MXPA06007027A - Ligandos del receptor nicotinico de acetilcolina. - Google Patents

Ligandos del receptor nicotinico de acetilcolina.

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Abstract

Se proporcionan ligandos receptores de acetilcolina de formula (I), en donde D, Ar1, E y Ar2 son como se describen en esta especificacion, diastereoisomeros, enantiomeros, sales farmaceuticamente aceptables, metodos de su elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen y metodos para uso de los mismos.

Description

LIGANDOS DEL RECEPTOR NICOTINICO DE ACETILCOLINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con diazabiciclo- octilamidas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, procedimientos para prepararlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. La invención también se relaciona con compuestos que son ligandos para los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El uso de compuestos los cuales unen receptores nicotínicos de acetilcolina en el tratamiento de una gama de trastornos que involucran una función colinérgica reducida tal como enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, síndrome de suspensión del hábito de fumar, neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette y enfermedad de Parkinson se han discutido en McDonald et al . (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Capítulo 5 en Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp . 41-50, Academic Press Inc., San Diego, C?; y en Williams et a l . (1994) "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors, " Drug News & Perspectives , vol. 7, pp. 205-223. REF.: 173467 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos activos en el receptor nicotínico de acetilcolina de la fórmula I: I en donde: D se selecciona de oxígeno, azufre o N(R1) ; Ar1 se selecciona de un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno o 0 ó 1 átomos de azufre, o que se selecciona de un sistema de anillo aromático o heteroaromático fusionado de 8, 9 ó 10 miembros que tiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; E representa un enlace sencillo, oxígeno, azufre o R¿ G se selecciona de hidrógeno, alcoxi de 1 átomos de carbono o Ar2, en donde Ar2 es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; en donde cada porción de Ar o Ar2 está no sustituido o tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan inde-pendientemente de -R3, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, -CN, -N02, -CF3, -S(0)nR3, -NR2R3, -CH2NR2R3, -OR3, -CH2OR3 O -C02R4; R1, R2 -y R3 se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, de hidrógeno, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, -C(0)R4, -C(0)NHR4, -C02R4 o -S02R4, o R2 y R3, en combinación, son - (CH2) jG(CH2)k- en donde G es oxígeno, azufre, NR4 o un enlace ; j es 2, 3 ó 4; k es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2, y R4 se selecciona independientemente, cada vez que se presente, de hidrógeno, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o heteroarilo. La invención también abarca estereoisómeros, enantiómeros, precursores hidrolizables in vivo y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas y formulaciones que los contienen, métodos de uso de las mismas para tratar enfermedades y condiciones, solos o combinados con otros compuestos o sustancias terapéuticamente activos, procedimientos e intermediarios utilizados para prepararlos, uso de los mismos como medicamentos, uso de los mismos en la elaboración de medicamentos y uso de los mismos para propósitos de diagnóstico y analíticos. El compuesto de la invención son aquellos de acuerdo con la fórmula I : en donde : D se selecciona de oxígeno, azufre o NÍR1)2; Ar1 se selecciona de un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre, o que se selecciona de un sistema de anillo aromático o heteroaromático fusionado de 8, 9 ó 10 miembros que tiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; E representa un enlace sencillo, oxígeno, azufre o NR¿ se selecciona de hidrógeno, alcoxi de 1 átomos de carbono o Ar2, en donde Ar2 es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre ; donde cada porción de Ar1 o Ar2 está no sustituido o tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de -R3, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, halógeno, -CN, -N02, -CF3, -S(0)nR3, -NR2R3, -CH2NR2R3, -OR3, -CH20R3 o -C02R4; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, de hidrógeno, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, -C(0)R4, -C(0)NHR4, -C02R4 o -S02R4, o R2 y R3, en combinación, son - (CH2) jG(CH2)k- en donde G es oxígeno, azufre, NR4 o un enlace; j es 2, 3 ó 4; k es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2, y R4 se selecciona independientemente, cada vez que se presenta, de hidrógeno, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, y estereoisómeros, enantiómeros, precursores hidrolizables in vivo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Otros compuestos particulares de la invención son aquellos de la fórmula I, en donde: D representa oxígeno; Ar1 se selecciona de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 miembros, que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre, o que se selecciona de un sistema de anillo aromático o heteroaromático fusionado de 9 miembros que tiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; en donde: E representa un enlace sencillo; G se selecciona de hidrógeno, metoxi o Ar2, en donde Ar2 se selecciona de un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros que tiene 0 o 1 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; en donde cada porción Ar1 o Ar2 está no sustituido o tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, -CN, -N02, -CF3, -CH3 o -C2H5; y estereoisómeros, enantiómeros, precursores hidrolizables in vivo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . De manera más particular, los compuestos de la invención son aquellos de acuerdo con la fórmula I, en donde: D representa oxígeno; Ar1 se selecciona de fenilo, furanilo tiofenilo o 1-metil-lH-pirrolilo: E representa un enlace sencillo; G se selecciona de hidrógeno, metoxi, fenilo o piridilo, y Ar1 tiene un sustituyente halógeno; y estereoisómeros, enantiómeros, precursores hidrolizables in vivo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Otros compuestos particulares de la invención incluyen aquellos de fórmula I, en donde E es un enlace sencillo; o un enantiómero del mismo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Otros compuestos particulares adicionales de la invención incluyen aquellos de fórmula I en donde Ar1 es furanilo, oxazol o tiofenilo, que tiene sustituyentes opcionales, como se define en la presente. Los compuestos particulares de la invención son aquellos descritos en la presente y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En un aspecto adicional, la invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula I en donde 1 o más de los átomos es un radioisótopo del mismo elemento. En una forma particular de este aspecto de la invención, el compuesto de fórmula I se marca con tritio. Tales compuestos radiomarcados se sintetizan ya sea al incorporar materiales iniciales radiomarcados o, en el caso del tritio, intercambio de hidrógeno por tritio, por métodos conocidos. Los métodos conocidos incluyen: (1) halogenación electrofílica, seguido por reducción del halógeno en presencia de una fuente de tritio, por ejemplo por hidrogenación por tritio gaseoso en presencia de un catalizador de paladio, o (2) intercambio de hidrógeno por tritio producido en presencia de tritio gaseoso y un catalizador organometálico adecuado (por ejemplo, paladio) . Los compuestos de la invención marcados con tritio son útiles para la recuperación de compuestos medicinales novedosos los cuales se unen y modulan la actividad, por agonismo, agonismo parcial o antagonismo del receptor o¡7 nicotínico de acetilcolina. Tales compuestos marcados con tritio se pueden utilizar en ensayos que midan el desplazamiento de dichos compuestos para determinar la unión de ligandos que se unen a receptores .1 nicotínicos de acetilcolina. En otro aspecto, la invención se relaciona con compuestos de acuerdo con la fórmula I y su uso en terapia y composiciones que los contienen. En otro aspecto, la invención abarca el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I para terapia de enfermedades mediadas a través de la acción de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Un aspecto más particular de la invención se relaciona con el uso de compuestos de fórmula- I para la terapia de enfermedades mediadas a través de la acción de los receptores o¡7 nicotínicos de acetilcolina. Otro aspecto de la invención abarca un método de tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales la activación del receptor a7 nicotínico es benéfica, método el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un sujeto quien padece de la enfermedad o condición. Una modalidad de este aspecto de la invención es un método de tratamiento o profilaxis, en donde el trastorno es ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca. Otra modalidad de este aspecto de la invención es un método de tratamiento o profilaxis de trastornos neuroló-gicos, trastornos psicóticos o trastornos de deficiencia intelectual, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Otra modalidad de este aspecto de la invención es un método de tratamiento o profilaxis en donde el trastorno es enfermedad de Alzheimer, deficiencia de aprendizaje, deficiencia de conocimiento, deficiencia de atención, pérdida de memoria o trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención. Otra modalidad de este aspecto de la invención es un método de tratamiento o profilaxis en donde el trastorno es enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgica. Otra modalidad de este aspecto de la invención es un método de tratamiento o profilaxis de desajuste horario, adicción a nicotina, ansias, dolor y para colitis ulcerativa, del cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Todavía otra modalidad adicional de este aspecto de la invención es un método para inducir el cese del hábito de fumar, el cual comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Otra modalidad de este aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un diluyente, lubricante o portador farmacéuticamente aceptable . Un aspecto adicional de la invención se relaciona con una composición farmacéutica útil para tratar o evitar una condición o trastorno mencionado en la presente que surja de disfunción de la neurotransmisión del receptor nicotínico de acetilcolina en un mamífero, preferiblemente un humano, que. comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tratar o evitar dicho trastorno o condición, y aditivos portadores farmacéuticamente aceptables . Otra modalidad de este aspecto de la invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica de la invención para el tratamiento, disminución o profilaxis de enfermedades o condiciones humanas en las cuales es benéfica la activación del receptor a7 nicotínico. Otra modalidad de este aspecto de la invención es el uso de la composición farmacéutica de la invención para el tratamiento o profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos o trastornos de deficiencia intelectual. Otra modalidad de este aspecto de la invención es el uso de la composición farmacéutica de la invención para el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Alzheimer, defi-ciencia de aprendizaje, deficiencia de cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención, ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de sinapsis colinérgica, desajuste horario, síndrome de suspensión del hábito de fumar, adicción a nicotina que incluye la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina, ansias, dolor y para colitis ulcerativa. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la invención, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente, aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades o condiciones mencionadas en la presente. Otra modalidad de este aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones humanas en las cuales es benéfica la activación del receptor 7 nicotínico. Otra modalidad de este aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos o trastornos de deficiencia intelectual. Otra modalidad de este aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de Alzheimer, deficiencia de aprendizaje, deficiencia de conocimiento, deficiencia de atención, pérdida de memoria o trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención. Otra modalidad de este aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de ansiedad, esquizofrenia o manía o depresión maníaca.
Otra modalidad de este aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Parkinson, Corea de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de la sinapsis colinérgica. Otra modalidad de este aspecto de la invención es el uso de un compuesto como se describe en lo anterior en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profi-laxis del desajuste horario, dolor o colitis ulcerativa. Otro aspecto de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de la invención en la elaboración de un medicamento para facilitar el cese del hábito de fumar o el tratamiento de la adicción de nicotina o las ansias, que incluye lo que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina. Para los usos, medicamentos y composiciones mencionados en la presente, la cantidad de compuesto utilizada y la dosificación administrada, por supuesto, variarán con el compuesto utilizado, el modo de administración y el tratamiento deseado. No obstante, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del animal. Tales dosis se pueden administrar en dosis divididas 1 a 4 veces al día o en forma de liberación sostenida. Para el humano, la dosis diaria total está en el intervalo de 5 mg a 1,400 mg, de manera más preferible de 10 mg a 100 mg y las formas de dosificación unitarias adecuadas para administración oral comprenden de 2 mg a 1400 mg del compuesto mezclado con portadores, lubricantes y diluyentes farmacéuticos sólidos o líquidos . Los compuestos de fórmula I, enantiómeros de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar por sí solos o en forma de preparaciones medicinales apropiadas para administración enteral o parenteral. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye preferiblemente menos de 80%, y de manera más prefe-rible menos de 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un diluyente, lubricante o portador farmacéuticamente aceptable e inerte . Los ejemplos de diluyentes, lubricantes y portadores son: - para comprimidos y grageas: lactosa, almidón, talco y ácido esteárico; - para cápsulas: ácido tartárico o lactosa; para soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, aceites vegetales; - para supositorios: aceites naturales o endurecidos, o ceras. También se proporciona un procedimiento para la preparación de tal composición farmacéutica, procedimiento el cual comprende mezclar los ingredientes. Los compuestos de acuerdo con la invención son agonistas de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Aunque no se desea limitarse a teoría alguna, se considera que los agonistas del subtipo de receptor a7 nicotínico de acetilcolina (nAChR) son útiles en el tratamiento o profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos y trastornos de deficiencia intelectual y que tienen ventajas sobre compuestos los cuales son o también existen como agonistas del subtipo o¡4 nAChR. Por lo tanto, los compuestos los cuales son selectivos para el subtipo 7 nAChR son los que se prefieren. Los compuestos de la invención están indicados como sustancias farmacéuticas, en particular en el tratamiento o profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos y trastornos de deficiencia intelectual. Los ejemplos de trastornos psicóticos incluyen esquizofrenia, manía y depresión maníaca y ansiedad. Los ejemplos de trastornos de deficiencia intelectual incluyen enfermedad de Alzheimer, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia en la cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria y trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles como analgésicos en el tratamiento de dolor, dolor crónico y en el tratamiento o profilaxis de enfermedad de Parkinson, • Corea de Huntington, síndrome de Tourette y trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de la sinapsis colinérgica. Los compuestos de la invención pueden ser útiles adicionalmente para el tratamiento o profilaxis de desajuste horario, para uso en la inducción de suspensión del hábito de fumar, ansias y para el tratamiento o profilaxis de la adicción a nicotina que incluye la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina. También se considera que los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento y profilaxis de colitis ulcerativa. Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden ser menos tóxicos, pueden ser más eficaces, pueden tener una acción más prolongada, tener una gama de actividad más amplia, pueden ser más potentes, producir menos efectos secundarios y se pueden absorber más fácilmente o tener otras propiedades farmacológicas útiles. Los compuestos de fórmula I existen en forma tautomérica o enantiomérica, la totalidad de las cuales se incluyen dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar por separación de una mezcla racémica de los compuestos utilizando técnicas conven- cionales, por ejemplo cristalización fraccionada o CLAP quiral. De manera alternativa, los enantiómeros individuales se pueden elaborar por reacción de los materiales iniciales ópticamente activos apropiados bajo condiciones de reacción las cuales no provocarán racemización. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" incluye pero no se limita a metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, terbutilo, s-butilo ya sea solas o como parte de otro grupo, los grupos alguilo de 1 a 4 átomos de carbono pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alquilo de 3 a 4 átomos de carbono incluyen las porciones alquilo cíclicas ciclopropilo y ciclo-butilo. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono" incluye pero no se limita a 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, el término "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono" incluye, pero no se limita a etinilo, 1-propi-nilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, arilo se refiere a un anillo fenilo el cual puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de: halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CN, N02 y CF3. Como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, heteroarilo se refiere a un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre con la condición de que los anillos heteroaromáticos contengan por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Como se utiliza en la presente, al menos que se indique de otra manera, el término halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Cuando sea necesario, los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos pueden estar protegidos utilizando un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protecting groups in Organic Synthesis" , tercera edición (1999) por Greene y Wuts. A menos que se establezca de otra manera, las reacciones se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte, preferiblemente bajo una atmósfera de nitrógeno y habitualmente se llevan a cabo a una presión de aproximadamente uno a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera) . Los compuestos de la invención y los intermediarios se pueden aislar de sus mezclas de reacción por técnicas estándar. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I los cuales se pueden mencionar incluyen sales de ácidos minerales, por ejemplo las sales clorhidrato y bromhidrato; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como sales de formiato, acetato, maleato, benzoato, tartrato y fumarato. Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula I se pueden formar al hacer reaccionar la base libre o una sal, enantiómero o derivado protegido del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente o medio en el cual las sales insoluble o en un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o dietiléter, o una mezcla de solventes los cuales se pueden separar al vacío o por liofilización. La reacción puede ser un procedimiento metatético o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico. Los compuestos de la fórmula I existen en forma tautomérica o enantiomérica, la totalidad de las cuales se incluyen dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar por separación de una mezcla racémica de los compuestos utilizando técnicas conven-cionales, por ejemplo cristalización fraccionada o CLAP quiral. De manera alternativa, los enantiómeros individuales se pueden elaborar por reacción da los materiales iniciales apropiados ópticamente activos, bajo condiciones de reacción las cuales no provocarán racemización. Farmacología La actividad farmacológica de los compuestos de la invención se puede medir en las pruebas que se indican a continuación: Prueba A - Ensayo para determinar la afinidad del subtipo a7 nAChR Unión de 125I- -bungarotoxina (BTX) a membranas de hipocampo de rata. Se homogeneizan hipocamos de rata en 20 volúmenes de amortiguador de homogeneización frío (HB: concentraciones de los constituyentes (en mM) : tris (hidroximetil) aminometano 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7.4). El homogeinizado se centrífuga durante 5 min a 1000 x g, el sobrenadante se guarda y se vuelve a extraer el sedimento. Los sobrenadantes acumulados se centrifugan durante 20 minutos a 12000 x g, se lavan y se resuspenden en HB. Se incuban las membranas (30-80 µg con [125I] a-BTX 5 nM, 1 mg/ml de BSA (siglas en inglés para albúmina sérica bovina) , medicamento de prueba y ya sea CaCl2 2 mM o EGTA 0.5 mM (siglas en inglés para etilenglicol-bis) (ß-aminoetiléter) ] durante 2 horas a 21°C y después se filtra y se lava 4 veces sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C) utilizando un cosechador de células Brandel . El pretratamiento de los filtros durante 3 horas con 1% de BSA/0.01% de PEÍ (polietilamina) en agua es crítico para blancos de filtro bajos (0.07-%_ de cuentas totales por minuto) . La unión no específica se describe como (-) -nicotina 100 µM y la unión específica típicamente es de 75%.
Prueba B - Ensayo para determinar afinidad de subtipo a4 nAChR Unión de [3H] -(-) nicotina. Utilizando un procedimiento modificado de Martino-Barrows y Kellar (Mol Pharm (1987) 31:169-174), se homogei-niza cerebro de rata (corteza e hipocampo) en el ensayo de unión [125I]a-BTX, se centrífuga durante 20 minutos 12,000 x g, se lava dos veces y después se resuspende en HB que contiene fluorofosfato de diisopropilo 100 µM. Después de 20 minutos a 4°C se incuban las membranas (aproximadamente 0.5 mg) con [3H] -(-) -nicotina 3 nM, medicamento de prueba, atropina 1 µM y ya sea CaCl2 2 mM o EGTA 0.5 mM durante 1 hora a 4°C y después se filtra sobre filtros de fibra de vidrio Whatman (espesor C) (pretratados durante 1 hora con PEÍ 0.5%) utilizando un cosechador de célula Brandel. Se describe la unión no específica por carbacol 100 µM, y la unión específica típicamente es de 84%.
Análisis de datos de unión para las pruebas A y B Se calculan los valores CI50 y los coeficientes de pseudo Hill (nH) utilizando el programa de ajusta de curva no lineal ALLFIT (DeLean A, Munsqn P J y Rodbard D (1977) Am. J. Physiol., 235 :E97-E102) . Se ajustan las curvas de saturación o el modelo de un sitio, utilizando el programa de regresión no lineal ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J. (1987)), lo que proporciona valores KD de 1.67 y 1.70 nM para los ligandos 125I-a-BTX y [3H] -(-) -nicotina, respectivamente. Se calculan los valores Ki utilizando la ecuación general de Cheng-Prusoff : Ki = IC50/((2 + ( [ligando] /LD)n)1/n - 1) en donde un valor de n = 1 se utiliza siempre que nH<1.5 y se utiliza un valor de n = 2 cuando nH>1.5. Las muestras se ensayan por triplicado y típicamente son valores Ki + 5% determinados utilizando 6 o más concentraciones de medicamento. Los compuestos de la invención son compuestos con afinidades de unión (K) de menos de 1 µM ya sea en la prueba A o la prueba B, lo que indica que se espera que tengan afinidad terapéutica útil. Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que pueden ser menos tóxicos, ser más eficaces, ser de acción más prolongada, tener una gama de actividad más amplia, ser más potentes, producir menos efectos secundarios y ser absorbidos más fácilmente o tener otras propiedades farmacológicas útiles. La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos en los cuales, de manera general: (i) se llevan a cabo operaciones a temperatura ambiente, es decir, en el "intervalo de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de gas inerte tal como argón o nitrógeno, a menos que se indique de otra manera; (ii) las evaporaciones se llevan a cabo por evaporación giratoria al vacío y procedimientos de tratamiento que se llevan a cabo después de separación de los sólidos residuales por filtración; (iii) cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) y cromatografía líquida de presión media (CLPM) la cual se realiza en gel de sílice ICN Ecochrom de 60 Ángstroms. En los casos en donde se utiliza cromatografía líquida de alta presión en fase inversa (CLAP-FI) como un método de purificación, se utilizan instrumentación Gilson (inyector 215, bombas 333 y detector 155 UV/Vis) y una columna de fase inversa Varían C8 (carga irregular de 60 Ángstroms en tamaño de partícula de 8 µm, diámetro interno de 41.4 mm x 250 mm) . El gradiente de elusión se realiza con ácido trifluoroacético 0.1% acuoso/acetonitrilo con ácido trifluoroacético 0.1%. La recolección de muestras se basa en una señal a 254 nm, a menos que se indique de otra manera. En los casos en los que se requiere cromatografía líquida de alta presión en fase normal (CLAP-FN) , se utiliza instrumentación Dynamax (bombas SD-1 dual y detector UV-l/Vis con una celda de flujo Superprep y una columna de fase normal de sílice Rainin (carga irregular de 60 Ánsgtroms en tamaño ' de partícula de 8 µm, diámetro interior de 41.4 mm x 250 mm) . Se realiza elusión isocrática con alcohol isopropílico 0.5% de hexanos. Se realiza cromatografía de líquido supercrítico (CLS) en un sistema Berger Autoprep SFC utilizando de manera general metanol (que contiene dimetiletilamina 0.5%) en dióxido de carbono y una columna Berger Diol (5 micrómetros, tamaño de poro 60 Á) . (iv) cuando están presentes, los rendimientos no necesariamente son el máximo asequible; (v) en general, las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirman por resonancia magnética nuclear (RMN) y/o por técnicas de espectro de masas (EM) ; los datos de espectro de masas AP/CI se obtienen utilizando un espectrómetro Waters Platform LCZ y, cuando es apropiado, se recolectan datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores de desplazamiento químico de RMN se muestran en la escala delta y los espectros de resonancia magnética del protón se determinan utilizando un espectrómetro Bruker Avance 300 con una fuerza de campo de 300 MHz; se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singulete, d, doblete; t, triplete; c, cuartete; m, multi-píete y br, amplio; (vi) los intermediarios no necesariamente están purificados totalmente pero sus estructuras y purezas se determinan por cromatografía en capa delgada, CLAP, análisis infrarrojo (IR) y/o RMN; (vii) los puntos de fusión están sin corregir y se determinan utilizando un aparato de determinación de punto de fusión Meltemp 3.0 o un aparato de baño de aceite. Los puntos de fusión de los productos finales de la fórmula I se determinan después de cristalización a partir de un solvente orgánico apropiado o de una mezcla de solventes; (viii) se han utilizado las siguientes abreviaturas : DMF N, N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo THF tetrahidrofurano DMA N, N-dimetilacetamida DCM diclorometano.
Materiales iniciales e intermediarios Los materiales iniciales están disponibles comerciaimente o se preparan fácilmente por métodos estándar a partir de materiales conocidos. Las siguientes reacciones ilustran, pero no limitan la preparación de intermediarios.
Intermediarios Intermediario 1: 1, 4-diazabiciclo [3.2.1] octano a) éster etílico del ácido 3-oxopiperazin-2-il- acético Se prepara el éster etílico del ácido 3-oxo-piperazin-2-ilacético de acuerdo con el procedimiento descrito por S. Gubert, et al. ( J. Het . Chem . , 30, 1993, 275-276) . b) 2-piperazin-2-iletanol A una mezcla del éster etílico del ácido 3-oxo-piperazin-2-ilacético (2.0 g, 10.74 mmoles) en 50 ml de THF seco enfriado en un baño con hielo se agrega LAH (solución 1M en THF, 20.0 ml, 20.0 mmoles) a gotas, con agitación, bajo N2. Cuando finaliza la adición (aproximadamente 10 min), la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 3.5 h después se enfría en un baño con hielo. Se agregan con precaución ml de agua, con agitación. Después de agitar durante 0.5 h, la mezcla se filtra a través de un embudo fritado y las sales recolectadas se lavan con EtOH caliente. Los filtrados se combinan, se secan sobre MgS0, se filtran y los solventes se separan al vacío. El residuo se trata con CHC13 caliente, se filtra y el CHC13 se evapora para proporcionar un aceite amarillo claro. El producto se obtiene con un rendimiento cuantitativo y se lleva la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (300.132 MHz, CDC13) d 3.82 - 3.78 (m, 1H) , 2.98 - 2.63 (m, 5H) , 2.45 - 2.36 (m, ÍH) , 1.62 - 1.53 (m, 3H) , 1.66 (s amplio, 2H) , 1.13 (s amplio, 1H) . c) Sal diclorhidrato de 1/-4-diazabiciclo [3.2.1] octano Se prepara el compuesto del título, 1,4-diazabiciclo [3.2.1] octano como una sal diclorhidrato a partir de 2-piperazin-2-iletanol de acuerdo con el procedimiento descrito por P. A. Sturn et al., (J. Med. Chem., 20 (10), 1977, 1333-1337) . Intermediario 2 : Dicloruro de (R) -1, 4-diazabiciclo [3.2.1] -octano a) éster bencílico del ácido ( (R) -4-bencil-3, 6-dioxopiperazin-2-il) -acético A una solución enfriada (baño con hielo) de diciclohexilcarbodiimida (3.19 g, 15.46 mmoles) en 75 ml de CH2C12 se agrega éster 4-bencílico de ácido BOC-D-aspártico (5 g, 15.46 mmoles). La suspensión resultante se agita durante 5 min y después se agrega éster etílico de N-bencilglicina (2.9 ml, 15.46 mmoles). La suspensión se agita a <5°C durante 2 h y después se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra para separar la diciclohexilurea precipitada. La torta de filtro se lava con una cantidad pequeña de CH2C12. El filtrado se evapora a un aceite viscoso el cual se disuelve en dietiléter y se permite que repose a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado adicional que se forma se separa por filtración y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar un rendimiento cuantitativo de un aceite viscoso amarillo claro. RMN 1H: 300 MHz, CDC13 d 7.4 - 7.2 (m, 10H) ; 5.45 ( , ÍH) , 5.13 (d, 2H) ; 4.9 - 4.5 (m, 2H) ; 4.3 - 3.82 (m, 4H)'; 2.88 - 2.7 ( , 2H) ; 1.42, 1.35 (2s, 9H) ; 1.23 (m, 3H) . El aceite se disuelve en 20 ml de CH2C12 y se agregan 15 ml de ácido trifluoroacético. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 h, después se concentra al vacío. El residuo se divide entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separan y la fase acuosa se retroextrae con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran al vacío. Se obtienen 5.1 g (94%) de un sólido blanco. RMN XH, 300 MHz, CDC13 d 7.4 - 7.2 ( , 10H) ; 6.46 (s amplio, 1H) ; 5.15 (s, 2H) ; 4.57 (AB cuarteto, 2H) ; 4.43 (d amplio, ÍH) ; 3.84 (s, 2H) ; 3.2 - 3.13 ( , ÍH) ; 2.91 - 2.82 (m, ÍH) . b) 2- ( (R) -4-bencilpiperazin-2-il) -etanol Una solución de 5.1 g (14.47 mmoles) del éster bencílico del ácido ( (R) -4-bencil-3, 6-dioxopiperazin-2-il) acético en 60 ml de THF seco se agrega con precaución a un matraz de reacción que contiene 60 ml de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF, agitando bajo N2. Cuando finaliza la adición, se calienta la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 5 h y después se mantiene a 55-60 °C durante la noche, posteriormente se somete a reflujo durante 7 h y después se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan con precaución 15 ml de agua, con agitación vigorosa, después la mezcla se agita durante 0.5 h. La suspensión resultante se filtra al vacío a través de un embudo de vidrio fritado y los sólidos se lavan con THF y MeOH. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se capta en CHC13 y se extrae dos veces con 50 ml de HCl 1 N. Se combinan los extractos acuosos y se lavan dos veces con CHC13. La fase acuosa se vuelve básica por la adición de una solución de 5 g de NaOH en 50 ml de agua. La mezcla acuosa alcalina turbia resultante se extrae dos veces con 50 ml de CHC13. Estos extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran ' al vacío para proporcionar 2.87 g (90%) de un aceite incoloro que solidifica lentamente. RMN XE, 300 MHz, CDC13 d 7.4 - 7.2 (m, 5H) ; 3.79 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 3.02-2.78 (m, 3H) ; 2.77 - 2.68 ( , 2H) ; 2.02 (m, ÍH) ; 1.84 (m, ÍH) ; 1.58 (m, 2H) . c) (R) -2-piperazin-2-iletanol Se carga un recipiente Parr con una solución de 2- ( (R) -4-bencilpiperazin-2-il) etanol (2.87 g, 13.03 mmoles) en 50 ml de MeOH. Se agregan 500 mg de catalizador de Pearlman y la mezcla se coloca bajo 345 kPa (50 psi) de H2 y se agita en un agitador Parr. Después de 1 h se observa una captación inicial grande de H2. El recipiente se vuelve a presurizar a 345. kPa (50 psi) y se agita durante la noche. La botella se purga de H2 y- se extrae del agitador Parr. La mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomáceas y la torta de filtro de lava con MeOH. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar un rendimiento cuantitativo del producto. RMN XE, 300 MHz, CDC13 d 3.82 (m, 2H) ; 3.02 - 2.69 ( , 6H) ; 2.6 - 2.52 ( , ÍH) ; 1.62 (m, 2H) . d) Diclorhidrato de (R) -2- (2-cloroetil)piperazina Se agregan con precaución 20 ml de cloruro de tionilo a un matraz enfriado (baño de hielo) que contiene (R) -2-piperazin-2-iletanol (aproximadamente 13.03 mmoles). La mezcla de reacción se calienta con precaución hasta 80 °C y se agita a esta temperatura durante 2 h. En este punto, se reduce el volumen de S0C12 al vacío. El residuo resultante se trata con precaución con agua hasta que se obtiene una solución. Esta solución se reduce en volumen al vacío para eliminar los productos secundarios volátiles. El residuo se vuelve a disolver en una cantidad mínima de agua y se agrega carbono para quitar el color. La mezcla acuosa se calienta a 80 °C durante 15 min, después se filtra al vacío a través de un embudo de vidrio fritado. Se agrega acetona al precipitado amarillo claro para precipitar el producto. El precipitado se recolecta por filtración al vacío y se lava con acetona. Se agrega más acetona al filtrado para proporcionar otra cosecha de precipitado. De esta manera se recolectan 1.47 g de un sólido blanco de 3 cosechas (51%) . RMN 1H: 300 MHz, dmso-d6 d 3.83 ( , 2H) ; 3.63 (m, 2H) ; 3.59 - 3.23 (m, 3H) , 3.15 (m, 2H) ; 2.16 ( , 2H) . e) Diclorhidrato de (R)-l,4~ diazabiciclo [3.2.1] octano A una suspensión en agitación lenta de diclorhidrato de (R) -2- (2-cloroetil) piperazina (1.47 g, 6.63 mmoles) en 5 ml de agua se agrega una solución de NaOH (1.09 g, 27.18 mmoles) en 5 ml de agua. Después de 5 min, la solución acuosa se extrae tres veces con CHC13. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04, se filtran y evaporan al vacío para proporcionar un aceite el cual se trata con 4 ml de HCl concentrado para proporcionar una solución que se evapora a sequedad. El residuo se seca bajo alto vacío para proporcionar 986 mg (80%) del compuesto del título como un sólido higroscópico blanco. RMN 1H: 300 MHz, dmso-d6 d 4.28 (s, ÍH) ; 3.75 (d, ÍH); 3.66 - 3.3 (m, 7H); 2.33 (m, 2H) . Intermediario 3: 5-feniloxazol-2-carboxilato de litio Éster etílico del ácido N- (2-oxo-2-feniletil) -oxalámico A una mezcla enfriada (baño con hielo) de clorhidrato de 2-aminoacetofenona (2.64 g, 15.38 mmoles) y clorooxoacetato de etilo (1.81 ml, 16.15 mmoles) en 50 ml de CH2C12 se agrega trietilamina (4.5 ml, 32.3 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla después se divide entre CH2C12 y HCl 1 N. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C12. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran al vacío. El análisis de RMN 1H indica producto y oxazol ciclado presente en una proporción aproximada de 9:1. El producto se utiliza sin purificación adicional. RMN XH de la amida: 300 MHz, CDC13 d 8.05 (s amplio, 1H) ; 7.98 (m, 2H) ; 7.65 ( , 1H) ; 7.55 (m, 2H) ; 4.83 (d, 2H) ; 4.4 (quart, 2H) ; 1.42 (t, 3H) . b) Éster etílico del ácido 5-feniloxazol-2-carboxílico Una solución del éster etílico del ácido N- (2-oxo-2-feniletil) oxalámico (aproximadamente 15.3 mmoles) en 15 ml de P0C13 se calienta a reflujo durante 3 h. Después se reduce al vacío el volumen y el residuo se divide con precaución entre CH2C12 y Na2C03 acuoso 5%. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C12. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano 100% a 20% de EtOAc/hexano) para proporcionar un sólido ámbar claro con un peso de 2.44 g (11.23 mmoles, 73% en dos etapas): RMN XH, 300 MHz, CDC13 d 7.76 ( , 2H) ; 7.52 (s, ÍH) ; 7.45 (m, 3H) ; 4.5 (cuartete, 2H) ; 1.46 (t, 3H) . c) 5-feniloxazol-2-carboxilato de litio Una solución de LiOH.H20 (491 mg, 11.7 mmoles) en 15 ml de agua se agrega a una solución en agitación del éster etílico del ácido 5-feniloxazol-2-carboxílico (2.42 g, 11.14 mmoles) en 15 ml de THF. Se agregan 3 ml de MeOH y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se concentra al vacío y el sólido amarillo claro resultante se tritura con acetona. Después de la separación de acetona y secado bajo alto vacío se obtiene un rendimiento cuantitativo del compuesto del título como un sólido blancuzco. CL/EM (APcI) : (M+H)+ = 190.1 Ejemplos Ejemplo 1: (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) - (5-piridin-3-iltiofen-2-il) etanona A una solución agitada de ácido 5- (2-piridil) tiofeno-2-carboxílico (45.0 g, 0.22 mmoles), tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TBTU 71.0 mg, 0.22 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (30.0 mg, 0.22 mmoles) en 2 ml de DMF se agrega diisopropiletilamina (0.05 ml, 0.29 mmoles). Después de 5 min se agrega una mezcla de sal diclorhidrato de 1,4- diazabiciclo [3.2.1] octano (40.0 mg, 0.22 mmoles) y DIEA 0.1 ml (0.1 ml, 0.59 mmoles) en 1 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción después se divide entre EtOAc y Na2C03 5%. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Se combinan los extractos orgánicos, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 100:0 a 95:5 de CHCl3:MeOH. El producto se obtiene como un sólido blancuzco (39 mg, 60%) . EM (APCI+) 300 [M+l]+. RMN XH, 300-132 MHz, CDC13) d 8.89 (s, ÍH) ; 8.58 (d, J = 4.2 Hz, ÍH) ; 7.87 (dt, J = 8.0 Hz, J = 1.9 Hz, ÍH) ; 7.34 (dd, J = 3.1 Hz, J = 4.9 Hz, 1 H) , 7.30 (c, J = 7.9 Hz, 2H) , .04 (s, ÍH) , 4.11 (dd, J = 13.9 Hz, J = 5.2 Hz, ÍH) , 3.43 (t, J = 10.7 Hz, ÍH) ; 3.23 - 3.04 (m, 2H) , 2.88 (dd, J = 4.7 Hz, J = 13.8 Hz, ÍH) , 2.77 (d, J = 11.0 Hz, ÍH) ; 2.55 - 2.34 (m, 2H) ; 2.19 - 1.97 (m, 2H) .
Ejemplo 2: (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) - (5-feniltiofen-2-il) metanona Mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, la sal de diclorhidrato de diazabiciclo [3.2.1] octano con ácido 5-feniltiofen-2-carboxílico proporciona el compuesto del título como una goma ámbar. EM (APCI+) 299 (M+l] + . RMN 1ñ, 300.132 MHz, CDC13) d 7.61 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H) , 7.40 (tt, J = 7.3, 1.6 Hz, 2H) , 7.34 (dt, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 3.6 Hz, ÍH) , 7.23 (d, J = 3.6 Hz, ÍH) , 4.98 ( , ÍH) ; 4.03 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, ÍH) , 3.37 ( , ÍH) , 3.09 (d, J = 13.1 Hz, ÍH) , 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 3H) , 2.77 (dd, J = 13.4, 4.2 Hz, ÍH) , 2.63 (d, J = 11.6 Hz, ÍH) , 2.06-1.97 (m, 2H) .
Ejemplo 3 [5- (4-clorofenil) furan-2-il] - (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) metanona Mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, la sal de diclorhidrato de diazabiciclo [3.2.1] octano se hace reaccionar con ácido 5- (4-clorofenil) furan-2-carboxílico para proporcionar el compuesto del título como una goma. EM (APCI+). 317/319 (M+l] + . RMN 1H, (300.132 MHz, CDC13) d 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = 3.5 Hz, ÍH) , 6.71 (d, J = 3.5 Hz, ÍH) , 5.08 (m, 1H) , 4.13 (dd, J = 13.8 Hz, J = 5.3 Hz, 1H) , 3.77 - 3.22 (m, ÍH) , 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 4 H) , 2.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 2.66 (d, J 9.9 Hz,' 1H) , 2.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H) .
Ejemplo 4: (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) - (5-fenilfuran-2-il)metanona Mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, se hace reaccionar la sal de diclorhidrato de diazabiciclo [3.2.1] octano con ácido 5-fenilfuran-2-carboxílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM (APCI+) 283 (M+l]+. RMN 1R, 300.132 MHz, CDC13) d 7.68 - 7.62 (m, 2H) , 7.50 - 7.32 (m, 4H) , 6.77 (s amplio, ÍH) , 5.56 (m, ÍH) , 4.72 (m, 1H) , 3.72 (m, 2H) , 3.38 (m, 5H) , 2.61 - 2.43 (m, ÍH) , 2.38 - 2.20 (m, ÍH) .
Ejemplo 5: Benzofuran-2-il- (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) -metanona Mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, se hace reaccionar la sal de diclorhidrato de diazabiciclo [3.2.1] octano con ácido 2-benzofurancarboxílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (34 mg, 60%).. EM (APCI+) 257 (M+l] + . RMN 1ti, (300.132 MHz, CDC13) d 7.68 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 7.42 (s, ÍH) , 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.39 (s, 1H) , 4.49 (dd, J = 4.5 Hz, J = 14.4 Hz, ÍH) , 3.67 (quinteto, J = 6.7 Hz, ÍH) , 3.53 (sexteto, J = 6.0 Hz, ÍH) , 3.44 - 3.02 (m, 4H) , 2.42 - 2.14 ( , 2H) , 1.61- 1.54 ( , ÍH) .
Ejemplo 6: (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) - (1-metil-lH-indol-2-il) metanona Mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, se hace reaccionar la sal de diclorhidrato de diazabiciclo [3.2.1] octano con ácido 3H-indol-2-carboxílico para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora. EM (APCI+) 270 (M+l] + . RMN XH, (300.132 MHz, CDC13) d 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.59 (s, ÍH) , .32-4.67 (m, ÍH) , 4.31-3.78 (m, ÍH) , 3.84 (s, 3H) , 3.08 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.88 - 2.71 (m, ÍH) , 2.69 - 2.54 (m, ÍH) , 1.99 ( , 2H) .
Ejemplo 7: bifenil-3-il- (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) -metanona Mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, la sal de diclorhidrato de diazabiciclo [3.2.1] octano con ácido bifenil-3-carboxílico proporciona el compuesto del título como una goma. EM (APCI+) 293 [M+l] + . RMN XH (300.132 MHz, CDC13) d 7.68-7.56 (m, 4H) , 7.49 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 5.24 (s amplio, ÍH) , 5.24 (s amplio, ÍH) , 3.41 (s amplio, 1H) , 3.13-2.95 (m, 4H) , 2.95-2.43 (m, 2H) ; 2.18-1.68 (m, 2H) . Ejemplo 8: (1, -diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) - (4-metoxifenil) -metanona Mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se hace reaccionar la sal diclorhidrato de diazabiciclo [ 3.2.1 ] octano con ácido 4-metoxibenzoico para proporcionar el compuesto del título como una película blancuzca. EM (APCI+) 247 [M+l]+. RMN 1E (300.132 MHz, CDC13) d 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H), 3.29 (m, ÍH), 3.07 (d J = 10.2 Hz, 4H) , 2.86-2.73 (m, 2H), 2.66 (d, J = 10.7 Hz, 2H) , 2.00 ( , 2H) . Ejemplo 9: (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) -) lfí-indol-5-il) -metanona Mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se hace reaccionar la sal diclorhidrato de diazabiciclo [3.2.1] octano con ácido 3H-indol-5-carboxílico para proporcionar el compuesto del título como una película blancuzca. EM (APCI+) 265 [M+l]+. RMN aH (300.132 MHz, CDC13) d 8.36 (s amplio, 1H) , 7.72 (s, ÍH) , 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.26 (m, ÍH) , 6.60 (s, 1H) , 3.70-3.16 (m, 1H) , 3.09 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.85-2.66 (m, 1H) , 2.66-2.52 (m, 1H) , 1.98 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) . Ejemplo 10: (1, 4 -diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) -) naftalen-2-il-metanona Mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se hace reaccionar la sal diclorhidrato de diazabiciclo [3.2.1] octano con ácido naftalen-2-carboxílico para proporcionar el compuesto del título como una goma ámbar. EM (APCI+) 267 [M+l] + . RMN XH (300.132 MHz, CDC13) d 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.87 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 7.54 (m, 2H) , 7.48 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, ÍH) , 5.26 (m, ÍH) , 4.30 (m, ÍH) , 3.43 ( , ÍH) , 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 3.05 (m, 2H) , 2.88 (m, 1H) , 2.75-2.46 (m, 1H) , 2.00 (s, 2H) . Ejemplo llj_ 4-[5-( (R) -1, 4-diazabiciclo [3.2.1] octan-4-carbonil) -tiofen-2-il] -N,N-dimetilbenzamida a) 4- (5-bromotiofen-2-il) N^N-dimetilbenzamida Se agitan ácido 4-N,N-dimetilaminocarbonil) fenilborónico (415 mg, 2.15 mmoles), 2, 5-dibromotiofeno (1.14 gramos, 4.73 mmoles), carbonato de cesio (2.1 gramos, 6.45 mmoles) y tetrakis (trifenilfosina) paladio (240 mg, 0.22 mmoles) en etilenglicoldimetiléter/agua/etanol (7:3:2, 20 ml) . La mezcla se calienta en un matraz de fondo redondo a 80°C durante la noche. La mezcla se enfría, se trata con agua y se extrae con cloroformo tres veces . Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan bajo presión reducida para proporcionar el producto como un aceite. El aceite se purifica sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo 40% en hexanos como eluyente. El compuesto se obtiene como un sólido amarillo claro (59% de recuperación). RMN XH (300.132 MHz, DMSO): d 7.67 (d, J = 9.4 (Hz, ÍH) , 7.46-7.43 (m, 3H) , 7.29 (d, J = 4.7 Hz, ÍH) , 2.95 (s, 6H) , EM m/z: 311 (M+H) Y b) éster etílico del ácido 5- (4-dimetilcarbamoilfenil) -tiofen-2-carboxílico. Se .captan en 2 ml de etanol 4- (5-bromotiofen-2-il) -N, N-dimetilbenzamida (155 mg, 0.50 mmoles), dicloruro de bistrifenilfosfina de paladio (18 mg, 0.025 mmoles) y trietilamina (119 mg, 1.18 mmoles) en un tubo de reacción endeavor de 8 ml . La solución después se capta a 20 atm de monóxido de carbono y se calienta a 100°C durante 24 horas. La solución se filtra con enfriamiento a través de tierra de diatomaceas lavado con etanol . Las aguas madres resultantes se concentran bajo presión reducida hasta un aceite. El aceite se purifica sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo 35% en hexanos como el eluyente. El compuesto se obtiene como un sólido amarillo claro (84% de recuperación) .
RMN XH (300.132 MHz, DMSO) : d 7.85-7.78 (m, 3H) , 7.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 4.32 (c, J = 7.1 Hz , 2H) , 2.96 (s, 6H) , 1.32 (t, J = 7.1 Hz , 3H) ; EM m/z: 304 (M+H) Y c) 5- (4-dimetilcarbamoilfenil) -tiofeno-2-carboxilato de litio Se capta el éster etílico del ácido 5- (4-dimetilcarbamoilf enil) -tiofen-2-carboxílico en tetrahidro-furano/metanol/agua (1:1:1,6 ml) y se agrega hidróxido de litio (19 mg, 0.45 mmoles) y la solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla completa se evapora bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido blanco (100% de recuperación) . EM m/z: 276 (M+H) Y d) Se disuelven en 5 ml de N, N-dimetilf ormamida (5R) -1,4-diazabiciclo [3.2.1] octan (102 mg, 0.55 mmoles), 5- (4-dimetilcarbamoilf enil) -tiofen- 2 -carboxilato de litio (152 mg, 0.55 mmoles) y tetrafluoroborato de 2(1H-benzotriazol-1- il) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio (177 mg, 0.55 mmoles) , 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0.55 mmoles) y diisopropiletilamina (223 mg , 1.72 mmoles) , y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución se trata con hidróxido de sodio 1 N y se extrae con cloroformo 3 veces. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan bajo presión reducida para proporcionar el producto como un aceite. El material se purifica por gel de sílice utilizando 5% de metanol amoniacado 7 N en cloroformo. El compuesto del título se obtiene como un sólido canela (22% de" recuperación) . RMN 1H (300.132 MHz, DMSO) : d 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.49-7.42 (m, 3H) , 4.79 (s, ÍH) , 3.84-3.75. ( , ÍH) , 2.96 (s, 6H) , 2.89-2.76 (m, 5H) , 2.69-2.55 (m, ÍH) , 2.46-2.43 (m, 1H) , 1.93 (s, 2H) ; EM m/z: 370 (M+H) Y Se sintetizan los siguientes compuestos de una manera análoga al Ejemplo 11. Ejemplo 12: 3-[5-( (R) -1, 4-diazabiciclo [2.3.1] octan-4-carbonil) -tiof en-2-il] -N,N-dimet ilbenzamida.
Por un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 se obtiene el compuesto del título como un sólido canela con un rendimiento de 22%. RM? XH (300.132 MHz, DMSO): d 7.78-7.67 (m, 2H) , 7.61-7.45 (m, 2H) , 7.43-7.34 (m, 2H) , 4.79 (s, 1H) , 3.86-3.75 (m, 2H) , 3.01-2.77 (m, 8H) , 2.69-2.55 (m, 2H) , 2.47-2.43 (m, 2H) , 1.96-1.90 (m, 2H) , EM m/z: 370 (M+H)+. Ejemplo 13: clorhidrato de (R) -1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4il- (5-feniloxazol-2-il) -metanona Se agregan 6 ml de DMF a un matraz de reacción que contiene 5-fenil-oxazol-2-carboxilato de litio (232 mg, 1.19 mmoles), TBTU (369 mg, 1.15 mmoles) y HOBt (155 mg, 1.15 mmoles) . En un frasco separado se mezclan en 7 ml de DMF diclorhidrato de (R) -1, 4-diazabiciclo [2.3.1] octano (200 mg, 1.08 mmoles) y diisopropiletilamina (0.59 ml, 3.4 mmoles) para proporcionar una solución la cual se agrega al matraz de reacción. La mezcla de reacción resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla después se divide entre EtOAc y NaOH 1 N. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran al vacío.
El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (CHC13 100% a MeOH 3% (que contiene NH3 7 N) en CHC13) para proporcionar un aceite viscoso incoloro como el producto de base libre. El aceite se disuelve en 2 ml de CHC13 y se agregan 20 ml de dietiléter. Se agregan aproximadamente 0.5 ml de HCl 4 N en dioxano y el precipitado resultante se recolecta por filtración al vacío. Se obtienen 253 mg del compuesto del título como un sólido blanco. RMN 1H 300 MHz, temperatura ambiente, dmso-d6: d 11.5 (s amplio, ÍH) ; 7.96 (s, ÍH) ; 7.8 (m, 2H) ; 7.5 (m, 3H) , 5.88, 5.33 (2 s amplio, 1H) , 5.02-4.43 (2m, ÍH) ; 3.9-3.2 (m, 7H) ; 2.4 (m, ÍH) , 2.21 (m, ÍH) . RMN aH; 300 MHz, 90 °C, dmso-d6 d 7.78 (m, 3H) ; 7.5 (m, 3H) ; 5.6 (m amplio, ÍH) ; 4.7 (m amplio, ÍH) ; 3-8-3.2 (m, 7H) ; 2.46 (m, 1H) ; 2.25 ( , 1H) . LC/EM (APcI) : (M+H)+ = 284.1. Ejemplo 14: diclorhidrato de (R) -1, -diazabiciclo [3.2.1] oct- 4il- (5-piridin-3-il-oxazol-2-il) -metanona a) éster terbutílico del ácido (2-oxo-2-piridin-3-il-etil) -carbámico A una solución de 3-bromopiridina (1.21 ml, 12.6 mmoles) en 15 ml de THF seco se agrega cloruro de isopropil-magnesio (2 M en THF, 6.3 ml, 12.6 mmoles) a temperatura ambiente bajo N2. Después de 45 min, en un matraz separado se agrega cloruro de isopripilmagnesio (4.9 ml . 9.8 mmoles) a una suspensión enfriada (-15 a -10 °C) de N- (terbutoxicarbonil ) glicina N' -metoxi-N'-metilamida (2.18 g, .0 mmoles) en 15 ml de THF seco bajo ?2. Después de que la reacción de intercambio de Br-Mg se ha agitado por un total de 1 h, la mezcla resultante se agrega a la solución aniónica de amida de Weinreb. Después de que se ha agregado el conte-nido completo, se permite que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla después se divide entre EtOAc y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano 100% a 25% de EtOAc/hexano) para proporconar 1.57 g (66%) de un sólido blanco como el producto deseado. RMN 1H: 300 MHz, CDC13 d 9.17 ( , 1H) , 8.82 ( , ÍH) , 8.23 (m, ÍH) , 7.44 (m, 1H) , 5.45 (s amplio, ÍH) ; 4.66 (d, 2H) ; 1.48 (s, 9H) . b) diclorhidrato de 2-amino-l-piridin-il-etanona A una solución de éster terbutílico de ácido (2-oxo-2-piridin-3-il-etil) -carbámico en 7 ml de MeOH se agregan 7 ml de HCl 5-6N en 2-propanol. La mezcla se calienta a 50 °C durante 2 h y después se concentra al vacío y se seca al alto vacío. Se obtiene un rendimiento cuantitativo de un sólido blancuzco y se utiliza sin purificación adicional. c) éster etílico del ácido N- (2-oxo-2-piridin-3-il-etil) -oxalámico A una mezcla enfriada (baño con hielo) de diclorhidrato de 2-amino-l-piridin-3-il-etanona (913 mg, 4.37 mmoles) y clorooxoacetato de etilo (0.54 ml, 4.8 mmoles) en 15 ml de CH2C12 se agrega trietilamina (1.9 ml, 13.6 mmoles) . La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla después se divide entre CH2C12 y agua. Las capas se separa y la capa acuosa se extrae con CH2C12. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc 20% en hexano a EtOAc 80% en hexano). LC/EM (APcI): (M+H)+ = 237.1 d) éster etílico del ácido 5-piridin-3-il-oxazol-2-carboxílico A una mezcla enfriada (baño con hielo) del éster etílico del ácido N- (2-oxo-2-piridin-2-il-etil) -oxalámico (750 mg, 3.18 mmoles) trifenilfosfina (1.89 g, 7.21 mmoles) y hexacloroetano (1.55 g, 6.55 mmoles) en 30 ml de CH2C12 se agrega trietilamina (1.67 ml, 11.96 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 1 h y después se somete a cromato-grafía sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexano) . Se recolectan 700 mg de un sólido blancuzco que corresponde al oxazol deseado y que contiene una cantidad pequeña de óxido de trifenilfosfina. RMN aH: 300 MHz, CDC13 d 9.02 (s, ÍH) ; 8.65 (m, ÍH) ; 8.06 (m, ÍH)"; 7.62 (s, ÍH) ; 7.42 ( , ÍH) ; 4.51 (cuartete, 2H) ; 1.47 (t, 3H) . LC/EM (Apcl) : (M+H) + = 219.1. e) 5-piridin-3-il-oxazol-2-carboxilato de litio Una solución de LiOH.H20 (133 mg, 3.18 mmoles) en 7 ml de agua se agrega a una solución en agitación de éster etílico de ácido 5-piridin-3~il-oxazol-2-carboxílico (700 mg, 3.18 mmoles) en 7 ml de THF. Se agrega 1 ml de MeOH y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se concentra al vacío y el sólido amarillo claro resultante se tritura con acetona. Después de separación de acetona y secado bajo alto vacío se obtienen 530 mg de un sólido blancuzco. f) diclorhidrato de (R) -1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct- 4-il- (5-piridin-3-il-oxazol-2-il) -metanona Se agregan 6 ml de DMF a un matraz de reacción que contiene 5-piridin-3-il-oxazol-2-carboxilato de litio (530 mg, 2.7 mmoles), TBTU (867 mg, 2.7 mmoles) y HOBt (365 mg, 2.7 mmoles). En un frasco separado se mezclan en 7 ml de DMF diclorhidrato de (R)-l,4-- 5 diazabiciclo [3.2.1] octano (500 mg, 2.7 mmoles) y diisopropiletilamina (1.41 ml, 8.1 mmoles) para proporcionar una solución la cual se agrega al matraz de reacción. La mezcla de reacción resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (CHC13 100% a MeOH 3% (que contiene NH3 7N) en CHC13) para proporcionar un aceite viscoso incoloro como el producto de base libre. El aceite se disuelve en 2 ml de CHC13 y se agregan 20 ml de dietiléter. Se agregan aproximadamente 2 ml de HCl 4 N en dioxano y el precipitado resultante se recolecta por filtración al vacío. Se obtienen 495 mg del compuesto del título como un sólido higroscópico blanco. RMN XH 300 MHz, temperatura ambiente, dmso-d6: d 11.0 (s amplio, 1H) ; 9.08 (s, ÍH) , 8.68 (d, 1H) ; 8.25 (d, ÍH) ; 8.12 (s, ÍH) ; 7.64 (m, ÍH) ; 5.83, 5.34 (2 s amplio, ÍH) ; 4.97, 4.42 (2 m, ÍH) ; 4.0-3.2 (m, 7H) ; 2.4 (m, ÍH) , 2.24 (m, ÍH) . LC/EM (Apcl) : (M+H) + = 285.2. Ejemplo 15: (R) -1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4il- (5-piridin-4- il-oxazol-2-il) -metanona a) éster terbutílico del ácido (2-oxo-2-piridin-4- 25 il-etil) -carbámico Se trata clorhidrato de 4-bromopiridina (2.45 g, 12.6 mmoles) con 65 ml de Na2C03 acuoso 5% y se extrae dos veces con 30 ml de Et20. Los extractos etéreos se secan sobre MgS04, se filtran y el solvente se separa al vacío. El residuo se disuelve inmediatamente en THF seco y se agrega cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 6.3 ml, 12.6 mmoles) a temperatura ambiente bajo N2. Después de 45 min, en un matraz separado se agrega cloruro de isopropilmagnesio (4.9 ml, 9.8 mmoles) a una suspensión enfriada (-15 a -10°C) de N- (terbutoxicarbonil) glicina N'-metoxi-N' -metila-mida (2.18 g, 10.0 mmoles) en 15 ml de THF seco bajo ?2. Después de que la reacción de intercambio de Br-Mg se ha agitado por un total de 1 h, la mezcla resultante se agrega a la solución de anión de amida de Weinreb. Después de que se ha agregado el contenido completo, se permite que la mezcla de reacción se entibie a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla después se divide entre EtOAc y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano 100% a 30% de EtOAc/hexano) para proporcionar 1.2 g de un sólido ámbar como el producto deseado. RMN 1H: 300 MHz, CDC13 d 8.67 (d, ÍH) ; 8.04 (d, 1H) ; 7.85 (m, 1H) ; 7.5 (m, ÍH) ; 5.36 (s amplio, ÍH) ; 4.88 (d, 2H) ; 1.48 (s, 9H) . b) diclorhidrato de 2-amino-l-piridin-4-il-etanona A una solución del éster terbutílico del ácido (2-oxo-2-piridin-4-il-etil) -carbámico en 7 ml de MeOH se agrega HCl 5-6 N en 7 ml de 2-propanol. La mezcla se calienta a 50 °C durante 2 h y después se concentra al vacío y se seca al alto vacío. El producto se obtiene con un rendimiento cuantitativo de un sólido blancuzco y se utiliza sin purificación adicional . c) éster etílico del ácido 5-piridin-4-il-oxazol-2-carboxílico' A una mezcla enfriada (baño de hielo) de 5.08 mmoles de diclorhidrato de 2-amino-l-piridin-3-il-etanona y clorooxoacetato de etilo (0.62 ml, 5.5 mmoles) en 20 ml de CH2C12 se agrega trietilamina (2.26 ml, 16.25 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla después se divide entre CH2C12 y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C12. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran al vacío. LC/EM (APcI): (M+H)+ = 219.1 que corresponde al oxazol ciclizado se observa como el componente principal en la mezcla de producto. También se observa un pico más pequeño que corresponde a la amida no ciclizada (M+H)+ = (237.1). La mezcla se somete a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexano 100% a 35% de EtOAc en hexano) para proporconar 142 mg (13%) del producto oxazol. d) 5-piridin-4-il-oxazol-2-carboxílato de litio Una solución de LiOH.H20 (30 mg, 0.17 mmoles) en 3 ml de agua se agrega a una solución en agitación del éster etílico del ácido 5-piridin-4-il-oxazol-2-carboxílico (140 mg, 0.64 mmoles) en 3 ml de THF. Se agregan 0.5 ml de MeOH y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra después al vacío y el sólido amarillo claro resultante se tritura con acetona. Después de la separación de acetona y secado bajo alto vacío se obtiene un rendimiento cuantitativo de un sólido blancuzco. RMN XH: 300 MHz, dmso-d6 d 8.62 (d, 2H) ; 7.83 (s, ÍH) ; 7.64 (d, 2H) . LC/EM (APcI) : (M+H)+ = 191.1. e) diclorhidrato de (R) -1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct- 4il- (5-piridin-4-il-oxazol-2-il) -metanona Se agregan 3 ml de DMF a un matraz de reacción que contiene 5-piridin-4-il-oxazol-2-carboxilato de litio (60 mg, 0.3 mmoles) TBTU (87 mg, 0.27 mmoles) y HOBt (36 mg, 0.27 mmoles). En un frasco separado se mezclan diclorhidrato de (R) -1, 4-diazabiciclo [3.2.1] octano (50 mg, 0.27 mmoles) y diisopropiletilamina (0.16 ml, 0.9 mmoles) en 2 ml de DMF para proporcionar una solución la cual se agrega al matraz de reacción. La mezcla de reacción resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra al vacío. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (CHC13 100% a MeOH 4% (que contiene NH3 7 N) en CHC13) para proporcionar un aceite viscoso incoloro como un producto de base libre. El aceite se disuelve en 1 ml de CHC13 y se agregan 10 ml de dietiléter. Se agregan aproximadamente 0.5 ml de HCl 4 N y el precipitado resultante se recolecta por filtración al vacío. Se obtienen 14 mg del compuesto del título como un sólido hidroscópico blancuzco. RMN 1H: 300 MHz, temperatura ambiente, dmso-ds d 11.38 (s amplio, ÍH) ; 8.87 (d, 2H) ; 8.44 (s, ÍH) ; 8.05 (d, 2H) ; 5.76, 5.33 (2 s amplio, ÍH) ; 4.93, 4.43 (2 m, ÍH) , 4.0-3.2 (m, 7H) ; 2.4 (m, ÍH) , 2.24 (m, 1H) . LC/EM (APcI) : (M+H)+ = 285.1. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de conformidad con la fórmula I: caracterizado porque: D se selecciona de oxigeno, azufre o N(RX)2; Ar1 se selecciona de un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre, o que se selecciona de un sistema de anillo aromático o heteroaromático fusionado de 8, 9 ó 10 miembros que tiene 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; E es un enlace sencillo -0, -So NR2; G se selecciona de hidrógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o Ar2, en donde Ar2 es un anillo aromático o heteroaromático 5 ó 6 miembros que tiene 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; en donde cada porción Ar1 o Ar2 independientemente está no sustituida o tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de -R3, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, -halógeno, -CN, -NO=, -" CF3, -S(0)nR3, -NR2R3, -CH2NR2R3, -OR3, -CH2OR3 o -C02R4; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente, cada vez que se presentan, de hidrógeno, -alguilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, -C(0)R4, -C(0)NHR4, -C02R4 o -S02R4, o R2 y R3, en combinación son -(CH2)jG(CH2)k-, en donde G es oxígeno, azufre, NR4 o un enlace; j es 2, 3 ó 4; k es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2, y R4 se selecciona independientemente, cada vez que se presenta, de hidrógeno, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o heteroarilo, y estereoisómeros, enantiómeros, precursores hidrolizables in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es oxígeno; Ar1 se selecciona de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 miembros que tiene 0 o 1 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre, o que se selecciona de un sistema de anillo - aromático o heteroaromático fusionado de 9 miembros que tiene 0, 1, 2 ó
  3. 3 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; en donde: E es un enlace sencillo; G se selecciona de hidrógeno, metoxi o Ar2, en donde Ar2 se selecciona de un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros que tiene 0 ó 1 átomos de nitrógeno, 0 ó 1 átomos de oxígeno y 0 ó 1 átomos de azufre; en donde cada porción Ar1 o Ar2 independientemente está no sustituida o tiene 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan de halógeno, -CN, -N02, -CF3, -CH3, o -C2H5; y estereoisómeros, enantiómeros, precursores hidrolizables in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del inismo. 3. El conpuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: D es oxígeno; Ar1 se selecciona de fenilo, furanilo, tiofenilo o 1-metil-lH-pirrolilo; E es un enlace sencillo; G se selecciona de hidrógeno, metoxi, fenilo o piridilo, y Ar1 tiene un sustituyente halógeno; y estereoisómeros, enantismeros, precursores hidrolizables in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: E representa un enlace sencillo; o un enantiómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Ar1 es furanilo o tiofenilo que tiene sustituyentes opcionales, como se define en la presente.
  6. 6. El conpuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) - (5-piridin-3-il-tiofen-2-il) -metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) - (5-feniltiofen-2-il) -metanona; [5- (4-clorofenil) -furan-2-il] - (1,4-diazabiciclo [3.2.1] oct- 4-il) -metanona; (l,4-diazabiciclo[3.2.1] oct-4-il) - (5-fenilfuran-2-il) -metanona; benzofuran-2-il- (1,4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) -metanona; (l,4-diazabiciclo[3.2.1]oct-4-il) - (l-metil-lH-indol-2-il) -metanona; bifenil-3-il- (4, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) -metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) - (4-metoxifenil) -metanona; (l,4-diazabiciclo[3.2.1]oct-4-il)- (lH-indol-5-il) -metanona; (1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il) -naftalen-2-il-metanona; 4- [5- ( (R) -1, 4-diazabiciclo [3.2.1] octan-4-carbonil) -tiofen-2-il] -N,N-su.metilbenzamida; 3- [5- ( (R) -1, -diazabiciclo [3.2.1] octan-4-carbonil) -tiofen-2-il] -N/N-dimetilbenzamida; clorhidrato de (R) -l,4-diazabiciclo[3.2.1]oct-4-il- (5- feniloxazol-2-il) -metanona; diclorhidrato de (R) -1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il- (5-piridin-3-iloxazol-2-il) -metanona o (R) -1, 4-diazabiciclo [3.2.1] oct-4-il (5-piridin-4-il-oxazol-2-il) -metanona, o estereoisómeros, enantiómeros, precursores hidrolizables in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para elaborar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición en la cual es benéfica la activación del receptor a7 nicotínico.
  8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la enfermedad o condición es ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca. -
  9. 9. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos o trastornos de deficiencia intelectual.
  10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el trastorno es enfermedad de Alzheimer, deficiencia en el aprendizaje, deficiencia de cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de la sinapsis colinérgica, desfase horario, adicción a nicotina, ansias, dolor o colitis ulcerativa.
  11. 11. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para elaborar un medicamento para inducir el cese del hábito de fumar.
  12. 12. Una composición . farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un diluyente, lubricante o portador farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, para elaborar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición en la cual es benéfica la activación del receptor a7 nicotínico.
  14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la enfermedad o condición es ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca.
  15. 15. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, para elaborar un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos o trastornos de deficiencia intelectual.
  16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde el trastorno es enfermedad de Alzheimer, deficiencia de aprendizaje, deficiencia de cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad con deficiencia de atención, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, síndrome de Tourette, trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de la sinapsis colinérgica, desfase horario, adicción a nicotina, ansias, dolor o colitis ulcerativa.
  17. 17. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, para elaborar un medicamento para inducir el cese del hábito de fumar.
  18. 18. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones humanas en las cuales es benéfica la activación del receptor al nicotínico, que se seleccionan de trastornos neurológicos, trastornos psicóticos, trastornos de deficiencia intelectual, enfermedad de Alzheimer, deficiencia de aprendizaje, deficiencia de cognición, deficiencia de atención, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención, ansiedad, esquizofrenia, manía o depresión maníaca, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, síndrome de Tourette o trastornos neurodegenerativos en los cuales existe pérdida de la sinapsis colinérgica.
  19. 19. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de desfase horario, dolor o colitis ulcerativa, o para facilitar el cese del hábito de fumar o el tratamiento de la adicción a nicotina o las ansias, que incluye la que resulta de la exposición a productos que contienen nicotina.
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