TW200526635A - Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity - Google Patents

Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity Download PDF

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Hidenori Mikamiyama
Minako Iwata
Yoshiyuki Taoda
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Shionogi & Co
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Description

200526635 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關具有抗病毒作用之新穎化合物，詳言之， 具有Η I V接合酶抑制活性之羥基嘧啶酮衍生物及含有它 之醫藥，尤其抗HIV藥。 【先前技術】 已知病毒，尤其逆病毒之一之人免疫不全病毒（Human Immunodeficiency Virus，下稱Η I V )會弓f起後天性免 疫不全症候群 （aids，下稱愛滋病）。愛滋病治療藥目前 以逆轉錄酶抑制劑（A Z T、3 T C等）及蛋白酶抑制劑 (Indinavir等）爲主流，但臨床上腎臟障礙副作用及由於耐 性病毒之出現，殷望開發其不同作用機制之抗HIV藥。 愛滋病之治療因易耐性病毒出現，故目前盛行多劑倂 用。現在，抗HIV藥臨床上用逆轉錄酶抑制劑及蛋白酶 抑制劑之2種，但相同作用機制之藥劑常呈現交叉耐性， 或僅呈附加效果而已，殷望開發不同作用機制之抗HIV 藥劑。 接合酶抑制劑有如雜環基有取代之羥基嘧啶酮衍生物 (參照：專利文獻1 )。及胺甲醯基有取代之羥基嘧啶酮 衍生物（參照··專利文獻2、3 )。 又，專利文獻2、3中記載羥基嘧啶酮衍生物稠合型化 合物爲公知（參照：專利文獻4〜6 )。 【專利文獻1】 W 0 2003/ 1 6275 200526635 【專利文獻2】 W 〇 2003 / 3 5076 【專利文獻3】 W Ο 2003 / 35077 【專利文獻4】 W 〇 2004/ 5 8756 【專利文獻5】 W 〇 2004/ 5 8757 【專利文獻6】 W Ο 2004/ 62613 【發明內容】 【發明欲解決之課題】 在上述狀況下殷望新穎接合酶抑制劑之開發。 【解決課題之手段】 經由本發明者致力硏究之結果，發現新穎羥基嘧啶酮衍生 物，其有強另Η I V接合酶抑制作用。因此，本發明化合物 及含有這些之醫藥可作爲抗病毒藥（例如抗逆病毒藥、抗Η I V 藥、抗 HTLV — 1( Human T cell leukemia virus type 1:人T細胞白血病病毒1型）藥、抗F I V ( Feline immunodeficiency virus * 貓愛滋病病毒）藥、抗 S I V ( Simian immunodeficiency virus :猴愛滋病病毒）藥），尤其 抗Η I V藥、抗A I DS藥、或其仲介疾病之治療藥等，因 而完成本發明。 即本發明爲有關以下之發明。 200526635 (1 )如下式化口物、其製藥上容許鹽、或其溶劑合物： Ar 〆、
(式中X爲任一下列基：
(式中C環爲與嘧啶環結合之原子所鄰接原子中至少1原子 爲非取代之氮原子之含氮芳香族雜環；R 1 〇爲氫或低烷基； D環爲芳基或雜芳基） Z1及z3各自爲單鍵、〇、s、s (=〇）或s〇2; z 2爲單鍵、低伸烷基或低伸烯基； A r爲可有取代之芳基或可有取代之雜芳基； R 1爲、低烷基、有取代之低烷基、可有取代之環烷基、可 有取代之環烷基低烷基、可有取代之芳基、可有取代之芳烷 基、可有取代之雜環基、或可有取代之雜環低烷基； R 2爲氫原子或可有取代之低烷基； 或可R1及R2與所鄰接原子一起形成可有取代之雜環； 但： X爲（a )所示基時，R 1不爲低烷基、 X爲（b )所示基時，R1及R2爲與所鄰接原子一起形成如 下（d )所示雜環： 200526635
Ν' R17 R11 一 R16 R13 ⑷ (式 取代 取代 代之 基、 或可 “ _ R 13 取代 甘 代之 m爲 3)) (2) 且A 許鹽 (3) 物、 (4) 及R17各自爲氫、可有 有取代之雜芳基、可有 取代之硫醇基、可有取 、或可有取代之胺甲醯
中 R11、R12、r14、Ri5、Rl6、 之低烷基、可有取代之芳基、可 之胺基、可有取代之羥基、可有 磺醯基、可有取代之胺磺醯基 nR"、nRl5、及R16與r17各自—起形成 〇，，； 爲氫、可有取代之低烷基、可有取代之低烷羰基、可有 之低烷基磺醯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之芳 、可有取代之芳烷基、可有取代之雜芳烷基、或可有取 雜芳羰基； 〇、1、2 或 3;n 爲 〇、ι、2 或 3;但 um + ng Z爲單鍵或〇；Z 2爲單鍵或低伸烷基；z 3爲單鍵； r爲可有取代之苯基之上述丨記載之化合物、其製藥容 、或其溶劑合物。 —Z1 - Z2—Z3— A『爲扣氟苄基之上述2記載之化合 其製藥容許鹽、或其溶劑合物。 式： 200526635
(式中各記號與上述1同意義）之上述1記載之化合物、其 製藥容許鹽、或其溶劑合物。 (5 )如下式
所示C環基爲如下所示之任一基之上述4記載之化合物、其 製藥容許鹽、或其溶劑合物：
-10- 200526635
N一N
其 (6 ) C環基爲如下所示之任一基之上述5記載之化合物 製藥容許鹽、或其溶劑合物
(7 ) R 1爲有取代之低k基、可有取代之環烷基、可有取代 之芳烷基、可有取代之雜環低院基、可有取代之芳基或可有 取代之雜環基’且各取代基爲選自〜NR3R4、_c (二〇） -11- 200526635 R 、— c( = 〇）NR3R4 (式中R3&R4各自爲氫原子、 經基、烷氧基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳烷氧基、 可有取代之胺基、可有取代之烷基、可有取代之環烷基、可 有取代之芳基、可有取代之雜環基、可有取代之芳烷基、可 有取代之雜芳烷基、可有取代之低烷羰基、可有取代之芳幾 基、可有取代之雜芳羰基、可有取代之胺甲醯基、可有取代 之胺甲醯羰基、低烷氧羰基羰基、羧羰基、低烷氧羰基、可 有取代之雜環羰基、低烷基磺醯基、可有取代之芳磺醯綦、 可有取代之雜芳磺醯基、或可有取代之低烷基磺醯基）、氧 基、及鹵素之基之上述1記載之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物。 (8) R1爲如下示之任一基之上述丨記載之化合物、其製_ 容許鹽、或其溶劑合物。
(式中R3及R4與前述同意義） (9 ) Z 1爲單鍵或〇；Z 2爲單鍵或低伸烷基；Z 3爲單_ ; -12- 200526635 A r爲可有取代之苯基；χ爲（a)所示基；C環基爲上述5 或6記載之基；R1爲上述7或8記載之基之上述1記載之化 合物、其製藥容許鹽、或其溶劑合物。 (10) X爲（a)所不基；R1及r2與所鄰接原子一起形成可 有取代之雜環之上述4記載之化合物、其製藥容許鹽、或其 溶劑合物。 (1 1 )如下式
(式中各記號與上述1同意義）上述4記載之化合物、其製 藥容許鹽、或其溶劑合物。
(1 2 )如下式
(l-b-1 ) (式中各記號與上述1同意義）上述1記載之化合物、其製 藥容許鹽、或其溶劑合物。 -13- 200526635 (13) Z 1 ^ 爲單鍵或〇；z 2爲單鍵或低伸烷基；z 3爲單鍵； 且A r爲可有取代之苯基之上述Η或12記載之化合物、其 製藥容許鹽、或其溶劑合物。 (14) 见爲丨、^爲〇或1之上述11或12記載之化合物、其 製藥容許鹽、或其溶劑合物。 (15) Rl1及R12各自爲氫或低烷基；Ri4及Rl5共與氫或一 起爲“ =0” ；R ^及r υ各自爲氫或低烷基之上述n或12 記載之化合物、其製藥容許鹽、或其溶劑合物。 (16) m爲1、^爲〇或1; R11及R12各自爲氫或低烷基； Rl4及R15共與氫或一起爲“ = 0，，；R16及R17各自爲氫或低 院基之上述11或12記載之化合物、其製藥容許鹽、或其溶 劑合物。
(l-c)
(式中各記號與上述1同意義）之上述1記載之化合物、其 製藥容許鹽、或其溶劑合物。 (1 8 )如下式 -14- 200526635
(l-c-1 ) (式中各記號與上述1同意義）之上述1記載之化合物、其 製藥容許鹽、或其溶劑合物。 (19) D環爲呋喃之上述I?或18記載之化合物、其製藥容 許鹽、或其溶劑合物。 (20) 含有上述1〜19中任一項記載之化合物、其製藥容許 鹽、或其溶劑合物之醫藥組成物。 (2 1 )抗病毒劑之上述2 〇記載之醫藥組成物。 (22 ) Η I V接合酶劑之上述20記載之醫藥組成物。 【發明之效果】 本發明化合物具有接合酶抑制活性、及/或具有病毒，尤 其Η I V細胞増殖抑制活性。故對接合酶參與之各種疾病及 病毒感染症（例如愛滋病）等之預防或治療有用。 [實施發明之最佳形態] 本說明書中所用之用語説明如下。各用語單獨或與其他 用語一起指如下意義。 「低伸烷基」乃指c 1〜6直鏈或分歧鏈之低伸烷基’例 如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基、乙基 伸乙基、五亞甲基或六亞甲基等。宜C1〜4直鏈狀之低伸 烷基，例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基或四亞甲基。尤宜 -15- 200526635 亞甲基或伸乙基。 「低伸烯基」乃指在上述「低伸烷基」有1個或其以上 之雙鍵之C2〜6直鏈或分歧鏈之低伸烯基，例如伸乙烯 基、伸丙烯基或伸丁烯基。宜C2〜3直鏈狀之低伸烯基， 例如伸乙烯基或伸丙烯基。 「烷基」乃指C 1〜1 0直鏈或分歧鏈之烷基，例如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正 己基、異己基、正庚基、正辛基、正基、正癸基等。宜 低烷基（C 1〜6 )、尤宜C 1〜4之低烷基，例如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異 己基。 「烯基」乃指在上述「烷基」有1個或其以上之雙鍵之 C2〜8直鏈或分歧鏈之烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯 基、3_甲基-2-丁烯基等。 「環烷基」乃指C 3〜1 0之環狀飽和烴基，例如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。宜 C3〜6之環烷基。 「環烷基低烷基」乃指以前述「環烷基」取代之前述 「低烷基」，例如環丙甲基、環丁甲基、環戊甲基等。 「環烯基」乃指C3〜1 0之環狀非芳香族烴基，例如環 丙烯基（例如1 -環丙烯基）、環丁烯基（例如1 -環丁烯 -16 - 200526635 基）、環戊烯基（例如1-環戊烯-1-基、2-環戊燒基、 3_環戊儲-1-基）、環己嫌基（例如1-環己燒-1-基、2 -環 己燦-1-基、3-¾己嫌-1-基）、環庚燒基（例如環庚燃 基）、環辛嫌基（例如1-環辛嫌基）等。 「芳基」乃指單環芳香族烴基（苯基）及多環芳香族@ 基（例如1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-恵基、^ 菲基、2 -菲基、3 -菲基、4 -菲基、9 -菲基等）。宜苯基或 萘基（1-萘基、2-萘基）。 「方鑛基」乃指有則述「方基」結合之幾基，例如苯鑛 基、1-萘羰基等。 「芳氧基」乃指有前述「芳基」結合之氧基，例如苯氧 基、1-萘氧基等。 「芳磺醯基」乃指有前述「芳基」結合之磺醯基，例如 苯磺醯基、1_萘磺醯基等。 「芳烷基」乃指有1〜3個上述「芳基」取代之上述 「烷基」，例如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、^ 萘甲基、2-萘甲基等）等。宜苄基。 「芳烷氧基」乃指有前述「芳烷基」結合之氧基，例如 苄氧基、二苯甲氧基等。 「雜環基」乃指「雜環」或「雜芳基」。 「雜環」乃指環內至少有1個以上氮原子、氧原子及/ 或硫原子而在取代可能之任意位置有鍵結之非芳香族雜環 基（宜5〜7員環），例如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-啦略啉基、1-吡咯啶基、2_吡咯啶基、吡咯啶基、^咪 -17- 200526635 唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑啶基、2-咪唑 啶基、4-咪唑啶基、1-吡唑啉基、3-毗唑啉基、4-吡唑啉 基、1 -卩比哩D定基、3 -吡唑Π定基、4 -吡哇D定基、N -哌啶基、 2 -哌啶基、3 -哌啶基、4 -哌啶基、1 -哌阱基、2 -哌畊基、 2- 嗎啉基、3-嗎啉基、N-嗎啉基、四氫吡喃基等。「非芳 香族雜環基」只要爲非芳香族則可飽和也可不飽和。 「雜芳基」乃指單環芳香族雜環基及稠合芳香族雜環 基。 單環芳香族雜環基乃指由環內可有1〜4個氧原子、硫 原子、及/或氮原子之5〜8員芳香環誘導之可在取代可 能之任意位置有鍵結之基。 稠合芳香族雜環基乃指環內可有1〜4個氧原子、硫原 子及/或氮原子之5〜8員芳香環與1〜4個5〜8員芳香 族碳環或其他5〜8員芳香族雜環稠合之可在取代可能之 任意位置有鍵結之基。 「雜芳基」可爲例如呋喃基（例如2-呋喃基、3-呋喃 基）、噻吩基（例如2-噻吩基、3-噻吩基）、吡咯基（例 如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基）、咪唑基（例如丨-咪 唑基、2-咪唑基、4-咪唑基）、吡唑基（例如1-吡唑基、 3- 吡唑基、4-吡唑基）、三唑基（例如 1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基）、四唑基 (例如1 -四唑基、2-四唑基、5 -四唑基）、噚唑基（例如 2_曙唑基、4-噚唑基、5-曙唑基）、異噚唑基（例如3_異 噚唑基、4-異噚唑基、5-異曙唑基）、噻唑基（例如2_噻 -18- 200526635 唑基、4-噻唑基、5 -噻唑基）、噻二唑基、異噻唑基（例 如 3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基）、吡啶基（例 如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基）、嗒畊基（例如3-嗒 阱基、4-嗒阱基）、嘧啶基（例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、 5 -嘧啶基）、呋吖基（例如3 -呋吖基）、吡阱基（例如 2-吡阱基）、噚二唑基（例如 1，3，4-噚二唑-2-基）、 苯并呋喃基（例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、 4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、 7-苯并[b]呋喃基）、苯并噻吩基（例如2-苯并[b]噻吩 基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩 基、6_苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基）、苯并咪唑基 (例如 1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基）、二苯并呋喃基、苯并噚唑基、喹喏啉基 (例如2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、6-喹喏啉基）、晬喏啉 基（例如3-啐喏啉基、4-晬喏啉基、5-啐喏啉基、6-晬喏 啉基、7-晬喏啉基、8-晬喏啉基）、喹唑咐基（例如2-喹 唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑 啉基、8 -喹唑啉基）、喹啉基（例如2 -喹啉基、3 -喹啉 基、4 -喹啉基、5 -喹啉基、6 -喹啉基、7 -喹啉基、8 -喹啉 基）、吠阱基（例如1-呔阱基、5-呔阱基、6-呔阱基）、 異喹啉基（例如1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、 5 -異嗤琳基、6 -異嗟琳基、7 -異Π奎琳基、8 -異B奎琳基）、 嘌呤基、喋啶基（例如2-喋啶基、4-喋啶基、6-喋啶基、 7-喋啶基）、咔唑基、啡啶基、吖啶基（例如1-吖啶基、 -19- 200526635 2 -吖啶基、3 -吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基）、吲哚基 (例如1 -卩引知基、2 -卩引除基、3 -卩引卩朵基、4 -卩引哄基、5 - D引 口木基、6 -昭丨噪基、7 - D引D朵基）、異H引噪基、啡哄基（例如 1-啡阱基、2-啡阱基）或啡噻阱基（例如啡噻阱基、2_ 啡噻阱基、3 -啡噻阱基、4 -啡噻阱基）等。 「雜芳羰基」乃指有前述「雜芳基」結合之羰基。 「雜方磺醯基」乃指有前述「雜芳基」結合之磺醯基。 「雜環」乃指構成上述雜環基之雜環。 「雜環羰基」乃指有上述雜環結合之羰基。 「烷氧基」之烷基部分與上述「烷基」同意義，「院氧 基」可爲例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。 「烷氧羰基」乃指有上述「烷氧基」取代之羰基，例如 甲氧鑛基、乙氧鑛基、正丙氧鑛基、異丙氧端基、正丁氧 鑛基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基等。宜C1〜C6之低 烷氧基。 「低烷氧羰基」乃指有上述「低烷氧基」結合之羰基。 「烷氧基烷基」乃指有上述「烷氧基」取代之上述「烷 基」，例如甲氧甲基、乙氧甲基、正丙氧甲基、異丙氧甲基、 正丁氧甲基、異丁氧甲基、第三丁氧甲基、甲氧基乙基、乙氧 基乙基、正丙氧基乙基、異丙氧基乙基、正丁氧基乙基、異丁 氧基乙基、第三丁氧基乙基等。 「低烷基磺醯基」乃指有上述「低烷基」取代之磺醯基，例 如甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、 -20 - 200526635 正丁基碯醯基、異丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺 醯基、正戊基磺醯基、異戊基磺醯基、新戊基磺醯基、第三戊 基磺醯基、正己基磺醯基、異己基磺醯基、正庚基磺醯基'正 辛基磺醯基、正壬基磺醯基、正癸基磺醯基等。宜甲基磺醯 基。 「可有取代之胺基」、「可有取代之胺甲醯基」、「可有取 代之胺甲醯羰基」之取代基可爲可有取代之烷基（例如甲基、 乙基、異丙基、苄基、胺甲醯基烷基（例如胺甲醯甲基）、單鲁 或二烷基胺甲醯基烷基（例如二甲胺甲醯基乙基）、羥基烷 基、雜環烷基（例如N-嗎啉基乙基、四氫吡喃基乙基）、烷 氧羰基烷基（例如乙氧基羰甲基、乙氧羰基乙基）、單或二烷 基胺基烷基（例如二甲胺基乙基）等）、烷氧基烷基（例如甲 氧基乙基、乙氧甲基、乙氧基乙基、異丙氧基乙基等）、醯基 (例如甲醯基、可有取代之烷羰基（例如乙醯基、丙醯基、丁 醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯基、己醯基、辛 醯基、甲氧基乙羰基、2，2,2-三氟乙基羰基、乙氧基羰甲羰 _ 基、烷氧基烷羰基（例如甲氧基乙羰基）、烷基胺甲醯基烷羰 基（例如甲基胺甲醯基乙羰基）、烷氧羰基乙醯基等）、可有 取代之芳羰基（例如苄醯基、甲苄醯基等）、可有取代之芳烷 基（例如苄基、4-氟苄基等）、羥基、可有取代之烷基磺醯基 (例如甲磺醯基、乙磺醯基、異丙基磺醯基、2,2,2-三氟乙磺 醯基、苄基磺醯基、甲氧基乙基磺醯基等）、烷基或鹵素可有 取代之芳磺醯基（例如苯磺醯基、甲苯磺醯基、4-氟苯磺醯 基）、環烷基（例如環丙基等）、烷基可有取代之芳基（例如 -21- 200526635 本基、三苯甲基等）、烷胺磺醯基（例如甲胺磺醯基、二甲胺 磺醯基等）、烷胺羰基（例如二甲胺羰基等）、烷氧羰基（例 如乙氧線基等）、環烷羰基（例如環丙羰基、環己羰基等）、 可有取代之胺磺醯基（例如胺磺醯基、甲基胺磺醯基、二甲胺 磺醯基等）、烷羰基胺基（例如甲羰基胺基）、雜環（例如 N-嗎啉基、四氫吡喃基）、可有取代之胺基（例如單或二烷基 胺基（例如二甲胺基）、甲醯基胺基）等。宜甲基。上述取代 基可爲單或二取代。 「可有取代之胺基」、「可有取代之胺甲醯基」、「可有取 代之胺甲醯羰基」之胺基可與胺基之2取代基所鄰接氮原子共 形成在環內含有硫原子及/或氧原子之含氮雜環（宜5〜7員 環、且宜飽和），該環可有氧基或羥基取代。形成環之硫原子 可有氧基取代。宜例如哌阱基、N-哌啶基、N-嗎啉基、N-吡咯 Π定基、_阱院基-2 -基、2 -氧基N -峨Π定基、2 -氧基N - B比略Π定 基、1，1-二氧化物-1，2-噻阱烷基-2-基、4-羥基N-嗎啉基等 5 員或6員環等。 「烷硫基」乃指.上述「烷基」在硫原子取代之基，例如甲硫 基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第 二丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、第 三戊硫基、正己硫基、異己硫基、正庚硫基、正辛硫基、正 硫基、正癸硫基等。宜C1〜6之烷基在硫原子取代之基。 「鹵烷基」乃指有1個以上鹵素取代之上述「烷基」。尤其 C1〜3之鹵素化烷基，例如三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、 1，1-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基等。 -22- 200526635 「鹵烷氧基」乃指上述「鹵烷基」在氧原子取代之基，例如 三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、l，l -二氯乙氧基、 2,2,2-三氯乙氧基等。 「醯基」乃指有上述「烷基」取代之羰基及上述「芳基」取 代之羰基，例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯 基、異戊醯基、特戊醯基、己醯基、辛醯基、十二醯基、节醯 基等。 「烷羰基」乃指有上述「烷基」取代之羰基，例如乙醯基、g 丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯基、 己醯基、辛醯基、十二醯基等。 「烷羰氧基」乃指上述「烷羰基」在氧原子取代之基，可爲 乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、異 戊醯氧基、特戊醯氧基、己醯氧基、辛醯氧基、十二醯氧基 等。 「雜環低烷基」乃指有上述「雜環基」取代之「低烷基」， 宜雜環低烷基。雜環低烷基尤宜有5〜7員含N環取代之異丙鲁 基。 「雜芳烷基」乃指有1〜3個上述「雜芳基」取代之上述 「院基」，尤其院基部分之C1〜4之雜芳垸基。尤其院基部分 爲C 1〜2雜芳烷基，例如呋喃甲基、噻吩曱基、吡咯甲基、咪 哇甲基、卩仕哇甲基、三Π坐甲基、四Π坐甲基、曙卩坐甲基、異卩号口坐 甲基、噻唑甲基、噻二唑甲基、異噻唑甲基、吡啶甲基、塔哄 甲基、嘧啶甲基、呋吖甲基、吡阱甲基、噚二唑甲基、苯并呋 喃甲基、苯并噻吩甲基、苯咪唑甲基、二苯并呋喃甲基、苯并 -23- 200526635 腭唑甲基、喹喏啉甲基、啐喏啉甲基、喹唑啉甲基、喹啉甲 基、呔阱甲基、異喹啉甲基、嘌呤甲基、喋啶甲基、咔哩甲 基、啡啶甲基、吖啶甲基、吲哚甲基、異吲哚甲基、啡哄甲 基、啡噻畊甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪 唑基乙基、吡唑基乙基、三唑基乙基、四唑基乙基、噚D坐基乙 基、異噚唑基乙基、噻唑基乙基、噻二唑基乙基、異噻唑基乙 基、吡啶基乙基、嗒阱基乙基、嘧啶基乙基、呋吖基乙基、吡 阱基乙基、噚二唑基乙基、苯并呋喃基乙基、苯并噻吩基乙 基、苯咪唑基乙基、二苯并呋喃基乙基、苯并噚唑基乙基、喹 Π右咐基乙基、卩辛D若琳基乙基、嗤Π坐琳基乙基、D奎琳基乙基、吹 哄基乙基、異喹啉基乙基、嘌呤基乙基、喋啶基乙基、咔唑基 乙基、啡啶基乙基、吖啶基乙基、吲哚基乙基、異吲哚基乙 基、啡阱基乙基或啡噻阱基乙基等。 「有取代之低烷基」、「可有取代之低烷基」「可有取代之 環院基」、「可有取代之環烷基低烷基」、「可有取代之低烷 鑛基」、「可有取代之芳基」、「可有取代之芳烷基」、「可 有取代之芳羰基」、「可有取代之雜環基」、「可有取代之雜 環」、「可有取代之雜環低烷基」「可有取代之雜環羰基」 可有取代之雜芳基」、「可有取代之雜環」、「可有取代之 雑方k基」、「可有取代之芳氧基」、「可有取代之雜芳氧 基」、「可有取代之芳硫基」、「可有取代之雜芳硫基」、 可有取代之方烷氧基」、「可有取代之芳磺醯基」、「可有 取代之雜芳磺醯基」'「可有取代之經基」、「可有取代之硫 醇基」、「可有取代之擴醯基」、「可有取代之低院擴醯 •24- 200526635 基」、「可有取代之雜芳羰基」、「可有取代之苯基」等有取 代基時，這些可例如各自以相同或相異之1〜4個選自取代基 群B之基在任意位置取代。 取代基群B之例可爲例如經基、竣基、鹵素（ρ、c 1、B r、 I)、鹵烷基（例如CF3、CH2CF3、 CH2CC13等）、院基（例 如甲基、乙基、異丙基、第三丁基等）、烯基（例如乙烯 基）、炔基（例如乙炔基）、環烷基（例如環丙基）、環烯基 (例如環丙烯基）、烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、0 丁氧基等）、烯氧基（例如乙烯氧基、烯丙氧基等）、烷氧羰 基（例如甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基等）、硝基、亞 硝基、可有取代之胺基（例如烷基胺基（例如甲基胺基、乙基 胺基、二甲胺基等）、醯基胺基（例如乙醯基胺基、苄醯基胺 基等）、芳烷基胺基（例如苄基胺基、三苯甲基胺基）、羥基 胺基等）、疊氮基、芳基（例如苯基等）、芳烷基（例如苄基 等）、氰基、異氰基、異氰氧基、硫氰氧基、異硫氰氧基、氫 硫基、烷硫基（例如甲硫基等）、烷基磺醯基（例如甲磺醯 _ 基、乙磺醯基）、可有取代之胺甲醯基（例如烷基胺甲醯基 (例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲胺甲醯基等） 等）、胺磺醯基、醯基（例如甲醯基、乙醯基等）、甲醯氧 基、鹵甲醯基、酸草醯基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、硫 胺甲醯基、亞磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、肼基、疊氮基、脲 基、甲脒基、胍基、酞醯亞胺基、氧基、及雜環等。 (更佳態樣） 化合物（I)中X乃示前述（a) 、（b)或（c)之基。 -25- 200526635 宜
)之基中c環乃指在與嚼D定環結合之原子所鄰接原子 中 至少1原子爲非取代之氮原子之含氮芳香族雜環。虛線乃
示鍵之存在或不存在。曲線部分乃示構成C環之原子及結合’ 只要選擇成C環爲芳香性即可。c環宜與嘧啶環結合之原子爲 碳原子，該碳原子與所鄰接一方之原子以雙鍵結合’與所鄰接 他方之原子以單鍵結合。C環宜5〜8員環，尤宜5或6貝 環，也可爲與其他環（例如碳環、雜環）之稠合環。C環除1 個N原子以外，更可含有1〜4個選自〇、s及N原子、且1 〜3個相同或相異之雜原子。C環宜含有1或2個N原子、或 含有1或2個N原子且含有1個〇或s原子。
C環爲單環之例可爲吡咯-2-基、咪唑-2-基、咪唑-心基、吡 唑-3-基、三唑、3_基、四唑_5_基、噚唑基、噚唑_4-基、異 噚唑-3-基、噻唑-2_基、噻唑_4_基、^，扣噻二唑_2-基、1，2,4· 噻一唑-5-基、1，2,4-噻二唑-3-基、1，3,4-腭二唑 _2-基、丨，2,4-噚二唑-5-基、丨，2,心噚二唑_3_基、異噻唑_3-基、吡啶-2-基、 口合阱-3-基、吡阱_2-基、嘧啶基、嘧啶基、呋吖-3-基 等。尤宜咪哗_ 2 -基、咪哇_ 4 -基、吡哇_ 3 -基、三嗤-3 —基、四 唑_5-基、噚唑-2-基、噚唑-4-基、異腭唑基、噻唑-2-基、 噻唑-4-基、l53,4_噻二唑_八基、丨，2，心噻二唑基、1，2,4-噻 -26- 200526635 二唑-3-基、1，3,4 -卩f 二唑-2-基、1，2,4 -卩f 二唑-5-基、1，2,4 -噚 二唑-3 -基、異噻唑-3 -基、吡啶-2 -基、嗒畊-3 -基、吡畊-2 -基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、呋吖-3-基等。 C環爲稠合環之例可爲在上述單環與1〜4個5〜8員芳香族 碳環（5〜8員芳香族碳環）及/或其他5〜8員芳香族雜環 (環內可含有1〜4個〇原子、S原子及/或N原子之5〜8員 芳香族雜環）稠合之雜芳基。稠合之芳香環宜爲5員或6員 環。例如苯并咪唑-2-基、苯并噚唑-2-基、喹喏啉-2-基、啐喏 籲 啉-3-基、喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹啉-2-基、呔阱-1-基、異卩奎琳-1-基、異唾琳-3-基、嚷卩令-2-基、嘿卩令-6-基、嘿 呤-8-基、喋啶-2-基、喋啶-4-基、喋啶-6-基、喋啶-7-基、咔 唑-1-基、啡啶-6-基、吲哚-2-基、異吲哚-1-基等。 C環宜爲如下示環：
-27- 200526635
[y丨〇-丨 〇一N S——N
N一N
c環尤宜爲如下示環：
N—N N—N
特宜爲噚唑或噻唑。 X爲（b )之基中R1Q宜氫或Cl〜C4烷基（例如甲 基），尤其氫。 X爲（c)之基中D環宜雜芳基，尤宜5〜6員之含有〇、 -28- 200526635 S及/或N原子1〜2個、宜1個之環，尤其宜呋喃。 Z1及Z3各自爲單鍵、〇、S 、S ( = 〇）或S〇2。Z1宜 單鍵或〇。Z 3宜單鍵。 Z 2爲單鍵、低伸烷基或低伸烯基、宜單鍵、亞甲基或伸乙 基。 A r爲可有取代之芳基或可有取代之雜芳基、宜可有取代之 芳基，尤宜可有鹵素取代之芳基。 一 Z^Z2— Z3— Ar宜Z1爲單鍵或〇；Z2爲單鍵、亞 φ 甲基或伸乙基；Z3爲單鍵；及A r爲可有取代之芳基（特宜 可有鹵素取代之苯基）。一 Z1 - Z2 - Z3 - A r尤宜4-氟苄 基及4-氟苯氧基等。 R 1爲低烷基、有取代之低烷基、可有取代之環烷基、可有 取代之環烷基低烷基、可有取代之芳基、可有取代之芳烷基、 可有取代之雜環基、或可有取代之雜環低烷基，宜有取代之低 院基、可有取代之環烷基、可有取代之芳烷基、可有取代之雜 環基或可有取代之雜環低烷基。該雜環低烷基包含雜環低烷基鲁 及雜芳烷基。 有取代之低烷基之低烷基宜甲基、異丙基等。 R1之各「可有取代之」或「有取代之」中取代基可選自前 述取代基群B，宜選自—NR3R4、一 c ( = 〇）R3及一 c (二〇）NR3R4、及氧基、鹵素或後述R8、R9等。 R3及R4各自爲氫 '羥基、鹵素、烷氧基、可有取代之芳氧 基、可有取代之芳烷氧基、可有取代之胺基、可有取代之烷 基、可有取代之環烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜環 -29- 200526635 基、可有取代之芳烷基、可有取代之雜芳烷基、可有取代之低 烷羰基、可有取代之芳羰基、可有取代之胺甲醯基、可有取代 之胺甲醯羰基、低烷氧羰基羰基、羧羰基、低烷氧羰基、可有 取代之雜環羰基、低烷基磺醯基、可有取代之芳磺醯基或可有 取代之雜芳磺醯基。 R3及R4之更佳組合爲（R3，R4) = (H，H)、（H， Me) 、 （H’COMe) 、 （H，C〇C〇NMe2)、 (H，C〇C〇NHMe) 、 （H，C〇Ph) 、 （H，C〇-
吡啶基）、（Me ，Me) 、 （Me ，C〇Me) 、 （M e , c 〇 C Ο N M e 2 ) 、 （Me ，C〇C〇NHMe)、
(Me，C〇Ph)、（Me，C〇-2-吡啶基）、（H ，C 〇C〇〇H) 、 （H，一 S〇2—(可有取代之甲基））、 (H，C〇CH2〇Me) 、 （H，C〇CH2C1) 、 （H， c〇-環丙基）、（H,可有取代之胺甲醯基）、（H，烷羰 基）、（Η’可有取代之芳羰基）、（H，可有取代之雜芳羰 基）等。可有取代之之取代基宜鹵素、低烷氧基、羥基、羧基 等。 R 1更宜以下所示之任一基。 •30- 200526635
(式中R3及R4與前述同意義） 上述基中R 3結合在苯環或雜環時，R 3之適宜態樣爲鹵素、 低院基礦酶基、低院幾基、可有取代之雜環基（宜可有取代之 雜)、可有取代之低烷羰基胺基、可有取代之低烷基磺醯基 胺基之例示。 R 1也可以別態樣之如下示基。 -31- 200526635
R8
(式中R8及R9各自爲1)氫、2)可有取代之低烷基（可有 取代基：Ο Η、低烷氧基、鹵素化低烷氧基、低烷醯基、低烷 氧羰基、低烷硫基、單或二低烷基取代之胺基、可有單或二低 烷基取代之胺甲醯基）、3 )低烷羰基、4 )低烷氧羰基、5 ) 可有單或二低烷基取代之胺甲醯基、6 )可有單或二低烷基取 代之胺基取代之低烷羰基、7 )低烷基磺醯基等。） R 1更宜 1 )可有取代之苄基（取代基例如鹵素）、2 )可有取代之含Ν 脂肪族5〜7員環（取代基例如可有取代之低烷羰基、可有取 代之低烷基磺醯基）、3 )以可有取代之胺基取代之低烷基 (胺基上取代基之例如低烷基、可有取代之低烷羰基（取代 基：低烷氧基、鹵素、氧基、胺基、低烷基胺基）、環烷羰 基、羧羰基、可有取代之低烷基磺醯基（取代基：低烷氧基、 -32- 200526635 鹵素、氧基、胺基、低烷基胺基）、雜環羰基））、4 )可有 取代之苯基（取代基之例如可有取代之雜環、可有取代之低烷 羰基胺基、可有取代之低烷基磺醯基胺基）等。 R 2爲氫或可有取代之低烷基、宜氫或低烷基（例如甲 基）。 別態樣中，R 1及R 2與所鄰接原子一起形成可有取代之雜 環。該雜環宜雜環，環內含有至少1個N原子。尤宜環內含1 個N原子，更含有1個選自〇、S及N之別雜原子、宜含有1 _ 個N原子。取代基有後述R 11〜R 17所示基之例示。 R 1及R 2與所鄰接原子一起形成可有取代之雜環時，宜形成 以下（d )所示雜環。
'及R17各自爲氫、可有
(式中 R11、R12、R14、R15、R 取代之低烷基、可有取代之芳基、可有取代之雜芳基、可有取 代之胺基、可有取代之羥基、可有取代之硫醇基、可有取代之 磺醯基、可有取代之胺磺醯基、或可有取代之胺甲醯基， 或R 與R 2、R14與R15、及R16與Ri7各可一起形成 R爲氫、可有取代之低烷基、可有取代之低烷羰基、可有 取代之低院基磺醯基、可有取代之胺甲醯基、可有取代之芳鑛 -33- 200526635 基、或可有取代之雜芳羰基； m 爲 0、1、2 或 3; η 爲 0、1、2 或 3;但 lgm+ng3) 宜m爲1或2、η爲0或1，尤宜111爲1、n爲〇或1，尤其 宜m爲1、η爲〇。 R 11及R 12宜皆爲低烷基（例如甲基）。 R 14及R 15宜皆爲氫或一起形成“ =0 ” 。 (R 16，R 17)宜（Η，Η ) 、（ Η，芳基）、（Η，低烷 基）或（低烷基，低烷基）。 R 宜氫、低烷基、可有取代之低烷羰基（取代基之例如氧 基、胺基、單或二低烷基胺基）、低烷基磺醯基、可有取代之 胺甲醯基（取代基之例如低烷基）、可有取代之芳羰基、可有 取代之芳烷基、可有取代之雜芳烷基或可有取代之雜芳羰基。 可有取代之芳羰基、可有取代之芳烷基、可有取代之雜芳烷基 或可有取代之雜芳羰基中取代基可爲羥基、胺基、單或二低烷 基胺基、低烷羰基胺基、低烷氧基、鹵素之例示。 (d )所示雜環之具體例如下： 鲁 -34- 200526635
化合物（I )更宜含以下之態樣： (1) Z1爲單鍵或〇；Z2爲單鍵、亞甲基或伸乙基；Z3 爲單鍵；A r爲可有取代之苯基。 (2) C環基爲前述（5)或（6)記載之基；R1爲前述 (7)或（8)記載之基。宜C環基爲前述（6)記載之基；R1 爲前述（8)記載之基。 (3 ) R 2爲氫原子或低烷基，尤宜甲基。 (4 )同時滿足上述（1 )〜（3 )。 -35- 200526635 (5) — Z1 — Z2 - Z3— A r爲可有取代之节基（例如4 -氟 卞基）或可有取代之卞氧基（例如4 -截苯氧基）；X爲（a ) 所示之基、C環基爲噚唑-2-基、噻唑-2-基或1，3,4-Df二唑_2_ 基；R2爲氫或甲基；R1爲可有取代之芳烷基、可有取代之含 N脂肪族5〜7員、或以可有取代之胺基取代之低烷基。此時 更宜例如R 1爲1 )可有取代之苄基（取代基之例如鹵素）、 2)可有取代之含N脂肪族5〜7員環（取代基之例如可有取代 之低烷羰基、可有取代之低烷基磺醯基）、3 )以可有取代之 胺基取代之低烷基（胺基上取代基之例如低烷基、可有取代之 低烷羰基（取代基：低烷氧基、鹵素、氧基、胺基、低烷基胺 基）、環烷羰基、羧羰基、可有取代之低烷基磺醯基（取代 基：低烷氧基、鹵素、氧基、胺基、低烷基胺基）、雜環羰 基））、4 )可有取代之苯基（取代基之例如可有取代之雜 環、可有取代之低烷羰基胺基、可有取代之低烷基磺醯基胺 基）。 (6) — Z1— Z2—Z3— A r爲可有取代之苄基（例如4-氟 _ 苄基）或可有取代之苄氧基（例如4-氟苯氧基）；X爲（a ) 所示之基、C環基爲噚唑-2-基、噻唑-2-基或1，3,4-Bf二唑-2-基；R1及R2 —起爲前述（d)所示之雜環。 (7 ) — Z 1 — Z 2— Z 3 - A I*爲可有取代之苄基（例如4_氟 苄基）或可有取代之苄氧基（例如4-氟苯氧基）；X爲（b ) 所不之基；R1及R2 —起爲前述（d)所示之雜環。 (8) — Z 1— Z 2 — Z 3 — A之爲可有取代之苄基（例如4-氟 苄基）或可有取代之苄氧基（例如4-氟苯氧基）；X爲（c ) -36- 200526635 所示之基；R2爲氫或甲基；R1爲可有取代之芳烷基、可有取 代之含N脂肪族5〜7員或以可有取代之胺基取代之低烷基。 (9) 一 Z ! — Z 2— Z 3 — A r爲可有取代之苄基（例如4-氟 苄基）或可有取代之苄氧基（例如4-氟苯氧基）；X爲（c ) 所示之基；R1及R2 —起爲前述（d)所示之雜環。 化合物（I )與例如W〇0 3 / 1 6 2 7 5號記載之類似化合物比 較時，尤其作爲R 1部分之取代基，導入比較蓬鬆之基，則藥 理活性顯著改善。又在別態樣中，R 1及R 2部分與鄰接原子一 φ 起形成可有取代之雜環，使藥理活性顯著改善。化合物（I ) 呈接合酶抑制作用及/或Η I V細胞之増殖抑制活性。 本發明也提供化合物（I )之製藥容許鹽及這些之溶劑合 物。本發明化合物之理論上所有可能之互變異構物、幾何異構 物等也在本發明之範圍內。 本發明化合物之製藥容許鹽包括：鹼性鹽，例如鈉鹽、鉀鹽 等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三 乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、 鲁 普羅卡因鹽、美格律明鹽、二乙醇胺鹽或伸乙基二胺鹽等之脂 肪族胺鹽；Ν，Ν-二苄基伸乙基二胺、別揑他命鹽等芳烷胺鹽； 吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等之雜環芳香族胺 鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、苄基三甲基銨鹽、苄基三乙基 銨鹽、苄基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等第4 級銨鹽；精胺酸鹽、離胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等。酸性鹽可爲 例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、 過氯酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、 -37- 200526635 富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有 機酸鹽；甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等 磺酸鹽；天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等酸性胺基酸等。 本發明化合物之溶劑合物可爲醇合物及水合物等。 本化合物之一'般製法例示如下。 (1 ) X爲（a )所示之基時 (A法）
(式中P爲氫原子或羥基保護基；六爲（：1·!或N ; Rx爲低烷 基（例如甲基，乙基）；其他記號與前述同意義）。 (第1工程） 本工程爲化合物A與化合物B縮合來製造化合物C之工程。 即 Advanced Organic Chemistry. 3rd ed. John Wiley & Sons， 1 9 8 5，p3 70-3 76等記載之羧酸衍生物之醯胺化反應。 化合物A可就此反應，也可變換爲對應之醯氯或活性酯後反 應，宜變換爲對應之羧酸後，與化合物B在縮合劑之存在下之 適當溶劑中施行。 縮合劑可使用二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙 -38- 200526635 基）碳化二亞胺鹽酸鹽等。必要時，也可添加1 _羥基苯并二口坐 或N-羥基丁二醯亞胺等試藥、三乙胺、N_甲基嗎_、卩比卩定等 驗。 反應溫度爲〇〜15〇C、宜室溫〜70 °C。 反應溶劑可廣泛使用非質子性溶劑，宜四氫呋喃、丨，‘二曙 烷、二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿等。 化合物A爲W〇03/ 03 5 077記載之化合物、或仿該公報及j. Heterocycl· Chem.，16，1423-1424 (1 979)等記載之方法及本 _ 實施例合成。即將由氰基化合物（R 1 — C N )與羥胺類（N HR2 — 0H)反應所得之醯胺肟（R1— C (NH2) = N —〇 Η或R1— C ( = NH) — NR2 —〇H)與乙快二竣酸二甲酯 反應，得化合物A ( P =氫原子）。其後，必要時也可保護羥 基。 羥基保護基P可爲例如醯基（例如乙醯基、特戊醯基、苄醯 基）、芳烷基（例如苄基）、低烷基（例如甲基）、烷氧基烷 基（例如甲氧甲基、甲氧基乙基）、低烷基磺醯基（例如甲磺鲁 醯基）、芳磺醯基（例如苯磺醯基、甲苯磺醯基）、烷氧羰基 (例如甲氧羰基）等。 化合物B爲公知或業者容易合成。 (第2工程） 本工程爲從化合物C製造化合物D之工程。即腭唑、噚二唑 環之脫水閉環反應。 脫水劑可使用氧氯化磷、氧溴化磷、亞磺醯氯、聚磷酸、二 溴三苯膦烷、2-氯-1，3-二甲基氯化咪銼、（甲氧羰基胺磺醯基） -39- 200526635 三乙基氫氧化銨等，宜三苯膦-四氯化碳、三苯膦一碘。必要 時，也可添加三乙胺或N，N-二乙基苯胺等鹼。 反應溫度爲〇〜1 5 0 °C，將三苯膦-四氯化碳、三苯膦一碘 當作脫水劑使用時，宜室溫〜60°C。 反應溶劑可廣泛使用非質子性溶劑，宜二氯甲烷、氯仿 '甲 苯、四氫呋喃等。以氧氯化磷、亞磺醯氯、聚磷酸爲脫水劑使 用時，也可以無溶劑反應。 (第3工程） · 本工程爲從化合物D製造化合物E之工程。即羥基保護基P 之脫保護反應，乃必要時施行。 羥基保護基P爲芳烷基、烷基時，脫保護試藥可使用三甲基 矽烷基氯-碘化鈉、三溴化硼、氫溴酸等。羥基保護基爲苄基 時，觸媒可用鈀碳、氫氧化鈀碳、氧化鉑等，在1〜5氣壓之 氫氣下接觸氫化來反應。 反應溫度在脫保護試藥用三甲基矽烷基氯-碘化鈉、氫溴酸 時爲0〜110°C、宜室溫〜9(TC。脫保護試藥用三溴化硼時爲 籲 一 78 °C〜室溫。接觸氫化時爲〇〜60°C、宜室溫。 反應溶劑在脫保護試藥用三甲基矽烷基氯-碘化鈉時宜極性 溶劑，例如乙腈等。脫保護試藥用三溴化硼時宜非質子性溶 劑，例如二氯甲烷、氯仿等。脫保護試藥使用氫溴酸時宜乙酸 等。接觸氫化時溶劑可使用乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋 喃、1，4-二噚烷、二甲基甲醯胺等。 (B法） -40- 200526635
(式中P爲氫原子或羥基保護基；A爲CH或N ; Rx爲低院 基（例如甲基，乙基）；Me :甲基；其他記號與前述同意 籲 義）。 (第4工程） 本工程爲將化合物F與化合物B縮合來製造化合物G之工 程。可仿第1工程施行。 化合物F爲W〇03 / 03 5077記載之化合物、或仿該公報及 本實施例合成。 (第5工程） 本工程爲從化合物G製造化合物Η之工程。可仿第2工程施 行。 (第6工程） 本工程爲從化合物Η製造化合物I之工程。即羥基保護基Ρ 及甲氧基保護基之脫保護反應。也可仿第3工程施行羥基保護 基Ρ之脫保護反應後，階段地施行甲氧基保護基之脫保護。 脫保護試藥可用三甲基矽烷基氯一碘化鈉、三溴化硼、氫溴 酸等。 -41 - 200526635 反應溫度在脫保護試藥用三甲基矽烷基氯一碘化鈉、氫溴酸 時爲0〜1 1 0 °c、宜室溫〜90 °C。脫保護試藥用三溴化硼時爲 一 7 8 °C〜室溫。 反應溶劑在脫保護試藥用三甲基矽烷基氯一碘化鈉時宜極性 溶劑’例如乙腈等。脫保護試藥用三溴化硼時宜非質子性溶 劑，例如二氯甲烷、氯仿等。脫保護試藥用氫溴酸時宜乙酸 等。
C法） τ 1 r 〇 N 丫N /〇Me第7工程 0Ρ r"Sr°Me Ύ G j A' z3 一/^N 第8工程「 2\^ OH yV° K N 丫 NH 式中P爲氫原子或羥基保護基；A 爲C Η或N ;R x爲低烷 基（例如甲基，乙基）：其他記號與前述同意義） (第7工程） 本工程爲從化合物G製造化合物J之工程。即噻唑、噻二唑 環之閉環反應。 反應試藥可用五硫化磷、羅宋試藥。 反應溫度爲50〜150°C、宜80〜120°C。 反應溶劑宜甲苯、四氫呋喃、吡啶等。 -42- 200526635 (第8工程） 本工程爲從化合物J製造化合物K之工程。可仿第6工程施 行。 上述A〜C法中，各原料也可用鹽或反應性衍生物。在A r、R1及R2部分上有官能基存在時，也可在各反應前予以保 護。該保護基之脫保護可在最終工程前，也可與該工程同時。 在A〜C法中各工程間可將A r、R1及R2部分，尤其R1 部分上之取代基予以化學修飾。例如合成R 1爲有取代胺基取 φ 代之低烷基之化合物E時，可依上述A法得R 1爲胺基低烷基 之化合物E後，將該胺基部分化學修飾。 (2 ) X爲（b )所示基時 (D法）
(式中P爲氫原子或羥基保護基；R x爲低烷基（例如甲基， 乙基）·，其他記號與前述同意義） (第1工程） 本工程爲將化合物A與化合物B 1縮合來製造化合物c 1之 工程。即 Advanced Organic Chemistry· 3rd ed. John Wiley & -43- 200526635
Sons，1 9 8 5 ’ p3 70-3 76等記載之羧酸衍生物之醯胺化反應，可 仿A法之第一工程施行。 (第2工程） 本工程爲從化合物C 1製造化合物D 1之工程。即羥基保護 基P之脫保護反應，乃必要時施行。反應可仿A法之第3工程 施行。 上述醯胺化反應也可用前述製法B之出發原料之化合物F。
(式中P爲氫原子或羥基保護基；R x爲低烷基（例如甲基， 乙基）；X爲鹵素等之脫離基；其他記號與前述同意義） (第1工程） 本工程爲將化合物A與化合物B 2縮合來製造化合物C 1之 工程。即在鹼存在下之醯基化反應，可仿專利（W0 03/0 16275)記載之方法。 (第2工程） 本工程爲從化合物C 2製造化合物D 2之工程。即羥基保護 基P之脫保護反應，乃必要時施行。反應可仿A法之第3工程 -44- 200526635 施行。 上述第1工程之反應也可用前述製法B之出發原料之化合物 F ° (4) R1及R2部分與鄰接原子一起形成雜環時 前述各製法中R 1及R 2部分也可從出發原料階段一起形成 環。如下所示，依各製法而一旦得R 1及R 2部分不連結狀態之 化合物（I 一 X )後，用此行環形成反應也可得化合物（I -
non R 1及R 2不結合
例如實施例24、25、28等所例示，以福馬林等醛、或丙酮 等酮爲原料施行縮合反應。 反應溫度爲〇〜140°C、宜25〜80°C。 反應溶劑可用乙酸、甲酸、二氯甲烷、四氫呋喃等。 _ 也可如實施例26所例示，將R 1之末端胺基部分予以化學修 飾使碳鏈延伸後，與R 2部分閉環。 反應溫度爲〇〜l〇〇°C、宜25〜50°C。 反應溶劑可用Ν，Ν·二甲基甲醯胺、吡啶等。 上述（2 )〜（4 )之製法中，各原料也可用鹽或反應性衍生 物。在A r、R1及R2部分上有官能基存在時，也可在各反應 前予以保護。該保護基之脫保護可在最終工程前，也可與該工 -45- 200526635 程同時。 上述製法（4 )所得化合物（I 一 Y )之稠合環部分可更予 以化學修飾。 本發明化合物可當作例如抗病毒藥等醫藥。本發明化合物對 於病毒之接合酶具有顯著的抑制作用。因此，本發明化合物可 期待對於動物細胞內感染時至少產生接合酶所增殖之病毒所造 成之各種疾病，具有預防或治療效果，例如可使用作爲對於逆 轉錄酶病毒（例如HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等）之 鲁 接合酶抑制劑，且可用於作爲抗HIV藥劑等。 又，本發明化合物亦可與逆轉錄酶抑制劑和/或蛋白酶抑制 劑等具有不同作用機制之抗HIV藥劑組合，使用於倂用療 法。尤其現在並無抗接合酶抑制劑上市，本發明化合物可與逆 轉錄酶抑制劑和/或蛋白酶抑制劑組合使用於倂用療法。 且上述使用不僅可作爲抗HIV用合劑，且在包含如雞尾酒 療法般，使用作爲令其他抗HIV藥劑之抗HIV活性上升之倂 用劑。 籲 又，本發明化合物於基因治療之領域中，於使用HIV和 MLV之逆轉錄酶病毒載體時，可用以防止目的組織以外之逆 轉錄酶病毒感染的擴大。尤其於試管內令細胞感染載體後送回 體內時，若事先投與本發明化合物，則可防止體內多餘之感 染。 本發明化合物可經口或非經口投與。於經口投與之情況，本 發明化合物爲以通常之製劑，例如，錠劑、散劑、顆粒劑、膠 囊劑等之固形劑；水劑；油性懸浮劑；或糖漿劑或酏劑等之任 -46- 200526635 何液劑劑。在非經口投與之情況，本發明化合物可作爲水性或 油性懸浮注射劑、點鼻液使用。於其調製時，可任意使用慣用 之賦形劑、黏合劑、潤滑劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、 懸浮劑、保存劑、安定劑等。抗HIV藥劑特別以作成經口劑 爲佳。 本發明之製劑可將治療有效量之本發明化合物，與製藥容許 載體或稀釋劑組合（例如混合）則可製造。本發明化合物之製劑 可使用公知、易取得之成分並且依據己知之方法則可製造。 φ 製造本發明化合物之醫藥組成物時，可將活性成分與載體混 合或者以載體稀釋，並且放入膠囊、藥紙、紙、或其他容器型 態之載體中。將載體作用爲稀釋劑時，載體爲作用爲介質之固 體、半固體、或液體之材料，且其可作成錠劑、九劑、粉末 劑、口中劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣溶膠 劑（液體介質中之固體）、軟膏，例如可含至1 〇%之活性化合 物。本發明化合物宜於投與前予以製劑化。 業者所公知的適當載體均可使用於此製劑。此類製劑中，載 籲 體爲固體、液體、或固體與液體之混合物。例如，於靜脈注射 用，可將本發明化合物以2mg/ml之濃度溶解於4%葡萄糖/ 〇 . 5 %檸檬酸鈉水溶液中。固形之製劑包含粉末、錠劑及膠囊。 固形載體可作爲香料、潤滑劑、溶解劑、懸浮劑、黏合劑、錠 劑崩散劑、膠囊劑材料之一種或以上之物質。經口投與用錠劑 爲包含玉米澱粉、藻酸等之崩散劑、及/或明膠。阿拉伯膠等 之黏合劑、及硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石等之潤滑劑及碳酸鈣、 碳酸鈉、乳酸、磷酸鈣等之適當賦形劑。 -47- 200526635 粉末劑爲將載體與細碎之活性成分混合，予以細粉碎之固 體。錠劑爲令活性成分’以適當比率與具有所需結合性之載體 混合，並且固定成所欲之形狀和大小。粉末劑及錠劑爲含有約 1〜約99重量％之本發明之新穎化合物之活性成分。適當之固 形載體爲碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、砂糖、乳糖、果膠、糊 精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低 熔點蠟、可可脂。 液體製劑爲包含懸浮劑、乳劑、糖漿劑、及酏劑。活性成分 爲於滅菌水、滅菌有機溶劑、或兩者之混合物等之製藥容許載 體中溶解或懸浮。活性成分可適當之有機溶劑例如丙二醇水溶 液中溶解。於水性澱粉、羧甲基纖維鈉溶液、或適切之油中將 細粉碎之活性成分予以分散，則亦可製造其他之組成物。 本發明化合物的投與量雖根據投與方法、患者年齢、體重、 狀態及疾病種類而異，但通常於成人口服爲〇.〇5〜3 OOOmg/ 曰，宜0.1〜1 00 0mg/日，必要時可分割投與。非口服爲〇.〇1〜 lOOOmg/日，宜 0.05 〜500mg/日。 [實施發明之最佳形態] (簡寫）
Me =甲基；Bn =苄基；Bz =苄醯基；Boc =第三丁氧羰 基；Cbz=苄氧羰基；DMSO=二甲亞颯 【實施方式】 [實施例] 實施例1 -48- 200526635
Br
OH
第1工程 將氫氧化鉀（3.90 g，69.5 mmol)之甲醇（200 ml)溶 液中，在室溫加鹽酸羥基銨（4.80 g，69.1 mmol )，攬拌 10分。將無機鹽濾除，所得濾液中在室溫加4-溴苯基乙 腈（11.8 g，60.2 mmol)，在40°C攪拌18小時。減壓蒸 除溶劑，所得殘渣中加水（200 ml )，以氯仿萃取，以飽 和食鹽水（1 00 ml )洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸 除溶劑，得化合物2之粗生成物。 -49- 200526635 第2工程 將上述化合物2之粗生成物溶在氯仿（3 00 ml)，在室 溫加乙炔二羧酸二甲酯（8.10 ml，65.9 mmol )，加熱回 流2小時。減壓蒸除溶劑，將所得褐色油狀物之二甲苯 (15 0 ml )溶液加熱回流16小時。減壓蒸除溶劑，得化 合物3之粗生成物。 第3工程 將上述化合物3之粗生成物之吡啶（1 5 0 ml )溶液中， φ 在室溫加苯甲酐（20.4 g，90.2 mmol)，攪拌15小時。 減壓蒸除溶劑，所得殘渣以乙酸乙酯（450 ml )稀釋，以 1 Μ鹽酸（3 00 ml )，水（300 ml )，飽和碳酸氫鈉水 (150 ml)及飽和食鹽水（150 ml)洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層析純 化。以己烷一乙酸乙酯（3 : 1 v/v )溶離，將所得目的物 部份減壓濃縮，可得化合物4 ( 3.15 g，合計產率12% ) 之無色結晶。 籲 第4工程 將化合物4(3.15 g，7.11 mmol)之四氫呋喃—二甲基 甲醯胺（1 : 1 v/v，60 ml )溶液，於室溫下加碳酸鉋 (2.80 g， 8.59 mmol )及碘甲基（0.8 80 ml， 14.1 mmol)，攬拌1小時。反應液中加飽和氯化銨水溶液， 以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及飽和食鹽以水洗淨後， 於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽 膠柱層析純化。以己烷一乙酸乙酯（1 : 1 V/V )溶離，將 -50- 200526635 所得目的物部份減壓濃縮，可得化合物5 ( 2.48 g，產率 76% )之無色結晶。 第5工程 將化合物5 ( 2.48 g，5·42 mmol )之甲醇（30 ml )溶 液，於冰冷却下，加甲氧化鈉之28 %甲醇溶液（1 ·60 ml )，於室溫下攪拌5小時。反應液中加1 Μ鹽酸（8 m 1 )及水（1 0 0 m 1 )，濾;集析出結晶後，以水洗淨。將結 晶之丙酮一二甲基曱醯胺（1: 2 v/v，6 0 ml )溶液，於室 溫下加碳酸鉀（705 mg, 5· 10 mmol )及苄基溴（0.600 ml， 5.04 mmol)，攪拌2小時。反應液中加飽和氯化銨水溶 液，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及飽和食鹽以水洗淨 後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物 以矽膠柱層析純化。以己烷一乙酸乙酯（1 : 1 V/V )溶 離，將所得目的物部份減壓濃縮，可得化合物6 ( 840 mg，產率41% )之無色結晶。 第6工程 將化合物 6 ( 840 mg，1.89 mmol)之甲醇（4 ml)溶 液，於室溫下加1 Μ氫氧化鋰水溶液（3 ml )，攪拌5小 時。反應液中加檸檬酸水溶液，以氯仿萃取。將萃取液以 水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑得粗生成 物，將含 1-胺基-3-(4-氟苯基）丙-2-酮鹽酸鹽（448 mg， 2.20 mmol)及 1-羥基苯并三唑（ 297 mg，2·20 mmol)之 二甲基甲醯胺（10 ml )溶液中，於室溫下加1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（131 mg，0.683 mmol)及 200526635 三乙胺（0.310 ml，2.22 mmol)，攪拌3小時。反應液中 加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及飽 和食鹽以水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑， 將所得粗生成物以矽膠柱層析純化。以己烷-乙酸乙酯 (1 : 1 v/v )溶離，將所得目的物部份減壓濃縮，可得化 合物7 ( 910 mg，產率83% )之無色結晶。 第7工程 將化合物 7 ( 910 mg，1.57 mmol)，四氯化碳（0.910ml， · 9.43 mmol)及三乙胺（ 0.700 ml，5.02 mmol)之乙腈（10 ml )溶液，於室溫下加三苯膦（1·20 g，4.58 mmol)，攪拌3 小時。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層析純化。 以甲苯一丙酮（6 : 1 v/v )溶離，將所得目的物部份減壓濃 縮，可得化合物8 ( 280 mg，產率32% )之無色結晶。 第8工程 將化合物 8 ( 280 mg，0.500 mmol )及碘化鈉（599 mg， 4·00 mmol )之乙腈（3 ml)溶液，於室溫下加三甲矽烷化氯 ⑩ (0.500 ml5 3.94 mmol)，攪拌1小時。反應液中加亞硝酸 氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將萃取液以水洗淨後，於無水硫 酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得結晶性殘渣自乙腈再結晶 ，可得化合物1-1 ( 157 mg，產率67% )之無色結晶。 熔點：227 — 228 °C再結晶溶劑··乙腈 NMR (CDC13) δ : 3.46 (3H，s)，4.12 (2H，s)，4·15 (2H，s)， 6.89 (1H，s)，7.02 — 7.09 (4H，m)，7.23— 7·28 (2H，m)，7.45-7.47 (2H, m). -52- 200526635 元素分析：C22H17BrFN303 計算値（％) : C，56.19; H，3.64; N，8.93; Br，16.99; F，4·04· 分析値（％) : C，5 6.3 5; H，3.57; N，8.93; Br，17.08; F，4.1 1· 實施例2
1-2 第1工程 將專利（WO 03/03 5077 )記載化合物 9 ( 7· 15 g，15.6 mmol)之甲醇（70 ml)溶液，於冰冷却下，加甲氧化鈉之 2 8 %甲醇溶液（4.7 0 ml )，攪拌3 0分。將反應液於冰冷卻 下，加2 Μ鹽酸（1 1 · 5 ml )，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以 飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將 含所得粗生成物之二甲基甲醯胺（50 ml )溶液中，於室溫下 200526635 加碳酸鉀（2.58 g，18.7 mmol)及碘化甲基（2.00 ml，32.1 mmol )，於60°C下攪拌2小時。將反應液注至1 Μ鹽酸（ 100 ml )後，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水（1〇〇 ml)及 飽和食鹽水（1 〇〇 ml )洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸 除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層析純化。以乙酸乙酯溶 離，將所得目的物部份減壓濃縮，可得化合物1〇 ( 5.32 g， 產率93% )之褐色油狀物。 第2工程 將化合物l〇(5.32g，14.5mmol)之甲醇（50ml)溶液’ 於室溫下加1 Μ氫氧化鋰水溶液（22 ml )，攪拌1小時。反 應液中加2 Μ鹽酸（1 0 ml )，以氯仿萃取，於無水硫酸鈉乾 燥。減壓蒸除溶劑，將含所得粗生成物，4-氟苯基乙酸肼（ 2.30 g，13.7 mmol)及 1-羥基苯并三唑（154 mg，1.14 mmol )之四氫呋喃（80 ml)溶液，於室溫下加1-乙基-3-(3-二甲 胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（2.62 g，13.7 mmol)，攪拌2小 時。反應液中加水（1 60 ml )，以乙酸乙酯萃取。將萃取液 以水（20 0 ml)及飽和食鹽水（100 ml)洗淨後，於無水硫 酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，可得化合物1 1之粗生成物（5 · 5 8 g ) 0 第3工程 將含上述化合物1 1之粗生成物（5 · 5 8 g )，四氯化碳（ 6.80 ml，70.5 mmol)及三乙胺（5.00 ml，35.9 mmol)之乙腈 (50 ml )溶液，於室溫下加三苯膦（8.73 g，33.3 mmol )， 攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯（500 ml )稀釋，以飽和 -54- 200526635 碳酸氫鈉水（200 ml )，水（200 ml )及飽和食鹽水（100 ml)洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗 生成物以矽膠柱層析純化。以乙酸乙酯溶離，將所得目的物 部份減壓濃縮，可得化合物12 ( 5.07 g，合計產率72% )之 褐色油狀物。 第4工程 將化合物12 ( 5.07 g，10.4 mmol )，於室溫下加三氟乙酸 一二氯甲烷（1 : 2 v/v，50 ml )，攪拌1 · 5小時。減壓蒸除 溶劑可得粗生成物（8.98 g)。將此粗生成物（608 mg)及 4 -二甲胺基卩比D定（15.0 mg，0.123 mmol)之B比Π定（3 ml)溶 液，於室溫下加乙酐（0.115 ml，1.22 mmol)，攪拌19小時 。將反應液以乙酸乙酯（50 ml)稀釋，以1 Μ鹽酸（20 ml )，水（2 0 m 1 )及飽和食鹽水（2 0 m 1 )洗淨後，於無水硫 酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層析純 化。以氯仿一甲醇（3 0 : 1 v/v )溶離，將所得目的物部份減 壓濃縮，可得化合物13 ( 217 mg，產率72% )之褐色油狀 物。 第5工程 將化合物13 (5.32 g，14.5 mmol)之二氯甲院（4ml)溶 液，於冰冷却下，加三溴化硼之1.0 Μ二氯甲烷溶液（2.00 ml，2.00 mmol)，攪拌1小時。反應液中加水（4 ml )及飽 和碳酸氫鈉水（4 ml )，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及 飽和食鹽以水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑， 將所得結晶性殘渣以異丙醇再結晶，可得化合物1-2 ( 63.9 -55- 200526635 m g，產率3 0 % )之無色結晶。 熔點：1 70 — 1 72 °C 再結晶溶劑：異丙醇 NMR (CDC13) 5 : 1.90 - 2.34 (4H，m)，2·04 (3H，s), 3.57-3·81 (2H，m)， 3·73 (3H，s)，4·29 (2H，s)，5.16 (1H，m)，7.06 (2H，m)，7.33 (2H，m)，9.34 (1H，brs). 元素分析·· C2GH2()FN504
計算値（％) ·· C? 58.11; H, 4.88; N, 16.94; F? 4.60. 分析値（％) : C，5 7.8 8; H，4·90; N，16.65; F, 4.24. 實施例3
第5工程
第1工程 使用專利（WO 0 3/03 5 077 )記載之化合物13，依實施例1 -56- 200526635 第5工程記載之方法進行反應，可得化合物1 4。 第2工程 使用化合物14，依實施例2第2工程記載之方法進行反應 ，可得化合物1 5之粗生成物。 第3工程 將碘（2.15 g，16.9 mmol)之二氯甲烷（40 ml)溶液，於 室溫下加三苯膦（3.55 g，13.5 mmol )，三乙胺（3.80 ml， 27.3 mmol)及上述化合物15之粗生成物（4.08 g)之二氯 甲烷（20 ml)溶液，攪拌3.5小時。減壓蒸除溶劑，將所得 粗生成物以矽膠柱層析純化。以己烷-乙酸乙酯（1 : 1 v/v )溶離，將所得目的物部份減壓濃縮，可得化合物1 6之無 色結晶。 第4工程 將化合物16及10 %鈀碳（494 mg)之乙酸乙酯一甲醇（1 :1 v/v，2 00 ml)懸浮液，於1氣壓氫氣下，在室溫攪拌17 小時。反應液中加二甲基甲醯胺，將析出結晶溶解後過濾。 減壓蒸除溶劑，所得結晶性殘渣以甲醇洗淨，可得化合物1-3 ( 2.29 g，合計產率94% )之薄褐色結晶。
熔點：226 — 228 °C NMR (DMSO-d6) 5 : 1 · 5 3 (6H，s)，3 · 84 (3H，s)，4.3 3 (2H， s)，7.19 (2H，m)，7·40 (2H，m)· 質量分析（陽性 FABMS) : m/z 3 60 (M + H) +，719 (2M + H) + . 第5工程 將化合物 1-3 ( 200 mg，〇· 557 mmol)及三乙胺（0.23 0 ml， -57- 200526635 1.65 mmol)之二氯甲烷（4 ml)溶液，攪拌乙酐（（Μ% ml， 1.65 mmol)，攪拌1 7小時。反應液中加0 · 5 Μ鹽酸（i 〇 ml )，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水（1 0 ml )及飽和食鹽水 (5 ml )洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，在所 得粗生成物之甲醇（5 ml )溶液，於室溫下加1 Μ氫氧化鋰 水溶液（1 ml)，攪拌20分。反應液中加2 Μ鹽酸（0.5 ml )及水（6 ml )，濾集析出結晶後，以水洗淨，可得化合物 1-4 ( 160 mg，產率72% )之無色結晶。
熔點：2 1 5 - 2 1 6 °C NMR (DMSO-d6) 5 ·· 1. 5 6 (6 Η，s)，1 · 8 4 (3 Η，s)，3 · 5 4 (3 Η， s)，4·37 (2H，s)，7.19 (2H，m)，7·41 (2H，m)，8.47 (1H，s)， 10.45 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) : m/z 402 (M + H) + , 803 (2M + H) + . 實施例4
第1工程 使用實施例3之第1工程所所得化合物1 4，依實施例1第 -58- 200526635 6工程記載之方法進行反應，可得化合物1 7。 第2工程 使用化合物1 7，依實施例1第7工程記載之方法進行反應 ，可得化合物1 8。 第3工程 使用化合物1 8，依實施例1第8工程記載之方法進行反應 ，可得化合物1-5。 熔點·· 2 1 3 — 2 1 5 °C 再結晶溶劑：氯仿一乙酸乙酯 φ NMR (DMSO-d6) 5 : 1 · 7 1 (6 Η，s)，3 · 6 0 ( 3 Η，s)，4 · 1 7 (2 Η， s)，7·18 (2H，m)，7.24 (1H，s)，7·37 (2H，m)，8·42 (2H，brs)， 10.67 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 359 (M + H)\ 717 (2M + H) + . 第4工程 使用化合物1-5，依實施例3第5工程記載之方法進行反 應，可得化合物1-6。 熔點：2 3 7 — 2 3 8 °C _ NMR (DMSO-d6) ά : 1·57 (6H，s)，1·84 (3H，s)，3.52 (3H， s)，4·17 (2Η，s), 7.17 (2Η，m)，7·17 (1Η，s)，7·37 (2Η，m)， 8.46 (1H，s)，10.46 (1H，brs)· 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 401 (M + H) + , 801 (2M + H) + . 實施例5 -59- 200526635
0 Bn MeO^s^k^OMe ΝγΝ 第3工程 /^NHCbz 21
第1工程 使用專利（WO 03/035077 )記載之化合物19，依實施例1 第4工程記載之方法進行反應，可得化合物20 (及化合物9 第2工程 依實施例1第5工程記載之方法進行反應 使用化合物2 〇， ，可得化合物2 1。 第3工程 -60- 200526635 使用化合物2 1，依實施例1第6工程記載之方法進行反應 ，可得化合物22。 第4工程 將化合物22 ( 3.03 g，5.04 mmol )之甲苯（60 ml )溶液， 於室溫下加羅宋試藥（4.09 g，10.1 mmol) ’加熱回流1小 時。將反應液於冰冷卻下，加1 Μ鹽酸（5 0 ml )，以乙酸乙 酯萃取。將萃取液以水（5 0 ml )，飽和碳酸氫鈉水（5 0 ml )及飽和食鹽水（5 0 ml )洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓 蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層析純化。以乙酸乙酯 溶離，將所得目的物部份減壓濃縮，可得化合物23之粗生 成物。將此化合物23之粗生成物（1.94 g)，三乙胺（1.40 ml，10.0 mmol)及 4-二甲胺基 Π比陡（61·5 mg，0.503 mmol) 之二氯甲烷（50 ml )溶液，於室溫下加乙酐（0.940 ml, 9.94 mmol )，攪拌24小時。反應液中加水（5 0 m 1 )，以乙 酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水（5 0 ml )洗淨後，於無 水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層 析純化。以己烷一乙酸乙酯（3 : 1 v/v )溶離，將所得目的 物部份減壓濃縮，可得化合物23之乙醯基體。將合化合物 23之乙醯基體（1.35g，2.45mmol)之甲醇（20 ml)溶液， 於室溫下加1 Μ氫氧化鋰水溶液（5 ml )，攪拌1小時。反 應液中加2 Μ鹽酸（2 ml )，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以 水及飽和食鹽以水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶 劑’可得化合物23 ( 1.25 g，產率49% )之黃色油狀物。 第5工程 -61 - 200526635 將化合物23 ( 1.25 g，2.46mmol)之乙酸（15 ml)溶液， 於室溫下加47 %氫酸溴，攪拌15小時。反應液中加水（30 ml)及氫氧化鈉，以氯仿萃取，將萃取液於無水硫酸鈉乾燥 。減壓蒸除溶劑，可得化合物2 4 ( 1.2 0 g，產率9 9 % )之黃 色油狀物。 第6工程 將化合物 24 ( 1.20 g，2.43 mmol)及碘化鈉（3.00 g，20.0 mmol )之乙腈（30 ml )溶液，於冰冷却下，加三甲矽烷化 氯（2.50 ml，19.7 mmol)，於室溫下攪拌2 6小時。反應液 中加水（1 0 ml )，亞硝酸氫鈉水溶液（1 0 ml )及2 Μ氫氧 化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及飽和食鹽以 水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，所得結晶性 殘渣以甲醇洗淨，可得化合物1-7 ( 5 08 mg，產率58% )之 黃色結晶。
熔點：1 3 5 — 1 3 7 °C NMR (DMSO-d6) δ ： 1.40 (6Η, s), 4.23 (2H, s)? 7.15 (2H, m)，7.34 (2H，m)，7.79 (1H，s). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 361 (M + H) + , 721 (2M + H)+. 第7工程 使用化合物1-7，依實施例3第5工程記載之方法進行反 應，可得化合物1-8。
熔點：2 3 8 — 2 4 0 °C NMR (DMSO-d6) 5 : 1 ·46 (6H，s)，1 .83 (3H，s)，4.27 (2H， s)，7.16 (2H，m)，7·36 (2H，m)，7.89 (1H，s)，8.04 (1H，s)， -62· 200526635 12.22 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 403 (M + H) + , 8 05 (2M + H)+. 本發明包含以下化合物。該化合物可如上述實施例同樣方 法而合成。
R 2 :氫原子或甲基 ΑΓϋ-Ζ1- C 環：
R
-63- 200526635
R 3 :氫原子（1)、羥基（2)、甲氧基（3)、胺基（4)、甲基胺基 (5)、二甲胺基（6)、二乙基胺基（7)、1-N-吡咯啶基（8)、hN-哌啶基（9)、1-N-嗎啉基（10)、4-甲基N-哌阱基（1 1)、乙醯基 胺基（12)、苄醯基胺基（13)、乙醯甲基胺基（14)、甲磺醯基胺 基（15)、甲基（16)、苄基（17)、甲醯基（18)、乙醯基（19)、苄 醯基（20)、吡啶-2-羰基（21)、吡啶-3-羰基（22)、吡啶-4-羰基 (23)、胺甲醯基（2 4)、甲基胺甲醯基（25)、二甲胺甲醯基（26) 、二甲胺基乙醯基（2 7)、草醯基（2 8)、胺基草醯基（29)、甲基 胺基草醯基（30)、二甲胺基草醯基（31)、4-甲基N-哌阱基草 醯基（32)、甲磺醯基（33)、苯磺醯基（34) R 4 :氫原子或甲基 上述化合物之C環部分、R 1及R 3部分之適宜組合列舉如 下。 (1 )當 Ar-Z^Z'Z1- C 環爲 C 1 時 R 1 爲 a、R 3 爲（1)、（16)〜（34)。 -64- 200526635 R i爲 b 、R 3 爲（16) 〜（1 8) 、（20) R 1爲 C 、R 3 爲（1)、 (16)〜 (34)。 R i爲 d 、R 3 爲（1)、 (16)〜 (34)。 R i爲 e 、R 3 爲（1)、 (16)〜 (34)。 R 1爲 f 、R 3爲⑴〜 (17) ° R 1爲 g 、R 3爲⑴〜 (26) ° R 1爲 h 、R 3爲（2)〜 (26)。 R 1爲 i 、R 3爲（2)〜 (26) ° R 1爲 j 及k 〇 ( 2 ) Ar -Z3- Z2-Z!-C 環爲C 2時 R 1爲 a 、R 3 爲（1)、 (16)〜 (34) 〇 R 1爲 b ' R .3 爲（16) 〜（18) 、（20) R 1爲 c 、R 3爲⑴、 (16)〜 (34)。 R 1爲 d 、R 3 爲（1)、 (16)〜 (34)。 R 1爲 e 、R 3 爲（1)、 (16)〜 (34)。 R 1爲 f 、R 3爲⑴〜 (17)。 R 1爲 g 、R 3爲⑴〜 (26)。 R 1爲 h 、R 3爲（2)〜 (26)。 R 1爲 i 、R 3爲（2)〜 (26)。 R 1爲 j 及k 〇 ( 3 ) Ar-Z3· -Z2-Z]-C 環爲C 3時 R 1爲 a 、R 3 爲（1)、 (16)〜（34) ° R 1爲 b 、R 3 爲（16) 〜（18) '(20) R 1爲 c 、R 3 爲（1)、 (16)〜 (34) °
-65- 200526635 R 爲 d 、R 3 爲（1)、 (16) (34) ° R i爲 e 、R 3 爲（1)、 (16) (34)。 R 1爲 f， ‘ R 3 爲（1)〜 (17) 〇 R 1爲 g 、R 3 爲（1)〜 (26) 〇 R 1爲 h 、R 3 爲（2)〜 (26) 〇 R 1爲 i、 • R 3 爲（2)〜 (26) 〇 R 1爲 j ； 及k ° ( 4). Ar -Z3-Z 2-Z1-C 環爲 C 4時 R 1爲 a 、R 3 爲（1)、 (16) (34) 〇 R 1爲 b 、R : > 爲（16) 〜（18)、（20)〜 (34) 〇 R 1爲 c 、R 3 爲⑴、 (16) (34)。 R 1爲 d 、R 3 爲⑴、 (16) (34) 〇 R 1爲 e 、R 3 爲（1)、 (16) (34) 〇 R 1爲 f 、R 3 爲⑴〜 (17) 〇 R 1爲 g 、R 3 爲⑴〜 (26) 0 R 1爲 h 、R 3 爲（2)〜 (26) 〇 R 1爲 i 、R 3 爲（2)〜 (26) 〇 R 1爲 j 及k。 ( 5 ) Ar ϋ-Ζ1- C 環爲 C 5時 R 1爲 a 、R 3 爲⑴、 (16) (34) 〇 R 1爲 b 、R 3 爲（16) 〜（1; 8) 、（20)〜 (34) 〇 R 1爲 c 、R 3 爲⑴、 (16) (34)。 R 1爲 d 、R 3 爲⑴、 (16) (34)。 R 1爲 e 、R 3 爲（1)、 (16) (34) 〇
-66- 200526635 R 1 爲f、 R 3爲 (1)〜 (17)。 R 1 丨爲g、 R /Τνζι (1)〜 (26)。 R 1 1爲h、 R 3 "S (2)〜 (26)。 R 1 丨爲i、 R 3爲 (2)〜 (26) 〇 R 1爲j及 k ο 實: 施例6
第1工程 使用實施例1之第4工程所得化合物5 ( 1·65 g，4.6 7 mmol )，依實施例1第5工程記載之方法進行反應，可得化合物 2 5 ( 1 · 5 7 g，產率6 3 % )之油狀物。 第2工程 使用化合物25 ( 1.5 7 g，2.94 mmol)，依實施例1第6工 程記載之方法進行反應，可得化合物26 ( 1.5 3 g，產率78% -67- 200526635 )之油狀物。 第3工程 使用化合物26 ( 1.5 3 g，2.29 mmol)，依實施例1第7工 程記載之方法進行反應，可得化合物27 ( 760 mg，產率51 % )之油狀物。 第4工程 使用化合物27 ( 760 mg，1.17 mmol)，依實施例1第8 工程記載之方法進行反應，可得化合物1-9 ( 420 mg，產率 _ 63% )之淡黃色結晶。 熔點：179-181 °C 再結晶溶劑：甲醇 NMR (CDC13) 5 : 3. 12 (1H，dd，J = 6.5，13.5Hz)，3.36 (3H，s)， 3.72 (1H，dd，J = 8.0，1 3.5 H z)，4 · 1 7 - 4 · 2 1 (3 H，m)，6 · 9 7 (1 H，s)， 7.01-7.16 (10H，m)，7.30-7.3 5 (2H，m)，7.3 8-7.42 (2H，m). 元素分析：c 2 9 H 2 2 B r F N 3 O 3 計算値（％) : C，62.15; H，4.14; N，7.50; Br，14.26; F? 3.39. 分析値（％) : C，62.13; H，4.07; N，7.51; Br，14.20; F, 3.32. · 實施例7 -68- 200526635
使用實施例2之第1工程所得化合物10，依實施例1第6 工程記載之方法進行反應，可得化合物28之無色結晶。 第2工程 將化合物2 8 ( 1,53 g，3.04 mmol)之四氫呋喃（16 ml)懸浮 液，力D(甲氧羰基胺磺醯基）三乙基氫氧化銨（1.09 g，4.56 mmol)，在微波照射下，於150°C反應7分。反應液中加水 ，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及飽和食鹽以水洗淨後， 於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠 柱層析純化。以乙酸乙酯溶離，將所得目的物部份減壓濃縮 ，可得化合物29 ( 67 1 mg，產率45% )之無色結晶。 第3工程 使用化合物29 ( 67 1 mg，1.38 mmol)，依實施例1第8工 程記載之方法進行反應，可得化合物30 ( 341 mg，產率67 % )之油狀物。 第4工程 -69- 200526635 將化合物 30 ( 144 mg，0.389 mmol )之二氯甲烷（3 ml ) 溶液，於冰冷却下，加三乙胺（〇· 163 ml，1.17 mmol )及甲 磺醯氯（0.075 ml，0.973 mmol )，於室溫攪拌1小時。反應 液中加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及飽和食 鹽以水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得 粗生成物以甲醇（1 · 5 ml )溶解，加1 N氫氧化鋰水溶液（1 ml)，於室溫攪拌14小時。反應液中加1N鹽酸及水，濾 集析出結晶，可得化合物1-10 ( 81 mg，產率46% )之無色 結晶。 熔點：1 5 5 — 1 5 7 °C 再結晶溶劑：乙醚 NMR (CDC13) δ ： 1.89- 1.97 ( 1 H? m)3 2.06-2.1 5 (2H, m), 2.39-2.52 ( 1 H，m)， 2·85 (3H，s)，3.59-3.66 (2H，m)，3·61 (3H，s)，4.06-4.08 (2H， m)，5.15-5.18 (1H，m)，6·99 (1H，brs)，7.00-7.06 (2H，m)， 7.18-7.22 (2H, m). 元素分析：CMHuFNAOsSdCOo」 計算値（％) : C, 5 3.3 5; H, 4.75; N, 12.44; S, 7.12; F, 4.22. 分析値（％) ·· C, 5 3.5 0; H5 5.01; N, 11.85; S, 6.62; F, 3.96. 質量分析（陽性 FABMS ) : m/z 499 (M + H) + . 同樣地，可得化合物I-11及1-12。 化合物I-1 1 熔點·· 234 — 23 6 °C 再結晶溶劑··乙酸乙酯 NMR (DMSO-d6) 5 : 1.93-2 · 1 9 (3Η，m)，2 · 3 3 -2 ·45 (1 Η，m)， 3.20-3.51 (2H，m)， 3.52 (3H，s)，4· 1 6 (2H，s)，4.90-4.97 200526635 (1H, m)，7.15-7.20 (2H，m)，7.20 (1H，s)，7.34-7.39 (2H, m)， 8.79 (1H，bs)，10.10 (1H, bs). 元素分析： 計算値（％) : C，48.34; H，5.30; N，11.87; Cl，13.52; F? 4.02. 分析値（％) : C，47.60; H，4.65; N，1 1.49; Cl，13.33; F，4.44. 質量分析（陽性 FABMS ) ·· m/z 371 (M + H) + , 741 (2M + H) + . 化合物1-12 熔點：3 00 °C以上再結晶溶劑：甲醇—水 NMR (DMSO-d6) 5:1.82-2.06 (3H，m)，1.88(3H，s)，2.10-2.27 (1H，m)，3.43 (3H，s)，3.47-3.66 (2H，m)，4.03 (2H，s)， 4.98-5.00 ( 1 H，m)，6.82 (1H，s)，7.11-7.17 (2H，m)，7.32-7.38 (2H, m). 元素分析：C21H2〇FLiN404(H20)2.〇(Me〇H)〇.9 計算値（％) : C，54.43; H，5.76; N，11.59; Li，1.44; F, 3.93. 分析値（％) : C, 54.03; H, 4.83; N, 11.61; Li? 1.52; F, 3.98. 質量分析（陽性 FABMS ) : m/z 419 (M + H) +，425 (M + Li) +， 843 (2M + Li) + . 實施例8 -71- 200526635 OBz
ΝγΝ /^NHCbz 20 OMe
OMe
32
第1工程 使用實施例5之第1工程所得化合物20 ( 25.70 g，5 3.60 mmol)，依實施例2第1工程記載之方法進行反應，可得化 合物3 1 ( 2 0 · 8 0 g，產率9 8 % )之淡黃色油狀物。 第2工程 將化合物31 (9.98g，25.6mmol)之甲醇（200ml)溶液 ，於冰冷却下，加10%鈀-碳（1.0 g) ’於1氣壓氫氣下攪拌 3小時。過濾反應液，將濾液減壓蒸除，可得化合物3 2 ( 6.27 g，產率96%)之無色油狀物。 第3工程 使用化合物3 2，依實施例3第5工程記載之方法進行反應 ，可得化合物3 3之粗生成物。 第4工程 -72- 200526635 使用化合物3 3之粗生成物，依實施例1第6工程記載之 方法進行反應，可得化合物34之薄褐色結晶。 第5工程 使用化合物34 ( 845 mg，1.95 mmol)，依實施例1第7工 程記載之方法進行反應，可得化合物3 5 ( 1 2 1 mg，產率1 5 % )之油狀物。 第6工程 將化合物 35 ( 1 19 mg，0.287 mmol )於二氯甲烷（25 ml ) 溶解，加氯化鋁（1·72 g，12.9 mmol)，於室溫反應20小時 。反應液中加10%檸檬酸水溶液，以氯仿萃取。將萃取液水 洗後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物 以丙酮-異丙醚再結晶，可得化合物I -1 3 ( 3 4 m g，產率3 1 % )之薄褐色結晶。 熔點：1 1 8 — 1 20 °C再結晶溶劑：丙酮一異丙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.72 (6H，s)，2.01 (3H，s)，4.1 1 (2H，s)， 6·73 (1H，brs)，6.87 (1H，s)，7.02-7.08 (2H，m)，7.24-7.29 (2H，m)，12.30 (1H，brs)· 實施例9 -73- 200526635
F
使用實施例5之第3工程所得化合物22 ( 2· 10 g，3 · 59 mmol)，依實施例1第7工程記載之方法進行反應，可得化 合物3 6 ( 2 3 3 mg，產率1 2 % )之油狀物。 第2工程 使用化合物36(233mg，0.399 mmol)，依實施例1第8 工程記載之方法進行反應，可得化合物3 7 ( 34 mg，產率25 % )之油狀物。 第3工程 將2-甲基吡啶酸（13.1 mg，0.106 mmol) ，1-羥基苯并三 唑（17.0 mg，0.126 mmol )及1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽（24.2 mg，0.126 mmol)之二氯甲院（1.0 ml )溶液，於室溫下加二異丙基乙胺（0.0219 ml，0· 126 mmol )，攪拌3 0分。將反應液於冰冷却下，加化合物3 7 ( 3 3.3 mg，0.09 6 7 mmol )之二氯甲烷（0.5 ml )溶液，於室溫攪拌 1小時。反應液中加0.5N鹽酸，以氯仿萃取。將萃取液以飽 -74- 200526635 和碳酸氫鈉水及飽和食鹽以水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。 減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以甲醇一乙醚再結晶，可得 化合物I-1 4 ( 2 5.3 mg，產率5 8 % )之淡黃色結晶。 熔點：20 5 — 207 °C再結晶溶劑：甲醇一乙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.74 (6H，s)，2.01 (3H，s)，3·69 (3H，s)， 4·18 (2H, s)，6.11 (1H，brs)，6.70-7.06 (2H，m)，7.19-7.23 (2H，m)，7.62 (1H，s).
第1工程 實施例1 0 使用4-溴节腈（51.44 g,282.6 mmol)，依實施例1第1 工程記載之方法進行反應，可得化合物3 9 ( 60.3 8 g，產率 -75- 200526635 9 9 % )之無色結晶。 第2工程 使用化合物3 9 ( 60.3 8 g，280.8 mmol )，依實施例1第2 工程記載之方法進行反應，可得化合物40 ( 5 4.25 g，產率 59%)之薄褐色結晶。 第3工程 將化合物40 ( 54.25 g，166.9 mmol)之N，N-二甲基甲醯 胺（5 5 0 ml)溶液，於室溫下加碳酸鉀（69.19 g，500.6 _ mmol)及甲基職（32.0 ml，514 mmol)，攪拌18小時。再 於8 (TC下攪拌1小時，將反應液於冰冷卻下，加水（200 ml )及2 N鹽酸（200 ml )，以乙酸乙酯萃取2次。將萃取液 以飽和碳酸氫鈉水（100 ml)，水（10 0 ml)及飽和食鹽以 水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生 成物以矽膠柱層析純化。以己烷一乙酸乙酯（2 : 1 v/v )溶 離，將所得目的物部份減壓濃縮，可得化合物41 ( 33.2 g， 產率5 6 % )之淡黃色結晶。 φ 第4工程 使用化合物41 ( 15.00 g，42.47 mmol )，依實施例2第2 工程記載之方法進行反應，可得化合物42 ( 1 0.96 g)之粗生 成物。 第5工程 使用化合物42 ( 10.94 g)之粗生成物，依實施例2第3工 程記載之方法進行反應，可得化合物4 3 ( 6.1 1 g)之無色結 晶。 •76- 200526635 第6工程 使用化合物4 3 ( 2 · 0 g，4 · 2 4 m m ο 1 )，依實施例1第8工 程記載之方法進行反應，可得化合物I-1 5 ( 2 · 5 g )之粗生成 物。以甲醇洗淨，可得化合物1-15 ( 94 mg)之無色結晶。 熔點：> 25 0 °C 再結晶溶劑：甲醇 NMR (DMSO-d6) δ · 4.45 (2Η, s)5 7.22-7.2 8 (2H? m), 7.45-7.49 (2H，m)，7.79 (2H，d，J = 9.2 Hz)，8·03 (2H，d，J = 9.2 Hz). 元素分析：C19H12BrFN4O3(H2O)0.2 計算値（％) : C，51.07; H，2·80; N，12.54; Br, 17.88; F, 4.25. 分析値（％) : C, 51.13; H, 2.71; N, 12.63; Br，17.81; F, 4.04. 第7工程 使用化合物Ι· 1 5 ( 2 · 5 g )之粗生成物，依實施例1第3工 程記載之方法進行反應，可得化合物44 ( 2.0 1 g )之無色結 晶。 第8工程 使用化合物4 4 ( 1 · 9 8 g，3 · 6 2 m m ο 1 )，依實施例1第4工 程記載之方法進行反應，可得化合物45 ( 232 mg，產率11 % )之無色結晶。 第9工程 將化合物 45 ( 80 mg，0.14 mmol)之 1，4-二曙院（3 ml) 溶液，力|] IN氫氧化鈉水溶液（0.5 ml)，於100°C攪拌1 小時。反應液中加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將 -77- 200526635 萃取液以水及飽和食鹽以水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減 壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以乙醇再結晶，可得化合物卜 16 ( 29 mg，產率44% )之無色結晶。 熔點：1 43 - 1 5 3 °C 再結晶溶劑：乙醇 NMR (DMSO-d6) 5 ： 4.34 (2H, s), 7.10-7.22 (2H, m), 7.31-7.42 (2H，m)，7.49-7.57 (2H，m)，7.66-7.75 (2H，m).
實施例11 第1工程 使用實施例10之第7工程所得化合物44 ( i·98 g ’ 3·62 mmol)，依實施例l〇第8工程記載之方法進行反應，可得 化合物4 6 ( 9 4 0 m g，產率4 6 % )之無色結晶。 第2工程 將化合物 46 ( 660 mg，1.17 mmol)，乙酸鈀（II) ( 53 mg, -78- 200526635 0.23 mmol)及 1，3-雙（二苯膦）丙烷（121 mg，0.2 9 mmol) 之二甲亞颯（8 ml )懸浮液，於室溫下依次加三乙胺（ι64 ml，1 1.7 mmol )及水（2 ml )，於1氣壓一氧化碳下，於室 溫下攪拌1小時，再於7 0 °C攪拌1 7小時。反應液中加飽和 氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及飽和食鹽 以水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗 生成物以乙酸乙酯及甲醇洗淨，可得化合物47 ( 3 8 1 mg，產 率77% )之無色結晶。 φ 第3工程 使用化合物47 ( 380 mg，0.90 mmol )，依實施例9第3 工程記載之方法進行反應，可得化合物48 ( 1 1 5 mg，產率 28% )之無色結晶。 第4工程 使用化合物48 (110 mg，0.25 mmol )，依實施例1第8 工程記載之方法進行反應，可得可得化合物1-17 ( 25 mg， 產率23% )之淡黃色結晶。 蠢 熔點：2 1 1 -2 1 3 °C 再結晶溶劑：乙酸乙酯一己烷 NMR (DMSO-d6) 5 : 2.9 2 (3 Η，s)，3 · 0 1 (3 Η，s)，4 · 4 1 (2 Η， s)，7·18_7·24 (2H，m)，7.41-7.45 (2H，m)，7.54 (2H，d，J = 8.5 Hz)，8.09 (2H，d，J = 8.5 Hz)，8.19-8.26 (1H，m)· 實施例1 2 -79- 200526635
第1工程 使用實施例2之第3工程所得化合物1 2，依實施例2第4 工程記載之方法進行反應，可得化合物49之粗生成物。 第2工程 使用化合物49之粗生成物，依實施例2第5工程記載之 方法進行反應，可得化合物I-1 8之粗生成物。自異丙醇再結
晶，可得化合物I-1 8之無色結晶。 熔點：2 5 2 - 2 5 5 °C 再結晶溶劑：異丙醇 NMR (CDC13) δ ： 1.91-2.26 (3Η, m)5 2.3 6-2.49 ( 1 H? m), 2·67 (3H，s)，2·90 (3H，s)，3.61-3.84 (2H，m)，3·73 (3H，s)， 4.21(lH，d，J = 16.2Hz)，4.38(lH，d，J=16.2Hz)，5.14-5.18 (1H，m)，7.05 — 7.11 (2H，m)，7.26 - 7.32 (2H，m)，9.45 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS) : m/z 471 (M + H)，941 (2M + H) · 同樣地，可得化合物1-19及1-20。 -80· 200526635 化合物1-19
熔點：1 9 4 — 1 9 6 °C 再結晶溶劑：異丙醇-乙醚 NMR (CDC13) 5:1.95 -2.43 (8H，m)，2.33(3H，s)，3,45- 3,87 (6H，m)，3.73 ( 3 Η，s)，4 · 3 2 (2 Η，s)，5 · 1 5 - 5 · 1 9 ( 1 Η， m)，7·03 — 7.09 (2H，m)，7.33 — 7.3 7 (2H，m). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 526 (M + H) + . 化合物1-20 熔點：1 0 8 — 1 1 0 °C 再結晶溶劑：異丙醇一乙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.90-2.35 (4H，m)，2·28 (6H，s)，3.14 (2H，d，J = 6.6 Hz)，3.66-3.90 (2H，m)，3·74 (3H，s)，4.28 (2H，d，J = 6.0 Hz)，5.14-5.17 (1H，m)，7·04 — 7.09 (2H，m)， 7.3 0 - 7.34 (2H? m). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 457 (M + H) + , 913 (2M + H) + . 實施例1 3
第1工程 使用實施例3之第4工程所得化合物1-3，依實施例3第5 工程記載之方法進行反應，可得化合物1-2 1之無色結晶。
熔點：2 3 6 — 2 3 9 °C 再結晶溶劑：乙酸乙酯 NMR (CDC13) δ : 1.79 (6H，s)，3.03 (3H，s)，3·92 (3H，s)， -81- 200526635 4·30 (2H，s)，7.03 — 7.08 (2H，m)，7·33 — 7.3 6 (2H，m)，7.51 (1H? s). 質量分析（陽性 FABMS ) ·· m/z 43 8 (M + H) +，875 (2Μ + Η) + · 同樣地，可得化合物1-22。 化合物1-22 熔點：236 — 239 °C 再結晶溶劑：甲醇一水 NMR (DMSO-d6) 5 : 1 · 6 4 (6 Η，s)，3 · 5 2 ( 3 Η，s)，4 · 3 8 (2 Η， s)，7.16— 7.22 (2H，m)，7·40- 7·44 (2H，m)，9·38 (1H，s)， 10.65 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 432 (M + H) + , 863 (2M + H) + . 實施例1 4
F F
F 1-28 1-29 1-30 1-31 1-32 第1工程 使用實施例5之第6工程所得化合物1-7，依實施例9第3 工程記載之方法進行反應，可得化合物1-23之淡黃色結晶。 •82- 200526635 熔點：> 3 00 °C 再結晶溶劑：四氫呋喃一甲醇 NMR (CDC13) δ ： 1.84 (6Η, s), 4.20 (2H, s), 7.01- 7.07 (2H，m)，7.21-7.27 (2H，m)，7.47-7.51 (1H，m)，7.87-7.93 (1H，m)，8.19 (1H，d，J = 7.5 Hz)，8·54 (1H，d，J = 4.5 Hz)，8.64 (1H，s)，11.40 (1H，brs).
元素分析：C23H2qFN503S 計算値（％) : C，59.34; H，4·33; N，15·04; F，4.08; S，6·81· 分析値（％) : C，59.15; H，4.14; N，14.78; F，3.88; S，6.80. 質量分析（陽性 FABMS ) : m/z 466 (M + H) +，93 1 (2Μ + Η) + · 同樣地，可得化合物1-24〜1-32。 化合物1-24 熔點：245 — 248 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) (5 : 1.79 (6H，s)，4.21 (2H，s)，7.05 (2H，t， J = 8.4 Hz)，7.22 - 7.26 (2H，m)，7·39 (1H，s)，7.66 (1H，s)， 7.83 (2H, d，J = 6.0 Hz)，8.65 (2H，d，J = 6.3 Hz)，12·94 (1H， brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 466 (M + H) + , 931 (2M + H) + . 化合物1-25 熔點·· 1 34 — 1 36 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) δ ·· 1.76 (6H，s)，3.05 (3H，s)，4.18 (2H，s)， 6.17 (1Η，s)，7.00 - 7.06 (2Η，m)，7.18— 7.26 (2Η，m)，7.62 (1H，s)，11.95 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 439 (M + H) + . 化合物1-26 200526635 熔點：28 1 — 283 °C 再結晶溶劑：甲醇—異丙醚 NMR (CDC13) δ ： 1.80 (6H? s), 4.20 (2H, s), 7.05 (2H, t5 J = 8.4 Hz)，7· 1 5 — 7·24 (2H，m)，7.30 — 7·34 (2H，m), 7.64 (1H，s)，7.90 (2H，d，J = 6.0 Hz)，12.60 (1H，brs).
元素分析：C24H21FN4〇3S 計算値(%) : c，62.06; H，4.56; N，12.06; F? 4.09; S, 6.90. 分析値(%) ： C5 61.77; H，4·45; N，1 1.97; F? 3.96; S5 6.93. 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 465 (M + H) + ? 929 (2M + H) + . 化合物1-27 熔點：250 — 25 1 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) (5 : 1.78 (6H，s)，4.20 (2H，s)，7·05 (2H，t， J = 8.7 Ηζ)，7·21- 7.26 (2Η，m)，7.63 (1Η，s)，7·75 (1Η，s)， 8.31 (1H，d，J = 7.8 Hz)，8.54 (1H，d，J = 4.2 Hz)，12.93 (1H， brs). 質量分析（陽性 FABMS) : m/z 466 (M + H) +，931 (2M + H) + · 化合物1-28 熔點：293 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醚 NMR (DMSO-d6) 5 : 1.7 1 (6 Η，s)，4 · 3 1 (2 Η，s)，7.2 0 (2 Η , d，J = 8.70 Hz)，7.3 8 — 7.42 (2H，m)，7·93 (1H，s)，8.70 (1H， m)，8.94 (1H，d，J = 2.70 Hz)，9.14 一 9.17 (2H，m)5 12.80 (1H， brs). 化合物1-29 熔點：2 8 8 — 2 9 0 °C 再結晶溶劑··甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.77 (6H，s)，4.21 (2H，s)，6.96 (2H，t， 200526635 J = 8.70 Hz)，7.02 — 7.13 (2H，m)，7·13 (1H, s)，7.22 - 7.26 (1H，m)，7.65 (1H，s)，7.92 (2H，dd，J = 8.70 Hz，5.40 Hz)， 12.80 (1H, brs). 元素分析：c24h2()f2n4o3s 計算値（％) : C，59.74; H，4.18; N，1 1.61; F，7.87; S，6·65· 分析値（％) : C9 59.81; H, 4.33; N? 11.42; F? 7.52; S? 6.38. 質量分析（陽性 FABMS) ： m/z 483 (M + H) + , 965 (2M + H) + . 化合物1-30 熔點：208 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) 5 : 1·74 (3H，s)，1.76 (3H，s)，3·90 (1H，s)， 4.14 (1Η，s)，4.19 (2Η，s)，7.02 (2Η，m)，7·16 (2Η，m)，7.70 (2H，s)，12.40 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 481 (M + H)+. 化合物1-31 熔點：258 - 260 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) δ ·· 1·73 (6H，s)，3·42 (3H，s)，3.89 (2H，s)， 4.19 (2H，s)，7·01— 7.08 (2H，m)，7.20 — 7.24 (2H，m)，7·63 (1H，s)，1 1.60 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) : m/z 43 3 (M + H) +，86 5 (2Μ + Η) + · 化合物1-32 熔點：1 14 — 1 16 °C 再結晶溶劑：甲醇 NMR (CDC13) δ ·· 1·76 (6H，s)，4·08 (2H，s), 4.19 (2H，s)， 7.03 (2H，t，J = 8.71 Hz)，7.20 - 7.24 (2H，m)，7.62 (1H，s)， 7.7 2 (1H，s)，12.54 (1H，brs). 200526635 質量分析（陽性 FABMS) ·· m/z 43 7 (M + H) +，8 73 (2M + H) + . 實施例1 5
第1工程 使用專利（WO 03/035077)記載之方法而合成之化合物50 ，依實施例2第1工程記載之方法進行反應’可得化合物5 1 之粗生成物。 第2工程 使用化合物5 1之粗生成物，依實施例1第6工程記載之 方法進行反應，可得化合物5 2之粗生成物。 第3工程 使用化合物5 2之粗生成物，依實施例5第4工程記載之 方法進行反應，可得化合物5 3之粗生成物。 -86- 200526635 第4工程 使用化合物5 3之粗生成物，依實施例1第8工程記載之 方法進行反應，可得化合物54之粗生成物。 第5工程 使用化合物54之粗生成物，依實施例3第5工程記載之 方法進行反應，可得化合物1-33之淡黃色結晶。 熔點：1 3 8 — 1 40 °C 再結晶溶劑：乙酸乙酯一乙醚 NMR (CDC13) δ ： 1.90 - 2.30 (3H5 m), 2.14 (3H, s), 2.85-2·95 (1H，m)，3.46— 3·58 (2H，m)，4.18 (2H，s)，5.06— 5.09 (1H，m)，7.01- 7·06 (2H，m)，7.19 — 7·24 (2H，m)，7·63 (1H， s). 質量分析（陽性 FABMS) : m/z 415 (M + H) +，437 (M + Na) + · 實施例1 6
-87- 200526635
1-34 1-35 1-36 1-37 1-38
1-39 1-40 1-41 1-42 第1工程 使用專利（WO 03/035077 )記載之化合物13，依實施例2 第1工程記載之方法進行反應，可得化合物5 5。 第2工程 使用化合物5 5，依實施例1第6工程記載之方法進行反應 ，可得化合物5 6。 第3工程 -88- 200526635 將化合物56 ( 1.27 g，2.42 mmol)之甲苯溶液，於室溫下 加羅宋試藥（1.96 g，4.84 mmol)，加熱回流1·5小時。將 反應液於冰冷卻下加1Ν鹽酸（2 5 ml )，以-乙酸乙酯萃取 。將萃取液以水及飽和食鹽以水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥 。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層析純化。以己 烷一乙酸乙酯（1 : 1 v/v )溶離，將所得目的物部份減壓濃 縮，可得化合物5 7 ( 6 1 5 mg )及化合物5 9 ( 3 3 8 mg )之粗 生成物。 第4工程 將化合物57之粗生成物（542 mg)之乙腈溶液，於室溫 下加三氟乙酐（2.8 ml，20.2 mmol )，於80 °C攪拌45分。將 反應液於室溫冷却後，加1 0%碳酸鈉水溶液（3 0 ml )，攪 拌1 0分，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後 ，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，可得化合物5 8之粗 生成物。 第5工程 將化合物5 8粗生成物之甲醇（20 ml )懸浮液，於室溫下 加1N氫氧化鋰水溶液（2 ml )，攪拌5分。反應液中加10 %檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水 洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成 物以矽膠柱層析純化。以乙酸乙酯溶離，將含目的物之部份 減壓蒸除，可得化合物59 ( 3 48 mg)之黃色油狀物（合計686 mg，合計產率 54%). 第6工程 -89· 200526635 使用化合物59 ( 349 mg，0.667 mmol) ’依實施例1第8 工程記載之方法進行反應，可得化合物6 0 ( 1 5 0 m g,產率 60% )。 第7工程 使用化合物60 ( 1 50 mg，0.401 mmol )，依實施例3第5 工程記載之方法進行反應，可得化合物1-34 ( 86 mg,產率 47% )之淡黃色結晶。 熔點：1 3 7 — 1 3 9 °C 再結晶溶劑：甲醇—異丙醇 NMR (CDC13) δ ： 1.83 (6H, s), 3.06 (3H? s)? 3.88 (3H, s), 4·17 (2H，s)，5·06 (1H，s)，7.00— 7·〇6 (2H，m)，7.20-7.23 (2H，m)，7·61 (1H，s). 元素分析：CMHnFI^CUSsdCOo.^MeOHhe 計算値（％) : C，49.15; H，5·09; N，li.7〇; s，1 3 3 9; F，3 97 分析値（％) : C，49.14; H，5.09; N，li.5〇; s，13 5〇; F，3 83 同樣地，可得化合物1-35〜1-42。 化合物1-35 熔點：2〇5 — 2〇7 t： 再結晶溶劑：甲醇—乙醚 NMR (CDC13) 5 ： 1.74 (6H? s)? 2.0l (3Hj s), 3.69 (3H? s)? 4·18 (2H，s)，6.11 (1H，brs)，6.70-7.06 (2H，m)，7 19-7 23 (2H, m), 7.62 (1H, s). 化合物1-36 熔點：200 — 201 t 再結晶溶劑：甲醇—異丙醇 NMR (CDC13) 5 ： 1.78 (6H, s), 3.41 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3-84 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.00 - 7.05 (2H, m), 7.20-7.23 -90- 200526635 (2H，m)，7·63 (1H, s)· 元素分析：C21H23FN4O4S(H2O)0,8 計算値（％) : c, 54.72; Η，5.38; N，12.16; S，6.96; F5 4.12. 分析値（％) : C，54.67; H，5.54; N，12.17; S? 7.13; F, 4.01. 化合物1-37 熔點：27 1 — 274 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醇 NMR (CDC13) 5 : 0.93 (3H，t，J = 7.2 Hz)，1.57— 1·66 (4H， m)，1.73 (6H，s)，2.16 (2H，t，J = 7.2 Hz)，3.67 (3H，s)，4.17 (2H，s)，5.92 (1H，s)，7.00 — 7.05 (2H，m)，7.21 — 7.22 (2H， m)，7.60 (1H，s). 元素分析：C^HnFAChSCHaOh.o 計算値（％) ·· C，5 7.97; H，6.13; N，1 1.76; S? 6.73; F? 3.99. 分析値（％) : C，57.87; H，5.48; N，11.91; S，6.75; F, 3.80· 化合物1-38 熔點：224 — 227 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醇 NMR (CDC13) 5 : 1 ·83 (6H, s)，3.67 (3H，s)，4·03 (2H，s)， 4.18 (2H，s)，7.00 - 7.06 (2H，m), 7.19 - 7.24 (2H，m)，7.61 (1H，s)，7·73 (1H，bs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 451 (M + H) + ? 901 (2M + H) + . 化合物1-39 熔點：26 1 — 262 t 再結晶溶劑：曱醇一異丙醇 NMR (CDC13) δ : 0.71 — 0.76 (2H，m)，0·87 — 0.92 (2H，m)， 1·3 2 — 1.39 ( 1 Η，m)，1.73 (6Η，s)，3.69 (3Η，s)，4·16 (2Η，s)， 6.05 (1H，s)，6.99 — 7.05 (2H，m)，7.17— 7.21 (2H，m)，7.59 200526635 (1H，s)· 元素分析：c22h23fn403 s 計算値（％) : C，59.71; Η，5.24; N，12.66; S，7.25; F，4.29. 分析値（％) : C，59.59; H，5.26; N，12.62; S，7.24; F，4.12. 化合物1-40 熔點：226 — 227 °C 再結晶溶劑：甲醇—異丙醇 NMR (CDC13) 5 : 1.76 (6H，s)，3·02 (3H，s)，3.34 (3H，s)， 3·64 (3H，s)，4·18 (2H, s)，7.00 — 7.05 (2H，m)，7.18— 7.23 (2H，m)，7.61 (1H，s)，7.88 (1H，bs). 元素分析：C^HHFNsCUSCHClh.KI^Oh」 計算値（％) : C，5 4.5 5; H，5.18; N，14.46; S，6.62; C1，0.73; F, 3.92. 分析値（％) : C，54.56; Η，5.03; N，14.34; S? 6.61 ; Cl, 0.55; F, 3.74. 化合物1-41 熔點：1 8 5 — 1 8 8 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醇 NMR (CDC13) 5 : 1.95 (6H，s)，3.85 (3H，s)，4.17 (2H，s)， 5.66 (1H，s)，7.00 — 7.06 (2H，m)，7·19— 7·22 (2H，m)，7.60 (1H，s). 質量分析（陽性 FABMS) : m/z 515 (Μ + Η) + · 化合物1-42 熔點：240 — 24 1 °C 再結晶溶劑：甲醇一乙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.06 (3H，t，J = 7.2 Hz)，1.70 (6H，s)， 3.13 (2H，q，J = 7·2 Hz)，3.77 (3H，s)，4.17 (2H，s)，4·99 200526635 (1H，bs)，7.00 — 7.06 (2H，m)，7.18— 7·22 (2H，m)，7.59 (1H， s). 質量分析（陽性 FABMS):所/z 446 (M + H) +，891 (2M + H) + · 實施例1 7
第1工程 將氫化鈉（60%油中，1·54 g，38.5 mmol )之二甲基甲酿 胺一四氫咲喃（1 : 1 0，v / v，5 0 m 1 )懸浮液’於室溫下’力口 實施例8第1工程所得化合物31 ( 3.00 §，7·70 mmo1)之二 甲基甲醯胺一四氫呋喃溶液（1 : 10, v/v，10 ml )及甲基碟 (15 ml 5 24 1 mmol)，於70°C加熱回流2小時。反應液中加 飽和氯化銨水溶液（70 ml )，以乙酸乙酯（70 ml )萃取3 次。將萃取液以水（1 0 0 m 1 )洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。 -93- 200526635 減壓蒸除溶劑，可得化合物61 ( 2.59 g，產率83%)之黃色 油狀物。 第2工程 使用化合物61 (2.40 g，6.16 mmol)，依實施例5第3工 程記載之方法進行反應，可得化合物62之粗生成物。 第3工程 使用化合物62之粗生成物，依實施例5第4工程記載之 方法進行反應，可得化合物63 ( 2.27 g，產率69%)之褐色 _ 油狀物。 第4工程 將化合物 63 ( 2 _27 g，4.23 mmol )及碘化鈉（15.9 g, 106 mmol)之乙腈（70 ml)溶液，於冰冷却下，加三甲矽烷化 氯（1 3 · 5 m 1，1 0 6 m m ο 1 )，於9 0 °C加熱回流6小時。反應液 中加10%亞硫酸氫鈉水溶液（50 ml )，以2N氫氧化鈉水溶 液調整爲P H7.1。以氯仿（70 ml)萃取3回，將萃取液於無 水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以甲醇-異 φ 丙醚再結晶，可得化合物1-43 ( 917 mg，產率58% )之黃色 結晶。 熔點：1 20- 1 24 °C 再結晶溶劑：甲醇一氯仿 NMR (CDC13) 5 : 1.54 (6H，s)，2.36 (3H，s)，4.18 (2H，s)， 7.03 (2H，t，J = 8.71 Hz)，7.20 — 7.24 (2H，m)，7.60 (1H，s). 質量分析（陽性 FABMS) ： m/z 3 7 5 (M + H) + , 749 (2M + H) + . 第5工程 使用化合物1-43 ( 183 mg, 0·397 mmol)，依實施例3第5 -94- 200526635 工程記載之方法進行反應，可得化合物1-44 ( 1 26 mg，產率 7 6 % )之淡黃色結晶。 熔點·· 230 °C 再結晶溶劑··甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.60 (6H，s)，2.09 (3H，s)，3.17 (3H，s)， 4.18 (2H，s)，7.03 (2H，t，J = 8.70 Hz)，7.19— 7.23 (2H，m)， 7.59 (1H，s)，1 1 .88 (1H，brs)· 質量分析（陽性 FABMS):所/z 417 (M + H) +，83 3 (2M + H) + .
同樣地，可得化合物1-45。 化合物1-45 熔點：245 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.76 (6H，s)，3.12 (3H，s)，4·19 (2H，s)， 7.20 - 7.24 (2H，m)，7.32 — 7.3 6 (2H，m)，7.60 — 7.65 (2H，m)， 7.74- 7.78 (1H, m), 11.60 (1H, brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 480 (M + H) + , 95 9 (2M + H) + . 實施例1 8
第1工程 使用實施例1 〇之第3工程所得化合物4 1，依實施例1第 -95- 200526635 6工程記載之方法進行反應，可得化合物64之粗生成物。 第2工程 使用化合物64之粗生成物，依實施例5第4工程記載之 方法進行反應，可得化合物65。 第3工程 使用化合物65 ( 100 mg，0.212 mmol)，依實施例1弟8 工程記載之方法進行反應，可得化合物1-46 ( 67.7 mg，產率 7 0 % )之無色結晶。 熔點：> 3 00 °C 再結晶溶劑：甲醇 NMR (DMS0-d6) δ ： 4.28 (2Η, s), 7.12- 7.18 (2H, m)? 7.34 —7.38 (2H，m)，7.70 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7·91 (1H，s)，7.97 (2H，d，J = 8.4 Hz)，12.97 (1H，brs).元素分析：
C2〇Hi3BrFN3〇2S 計算値（％) ·· C，52.41; H，2.86; N，9.17; Br，17.43; F，4·15; S, 7.00. 分析値（％) : C，51.94; H，2.89; N，9·09; Br，17.04; F，4.15; S, 7.20. 實施例1 9 -96- 200526635
第1工程 使用實施例1 8之第1工程所得化合物64之粗生成物，依 實施例5第4工程記載之方法進行反應，可得合物6 6。 第3工程 鲁 將化合物 66 ( 600 mg，1.23 mmol )之二噚烷（12 ml )溶 液，於室溫下加鈀參亞苄丙酮（90.4 mg，〇· 09 8 7 mmol)， 4,5-雙（二苯膦）-9,9 二甲基 （171 mg，0.295 mmol)，碳酸 鉋（1.12 g，3.44 mmol)及胺甲酸第三丁酯（346 mg，2.95 mmol )，於l〇〇°C攪拌17小時。反應液中加冰水，加10% 檸檬酸水溶液及乙酸乙酯，將不溶物濾經矽藻土後，以乙酸 乙酯萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾 -97· 200526635 燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層析純化。以 己烷一乙酸乙酯（4 ·· 1 v/v )溶離，將所得目的物部份減壓 濃縮，可得化合物67 ( 466 mg，產率73% )之無色結晶。 第4工程 將化合物67 (416 mg，0.796 mmol)之乙酸（8 ml)溶液 ，於室溫下加47%氫溴酸（8 ml )，加熱回流1小時。於室 溫冷却後，反應液中加5N氫氧化鈉水溶液來中和，濾集析 出之結晶。將所得粗結晶自丙酮再結晶化合物68 ( 294 mg， 產率94% )之黃色結晶。 第5工程 將化合物68 ( 83.0 mg，0.210 mmol)之四氫呋喃（4 ml) 溶液，於室溫下加三乙胺（200 ul，1.44 mmol)及甲磺醯氯 (78 ul? 1.01 mmol)，於室溫攪拌1小時。反應液中加1N 鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以5N鹽酸，水及飽和食 鹽以水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得 粗生成物以28 %甲醇鈉溶液（2 ml)溶解，於60 °C攪拌1〇 分。於室溫冷却後，加1 〇%檸檬酸水溶液，濾集析出之結晶 。將所得粗結晶自丙酮再結晶，可得化合物I - 4 7 ( 1 7.4 m g， 合計產率1 8% )之淡黃色結晶。 熔點：283 — 285 °C 再結晶溶劑：丙酮 NMR (DMSO-d6) 5 ·· 3 · 0 7 (3 Η，s)，4 · 2 8 (2 Η，s)，7 · 1 3 — 7 · 1 9 (2H，m)，7.27 (2H，d，J = 8.7 Hz)，7·35 — 7.40 (2H，m)，7·90 (1H，s)，8.00 (2H，d，J = 8.7 Hz). 質量分析（陽性 FABMS) ： mlz 473 (M + H) + . 200526635 同樣地，可得化合物1-47〜49。 化合物1-48 熔點：> 3 00 °C 再結晶溶劑：丙酮 NMR (DMSO - d6) 5 : 2 · 0 8 ( 3 Η，s)，4 · 3 0 ( 2 Η，s)，7 · 1 4 - 7 · 1 9 (2H，m)，7.35 - 7.40 (2H，m)，7.69 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7·92 (1H，s)，8.00 (2H，d，J = 8.4 Hz), 10.20 (1H，brs)，11.39 (1H， brs)，12.79 (1H，brs). 元素分析·· c22h17fn403s 計算値（％) : C，60.54; H，3·93; N，12.84; F, 4.35; S, 7.34. 分析値（％) : C, 60.54; H? 3.91; N, 12.54; F, 4.23; S, 7.07. 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 43 7 (M-fH) + . 化合物1-49 熔點：〉3 00 °C 再結晶溶劑：丙酮 NMR (DMSO-d6) 5 : 3.3 8 (3 Η，s)，4 · 0 4 (2 Η，s )，4 · 3 0 (2 Η， s)，7·14— 7.20 (2H，m)，7.36 — 7.39 (2H，m)，7·80 (2H，d， J = 8.7 Hz), 7.92 (1H，s), 8.02 (2H，d，J = 8.7 Hz)，10.04 (1H， brs), 12.82 (1H，brs). 元素分析：C23H19FN4O4S(HC1)g.3(H2O)0.5 計算値（％) : C? 5 6.79; H? 4.21; N? 11.52; F, 3.91; S? 6.59; Cl, 2.19. 分析値（％) : C, 5 6.75; H, 4.17; N? 11.35; F, 3.77; S? 6.52; Cl, 2.06. 化合物1-50
熔點：〉3 0 0 °C 再結晶溶劑：丙酮 200526635 NMR (DMSO-d6) (5 : 2 · 9 2 (3 H，s)，3 · 0 2 (3 H，s)，4 · 2 8 (2 H， s)，7.12— 7.18 (2H，m)，7.3 5 — 7.40 (2H，m)，7.76 (2H，d， J = 9.0 Hz)，7.90 (1H, s)，8.00 (2H，d，J = 9.0 Hz)，10.95 (1H， brs)，12.84 (1H, brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 494 (M + H) + ? 98 7 (2M + H) + . 實施例20
-ό - ό ο 、〇/ 69 70 1-51 1-52 第1工程 使用實施例19之第1工程所得化合物66 ( 1 00 mg，0.206 mmol)，依實施例19第2工程記載之方法進行反應，可得 化合物69 ( 79.7 mg，產率79% )之油狀物。同樣地，可得 籲 化合物7 0。 第2工程 使用化合物69 ( 79.7 mg，0.162 mmol)，依實施例1第8 工程記載之方法進行反應，可得化合物1-5 1 ( 34.7 mg，產率 4 6 % )之黃色結晶。 熔點：〉3 0 0 °C 再結晶溶劑··丙酮 NMR (DMSO-d6) 5 : 3.2 2 (4H，t，J = 4 · 8 Hz)，3 · 7 2 (4H，t, -100- 200526635 J = 4.8 Hz)? 4.27 (2H, s)，7.00 (2H, d，J = 9.0 Hz)，7.1 3 — 7.1 8 (2H，m)，7.3 4 - 7.3 8 (2H，m)，7.89 (1H，s)，7.95 (2H，d，J = 9.0 Hz), 12.62 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 465 (M + H) + . 同樣地，可得化合物1-52。 化合物1-52 熔點：2 9 0 — 2 9 2 °C 再結晶溶劑：丙酮 NMR (DMSO-d6) 5 : 2 · 0 0 - 2 · 1 8 (2 Η，m)，2.4 9 — 2 · 5 6 (2H， m)，3.85— 3·95 (2H，m)，4.30 (2H，s)，7.14— 7.20 (2H，m)， 7.36- 7.41 (2H，m)，7.80 (2H，d，J = 9.0 Hz)，7.92 (1H，s)， 8.08 (2H，d，J = 9.0 Hz), 12.87 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 463 (M + H) + , 925 (2M + H) + . 實施例21
-101- 200526635
F
C〇2H OMe 第1工程 ->
N\ CHO 第3工程
OMe Me〇2C
ΝγΝ 第江程
h2noc OMerSr OMe
NcyN /"NHBoc 74 32
第1工程 在N，N-二甲基甲醯胺（46 ·0 ml，594 mmol)，於冰冷却下 ，加氧氯化磷（16.5 ml，177 mmol)，攪拌5分後，加專利 (WO 03/121726)記載之化合物 71 ( 10.08 g，59.94 mmol) ’於9 0 °C攪拌5小時。將反應液加至冰（1 8 0 g )，加氫氧 化鈉（24 g )後，緩慢地加1 0N氫氧化鈉水溶液（1 20 ml ) 。於室溫攪拌1 ·5小時後、濾集析出之結晶，水洗後，在氯 仿溶解。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以乙酸乙酯-乙醚 -102- 200526635 再結晶，可得化合物7 2 ( 2 · 4 1 g ’產率1 9 % )之薄褐色結晶 〇 第2工程 將含實施例8之第2工程所得化合物3 2 ( 6 · 8 0 g，2 6 · 6 mmol )之四氫呋喃（200 ml )溶液，於冰冷却下’加三乙胺 (4.25 ml，30·5 mmol)及二羧酸二第三丁酯（6.70 ml, 29.2 mmol )，於室溫攪拌20小時。將反應液減壓下蒸除’可得 化合物73之粗生成物。 第3工程 使用化合物73之粗生成物，依實施例1第6工程記載之 方法進行反應，可得化合物74之粗生成物。 第4工程 將化合物74粗生成物之二氯甲烷（200 ml )溶液，於冰冷 却下，加三乙胺（7.50 ml，53.8 mmol)及三氟乙酐（3.80 ml, 26.9 mmol)，於室溫攪拌2.5小時。反應液中加飽和碳酸氫 鈉水（1 00 ml )，以氯仿萃取。減壓蒸除溶劑，將所得粗生 成物以矽膠柱層析純化。以己烷一乙酸乙酯（3 : 2 v/v )溶 離，將所得目的物部份減壓濃縮，可得化合物75 ( 6.1 9 g， 合計產率6 9 % )之黃色油狀物。 第5工程 將化合物75 ( 4.00 g，12.4 mmol)在乙醇（16 ml)溶解，加 羥基胺鹽酸鹽（1.20 g，17.3 mmol)及三乙胺（2.96 ml，21.2 m m ο 1 )，在微波照射下，於8 0 °C反應5分。反應液中力□水 (2 00 ml)，以乙酸乙酯（300 ml)萃取。將萃取液以飽和食鹽水 200526635 (2 0 0 m 1)洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，可得 化合物76 ( 4.17 g，產率95% )之無色結晶。 第6工程 將化合物76 ( 1.07 g，3.01 mmol)在乙酸（30 ml)溶解，加 乙酐（0.425 ml，4.50 mmol)，攪拌 5 分。再加 10 %鈀-碳（150 mg)，於1氣壓氫氣下攪拌2.5小時。過濾反應液，將濾液減 壓蒸除，將所得粗生成物及化合物72 ( 750 mg, 3.62 mmol ) 在甲醇（15 ml)溶解，加甲氧化鈉之28 %甲醇溶液（3.0 ml ) ，加熱回流3小時。將反應液在0°C冷却，加飽和氯化銨水 溶液（1 5 m 1 )及水（1 5 m 1 )，以氯仿萃取。將萃取液於無 水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層 析純化。以己烷一乙酸乙酯（3 : 2 v/v )溶離，將所得目的 物部份減壓濃縮，可得化合物77 ( 3 90 mg，產率27% )之 薄褐色油狀物。 第9工程 將化合物77 ( 390 mg，0.807 mmol)及卩比B定鹽酸鹽（4.0 g) ，於180°C攪拌5分。將反應液在0°C冷却，加水（10 ml) 及2N氫氧化鈉水溶液，將水層以氯仿洗淨3次。在水層中 加1 0%檸檬酸水溶液，濾集析出之結晶，以水及乙醚洗淨 ，可得化合物1-53 ( 250 mg，產率87% )之薄褐色結晶。 熔點·· 1 3 9 — 1 4 1 °C 再結晶溶劑：乙醚 NMR (DMSO-d6) 5 : 1.4 0 (6 Η，s)，4 · 0 7 (2 Η，s)，7 · 1 3 — 7 · 1 9 (2H，m)，7·34 — 7.39 (2H，m)，8·92 (2H，s)· 質量分析（陽性 FABMS ) : m/z 3 5 6 (M + H) +，3 7 8 (M + Na) +， 200526635 711 (2M + H) +，733 (2M + Na) + . 第1 〇工程 使用化合物1-53 ( 150 mg，0.422 mmol)，依實施例3第 工程記載之方法進行反應，可得標題化合物1-54 ( 146 mg， 產率87% )之無色結晶。 熔點：2 1 6 — 2 1 7 °C 再結晶溶劑：乙醚 NMR (DMSO-d6) (5 ·· 1 · 4 9 ( 6 Η，s)，1 . 8 4 (3 Η，s)，4 · 0 9 (2 Η， s)，7·12 — 7.18 (2H，m)，7.34 — 7.39 (2H，m)，8.02 (1H, s)， 8·95 (2H，s)，12.18 (1H，brs)，12.78 (1H，brs)· 質量分析（陽性 FABMS) : m/z 3 98 (M + H) +，795 (2M + H) + . 實施例22
第1工程 將 4-氟苯酚（25.26 g, 22 5.3 mmol)及碘化鉀（1.8 4 g， 11.1 mmol)在N，N-二甲基甲醯胺（100 ml)溶解，於室溫 下加碳酸鉀（34.3 1 g，248.2 mmol)及溴乙醯醛二甲縮醛（ 200526635 32.0 ml? 270 mmol ) ’於 9 (TC 攪拌 7 5 分，再於 12 Ot：攪拌 20小時。將反應液在〇°C冷却，加水（3 00 ml )，以乙醚（ 3 00 ml )萃取2次。將萃取液以1N氫氧化鈉水溶液（200 ml)，水（ 200 ml)及飽和食鹽水（1〇〇 ml)洗淨後，於無 水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，可得化合物79之粗生成物 〇 第2工程 在N，N-二甲基甲醯胺（48.0 ml, 620 mmol)中，於冰冷却 下，力卩氧氯化磷（57.0ml，612mmol)，於50 °C攪拌45分 。反應液中加氯仿（60 ml )，於70°C及25分滴加入含化合 物79粗生成物之氯仿（40 ml )溶液後，加熱回流7小時。 將反應液在室溫静置12小時後，於冰冷却下，緩慢加至50 %碳酸鉀之水溶液（10 〇〇 ml)，甲苯（450 ml)及乙醇（50 ml )之懸浮液，以氯仿萃取2次。將萃取液於無水硫酸鎂乾 燥，減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層析純化。以 氯仿一甲醇（30 : 1 v/v )溶離，將所得目的物部份減壓下濃 縮，所得粗生成物自乙醚-異丙醚再結晶，可得化合物80 ( 18.13 g，合計產率39% )之薄褐色結晶。 第3工程 使用實施例21第5工程所得化合物76 ( 1.07 g, 3.01 mmol )及上述化合物80(756mg，3.61 mmol)，依實施例21第 6工程記載之方法進行反應，可得化合物8 1 ( 548 mg，產率 3 8 % )之淡黃色油狀物。 第4工程 •106- 200526635 使用化合物8 1 ( 529 mg，1·09 mmol)，依實施例21第9 工程記載之方法進行反應，可得化合物1-5 5 ( 292 mg，產率 7 5 % )之無色結晶。 熔點：1 98 — 1 99 °C 再結晶溶劑：乙醚 NMR (DMSO-d6) 5 : 1.6 3 (6 Η，s)，7 · 3 3 - 7 · 3 5 (4H，m)，8 · 5 8 (2H, brs)，8.86 (2H，s)，12.65 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS) : m/z 3 5 8 (M + H) +，715 (2M + H) + . 第5工程 使用化合物1- 5 5 ( 1 52 mg，0.425 mmol )，依實施例3第5 工程記載之方法進行反應，可得化合物1-5 6 ( 1 37 mg，產率 8 1 % )之無色結晶。 熔點：1 47 — 1 48 °C 再結晶溶劑：乙醚 NMR (DMSO-d6) 5 : 1 · 5 0 (6 Η，s)，1 · 8 4 (3 Η，s)，7 · 3 1 - 7 · 3 3 (4H, m)，8.03 (1H，s)，8·83 (2H，s)，12·26 (1H，brs)，12.39 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ·· m/z 400 (M + H) +，799 (2Μ + Η) + · 實施例23 -107- 200526635
第1工程 將化合物76 ( 3.99 g，1 1.2 mmol )在吡啶（9 ml)溶解’於 室溫及10分滴加入對氟苯乙醯氯（1.93 ml, 13.44 mmol)，就 此攪拌5分後，再於1 00°C攪拌3小時。反應液加至冰水 (1 00 ml)，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶 液及飽和食鹽以水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶 劑，將所得粗生成物以矽膠柱層析純化。以己烷一乙酸乙酯 # (3 : 1 v/v )溶離，將所得目的物部份減壓濃縮，可得化合 物82 ( 2.42 g，產率46% )之無色結晶。 第2工程 將化合物82 ( 710 mg，1.50 mmol)在乙酸（13.5 ml)溶解， 於室溫下加47%氫溴酸（4.5 ml)，就此攪拌2.5小時。將反 應液於冰冷卻下，加5N氫氧化鈉水溶液（33 ml)及飽和碳酸 氫鈉水溶液（5 0 ml)，以氯仿萃取2次。將萃取液以飽和食鹽 •108- 200526635 水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，可得化合物 83 (754mg)之粗生成物。 第3工程 使用化合物8 3 ( 7 5 4 mg )之粗生成物，依實施例3第5工 程記載之方法進行反應，可得化合物84 ( 640 mg )之粗生成 物。 第4工程 將化合物84 ( 740 mg，1.78 mmol )在二氯甲烷（36 ml)溶解 ’於室溫下加三溴化硼之1 ·0Μ二氯甲烷溶液（53 ml)，就此 攪拌4日。反應液加至冰水，加5N氫氧化鈉水溶液（55 ml) ，5N鹽酸（15 ml)及10%檸檬酸水溶液（40 ml)，以氯仿萃取 。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓 蒸除溶劑，將所得粗生成物以乙酸乙酯-異丙醚再結晶，可得 化合物1-57 ( 1 1 1 mg，產率16% )之無色結晶。 熔點：202 — 203 °C 再結晶溶劑：乙酸乙酯-異丙醚 NMR (CDC13) (5 ： 1.73 (6H, s), 2.04 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.29 (1H，brs)，7.03-7.09 (2H，m)，7.29-7.34 (2H，m)，9.46 (1H，brs)，12.24 (1H，brs). 兀素分析：Ci8Hi8FN5〇4 計算値（％) : c，55.81; H，4.68; N，18.08; F，4.90. 分析値（％) : C5 55.85; H，4.63; N，17.93; F，4.73. 實施例24 -109- 200526635
第1工程 將化合物 1-7 ( 100 mg，0.277 mmol)之二氯甲烷（2 ml) 溶液，加福馬林（113 mg，1.39 mmol)，於0°C下加乙酸（ 0.095 ml，1.66 mmol )及三乙醯氧硼氫化鈉（295 mg，1，3 9 mmol )，於室溫攪拌4小時。反應液中加飽和碳酸氫鈉水（ 2 0ml)，以氯仿（2 0 m 1 )萃取3次。將萃取液以水洗（3 0 ml )，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，可得化合物1-5 8 之粗生成物。自甲醇一異丙醚再結晶，可得化合物1-58 ( 1 15 mg，產率100% )之無色結晶。 熔點：1 74- 1 75 °C 再結晶溶劑··甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.33 (6H，s)，2·43 (3H，s)，4.18 (2H，s)， 4_75 (2H，s)，7·03 (2H，m)，7.22 (2H，m)，7.61 (1H，s)，11.94 (1H, brs)·
元素分析：C19H19FN402S 計算値（％) : C，5 9.05; H，4.96; N，14.50; F，4.92; S，8.30· 分析値（％) : C，58.91 ; H，5.05; N，14.32; F，4.67; S，8.37. 質量分析（陽性 FABMS) : m/z 3 8 7 (M + H) +，773 (2M + H) + . 同樣地，可得化合物1-5 9〜1-61。 -110- 200526635 化合物1-59 熔點：2 1 0 - 2 1 2 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.47 (6H，s)，4.27 (2H，s)，6·23 (1H，s)， 7·04 (2H，t，J = 8.7 Hz)，7.21 - 7·25 (2H，m)，7.35 (4H，m)， 7.62 (1H，s)，1 1.80 (1H, brs).
元素分析：C24H21FN4〇2S 計算値（％) : c, 64.27; H5 4.72; N, 12.49; F, 4.24; S? 7.15. 分析値(%) ： C, 64.08; H, 4.72; N, 12.18; F, 3.99; S? 7.05. 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 449 (M + H) + 5 897 (2M + H) + . 化合物1-60 熔點：1 65 - 1 68 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.19 (3H，s)，1.38 (3H，s)，1·44 (3H，s)， 1.63 (3Η，d，J = 5.7 Ηζ)，2.58 (2Η，m)，4.18 (2Η，s)，5.38 (1Η， d，J = 5.7 Hz), 7.03 (2H，t，J = 8. 1 Hz)，7 · 1 9 — 7 · 2 5 (2 H，m)， 7.61 (1H，s)· 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 415 (M + H) + , 829 (2M + H) + , 851 (2M + Na) + · 化合物1-61 熔點：1 93- 1 95 °C 再結晶溶劑：甲醇 NMR (CDC13) ά : 1.49 (6H，s)，1·81 (6H，s)，4.18 (2H，s)， 7·03 (2H，t，J = 8.71 Hz)，7.20 - 7.24 (2H，m)，7.60 (1H，s)， 1 1.81 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 401 (M + H) + , 801 (2M + H) + . 實施例25 -111- 200526635
第1工程 將化合物 1-7 ( 200 mg，0.277 mmol )之二氯甲烷（4 ml ) 溶液加福馬林（2 2 6 m g，2 · 7 8 m m ο 1 )，於室溫下加乙酸並攪 拌2小時。反應液中加飽和碳酸氫鈉水（20 ml )，以氯仿（ 20 ml)萃取3次。將萃取液以水洗（30 ml)，於無水硫酸 鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，可得化合物1-62之粗生成物（140 mg )。 第2工程 將化合物1-62之粗生成物（140mg)在二氯甲烷（4ml) 溶解，於室溫下加三乙胺（0.157 ml，1.13 mmol)，乙酐（ 0.107 ml，1.13 mmol)及 4-二甲胺基吡啶（10 mg)，攪拌 1 小時。反應液中加2N鹽酸（20 ml )，以氯仿（20 ml )萃取 3次。將萃取液以水洗（3 0 ml )，於無水硫酸鈉乾燥。減壓 蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層析純化。以己烷-乙 酸乙酯（1 : 1 v/v )溶離’將所得目的物部份減壓下濃縮， 可得N，0-二乙醯基體（92 mg，產率36%)及0-乙醯基體（ 7 0 mg,產率 30%)。將 N，0 -一乙釀基體（72 mg，0.16 mmol )在甲醇（2 m 1 )及二氯甲烷（1 m 1 )溶解，於室溫下加1 n 氫氧化鋰水溶液（0.5 ml )，攪拌45分。加2N鹽酸（20 ml )，以氯仿（20 ml )萃取3次。將萃取液以水洗（30 ml ) ，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以甲 -112- 200526635 醇再結晶，可得化合物1-63 ( 30 mg，產率46% )之無色結 晶。同樣地，將0-乙醯基體（60 mg，0.15 mmol )水解，可 得化合物1-62 ( 32 mg,產率59% )之無色結晶。 化合物1-62 熔點：249-25 1 °C 再結晶溶劑：甲醇 NMR (CDC13) 5 : 1.50 (6H，s)，4·18 (2H，s)，5.07 (2H，s)， 7.03 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.20- 7.26 (2H? m), 7.62 (1H, s). 質量分析（陽性 FABMS ) ·· m/z 373 (M + H) +，745 (2M + H) + .
化合物1-63 熔點：1 79- 1 80 °C 再結晶溶劑：甲醇 NMR (CDC13) 5 : 1·80 (6H，s)，2.14 (3H，s)，4·19 (2H，s)， 5.50 (2H，s)，7.04 (2H，t，J = 8.7 Hz)，7.20— 7·25 (2H，m)， 7.63 (1H，s)，1 1.80 (1H，brs). 質量分析（陽性 FABMS ) : m/z 415 (M + H) +，829 (2Μ + Η) + · 實施例2 6
第1工程 將實施例17之第4工程所得化合物1-43 ( 1 50 mg，0.40 mmol)在二氯甲烷（9 ml)溶解，加三乙胺（0.224 ml，1.61 mmol)及氯乙醯氯（0.064 ml， 0.81 mmol)，於室溫攪拌 1 5分。反應液中加1 〇%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。 -113- 200526635 將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸 除溶劑，可得化合物85之粗生成物（182 mg )。 第2工程 將含上述化合物85之粗生成物（182 mg)之N，N-二甲基 甲醯胺（8 ml )溶液，加碳酸鉋（228 mg，0.70 mmol )，於 5 〇°C攪拌15分。冷却至室溫後，反應液中加in氫氧化鋰水 溶液（4 ml)，攪拌1分。加10%檸檬酸水溶液（16 ml)， 以乙酸乙酯萃取2次。將萃取液水洗3次後，於無水硫酸鈉 乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得結晶性残渣以丙酮一乙醚再結 晶，可得化合物1-64 ( 96 mg，合計產率58% )之黃色結晶 〇 熔點：2 2 5 — 2 2 6 °C 再結晶溶劑：丙酮一乙醚 NMR (CDC13) δ ·· 1.69 (6H，s)，3.08 (3H，s)，4.20 (2H，s)， 4·72 (2Η，s)，7.01-7.07 (2Η，m)，7.21-7.23 (2Η，m)，7·64 (1Η， s)·
元素分析：CuHaFI^ChS 計算値（％) : C，57·96; H，4.62; N，13.52; F，4.58; S，7.74. 分析値（％) : C，5 7.5 6; H，4.34; N，13.15; F，4.14; S，7.16. 實施例27 114- 200526635
第1工程 使用實施例8之第1工程所得化合物3 1，依實施例1第6
工程記載之方法進行反應，可得化合物86之粗生成物。 第2工程 使用化合物86之粗生成物，依實施例1第8工程記載之 方法進行反應，可得化合物87之淡黃色結晶。 第3工程 使用化合物87(130mg，0.406 mmol)，依實施例24第1 工程記載之方法進行反應，可得化合物1-65 ( 75 mg，產率 5 3 % )之淡桃色結晶。 熔點：1 49- 1 50 °C 再結晶溶劑：甲醇一異丙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.29 (6H，s)，2.41 (3H，s)，4.59 (2H，d， J = 6.3 Ηζ)，4·72 (2H，s)，7.07 (2H，t，J = 8.7 Hz)，7.31— 7.35 (2H，m)，7·77 (1H，s)，12.25 (1H，brs)· 質量分析（陽性 FABMS ) ·· m/z 347 (M + H) +，693 (2Μ + Η) + · 同樣地，可得化合物1-66及1-67。 化合物1-66 熔點：1 2 8 — 1 2 9 °C 再結晶溶劑：異丙醚 -115- 200526635 NMR (CDC13) 5 ·· 1.16 (3H，t，J = 7.2 Hz)，1.32 (3H，s)，1.39 (3H，s)，1.60 (3H，d，J = 5.7 Hz)，2.68 — 2.84 (2H，m)，4·57 — 4.60 (2H，m)，5.29 (1H，q，J = 5.7 Hz)，7.02— 7·08 (2H，m)， 7.30— 7·35 (2H，m)，7.91 (1H，brs), 12.16 (1H，s)· 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 375 (M + H) + ? 749 (2M + H) + . 化合物1-67 熔點：1 3 6 — 1 3 8 °C 再結晶溶劑：乙酸乙酯—異丙醚 NMR (CDC13) δ ： 1.46 (6Η, s)5 4.59 - 4.63 (2H, m), 6.24 (1H，s)，7.04— 7.10 (2H，m)，7.29- 7·37 (7H，m)，7.92 (1H， brs), 12.25 (1H, s). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 409 (M + H) + ? 817 (2M + H) + . 實施例2 8
1-72 1-73 1-74 第1工程 將含實施例27之第2工程所得化合物87 ( 2.0 g，4·46 mmol)之二氯甲烷（40 ml)溶液’於室溫下加30%甲酸水 溶液（2.7 ml, 31.2 mmol)及乙酸（2_1 ml，37.4 mmol) ’攬 -116- 200526635 拌1小時。反應液中加飽和碳酸氫鈉水，以氯仿萃取。將萃 取液水洗後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗 生成物以四氫呋喃（40 ml )溶解，於室溫下加三氟乙酸（1 ml)，攪拌30分。反應液中加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙 酯萃取。將萃取液水洗後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶 劑，將所得結晶性残渣以乙酸乙酯-異丙醚再結晶，可得化 合物1-68 ( 1.29 g，產率87% )之淡黃色結晶。 熔點：2 1 6 — 2 1 8 °C 再結晶溶劑：乙酸乙酯一異丙醚 NMR (DMSO-d6) 5 ： 1.41 (6H, s)5 4.48 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4·78 (2H，s)，7·14— 7·17 (2H，m)，7·35— 7·40 (2H，m)，9.41 (1H，brs)，12.56 (1H，s)· 質量分析（陽性 FABMS) : m/z 3 3 3 (M + H) + . 第2工程 將含化合物1-68 ( 1 5 0 mg，0.451 mmol)之吡啶（6 ml)溶 液，於室溫下加乙醯氯（0.096 ml，1.35 mmol )，攪拌1小 時。反應液中加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以2N 鹽酸及水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所 得粗生成物以四氫呋喃（6 ml )溶解，於室溫下加1N氫氧 化鋰水溶液（1 · 5 m 1 )，攪拌3 0分。反應液中加1N鹽酸， 以乙酸乙酯萃取。將萃取液水洗後，於無水硫酸鈉乾燥。減 壓蒸除溶劑，將所得結晶性残渣以乙酸乙酯-異丙醚再結晶 ，可得化合物1-69 ( 47.5 mg，產率28% )之無色結晶。 熔點：230 — 232 t 再結晶溶劑··乙酸乙酯一異丙醚 NMR (CDC13) 5 ·· 1·76 (6H，s)，2.13 (3H，s)，4.60 (2H，d， -117- 200526635 J = 6.3 Hz)，5.48 (2H，s)，7.04 - 7.09 (2H，m)，7.31—7.36 (2H, m)，7·87 (1H，brs)，12.45 (1H，s)· 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 3 75 (M + H) + . 同樣地，可得化合物1-70〜1-74。 化合物1-70 熔點：1 95 — 1 96 °C 再結晶溶劑：乙酸乙酯—異丙醚 NMR (CDC13) δ : 1 .75 (6H，s)，3·05 (3H，s)，4.60 (2H，d， J = 6.3 Hz)，5.36 (2H，s)，7.03— 7·09 (2H，m)，7.30 - 7.34 (2H， m), 7·90 (1Η，brs)，12.46 (1Η，s)· 元素分析·· CuUNaOsSCI^COo.KHCUo」 計算値（％) : C，49.10; Η，4.68; N，13.47; S，7.71; F，4.57; Cl 0.85. 分析値（％) : C, 49.13; H, 4.70; N? 13.01; S, 8.21; F, 4.08; Cl 0.67. 質量分析（陽性 FABMS) : m/z 411 (M + H) +，821 (2M + H) + . 化合物1-71 熔點：1 5 5 — 1 5 8 °C 再結晶溶劑：乙酸乙酯一異丙醚 NMR (CDC13) (5 ·· 1·78 (6H，s)，3·46 (3H，s)，4·05 (2H，s)， 4.60 (2H，d，J = 6.3 Hz)，5.59 (2H，s)，7.04— 7·09 (2H，m)， 7·31— 7·36 (2H，m)，7·86 (1H，brs)，12.44 (1H，s). 質量分析（陽性 FABMS ) : m/z 405 (M + H) +，809 (2M + H) + . 化合物1-72 熔點·· 1 3 4 — 1 3 6 °C 再結晶溶劑··乙酸乙酯一異丙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.83 (6H，s)，3.02 (3H，s)，3·06 (3H，s)， 200526635 4·60 (2H，d，J = 6.3 Hz)，5.54 (2H，s)，7.03 — 7.09 (2H，m)， 7.30— 7·35 (2H，m)，7.83 (1H，brs)，12.46 (1H，s). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 432 (M + H) + , 863 (2M + H) + . 化合物1-73
熔點·· 2 4 6 — 2 4 8 °C 再結晶溶劑：乙酸乙酯一異丙醚 NMR (CDC13) δ ： 1.19 (3H? t5 J = 7.2 Hz)? 1.74 (6H, s), 3.28 一 3.36 (2H，m)，4·46 (1H，brs)，4.60 (2H，d，J = 6.0 Hz)，5.37 (2H，s)，7.03 — 7.09 (2H，m)，7.31 — 7.36 (2H，m)，7·88 (1H， brs)，12.40 (1H，s)· 元素分析：C19H22FN5〇4(AcOEt)0.3 計算値（％) : C, 56.44; H? 5.72; N? 16.29; F, 4.42. 分析値（％) : C, 56.46; H 5 5.6 8; N, 16.45; F, 4.20. 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 404 (M + H) + , 807 (2M + H) + . 化合物1-74 熔點·· 1 5 5 — 1 57 °C 再結晶溶劑：乙酸乙酯一異丙醚 NMR (CDC13) δ ： 1.91 (6Η, s)5 4.61 (2H, d5 J = 6.3 Hz), 6.11 φ (2H，s)，7.04- 7·10 (2H，m)，7.32 — 7.43 (2H，m)，7.43- 7.47 (1H，m)，7.84 — 7.89 (1H，m)，7.91(1H，brs)，8.01- 8.04 (1H， m)，8.65— 8·67 (1H，m)，12.40 (1H, s). 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 43 8 (M + H) + ? 8 75 (2M + H) + . 實施例29
-119- 200526635 第1工程 使用實施例27之第2工程所得化合物87 ( 1 5 0 mg，0.335 mmol )，依實施例28第1工程記載之方法進行反應，可得 化合物1-75 ( 44 mg，產率38% )之無色結晶。 熔點：1 09 — 1 1 0°C 再結晶溶劑··異丙醚 NMR (CDC13) δ : 1.36 (3H，s)，1.52 (3H，s)，1.76 (3H，d， J = 5.7 Hz), 4.59 (2H，d，J = 6.3 Hz)，5.35 (1H，q，J = 5.7 Hz)， 7,03 — 7.09 (2H，m)，7·31— 7·35 (2H，m)，7·90 (1H，brs), 12.19 (1H, s). 質量分析（陽性 FABMS ) : m/z 347 (M + H) +，693 (2M + H) + . 第2工程 使用化合物1-75 (241 mg，0.696 mmol)，依實施例28第 2工程記載之方法進行反應，可得化合物1-76 ( 15 mg，產率 1 6 % )之無色結晶。 熔點：110 — 112°C 再結晶溶劑：異丙醚 NMR (CDC13) δ ： 1.75 (6Η, s), 1.79 (3H5 d, J = 5.4 Hz), 2.17 (3H，s)，4.5 8 — 4.62 (2H，m)，6.07(lH，q，J = 5.4Hz)，7.03 — 7.09 (2H，m)，7.31- 7.35 (2H，m)，7·88 (1H，brs)，12.39 (1H， s). 質量分析（陽性 FABMS ) ·· m/z 3 89 (M + H)' 實施例3 0 200526635
第1工程 將實施例28之第1工程所得化合物i_68 ( 1 50 mg，〇·451 mmol)在二氯甲烷（3 ml)溶解，加乙醯醛（0.146 ml，2.34 mmol)，乙酸（0.161 ml，2.81 mmol)及三乙醯氧硼氫化鈉（496 mg，2.34 mmol)，於室溫反應1小時。反應液中加飽和碳酸 氫鈉水，以氯仿萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，於無 水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以矽膠柱層 析純化。以乙酸乙酯溶離，將所得目的物部份減壓濃縮，可 得化合物1-77 ( 65 mg，產率40% )之無色結晶。 熔點：1 5 8 — 1 60°C 再結晶溶劑：異丙醚 NMR (CDC13) δ ： 1.18 (3Η, t? J = 7.2 Hz)? 1.31 (6H, s), 2.68 (2H, q, J = 7.2 Hz)? 4.59 (2H5 d, J = 6.3 Hz), 4.77 (2H, s), 7.03 —7.09 (2H，m)，7.31— 7.35 (2H，m)，7.90 (1H，brs)，12.29 (1H，s)· 質量分析（陽性 FABMS ) ： m/z 361 (M + H) + ? 721 (2M + H) + . -121- 200526635 同樣地，可得化合物1-78〜1-84。 化合物1-78 熔點：1 5 8 — 1 60°C 再結晶溶劑：乙酸乙酯 NMR (CDC13) 5 : 1.43 (6H, s)，3.78 (2H，s)，4.59 (2H，s)， 4.60 (2H，d，J = 4.8 Hz)，7.04 - 7.09 (2H，m)，7·28— 7·36 (7H, m)，7.92 (1H，brs)，12.29 (1H，s)· 質量分析（陽性 FABMS ) : m/z 423 (M + H)' 845 (2Μ + Η) + · 化合物1-79 熔點：1 6 8 — 1 7 1 °C 再結晶溶劑：丙酮一乙醚 NMR (CDC13) 5 ·· 1·43 (6H，s)，3.97 (2H，s)，4.60 (2H，d， J = 6.3 Hz), 4.71 (2H，s)，7.04-7.10 (2H，m)，7·23·7·26 (1H， m)，7.32-7.3 6 (2H，m)，7.43-7.45 (1H，m)，7.69-7.75 ( 1 H，m)， 7.9 1 (1H，t，J = 6.3 Hz), 8.5 7 - 8 · 5 8 (1 H，m)，1 2 · 3 1 (1 H，s) · 元素分析：c22h22fn503 計算値（％) : C，62.40; H，5.24; N，16.54; F，4.49. 分析値（％) : C? 61.67; H, 5.23; N, 16.23; F, 4.27. 化合物1-80 熔點·· 260 — 265 °C 再結晶溶劑：丙酮一乙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.41 (6H，s)，2.19 (3H，s)，3.73 (2H，s)， 4.57 (2H，s)，4.60 (2H，d，J = 6.3 Hz)，7.04-7.10 (2H，m)，7·20 (1H，brs)，7.29-7.3 6 (4H，m)，7.47 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.92 (1H，t，J = 6.3 Hz), 12.28 (1H，s). 元素分析：c25h26fn5〇4 計算値（％) : C，62.62; H，5·47; N，14.61; F, 3.96. 200526635 分析値（％) : C，62.35; Η，5·54; N，14.22; F，3.69. 化合物1-81 熔點：204 — 209°C 再結晶溶劑：乙酸乙酯一乙醚 NMR (CDC13) 5 ·· 1·41 (6H，s)，3·69 (2H，s)，4·56 (2H，s)， 4.60 (2H，d，J = 6.3 Hz)，5.22 (1 H，brs)，6.7 9 ( 2 H，d，J = 8 · 4 Hz), 7.04-7.09 (2H，m)，7.17 (2H，d，J = 8.4 Hz)，7.31-7.36 (2H，m)，7.92 (1H，t，J = 6.3 Hz), 12.28 (1H，s). 兀素分析：C23H23FN4〇4 計算値（％) : C，63.00; Η，5.29; N，12.78; F, 4.33. 分析値（％) : C，62.79; H，5·29; N，12.49; F? 4.12. 化合物1-82 熔點：1 8 5 — 1 87°C 再結晶溶劑：乙酸乙酯一乙醚 NMR (CDC13) ά : 1.41 (6H，s)，2·94 (6H，s), 3.67 (2H，s)， 4.56 (2Η，s)，4.60 (2Η，d，J = 6.3 Hz)，6 · 6 9 (2 Η，d, J = 8.4 Η z)， 7.04-7.09 (2H, m), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.92 (1H，t，J = 6.3 Hz), 12.25 (1H, s). 元素分析：C25H28FN503 計算値（％) : C, 64.5 0; H, 6.06; N, 15.04; F，4.08. 分析値（％) : C，65.10; H，6.16; N，14.76; F，3.94. 化合物1-83 熔點：202 — 203 °C 再結晶溶劑：乙酸乙酯一乙醚 NMR (CDC13) 5 : 1.48 (6H，s)，3.78 (3H，s)，3.91 (2H，s)， 4.6 1 (2H，d，J = 6.3 Hz)，4.68 (2H，s)，6 · 3 9 - 6.4 4 ( 2 Η，m)，6.9 4 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.03-7.10 (2H，m)，7.31-7.36 (2H，m)，7.86 200526635 (1H, t，J = 6.3 Hz)，8.85 (1H，brs)，12·39 (1H，s). 元素分析·· C24H25FN4〇5z + 〇.5H20 計算値（％) : C，60.37; H，5.49; N，11.73; F，3.98. 分析値（％) : C，60.69; H，5·62; N，10.83; F，3·54· 化合物1-84 熔點：262°C 再結晶溶劑：丙酮一乙醚 NMR (CDC13) (5 : 1.27 (6H，s)，1.85 (2H，quint，J = 7.5 Hz)， 2.62 (2H，t，J = 7.5 Hz)，2.69 (2H，t，J = 7.5 Hz)，4.59 (2H，d， J = 6.3 Hz)，4.76 (2H，s)，7.03-7.09 (2H，m)，7.16-7.21 (2H， m)，7.26-7.36 (5H，m)，7·91 (1H，t，J = 6.3 Hz)，12.29 (1H，s). 元素分析：c25h27fn4o3 計算値（％) : C，66.65; H，6.04; N，12.44; F，4.22. 分析値（％) : C，66.65; H，6.00; N，12.45; F，4.08. 實施例3 1
將含化合物87 ( 1 50 mg，0.33 5 mmol )之二氯甲烷溶液， 於室溫下加三乙胺（1 3 9 u 1，1 · Ο 0 m m ο 1 )，於冰冷却下，加 氯乙醯氯（ 0.0588 ml，0.738 mmol)，攪拌30分。反應液中 加1 N鹽酸，以氯仿萃取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後， 於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗生成物以四氫 呋喃（6ml)溶解，於室溫下加1N氫氧化鋰水溶液（〇.8 mi -124- 200526635 )，攪拌30分。反應液中加IN鹽酸，以乙酸乙酯萃取。 將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸 除溶劑，將所得結晶性残渣以甲醇-異丙醚再結晶，可得化 合物8 8 ( 7 9 m g，產率5 9 % )之淡紫色結晶。 第2工程
將含化合物8 8 ( 5 5 mg，0.139 mmol)之二甲基甲醯胺（ 3·3 ml)溶液，於室溫下加碳酸絶（54 mg，0.166 mmol)， 於45 °C下攪拌30分。反應液中加IN鹽酸，以乙酸乙酯萃 取。將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減 壓蒸除溶劑，將所得結晶性残渣以甲醇-異丙醚再結晶，可 得化合物1-85 ( 31.1 mg，產率46% )之淡桃色結晶。 熔點：23 5 — 23 7°C 再結晶溶劑··甲醇—異丙醚 NMR (CDC13) ό : 1.57 (3H，s)，1.63 (3H，s)，4·60 (2H，d， J = 6.3 Hz)，4.70 (2H，s)，6.56 (lH，brs)，7.03 - 7.09 (2H，m)， 7.3 0 — 7.34 (2H，m)，7.72 (1H，brs)，12.23 (1H，s).
質量分析（陽性 FABMS ) : m/z 361 (M + H) +，721 (2M + H) + .
實施例3 2 第1工程 將專利（WO 03/0 1 6275 )記載之2-溴-5-(4-氟苄基）呋喃（ -125· 200526635 765 mg，3·00 mmol )在四氫呋喃（i〇 ml)溶解，於-78 °C下加 正丁鋰（2· 5 ml，4 mmol)。1〇分後，加實施例1〇之第3工程 所得化合物41 ( 1.06 g，3.00 mmol )並攪拌1小時。反應液 中加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將萃取液以水及 飽和食鹽以水洗淨後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑， 將所得粗生成物以矽膠柱層析純化。以己烷-乙酸乙酯（1 0 :1 v/v )溶離，將所得目的物部份減壓濃縮，可得化合物89 (291 mg，產率20%)之油狀物。 第2工程 使用化合物89 ( 430 mg，0.86 mmol )，依實施例1第8 工程記載之方法進行反應，可得化合物1-86 ( 3 8 mg，產率9 % )之淡黃色結晶。 熔點：> 270 °C 再結晶溶劑：氯仿 NMR (DMSO-d6) 5 : 4 · 1 5 (2 Η，s)，6 · 4 8 (1 Η，d，J = 3 · 7 Η z)， 7.14-7.20 (2H，m)，7.32-7.3 7 (2H，m)，7·72 (2H，d，J = 8.7 Hz)， 7.75 (1H，d，J = 3.7 Hz)，7·94 (2H，d，J = 8.9 Hz)· 元素分析：C22H14BrFN2O4(H2O)0.2 計算値（％) : C，5 5.8 8; H，3.07; N，5.92; Br，16.90; F，4.02. 分析値（％) : C，5 5.8 8; H，2.99; N，5.97; Br，16.94; F，3.90. 實施例33 依實施例3 2記載之方法可合成以下化合物。 200526635
實施例34 依實施例32及實施例24〜31記載之方法可合成以下化合 物0 -127- 200526635
0 OH
S6
試驗例1 接合酶抑制作用由如下分析法調查。 D N A溶液之調製 -128- 200526635 如W〇2004/ 0246 93號中試驗例1記載之方法，調製基質 DNA 溶液（2pmol///l)及目標 DNA 溶液（5pmol///l)。目 標DNA各溶液一旦煮沸後，緩和降溫，將相補鏈予以接合而 使用。基質DNA及目標DNA各序列與同試驗例記載相同。 (2)抑制率（I C 5G値）之測定 將Streptavidin(載體實驗公司製造）溶於0.1M碳酸緩衝液（ 組成：90mM碳酸鈉，10mM重碳酸鈉）使濃度爲4 0// Ι/ml， 分50// 1添加於穴板（NUNC公司製造）各穴，於4°C放置一夜 來吸著。各穴用磷酸緩衝液（組成：13.7mM NaCl ，0.27mM KC1，0.43mM磷酸氫二鈉，0.14mM磷酸二氫鉀）洗二次後， 如含1 %脫脂乳之磷酸緩衝液300 // 1來遮斷30分。各穴再 用磷酸緩衝液洗二次後，加基質DNA溶液（2 pmol/ // 1 ) 50 # 1，於震盪下室溫吸著30分後，用磷酸緩衝液洗二次，再 用蒸餾水洗一次。 次於如上調製之各穴添加由緩衝液（組成：150mM MOPS(pH7.2)，75mM MnCl2，50mM 2-氫硫基乙醇，25% 甘 油，500 // g/ml牛血清蛋白素-V部分）12 # 1、蒸餾水39 μ 1 調製之反應溶液5 1 // 1。加接合酶溶液（3 0 p m ο 1 ) 9 # 1而充 分混合。當作負對照（NC)之穴則添加稀釋液（組成：20 mM MOPS (pH7.2)，400 mM 麩胺酸鉀，1 mM EDTA，0·1% NP-40，20%甘油，1 mM DTT，4Μ尿素）9//1而充分混合。 各板保溫3 (TC 1小時後，除去反應液，用磷酸緩衝液（ 組成：15〇111““0?3〇117.2)，5〇111%2-氫硫基乙醇，25%甘 油，500 // g/ml牛血清蛋白素-V部分）洗3次。 -129- 200526635 各穴添加由緩衝液（組成：150mM MOPS(pH7.2)，75mM 乂11(：12，5〇111]\12-氫硫基乙醇，25%甘油，500 //3/1111牛血清 蛋白素-V部分）1 2 // 1、蒸餾水4 1 // 1調製之反應溶液5 3 // 1。 各穴再添加試驗化合物之DMSO溶液6 // 1，當作正對照（PC) 之穴則添加DMSO溶液6// 1，以平板震盪器充分混合。各板 保溫30°C 30分後，加目標DNA (5 pmol/// 1)1 μ 1，以平板 震盪器充分混合。 各板保溫30°C 1〇分後，除去反應液，用磷酸緩衝液洗二 次。次加以抗體稀釋液稀釋2000倍之標識鹼磷酸酶之抗異 經基洋地黃毒素抗體溶液（羊Fab片段：百靈佳公司製造）1〇〇 /z 1，於30°C結合1小時後，用含0.05% Tween 20之磷酸 緩衝液洗二次，磷酸緩衝液洗一次。加鹼磷酸酶呈色緩衝液（ 組成：10mM磷酸對硝苯酯（載體實驗公司製造），5mM氯化 鎂，100mM 氯化鈉，lOOmMTris-鹽酸（ρΗ9·5)150//1，於 30 °C反應2小時後，力卩1 N NaOH溶液5 0 // 1以中止反應後，測 定各穴之吸光度（〇D40 5nm)，依下式計算抑制率（ic50) 〇 抑制率（％ ) = 100[1-{(C abs·· NC abs·) / (PC abs·- NC ab s ·)}] C abs.;化合物之穴之吸光度 NC abs. : NC之吸光度 PC abs. : PC之吸光度 試驗例2 Η I V細胞増殖抑制活性以如下分析法測定。 •130- 200526635 (1 )將HIV(HTLV-IIIB株）持續感染人T細胞株，用10%小 牛血清添加RPMI- 1 640培養基培養，濾取上清液，測定病毒 之力價，於-8 〇°C保存。另將各抗人免疫不全病毒活性物質用 上述培養基稀釋爲所定濃度，在96穴微板分注各50//1。次 分注MT-4細胞懸浮液各100// 1 ( 3·5χ1 04細胞），更將含上 述HIV之上清用上述培養基稀釋者各加50//l(60pfu(成斑單 位））。 (2)在二氧化碳37°C保溫箱培養4曰後，各穴加3-(4,5-二 甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四銼溴（MTT)5mg/ml)、PBS各30 μ 1，更培養1小時。此時生存之細胞使MTT還原而析出甲 臢，故從所有穴各去除細胞上清150 # 1，代入150 A 1溶解液 (10%丁1^〇11又-100及0.4%〇~)11€：1添加異丙醇）’用平板震 盪器使甲臢溶出。此以微讀機在0D 560nm及690nm(參照波 長）測定，結果與被對照比較。將由病毒之細胞障礙抑制5 〇 % 之化合物之濃度設定爲EC5q。上述試驗結果如下。 -131- 200526635 【表1】 實施例 (化合 試驗例1 試驗例2 物編號 ) (IC50，ng / ml ) (EC5〇，ng / ml ) 比較例1 28 1 9000 1(1 — 1 ) 17 185 2(1 — 2 ) 57 38 4(1- 6 ) 24 8.8 5(1 — 8 ) 4 4 7(1- 10) 11 5 7(1- 12 ) 16 1.5 14(1 -23 ) 4.5 12 14(1 —31 ) 4.1 8.2 16(1 —34 ) 5.1 6 16(1 -40 ) 5 7.6 17(1 —45 ) 5.8 5.6 19(1 —49 ) 7.2 27 20 ( I — 52) 13 30 24 ( I 一 60 ) 6.6 18 26 ( I —64 ) 2 8.7 27 ( I -65 ) 4.5 7.6 30(1 -77 ) 4.1 10 30(1 —78 ) 1.8 7.1
上述比較例1化合物爲以下W〇03/ 1 6275號記載之化合 -132- 200526635 物 G — 7 b 。
本發明化合物具有接合酶抑制作用及H丨v細胞増㈣制 活性。尤其相對於比較例化合物， Η I V細胞増殖抑制活性。 本發明化合物具 有強力之 製劑例 「活性成分」一詞係指本發明化合物 前藥、其藥理容許鹽或其溶劑合物。 (製劑例1 ) 其互變異檎物、其
用如下成分製造硬質膠囊： 活性成分 澱粉（乾燥） 硬脂酸鎂 合計 (製劑例2) 用如下成分製造錠劑： 用量 (m g /膨囊） 250 200 10 4 6 0 m g
活性成分 用量 (m g /錠劑） 250 -133 200526635 纖維素（微結晶） 400 二氧化矽（濕） 10 硬脂酸鎂 5 合計 6 6 5 m g 混合各成分而壓縮成各665rr ig之銳劑。。 (製劑例3 ) 用如下成分製造噴霧劑溶液 ： 重量 活性成分 0.25 乙醇 25.75 推進劑22(氯二氟甲烷） 74.00 合計 100.00 將混合活性成分和乙醇混合，投入推進劑22之一部分中 ，冷卻爲-3 0°C，移入充塡裝置中。取需要量供給不銹鋼容器 ，用殘留之推進劑稀釋，裝上閥。 (製劑例4 ) φ 用如下成分製造活性成分60mg之錠劑： 活性成分 60m g 澱粉 45 m g 微晶纖維素 3 5 m g 聚乙烯吡咯啶酮（10%水溶液） 4m g 羧甲基澱粉鈉 4.5m g 硬脂酸鎂 0 · 5 m g 滑石 1 m g -134- 200526635 合計 1 5 0 m g 將活性成分、澱粉和纖維素篩經US. No.45篩，充分混合 後，與由聚乙烯吡咯啶酮水溶液所得之粉末混合，而篩經 US. No.14篩。所得顆粒於50°C乾燥，篩經US，No.18篩， 添加篩經US. No. 0.60篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鈉和滑石 而混合後，用打錠機壓縮成各150mg之錠劑。 (製劑例5 ) 用如下成分製造含活性成分80mg之膠囊： 活性成分 8 0m g 澱粉 59m g 微晶纖維素 59m g 硬脂酸鎂 2 m g 合計 200] 將活性成分、澱粉、纖維素和硬脂酸鈉混合而篩經US. No.45篩，分200mg充塡於硬質膠囊。 (製劑例6) 製造含活性成分225mg之栓劑如下： 活性成分 22 5 m g 飽和脂肪酸甘油酯 2000r n g 合計 2225 i n g 將活性成分篩經US. No. 60篩，懸浮於預先最低加熱融解 之飽和脂肪酸甘油酯，注入2克之模而冷却。 (製劑例7) 製造活性成分5 Omg之懸浮劑如下： 200526635 活性成分 5〇m g 羧甲基纖維素鈉 5〇m g 糖漿 1.25m 1 苯甲酸溶液 0.10ml 香料 q . v . 色素 q . v . 加精製水合計 5 m 1 將活性成分篩經US . No · 45篩，與羧甲基纖維素鈉和糖漿鲁 混合成滑糊，攪拌添加用部分水稀釋之苯甲酸溶液和香料後 ，加充分水成所望之體積。 (製劑例8 ) 製造靜脈注射用製劑如下= 活性成分 100m g 飽和脂肪酸甘油酯 1000m 1 以上成分之溶液通常以每分lml之速度靜脈內投與。 【産業上之利用可能性】 本發明化合物可作爲醫藥，尤其爲抗HIV劑。 -136-

Claims (1)

  1. 200526635 十、申請專利範圍 1. 一種如下式所示之化合物、其製藥上容許鹽、或其溶 劑合物
    (式中： 式中X爲任一下列基：
    (式中C環爲與嘧啶環結合之原子所鄰接原子中至少 1原子爲非取代之氮原子之含氮芳香族雜環；R1()爲 氫或低烷基；D環爲芳基或雜芳基）； Z1及Z3各自爲單鍵、〇、s、s ( = 〇）或s〇2; Z 2爲單鍵、低伸烷基、或低伸烯基·， A r爲可有取代之芳基或可有取代之雜芳基； R 1爲低烷基、有取代之低烷基、可有取代之環烷 基、可有取代之環烷基低烷基、可有取代之芳基、可 有取代之芳烷基、可有取代之雜環基、或可有取代之 雜環低烷基； -137- 200526635 R 2爲氫原子或可有取代之低烷基； 或R 1及R 2與所鄰接原子一起形成可有取代之雜環； 但 1 ) X爲（a )所示基時，R 1不爲低烷基、 2) X爲（b)所示基時，R1及R2爲與所鄰接原子 一起形成如下（d )所示雜環；
    忐 13 (d) (式中 R 11、R 12、R 14、R 15、R 16、及 R 17 各自爲 氫、可有取代之低烷基、可有取代之芳基、可有取代 之雜芳基、可有取代之胺基、可有取代之羥基、可有 取代之硫醇基、可有取代之磺醯基、可有取代之胺磺 醯基、或可有取代之胺甲醯基、 或可R11與R12、Ri4與Rl5、及Rl6與r17各自一起 形成“ =0 ” ； 爲 〇、1、2 或 3;但 ism+n R爲氫、可有取代之低烷基、可有取代之低烷羰 基、可有取代之低烷基磺醯基、可有取代之胺甲醯 基、可有取代之芳羰基、可有取代之芳烷基、可有取 代之雜芳烷基、或可有取代之雜芳羰基； m 爲 0、1、2 或 3 ; 200526635 2. 如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其中Z 1爲單鍵或〇；Z 2爲單鍵或低伸 烷基；Z3爲單鍵；且A r爲可有取代之苯基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其中—Z1 - Z2— Z3— Ar爲4-氟苄 基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其爲：
    (式中各記號如申請專利範圍第1項同意義）。 5.如申請專利範圍第4項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其中：
    所示C環基爲如下所示之任一基： -HQ- 200526635
    6.如申請專利範圍第5項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其中C環基爲如下所示之任一基： 〇
    7.如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其中R 1爲有取代之低烷基、可有取代 之環烷基、可有取代之芳烷基、可有取代之雜環低烷 -140- 200526635 基、可有取代之芳基或可有取代之雜環基，且各取代 基爲選自一NR3R4、一 C ( = 〇）R3、一 C (二 〇）NR3R4 (式中R3及R4各自爲氫原子、羥基、 烷氧基、可有取代之芳氧基、可有取代之芳烷氧基、 可有取代之胺基、可有取代之烷基、可有取代之環院 基、可有取代之芳基、可有取代之雜環基、可有取代 之芳烷基、可有取代之雜芳烷基、可有取代之低烷鑛 基、可有取代之芳羰基、可有取代之雜芳羰基、可有 取代之胺甲醯基、可有取代之胺甲醯羰基、低烷氧羰 基鑛基、竣幾基、低院氧幾基、可有取代之雜環鑛 基、低烷基磺醯基、可有取代之芳磺醯基、可有取代 之雜芳擴醯基、或可有取代之低烷基磺醯基）、氧 基、及鹵素之基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其中R 1爲如下示之任一基：
    141 - 200526635 (式中R3及R4與前述同意義）。 9.如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其中Z 1爲單鍵或0 ; Z 2爲單鍵或低伸 烷基；Z3爲單鍵；Ar爲可有取代之苯基；X爲 (a )所示基；C環基爲如申請專利範圍第5或6項之 記載之基；R 1爲如申請專利範圍第7或8項記載之 基。 1 0.如申請專利範圍第4項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其中X爲（a )所示基；R 1及R 2與所 鄰接原子一起形成可有取代之雜環。 1 1 .如申請專利範圍第4項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其爲如下式：
    (式中各記號與申請專利範圍第1項同意義）。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其爲如下式： 200526635
    (式中各記號與申請專利範圍第1項同意義）。 I3·如申請專利範圍第u或12項之化合物、其製藥容許 鹽、或其溶劑合物，其中Z1爲單鍵或0 ; Z2爲單鍵 或低伸烷基；Z 3爲單鍵；且A r爲可有取代之苯 基。 14·如申請專利範圍第11或12項之化合物、其製藥容許 鹽、或其溶劑合物，其中m爲1、η爲〇或1。 1 5 ·如申請專利範圍第11或1 2項之化合物、其製藥容許 鹽、或其溶劑合物，其中R 11及R 12各自爲氫或低烷 基；R14及R15共與氫或一起爲“ = 〇” ；R16及R17 各自爲氫或低烷基。 1 6.如申請專利範圍第1 1或1 2項之化合物、其製藥容許 鹽、或其溶劑合物，其中m爲1、η爲0或1; R11及 R12各自爲氫或低烷基；R14及R15共與氫或一起爲 “ =0” ；R 16及R 17各自爲氫或低烷基。 1 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其爲如下式： -143- 200526635
    (l-c) (式中各記號與申請專利範圍第1項同意義）。 1 8 .如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽、或 其溶劑合物，其爲如下式：
    N%/N^Zr16
    (l-c-1 ) (式中各記號與申請專利範圍第1項同意義）。 1 9 .如申請專利範圍第1 7或1 8項之化合物、其製藥容許 鹽、或其溶劑合物，其中D環爲呋喃。
    20. —種醫藥組成物，內含如申請專利範圍第1〜19項中 任一項之化合物、其製藥容許鹽、或其溶劑合物。 2 1 .如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其爲抗病毒 劑。 22.如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其爲Η I V接 合酶抑制劑。 -144- 200526635 七、指定代表圖 )本案指定代表圖爲：無。 )本代表圖之元件代表符號簡單說明 4Π11 〇 j \ w 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式
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