TW200526268A - Injectable composition - Google Patents

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200526268 - 九、發明說明： [發明所屬之技術領域】 本發明係關於含有抗潰瘍作用之苯并咪唑 (benzimidazole)化合物如蘭索拉唑（iansopraz〇le)之可 注射組成物，以及可注射組成物之使用方法。 【先前技術】 關於包含具抗潰瘍作用的2-[(2-吡啶基）曱基亞磺醯 基]苯并咪唑（2-[ (2-pyridyl )methylsul f iny 1 ] benzimidazole)化合物之可注射組成物，例如曾報告以下 •的可注射組成物。 U JP 2-138213 A (EP 0356143 A)揭示包含具抗潰瘍作用 的苯并咪唑化合物，以及乙醇、丙二醇、聚乙二醇中之 至少一種成分之可注射組成物。該文獻亦揭示含有溶解 方、丨生物貝與丙一醇混合物中的苯并味。坐之冷康乾燥 物，以及復含有醣類如甘露糖醇化⑽以切丨）、.曱基葡 萄胺（N-methylglucamine)的可注射組成物。 2) JP 2002-128675 A (EP 1 31 0252 A)揭示由強驗與抗潰 瘍作用的2-[(2奇定基）甲基亞料基]苯并口米唾化合 物：莫耳比1 : 1組成的可注射組成物，以致鹼用量盡 可此地少，疼痛或局部刺激可受到壓制。該組成物不需 要揉捏操作（kneading operatl〇n)與複雜的溶解步 驟，以簡單的操❹驟即可溶解，也不需要加入任何特 別的溶液來溶解注射組成物。 [(2比定基）曱基亞石頁醯基]苯并咪唑化合物的 316554 200526268 ^ 可注射組成物用於治痗眭，止、，t ^ 麽守先以生理鹽水或5%葡萄糖液等 浴解，然後靜脈注射。在兮、 、 雖然以玻璃容器為主，現、主=射液的谷為’過去 勺 乂 見”則主要使用塑膠容器。該塑膠 · ΛΚ乙歸、&丙_等製成的硬質型容器；由聚乙 焯、斌丙烯製成的較軟質 &耻脉7 π 貝尘今态，以及由聚氯乙烯、乙烯 不同 係依 用於 鋅 ㈣夂乙㈣共聚物等製成的軟質型容器。眾所知 :==:有不同的添加劑如釋模劑、催化劑等 的衣程於容器製造時加入。歐洲藥典規定 =、=!液的塑膠容器材料，其金屬離子如紹、辞、 1小時後合：声對母100克的塑膠容器以鹽酸煮沸與迴流 規定’，已知j不、得大於1卿。然而，美國並沒有類似的 大量的亀界市場上銷售的注射容器，其含有 【發明内容】 本發明之—目的是提&包括定基）f 醯基]苯并味咬务八私aa 一 比疋d甲基亞石頁 安定性與溶解性即可注射組成物，其有㈣^ 璃容器來保存盘”時二!:且成物以塑膠容器以及玻 于，、u應犄，亦m微粒不溶物形成。 本發明人深入地研究以解決以上的問題 塑膠容器溶出的全屬 亚‘現，由 苯并料化人甲基亞續醒基] 开十上化合物所形成的微粒不溶物，能 (*tlcacid)或其鹽來加以控制，乙二胺二乙：：：乙： 四乙酸鹽相對於活性成分(尤指蘭 1 :: 物或其鹽心量比條则竭，=:= 316554 200526268 33%，更佳為約〇· 6至6·7%。含有苯并咪唑化合物的可注 射組成物可裝於如注射袋（infusi〇n bag)或塑膠藥水瓶 (vial)的塑膠袋内來保存與供應。本發明之發明人在以上 發現的基礎上進一步研究並完成本發明。 也就是說，本發明係關於： (1)一種可注射組成物，包括甲基_4_(2,2,2一 三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]_1}1_苯并咪唑（2一 [[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridlnyl] methyl ]sulfinyl]-lH-benzimidazole)(« 學活性化合物或其鹽與螯合劑之組合，該組成物於pH9、至 12使用； P a & (2)如上述（1)之可注射組成物，包括相 π 4日i於1冥耳 蘭索拉唾或其光學活性化合物之約！至約3#量之㈣ ⑶如上述⑵之可注射組成物，復包括n—甲基葡萄 月女， ⑷如上述⑶之可注射組成物，其中，"基葡❾ 相對於1毫克蘭索拉唑、其光 八尤子活性化合物或其鹽之含^ 為約0· 1至約1毫克； 一 ⑸-種可注射組成物，包括蘭 合物或其鹽與螯合劑之溶液彳子活旧 酤士入—4 /合液戶、質上不含不溶物， 裝方；谷态内，並於pH 9至12使用； (6)如上述（5)之可注射Λ、仏 尖妈芏卜4 ·、、'成物，其中，蘭索拉唑、其 ,^ ^ ^ ^ 虔σ別刀開存放，且在使用該組 成物時再混合在一起； 316554 200526268 〆、i7)如;11述（5)之可注射组成物，裝於由聚乙稀、聚丙 烯、斌乙烯與聚丙稀之共聚物 、 ，烯_聚，乙稀與丙二二 烯熱塑性蜂性體、鐵氟龍（注冊商標）、聚胺^甲 環狀聚烯烴或聚烯烴製成的容器中； 土 n、 (8)如上述⑴之可注射組成物，其中，螯 =乙酸或其鹽或其衍生物；魏或其鹽；或檸檬酸或; 胺四=如之上;1 ⑴之可注㈣錢，其中”合劑為乙二 (10) 如上述（1)之可注射組成物’其中，作為 之乙二胺四乙酸或其鹽相對於蘭索拉唾、二b劑 物或其鹽之重量比為約0 03至約67重量子，’生化合 (11) 如上述（1)之可注射組成物，其中♦ 成物以每3G毫克蘭索拉唾、其光學 田物=射組 於5毫升生理鹽水或注射用蒸館水之比例;::其;溶：

值為約10. 4至釣12. 〇 ; "N pH ⑴如上述⑴之可注射組成物，其為冷凌乾. (13)如上述（1)之可注射組成物復包括醣；^口 ’ (⑷如上述⑽之可注射址成物，其 (15)如上述（13)之可注射相杰％ „ ^ 為糖酵； 醇； ）以射組成物，其中㈣為甘露糖 (1 6)如上述（13)，其中該醣相對於丨毫克毛 其光學活性化合物或其鹽之含量為約〇 1 立唾、 、、J乙1J毫克； 200526268 (一17)如上述（1)之可注射組成物，含有：相對於3〇毫 士之蘭；r、拉坐、其光學活性化合物或其鹽，約3至約1 〇 毫克氮氧化鈉、約8至約24毫克N-甲基葡萄胺、約50至 約70毫克甘露糖醇、以及約〇·〇〇9至約20· 1毫克乙二胺 四乙酸二鈉； (18)—種可注射組成物，藉由將含乙二胺四乙酸或其 f的水性或非水聽劑加至經冷;東㈣之可注射組成物: 衣備，該可注射組成物含有30 mg蘭索拉唑、其光學活性 1 匕合物或其鹽、約3至約1〇毫克氫氧化鈉、約8至約24 耄克N一曱基葡萄胺與60毫克甘露糖醇； 、胃如上述（1)之可注射組成物，用於預防或治療胃潰 ^月食道H疾病、胃炎、卓林格-愛麗遜（ZQiii_r 一 /US°n)症候群、非潰瘍性消化不良、胃癌、胃黏膜相關 淋=織淋巴瘤（gastric MALT lymph〇ma)、胃潰癌引起的 :^道出血、十二指腸潰瘍、急性胃十二指腸潰瘍與急 ^月站膜知铪、非類固醇消炎劑引起的潰瘍、手術後壓力 :起的胃：過多與潰瘍、侵入性壓力引起的上胃腸道出 ^對抗丁期胃癌的内視鏡黏膜剝離手術後的萎縮性胃 人心肉增生、自發性血小板減少性紫瘢、幽門螺旋桿菌 引起的疾病、胃酸逆流引起的氣喘、胃酸逆流(GE_引起 =睡眠障礙、胃食道逆流引起的腹部疼痛、喉炎、慢性阻 基性肺病（G_、呼吸障礙以及巴瑞特（Barrett)食道症； (20) —種用來預防或治療胃潰瘍、胃食道逆流、胃炎、 卓林格炎麗避症候群、非潰瘍性消化不良、胃癌、胃黏膜 316554 9 200526268 起的上胃腸道出血 相關淋巴组織淋巴 4匕姐、主产 职追出血、十二 =二急性胃十二指腸潰癌與急性 Π炎劑^起的潰瘍、手術後壓力引起的胃酸過多與潰 堡力引起的上胃腸道出血、對抗早期胃癌的内 離手術後的萎縮性胃炎、息肉增生、自發性血 性紫瘢、幽門螺旋桿菌引起的疾病、胃酸逆流引 = 胃酸逆流引起的睡眠障礙、胃食道逆流引起的 人=痛、喉炎、慢性阻塞性肺病、呼吸障礙以及巴瑞特 ::症之方法，包括投予人體如上述⑴之可注射組成物; 防二I):種如上述⑴之可注射組成物之用途，係用來預 潰瘍、胃食道逆流、胃炎、卓林格-愛麗遜症候 ，，瘍性消化不良、胃癌、胃黏膜相關淋巴組織淋巴 二、广癌引起的上胃腸道出血、十二指腸潰瘍、急性胃 、主潰瘍與急性胃黏膜損傷、非類固醇消炎劑引起的 >貝瘍、手術後麼力引起的胃酸過多與潰瘍、侵入性愿力引 =的=腸道出血、對抗早期胃癌的内視鏡黏膜剝離手術 幽m::比月《、息肉增生、自發性血小板減少性紫癜、 =門累方疋桿菌引起的疾病、胃酸逆流引起的氣喘、胃酸逆 *引起的睡眠障礙、胃食道逆引起的腹部疼痛、喉炎 性阻塞性肺病'呼吸障礙以及巴瑞特食道症。 " 做為本發明所使用之活性成分，以蘭索拉唾，也就是 [[[3甲基4-(2,2, 2-三氟乙氧基）_2-吡啶基]甲基]亞 磺醯基]苯并咪唑為佳。 316554 10 2UU526268 該活性成分得為蘭索拉唑之 拉唑R型與S型。特別是、“ s予活性化合物，如蘭索 曱基-4-(2,2,2-三氟二其二光學活性化合物⑻1[[[3、 -1H-苯并。米。坐為佳。該二二比。定基]甲基]亞續酿基] 拉唑光學活性化合物。"，成分亦得為蘭索拉唑鹽或蘭索 本發明可注射組成物之 成分與螯合劑之組合 制。:，匕使用了上述該活性 分，以及若有必要加上其該聲合劑得與該活性成 該螯合劑得與含有活性成分心”起=。：替換地， 成物時再混合起來以製備刀幵1存放’虽要使用組 劑，可使7 成了，主射組成物。關於該螯合 :乙=Γ胺四乙酸及乙二胺四乙酸鹽與乙二胺 些螯合劑可單她八使用，杈酸及檸檬酸鹽等。這 乙酸與乙別是，螯合劑以乙二胺四 二胺^乙^四^酸鹽為佳。例如，可注射組成物含有乙 、、 ：5乙-胺四乙酸鹽，相對於蘭索拉唑、其光學 活性化合物或其鹽，之重量 八尤子 約U至約.更佳為約 成物無微粒不溶物带成‘甚至二約6. 7%，於此可注射組 ^^甚至當組成物t於塑膠容器之情 ::也:、微粒不溶物，因而允許提供高品質可注射組成 人二做為較佳之乙二胺四乙酸鹽’得為鋼或辦或兩者之组 口寺。也就是說，以乙二胺四乙酸之納鹽、轉鹽、鈉㈣（乙 二月=乙酸二_等）等為佳。特別是，以乙二胺四乙酸納 :車乂佳’尤其以乙二胺四乙酸二納為特佳。通常，乙二 胺四乙酸或乙二胺四乙酸鹽的使用量之重量比，相對於蘭 316554 11 200526268

•索拉唑、其光學活性化合物或並_，A ，為約〇·⑽至約67%。 、㈣！： 射組成物，之組合包括蘭索拉唾、並光學 = 與整合劑(該聲合劑與從裝』 :=:= = )等，制溶出之金屬離子 唑、並光4¾ $ w " a 此本發明包含了由蘭索拉 成物。 d ^ ^所組成之可注射組 傲為盛裝可注射組成物 可#用夂括無視於它們的材料，^ 吏用。種谷态如破璃容器、塑 i 為容器，可用亨乙铳取土I合裔寻。以塑膠材料做 „ . ♦乙烯、♦丙烯、聚乙烯與聚丙烯丘聚 +虱乙烯、乙烯與醋酸乙烯 埤4物 矽氧烷、肀丁 _ K ^ A ♦物、乙烯與丙烯共聚物、 胺基甲酸醋、環狀聚烯烴或聚稀烴哉鼠月Η左冊商才示^聚 本鲞明可庄射組成物’蘭索拉哇 或其鹽得與螯合劑— ，、尤予活！·生化合物 別妒在不鬥一 U在相同之容器。或者 蘭索拉哇、其光二使用時再彼此相混合。再者， 隔室之注射势 |疋么凌於内部有兩個 而整合劑或其鹽得裝於這兩隔室中之一室在：⑽至， A 〇或"现得配製成液態製品，或者配制& 士 冷凍乾燥可注射萝π 4有配衣成如 7、七仏 衣口口或粉末可注射製品之固能萝。。㈤处 可注射組成物能以溶劑（奋所 心衣扣。固恶 釋。 （、貝上不含非水溶劑）溶解或稀 通常’本發明可；主▲ 射組成物能以溶劑（實質上不含任何 316554 12 200526268 .非水溶劑或水可溶有機溶劑）溶解或稀釋， ;:余嶋唾、其光學活性化合物或其鹽與整合劑= 的：物強驗的水。強驗之用量雖然隨著整合劑 至約12二里不同而改變，通常以使组卿值為約9 入4乾圍，以及相對於1莫耳蘭索拉哇、其光學活性作 合物或其鹽為約…當量比來配製。/、先予術 人：佳地’當蘭索拉唑、其光學活性化合物或1趟盥螯 鹽，用5^ 笔克蘭衾拉唾、其光學活性化合物或其 解液以呈^ ^理鹽水或注射用蒸館水之比溶解時，該溶 12.0。 ΡΗ值約9至12為佳，較佳邱值為約10.4至 備可射組成物得復含"基葡萄胺’以便於製 Ν-甲基葡萄胺二用^抑衣ΡΗ值之降低以及穩定溶解度。 化合物毫克蘭索拉唾、其光學活性 得含有醣（如糖r、彳丨.至1笔克。再者，可注射組成物 態時，以用來/〜’门1 糖醇等）’當組成物製備成固· 拉嗤、其形狀。釀的用量相對於1毫克蘭索 有這些成分爾其鹽得為約至2〇毫克。含 拉”坐、其光學活性化合物或其鹽，括由蘭索 :劑之溶劑溶解或稀釋，以及得含有相二== 口坐、JL朵風、、工u T万、1笔克籣索拉 ，、九予活性化合物或其鹽之含量 之Ν-甲基葡萄胺和相對 :、、.至0. 8毫克 或其鹽之含量為二'/毛克鬧索拉°坐、其光學化合物 各里為約1至10 nig之糖醇。 316554 13 200526268 蘭索拉唾组成物中較佳地每—成分相對於30毫克 20.!毫克之活性化合物或其鹽，含有約〇._至 胺四乙酸二_或其:納乙二::酸四納、乙二 萄胺、約50至70古古一乃8至24笔克之Ν-甲基葡 化納。以上例^^克甘露糖醇以及約3至毫克之氯氧 與乙二胺四乙酸胺四乙酉夂-鈉、乙二胺四乙酸四鈉 器中。 夂—納舞得密封於與其他成分不同之另—容 通常，本發明可注射组所 可溶有機溶劑），且处以八所—月、貝不3非水溶劑（或水 釋。再者，本發明；、、主：：：質上為水之溶劑來溶解或稀 一成分之比， / I、且成物侍為冷凍乾燥製品含有每 ，目對於30毫克蘭索拉唑、1風 或其鹽），、約_至 ;;先子活性化合物 二胺四乙酸四納、乙，克乙―私四乙酸二納、乙 …克之”基vrz 以及約3至！〇毫克之气气0至7〇笔克之甘露糖醇 二納、乙-胺四乙：納。於此情況，乙二胺四乙酸< 〇 —如四乙酸四鈉與乙二胺四 與其他成分不同之另一文哭由一 —鈉鈣侍密封於 至少一種、、夜卿$〇〇 。5亥可注射組成物能溶解於 ^種液體或溶劑係選自由注射液 蒸餾水）、電解液（生理 、7 G主射用 群，且能容易地制L 營養注射液等所纽成之組 丑此谷易地製備成可注射溶 璃容器與塑膠容器。 文马°亥谷為，可用玻 本發明藉投藥於人體，做為預 道逆流、胃炎、卓林格—愛麗括、Z摩、胃食 夂鹿迦症候群、非潰瘍性 U6554 14 200526268 :血胃：膜=巴組織淋巴瘤、胃潰瘍引起的上胃腸 十一4日％ >貝瘍、急性胃十二於、主 膜損傷、非類固醇消炎劑引起的潰/貝=共急性胃黏 胃酸過多與潰癌、侵人性壓力引=上：術後*力引起的 :期月癌的内視鏡黏膜剝離手術後的萎縮性胃炎、自肉辦 血小板減少性紫瘢、幽門螺旋桿菌引起的疾二 月引起的氣喘、胃酸逆流引起的睡眠障礙、胃食道 f引起的腹部疼痛、喉炎、慢性阻塞 以及巴瑞特食道症之方法，是有效的。 +及^政 再者，本發明也披露了可注射組成物之用途，以 或療胃潰瘍、胃食道逆流、胃炎、卓林格-愛麗遜症 候：、非潰瘍性消化不良、胃癌、胃點膜相關淋巴組織淋 ^瘤、胃潰瘍引料上胃腸道出*、十二指腸潰瘍、急性 胃十二指腸潰瘍與急性胃黏膜損傷、非油醇消炎劑引起 的潰瘍、手術後麼力引起的胃酸過多與潰瘍、侵入性壓力 引起的^腸道出i、對抗早期胃癌的内視鏡黏膜剝離手 術後的萎縮性胃炎、息肉增生、自發性血小板減少性紫瘢、 幽門螺旋桿菌引起的疾病、胃酸逆流引起的氣喘、胃酸逆 流引起的睡眠障礙、胃食道逆流引起的腹部疼痛、喉炎、 k性阻塞性肺病、呼吸障礙以及巴瑞特食道症。 附帶一提，本發明使用之“可注射組成物，，一詞，意 味著不只是最後之可注射溶液，也是指可注射組成物之前 驅物，該前驅物能用溶劑來溶解，而製備成最後之可注射 浴液。前驅物如液態可注射組成物（濃縮或凝結之可注射组 316554 200526268 .成物）或固態可注射組成物（如冷;東乾 依照本發明，可提供高品質之可注射二:組：物)。 射組成物於玻璃瓶容器，甚至s朔 且，當可注 以及亦當製備之可、、主 疋土貪谷器存放與供應時， 並、Ι、：=:ί 子放於這些容器-段時間時， …、、田小之彳政粒不溶物形成。 【實施方式】 本發明可注射組成物包含蘭索拉唾、 物或其鹽與螯合劑，螯合劑 1 匕: 〇·〇3,67,^^；3Τ3 ； 更佳為約0.6至6.7%。 勹、〕U.3至33%， 可接η坐其光學活性化合物或其鹽較佳包含藥理學 ^叉之皿類’如具無機驗的鹽類、具有機驗的趟類、且 鹼性胺基酸的鹽類等。 14具 :無機驗的鹽類之較佳的例子，如驗金屬鹽類(如納臨 人鉀皿）、驗土金屬鹽類（如約鹽與鎂鹽）、以及録越等。皿 細=鹽類之較佳例子，如鹽類係與烧基：(如三 甲基月女、二乙基月女）、雜環胺[如吼咬、甲基吼啶 (_—)]、烧醇1安（如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺）、 一％己月女、N，N，一二卞基乙二胺（N，N，一 dibenzylethylenediamine)等。 具驗性胺基酸的鹽類較佳的例子，如鹽類含有精胺酸 (argl請e)、離胺酸（lysine)、鳥胺酸（〇rnithi㈣等。 這些鹽類中，以鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽為較佳。 是，以納鹽為佳。 、 316554 16 200526268 . 蘭，r、拉坐其光學活性化合物或其鹽能以其已知之方

法來製備，例如 JP 61-50978 A、USP 4,628,098、JP 10 — 195068 A、W〇 98/212()1所說明之方法，或以這些方法 為土 4之方法。附可一提，光學活性化合物能以光學解析 方法（如分段再結晶方法、對掌性（也⑻）管柱法、非鏡像 異構物（diastereomer)法、微生物或酵素法）、非對稱性 化方法來得到。 及劑包括乙二胺四乙酸及其鹽與其衍生物、鱗酸 料人队 及—以及任何類似能與金屬離子形成 :物之試劑。鹽類包括較佳為藥理學可接受之鹽類，如

具恶機鹼的鹽類如鹼金屬鹽類(如鈉 '鉀等）、鹼土： J 類（如舞、鎂鹽等）、轉豳笙趟相u & 、’屬1 w 寺。鹽類也包括具有機鹼的I,、 八鉍性胺基酸的鹽類等。 现頦 為佳。 寸別疋以乙-胺四乙酸的鈉鹽 該可注射組成物之容器包括玻璃容器* — 為塑膠容器，得由擎取 、土路合态。做 物、取氧 、布、聚乙烯與聚丙缚此 |虱乙烯、乙烯與醋酸乙烯酯共聚物、 聚物、矽氧烷、平丁 — π & 一 乙席與丙烯共 聚胺美甲:却、熱塑性橡谬、鐵氧龍(註冊納 T月女基甲酸酉旨、環狀聚烯烴或聚t心 商才示）、 本發明可注射組成物能由蘭索拉。坐、岛、 物或其鹽溶解於強驗水溶液中來產生。強於t子活性化合 0.01至1當量/# 強鹼水溶液濃度約

上田里/升，較佳為約〇· J至〇 旦 又、J 約〇· 15至0 25 ♦旦^ 田里/升，更佳為 ^ •田里/升。強鹼水溶液用量比，士心 莫耳蘭索拉唑、苴井風、、壬卜4 相對於1 至 具先學活性化合物或其鹽，為約 316554 17 200526268 •強驗。因此，本發明也包括以該方法得到之可注射組 4方法中，強驗水溶液得為氫氧化納水溶液。 因此，本發明可注射組成物有避免 果，即使是當組成物是以可注 屋 中，LV B叮 > , 射，合液狀恶保存於任何容器 者，本^ 是以加入聲合劑配製後來供應時。再 者，本發明中，當加入強鹼時 丹 蘭索拉唑、盆先風、壬卜“入/ 议之用置能夠減少，而 因此，在太二Ϊ 物或其鹽之溶解度能夠改善。 在本备明中，藉由注 物戎苴醮彻祕±人 1 土-尤学活性化合 H、鹽與強鹼以約j至 .索拉唑、i井風、、壬里的強奴相對於1莫耳之蘭 •(或水可^Λ 或其鹽之比且不使㈣水溶劑 (或欠了洛有機溶劑）所配製成之可 痛I月邮| * 射、、且成物，可抑制疼 之、局竭。此外，藉由使用蘭索拉唾 合物或其鹽與強鹼以約！至3 ，、先子活性化 索拉唑、1光與爷人 田里的強鈿相對於1莫耳蘭 劑（或水可溶右嬙〜）之比率且不使用非水溶 J岭有枝 >谷劑）所配製之冷凌 。 冷;東乾燥萝σ方人木衣口口，能夠改善 孔/木衣口口於液體中之溶解度，其 用水、注射溶洛u 4 八 Λ /肢係逼自注射 本發i;::養注射液中之至少-種溶液。 X J >工射組成物得復含N-甲基葡萄胺 (meglumine)。N— 甸月女 哇、直光風w ㈣胺之含量相對於1亳克蘭索拉 至0·8毫克為佳。 ·至】笔克，以约（Μ pH值之降低能藉 甲基葡萄胺有缓… 錢來避免，因為N- 妝W緩衝之作用，因此避费 之製品品質劣掛 ^ , 了由衣雜質沈澱引起 貝另，交。再者，加

T基苟胺可維持高H 316554 18 200526268 •值如約9至U，且再者可維持pH值於 度而定。 1 1 具視、/辰 本發明“可注射組成物’’得復含醣。 :糖(如葡萄糖、半乳糖、核糖、木糖、甘露糖、二 麥牙四糖等）、雙糖[如嚴糖、乳糖、纖維二糖— (斤_㈣、麥芽糖等]、三糖[如棉子糖—糖 寻]、糖醇（山梨糖醇、月几醇、甘露糖醇等） os: 聚葡萄糖、軟骨素硫酸（ch〇ndroltin (hya 1 ur〇n i c ae i d)、糊精硫酸鹽等]及其趟類 =@义 .酸鈉、玻_酸鈉等）、環狀醣（ 、° := ’精等）。這肚醣中，以支鏈裱狀糊 ‘、， "搪醇為佳’尤其以甘露糖醇為特佳。 …量’相對於1毫克蘭索拉唾、复光學、、舌 r二物或其鹽)為約…。毫克，較佳為約❶t:;0 -克(如約丨至丨。毫克)為佳。 ”.5至10 酸、碟酸等)、水Π可溶無機酸(如鹽酸、硫酸、碳 硫酸納、硫酸卸等Η酸驗金屬鹽(如氯化^ 氯化鎮等）、水可^可洛無機酸驗土金屬Μ(如氯化舞、 站酸、韻果酸、醋酸ί[如轉樣酸、酒石酸、乳酸、號 反丁稀二酸、山^早酸、苯甲酸、單寧酸、葡萄糖酸、 曱石黃驢酸（嶋ylrc;c】d山)梨酸衍生物（erysorbicacid)、 水可溶有機酸鹼全屬〜、甲滅酸（mefe腦1cacid)等]、 溶有機酸驗土金屬趟；;（如棒樣酸納、酒石酸納等）、水可 蜀一Λ如檸檬酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鎂 316554 19 200526268 等）、中性胺基酸（如甘胺酸、丙胺酸等）、酸性胺基酸（如 天門冬胺酸、麩胺酸）酸性胺基酸鹽（如天卩〗冬胺酸鈉、数 胺酸鉀等）、驗性胺基酸鹽（如離胺酸氯化氫、精胺酸氯化 氫等）。 此外’若有必要，本發明可注射組成物得使用緩衝劑 (如g g夂—氫鈉、^粦酸氫二納、等）、等滲壓劑（丨⑽izhg) (如葡萄糖、氯化鈉等）、安定劑（如亞硫酸氫鈉等）、鎮定 劑（如葡萄糖、▼醇（benzyl a]lc〇h〇1)、鹽酸美比卡因 (mepiVacaine HC1)氯化氫、鹽酸利多卡因（xyi〇Caine HU)、鹽酸普魯卡因（Procaine HC1)、鹽酸卡波卡因 bocaine HC1)荨）、防腐劑[如對經基节酸酉旨 -oxybenzoate)例如對羥基苄酸曱酯及對羥基苄酸丙 西曰赛美索（thymelsal)、氯丁醇、苄醇等]。 =發明可注射組成物之例子，包括由蘭索拉唾、其光 :二匕合：或其鹽、螯合劑、強鹼(如鹼金屬氫氧化物例 户之可、t Γ寺）、N_甲基葡萄胺以及醣所組成之組成物。較 :其鹽：成物’包括由蘭索拉哇、其光學活性化合物 甘露：r:ri匕鈉、乙二胺四乙酸鹽、"基葡萄胺以及 約〇心==拉唾、其光學活性化合物或其鹽，得為 四鈉及乙-π毛 乙—胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸 奶及乙—胺四乙酸二 Ν-甲基葡萄胺、約5〇 :,約8至24毫克 約3至毫克a氧化J ΐ糖醇（ΓΓ糖醇等）以及 乙一胺四乙酸鹽得獨自裝於不同 316554 20 200526268 之今益中，當要使用組成物時再與其他成分相混合。 ώ…本毛月可注射組成物得為液態（如水溶液可注射液形 =寺者為半固態（如濃縮水溶液可注射組成物），或者 ^固恶。本發明較佳之可注射組成物為冷;東乾燥製品（凌乾 :組成物)。本發明可注射組成物也包括，當要使用 二，^溶解液或稀釋液來溶解或稀釋可注射組成物。當要 用時，本發明可注射組成物調整ΡΗ值範圍至約9至12 ❹：：：：注射組成物(特別是，冷;東乾燥製品)，能以 二士不含非水溶劑（如水可溶有機溶劑例如丙二醇、聚乙 :酉子寺）之溶解液或稀釋液來溶解或稀釋，例如，以注 11° 蒸顧水、注射液（如電解質液例如生理鹽水）容 ίΐ=可注射液。所以，通常本發明可注射組成物i ^不3非水溶劑（如水可溶有機溶劑例如丙二醇、聚乙二 ί實所此上外a ΓΓ性可注射組成物（可注射液）中，即使當i 、貝上為水（如蒸餾水）時，蘭索拉唑、1光學活 =f鹽)之f解度也不劣變。再者，若有必要，本發明； 4 $組成物得溶解於非水溶液中。 η /Γ —提，因為N—甲基葡萄胺水溶液於邱值約9至 井與、壬二之，谷液的PH值降低，於生產由蘭索拉唾、发 、、主Μ物或其鹽組成之可注射組成物以及再溶解可 …且成物時，可加以抑制，因此避免了品質之劣變。 性化主射組成物’能由溶解蘭索拉。坐、其光學活 化3物或其鹽於強鹼水溶液（如氫氧化銅水溶液等），加 316554 2] 200526268 入 螯合劑與將滚 有必要，轉二::r=r(ara—及若 加物等時，能由'W太 甲丞葡词月女、醣、添 整合劑、N-甲基葡=索坐、其光學活性化合物或其鹽、 氧化納水溶液等二V 加物等於強驗水溶液(如氮 、1寺）中’與將溶液裝於玻璃瓶或安瓶瓶，以及 t ，，東幹溶液來得到可注射組成物。該組成物f備 時，得將螯合劑裝於不同之容器中。 成物衣備 “強驗水溶液，，最佳濃度約〇15至〇 25當量/升。換 "，Ηο ? , :=辰\約0.15至0.25當量/升。當使用氫氧化鈉以外 古“丈：.、、強知％ ’本發明彳注射組成物也能按照以上的 方法來生產。 索拉唑、其光學活性化合物或其鹽於強鹼水溶液中 的溶解”，得以其已知的方法來實施。 士“冷凉乾燥（滚乾）”得以其已知的方法來實施，實施 時’-般以溫度不大於_25t:來冷凍溶液，然後以乾燥烘箱 維持於真空度壓力不大於約13· 3 pa，提高置物托架溫度 至25至40°C的方式來乾燥冷凍溶液。 做為“玻璃容器（藥水瓶），，，以能用於可注射組成物 的破璃瓶為佳。較佳的“藥水瓶”為美國藥典 型或類似者，特別是以丨型為佳。此外，該玻璃瓶比一般 的破璃瓶能降低更多的驗溶出量。 再者，塑膠瓶也可使用像由環狀聚烯烴製成之瓶子（比 如由Daikyo Seiko Ltd製造之CZ瓶）。 316554 200526268 該：：形狀與大小並無特财制。瓶子容量以不超過 毫升為特佳。典型瓶子之例子;包升括4:別是以不_ 0D ^ 匕括，例如，1 7P藥水瓶、 9P樂水瓶、5P藥水瓶與3·5ρ藥水瓶。 ^當使y安瓿瓶’’做為玻璃容器時，以可用於可注射組 隱之玻璃瓶為佳，而做為塑膠容器，可以聚乙稀、聚丙 乙婦與聚㈣共聚物、聚氣乙稀、乙稀與醋酸乙稀 u物、乙稀與丙稀共聚物、石夕硐、聚 =、=龍（註冊商標）、聚胺基甲_、環狀㈣煙或 :細烴‘成。安魏形狀與大小並無特別限制。安瓶 ㈣不超過30毫升為佳，更佳為不超過2q毫升，特別是 1不= 過10毫升為佳。典型安瓶瓶之例子，包括，例如， 女忑槪、5P安親瓶與3P安瓶瓶。 再者，該可注射組成物得為預充填針筒的型式，可注 射組成物預先充填於針筒中。 可注射組成物之容器可以包裝膜塗覆。該包裝膜並益 4寸別的限制’例子包括赛洛汾（cellQphane)、塗覆偏 ，的，洛π、聚乙~、塗覆偏二氯乙稀的定向聚丙婦： 邊疋向尼旎、塗覆偏二氯乙烯的定向尼龍、定向〒丙 稀:非定向聚丙稀、聚酯、塗覆偏二氣乙稀的聚醋、銘&、 乙烯-乙婦醇聚合物等。該包裳膜得為透明或有顏色。再 者，該包裝膜得有濾、光的能力，以及得有過濾'光中會促進 光分角午之特殊波長範圍的能力。該種膜較佳例子，包括具 有從紫外光與可見光過濾光分解之波長的能力。該膜材料 200526268 ίΓΙΓ限制，得含有紫外光吸收劑。遽光的能力得以 氣吸附劑装有“阻隔的能力，其得含有氧 ^ .^ Μ匕凌胰付有耐熱性質，因此可加以殺 二1:。ίΐ ’該膜得有細孔以便增加氣體通透性，而 t:眭仔藉膜厚度或孔數目來調整。該膜得以加埶、 黏者：等方式黏著、接合或鍵結到容器上。 ’、、、 0 t本發明可注射組成物為冷〉東乾燥製品，以及由於製 r ::::蚪產生泡沫’需要長時間來使可注射組成物之溶 二J月况下，可藉藥水瓶或安瓶瓶塗覆聚魏烧來減少 時間。當❹㈣塗料，得錢聚魏烧油 °艰-甲基矽氧烷、聚甲基氫矽氧烷 (polymethylhydrogensiloxane) ； >t ^^ ^ ^(varnish T 1C〇ne)如甲基清漆㈣氧烧與甲基苯基清漆聚石夕氧 烧。石夕氧烧較佳之-例為，KM_74G(Shin_Etsu化學公司製 造）。 、 ;本卷月可/主射組成物為水溶液液態狀況下，可注射 、、且成物可藉使用庄射針筒，從藥水瓶或安瓿瓶抽出預定量 的組成物來加以使用。於本發明可注射組絲為冷滚乾燥 製品情況下，製品使用時要再溶解。 “再溶解用的溶劑”，不需要使用於高濃度含量使用時 可能產生毒性的非水溶劑，如聚乙二醇等。再溶解用溶劑 之例子已括;主射用水（〉主射用蒸德水）、注射液（電解質液 士生理鹽水林格氏液（Ringer，s solution))等、營養注 射液（碳水化合物溶液（如重量/體積比（1/丨〇為5%的葡萄 200526268 糖水溶液等）、蛋白質胺基酸可注射液、維 等）、結合電解質液I與春、m '、可左射液 …… (如碳水化合物溶液)的血 編、月曰肪乳化劑等]、以及上述兩種或多種” 合溶劑。溶劑楫可、阳徑仏丄 裡&夕種 >谷剖的昆 Μ 1 / 逆擇地加入PΗ調整劑（如酸性物質祝 跃物貝寻）。本發明可注射組成 、弱 醇、丙二醇、聚乙__冉/合角午於有機溶劑如乙 ^ 乙一辭，〉谷解於有機溶劑後，可α 物得再以如上述“再玄鲧、~ι，， 佤 了左射組成 釋。 午用㈣Η列子所提的溶劑來稀 $，以上電解質液”是由溶解電解質於注射用水中而⑺ 到的’例如，由氯化納、氯化鉀、氯终乳中：： —虱鈉、碳酸鎂及其類似物、 ‘·钟-夂 液等之-插亦夕,“、、 氏液、醋酸林格氏 卜、 夕、、且成的溶液。較佳之電解質液包括八右 氣化納，特料生理鹽水[〇.9%辦）氯化納溶液】者/有 上γ Λ水化合物溶液”是由溶解醣於注射用水中而 U-聚葡萄糖及i類似物等：搪二為、甘露糖醇、 灶 負似物寺之一種或多種組成的溶液。輕 ==物溶液包括5至7°讀)葡萄糖溶液，特 疋罐物萄糖溶液以幻晴/v)葡萄糖溶液。 射用？ί蛋白質胺基酸可注射液”是由溶解胺基酸於注 々 卜、^如，由甘胺酸、天門冬胺酸、離胺 -文』似#等之一種或多種組成的溶液。 種或多種組成的溶液。 以上“維生素可注射液”是由溶解维生素於 之中而:::r例如，由维生素β”維生素。及其類似物等 200526268 編溶劑”較佳之例子，包括注射用水、生理 息水j葡甸糖溶液[如5%(w/v)葡萄糖溶液等]。 蘭索拉唑、其光學活性化合物 作用、胃酸分泌抑制作用、鄉伴有極佳的抗㈣ 菌作用等，且低毒性趣保護作用、抗幽門螺旋桿 本發明可注射組成物對哺乳動物（如人類、非人類如 防二：古馬、狗、猫、兔、大鼠、*鼠等)在治療或預 广有效的’疾病如胃(消化性)潰瘍[胃潰瘍、十二 ώ ai ulcer)、急性壓力潰瘍]、 艮k逻抓疾病[胃食道逆流、逆流食道不 =、=㈣具胃食__)等]、胃炎、卓林;^ 括於胃潰瘍中）、非潰瘍性消化不良 多型性(月5i包括由白細胞介素的遺傳 (P〇ly耐Phlsm)引起的伴隨白細胞介素增加之 ::]、月黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、胃潰瘍引起的上腸胃 出^指腸潰瘍、急㈣力潰瘍與急性胃黏膜損傷、 % 4炎劑引起的潰瘍（包括由用來避免心臟疾病的 :二：二斯匹靈所引起的潰瘍)、手術嶋引起的胃酸過 ::>貝瘍、侵順力(由必要的深入處理的手術後引起的 2 以及由腦血管疾病、頭部受傷、多重器官衰竭、廣 d备的，深人處理引起㈣力）、引起的上胃腸道出二 早期月癌的内視鏡黏膜剝離手術後的萎縮性胃炎、息 :曰生、自發性血小板減少性紫瘢、或幽門螺旋桿菌引起 、疾病[非潰瘍性消化不良、胃食道逆流、對抗早期胃癌的 200526268 :視:竟黏膜剝離手術後的萎縮性胃炎、息肉增生、自發性 /、反減}性紫瘢、缺鐵性貧血、慢性蓴師、雷諾 (Ra.ynoud’s phen〇men〇n)、心臟局部缺血 D ^ |、 巴二氏徵候群（Guman-Barre，sydr〇me)f 夂逆流引起的睡眠障礙、胃食道逆流 =疼痛、喉炎、慢性阻塞性肺病、呼吸障礙以及巴 〜症。特別地，組成物對治療胃食道逆流、胃、貴疗而二 二：腸潰瘍、急性壓力潰瘍、急性胃黏膜損傷等:、：二 幽門螺狩又冉者，本發明組成物對 山門滅杯囷的根除；以上提到的上胃腸道出 手術後壓力引起的胃酸過多與潰瘍的治 :：’ 給藥等有效。牯别B ^ 、預防，麻Sf前 十二指腸潰瘍、急性壓力潰瘍、急性胃黏膜損傷;= 有效，這些涉有屮A沾、产、产P、丄 、？貝k寺的治療 ❿ 活性化合物或其鹽的方式來治療二：闌其光學 與治療胃食道逆流有效。本發負防 方式給樂(如滴注給藥、靜脈注射、肌肉注射、皮下服 以治療或預防這些病症。在由於出血而無法以口皮2 …=曰現優良的以非口服給藥的止 血效果，而且—旦口服給藥是可能 服給藥所取代。 服α本了為口 其光學活性化合物或心為本㈣ 組成物的活性成分，得與其他活性 "主射 性成分）合併使用。 至二個其他活 200526268 °亥其他活性成分包括’例如，抗幽門螺旋桿菌作 用的物質、咪唑化合物、鉍鹽、喹諾酮（quin〇l〇ne)化合物 等。這些物質中，以具抗幽門螺旋桿菌作用、咪唑化合物 等物質為佳。該“抗幽門螺旋桿菌作用的物質，，包括，例 如，盤尼西林類抗生素[如阿莫西林（amoxicillin)、苄基 il®*(benzylpenicillin)1j^4E* (Piperacillin)、美西林（meciUinara)等]、希芳（cef ⑽) 類抗生素（如希復辛（cefixime)、希發克（cefaci〇r)等）、 大環内酿（macrollde)類抗生素[如紅黴素類抗生素如紅黴 素、開羅里黴素（elarithrQmyein)朴四環素類抗生素（如 四環素、二甲胺四環素、賴素等）、胺糖苷類抗生素[如 建它徽素（gentamicin)、艾米康絲徽素（amikaein)等]、亞 胺硫徽素umipenem)]等。這些物f中，以盤尼西林類抗生 素、大環内S旨類抗生素等為佳。該“味唾化合物，，包括， 例^’甲墙〜坐化咐如如加+味康^坐⑷咖咖⑷等。 /鉍孤包括’例如，醋酸錢、棒檬酸絲等。該“膝 ㈣合物’’包括’例如’氧氟沙辛（ofloxacln)、西普^ =:cln)等。、特別是，較佳為幽門螺旋桿菌的根除， :法疋以本發明可注射組成物與盤尼西林 用。 次、·、iM素類抗生素（如開羅里黴素）合併使 闌S拉唾 /、7t冬活性化合物或其鹽為本發明 組成物的活性成分々备 /±： 戶、转心 天的劑1依投㈣的之症狀嚴心 又”別、體重；投藥時間與間隔；活性成分種类 200526268 等而有不同’並無特別限 60公斤）作為抗胃潰 、、、 奴樂於成年人（體重 活性化合物或其雖為進心舌性成分蘭索拉哇、其光學 公斤體重，較佳為:、二貝;=劑量為約。· 1至2毫克/ 注射組成物以—天—沙 、· >笔克/公斤體重。本發明可 給藥的可注射組成物：次來給藥。用來 性化合物或其鹽的漠度約G:二克拉/?升其光學活 約。.二?:毫克/毫升，特佳為約克= /月L主射組成物有極佳的品質，當藥士组成物八 基 器裝存、供應時，組成物無^^容1=容器或塑膠容 以下實施例將詳細進一牛 為限制本發明的範圍。 Κ I明’但亚不被解釋 ^下實施例用到的甘露糖醇’是依照日本藥典第十四 版、歐洲樂典與美國藥典規定的。 實施例一 2-[[[3-甲基-4-(2,2,2_三氟乙氧基) 亞= 苯她(蘭索拉。坐，下文中簡稱為化合：] Α)=速地溶解在G.2 Μ氫氧化鈉水溶液中。甘露糖醇、. 甲基葡萄胺及注射用水加到溶液中。溶解後，所得溶液以 孔偟0. 22微米之杜拉孔(Durap〇re)濾膜(Nih〇“⑴b㈣ 公司製造）無菌過濾。將得到的濾液2毫升裝在i7p藥水瓿 (Daiwa特殊玻璃公司製造)以冷凍乾燥製備含有3。毫克化 200526268 口物A 3· 45宅克氫氧化鈉、6〇毫克甘露 調製品Γ) 的冷;東乾燥可注射調製品（下文中簡稱為 調製^溶解在5毫升溶解液（如表i所示）中，以製 表：t/r二(如表J所示配方)。每5毫升可注射溶液(如 2銥曲不，u 50毫升生理鹽水（〇.9%氯化鈉注射液，美 國樂典，B· Braun筚口八刁制、止、砝锶认 、 萝之、、主射六。。士 ” °口Α司衣以）稀釋於乙烯-丙烯共聚物 典-般試：：Γ稀釋後，微粒不溶物數量，依照曰本藥 數試給π 可〉谷微粒物質試驗方法1，遮光率粒子計 Θ lg 七 〇bSCUration Particle c〇unt Test)加以測 量。該結果如表3所示。 est)加以測 使調乙稀-丙稀共聚物製塑勝容器，多少承認 二胺四：二Γ竭加，但是微粒的形成可藉加入乙 1 一 “抑制，乙二胺四乙酸二鈉相對於30毫克 化合物Α的用量比盔τ t 、c! U毛兑 數目比較，該製備的可克。與曰本藥典規定的 本藥典規定：粒子大』π液中❹的數目相當低。曰 數目不大於6，_個;4了 :〇微米者，每一容器中粒子 器中粒子數目不大大小不小於25微米者，每一容 成物能用於塑膠容器。。因此，證明本發明可注射組 200526268 表1

配方 ------— ^ 克 •〜—-—_ 化合物A 30¥^Γ ~—--- ^ __ 4 5 N-甲基 10毫克 30毫克 30毫克 葡萄胺 1〇毫克 1〇毫克 1 π 主士 10毫克 甘露糖醇 6〇 3. 45 ^ ^ 1 u毛見 氫氧化納 __________ 3. 45毫克 60毫克 60毫克 —-- 乙二胺四 乙酸二納 〇毫克 --- 〇· 5毫克 L 〇毫克 ------ 3· 45毫克 ——--- L 5毫克 3. 45亳克 ——--—-- 注射用水 ~~Λ 5. 0毫克 —升 5毫升 5毫升 表3

316554 31 200526268 實施例二 化合物A與乙二胺四乙酸二鈉快速地溶解在0. 2 Μ氫 氧化鈉水溶液中。甘露糖醇、Ν-曱基葡萄胺及注射用水加 到溶液中。溶解後，該所得溶液以孔徑0. 22微米之杜拉孔 (Durapore)滤膜（Nihon Mi 11 ipore公司製造）無菌過濾、。 將得到的濾液2毫升裝在17P藥水瓶（Dai wa特殊玻璃公司 製造）並冷凍乾燥製備冷凍乾燥可注射調製品如表4所示。 表4所示之調製品溶解在5ml注射用水中，以製備可 注射調製品。每一可注射調製品的pH值與外來不溶物，依 照曰本藥典一般試驗，注射液外來不溶物試驗加以測量。 該結果如表5所示。 表4所示之調製品以5毫升注射用水中稀釋後，該溶 液pH值約為11，符合日本藥典之注射液中外來不溶物標 準。因此，證明加有乙二胺四乙酸二鈉之本發明可注射組 成物具有做為可注射組成物之良好品質。 表4 配方 1 2 3 4 化合物A 30毫克 30毫克 30毫克 30毫克 N-曱基 葡萄胺 10毫克 10毫克 10毫克 10毫克 甘露糖醇 60毫克 60毫克 60毫克 60毫克 氫氧化納 3.70毫克 3.77毫克 3.82毫克 4. 11毫克 乙二胺四 乙酸二鈉 1. 0毫克 1.5毫克 1.5毫克 1.5毫克 316554 200526268 表5

實施例三 化合物A快速地溶解在〇.2M氯氧化制水溶液中。甘 ::二甲/葡萄胺及注射用水加到該溶液中並溶解。 另卜乙一月女四乙酸二鈉與少量氫氧化 用水中。然後將這兩種溶解液混合並以孔徑Q f = 拉孔咖卿阶）濾難lhQn Mllli陳e公司製造）益、^ 濾；:㈣“咖2 ml裝在17p藥水瓶⑽⑽特殊玻囷： 表6所示。 ▲備…東乾無可庄射調製品如 衣 尸/Γ不之冷凍乾燥可注射組成物 放3個月後，將組成物溶解於5毫升生理 4備可注射溶液（如表7所示）。每—表7所示 中 =夜’以5G毫升生理鹽水（Q屬化納注射液，美國華血身 二Γ樂品公司製造)稀釋於乙烯-丙烯共聚物製之注射 :::稀釋後’微粒不溶物數量依照曰本藥典 駿 2射液不可溶㈣物質試驗方法1，遮光㈣子計數2 1 致加以測量。該結果如表8所示。 200526268 在吳國使用的乙稀-丙缚共聚物 使配方1(相當於調製品A)中微粒形7 =知容器，多少承％ 成可藉加入乙二胺四乙酸二鈉來抑制。增加，但是微粒的形 相對於30毫克化合物A的用量比。乙二胺四乙酸二鈉 曰本藥典規定的數目比較，該製備的可不主？二〇毫克。與 數目相日微教的 每—〜 卞大小不小於1 0微米者， 微:谷器Γ粒子數目不大於6, 〇〇0個；粒子大小不小於25 入者’母一容器中粒子數目不大於6 0 0個。因此，證明 本^明可注射組成物能用於塑膠容器。 表6 1 2 3 —4 5 30毫克 —----— —— 30毫克 30毫克 30毫克 30毫克 1〇毫克 ----- 10毫克 10毫克 10毫克 10毫克 _^毫克 To毫克 60毫克 60毫克 60毫克 1^5毫克 3. 77毫克 3.81毫克 4. 30毫克 6.93毫克 〇毫克 " —~—---- 1.0毫克 1. 5毫克 3. 0毫克 15. 0毫克 34 316554 200526268 表7 配方 化合物 N-甲基 葡萄胺 甘露糖醇 氫氧化納 乙二胺四 乙酸二鈉 注射用水

4 30毫克 10毫克 60毫克 4.30毫克 3. 0毫克 5毫升 5 30毫克 10毫克 60毫克 6.93毫克 15.0毫克 5毫升 表

本發明可注射組成物，其含有 其光學活性化合物或其鹽，能提供作蘭索拉， 成物’當可注射組成物以玻璃容器甚至：：=剩 與供應時，並無任何微粒不溶物形成。 °。保

Claims (1)

1. 200526268 十、申請專利範圍： L 一種可〉主射組成物，包括2一[[[3-曱基-4-(2, 2, 2-三氟 乙氧基）-2〜吡啶基]曱基]亞磺醯基]—1H—苯并咪唑（蘭 索拉唑）、其光學活性化合物或其鹽與螯合劑之組合， 該組成物於PH9至12使用。 2· ^申請專利範圍第！項之可注射組成物，包括相當於工 莫耳闌索拉唑或其光學活性化合物之約丨至約3當量之 3. 如:請專利範圍第2項之可注射組成物，復包括 基葡萄胺。 4. 如申請專利範圍第3項之可注射組成物，其中 目對於i毫克蘭索拉唾、其光學活性化合物或: 1之έ量為約〇· 1至約1毫克。 5. :種可注射組成物，包括蘭索拉唾、其光學活性化 合劑之溶液，該溶液實質上不含不溶㈣ 、谷态中，且於pH 9至12使用。 6‘ 5項之可注射婦，其中，_ 在借：^ 合物或其鹽與該螯合劑分開存放，且 在使用该組成物時再混合在一起。 =申=專利範圍第5項之可注射組成物，裝於由聚乙 ::及丙烯、聚乙烤與聚丙稀之共聚物、聚 烯與醋酸乙嫌酷夕带仏 、 乙 氡，卜： 乙稀與丙稀之共聚物、聚妙 ^ ^來丁一烯、熱塑性彈性體、鐵氟龍（註冊商俨） 也胺基甲酸醋、環狀聚稀烴或聚歸煙製成之容器中不。 31655*4 200526268 8.如申請專利範圍* 1項之可注射組成物，其中，該螯合 劑為乙二胺四乙酸或其鹽或其衍生物； 者為檸檬酸或其鹽。 9·:申請專利範圍第！項之可注射組成物，其中，該螯合 劑為乙二胺四乙酸之鈉鹽。 專利範圍第1項之可注射組成物，其中，作為該 蝥合劑之乙二胺四乙酸或其鹽相對於蘭索拉唑、其光學 ’舌丨生化合物或其鹽之重量比為約〇 · 〇3至約67重量％。 、申明專利範圍第1項之可注射組成物，其中，當該可 ::組成物以每30毫克蘭索拉唑、其光學活性物或其 鹽溶於5毫升生理食鹽水或注射用蒸顧水之比例溶解 日守’其ρΗ為約10· 4至約12. 〇。 12.::申請專利範圍第丄項之可注射組成物，其為冷凍乾燥 製品。 IIΓί請專利範圍第1項之可注射組成物，其復包括醣。 .:申請專利範圍第13項之可注射組成物，#中，該醣 為糖醇。 · 其中，該_ 15. 如申請專利範圍第13項之可注射組成物 為甘露糖醇。 其中，該函 16. 如申請專利範圍第13項之可注射組成物… 相對於1真* 一丄 ^ 、毛克闌索拉唑、其光學活性化合物或直臨之^ 1量為約0.1至約20毫克。 /、皿 17. 3如二請專利範圍第1項之可注射組成物，含有:相對； 〇笔克鬧索技。坐、其光學活性化合物或其鹽而言，約 316554 37 200526268 約ι〇毫克氫氧化鈉、約8至約24毫克N—甲基葡萄 約50至約7〇毫克甘露糖醇與約〇· 至約1 克乙二胺四乙酸二鈉 18· -種可注射組成物，係藉由將含乙二胺四乙酸或其鹽類 之水性或非水性溶劑加至經冷床㈣之可 而製備，該可注射組成物含有：3〇毫克蘭索拉唾其 光學活性化合物或其鹽、約3至約1Q毫克氫氧化納、 約8至約24毫克N—甲基葡萄胺與6〇毫克甘露糖醇。 19·如申請專利範圍第1項之可注射組成物，其用於預防或 治療胃潰瘍、胃食道逆流、胃炎、卓林格—愛麗遜 (Z〇llinger-EUis〇n)症候群、非潰瘍性消化不良 (NUO)、胃癌、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、胃潰瘍引 月％道出血、十二指腸潰瘍、急性胃十二指腸潰 瘍與急性胃黏職傷、非類@醇消炎劑引^之潰瘍、手 ，，壓力引起之胃酸過多與潰瘍、侵入性壓力引起之上 ==道出血、對抗早期胃癌之内視鏡黏膜剝離手術後之 j眭月k、息肉增生、自發性血小板減少性紫瘢、幽 2榦％桿菌引起之疾病、胃酸逆流引起之氣喘、胃酸逆 *引起之睡眠障礙、胃食道逆流（gerd)引起之腹部疼 :兩侯k嗖性阻塞性肺病（CQpD)、呼吸障礙與巴瑞特 食道症。 2〇\種預防或治療胃潰瘍、胃食道逆流、胃炎、卓林格— 夂鹿逛症候群、非潰瘍性消化不良、胃癌、胃黏膜相關 淋巴組織淋巴瘤、胃潰瘍引起之上胃腸道出血、十二指 38 316554 200526268 腸潰癌、急性胃+ 眼、主# a力 Γ玍月十一私知潰瘍與急性胃黏膜損傷 劑引起之潰瘍、手繼力引起之胃酸過多： '“、知入性壓力引起之上胃腸道出血、對抗早期胃癌 t内視鏡黏膜剝離手術後之萎縮性胃炎、息肉增生、： 發性血小板減少性紫瘢、幽門螺旋桿 =1起之氣喘、胃酸逆流引起之睡眠障二 礙與巴瑞::道::方性阻塞性肺Η i項之可、二 括投予如申請專利範圍第 員之可左射組成物於人體。 種申請專利範圍第i項之可注射組成物 於預防或治療胃潰癌、胃食道逆流、胃炎、卓^ Γ 巴州：广 不良、胃癌、胃黏膜相關淋 潰瘍、急性胃十二指腸潰瘍盘各性胃符社/^曰％ 醇消炎劑引被夕、主广 貝傷、非類固 ./貝瘍、手術後壓力引起之胃酸過多盘潰 瘍、侵入性壓力引钯夕l田 ^ ^ 内視鏡黏膜剝離手出血、對抗早期胃癌之 逆 /幽門螺旋桿菌引起之疾病、胃酸 虱而、月酸逆流引起之睡眠障礙、胃食道逆 机引起之腹部疼痛、火 ^ 與巴瑞特食道症。久、慢性阻塞性肺病、呼吸障礙 316554 200526268 m • 七、指定代表圖：無 (一） 本案指定代表圖為··第（）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 本案無代表之化學式。 4 316554