JP4365222B2 - 注射用抗生物質を動物の耳に投与する方法 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

発明の背景
発明の分野
本発明は、一般に、ウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギのような動物に薬物を投与する方法に関し、さらに詳しくは、本発明は、抗生物質を動物に皮下注射する方法に関する。
関連技術の簡単な記載
多くの抗生物質の注射は、食品生産動物の注射部位に刺激および、潜在的には、不法な薬物残留物を生じさせる。現在のウシのプラクティスは、食用肉に刺激および可能な薬物残留物双方を残す薬物およびワクチンの筋肉内注射から、ウシの死体の表面に望まない出現を移す皮下注射に変えることに指向される。ウシの皮は屠殺で除去されるので、注射部位は潜在的に眼に見え、死体から切り取られる。それがたとえなされなくても、注射は筋肉内になされないので食用肉は損傷しない。それにもかかわらず、皮下注射でもってされ、注射部位の刺激および潜在的には有害な薬物残留物が死体の食用部分、すなわち、死体それ自体の表面に依然として残る。

さらに、注射部位におけるいずれの有害な薬物残留物も、残留物モニタリングのために、「標的組織」が薬物残留物を均一に含み、常に素人に容易に同定できることを必要とする、現代の合衆国農業庁（ＵＳＤＡ）検査官によってモニターできない。これらの標的組織は、現在腎臓、肝臓、筋肉および脂肪と定義されており；いずれかの食用組織における注射部位は、注射が筋肉内であるか皮下であるかにかかわらず、注射部位は常には薬物残留物に関して容易に同定できず、境界がはっきりせず、または均一ではないので、標的組織に対する基準を満たしていない。

標的組織として許容されない、注射部位残留物を有する抗生物質に対する唯一の代替法は、残留物枯渇をそれに関してモニターすべき代用標的部位を用いることである。その場合、代用標的組織は、潜在的に安全でない残留物が残存する組織ではなく、むしろ、組織における全ての他の薬物残留物が安全なレベルまで低下する薬物投与後時間まで残留物をモニターすることができる領域および／または均一な組織である。それは、代用標的組織であるので、本質的には、注射部位用の代用として用いられるゆえに組織の安全な濃度にペナルティーを課す、毒物学的研究および食品商品価値から安全であると決定されるよりもかなり低い濃度まで残留物は減少しなければならない。

セフチオフル結晶遊離酸滅菌油懸濁液（ＣＣＦＡ−ＳＳ）は徐放性セフチオフル製品であり、これは、注射部位からの延長された吸収を提供し、かくして、動物における細菌病の単一注射処置を供する。注射部位からの薬物の延長された吸収は、注射部位が、その間に全ての他の組織における濃度が検出できないレベルまで減少する最長の時間（数週間）最高濃度の薬物残留物を含むようにする。これは、代用標的細胞の使用をこの抗生物質に不可能とする。これは、セフチオフル結晶遊離酸に独特なものではなく、むしろすべての徐放性注射化合物に共通している。かくして、１つの共通する代替法は、食品生産動物の食用死体に残存する注射部位残留物の結果として、前記した代用組織アプローチを利用してきた。より最近の代替法は、共通に譲渡されたBrownの米国特許第６,０７４,６５７号（２００１年６月１３日）の開示に従い、動物の耳の後部に抗生物質を皮下注射してきた。

国際特許公開番号ＷＯ９４／２０５０５（１９９４年９月１５日）は、ＣＣＦＡ、その製造および投与方法を開示する。その公開における、動物の食用組織中、またはその上における筋肉内（ＩＭ）または皮下（ＳＣ）注射によってＣＣＦＡをウシに投与したことを記載する。該公開の第１０ページでは、それは、米国特許第５,０７９,００７（１９９２年１月７日）に開示された抗生物質インプラント、および米国特許第４,９０２,６８３号（１９９０年２月２０日）に例示された種々の医薬投与形態に言及している。

ウシ呼吸器系病（ＢＲＤ）およびブタ呼吸器系病（ＳＲＤ）のごとき細菌病の治療のための頸、側膜、耳の後部または死体の食用組織部分の他の皮下部位における抗微生物処方（例えば、セフチオフル結晶遊離酸滅菌懸濁液）の皮下注射による投与が知られている。固体投与インプラントとしてのホルモンの皮下耳（すなわち、耳）投与が知られている。抗生物質のインプラントは知られているが、典型的には、食品生産動物の食用組織に筋肉内投与される。小容量のワクチンがイヌおよびブタの耳に首尾よく経皮投与されてきた。ブタにおいても、診断アレルゲンおよび小容量のワクチンが耳の背側部分または後部に皮下投与されてきた。耳の後部におけるセフチオフル結晶遊離酸滅菌懸濁液の皮下注射を開示する。

発明の概要
本発明の目的は、前記した問題の１以上を解決することにある。
従って、本発明の１つの態様は、動物の耳介と頭蓋との接合部にて抗生物質を皮下投与する工程を含み、それを必要とする動物に抗生物質を投与する方法である。
本発明のさらなる態様および利点は、添付の請求の範囲と組み合わせて、以下の詳細な記載をレビューすることにより当業者に明らかであろう。本発明を種々の形態にて具体例を示すが、以下に記載する開示は例示的なものであって、ここに記載する特別な具体例に本発明を限定する意図ないという理解のもとで、本発明の特別な具体例である。

発明の詳細な記載
本発明は、動物の耳介と頭蓋との接合部にて抗生物質を皮下注射することを含む、それを必要とする動物に抗生物質を投与する方法に指向される。
本発明による方法においては、動物の耳介と頭蓋との接合部が皮下注射による抗生物質の投与のために選択される。好ましい具体例においては、特に、抗微生物滅菌懸濁液が耳介と頭蓋との接合部で皮下注射され、ここに記載する方法においては、注射部位の（残留物の観点からの）十分な量の耳が屠殺場において除去される。
さらに、本明細書中に開示した方法に従っての、動物の頭蓋と耳介との接合部での特異的な投与は、投与の容易性の追加の利点、特に、（例えば、牧場でロープをかけ、倒した場合に）おもがい、または締めつけ誘導路のごとき拘束メカニズムの使用なくして動物に抗生物質を投与する能力を提供する。

本明細書中で用いる「動物」は、限定されるものではないが、ウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギを含む。
本明細書中に開示する方法に従い、抗生物質は頭蓋と耳介（例えば、耳介軟骨）との接合部に沿ったいずれかの地点、好ましくは、該接合部の背後端半分内に注射される。図１および２は本発明による好ましい投与方法を目に見えるように示したものであり、ここに、接合部は頭蓋と耳介の接合部の背後端部分におけるものである。好ましくは、注射で用いる針は、頭蓋と耳介の接合部の後側１／４から吻側（すなわち、鼻に向けて、図２参照、ガイドライン「Ａ−Ｂ」）に向けられる。動物がウシから選択される場合、好ましくは、注射は頸部耳介（浅、中、および深）筋肉に対して後側であり、外耳道に対して腹側にある耳下唾液腺に対して背後側である。

本発明による１つの好ましい方法においては、動物がウシから選択される場合、注射は、シリンジ、反復インジェクター、多用量シリンジ等のごときデバイスに取り付けられた滅菌針（例えば、１６ゲージ（Ｇ）、１．５ないし２．０ｃｍ）（３／４インチ）を用いて頭蓋と耳介との接合部にて皮下投与される。針は抗舟状窩表面の基部近くの耳介軟骨の基部側端部にて、耳介軟骨の耳甲介隆起に対して後側に向けられ、耳の後側から吻側に向けられる。好ましくは、注射は頸部耳介筋肉に対して後側であって、耳下唾液腺に対して背後側である。これらの解剖学的仕様は、ウシ以外に他の種に適用可能であるが、種間でわずかな変形は起こり得る。一旦針が十分に挿入されると、薬物投与者はシリンジプランジャーを後方に引いて、針が血管内にないことを保証できる。皮下組織において、一旦適当な容量の注射用抗生物質が針から排出されれば、引き続いて針を引き抜く。好ましくは、直接的圧力を針挿入点に適用して、注射されて物質の逆流を最小化する。

針は皮膚に対して平行に挿入される必要はないが（例えば、好ましい具体例においては、皮膚に対して垂直に注射される）、該方法は、短い針の長さおよび注射部位の位置のため依然として皮下注射と考えられる。
投与に先立ち、締めつけ誘導路でのあご台／頭部安定具、おもがい、または端網のごとき拘束メカニズムを用いて動物の頭部を安定化させる（すなわち、拘束される）。有利には、本明細書中に開示した抗生物質の注射はそのような装置の使用なくして投与を可能とする。かくして、たとえば、家畜ウシを牧場でロープをかけ、倒すことができ、標的注射部位の耳を、針を保持しない手で握って、動物の頭部を安定化させることができ、針を保持する手を用いて、頭蓋と耳介の接合点において針の注入および抗生物質の送達（例えば、排出）を行うことができる。

針注入は送達の好ましい方法であるが、シリンジ、自動シリンジ、反復用量シリンジ、および注射ガンの使用も同様に用いることができる。
本明細書中に開示する方法で用いるのに適した１つの抗生物質はセフチオフル結晶遊離酸（ＣＣＦＡ）であり、これは以下の式Ｉ：

を有し、セフチオフルとして通常は知られた化合物の結晶形態であり、より適切な名称は７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ］アセトアミド］−３−［（フル−２−イルカルボニル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸である（７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（２−フラニルカルボニル）チオメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−１−カルボン酸ともいう）。ＣＣＦＡ、ならびにそれを含む処方およびその製造方法は、ここに引用してここに全開示を援用する国際特許公開番号ＷＯ ９４／２０５０５（１９９４年９月１５日、特に８ないし１４ページ）に記載されている。

セフチオフル結晶遊離酸滅菌油懸濁液（ＣＣＦＡ−ＳＳ）（１００ｍｇ／ｍｌおよび２００ｍｇ／ｍｌ）は、注射部位からの延長された吸収を提供し、かくして、動物における細菌病の単一注射治療を供する徐放性セフチオフル処方である。ＣＣＦＡ−ＳＳは、Mannheimia spp.（すなわち、Pasteurella haemolytica）、Pasteurella multicidaおよびHaemophilus somnusのごとき、セフチオフルに感受性の微生物に関連するウシ呼吸器系病の細菌成分の治療のためにウシで用いられる処方箋製品である。加えて、ＣＣＦＡ−ＳＳは、Actinobacillus pleuropneumoniae、Streptococcus suisおよびS.parasuis、ならびにP.multocidaのごとき、セフチオフルに感受性の微生物に関連するブタ呼吸器系病の細菌成分の治療のためにブタで用いられる処方箋製品である。

他の抗菌剤は、本明細書中に開示された方法に従って投与することができる。これらの注射可能な抗生物質は以下の：プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、セフチオフル結晶遊離酸（ＣＣＦＡ）、セフチオフル塩酸塩、アンピシリン三水和物およびアモキシシリン三水和物のごとき貧水溶性抗微生物剤の注射懸濁液；オキシテトラサイクリン、エリスロマイシン、タイロシン、ティルミコシンおよびフロルフェニコールのごとき貧水溶性抗微生物剤の徐放性非−水性溶液；およびエンロフロキサシン、ダノフロキサシンおよびプレマフロキサシンのごとき双性イオン抗微生物剤の注射溶液を含む。細菌感染を治療するのに有効なこれらの抗生物質の量は当業者に明らかであろう。ここに引用して援用するこれらの抗生物質の認可された形態、用法および投与量の例は、Veterinary Pharmaceuticals and Biologicals, 第１０版(1997) Veterinary Medicine Publishing Group, Lenexa, Kansas(括弧中で示したページ数）：プロカインペニシリン（ページ４２２、４９２および６７４−７５）、ベンザチンペニシリン（ページ４２２、４９２および６７５）、セフチオフル塩酸塩（ページ５５０−５１）、アンピシリン三水和物（ページ６８４）、アモキシシリン三水和物（ページ４２７−２８）、オキシテトラサイクリン（ページ６１７−１８および６２２）、エリスロマイシン（ページ５４７−４８）、タイロシン（ページ７７３）、ティルミコシン（ページ６３０）、フロルフェニコール（ページ６５２）およびエンロフロキサシン（ページ４４８−４９）に表れる。ここに引用して援用する米国特許第５，５６３，１５５号（１９９６年１０月８日）は、プレマフロキサイシンを含めたキノロン−タイプの抗菌剤を記載する。ＣＣＦＡの有効投与範囲は、単一の注射として耳の基部に皮下注射する場合、１．１ｍｇＣＥ（セフチオフル当量）／ｋｇＢＷ（体重）ないし８．８ｍｇＣＥ／ｋｇＢＷである。好ましくは、投与範囲は、毎日、４．４ｍｇＣＥ／ｋｇＢＷないし６．６ｍｇＣＥ／ｋｇＢＷである。本発明による方法を用いて、典型的には、１ｍｌないし１５ｍｌのごときこれらの抗生物質処方の大きな量または容量を送達することができる。

ウシの頭蓋と耳介との接合部におけるＣＣＦＡの皮下注射は、耳でかなり除去される注射部位からの薬物の徐放を提供し、従って、これはヒト食品安全性の関心を低下させるであろう。現在、ウシの耳は、ＵＳＢＡ規制に従い合衆国政府によって食用とは考えられておらず、耳の基部を含めた耳が屠殺に際してウシから除去される。かくして、毒物学的研究および食品消費因子から安全であると見なされる組織における濃度を用いて、他の組織を標的組織として用いることができる。このシナリオを用い、全ての食用組織における残留物は、投与から数分以内にＦＤＡ／ＣＷＭによって各組織で決定された安全濃度未満であるので、ＣＣＦＡは短い屠殺取出時間を有する。これは消費者の観点から多大な利点である。なぜならば、該方法は牧場で容易に用いることができ、該動物を屠殺するのに長時間待つ必要がないからである。さらに、該方法はかなりの消費者の安全性への寄与を提供する。なぜならば、徐放性注射製品からの実質的な薬物残留物の場所、すなわち、注射部位は、ヒトによって消費されない組織にあるからである。

注射用の位置としての耳介および頭蓋の接合部を用いるＣＣＦＡのウシへの投与は、耳の後部の中央の三分の一における投与と治療的同等性を提供すると予測される。
また、ＣＣＦＡは、ほぼ同一の位置および到達処理の時間で投与される成長促進ステロイドインプラントと組合せて、到達処理またはＢＲＤの治療において（通常は飼育場滞在において初期）耳介および頭蓋の接合部において皮下投与することもできる。有利には、本明細書中に開示された方法による投与は牧場で行うことができる。
同様の利点および結果が、前記にて十分に記載したごとく、それを必要とする動物へのＣＣＦＡおよび他の抗生物質を投与するのに本発明の方法を用いることから予測される。

実施例
実施例１−食用組織における残留物減衰
単一注射として６．６ｍｇＣＥ／ｋｇＢＷの投与量にて、２００ｍｇセフチオフル当量／ｍＬ処方の濃度で、滅菌１６Ｇ３／４−インチ（２．５ｃｍ）針を用い、ＣＣＦＡ滅菌懸濁液を４２Ａｎｇｕｓ交雑種牛肉用６ないし１２月齢のウシ（２４２ｋｇないし３４２ｋｇ）の耳介および頭蓋の接合部に投与した。ＣＣＦＡ−ＳＳの投与から１２、２４、４８、７２、９６、１２０および２４０時間後に、ウシを屠殺用の６匹（雄３匹および雌３匹）の７つの屠殺群にランダムに割り当てた。２４０時間屠殺群からの薬物投与に先立ち、および薬物投与から１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８および２４０時間後に、血液試料を得た。剖検に際し、非食用耳組織をルーチン的屠殺用プラクティスを用いて除去し、次いで、除去した非食用組織（「注射部位」組織）に隣接する食用組織を収穫した。非食用組織は耳軟骨および唾液腺組織を含み、それは、「注射部位」組織試料には含めなかった。

食用「注射部位」組織における平均残留物濃度は投与から１２時間後に１７８．８μｇＣＥ／ｇであり、投与から４８時間後に４０５．９μｇＣＥ／ｇにてピークとなり、次いで、投与から２４０時間後に２８．４μｇＣＥ／ｇまで減少した。注射抗生物質処方は耳の中央の三分の一で投与する場合、食用死体に残る注射部位残留物よりも高く、残留物は、首において皮下注射後にかなり低い。これは、注射部位における実質的割合の残留物が耳の非食用組織と共に除去されるからである。血漿中０．２μｇ／ｍＬを超えて残るセフチオフルおよびデスフロイルセフチオフル−関連残留物の濃度の平均持続は２３８時間であった。腎臓残留物は、耳の後部側の中央三分の一における皮下投与の後に観察されたのと同様に減衰する。双方の場合、平均残留物値は決して３μｇＣＥ／ｇを超えず、注射から５および１０日の間の後には０．５μｇＣＥ／ｇまで減少する。

ＰＫ分析の結果は、WINNONLINソフトウェアを用いて行った。ＰＫパラメーターＡＵＣ_{０−ＬＯＱ}およびｔ_＞0.2,modelは、各々、４１４（±６６．４）μｇ・ｈ／ｍＬおよび２３８（±１７．９）時間の見積もり平均値を有した。比較により、後部耳の中央第３番目の皮下注射を用いて、ＡＵＣ_{０−ＬＯＱ}は平均して３７６μｇｈ／ｍＬであり、他方、ｔ_＞0.2,modelは平均して１８３時間であった。これらの結果は投与２ヶ月の予測された治療同等性と合致する（後部耳の中央三分の一−対−耳介と頭蓋との接合部）。
理解の明瞭性のためにこれまでの記載を掲げたが、不必要な限定はそれから理解すべきでなく、本発明の範囲内にある修飾は当業者に明らかである。

図１は、動物の左耳介と頭蓋との接合部の背後側部分で挿入された針を示す、本発明の１つの具体例による抗生物質を投与する方法を示す。 図２は、好ましい具体例による注射の角度についての参照線と共に、動物の左耳介と頭蓋との接合部の背後部部分に挿入された針を示す本発明による抗生物質を投与する方法のもう１つの模式図である。

Claims (19)

1. 非ヒト動物の耳介と頭蓋との接合部にて抗生物質を皮下注射する工程を含むことを特徴とする、それを必要とする該動物において細菌感染を治療または予防するのに有効な量の抗生物質を投与する方法。
2. 該動物がウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギよりなる群から選択される請求項１記載の方法。
3. 該注射が該接合部の背後部側半分内である請求項２記載の方法。
4. 該動物がウシから選択され、抗生物質を頸部耳介筋の後側であって耳下唾液腺の背後側に注射することを含む請求項２記載の方法。
5. 抗生物質が処方されたものである請求項１記載の方法。
6. 該処方が滅菌油懸濁液である請求項５記載の方法。
7. 該処方の注射容量が約１ｍｌないし約１５ｍｌである請求項６記載の方法。
8. 該抗生物質が単一のシリンジ針で注射される請求項１記載の方法。
9. 該抗生物質がプロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、セフチオフル結晶遊離酸、セフチオフル塩酸塩、アンピシリン三水和物、アモキシシリン三水和物、オキシテトラサイクリン、エリスロマイシン、タイロシン(tylosin)、ティルミコシン(tilmicosin)、フロルフェニコール(florfenicol)、エンロフロキサミン(enrofloxacin)、ダノフロキサシン(danofloxacin)、およびプレマフロキサシン(premafloxacin)よりなる群から選択される請求項１記載の方法。
10. 該抗生物質が７−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（フル−２−イルカルボニル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸である式Ｉ：
    

    

    の結晶セフチオフル遊離酸である請求項９記載の方法。
11. 該セフチオフル結晶遊離酸が滅菌油懸濁液におけるものである請求項１０記載の方法。
12. 細菌感染がウシ呼吸器系病またはブタ呼吸器系病である請求項１１記載の方法。
13. セフチオフル結晶遊離酸の量が約１．１ないし約８．８ｍｇ／ｋｇ体重である請求項１２記載の方法。
14. セフチオフル結晶遊離酸の量が約４．４ないし約６．６ｍｇ／ｋｇ体重である請求項１３記載の方法。
15. 非ヒト動物の耳介と頭蓋との接合部に液体形態の抗生物質を皮下注射する工程を含むことを特徴とする、それを必要とする該動物において細菌感染を治療または予防するのに有効な量の抗生物質を投与する方法。
16. 該抗生物質が注射溶液または注射懸濁液の形態である請求項１５記載の方法。
17. 拘束メカニズムを使用することなく非ヒト動物の頭部を安定化させ；次いで、
    該動物の耳介と頭蓋との接合部にて抗生物質を皮下注射する；
    工程を含むことを特徴とする、それを必要とする該動物において細菌感染を治療または予防するのに有効な量の抗生物質を投与する方法。
18. 該安定化工程が、該動物を倒し、次いで、手で該動物の注射部位の耳を握ることを含む請求項１７記載の方法。
19. 該抗生物質が注射溶液または注射懸濁液の形態である請求項１７記載の方法。

Images