WO2017116049A1 - 설폰아마이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 및 전이 억제용 약학적 조성물 - Google Patents

설폰아마이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 및 전이 억제용 약학적 조성물 Download PDF

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cancer
formula
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carcinoma
acceptable salt
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백문창
임은주
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경북대학교 산학협력단
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine

Definitions

  • composition for treating and inhibiting metastasis of cancer comprising sulfonamide-based compound as an active ingredient
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating and inhibiting metastasis of cancer comprising a sulfonamide-based compound as an active ingredient, and more particularly, sulf famideoxazole or sulfadoxine (sulfonamide-based antibiotic).
  • sul fadoxine is a new use of cancer for preventing, treating and inhibiting metastasis.
  • anticancer drugs Today, about 60 different types of anticancer drugs are used in clinical practice, and new anticancer drugs are continuously being developed as much knowledge about cancer occurrence and characteristics of cancer cells is known.
  • most of the anticancer drugs currently used in the clinic are chemically synthesized substances that have side effects such as nausea, vomiting, ulcers in the oral cavity and small intestine, diarrhea, hair loss, and bone marrow suppression, which reduces the production of active ingredients of blood.
  • side effects such as nausea, vomiting, ulcers in the oral cavity and small intestine, diarrhea, hair loss, and bone marrow suppression, which reduces the production of active ingredients of blood.
  • mitomycin-C is known to have renal failure and adriamycin is known to have side effects such as myelosuppression.
  • Cisplatin the most useful drug among the anticancer drugs, is widely used for the treatment of testicular cancer, ovarian cancer, lung cancer, head and neck cancer, bladder cancer, stomach cancer and cervical cancer, but hematopoietic toxicity such as anemia, vomiting, nausea, etc. Side effects such as digestive toxicity, renal toxicity such as deficiency of beans and tubules, hearing loss, electrolyte abnormalities, shock, peripheral nerve abnormalities, etc. (RT Skeel, Handbook of Cancer Chemotherapy, pp.89-91, 1999) . Therefore, there is an urgent need for the development of a new anticancer agent with excellent safety to solve the side effects and toxicity of the conventional anticancer agent.
  • the concept of drug reposi- tioning refers to an attempt to re-evaluate drugs that have already been developed, such as drugs that have failed in clinical trials or existing drugs on the market, and to discover new drugs and use them as treatments for other diseases.
  • drugs that have failed in clinical trials or existing drugs on the market are widely developed.
  • the initial investment cost for new drug development is gradually increasing, and the proportion of failures is greatly increased, resulting in a sharp deterioration in productivity and profitability.
  • the existing drug investment strategy has been used. Selecting and selecting drugs is a new paradigm that is expected to be an alternative to drug development in the future, which can reduce the time and cost of drug development and increase development success.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating cancer comprising the compound represented by the following formula (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting metastasis of cancer, comprising a compound represented by the following Chemical Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide the use of a compound represented by the following Chemical Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a therapeutic agent for cancer.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a composition comprising a compound represented by Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient: to provide.
  • Another object of the present invention is to formulate a formulation for inhibiting metastasis of cancer
  • Another object of the present invention is a method for inhibiting metastasis of cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a composition comprising a compound represented by Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient To provide.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating cancer comprising the compound represented by the following formula (1) or (2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient in order to achieve the above compound.
  • the present invention is Provided is a pharmaceutical composition for inhibiting metastasis of cancer, including a compound represented by the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • an effective amount of a composition comprising a compound represented by the following Chemical Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is administered to an individual in need thereof. Provide treatment.
  • an effective amount of a composition comprising a compound represented by the following Chemical Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is administered to an individual in need thereof.
  • a method for inhibiting metastasis is provided.
  • Formula 1 is a sulfonamide antibiotic sulf f isoxazole, which is used as a drug having a wide range of antimicrobial effects against Gram-negative bacteria and Gram-positive bacteria, and is known to those skilled in the art. It may be prepared according to the prepared method. For example, the compound of Formula 1 may be prepared according to the method disclosed in US Pat. No. 2,430,094.
  • the compound of formula 2 is a sulfonamide antibiotic sulf fadoxine (sul fadoxine) is a long-term sustained antibiotic mainly used to treat malaria, currently optical It is a drug that is not recommended for use due to its wide range of resistance.
  • the compound of Formula 2 can be prepared according to a known method if one of ordinary skill in the art, for example, can be prepared according to the method disclosed in US Patent No. 3,132 139. All. Recently, anticancer effects of sulfonamide compounds have been reported.
  • the compound of Formula 1 or 2 effectively inhibit the cell proliferation of MDA-MB231 cells which are breast cancer cells, it was confirmed that the effect of inhibiting the infiltration and migration of cancer cells is very excellent.
  • the compound of Formula 1 was confirmed to exhibit cancer treatment effect by effectively inhibiting the growth of cancer in an in vivo animal model implanted with cancer cells.
  • the compound of Formula 1 or 2 may be characterized by exerting the effect of inhibiting the proliferation, infiltration and migration of cancer cells by inhibiting the secretion of exosomes in cancer cells.
  • Exosomes are secreted from almost all cells in the body, and exosomes secreted from cancer cells are known to affect cancer differentiation, growth, metastasis, and neovascularization in the course of cancer. Therefore, by controlling the secretion of these cancer cell-derived exosomes through the drug it is possible to inhibit the differentiation, growth, metastasis of cancer.
  • the compound of Formula 1 or 2 has been found to have an effect of inhibiting the secretion of exosomes in cancer cells and this effect was shown to result in the inhibition, proliferation, infiltration and migration of cancer cells It is feed.
  • ⁇ cancer '' refers to a disease associated with cell death control, and refers to a disease caused by overproliferation of cells when the balance of normal apoptosis is broken. In some cases, they may invade surrounding tissues and organs to form masses and cause destruction or deformation of normal structures in the body, which are commonly referred to as cancers. It refers to agglomerates grown abnormally by autonomous overgrowth of body tissues, and tumors can be classified into benign tumors and mal ignant tumors. Invasion of surrounding tissues results in metastasis, which is life threatening.
  • the type of cancer is not particularly limited, including but not limited to cervical cancer, lung cancer, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer, liver cancer, colon cancer, bone cancer, skin cancer, two heads.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention may contain, alone or one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients of the compounds of formula 1 or 2 of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof. Or may further contain a diluent.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may further include, for example, carriers for oral administration or carriers for parenteral administration. Carriers for oral administration may include lactose, starch, cellulose derivatives, magnesium stearate, stearic acid and the like.
  • carriers for parenteral administration may include water, suitable oils, saline, aqueous glucose and glycols, and the like. And may further include stabilizers and preservatives. Suitable stabilizers include antioxidants such as sodium bisulfite, sodium sulfite or ascorbic acid.
  • Suitable preservatives include benzalkonium chloride, methyl- or propyl-parabens and chlorobutanol.
  • Other pharmaceutically acceptable carriers may be referred to those described in the following literature (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publ i shing Company, East on, PA, 1995).
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be administered to any mammal, including humans. For example, it can be administered orally or parenterally.
  • Parenteral administration methods include, but are not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intradural, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, topical, sublingual, or rectal May be administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated into a preparation for oral or parenteral administration according to the route of administration as described above.
  • the compositions of the present invention are formulated using powders, granules, tablets, pills, sugar tablets, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions, etc. using methods known in the art.
  • oral formulations can be obtained by tablets or dragees by combining the active ingredient with a solid brother and then grinding it, adding suitable auxiliaries and processing it into a granular mixture.
  • excipients examples include sugars, corn starch, wheat starch, rice starch and potato starch, including lactose, dextrose, sucrose, solbitol, manny, xili, erysri and malty.
  • Layered agents such as starch, cellulose methyl salose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropylmethyl- cellulose, and the like, including cellulose, gelatin, polyvinylpyridone, and the like.
  • crosslinked polyvinylpyridone, agar, alginic acid or sodium alginate may be added as a disintegrant.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include an anticoagulant, a lubricant, a humectant, a perfume, an emulsifier, a preservative, and the like.
  • an anticoagulant for parenteral preparations, injections, creams, lotions, external ointments, oils, moisturizers, gels, aerosols and nasal inhalants may be used in the methods known in the art. It can be formulated. These formulations are statements that are commonly known prescriptions for all pharmaceutical chemistries.
  • the total effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered to a patient in a single dose and may be administered by a fractionated treatment protocol which is administered in multiple doses for a long time. have.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may vary the content of the active ingredient depending on the extent of the disease.
  • the preferred total dose of the invention may be from about O.Olug to 1,000 mg, most preferably 0.1 ug to 100 mg per kg of patient body weight per day.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is effective for the patient in consideration of various factors such as the age, weight, health condition, sex, severity of the disease, diet and excretion rate, as well as the route of administration and the frequency of treatment.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited to its formulation, route of administration and method of administration as long as the effect of the present invention is shown.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a known anticancer agent or angiogenesis inhibitor in addition to the compound of Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may be combined with other treatments known for the treatment of cancer.
  • Can be Other treatments include, but are not limited to, chemotherapy, radiation therapy, hormone therapy, bone marrow transplantation, stem-cell replacement therapy, other biological therapies, and immunotherapy.
  • anticancer agents that may be included in the pharmaceutical composition of the present invention include DNA alkylating agents such as mechloethamine, chlorambucil, phenylalanine, mustard, and cyclophosph.
  • Cyclophosphamide if osf amide, carmustine (BCNU), lomustine (CCNU), streptozotocin, busulfan, thiotepa , Cisplatin and carboplatin; Dactinomycin as an anti-cancer antibiotics (dactinomycin: actinomycin D), doxorubicin: adriamycin, daunorubicin, idarubicin, mitoxantrone, pHcamycin, mitomycin, and mitomycin C Bleomycin; And plant alkaloids with vincr ist ine, vinblastine, paclitaxel, docetaxel, etoposide, teniposide, tenoteposide, topotecan And iridotecan and the like, but are not limited thereto.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for inhibiting metastasis of cancer comprising a compound represented by the following Chemical Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • Cancer metastasis is when cancer cells spread from one primary cancer to another, forming new cancers. Since metastasis is a life-threatening phenomenon in various cancer patients, preventing or controlling metastasis is an important goal of cancer research. If the diagnosis is made early in the absence of metastasis, surgery, chemotherapy or radiation therapy is effective, but if the metastasis is made at diagnosis, the effectiveness of these treatments is reduced. In addition, metastasis was not confirmed at diagnosis, but metastasis is often confirmed during and after treatment. Clinically, cancer metastasis is important, but metastasis process is not yet fully understood. It is a state. Metastasis consists of successive stages of invasion, intravasat ions, arrests, extravasat ions, and colony zat ions.
  • vascular inflow is where cancer cells pass through the endothelial cells of blood vessels or lymphatic vessels and are involved in the systemic circulation. Only a fraction of the cancer cells introduced have been found to survive the circulation. Some of the surviving cancer cells succeed in extravasation through the capillary endothelial cells in other sites, and proliferate in new environments to form metastatic cancer.
  • the present inventors have an effect of significantly reducing the ability of the compound of Formula 1 or 2 to infiltrate the extracellular matrix of cancer cells through the Matri gel invasion assay (Mat ri gel invasion assay) Found.
  • Matri gel invasion assay Moat ri gel invasion assay
  • they In order for cancer cells to metastasize, they must be able to infiltrate from the primary tumor into blood vessels and lymphatic vessels, and to be able to infiltrate remotely from the blood vessels and lymphatic vessels. Only by disassembling the basement membrane. Since Matrigel consists of components of the extracellular matrix (extracel lular matr ix) similar to those of the basement membrane, its ability to infiltrate Matrigel can be used as a major indicator of its ability to invade.
  • the compound of Formula 1 or 2 has an excellent effect of inhibiting cancer cell metastasis by inhibiting cancer cell infiltration and migration.
  • the pharmaceutical composition is as described above.
  • the present invention provides the use of a compound represented by the following Chemical Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a therapeutic agent for cancer.
  • the present invention provides a method for treating cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a composition comprising a compound represented by Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • the present invention provides the use of a compound represented by the following Chemical Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of an agent for inhibiting metastasis of cancer.
  • the present invention provides a method for inhibiting metastasis of cancer, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a composition comprising a compound represented by Formula 1 or 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • cancer improvement, treatment refers to an amount that has an effect of preventing, detecting, diagnosing or inhibiting cancer metastasis.
  • the term 'individual' may be an animal, preferably a mammal, especially an animal including a human, and an animal or cell derived from Or may be an institution.
  • the subject may be a patient in need of the effect.
  • treatment' of the present invention refers generically to ameliorating cancer or cancer-related diseases or symptoms of cancer-related diseases, which may include treating, substantially preventing, or ameliorating such diseases. Or to alleviate, cure or prevent one or most of the symptoms arising from cancer or cancer-related diseases, including but not limited to:
  • the sulfonamide compound of the present invention is excellent in inhibiting the proliferation, invasion and migration of cancer cells in addition to the known antibacterial effect, and since the optimal dosage and side effects are already established, the prevention of cancer in the clinic, The potential for use as a therapeutic and metastatic suppression composition is very good.
  • FIG. 1 is a result of evaluating the inhibition of MDA-MB231 cancer cell proliferation of Sul f i soxazole.
  • 2 is a result of evaluating the inhibition of MDA-MB231 cancer cell proliferation of Sul fadoxine.
  • Figure 3 is the result of confirming the cancer cell infiltration inhibitory effect of Sul f i soxazole through the Matrigel infiltration assay method.
  • Figure 4 is a result of confirming the cancer cell infiltration inhibitory effect of Sul fadoxine through the Matrigel infiltration assay method.
  • Sul fi soxazole Sul fi soxazole
  • SK-MEL-28 which is a melanoma cell
  • MDA-MB 231, MCF7, SK-BR3 which is a breast cancer cell
  • This study evaluated the inhibitory effect of axosome secretion by the treatment of Sulfisoxazole on colon cancer cells HCT116, HT-29, lung cancer cells H157, H460, prostate cancer cells LNCaP, and normal cell L132.
  • sulfisoxazole was purchased from sigma (31739), sulfadoxin from sigma (S7821), and Doce.taxel from sigma (01885). It was dissolved in DMSO (Dimethyl sulfoxide) for cell experiments.
  • SK-MEL-28, breast cancer cells MDA-MB 231, MCF7, SK-BR3, colorectal cancer cells HCT116, HT-29, lung cancer cells H157, H460, prostate cancer cells LNCaP, normal cells L132 was distributed from the American Tissue Culture Collection (ATCC). : Put and cultured. SK-MEL-28 cells were cultured with 10% foetal calf serum (Hyclone), glutamine, penicillin and streptomycin in MEM / EBSS (Hyclone). SK-BR3, H157, H460 and LNCaP cells were cultured by adding 10% foetal calf serum (Hyclone), glutamine, penicillin and streptomycin ⁇ -in RPMI (Hyclone).
  • MDA-MB231 cells were planted in lxioVwell in 24-well piate and cultured for 12 hours to stabilize cells. After 12 hours of incubation, sulfisoxazole and sulfadoxine were treated with 25, 50, 100, 200 ⁇ , and the drug was retreated every 24 hours. Thereafter, the cultures were incubated for 4 hours after treatment with ⁇ tetrazolium reagent. MTT reduced after 4 hours Formazan (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2, 5 diphenyl-tetrazolium bromide) was measured by absorbance at 495 nm to confirm cell proliferation. The currently used anticancer drug Decetaxel (10 ⁇ ) was used as a control. The results are shown in FIGS. 1 and 2.
  • the concentration-dependent inhibition of the proliferation of sul f isoxazole-treated MDA-MB231 cell line was shown.
  • the proliferation of sul fadoxineol-treated MDA-MB231 cell line was also observed. Compared with the control group it was confirmed that it is significantly suppressed.
  • MDA-MB231 cells were planted 5 ⁇ 2) per well in a 24-well plate and incubated for 24 hours to proliferate into monolayers. After incubation for 24 hours, it was scraped in a straight line using yel low t ip. To remove floating cells, the cells were washed with PBS (0 h) and photographed. Then, the drug was placed in a medium containing 2% serum and treated with cells (24 h). After 24 hours, photographs were taken at the same location to compare cell mobility. The cell mobility was measured using the T-scratch program. The results are shown in FIGS. 5 and 6.
  • control group was found to move a lot of cancer cells, but in the group treated with sul f isoxazole or sul fadoxine, it was confirmed that the cancer cell migration was inhibited in a concentration-dependent manner.
  • MDA ⁇ 231 cells a breast cancer cell line, were implanted 5 x 10 6 subcutaneously under Balb / c nude immunodeficient mice and drug administration was started when the tumor mass reached 3-4 ⁇ .
  • Sulf isoxazole was orally administered 21 times a day with sal ine and tumor volume was measured every 3 days using cal iper. In addition, the tumor volume of each individual on the last day of drug administration was shown as a graph.
  • Melanoma cells SK-MEL-28, breast cancer cells MDA-MB 231, MCF7, S -BR3, colorectal cancer cells HCT116, HT-29, lung cancer cells H157, H460, prostate cancer cells LNCaP, normal cells L132 was planted 6 x 5 ) K in a 15cm plate and incubated for 24 hours. After incubation for 24 hours, the medium was removed, the cells were washed with PBS, and the drug was treated with serum-free medium at a concentration of 25, 50, 100 ⁇ .
  • the sulfonamide compound of the present invention is excellent in inhibiting the proliferation, invasion and migration of cancer cells in addition to the known antibacterial effect, and since the optimal dosage and side effects are already established, it is possible to prevent cancer in the clinic.
  • the potential for use as a therapeutic and metastatic suppression composition is so high that it has high industrial applicability.

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Abstract

본 발명은 설폰아마이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 및 전이 억제용 약학적 조성물에 관한 발명으로, 보다 상세하게는 설폰아마이드계 항생제인 설피족사졸 (Sulfisoxazole) 또는 설파독신 (sulfadoxine)의 새로운 용도인 암의 예방, 치료 및 전이 억제 효과에 관한 것이다. 본 발명의 설폰아마이드계 화합물은 종래 알려진 항균효과 이외에 암 세포의 증식, 침윤 및 이동을 저해하는 효과가 우수하며, 최적 복용량이나 부작용 등이 이미 확립되어 있는 약물이기 때문에, 임상에서 암의 치료 및 전이 억제용 조성물로 활용될 수 있는 가능성이 매우 높다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
설폰아마이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 및 전이 억제용 약학적 조성물
【기술분야】
본 발명은 설폰아마이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 및 전 이 억제용 약학적 조성물에 관한 발명으로, 보다 상세하게는 설폰아마이드계 항생 제인 설피족사졸 (Sul f isoxazole) 또는 설파독신 (sul fadoxine)의 새로운 용도인 암 의 예방， 치료 및 전이 억제 효과에 관한 것이다.
【배경기술】
본 출원은 2015년 12월 31일에 출원된 대한민국 특허출원 계 10-2015-0191448 호 및 2016년 10월 31일에 출원된 대한민국 특허출원 10-2016-0143546호를 우선권 으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다. 암이란 주로 통제되지 않는 세포의 증식에서 시작되어 주위의 정상조직 또는 기관으로 침윤하여 파괴시키고 새로운 성장 장소를 만들 수 있어 개체의 생명을 빼 앗아 갈 수 있는 질환 군을 총칭한다. 지난 10 여년 동안 암을 정복하기 위해 세포 주기나 세포사멸 (apoptosis)의 조절과 발암유전자나 암억제 유전자들을 포함한 새 로운 표적을 모색함에 있어서 눈에 띄는 발전을 거듭해 왔음에도 불구하고 암의 발 생률은 문명아발달됨에 따라 증가되고 있다. 암의 치료방법으로는 화학 요법， 수술 요법 및 방사선 치료 요법 등이 사용 되고 있다. 이중에서, 화학 요법은 항암제를 이용하는 방법으로서 암의 치료에 가 장 많이 사용되고 있다. 오늘날에는 약 60여종의 다양한 항암제가 임상에 사용되고 있으며， 암 발생 및 암세포의 특성에 대한 지식이 많이 알려짐에 따라 새로운 항암 제가 계속적으로 개발되고 있다. 그러나， 현재 임상에서 사용되고 있는 항암제의 대부분은 화학적으로 합성된 물질들로 오심, 구토, 구강 및 소장의 궤양, 설사， 탈 모， 혈액의 유효성분의 생산이 저하되는 골수 억제 등과 같은 부작용을 수반하는 경우가 많다. 예를 들어, 마이토마이신 C(mitomycin-C)는 신부전증을， 아드리아마 이신 (adriamycin)은 골수억제작용 등의 부작용이 알려져 있다. 특히, 지금까지 .개 발된 항암제 중 가장 유용한 약제인 시스플라틴 (ci splat in)은 고환암， 난소암， 폐 암， 두경부암， 방광암， 위암 및 자궁경부암 등의 치료에 널리 사용되고 있으나， 빈 혈 등의 조혈독성, 구토， 메스꺼움 등의 소화기 독성, 콩팔 세뇨관 손상 등의 신장 독성， 난청， 체내 전해질 이상， 쇼크， 말초신경 이상 등과 같은 부작용의 발생이 큰 문제가 되고 있다 (R.T. Skeel , Handbook of Cancer Chemotherapy, pp .89-91 , 1999) . 따라서， 종래 항암제가 가지고 있는 부작용 및 독성을 해결할 수 있는 안전 성이 우수한새로운 항암제의 개발이 절실히 요구되고 있다. 한편， 신약재창출 (Drug reposi t ioning)이라는 개념은 임상에서 실패한 약물 또는 시판 중인 기존 의약품 등 이미 개발이 완료된 의약품을 재평가하고 새로운 약효를 발굴해 다른 질병의 치료제로 쓰고자 하는 시도를 일컫는다. 현재 신약개발 을 위한 초기투자비용은 점점 증가하는 한편 실패 비중이 크게 늘어나 생산성과 수 익성이 급격히 악화되고 있는 것을 볼 수 있는데， 이러한 위기를 극복하기 위한 일 환으로 신약재창출 전략으로 기존에 사용되고 있는 약물을 선별하여 선택하게 되면 약물개발에 소요되는 시간과 비용을 줄이고 개발 성공 확를을 높일 수 있는, 앞으 로 신약개발의 대안이 될 수 있을 것으로 기대되는 새로운 패러다임이라고 할 수 있다. 본래 고혈압 및 협심증 치료제로 개발되었으나 발기부전 치료제로 널리 사용 되는 비아그라나, 두통약으로 효능을 발휘해 왔으나 최근 심혈관질환에도 효능을 보이는 것으로 밝혀진 아스피린 등이 그 좋은 예이다. 따라서, 최적 복용량이나부작용 등이 이미 확립되어 있는 기존 의약품 등을 신약재창출을 통해 항암제로의 새로운 용도를 발굴하여 개발하는 것은， 항암신약을 개발함에 있어서 약물개발에 소요되는 시간과 비용을 줄이고 부작용에 대한 예측이 가능하여 임상에 즉시 응용할 수 있다는 점에서 바람직할수 있다.
【발명의 상세한설명】
【기술적 과제】
이에， 본 발명자는 FDA 승인 라이브러리 중 감염증과 관련된 약물 243종의 항암제로서의 가능성을 탐색하던 중， 설폰아마이드계 항생제인 설피족사졸 (Sul f i soxazole) 또는 설파독신 (sul fadoxine)이 암세포의 증식, 침윤 및 이동을 억 제하는 효과가우수함을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 이에, 본 발명의 목적은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 전이 억제용 약학적 조 성물을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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본 발명의 다른 목적은 암의 치료용 제제를 제조하기 위한 하기 화학식 1 또 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요 로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료방법을 제공한다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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본 발명의 다른 목적은 암의 전이 억제용 제제를 제조하기 위한 하기 화학식
1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공 한다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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본 발명의 다른 목적은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요 로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 전이 억제 방법을 제공한다.
[화학식 1]
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【기술적 해결방법】
본 발명은 상기한 복적올 달성하기 위하여 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 치료 용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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본 발명의.다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하 암의 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 암의 치료용 제제를 제조하기 위한 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
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본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료방법을 제공한다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 암의 전이 억제용 제제를 제조하기 위한 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 전이 억제 방법을 제공한다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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상기 화학식 1은 설폰아마이드계 항생제인 설피족사졸 (sul f isoxazole)로 그 람 음성균 및 그람 양성균에 대해 광범위한 항균효과를 나타내는 약물로 사용되고 있으며， 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어， 상기 화학식 1의 화합물은 미국 특허 제 2, 430 , 094호에 개시된 방법에 따라 제조할수 있다. 상기 화학식 2의 화합물은 설폰아마이드계 항생제인 설파독신 (sul fadoxine) 으로 주로 말라리아를 치료하기 위해 사용되던 장기 지속형 항생제이며， 현재는 광 범위한 내성으로 인해 사용이 권장되지 않는 약물이다. 상기 화학식 2의 화합물은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 공지된 방법에 따라 제조할 수 있으며， 예를 들어 미국 특허 계 3，132ᅳ139호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있 다. 최근 설폰아마이드계 화합물의 항암효과가 보고된 바 있다. 특히 N-(3-클로 로 -1H-인돌 -7-일) -4-술파모일벤젠술폰아미드， N-(3-시아노 -4-메틸 -1H—인돌 -7-일 ) - 3-시아노벤젠술폰아미드， N-[ [ (4-클로로페닐)아미노]카르보닐] -2 , 3—디히드로 -1H-인 덴 -5—술폰아미드， N-[ [ (3， 4-디클로로페닐)아미노]카르보닐] -2， 3-디히드로벤조푸란- 5-술폰아미드， N-(2 , 4-디클로로벤조일) -4-클로로페닐술폰아미드， N-(2 ,4-디클로로 벤조일 )-5-브로모티오펜 -2-술폰아미드， 2-술파닐아미드 -5-클로로퀴녹살린 등은 여 러 가지의 타입의 종양에 활성을 나타낸다고 보고된 바 있으나， 상기 화학식 1 또 는 화학식 2로 표시되는 화합물의 항종양 활성에 대해서는 보고된 바가 없으며， 이 는 본 발명에서 최초로 공개하는 것이다. 본 발명의 일실시예에 따르면， 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 유방암 세 포주인 MDA-MB231 세포의 세포증식을 효과적으로 억제하며 , 암세포의 침윤 및 이동 을 억제하는 효과가 매우 우수한 것으로 확인되었다. 또한, 본 발명의 다른 일실시예에 따르면 상기 화학식 1의 화합물은 암세포 가 이식된 in vivo 동물모델에서 암의 성장을 효과적으로 저해하여 암 치료효과를 나타냄을 확인하였다. 본 발명에서 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 암세포에서 액소좀의 분비를 억제함으로써 암세포의 증식， 침윤 및 이동을 억제하는 효과를 발휘하는 것을 특징 으로 할 수 있다. 신체 내 거의 모든 세포에서 엑소좀이 분비가 되며， 특히 암세포 에서 분비된 액소좀은 암의 진행과정에 있어 암의 분화， 성장， 전이， 신생혈관형성 등에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 따라서 이러한 암세포 유래 엑소좀들의 분 비를 약물을 통해 조절하면 암의 분화, 성장, 전이 등을 억제할수 있게 된다. 본 발명의 일실시예에 따르면， 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 암세포에서 엑소좀의 분비를 억제하는 효과가 있음을 확인하였고 이러한 효과가 암세포의 증 식， 침윤 및 이동을 저해하는 결과로 나타난 것으로사료된다. 본 발명에서 사용되는 용어 "암''은 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서， 정상적인 세포 자살 (apoptosi s)의 균형이 깨지는 경우 세포가 과다 증식하게 됨으 로써 생기는 질병을 의미한다. 이러한 비정상적 과다 증식 세포들은 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴 (腫塊)를 형성할 수 있으며 체내의 정상적인 구조의 파괴나 변형을 유발할 수 있는데， 이러한 상태를 통칭하여 암이라고 한다. 일반적으로 종양 (tumor)이라 하면 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자란 덩어리를 의미하며， 종양은 양성 종양 (benign tumor)과 악성 종양 (mal ignant tumor)으로 구분할 수 있다. 악성 종양은 양성 종양에 비해 성장 속도가 매우 빠르며 주변 조직에 침윤하면서 전이 (metastasi s)가 일어나 생명을 위협하게 된다. 이러한 악성 종양을 통상적으로 '암 (cancer) '이라 한다. 본 발명에서 암의 종류는 특별히 제한되지 아니한다. 상기 암의 비제한적인 예로 자궁경부암， 폐암, 췌장암， 비소세포성폐암， 간암, 결장암， 골암， 피부암， 두 부암， 경부암， 피부 혹색종, 안구내 혹색종, 자궁암, 난소암， 직장암, 간암， 뇌종 양， 방광암， 혈액암， 위암, 항문부근암， 결장암， 유방암， 나팔관암종, 자궁내막암 종， 질암， 음문암종, 호지킨병 (Hodgkin' s disease) , 식도암, 소장암, 내분비선암， 갑상선암， 부갑상선암, 부신암， 연조직 육종， 요도암， 음경암, 전립선암， 방광암， 신장암, 수뇨관암， 신장세포 암종， 신장골반 암종， 중추신경계 (CNS central nervoussystem) 종양， 1차 CNS 림프종， 척수 종양， 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종을 들 수 있다. 바람직하게는， 상기 암은 유방암일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 함유하거나 또는 하나 이상의 약학적 으로 허용되는 담체， 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여 용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀를로스 유 도체， 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 또한， 비경구 투 여용 담체는 물， 적합한 오일， 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황 산수소나트륨， 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드， 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다 (Remington ' s Pharmaceut ical Sciences , 19th ed. , Mack Publ i shing Company, East on, PA, 1995) . 본 발명의 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투 여할 수 있다. 예를 들면， 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투 여방법으로는 이에 한정되지는 않으나， 정맥내， 근육내， 동맥내， 골수내， 경막내， 심장내, 경피， 피하， 복강내， 비강내， 장관， 국소， 설하 또는 직장내 투여일 수 있 다. 바람직하게는 본 발명의 약학적 조성물은 경구투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상술한.바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립， 정제， 환제， 당 의정제, 캡슐제， 액제, 겔제， 시럽제， 슬러리제， 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어， 경구용 제제는 활성성분을 고체 부 형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 흔합물로 가공 함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈， 덱스트로즈, 수크로즈， 솔비틀, 만니를， 자일리를， 에리스리를 및 말티를 등을 포 함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분， 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분 류, 셀를로즈 메틸 샐를로즈, 나트륨 카르복시메틸셀를로오즈 및 하이드록시프로 필메틸-셀를로즈 등을 포함하는 셀를로즈류， 젤라틴， 폴리비닐피를리돈 등과 같은 층전제가 포함될 수 있다. 또한， 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피를리돈， 한천， 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가， 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제， 윤활제， 습윤제， 향료， 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할수 있다. 비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제， 크림제， 로션제， 외용연고제， 오일 제, 보습제, 겔제， 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문
¾ (Remington ' s Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, East on, Pennsylvania 18042 , Chapter 87： Blaug, Seyirour)에 기재되어 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 총 유효량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자 에게 투여될 수 있으며， 다중 투여량 (multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치 료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약 학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 바람직하게 는 본 발명의 바람직한 전체 용량은 1일당 환자 체중 1 kg 당 약 O.Olug 내지 1,000 mg, 가장 바람직하게는 0.1 ug 내지 100 mg일 수 있다. 그러나 상기 본 발명 의 약학적 조성물의 투여 용량은 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령， 체중, 건강 상태， 성별， 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려 하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분 야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 본 발명의 약학적 조성물을 암의 예방 및 치료제로서의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형， 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제 또는 혈관신생 저해제를 추가로 포함 할 수 있고， 암의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법， 방사선 치료, 호르몬 치료， 골수 이식, 줄기—세포 대체 치료, 다른 생물 학적 치료， 면역치료 등이 포함되지만， 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 예시에는 DNA 알킬화제 (DNA alkylating agents)로 메클로에타민 (mechloethamine) , 클로람부칠 (chlorambucil), 페닐알라닌 (phenyl alanine)， 무스타드 (mustard) , 사이클로포스파 미드 (cyclophosphamide)， 이포스파미드 (if osf amide), 카르무스틴 (carmustine: BCNU), 로무스틴 (lomustine: CCNU), 스트랩토조토신 (streptozotocin)， 부설판 (busulfan), 티오테파 (thiotepa)， 시스플라틴 (cisplatin) 및 카보플라틴 (carboplatin); 항암 항생제 (ant i -cancer antibiotics)로 닥티노마이신 (dactinomycin: actinomycin D) , 독소루비신 (doxorubicin: adriamycin) , 다우노루 비신 (daunorubicin), 이다루비신 (idarubicin) , 미토크산트론 (mitoxantrone) , 플리 카마이신 (pHcamycin), 마이토마이신 (mitomycin) 및 C 브레오마이신 (C Bleomycin); 및 식물 알카로이드 (plant alkaloids)로 빈크리스틴 (vincr ist ine)， 빈블라스틴 (vinblastine), 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel ) , 에토포사이드 (etoposide), 테니포사이드 (teniposide)， 토포테칸 (topotecan) 및 이리도테칸 (iridotecan) 등이 포함되지만， 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 또한 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 전이 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
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암 전이는 원발성 암에서 암 세포가 타 장기로 퍼져 새로운 암을 형성하는 것이다. 전이는 다양한 암 환자에서 목숨을 위협하는 주요 현상이기에 전이를 예방 하거나 조절하는 것은 암 연구분야의 중요 목표이다. 전이가 되지 않은 초기에 진 단이 된 경우에는 수술, 항암치료， 또는 방사선 치료가 효과적이나 진단시에 전이 가 되어 있는 경우에는 이들 치료의 효과는 감소된다. 이뿐 아니라 진단시 전이를 확인하지 못하였으나 전이가 치료 중이나 후에 확인되는 경우도 종종 있다. 임상적 으로 암의 전이의 중요성이 높지만 전이 과정은 아직 완벽히 이해되고 있지 못한 상태이다. 전이는 침투 ( invasion) , 혈관내 유입 ( intravasat ion)， 멈춤 (arrest ) , 혈 관외 배출 (extravasat ion) , 그리고， 집락화 (coloni zat ion) 등의 연속적인 단계로 구성되어 있으며 이 과정을 통하여 원발성 장기에서 시작하여 최종적으로 다른 장 기에 암을 형성하게 된다. 첫 번째 단계인 침투는 전이의 시작 단계로 암 세포의 세포간 또는 세포외 기질과의 상호작용 변화, 주변 조직의 분해， 그리고 조직내로 의 암 세포의 이동 등을 포함한다. 두 번째 단계인 혈관내 유입은 암 세포가 혈관 이나 림프관의 내피세포를 통과하여 전신적인 순환에 포함되는 것이다. 유입된 암 세포 중 극히 일부분만이 순환과정에서 살아남는 것으로 확인되고 있다. 살아 남은 일부분의 암 세포는 다른 부위의 모세관 내피세포를 투과하는 혈관외 배출에 성공 하고 새로운 환경에 적웅하여 증식하여 전이 암을 형성한다. 본 발명의 일실시예에 따르면， 본 발명자들은 마트리겔 침윤 분석방법 (Mat r i gel invasion assay)을 통하여 상기 화학식 1 또는 2의 화합물이 암세포의 세포외 기질을 침윤하는 능력을 현저히 감소시키는 효과가 있음을 발견하였다. 암 세포가 원격지로 전이하기 위해서는 원발종양에서부터 혈관 및 림프관으로 침윤할 수 있어야 하며， 혈관 및 림프관에서 원격지로 다시 침윤해 들어갈 수 있어야 하는 데， 이 과정들은 원발종양과 혈관 및 림프관을 둘러싸는 기저막 (basement membrane)을 분해하여야만 가능하다. 마트리겔은 기저막을 구성하는 성분과 유사한 세포외 기질 (extracel lular matr ix) 성분으로 구성되어 있기 때문에 마트리겔을 침 윤할 수 있는 능력은전이능력을 나타내는 주요 지표로 활용될 수 있다.
본 발명의 다른 일실시예에 따르면, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물올 암세 포에 처리한 결과 암 세포의 이동이 현저히 감소하는 것을 확인하였다.
즉， 상기 화학식 1 또는 2의 화합물은 암 세포의 침윤 및 이동을 저해하여 암 세포의 전이를 억제하는 효과가 우수하다. 본 발명에서 상기 약학적 조성물에 관한 내용은 전술한 바와 같다. 본 발명은 암의 치료용 제제를 제조하기 위한 하기 화학식 1 또는 2로 표시 되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
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본 발명은 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개 체에 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료방법을 제공한다.
[화학식 1]
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[화학식 2]
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본 발명은 암의 전이 억제용 제제를 제조하기 위한 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
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본 발명은 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 전이 억제 방법을 제공한다.
[화학식 1] ,
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본 발명의 상기 '유효량' 이란 개체에게 투여하였올 때, 암의 개선， 치료 예방， 검출， 진단 또는 암 전이 억제 또는 감소 효과를 나타내는 양을 말하며， 상 기 '개체' 란 동물， 바람직하게는 포유동물， 특히 인간을 포함하는 동물일 수 있으 며， 동물에서 유래한 세포， 조직， 기관 등일 수도 있다. 상기 개체는 상기 효과가 필요한 환자 (pat ient ) 일 수 있다.
본 발명의 상기 '치료' 는 암또는 암 관련 질환 또는 암 관련 질환의 증상 을 개선시키는 것을 포괄적으로 지칭하고， 이는 이러한 질환을 치유하거나， 실질적 으로 예방하거나， 또는 상태를 개선시키는 것을 포함할 수 있으며， 암 또는 암 관 련 질환으로부터 비롯된 한 가지 증상 또는 대부분의 증상을 완화시키거나， 치유하 ᅵ거나 예방하는 것을 포함하나， 아에 제한되는 것은 아니다
【유리한 효과】
본 발명의 설폰아마이드계 화합물은 종래 알려진 항균효과 이외에 암 세포의 증식, 침윤 및 이동을 저해하는 효과가 우수하며, 최적 복용량이나 부작용 등이 이 미 확립되어 있는 약물이기 때문에， 임상에서 암의 예방, 치료 및 전이 억제용 조 성물로 활용될 수 있는 가능성이 매우 우수하다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 Sul f i soxazole의 MDA-MB231 암 세포 증식 억제능을 평가한 결과이다. 도 2는 Sul fadoxine의 MDA-MB231 암 세포 증식 억제능을 평가한 결과이다. 도 3은 Sul f i soxazole의 암 세포 침윤 억제효과를 마트리겔 침윤 분석방법을 통해 확인한 결과이다.
도 4는 Sul fadoxine의 암 세포 침윤 억제효과를 마트리겔 침윤 분석방법을 통해 확인한 결과이다.
도 5는 Sul f i soxazole의 암 세포의 이동능 억제효과를 평가한 결과이다 (A: 현미경 관찰결과, B: T-scratch 정량결과) .
도 6은 Sul fadoxine의 암 세포의 이동능 억제효과를 평가한 결과이다 (A : 현 미경 관찰결과， B: T-scratch 정량결과) .
도 7은 MDA-MB231 세포가 이식된 동물모델에서 Sul f i soxazole(SFS) 투여에 따른 암 성장 저해효과를 평가한 결과이다 (A: 투약 종료시점에서 종양크기 평균 값 ， B: 투약 종료시점에서 각 마우스의 종양 크기， C: 시간경과에 따른 마우스군별 종양크기의 평균값)
도 8은 혹색종 세포인 SK-MEL-28, 유방암 세포인 MDA-MB 231， MCF7, SK-BR3 , 대장암 세포인 HCT116, HT-29, 폐암 세포인 H157, H460, 전립선암 세포인 LNCaP, 정상 세포 L132에서 Sulfisoxazole 처리에 따른 액소좀 분비 억제효과를 평가한 결 과이다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하본 발명을상세히 설명한다.
단， 하가실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐ᅳ 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
<!-!>시료의 준비
sulfisoxazole은 sigma (31739) , sulfadoxin은 sigma (S7821) , Doce.taxel은 sigma (01885)에서 구입하였다. 세포 실험을 위해 DMSO (Dimethyl sulfoxide)에 녹 여 사용하였다.
<1-2>세포배양
혹색종 세포인 SK-MEL-28, 유방암 세포인 MDA-MB 231， MCF7, SK-BR3, 대장암 세포인 HCT116, HT-29, 폐암 세포인 H157, H460, 전립선암 세포인 LNCaP, 정상 세 포 L132는 American Tissue Culture Collection (ATCC)에서 분양받았다 MDA-MB231, MCF7, HCT116, HT-29, L132 세포는 High-glucose DMEM (Hyclone)에 10% foetal calf serum (Hyclone) , glutamine, penicillin and streptomycin^: 넣어 배양하여 사용하였다. SK-MEL-28 세포는 MEM/EBSS (Hyclone)에 10% foetal calf serum (Hyclone) , glutamine, penicillin and streptomycin을 넣어 배양하여 사용하였다. SK-BR3, H157, H460과 LNCaP 세포는 RPMI (Hyclone)에 10% foetal calf serum (Hyclone) , glutamine, penicillin and streptomycin^- 넣어 배양하여 사용하였다.
<실시예 2>
암세포 증식 억제효과
MDA-MB231 세포를 24— well pi ate에 lxioVwell로 심은 후 12시간 배양하여 세포 안정화 시간을 가졌다. 12시간 배양 후 sulfisoxazole과 sulfadoxine을 25， 50， 100, 200 μΜ로 처리한 뒤 24시간 마다 약물을 재처리 하였다. 그 뒤 각 시간 별로 ΜΤ tetrazolium 시약 처리 후 4시간 배양 하였다. 4시간 뒤 환원된 MTT formazan (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl )-2, 5 diphenyl-tetrazol ium bromide)를 495nm 흡광도로 측정하여 세포 증식효과 확인을 하였다. 현재 사용 중인 항암제 Decetaxel (10 μ Μ)을 대조군으로 사용하였다. 이에 대한 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, sul f isoxazole을 처리한 MDA-MB231 세포주의 증식 이 농도 의존적으로 억제되는 결과가 나타났으며， 도 2에 나타낸 바와 같이, sul fadoxine올 처리한 MDA-MB231 세포주의 증식 또한 대조군과 비교해 현저히 억제 되는 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 3>
암세포의 침윤 억제효과
24-wel l plate에 8 pore size insert를 올린 뒤 무혈청 배지와 matrigel을 이용하여 코팅한 뒤 37° C에 4시간동안 넣어 굳혔다. Lower chamber에는 10% FBS를
800 ^넣고 upper chamber에는 MDA-MB231 세포를 1 X 104개를 넣고 sul f isoxazole혹 은 sul fadoxine 약물을 25， 50, 100 , 200 μ Μ로 처리하였다. 48시간 후 insert 안 의 matrigel을 제거하고 PBS로 씻어낸 뒤 chamber 아랫부분을 60% 에탄올을 이용해 고정 한 뒤 crystal violet으로 염색하였다. 이에 대한 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이， sul f isoxazole 또는 sul fadoxine을 처리 한 그룹에서 대조군과 비교해 암세포의 침윤이 현저히 억제된 것을 확인할 수 있었 다. .
〈실시예 4>
암세포의 이동 억제효과
MDA-MB231 세포를 24— wel l plate에 각 웰당 2X K)5개 심은 후 monolayer로 증식하기 위해 24시간 동안 배양하였다. 24시간 배양 후 yel low t ip을 이용하여 직 선으로 긁어냈다. 떠 있는 세포를 제거하기 위해 PBS로 씻어낸 뒤 사진 촬영을 하 고 (0 h) , 그 후 2% 혈청이 들어 있는 배지에 약물을 넣고 세포에 처리하여 24시간 동안 배양하였다 (24 h) . 24시간 후 동일한 위치에 사진을 촬영하여 세포의 이동능 올 비교하였다. 세포 이동능의 측정은 T-scratch프로그램을 이용하였다. 이에 대한 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이， 대조군은 많은 암세포가 증앙으로 이동하 였지만， sul f isoxazole 또는 sul fadoxine을 처리한 그룹에서는 농도 의존적으로 암 세포의 이동능이 억제됨을 확인할수 있었다.
<실시예 5>
동물모델에서 약물의 항암효과
유방암 세포주인 MDA ©231 세포를 Balb/c 누드 면역결핍 마우스 피하에 5 X 106개 심은 뒤 tumor mass 3~4腿가 되었을 때 약물 투여를 시작하였다.
Sul f isoxazole는 구강 투여로 sal ine과 함께 1일 1회 총 21회 투여 하였고 3일에 한번씩 cal iper를 이용해 tumor volume올 측정하였다. 또한 약물 투여 마지막 날 각 개체별 tumor volume을 측정 후 그래프로 나타내었다.
이에 대한 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이 식염수만 투여한 쥐에서는 시간이 지남에 따라 암 조직의 성장이 눈에 띄게 나타났고 반면 sul f isoxazole을 0.5g/kg 투여한 쥐에서는 암조직의 성장이 크게 감소한 것을 확인할 수 있었다.
〈실시예 6>
엑소좀 분비 억제효과
흑색종 세포인 SK-MEL-28 , 유방암 세포인 MDA-MB 231 , MCF7, S -BR3, 대장암 세포인 HCT116, HT-29, 폐암 세포인 H157, H460, 전립선암 세포인 LNCaP, 정상 세 포 L132를 15cm plate에 5X K)6개 심은 후 24시간 동안 배양하였다. 24시간 배양 후 배지를 제거한 뒤 PBS로 세포를 씻어주고 무혈청 배지와 함께 약물을 25， 50， 100 μ Μ의 농도로 처리하였다. 이로부터 24시간 배양 후 배지를 덜어내 300 xg/3 min, 2,500 xg/15min, 10,000 xg/30min 원심분리 한 뒤 상층액을 200nm syringe f i lter 를 이용해 여과한 뒤 120,000 xg/90min 초고속 원심분리 하여 액소좀을 얻었다. 그 후 Nar -sight LM10 (Malvern) 기계를 이용해 세포가 분비한 엑소좀의 수를 측정하 였다. 이에 대한 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타낸 바와 같이 약물을 처리한 세포에서는 대조군과 비교했을 때 농도 의존적으로 액소좀 분비를 억제함을 확인할수 있었다.
【산업상 이용가능성】
본 발명의 설폰아마이드계 화합물은 종래 알려진 항균효과 이외에 암 세포의 증식, 침윤 및 이동을 저해하는 효과가 우수하며， 최적 복용량이나 부작용 등이 이 미 확립되어 있는 약물이기 때문에, 임상에서 암의 예방， 치료 및 전이 억제용 조 성물로 활용될 수 있는 가능성이 매우 우수하여 산업상 이용가능성이 높다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1]
하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
Figure imgf000025_0001
【청구항 2】
제 1항에 있어서， 상기 암 치료용 약학적 조성물이 암 세포와 성장 억제， 침 윤 (invasion) 억제 및 전이 (metastasis) 억제 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 조 성물. ί청구항 3】
제 1항에 있어서， 상기 암은 자궁경부암'， 폐암， 췌장암， 비소세포성폐암， 간 암， 결장암， 골암， 피부암, 두부암, 경부암， 피부 혹색종， 안구내 혹색종， 자궁암， 난소암， 직장암, 간암， 뇌종양， 방광암, 혈액암， 위암， 항문부근암, 결장암， 유방 암， 나팔관암종, 자궁내막암종， 질암, 음문암종， 호지킨병 (Hodgkin' s di sease) , 식 도암， 소장암， 내분비선암， 갑상선암， 부갑상선암， 부신암， 연조직 육종, 요도암, 음경암， 전립선암, 방광암， 신장암, 수뇨관암， 신장세포 암종， 신장골반 암종， 중 추신경계 (CNS central nervoussystem) 종양， 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신 경교종 또는 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조 성물.
【청구항 4】
하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 전이 억제용 약학적 조성물.
[화학식 1]
Figure imgf000026_0001
【청구항 5】
제 4항에 있어서， 상기 암은 자궁경부암， 폐암， 췌장암， 비소세포성폐암， 간 암， 결장암， 골암, 피부암， 두부암， 경부암, 피부 혹색종， 안구내 혹색종, 자궁암， 난소암， 직장암， 간암， 뇌종양， 방광암， 혈액암， 위암， 항문부근암， 결장암， 유방 암, 나팔관암종, 자궁내막암종， 질암, 음문암종， 호지킨병 (Hodgkin' s disease) , 식 도암， 소장암， 내분비선암， 갑상선암， 부갑상선암， 부신암， 연조직 육종， 요도암， 음경암, 전립선암, 방광암， 신장암， 수뇨관암， 신장세포 암종， 신장골반 암종， 중 추신경계 (CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양， 뇌간 신 경교종 또는 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조 성물.
【청구항 6]
암의 치료용 제제를 제조하기 위한 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[화학식 1]
Figure imgf000027_0001
[화학식 2]
Figure imgf000027_0002
【청구항 7]
하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료방법.
[화학식 1]
Figure imgf000027_0003
[화학식 2]
Figure imgf000027_0004
【청구항 8】
암의 전이 억제용 제제를 제조하기 위한 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
[화학식 1]
Figure imgf000028_0001
[화학식 2]
Figure imgf000028_0002
【청구항 9]
하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 전이 억제 방법.
[화학식 1]
Figure imgf000028_0003
[화학식 2]
Figure imgf000029_0001
LI
6 )9II//J0Z OAV
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