TW200529860A - Nicotinic acetylcholine receptor ligands - Google Patents

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200529860 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於二氮雙環辛醯胺或其醫藥學上可接受之 鹽、其製備方法、含有其之醫藥組合物及其在治療中之用 途。本發明亦關於為菸鹼乙醯膽鹼受體（nAChRs)之配位體 的化合物。 【先前技術】 與菸鹼乙醯膽鹼受體相結合之化合物於治療多種失調症 中之用途已論述於McDonald等人（1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology’’，Medicinal Chemistry之年度報告第 5章，第 30卷，第 41-50頁，Academic Press Inc·，San Diego，CA及 Williams 等人（1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors” Drug News & Perspectives，第 7卷，第 205-223 頁中，該等失調症包括諸如阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)、認知力或注意力失調症、焦慮症、抑營症、戒 煙、神經保護、精神分裂症、痛覺缺失、妥瑞氏症候群 (Tourette’s syndrome)及巴金森氏症（Parkinson’s disease)之 膽驗功能降低。 【發明内容】 本發明係關於菸鹼乙醯膽鹼受體-式I之活性化合物··

97807.doc 200529860 其中： D係選自氧、硫或N(Ri)2 ; 個炉/子“具有°、1或2個氮原子、。或1個氧原子及。或1 個“子的5或6員芳環或雜芳環，或選自具有〇、13 =原子、〇細氧原子及…個硫原子的8'9或1〇員稍 合方環或雜芳環系統； E為早鍵、-〇、-S或-NR2 ; G係選自氫、Cl-C々氧基或Ar2，其中Af2為具有〇、鴻 2個氮原子、W個氧原子及…個硫原子 或雜芳環； 衣 其中，各A〆或A、分獨立地未經取代或具有卜2或3 個選自烧基、-C2_C6稀基、々A快基、函 素、-CN、-N〇2、_CF3、_s(〇)nR3、_Nr2r3 ch2Nr2r3 •OR、-CH2OR3 或-C02R4 之取代基； 在各情況下R〗、R2及R3係獨立選自氫、_Ci_C4烷基、芳 基、雜芳基、-C(〇)R4、_C(〇)NHR4、<〇2]^4或 _s〇2r4，或 相組合之R與R為_(CH2)jG(CH2)k-，其中G為氧、硫、 NR4或鍵； j為2、3或4 ; k為〇、1或2 ; η為0、1或2，且 在各情況下R4係獨立選自氫、-C】-C4烷基、芳基或雜芳 基。 本發明亦包括式I化合物之立體異構體、對映異構體、 97807.doc 200529860 活體内可水解前驅物及醫藥學上可接受之鹽、含有其之醫 藥組合物及調配物、單獨或結合其它治療活性化合物或: 質使用其治療疾病及病症之方法、用於製備其之方法及中 間物、其作為藥物的用it、其於藥物製造中的用途及其用 於診斷及分析目的之用途。 本發明之化合物為根據式！之彼等化合物及其立體異構 體、對映異構體、活體内可水解前驅物及醫藥學上可接受 之鹽：

其中： 0係選自氧、硫或N(R】）2 ;

Ar1係選自具有〇、！或2個氮原子、〇siu個氧原子及… 個硫原子的5或6員芳環或雜芳環，或選自具有Q、ι、如 個氮原子、〇或1個氧原子及0或1個硫原子的8、9或10員稠 合芳環或雜芳環系統； £為單鍵、-0、_S4_NR2 ; G係選自氫、Cl_C4烷氧基或Ar2,其中Ar2為具有〇、“戈 广原子〇或1個氧原子及〇或1個硫原子的5或6員芳淨 或雜芳環； 、 # 白、p3 _ 、 、-C】-C6烧基、-C2-C6浠基、_c2_c6^ 基 其中各八/或八〆部分獨立地未經取代或具有丨、2或3個 白 3 _ 鹵素 97807.doc 200529860 -CN、-N02、_CF3、-S(0)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3、-OR3 、-CH2OR3或-C02R4之取代基； 在各情況下R1、R2及R3係獨立選自氫、-C「c4烷基、芳 基、雜芳基、-C(0)R4、-C(〇)NHR4、-C02R4或-S02R4，或 相組合之R2與R3為·(CHJjGCCHdk-，其中G為氧、硫、 NR4或鍵； j為2、3或4 ; k為0、1或2 ; η為〇、1或2，且 在各情況下R4係獨立選自氫、-Ci-C4烷基、芳基或雜芳 基。 特定化合物為式〗之彼等化合物及其立體異構體、對映 異構體、活體内可水解前驅物及醫藥學上可接受之鹽，其 中： u马氧； A—係選自苯基或具有μ i個氮原子、…個氧原子及〇 ^個硫原子的5員雜芳環，或選自具有〇、卜2或3個氮原 或1個乳原子及0或1個硫原子的9員稠合芳環或雜芳 咏糸統； 其中： E為單鍵； G係選自氫、甲氧基或Ar2 氮原子、〇或1個氧原子及〇或 環； ，其令Ar2係選自具有〇或1個 1個硫原子的6員芳環或雜芳 97807.doc 200529860 其中，各Ar1或Ar2部分獨立地未經取代或具有1、2或3 個選自鹵素、-CN、-N02、-CF3、-CH3或-C2H5之取代基。 更特定之化合物為式〗之彼等化合物及其立體異構體、 對映異構體、活體内可水解前驅物及醫藥學上可接受之 鹽，其中·· D為氧； Αχ*1係選自苯基、呋喃基、噻吩基或卜甲基_ih-吼咯基； E為单鍵； G係選自氫、甲氧基、苯基或吡啶基，且 Ar1帶有1個鹵素取代基。 本發明之其它特定化合物包括式j之彼等化合物或其對 映異構體及其醫藥學上可接受之鹽，其中賊表單鍵。 本發明之其它特定化合物為之彼等化合物，其中 為具有如本文中所定義之可選取代基的咬η南基…惡:坐或嘆 吩基。 本發明之特定化合物為本文中所描述之彼等化合物及其 醫藥學上可接受之鹽。 本發明之另一態樣包括根據式!之化合物，其中一或多 個原子為相同元素之放射柯 、 冋位素。在本發明之此態樣之 特疋开ν式中，式Ϊ化合物係經氣標記。該等經放射性同 化合物係藉由併入經放射性同位素標記之起始 知太…兄下猎由已知方法以氣交換氫來合成。已 气"…’子幽化作用，隨後在氣源存在下還原 氧，例如在鈀催化劑存在 ^ _ 肌氣進行氫化作用，或（2)在 97807.doc •10- 200529860 氣氣及適當之有機金屬（例如⑹催化劑存在下進行以氣交 換氫。 "又 經氣標記之本發明之化合物適用於發現新|員藥用化合 物，其藉由促效機制、部分促效機制或括抗機制而與^於 驗乙醯膽驗受體結合並調變其活性。該等經氣標記之化人 物可用於量測該等化合物之置換的狀中以分析細㈣ 乙醯膽鹼受體相結合之配位體的結合。 本發明之另—態樣係關於根據式I之化合物及其在治療 中之用途及含有其之組合物。 本發明之另-態樣包括㈣式工之化合物用於治療經由 菸鹼乙醯膽鹼受體作用調節之疾病的用途。本發明之更特 定態樣係關於式I化合物用於治療經由以菸鹼乙醯膽鹼受 體作用調節之疾病的用途。 本發明之另一態樣包括其中α7菸鹼受體之激活作用具有 益處的疾病或病症之治療或預防方法，該方法包含將治療 有效量的本發明之化合物投予罹患該疾病或病症之受檢 者。 本务明之此怨樣之一實施例為治療或預防方法，其中該 失調症為焦慮症、精神分裂症、躁症或狂躁抑鬱症。 本發明之此態樣之另一實施例為神經失調症、精神失調 症或S力損彳努失调症之治療或預防方法，其包含投用治療 有效量的本發明之化合物。 本發明之此態樣之另一實施例為治療或預防方法，其中 該失調症為阿茲海默氏症、學習力不足、認知力不足、注 97807.doc 200529860 意力不足、記憶喪失或注意力不足過動症。 本發明之此態樣之另一實施例為治療或預防方法，其中 該失調症為巴金森氏症、亨丁頓氏症（Huntingt〇n，s disease)、妥瑞氏症候群或其中存在膽鹼能突觸損失的神 經退化性失調症。 本發明之此態樣之另一實施例為時差、终驗成癌、渴 望、疼痛及 >貝瘍性結腸炎之治療或預防方法，其包含投用 治療有效量的本發明之化合物。 本發明之此態樣之另-實施例為誘導戒煙之方法，其包 含投用有效量的本發明之化合物。 本發明之此態樣之另—實施例為包含本發明之化合物及 醫藥學上可接受的稀釋劑、潤滑劑或載劑之醫藥組合物。 本發明之另-態樣係關於適用於治療或預防本文中所提 之（口於甫礼動物(争乂佳為人)中菸鹼乙醢膽鹼受體神經 傳遞功能障礙之病症或失調症的醫藥組合物，1包含可有 效治療或預防該失調症或病症的—定量之幻化合物、盆 對映異構體或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受的 添加劑載劑。 本發明之此態樣之另一眚綠点丨於0s 为只知例係關於本發明之醫藥組 物用於治療、改善或預防且中 / 、， 々一 f α7於鹼受體之激活作用具 盈處的人類疾病或病症之用途。 、 本發明之此態樣之另一眚始在丨达丄 μ、 貝知例為本發明之醫藥組合物 方；治療或預防神經失調症、拌 、神失调症或智力損傷失調 之用途。 4 97807.doc 200529860 本發明之此態樣之s 4 Μ Μ、Λ # 之另一男鈿例為本發明之醫藥組合物用 方；治療或預防以下病· 症之用返·阿茲海默氏症、學習力不 足、認知力不足、注咅六 ^ ^ Μ力不足、記憶喪失、注意力不足過 動症、焦慮症、精神分纠、戌七 r刀4症或踪症或狂躁抑鬱症、巴金森 氏症、亨丁頓氏症、 4σ ^ 文知氏症候群、其中存在膽鹼能突觸

才貝失的神經退化I 朴 失凋症、日守差、戒煙、包括由曝露於含 於驗產品而導致的狄认4、 钱的於驗成瘾、渴望、疼痛及潰瘍性結腸 炎。 本發明之另-態樣為根據本發明之化合物、其對映显構 體：其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防本文中 所提及之疾病或病症之藥物中之用途。 本’X月之此怨樣之另一實施例為本發明之化合物在製造 用於治療或預防其中α7於驗受體激活作用具有益處的疾病 或病症之藥物中之用途。 本發明之此態樣之另一實施例為本發明之化合物在製造 用於治療或預㈣經失難、精神失調症或智力損傷失調 症之藥物中之用途。 本發明之此態樣之另—實施例為本發明之化合物在製造 用於治療或預防阿兹海默氏症、學習力不足、認知：不 足、左意力不足、記憶喪失或注意力不足過動症之藥物中 之用途。 本發明之此態樣之另-實施例為本發明之化合物在製造 用於治療或預肖焦慮,症、精神分裂症或躁症或狂躁抑營症 之藥物中之用途。 97807.doc -13- 200529860 本發明之此態樣之另一者 只知例為本發明之化合物在製造 用於治療或預防巴金森氏、片 、 林^症、予丁頓氏症、妥瑞氏症候群 或其中存在膽驗能突觸指生 ’相失的神經退化性失調症之藥物中 之用途。 本發明之此態樣之另_每> 只知例為上述化合物在製造用於 治療或預防時差、疼痛或潰瘍性結腸炎之藥物中之用途。、 本Is明之另-恶樣係關於本發明之化合物在製造用於促 進戒煙或治療㈣成癘或渴望之藥物中之用途，該於驗成 癮或渴望包括由曝露於各4欠^ β ^ 、&驗產。口而導致之於驗成瘾或渴 望。 一就本文中所提及之用途、方法、藥物及醫藥組合物而 。、所用之化云物畺及所投用之劑量隨所用化合物、投用 模式及所要治療而將(當然)有所不㈤。然而，當以約Ο」 g至J 20 mg/kg動物體重之日劑量投用本發明之化合物 時，通常獲得令人滿意之結果。該等劑量可$日i至4次分 次給藥或以持續釋放形式來提供。就人而言，總日劑量處 於5 mg至1，4〇〇 mg、更佳為1〇 1^至1〇〇 mg之範圍内且 適於口服之單位劑型包含混合有固體或液體醫藥載劑、潤 滑劑及稀釋劑的2 mg至1，4〇〇 11^化合物。 式I化合物、其對映異構體及其醫藥學上可接受的鹽可 單獨使用或以適當醫用製劑形式使用於經腸或非經腸投 用。根據本發明之另一態樣，提供包括與醫藥學上可接受 之惰性稀釋劑、潤滑劑或載劑相混合的較佳少於80重量％ 且更佳少於50重量％之本發明之化合物的醫藥組合物。 97807.doc 14 200529860 稀釋劑、潤滑劑及載劑之實例為： 滑石粉及硬脂 一用於鍵劑及糖衣藥丸：乳糖、殿粉 酸； 一用於膠囊：酒石酸或乳糖； 一用於注射性溶液：水、醇、甘油、植物油； 一用於栓劑：天然或硬化油或虫鼠。 亦提供製備該醫藥組合物之方法，該方法包含混合該等 成份。 ^

神失調症及智力損傷失調症 根據本發明之化合物為菸鹼乙醯膽鹼受體之促效劑。在 不受理論限制的情況下，吾人相信…菸♦乙醯膽鹼受體 (nAChR)亞型之促效劑適用於治療或預防神經失調症、精 且其具有優於為或亦為α4

nAChR亞型之促效劑之化合物的優點。因此，對π nAChR亞型具有選擇性之化合物較佳。表明本發明之化合 物為尤其用於治療或預防神、經失調纟、精#失調症及智力 損傷失調症的藥劑。精神失調症之實例包括精神分裂症、 躁症及粒躁抑鬱症及焦慮症。智力損傷失調症之實例包括 阿兹海默氏症、學習力不足、認知力不足、注意力不足、 °己憶喪失及注意力不足過動症。本發明之化合物亦可適用 於7為治療疼痛、慢性疼痛的止痛劑及用於治療或預防巴 =林氏症、亨丁頓氏症、妥瑞氏症候群及其中存在膽驗能 突觸損失的神經退化性失調症。 本發明之化合物可進一 誘導中止抽煙 步適用於治療或預防時差、用於 抽煙的渴求及用於治療或預防於驗成瘾， 97807.doc 15 200529860 其包括由曝露於含菸驗產品而導致之菸驗成癩。 吾人亦相信根據本發明之化合物適用於治療及預防潰瘍 性結腸炎。 本發明之化合物具有以下優點··其可具有較低毒性、較 兩功效、較長作用時間、較寬的活性範圍、較強效力、產 生較少副作用、更易吸收或具有其它適用之藥理學特性。 式I化合物以互變異構或對映異構形式存在，其全部包 括於本發明之範疇内。可藉由使用習知技術分離化合物之 外消旋混合物而分離到各種光學異構體，例如分步結晶法 或掌性HPLC。或者，亦可由適當光學活性起始材料在不 會引起外消旋作用之反應條件下之反應來製得單獨的對映 異構體。 除非另外指出，否則本文中所用之”Cm烷基，，包括（但不 限於）單獨的或作為另一基團之部分的甲基、乙基、正丙 基、正丁基、異丙基、異丁基、第三丁基、第二丁基部 分，Cw烷基可為直鏈或支鏈，且Cw烷基包括環烷基部分 環丙基及環丁基。 除非另外指出，否則本文中所用之"C2 4烯基，，包括（但不 限於）1-丙烯基、2-丙烯基、丨_丁烯基、2_丁烯基及3_丁烯 基。 除非另外指出，否則本文中所用之"C2 4炔基，，包括（但不 限於）乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、丨_丁炔基、2_丁炔基 及3-丁炔基。 除非另外指出，否則本文中所用之芳基係指苯環，其可 97807.doc 200529860 具有1、2或3個選自鹵辛、 使P W虼基、α·4烯基、C24炔 基、C"烧基、CN、N〇2及CF3之取代基。 ·、 除非另外指出，否目丨丨太+ 士 否貝丨本文中所用之雜芳基係指且 ^個選自氮、氧或硫之雜原子的5或6員芳環或雜芳環， ”限制條件為雜芳環含有至少—個氮、氧或硫原子。 :非另外指出，否則本文中所用之齒素係指氣、氯、漠 必要時，可使用如GreeneA Wuts之標準文本"p_c㈣ ln Organic Synthesis "，第三版（1999)中所述之保護 基團來保護羥基、胺基或其它反應基團。 中 力 除非另外說明，否則反應在惰性氣氛（較佳在氮氣氛幻 進订且通常在W至約3個大氣麼之麼力（較佳為周圍塵 (約1個大氣壓））下進行。 本發明之化合物與中間物可使用標準技術自其反應混合 物中分離。 可提及的式I化合物之酸加成鹽包括：無機酸鹽，例如 鹽酸鹽及氫溴酸鹽；及由有機酸形成之鹽，諸如甲酸鹽、 乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽及反丁 =二 酸鹽。 式I化合物之酸加成鹽可藉由將游離鹼或其鹽 '對映異 構體或經保護衍生物與一或多個當量之適當酸反應而形 成。反應可在鹽不可溶於其中的溶劑或介質或鹽可溶於其 中的溶劑中進行，例如水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃或二 乙醚或溶劑混合物，該溶劑可在真空中移除或藉由冷凍乾 97807.doc 17 200529860 燥來移除。反應可為複分解過程或者其可於離子交換樹脂 上進行。 式I化合物以互變異構體或對映異構體形式存在，其全 部包括於本發明之範疇内。可藉由使用習知技術來分離化 合物之外消旋混合物而分離到各種光學異構體，例如分步 結Ba法或草性HPLC。或者，亦可由適當光學活性起始材 料於不會引起外消旋作用之反應條件下之反應來製得單獨 的對映異構體。 【實施方式】 藥理學 可在下述測試中量測本發明之化合物之藥理學活性： 測試A-檢定a? nAChR亞型之親和力 125Ι-α-金環蛇毒（BTX)結合至大鼠海馬回膜上 將大鼠海馬回於20倍體積之冷均化緩衝液（ΗΒ :組份濃 度（mM):三（羥甲基）胺基甲烧50 ; MgCl2 1 ; NaCl 120 ; KC1 5 ; pH 7.4)中均質化。均漿於i，〇〇〇 xg下離心5分鐘， 收集上液且重卒取離心塊。將所回收^__L清液於1 2，〇 〇 〇 xg下離心20、分鐘且重懸浮於HB中。將膜（30-80 g)與5 ηΜ[125Ι] α-ΒΤΧ、1 mg/mL BSA(小牛血清白蛋白）、測試藥 π 口及 2 mM CaCl2 或 0.5 mM EGTA[乙二醇-雙（β_ 胺基乙 _)] 於21 C下保溫2小時，且接著經使用Brandel細胞採集器之 Whatman玻璃纖維.過濾器（厚度C)過濾並洗滌4次。以水中 之1% BSA/0.01% PEI(聚伸乙亞胺）將過濾器預處理3小時 對於低過渡器空白值（每分鐘之〇·07%總數）而言係很關鍵 97807.doc -18- 200529860 的。由100 μΜ (_)-菸鹼描述非特異結合，且特異結合通常 為 75%。 測試Β_檢定對a4 nAChR亞型之親和力 【3H】_(-)-菸鹼結合 使用修正自 Martino-Barrows 與 Kellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174)之程序如[1251]〇^4丁又結合檢定中所述將大鼠腦 (皮層及海馬回）均質化，於12,000 xg下離心20分鐘，洗滌 兩次，且接著重懸浮於含有100 μΜ氟代磷酸二異丙酯之 ΗΒ中。4°C下經20分鐘後，將膜（約0.5 mg)與3 ηΜ [3Η]-(-） -於驗、測試藥品、1 Μ阿托品（atropine)及2 mM CaCl2或 0.5 mM EGTA於4°C下保溫1小時，且接著經使用Brandel細 胞採集器之Whatman玻璃纖維過濾器（厚度C)(經0.5% PEI 預處理1小時）過濾。由1〇〇 μΜ碳醯膽鹼描述非特異結合， 且特異結合通常為84%。 測試Α與Β之結合資料分析 使用非線性曲線擬合程式ALLFIT (DeLean A，Munson P J與 Rodbard D (1977) Am. J. Physiol·，235:E97-E102)計算 IC50值及偽希爾係數（Pseudo Hill coefficient)(nH)。使用非 線性回歸程式ENZFITTER (Leatherbarrow，R.J· (1987))使 飽和曲線與一定點模型擬合，分別得到125Ι-α-ΒΤΧ及[3H]-(一）-菸鹼配位體之KD值1.67及1·70 ηΜ。使用一般Cheng-Pmsoff方程式估計Ki值： K产 IC5〇/((2+([配位體]/KD)n)1/n-l) 其中，當ηΗ<1·5時使用值n= 1且當ηΗ2ΐ·5時使用值n= 2。 97807.doc -19· 200529860 一式二份檢定樣品且通常為土5 %。使用6或多個藥品濃度 來測定Ki值。本發明之化合物為在測試a或測試6中結合親 和力（Κ〇小於10 μΜ之化合物，其表明該等化合物應該具 有適用之治療活性。 本發明之化合物具有以下優點：其可具有較低毒性、較 高功效、較長作用時間、較寬的活性範圍、較強效力、產 生較少Μ作用、更易吸收或具有其它適用之藥理學特性。 現將以下列實例來闡明本發明，其中，一般而言： _ (1)除非另外說明，否則各操作均在周圍溫度下（即，在 1 7至25 C之範圍内）及諸如氬或氮之惰性氣體氣氛中進 行； (ii) 藉由於真空中旋轉蒸發來進行蒸發，且在藉由過濾 移除殘餘固體後進行處理程序； (iii) 於ICN Ecochrom 60埃（angstrom)石夕藤上進行柱層析 (藉由急驟程序）及中壓液相層析（馗1>1^(：^。在使用逆相高壓 液相層析（RP-HPLC)作為純化方法的狀況下，使用Gnson φ 儀器（215注射器，333泵及155紫外/可見光偵測器）及Varian C8逆相柱（8 μηι粒徑之60埃不規則裝料，41·4 mm idx250 mm)。以〇·1〇/0三氟乙酸水溶液/〇1%三氟乙酸之乙腈溶液 進行梯度溶離。除非另外說明，否則樣品收集係基於254 -

nm處之訊號。在需要正相高壓液相層析（np_hPLC)的狀況 A 下’使用Dynamax儀器（雙奶-丨泵及具有Superprep流槽之 UV 1务、外/可見光積測器及二氧化石夕正相柱（8 一㈤粒 控之60埃不規則裝料，41·4 mrn IDx250 mm))。以己烷中 97807.doc -20- 200529860 之0.5%異丙醇進行等度溶離。通常使用二氧化碳中之甲醇 (含有0.5%二甲基乙胺）及Berger二醇柱（5微米，60人孔徑） 在Berger Autoprep SFC系統上進行超臨界流體層析 (SFC)； (iv) 當存在產量時，其未必為最大可達到量； (v) 通常以核磁共振（NMR)及/或質譜（MS)技術確定式I之 終產物之結構；使用Waters Platform LCZ質譜儀獲得 AP/CI質譜資料，且適當時收集正離子資料或負離子資 料；以使用在300 MHz場強下運作之Bruker Avance 300質 譜儀測定的δ範圍質磁共振譜來量測NMR化學位移值；已 使用了以下縮寫：s，單重峰；d，雙重峰；t，三重峰； q，四重峰；m，多重峰；br ··寬峰； (vi) 中間物未必經完全純化，但藉由薄層層析、HPLC、 紅外線（IR)及/或NMR分析來分析其結構及純度； (vii) 熔點未經校正且其係使用Mel temp 3.0溶點裝置或油 浴裝置來測定；在式I之終產物自適當有機溶劑或溶劑混 合物中結晶後測定其熔點； (viii) 已使用了以下縮寫： DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 THF 四氫吱喃 DMA N，N-二甲基乙醯胺 DCM 二氣甲烷 起始材料及中間物 97807.doc 21 200529860 广始材料可自市面購得或自已知材料以標準方法容易地 製備。以下反應闡明（但不限於）中間物之製備。 中間物 中間物1 : 1，4_二氮雙環p.u】辛烷 a)3-氧代-哌嗪_2•基_乙酸乙酯

根據S· Gubert等人（义伽·以亂，30, 1993, 275-276)所 述之程序製備3_氧代_哌嗪_2_基_乙酸乙酯。 b)2-旅嗓-2-基-乙醇

在N2中向夂氧代-哌嗪-2-基-乙酸乙酯（2.0 g，10.74 mm〇1) 於50 mL無水THF中之經冰浴冷卻之混合物中逐滴添加 LAH (THF 中之 1 μ溶液，20.0 mL，20.0 mmol)，同時授拌。 當添加完成時（約10分鐘），回流反應混合物3½小時，接著 於冰冷中冷卻。小心地添加水（5 mL)同時授拌。攪拌％小 時後’經燒結漏斗過濾混合物且以熱EtOH洗滌所收集之 鹽。將濾液組合、經MgSCU乾燥、過濾且於真空中移除溶 劑。將殘餘物以熱CHCh處理、過濾且蒸發CHC13以得到 淺黃色油狀物。獲得定量產量之產物且其無需進一步純化 97807.doc -22- 200529860 即進入下一步驟。1H NMR (300.132 MHz，CDC13) δ 3.82 3.78 (m5 1H)5 2.98-2.63 (m，5H)，2.45-2.36 (m，1H)，1·62 1·53 (m，3H)，1.66 (bs，2H)，1.13 (bs，1H)。 c)l，4-二氮雙環[3·2·1]辛烷二鹽酸鹽

根據 P. A· Sturn 等人（J· Med. Chem·，20 (10)，1977, 1333- 13 37.)所述之程序自2-哌嗪_2_基·乙醇製備呈二鹽酸鹽之標 題化合物1，4-二氮雙環[3.2.1]辛烷。 中間物2 : (R)-i，4-二氮雙環【3·21】辛烷二鹽酸鹽 a)((R)-4-苯甲基_3,6-二氧代-哌嗪_2-基）-乙酸苯甲酯

向一 ％己基碳化二醯亞胺（3·ι9 g，15·46 mm〇1)於乃mL CHKl2中之經冷卻（冰浴）溶液中添加b〇c_d-天冬胺酸*-苯 ^酯（5 g，15.46 mmol)。攪拌所得漿液5分鐘，接著添加Ν· 笨甲基甘胺酸乙酯（2·9 mL，15.46 mmol)。在<5°C下攪拌懸 浮液2小時，接著於室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物以 ^多除/儿職出之二環己脲。以少量CH2Cl2洗務遽餅。將慮液 二X為站〖生油狀物，將其溶解於二乙醚中且在室溫下靜置 97807.doc -23. 200529860 2小時。藉由過濾移除所形成之額外沉澱且在真空中濃縮 濾液以得到定量產量之淺黃色黏性油狀物。！H_NMR· 3〇〇 MHz, CDC13 δ 7.4-7.2 (m，10H); 5.45 (m，1H); 5.13 (d，2H); 4.9-4.5 (m，2H); 4.3-3.82 (m5 4H); 2.88-2.7 (m，2H); 1.42, 1.35 (2s，9H); 1.23 (m，3H) 〇 將油狀物溶解於CH2Cl2 (20 mL)中且添加三氟乙酸（i5 mL)。在室溫下攪拌溶液2小時，接著於真空中濃縮。使殘 餘物在EtOAc與飽和NaHC〇3水溶液之間分溶。分離層且以 EtOAc重新萃取水相。將經組合之有機萃取物經MgS〇4乾 燥、過濾且於真空中濃縮。獲得51 色固體^#/。）。】^ NMR: 300 MHz5 CDC13 δ 7.4-7.2 (m5 10H); 6.46 (br s, 1H); 5.15 (s，2H); 4.57 (AB四重峰，2H); 4 43 (br d, 1H); 3·84 (s， 2H); 3·2-3·13 (m，1H); 2.91-2.82 (m，1H)。 b)2-((R)-4·苯甲基-哌嗪_2_基）_乙醇

在乂 中將 5.1 g(i4.47 mmol)((R)-4-苯甲基-3,6-二氧代-哌 嗪-2_基）-乙酸苯甲酯於6〇 mL無水THF中之溶液小心地添 加於含有60 mL THF中M氫化鋁鋰的反應燒瓶中，同 時攪拌。當添加完成時，將反應混合物於回流下加熱5小 日寸，接著保持在55-60°C下隔夜，接著回流7小時，接著在 室溫下攪拌隔夜。劇㈣拌的同時小心地添加15 mL水， 接著授拌混合物〇·5小時。將所得衆液經燒結玻璃漏斗真 97807.doc -24- 200529860 空過濾且以THF及MeOH洗滌固體。在真空中濃縮濾液且 將殘餘物溶解於CHC13中，並以50 mL 1 N HC1萃取兩次。 組合水性萃取物且以CHC13洗滌兩次。藉由添加5 g NaOH 於50 mL水中之溶液使水相呈鹼性。以50 mL CHC13將所得 之渾濁鹼性水性混合物萃取兩次。將此等有機萃取物組 合、經MgS04乾燥、過濾且於真空中濃縮以得到2.87 g緩 慢凝固的無色油狀物（90%)。i-NMR·· 300 MHz，CDC13 δ 7.4-7.2 (m，5H); 3.79 (m，2H); 3.48 (s，2H); 3.02-2-78 (m， 3H); 2.77-2.68 (m? 2H); 2.02 (m5 1H); 1.84 (m5 1H); 1.58 (m，2H)。 c)(R)-2-哌嗪-2-基·乙醇

將 2-((R)-4-苯甲基-哌嗪-2-基）-乙醇（2.87 g，13.03 mmol) 於50 mL MeOH中之溶液裝入Parr瓶中。添加500 mg Pearlman氏催化劑且將混合物置於50 psi H2中並於Parr震 盪器上攪動。1小時後觀察到較大的H2初始吸收量。將容 器再加壓至50 psi且攪動隔夜。將瓶中之H2排空且自Parr 震盪器上移除。將反應混合物經矽藻土過濾且以MeOH洗 滌濾餅。於真空中濃縮濾液以得到定量產量之產物。1!^ NMR: 300 MHz，CDC13 δ 3.82 (m，2H); 3.02-2.69 (m，6H); 2.6-2.52 (m, 1H); 1.62 (m，2H)。 d)(R)-2-(2-氯-乙基）-哌嗪二鹽酸鹽 97807.doc -25- 200529860

將20 mL亞硫醯氯小心地添加於含有（R)_2_哌嗪_2·基-乙 醇（約13.03 mmol)之經冷卻（冰浴）燒瓶中。將反應混合物 小心地加熱至80°C且在此溫度下攪拌2小時。此時，在真 空中減少SOC12之體積。以水小心地處理所得殘餘物直至 產生溶液。於真空中減少此溶液之體積以移除揮發性副產 物。將殘餘物溶解於最少量之水中且添加脫色碳。在8(rc 下加熱水性界合物15分鐘，接著經燒結玻璃漏斗真空過 濾。將丙酮添加於淺黃色濾液中以使產物沉澱。藉由真空 過濾收集沉澱且以丙酮洗滌。將更多丙酮添加於濾液中以 得到另一批沉澱。以此方式，自3批沉澱收集到j ·47 g白色 固體（51%)。】H-NMR: 300 MHz，dms〇-d6 δ 3·83 (m，2H); 3.63 (m，2H); 3.59-3.23 (m，3H); 3.15 (m，2H); 2·16 (m， 2H)。 e)(R)-l，4-二氮雙環[m]辛烷二鹽酸鹽

向緩慢攪拌中的（R)-2-(2-氣-乙基）-哌嗪二鹽酸鹽（1.47 g， 6.63 mmol)於5 mL水中之懸浮液中添加NaOH (1.09 g， 27.18 mmol)於5 mL水中之溶液。5分鐘後以CHC13萃取水 溶液三次。將經組合之有機萃取物經MgS〇4乾燥、過濾且 97807.doc -26 - 200529860 於真空中蒸發以得到油狀物，以4 mL濃HC1處理該油狀物 以得到溶液，將其蒸發至乾。在高度真空中乾燥殘餘物以 得到986 mg呈白色吸濕性固體之標題化合物（8〇%)。lfi_ NMR: 300 MHz, dmso-d6 δ 4.28 (s? 1H); 3.75 (d? 1H); 3.66-3_3 (m，7H); 2·33 (m，2H)。 中間物3 : 5-苯基-噁唑-2-羧酸鋰 a)N-(2-氧代·2-苯基-乙基）·草胺酸乙酯

向2-胺基苯乙酮鹽酸鹽（2·64 g，1538 mm〇1)及氯代氧代 乙酸乙酉旨（1.81 mL，16.15 mmol)於50 mL CH2C12中之經冷 卻（冰浴）混合物中添加三乙胺（4·5 mL，32·3 mmol)。在室 溫下授拌所得反應混合物72小時。使混合物在Ch2C12與1 N HC1之間分溶。分離層且以ch2c12萃取水層。將有機萃 取物組合、經MgSCU乾燥、過濾且於真空中濃縮。ιΗ_ NMR分析表明產物與環化噁唑以約9:丨之比率存在。產物 無需進一步純化。醯胺之iH-NMR: 3〇〇 MHz，CDC13 δ 8.05 (br s，1H); 7·98 (m, 2H); 7·65 (m，1H); 7.55 (m，2H); 4.83 (d，2H); 4_4 (四重峰，2H); ! 42 (t，3H)。 b)5-苯基惡唾-2-魏酸乙醋

97807.doc -27- 200529860 將N-(2-氧代-2-苯基_乙基）_草胺酸乙酯（約ΐ5·3^於 1 5 mL POCI3中之溶液於回流下加熱3小時。接著於真空中 減少體積且小心地使殘餘物在（^乂匕與5% NkCh水溶液 之間分溶。分離層且以C^C!2萃取水層。將有機萃取物組 合、經MgS04乾燥、過遽且於真空中濃縮。將殘餘物石夕膠 (100%己烷至20% EtOAc/己烷梯度）層析以得到重2·44 ^之 淺琥珀色固體（11.23 111111〇1，兩步驟後為73%)。111^]^1 300 MHz, CDC13 δ 7.76 (m? 2H); 7.52 (s, 1H); 7.45 (m 3H); 4.5 (四重峰，2H); 1.46 (t，3H)。 ’ c)5 -苯基-°惡4 _2_敎酸鐘 〇

LiO 將 LiOH.H2〇 (491 mg，11·7 mm〇i)於 15 mL水中之溶液添 加於攪拌中的5-苯基-噁唑-2-羧酸乙酯（2·42 g，1 ΐ·ι4 mm〇1) 於15 mL THF中之溶液中。添加3 mL Me〇H且於室溫下攪 拌混合物隔夜。接著於真空中濃縮反應混合物且將^得= 黃色固體以丙酮濕磨。移除丙_且於高度真空中乾燥後， 獲得定量產量的呈灰白色固體之標題化合物。 (APcI): (M+H)+ = 190.1 〇 實例 實例1 : (1，4-二氮雙環[3·2.Π辛-4-基Η5·吼咬_3_基_。塞吩_ 2 -基）-甲酉同 97807.doc -28- 200529860 ο

向 5-(2-吼。定基）嗟吩 _2_ 缓酸（45.0 mg，ο 22 _〇1)、〇_(苯 幷三唑-1-基）-N,N，N，，N，-四甲基脲鑌四氣硼酸鹽tbtu (71.0 mg，0.22 mm〇l)及水合 1-羥基苯幷三唑（3〇 〇 mg，〇 22 mmol)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加二異丙基乙胺 (0.05 mL，0.29 mmol)。5分鐘後添加1，4_二氮雙環[3 2丨]辛 烷二鹽酸鹽（40.0 mg，0.22 mmol)及 0.1 mL DIEA (0.1 mL， 0.59 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物。在室溫下攪拌反應 混合物隔仪。接著使反應混合物在EtOAc與5% Na2C〇3之 間分溶。分離層且以EtOAc萃取水相。將有機萃取物組 合、經MgS〇4乾燥、過濾且於真空中濃縮。使用ι00:0至 95:5 CHCl3:MeOH之梯度將殘餘物矽膠層析。獲得呈灰白 色固體之產物（39 mg，60%)。MS (APCI+) 300 [M+l]+。 NMR (300.132 MHz，CDC13) δ 8.89 (s, 1H)，8·58 (d，J= 4.2 Hz，1H)，7.87 (dt，J= 8.0 Hz，J= 1.9 Hz，1H)，7.34 (dd，J= 3·1 Hz，J= 4.9 Hz，1 H)，7.30 (q，J= 7·9 Hz，2H)，5.04 (s， 1H)，4.11 (dd，J= 13.9 Hz，J= 5.2 Hz，1H)，3.43 (t，J= 10.7 Hz，1H)，3.23-3.04 (m，2H)，2.88 (dd，J= 4.7 Hz，J= 13.8 Hz，1H)，2·77 (d，J= 11.0 Hz，1H)，2.55-2.34 (m， 2H)， 2.19-1.97 (m，2H) 〇 實例2 : (1，4-二氮雙環[3·2·1]辛基）-(5-苯基-噻吩-2·基）- 甲酮 97807.doc -29- 200529860

以實例1中所述之方法將二氮雙環[3·2·1]辛烧二鹽酸鹽 與5 -苯基-σ塞吩-2 -魏酸反應以提供呈琥轴色膠狀物之標題 化合物。MS (APCI+) 299 [M+l]+。】Η NMR (300.132 MHz，CDC13) δ 7.61 (dt，J= 7.5，1·7 Ηζ，2Η)，7·40 (tt，J= 7.3，1.6 Hz，2H)，7·34 (dt，J= 7.2，1.5 Hz，1H)，7.28 (d， 3·6 Hz，1H)，7·23 (d，J= 3·6 Hz，1H)，4.98 (m，1H)，4.03 (dd，J= 13.5，4.8 Hz，1H)，3.37 (m，1H)，3.09 (d，J= 13.1 Hz，1H)，3.05 (t，J= 8·0 Hz，3H)，2.77 (dd，J= 13.4, 4.2 Hz， 1H)，2.63 (d，J= 11·6 Hz，1H)，2.06-1.97 (m，2H)。 實例3: [5-(4 -氣-苯基）_咬喃-2-基]-(1，4 -二氮雙環[3.2.1] 辛-4-基）-曱酮

以實例1中所述之方法將二氮雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽 與5-(4-氯-苯基）·呋喃-2-羧酸反應以提供呈膠狀物之標題 化合物。MS (APCI+) 317/319 [M+l]+。NMR (300.132 MHz，CDC13) δ 7.61 (d，J= 8.6 Hz，2H)，7·38 (d，J= 8·6 Hz， 2H)，7.06 (d，J二 3.5 Hz，1H)，6.71 (d，J= 3·5 Hz，1H)，5.08 (m，1H)，4.13 (dd5 J= 13.8 Hz，J= 5.3 Hz，1H)，3.77-3.22 97807.doc -30- 200529860 (m，1H)，3.06 (t，J= 7·5 Hz，4 H)，2.79 (d，J= i〇 〇 Hz，1H) 2.66 (d，J= 9.9 Hz，1H)，2.04 (t，J= 6·5 Hz，2H)。 實例4 : (1，4-二氮雙環[3.2.1]辛-4-基H5-苯基-呋喃_2_基）·

以實例1中所述之方法將二氮雙環[3·2· 1]辛烷二鹽酸鹽 與5 -苯基-咬喃-2-羧酸反應以提供呈白色固體之標題化合 物。MS (APCI+) 283 [M+l]+。咕 NMR (300.132 ΜΗζ， CDC13) δ 7.68-7.62 (m，2Η)，7.50-7.32 (m，4Η)，6.77 (bs， 1H)，5.56 (m，1H)，4.72 (m，1H)，3.72 (m，2H)，3.38 (m， 5H)，2.61-2.43 (m，1H)，2.38-2.20 (m5 1H) 〇 實例5·苯幷吱喃-2-基- (1，4-二氮雙環[3.2·1]辛_4_基）_曱酉同

以實例1中所述之方法將二氮雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽 與2-苯幷呋喃羧酸反應以提供呈灰白色固體之標題化合物 (34 mg，60%)。MS (APCI+) 257 [M+l]+。iH nmr (300.132 MHz，CDC13) δ 7·68 (d，J= 7·7 Hz，1H)，7·53 (d 卜 8.3 Hz，1H)，7.44 (t，6.5 Hz，1H)，7.42 (s，1H)，7 32 97807.doc -31 - 200529860 (t，J= 7.5 Hz，1H)，5.39 (s，1Η)，4.49 (dd，J= 4.5 HZ， 14.4 Hz，1H)，3.67 (五重峰，J= 6.7 Hz，1H)，3.53 (六重峰， J= 6·0 Hz，1H)，3·44，3.02 (m，4H)，2.42-2.14 (m，2H)， 1.61-1.54 (m，1H)。 實例6 : (1，4-二氮雙環[3_2_1]辛-4-基）-(1-甲基-1H-吲哚 基）-甲酮

以實例1中所述之方法將二氮雙環[3丄1]辛烷二鹽酸鹽 與3Η-吲哚-2-羧酸反應以提供呈無色膠狀物之標題化合 物。MS (APCI+) 270 [M+l]+。NMR (300.132 ΜΗζ， CDC13) δ 7_62 (d，J= 8·0 Ηζ，1Η)，7.35 (t，J= 8.9 Ηζ，1Η)， 7·28 (d，J= 8.0 Ηζ，1Η)，7.14 (t，J= 7·5 Ηζ，1Η)，6·59 (s， 1Η)，5.32-4.67 (m，1Η)，4.3 卜3·78 (m，1Η)，3.84 (s，3Η)， 3.08 (d，J= 7.7 Hz，1H)，3.05 (t，J= 7·2 Hz，3H)，2.88-2.71 (m，1H)，2.69-2.54 (m，1H)，1.99 (m，2H) 〇 實例7 ··聯苯-3-基-(1，4-二氮雙環[3·2·1]辛-心基y甲酮

以實例1中所述之方法將二氮雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽 97807.doc -32- 200529860 與聯苯基-3-羧酸反應以提供呈膠狀物之標題化合物。MS (APCI+) 293 [M+l]+〇 jh NMR (300.132 MHz5 CDC13) δ 7.68-7.56 (m，4H)，7.49 (d，8 0 HZ，1H)，7.45 (t，J= 7.4 Hz，2H)，7.37 (t，J= 7·5 Hz5 2H)，5.24 (bs，1H)，5.24 (bs， 1H)，3.41 (bs，1H)，3.13-2.95 (m，4H)5 2.95-2.43 (m，2H)， 2.18-1.68 (m，2H)。 實例8 : (1，4-二氮雙環[3.2.1]辛-4-基）·(4_甲氧基·苯基）_甲酮

以實例1中所述之方法將二氮雙環[3·2·丨]辛烷二鹽酸鹽 與4-曱氧基-苯甲酸反應以提供呈灰白色膜之標題化合物。 MS (APCI+) 247 [M+l]+ 〇 NMR (300.132 MHz, CDC13) δ 7·38 (d，J= 8·5 Hz，2H)，6.92 (d，J= 8·7 Hz，2H)，3.84 (s, 3H)，3.29 (m，1H)，3.07 (d，i〇 2 Hz，4H)，2.86-2.73 (m， 2H)，2.66 (d，J= 10.7 Hz，2H)，2.00 (m，2H)。 實例9 : (1，4-二氮雙環基）_(111_吲哚_5_基）_甲酮

以實例1中所述之方法將二氮雙環[3·21]辛烷二鹽酸鹽 與3Η_吲哚-5-羧酸反應以提供呈灰白色膜之標題化合物。 97807.doc -33- 200529860 MS (APCI+) 256 [M+l]+。咕 NMR (300.132 MHz，CDC13) δ 8·36 (bs5 1H)，7.72 (s，1H)，7.41 (d，J= 8·4 Hz，1H)，7·26 (m，1H)，6·60 (s，1H)，3.70-3.16 (m，1H)，3·〇9 (d，J= 12·5 Hz，2H)，3.04(t，J=8.0Hz，2H)，2-85-2.66 (m，lH)，2.66-2.52 (m，1H)，1.98 (m，2H)，1.70 (m，2H)。 實例10 ·· (1，4-二氮雙環[3.2.1]辛心基）萘-2-基-甲酮

以實例1中所述之方法將二氮雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽 與萘-2-羧酸反應以提供呈琥珀色膠狀物之標題化合物。 MS (APCI + ) 267 [M+l]+。4 NMR (300.132 MHz，CDCI3) δ 7.88 (d，J= 8.0 Hz，2H)，7.87 (t，J= 6·5 Hz，2H)，7.54 (m， 2H)，7.48 (dd，J= 8.3, 1.3 Hz，1H)，5.26 (m，1H)，4.30 (m， 1H)，3.43 (m，1H)，3.09 (d，J= 12.0 Hz，2H)，3.05 (m, 2H)， 2.88 (m，1H)，2.75-2.46 (m，1H)，2.00 (s，2H)。 實例 11 : 4-[5-((R)-l，4-二氮-雙環[3·2·1]辛烷-4-羰基）·噻 吩-2-基]-Ν，Ν-二曱基-苯甲酿胺

a)4-(5-溴-噻吩-2-基）-Ν，Ν-二甲基-苯甲醯胺 將4-(Ν，Ν·二甲基胺基羰基）苯基硼酸（415 mg，2.15 97807.doc -34- 200529860 mmole)、2-5·二漠嗟吩（1· 14 公克，4.73 mmole)、碳酸铯 (2·1 公克，6.45 mmole)及四（三苯膦）鈀（240 mg，0.22 mmole)於乙二醇二甲醚/水/乙醇（7:3:2，2〇 ml)中漿化。在 80°C下於圓底燒瓶中加熱混合物隔夜。將混合物冷卻、以 水處理且以氣仿萃取（3次）。將有機層組合、經硫酸鈉乾 燥、過濾且於減壓下蒸發以提供呈油狀物之產物。使用己 烷中之40%乙酸乙酯作為溶離劑於矽膠上純化油狀物。獲 得呈淺黃色固體之化合物（59%回收率）。NMR (300.132 MHz，DMSO) δ 7.67 (d，J= 9.4 Hz，1H)，7.46-7.43 (m，3H)， 7.29 (d，J= 4.7 Hz，1H)，2.95 (s，6H); MS m/z: 311 (M+H)+。 b)5-(4-二甲基胺甲醯基-苯基）-噻吩_2_羧酸乙酯

在 8 ml反應管（endeavor reaction tube)中將 4-(5-漠-嗟吩_ 2 -基）-N，N - 一甲基-本甲酿胺（155 mg，0.50 mmole)、雙三笨 膦二氯化 I巴（18 mg，0.025 mmole)及三乙胺（119 mg，ι·ΐ8 mmole)溶解於乙醇（2 mL)中。將溶液置於2〇 atm一氧化碳 中且加熱至1 〇〇°C保持24小時。將溶液冷卻、經石夕藻土過 濾同時以乙醇洗滌。在減壓下將所得母液濃縮為油狀物。 使用己烷中之35%乙酸乙酯作為溶離劑在石夕膠上純化油狀 物。獲得呈淺黃色固體之化合物（84%回收率）。NMR (300.132 MHz，DMSO) δ 7.85-7.78 (m5 3H)，7.67 (d，J= 4.0 Hz，1H)，7.49 (d，J= 8.2 Hz，2H)，4.32 (q，J= 7 i Hz，2H)， 2·96 (s，6H)，1.32 (t，J= 7.1 Hz? 3H); MS m/z: 304 (M + H)+。 97807.doc -35- 200529860 c) 5-(4-二甲基胺甲醯基-苯基）_噻吩_2_羧酸鋰 將5-(4-二甲基胺甲醯基_苯基）_噻吩-2_羧酸乙酯溶解於 四氫呋喃/甲醇/水（1:1:1，6 ml)中且添加氫氧化鋰（19 mg， 0.45 mmole)並於室溫下攪拌溶液隔夜。在減壓下蒸發全部 混合物以提供呈白色固體之產物（1〇〇%回收率）。Ms m/z: 276 (M+H)+。 d) 將（5R)-1，4-二氮-雙環[3.2.1；]辛烷（1〇2 mg，〇 55 職〇1匀、 5-(4-二甲基胺甲醯基-苯基）_噻吩·2_羧酸鋰（152 mg，〇55 mmole)、2 (1H-苯幷三唑四甲基脲鏽四氟硼 酸鹽（177 mg，0.55 mmole)、1-羥基苯幷三唑（74 mg，〇.55 mmole)及二異丙基乙胺（223 mg，172 mm〇le)溶解於N,N_ 二甲基甲醯胺（5 mL)中並在室溫下攪拌隔夜。以j N氫氧 化鈉處理溶液並以氯仿萃取（3次）。將有機層組合、經硫酸 鈉乾燥、過濾且於減壓下蒸發以提供呈油狀物之產物。以 使用氣仿中之5% 7 N氨化甲醇的矽膠純化該材料。獲得呈 棕黃色固體之標題化合物（22%回收率）。】H NMR (3〇〇132 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J= 7.0 Hz? 2H)? 7.57 (s5 1H), 7.49- 7.42 (m5 3H), 4.79 (s，1H)，3.84-3.75 (m，1H)，2.96 (s，6H)， 2.89-2.76 (m, 5H)，2.69-2.55 (m，1H)，2.46-2.43 (m，1H)， 1.93 (s，2H); MS m/z: 370 (M+H)+。 以類似於貪例11之方式來合成以下化合物。 實例12 : 3_[5-((R)-l，4-二氮_雙環[3 2辛烷羰基卜塞 吩-2-基]-N，N-二甲基-苯甲醯胺 97807.doc -36- 200529860

以類似於實例1之方法獲得呈棕黃色固體之標題化合 物，其產率為 22%。NMR (300.132 MHz，DMSO) δ 7.78-7.67 (m，2Η)，7.61-7.45 (m，2Η)，7.43-7.34 (m，2Η)， 4.79(s，lH)，3.86-3.75 (m，2H)，3.01-2.77(m，8H)，2.69-2.55 (m，2H)，2.47-2.43 (m，2H)，1.96-1.90 (m，2H); MS m/z: 370 (M十H)+。 實例13 : (R)-l，4-二氮-雙環[3.2.1]辛-4-基-(5-苯基-噁唑-2- 基）-甲酮鹽酸鹽

將DMF (6 mL)添加於含有5-苯基-噁唑-2-羧酸鋰（232 mg，1·19 mmol)、TBTU (369 mg，1·15 mmol)及 HOBt (155 mg，1·15 mmol)的反應燒瓶中。在獨立的瓶中，將（R)-l，4-二氮雙環[3·2·1]辛烧二鹽酸鹽（2〇〇 mg，1.08 mmol)與二異 丙基乙胺（0.59 mL，3.4 mmol)於DMF (7 mL)中混合以得到 溶液5將其添加於反應燒瓶中。將所得反應混合物於室溫 下攪拌隔夜。接著使混合物在EtOAc與1 N NaOH之間分 溶。分離層且以EtOAc萃取水層。將有機萃取物組合、經 MgSCU乾燥、過濾且於真空中濃縮。將殘餘物矽膠（100% 97807.doc -37- 200529860 CHCl3至CHCl3中之3% Me0H(含有7 N NH3))層析以得到作 為游離鹼產物之無色黏性油狀物。將油狀物溶解於2紅 CHCI3中並添加20 mL二乙醚。添加約〇5 mL二噁烷中之4 N HC1且藉由真空過濾來收集所得沉澱。獲得253 呈白 色固體之標題化合物。lH_NMR: 3()() MHz，室溫， δ 11.5 (br s, 1H); 7.96 (s5 1H); 7.8 (m, 2H); 7.5 (m, 3H); 5.88, 5.33 (2 br s, 1H); 5.02, 4.43 (2 m, lH); 3.9-3.2 (m, 7H), 2.4 (m, 1H), 2.21 (m, 1H) 〇 ]H-NMR: 300 MHz, 90°C, dmso-d6 δ 7.78 (m, 3H); 7.5 (m, 3H)； 5.6 (br m5 1H); 4.7 (br m, 1H); 3.8-3.2 (m, 7H); 2.46 (m, iH); 2.25 (m, 1H) 〇 LC/MS (APcI): (M+H)+ = 284.1 〇 實例14 : (R)-1，4·二氮-雙環[3.2.1]辛-4-基-(5-吼咬-3-基-嚼 唑-2-基）-甲酮二鹽酸鹽 a)(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基）·胺基甲酸曱酯第三丁酯

在室溫下於义中向3-演吡淀（1.21 mL，12.6 mmol)於15 mL無水THF中之溶液中添加異丙基氯化鎂（2 “於THF中， mL’ 12·6 mm〇1)。45分鐘後，在n2中於獨立的燒瓶中 將異丙基氣化鎂（4.9 mL，9.8 mmol)添加於N-(第三丁氧基 罗厌基）甘胺酸Nf-甲氧基_N，_甲醯胺（218 g，1〇〇 mmol)於 1 5 mL無水THF中之經冷卻（_1〇至-15〇漿液中。將Br_Mg交換 97807.doc 38- 200529860 反應授掉共1小時後’將所得混合物添加於Weinreb醯胺陰 離子溶液中。添加入全部内容物後，使反應混合物溫至室 溫且攪拌隔伙。接著使混合物在Et〇Ac與水之間分溶。分 離層且以EtOAc萃取水層。將有機萃取物組合、經MgS〇4 乾炼、過濾且於真空中濃縮。將殘餘物矽膠（1〇〇%己烷至 25% EtOAc/己烷梯度）層析以得到157 g作為所要產物之白 色固體（66%)。i-NMR: 300 MHz，CDC13 δ 9·17 (m，1H); 8.82 (m? 1H); 8.23 (m? 1H)； 7.44 (m? 1H); 5.45 (br s? 1H); 4.66 (d，2H); 1.48 (s，9H)。 b) 2 -月女基-1 - ϋ比。定· 3 _基_乙酮二鹽酸鹽 Ο

I .2HCI 向（2-氧代-2-吡啶_3·基-乙基）_胺基甲酸第三丁酯於 MeOH (7 mL)中之溶液中添加2·丙醇中之5_6 Ν肥（7 机）。在机下加熱混合物2小時，接著在真空中濃縮且在 冋度真空中乾燥。獲得定量產量之灰白色固體且其無需進 一步純化即可使用。 c)N-(2-氧代如比。定_3_基·乙基）_草胺酸乙酯

二鹽酸鹽（913 mg，4.37 向2·胺基-丨_咄啶-3·基-乙酮 97807.doc -39- 200529860 mmol)及氯代氧代乙酸乙酯（0·54 mL，4.8 mmol)於15 mL CH2C12中之經冷卻（冰浴）混合物中添加三乙胺（1·9 mL， 1 3·6 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。接著使 混合物在CHAh與水之間分溶。分離層且以ch2C12萃取水 層。將有機乎取物組合、經MgSCU乾燥、過濾且於真空中 濃縮。藉由石夕膠（己烧中之20% EtOAc至己烧中之80% EtOAc梯度）柱層析來純化殘餘物。LC/MS (APcI): (M+H)+ =237.1 〇 d)5·咣啶-3-基-噁唑-2-羧酸乙酯

向N-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基）-草胺酸乙酯（750 mg， 3.18 mmol)、三苯石粦（1·89 g，7·21 mmol)及六氯乙烧（1.55 g，6.55 mmol)於30 mL CH2C12中之經冷卻（冰浴）混合物中 添加三乙胺（1.67 mL，11.96 mmol)。將反應混合物擾拌1小 時，接著進行矽膠（EtOAc/己烷梯度）層析。收集到7〇〇 mg 對應於所要噁唑且含有少量氧化三苯膦之灰白色固體。 'H-NMR: 300 MHz? CDC13 δ 9.02 (s? 1H); 8.65 (m? 1H); 8·〇6 (m，1H); 7.62 (s，1H); 7_42 (m，1H); 4.51 (四重峰， 2H); 1·47 (t，3H)。LC/MS (APcI): (M+H)+ = 219.1。 e)5-吡啶-3-基-噁唑-2-羧酸鋰 97807.doc -40- 200529860

將 Li0H.H20 (133 mg，3.18 mmol)於 7 mL 水中之溶液添 加於攪拌中的5-吡啶-3-基-噁唑-2-羧酸乙酯（700 mg，3.18 mmol)於7 mL THF中之溶液中。添加1 mL MeOH且在室溫 下攪拌混合物隔夜。接著於真空中濃縮反應混合物且將所 得淺黃色固體以丙酮濕磨。移除丙酮且於高度真空中乾燥 後，獲得530、mg灰白色固體。 f)(R)-1，4-二氮-雙環[3.2.1]辛-4-基-(5-吡啶-3-基-噁唑-2- 基）-甲酮二鹽酸鹽

將DMF (6 mL)添加於含有5-吡啶-3-基-噁唑-2-羧酸鋰 (530 mg，2.7 mmol)、TBTU (867 mg，2.7 mmol)及 HOBt (365 mg，2.7 mmol)的反應燒瓶中。在獨立的小瓶中，將 (R)-l，4-二氮·雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽（500 mg，2.7 mmol) 與二異丙基乙胺（1.41 mL，8.1 mmol)於DMF (7 mL)中混合 以得到溶液，將其添加於反應燒瓶中。在室溫下攪拌所得 反應混合物隔夜，接著於真空中濃縮。將殘餘物矽膠 (100% CHC13 至 CHC13 中之 3% MeOH(含有 7N NH3))層析以 得到作為游離驗產物之無色黏性油狀物。將油狀物溶解於 2 mL CHC13中且添加20 。添加約2 惡烧中 97807.doc -41 - 200529860 之4 N HC1且藉由真空過濾來收集所得沉澱。獲得495 mg 王白色吸濕性固體之標題化合物。iH_NMR·· 3〇〇 MHz，室 dms〇.d6 δ 11.0 (br s? 1H)； 9.08 (s? 1H); 8.68 (d5 1H); 8.25 (d，1H); 8.12 (s，1H); 7.64 (m，1H); 5.83, 5.34 (2 br s， 1H); 4.97, 4.42 (2 m，1H); 4.0-3.2 (m，7H); 2.4 (m，1H)， 2.24 (m，1H)。LC/MS (APcI): (m+H)+ = 285.2。 實例15 : (R)-l，4-二氮-雙環[3.21]辛_心基气5·σ比啶基·噁 唑-2-基）-甲酮 a)(2-氧代-2-吼啶-4-基-乙基）·胺基甲酸第三丁酯

以65 mL 5% Na2C03水溶液處理4-溴吡啶鹽酸鹽（2.45 g， 12·6 mmol)且以30 mL EhO萃取兩次。將醚性萃取物經 MgSCU乾燥、過濾且於真空中移除溶劑。立即將殘餘物溶 解於無水THF中且在&中於室溫下添加異丙基氣化鎂（2 μ 於THF中，6.3 mL，12.6 mmol)。45分鐘後，在獨立的燒瓶 中’於N2中將異丙基氣化鎮（4·9 mL，9.8 mmol)添加於N· (第三丁氧基羰基）甘胺酸N，-甲氧基-N，-甲醯胺（2.18 g，10.0 mmol)於15 mL無水THF中之經冷卻（-15至- l〇°C中）漿液 中。將Br-Mg交換反應攪拌共1小時後，將所得混合物添加 於Weinreb酿胺陰離子溶液中。添加入全部内容物後，使 反應此合物溫至室溫且授掉隔夜。接著使混合物在£丨〇八〇 97807.doc -42- 200529860 。將有機萃取 與水之間分溶。分離層且以EtOAc萃取水層 物組合、經MgS〇4乾燥、過濾且於真空中濃縮。將殘餘物 矽膠（100〇/〇己烷至30% EtOAc/己烷梯度）層析以得到i 2 g作 為所要產物之琥珀色固體。^-NMR: 300 CDei δ 8·67 (d，1H); 8.04 (d，1H); 7·85 (m，1H); 7·5 (m，1Η); 5 % (br s，1H); 4·88 (d，2H); 1.48 (s，9H)。 b)2-胺基-1 -啦咬-4-基-乙i同二鹽酸鹽

向（2-氧代-2-吡啶-4·基-乙基）-胺基甲酸第三丁酯於

MeOH (7 mL)中之溶液中添加2-丙醇（7 mL)中之5·6 n HC1。在50°C下加熱混合物2小時，接著於真空中濃縮並於 高度真空中乾燥。獲得定量產量的呈灰白色固體之產物， 且其無需進一步純化即可使用。 c) 5-吡啶-4-基-噁唑-2-羧酸乙酯

向2-胺基-1-吡啶-3-基-乙酮二鹽酸鹽（5 〇8 mm〇1)及氣代 氧代乙酸乙酯（0.62 mL，5.5 mmol)於2〇mL CH2C12中之經 冷卻（冰浴）混合物中添加三乙胺（2.26 mL，16.25 mmol) _。將所付反應混合物於室溫下擾拌隔夜。接著使混合物 97807.doc -43- 200529860 在CH2C12與水之間分溶。分離層且以(：：112〇：12萃取水層。將 有機卒取物組合、經]VigS〇4乾燥、過濾且於真空中濃縮。 觀察到對應於作為產物混合物中之主要組份之環化噁唑的 LC/MS (APcI): (Μ+Η)+ = 219.1。亦可觀察到對應於未環化 胺（(Μ+Η)+ = 237.1)之較小峰值。將混合物矽膠（100%己 烷至己烷中之35% EtOAc梯度）層析以得到142 mg噁唑產物 (13%) 〇

將Li〇H.H20 (30 mg，0.17 mm〇i)於3 mL水中之溶液添加 於授拌中的5-吼啶-4-基·噁唑_2_羧酸乙酯（14〇 mg，0.64 mmol)於3 mL THF中之溶液中。添加〇 5 mL MeOH且在室 溫下授拌混合物隔夜。接著在真空中濃縮反應混合物且將 所得淺黃色固體以丙酮濕磨。移除丙酮且在高度真空中乾 無後’獲得定量產量之灰白色固體。ih_NMr: 300 MHz， dmso-d6 δ 8.62 (d，2H); 7.83 (s，1H); 7·64 (d，2H)。 LC/MS (APcI): (M+H)、Β1·1 〇 e)(R)-l，4-二氮-雙環[3.2.1]辛 基 _(5_吡啶 _4-基 _ 噁唑-2_ 基）-甲酮二鹽酸鹽

97807.doc -44- 200529860 將DMF (3 mL)添加於含有5-吡啶-4-基-噁唑-2-羧酸鋰 (60 mg，0.3 mmol)、TBTU (87 mg，0.27 mmol)及 HOBt (36 mg，0·27 mmol)的反應燒瓶中。在獨立的瓶中，將（R)-l，4-二氮雙環[3.2.1]辛烷二鹽酸鹽（50 mg，0.27 mmol)與二異丙 基乙胺（0· 16 mL，0.9 mmol)於DMF (2 mL)中混合以得到溶 液，將其添加於反應燒瓶中。在室溫下攪拌所得反應混合 物隔夜且接著於真空中濃縮。將殘餘物矽膠（100% chci3 至CHC13中之4% MeOH(含有7 N NH3))層析以得到作為游 離鹼產物之無色黏性油狀物。將油狀物溶解於1 mL CHC13 中且添加10 mL二乙醚。添加約0.5 mL二噁烧中之4 N HC1 且藉由真空過濾來收集所得沉澱。獲得14 mg呈灰白色吸 濕性固體之標題化合物。1H-NMR: 300 MHz，室溫，（111^〇-d6 δ 11.38 (br s5 1H); 8.87 (d5 2H); 8.44 (s5 1H); 8.05 (d? 2H); 5.76, 5·33 (2 br s，1H); 4.93, 4.43 (2 m，1H); 4.0-3.2 (m，7H); 2.4 (m，1H)，2.24 (m，1H)。 LC/MS (APcI): (M+H)+ = 285.1。 97807.doc 45-

Claims (1)

1. 200529860 十、申請專利範圍： 叹π 1丹瓶 > 對 可水解前驅物或醫藥風 八商糸學上可接受之鹽：

   其中： D係選自氧、硫或N(Rl)2 ; 0或1個氧原子及〇或 或選自具有0、1、2 1個硫原子的8、9或 Ar丨係選自具有〇、“戈2個氮原子、 1個硫原子的5或6員芳環或雜芳環， 或3個氮原子、〇或1個氧原子及〇或 W員稠合芳環或雜芳環系統； £為單鍵、-〇、-S或-NR2 ; 。系【自氫、CVC4燒氧基或Ar2，其中Αγ2為具有〇、j 或個氮原子、〇或！個氧原子及〇或i個硫原子的5或6員 芳環或雜芳環； 、 其中，各Ar1或Ar2部分獨立地未經取代或具有丨、2或3 個選自Hcvc6炫基、心心稀基快基、齒 素 _CN、卞〇2、-CF3、-S(0)nR3、-NR2R3、-CH2NR2R3 、-0R3、-ch2or3或-co2r4之取代基； 在各情況下Ri、R2及R3係獨立選自氫、_C广C4烷基、 芳基、雜芳基、-C(0)R4、-C(0)NHR4、-C〇2R4或-S〇2r4 ，或 97807.doc 200529860 相組合之R2與R3為-(CH2)jG(CH2)k-，其中G為氧、 硫、NR4或鍵； j為2、3或4 ; k為〇、1或2 ; η為〇、1或2，且 在各情況下R4係獨立選自氫、_C!_C4烷基、芳基或雜 芳基。 2·如請求項！之化合物及其立體異構體、對映異構體、活 體内可水解前驅物或醫藥學上可接受之鹽，其中： D為氧； Ar]係選自苯基或具有w個氮原子、…個氧原子及 0/1個硫原子的5員雜芳環，或選自具有〇、卜2或3個 孔原子、0或1個氧原子及^戈丨個硫原子的9員 或雜芳環系統； 方％ 其中： E為單鍵 G係選自 個氮原子、 雜芳環； 虱、甲氧基或Ar2，其中Αγ2係選自具有〇或 〇或1個氧原子及0或1個硫原子的6員芳環或 3. 其中，各Ar】4Ar2部分獨立地未 個選自鹵素、CN、_n〇2、A 經取代或具有1、 、·<γη3 或 _c2H5 之 2或3 取代 如明求項1之化合物及其立體異構 體内可水解前驅物或醫藥學上可接 體、對映異構體 受之鹽，其中·· 活 97807.doc 200529860 D為氧； Ar1係選自苯基、呋喃基、噻吩基或曱基_丨H_咄洛 基； E為單鍵； G係選自氫、曱氧基、苯基或η比π定基，且 Arl帶有1個鹵素取代基。 4·如請求項丨之化合物或其對映異構體或其醫藥學上可接 受之鹽’其中E代表单鍵。 5 .如凊求項1之化合物，其中： Ar1為具有如本文中所定義之可選取代基的呋喃基或噻 吩基。 6.如叫求項丨之化合物或其立體異構體、對映異構體、活 體内可水解前驅物或醫藥學上可接受之鹽，該化合物係 選自： ’、 (M-二氮雙環[3·2·1]辛-4·基比啶_3_基“塞吩基）、 甲酮； (K二氮雙環[3上1]辛·‘基H5_苯基^塞吩1基）_甲_ ; [5-(心氯-苯基）-吱喃-2-基]_(1，4_二氮雙環[321]辛-心基）、 甲酮； 氮雙環[3.2H4^H5_苯基-吱喃士基）·甲酮； 苯幷咬喃-2-基J1，4·二氮雙環[321]辛_心基）_甲嗣； (K二氮雙環[口·1]辛{基）_(1_甲基」Η-σ引嘴|基）·甲 酉同； 聯苯-3-基-(1，4-二氮雙環[^^辛-心基^甲酮； 97807.doc 200529860 ( 氮雙^3·2·1]辛+基）-(4-甲氧基-苯基）-甲酮； (1?4氮雙壤[3·2·1]辛I基H1H-十朵-5-基）-甲酮； (，氮雙知“3·2·1]辛+基）_萘_2_基_甲酮； 4 [5 ((尺)」，4-二氮-雙環[3.2.1]辛烷_4_羰基）·噻吩_2-基]-N，N-二曱基_苯曱醯胺； 3-[5_(叫1，4_二氮-雙環[3·21]辛烷_心羰基）“塞吩_2_基]一 Ν，Ν_二甲基-苯甲醯胺； (R)-1，4_ 二 酮鹽酸鹽；

   壞[3·2·1]辛_4_基兴苯基-噁唑_2_基）_甲 —氮-雙ί衣[3.2.1]辛_4_基吡啶_3_基_噁唑-2-基）_曱_二鹽酸鹽；或 (R)-1，‘二氮-雙環[3.2.1]辛基）-甲S同。 •4-基-(5-吼咬-4_基-°惡味-2- 7.如叫求項}之化合物，其係用於治療或預防其中α於驗 受^之激活作用具有益處之疾病或病症。 月求項7之化合物’其中該疾病或病症為焦慮症、精 神分裂症、躁症或狂躁抑鬱症。 士仴长項1之化合物，其係用於治療或預防神經失調 症、精神失調症或智力損傷失調症。 10.如明求項9之化合物’其中該失調症為阿茲海默氏症 (AlZheimer’s disease)、學習力不足、認知力不足、注意 力不足、記憶喪失、注意力不足過動症、巴金森氏症 (Parkinson's disease)、亨丁頓氏症（仙⑽邮⑽、 disease)、妥瑞氏症候群（T〇urette，s syndr_e)、其中存 97807.doc 200529860 ㈣驗能突觸損失之神經退化性失調症、時差、於驗成 瘾、渴望、疼痛或潰瘍性結腸炎。 U·如請求項1之化合才勿，其係用於誘導戒煙。 12· 一種醫藥組合物’其包含如請求項1之化合物及醫藥學 上可接雙之稀釋劑、潤滑劑或载劑。 A t求項12之醫藥組合物，其係用於治療或預防其中α7 於驗受體之激活作用具有益處之疾病或病症。 14·二請二之醫藥組合物，其中該疾病或病症為焦慮 >SL 神分裂症、躁症或狂躁抑鬱症。 1 5 ·如請求項12之醫藥έ人4 /、、、，σ物，其係用於治療或預防神經失 調症、精神失調症或智力損傷失調症。 1 6·如請求項〗5之醫筚人 症、學習力不足二為阿μ默氏 .、立 μ知力不足、注意力不足、記憶喪 /注意力不足過動症、巴金森氏症、亨丁頓氏症、妥 私氏=候群、其中存在膽驗突出損失之神經退化性失調 症日卞差、於鹼成癘、渴望、疼痛或潰瘍性結腸炎。 17·如H項12n组合物’其係心誘導戒煙。 18· 一種㈣求項1之化合物、其對映異構體或其醫藥學上 I接叉之鹽之用途，其係用於製造供治療或預防其十α7 2驗受體之激活作用具#益處之人類疾病或病症的藥 ，6亥寺疾病或病症係選自神經失調症、精神失調症、 智力損傷失調症、阿兹海默氏症、學習力不足、認知力 力不足、§己憶喪失、注意力不足過動症、隹 精神分裂症、躁症或狂躁抑繫症、巴金森氏症Γ 97807.doc 200529860 亨丁頓氏症、妥瑞氏症候群或其中存在膽鹼能突觸損失 之神經退化性失調症。 19. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用於以 下目的之藥物：治療或預防時差、疼痛或潰瘍性結腸 炎、或促進戒煙、或治療由曝露於含菸鹼產品而導致之 於驗成瘾或渴望。 97807.doc 200529860 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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