-
Hintergrund der Erfindung
-
Gebiet der Erfindung
-
Die
Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Verabreichung eines
Arzneistoffs an ein Tier, wie Rinder, Schweine, Schafe und Ziegen,
und insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren der subkutanen
Injektion eines Antibiotikums an einem Tier.
-
Kurze Beschreibung
verwandter Technologie
-
Die
Injektion vieler Antikörper
produziert eine Reizung und potentiell illegale Arzneistoffrückstände an der
Injektionsstelle von Nahrungsmittel produzierenden Tieren. Die derzeitige
Praxis bei Rindern orientiert sich in Richtung einer Änderung
von einer intramuskulären
Injektion von Arzneistoffen und Vakzinen, die sowohl eine Reizung
als auch mögliche
Arzneistoffrückstände in verzehrbarem
Fleisch zurücklässt, zu
subkutaner Injektion, die diese unerwünschten Ereignisse an der Oberfläche des
Tierkörpers
bei Rindern platziert. Da die Haut von Rindern beim Schlachten entfernt
wird, sind die Injektionsstellen potentiell sichtbar und sie werden aus
dem Tierkörper
herausgeschnitten. Selbst wenn dies nicht erfolgt, wird das verzehrbare
Fleisch nicht geschädigt,
da die Injektion nicht in Muskeln erfolgt. Dennoch verbleiben auch
bei subkutaner Verabreichung eine Reizung der Injektionsstelle und
potentiell störende
Arzneistoffrückstände immer
noch in einem verzehrbaren Bereich des Tierkörpers, d. h. der Oberfläche des
Tierkörpers
selbst.
-
Ferner
können
etwaige störende
Arzneistoffrückstände an der
Injektionsstelle durch derzeitige Inspektoren des United States
Department of Agriculture (USDA), die ein "Zielgewe be" zur Rückstandsüberwachung, das homogen Arzneistoffrückstände enthält und für den Laien
immer ohne weiteres identifizierbar ist, benötigen, nicht überwacht
werden. Diese Zielgewebe sind nun als die Niere, Leber, Muskeln
und Fett festgelegt; und eine Injektionsstelle in einem beliebigen
verzehrbaren Gewebe, ungeachtet dessen, ob die Injektion intramuskulär oder subkutan
ist, verfehlt die Kriterien für
ein Zielgewebe, da die Injektionsstelle nicht immer ohne weiteres
identifizierbar, abgrenzbar oder homogen in Bezug auf Arzneistoffrückstände ist.
-
Die
einzige Alternative für
Antibiotika, die Injektionsstellenrückstände, die als Zielgewebe inakzeptabel sind,
aufweisen, ist die Verwendung von Surrogatzielgewebe, mit dem die
Rückstandsabreicherung überwacht wird.
In diesem Fall ist das Surrogatzielgewebe nicht das Gewebe, in dem
potentiell nicht sichere Rückstände sitzen,
sondern das umgrenzte und/oder homogene Gewebe (in Bezug auf auftretende
Arzneistoffrückstände), für das Rückstände bis
zu dem Zeitpunkt nach einer Arzneistoffverabreichung überwacht
werden können,
an dem alle anderen Arzneistoffrückstände in Geweben
auf sichere Konzentrationen abnehmen. Da es ein Surrogatzielgewebe
ist, müssen
Rückstände auf
viel niedrigere Konzentrationen abnehmen als diejenigen, die für dieses
Gewebe aufgrund von toxikologischen Untersuchungen und Nahrungsaufnahmewerten
als sicher bestimmt wurden, was im Wesentlichen die sichere Konzentration
dieses Gewebes benachteiligt, da es als Surrogat für die Injektionsstelle
verwendet wird.
-
Eine
sterile Ölsuspension
der kristallinen freien Säure
von Ceftiofur (CCFA-SS) ist ein Ceftiofurprodukt mit nachhaltiger
Freisetzung, das eine längere
Absorption von einer Injektionsstelle aus ergibt und daher eine einzige
Injektionsbehandlung bakterieller Erkrankungen bei Tieren bietet.
Die längere
Absorption des Arzneistoffs von der Injektionsstelle aus bewirkt,
dass die Injektionsstelle die höchste Konzentration
an Arzneistoffrückständen über einen
sehr langen Zeitraum (mehrere Wochen) enthält, wobei die Konzentration
in allen anderen Geweben während
dieses Zeitraums auf nicht detektierbare Konzentrationen abnimmt.
Dies macht die Verwendung eines Surrogatzielgewebes für dieses
Antibiotikum unmöglich.
Dies gilt nicht nur singulär
für die kristalline
freie Säure
von Ceftiofur, sondern gilt allgemein für alle injizierbaren Verbindungen
mit nachhaltiger Freisetzung. Daher bestand eine übliche Alternative
darin, den oben beschriebenen Surrogatgewebeansatz infolge von Injektionsstellenrückständen, die
bei dem verzehrbaren Tierkörper
von Nahrungsmittel produzierenden Tieren verbleiben, zu verwenden.
Eine jüngere
Alternative war die subkutane Injektion des Antibiotikums in das
hintere Ohr des Tiers gemäß den Lehren
des US-Patents 6 074 657 des gleichen Inhabers Brown (13. Juni 2001).
-
Die
internationale Patentveröffentlichung
WO 94/20505 (15. September 1994) offenbart CCFA, deren Herstellung
und ein Verabreichungsverfahren. Die Beispiele in dieser Veröffentlichung
beschreiben, dass Rindern CCFA durch intramuskuläre Injektion (IM) oder subkutane
Injektion (SC) entweder in oder auf verzehrbaren Geweben der Tiere
verabreicht wurde. Auf Seite 10 der Veröffentlichung werden Antibiotikaimplantate
gemäß der Offenbarung
in US-Patent 5 079 007 und verschiedene pharmazeutische Dosierungsformen,
die als Beispiele in US-Patent 4 902 683 angegeben sind, angegeben.
-
Die
Verabreichung einer antimikrobiellen Formulierung (beispielsweise
eine sterile Suspension der kristallinen freien Säure von
Ceftiofur) durch subkutane Injektion in den Nacken, die Flanke,
das Hinterteil oder das Ohr oder andere subkutane Stellen an den
verzehrbaren Gewebebereichen des Tierkörpers zur Behandlung bakterieller
Erkrankungen, wie Rinderatemwegserkrankung (BRD) und Schweineatemwegserkrankung (SRD),
ist bekannt. Die subkutane Aura (d. h. Ohr) verabreichung von Hormonen
als feste Dosisimplantate ist bekannt. Implantate von Antibiotika
sind bekannt, werden jedoch typischerweise intramuskulär in die
verzehrbaren Gewebe des Nahrungsmittel produzierenden Tiers verabreicht.
Vakzine eines kleinen Volumens wurden erfolgreich intradermal in
das Ohr von Hunden und Schweinen verabreicht. Ebenfalls bei Schweinen
wurden diagnostische Allergene und ein Vakzin in kleinen Volumina
subkutan in den dorsalen Teil oder die Hinterseite des Ohrs verabreicht.
Die subkutane Injektion einer sterilen Suspension der kristallinen
freien Säure
von Ceftiofur in das hintere Ohr wurde offenbart.
-
Die
WO 98/41207 offenbart die Verabreichung von Antibiotika an Tiere
durch subkutane Injektion am hinteren Ohr des Tiers. Ein Rückhaltemechanismus
wird verwendet.
-
Zusammenfassung
der Erfindung
-
Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Antibiotikum zur Herstellung eines Medikaments
zur Verwendung bei der Behandlung oder Prävention einer bakteriellen
Infektion bei einem Tier durch subkutane Injektion des Medikaments
an der Verbindungsstelle einer Ohrmuschel mit dem Schädel des
Tiers verwendet.
-
Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
-
1 zeigt
eine Nadel, die im dorsocaudalen Bereich der Verbindungsstelle der
linken Ohrmuschel mit dem Schädel
eines Tiers eingeführt
wird.
-
2 zeigt
eine Nadel, die im dorsocaudalen Bereich der Verbindungsstelle der
linken Ohrmuschel mit dem Schädel
eines Tiers eingeführt
wird, mit einer Bezugslinie für
den Injektionswinkel gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform.
-
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
-
Gemäß der Erfindung
wird die Verbindungsstelle einer Ohrmuschel mit dem Schädel eines
Tiers zur Verabreichung eines Antibiotikums durch subkutane Injektion
gewählt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird
eine antimikrobielle sterile Suspension subkutan in die Verbindungsstelle
einer Ohrmuschel mit dem Schädel
injiziert. Bei den hier offenbarten Verfahrensmaßnahmen wird eine ausreichende
Menge (vom Rückstandsstandpunkt
aus) der Injektionsstelle mit dem Ohr im Schlachthaus entfernt.
-
Eine
spezifische Verabreichung an der Verbindungsstelle einer Ohrmuschel
mit dem Schädel
eines Tiers ergibt den zusätzlichen
Vorteil einer leichten Verabreichung, insbesondere die Fähigkeit,
das Antibiotikum dem Tier ohne die Verwendung eines Rückhaltemechanismus,
wie eines Kopfgatters oder einer Pressbahn, (beispielsweise bei
Einfangen mit Lasso und Hunden auf der Weide) zu verabreichen.
-
Der
hier verwendete Ausdruck "Tiere" umfasst, ohne hierauf
beschränkt
zu sein, Rinder, Schweine, Schafe und Ziegen.
-
Gemäß der Erfindung
wird das Antibiotikum an einem beliebigen Punkt längs der
Verbindungsstelle einer Ohrmuschel (beispielsweise des Ohrknorpels)
mit dem Schädel,
vorzugsweise innerhalb der dorsocaudalen Hälfte der Verbindungsstelle
injiziert. 1 und 2 zeigen
optische Darstellungen einer bevorzugten Verabreichung gemäß der Erfindung,
wobei die Verbindungsstelle im dorsocaudalen Bereich der Verbindungsstelle
einer Ohrmuschel mit dem Schädel
ist. Vorzugsweise wird eine zur Injektion verwendete Nadel rostral (d.
h. in Richtung der Nase, siehe 2, Richtlinie "A-B") ausgehend vom caudalen
Viertel der Verbindungsstelle einer Ohrmuschel mit dem Schädel ausgerichtet.
Wenn das Tier aus Rindern gewählt
ist, erfolgt die Injektion vorzugsweise caudal zu den Musculi cervicoauriculares
(Superficialis, Medius und Profundus) und dorsocaudal zu Ohrspeicheldrüse, die
ventral zum Hörkanal
liegt.
-
Wenn
das Tier aus Rindern gewählt
ist, wird die Injektion vorzugsweise subkutan an der Verbindungsstelle
einer Ohrmuschel mit dem Schädel
unter Verwendung einer sterilen Nadel (beispielsweise Nr. 16 (G), 1,5
bis 2,0 cm) (3/4 inch), die an einer Vorrichtung wie einer Spritze,
einer Wiederholinjektionsvorrichtung, einer Mehrfachdosisspritze
und dergleichen angebracht ist, verabreicht. Die Nadel wird caudal
zur Eminentia conchae des Ohrmuschelknorpels am proximalen Ende
des Ohrmuschelknorpels nahe der Basis der Antiscaphaloberfläche gerichtet
und rostral ausgehend von der caudalen Seite des Ohrs ausgerichtet.
Vorzugsweise erfolgt die Injektion caudal zu den Musculi cervicoauriculares
und dorsocaudal zur Ohrspeicheldrüse. Diese anatomischen Spezifikationen
sind für
andere Arten zusätzlich
zu Rindern verwendbar, obwohl leichte Variationen von Art zu Art
erfolgen können.
Sobald die Nadel vollständig
eingeführt
ist, kann die den Arzneistoff verabreichende Person einen Spritzenkolben
zurückziehen,
um sicherzustellen, dass die Nadel nicht in einem Blutgefäß ist. Sobald
die Nadel in dem subkutanen Gewebe ist, wird ein geeignetes Volumen
eines injizierbaren Antibiotikums durch die Nadel ausgetrieben und
die Nadel anschließend
herausgezogen. Vorzugsweise wird direkter Druck auf die Nadeleinführungsstelle
ausgeübt,
um ein Zurückfließen des
injizierten Materials zu minimieren.
-
Obwohl
die Nadel nicht parallel zur Haut eingeführt werden muss (beispielsweise
wird in bevorzugten Ausführungsformen
senkrecht zur Haut injiziert), wird das Verfahren immer noch als
subkutane Injektion wegen der kurzen Nadellänge und der Position der Injektionsstelle
betrachtet.
-
Vor
der Verabreichung kann der Kopf des Tiers unter Verwendung eines
Rückhaltemechanismus,
beispielsweise eines Kinnruhigstellungs-/Kopfstabilisators an einer
Pressbahn, einem Kopfgatter oder einer Halterung, stabilisiert (d.
h. zurückgehalten)
werden. Vorteilhafterweise ermöglicht
die Injekti on eines Antibiotikums, die hier offenbart ist, eine
Verabreichung ohne die Verwendung einer derartigen Vorrichtung.
Daher kann beispielsweise ein Zuchtkalb auf der Weide mit Lasso
und Hunden eingefangen, das Ohr der Zielinjektionsstelle mit der
nicht die Nadel haltenden Hand zur Stabilisierung des Kopfs des
Tiers ergriffen und die die Nadel haltende Hand zur Durchführung der
Injektion der Nadel und Abgabe (beispielsweise Austragung) des Antibiotikums
an der Verbindungsstelle einer Ohrmuschel mit dem Schädel verwendet
werden.
-
Eine
Nadelinjektion ist das bevorzugte Abgabeverfahren, obwohl die Verwendung
von Spritzen, automatischen Spritzen, Wiederholdosisspritzen und
Injektionspistolen ebenfalls auf ähnliche Weise verwendet werden
kann.
-
Ein
weiteres Antibiotikum, das zur Verwendung in einem hier offenbarten
Verfahren geeignet ist, ist die kristalline freie Säure von
Ceftiofur (CCFA), die die folgende Formel I aufweist:
und sie
ist die kristalline Form der üblicherweise
als Ceftiofur bekannten Verbindung, die üblicherweise 7-[2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino)acetamido]-3-[(fur-2-ylcarbonyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure genannt
wird (auch 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-[(2-furanylcarbonyl)thiomethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ene-1-carbonsäure genannt
wird). CCFA sowie diese enthaltende Formulierungen und Verfahren
zu deren Herstellung sind (insbesondere auf den Seiten 8 – 14) in
der internationalen Patentveröffentlichung
WO 94/20505 (15. September 1994) beschrieben.
-
Eine
sterile Ölsuspension
der kristallinen freien Säure
von Ceftiofur (CCFA-SS) (100 mg/ml und 200 mg/ml) ist eine Ceftiofurformulierung
mit nachhaltiger Freisetzung, die eine längere Absorption von der Injektionsstelle
aus ergibt und daher eine einzige Injektionsbehandlung bakterieller
Erkrankungen bei Tieren bietet. CCFA-SS ist ein Verschreibungsprodukt
zur Verwendung bei Rindern zur Behandlung der bakteriellen Komponente
von Rinderatemwegserkrankung, die mit gegen Ceftiofur empfindlichen
Mikroorganismen, wie Mannheimia spp. (d. h. Pasteurella haemolytica),
Pasteurella multicida und Haemophilus somnus, in Verbindung steht.
Ferner ist CCFA-SS ein Verschreibungsprodukt zur Verwendung bei
Schweinen zur Behandlung der bakteriellen Komponente einer Schweineatemwegserkrankung,
die mit Mikroorganismen, die gegen Ceftiofur empfindlich sind, wie
Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis und S. parasuis
und P. multocida, in Verbindung stehen.
-
Andere
antibakterielle Mittel können
gemäß der Erfindung,
die in dieser Schrift offenbart ist, verabreicht werden. Diese injizierbaren
Antibiotika umfassen die folgenden: injizierbare Suspensionen von
kaum in Wasser löslichen
antimikrobiellen Mitteln, wie Procainpenicillin, Benzathinpenicillin,
kristalline freie Säure
von Ceftiofur (CCFA), Ceftiofurhydrochlorid, Ampicillintrihydrat
und Amoxicillintrihydrat; nichtwässrige
Lösungen von
kaum in Wasser löslichen
antimikrobiellen Mitteln mit nachhaltiger Freisetzung, wie Oxytetracyclin,
Erythromycin, Tylosin, Tilmicosin und Florfenicol; und injizierbare
Lösungen
von zwitterionischen antimikrobiellen Mitteln, wie Enrofloxacin,
Danofloxacin und Premafloxacin. Zur Behandlung bakterieller Infektionen
wirksame Mengen dieser Antibiotika sind dem Fachmann üblicher
Erfahrung ohne weiteres klar. Beispiele für zugelassene Formen, Verwendungsmöglichkeiten
und Dosierungen dieser Antibiotika, die hierdurch als Bezug aufgenommen
sind, sind in Veterinary Pharmaceuticals and Biologicals, 10. Auflage
(1997), Veterinary Medicine Publishing Group, Lenexa, Kansas, angegeben
(Seitenzahlen in Klammern angegeben): Procainpenicillin (Seite 422,
492 und 674–75),
Benzathinpenicillin (Seite 422, 492 und 675), Ceftiofurhydrochlorid
(Seite 550–51),
Ampicillintrihydrat (Seite 684), Amoxicillintrihydrat (Seite 427–28), Oxytetracyclin
(Seite 617–18
und 622), Erythromycin (Seite 547–48), Tylosin (Seite 773),
Tilmicosin (Seite 630), Florfenicol (Seite 652) und Enrofloxacin (Seiten
448–49).
Das US-Patent Nr. 5 563 155 (8. Oktober 1996), das hierdurch als
Bezug aufgenommen ist, beschreibt antibakterielle Mittel des Chinolontyps,
die Premafloxacin umfassen. Der wirksame Dosierungsbereich von CCFA
beträgt
1,1 mg CE (Ceftiofuräquivalente)/kg
BW (Körpergewicht)
bis 8,8 mg CE/kg BW, wenn es SC an der Basis des Ohrs als Einzelinjektion
verabreicht wird. Vorzugsweise beträgt der Dosierungsbereich 4,4
mg CE/kg BW bis 6,6 mg CE/kg BW pro Tag. Die Erfindung kann zur
Abgabe der typischerweise großen Mengen
oder Volumina dieser Antibiotikaformulierungen, beispielsweise von
1 ml bis 15 ml, verwendet werden.
-
Die
subkutane Injektion von CCFA an der Verbindungsstelle einer Ohrmuschel
mit dem Schädel
von Rindern ergibt eine nachhaltige Freisetzung des Arzneistoffs
von einer Injektionsstelle aus, die mit dem Ohr weit entfernt ist
und daher von verringertem Sicherheitsbelang für menschliche Nahrung ist.
Derzeit werden die Ohren von Rindern durch die US-Regierung gemäß USDA-Vorschriften
nicht als verzehrbar betrachtet und die Ohren einschließlich der
Ohrbasis von Rindern im Schlachthaus entfernt. Daher können andere
Gewebe als Zielgewebe unter Verwendung der Konzentrationen in diesen
Geweben, die aufgrund von toxikologischen Untersuchun gen und Nahrungsaufnahmefaktoren
als sicher erachtet werden, verwendet werden. Unter Verwendung dieses
Szenariums kann CCFA eine kurze Schlachthausentzugszeit aufweisen,
da Rückstände in allen
verzehrbaren Geweben innerhalb von wenigen Tagen nach der Verabreichung
unter den sicheren Konzentrationen, die für jedes Gewebe durch FDR/CVM
bestimmt wurden, liegen. Dies ist ein großer Vorteil vom Verbraucherstandpunkt
aus, da eine Verabreichung ohne weiteres auf der Weide erfolgen
kann und es nicht notwendig ist, einen längeren Zeitraum bis zum Schlachten
der Tiere abzuwarten. Ferner ergibt die Erfindung signifikante Verbrauchersicherheitsattribute,
da der Ort wesentlicher Arzneistoffrückstände von injizierbaren Produkten
mit nachhaltiger Freisetzung, d. h. die Injektionsstelle, im Gewebe
liegt, das von Menschen nicht aufgenommen bzw. verbraucht wird.
-
Es
wird angenommen, dass die Verabreichung von CCFA an Rinder unter
Verwendung der Verbindungsstelle einer Ohrmuschel und des Schädels als
Ort zur Injektion therapeutische Äquivalenz zur Verabreichung
im mittleren Drittel des hinteren Ohrs ergibt.
-
CCFA
kann auch SC an der Verbindungsstelle einer Ohrmuschel und des Schädels entweder
bei der Ankunftsbehandlung oder zur Behandlung von BRD (üblicherweise
früh im
Zuchtstadium) in Kombination mit wachstumsfördernden Steroidimplantaten,
die an der näherungsweise
gleichen Stelle und zum gleichen Zeitpunkt bei der Ankunftsbehandlung
verabreicht werden, verabreicht werden. Vorteilhafterweise kann
eine Verabreichung auf der Weide durchgeführt werden.
-
Ähnliche
Vorteile und Ergebnisse werden durch die Verwendung der Erfindung
zur Verabreichung von CCFA und anderen Antibiotika an diese benötigende
Tiere, die oben vollständig
beschrieben wurde, erwartet.
-
Beispiele
-
Beispiel 1 – Rückstandsverringerung
in verzehrbaren Geweben
-
Eine
sterile Suspension von CCFA wurde an der Verbindungsstelle einer
Ohrmuschel und des Schädels
von 42 Angus-Zuchtrindern
eines Alters von 6 – 12
Monaten (242 kg bis 342 kg) unter Verwendung einer sterilen 16G
3/4-inch (2,5 cm)-Nadel
mit einer Konzentration von 200 mg Ceftiofur-Äquivalenten/ml
der Formulierung mit einer Dosis von 6,6 mg CE/kg BW als Einzelinjektion
verabreicht. Zwei zusätzliche
Rinder dienten als unbehandelte Kontrollen. Die Rinder wurden willkürlich 7
Schlachtgruppen von 6 Rindern (3 männliche und 3 weibliche) zum
Schlachten nach 12, 24, 48, 72, 96, 120 und 240 h nach der Verabreichung
von CCFF-SS zugeordnet. Blutproben wurden vor einer Arzneistoffverabreichung
und 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 und 240 h nach der Arzneistoffverabreichung
von der 240-h-Schlachtgruppe erhalten. Bei der Nekropsie wurden nicht
verzehrbare Ohrgewebe unter Verwendung von Routineschlachthauspraktiken
entfernt und verzehrbare Gewebe angrenzend an die entfernten nicht
verzehrbaren Gewebe (Gewebe der "Injektionsstelle") geerntet bzw. gewonnen.
Nicht verzehrbare Gewebe umfassen Ohrmuschelknorpel und Speicheldrüsengewebe
und sie waren in den Gewebeproben der "Injektionsstelle" nicht enthalten.
-
Die
durchschnittlichen Rückstandskonzentrationen
in dem verzehrbare Gewebe der "Injektionsstelle" betrugen 178,8 μg CE/g 12
h nach der Verabreichung, erreichten einen Spitzenwert mit 405,9
CE/g 48 h nach der Verabreichung, nahmen dann auf 28,4 μg CE/g 240
h nach der Verabreichung ab. Obwohl, wenn injizierbare antibiotische
Formulierungen im mittleren Drittel des Ohrs verabreicht werden,
höhere
als die Rückstände der
Injektionsstelle an dem verzehrbaren Tierkörper verbleiben, sind die Rückstände wesentlich
geringer als nach einer subkutanen Verabreichung in den Nacken.
Der Grund hierfür
liegt darin, dass ein wesentlicher Teil der Rückstände an der Injektionsstelle
mit den nicht verzehrbaren Geweben des Ohrs entfernt wird. Die durchschnittliche
Zeit spanne, während
der die Konzentration von Ceftiofur und mit Desfuroylceftiofur in
Verbindung stehenden Rückständen über 0,2 μg/ml in dem
Plasma blieb, betrug 238 h. Nierenrückstände nehmen in ähnlicher
Weise wie die nach subkutaner Verabreichung im mittleren Drittel
der hinteren Seite des Ohr beobachteten ab. In beiden Fällen übersteigen
mittlere Rückstandswerte
niemals 3 μg
CE/g und sie nehmen zwischen 5 und 10 Tagen nach der Injektion auf
weniger als 0,5 μg
CE/g ab.
-
Die
Ergebnisse von PK-Analysen wurden unter Verwendung von WINNONLIN-Software
erhalten. Die PK-Parameter AUC0-LOQ und
t>0,2,Modell hatten
geschätzte
Mittelwerte von 414 (± 66,4) μg·h/ml bzw.
238 (± 17,9) h.
Zum Vergleich zeigte bei Verwendung subkutaner Verabreichung im
mittleren Drittel des hinteren Ohrs AUC0-LOQ einen
Mittelwert von 376 μg·h/ml,
während
t>0,2,Modell einen
Mittelwert von 183 h hatte. Diese Ergebnisse sind mit der erwarteten
therapeutischen Äquivalenz
der zwei Verabreichungsverfahren (mittleres Drittel des hinteren
Ohrs gegenüber
an der Verbindungsstelle einer Ohrmuschel mit dem Schädel) konsistent.
