TW200526245A - Antimicrobial adjuvants - Google Patents

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200526245 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供一種佐劑組合物，其包含至少一種抗微生物 劑（詳言之為大環内酯），其中該抗微生物劑或氮大環内酯作 為佐劑。更明確而言，該佐劑組合物係疫苗佐劑。本發明 進一步提供一種包含（a)至少一種抗原及（b)至少一種抗微 生物劑（包括氮大環内酯）的疫苗，其中該試劑作為佐劑。本 發明之佐劑組合物或疫苗可用於預防及治療由病原體（諸 如細菌，例如，溶血性曼氏桿菌（M· haem〇lytica)、原生動 物、蠕蟲、病毒、真菌）、癌細胞或過敏原引起的疾病。直 至本發明之申請案之前，尚未有報導將氮大環内酯用作佐 劑0 【發明内容】 本發明提供一種佐劑組合物，其包含至少一種抗微生物 劑或抗生物劑’且尤其係氮A環㈣，其中該試劑作為佐 劑。該試劑亦可提供治療學（例如，抗生素）特性；然而，在 本發明之-較佳實施例中，該試劑提供很少至不提供抗微 生物的治療學特性。更明確而言，該佐劑組合物係疫苗佐 劑。本發明進-步提供—種疫苗，其具有包含⑷至少_種 抗原及⑻至少-種抗微生物劑的兩種組分，其中該抗微生 物劑作為佐劑。 用於本發明之抗微生物劑作為佐劑，意即，提高、增加、 向上調節、改變或另外促進對抗原的免疫反應。許多抗微 生物劑適用於本發明’包括彼等列於本文中之試劑。在本 97205.doc 200526245 發明之-實施例中，該氮大環内醋係具有以下式以15員的 9a-氮大環内酯：

式I之化合物之化學名稱係（2R 3S，4R 5R，8r，1()r，iir，i2s， 13S，14R)-13-((2,6-二脫氧-3-C-甲基·3-0-甲基-4_C_((丙基 胺基）-曱基）-a-L-核-己呲喃糖基）氧_2_乙基_3,4，1〇_三羥基 •3,5,8，10，12，14_ 六曱基- ll-((3,4,6-三脫氧 _3_(二甲基胺 基木·己吡喃糠基）氧）_丨-氧雜_6-氮雜環十五烷_ t 5_ 酮。 在本發明之另一實施例中，該氮大環内酯係氮大環内酯 類之混合物。詳言之，該氮大環内酯係％氮大環内酯類之 化合物。更明確而言，該氮大環内酯係13及15員9a氮大環 内酯類之混合物。甚至更為明確而言，該9a氮大環内酯混 合物含有（a)如上提及之式I化合物，及（b)式II之化合物·· 97205.doc 200526245

式II之13員9a氮大環内酯之化學名稱係（3R，6R，8R，9R， 108，118，1211)-11-((2,6-二脫氧-3-0：-甲基-3-0-甲基_4_(：-((丙 基胺基）甲基-α-L-核-己σ比喃糖基）氧）-2-((lR，2R)-l，2-二經 基-1-甲基丁基）-8-經基-3,6,8，10，12_五甲基_9-((3,4,6_三脫 氧二甲基胺基木-己σ比喃糖基）氧）-i -氧雜-心氮雜 環十三烷-13-酮。 更明確而言，該9&_氮大環内酯混合物係一組合物，其包 含各自如上所提及之（a)式I與II化合物之混合物，兩者比率 分別為約90%土10%與約10%土 10% ;較佳為約90〇/〇土4〇/〇與約 1〇°/。士4% ; (b)水，及（c)一或多種酸，其以每毫升組合物中 約0.2 mmol至約1.0 mmol之總濃度存在。可藉由將一混合物 加熱至約5 0 C至約9 0 C之溫度來製備該組合物，該混合物 包含：（i)式⑴之化合物，（ii)水，及（iii)一或多種酸，其以 每毫升混合物中約0·2 mmol至約1 ·〇 mmol之總濃度存在。 更明確而言，該9a-氮大環内酯混合物係一組合物，其含 (a) (i)各自如上提及之式I與π化合物的混合物，兩者比率分 97205.doc 200526245 別為約90%土 1〇〇/〇與約10〇/〇土 1〇% ;較佳為90〇/〇土4〇/〇與約 10%土4% ; (ii)水，及（iii)一或多種酸，其以每毫升組合物中 約0.2 mmol至約1.0 mmol之總濃度存在；及（b) 一或多種可 與水混溶之共溶劑，其以每毫升組合物中約250至約750 mg 之2：存在。可藉由將一混合物加熱至約5 〇 °c至約9 0 °C之溫 度來製備該組合物，該混合物包含：各自如上所提及之式I 或II化合物、水及一或多種酸，一或多種酸係以每毫升混合 物中約0.2 mmol至約1.0 mmol範圍内之量存在，其中於加熱 步驟之刖、之中或之後以每毫升組合物中約250至約750 mg 之量添加一或多種可與水混溶的共溶劑。在一較佳實施例 中’於加熱步驟之後添加可與水混溶之共溶劑。 根據本發明，在如上所提及之9心氮大環内酯混合物組合 物中式I化合物之濃度於加熱步驟之前係在每毫升混合物 中約50 mg至約500 mg2範圍内。在其一較佳實施例中，該 濃度範圍為約50 mg/mL至約200 mg/mL。 根據本發明，在如上所提及之9a-氮大環内酯混合物組合 物中化合物I與化合物Π之第一混合物的濃度範圍為該組合 物之約50 mg/mL至約200 mg/mL。詳言之，在如上所提及 之9a-氮大環内酯混合物組合物中化合物1與化合物η之第 a物之/農度範圍為该組合物之約Μ 至約15 〇 mg/mL ’ 且尤其為約 9〇 mg/mL至約 11〇 mg/mL。 該混合物之pH範圍為約5·〇至約8·0 ,且尤其為約5〇至約 6·〇。加熱進行約〇·5至約24小時，且尤其為約i至約8小時。 適用於如上所提及之9心氮大環内酯混合物組合物之酸 97205.doc 200526245 之實例包括（但不限於）：乙酸、苯磺酸、擰檬酸、氮演酸、 鹽酸、D -及L-乳酸、甲石黃酸、構酸、丁二酸、硫酸、D -及 L-酒石酸、對曱苯磺酸、己二酸、天冬胺酸、樟腦續酸、 1，2-乙二磺酸、十二烷基硫酸、葡糖庚酸、葡糠酸、3_經基 -2 -奈、1 -經基-2 -奈酸、2 -經基乙確酸、蘋果酸、黏酸、 硝酸、萘磺酸、棕櫚酸、D-葡糖二酸、硬脂酸、順丁烯二 酸、丙二酸、反丁烯二酸、苯曱酸、膽酸、乙磺酸、葡糠 醛酸、麩胺酸、馬尿酸、乳糖酸、離胺酸、扁桃酸、萘二 石黃酸、煙酸、多聚半乳糖醛酸、水揚酸、磺基水楊酸、色 胺酸’及其混合物。詳言之，該酸係檸檬酸。在一更明確 之實施例中，該檸檬酸係以每毫升組合物中約〇〇2mm〇1至 約〇·3 mmol之量存在。更明確而言，該酸係檸檬酸與鹽酸 之混合物。在一更為明確之實施例中，檸檬酸係以每毫升 、、且a物中約〇·〇2 mmol至約〇_3 mmol之量存在，且該鹽酸係 以足以達成組合物pH為約5至約6之量存在。 適用於如上所提及之9a_氮大環内酯混合物組合物的可 與水混4之共溶劑的實例包括（但不限於）：乙醇、異丙醇、 乙醇單甲基醚、二乙二醇丁基醚、二乙二醇單乙基驗、 醇一丁基趟、聚乙二醇3〇〇、聚乙二醇4〇〇、丙二醇、 丙三醇、2_吡咯啶基_2_吡咯啶酮、丙三醇縮甲醛、 一甲亞砜、癸二酸二丁酯、聚山梨醇酯80及其混合物。詳 " 或夕種可與水混溶之共溶劑係丙二醇。更明確而 言，丙二醇係以每毫升組合物十約45〇至約55〇 mg之量存 在。 97205.doc 200526245 在另一明確實施财，—或多種酸係以每毫升組合物中 勺.02 mm〇l至約〇3職〇1之量存在之摔樣酸及以足以達成 =合物PH為約5至約6之量存在的鹽酸卜或多種可與水混 /奋之共溶劑係以每毫升組合物中約45〇至約HO mg之量存 ，的丙二醇；且該氮大環内酯組合物進-步包含抗氧化劑 單硫代丙二醇，其以組合物之約4mg/mL至約6mg/mL的量 存在。 頭孢嗟吱（Ceftiofur)係尤其適合作為佐劑的另一抗生 素其於下文及於本文之它處列於表8中。頭孢嗟吱係可以 多種鹽形式及晶體而得之抗生素；諸如鈉鹽、鹽酸鹽形式 及描述為晶體游離酸形式或CCFA之長效型式。該長效形式 因其特性（包括長半哀期）而成為尤其適合的藥物形式以用 作佐劑。 將列於本文表中之每種及全部抗生素個別地及與1、2、 3、4或5種其它抗微生物劑相組合地描述或主張為此處有用 的疫苗佐劑或疫苗組分。 根據本發明，該抗原可為與抗微生物劑組合的任何抗 原’或詳言之與大環内酯組合，尤其是氮大環内酯或尤其 是β-内醯胺且尤其是頭孢噻呋，引致提高、增加、向上調 節、改變或另外促進對抗原之免疫反應。詳言之，該抗原 刺激產生特異性抗體或可與該抗原結合之抗體；及/或該抗 原刺激產生具有對該抗原之特異性的淋巴細胞，隨後該等 淋巴細胞可藉由產生調節並刺激靶向於該抗原之效應功能 的淋巴激活素，或藉由產生可特異性地與該抗原反應的細 97205.doc 200526245 胞而對該抗原發生反應。普通熟悉此項技術者應易於確定 適當抗原，且許多參考文獻可用來引導實施者，該等參考 文獻包括：Clinical Microbiology and Infectious Diseases of the Dog and Cat, Greene, Craig E. 1984. W.B. Saunders Co.; Diseases of Feedlot Cattle，Jensen，R·及 Makay，Donald R· 1965. Lea and Febiger; Virus Infections of Carnivores, Appel, M. J·編，1987· Elsevier Science Publishers B.V·; Virus Infections of Ruminants，Dinter，Z·及 Morein，B. 1990. Elsevier Science Publishers B.V·; Veterinary Virology(第二 版）Fenner，F.J.等人，1993. Academic Press，Inc·; Infectious

Diseases. A Treatise of Infectious Processes, Hoeprich, P.D. 等人，1994. J.B. Lippincott Co.; Diseases of Swine, Leman, A.D.等人，1992· Iowa State University Press; Diseases of Poultry，Calnek，B.W.(編）1997· Iowa State University Press; Feline and Canine Infectious Diseases，Gaskell，R.M·及

Bennett, M. 1996. Blackwell Science Ltd.; Diseases and Disorders of Cattle，Blowey，R.W·及 Weaver，A. D. 1991. Wolfe Publishing Ltd o 本文亦定義適當抗原之實例。詳言之，該抗原可為溶血 性曼氏桿菌抗原、溶血性曼氏桿菌白血球毒素、溶血性曼 氏桿菌莢膜抗原，或溶血性曼氏桿菌可溶性抗原（各自如本 文所定義），或其混合物（例如，One Shot®抗原，購自Pfizer， Inc.，New York) 〇 本發明提供一種提高、增加、向上調節、改變或另外促 97205.doc -12- 200526245 進對抗原之免疫反應的方法，其包含投藥本發明之佐劑組 合物或疫苗佐劑。 本發明提供一種提高、增加、向上調節、改變或另外促 進對抗原之免疫反應的方法，其包含投藥本發明之疫苗。 本發明進一步提供一種治療由病原體、癌細胞或過敏原 引起之疾病的方法，其包含投藥本發明之佐劑組合物或疫 苗佐劑。 本發明進一步提供一種治療由病原體、癌細胞或過敏原 引起之疾病的方法，其包含投藥本發明之疫苗。 本發明進一步提供一種預防由病原體、癌細胞或過敏原 引起之疾病的方法，其包含投藥本發明之佐劑組合物或疫 苗佐劑。 本發明進一步提供一種預防由病原體、癌細胞或過敏原 引起之疾病的方法，其包含投藥本發明之疫苗。 本發明之佐劑組合物或疫苗佐劑可用於製造預防性治療 由病原體、癌細胞或過敏原引起之疾病的藥劑。 本發明之佐劑組合物或疫苗佐劑可用於製造治療性治療 由病原體、癌細胞或過敏原引起之疾病的藥劑。 本發明之疫苗可用於製造預防性治療由病原體、癌細胞 或過敏原引起之疾病的藥劑。 本發明之疫苗可用於製造治療性治療由病原體、癌細胞 或過敏原引起之疾病的藥劑。 本發明於此描述人類及非人類動物疫苗兩者。 佐劑組合物可包含一或多種抗微生物劑。人類疫苗或非 97205.doc -13- 200526245 人類動物疫苗可包含至少兩種組分，該等兩種組分可於一 個：内同時投藥或共投藥，其中第一組分係包含一或多種 抗微生物劑之佐劑，且第二組分係一或多種抗原劑。 /種具有佐劑之疫苗，其中該佐劑為抗微生物劑，而該 ，生物劑係大環内酿抗生素。-種用於非人類動物的疫 田其中3亥抗微生物劑係Draxxin®或tulthramycin，且其中 該抗原劑係選自由以下各物組成之群中之一或多種：溶血 性曼氏桿菌抗原、溶血性曼氏桿菌白血球毒素、溶血性曼 氏桿菌笑膜抗原、溶血性曼氏桿菌可溶性抗原，或其混合 物。 可用於疫苗中之佐劑組合物係與選自任何溶血性曼氏桿 菌抗原的抗原同時投藥或共投藥，且具有如請求項10之佐 劑組合物，其中該9a_氮大環内酯為包含以下各物之組合 物·（a)(1)式I與π化合物之混合物，兩者比率分別為約 90% 土1〇〇/0與約10% 土1〇% ;(⑴水，及（⑴）一或多種酸，其以 母毫升組合物中約0.2 mmol至約1.0 mmol之總濃度存在；及 (b)—或多種可與水混溶之共溶劑，其以每毫升組合物中約 250至約750 mg之量存在。 種包S本文所述任何抗微生物性佐劑組合物的疫苗， 可與抗原同時投藥或共投藥。 一種提高、增加、向上調節、改變或另外促進動物中對 抗原之免疫反應的方法，其包含投藥抗微生物劑至動物。 一種疫苗，其中抗微生物劑為至少一種佐劑組分，該組 分係與抗微生物劑及抗原同時投藥或共投藥，其中該抗微 97205.doc -14- 200526245 生物劑係選自本文所述之抗微生物劑，且其中該抗原劑係 本文所述。 一種預防動物中由病原體、癌細胞或過敏原引起之疾病 的方法，其包含投藥本文所述之佐劑組合物或疫苗至易减 於該疾病之動物中的步驟。製備本文所述之類型的藥劑以 得到疫苗或套組。該疫苗或套組之製劑用於對動物接種疫 苗以預防疾病。 一種包含本文所述之佐劑或疫苗的套組，其中該套組之 組分具有抗微生物劑或抗原劑或兩者，且其中該等組分可 共投藥或同時投藥’該套組具有其使用說明書。 【實施方式】 定義 如本文所用，詞"一”係指其所指之標的物的單數及複數 形式兩者。 除非另有說明，否則如本文所用之術語”佐劑”，係指提 高、增加、向上調節、改變或另外促進動物中對抗原之免 疫反應（例如，體液或細胞免疫反應）的任何物質或物質之混 合物。 除非另有說明，否則術語”抗原”或"抗原劑"係指引入至免 疫活性之人或動物中時激勵由體液及/或細胞調節之免疫 反應的任何試劑。抗原可為純物質、物質之混合物或微粒 物質（匕括細胞、細胞片段或細胞衍生片段）或活的（通常經 咸毋）器g或病毒。適當抗原之實例包括（但不限於）··蛋白 質糖蛋白、脂蛋白、肽、碳水化合物/多糖、脂多糖、毒 97205.doc 200526245 素、病毒、細菌、真菌及寄生菌。其它適當抗原包括抗原 之最小組分，例如（但不限於），抗原決定子、抗原決定基或 肽。仍然適當的其它抗原包括彼等描述於美國專利第 5,855,894號中者。抗原可為天然（自然表現或製得）、合成， 或由彼等熟習此項技術者熟悉之重組DNA方法學所衍生。 術語"抗微生物劑”係指殺死或抑制微生物（包括細菌，例 如，溶血性曼氏桿菌、原生動物、寄生菌、病毒、真菌）、 癌細胞或過敏原之增殖或生長的任何試劑。抗微生物劑係 對主體足夠無毒性以使得可用於内部或外部投藥的化學物 質。於下文詳細提供並命名抗微生物劑之實例，但本發明 亦包括於此處描述或後來揭示之任何試劑。抗微生物劑之 一特定類型係特別作為佐劑的抗生素，彼等係氮大環内酯 類。另一較佳抗微生物劑係β_内醯胺，尤其是頭孢噻呋， 且更尤其疋長效頭孢噻呋。抗微生物劑投藥時限或持續時 間係與其對抗微生物用途的效力及投藥時限相關。通常一 天投藥1至3次持續約一週，可延長或縮短數天。在一較佳 實施例中’僅需要-種投藥抗生素佐劑。在—更佳實施例 令，給出-種投藥方式，其可於相同的注射器或施藥器中 與疫苗組分幾乎同時投藥’或於單獨的注射器或施藥器中 與其它組分或疫苗幾乎同時投藥。在各種實施财，咳時 限可為約相同、約1至2小時或1至10天的任何時間，其中此 處詳細地個別描述並主張約1、 、 ^ ^ 5、6、7、§小時 内或約 1、2、3、4、5、ό、7、8 〇 1, t Λ 8、9或l〇天之内的特 普通熟悉此項技術者應能易於衫投藥該抗微生物劑之時 97205.doc 200526245 間長度。 除非另有說明，否則術語"氮大環内酯"係指以糖經取代 的含氮大環内酯環為特徵之一族化合物。適當氮大環内酉旨 之實例包括（但不限於）8a及9a-氮大環内酯及其混合物。詳 δ之’纟亥氮大環内醋係8a-氮大$哀内S旨、9a-氮大環内g旨或其 混合物。適當8a-氮大環内酯之實例包括（但不限於）彼等描 述於美國專利案6,054,434中之鼠大環内S旨。適當9a-氮大環 内酯之實例包括（但不限於）彼等描述於美國專利案 6,339,063及6,514,945中之氮大環内酯。 除非另有說明，否則術語”莢膜抗原”係指任何通常本性 為多糖且攜帶於細菌莢膜表面上之抗原。莢膜抗原或者可 稱為莢膜多糖或莢膜物質。舉例而言，莢膜抗原可為如文 獻中所述來自溶血性曼氏桿菌（巴斯德菌）的可溶性莢膜多 糖。例如，見，T· J·，"Capsules and Virulence in the HAP Group of Bacteria" Can J of Vet Research. 54:S22-S27 (1 990);及 Adlam等人，’’Purification，characterization and immunological properties of the serotype-specific capsular polysaccharide of Pasteurella haemolytica (serotype Al) organisms” J Gen Microbiol. 130:2415-2426 (1984) ° 術語”頭孢噻呋”係指頭孢菌素類型的抗微生物抗生素。 此處主張且描述所有頭孢菌素。本發明之調配物中的頭孢 菌素濃度可於約1 mg/ml至500 mg/ml之間變化。舉例而言， 對鹽酸頭孢噻呋而言，該濃度較佳係約50 mg/ml。一般而 言，藉由當油組合物變得太過黏滯而難以注射時來判定濃 97205.doc -17- 200526245 度上限。美國專利案第4,902,683號中包含關於抗生素鹽酸 頭孢嗟吱之劑量及投藥模式的額外信息，該案以引用的方 式併入本文中。 亦可得12.5 mg/ml濃度之鹽酸頭孢噻呋調配物。當該抗生 素係頭孢噻呋或其醫藥上可接受之鹽時，其於本發明之組 合物中的較佳濃度範圍係約1至約1000 mg/ml，更佳約5至 約75 0 mg/ml，且仍然更佳約10至約丨〇〇 mg/ml。對除頭孢 嗟吱以外之抗菌藥而言，可由熟習此項技術者以公開資料 為基礎來判定抗菌上等效的適當濃度範圍。 頭抱嗟咬係有效的抗生素，其可以如鈉鹽、HCi及游離酸 及聚合形式之數種形式利用，本文主張所有鹽及形式。為 本發明之目的，最佳形式係結晶游離酸（CCFA)。需注意， 患者血漿中之頭孢噻呋代謝物的所需含量維持於或高於約 〇·2 pg/ml。在本發明之一實施例中，投藥後（CCFA之持續 輸送）至少三天且較佳至少約四天且更佳至少約五天，持久 性媒劑CCFA之單一劑量將血漿t之頭孢噻呋代謝物含量 維持於或高於約0·2 μ§/πι卜關於持續輸送程度之比較係以 等效生物/舌性劑進行。換言之，鈉鹽對鈉鹽且游離驗對游 離鹼。持續輸送應特定地與相同術語之規定定義一致，其 要求濃度對時間之曲線具有三個不同階段（意即，增加濃度 階段、平㈣段及濃度損耗階段）。儘管術語持、續輸送可包 含以上規定定義，但並不意欲將其限制為組合物，該等组 合物係如本文定義持續輸送，而無需具有三個不同階段（舉 例而言’該組合物可具有增加漢度階段及延長的濃度損耗 97205.doc -18- 200526245 階段）。待投藥之發明組合物的量係將以對患者提供治療或 預防疾病所必需之治療益處而不導致毒性問題之量及持續 時間來輸送生物活性劑。認為待選擇之特定量係在此項技 術者之技術内。舉例而言，當選擇CCFA作為生物活性劑 時，其以適於肌肉内或皮下投藥之單位劑型投藥，包含每 公斤患者體重約〇·5至約lO.OmgCCFA，對牛之較佳範圍為 約4.4 - 6·6 mg/kg，且對豬為5·〇-7·5 mg/kg。為完成所需之 劑量描述於US 5,721，359及US 6,074,657中，於此程度上該 案以引用的方式併入本文中。 除非另有說明，否則術語，，同時投藥”係指在投藥本發明 之其它組分（如疫苗）的某時限内投藥本發明之一組分（例如 佐劑）。該等兩種組分於動物上之投藥位點可為任何適當位 點或投藥途徑。通常該時限為1〇天或更短，更佳為一週延 長或縮短數天，更佳為2、3、4、5、6天。在各種實施例中， 該時限可為約2至1G天之任何時限，其中尤其描述約2、3、 4、5、6、7、8、9或1〇天之特定時期。可以一、二或多個 注射器投藥該等組分。 除非另有說明，否則術語"共投藥"係指在投藥本發明之 其它組分（如疫苗）的某時限内投藥本發明之一組分（例如佐 劑）4等兩種組分於動物上之投藥位點可為任何適當位點 或k藥途從。通常兩種組分之時限可約相同，或於一小時 内在各種實施例中該時限可為約〇、丄或2小時之任何時 限’較佳但亦詳細描述且主張為在同—天内約卜2、3、4、 7或8小時，而此處詳細地個別描述且主張各種可能 97205.doc •19- 200526245 時限0對兩種組分之丘将鑪一 刀之才又樂而s，該時限可高達丨天。可以 一、二或多個注射器或施藥器投藥該等組分。更佳為於一 小時内=-或兩個注射器投藥該等組分。更佳為於約相同 時間投藥。該等兩種組分可於相同或不同注射器内。 術語”套組"係指用於特定目的之物品之任何組件或集 合，本，係用於使人或動物免疫。其可包括且係指為此套 組之容器。其可指包括小瓶及說明書或指示之材料的包封 組件。其可為一或多部分，在多部分中該套組之部分分成 此包封之分立區。可有一或多個含或構成任何特定套組之 包封。 除非另有說明，否則術語"白血球毒素"係指任何對白血 球具有毒性之化合物。舉例而言，白也球毒素可為如文獻 中所教示藉由活性生長溶血性曼氏桿菌（巴斯德菌）所產生 的可溶性4素。舉例而言，見美國專利案第5，G55,400號，· 加拿大專利申請案9100_7及Gentry等人，，，Neutralizing monoclonal antibodies to R haemolytica leukotoxin affinity-purify the toxin from crude culture supernatants” Microbial Pathogenesis. 10:4η·417 (1991)。，，類白血球毒素 (leukotoxoid)"係用於描述失活白血球毒素之術語。或者在 文獻中藉由其它鑑定劑將白血球毒素視為外毒素或細胞毒 素。 除非另有說明，否則術語”可溶性抗原"係指任何來源以 或可以可溶狀態存在之任何抗原。舉例而言，可溶性抗原 可為除白血球毒素外於溶血性曼氏桿菌（巴斯德菌）生長過 97205.doc -20- 200526245 程中脫出之可溶性抗原及諸如糖蛋白酶及神經胺糖酸苷酶 之莢膜抗原。舉例而言，見Reggie等人。"Molecular Studies of Ssal，a Serotype-Specific Antigen of Pasteurella haemolytica ΑΓ，Infection and Immunity.第 59卷，第 i〇期 3398-3406 (1991)。 除非另有說明，否則術語"tuiathromycin’，係指9a-氮大環 内醋混合物組合物，其含有（a)(丨）各自如上提及的式I與η 化合物之混合物，兩者比率分別為約90%±4%與約 1〇%±4%; (ϋ)水，及（iii)一或多種酸，其以每毫升組合物約 0.2 mmol至約1.〇 mm〇丨之總濃度存在；及（b) 一或多種可與 水混溶之共溶劑，其以每毫升組合物約25〇至約750 mg之量 存在。 除非另有說明，否則術語"疫苗"係指任何適於刺激動物 或人類中之活性免疫性之抗原或致免疫性物質的製劑。疫 苗佐劑之抗微生物劑或組合物且詳言之本發明之氮大環内 酯組合物或疫苗佐劑可用於此製劑中。 如上所提及，用於本發明之疫苗佐劑之抗微生物劑或組 合物且詳言之氮大環内酯可購得或藉由使用此技術中所知 之有機化學反應及技術（包括上述方法）來製備。舉例而言， 可自如上所提及之式II之氮大環内酯的轉内酯化反應形成 如上所提及的式I之氮大環内酯。同樣地，可自式氮大環 内酯的轉内酯化反應形成式II之氮大環内酯。可自式I或式 II兩者之一之化合物於水溶液中基於平衡獲得式1與Η之氮 大環内酯的混合物。國際公開案第WO 98/56802號中描述獲 97205.doc -21- 200526245 得式i之氮大環内醋的方法。美國專㈣第6,514,945號中描 述獲得式η之氮大環内㈣方法。美國專利案第M54,434 及6,339,063號中描述製備氮大環内酯的其它方法以及以下 提及之實例中描述該等方法。 可藉由任何此項技術中已知之途徑製備本發明之疫苗， 包括以下實例1中提出之程序。詳言之，可藉由將各自如本 文所提及的至少一種氮大環内酯與至少一種抗原組合製備 疫苗。更明確而言，該抗原係凍乾形式且恰於使用之前以 至少一種作為佐劑之氮大環内酯溶液復原。或者，將固體 (例如，粉劑）氮大環内酯（例如，式Ϊ或式„兩者之一之化合 物）與抗原水溶液組合以形成疫苗。 本發明之佐劑組合物、疫苗佐劑或疫苗可進一步含另外 的試劑。舉例而言，可存在另外的抗原。舉例而言，本發 明之佐劑組合物、疫苗佐劑或疫苗可含有來自以下各物之 抗原的組合·巴斯德桿菌（paste犯、 Haemophilus somni、梭菌屬物種、支原菌物種、牛呼吸道 合胞體病毒、牛病毒性腹瀉病毒及/或牛副流感性感fm型 病毒或任何其它感染性試劑或其衍生物。本發明之佐劑組 合物、疫苗佐劑或疫苗亦可含相關於、衍生於或相同於來 自癌細胞或過敏原之抗原的抗原。 本發明之佐劑組合物、疫苗佐劑或疫苗可進一步包含一 或夕種抗氧化劑，其以每毫升組合物約〇 〇1 mg至約1〇 mg 之ϊ存在。詳言之，該或該等抗氧化劑係選自由以下各物 組成之群：亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫 97205.doc -22- 200526245 酸納、次硫酸曱醛鈉、L-抗壞血酸、異抗壞血酸、乙醯半 胱胺酸、半胱胺酸、單硫代丙三醇、酼基乙酸、硫代乳酸、 硫脲、二硫蘇糖醇、二硫赤鮮醇、麵胱甘肽、抗壞血酸棕 櫚酸醋、丁基化羥基@香醚、丁基化羥基曱苯、去甲二氫 愈創木酸、沒食子酸丙酯、生育酚，及其混合物。更明 確而言，該或該等抗氧化劑係單硫代丙三醇。在另一特定 實施例中’單硫代丙三醇係以組合物之約4 mg/mL至約6 mg/mL的量存在。 本發明之佐劑組合物、疫苗佐劑或疫苗可進一步包含一 或多種防腐劑，其以每毫升組合物約〇 〇1至約1〇 mg之量存 在。適當防腐劑之實例包括（但不限於）：氣化苯曱烴銨、氣 化苯銨松寧、苯甲酸、苄醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基 苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯 甲酸鈉、苯酚，及其混合物。如熟習此項技術者將瞭解， 防腐劑之存在與否將依抗原而定。舉例而言，若抗原係活 細菌抗原，則無需添加防腐劑。 本發明之佐劑組合物、疫苗佐劑或疫苗可進一步包含額 外的非抗微生物劑佐劑且尤其是非抗微生物佐劑及非氮大 環内醋㈣。豸當非微生物佐劑及非&大環内醋佐劑之實 例包括彼等此項技術中已知之佐劑。 本發明之佐劑組合物可作為疫苗調配物之部份投藥，其 可視情況含有額外佐劑。或者’可除疫苗之外投藥(意即， 分別投藥）本發明之佐劑組合物，其可視情況含一"額外佐 劑"，該佐劑係不同於本發明之佐劑組合物者。與投藥模式 97205.doc -23- 200526245 内酉曰作為佐劑或提 向上調節、改變或 無關，該抗微生物劑且尤其是該氮大環 供佐劑效應，意即，引出提高、增加、 另外促進對抗原之免疫反應。 本發明之佐劑組合物、疫苗佐劑或疫苗可用於預防或二 療人類或動物中由病原體、癌細胞或過敏原引起之疾病:。 其藉由投藥治療上有效量之佐劑組合物或疫苗至易感^該 疾病之人或動物中。 根據本發明，該病原體可為任何病原體，其包括（作不阳 於)：細菌、原生動物、寄生菌、病毒及真菌。藉由該等j 原體引起之動物中的疾病包括（但不限於）：牛呼吸道疾病、 豬呼吸道疾病、肺炎、巴斯德氏菌病、球蟲病、邊蟲病丙、 及感染性角膜炎。因此’本發明之佐劑組合物及疫苗佐劑 尤其可用於預防或治療以下疾病：牛呼吸道疾病、豬啤吸 道疾病、料、巴斯德氏菌病、球蟲病、邊蟲病及感染性 角膜炎。 根據本發明’該癌細胞可為此項技術中任何類型之癌細 胞。根據本發明’該過敏原可為此項技術中任何已知的過 敏原。 療 本發月之佐劑組合物、疫苗佐劑或疫苗可用於保護或治 人類或諸如牲畜及家畜動物之非人類動物，包括（但不限 貓、狗及其它需要治療 、疫苗佐劑或疫苗亦可 於）牛、馬、綿羊、豬、山羊、兔、 的哺乳動物。本發明之佐劑組合物 用於保護或治療人類。如熟習此項技術者所瞭解，可基於 待保護或治療之患者來選擇待投藥的本發明之佐劑組合物 97205.doc -24- 200526245 及/或疫苗。因此，如熟習此項技術者所瞭解，用於保護或 治療動物之本發明之佐劑組合物、疫苗佐劑或疫苗可不同 於用於保護或治療人類的本發明之佐劑組合物、疫苗佐劑 或疫苗。 可藉由經口、肌肉内、靜脈内、皮下、眼内、非經腸、 局部、陰道内或直腸途徑投藥佐劑組合物、疫苗佐劑或疫 田。對牛、豬或其它家畜之投藥，可以飼料或作為灌服組 合物經口投藥該等佐劑組合物或疫苗佐劑。詳言之，以經 肌肉内、靜脈内或皮下注射該佐劑組合物、疫苗佐劑或疫 _ 苗。 為本發明之目的，治療有效量係可提高、增加、向上調 節、改變或另外促進對抗原之免疫反應的量。詳言之，治 療有效篁係可誘導易感於由病原體、癌細胞或過敏原引起 之疾病的動物中之免疫性的量。如熟悉此項技術者將瞭 解，治療有效量將有所不同且依病例不同進行判定。待考 慮的因素與彼等以下判定適當劑量之概述相同。舉例而 & ’藉由於+中測試根冑本發明所製得之各種佐冑組合物_ 或疫田製劑且選擇當以溶血性曼氏桿菌（巴斯德菌）攻毒時 於統計學意義之數目的牛中誘發免疫性的組合物或疫苗製 劑，可易於判定治療有效量。可藉由如此項技術中所知， 由死亡率下降或無死亡率，或無臨床病徵或臨床病徵最小 化、特徵性肺損傷減少或其完全消除來反映的對實驗性攻· 毒之抗性來測量由疫苗所誘導的免疫性。 通常可由普通熟悉此項技術者判定待使用之抗微生物劑 97205.doc -25- 200526245 的劑量及量。更有效及更長效之抗微生物劑的量無需與具 有較短半壽期或較低效之抗生素的量一樣高。為引導使用 者，此處吾人提供所包括之具有典型劑量及間隔時間的表 格。此文檔中之它處亦描述待使用之佐劑的量及其投藥頻 率。僅藉由實例且並不將本發明限制至用於一種類型之抗 微生物劑的特定推薦劑量，而於此處提供氮大環内酯。 詳言之，無論共投藥或同時投藥，均可以約每公斤體重 0·01 mg化合物（mg/kg)之平衡混合物至約2〇 mg/kg之範圍 内的劑里技樂氮大j辰内酯佐劑組合物或疫苗佐劑且尤直是 Draxxin®。更明確而言，無論共投藥或同時投藥，均可以 約1 mg/kg至約1〇 mg/kg之範圍内的劑量投藥該氮大環内酯 佐劑組合物或疫苗佐劑。甚至更明確而言，無論共投藥或 同時投藥’均可以約1 ·25 mg/kg至約5.0 mg/kg之範圍内的 劑量投藥該氮大環内酯佐劑組合物或疫苗佐劑。 頭抱噻呋係尤其適用於此文檔中所述之目的的抗生素。 其列於以下表8及本文之其它位置，尤其且詳細描述於，，定 義1f部分的"頭孢噻呋"之下。頭孢噻呋係可以多種鹽形式及 晶體利用之抗生素，例如鈉鹽、鹽酸鹽形式及描述為晶體 游離酸形式或CCFA的長效型式。長效形式因其特性（包括 長半壽期）而成為該藥物之尤其適用形式以用作佐劑。 提供頭孢噻呋之數種名稱及結構式。鹽酸頭孢嗟吱之結 構如下： 97205.doc -26- 200526245

此化合物係7-[2-(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）-2- f氧基亞胺基） 乙酿基]-3-[(吱喃_2_基幾基）硫代曱基]_3-頭孢黴素_4_竣 酸的結晶鹽酸鹽。此頭孢菌素（cephalosporin)游離酸化合物 係藉由其通用名頭孢噻呋而著稱。Amin等人，1990年2月20 曰之美國專利案第4,902,683號描述其製備，該專利案以引 用的方式併入本文中。 頭抱嗟呋游離酸之結構係如下式II :

此化合物係頭孢噻呋之結晶游離酸形式。Dunn等人的公 開於1994年9月15日之國際公開案第w〇 94/2〇5〇5號中描述 其製備，該公開案以引用的方式併入本文中。 無論是共投藥或同時投藥，均可以持續、間歇或作為單 一劑量來投藥該佐劑組合物或疫苗佐劑。彼等熟習此項技 術者將易於認識到，治療劑量及治療長度可依待治療患者 之種類、重量及病症、其對佐劑組合物及疫苗之個別反應 及所選擇之特定投藥途徑的不同而改變。在一些情況下， 低於前述範圍之下限的劑量含量可治療有效，而在其它情 97205.doc -27- 200526245 ::件較大的_不引起任何有害副作用， /、条件為將此4較大劑4首^分核個 内投藥。無論何時可能發生繼發應激或曝 = 發劑量。無論是共投藥或„投藥， =劑之投藥模式均可為任何適當途徑^ 」又樂或同時投藥情況下均將該等佐劑組合物輸送至主 體。較佳係經皮下投藥或藉由肌肉内注射投藥。 以下實例進—步闡述本發明之組合物及方法。應瞭解， 本發明並不限制於以下所提供之實例的詳細描述。 實例1 疫苗製劑及治療 將一過期、商用溶血性曼氏桿菌疫苗（one shof，購自 Pfizer，lnc·，New York)抗原用作此等研究中之模型抗原。使 用One Shot®佐劑、無菌水或tulathr〇mycin復原此抗原。鹽 水用作陰性對照。藉由血清學且藉由以溶血性曼氏桿菌之 病毒性單離物攻毒來評價疫苗功效。該研究中於第丨天登記 四十個平均重量478磅之小牛。基於具有對白血球毒素之低 抗體滴定度來選擇小牛。表1中顯示治療研究組。 表1»疫苗及治療組 治療組 疫苗 劑量體積 途徑 接種疫苗之 動物數目 T01 鹽水 2 ml SC 10 T02 One Shot®疫苗 2 ml SC 10 T03 於無菌水中復原之One Shot®抗原 2 ml sc 10 T04 於 tulathromycin 中復原 之One Shot®抗原 5.3 ml sc 10 97205.doc -28- 200526245 設計此研究以藉由以tulathromycin替代商用溶血性曼氏 桿菌疫苗（One Shot®)中之佐劑來評價9a-氮大環内酯 tulathromycin之佐劑特性。 於第〇天於脖子左側經皮下注射各動物。將2 ml劑量之鹽 水溶液投藥至TO 1中之各動物。於One Shot®佐劑中復原One Shot'S血性曼氏桿菌（巴斯德菌）菌苗-類毒素且將其投藥 至T02小牛。使用無菌水復原該疫苗且將其投藥至τ〇3動 物。於tulathromycin中復原〇ne Shot'g血性曼氏桿菌（巴斯 德菌）菌苗-類毒素。於第1天T04中之小牛的平均體重係 471 · 1碎。母劑量使用5.3 ml體積之tulathromycin以復原該疫 苗且將其投藥至T04中之各小牛。 對此等研究，按隨機完整分組設計分配動物以進行治 療。該分組因素係基於開始研究之前所獲得的白血球毒素 血清學滴定度。藉由時間點總結血清學資料。於分析之前 將對數變換{In (n+l)}施用至滴定度值。將參數估計量之線 性組合於測試之後用於先驗比較以得時間點與治療之間的 顯著性（PS0.05)治療效應或相互作用效應。於各時間點之治 療間進行對比。使用5%之顯著性水平（p別·〇5)以評定統計 差。亦計算各平均值之95%信賴區間。對於滴定度值，自

In(滴定度值+1)之最小方均值計算各取樣時間點之幾何平 均值。 實例2 疫苗接種後之血清學 圖1) 於疫苗接種後監控血清抗白血球毒素抗體（見表 972G5.doc -29· 200526245 疫苗接種之後，與對照組相比，T02及T04兩者第7天IgG之 以奈克表示的抗白血球毒素平均抗體含量（見Confer，等 ' 人，’’Serum antibody responses of cattle to iron-regulated outer membrane proteins of Pasteurella haemolytica Al,f Vet Immunol Immunopathol，第 47卷，第 101-110 頁（1995))顯著增 加（PS0.05)且於整個研究中保持較高。於第14及21天，T04 之平均抗白血球毒素抗體顯著高於T02中之彼等平均抗體 (Ρ<0·05) 〇儘管於其餘研究中與T02相比，T04中之平均抗 體含量保持較高，但兩組間之差異減小。Τ0 1中之抗白血球 ® 毒素抗體的含量於研究過程中相對不變。於任何取樣天， T03中之抗體含量與T01中之含量並無顯著差異（Ρ>0·05)。 亦監控抗完整細胞抗體（表3及圖2)。在第7及14天，與TO 1 相比，以IgG之以奈克表示之T02及T04平均抗完整細胞抗體 含量顯著較高（PS0.05)。於其餘研究中，T04之平均抗體含 量保持顯著高於T01平均值（PS0.05)。於第14及21天，T04 中之平均抗體含量顯著高於彼等來自T02之平均抗體含量 (PS0.05)。如以抗白血球毒素抗體含量所得，在其餘研究過 ® 程中，T02與T04間的完整細胞抗體含量差異減小。在此研 究中，T01中之平均抗體含量輕微增加。於任何取樣天，T03 中之完整細胞抗體含量與T01含量並無顯著差異（Ρ>0·05)。 97205.doc -30- 200526245 H各台療組之抗白血球毒素的幾何平均抗體滴定度 治療組 研究天數 0 7 14 21 28 T01 0.122a 0.141a 0.127a 0.263a 0.20Γ T02 0.13Γ 0.573b 0.892b 0.778d 0.701b T03 r 0.101a 0.263ab Γ 0.3883 1 0.468ab 卜 0.293a T04 0.114a 0.479b 1.542c 1.382c 1.078b 具有不同上標之行中平均值顯著不同（p$〇〇5) 治療組 研究天數 0 7 14 21 28 T01 0.149a 0.154a 0.164a 0.222a 0.249a T02 0.125a ^0.399b 0.562b 0.54Γ 0.524ab T03 0.158a ~0.262ab 0.320aD 0.382a 0.208a T04 l〇.151a 〇.413b 1.236c 1.180b 卜 0.907b 具有不同上標之行中平均值顯著不同（p$〇. 〇5)。 實例3 攻毒後臨床觀察 對於接種攻毒，藉由於研究之第34天經胸廓注射入各小 牛之右及左尾側肺葉來投藥5 ml溶血性曼氏桿菌之病毒性 培養物（Oklahoma State菌株）（各小牛10 ml培養物）。該接種 體含有大約5.6x108 CFU/ml。 於第33天攻毒前評定臨床分數（附錄2)且於研究過程中每 天進行一次。此等分數反映對姿勢及呼吸力的評價。對各 評價具有至少一個大於〇之臨床分數之攻毒後研究日的最 小方均百分數總結於表4中。儘管τ〇4係最低，但各組之姿 勢的平均百分數並無差異。（Ρ>0·05)。當與其它組比較時， 具有呼吸力分數>0之天數百分數顯著低於Τ〇4(ρ^〇.〇5)。 97205.doc -31- 200526245 表4·藉由臨床病徵具有臨床分數>〇之攻毒後研究日的最 方均百分數 、、A 、成 Λα 研究日之臨床病徵％ 冶療組 姿勢 呼吸力 Τ01 63.1 48.2a Τ02 56.4 45.8a Τ03 52.7 48.9a Τ04 41,6 19.4h 表5中總結各組之肺實變的平均百分數。因由攻毒投藥引起 之肺部出血而導致攻毒後T〇1中的一個動物立即死亡；因此 分析中不包括其肺損傷資料。於第37天發現τ〇3中之 因嚴重肺炎而導致死亡但對其進行屍檢且與得自其它動物 之資料一起分析其肺資料。該等治療組之間無顯著差異 (Ρ>0·05)。與對照組相比，Τ02及ϋ 4 、 皮Γ04兩者具有較低之肺損 傷而T03具有經增加之損傷。 、 治療电η 了 <取肺損傷百 麽、、且η小方始百八分數之範 J_ 3.6^3〇7〇" a·主 α -----l2.5-31.5 攻毋後，所有組中之動物顯 盥對^, 出吁及道疾病之典型症狀。 耵’、、、、、且相比，接受完全疫苗 ^ 原加上 tulathromycin 的 97205.doc -32- 200526245 組具有較低之肺損傷。與其它組相比，僅接受抗原而無佐 劑之組具有增加之肺傷。Tulathr〇mycin看來似乎有效代替 One Shot疫田中之佐劑，此證明了 tuiathr〇nlycin之佐劑功 能。 表6-附錄臨床計分系統 臨床評價 臨床分數 姿勢 0=止|。警惕、活躍、站立、移動及對激勵源 迅速及穩定之反應，對環境顯示持續之興趣。 輕微。昏睡及欲睡、站立、移動及對激勵源 緩慢及不穩定之反應，保持低頭，偶爾躺下。 2=中度。趨向於頻繁躺下，昏睡及欲睡、站立、 移動及對激勵源勉強及不穩定之反應，保持低 頭j蹣跚，對環境顯示很少樂趣。 3 =嚴重。不活動或對激勵源顯示很少或無反應 或站立/移動困難。出於人道原因而應將動物安 樂死。 呼吸力 0 =正常。呼吸微弱且絕大多數經胸（於大約1〇英 尺之距離難以看到）。 1=輕微。深度呼吸且主要經腹部（於大約1〇英尺 之距離易見）。 2 = 0著。呼吸困難且完全經腹部。 3 =嚴重：呼吸非常困難或於呼吸過程中動物發 出咕噥聲。出於人道原因而應將動物安樂死。 結論 如藉由實例1-4所闡明，T〇4若不比τ〇2更好則與其一般 好，其藉由較高之抗體產生、較好之姿勢及呼吸力及較低 之肺損傷來展示-此等所有係對抗原之免疫反應的指示 物。藉由比較T04之結果與τ〇3之結果來闡明對 tulathromycin之佐劑特性的進一步證實。T〇1及τ〇3抗體結 果中可發現仍然進一步之證實，此表明經相同時間量（對比 Τ02與Τ04)，在抗體產生上改變很少或無變化。 97205.doc -33- 200526245 實例5 氮大環内酯製劑 如下製備每毫升組合物含100 mg式I與II化合物之平衡混 合物的一千公升可注射醫藥組合物： 將大約400公升注射用水（美國藥典（USP)/Pharmacopoeia Europa(Ph· Eur·)級）加入至不錄鋼複合容器中。將氮氣 (United States National Formulary (NF)/Ph. Eur.級）於水中 鼓泡且開始攪動。亦將氮氣（NF/Ph. Eur.級）用作覆蓋物以減 少整個製造過程中複合容器中之溶液的氧曝露。除最終取 樣及體積檢查過程外，在整個製造過程中攪動該溶液。添 加19.2 kg無水擰檬酸（USP/Ph· Eur·級）至水中。攪動所得混 合物直至酸溶解。添加7.8 kg濃鹽酸（NF/Ph· Eur.級）至混合 物中且將其分散。經大約一小時添加103.0 kg含大約97%超 過99:1之比率的化合物I及II及大約3%之一或多種雜質之混 合物至此擾動混合物中。加入溶液中之化合物I及化合物Η 的總量係100_0 kg。攪動調配物直至化合物I、化合物II與一 或多種雜質之混合物呈現完全溶解。呈現完全溶解後持續 攪動大約一小時。藉由以多份加入總量〇·25 kg之濃鹽酸 (NF/Ph. Eur·級）而將所得溶液之pH值調節至7.0士0.3。於高 溫達成化合物I與化合物II之平衡。將溶液之溫度升高至 60±3°C，此用去大約15分鐘。將溶液保持於60士3°C大約120 分鐘。於此階段結束時，如藉由HPLC所判定，化合物I與 化合物II之比率係大約90:10。隨後冷卻溶液至大約25 °C， 此用去大約45分鐘。添加500 kg丙二醇（USP/Ph· Eur.級）至 97205.doc -34- 200526245 該溶液中且將其分散。將氮氣（NF/Ph. Eur·級）於溶液内鼓 泡。添加5.0 kg單硫代丙三醇（NF級）至溶液且將其分散。添 加10.5 kg濃鹽酸（NF/Ph. Eur.級）至混合物中且將其分散。藉 由以多份添加大約〇·85 kg濃鹽酸（NF/Ph. Eur·級）來將溶液 之pH值調節至5.4士0.3。加入足量注射用水（uSP/Ph_ Eur.級） 以製得最終之1000公升之體積。所得組合物為每毫升組合 物含有100 mg化合物I與II之平衡混合物、500 mg丙二醇、 5.0 mg單硫代丙三醇及19.2 mg(0.100毫莫耳）檸檬酸。 藉由 0.2 微米 Millipore Milligard(Millip〇re Corporation，

Billerica，Massachusetts, USA)預過濾器將該組合物過渡至 不銹鋼收集罐中且保持大約60小時。藉由使其通過多個〇 2 微米 Millipore Durapore(Millipore SA，Molsheim France)滅 菌過濾、器過滤而將該組合物滅菌。藉由於122°C濕熱高壓處 理45分鐘而將該等滅菌過濾、器滅菌。在該等過濾、器滅菌之 前及用於過濾溶液之後，使用起泡點及擴散測試法兩者測 試其完整性。將20 ml燧石、第I型玻璃血清小瓶（Saint Gobain des Jonqueres，Mers les Bains，France)於乾熱管道中 以3 50°C之設定點滅菌且去除熱原。最小曝露時間係3 1分 鐘。藉由洗滌而將塗覆有〇丑丨1<^〇?111〇1：〇1^8丨11-0(0&丨1<^〇-Seiko, Tokyo, Japan)的20 mm氣丁基橡膠塞子去除熱原，且 藉由於124°C濕熱高壓處理60分鐘進行滅菌。於無菌條件下 以20.6 ml所得組合物填充1444個20 ml小瓶中的每一個。各 小瓶含2.06 g化合物I與II之平衡混合物。以氮氣沖洗小瓶之 頂部空間且將小瓿以塞子及適當紹封蓋（Helvoet Pharma， 97205.doc -35- 200526245

Alken，Belgium)密封。將500 ml燧石、第I型玻璃血清小瓶 (Saint Gobain des Jonqueres，Mers les Bains，France)於乾熱 管道中以350°C之設定點滅菌且去除熱原。最小曝露時間係 38分鐘。藉由洗滌將塗覆有〇3丨1^〇?111〇1*〇1^8丨11-0(〇3丨1<^〇-Seiko, Tokyo, Japan)之32 mm氣丁基橡膠塞子去除熱原，且 藉由於124°C濕熱高壓處理60分鐘進行滅菌。於無菌條件下 以510 ml所得組合物填充1537個500 ml小瓶中的每一個。各 小瓶含5 1 ·0 g化合物I與Π之平衡混合物。以氮氣沖洗小瓶之 頂部空間且將小瓶以塞子及適當链封蓋（Helvoet Pharma， Alken，Belgium)密封。 其它抗微生物劑 除以上提供之實例外，許多其它的抗微生物劑適合用作 本發明之抗微生物劑組分且因此於下文加以詳細描述。對 於下述試劑，可易於判定試劑量及其投藥持續時間。具有 短期效力之抗微生物劑通常會需要以更高頻率及以更長之 持績時間給藥。具有更長之半壽期的抗微生物劑可以較低 頻率投藥。以下所提供對於人與動物兩者之劑量範圍將提 供關於佐劑之有效劑量的指導。革蘭氏（gram)陽性及革蘭 氏陰性抗生物劑包括於此描述中。 抗微生物劑通常係針對非人類動物： 表7· 青黴烷青黴素： --劑量(IU/kg或mg/kg) 途徑 間隔(h) 青黴素G , 15,000-20000 iu/kg一~ΪΝΤΐν 61 一 鈉，水性 普魯卡因(Procaine) 25,000 IU/kg IM 24 97205.doc -36- 200526245

青黴素G 苄星青黴素 40,000 IU/kg IM 72 青黴素 青黴素V 10 mg/kg 口服 6-8 鄰氣青黴素(Cloxacillin) 15-25 mg/kg 口服 6-8 雙氣青黴素(dicloxacillin) 二甲氧苯青黴素(methicillin) 苯甲異噁唑青黴素(oxacillin) 胺苄青黴素納（Ampicillin 10-20 mg/kg sodium) IM，IV 6-8 胺苄青黴素 (海他青黴素(hetacillin)) 10-20 mg/kg 口服 8 阿莫西林(Amoxicillin) 10-20 mg/kg 口服 8-12 阿莫西林 10 mg/kg IM(SC) 12 阿莫西林， 長效 15 mg/kg IM 48 阿莫西林， 三水合物 10-20 mg/kg IM 12 匹胺西林(Pivampicillin) 25 mg/kg 口服 12 叛苄青黴素(Carbenicillin)， 茚滿基納 33 mg/kg 口服 6-8 羧苄青黴素 33 mg/kg IM, IV 6-8 派拉西林(Piperacillin) 50 mg/kg IV (IM) 8 替卡西林(Ticarcillin) 25-40 mg/kg IV (IM，SC) 8 酿脲青黴素(Ureidopenicillin)

Tricarcillin(曲卡西林）

Dzlocillin(茲樂西林）

Temocillin(替莫西林） 萘夫西林(Nafcillin)

Aminobenzylpenicillius(胺苄基青黴素） 曱亞胺青黴素 羧基青黴素 表8.P-内醯胺抗生素 頭孢菌素-頭孢菌素，非經腸劑量（TV，IM，SC) 藥物 劑量(mg/kg)物種 途徑 間隔(h) 先鋒黴素(Cephradine) 22 狗 頭抱金素(cephalothin) 20-40 狗 頭抱吐林(cefazolin) 15-30 狗 西爾必林(Cephapirin) 20 馬 頭孢唑林 15-20 馬 賜福力欣(Cephalexin) 10 馬 頭孢唑林 15-20 牛 西爾必林 10 牛 口服頭孢菌 貓描描 ,^1 Mil— » J素 6-6- 8-128- 97205.doc -37- 200526245 頭孢經胺 T (Cefadroxil) 22 狗*描 12 其它 10-15 狗’描 8 頭孢羥胺T 25 小牛 12 頭抱克羅(Cefaclor) 3.5 (反芻前） 小牛 12 頭孢曲恩(Cephadrine) 7 (反芻前） 小牛 12 頭孢羥胺T 20-40 (反芻前） 馬 8 頭抱塞肪(Cefotaxime) 其它非經腸頭孢菌素 20-40 狗，貓 IM 8 頭孢噻肟 20-40 狗，貓 SC 12 頭孢派 _ (Cefoperazone) 20-25 狗* 1苗 IV，IM 6-8 頭孢西丁 (Cefoxitin) 15-30 狗*書苗 IV，IM，SC 6-8 頭孢噻呋 2.2 狗，貓 IM 24 頭孢 °坐將(Ceftizoxime) 25-40 狗，键 IV，IM 8-12 頭孢曲松(Ceftriaxone) 25 IV，IM 12-24 頭抱吱新醋(CefUroxime axetil) 10-15 狗》描 PO 8-12 頭孢呋新 10-15 狗’君苗 IV 8-12 頭孢噻呋 1-2.2 牛 IM 24 頭抱啥將(Cefquinome) 1 牛 IM 24 頭孢噻肟 20-40 山羊 IV，IM 12 頭孢噻肟 20-30 馬 IV 6-8 頭孢西丁 20 馬 IV，IM 8 頭孢噻呋 2.2 馬 IM 12-24 頭孢曲松 25 馬 IV，IM 12(非成人?) 頭孢噻呋 2.2 豬 IM 24 抗單假胞菌的非經腸頭孢菌素 頭孢派酮 30 狗’描 IM 6-8 頭孢塔齊定(Ceftazidime) 25-50 狗，貓 IM 8-12 頭孢哌酮 30 牛 IM 6-8 頭孢塔齊定 20-40 牛 IM 12-24 頭孢哌酮 30 馬(當心） IM 6-8 頭孢塔齊定 25-50 馬(當心） IM 8-12 藉由克拉維酸、Sulbactam(舒巴坦）、他0坐巴坦(tazobactam)增強之青黴素 克拉維酸鹽- 12.5-20 狗，貓 PO 8-12 阿莫西林 10 SC 8 7 牛 IM 12-24 5-10 反芻前 PO 12 8.75 羊 IM 12-24 克拉維酸鹽- 40-50 狗，貓 IV 6-8 替卡西林 50 馬 IV 6 舒巴坦-胺苄表黴素 10 牛 IM 24 略拉西林· 4 狗》書苗 IV 6 97205.doc 38- 200526245 他。坐巴坦 表9 胺基糖苷類及胺基環多醇類 藥物 劑量(mg/kg) 物種 途徑 間隔(h) 阿米卡星b (Amikacin)5 21 馬 IM(IV)b 24 15-20 狗，貓 IM，SC 24 安痢黴素 20 感染腸 PO 12 (Apramycin) 20 僅牛，豬 IM 24 慶大黴素 (Gentamicin) 7-10 IM，SC(IV) 24 卡那黴素 10 感染腸 PO 6 (Kanamycin) 18 IM，SC 24 新黴素(Neomycin) 10 感染腸 PO 6 大觀黴素 20-40 感染腸 PO 8 20-30 小牛，小豬 IM, SC 12 鏈黴素 20 IM 24 妥布黴素 (Tobramycin) 6 IM, SC(IV) 24 表10 林可胺類（Lincosamide)、Pleuromutilium、氣黴素類 (Chloramphenicol)及大環内酯類·· 林可胺類·林可黴素（lincomycine)、克林黴素 (Clindamycin)及 0比利黴素（Pirlimycine) 截短側耳素（Pleuromutilin)-泰妙素（Tiamulin)、伐奈莫林 (Valnemulin) 氣黴素、赛分克（Thiaphenicol)、及夫分克（Florfenical)。 以上亦描述大環内酯類-紅黴素、泰拉森（Tylasin)、螺旋 黴素、替米考星（Tilmicosin)、羅紅黴素（Roxithromycin)、 阿奇黴素（Azithromycin)、克拉黴素（Clarithromycin)、酮内 酯（Ketolide)及 Tulathromycin。 97205.doc -39- 200526245 表11動物中之四環素 藥物 劑量 (mg/kg) 物種 途徑 間隔(h) 四環素 10 狗 IV, IM 12 氧四環素 及貓 強力黴素(Doxycycline) 5-10 IV (非 12 IM) 四環素 10 馬 IV 12 氧四環素 3-5 IV 12 四環素， 10 反芻動物 IV，IM 12-24 氧四環素 長效 20 IM 48 四環素 四環素， 10-20 小豬 IM 12-24 氧四環素 長效 20 IM 48 四環素 鹽酸四環素 15 豬200-800 ppm 6-8 鹽酸氧四環素 20 8-12 鹽酸二甲胺四環素 12 鹽酸強力黴素 5 豬200-250 ppm 12 表12動物中之磺胺藥物 藥物 劑量 物種 途徑 間隔(h) _(mg/kg)_ 短效磺胺嘧啶 磺胺二曱嘧啶， 三重磺胺嘧啶 (三重磺胺類） 50-60 IV，PO 12 磺胺曱基異噁唑 50 PO 12 中效 27.5 PO, IV， IM，SC 24 碘胺二曱氧噠嗪 137.5 PO 96 (持續釋放，牛） 磺胺嘧啶 50 牛 PO，IV 12 磺胺異噁唑 50 PO 8 酞磺胺噻唑 100 PO (腸活性） 12 特許投藥 水楊基偶氮績胺°比淀 25 PO 12 (salicylazolsulfapyridine) 磺胺嘧啶銀 局部 表13 97205.doc -40- 200526245 氟喹諾酮類 恩語沙星（Enrofloxacin)狗、貓、小雞、火雞、肉牛、馬、 小豬 奥比沙星（Orbifloxacin)狗、猶 二II沙星（Difloxacin)狗、小雞、火雞 達氟沙星（Danofloxacin)牛、小豬 麻保沙星（Marbofloxacin) 狗、描、小豬、牛 沙拉沙星（Sarafloxacin)小雞、火雞 抗微生物劑通常係針對人類 表14 具體言之，吾人揭示阿米卡星、慶大黴素、大觀黴素、 妥布黴素、亞胺培南（Imipenem)、美洛培南（Meropenem)、 頭孢羥胺苄、頭孢唑林、賜福力欣、頭孢克羅、頭孢替坦 (Cefotetan)、頭孢西丁、頭孢丙浠（Cefprozil)、頭孢σ夫新、 氣碳頭孢（Loracarbef)、頭孢地尼（Cefdinir)、頭孢克將 (Ceflxime)、頭孢派酮、頭孢σ塞將、頭孢泊肪（Cefpodoxime)、 頭孢塔齊定、頭孢布烯（Ceftibuten)、頭孢峻肪 (Ceftozoxime)、頭孢曲松、頭孢σ比肪（Cefepime)、阿奇黴素、 克拉黴素、地紅黴素（Dirithromycin)、青黴素G、鄰氣青黴 素、雙氣青黴素、萘夫西林、惡灑西林（Oxacillin)、阿莫西 林、胺苄青黴素、美洛西林、哌拉西林、萘啶酸（Nalidixic Acid)、環丙沙星（Ciprofloxacin)、依諾沙星（Enoxacin)、洛 美沙星（Lomefloxacin)、諾氟沙星（Norfloxacin)、氧氟沙星 (Ofloxacin)、左氧氟沙星（Levofloxacin)、司帕沙星 97205.doc -41 - 200526245 (Sparfloxacin)、阿拉曲伐沙星（Alatrofloxacin)、加替沙星 (Gatifloxacin)、莫西沙星（Moxifloxacin)、三甲氧苄胺喊变 (Trimethoprim)、績胺異噁唑、磺胺甲基異噁唑、強力黴素、 二甲胺四環素、四環素、氨曲南（Aztreonam)、氯黴素、克 林黴素、喧努普丁（Quinupristin)、填黴素、甲硝噠唾 (Metronidazole)、吱喃妥因（Nitrofurantoin)、利福平 (Rifampin)、三甲氧苄胺喊唆及萬古黴素（Vancomycin)。所 有此等均係已知。彼等可購得或根據PHYSICIANS^ DESK REFERENCE，第 53 版（1999)及 US FDA，s Orange book 中所 引用之文獻製得。 術語”革蘭氏陽性抗生素”係指對革蘭氏陽性細菌有機體 呈活性之抗菌劑。術語”革蘭氏陰性抗生素"係指對革蘭氏 陰性細菌有機體呈活性之抗菌劑。 表15 可用於以式I之化合物之組合療法中的革蘭氏陽性抗生素 試劑 LO劑量 HI劑量 STD劑量 胺基糖苷類 阿米卡星 15 mg/kg/天 慶大黴素 1 mg/kg/天 5 mg/kg/天 .5 mg/kg 2.5 mg/kg 大觀黴素 40 mg/kg 97205.doc -42- 200526245 妥布黴素 1 mg/kg/天 5 mg/kg/天 •5 mg/kg/天 5 mg/kg/天 青黴烷類 亞胺培南/西司拉丁 (cilastatin) 62.5 mg 1 g 6.25 mg/kg 25 mg/kg 美洛培南 40 mg/kg •5 mg/kg 2.5 mg/kg 第一代頭孢擻素 頭孢羥胺T •25 g/天 2g/天 30 mg/kg/天 頭孢唑林 62.5 mg 1.5g 6.25 mg/kg/天 100 mg/kg/天 賜福力欣 62.5 mg 500 mg 6·25 mg/kg/天 50 mg/kg/天 第二代頭孢黴素 頭孢克羅 62.5 mg 500 mg 5 mg/kg/天 40 mg/kg/天 頭孢替坦 0.125 g 3g 10 mg/kg/天 80 mg/kg/天 頭孢西丁 •25 g 3g 20 mg/kg/天 160 mg/kg/天 頭孢丙烯 62.5 mg 500 mg 1.87 mg/kg/劑量 15 mg/kg/劑量 頭孢呋新 187.5 mg 3g 31.25 mg 500 mg 12.5 mg/kg/天 150 mg/kg/天 31.25 mg/kg/天 500 mg/kg/天 氣碳頭孢 50 mg 400 mg 3.75 mg/kg/天 500 mg/kg/天 第三代頭孢黴素 頭孢地尼 75 mg 600 mg 頭孢克肟 50 mg 400 mg 頭抱派酮 •5 g/天 12 g/天 25 mg/kg/天 150 mg/kg/天 頭孢噻肟 .25 g 2g 12.5 mg/kg/劑 300 mg/kg/天 頭孢泊肟 25 mg 400 mg 10 mg/kg/天 頭孢塔齊定 62.5 mg 2gq8 25 mg/kg/天 150 mg/kg/天 頭孢布烯 2.25 mg/kg 400 mg 400 mg 97205.doc -43- 200526245 頭孢唑肟 •25 g 4g 12.5 mg/kg/天 200 mg/kg/天 頭孢曲松 31.25 mg 2g 12.5 mg/kg/天 100 mg/kg/天 第四代頭孢黴素~ 頭孢吡肟 0.125 g 2g 12.5 mg/kg 50 mg/kg q8 大環内酯類 _ 阿奇黴泰 ^~ 62.5 mg 500 mg 62.5mg 500 mg 克拉黴素 62.5 mg 500 mg 7.5 mg/kg/天 地紅黴素 500 mg 第一 GEN PENS 青黴素G 單位/天 3千萬單位/天 2000單位/公斤/天 400,000單位/公斤/天 第二代青黴素 鄰氣青黴素 '^ 62.5 mg 500 mg 12·5 mg/kg/天 100 mg/kg/天 雙氣青黴素 31.25 mg 500 mg 3· 125 mg/kg/天 100 mg/kg/天 萘夫西林 125 mg 2g 2.5 mg/kg 25 mg/kg 惡灑西林 62.5 mg 2g 125 mg 1000 mg 25 mg/kg/天 200 mg/kg/天 12.5 mg/kg/天 100 mg/kg/天 第三代青黴素~ 阿莫西林 62.5 mg 875 mg 5 mg/kg/天 45 mg/kg 阿莫西林/克拉維酸 62.5 mg 875 mg 6.25 mg/kg/天 45 mg/kg/天 ^节青黴素 62.5 mg 12g/天 q4 6.25 mg/kg/天 300 mg/kg/天 胺苄青黴素/舒巴坦 0.375 g 3g 300 mg/kg/天 第四代青黴素 美洛西林 0.375 g 4g 75 mg/kg °辰拉西林 1.5 g/天 24 g/天 25 mg/kg/天 300 mg/kg/天 略拉西林/他唾巴坦 240 mg/kg/天 替卡西林 .25 g 4g 12.5 mg/kg/天 300 mg/kg/天 替卡西林/克拉維酸鹽 50 mg/kg/天 300 mg/kg/天 0.775 g 3.1 g 97205.doc -44- 200526245 第一代喹諾酮類 萘咬酸 55 mg/kg/天 第二代喹諾酮類 環丙沙星 50 mg 750 mg 2.5 mg/kg/劑量 15 mg/kg/劑量 62.5 mg 750 mg 2.5 mg/kg/劑量 15 mg/kg/劑量 依諾沙星 50 mg 400 mg 洛美沙星 400 mg 諾氟沙星 400 mg 氧氟沙星 50 mg 400 mg 第三代喹諾酮類 左氧氟沙星 62.5 mg 750 mg 司帕沙星 50 mg 400 mg 第四代喹諾酮類 阿拉曲伐沙星 50 mg 300 mg 加替沙星 50 mg 400 mg 莫西沙星 400 mg 磺胺類 甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲 基異噁唑 15 mg 800mg 3.75 mg/天 150 mg/天 橫胺異惡嗤 18.75 mg 150 mg 磺胺曱基異噁唑 •25 g 2g 四環素類 強力黴素 5 mg 100 mg 二甲胺四環素 25 mg 200 mg 四環素 62.5 mg 500 mg 其它 氣黴素 12·5 mg/kg/天 100 mg/kg/天 克林黴素 150 mg 900 mg 37.5 mg 450 mg 5 mg/kg/天 40 mg/kg/天 2 mg/kg/天 25 mg/kg/天 喹努普丁 /達福普汀 (dalfopristin) 1.875 mg/kg 7.5 mg/kg q8 磷黴素 3g 呋喃妥因 12.5 mg 100 mg 1.25 mg/kg/天 7 mg/kg/天 利福平 2.5 mg/kg 600 mg/kg 2.5 mg/kg 600 mg/kg 甲氧苄胺嘧啶 25 mg 200 mg 10 mg/kg/天 萬古黴素 1 g 2.5 mg/kg q6 15 mg/kg q8 97205.doc -45- 200526245 在與由革蘭氏陽性及革蘭氏陰性有機體引起之感染性疾 病的鬥爭中，式I之化合物可與其它對革蘭氏陰性有機體呈 活性之抗生素組合使用。該等革蘭氏陰性抗生素之實例列 於表2中。一些革蘭氏陰性抗生素亦可具有對革蘭氏陽性有 機體之活性。 表16革蘭氏陰性抗生素 試劑 LO劑量 HI劑量 STD劑量 胺基糖苷類 阿米卡星 15 mg/kg/天 慶大黴素 0.75 mg/kg/天 5 mg/kg/天 0.5 mg/kg 2.5 mg/kg 大觀黴素 40 mg/kg 妥布黴素 0.75 mg/kg/天 5 mg/kg/天 0.5 mg/kg/天 5 mg/kg/天 青黴烷類 亞胺培南/西司拉丁 62.5 mg 1 g 6.25 mg/kg 25 mg/kg 美洛培南 40 mg/kg 0.5 mg/kg 2.5 mg/kg 第二代頭孢黴素 頭孢克羅 62.5 mg 500 mg 5 mg/kg/天 40 mg/kg/天 頭孢替坦 0.125 g 3g 10 mg/kg/天 80 mg/kg/天 頭孢西丁 0.25 g 3g 20 mg/kg/天 160 mg/kg/天 頭孢丙烯 62.5 mg 500 mg 1.875 mg/kg/劑量 15 mg/kg/劑量 頭孢呋新 187.5 mg 3g 31.25 mg 500 mg 12.5 mg/kg/天 150 mg/kg/天 31.25 mg/kg/天 500 mg/kg/天 氣碳頭孢 50 mg 400 mg 3.75 mg/kg/天 500 mg/kg/天 第三代頭孢黴素 頭孢地尼 75 mg 600 mg qd 頭孢克肟 50 mg 400 mg 頭孢派_ 0.25 g/天 12 g/天 97205.doc •46- 200526245 25 mg/kg/天 150 mg/kg/天 頭孢噻肟 0.25 g 2g 12.5 mg/kg/劑量 300 mg/kg/天 頭孢泊肟 25 mg 400 mg 10 mg/kg/天 頭孢塔齊定 62.5 mg 2gq8 25 mg/kg/天 150 mg/kg/天 頭抱布烯 2.25 mg/kg 400 mg 400 mg 頭孢唑肟 0.25 g 4g _ 12·5 mg/kg/天 200 mg/kg/天 頭孢曲松 31.25 mg 2g 12·5 mg/kg/天 100 mg/kg/天 第四代頭抱黴素 頭孢吡肟 0.125 g 2g 12.5 mg/kg 50 mg/kg q8 内酯類 ^ 阿奇黴素 62.5 mg 500 mg 62.5 mg 500 mg 克拉黴素 62.5 mg 500 mg 7.5 mg/kg/天 地紅黴素 ~ 500 mg 第二代青黴素 阿莫西林 — 62.5 mg 875 mg 5 mg/kg/天 45 mg/kg 阿莫西林/克拉維酴 62.5 mg 875 mg 6.25 mg/kg/天 45 mg/kg/天 ϋ青黴素~ 62.5 mg 12g/天 q4 6.25 mg/kg/天 300 mg/kg/天 胺卡月黴素/舒巴坦 0.375 g 3g 300 mg/kg/天 ，四代青嫌t'~ 美洛西林 0.375 g 4 g 75 mg/kg 哌拉西林 '— 1.5 g/天 24 g/天 25 mg/kg/天 300 mg/kg/天 底拉西林7他嗤巴土曰 240 mg/kg/天 替卡西林 一-- 0.25 g 4 g 12.5 mg/kg/天 300 mg/kg/天 拉維酸豳 50 mg/kg/天 300 mg/kg/天 ，代喹运^^·一· 0.775 % 3.1 g —— 55 mg/kg/天 第一代吃媒酮辞 環丙沙星 50 mg 750 mg 2.5 mg/kg/劑量 15 mg/kg/劑量 62.5 mg_ 2.5 mg/kg/劑量 750 mg 15 mg/kg/劑量 97205.doc -47- 200526245 依諾沙星 50 mg 400 mg 洛美沙星 400 mg 諾氟沙星 400 mg 氧氟沙星 50 mg 400 mg 第三代喹諾酮類 左氧氟沙星 62.5 mg 750 mg 司帕沙星 50 mg 400 mg 第四代喹諾酮類 阿拉曲伐沙星 50 mg 300 mg 加替沙星 50 mg 400 mg 莫西沙星 400 mg 磺胺類 甲氧苄胺嘧啶/續胺甲 基異噁唑 15/200 mg 3.75 mg/天 150 mg/天 磺胺異噁唑 18.75 mg 150 mg 磺胺甲基異噁唑 0.25 g 2g 四環素 強力黴素 5 mg 100 mg 二甲胺四環素 25 mg 200 mg 四環素 62.5 mg 500 mg 其它 氯黴素 12.5 mg/kg/天 100 mg/kg/天 氨曲南 125 mg 2g 37.5 mg 450 mg 5 mg/kg/天 40 mg/kg/天 2 mg/kg/天 25 mg/kg/天 磷黴素 3g 呋喃妥因 12.5 mg 100 mg 1.25 mg/kg/天 7 mg/kg/天 2.5 mg/kg 600 mg/kg 甲氧苄胺嘧啶 25 mg 200 mg 10 mg/kg/天 表15及16中，術語nLo劑量”意謂對本發明之組合療法的 推薦較低劑量。可依各待治療之患者的需要及細菌感染之 嚴重性而將其調節更低。當與本發明之式I之化合物組合 時，最低劑量可能係0.1 mg。術語"Hi劑量”意謂對本發明之 組合療法之推薦最高劑量。此後其可根據US FDA標準而改 變。術語f’Std劑量"意謂對本發明之組合療法之推薦標準劑 97205.doc -48- 200526245 量。可依各待治療之患者的需要及細菌感染之嚴重性將其 調節更低。特異性抗生素可超過一個推薦劑量範圍。 本申請案中所引用之包括（但不限於）經頒予之專利案、專 利申請案及期刊文章的所有公開案各自之全文以引用的方 式併入本文中。 儘管已於上文關於經揭示之實施例描述了本發明，但彼 等熟習此項技術者將易於瞭解具體細節實驗僅係本發明之 例證。應瞭解，可於不偏離本發明之精神的前提下進行各 種修改。因此’本發明僅係由以下中請專㈣圍所 〇 【圖式簡單說明】 ° 圖㈣示各料組之抗*血球毒素抗體滴定度的幾何平 值

97205.doc •49-

Claims (1)

1. 200526245 十、申請專利範圍： 1 · 一種佐劑組合物，其包含一或多種抗微生物劑。 2·如請求項1之佐劑組合物，其用於人類疫苗。 3 ·如請求項1之佐劑組合物，其用於非人類動物疫苗。 4· 一種人類或非人類動物疫苗，其包含至少兩種組分，該 等兩種組分於一個月内同時投藥或共投藥，其中該第一 組分係包含一或多種抗微生物劑之佐劑且該第二組分係 一或多種抗原劑。 5 ·如請求項4之疫苗，其中該抗微生物劑為大環内酯抗生素 或β-内醯胺抗生素。 6·如請求項4之疫苗，其中該疫苗係用於非人類動物，其中 该抗微生物劑係諸如以Draxxin®為商標名出售之 tulathromycin的大環内酯抗生素，或諸如頭孢菌素之p_ 内醢胺抗生素，例如頭孢噻呋，且其中該抗原劑係選自 由以下各物組成之群中之一或多種：溶血性曼氏桿菌抗 原、溶血性曼氏桿菌白血球毒素、溶血性曼氏桿菌英膜 抗原、溶血性曼氏桿菌可溶性抗原或其混合物。 7·如請求項1之佐劑組合物，其中該抗微生物劑包含至少一 種選自由8a-氮大環内醋及9a-氮大環内酯組成之群的氮 大環内酯，其中該氮大環内酯作為佐劑。 8·如請求項7之佐劑組合物’其中該氮大環内酯為選自式工 的9a-氮大環内酯： 97205.doc 200526245

   9.如請求項4之佐劑組合物，進一步包含式II之組合物：

   Π 〇 10. 如請求項9之佐劑組合物，其包含（a)式I與II之化合物之混 合物，兩者比率分別為約90%士 10%與約10%士 10°/〇; (b)水； 及（c)一或多種酸，其以每毫升該組合物約0.2 mmol至約 1.0 mmol之總濃度存在。 11. 一種疫苗，其包含如請求項7-10中任一項之抗微生物佐劑 97205.doc 200526245 組合物’其與抗原同時投藥或共投藥。 12·如請求項u之疫苗，其與選自任一溶血性曼氏桿菌抗原 之抗原同時投藥或共投藥，且具有如請求項丨〇之佐劑組 合物，其中該9a-氮大環内酯為包含以下各物之組合物： (a)(i)式I與π之化合物之混合物，兩者比率分別為約 90%±10。/〇與約10%土10%;⑴）水；及（出）一或多種酸其 以每毫升該組合物約〇·2 mm〇i至約U mmol之總濃度存 在；及（b)—或多種可與水混溶之共溶劑，其以每毫升組 合物約250至約750 mg之量存在。 13· —種疫苗，其與選自任一溶血性曼氏桿菌抗原的任一抗 原同時投藥或共投藥，且具有包含頭孢嗟吱之佐劑組合 物。 14. 一種抗微生物劑之應用，其係用於製造用於提高、增加、 向上調節、改變或另外促進動物内對抗原之免疫反應之 醫藥劑。 15. 如請求項14之應用，其中該抗微生物劑係同時投藥抗微 生物劑及抗原的至少一種佐劑組分，其中該抗微生物劑 係選自本文所述之抗微生物劑，且其中該抗原劑係如本 文所述。 16·如請求項14之應用，其中該抗微生物劑係共投藥抗微生 物劑及抗原的至少一種佐劑組分，其中該抗微生物劑係 選自本文所述之抗微生物劑，且其中該抗原劑係如本文 所述。 17.如請求項1-3及7-10項任一項之佐劑組合物，其係用於預 97205.doc 200526245 防動物中由病原體、癌細胞或過敏原弓丨起之疾病。 18.如請求項4-6及1丨-13項任一項之疫苗，其係用於預防動物 中由病原體、癌細胞或過敏原引起之疾病。 19· 一種包含如請求項1-14之佐劑組合物或疫苗之套組，其中 該套組之組分具有抗微生物劑或抗原劑之一或兩者，且 其中可將該等組分共投藥或同時投藥，且具有其使用說 97205.doc