TW200538163A - Retinoid-containing sustained release intraocular drug delivery systems and related methods - Google Patents

Description

200538163 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大致而言係關於治療病人之眼的設備及方法，且 更具體言之關於眼内藥物傳遞系統，諸如植入物及微粒， 其使治療劑長期釋放至該等藥物傳遞系統所放置之眼内， 且關於製造及使用該等藥物傳遞系統（例如）以治療或減少 眼病症之一或多種症狀的方法。 【先前技術】 類視色素藥物藉由刺激、阻斷或抑制類視色素-關聯之核 受體RAR(視黃酸受體）及RXR(類視色素χ受體）之一或兩者 的生物活性來發揮其治療活性。儘管不希望受任何特別理 刪限制，吾人認為當認知促效劑結合該受體時此等受體各 自進行構形改變。然後此構形改變導致該受體刺激或抑制 一組特別基因之表現。此過程稱為轉活化。此外，存在無 數配位體調節之效果，諸如參與刺激或調節細胞磷酸化作 用級聯，其可不為轉活化事件。 為了經口傳遞調配之類視色素藥物（例如影響一或多種 視黃酸受體或RAR之RAR促效劑），係目前用於治療牛皮癖 (阿曲汀（acitretin)及依曲替酯（etretinate))及痤瘡（異維甲酸 (isoteetinoin))。已知此等RAR促效劑，在對於可接受或實質 上最優或最優治療活性必要之劑量下，與多種副作用關 聯:包括（不限於）類似於通常與維生素A過多症關聯之彼等 的副作用、代謝及營養副作用、整體副作用、内分泌副作 用、血及淋巴系統副作用、消化系統副作用、眼副作用、 101471.doc 200538163 心血管副作用、神經系統副作用、精神副作用、典型類視 色素毒性副作用、呼吸系統副作用、耳副作用、胃腸道副 作用及泌尿系統副作用。該等與此等藥物之使用關聯的副 作用臨床上相當顯著，且經常排除在許多病人中使用此等 藥物或需要緊密監視肝酶、血液化學及類似者。 除RAR促效劑以外，諸如貝瑟羅汀（bexar〇tene)之RXR促效 劑係亦與許多經典類視色素副作用關聯，諸如肝酶及血脂 增高。甲狀腺功能減退亦似乎為RXR-活性類視色素之相對 通常特點，且此病症自身與許多顯著及嚴重疾患關聯，包 括精神錯亂及抑鬱症。 應提及，已知RAR及RXR各自在其之間（rxr-rxr同型二 聚體之情況中）或與其它受體形成二聚體。因此RXR，除形 成同型二聚體以外，可與諸如甲狀腺受體（TR)、維生素D 受體及PPAR(過氧化體增殖體-活化之受體）之受體形成二 聚體。因此，類視色素受體二聚體可包括RXR-RXR同型二 聚體或諸如RXR-RAR、TXR-TR或RXR-ppar之雜二聚體。 RAR似乎不形成同型二聚體且顯然總是與RXR配對。 該等RAR及RXR受體各自具有3種主要亞型；因此，RAR 受體包括RAR a、RAR β及RAR γ。類似地，rxr受體包括 RXR a、RXR β 及 RXR γ 〇 維甲酸為一内因性類視色素，其容易代謝為異維甲酸及 其它代謝物，包括9-順式視黃酸。維甲酸結合及轉活化RAR 及RXR兩者，此如同異維甲酸及9-順式-視黃酸一樣。維曱 酸（維Α酸（Vesanoid))係全身使用以治療急性前髓細胞貧血。 101471.doc 200538163 全身維甲酸之副仙為㉟常伴隨全身類視色素使用出現之 彼等的典型，且似乎代表RAR& RXRs副作用兩者。 許多類視色素藥物係為了經口傳遞而調配，例如，諸如 異維甲酸（異維A酸（Accutane))之RAR促效劑、諸如貝瑟羅 汀（蓓薩羅丁（Targretin))之RXR促效劑及諸如阿曲汀（阿維 A(S〇riatane))之RAR、RXR雙重促效劑。對於此等類視色 素，峰血液濃度視相對於進餐何時投予該經口藥物而定； 然而血液濃度到達峰值之時間似乎不受影響。在異維甲酸 之情況中，與禁食狀態相比較，在高脂肪進餐後必須將該 藥物之總劑量雙倍以上以達到相同峰血液濃度。吾人視此 為此等有效經口類視色素之顯著劣勢，因為藥物_吸收曲線 可視病人之禁食或進食狀態而急劇改變。 當治療諸如（不限於）視網膜眼病症（舉例而言年齡相關之 黃斑退化）、糖尿病神經病及類似者之病狀時，與處方治療 方案及經口投藥指示不符合可破壞此等類視色素之療效。 此外，類視色素吸收可變性不僅可由於治療藥物-血液含量 之波動而導致減少之治療功效，而且亦可由於不經意高組 織暴露而引起不必要藥物副作用。因此，類視色素之經口 劑量與食品一起服用，較為重要且係實際上藉由處方醫師 及美國食品及藥物管理局強調。 增生性玻璃體視網膜病變（PVR)仍為視網膜再附著手術 失敗之主要起因。PVR之病理生理學涉及視網膜色素上皮 (RPE)細胞及神經膠質細胞遷移、去分化及增殖為玻璃體繼 之以視網膜上膜形成。細胞膜收縮導致血液-視網膜障壁之 101471.doc 200538163 分解及牽引視網膜分離。 RPE細胞遷移至玻璃體預示PVR之發作。RPE去分化及增 殖發生於PVR、增生性糖尿病視網膜病（PDR)及脈絡膜新血 管生成中。若干生長因子及細胞因子係已牵涉於增生性過 程，且包括·· aFGF、bFGF、表皮生長因子、IGF-I、TGF-β、 介白素 1、6及 8(IL-1、IL-6、IL-6)、干擾素 γ (IFN γ)、表皮 生長因子、巨噬細胞群落刺激因子（M-CSF)及單核細胞趨化 性因子-l(MCP-l)。PVR之藥理學治療大致而言針對RPE增 殖之下游續發症，具體言之膜形成及發炎浸潤。此包括使 用皮質類固醇防止發炎組份及巨噬細胞募集及細胞抑制劑 防止增生期。已研究曲安奈德（Triamcinolone acetonide)及地塞 米松（dexamethasone)兩者以防止牽引視網膜自PVR分離。該 等皮質類固醇在某些程度上有效，但帶有顯著副作用，包 括内障形成及IOP增高。亦已檢查眾多細胞抑制劑，且其包 括：阿糖胞苦（cytarabine)、5·氟尿喊淀、柔紅黴素 (duanorubicin)、阿克拉黴素（aclacinomycin)A、BCNU、N，N-二甲基阿黴素及紫杉酚。已顯示此等藥劑抑制PVR之動物 模型中的牽引視網膜分離，但帶有自視網膜破裂至致癌性 變動的顯著副作用。 已研究視黃酸（RA)及其它類視色素之用途，且其在滿足 PVR治療需要中顯示希望。類視色素治療PVR、RPE去分化 及增殖之基礎病理學以及下游效果。類視色素對於上皮、 間葉細胞及贅生性細胞具有抗增生性效果。已知所有反式 視黃酸（RA)抑制視網膜色素上皮增殖。亦已暗示類視色素 101471.doc 200538163 可能能夠在RPE中增強依賴密度之生長調節。研究顯示， RA以兩相方式防止活體外RPE增殖，IC5G為10 pM及17 nM。視黃酸亦抑制基質金屬蛋白酶之人類RPE表現。據信 此防止細胞外間隙内導致RPE分散的蛋白質裂解。另外， 已顯示RA在培養之RPE細胞中調整bFGF之效果。RA抑制 bFGF刺激之RPE增殖。斯卡查德（Scatchard)作圖分析暗示 RA減少RPE細胞上bFGF結合部位之數目。需要類視色素之 再循環來維持正常視覺功能，因為其在視覺轉導中起重要 作用。類視色素輸入之缺乏可造成視網膜分離後發生之 RPE去分化、遷移及增殖過程，且先前已涉及PVR之處導致 視網膜再附著後恢復視力不佳。 PVR之動物模型已展示類視色素在防止牽引視網膜分離 中的相對安全及功效。於1-%玻糖醛酸及BSS中的十及15 gg 之RA減少PVR之動物模型内之牵引視網膜分離。於矽油填 塞中的五至十pg之RA及13-順式-視黃酸，均顯示有效防止 牽引視網膜分離。組織病理學及檢眼鏡檢查指示沒有與此 劑量RA關聯之眼毒性。額外研究已顯示高達15 pg/mL之RA 濃度係良好耐受而無ERG改變。在人類中，亦已顯示類視 色素在防止PVR中的有益效果。在回顧性研究中，經口投 予之13-順式-視黃酸有效減少PVR且增加視網膜附著率。 年齡相關之黃斑退化為大於五十歲之個體失明的最主要 原因。該疾病係藉由布魯赫膜内病灶性灰黃色病變之形成 預示。RPE表型改變導致細胞外間質合成及降解之失調。 該等病變，玻璃疲（drusen)，係由富含脂質細胞外間質組份 101471.doc -10- 200538163 組成，且可經時接合導致RPE細胞之淺增高。該等rpe細胞 開始結塊、聚集及萎縮。該等RPE細胞之退化導致上覆光 感受器之繼發性退化。 類視色素可改變該等RPE細胞之表型。恢復RPE細胞功 能、ECM代謝及RPE與光感受器之間的緊密聯繫。除該等 RPE效果以外，他紮羅汀（tazarotene)似乎在光退化動物模型 中為視網膜保護性。 亦已顯示類視色素在斯特格病變（Stargardt，s disease)中 為有效，且在視紫質突變轉殖基因小鼠中改善神經生存。 視網膜神經元之退化為失明之主要起因。在青光眼中， 神經節細胞死亡為失明之直接起因。在視網膜退化性障礙 (包括色素性視網膜炎及年齡相關之黃斑退化）中，光感受器 死亡導致視力損失。儘管當前無有效治療防止視網膜神經 元退化’但最近視網膜神經元受各種神經營養因子及小分 子保護的實證指示對於此等病症之藥理學治療係可能的。 在治療眼病症中，重要的是牢記眼内部結構係藉由一系 列高度選擇性障壁自病人之一般循環錯隔開。此等障壁防 止血漿内化合物與眼組織之快速平衡。眼解剖學及生理學 引起血液·房水及血液-視網膜障壁之概念。全體此等係稱為 血液眼障壁。 對前及後房之水樣液之接達，係藉由該血液_房水障壁限 制。遠水樣液不為血液之簡單超濾、液，且具有一由睫狀突 内之分泌活動及該血液房水障壁之選擇性的組合作用產生 之組合物。睫狀體之非色素細胞襯敷後房，且代表談血、夜 101471.doc -11 - 200538163 房水p早壁之部分。然而，連接該等細胞之膜的緊密接點係 不元全束缚，且此不連續性導致細胞間微孔，經由其可擴 散中間尺寸之溶質。 虹膜脈管之内皮細胞包括該血液房水障壁之其餘部分。 然而，襯敷虹膜基質之前表面的細胞具有大量開口，且幾 乎不造成到達該前房的障壁。全身投予之化合物將浸滲睫 狀體之滲漏脈管，且經由虹膜擴散至前房水樣液。由前房 至後房之移動，係藉由水晶體上虹膜之類似隔膜作用來限 ® 制。許多親脂性物質，諸如氣黴素及四環素，可容易穿透 血液-房水障壁進入後房。 經由後房進入玻璃體之化合物的全身投藥係極端低效率 的。藥物必須由後房擴散至玻璃體之更深區段，同時與經 由前房及正常水樣液外溢途徑之後水樣液的平行消除競 爭。由後房擴散至玻璃體之化合物將形成遍及玻璃體之濃 度梯度。然而’此濃度梯度係淺的，且當水樣液濃度下降 時迅速逆轉。 藥物對眼後區段之直接滲透，係藉由血液·視網膜障壁來 限制。血液-視網膜障壁係解剖上分離為内及外血液障壁。 脈絡膜緊貼鞏膜内側，且為後眼球最血管化之組織。在毛 細管（chorioapiUaries)之内皮中存在大量膜孔，導致對於全 身〉谷質傳輸至脈絡膜極少抵抗。全身投予之化合物在大約 ^ 幾分鐘内滲透至脈絡膜，且脈絡膜與血漿迅速平衡。全身 - 運載之溶質由脈絡膜向内部眼結構之進一步移動，受視網 膜色素上皮（RPE)限制。此結構之細胞係藉由閉鎖小帶 101471.doc -12- 200538163 (zonuUe oclludentae)細胞間接點連接。RpE為_ “密封，，離子 傳輸障壁，通過RPE的溶質之細胞旁傳輸受限制。 視網膜脈管之内皮代表内血液_視網 代讥凋膜p早壁。視網膜脈管 接點完全聯合’其防止大多數 血液溶質之細胞旁傳輸。視網膜脈管與包括血液.腦障壁之

腦内脈管的相似性在於其係極不可渗透的。大多數化:物 通過血液-視網膜障壁之滲透性很低。然而，諸如氣黴:及 节青徽素之極端親脂性化合物，可穿透血液·視網膜障壁， 其在全身投藥後在玻璃體液内達成可感知漢度。 化合物之親脂性與其穿透速率相關，且與被動細胞擴散 一致。然而，在缺乏傳輸機制下，血液視網膜障壁對於極 性或帶電化合物為不可滲透。 因此，藥物向視網膜、玻璃體及葡萄膜之傳遞，係通常 藉由高全身劑量或直接眼内注射來達成。 他絮羅>丁，6-[4,4-二甲基硫苯幷二氫哌喃_6-基乙基]於酸 乙酯，為Allergan為銀屑病及尋常痤瘡開發之專有炔系類視 色素化合物。他紮羅汀為一乙酯前藥，其藉由動物及人類 體内迅速去酯化而代謝為其活性形式，他紮羅汀酸。他紮 羅>丁酸主要經由活化核類視色素受體來調節其響應，且已 證實其在使用增生性玻璃體視網膜病變（PVR)動物模型之 測試中為藥理活性。 類視色素他紮羅汀之使用，係於下列文獻中討論·· Drugs Future 28(2).208-09 (2003); Marks，’’Topical tazarotene: review and reevaluation，，，Retinoids，17(3):72-74 (2001); 101471.doc -13 - 200538163

Phillips 等人，’’Efficacy of 0.1% tazarotene cream for the treatment of photodamage115 Arch Dermatol, 138(11): 1486-1493 (2002); Guenther，"Optimizing treatment with topical tazarotene，，，Am J Clin Dermatol，4(3):197-202 (2003) 〇 美國專利第6,713,081號揭示由聚乙烯醇製造及用來以受 控制及持續方式將治療劑傳遞至眼内之眼植入設備。可將 植入物結膜下或玻璃體内放置於眼内。 供放置於眼内之生物相容植入物係亦揭示於大量專利 中，諸如美國專利第4,521，210號；第4,853,224號；第 4,997,652號；第 5，164，188號；第 5,443,505號；第 5,501，856 號；第 5,766,242號；第 5,824,072號；第 5,869,079號；第 6,074,661號；第 6,331，313號；第 6,369，116號；及第 6,699,493 號。 提供眼可植入藥物傳遞系統，諸如眼内植入物，及使用 該等系統之方法將係有利的，其能夠在一段長時間中以持 續或受控制速率及以很少或無負副作用之量釋放治療劑。 【發明内容】 本發明提供新穎藥物傳遞系統及製造及使用該等系統方 法’供長期或持續藥物釋放進入眼内（例如）以達成一或多種 所需治療效果。該等藥物傳遞系統可為植入物或植入物元 件或可放置於眼内之微粒的形式。本系統及方法有利提供 一或多種治療劑之長期釋放時間。因此，眼内已放置該藥 物傳遞之病人在一段長或延長時間中接受治療量之藥劑而 101471.doc •14- 200538163 不需該藥劑之額外投藥 广仅条例如，在一段相對較長時間内、 例如在接受植入物或微粒後至少約一週之量級、諸如約一 _ n $之間’該病人具有供-致、冶療眼的實質上-致 ·=之治療活性藥劑。該等長期釋放時間便利獲得成功治 療、、。果。來自本系統之治療劑之持續局部傳遞減少與脈衝 劑量關聯之高短暫濃度。此外，本系統之直接玻璃體内投 樂排除血液-視網膜障壁所造成之限制，且顯著減少全身毒 性之風險。 根據本文揭示’眼内藥物傳遞系統(包括植入物及微粒) 包括治療組份及-與該治療組份關聯之藥物持續釋放組 伤。根據本發明，該治療組份包括、基本上組成以或組成 以一類視色素組份。例如，該治療組份可包括、基本上組 成以或組成以一或多種RAR或RXR促效劑，諸如他紮羅汀 酉文，或RAR或RXR促效劑之前藥，諸如他紮羅汀，及類似 者。 φ 前藥為已知活性藥物之非活性衍生物，其具有增強傳遞 特徵及治療價值。由於其在生物系統内之酶及/或化學不穩 定性，其係轉化回親本化合物。本系統可包括目標組織為 眼後部之治療劑。易發生前藥衍生作用之親本化合物之官 能基可包括羧酸、羥基、胺基或已知易發生前藥衍生作用 之任何其它官能基。前藥包括含羥基基團之酯。含羥基化 合物之其它前藥包括磷酸酯、二羧酸之半酯、醯氧基烧基 及醚。胺官能基之前藥包括N-Mannich鹼及醯胺。 藥物持續釋放組份係與治療組份關聯以持續將適量之類 101471.doc 200538163 視色素組份釋放入放置藥物傳遞系統之眼内。該適量之類 視色素組份係在將該系統放置於眼内後一段大於約一週之 時間中釋放入眼内，且其有效減少或治療眼病症，其中諸 如增生性玻璃體視網膜病、年齡相關之黃斑退化、糖尿病 視網膜病及色素性視網膜炎。 在一實施例中，眼内藥物傳遞系統包括一類視色素組份 及一生物可降解聚合物基質。該類視色素組份係與一生物 可降解聚合物基質關聯，該生物可降解聚合物基質以有效 自系統持續釋放有效治療眼病症之量的該類視色素組份之 速率降解。該眼内藥物傳遞系統為生物可降解或生物可侵 鍅，且提供在一段長期時間、諸如多於一週、例如約一個 月或更多及多達約六個月或更多中持續釋放該類視色素組 份。該藥物傳遞系統可包括一或多種玻璃體内植入物，或 一或多種玻璃體内微粒或其組合。 本系統之類視色素可能夠活化或增強RARa、RARp、 RARY、RXRa、RXRp或RXRy之活性。在特定系統中，該類 視色素組份為一親水性化合物，例如，該類視色素可具有 少於約3.0之對數分配係數G〇g p)。在特定系統中，該類視 色素組伤為他紮羅丨丁酸、他紮羅>'丁酸之前藥、其鹽及其混 合物。 前述系統之生物可降解聚合物基質可為生物可降解聚合 物之混合物，或該基質可包括一單一類型生物可降解聚合 物。例如，該基質可包括一選自由聚交酯、聚（丙交酯_共_ 乙父S曰）、聚己内酯及其組合組成之群的聚合物。 101471.doc • 16 - 200538163 製&本系統之方法涉及將該類視色素組份與一生物可降 解聚口才勿或聚合物（等）組纟或混合。然後可擠壓或壓縮該混 a物X开/成一單一組合物。然後可加工該單一組合物以形 成適於放置入病人眼内之個別植入物。另一方法可涉及一 乳液/溶劑提取製程，其可用於生產聚合微粒。 八匕植入物可包括一治療組份，其包括、基本上組成以 或組成以一類視色素組份及一包括一非生物可降解聚合物 之藥物持續釋放組份，諸如有一或多個孔或洞之塗層，諸 如美國專利第6,331，313號所揭示之植入物。 額外系統可包括一藥物持續釋放組份，其包括水凝膠。 可將該等藥物傳遞系統放置於眼部以治療多種眼病症， 諸如治療、防止或減少至少一種與眼病症關聯之症狀，包 括（不限於）增生性玻璃體視網膜病 '年齡相關之黃斑退化、 糖尿病視網膜病及色素性視網膜炎。 根據本發明之套組可包括一或多種本發明藥物傳遞系統 及關於使用該等系統之指令。例如，該等指令可解釋如何 將該等植入物投予病人及可用該等植入物治療之病症類 型。 本文所描述之每一特點及二或多個該等特點之每一組 合’係包括於本發明之範疇内，其限制條件為該種組合包 括之特點並非相互不一致。此外，任何特點或特點組合係 可特定排除於本發明之任何實施例之外。 本發明之額外態樣及優勢係陳述於以下描述及申請專利 範圍内，特別當與伴隨圖示及實例結合考慮時。 101471.doc -17- 200538163 【實施方式】 如本文所描述，經由使用一或多種眼内藥物傳遞系統（諸 如植入物及微粒）的治療劑之受控制及持續投藥，可改善治 療不良眼病症。該等系統包括一醫藥上可接受聚合組合 物，且係經調配以在一段長期時間中釋放一或多種醫藥活 性劑，諸如類視色素，諸如RAR* RXR促效劑或類視色素 前驅體。該等系統有效直接提供治療有效劑量之該藥劑或 該等藥劑至眼區域以治療、防止及/或減少一或多種不良眼 病症之一或多種症狀。因此，經單一投藥，在需要其之部 位將可得到治療劑且其將維持一段長期時間，而非使該病 人經受重複注射、或在自身投予之滴劑之情況中經受僅有 限猝發暴露至該活性劑或該等藥劑之無效治療、或在全身 投藥之情況中經受更高全身暴露及伴隨副作用、或在非持 續釋放劑量之情況中經受與脈衝、非持續釋放給予劑量關 聯的潛在毒性之短暫高組織濃度。 根據本文揭示之眼内藥物傳遞系統包括一治療組份及一 與該治療組份關聯之藥物持續釋放組份。根據本發明，該 治療組份包括、基本上組成以或組成以—類視色素組份， 2如RAR促效劑或RXR促效劑、或RAR促效劑前驅體或前 藥、或RXR促效劑前驅體或前藥。該藥物持續釋放組份係 與該治療、组份關聯以持續將有效量之該治療組份釋放入放 置有該系統之眼卜該治療組份之量係在將該系統放置於 眼内後-段大於約-週之時間中釋放人眼内，i有效治療 及/或減少-或多種眼病症之至少—種症狀，諸如增生性玻 101471.doc -18- 200538163 璃體視網膜病、年齡相關之黃斑退化、糖尿病視網膜病及 色素性視網膜炎及類似者。 為此描述之目的，除非單詞之語境指示一不同含義，否 則吾人使用如此節定義之下列術語。 如本文所使用，，，藥物傳遞系統”意謂一或多種設備或元 件’其包括至少一種治療劑或活性成份且係經組態以放置 於眼内。藥物傳遞系統包括眼内植入物及微粒。微粒為小 於眼内植入物之元件。 如本文所使用，"眼内植入物”意謂一設備或原件，其係 經設定結構、設定尺寸或另外經組態以放置於眼内。眼内 植入物大致而言與眼之生理條件生物相容，且不引起不可 接受之不利副作用。眼内植入物係可放置於眼内而不破壞 眼視力。 如本文所使用，，，治療組份”意謂眼内藥物傳遞系統之一 部分’丨包括-或多種m療眼醫學病症之治療劑或物 質。該治療組份可為眼内植入物之一離散區域，或其係可 均質分佈於該植人物中。該治療組份之治療劑通常為眼可 接受，且係以當將該系統放置於眼内時不引起不利反應之 形式來提供。 如本文所使用’ ”藥物持續釋放組份，，意謂眼内藥物傳遞 系、、充之邛刀，其有效提供該系統之治療劑之持續釋放。 藥物持續釋放組份可為—生物可降解聚合物基質，或其可 為覆盍包括一治療組份的該系統核心區域的塗層。 如本文所使用聯”意謂混合、分散、偶合、覆蓋或 101471.doc -19- 200538163 圍繞。 如本文所使用，π眼區域π或”眼部位”大致而言意謂眼球之 任何區域’包括眼之前及後區段，且其大致而言包括（但不 限於）眼球内發現之任何功能（舉例而言視力）或結構組織或 部分或完全襯敷眼球之内部或外部之組織或細胞層。眼區 域内眼球區之具體實例包括前房、後房、玻璃體腔、脈絡 膜、脈絡膜上層間隙、結膜、結膜下間隙、鞏膜外層間隙、 角膜内間隙、角膜外層間隙、鞏膜、睫狀環、手術誘發之 無jk管區域、黃斑及視網膜。 如本文所使用，”眼病症，，為影響或涉及眼或眼之部分或 區域之一的疾病、微恙或病症。廣泛而言，眼包括眼球及 構成眼球之組織及流體、眼周肌肉（諸如斜及直肌）及眼球内 或鄰近眼球之視神經之部分。 前眼病症為影響或涉及前（意即眼之前部）眼區域或部位 (諸如眼周肌肉、眼瞼或位於水晶體囊或睫狀肌肉之後壁前 的眼球組織或流體）之疾病、微恙或病症。因此，前眼病症 主要影響或涉及結膜、角膜、前房、虹膜、後房（虹膜後但 水晶體囊之後壁前）、水晶體或水晶體囊及使前眼區域或部 位血管化或受神經支配之血液脈管及神經。 因此，前眼病症可包括疾病、微恙或病症，諸如例如無 水晶體；偽水晶體；散光；瞼痙攣；白内障；結膜疾病； 結膜炎；角膜疾病；角膜潰瘍；乾眼症候群；眼瞼疾病； 淚器疾病；淚管阻塞；近視；遠視眼；瞳孔障礙；折射障 礙及斜視。青光眼亦可當作一種前眼病症，因為青光眼治 101471.doc -20· 200538163 療之一臨床目的可為減少眼前房内之水樣流體之壓力過高 (意即減少眼内壓力）。 後眼病症為疾病、微恙或病症，其主要影響或涉及後眼 區域或部位，諸如脈絡膜或鞏膜（於貫穿水晶體囊後壁之平 面之後的位置）、玻璃體、玻璃體腔、視網膜、視網膜色素 上皮、布魯赫膜、視神經（意即視神經盤）及使後眼區域或部 位血管化或受神經支配之血液脈管及神經。 因此’後眼病症可包括疾病、微恙或病症，諸如例如急 性黃斑視神經視網膜病；貝赛特氏疾病；脈絡膜新血管生 成；糖尿病葡萄膜炎；組織胞漿菌病；感染，諸如真菌或 病毋·引起之感染，黃斑退化’諸如急性黃斑退化、非渗出 性年齡相關之黃斑退化及滲出性年齡相關之黃斑退化；水 腫’諸如黃斑水腫、囊樣黃斑水腫及糖尿病黃斑水腫；多 病灶脈絡膜炎；影響後眼部位或位置之眼創傷；眼腫瘤； 視網膜障礙，諸如中心視網膜靜脈閉塞、糖尿病視網膜病 (包括增生性糖尿病視網膜病）、增生性玻璃體視網膜病變 (PVR)、視網膜動脈閉塞性疾病、視網膜分離、葡萄膜炎性 視網膜疾病；交感神經性眼炎；伏格特-小柳_原田（v〇gt Koyanagi-Harada)(VKH)徵候群；葡萄膜擴散；眼雷射治療 引起或影響之後眼病症；光力學治療、光凝固引起或影響 之後眼病症、輻射視網膜病、視網膜上膜障礙、分枝視網 膜靜脈閉塞、前缺血性視神經病、非視網膜病糖尿病視網 膜功能障礙、色素性視網膜炎及青光眼。青光眼可當作後 眼病症’因為治療目的為防止由於視網膜細胞或視神經細 胃21 - 101471.doc 200538163 胞之損傷或損失所引起的視力損失或減少其損 即神經保護）〇 ^ 1忍 術語"生物可降解聚合物，，意謂一聚合物或聚合物等，盆 於活體内降解且其中該聚合物或該等聚合物之經時侵蝕與 治療劑之釋放同時㈣後發I具體言之，起作用而經由 聚合物膨脹釋放藥物的諸如甲基纖維素之水凝膠係具體言 之排除於術語"生物可降解聚合物"以外。術語"生物可降ς ”及”生物可侵蝕"等價’且在本文中係互換使用。生物可降 解聚合物可為均聚物、共聚物或包括多於兩種不同聚合單 元之聚合物。 本文所使用之"治療"意謂減少或消退或防止眼病症、眼 傷害或損傷或促進傷害或損傷之眼組織的療合。 本文所使用之術語”治療有效量”意謂治療眼病症或減少 或防止眼傷害或損傷而不對眼或眼之一區域引起顯著負或 不利副作用所需要的藥劑含量或劑量。 吾人已開發可經各種時間段釋放藥物負載之眼内藥物傳 遞系統。此等系統，當插入眼内（諸如眼之玻璃體）時，在一 段長期時間中（舉例而言約丨週或更多）提供一類視色素組份 (諸如RAR或RXR促效劑或其前驅體）之治療含量。該等揭示 之系統有效治療眼病症，諸如增生性玻璃體視網膜病、年 齡相關之黃斑退化、糖尿病視網膜病及色素性視網膜炎。 在本發明之一實施例中，諸如植入物或微粒之眼内藥物 傳遞系統包括一生物可降解聚合物基質。該生物可降解聚 合物基質為一種類型之藥物持續釋放組份。該生物可降解 101471.doc -22- 200538163 聚合物基質有效形成一生物可降解眼内藥物傳遞系統。該 生物可降解眼内藥物傳遞系統包括一與該生物可降解聚合 物基質關聯之類視色素組份。在自將該系統放置於眼區域 或眼部位（諸如眼之玻璃體）時開始大於約一週的時間中，該 基質以有效持續釋放適量之類視色素組份的速率降解。

該類視色素組份較佳包括一活性類視色素藥劑及/或一 活性類視色素藥劑之前驅體，其有效地相對於RAR_a而選 擇性及甚至特異影響（例如）結合及/或活化及/或抑制活化 及/或阻斷RAR-β及RAR-γ之至少一種。 如本文所使用，術語”選擇性”或"更選擇性”意謂活性類視 色素藥劑相對於一或多種其它RAR第二亞型而影響一或多 種RAR第一亞型的能力。在較佳實施例中，該（等）第一亞型 比該（等）第二亞型更受影響至少約5、約1〇、約2〇、約5〇、 約1〇〇或約1000倍。術語”特異"意謂活性類視色素藥劑影響 一或多種第一 RAR亞型、而實質上不影響或較佳不以可偵 測方式影響一或多種其它第二RAR亞型的能力。 在特定藥物傳遞系統中，該類視色素組份包括一活性類 視色素藥劑或一活性類々見色素藥劑之前驅體，其有效地相 對於RAR_a選擇性或甚至特異影響RAR-β及RAR-γ。該類視 色素組伤有利包括一活性類視色素藥劑或一活性類視色素 樂劑之前驅體’其有效地相對於RAR_a選擇性或甚至特異 活化或抑制活化或阻斷RAR_p及RAR_Y2至少一種或兩 者。在一實施例中，該類視色素組份包 藥劑或-活性類視色素藥劑之前驅體，其有效 101471.doc -23 - 200538163 RAR-α選擇性或甚至特異活化RAR_p及RARi之至少一種 或兩者。 儘管本系統可包括許多種類視色素組份，諸如具有RAR_ 拮抗劑活性及RAR-反促效劑活性的活性類視色素藥劑或 活性類視色素藥劑之前驅體’但對於包括具有RAR_促效劑 活性之活性類視色素藥劑或活性類視色素藥劑之前驅體的 類視色素組份，本發明特別有用。 在特定系統中，該類視色素組份包括一相當程度之水溶 Φ 解性之活性類視色素藥劑，例如其比異維甲酸更可溶於 水，或係於人類或動物内代謝轉化為具有相當程度之水溶 解性之活性類視色素藥劑。經此方式，有可能避免使該類 視色素通過脂障壁，諸如血液腦障壁及視網膜-血液障壁。 此具體言之避免其它類視色素之某些通常不利副作用，諸 如中樞神經系統（CNS)效果及眼毒性。 該類視色素組份可包括一實質上無效結合或活化或阻斷

Rx R的活性R a R配位體及/或一實質上無效結合或活化或阻 斷RXR的活性RAR配位體之前.驅體。 ㈣用於本發明之類視色素組份中，包括以下式ς化合物 式3； , 其中X^、〇或皿=，其中R=為氫或低碳燒基；R為氫或低 • 碳烷基；人為吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗒嗪基、嘧啶基或 吡嗪基；n為0·2;且B為H、-C〇〇H或其醫藥上可接受之鹽、 101471.doc -24- 200538163 酯或醯胺、-CH2〇H或醚或酯衍生物、或-CHO或縮醛衍生 物、或-(：0111或縮酮衍生物，其中1^1為-(-(：112)111(：113，其中111 為 0-4。 式I化合物係可藉由在碘化亞銅及？(1(?(53)2(：12或類似錯 合物之存在下將式II化合物與式ΙΠ化合物反應來產生。式π 及式III化合物為如下：

其中X為鹵素、較佳J ; n&A係與以上所定義者相同；且3 為Η或經保護之酸、醇、醛或酮，生成對應之式〗化合物。 另一方面，式I化合物係可藉由在pd(pQ3)4(Q為苯基）或類 似錯合物之存在不將式IV鋅鹽與式m化合物反應來產生，

進一步，式I化合物係可藉由調合式¥化合物來產生

其中 η為(M，生成式I酸；或 101471.doc -25- 200538163 將式i酸轉化為鹽；或 形成酸加成鹽； 將式I酸轉化為酯；或 · 將式I酸轉化為酿胺；或 將式I酸還原為醇或駿；或 將式I醇轉化為_或酯；或 將式I醇氧化為醛；或 將式I酸轉化為縮駿；或 ® 將式I酮轉化為縮酮。 本文所使用之術語”酯”意謂及覆蓋屬於有機化學經典使 用之彼術語之定義的任何化合物。八為_(:0011時，此術語覆 蓋用酵處理此官能所衍生之產物。該酯係衍生自Α為 -CH2〇H之化合物時，此術語覆蓋式-ch_2〇〇cr之化合物， 其中R為任何經取代或未取代之脂族、芳香族或脂族-芳香 族基團。 φ 較佳酯係衍生自約10個或更少碳原子之飽和脂族醇或 酸、或約5至約10個碳原子之環或飽和脂族環醇及酸。特佳 脂族酯為自低碳烷基酸及醇衍生之脂族酯。此處及其它使 用之處，低碳烷基意謂具有丨至約6個碳原子。苯基或低碳 烧基苯基酯亦為較佳。 醯胺具有有機化學中彼術語經典給予之含義。在此實例 中，其包括未取代之醯胺及全部脂族及芳香族單及二取代 ' <醯胺。較佳醯胺為由約1G個或更少碳原子之飽和月旨族基 團或約5至約1()個碳原子之環或飽和腊族環基團衍生的單 101471.doc -26- 200538163 及一取代之胺。特佳酸胺為由低碳烧基胺衍生之酸胺。 由苯基或低碳烧基苯基胺衍生之單或二取代之醯胺亦為較 佳。未取代之醯胺亦為較佳。 縮醛及縮酮包括式-CK之基團，其中K為（-〇R)2。此處， R為低碳烷基。K亦可為-ORiO-，其中Rl為直鏈或分枝的約 2至約5個碳原子之低碳烷基。 用於本發明植入物之特定類視色素組份包括：其中乙炔 基及B基團係分別附著至吡啶環之2及5位（菸鹼酸命名法之 6及3位等價於吼咬命名法之2/5名稱）或分別附著至嗟吩基 之分別5及2位；η為0;且B為·COOH、鹼金屬鹽或有機胺鹽、 或低碳烷基酯、或-CH2〇H及其低碳烷基酯及醚、或-CHO 及其縮醛衍生物。 用於本系統之更佳化合物包括： 6-(2-(4,4-二甲基硫苯幷二氫哌喃-6-基）乙炔基）_菸酸乙 酯； 6-(2-(4,4-二曱基硫苯幷二氫哌喃-6_基）乙炔基）菸鹼酸； 6-(2-(4,4-二甲基苯幷二氫哌喃_6_基）乙炔基）菸鹼酸； 6-(2-(4,4-二甲基苯幷二氫哌喃-6-基）乙炔基）菸酸乙酯； 6-(2-(4,4,7-三甲基硫苯幷二氫哌喃_6_基）乙炔基）_菸酸 乙酯； 6-(2-(4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基）乙炔基）菸酸乙 酯； 5-(2-(4,4-二曱基硫笨幷二氫哌喃_6_基）乙炔基）_噻吩_2_ 羧酸乙酯； 101471.doc -27- 200538163 _6-基）乙炔基）_3-。比唆 6-(2-(4,4-二甲基硫笨幷二氫哌蜂 基甲醇；及 2-(2-(4,4-二 甲搭。 甲基硫苯幷二氫π底喃 基）乙炔基）-5 - η比σ定 法係描述於美國專利 此等化合物及產生此等化合物之方 第 5,089,509號。

一類有用類視色素組份具有以下結構

結構A 其中X為S、Ο、NR1，其中R*為Η或1至6個碳之烷基，或 X為，其中R!獨立為Η或1至6個碳之烷基，且η 為介於及包括〇及2之整數，且；

R2為氫、1至6個碳之低碳烷基、F、Cl、Br、I、CF3、i 至6個碳之氟取代之烷基、OH、SH、1至6個碳之烷氧基或1 至6個碳之烷硫基，且； R3為氫、1至6個碳之低碳烷基或氟’且； m為具有0-3值之整數，且； 〇為具有0-3值之整數，且， Z為 _CeC-， -N=N-，

-N=CRi- J 10147l.doc • 28 - 200538163 -CRi=N， (CR^ CRQn…，其中y為具有〇_5值之整數， -CO-NRi-， -CS-NRf， -NR 1 -CΟ， -NKS， -COO-， -oco-， • -cso-， •ocs-; Y為苯基或萘基，或選自由吡啶基、噻吩基、呋喃基、嗒 秦基选咬基、σ比嗪基、嗟吐基、噁唾基、咪嗤基及σ比唆 基組成之群的雜芳基，該等苯基及雜芳基係視情況取代以 一或多個R2基團，或 當Ζ為-(CRrCRA，-且η，為3、4或5時，則γ代表介於該 _ (CR2=CR2)n，基及Β之間的直接價鍵； 八為（CH2)q(其中q為0-5)、具有3-6個碳之低碳支鏈烷基、 具有3-6個碳之環烷基、具有2-6個碳及1或2個雙鍵之烯基、 具有2-6個碳及1或2個參鍵之炔基； B為氫、COOH或其醫藥上可接受鹽、COOR8、CONR9R10、 * -CH2OH、CH20RU、CH2OCORn、CHO、CH(OR12)2、 - CH0R130、-COR7、CR7(OR12)2、cr7or13o或三-低碳烷基 - 曱矽烷基，其中R7為包含1至5個碳之烷基、環烷基或烯基， 118為1至10個碳之烷基或三甲基甲矽烷基烷基（其中該烷基 101471.doc -29- 200538163 具有1至10個碳）、或具有5至10個碳之環烷基，或R8為苯基 或低碳烷基苯基，119及111()獨立為氫、1至10個碳之烷基或 5-10個碳之環烷基或苯基或低碳烷基苯基，Rll為低碳烷 基、苯基或低碳烷基苯基，R12為低碳烷基，且r13為2-5個 碳之二價烷基，且 &14為（汉15)「苯基、（1115)1*-萘基或（1115)1<-雜芳基，其中該雜 芳基具有1至3個選自由Ο、S及N組成之群的雜原子，r為具 有0-5值之整數，且 R15獨立為 Η、F、CM、Br、I、N02、N(R8)2、N(R8)COR8、 NR8CON(R8)2、〇H、OCOR8、〇R8、CN、具有 1至10個碳之 烧基、具有1至10個碳之氟取代之烷基、具有1至1〇個碳及1 至3個雙鍵之烯基、具有丨至⑺個碳及1至3個參鍵之炔基或 二烷基曱矽烷基或三烷基甲矽烷氧基，其中該等烷基獨立 具有1至6個碳。 該等化合物係可使用熟知技術產生。例如，見美國專利 第 5,776,699號。 用於本發明之一特別有用類之類視色素組份係選自活性 炔系類視色素藥劑、活性炔系類視色素藥劑之前驅體及其 混合物。活性炔系類視色素藥劑包括活性類視色素藥劑， 其包括至少一個_cc_基團。該等類視色素組份之實例^於 本文別處陳述。 /於本方法之特別有用類視色素組份包括他紮羅汀、他 紮羅汀酸及其混合物。當使用他紮羅汀作為類視色素組份 時，得到特別有效之結果。 101471.doc -30- 200538163 在-實施例中，一眼内藥物傳遞系統包括一藉由下式代 表之化合物：

可將其稱作化合物A。 在另一實施例中，一眼内藥物傳遞系統包括一藉由下式 代表之化合物：

該以上化合物為他紮羅汀酸，且為便利之目的，在本申 請案中可將其稱作化合物B。 在另-實施例中，一眼内藥物傳遞系統包括一藉由下式 代表之化合物··

為便利之目的，在本申請案中可將此化合物稱作化合物 C 〇 在另一實施例中，一眼内藥物傳遞系統包括一藉由下式 代表之化合物： 101471.doc -31 - 200538163

- 為便利之目的，在本申請案中可將此化合物稱作化合物 D。 ° 在另一實施例中，一眼内藥物傳遞系統包括一藉由下式 代表之化合物： $

拳 為便利之目的，在本申請案中可將此化合物稱作化合物 E。 此等藥物傳遞系統亦可包括該類視色素組份之鹽。該等 系統之化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽，為自形成包含 醫藥上可接受之陰離子的非毒性加成鹽之酸形成的酸加成 # 鹽，諸如氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸 氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸 鹽、草酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、 糖質酸鹽及對甲苯磺酸鹽。 . 因此，該藥物傳遞系統可包括一治療組份，其包括、基 . 本上組成以或組成以類視色素，諸如他紮羅汀酸、他紮羅 ’/丁酸前驅體、其鹽及其混合物。該治療組份之此等要素係 可理解為類視色素組份。該等系統之生物可降解聚合物基 101471.doc -32- 200538163 質可實質上不含聚乙烯醇，或換言之不包括聚乙烯醇。 額外類視色素組份係可使用習知方法得到，諸如藉由此 項技術普通技術者所已知之常規化學合成方法。產^類視 色素組份之結構及方法之某些實例，係提供於美國專利第 5,776,699號、美國專利第5,958,954號、美國專利第 5,877,207號及美國專利第5,919,970號。 可使用習知篩選技術篩選且識別治療有效之類視色素組 份。在廣義上’可測試任何化合物之RAR活性，例如使用 習知及熟知技術，例如（不限於）以上提及之專利所描述之彼 等技術。 一旦已測定一化合物具有合適RAR活性，則可將其投予 一測試動物，並適當地監視副作用。將該監視與給予參考 類視色素藥劑之測試動物之類似監視的結果比較，可以測 定該化合物是否依照本發明有用。 在本發明之其它態樣中，使用習知及熟知測試程序（見例 如美國專利第5,906,920號），可個別或全體測試一或多種化 合物（例如，來自化合物之篩選庫，已知其具有或已使用習 知及熟知技術測試及發現其具有有用RAR活性）之RXR活 性。 可選擇實質上無RXR活性之化合物做進一步測試。依照 本發明之一或多個態樣，有所需RAR活性及實質上無RXR 活性之化合物為有用。 可使用其它熟知及直接測試方法及/或檢定以測定RAR 活性化合物對RAR-α、RAR-β及RAR-γ之選擇性或特異性。 101471.doc -33- 200538163 例如，使用習知及熟知檢定，例如諸如美國專利第5,776,699 號及/或以上提及之專利所陳述之檢定，可測定化合物對 RAR-a、RAR_p及RAR_Y之選擇性或特異性。基於該等檢定 之結果，吾人可測定化合物是否依照本發明之一或多個態 樣為有用。 藉由經口投予化合物至動物及監視副作用存在或不存 在，可獲得進一步確認任何化合物是否依照本發明有用。 在任何事件中’敎哪些化合物依照本發明有用係可使 用習知及熟知技術（無不適當實驗）來完成。 類視色素組份可為微粒或粉末形式，且係可藉由生物可 降解聚合物基質俘獲。通常，眼内植入物之類視色素組份 顆粒將具有小於約3_奈米之有效平均尺寸。在特定植入 物中，該等顆粒可具有比3000奈米小約一個數量級之有效 平均顆粒尺寸。例如，該等顆粒可具有小於約5⑽奈米之有 效平均顆粒尺寸。在額外植入物甲，該等顆粒可具有小於 約400奈米之有效平均顆粒尺寸，且在更進_步實施例中小 於約200奈米之尺寸。 曰眼内藥物傳遞系統之類視色素組份較佳為以該系統之重 篁4約1G%至9G% 〇該類視色素組份更佳為以該系統之重量 計約鳩至約嶋。在更佳實施财，該類視色素組份包括 以該系統之重量計約4〇%(舉例而言3〇%巧〇%)。在另一實施 例中’該類視色素組份包括以該系統之重量計約㈣。 ―用於藥物傳遞系統之合適聚合材料或組合物包括與眼相 谷即生物相谷之材料，以便不引起對眼功能或生理之實 101471.doc -34- 200538163 質干涉。該等材料較佳為至少部分且更佳實質上… 物可降解或生物可侵蝕。 、凡王為生 有用聚合材料之實例包 -及有_之材料，其降解時導致生理:::之包降括解有產機 物，包括單體。同樣，衍生自及/或包括酐、酿 及類似者之聚合材料，其自身或與其它單體組合，二： 用。該等聚合材料可為加成或縮聚聚合物，= 合物。該等聚合材料係可經交聯或非交聯，例如= 微交聯，错如該聚合材料之少㈣5%❹㈣1%經交聯^ 對大多數部分’除碳及氫以外’該等聚合物將包括氧及氮 之至少一個’有利為氧。該氧可存在為氧基，舉例而言羥 基或趟1基’舉例而言非氧代幾基，諸如叛酸醋及類似 物。該氮可存在為醯胺、氰基或胺基。描述對於受控制藥 物傳遞之膠囊化的 Heller，Bi〇degradable p〇lymers in

Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier 8叫_，第 i卷，crc 卜叫，B織

Raton’ FL 198 7,第3 9-90頁所陳述之聚合物，可用於本發明 植入物。 額外受關注者係羥基脂族羧酸之聚合物（均聚物或共聚 物）及多醣。受關注聚酯包括D-乳酸、l-乳酸、外消旋乳酸、 乙醇酸、聚己内酯及其組合之聚合物。大致而言，藉由使 用L-乳酸g旨或D-乳酸酯，達成緩慢侵蝕聚合物或聚合材 料，而對於乳酸酯外消旋物實質上增強了侵餘。 有用之多醣包括（不限於）海藻酸鈣及官能化之纖維素，特 101471.doc -35- 200538163 分子量約5 別（例如）以不溶於水為特徵之羧尹基纖維素酯 kD至 5〇〇 kD。 其它受關注聚合物包括(不限於)聚酯、聚醚及其組合，其 為生物相容且可為生物可降解及/或生物可 "、σ 用於本發明之聚合物或聚合材料之某些較又佳特徵可包括 生物相容性、與㈣組份之相容性、㈣合物在製造本發 明之藥物傳遞系統中的制容純、至少約Μ、時、較佳超

過約-日之生理環境中的半衰期、不顯著增加玻璃體之黏 度及水不溶性。 經包括以形成基質之生物可降解聚合材料理想經受酶或 水解不穩定性。可用水解或生物可降解不穩定交聯鍵將水 溶性聚合物交聯，以提供有狀不溶於水之聚合物。穩定 程度可視單體之選擇、是否使用均聚物或共聚物、使用聚 口物此合物及3亥聚合物是否包括末端酸基團而定而廣泛變 動。

系、、’先所使用之聚合組合物之相對平均分子量，對於控制 忒聚合物之生物降解及因此該系統之長期釋放曲線同等重 要。可將相同或不同聚合組合物之不同分子量包括於該系 統内’以調整釋放曲線。在特定系統中，該聚合物之相對 平均分子量將自約9至約64 kD、通常自約1〇至約54 kD及更 通常自約12至約45 kD變動。 在某些藥物傳遞系統中，使用乙醇酸及乳酸之共聚物， 其中生物降解速率係藉由乙醇酸與乳酸之比率控制。最快 速降解之共聚物具有粗略等量之乙醇酸及乳酸。具有不同 101471.doc -36· 200538163 於相等之比率的均聚物或共聚物，更抵抗降解。乙醇酸與 乳酸之比率亦將影響該藥物傳遞系統之脆性，其中對於更 大幾何形狀需要更可撓性之系統。聚乳酸聚乙醇酸（PLGA) 共t物内聚乳酸之％可為0- 100%，較佳約1 ，更佳約 3 5-65%。在某些藥物傳遞系統中，使用5〇/5〇 pLGA共聚物。 眼内藥物傳遞系統之生物可降解聚合物基質可包括兩種 或兩種以上生物可降解聚合物之混合物。例如，該植入物 可包括一第一生物可降解聚合物及一不同第二生物可降解 聚合物之混合物。一或多種生物可降解聚合物可具有末端 酸基團。 藥物由可侵蝕聚合物釋放為若干機制或機制之組合的後 果。某些此等機制包括由系統表面解吸附、溶解、經由水 合聚合物之多孔通道擴散及侵蝕。侵蝕可為整體或表面或 兩者之組合。如本文所討論，眼内藥物傳遞系統之基質可 以有效持續釋放適量之類視色素組份的速率釋放藥物超過 植入眼内後一週。在特定系統中，類視色素組份之治療量 係釋放超過約一個月及甚至約六個月或更多。 生物可降解眼内藥物傳遞系統之一實例包括他紫羅汀、 他紮羅汀酸或其組合與一包括聚（丙交酯_共_乙交酯）或聚 (D，L-丙交酯·共-乙交酯）之生物可降解聚合物基質。該系統 可具有以該系統之重量計約40%至約70%的類視色素組份 之量。該種混合物有效持續釋放治療有效量之類視色素組 份達自將該系統放置於眼内開始約一個月至約四個月之時 期。 101471.doc •37· 200538163 類視色素組份由包括一生物可降解聚合物基質之眼内藥 物傳遞系統的釋放，可包括一初始猝發釋放隨後逐漸增加 釋放之類視色素組份之量，或該釋放可包括一初始延遲釋 放類視色素組份隨後增加釋放。當該藥物傳遞系統係實質 上完全降解時，已釋放之類視色素組份之百分比為約一 百。與已有藥物傳遞系統相比較，本文揭示之藥物傳遞系 統在放置於眼内約一週後才完全釋放或釋放約1 〇〇%之類 視色素組份。

可需要在該系統之壽命期間提供來自該藥物傳遞系統的 類視色素組份之相對恆定釋放速率。例如，可需要在該系 統之壽命期間以每日約0 01吨至約2盹之量釋放類視色素 組伤。然而，該釋放速率可視該生物可降解聚合物基質之 凋配物而改變以增加或減少。此外，類視色素組份之釋放 曲線可包括一或多個線性部分及/或一或多個非線性部 分。m统開始降解或侵#，則該釋放速率較佳大於 零。 、 該等藥物傳遞系統可為整體式，意即具有均質分佈於聚 口基質内之活性劑或藥劑等，或為封裝，《中活性劑之儲 ::藉由該聚合基質封裝。由於製造容易，整體式系統通 *於封破形式。然而，封裝、儲層型植入物所提供之更 大控制在某些情形中可古、， ^ 狹 有▲，其中樂物之治療含量落於一 。此外’治療組份，包括類視色素組份，係可 非句貝型式分佈於基質内。例 相對於植入物之第二邮八s 』匕栝具有 〇刀更大之類視色素組份濃度的部 101471.doc -38- 200538163 分。 本文揭7F之眼内藥物傳遞系、统可具有對於針投藥而言介 於約5叫及約2mm、或介於約1〇 μιη及約丨匪、或對於藉 由手術植入投藥而言大於lmm或大於2mm、諸如3mm或 高達10 mm的尺寸。人類玻璃體腔能夠容納相對較大之各種 幾何形狀之植入物，其具有例如1至1〇111111之長度。植入物 可為約2 mmx〇.75 mm直徑之尺度的圓柱顆粒物（舉例而言 桿）。或植入物可為約7 mm至約1〇 mm之長度及約〇 75 mm 至約1.5 mm之直徑的圓柱顆粒物。 眼内植入物亦可為至少有些可撓性以便利將該植入物插 入眼内（諸如玻璃體）及容納該植入物。該植入物之總重量通 常為約250-5000吨，更佳約50(Μ〇〇〇μ§。例如，植入物可 為約500 或約1000 μ§。對於非人類個體，該（等）植入物 之尺度及總重量可更大或更小，視個體類型而定。例如， 人類具有大約3·8 ml之玻璃體容積，對比於馬大約3〇瓜丨及 象大約60-100 m卜可將為人類使用適合尺寸之植入物相應 按比例放大或縮小供其它動物，例如對於用於馬之植入物 而言大約8倍更大，或對於用於象之植入物而言大約（例 如）26倍更大。 因此可製備植入物，其中中心可為一種材料且表面可具 有一或多層相同或不同組合物，其中該等層係可經交聯， 或為不同分子量、不同密度或孔隙率或類似者。例如，在 需要快速釋放藥物初始丸劑時，該中心可為用聚乳酸醋-聚 乙醇酸醋共聚物塗佈之聚乳酸酯以便增強初始降解速率。 101471.doc -39- 200538163 或者，該中心可為用聚乳酸酯塗佈之聚乙稀醇，以便外層 聚乳酸酯降解時該中心將溶解及快速洗滌出眼外。 藥物傳遞系統可為任何幾何形狀，包括纖維、薄片、薄 膜、微球、球體、圓盤、斑塊及類似者。植入物尺寸之上 限係將藉由諸如植入物耐受性、插入尺寸限制、操作容易 性等之因子決定。在使用薄片或薄膜時，薄片或薄膜將在 至少約0.5 mmx〇.5 mm、通常約3-10 mmx5-l〇 mm之範圍 内，且厚度約0· 1-1 ·〇 mm，以便操作容易。在使用纖維時， 纖維直徑將大致而言在約0·05至3 mm之範圍内且纖維長度 將大致而言在約〇.5_1〇111111之範圍内。球體可在直徑約〇·5陳 至4 mm之範圍内，且對於其它形狀之顆粒為相當之體積。 藥物傳遞系統之尺寸及形式係亦可用以控制釋放速率、 治療週期及植入部位之藥物濃度。更大系統將傳遞成比例 更大之劑量，但視表面與質量之比率而定可具有更慢釋放 速率。該系統之特別尺寸及幾何形狀係經選擇以適合植入 或投藥部位。 藥物傳遞系統係可於套組内提供，諸如密封包裝或類似 者。該等系統可為殺菌或未殺菌。本系統有利地在無菌或 非無菌安置中在一段相對較長時間内保持穩定，諸如六個 月或更夕。例如，在約一十攝氏度至約四十攝氏度之溫度 圍内，本系統保持其物理外觀及治療組份（諸如類視色素 組份）之釋放曲線至少6個月及甚至至少一年。因此，該等 系統係可儲存一段相當長時間而不顯著損失治療功效。 類視色素組份、聚合物及任何其它修飾劑之比例係可藉 101471.doc •40- 200538163 由以變動比例調配若干藥物傳遞系統來經驗測定。可使用 USP認可的關於溶解或釋放測試之方法測量釋放速率（USP 23; NF 18 (1995)第1790-1798頁）。例如，使用無限滲井方 法，將一植入物之經稱量之樣品添加至經測量體積的包含 0.9% NaCl之水溶液，其中該溶液體積係如此以使得釋放後 藥物濃度少於飽和之5%。將該混合物維持於37°C，且緩慢 攪拌以維持該等植入物懸浮。可用此項技術已知之各種方 法跟蹤溶解藥物之外觀作為時間之函數；諸如分光光度、 HPLC、質譜等，直至吸光度恆定或直至已釋放該藥物之大 於 90%。 除本文揭示之眼内藥物傳遞系統所包括之類視色素組份 以外，該等眼内系統亦可包括一或多種額外眼可接受之治 療劑。例如，該等系統可包括一或多種抗組胺劑、一或多 種抗生素、一或多種β阻斷藥、一或多種甾類、一或多種抗 腫瘤劑、一或多種免疫抑制劑、一或多種抗病毒劑、一或 多種抗氧化劑及其混合物。 可用於本系統之藥理或治療劑包括（不限於）美國專利第 4,474,451號第4-6欄及第4,327,725號第7-8欄所揭示之藥理 或治療劑。 抗組胺劑之實例包括且不限於氣雷他定（loradatine)、經 嗓、苯海拉明（diphenhydramine)、 氣芬尼拉明 (chlorpheniramine)、漠、苯男p 敏（brompheniramine)、賽庚 口定 (cyproheptadine)、特非那定（terfenadine)、克立馬丁（clemastine)、 曲普立咬（triprolidine)、卡比沙明（carbinoxamine)、雙苯拉林 101471.doc -41 - 200538163 (diphenylpyraline)、苯茚胺、阿紮他定（azatadine)、曲吡那明 (tripelennamine)、右旋氣芬尼拉明（dexchlorpheniramine)、右旋漠 苯那敏（dexbrompheniramine)、甲地拉嗓（methdilazine)及阿利馬 唤（trimprazine)苯σ比拉明（doxylamine)、 芬尼拉明 (pheniramine)、吼拉明（pyrilamine)、氯環秦（chiorcyclizine)、 桑西胺（thonzylamine)及其衍生物。 抗生素之實例包括（不限於）頭孢嗤琳（cefazolin)、環已稀胺 頭孢菌素、氣胺苄青黴素、頭孢吡硫、頭孢唑肟、頭孢哌 酮、頭孢替坦（cefotetan)、頭孢塞將（cefutoxime)、頭孢嗟肪 (cefotaxime)、頭孢經胺苄、頭孢嗟甲叛肟、頭孢胺苄、頭孢 菌素、頭孢經嗤、頭孢西丁（cefoxitin)、頭孢尼西（cefonicid)、 頭孢胺甲苯唑、頭孢三嗪、頭孢羥胺苄、環已烯胺頭孢菌 素、呋肟頭孢菌素、環孢黴素、胺苄青黴素、羥胺苄青黴 素、胺環己青黴素、胺苄青黴素、青黴素G、青黴素V鉀、 氧哌嗪青黴素、苯甲異噁唑青黴素（oxacillin)、巴卡西林 (bacampicillin)、氣苯峻青黴素、竣售吩青黴素、阿洛西林 (azlocillin)、羧苄青黴素、2,6·二曱氧基苯青黴素、乙氧萘青 黴素、紅黴素、四環素、脫氧土黴素、米諾環素（minocycline)、 σ塞肟單醯胺菌素、氣黴素、鹽酸環丙沙星（ciprofloxacin hydrochloride) ' 氣潔黴素（clindamycin)、甲硝噠嗤 (metronidazole)、慶大黴素（gentamicin)、潔黴素（lincomycin)、托 布拉黴素（tobramycin)、萬古黴素（vancomycin)、多黏菌素B硫 酸鹽、甲石夤酸黏菌素、黏菌素、阿奇黴素（azithromycin)、沃 格孟汀（augmentin)、石黃胺甲基異σ惡唾（sulfamethoxazole)、三甲 101471.doc -42- 200538163 氧节二胺°密σ定（trimethoprim)、加替沙星（gatifloxacin)、氧氟沙 星（ofloxacin)及其衍生物。 β阻斷藥之實例包括醋丁洛爾（acebutolol)、阿替洛爾 (atenolol)、拉貝洛爾（labetalol)、美托洛爾（metoprolol)、普萘洛 爾（propranolol)、嗟嗎洛爾（timolol)及其衍生物。

甾類之實例包括皮質類固醇，諸如可的松（cortisone)、氫 化潑尼松（prednisolone)、氟甲松龍（flurometholone)、地塞米松 (dexamethasone)、甲經松（medrysone)、氣替潑諾（loteprednol)、 氟紮可松（fluazacort)、氫化可的松（hydrocortisone)、潑尼松 (prednisone)、倍他米松（betamethasone)、潑尼松（prednisone)、曱 基氫化潑尼松、己曲安奈德（riamcinolone hexacatonide)、 帕拉米松（paramethasone)乙酸酯、雙氟拉松（diflorasone)、氟輕 鬆醋酸S旨（fluocinonide)、氟輕鬆（fluocinolone)、曲安西龍 (triamcinolone)、其衍生物及其混合物。 抗腫瘤劑之實例包括阿黴素（adriamycin)、環雄酿胺、放線 菌素、博萊黴素（bleomycin)、柔紅黴素（duanorubicin)、經道 諾紅黴素（doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、絲裂黴素、曱 胺喋呤、氟尿嘧啶、卡鉑、亞硝脲氮芥（BCNU)、甲基 -CCNU、順鉑、足葉乙甙、干擾素、喜樹鹼及其衍生物、 膽甾醇對苯乙酸氮芥、紫杉酚及其衍生物、紫杉德及其衍 生物、長春鹼、長春新鹼、三苯氧胺、足葉乙甙、哌泊舒 凡（piposulfan)、環填醯胺及氟他胺（flutamide)及其衍生物。 免疫抑制劑之實例包括環孢黴素、咪唑硫嘌呤、他克莫 司（tacrolimus)及其衍生物。 101471.doc -43 - 200538163 抗病毒劑之實例包括干擾素γ、齊多夫定（zid_dine)、金 剛胺虱虱酸鹽、病毒唑、無環鳥苷、伐昔洛韋卜alciclwh)、 雙脫氧胞苷、膦甲酸、更昔洛韋（gancid〇vir)及其衍生物。 抗氧化劑之實例包括抗壞血酸、α_生育酚、甘露醇、還 原谷胱甘肽、各種類胡蘿蔔素、半胱胺酸、尿酸、牛磺酸、 酪胺酸、超氧化物岐化酶、葉黃素、玉米黃質、 cryotpxanthin、蝦青素、番茄紅素、乙醯基-半胱胺酸、 肌肽、γ-麵胺醯基半胱胺酸、槲黃素、乳鐵傳遞蛋白、二 氫硫辛酸、檸檬酸酯、銀杏（Ginkg〇 Bil〇ba)提取物、茶葉兒 茶酸、越桔提取物、維生素£或維生素]£之酯、棕櫚酸視黃 基酯及其衍生物。 其匕治療劑包括角鯊胺、碳酸酐酶抑制劑、α促效劑、前 列醯胺（prostamide)、前列腺素、抗寄生蟲藥、抗真菌藥及 其衍生物。 該等藥物傳遞系統所使用之個別或組合之活性劑或藥劑 等之量將視所需要之有效劑量及所需要之自該系統之釋放 速率而廣泛變動。如本文指示，該藥劑將為該系統之至少 約1、更通常至少約1 〇重量百分比，及通常該系統之不多於 約80、更通常不多於約4〇重量百分比。 除治療組份以外，本文揭示之眼内藥物傳遞系統可包括 有效量之緩衝劑、防腐劑及類似物。合適水溶性緩衝劑包 括（不限於）驗金屬及驗土金屬破酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、 檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽及類似物，諸如磷 酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉及 101471.doc -44- 200538163 類似物。此等藥劑有利地以足以維持該系統之？11約2至約9 及更佳約4至約8的量存在。因此該緩衝劑可多達以全體藥 物傳遞系統之重量計約5%。合適水溶性防腐劑包括亞硫酸 氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸鹽、氣化苯甲烴 鉍、氣代丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、 對氧苯甲酸酯類、對羥基苯曱酸甲酯、聚乙稀醇、苄醇、 苯乙醇及類似物及其混合物。此等藥劑可以重量計自〇 〇〇1 至約5%及較佳以重量計自〇 〇1至約2%之量而存在。 此外，該等藥物傳遞系統可包括一溶解度增強組份，其 係以相對於無該溶解度增強組份之實質相同系統而言有效 增強類視色素組份之溶解度的量提供。例如，植入物可包 括β-環糊精，其有效增強類視色素組份之溶解度。該卜環糊 精係可以該植入物之約〇.5%(w/w)至約25%(w/w)的量提 供。在特定植入物中，該卜環糊精係以該植入物之約 5%(w/w)至約i5%(w/w)的量提供。 在某二If形中，可使用相同或不同藥理劑來利用藥物傳 遞系統之混合物。以此方式，達成具有以單—投藥給予兩 相或二相釋放之釋放曲線的混成物，其中釋放型式可大大 變動。 另外，可在該等植入物中包括諸如美國專利第5,869,〇79 號所描述之釋放調節劑。所使用之釋放調節劑之量將視所 需要之釋放曲線、該調節劑之活性及無調節劑存在下該類 視色素之釋放曲線而定。亦可在該植入物中包括諸如氣化 鈉及氯化鉀之電解質。該緩衝劑或增強劑為親水性時，其 101471.doc -45- 200538163 亦可充當釋放加速劑。親水性添加劑經由更快溶解包圍藥 物顆粒之材料而起作用以增加釋放速率，其增加暴露之藥 物表面積，藉此增加藥物生物侵蚀速率。類似地，疏水性 緩衝劑或增強劑溶解更緩慢，減慢藥物顆粒之暴露及藉此 減慢藥物生物侵触速率。 可使用各種技術生產本文描述之藥物傳遞系統。有用技 術包括（但不必要限制於）溶劑蒸發方法、相分離方法、界面 方法、成形方法、射出成形方法、擠壓方法、共-擠壓方法、 雕刻壓力機方法、沖模切割方法、熱壓縮、其組合及類似 方法。 具體方法係討論於美國專利第4,997,652號。可使用擠壓 方法㈣免在製造中需要溶劑。當使用擠壓方法時，選擇 聚合物及藥物以便在製造所需之溫度、通常至少約85攝氏 度穩定。擠壓方法使用約25攝氏度至約15()攝氏度、更佳約 65攝氏度至約13〇攝氏度之溫度。植入物係可藉由以下生 產.使溫度為約60攝氏度至約B0攝氏度（諸如約丨3〇攝氏度） 供藥物/聚合物混合約達一段_小時、〇至3〇分鐘或Μ 分鐘之時間。例如，時間段可為約10分鐘、較佳約〇至5分 鐘。然後在約60攝氏度至約13〇攝氏度之溫度（諸如約乃攝 氏度）擠厘該等植入物。該溫度較佳不實質大於與該治療劑 關聯之變性溫度。 此外，可共擠壓該植入物以便在製造該植入物期間在核 心區域形成一塗層。 了使用壓縮方法製造該等植入物，且通常產生比擠麼方 101471.doc -46- 200538163 法有更快釋放速率之植入物。壓縮方法可使用約5〇_i5〇 psi、更佳約70-80 psi、甚佳約76psi之壓力，且使用約〇攝 氏度至約115攝氏度、更佳約25攝氏度之溫度。 此外，該等植入物，特別切割為所需尺寸及形狀之植入 物（諸如圓片植入物），可包括一添加劑，諸如潤滑劑，其相 對於不具有添加劑之實質相同植入物而言有效減小該植入 物之脆性。藉由在該植入物内提供該種添加劑，實質減少 由於破裂而受損傷或不穩定之植入物之量。 微粒係可使用溶劑蒸發製程生產。該種製程可包括液體 筛分、冷凍乾燥及使各種組合物組份無菌之步驟。在一實 施例中，可將類視色素組份及聚合組份與二氣甲烷組合以 形成第一組合物，且可將水及聚乙烯醇組合以形成第二組 合物。可將該等第一及第二組合物組合以形成乳液。可將 該乳液漂洗及/或離心，且可乾燥所得之產物。在另一實施 例中，該乳液進行一蒸發製程以自該乳液除去二氣甲烷。 例如，可將該乳液蒸發約2日或更多。在此實施例中，該方 法包括在液相内篩分含類視色素之微球，以比較一包括在 乾燥相内篩分含類視色素之微粒的方法。此方法亦可包括 一冷凍乾燥該等經篩分微粒之步驟，及一包裝該等冷凍乾 燥之微粒之步驟。供生產含類視色素之微球的另一方法實 例係揭示於美國專利公開案第2005/0003007號（Boix等人）。 因此，在一實施例中，一生產含類視色素之微球的方法 可包括一或多個以下步驟。在特定實施例中，該方法包括 各個以下步驟。將諸如PLgA之聚合材料溶解於諸如二氣甲 101471.doc •47· 200538163 烧之溶劑内。PLGA之溶解係可用攪拌該混合物來發生，直 至PLGA完全溶解。將預定量之諸如他紮羅汀之類視色素組 份添加至該溶解之PLGA組合物。參照此方法，可將該所得 之組合物理解為第一組合物。第二不同組合物係藉由組合 熱水（例如具有約80攝氏度之溫度之水）與聚乙烯醇（pvA)來 生產。PVA係可藉由以有效維持PVA懸浮而不實質形成氣泡 之速率攪拌來與熱水組合。然後可冷卻該第二組合物至所 需溫度，諸如室溫。

乳液係可藉由組合前面段落所描述之第一組合物及第 組合物來生產。例如，可劇烈攪拌第二組合物（意即，該PVA 溶液）同時避免形成氣泡。在攪拌第二組合物時，添加第一 組合物以形成乳液。隨混合物乳化 可增加攪拌速度以保

持乳液表面運動。在此等步驟中’使泡珠或氣泡形成最小 化。在此方法中，授拌乳液至少兩日（舉例而$，㈣小時 或更多）。當授拌乳液約24小時，乳液開始液化。為減小起 泡泳之可能性’在乳液液化時可減小_速度。㈣小時 後，二氣甲烷實質或完全蒸發。該方法可包括一測定經蒸 發材料中一乳甲烧之量的步驟。 蒸發二氣甲烷後，漂洗且篩分該含微粒之組合物。例如， ㈣含微粒之組合物與液體組合且離心。除去上層清液， 且猎由超音波處理或其它合適方法將該顆粒物再懸浮供額 外離心步驟。已離心該微球懸浮液後，添加水以漂洗該等 微球’且藉由真空提取可除去所得之上層清液。在較佳方 法中’需要至少三個水漂洗步驟。然後經由複數個過濾器 101471.doc -48 - 200538163 師分該等經漂洗之顆粒物如 :分別具有一一微米之微孔

水漂冼該等過遽器，且在過遽器底部回收溶液。 將：回收之溶液與額外量之水組合，且使用離心 :/、-或多二欠。然€可將該經漂洗之顆粒放置於過遽器 :P且用過濾斋覆蓋以減少凍乾製程期間微球材料之 '失：然後冷凍該材料。例如，在五十攝氏度冷凍該材料， 且冷束乾燥至少十H冷隸㈣，可將該等微球儲 ，於一包裝内及/或可藉由—殺菌設備（諸如-γ輻射源）殺 菌0 藉由各種方法，包括在鞏膜内製造2-3 mm切口之後藉由 鑷子或藉由套針放置，可將本發明之藥物傳遞系統插入眼 内’例如眼之玻璃體腔内。可用以將植人物插人眼内之設 備的一個實例，係描述於美國專利公開案第2〇〇4/〇〇54374 號。放置方法可影響治療組份或藥物釋放動力學。例如， 用套針傳遞植人物彳導致植人物在玻璃體内之放置比藉由 鑷子之放置更深’其可導致植人物更接近玻璃體之邊緣。 植入物之位置可景》響該元件週圍治療組份或藥斗匆之濃度梯 又且因此衫響釋放速率（舉例而言，較接近玻璃體邊緣放 置之元件可導致較緩慢之釋放速率）。使用針或類似設備， 了將本舍明之微球注射入眼之玻璃體内。 本藥物傳遞系統係經組態以釋放有效治療或減少眼病症 之症狀的適量之類視色素組份，諸如一與尤其增生性玻璃 體視網膜病、年齡相關之黃斑退化、糖尿病視網膜病及色 i0147I.doc -49- 200538163 素性視網膜炎相關的眼病症。 本文揭示之系統係亦可經組態以釋放類視色素或額外治 療劑（如以上所描述），其防止疾病或病症，諸如以下： 頁斑病/視網膜退化··非滲出性年齡相關之黃斑退化 (ARMD)、/參出性年齡相關之黃斑退化（armd)、脈絡膜新 血笞生成、糖尿病視網膜病、急性黃斑視神經視網膜病、 中心漿液脈絡膜視網膜病、囊樣黃斑水腫、糖尿病黃斑水 腫。

葡萄膜炎/視網膜炎/脈絡膜炎：急性多病灶盾鱗狀色素上 皮病、貝赛特氏疾病、鳥彈視網膜脈絡膜病、感染病（梅毒、 萊姆病、結核病、弓形體病）、中間葡萄膜炎（睫狀體平坦部 炎）、多病灶脈絡膜炎、多發性短暫白點症候群（MEWdS)、 艮、°節病、後革膜炎、句行性脈絡膜炎、視網膜下纖維化 及葡萄膜炎彳玫候群、伏格特_小柳·原田徵候群。 血管疾病/滲出性疾病··視網膜動脈閉塞性疾病、中心視 、，罔膜靜脈閉塞、彌散性Α管内凝血病、分枝視網膜靜脈閉 塞同血壓性基底改變、眼缺血性症候群、視網膜動脈微 動脈瘤外層/參出性視網膜病變（c〇at，s疾病）、近寫區毛細 &擴張半-視網臈靜脈閉塞、視乳頭靜脈炎 (PapiUophlebms)、中心視網膜動脈閉塞、分枝視網膜動脈 閉塞’員動脈疾病（CAD)、》吉霜樣分枝血管炎、錄狀細胞視 、罔膜病及其匕血紅蛋白病、血管樣紋、家族性滲出性玻璃 體視網膜病變、伊爾斯氏(Edes)病。 創傷性/手術性··交感神經性眼炎、葡萄膜炎性視網膜疾 101471.doc -50- 200538163 病、視網膜分離、創傷、雷射、PDT、光凝固、手術期間 灌注不足、輻射視網膜病、骨髓移植視網膜病。 增生性障礙：增生性玻璃體視網膜病及視網膜上膜、增 生性糖尿病視網膜病、早產兒視網膜病（水晶體後纖維組織 增生）。 感染性障礙：眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、假定眼組 織胞聚菌病徵候群（P0HS)、眼内炎、弓形體病、HIV感染 關聯之視網膜疾病、HIV感染關聯之脈絡膜疾病、HIV感染 關聯之葡萄膜炎性疾病、病毒視網膜炎、急性視網膜壞死、 進行性外視網膜壞死、真菌視網膜疾病、眼梅毒、眼結核 病、擴散單側亞急性視神經視網膜炎、蠅蛆病。 遺傳性障礙：色素性視網膜炎、全身障礙伴生視網膜營 養不良、先天性靜止夜盲、視錐細胞營養不良、黃色斑點 眼底症、Best’s疾病、視網膜色素上皮圖案營養不良、χ_ 連接之視網膜分層剝離、Sorsby’s基底營養不良、良性同心 黃斑病、Bietti結晶樣營養不良、彈性纖維性假黃瘤、遺傳 I*生出血性末梢血管擴張徵候群（〇sler Weber Syndrome)。 視網膜撕裂/裂孔：視網膜分離、黃斑裂孔、巨視網膜撕 腫瘤··與腫瘤、實體腫瘤、腫瘤癌轉移、良性腫瘤關聯 之視網膜疾病，例如血管瘤、神經纖維瘤、沙眼、及化膿 性肉芽瘤、RPE先天性肥大、後葡萄膜黑色素瘤、脈絡膜 血官瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜癌轉移、視網膜及視網膜色 素上皮混合錯構瘤、成視網膜細胞瘤、眼基底血管增生性 101471.doc -51 - 200538163 腫瘤、視網膜星形細胞瘤、眼内淋巴樣腫瘤。 雜項·點狀内脈絡膜病、急性後多病灶盾鱗狀色素上皮 病、近視性視網膜退化、急性視網膜色素上皮炎、眼發炎 及免疫障礙、眼血管機能不良、角膜移植物排斥、新生血 管性青光眼及類似病。 在一實施例中，將一藥物傳遞系統（諸如本文揭示之植入 物）投予人類或動物患者、及較佳活人類或動物之眼之後區 段。在至少-個實施例中，投予植入物而不進入眼之視網 膜下間隙。例如’一治療病人之方法可包括將植入物或微 粒直接放置於眼之後區段。在其它實施例中，一治療病人 之方法可包括藉由玻璃體内注射、結膜下注射、接合處下 (Sub-tenon)注射、眼球後注射及脈絡膜上層注射之至少一 種將植入物或微粒投予該病人。 在至少一實施例中，一提高或維持病人視力之方法包括 藉由玻璃體内注射、結膜下注射、接合處下（sub-tenon)注 射、眼球後注射及脈絡膜上層注射之至少一種將如本文所 揭示的包含一或多種類視色素組份之一或多個植入物或微 粒投予病人。可有效使用一包括一合適尺寸之針（例如22號 規秸針27號規格針或30號規格針）的注射器裝置將藥物傳 遞系統注射入人類或動物之眼之後區段。由於類視色素組 伤自5亥等系統之長期釋放，經常不必重複注射。 在本發明之另一態樣中，提供供治療眼之眼病症的套 組，其包括：a)—容器或包裝，其包括一長期釋放植入物 或微粒，其包括一包括類視色素組份（諸如RAR促效劑（舉例 101471.doc •52· 200538163 而s他紮羅汀、他紮羅汀酸或並混人物、^、Λ & a 物持續釋放峰.及咖Λ 物m峰及一藥 極作… ）關於使用之指令。指令可包括如何 由使用M h 如㈣以系㈣人—眼區域及 Μ專系、、先所期待者之步驟。 實例1 包含一類視色素組份及一 物的製造及測試 生物可降解聚合物基質之植入

札生物可降解植入物係藉由在一不銹鋼研缽内將一諸如他 紮羅汀或他紮ΙΜτ酸之類視色素組份與—生 组合物組合來製造。其它類視色素組份可包括任何一或 多種上文描述之化合物。該組合係經由設定於96舰之 Turbula振|器混合15分鐘。將粉末摻合物剝離研绰壁，且 然後再混合額外15分鐘。將該等混合粉末摻合物加熱至半 溶融狀態’於指定溫度下總共3G分鐘，形絲合物/藥物溶 體0 …桿係藉由以下來製造··使用9號規格聚四氟乙稀（pTFE) 管將該聚合物/藥物熔體造粒，將該顆粒物裝入機筒，且在 指定核心擠壓溫度下將該材料擠壓為細絲。然後將該等細 絲切割為約1 mg尺寸植入物或藥物傳遞系統。該等桿具有 約2 mm長χ〇·72 mm直徑之尺度。該等桿植入物重約9〇〇叫 及1100 pg之間。 藉由在指定溫度下用雕刻壓力機將該聚合物溶體壓平及 將該壓平材料切割為圓片，形成圓片，每個重約1 mg。該 專圓片具有約2.5 mm之直徑及約〇· 13 mm之厚度。該等圓片 101471.doc -53 - 200538163 植入物重約900 pg及1100 pg之間。 活體外釋放測試係可於各批植入物（桿或圓片）上進行。可 將各個植入物放置於含1 〇 mL磷酸缓衝之鹽水溶液（37°C )之 24 mL螺帽小瓶内，且在第1、4、7、14、28日及其後每兩 週除去1 mL等份試樣且替代以等體積之新鮮介質。 藥物檢定係可藉由HPLC進行，其由一 Waters 2690分離模 塊（或2696)及一 Waters 2996光電二極體陣列偵測器組成。 可使用一加熱於 30°C 之 Ultrasphere 018 (2) 5 μιη; 4.6 X 150 mm管柱來分離，且可將該偵測器設置於264 nm。流動相可 為（10:90)MeOH·緩衝之流動相，流速1 mL/min及每樣品12 min總運行時間。該緩衝之流動相可包括 (68:0.75:0.25:31)13 mM 1-庚烷磺酸，鈉鹽-冰乙酸-三乙胺-甲醇。釋放速率係可藉由計算給定體積之介質内釋放之藥 物量來測定（pg/曰）。 供植入物選擇之聚合物係可得自（例如）Boehringer Ingelheim 或 Purac America。聚合物實例包括·· RG502、 RG752、R202H、R203及 R206及 Purac PDLG(50/50)。RG502 為（50:50)聚（0山-丙交酯-共-乙交酯），110752為（75:25)聚 (D，L-丙交酯-共-乙交酯），R202H為含酸端基或末端酸基團 之100%聚（D，L_丙交酯），R203及R206均為100%聚（D，L-丙 交酯）。Purac PDLG(5 0/50)為（5 0:50)聚（D，L-丙交酯·共-乙交 酯）。RG502、RG752、R202H、R203、R206及 Purac PDLG 之固有黏度分別為0.2、0.2、0.2、0.3、1.0及0.2 dL/g。 RG502、RG752、R202H、R203、R206及 Purac PDLG之平 101471.doc -54- 200538163 均分子量分別為 11700、11200、6500、14000、63300及9700 道爾頓。 可在PLGA之生物可降解聚合物組合物内用1〇()/❶w/w他紮

羅汀荷載製造微球。 然後藉由2.5至4 .0毫拉德（mRad)之劑 ϊ的γ輪射將該等微球殺菌。以下提高一對於五公克批組尺 寸之配方 組份 相I 用途 數量 聚乙烯醇（PVA) 穩定劑 47.5公克 純水 溶劑 1600 mL 相II 他紮羅汀 活性 安慰劑或1.0公克 聚丙交酯-共-乙交酯 75:25i.v.0.43 或 0.65 聚合物/媒劑 4.50公克 二氣甲烷 溶劑 300 mL 在五公升燒杯内，使用一高剪切葉輪及400至500 rpm之 • 攪拌速率於80°C製造3·〇% PVA之溶液。一旦溶解，減小攪 拌速率至200 RPM以使泡沫最小化。然後將pLGA溶解於二 氯甲烷。一旦PLGA溶解，添加他紮羅汀且使其溶解。 然後使用溶劑蒸發技術製造微球。劇烈攪拌該pvA溶 液，同時緩慢添加該他紮羅汀/PLGA溶液。然後使該乳液 攪拌達48小時以除去二氯甲烷。然後漂洗該等微球，真空 乾燥且隶後冷凍乾燥。將該等微球冷凍於〇。〇，然後於4 mbar最低壓力（400 Pa)下冷凍乾燥至少12小時。 101471.doc -55- 200538163 實例2 視黃酸受體促效劑之受控制釋放作為防止視網膜色素上 皮增殖之方法 如實例1所描述，可製備一包括RAR促效劑之眼内植入 物。該植入物可包括所需要之其它活性劑或賦形劑。該RAR 促效劑係可藉由擴散、侵蝕、溶解或滲透由該植入物釋放。 藥物係經一段7日時間至經一段超過一年時間由該植入物 釋放。該聚合植入物係可由生物可侵蝕或非侵蝕聚合物組 成。生物可侵蝕聚合物可包括聚酯、聚（原酸酯）、聚（膦嗪” 聚（磷酸酯）、諸如明膠或膠原蛋白之天然聚合物或聚合摻合 物該平室可為固體植入物、半固體或黏彈性。該藥物傳 遞平臺之投藥係可經由玻璃體内、結膜下、視網膜下、眼 球後植入或注射完成。本發明描述供治療與視網膜色素上 皮增殖關聯之視網膜疾病的視黃酸受體（RAR)促效劑之受 控制或持續傳遞。 圖1A及圖1B說明來自pLA及pLGA微球植入物之他紮羅 汀之活體外釋放的累積百分比。 、 圖2說明來自聚交酯（pLA)及聚（丙交酯-共.乙交 酯）（PLGA)植入物之他紮羅汀酸之活體外釋放的累積百分 比。 因此，本植入物進入一眼區域之直接或局部投藥規避全 身投藥之副作用及毒性同時減少多次玻璃體内快速注射之 需要。來自該植入物之類視色素之受控制或持續傳遞在手 術時提供類視色素之一次給予劑量。 101471.doc -56- 200538163 實例3 PLGA及PLA微球及生物可侵蝕植入物之殺菌方法 如實例1所描述，製備含他紮羅汀之微球（75:25 PLgA)。 在低溫（諸如〇。〇下，以自1〇至4 5 mRad變動之劑量（諸如 2.5至4.0mRad)Y輻射PLA及PLGA微球或植入物。該溫度係 藉由添加冷袋至殺菌紙箱或藉由降低環境溫度來降低。當 不維持溫度於或低於約五攝氏度時，γ輻射導致該等微球之 顯著聚集。 當不維持溫度於或低於約五攝氏度時，在裝載之藥物及 安慰劑微球内均觀測到作為γ輻射之結果的顯著聚集。當在 降低溫度下將該等微球殺菌時，防止該聚集。週圍溫度下 之微球殺菌顯示明顯聚集。此包括以丨〇%他紮羅汀裝載之 低分子量及高分子量PLG A植入物。對於全部小批組，觀測 傾向增加體積平均顆粒尺寸之強烈轉變。於降低溫度下殺 菌之彼專小批組顯示與其未殺菌對應物相比幾乎可疊加之 體積及數目平均顆粒尺寸分佈。 因此，PLA及PLGA微球係已經末端殺菌，藉此減少無菌 處理、加熱或蒸汽殺菌或使用環氧乙烧之需要。藉由此方 法殺菌之PLA及PLGA微球及植入物的穩定性相對於其它 方法得到改善。因為該等PLA及PLGA聚合物為熱及濕氣不 穩定，所以此為重要。另外，來自整體式植入物之藥物釋 放速率為擴散及降解過程之積分結果。因此聚集遭遇之表 面積改變將引起藥物釋放及植入物降解曲線之顯著可變 性。 101471.doc -57- 200538163 實例4 關於眼内藥物傳遞之生物可侵蝕視網膜栓塞 該生物可侵兹栓塞包括一或多種生物可侵餘聚合物、一 類視色素及其它活性化合物或賦形劑。該類視色素作為供 治療增生性玻璃體視網膜病（PVR)及視網膜新血管生成或 改善該設備之生物相容性的活性劑存在。該等生物可侵蝕 聚合物可包括聚酯、聚（原酸酯）、聚（膦嗪）、聚（磷酸酯）、 諸如明膠或膠原蛋白之天然聚合物或聚合摻合物。 該設備之組份係作為一均勻設備擠壓為栓塞之形狀。然 後經由鞏膜、脈絡膜及視網膜將該栓塞插入玻璃體腔。該 栓塞之遠端突出進入玻璃體腔。使用鑽入該設備之近端的 孔洞將該栓塞縫合至鞏膜。可用〇·丨至4〇% w/w之藥理學活 性化合物裝載該栓塞。藥物係經一段7日時間至經一段多於 一年之時間由該栓塞釋放進入鞏膜、脈絡膜、視網膜及玻 璃體腔。 類視色素（他紮羅汀酸、他紮羅汀或其它類視色素受體促 效劑）併入該栓塞可改善該植入物之生物相容性且在防止 或治療PVR中提供治療效果。可將該栓塞最優化以抵抗該 栓塞之鞏膜及脈絡膜侵蝕。此將防止脫離或破碎進入玻璃 體腔。此係可藉由以下來完成：改變該栓塞之表面精整層、 用另一生物可降解半滲透性聚合物塗佈該栓塞或將另一聚 合物添加至該摻合物。有利地，不需要有機溶劑將活性劑 及賦形劑併入聚合基質。在擠壓前將該等活性化合物、聚 合物及賦形劑磨碎。該栓塞為一均勻系統，其提供藉由簡 101471.doc -58- 200538163 單擠壓技術製造及按比例放大之簡易性。進一步，亦可藉 由射出成形製造該聚合栓塞。藉由選擇聚合物、聚合物分 子量、聚合物結晶度、共聚物比率、處理條件、表面精整、 幾何形狀、賦形劑添加及聚合塗層可控制藥物釋放之機制 及速率。藉由擴散、侵蚀、溶解或滲透可由該設備釋放藥 物。 來自該栓塞之類視色素之釋放可包括初始猝發10%之該 類視色素及放置於眼内後第一個月之額外1 〇〇/0。 某些相關資訊係可見於美國專利第4,712,500號、第 5,466,233 號，及 Kimura，Hideya 等人 A New Vitreal Drug

Delivery System using an Implantable Biodegradable Polymeric Device, Invest Ophthalmol Vis Sci. 1994;35 ： 2815- 2819 ;及 Hashizoe，Mototane 等人 Scleral Plug of

BiodegadablePolymers for Controlled Drug Release in the

Vitreous，Arch Ophthalmol · 1994;1 12 : 1380-1384。 實例5 改善安全的前藥之結膜下及眼周玻璃體藥物傳遞 此實例教示，酯前藥之結膜下及眼周投藥比該等前藥之 直接眼内投藥提供更高之治療指數。 玻璃體具有將酯前藥水解為其活性親本物之有限能力。 儘管其違反直覺，但酯前藥之結膜下或眼周投藥比直接眼 内投藥更有效率。此與吾人由當前文獻所預期者相反。血 液-視網膜障壁對玻璃體視網膜藥物傳遞提供顯著約束，如 本文所討論。藉由直接眼内投藥規避此等障壁為目前實 101471.doc -59- 200538163 務’且據信為最有效率之傳遞模式。很少化合物係藉由結 膜下或眼周投藥傳遞，因為此比直接眼内投藥遠遠低效率。 在此實例中，展示酯前藥實際係可藉由結膜下投藥比藉 由直接眼内投藥更有效率地傳遞至玻璃體。據信此為脈絡 膜及虹膜-睫狀體對比玻璃體内之差異酯酶活性的結果。令 人感興趣地，虹膜·睫狀體及脈絡膜循環中酯酶之普遍性質 容許比眼内注射更有效率地將來自眼周投予之藥物傳遞至 玻璃體。 此實例展示針對後眼結構具低治療指數之化合物的藥物 療法之改善。因此，此實例展示⑴酯前藥之結膜下或眼周 投藥用於玻璃體藥物傳遞；（ϋ)酯前藥之結膜下或眼周投藥 用於視網膜藥物傳遞；（iii)類視色素酯前藥之結膜下或眼周 傳遞；（iv)羧酸類之酯前藥之結膜下或眼周傳遞；（v)醇類 之酯刚藥之結膜下或眼周傳遞；（vi)酯前藥之結膜下或眼周 投藥用於將化合物傳遞至眼之後結構，其包括：葡萄膜、 玻璃體、視網膜、脈絡膜及視網膜色素上皮；（vii)非酯前 藥之結膜下或眼周投藥之用途，其中對生物逆轉負責之酶 類在結膜下或眼周間隙内比在玻璃體内處於更高活性。此 等係為了將化合物傳遞至眼之後結構，包括：葡萄膜、玻 璃體、視網膜、脈絡膜及視網膜色素上皮。 因此，吾人提供植入物及方法，其將容許更有效率的藥 物之玻璃體視網臈傳遞且藉此容許改善其治療指數。、 此實例利用目艮内獨㈣酶分佈以更有效率將藥物 傳遞至眼之後部。結膜下或眼周間隙可充#_前藥之儲 101471.doc •60- 200538163 槽。由於虹膜-睫狀突及脈絡膜循環内之酯酶的普遍性質， 眼内穿透之容易水解比玻璃體内水解更有效率。結果為： (1)能夠利用親脂性前藥，此可增強跨-視網膜穿透，同時（ii) 相對於眼内注射後達成之親本前藥濃度而言降低親本前藥 之眼内浪度，此係由於對該活性藥物之更有效率水解；（Hi) 改善之眼内岫藥/藥物比率；及（iv)在結膜下或眼周間隙創 造化合物之親脂性儲槽供持續傳遞。 6-[(4,4-二甲基硫苯幷二氫哌喃基）乙炔基]菸酸乙酯 (他紮羅>丁）為活性類視色素4,4_二甲基_6-[2，-(5"-羧基-2，，_ 吡啶基）-乙炔基]-硫苯幷二氫哌喃（他紮羅汀酸）之乙酯。 他紮羅汀 他紮羅汀酸

他紮羅>丁為他紮羅汀酸之親脂性前藥，且1〇gp(脂水分配 係數）4.3及水中溶解度i pg/mL。已知類視色素在治療視網 _ 膜及視，，’罔膜色素上皮之若干病症（諸如色素性視網膜炎及 增生性玻璃體視網膜病）中有治療性。不幸地，亦已知類視 色素引起白内障。此最可能係由於類視色素對於水晶體上 皮之效果。向度親月曰性類視色素具有良好分配至親脂性水 晶體上皮之額外劣勢。使玻璃體内他紮羅汀之量相對於他 糸羅>丁酸而最小化，可改善該化合物之治療指數。 吾人分析眼内及結膜下投予之他紮羅汀及他紮羅汀酸的 一般部署。簡短而言，用1.25吨他紮羅汀或他紮羅汀酸經 101471.doc -61 - 200538163 由眼内注射給予白兔劑量。注射係進行於中玻璃體。給予 劑量後’在給予劑量0.5、丨、2、4、8、12及24小時後測定 他紮羅汀及他紮羅汀酸之玻璃體、視網膜及水樣液濃度。 該資料展示，他紮羅汀酸係產生於玻璃體内之他紮羅汀。 另外，他紮羅汀酸濃度漸近接近大約10 ng/mI^似乎玻璃 體酯酶活性係受制於直接眼内植入後可得到之他紮羅汀酸 之表大玻璃體濃度’其等於10 ng/mL。中玻璃體給予1 25 pg 他紮羅汀酸劑量之後，他紮羅汀酸係以4·24小時之半衰期 於表觀第一級過程中由玻璃體排除。 他紮羅汀係亦於結膜下間隙内給予劑量。吾人評估三種 劑型：他紮羅汀含水懸浮液（1 mg)、他紮羅汀結膜下撖欖油 溶液（1 mg)及他紮羅汀聚（丙交酯-共-乙交酯）微球懸浮液。 給予劑量後，於給予劑量後2、8、24、48、96、168及336 小時測定他紮羅汀及他紮羅汀酸之玻璃體、視網膜及水樣 液濃度。據觀測，結膜下投藥在眼組織内達成他紮羅汀及 他紮羅汀酸之顯著含量。更重要地，他紮羅汀對他紮羅汀 酸之比率顯著更低，其指示藉由此途徑將該酯前藥水解為 其親本物之更高能力。玻璃體濃度資料係概括於表1。玻璃 體濃度時間曲線係概括於圖3至9。 該資料顯示與玻璃體内傳遞相比較來自結膜下傳遞之他 紮羅汀酸之更有效率傳遞。來自結膜下傳遞之他紮羅汀/他 紮羅汀酸比率顯著更低，如圖1 〇所顯示。據信此令人吃驚 之結果係由於當與視網膜比較時脈絡膜及虹膜-睫狀體之 更高酯酶活性。提及以下亦重要：類視色素他紮羅汀及他 101471.doc •62- 200538163 紮羅汀酸之濃度係於低有效含量維 于鲛336小時之時間。 因此，本實例描述⑴酯前藥之 膜下或眼周投藥用於玻 璃體樂物傳遞；（ii)酯前藥之結膜 A眼周投藥用於視網膜 藥物傳遞；（iii)類視色素酯前藥之社 、， 卡心化膜下或眼周傳遞；（iv) 幾酸類之ϊ旨前藥之結膜下或眼周傳遞；（v)醇類之醋前藥之

結膜下或眼周彳專遞；（vi)醋前藥之結膜下或眼周投藥用於將 化合物傳遞至眼之後結構’其包括：葡萄膜、玻璃體、視 網膜、脈絡膜及視網膜色素上皮；（vii)非酯前藥之結膜下 或眼周投藥之用途’其中對生物逆轉負責之酶類在結膜下 或眼周間隙内比在玻璃體内處於更高活性。此等係為了將 化合物傳遞至眼之後結構，包括：葡萄膜、玻璃體、視網 膜、脈絡膜及視網膜色素上皮。 表1玻璃艘内及結琪下給予劑量後他紮羅汀及他紫羅 酸之玻璃體濃度 劑型 平均玻璃體濃 度他紮羅汀 平均玻璃體濃 度他紮羅汀酸 他紮羅汀/他紮 羅汀酸比率 玻璃體内注射 (1.25 pg) 417.0 9.9 42.0 結膜下懸浮液 —(1 mg) 42.0 2.5 16.8 結膜下微球 (1 rng) 21.9 1.4 16.1 結膜下油溶液 (1 mg) 96.2 5.43 17.7 實例6 具減少眼副作用之親水性類視色素 此實例描述具良好經口及表面生物可用性、具改善之眼 副作用概況的親水性類視色素。此實例描述具有減少眼副 作用的具小於3.0之對數分配係數（l〇g P)的用途。 101471.doc -63 - 200538163 他紮羅汀酸眼濃度表2·表面及全身傳遞後他紮羅汀及他紮羅汀酸血漿濃度 途徑 劑量（濃度） 他紮羅汀 Cmax(ng/mL) 他紮羅汀酸 Cmax(ng/mL) 表面 凝膠 0.1% 2% BSA 0.1% 7% BSA 0.1% 15% BSA 0.1% 20% BSA 0.1%第3期 他紮羅汀濃度 BLQ 對於 >90% 0.241 0.83 4.80 12.0 90%<1 ng/mL 經口 1 · 1 mg/ 日 95%<0.1 ng/mL 28.9 經口 3·0 mg/ 日 <0.1 ng/mL 81.6 經口 6.0 mg/ 日 <0.1 ng/mL C max 227 C低谷2.56 表2概括他紮羅丁之表面及經口給予劑量後的玻璃體類 視色素含量。對於大部分，表面或經口投藥後未在血聚内 觀測到他紮羅汀。藉由預全身代謝之容易水解快速產生游 離酸。來自表面投藥之他紮羅汀酸血漿濃度（Cmax、最大血 漿含量）由0.25 ng/mL至12 ng/mL變動。提及以下為重要： 此等為血漿濃度且眼血漿分佈比率為〇〇2。3期臨床試驗中 超過90%之全部病人具有<i ng/mL之親本化合物他紮羅》、丁 之濃度’最高6 ng/mL。 1.1 mg及6 mg多倍劑量之經口傳遞導致28·9 ng/mI^227 ng/mL峰含量，低谷2.56 ng/mL。此對應於對於最高劑量之 最大可能4 ng/mL眼含量。圖11描繪他紮羅汀酸之組織分 佈。在大鼠中，該等眼顯示2%組織/血漿比率。應提及，他 紮羅汀酸係99%蛋白質結合，且分佈係限於未結合藥物。 因此，眼他紮羅汀酸濃度之壓倒性多數最可能在前組織 中。進一步，他紮羅汀酸之log p係計算為2 53，因此吾人 不期待其展示血液-視網膜障壁之有效率穿透。 101471.doc -64- 200538163 表3. 類視色素親脂性及副作用

化合物 貝瑟羅汀 阿維A脂 (Acetretin) 異維甲酸 化學結構 3^· log Ρ1 8.75 5.73 6.83 log D1 pH 7.4 5.93 3.14 4.25 白内障 是 是 是 夜盲 是 是 是 假腦瘤 是 是 是 抑鬱症 是 是 是 神經過敏/焦躁 是 是 是 化合物 他紮羅汀 他紮羅汀酸 化學結構 log D1 pH 7.4 6.21(4.30 測 量） 2.52 白内障 N/A2 否 夜盲 N/A2 否 假腦瘤 N/A2 否 抑鬱症 N/A2 否 神經過敏/焦躁 N/A2 否 1·計算值，ACD/PhysChem 電腦軟體（ν5·〇)。 2·吸收後轉化為他紮羅汀酸。 本實例之前述化合物係可提供於本文所描述之任何眼内 植入物内。 實例7 藉由持續傳遞系統之結膜下及眼周投藥的目標視網膜藥 物傳遞 此實例描述化合物之結膜下及眼周投藥，其提供比得自 101471.doc -65 - 200538163 即刻釋放或直接眼内投藥更高之視網膜濃度。據已觀測， 穿透RPE之化合物比藉由眼内投藥傳遞時產生更高之視網 膜/玻璃體濃度比率。更顯著為以下事實：來自結膜下途徑 之又控制或持續傳遞比非受控制傳遞導致顯著更高之視網 膜/玻璃體比率。 此實例展示針對後眼結構之藥物之藥物療法的改善。此 實例描述⑴使用藥物之持續或受控制、結臈下或眼周投藥 以將脈絡膜、RPE及視網膜藥物傳遞作為目標；（ii)使用 PLGA微球以持續或控制導致更高視網膜/玻璃體濃度比率 之藥物的結膜下或眼周投藥；（iii)使用整體式pLGA植入物 以持續或控制導致更高視網膜/玻璃體濃度比率之藥物的 結膜下或眼周投藥；（iv)使用生物可侵蝕受控制傳遞系統以 持續或控制導致更高視網膜/玻璃體濃度比率之藥物的結 膜下或眼周投藥；（v)使用非生物可侵蝕受控制傳遞系統以 持續或控制導致更高視網膜/玻璃體濃度比率之藥物的結 膜下或眼周投藥；（vi)目前唯一的供達成藥物之治療視網膜 浪度的方法包括高劑量全身投藥或直接眼内植入或注射。 此實例提供更有效率的藥物之脈絡膜、RpE及視網膜傳 遞’且藉此容許改善其治療指數。 如本文所时論，將樂物傳遞至視網膜、玻璃體及葡萄膜 通书係藉由高全身給予劑量或直接眼内注射來達成。此實 例顯示，對於由眼内注射或非持續釋放結膜下投藥傳遞之 化合物的視網膜/玻璃體藥物濃度比率，相對較低。相反， 化合物由持續結膜下投藥至視網膜之傳遞導致藥物之視網 101471.doc -66- 200538163 膜/玻璃體濃度比率的驚人增加（見表4)。 化口物係藉由經水樣液清除而擴散至小帶後間隙或藉由 跨·視《消除㈣除出玻龍。大多數化合㈣用前者途 • 位，’而親難化合物及具跨·視網膜傳輪機制之化合物將利 用後者。在兩種情況巾，結果為藥物之㈣較低視網膜/玻 璃體濃度比率。來自眼周投藥之藥物之穿透，可藉由跨-鞏 膜擴散、並穿透鹏或擴散至虹膜根、隨後藥物後擴散進 X玻璃體進仃。因脈動給予劑量’結果為相對較低之視網 # 膜/玻璃體濃度梯度。在此實例中，吾人顯示，藉由利用持 續或文控制藥物傳遞系統，吾人可達成更高之視網膜/玻璃 體藥物濃度比率。持續傳遞容許眼發生及維持穩態速率過 程。該結果包括⑴使藥物以視網膜而非玻璃體為目標；（η) 相對於其它傳遞途徑而言對於給定視網膜含量之更低玻璃 體濃度，（111)對於化合物作用於脈絡膜、RPE或視網膜而言 改善之功效，及（lv)由於減少玻璃體含量的眼内副作用之潛 在減少。 簡短而a，用1.25 pg他紮羅〉、丁或他紮羅汀酸經由眼内注 射給予白兔劑量。注射係進行於中玻璃體。給予劑量後， 在給予劑量0.5、1、2、4、8、12及24小時後測定他紮羅汀 及他紮羅汀酸之玻璃體、視網膜及水樣液濃度。 亦於結膜下間隙内給予他紮羅汀劑量。評估三種劑型： •他紮羅汀含水懸浮液（1 mg)、他紮羅汀結膜下橄欖油溶液（1 * mg)及他紮羅汀聚（丙交酯-共-乙交酯）微球懸浮液。給予劑 里後’在給予劑量2、8、24、48、96、168及336小時後測 101471.doc -67- 200538163 定他紮羅汀及他紮羅汀酸之玻璃體、視網膜及水樣液濃度。 表4給予平均視網膜/玻璃體濃度比率以及視網膜/玻璃體 AUCo-24"⑽比率。該資料顯示對於由持續釋放傳遞之他紮羅 >丁的更兩之視網膜/玻璃體比率。此係圖形描綠於圖12中。 當與非持續結膜下或直接眼内投藥比較時，用持續釋放達 成視網膜内他紮羅、/丁之更高比率。因此，此實例提供植入 物及方法供⑴使藥物以視網膜而非玻璃體為目標；（ii)相對 於其它傳遞途徑而言對於給定視網膜含量之更低玻璃體濃 度；（iii)對於化合物作用於脈絡膜、rPE或視網膜而言改善 之功效；及（iv)由於相對於視網膜減少玻璃體含量的眼内副 作用之潛在減少。 表4玻璃體内及結膜下給予劑量後他紮羅汀及他紮羅汀 酸之玻璃體濃度 劑型 玻璃體内 注射（1.25 結膜下懸 浮液（1 mg) 結膜下油 溶液（1 mg) 結膜下微 球（1 mg) 平均視網膜濃 度他紮羅汀 (ng/mL) 493.4 57.1 387.4 287.0 平均玻璃體濃 度他紮羅汀 (ng/mL) 417,0 42.0 96.2 21.9 視網膜/玻璃體 濃度比率 1.18 1.36 4.18 13.1 平均視網膜 AUC他紮羅汀 (ng*hr/mL) 8465 17000 127000 90100 平均玻璃體 AUC他紮羅汀 (ng*hr/ mL) 8611 6880 23400 4650 視網膜/玻璃體 AUC比率 0.98 2.47 5.43 19.38 101471.doc -68 - 200538163 實例8 含添加劑之他紮羅汀圓片植入物 藉由混合他紮羅卩丁、RG 752及添加劑（s〇hu〇丨⑧、 K〇md〇n®4Lutr〇m)製備他紮羅汀圓片。該添加劑可為聚 乙酸乙烯酯。將該粉末混合物熔融且傾入一聚合物熔體。 然後將此覆縮為所需要之厚度且用2·5 mm環鑽切割。此等 圓片為具改善機械性質及特別適於結膜下眼藥物傳遞之定 製釋放速率的生物可降解藥物傳遞系統，如圖13所顯示^ 不含添加劑製備之圓片視藥物荷載及所使用之聚合物而 定可太脆弱或易碎以致於不能切割、分離。該等添加劑可 充當潤滑劑’其使得該等圓片在相同加卫條件下不太脆弱 且藉此減少由於斷裂之損失及增加產率。所使用之添加劑 之選擇及量可適應藥物釋放速率，加速或減速釋放速率。 實例9 具摻合聚合物之他紮羅汀藥物傳遞系統 藉由將他紮羅汀及聚合物RG502H與R202H或rg5〇2h 與RG752混合製備他紮羅；了植人物。視藥物裝載及聚合物 混合比而定於指定溫度下將該粉末混合物熔融、造粒及擠 壓。該等植入物提供更可預測及線性釋放概況，其係可藉 由調節聚合物摻合比來達成，如圖14所顯示。一種益處為 緩和或減少僅以一聚合物得到之典型s形釋放曲線。 實例10 含他紮羅汀之眼内楂入物 對於每植入物0.1 mg-0.5 mgi初始藥物荷載，預期傳遞 101471.doc -69- 200538163 為3-6個月。使用四種不同聚合物RG5〇2、Rg5〇2h、Rg752 及R202H調配他紮羅汀。選擇調配物#9、於尺〇752之5〇%他 紮羅汀（500 劑量）供進一步研究。亦製造包含5〇吨他紮羅 汀之植入物。本文亦討論使用聚合物摻合物具有更線性釋放 之調配物及含添加劑以改善其機械性質之圓片調配物。 對於0.1至0.5 mg之藥物荷載，吾人希望初始他紮羅汀 PLGA(PLA)眼内植入物為3_6個月傳遞。使用兩種製備他紮 羅汀植入物之方法：聚合物熔體及粉末壓實。前者方法包 括：首先將該聚合物與活性醫藥成份（Αρι)混合，然後在低 於API之熔點的溫度下將所得之粉末摻合物熔融以防止其 分解，且最後將該API聚合物摻合物擠壓為細絲。後者方法 係藉由以下進行··首先將該聚合物與API混合，然後將該粉 末抬B物[實進入擠壓機筒，且最後加熱該機筒且擠壓細 絲。聚合物熔體方法可優於粉末壓實方法，因為後者可在 塱實製耘中產生塵霧。然後將擠壓之細絲切割為1 / 10 /。口適重置之桿形植入物或藥物傳遞系統（dds)。 由於他紮羅汀之低熔點（ιη·ρ. = 1〇3_1〇6。〇,唯有具低於 他紮羅㈣點之炼程的聚合物係可有效用⑨此製程。可得 到之聚合物中，僅選擇具〇·2 dl/g之固有黏度（LV )的聚合 八更回口有黏度之聚合物在高於他紮羅汀炼點之溫度 下變得熔融且可引起他紮羅汀降解。 用於I以他紮羅；^丁 DDS2第二幾何形狀為圓片。據信此 構型係可比桿更容易結膜下植入。圓片製程係藉由以下進 行：㈣融之聚合物摻合物且將其壓縮為所需要之厚度， 10147l.doc -70- 200538163 然後切割為各自1 mg重之2 · 5 mm直徑圓盤。研究各種加工 助劑以改善切割製程。 材料及方法： 植入物為桿（2 mm Lx0.72 mm直徑）或圓片（0.13 mm厚度 χ2·5 mm直徑）藥物傳遞系統（DDS)，各自重900 pg至1100 pg。在各個調配物中，在一不銹鋼研缽内將他紮羅汀與聚 合物組合，且經由設定於96 RPM之Turbula振盡器混合15分 鐘，將該粉末摻合物刮離研蛛壁且然後再混合額外15分 鐘。以三個10分鐘間隔、於95 °C加熱該混合之粉末摻合物 至半熔融狀態，總共30分鐘，形成聚合物/藥物熔體。使用 9號規格聚四氟乙烯（PTFE)管將該聚合物/藥物熔體造粒， 裝載入機筒，且於指定核心擠壓溫度下擠壓為細絲，然後 切割為1 mg尺寸DDS。或者，在指定溫度下用雕刻壓力機 將該聚合物熔體壓平且切割為2.5 mm圓片，其各自重1 mg。 活體外釋放測試係於各批植入物（桿或圓片）上進行，初始 三次重複及隨後六次重複。在37°C下將各個植入物放置於 含35 mL包含各種量之吐溫-80之鹽水溶液的40 mL螺帽小 瓶内。在第1、4、7、14、28日及其後每兩週除去三十mL 等份試樣且替代以等體積之新鮮介質。藥物檢定係藉由 HPLC進行，HPLC由一 Waters 2690分離模塊（或2696)及 Waters 2996光電二極體陣列偵測器組成。使用一 Phenomenex Luna C8 (2)、3μηι ; 4·6χ 100 mm管柱供分離且 將偵測器設定於325 nm。流動相為（60:39.8:0.2)乙腈 -H20-CH3C00H，流動速率1 mL/min，且每個樣品總運行時 101471.doc •71 - 200538163 間1 5 min。釋放速率係藉由計算給定體積之介質内經時釋 放之藥物量來測定（gg/日）。 結果及討論： 初始劑量（100-700 pg)他紮羅汀調配物 所選擇之聚合物為 Boehringer Ingelheim Resomer RG5 02、RG5 02H、RG752及 R202H。RG5 02為（50:5 0)聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯），RG502H為具酸端基之（50:50)聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯），RG752為（75:25)聚（D，L-丙交酯-共-乙 交酯）且R202H為100%聚（D，L-丙交酯）。全部具有0.2 dl/g之 固有黏度，且係可於大約90-95°C開始熔融。Resomer RG502、RG502H、RG752及R202H之平均分子量分別為 11700、8400、11200及 6500道爾頓。 由0.9%鹽水中最初八個調配物之活體外釋放測試所得到 之初步資料顯示最初兩週無藥物釋放。此係由於他紮羅汀 於0.9%鹽水之極低溶解度，測定其少於1 pg/mL。因此，在 不同調配物之釋放曲線中難以看見任何差異。吾人開始尋 求將區分全部調配物之釋放曲線的釋放介質。據發現他紮 羅汀溶解度係可藉由添加於0.9%鹽水之吐溫-80來增加。比 較所測試之各種吐溫-80/鹽水溶液（0.25%、0.5%、0.75%及 1%)，於鹽水之0.5%吐溫-80提供最穩定及可預測之釋放曲 線，且因此其係用作全部隨後釋放測試之介質。在0.9%鹽 水中顯示無釋放之彼等八個調配物之釋放測試，係使用於 鹽水之0.5%吐溫-80作為釋放介質來重新啟動。 植入物為與該等四種聚合物調配之他紮羅汀，其各種量 101471.doc -72- 200538163 之藥物荷載為10至50%(調配物#1-14)，如表5所顯示。基於 該釋放資料，經調整及修改隨後製造其它調配物（調配物 #15-28)。於指定日收集來自最初24個調配物（1-2、3-19、 22、24-2 8)之釋放資料，且然後基於該聚合物將其編輯，此 顯示於圖15A、15B、15C及15D。理論上，在藥物荷載及釋 放速率之間存在一般相關性；更高藥物荷載產生更快釋放。 表5·他紮羅汀調配物（100-700 μδ)

調配物# Taz 聚合物 I.V. 擠壓 溫度 喷嘴 重量 1 50% RG502H 0.2 87〇C 720 μιη 1 mg 2 25% RG502H 0.2 81°C 720 μπι 1 mg 3 10% RG502H 0.2 78〇C 720 μιη 1 mg 4 50% RG502 0.2 91°C 720 μιη 1 mg 5 25% RG502 0.2 84〇C 720 μπι 1 mg 6 10% RG502 0.2 80°C 720 μιη 1 mg 7 20% RG502 0.2 84〇C 720 μιη 1 mg 8 35% RG502 0.2 88〇C 720 μπι 1 mg 9 50% RG752 0.2 86〇C 720 μπι 1 mg 10 35% RG752 0.2 82〇C 720 μπι 1 mg 11 20% RG752 0.2 79〇C 720 μπι 1 mg 12 5 0% R202H 0.2 81°C 720 μιη 1 mg 13 35% R202H 0.2 76〇C 720 μπι 1 mg 14 20% R202H 0.2 74〇C 720 μιη 1 mg 15 60% RG502H 0.2 91°C 720 μιη 1 mg 16 70% RG502H 0.2 97〇C 720 μιη 1 mg 17 5 0% RG502H 0.2 n/a 圓片 1 mg 18 5 0% RG502 0.2 n/a 圓片 1 mg 19 5 0% RG752 0.2 n/a 圓片 1 mg 20 50% R202H 0.2 n/a 圓片 1 mg 21 35% R202H 0.2 n/a 圓片 1 mg 22 35% RG502H 0.2 82〇C 720 μιη 1 mg 101471.doc -73 - 200538163 23 (重複15) 60% RG502H 0.2 91°C 720 μπι 1 mg 24 60% RG502 0.2 96〇C 720 μπι 1 mg 25 60% RG752 0.2 91°C 720 μπι 1 mg 26 60% RG502H 0.2 n/a 圓片 1 mg 27 60% RG502 0.2 n/a 圓片 1 mg 28 60% RG752 0.2 n/a 圓片 1 mg 29 (重複1) 5 0% RG502H 0.2 87〇C 720 μπι 1 mg 30 (重複17) 50% RG502H 0.2 n/a 圓片 1 mg 31 安慰劑 RG502H 0.2 72〇C 720 μπι 1 mg 32 安慰劑 RG502H 0.2 n/a 圓片 1 mg 33 安慰劑 R202H 0.2 74〇C 720 μτη 1 mg 34 安慰劑 RG752 0.2 79〇C 720 μιη 1 mg

不同聚合物產生不同釋放速率；RG502H及RG502產生三 至四個月釋放之最大值，視藥物荷載而定，RG752產生四 至六個月釋放之最大值，且R202H產生超過六個月釋放及 更長釋放。調配物#17(50% Taz/RG502H圓片）、調配物 #5(25% Taz/RG502)、調配物 #8(35% Taz/RG502)、調配物 #18(5 0% Taz/RG502圓片）、調配物 #9(50% Taz/RG752)及調 配物#28(60% Taz/RG752圓片），全部展示相當線性的給予 三至六個月釋放之釋放曲線。 選擇三個桿及三個圓片DDS以使用牛玻璃體液（BVH)研 究活體外釋放研究。所選擇之DDS調配物為#1、4、9，且 所選擇之圓片調配物為#17、18及19。該等六個調配物之釋 放曲線係顯示於圖16。 調配物#1產生80%之累積他紮羅汀釋放且71日後消失含 量，而其圓片對應物（調配物#17)產生91%之累積釋放且97 101471.doc -74- 200538163 曰後消失含量。調配物#9產生77%之累積釋放且155曰後消 失含篁，而其圓片對應物（調配物#19)產生94〇/〇之累積釋放 且126曰後消失含量。最後，調配物#4在大約71曰後達到其 96°/。之最大他紮羅汀釋放，而其圓片對應物（調配物#18)在 97曰後達到其82%之最大他紮羅汀釋放。 進一步研究調配物#1、9、12、#17。此等4個調配物之活 體外釋放曲線係顯示於圖17。將調配物#9研究進一步初步 分析’殺菌前產品效力及含量均一度分別為98%及 100.5%±5%標記濃度，且殺菌後產品效力及含量均一度分 別為96.6%及96.9% 士 3.9%標記濃度，如表6所顯示。 表6.他紮羅汀GLP批# 229-01之含量均一度及檢定 含量均一度及檢定 含量均一度及檢定 殺菌前 殺菌後 檢定 gg/mL pg/l〇 dds %效力 檢定 μg/mL pg/l〇 dds %效力 Taz-檢 定-1 49.19 4919 98.38 Taz-檢 定-1 47.88 4788 95.76 Taz-檢 定-2 48.76 4876 97.52 Taz-檢 定-2 48.75 4875 97.50 %平均 98.0 %平均 96.6 含量均 一度 含量均 一度 Taz-CU -1 51.27 512.7 102.54 Taz- CU-1 45.68 456.8 91.36 Taz-CU -2 50.17 501.7 100.34 Taz- CU-2 51.00 510.0 102.00 Taz-CU -3 54.20 542.0 108.40 Taz- CU-3 48.89 488.9 97.78 Taz-CU -4 51.55 515.5 103.10 Taz- CU-4 49.85 498.5 99.70 Taz-CU -5 46.50 465.0 93.00 Taz- CU-5 45.42 454.2 90.84 Taz-CU -6 50.71 507.1 101.42 Taz- CU-6 47.51 475.1 95.02 101471.doc -75- 200538163

Taz-CU -7 46.44 464.4 92.88 Taz- CU-7 49.76 497.6 99.52 Taz-CU -8 51.03 510.3 102.60 Taz- CU-8 48.27 482.7 96.54 Taz-CU -9 48.27 482.7 96.54 Taz- CU-9 47.74 477.4 95.48 Taz-CU -10 52.31 523.1 104.62 Taz- CU-10 50.36 503.6 100.72 %平均 100.5 %平均 96.9 %RSD 5.0 %RSD 3.9 GLP批組及穩定性批組（於40°C/75% RH及25°C/60% RH 儲存一個月）之釋放曲線係顯示於圖1 8。 較低劑量（50 pg)他紮羅汀調配物

用十分之一劑量他紮羅汀（意即50 pg)調配較低劑量植入 物。因為原始植入物（調配物#9)為於RG752聚合物之50%他 紮羅汀，所以使用相同藥物與聚合物比率以達成類似釋放 曲線。因此需要減少植入物之尺寸。為完成此點，將細絲 直徑由原始720 μιη減少至更小直徑。對於較低劑量他紮羅 汀植入物之調配物係顯示於表7。 表7.他紮羅汀調配物一較低劑量（50 pg) 調配物# Taz 聚合物 I.V. 擠壓溫度 喷嘴 重量 47 50% RG752 0.2 90°C 380 μιη 0.1 mg 48 5 0% RG752 0.2 92〇C 450 μιη 0.1 mg 49 50% RG752 0.2 96〇C 300 μιη 0.1 mg 50 50% RG752 0.2 90°C 720 μιη 1 mg 51 40% RG752 0.2 88〇C 380ν μηα 0.125 mg 52 40% RG752 0.2 90°C 450 μιη 0.125 mg 53 40% RG752 0.2 96〇C 300 μιη 0.125 mg 54 40% RG752 0.2 90°C 380 μιη 0.125 mg 58 3 0% RG752 0.2 94〇C 300 μπι 0.16 mg 59 3 0% RG752 0.2 88〇C 450 μιη 0.16 mg 101471.doc •76- 200538163 60 30% RG752 0.2 88〇C 380 μιη 0.1 6 mg 61 3 0% RG752 0.2 88〇C 380v μιη 0.16 mg 62 25% RG752 0.2 88〇C 380 μπι 0.2 mg 63 25% RG752 0.2 89〇C 380v μιη 0.2 mg 64 25% RG752 0.2 89〇C 450 μιη 0.2 mg 65 25% RG752 0.2 94〇C 300 μπι 0.2 mg

對於此等植入物，使用四個不同喷嘴直徑，3 0 0 μπι、3 8 0 μm、380vμm及450 μm。380及 380v之間區別為，前者之入 口具有一淺凹槽且後者具有一 ν凹槽。所取之釋放資料顯示 在相同藥物荷載内，在用3〇〇 μπι、380 μπι、380ν μιη或450 μηι 直徑喷嘴製備之DDS之間不存在顯著區別，如圖19及圖20 所顯示。 進一步研究調配物#49及#53及其相對應之安慰劑，及一 正常劑量圓片調配物# 1 7(圓片、1 mg)加其安慰劑。調配物 #49為具300 μπι細絲直徑之50% Taz/RG752，且調配物#53 為亦具300 μιη細絲直徑之40% Taz/RG752。如圖21所顯示， 兩個調配物均具有比GLP批略快之釋放速率，直至第105日 #49及#53分別釋放46%及40%，而GLP批釋放40%。在第137 日，調配物#49及調配物#53分別釋放56%及52%，而在大約 相同時間GLP批釋放77%。相反，調配物# 17為全部四個中 之尤其最快者，其97日後釋放高達91%。 額外500 pg他紮羅汀調配物：線性釋放曲線 調配物#9之GLP批完成後，吾人開始努力調配具更線性 釋放曲線之他紮羅、;丁。一種方法為，將兩種不同聚合物與 他紮羅汀組合。該等兩種聚合物之選擇係用以用個別聚合 101471.doc -77- 200538163 物完善他紮羅汀之釋放曲線。潛在摻合物之一實例為使用 聚合物RG5 02H及R202H及RG752。其個別釋放曲線係顯示 於圖22中。用RG502H調配之他紮羅汀在85曰後達到81%之 最大值，而用RG752調配之他紮羅汀在181日後達到74%之 最大值，且用R202H調配之他紮羅汀緩慢的多且其在269曰 後達到90%。 製造比率（50:40:10)、（50:30:20)及（50:25:25)之三種不同 他紮羅汀/R202H/RG502H摻合物。類似地，製造比率 (5 0:40:10)、（50:30:20)及（50:25:25)之三種不同他紮羅汀 /RG752/RG5 02H摻合物。釋放曲線係顯示於圖23A及23B。 在圖23A中，圖表清晰顯示三種不同RG752及RG502H摻 合物之釋放曲線係介於Taz與RG752之釋放曲線及Taz與 RG502H之釋放曲線之間。此外，直至第100日，包含更多 RG502H之摻合物以比包含更少RG502H之摻合物更快的速 率釋放。在圖23B中，該等摻合物之釋放曲線係介於Taz與 R202H及Taz與RG502之釋放曲線之間，直至第60日，且然 後該產物之曲線以近於零級動力學繼續其釋放。此外，含 更多RG502H之摻合物以更快之速率釋放。令人感興趣地提 及，線性係使用RG502H及R202H達成，其分別為PLGA及 PLA。考慮到調配物#9及調配物#12之釋放曲線有些類似， RG502H及RG752之組合在得到更線性曲線中並不成功。 額外圓片調配物：添加加工助劑 在製造他紮羅汀圓片期間，吾人注意到某些調配物（#20 及#21)太易碎或脆弱而不能加工（各個圓片具有0.005英吋 101471.doc -78 - 200538163 或0.127 mm之厚度及2.5 mm之直徑），而其它調配物係可製 造但損失多達50%或更多。因此，吾人決定使用改變該等 圓片之機械性質的加工助劑，使得其不太脆弱。許多經口 劑型通常使用之賦形劑Solutol®、Kollidon®及Lutrol®為吾 人之首先3個候選物。Solutol為聚乙二醇660 12-羥基硬脂酸 酯’ Kollidon(12或17)為聚乙烯吡咯啶酮，且Lutrol為聚乙 二醇及聚丙二醇之共聚物。當添加至他紮羅汀調配物時， 全部三種添加劑導致不太脆弱、更容易製造及更高產率之 圓片。用此等添加劑製造之圓片之釋放曲線係顯示於圖24。 當與調配物#57比較時，對於調配物67及調配物68得到類 似釋放曲線，而調配物#66顯示更線性及略快之釋放曲線。 結論： 使用低固有黏度聚（D，L-丙交酯_共_乙交酯）/聚（D，L_丙交 醋）聚合物製備超過30個不同Taz調配物。其釋放曲線係於 37 °C於鹽水之0.5%吐溫-80中監視。含來自B〇ehringer Ingelheim之Resomer RG752聚（丙交酯-共-乙交酯）的他紮羅 汀（調配物#9、50:50 Taz/RG752)提供接近六個月活體外連 續藥物釋放曲線。該等他紮羅汀植入物各自重大約丨mg， 且包含500 pg活性醫藥成份。該等植入物通過效力（96·6%) 及含量均一度（96.9%士3.9%)規範，且具有良好穩定性。亦 製造及研究含原始調配物之十分之一劑量的植入物（含5〇 pg API之植入物）、具比調配物#9更線性之釋放的新他紮羅 汀調配物以及含作為加工助劑之添加劑的他紮羅汀圓片。 實例11 101471.doc -79- 200538163 含視色素之眼内植入物及增生性玻璃體視網膜病變 藉由擠壓聚合物藥物摻合物製造直徑1.5 mm及長度3 mm 之PLA及PLGA植入物。以10%濃度將他紮羅汀酸（他紮羅汀 之游離酸）、他紮羅汀及13-順式-視黃酸裝載入該等植入 物。簡短而言，將有色兔（pigmented rabbit)切除玻璃體， 隨後玻璃體内注射500,000個人類RPE細胞。注射RPE細胞 後，將類視色素植入物放置於玻璃體且用用以封閉鞏膜切 口之縫合將其錨定至鞏膜。 藝 4週中每週檢查該等眼。基於Fastenberg量表將PVR之嚴 重性評級。4週後，進行宏觀病理學及有限組織病理學。在 28曰僅12%的他紮羅汀及他紮羅汀酸治療之眼發展為牽引 視網膜分離且22%的異維A酸治療之眼發展。此與94%的經 歷3階段或更多牽引分離之對照眼形成對比。此研究清晰展 示他紮羅汀植入物在此動物模型内之功效。宏觀病理學及 有限組織病理學已顯示對於他紮羅汀及其PLGA/PLA植入 物之良好安全曲線。 ® 如表2顯示及實例6討論，表面或經口投藥後，對於最大 部分而言在血漿中未觀測到他紮羅汀。藉由預全身代謝之 容易水解快速產生游離酸。來自表面投藥之他紮羅汀酸血 漿濃度（Cmax，最大jk漿含量）由0.25 ng/mL至12 ng/mL變 ^ 動。重要的是，注意此等為血漿濃度且眼血漿分佈比率為 ' 0.02。3期臨床試驗中全部病人之超過90%具有<1 ng/mL、 . 最高6 ng/mL之親本化合物他紮羅汀之濃度。 1 · 1 mg及6 mg多倍劑量之經口傳遞導致28.9 ng/mL及227 101471.doc -80 - 200538163 ng/ml峰含量，低谷2.56 ng/mL。此對應於對於最高劑量之 最大可能4 ng/mL眼含量。圖11描繪他紮羅汀酸之組織分 佈。在大鼠中，該等眼顯示2%組織/血漿比率。應提及，他 紮羅汀酸係99%蛋白質結合，且分佈係限於未結合藥物。 因此，眼他紮羅汀酸濃度之壓倒性多數最可能在前組織 中。進一步，他紮羅汀酸之log P係計算為2.53，因此吾人 不期望其展示血液-視網膜障壁之有效率穿透。 結膜下微球 亦以2 mg之劑量結膜下投予裝載有20%他紮羅汀之他紮 羅汀PLGA微球。所測試之具體調配物為75:25 PLGA微球 (Applied Polymer Technologies PLGA 75:25 ^ 固有黏度0.67 dl/gm，20%他紮羅汀/80%聚合物，劑量2 mg)。此等微球之 釋放曲線係描、纟會於圖2 5中。 在單一玻璃體内注射後之雌性新西蘭白兔内分析他紮羅 汀之眼内藥物動力學。用他紮羅汀（125〇 ng於50 μΙ〇之兩侧 玻璃體内注射給予該等兔劑量。在給予劑量〇.5、1、2、4、 8、12及24 hr後，殺死動物，且分析水樣液、玻璃體液及視 網膜樣品。玻璃體液内他紮羅汀濃度，由給予劑量2 hr後之 578：t77ng/g衰退至給予劑量24hr後之115士33 ng/g，平均半 衰期（tm)為9.22 hr。估計平均玻璃體清除（C1)為〇123 mL/hr。在全部時間點上，視網膜内他紮羅汀濃度接近其玻 璃體濃度，由給予劑量2 hr後之859士131 ng/g衰退至給予劑 量24 hr後之93· 1 士 28·9 ng/g。他紮羅汀由視網膜之消除具有 7.63之類似平均tl/2。據顯示，他紮羅汀具有相對較長玻璃 101471.doc -81 - 200538163 體内半衰期，且當作為純注射給予時視網膜濃度平行於玻 璃體。然而，儘管很低溶解度，但他紮羅汀由視網膜之清 除快得足以需要持續釋放以便作用長期延續。 刀析持縯釋放他紮羅汀植入物之藥物動力學。基於玻璃 體内投予之他紮羅汀之初步資料，選擇經6個月傳遞之5〇〇 mg劑量供持續釋放。他紮羅汀之玻璃體清除為厶95 mL/ 日，因此所需要的經6個月時期之釋放速率為3 μ§/日。調配 物1(F1)、9(F9)及12(F12)分別具有18、2·5及5·5 mg/日之釋 _ 放速率（見圖16)。調配物17(F17)以7叫/曰之更高速率釋 放，因為其係結膜下植入且必須首先穿透RpE以進入眼内 (見圖16)。 此等調配物之六個月眼内藥物動力學研究，係起始於雌 性新西蘭白兔。在手術性放置他紮羅汀玻璃體内植入物 後，檢定組織。該等兔接受單一兩側玻璃體内植入物；一 5〇〇 pg他紮羅汀劑量，其係於一高（調配物#1)、中（調配物 #9)或低（調配物#12)釋放速率調配物内。在第4、8、i4、21、 _ 31、57、113及171曰，檢定血漿、玻璃體、水晶體、視網 膜及水樣液。他紮羅汀酸，他紮羅汀酸為他紮羅汀乙基前 藥之游離酸。在活體内，他紮羅、汀酸係由於醋酶而由他紮 羅汀迅速產生。因此，在藥物動力學研究中監視他紮羅汀 - 酸。該資料顯示，該等植入物在活體内成功持續他紮羅汀 ' 之玻璃體内濃度達六個月。來自此研究之資料係概括於表8 . 及圖26至29。 101471.doc •82- 200538163

表8·單一植入他紮羅汀後眼組織及血漿内他紮羅汀酸之 關鍵藥物動力學參數係概括於下表： PK參數 水樣液 水晶體 視網膜 玻璃體液 ----^^ 血漿 調配物#1(PLGA/RG5 02H)-高釋放 ^________ Cmaxa(ng/mL 或 ng/g) 1.08士 0.88 102 士 52.7 186 士 60.2 110 土 36.7 4.83 ______— Tmax(曰） 31 57 21 31 21 ___ .一—— AUC〇_tlasta，b(ng·日 /mL或 ng·曰 /g) 85.7 土 26.7 8370 + 2230 15900士 3640 8 6 8 0土 1630 35 1 土 37.3 調配物#9(PLGA/RG752)-中釋放 _________ Cmaxa(ng/mL 或 ng/g) 3.37土 2.51 45.6 土 10.5 115土 58.8 67.6± 40.2 3.22 Tmax(曰） 57 57 57 57 57 AUC〇_tusta，b(ng·日 /mL或 ng·曰 /g) 175 士 103 5490 士 753 14100土 2830 6480土 2410 364 土 28.9 調配物#12(PLA/R202H)-低釋放 Cmaxa(ng/mL 或 ng/g) 0.173 士 0.0788 61.4 土 35.8 110 土 36.3 75.3 士 37.3 2.61 Tmax(曰） 171 113 171 171 171 AUC〇-tlasta，b(ng·日 /mL或 ng·曰 /g) 18.5士 3.69 5780 士 2246 9570 土 2910 4540土 1180 148 土 58.7 a平均士 SEM每調配物，ν=2隻兔（4隻眼及2份血漿）（Cmax 時）；對於計算AUC().tlast，N=16隻兔（32隻眼） b對於全部組織及血漿，tlast為第57曰。 基於此資料，選擇大約1 mg/mL之標稱濃度作為設計目 標。他紮羅汀為更有效能之RAR促效劑且因此有效濃度遠 低於 1 mg/mL。 101471.doc -83 - 200538163

Fastenberg PVR等級量表 大塊視網膜週圍增殖之五階段 階段 特徵 1 玻璃體内膜 2 病灶牵引： 局部化J&L管改變； 充血；充盈；擴張； 3 血液脈管增高 4 髓射線之局部化分離 廣泛視網膜分離； 全體趙射線分離； 5 乳頭週圍視網膜分離 全體視網膜分離； 視網膜皺襞及裂孔 (Fastenberg DM等人，dm / 1982:93:559-564·) 視網膜退化模型 此研究之目的為測定各種類視色素在防止視網膜退化之 視紫質突變轉殖基因大鼠模型中的視網膜損傷或改善視網 膜生存之功效。該研究之全部目的為使用RAR a、RAR βγ 及RXR類視色素促效劑研究突變視紫質轉殖基因大鼠中的 潛在光感受器生存。 實驗設計直截了當。將一化合物每曰注射至第3系及每兩 曰注射至第4系動物（i.p·)—給定時期，且最後藉由過量c〇2 將動物殺死隨後立即血管灌注混合醛類。使用兩窩大鼠： 1·轉殖基因S334ter-3大鼠。第3系具備一視紫質突變 S334ter。此系之動物在出生後第二週展示快速光感受器退 化。自PD 6(傳遞後第6日）至PD 20每日給予化合物注射。 2·轉殖基因S334ter-4大鼠。第4系具備一視紫質突變 S334ter。此系之動物在出生後60日經歷光感受器之80%損 101471.doc -84- 200538163 失。ONL係減少至一列核。自PD 25至PD 60每隔一日給予 化合物之注射。 對第3系動物，治療啟動於PD 6且終點為PD 20。對於第4 系，注射開始於PD 25且結束於PD 60，此時採集眼。將眼 包埋入Epon/Araldite混合物供沿著垂直經線以1 μηι厚度切 片。光感受器之保護係藉由計數外核層中核之列來評估。 結果為測量視網膜外層厚度及8週時期之細胞學。化合物 包括類視色素促效劑他紮羅汀（化合物A、ΙΙΑίΙβγ)、化合物 馨 C(RAR α)及化合物E(RXR)。他紮羅汀為顯示功效之唯一化 合物，此指示RAR βγ可保護視紫質突變大鼠内之光感受 器。此為相當粗糙之模型，且因此他紮羅汀之適度改善為 相當顯著。 光退化模型

在藍光視網膜退化模型内評估化合物D、化合物Ε及他紮 羅汀。用每曰經口劑量之該等類視色素預處理Sprague dawley大鼠五日。然後將該等大鼠暴露至高強度光12000勒 • 克司（lux)藍色螢光8小時。暴露五曰後，藉由完全閃光ERG 分析視網膜功能，且藉由外核層厚度分析結構。 據顯示他紮羅汀顯著保護視網膜功能及結構兩者。未顯 示RXR促效劑在低於維持受體選擇性所需要之濃度下保護 - 視網膜功能。 ' 實例12 . 含他紮羅汀之聚合微粒之製造及性質 聚合微粒係使用聚（DL-丙交酯·共-乙交酯）酸性聚合物 101471.doc -85 - 200538163 (PLGA聚合物）產生。第一批組微粒包括他紮羅汀及PLGA 50/50(5 0%乳酸及50%乙醇酸）及PLGA 75/25(75%乳酸及 25%乙醇酸）（得自Sigma Aldrich)。該PLGA 50/50具有介於 0.5 5及0.75(1乙4之間的固有黏度。該？1^八75/25具有0.69 dL/g之固有黏度。第二批組微粒包括他紮羅汀及PLGA 75/25(得自 Absorbable Polymer Technologies(APT))。該 APT PLGA 75/25具有在30攝氏度下約0·35至約0·55 dL/g之固有 黏度（i.v)(HFIP 中）。 微粒批組係藉由自兩個獨立組合物形成乳液來產生。第 一組合物包含二氣甲烧（溶劑）、PLGA及他紮羅汀。第二組 合物包含水及聚乙烯醇（PVA、穩定劑）。將第一及第二組合 物組合以形成乳液。漂洗及離心該乳液。然後乾燥所得之 材料。在此方法中，乾燥係使用40攝氏度溫度之真空烘箱 進行。 在另一方法中，使用冷床乾燥製程乾燥所得之材料。 另一方法包括一該等微粒殺菌之步驟。另一方法包括一 以預定相對濕度量於25攝氏度、30攝氏度或40攝氏度將該 等微粒儲存於一包裝内之步驟。 據觀測，真空熱乾燥（40攝氏度）導致某些產物損失及微粒 聚集（圖32)。亦觀測到，離心製程期間顆粒物内PVA之存在 使得該等微粒難以懸浮。冷凍乾燥該材料導致無聚集形成 之精細粉末，如圖32所顯示。γ殺菌（32-33 KG)導致聚集物 之形成及黃色顯影（圖33)。二氣甲烷之不完全除去導致聚集 形成。 101471.doc -86- 200538163 吾人生產包括0%他紮羅汀、10%他紮羅汀或2〇%他紮羅 >丁之微粒批組。10%他紮羅汀批組比2〇%他紮羅汀批組更均 貝。對於未殺菌微粒之最大微粒直徑為約丨〇微米。 所觀測的因微粒γ殺菌之聚集係可由於殺菌程序期間之 溫度增加，例如對於25 kGy輻射為5_1〇攝氏度增加。當殺 菌係於降低溫度（諸如低於5攝氏度）下進行時，無菌及未無 菌微粒之間微粒直徑分佈實質上相等，如圖34所顯示。將 聚合镟粒殺菌之方法係描述於美國專利第2〇〇5/〇〇〇3〇〇7號 (Boix 等人）。 鑒於以上提及之觀測，吾人發明另一製造方法。 此方法包括一由第一組合物（意即包含pL(}A及他紮羅汀 之組合物）完全蒸發或除去二氣甲烷溶劑之步驟。該方法亦 包括一於液體環境中篩分微粒之步驟，對比於篩分烘箱乾 燥之微粒。該方法亦包括一冷凍乾燥含微粒之材料的步 驟，與烘箱乾燥該含微粒之材料相反。換言之，該含微粒 之材料係於實質上低於4〇攝氏度之溫度下乾燥。圖35為該 種方法之流程圖。 以下提供此方法之一詳細實施例。 如下生產含他紮羅汀之微粒之3公克批組。此等微粒内他 紮羅汀之量為10%。 將2.7公克PLGA 75/25(i.v. 0.43或0.65)放入一含磁性棒 之250 mL蓋帽錐形燒瓶。攪拌乾燥之PLGA。將約18〇 mL 一氣甲烷添加至該燒瓶内之PLGA且攪拌，直至PLGA完全 心解。在该製程期間，保留一些二氣甲烷以漂洗稱量管及 101471.doc -87- 200538163 該燒瓶。將0.300公克他紮羅汀添加至該Plga/二氣甲烷組 合物以形成第一組合物或圖35所顯示之第1部分。 在第二燒杯中，將1〇〇〇 mL水加熱至8〇攝氏度。用磁性棒 以約400-500 rpm攪拌該水。將PVA(3〇 〇公克）喷灑至該攪拌 水之渦流側。一旦PVA分散，將攪拌速度減少至約2〇〇 rpm 以避免起泡形成同時維持PVA懸浮。將此第二組合物（圖35 顯示之第2部分）加熱15分鐘，且然後使其冷卻至室溫。 藉由用高剪切葉輪以大約500-600 rpm攪拌第二組合物同 時小心避免混入氣泡來形成乳液。使用一拋棄式吸管將第 一組合物緩慢添加至攪拌之第二組合物。添加約4〇 第一 組合物後’溶液增稠且形成乳液。隨該溶液增稠，增加攪 拌速度以保持該溶液表面運動。繼續添加第一組合物同時 如必要增加攪拌速度而不產生泡沫。用以上所討論之剩餘 二氣甲烧漂洗第一組合物容器，且將其添加至第二組合 物。擾拌該混合組合物額外5分鐘，且然後減少速度以便具 有輕微表面運動。將該混合組合物攪拌2日。第1日後，該 乳液開始液化。因此，有必要減少攪拌速度以減少起泡沫。 第2日後，使用一德雷格氏管測定最終組合物内之二氣甲燒 量。 當藉由蒸發自溶液完全除去二氣甲烷後，使用離心漂洗 剩餘之微粒製備物。尤其，用40 mL微粒組合物填充管，且 以5000 rpm離心15分鐘。藉由將該等管倒置由該等管除去 上層清液。然後用該懸浮液再填充該等管。在下一次離心 前’藉由超音波處理該組合物1 〇分鐘及渦旋該組合物1分鐘 101471.doc -88- 200538163 將來自先前離心之顆粒物懸浮。按需要重複超音波處理及 渴旋步驟以完全溶解該顆粒物。 離心全部微球懸浮液後，用純水填充該等管以清洗該製 備物。使用真空提取除去上層清液。用水漂洗該微球製備 物三次。將不同管之顆粒物合併入單一管。用少量水懸浮 該單一管内之最終顆粒物，且將所得之懸浮液通過兩個疊 加過濾器進入一過濾器底部。此通過步驟係亦理解為篩分 步驟。第一過濾器具有125 μιη之微孔尺寸，且第二過濾器 具有45 μιη之微孔尺寸。用水漂洗該等過濾器，且將溶液收 集入該過濾器底部。 將收集之溶液轉移至兩個洗淨之離心管。添加額外水以 得到所需要之體積，且使用5000 rpm離心機重複漂洗15分 鐘。將該等兩個管之内容物合併至一個管。 將該最終顆粒物懸浮於少量水中，且將該懸浮液放置於 過濾底部。用125 μιη過濾器覆蓋該過濾器底部以避免凍 乾步驟期間之潛在投射。將包含該懸浮液之裝置冷凍於5〇 攝氏度’且然後在〇·4 mbar最小壓力（400 Pa)下冷凍乾燥至 少12小時。水係完全除去。 儲存剩餘微粒製備物，且保護其免於光及濕氣。 將批組包裝於Eppend〇rf琥珀管内。各個管放置約15〇 mg 欲粒。將各個管放置於含乾燥劑之雙層塑膠袋内，且藉由γ 幸昌射（32.3-33 kGy)殺菌。 亦使用先前方法製造批組，但與10%相比較，最終他紮 羅汀含量為20%。 101471.doc -89- 200538163 用以上所描述之方法生產及包含他紮羅汀之微粒批組 (諸如微球）視覺上似乎為微黃色至黃色粉末。10%批組（意 即10%他紮羅汀）具有實質上均質含量，而20%批組具有異 質含量。宏觀外觀係根據SOP STAB20測定。微觀外觀係藉 由以20x、60x及ΙΟΟχ放大率檢查一滴含樣品之微粒來測 定。顆粒尺寸（諸如最大直徑及體積）係藉由將微粒樣品之一 等份懸浮於1 mL去離子水來測定。添加5 μί吐溫80，且將 該組合超音波處理10分鐘且渦旋15秒。顆粒尺寸係使用一 Coulter LS230設備來測量。使用高效液相層析（HPLC)檢查 他紮羅汀及降解產物。使用由乙腈/水/冰乙酸（50/49.5/0.5) 組成之流動相自Beckman Ultrasphere XL C8管柱溶離該等 分析物。藉由於325及270 nm之紫外吸光度進行偵測。基於 325 nm處之峰面積對他紮羅汀定量。 使用透析袋及包括緩衝劑及乙醇混合物（69.9/30.1)之pH 7.4之溶解介質進行來自該等微粒之他紮羅汀之釋放曲 線。在一大約110 rpm之振盪器水浴内於37攝氏度監視樣 品。在各個時間點，收集該樣品之一等份且替代以新鮮介 質。 圖36說明處於非無菌及無菌狀態之含0%(安慰劑）、10% 或20%他紮羅汀與PLGA 75/25(iv 0.43)之三批組微球、及處 於非無菌及無菌狀態之含PLGA 75/25(iv 0.65)之三批組類 似微球的攝影微觀外觀。 10%批組内之微球具有小於約10 μιη之最大直徑，且該等 微球之大多數具有約1.5至約1.7 μηι之最大直徑。20%批組 101471.doc -90- 200538163 内之微球具有約14-15 μιη之最大直徑，且該等微球之大多 數具有約0.5至約0.8 μιη之最大直徑。 對於批組DL005、DL006、DL009及DL010之21日釋放曲 線（顯示於圖36中）係提供於以下表9中： 表9 批組號 累積％他紮羅汀總體釋放 平均％他紮羅汀釋放/曰 DL005(10%) 22.0% 1.10% DL006(20%) 11.2% 0.56% DL009(10%) 16.0% 0.80% DL010(20%) 12.8% 0.64% 圖37說明關於他紮羅汀（頂塊）、他紮羅汀酸（底塊）及另一 類視色素（中塊）之溶解曲線趨勢圖表。基於活體外溶解21 曰後累積他紮羅汀總釋放。/〇值，對於10%批組（DL005及 DL009)之溶解速率似乎高於20%批組（DL006及DL010)。 於25攝氏度或30攝氏度、40%加或減5%相對濕度下儲存3 個月後，顆粒尺寸及分佈實質上等同於新鮮微粒。於40攝 氏度、20%加或減5%相對濕度下儲存3個月後，觀測到聚集 (圖38及39)。對於於5攝氏度及不受控制之相對濕度下儲存 之顆粒，未觀測到顆粒尺寸或顆粒尺寸分佈之改變。 關於包含PLGA 75/25(iv 0.69 dl/g)及10%他紮羅汀及儲 存3個月之微球（DL003)批組的溶解曲線係顯示於以下表1〇 及圖40中。 表10 累積他紮羅汀總 釋放％ 平均％他紮羅汀釋 放/曰 DL003/初始 25.2% 1.26% 101471.doc -91 - 200538163 DL003-25C/3 個月 10.8% 0.52% DL003-30C/3 個月 22.3% 1.06% DL003-40C/3 個月 8.2% 0.39% 關於以上所描述及儲存3個月之批組DL005、DL006、 DL009及DL010的溶解曲線係顯示於以下表11及圖41中。 表11 累積他紮羅汀總 釋放％ 平均％他紮羅汀釋放 /曰 DL005/初始 22.0% 1.10% DL005-5 C/3個月 12.4% 0.59% DL005-25 C/3個月 未執行 未執行 DL005-30 C/3個月 13.0% 0.62% DL006/初始 11.2% 0.56% DL006-5 C/3個月 6.4% 0.31% DL006-25 C/3個月 未執行 未執行 DL006-30 C/3個月 6.9% 0.38% DL009/初始 16.0% 0.80% DL009-5 C/3個月 14.0% 0.67% DL009-25 C/3個月 12.1% 0.58% DL009-30 C/3個月 9.8% 0.47% 累積他紮羅汀總 釋放％ 平均％他紮羅汀釋 放/日 DL010/初始 12.8% 0.64% DL010-5 C/3個月 11.0% 0.52% DL010-25 C/3個月 10.4% 0.50% DL010-30 C/3個月 12.2% 0.58%

鑒於前述，未觀測到宏觀外觀修飾，批組DL003於40°C 儲存一個月包含聚集物，且於25°C及30°C儲存2個月後包含 101471.doc -92- 200538163 不規則形狀之顆粒，批組DL005及DL010似乎未自初始新鮮 微球經修飾，批組DL005及DL010之微球具有所需要之目標 範圍内的顆粒尺寸，批組DL003在全部溫度下呈現類似他 紮羅汀趨勢，批組DL005及DL010儲存3個月後，對於全部 儲存條件他紮羅汀趨勢減小而不出現降解產物，且對於所 測試之批組在不同儲存條件之間不可觀測到溶解曲線之顯 著差異。 使用示差掃描量熱法（DSC)得到用於本發明微球之聚合 物之額外物理化學特徵。DSC分析係使用DSC7 Perken Eliner執行。第一溫度上升係以5 K/min自25°C至70°C執行， 隨後以10 K/min自70°C至25t溫度冷卻，且第二溫度上升 以5K/min自25。〇至7(TC。玻璃轉移溫度之測定係執行於第 —溫度上升。 對於該等聚合物之玻璃轉移溫度為自約44 6<t至約45.3 °C，視分子量（固有黏度）而定。分子量越低，聚合物具有越 低之玻璃轉移溫度。玻璃轉移溫度與他紮羅汀荷載成比例 減少，反映對於他紮羅汀之增塑效果。 額外溶解曲線測試係執行於44日之批組DL〇〇3。結果係 顯示於圖42之圖表中。溶解44日後，釋放全體他紮羅汀之 約41.5%，每日平均釋放約〇.94%。此等值對應於每日由卩 mg微球樣品釋放之約47.2盹他紮羅汀。因此，吾人期待5〇 mg微球樣品釋放他紮羅汀約3·5個月。 圖43提供他紮羅汀之累積釋放％及他紮羅汀之平均。/。釋 放/日，以及溶解252曰後所得到之他紮羅汀劑量/日（叫）。 101471.doc -93- 200538163 使用雙對數回歸，對於10%批組（DL005及DL009)而言他紮 羅汀之完全釋放發生於自約338日至約643日，同時20%批 組（DL0 06及DL010)展示自約685日至約890日之全體釋放。 圖44說明10%及20%他紮羅汀裝載之微粒的掃描電子微 觀景々像。該等1 0%微粒具有平滑球形形狀，且該等2〇%微粒 具有類似於高爾夫球之凹形表面。 圖45說明γ殺菌對於該等微球之效果。如右塊所顯示，丫 殺菌導致個別微球之聚集。

圖46說明溶解21日後及溶解牦日後該等微球之電子微觀 影像。溶解21日後，微球仍為可見（左塊）。溶解45日後，該 等微球似乎熔融且黏貼於一起（右塊）。 該等電子微觀影像似乎提供與以上所描述之視覺微觀影 像類似之結果。 社本文利用之全部文獻、文章、公開案及專利及專利申 睛案係以引用之方式全部併入本文。 雖然已關於各種具體㈣及實施例描述 ::::r於彼且其係可於下列― 【圖式簡單說明】 :為—圖表，說明他紫羅㈣pla微球釋放。該圖描 、曰相冋樣〇口之三個獨立釋放研究。 圖1B為一圖表，說明他紮 緣相同樣品之三個獨立釋放研I 輕釋放。該圖描 圖2為-圖表’說明他紮羅㈣由聚(乳酸)、心及聚(丙 101471.doc -94- 200538163 交酯-共-乙交酯）植入物活體外釋放入pBS(pH 7 4)。 圖3為一圖表，說明單一結膜下注射丨mg於懸浮液之他紮 羅汀之後水樣液、玻璃體液及視網膜（N=4)内的他紮羅汀濃 度（平均值+ SD)。 圖4為一圖表，說明單一結膜下注射i mg於懸浮液之他紮 羅汀之後水樣液、玻璃體液及視網膜（N=4)内的他紮羅汀酸 濃度（平均值+ SD)。 圖5為一圖表，說明單一結膜下注射丨mg於溶液之他紮羅 >丁之後水樣液、玻璃體液及視網膜（N=4)内的他紮羅汀濃度 (平均值+ SD)。 圖6為一圖表，說明單一結膜下注射丨mg於溶液之他紮羅 /丁之後水樣液、玻璃體液及視網膜（N=4)内的他紮羅汀酸濃 度（平均值+ SD)。 圖7為一圖表’說明單一結膜下注射〇·5 mg於PLGA微球 之他紮羅>丁之後水樣液、玻璃體液及視網膜（N=4)内的他紮 羅汀濃度（平均值+ SD)。 圖8為一圖表，說明單一結膜下注射〇5 mgMpLGA微球 之他紮羅>丁之後水樣液、玻璃體液及視網膜（N=4)内的他紮 羅汀酸濃度（平均值+ SD)。 圖9為一圖表，說明他紮羅汀之玻璃體内投藥之後他紮羅 汀及他紮羅汀酸之玻璃體内濃度。 圖10為一圖表，圖表說明玻璃體他紮羅汀/他紮羅汀酸濃 度比率· 1 ·結膜下懸浮液、2 ·結膜下油、3 ·結膜下微球、4 · 玻璃體内注射。 101471.doc -95- 200538163 圖11為-圖表，說明每日表面塗佈14C，紮羅汀至大鼠 皮膚一十一曰之後的組織-比-血漿濃度比率。 圖12為-圖表’說明眼内及結膜下投藥：i•玻璃體内注 射二2.結膜下懸浮液、3.結膜下油、4.結膜下微球之後的 他紮羅汀視網膜/玻璃體比率。 圖15A為一圖表，說明他紮羅汀釋放曲線-rg5〇2h(〇5% 吐溫-80/鹽水，37°C，n=3)。 圖15B為一圖表，說明他紮羅汀釋放曲線 溫-80/鹽水，37°C，n=3)。 圖15C為一圖表，說明他紮羅汀釋放曲線-RG752(0.5%吐 溫-80/鹽水，37°c，n=3)。 圖15D為一圖表’說明他紮羅汀釋放曲線_R2〇2h(〇 5〇/。吐 溫-80/鹽水，37°C，n=3)。 圖16為一圖表，說明調配物1、4、9、17、18及19之他紮 羅汀釋放曲線（500 pg劑量，n=3，37°C )。 圖17為一圖表，說明調配物1、9、12及17之他紮羅汀釋 放（500 pg劑量，n=3，37°C )。 圖18為一圖表，說明GLP Lot # 229-01之他紮羅汀釋放曲 線（500 pg劑量，37°C，n=6)。 圖19為一圖表，說明他紮羅汀釋放曲線-50 pg劑量（0.5% 吐溫-80/鹽水，37°C，n=6)。 圖20為一圖表，說明他紮羅汀釋放曲線-50 劑量（0.5〇/〇 吐溫-80/鹽水，37°C，η=6)。 圖21為一圖表，說明他紮羅汀釋放曲線-50 pg劑量（0.5% 101471.doc -96· 200538163 吐溫-80/鹽水，37°c，n=6)。 圖22為一圖表，說明他紮羅汀釋放曲線（〇·5%吐溫_8〇/鹽 水，37〇C，n=3)。 圖23A為一圖表，說明聚合物推合物之他紮羅丨丁釋放曲線 (0.5%吐溫-80/鹽水，37。(：，n=6)。 圖23B為一圖表，說明聚合物摻合物之他紮羅汀釋放曲線 (0.5%吐溫-80/鹽水，37°C，n=6)。 圖24為一圖表，說明他紮羅汀圓片釋放曲線（05〇/〇吐溫 -80/鹽水 ’ 37°C，n=6)。 圖25為一圖表，說明來自微球之他紮羅汀釋放曲線。 圖26為一圖表，說明單一玻璃體内植入調配物#1、#9及 #12(含500 pg他紮羅汀）之後的水樣液（上圖表）及水晶體（下 圖表）(N=4)内之他紮羅汀酸濃度（平均值士SEM)。 圖27為一圖表，說明單一玻璃體内植入調配物#1、#9及 #12(含500 他紮羅汀）之後的視網膜（上圖表）及玻璃體液 (下圖表）(Ν=4)内之他紮羅汀酸濃度（平均值士SEM)。 圖28為一圖表，說明單一玻璃體内植入調配物#1、#9及 #12(含500 pg他紮羅汀）之後的血漿（Ν=2)内之他紮羅汀酸 濃度（平均值士 SEM)。 圖29為來自他紮羅汀玻璃體内植入物的玻璃體液、視網 膜及血漿中他紮羅汀酸及他紮羅汀濃度之圖表。 圖30為來自他紮羅汀結膜下植入物的玻璃體液、視網膜 及血漿中他紮羅汀酸及他紮羅汀濃度之圖表。 圖3 1為來自PVR植入物的Fastenberg結果之圖表。 101471.doc -97- 200538163 顯示已經烘箱乾m東乾燥的含聚合 圖33提供圖表及照片，說明γ殺菌對於微粒體積尺寸之效 果。左板為γ殺菌前，且右板為γ殺菌後。 圖34為於降低溫度下殺菌之非Α菌及 Ρ…、囷次無囷微粒之微粒體 積分佈圖表。 圖3 5為-種生產包含類視色素組份之聚合藥物傳遞系統 的方法之流程圖。

圖36提供照片，顯示殺菌對於包含不同量類視色素組份 及不同聚合物之微粒之不同批組的效果。 圖37提供圖表，顯示不同量及不同聚合物之三種不同類 視色素之溶解曲線（頂板、中板及底板）。 圖3 8提供於40 °C儲存一個月之後的一批微粒（DL〇〇3)之 照片，放大20x(左板），60x(中板）及ι00χ(右板）。觀測到微粒 聚集。

圖32提供照片， 物之組合物的差異 圖39提供於25、30或40°C儲存兩個月之後的一批微粒實 例之照片。觀測到微粒之不規則形狀。 圖40提供於25、30或40°C儲存之含他紮羅汀之微球的溶 解曲線圖表。 圖41提供於不同溫度儲存及包含不同量他紮羅汀及/或 聚合物之含他紮羅汀之微球的溶解曲線圖表。 圖42提供44日觀測之批組DL003的溶解曲線圖表。 圖43提供252日觀測之批組DL005、DL006、DL009及 DL010的溶解曲線圖表。 101471.doc -98- 200538163 圖44提供包含10%他紮羅汀（左板）或20%他紮羅汀（右板） 之微粒的電子顯微照片。 圖45提供電子顯微照片，顯示γ殺菌對包含10%他紮羅汀 之微粒的效果。 圖46提供電子顯微照片，顯示溶解21日（左板）及45日（右 板）之後的微粒外觀。

101471.doc -99-

Claims (1)

1. 200538163 十、申請專利範圍： 1 · 一種生物可降解眼内藥物傳遞系統，其包括： 一類視色素組份及一生物可降解聚合物基質，將該藥 物傳遞系統放置於眼内後，該生物可降解聚合物基質以 有效持續自該藥物傳遞系統釋放一定量之該類視色素組 份的速率釋放藥物達至少約一週。 •如明求項1之糸統，其中該類視色素組份包括類視色素及 類視色素前驅體之至少一者。 • 3·如請求項1之系統，其中該類視色素組份包括一類視色素 酸受體促效劑。 4·如叫求項1之系統，其中該類視色素組份包括他紮羅汀 (tazarotene)、其鹽及其混合物。 5·如請求項丨之系統，其中該類視色素組份包括他紮羅汀 酸。 6.如請求項丨之系統，其進一步包括一額外眼可接受之治療 劑。 ♦ 7.纟％求項J之系統，其中該類視色素組份係分散於該生物 可降解聚合物基質内。 8·如明求項丨之系統，其中該基質包括至少一種選自由聚交 9 I (丙父酯-共-乙父酯）、其衍生物及其混合物組成之 ^ 群的聚合物。 ·· 9.如請求項1之系統，其中該系統為無菌。 .ι〇·如請求項1之系統，其中該基質包括聚（丙交醋_共_乙交 酯）〇 101471.doc 200538163 U.如明求項1之系統，其中該基質包括聚（d，l-丙交ι共-乙 交酯）。 12·如咕求項1之系統，其中自將該系統放置於該眼之玻璃體 時起：該基質以有效持續自該藥物傳遞系統釋放一定量 之4類硯色素組份的速率釋放藥物達多於一個月。 13·:叫求項1之系統，其中該類視色素組份為他紮羅汀或他 二、黾且忒基質以有效持續釋放治療有效量之該他 糸羅>τ或他nT g㈣料釋放藥物達約兩個月至約六 個月之時間。 14. 如吻求項i之系統，其中該植入物係經建構以放置於該眼 之玻螭體内。 15. 如清求項!之系統’其中該類視色素為以該植入物之重量 計約？重量％至約7〇重量％之量提供的他紮羅汀或他常 羅丁馱，且忒生物可降解聚合物基質包括以該藥物傳遞 系統重量計約30重量％至約6〇重量％之量的聚（丙交醋_兵 -乙交騎）。

   17. 18. 如。月求項1之系統，其經形成為桿、圓片、栓塞或顆粒。 如吻求項1之系統，其係藉由一擠壓製程形成。 19. 一種製造生物可降解眼内藥物傳遞系統之方法，其包栝 步驟：擠壓類視色素及生物可降解聚合物組份之混合物 以形成一生物可降解材料，在將該藥物傳遞系統放置於 眼後，该生物可降解材料以有效持續自該藥物傳遞系統 釋放一定量之該類視色素的速率降解達至少約一週。 如明求項i 8之方法，其中該混合物基本上係由一 促 101471.doc 200538163 效劑及一生物可降解聚合物組成。 20. 21. 22. φ 23. 24. ❿25. 26. 、 27. 28. 如明求項18之方法，其進—步包括_在該㈣步驟之前 混合該類視色素與該聚合物組份之步驟。 如明求項1 8之方法，其中該類視色素組份及該聚合物組 份為粉末形式。 如明求項18之方法，其中該聚合物組份包括一選自由聚 交S曰、聚（丙交酯·共_乙交酯）及其組合組成之群的聚合 物。 如请求項18之方法，其中該聚合物組份實質上不含聚乙 烯醇。 一種改善或維持病人眼視力之方法，其包括將一生物可 降解眼内藥物傳遞系統放置於病人眼内之步驟，該藥物 傳遞系統包括一類視色素組份及一生物可降解聚合物基 質，其中該藥物傳遞系統以有效持續自該藥物傳遞系統 釋放一定量之該類視色素組份的速率降解，該一定量之 該類視色素組份有效改善或維持該病人眼視力。 如清求項24之方法，其中該方法係有效治療一視網膜眼 病症。 如請求項24之方法，其中該眼病症包括增生性玻璃體視 網膜病變。 如凊求項24之方法，其中該藥物傳遞系統係放置於該眼 之後部。 如請求項24之方法，其中該藥物傳遞系統係以一套針放 置於該眼内。 101471.doc 200538163 29·如請求項24之方法，其中該藥物傳遞系統係以一注射器 放置於該眼内° 30·如請求項24之方法，其進一步包括一投予一除該類視色 素組份以外之治療劑至該病人的步驟。 3 1 ·如明求項24之方法，其中該類視色素組份包括他紫羅 >丁、他紮羅>丁酸、其鹽及其混合物之至少一種。

   101471.doc