙基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中 Hetl為嗎琳基， Aal為1，Γ-聯苯-4-基或1，1’-聯苯-3-基， Hhl為吡啶基-噻吩基， Ahl為3_〇b变基）-苯基、3-(吼嗤基）-苯基、4-〇b受基）· 苯基或4-(ett*嗤基）-苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 7.如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫， R2為氮’ R3為氫， 100183.doc -12- 200538432 R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Ar 1，其中 Afl為苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中 R61為甲基或-T2_N(R611)R612，其中 T2為一鍵， # R611為甲基，且 R612為曱基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、甲基、異丁基、爷基、Harl -甲基或2-(Harl)-乙基，其中 Harl為吡啶-3·基、吡啶-4-基、吲哚·2-基、朵-3-基 或吲哚-5-基，且 ® R612為氫、甲基或2-羥基·乙基， 或R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜學 Hetl，其中 Hetl為嗎琳基， 〜 Aal為1，1匕聯苯-4-基或1，1·-聯苯-3-基， Hhl為5-(吡啶-2-基）-噻吩-2-基， Ahl為3-(σ比淀-3-基）-苯基、3十比唆_4_基）苯基、3十比 嗤-1_基）-苯基、3_(lH-%b嗤-4-基）-苯基、4-卜比咬-3-基） 100183.doc -13- 200538432 苯基、4-(¾啶-4-基）_苯基、4-(吼唑-1-基卜苯基或4_(1H σ比唑_4_基)_苯基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 8·如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氣， R2為氫， R3為氣， R4為氯， R5為氫， R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl 或节基，其中 T1為一鍵， Q1為Ar 1，其中 Arl為苯基、3_(R61)_苯基或4-(R61)-苯基，其中 R61為甲基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、異丁基、苄基、Harl -甲基或2-(Harl)·乙基， 其中 11江1：1為0比唆-3-基、°比唆-4-基、吲哚-2-基' 叫卜朵-3_基 100183.doc -14- 200538432 或吲蜂-5 -基，且 R612為氫， 或者 T2為亞甲基， R611為曱基或2-(Harl)-乙基，其中 Harl為，嗓-2-基，且 R612為甲基， 或者
    T2為亞甲基， R611為2-(Harl)-乙基，其中 Harl為吲哚-2-基，且 R612為2-羥基-乙基， 或者 T2為亞甲基，且 R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜環 Hetl，其中 Het 1為嗎琳基， Aal為1，Γ-聯笨_4_基或l，lf-聯苯-3-基’ Η li 1 為 5 - ( σ 比 _2 -基）-吩-2 -基’ Ahl為3-(咐啶-3·基）-苯基、3-("比啶-4-基）·苯基、3·(口比 唑-1-基）-苯基、3-(1Η-吼唑-4-基）-苯基、4_(σ比啶·3_基）_ 苯基、4十比啶-4_基）-苯基、4七比唑-卜基）·苯基或4-(1Η-啦唑-4-基）-苯基， R7為羥基， 100183.doc -15- 200538432 及該等化合物之鹽。 9 ·如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫， R2為氮， R3為氫， R4為氫， R5為氫， • R6為-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl 或苄基，其中 T1為一鍵， Q1為Arl，其中 Arl為苯基，3-(R61)-苯基或4-(R61)•苯基，其中 R61 為甲基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵， R611為甲基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為氫、異丁基、苄基、Har卜甲基或2_(Harl)_乙基， 其中 - Harl為吡啶-3-基、吡咬_4·基m3-基或,噪j美， 且 R612為氫， 或者 100183.doc -16- 200538432 T2為亞甲基， R6 11為甲基或2-(Har 1)-乙基，其中 Harl為4卜朵-2-基，且 R612為甲基， 或者 T2為亞甲基， R611為2-(Harl)_乙基，其中 Harl為吲哚-2-基，且 • R612為2-羥基-乙基， 或者 T2為亞甲基，及 R611及R612並包括其所鍵結之氮原子一起形成雜壤 Hetl，其中 Hetl為嗎淋基， Aal為1，Γ-聯苯-4-基或1，1’-聯苯_3-基， Hhl為5-(吡啶_2·基）-噻吩-2·基， ® Ahl為3_(α比啶基）·苯基、比啶_4_基）_苯基、3_(吨 唑·1-基）-苯基、3-(1Η-比唑-4-基）_苯基、4•(吡啶·3_基）· 苯基、4十比唆_4_基）-苯基、4十比唾小基）_苯基或（（a· °比吐-4_基）-苯基， ^ R7為2-胺基苯基， - 及該等化合物之鹽。 10.如請求項1之式1之化合物， 其中 100l83.doc -17- 200538432 R1為氫， R2為氫， R3為氫， R4為氫， R5為氫， R6為-T1-Q1或聯苯基，其中 T1為一鍵或1-2C·伸烷基， Q1為Arl，其中 _ Arl為苯基或經R61取代之苯基，其中 R61 為 1-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為一鍵或1-2C-伸烷基， R611為1-4C-烷基或Harl_l_2C_烷基，其中 Harl為笨幷咪唑基或吲哚基， R612 為 1-4C-烧基， R7為羥基或2-胺基苯基， 及該等化合物之鹽。 11·如請求項1之式I之化合物， 其中 R1為氫， R2為氫， — R3為氫， ^ R4為氫， R5為氫， R6為-Tl_Qi、聯苯基或苄基，其中 100183.doc -18- 200538432 τι為一鍵， Q1為Ar 1，其中 Arl為經R61取代之苯基，其中 R61為甲基、二甲基胺基或-T2-N(R611)R612，其中 T2為亞甲基， R611為甲基或2_(吲哚-2-基）乙基， R612為甲基， R7為羥基或2-胺基苯基， 。 及該等化合物之鹽。 12· —種如請求項1之式I之化合物，其選自 1. (Ε)-Ν·羥基-3_[1·(甲苯-4-磺醯基）-1-Η-吡咯_3_基]-丙 烯醯胺 2· N-經基- 3-(1-苯基曱續酿基-ΐΗ-α比0各-3-基）-丙細酿胺 3· (E)-3-[l-(聯苯基-4·磺醯基）·1Η-吡咯-3-基]-Ν-羥基-丙 烯醢胺 4. 斤)-3_[1-(4-二甲基胺基-苯磺醯基）-111-批咯-3-基]->^ 羥基-丙烯醯胺 5. (Ε)-Ν-(2·胺基-苯基)-3-[ 1-(甲苯-4-磺醯基)-1 比咯-3 -基]_ 丙稀酿胺 6. (Ε)-Ν-(2·胺基-苯基）-3-(1-苯基甲磺醯基各-3-基）-丙烯醯胺 (Ε)-Ν-(2_胺基苯基）-3-[Η聯苯基冬磺醯基）·1 Η〆比哈_3 -基]-丙烯醯胺 8. (Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3·[1_(4-二甲基胺基-苯石黃酿 100183.doc -19- 200538432 基）-1Η - °比洛-3 -基]-丙稀酿胺 9·(E)-N-羥基-3-(l-[4-(([2-(lH-吲哚-2-基）-乙基]-甲基-胺基）-甲基）-苯磺醯基]-1Η ^比咯-3 -基）-丙烯醯胺 10·(Ε)-3-[1-(4-二甲胺基甲基-苯磺醯基）-1Η-。比咯-3-基]-Ν-羥基-丙烯醯胺 11.0) ->1-羥基-3-[1_(4-{[(吼啶-3-基甲基）-胺基]-甲基}-苯石黃酿基）-1Η -σ比洛-3 -基]-丙稀酿胺 12. 斤)-义羥基-3-[1-(4-{[(111-吲哚-3-基甲基）_胺基]-曱 「基}-苯石黃酿基）-1Η ·σ比洛-3 -基]丙稀酿胺 13. 斤)-3-{1-[4-(苄基胺基-甲基）-苯磺醯基]-111-吼咯-3_ 基卜Ν-羥基-丙烯醯胺 14·(Ε)·Ν-羥基_3-{1-[4·(異丁基胺基-甲基）-苯磺醯 基]-1Η - ^比洛-3 _基}-丙稀酿胺 15. 斤)->1-羥基-3-[1-(4-{[(111_吲哚-5-基甲基）_胺基]-甲 基}-苯石黃酿基）-1Η σ比哈-3 -基]-丙稀酿胺 16. $)->1-羥基-3-[1-(4-{[(吼啶-4-基甲基）-胺基]-甲基}· 苯續酿基）_ 1Η -ϋ比洛_ 3 -基]-丙稀酿胺 17.0) -3-[1-(4-胺基甲基-苯磺醯基）-1«^比咯-3-基]-：^-羥 基-丙稀酿胺 18.斤）-：^-羥基-3-[1-(4-吼啶-4-基-苯磺醯基）-1^1-吡咯-3-< 基]-丙烯醯胺 -19.(E^N-羥基-3-{l-[4-(lH·α比唑-4-基^苯磺醯基]_lH-α比 咯-3-基}-丙烯醯胺 20·(Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）_3_[1_(4_。比啶-4-基-苯磺醯 100183.doc -20- 200538432 基）-1Η -σ比洛-3 _基]-丙稀酿胺 21·(Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[1-(4-处啶-3-基-苯磺醯 基）-1Η - ^比- 3 -基]丙稀酿胺 22.斤）->^(2-胺基-苯基）-3-{1-[4-(111-吼唑-4-基）-苯磺醯 基]-1Η - 0比洛-3 基} •丙稀酿胺 23·(Ε)-3-[1-(聯苯基-3-石黃酿基）-1Η_σ比洛-3-基]-Ν_經基-丙 烯醯胺 24. (Ε)-Ν -經基- 3- [1-(5 - °比咬-2 _基-ϋ塞吩-2 -石黃酿基）-1Η -σ比 洛-3-基]-丙稀酿胺 25. (£)-：^-羥基-3-[1-(4-口比唑-1-基-苯磺醯基）-111^比咯-3-基]-丙烯醯胺 26·(Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[1-(5-吼啶-2-基-噻吩-2-磺醯 基）-1Η -σ比洛-3 基]丙稀酿胺 27·(Ε)-Ν-羥基·3_[1-(4-嗎啉-4_基甲基-苯磺醯基）-1Η-吼 咯-3-基]-丙烯醯胺 28·(Ε)-Ν-羥基-3_{1-[4·({(2·羥基-乙基）_[2-(1Η-吲哚-2-基）-乙基]-胺基}-甲基）-苯石黃酿基]-1Η -π比洛-3 -基}-丙 烯醯胺 29·(Ε)-Ν-羥基-3-[1-(3-。比啶-4-基-苯磺醯基）-1Η_口比咯-3-基]-丙烯醯胺 30·(Ε)-Ν-(2-胺基-苯基）-3-[1·(3-吼啶-4-基-苯磺醯 基）-1Η -ϋ比洛-3 _基]-丙稀酿胺 31·(Ε)-Ν_(2-胺基-苯基）·3_[1-(3·。比啶-3_基-苯磺醯 基）-1Η _ 0比洛-3 基]•丙稀酿胺 100183.doc -21 - 200538432 32.(Ε^Ν-羥基1Η_σ比唑-4-基>苯磺醯基]-1H-吡 "各-3-基}_丙烯醯胺及 33’（£)_>^(2_胺基-苯基）-3_{1-[3-(111-处唑-4-基）-苯磺醯 基]-11^_吡咯-3-基}-丙烯醯胺， 或其鹽。 13 ·如睛求項1之式〗之化合物，其係用於治療疾病。 14. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1之式〗之化合 物連同慣用醫藥賦形劑及/或媒劑。 15· —種如請求項丨之式I之化合物用於製造用以治療對抑制 組蛋白去乙醯基酶活性有反應或敏感之疾病的醫藥組合 物的用途。 16· —種如請求項1之式I之化合物用於製造用以治療良性及/ 或惡性瘤形成，例如癌症之醫藥組合物的用途。 17· —種如請求項1之式I之化合物用於製造用以治療不同於 惡性瘤形成之疾病之醫藥組合物的用途，其中該等疾病 為諸如關節病及骨病、全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關 節炎、包括血管增生性病症及動脈粥樣硬化及再狹窄之 平滑肌細胞增生或發炎性病症。 18· —種治療患者疾病之方法，其包含對該患者投予治療有 效及容許量的如請求項1之式I之化合物。 19. 一種治療患者之良性及/或惡性瘤形成，例如癌症之方 法，其包含對該患者投予治療有效及容許量的如請求項工 之式I之化合物，視情況同時、連續或單獨投予一或多種 其他治療劑。 100183.doc -22- 200538432 20. 一種治療患者之非惡性疾病，諸如關節病及骨病、全身 性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、包括血管增生性病症 及動脈粥樣硬化及再狹窄之平滑肌細胞增生或發炎性病 症之方法，其包含對該患者投予治療有效及容許量的如 請求項1之式〗之化合物，視情況同時、連續或單獨投予一 或夕種其他治療劑。 100183.doc 23- 200538432 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    100183.doc
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