TW200526219A - Quinoline intermediates of receptor tyrosine kinase inhibitors and the synthesis thereof - Google Patents
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Description
200526219 九、發明說明： I[考务明所屬《^技員】 發明領域 本發明著重於製備4-取代之啥琳化合物之方法，該化 5 合物係作為受器酪胺酸激酶抑制劑之製造過程中的中間 體，以及著重於用於此方法之中間體化合物。 C n\T 'Jt 發明背景 蛋白質酪胺酸激酶（PTKs)在調整細胞生長及分化上 10具有決定性。PTK之一普通種類為受器酪胺酸激酶 (RTK)。一旦活化，RTK—般透過結合配位體，啟動各種 不同活性的訊息，例如細胞生長及複製。 RTKs包含一較大的PTKs家族，且具有不同的生物活 性。目前，至少已鑑定出19種不同的RTKs亞族。一種此 15 類的亞族為RTKs的“ HER”族，其包括表皮生長因子受器 (EGFR )、ErbB2( HER2 )、ErbB3( HER3 )及 ErbB4( HER4 )。 在特定條件下，因為突變或過度表面的結果，研究已 顯示出此％ RTKs可變為失去調節，結果為無法控制之細 胞增生，其可導致腫瘤生長及癌症（Wilks，A.F.，Adv. 20 Cancer Res·，60, 43 (1993)及 Parsons，J· Τ·; Parsons，S· J·， Important Advances in Oncology, DeVita, V. T. Ed., J. B. LippincottCo·, Phila·，3 ( 1993 ))。舉例而言，ErbB2 致癌 基因之受器激酶產物的過度表現已發現與人類乳癌及卵巢 癌有關（Slamon，D· J·等人，Science，244, 707 ( 1989 )及 200526219
Science，235, 177 ( 1987))。 此外，EGFR激酶之失去調節已發現與表皮樣腫瘤 (Reiss，M·，等人，Cancer Res·，51，6254 ( 1991 ))、乳房腫 瘤（Macias，Α·等人，Anticancer Res·，7, 459 ( 1987))，以 5及涉及其他主要器官之腫瘤（Gullick, W. j·，Brit. Med. Bull.， 47, 87 ( 1991 ))有關。 已知此等RTKs亦涉及腫瘤發展的重要過程，例如細 胞凋亡、血管生成以及轉移。 因此’此等RTKs之抑制劑具有治療癌症及其他以無 10法控制或不正常細胞生長為特徵之疾病的潛在治療價值。 因此，许多目鈾的研九已處理專一性RTK抑制劑作為潛在 抗癌治療藥劑的發展（例如Traxler，P.，Exp. Opin. Then Patents，8，1599( l"8)及 Bridges, A. J·，Emerging Drugs, 3， 279 ( 1998))。 15 已知喹琳衍生物為rtk抑制劑之合成中的重要中間體 化合物。舉例而言，在下述美國專利中，揭露喹啉衍生物 且此等化合物據描述涉及抑制PTK活性：6,288,082 (頒證 曰：2001年9月11曰）以及6,297 258 (頒證曰：2〇〇1年 10月2曰）。 20 此外，習知技術領域中已知許多不同喹啉衍生物之製 備的方法，但此等方法含有嚴重的限制。此類方法中之一 者為熱環化反應（Sabnis，R.W·等人，J· Hetero. Chem·，29, 65 (1992) ; Mehta, N.C·等人，j· Ind chem· Soc·，55(2)，193 (1978) ; Bredereck，H.等人，chem· Ber·，98(4)，1081 200526219 ( 1965); Salon，J·等人，fwChem·，131，293 (2000))。雖 然普遍地被使用，此方法要求高溫條件，其限制該方法在 啥琳及啥琳衍生物之大規模生產上的使用。此方法亦要求 高稀釋條件，其造成生產量的整體降低。再者，熱環化反 5 應的產率一般為50%或更低。 另一限制為許多應用於製備喹啉衍生物的反應經常產 生非所欲的副產物。舉例而言，應用於製備喹啉衍生物的 氯化反應遭遇產生黏稱性焦油及難以清潔及去除的分解產 物的問題，其造成範圍廣泛變化的產率，一般為24至64 10 %。 目前，已有對於製備喹啉衍生物之其他方法的研究。 此類方法中之一涉及使用微波輔助方法，以供由芳族胺製 備喹諾酮。（Dave, C· G·等人，Ind· J. Chem·，41B，650 (2002))。然而，此等新方法亦遭遇與前述相同之限制問 15 題，例如高溫條件的需求。 因此，對於使用於RTK抑制劑之新穎喹啉化合物，以 及在無前述限制下製備此類喹啉化合物的方法仍有需要。 尤其，需要毋須高溫條件之製備此類喹淋化合物的方法。 C發明内容】 20 發明概要 本發明關於製備4-取代之喧琳化合物，其係在RTK抑 制劑之製造上作為中間體，以及關於應用於此等方法中的 中間體。 因此，在一方面，本發明為製備4-取代之喹啉化合物 200526219 之方法，該方法包含下述步驟： 使下述式(II)之化合物與式POLG、之試劑反應，其中 LG’為鹵素
Ri PG.
、A CN,
、LG
G R4 (II) 以提供式（I)之化合物：
PG LG·· r4 (I)
5 其中LG為選自於嗎啉、o-甲磺醯基、o-甲苯磺醯基、三氟 曱基績酸鹽所組成之組群的離去基；LG”為選自於嗎°林、 〇-曱磺醯基、〇-甲苯磺醯基、三氟甲基磺酸鹽，或i素所組 成之組群的離去基；PG為選自於醯基、CH30C(0)-、 EtOC(O)-、9-芴曱氧羰基（Fmoc)、三氟乙醯胺、2,2,2-三 10 氯乙氧羰基（Troc)、P-曱氧基笨甲醯甲氧羰基（Phenoc)、 苯曱醯胺、2-三甲基矽烷乙氧羰基（Teoc)及環狀亞胺， 例如苯鄰二曱醯亞胺、順丁烯二醯亞胺及2,5-二甲基吡咯 所組成之組群的保護基；A為0、NR，或S;R為H、烷 基、烯基或炔基；以及G、R]及R4係各自獨立地為氫、鹵 8 200526219 素、1-6個碳原子之烷基、16個碳原子之烯基、2_6個碳 原子之快基、2-6個碳原孑之細氧基、2-6個碳原子之块氧 基、羥甲基、鹵曱基、1-6個碳原之烷醯氧基、3-8個碳原 m. 之烯醯氧基、3-8個碳原孑之炔醯氧基、2-7個碳原子之烷 5醯氧甲基、4-9個碳原子之烯醯氧甲基、4-9個碳原子之炔 醯氧甲基、1-6個碳原子之烷氧基、1-6個碳原子之烷硫基、 1-6個碳原子之烧亞續酸基、1-6個碳原子之燒確驢基、κ 個碳原子之烷磺醯胺基、2-6個碳原子之烯磺醯胺基、2-6 ® 個碳原子之炔磺醯胺基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、 10氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子之烷氧羰基、2-7個碳原 子之烷羰基、苯氧基、苯鄰二曱醯亞胺、苯基、苯氧硫基、 苯曱基、胺基、羥胺基、1-4個碳原子之烷氧胺基、ι_6個 碳原子之烧胺基、2至12個碳原子之二烷胺基、N-烷胺基 甲醯基、N，N-二烧胺基曱酿基、4至12個碳原子之N-烧基 15 稀胺基、6-12個碳原子之N，N-二稀胺基、苯曱胺基、 ,(〇(闩6)2)卩、 / A R7- (C(R6)2)p- N N—(C(R6)2)k - Υ W 、(C(R6)2)P 、 R9R8—C —M— (C(R6)2)k—Y — R7-(C(R6)2)g-Y-、Κ(：(Ι16)2)ρ-]νΐ-(Χ：(Ι16)2)ιτΥ-，或
Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; 20 或Ri及R4係如上述定義，以及G為R2-NH-;或或任 何取代基Ri、R4或G係位在鄰近的碳原子上，則其 可能一起形成二價基團-0-(：(116)2-0 ; 9 200526219 γ為選自於下述基團所組成之組群的二價基團： 立 R6 -(CH2)a——，-Ο- ’ 及-Ν-； R7 為一NR6R6、一OR6、一J、一N(R6)3+，或 —nr6(〇r6); 5 M 為〉NR6、一O—、>N—(C(R6)2)PNR6R6，或 >N—(C(R6)2)p—0R6 ； W為>NR6、一0—，或一鍵結；
Het係選自於下述基團所組成之組群：嗎琳、硫代嗎 琳、硫代嗎琳S-氧化物、硫代嗎琳S,S-二氧化物、六氫°比 10 咬、四氫σ比略、氮丙°定、°比0定、σ米17坐、1，2,3-三σ坐、1,2,4-三。坐、嗟嗤、四氫嗟。坐、四。坐、六氫Π比嗓、ϋ夫喃、嘆吩、 四氫噻吩、四氫ϋ夫喃、二噁烧、1，3-二氧戊環、四氫°比喃， 以及 (0CH2CH20)r
V Η ； 15 其中Het係任擇地在碳原子或氮原子上，以R6來單取 代或雙取代，任擇地在碳原子上以羥基、一N(R6)2，或一OR6 來單取代或雙取代，任擇地在碳原子上以單價基 團一(C(R6)2)sOR6或一(C(R6)2)SN(R6)2來單取代或雙取代， 以及任擇地在飽和碳原子上以二價基團—0— 20 或一 〇(C(R6)2)sO —來單取代或雙取代； R6為氫、1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、 10 200526219 2-6個碳原子之炔基、；1、6個 反原子之環烷基、2-7個碳原 子之烧職、減基（2·7個•子）、苯基，或任擇地以
一或多個鹵素取代之苯基、1-6個碳原子之烷氧基、三氟甲 基、胺基、1-3個碳原子之烷胺基、2—6個碳原子之二烷胺 基、硝基、氰基、疊氮基、_甲基、2-7個碳原子之烷氧甲 基、2-7個碳原子之烷醯氧甲基、1-6個碳原子之烷硫基、 羥基、羧基、2-7個碳原子之烷氧羰基、笨氧基、苯基、笨 氧硫基、苯曱醯基、苯甲基、苯胺基、笨甲胺基、1-6個碳 原子之烷醯胺基，或1-6個碳原子之烷基；其限制條件為 該烯基或炔基部分係經由一飽和碳原子結合至一氮原子咬 氧原子上； 係選自於下述基團所組成之組群：
11 200526219
5
(C(R5)2)u
(C(R5)2)v^\R5
r5 r5
Re
12 200526219
R3係各自獨立地為氫、1-6個碳原子之烷基、羧基、 5 1-6個碳原子之烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子之烷羰基，
/(C(R6)2)P R7—(C(R6)2)p—〈 \—(C(R6)2)r——， X(C(R6)2)p R7-(C(R6)2)S—、 R7—(C(R6)2)P—M—(C(R6)2)r—、R8R9—CH— Μ—(C(R6)2)r—，或 10 Het—(C(R6)2)q—W—(C(R6)2)r—； R5係各自獨立地為氫、1-6個碳原子之烷基、羧基、 1-6個碳原子之烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子之烷羰基， 13 200526219 /(c(r6)2)p R7一(C(R6)2)p—〉一(C(R6)2)r X(C(R6)2)p/ R7-(C(R6)2)S-、 R7—(C(R6)2)p—M—(C(R6)2)r—、 RgR9-CH-M-(C(R6)2)r-、或 5 Het—(C(R6)2)q—W—(C(R6)2)r—； R8及R9係各自獨立地為一(C(R6)2)rNR6R6， 或一(C(R6)2)rOR6 ; J係各自獨立地為氫、氣、氟，或溴； Q為1-6個碳原子之烷基或氫； 10 a=0 或 1 ; g=l-6 ; k=0-4 ；
η 為 0-1 ; m 為 0-3 ; p=2-4 ; q=0-4 ； r=l-4 ; s=l-6 ; u=0-4及v=0-4，其中u+v之總和為2-4 ; 20 x=0-3 ; y=0-l ; z=0-3 ; 14 200526219 或其鹽類。 本發明亦著重於合成下述式(VIII)之化合物的方法
(VIII)， 包含下述步驟： a.使下述式（I)之化合物與式HZ-(CH2)n-X之親核試劑 反應
CN (I);或 b(i).使下述式（II)之化合物與式HZ-(CH2)n-X之親核 試劑反應，
Ri PG.
kLG 、Ανγ^ CN， Η 10 R4 以形成式（ix)之化合物 15 (II)， 200526219
PG
G
Ri
(CH2)n-X N H
(IX);以及 b(ii)·利用式POLG’之試劑環化式（IX)之化合物，以製 造式（VIII)之化合物。 其中 LG、LG，、LG”、PG、A、G、&及 114係如上述 5定義，以及Z可為NR，、0或S，n為Ο*!，以及X可為 3至7個碳原子之環烷基，其可任擇地由一或多個1至6 個碳原子之烷基所取代，或為吡啶基、嘧啶基，或苯環， 其中該吼啶基、嘧啶基，或苯環可任擇地由一選自於下述 基團所組成之組群的取代基所單取代、雙取代或三取代： 10 鹵素、1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個 石反原子之快基、登氮基、1-6個碳原子之經烧基、鹵甲基、 2-7個碳原子之烷氧甲基、2-7個碳原子之烷醯氧甲基、1-6 個碳原子之烷氧基、1_6個碳原子之烷硫基、羥基、三氟甲 基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子之烷氧羰基、2-7個 15碳原子之烷羰基、苯氧基、苯基、苯氧硫基、苯甲醯基、 苯甲基、胺基、1-6個碳原子之炫胺基、2至12個碳原子 之二烷胺基、苯胺基、苯甲胺基、1-6個碳原子之烷醯胺基、 3-8個碳原子之烯醯胺基、3-8個碳原子之炔醯胺基、2-7 個碳原子之羧烷基、3-8個碳原子之燒氧羰烷基、1-5個碟 20 原子之胺烷基、2-9個碳原子之N-烷胺烷基、3_10個碳原 16 200526219 子之N，N-二烷胺燒 個碳原子<Nn —二 個碳原子之N-烷胺烷氧基、3_1〇 或X可A Q 〜烷胺烷氧基，以及巯基及苯甲醯胺基， 』馮8至12個 統，盆中镳’、之又環芳基或雙環雜芳基的環系 的雜原子:二二:有1至4個選自於N、0’AS 或S—Ο鍵結，r :牛為该雙環雜芳基不含〇—〇、s—s， 一選自於下述2及该雙環芳基或雙環雜芳基環可任擇地由 代、：15所組叙組群的取代基解取代、雙取 π —取代或四取 ^ 烷基、2-6個^ ※素、乳基、硫基、1-6個碳原子之 10 15 20 1-6個碳原子之W個碳原子之炔基、疊氮基、 W個碳;^ : 甲基、2·7個碳原子找氧甲基、 個、卜6個碳肝之贱基、Μ 27徊 基、經基、三氟曱基、氰基、確基、竣基、 2_7個碳原子之炫^ 苯芙*卜 凡虱蜮基、2_7個碳原子之烷羰基、苯氧基、 笨氧^基、苯甲醯基、笨甲基、胺基、1-6個碳原子 —土、2至12個碳原子之二烷基胺基、笨胺基、笨曱 —1 6個蚊原之烷醯胺基、3_8個礙原子之烯醯胺基、 個碳原子之㈣胺基、2_7個碳原子之賴基、3·8個 原子之烷氧羰燒基、U個碳原子之胺炫基、2-9個碳原 子之Ν-烷胺烷基、3_1〇個碳原子之Ν，Ν_二烷胺烷基、 個碳原子之队烷胺烷氧基、3-10個碳原子之Ν，Ν-二烷胺烷 氧基、巯基，以及苯曱醯胺基，或χ可為下式之基團： 人 sr 其中A為°比。定基、嘧啶基，或笨環；其中該吼啶基、嘧啶 17 200526219 5 可任擇地由—選自於下述基團所組成之組群的 料基所單取代錢取代：自素]_6個碳料之炫基、26 個碳原子之烯基、2_6個碳原子之絲、疊氮基、16個碳 原子之奴基、⑼基、2_7個Μ子找氧甲基、2_7個 碳原子之烧醯氧曱基、卜6個碳原子之烧氧基、 1-6個碳原 10 15 之烧硫基、經基、三氟甲基、氰基、硝基、縣、2-7個碳 原子之垸氧躲、2_7個碳原子之絲基、苯氧基、苯基、 苯氧石瓜基、苯甲^基、苯甲基、胺基、W個碳原子之烧胺 基2至12個奴原子之二烧胺基、苯基胺基、苯甲胺基、 1-6個碳原子之烷醯胺基、3_8個碳原子之烯醯胺基、3_8 個碳原子之炔醯胺基、2-7個碳原子之羧烷基、3-8個碳原 子之烷氧羰烷基、1-5個碳原子之胺烷基、2_9個碳原子之 Ν-烧胺烧基、3-10個碳原子之Ν，Ν-二烧胺院基、2-9個碳 原子之Ν-烧胺烧氧基、3-10個碳原子之ν，ν_二烧胺炫氧 基、魏基，以及苯甲醯胺基，Τ係鍵合至a之一碳原子且 為：一NH(CH2)m—、一〇(CH2)m—、—S(CH2)m—、一NR( CH2)m—、一(CH2)m—、一(CH2)mNH—、—(CH2)m〇一、 —(CH2)mS—，或一(CH2)mNR—’以及L為未經取代之苯環 或由一選自於下述基團所組成之組群的取代基所單取代、 20 雙取代，或三取代的苯環：鹵素、1-6個碳原子之烷基、2-6 個碳原子之稀基、2-6個碳原子之块基、疊氮基、卜6個碳 原子之羥烷基、函甲基、2-7個碳原子之烷氧甲基、2-7個 碳原子之烷醯氧甲基、1_6個碳原子之烷氧基、1-6個碳原 子之烷硫基、羥基、三氟曱基、氰基、硝基、羧基、2-7個 18 200526219 碳原子之烷氧羰基、2-7個碳原子之烷羰基、笨氧基、苯基、 笨氧硫基、苯曱醢基、苯曱基、胺基、個碳原子之烧胺 基、2至12個碳原子之二烷胺基、笨基胺基、笨甲胺基、 1-6個碳原子之烷醯胺基、3-8個碳原子之烯醯胺基、3-8 5 個碳原子之炔醯胺基、2-7個碳原子之羧烷基、3_8個碳原 子之烧氧羰烷基、1-5個碳原子之胺烷基、2-9個碳原子之 队烧胺燒基、3-10個碳原子之N，N-二烧胺烧基、2-9個碳 原子之N-烷胺烷氧基、no個碳原子之N，N_二烷胺烷氧 基、鲼基，以及苯甲醯胺基，或L可為5-或6-元之雜芳基 10環，其中該雜芳基環含有1至3個選自於N、〇,及S的雜 原子’其限制條件為該雜芳基環不含〇—〇、s—s，或S—〇 鍵結，以及其中該雜芳基環任擇地由一選自於下述基團所 、、且成之組群的取代基所單取代或雙取代：_素、氧基、硫 b 1 6個碳原子之烧基、2-6個碳原子之烯基、2_6個碳 5原T之炔基、疊氮基、1-6個碳原子之羥烷基、_甲基、2_7 山人原子之燒氧甲基、2_7個碳原子之烷醯氧甲基、1-6個 兔原子之垸氧基、K個碳原子之燒硫基、減、三氟甲基、 土硝基、羧基、2-7個碳原子之烷氧羰基、2_7個碳原 2〇美元知基、苯氧基、苯基、笨氧硫基、苯甲酸基、苯甲 、土 ^胺基、Μ個碳原子之烷胺基、2至12個碳原子之二 個# 笨胺基、笨曱胺基、1-6個碳原子之烷醯胺基、3-8 原子、子之烯酏胺基、3~8個碳原子之炔醯胺基、2-7個碳 ” ^ _羧烷基、3-8個碳原子之烷氧羰烷基、丨_5個碳原子 之月女燒基、2·9個碳原子之N-燒胺垸基、3-10個碳原子之 19 200526219 N，N-二烷胺烷基、2-9個碳原子之N-烷胺烷氧基、3-10個 碳原子之Ν,Ν-二烷胺烷氧基、巯基，以及苯曱醯胺基。 在另一方面，本發明為一種用於製備式（I)之4-取代之 喹啉化合物的前述方法的中間體，芳基-2-丙烯醯胺化合 5 物，該芳基-2-丙烯醯胺化合物具有下述式（II)之結構：
Ri PG,
、A
G
R4 (II) 其中LG、PG、A、G、1^及尺4係如上述定義。 I：實施方式3 較佳實施例之詳細說明 根據下述的反應圖或其改良，可容易地製備式⑴、（II) 10 及(VIII)之化合物。在下述反應圖中，LG、LG’、LG”、X、 PG、A、G、Ri及R4係選自於上述定義的基團。 反應圖1例示說明製備4-取代之喹啉化合物之方法的 較佳具體例。 20 200526219
在反應圖 1 中，LG、ΙΧΤ、LG”、PG、A、G、R!及 R4係如上述定義。 本發明之喹啉化合物具有一保護基（PG)，其係選自於 5 下述基團組成之組群：醯基、CH30C(0)-、EtOC(O)-、9-芴甲氧羰基（Fmoc)、三氟乙醯胺、2,2,2-三氯乙氧羰基 (Troc)、P-甲氧基苯甲酸甲氧幾基（Phenoc)、苯甲酸胺、 2-三甲基矽烷乙氧羰基（Teoc)及環狀亞胺，例如苯鄰二 曱醯亞胺、順丁烯二醯亞胺，以及2,5-二曱基吡咯，在經 10 取代之A處連接至該喹啉環系統的第6位置。 本發明之用於製備喹啉化合物的方法具有優於習知製 備喹啉核心化合物之方法的多數不同優點。最顯著的是， 本發明之方法不需要高溫（例如250°C )之環化步驟。此外， 本發明之方法產生極少量或未產生不可溶且黏稠的焦油； 15 且使分解產物之形成降至最低。再者，本發明之方法減少 製備所欲化合物之必須步驟的數目。 21 200526219 反應圖1說明之方法顯示出（II)之化合物可經由形成中 間體(νπ)，轉化成式⑴之化合物。然而’式(νπ)之中間體 亦可被分離。附b，此方法料—料化合物在第4位2 上形成有許多不同的離去基。此等啥琳化合物接著可藉由 5 與親核試劑反應來進一步被取代。 曰 利用此等優點’本發明克服許多習知方法的限制，導 致較南生量率且較有成本效益之製備使用於RTK抑制劑製 備之喹琳核心化合物的方式。 在一較佳具體例中，式(I)、（11)及(Vm)之化合物係受 10 限於下述條件： 當R6為2-7個碳原子之烯基或2-7個碳原子之炔基， 此烯基或炔基部分係經由一飽和碳原子鍵結至氮或氧原 子。 再者。Y 為 NR^ 以及 R?為—NH，一-N(R6)3+ 5 15 或一NR6(OR6)，則 g=2-6 ;當 Μ 為一Ο—及 R7 為―〇r6，則 p=l-4 ;當 Y 為—NR6—，則 k=2_4 ;當 Y 為一〇—以及 M 或W為一〇—時，則k=l-4 ;當W並非經由氮原子與Het 鍵結的鍵結時，則q==2-4 ;以及當W是經由氮原子與Het 鍵結的鍵結，且γ為一〇—或—NR6一時，則k：=：2-4。 20 為了本發明，專門術語“烷基，，一詞同時包括直鏈及 分支烧基部分，其可含有多至12個碳原子。較佳地，此烧 基部分含有界於1至6個之間的碳原子，雖然較佳為丨至4 個石厌原子。專門術語“稀基” 一詞意指含有一雙鍵之脂族 烴基團，且包括2至6個碳原子之直鍵及分支之烯基部分。 22 200526219 5
10 15
此烯基口P刀可以£或2之構形存在； 時包括此等構形。直… 个Η之化合物同 “環烧基，，1外2鍵的直鏈及分支部分。專門術語 團，且包括但不^二3至12個碳原子之脂環族烴基 美環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、壤庚基、冰片基，或金軌基。 衣己 為了本發明，專門術語“芳基，，—詞係定義為—芳 ==_或未經取代的。—芳基基_: “固&原子’且可選自但不限制於下述基團 基、萘基、萘基、聯苯基、葱基、四氣蔡基、菲基、 苟基二二氫邮基 '伸聯苯基、二氫危基1基，或菲土缔 基。芳基可任擇地以選自但不限制於下述基團所組成之組 群的取代基所單取代、雙取代或三取代：院基、醯基、燒 氧幾基、餘基、烧魏基、絲烧氧基、氰基、函素、 羥基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、胺基、 烷胺基、二烷胺基、二烷胺基、烷基、羥烷基、烷氧烷基、 烷硫基、-S03H、-S02NH2、-S02NH 烷基、-S02N(烷基)2、 、C〇2H、co2nh2、C02NH 烷基，以及_c〇2N(烷基)2。芳義 及雜芳基之較佳取代基包括：烷基、函素、胺基、燒胺基、
一垸胺基、三氟甲基、三氟曱氧基、芳烧基，以及燒芳基。 為了本發明，專門術語“雜芳基，，一詞係定義為芳族 雜環系統（單環或雙環），其中該雜芳基部分為五或六一 環，含有1至4個選自於S、N，及0所組成之組群的雜原 子’且包括但不限制於··（1)σ夫喃、嗟吩、σ引π朵、氮雜0引。朵 23 200526219 射寺坐、異射、異料、七坐、①甲㈣。坐、心定、 务定、吼嘻、t各、N-甲基D比略、吡唾、^甲基吡唑、丨3心 。惡二唾、U，4-三如im,2,4_三唾、m四如卜甲基 四唾、苯并t坐、苯并嘆嗤、苯并咬喃、笨并異射、苯 并咪唾、N-曱基苯并。米唾、氮雜笨并。米嗅”引唾、喧峻琳、
哇琳、吼咯烧基；（2)雙環芳族雜環，其中苯基、㈣、嘲 啶或吡啶嗪（pyridizine)環係：⑴稠合至具有一氮原子之 6元芳族（不飽和）雜環；⑼稠合至具有二氮原子之5或 6元芳族（核和）雜環；（iii)稠合至財餘原子或硫原 1〇子一起的氮原子之5元芳族（不飽和）雜環；或(iv)稠合至 具有選自於〇、N或S之雜原子的5元芳族（不飽和）雜 環。較佳地，雙環雜芳基含有8至12個碳原子。 為了本發明，專門術語“院氧基，’—詞係定義為
Ci-CV烧基;其中烧基係如上述定義。 為了本發明’專門術語“烧酸氧甲基：一詞係定義 為-CH2〇C(0)R，其中R為1至6個碳原子之烷基。 專門術語“烷胺烷氧基”及“二烷胺烷氧基，，等詞意 指具有鍵結至氮原子之一或二烷基（相同或不同）烷胺基 及二烧胺基部分，該氮原子係連接至具有1至6個碳原子 20之烷氧基。較佳地，二烷胺烷氧基部分係由3至1〇個碳原 子所構成，以及烷胺烷氧基部分係由2至9個碳原子所構 成。 為了本發明，專門術語“烷硫基” 一詞係定義為 Ci-CV烧基-S。 24 200526219 為了本發明，專利術語“烷氧烷基，，及‘‘烷硫烷基，，等 詞意指進一步由如上述定義之烧氧基或烧疏基所取代之如 上述定義的烷基。較佳之烷氧烷基部分為烷氧曱基（例如 烷氧基-ch2_)。 5 為了本發明，專門術語“羥基，，係定義為H〇-部分。 再者，為了本發明，專門術語“經烧基，，一詞意指HO-燒 基-部分，其中該垸基部分係由丨至6個碳原子所構成。 為了本發明，專門術語“苯甲醯胺基，，一詞係定義為 Ph-0C(0)NH-部分。 10 專門術語“單烷胺基，，及“二烷胺基，，等詞意指具有 一或二烧基的部分，其中該烷基鏈為1至6個碳原子，以 及該等基團可為相同或不同。專門術語“單烷胺烷基，，及 “二烧胺烧基”等詞意指具有鍵結至氮原子之一或二烷基 (相同或不同）的單烷胺基及二烷胺基部分，該氮原子係 15連接至具有1至6個碳原子之烷基。較佳地，二烷胺烷基 部分係由3至10個碳原子構成，以及烷胺烷基部分係由2 至9個碳原子構成。 為了本發明，專門術語“巯基”一詞係定義為-SH部 分。
20 為了本發明，專門術語“羧基” 一詞係定義為-COOH 部分。 為了本發明，專門術語“烯醯胺基”及“炔醯胺基” 係定義為-NH-COOR部分，其中R為3至8個碳原子的烯 基或炔基。 25 200526219 為了本發明，專門術語“烷氧羰基”一詞係定義 為-C02R，其中R為1至6個碳原子的烷基。 為了本發明，專門術語“烷羰基”一詞係定義 為-COR，其中R為1至6個碳原子的烷基。 5 為了本發明，專門術語“羧烷基” 一詞係定義為 HOOCR-部分，其中R為1至6個碳原子的烷基。 為了本發明，專門術語“烷氧羰烷基”係定義 為-R-C02-R’部分，其中R及R’為烷基且一起由2至7個 碳原子所組成。 10 為了本發明，專門術語“胺烷基”係定義為h2n-烷 基，其中該烷基係由1至5個碳原子所組成。 “疊氮基”為式-N3之基團。 為了本發明，專門術語“烷醯胺基”係定義 為一NH-COOR部分，其中R為1至6個碳原子之烧基。 15 “醯基”為式-(〇〇)-烷基或-(C=0)_全氟烷基之基 團，其中該烷基或全氟烷基為1至6個碳原子；較佳之例 子包括但不限制於乙醯基、丙醯基、丁醯基，及三氟乙醯 基。 為了本發明，專門術語“烷亞磺醯基”係定義為R’SO- 20 基團，其中R’為1至6個碳原子之烷基。烷磺醯基為R’S02-基團，其中R’為1至6個碳原子之烷基。烷磺醯胺基、烯 磺醯胺基、炔磺醯胺基為R’S02NH-基團，其中R’分別為1 至6個碳原子之烷基，2至6個碳原子之烯基，或2至6 個碳原子之炔基。 26 200526219 在本案說明書中，專門術語“取代基” 一詞係用於意 指一原子團、一官能基團，或一部分基團，其取代一分子 上的氫基。除非另外明白說明，應假設任何取代基可任擇 地由一或多選自於下述基團之的基團所取代：烷基、_素、 5鹵烧基、經烧基、硝基、胺基、經基、氰基、烧胺基、二 烷胺基、烷氧基、！g烷氧基、烷氧烷基、烷氧烷氧基、氧 基、烷硫基、巯基、鹵烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、 雜芳基、雜芳氧基、雜芳硫基、醯基、-C02-烷基、-S03H、 -so2nh2、-S02NH-烷基、-S02NH-(烷基)2、-C02H、 10 -C02NH2、-C02NH-烷基，以及-C02N-(烷基)2。 為了本發明，“鹵素”為週期表中VIIA族之非金屬元 素中之一。因此，本發明之!I素為一單價部分，其係衍生 自氟、氯、溴、破或;δ厄。較佳的鹵素係選自於氯、氟及溴 所組成之組群。 15 為了本發明，專門術語“經取代，，一詞意指在一分子 上的氫基團已被另一原子基團、一官能基或一部分基團所 取代；此等基團一般稱為“取代基”。 為了本發明，專門術語“保護基，，一詞意指引入一分 子以供當此分子暴露至試劑或條件以轉變或反應分子之另 20 一部分時，保護敏感性官能基或避免一分子上的特殊位置 反應的基團。接下來，保護基可被去除。適當的保護基為 請玄項技術者所周知，且包括酸不穩定的 、驗不穩定的、 光可移除的，或在中性條件下可移除的。參見例如G·， P⑼G厂o— in 〇rganic Synthesis，wiiey，第 218 288 27 200526219 頁（ 1985) ’其内容係併入本案說明書中以供參考。 為了本發明，適當的保護基為醯基、cH3〇c(())… 玢〇C(〇)-、91甲氧魏基（F則c)、三氟乙醯胺、2,2,2_三 ^乙_基（W)、P_甲氧基苯甲醯基（ph_c)、 5苯甲_、2-三甲基石夕烧乙氧幾基（Te〇c)，以及環狀亞胺， 例如苯鄰二曱醯亞胺、順丁烯二醯亞胺，以及2,5_二曱基 吼咯。在一較佳具體例中，保護基為醯基。 本卷月之化合物可含有不對稱性碳原子，以及因此可 導致立體異構物，例如鏡像異構物及非鏡像異構物。本發 1〇明之立體異構物係根據Cahn-Ing〇ld-Prdog系統來命名。雖 然不考慮立體化學性地以式(I)、（11)及(vm)顯示，本發明 包括所有個別可能的立體異構物，以及消旋混合物，以及 其他R及S立體異構物之混合物（非消旋（―師混合 物，其為非等量之鏡像異構物的混合物），及其鹽類。然而， 15應注意的是，在手性中心（不對稱中心）具有相同的相對 構形之本發明之立體異構物可具有不同的R&s命名，依 所指出之手性中心的取代作用而定。 月ίι述方法亦包括製備及形成式⑴、（π)及(vm)之化合 物的鹽類。作為一鹼，喹啉可形成各種不同的酸式鹽。式 20 (Ι)、（π)及(vm)之化合物的鹽類可容易地藉由熟習該項技 術者已知的方法而容易地製備。為了本發明，鹽類為衍生 自有機酸及無機酸的鹽類。此類有機酸及無機酸可為乙 酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、丙二 酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸，以及類 28 200526219 似之已知可接受的酸。常用的無機酸為HCl、HSO以及 hno3。此等列示的物質僅企圖提供例子，但未企圖徹底地 囊括。因此，本發明不應視為受限於下述實施例。 一般合成 5 反應圖1 原甲酸δδ
LG +
、0Et
Ν WW) (V) 1. POLG’ai 2·绝嗛肜成
Ν
G χχ
原甲酸〇 --nc^A, 10 反應圖1部分地說明由式(II)之起始的受保護芳基-2- 丙稀醢胺化合物，合成式(I)之4-取代之啥°林化合物。 如反應圖1所示，式(II)之芳基-2-丙烯醯胺化合物經由 比西勒-納皮斯（Bischler-Napieralski)反應，以鱗S蓝鹵化 物處理，結果產生式（I)之化合物，其在第4位置被鹵化。 15 參見 Bischler，A·，Napieralski，B，Ber·，26，1903 ( 1893 )之 29 200526219 比西勒-納皮斯（Bischler-Napieralski)反應的總括說明， 其内容係併入本案說明書中以供參考。然而，式(VII)之中 間體化合物亦可分離，容許合成在第4位置具有嗎啉、甲 磺酸鹽、曱苯磺醯鹽，或三氟甲基磺酸鹽部分的喹啉。
此等經保護的苯胺喹啉在催化量的酸及式HZ-(CH2)nX 10 15 20 之親核性試劑存在下，可進一步反應形成4-取代之喹啉， 該酸例如甲磺酸、鹽酸吡啶鍇、鹽酸、硫酸或三氟乙酸， 該親核性試劑中之Z可為NR，、Ο或S，η為0或1，以及 X可為3至7個碳原子之環烷基，其可任擇地由一或多個1 至6個碳原子之烷基所取代，或為吡啶基、嘧啶基，或苯 裱，其中該吡啶基、嘧啶基，或苯環可任擇地由一選自於 下述基團所組成之組群的取代基所單取代、雙取代或三取 代·鹵素、1-6個碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2·6 個碳原子之炔基、疊氮基、1-6個碳原子之羥烷基'齒曱基、 2- 7個碳原子之烷氧甲基、2_7個碳原子之烷醯氧甲基、 個碳原子之烧氧基、丨_6個碳原子禮硫基、錄、三氣甲 基、氰基、硝基、絲、2·7個碳原子之綠織、2_7個 =原子之㈣基、苯氧基、苯基、苯氧硫基、苯曱酿基、 本甲基、胺基、1-6個碳原子之院胺基、2至12個碳原子 之二烧胺基、苯絲、笨甲胺基、卜6個碳原子之舰胺基、 3- 8個碳原子之_胺基、3_8個碳原子之炔醯胺基、μ 個反原子之舰基、3_8個碳原子禮氧狀基、Μ個碳 原子之胺烧基、2·9個碳原子之Ν·⑽絲、㈣個碳原 子之Ν，Ν_4贱基、2_9個碳原子之Ν•垸驗氧基、㈣ 30 200526219 ,原子之N，N-_院胺烧氧基，以及疏基及苯甲酿胺基， 或可為8至I2個原子之雙環芳基或雙環雜芳基的環系 統，其中雙環雜芳基環含有！至4個選自於n、〇，as 的亦隹原子’其限制條件為該雙環雜芳基不含ms， 5 鍵結’以及該雙環芳基或雙環雜絲環可任擇地由 :選自於下述基團所組成之組群的取代基所單取代、雙取 代、三取代或四取代：ώ素、氧基、硫基、1-6個碳原子之 、元基2 6個奴原子之烯基、2_6個碳原子之炔基、疊氮基、 W個碳原子之麟基、㈣基、Μ個碳肝之餘甲基、 a 2-7個碳原子之院醯氧甲基、16個碳原子之院氧基、μ 個碳原^之院硫基、減、三氟甲基、氰基、硝基、絲、 “固厌原子之烧氧幾基、2-7個碳原子之烧幾基、苯氧基、 本基、笨氧硫基、苯甲醯基、苯甲基、胺基、16個碳原子 15认胺基、2至12個碳原子之二院基胺基、苯胺基、苯甲 15胺基、1-6個碳原之紐胺基、3_8個碳原子之職胺基、 3-8個碳原子之舰胺基、2_7個碳原子之舰基、μ個 碳原子之綠鼠基、丨_5個碳料之賊基、2_9個碳原 子之Ν-垸胺絲、3_1G個碳原子之ν，ν_二烧麟基、2_9 2個碳原子之Ν_烧胺烧氧基、3_1〇個碳原子之顧_二院胺境 20氧基、魏基，以及苯甲醯胺基，或父可為下式之基團： /\〆， 其中Α為対基"密。定基，或笨環；其中該吼。定基、♦定 基，或本％可任擇地由-選自於下述基團所組成之組群的 31 200526219 取代基所單取代或雙取代：鹵素、1-6個碳原子之烷基、2-6 個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、疊氮基、ι·6個碳 原子之羥烷基、鹵甲基、2·7個碳原子之烷氧甲基、2-7個 碳原子之烧醯氧甲基、1-6個碳原子之烧氧基、個碳原 5 之烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2·7個碳 原子之烷氧羰基、2-7個碳原子之烷羰基、苯氧基、苯基、 苯氧硫基、苯甲醯基、苯甲基、胺基、1-6個碳原子之烷胺 基、2至12個碳原子之二烷胺基、苯基胺基、苯甲胺基、 1-6個礙原子之燒醯胺基、3-8個碳原子之烯醯胺基、3-8 10 個碳原子之炔醯胺基、2-7個碳原子之羧烷基、3_8個碳原 子之烧氧幾烧基、1-5個碳原子之胺烧基、2-9個碳原子之 Ν-烧胺烧基、3-10個碳原子之Ν，Ν-二烧胺烧基、2-9個碳 原子之Ν-院胺烧氧基、3-10個碳原子之ν，Ν-二烧胺烧氧 基、魏基，以及苯甲酷胺基，Τ係鍵合至Α之一碳原子且 15 為：一NH(CH2)m—、一〇(CH2)m—、一S(CH2)m—、一NR( CH2)m—、一(CH2)m—、一(CH2)mNH—、—(CH2)mO—、一 (CH—S—’或一(CHJmNR—，以及l為未經取代之苯環或 由一選自於下述基團所組成之組群的取代基所單取代、雙 取代，或三取代的苯環：_素、K個碳原子之烷基、2_6 20個碳原子之烯基、2_6個碳原子之炔基、疊氮基、1-6個碳 原子之鉍烧基、鹵曱基、2-7個碳原子之烧氧曱基、2-7個 碳原子之烧酿氧曱基、1-6個碳原子之烧氧基、個碳原 子之烷硫基、羥基、三氟曱基、氰基、硝基、羧基、2-7個 碳原子之烷氧羰基、2_7個碳原子之烷羰基、苯氧基、苯基、 32 200526219 苯氧石瓜基、苯曱酿基、笨甲基、胺基、Μ個碳原子之烧胺 基、2至12個碳原子之二燒胺基、笨基胺基、苯甲胺基、 1 6個妷原子之烷醯胺基、3_8個碳原子之烯醯胺基、 ㈣原子之炔_基、2‘7個碳原子之舰基、3_8個碳原 3子之燒氧親基、u個碳原子之舰基、2_9個碳原子之 N-燒胺垸基、3_1G個碳原子之N，N_二驗烧基、2_9個碳 原子之烷胺烷氧基、個碳原子之Ν,Ν-二烷胺烷氧 基、鲼基，以及苯甲醯胺基，或j^可為5或6元之雜芳基 %其中该雜芳基環含有丨至3個選自於N、〇，&s的雜 10原子，其限制條件為該雜芳基環不含〇_〇、s—s，或s—〇 鍵結’以及其中該雜芳基環任擇地由一選自於下述基團所 組成之組群的取代基所單取代或雙取代：鹵素、氧基、硫 基、1-6個碳原子之烷基、2_6個碳原子之烯基、2_6個碳 原子之炔基、疊氮基、1-6個碳原子之羥烷基、鹵甲基、2-7 15個碳原子之烷氧甲基、2-7個碳原子之烷醯氧甲基、κ個 碳原子之烷氧基、1-6個碳原子之烷硫基、羥基、三氟甲基、 氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子之烷氧羰基、2-7個碳原 子之烷羰基、苯氧基、苯基、笨氧硫基、苯甲醯基、苯甲 基、胺基、1-6個碳原子之烷胺基、2至12個碳原子之二 20烷胺基、苯胺基、苯甲胺基、1-6個碳原子之烷醯胺基、3-8 個碳原子之烯醯胺基、3-8個碳原子之炔醯胺基、2-7個碳 原子之羧烷基、3-8個碳原子之烷氧羰烷基、丨_5個碳原子 之胺烷基、2-9個碳原子之N-烷胺烷基、3-1〇個碳原子之 Ν，Ν·二烷胺烷基、2-9個碳原子之N-烷胺烷氧基、3-10個 33 200526219 碳原子之N，N-二烷胺烷氧基、巯基，以及苯曱醯胺基。 在另一較佳具體例中，使用於上述比西勒-納皮斯 (Bischler-Napieralski)反應之石粦酸鹵化物為石粦醯氯。 為了本發明，離去基為不穩定的原子或原子基團，其 5 可帶電荷或不帶電荷，該離去基在取代或置換期間離開。 對前述方法而言，適當之離去基可為鹵素、嗎啉基、0-甲 磺醯基、0-甲苯磺醯基，或三氟甲基磺酸鹽。 在一較佳具體例中，該離去基為嗎啉基。 如反應圖1所示，式(II)之芳基-2-丙烯醯胺化合物可藉 10 由各種不同的反應途徑來製備，如下述反應圖2及反應圖3 所述。 反應圖2
〇 nc、A
nh2
反應圖2例示說明形成式(II)之芳基-2-丙烯醯胺化合 15 物，接著形成式(I)之4-鹵化喹啉化合物的一途徑。 如反應圖2所示，芳基胺係與原甲酸酯反應以製備芳 基甲亞胺酸酯。此芳基甲亞胺酸酯接著與活性亞甲基化合 34 200526219 物（例如氰基乙醯基嗎啉）縮合，以提供式(II)之芳基-2-丙烯驢胺。經由比西勒-納皮斯（Bischler-Napieralski)反 應，利用磷醯鹵化物（例如磷醯氣）處理芳基-2-丙烯醯胺， 結果獲得4- ΐ化啥琳（例如4-氣喧琳）。 5 反應圖3
反應圖3例示說明形成式(π)之芳基丙烯醯胺化合 物，接著合成式(I)之4-鹵化喹琳化合物的第二途徑。 如反應圖3所示，活性亞甲基化合物（例如氰基乙醢 10 基嗎啉）係與原甲酸酯縮合以產生烷氧亞曱基衍生物化合 物。此等烧氧亞甲基衍生物化合物進一步與芳基胺反應以 獲得式(II)之方基-2-丙稀醯胺。經由比西勒-納皮斯 (Bischler-Napieralski)反應，利用碟醯_化物（例如填醯 氯）處理芳基-2-丙烯醯胺，結果獲得4-鹵化喹啉（例如4_ 15 氯喹淋）。 下述實施例之敘述有助於對本發明的瞭解，及無論以 何種方式皆不企圖且不應解釋成限制後文中申請專利範圍 所描述之本發明。 35 200526219 實施例1 6-乙醯胺-4·氯-3-氰基-7-乙氧喹啉之合成 4_氰乙酸基嗎琳之製備 於4頸之500 Ml燒瓶中裝填嗎啉（77.0 g，0.088 mol)。 5 添加氰乙酸乙酯（100.0 g，0.088 mol)。於添加後，攪拌反 應物。混合物係逐漸地由黃轉為清澈。將混合物加熱至1〇〇 °(：至ll〇°C達3·0小時。於冷卻至室溫後形成固體。加入乙 酸乙酯（15〇 ml)及庚烷（300 ml)並在室溫下攪拌混合物 30分鐘。過濾固體以獲得95.2 g (產率71%)之屯氰乙醯 10 基嗎啉。1H NMR : (DMSO-d6) 4.02 (s，2H) ; 3·37 (m 2H); 3.55 (m，4H) ; 3.45 (m，2H)。 丙烯醯胺之製備 於4頸250 mL之燒瓶中裝填1 4-氰乙醯基嗎琳（7·21 g，0.047 mol)、苯胺（10·0 g，0.051 mol)及 IPA(72 mL)。
15 此燒瓶配備有攪拌 、°更σ又爾。將混合物 加熱至50°C至60°C。添加三部分之三乙基原甲酸酿（7 8 ml)中的第一部分。於1小時後，添加第二部分之三乙基 原曱酸酯（7.8 ml)。接著再1小時後， 添加第三部分之三 20 乙基原甲酸酯（7.8 ml)。將所得的溶液置於8〇。。達^】 時。於冷卻至室溫後形成棕色@體。過㈣體，利用ιρΑ 沖洗（2xl5mL)，並乾燥以獲得8.43 g 欲化合物。1HNMR : (DMSO-d6)10.69 1H，），8.30(d，1H)，7.82 (d，1H) ; 6.86 2H) ; 3·61 (m，8H) ; 2.07(S，3H) ; 1.37 (產率51% )之所 (d，_ ; 8.93 (s，(dd^H)；4.13(q, (t，3H) 〇 36 200526219 6-乙醯胺氣-3-氰基-7〜乙氧基喹啉之製備 於配備有攪拌器、溫度探針及氮氣保護設備的3頸50 ml的燒瓶中，裝填丙烯醯胺（2 〇g，5·58 mm〇le)並懸浮於 乙腈（16 ml)中。將混合物加熱至6〇。〇至65它教在2分 5鐘内逐滴添加磷醯氣（2.57g，156ml，3 〇eq，匕1645 g/ml)。在30分鐘内，混合物變成清澈且深紅。將混合物 放置14小時，並接著冷卻至0°C至15°C。添加水（5ml) 以保持瓶溫小於2(TC。利用8%碳酸鈉水溶液或5〇%氫氧 =鈉水溶液調整pH至8·1〇。可在下列不同之逐和形成條 10件下處理混合物： 在方疋轉蒸發器中去除有機溶劑。添加曱苯（2〇ml)， 將混合物在室溫下_ 1小時，接著水（25ml)及 :烷(乂X 25 ml)沖洗。在坑至6旳下，利用完全真 工，乾燥固體隔夜，以得到粗產物。 15
20 .:，添加乙酸異丙酿(30ml)並攪拌 仏。再檢查PH以確保維持在8至1()。若有乂 頜外添加碳義H使1^ ’可 使層刀離並利用水（2x30ml) 3G ml)沖洗有機層。於有機相中添加石夕勝⑼ 乙^祕混合物最少％分鐘。過濾混合物並利用 粗:，(3〇ml)沖洗。將有機相濃縮至乾，以獲得 物中。# &逐飾成仙仍留下小量的極性雜質在產 【圖式簡單說明】：無 主要凡件符號說明】：無 37
Claims (1)
- 200526219 十、申請專利範圍： 1· -種製備4_取代之喑琳化 述步驟： 合物之方法，該方法包含下 5 使下述式(II)之 其中LG’為鹵素， 化合物與式p〇lg，3之試劑反應 PG R1 \ 'A. CN,r4 、LG (Π)其中 以提供式(i)之化合物：—LG為違自於嗎琳、…甲伽基、。·甲苯績酿基、 -既甲基細鹽所組成之组群的離去基； 10 —G為遠自於嗎琳、…甲石黃酿基、〇_甲苯石黃酿基、 二亂甲基郎鹽，或鹵素所組成之組群的離去基； 為、自於|避基、CH3〇C(0)-、EtOC(O)-、9-苟 氧％基（pm〇c)、三氟乙醯胺、Μ，2—三氯乙氧羰基 )甲氧基苯甲驢甲氧獄基（Phenoc)、笨甲驢 38 200526219 胺、2-三曱基矽烷乙氧羰基（Teoc)、苯鄰二曱醯亞胺、 順丁烯二醯亞胺及2,5-二甲基吡咯所組成之組群的保 護基； A 為 Ο、NR，或 S ; 5 R為Η、烷基、烯基或炔基；以及 G、Ri及R4係各自獨立地為鼠、_素、1-6個碳原 子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、 2-6個碳原子之烯氧基、2-6個碳原子之炔氧基、羥甲 基、鹵甲基、1-6個碳原之烷醯氧基、3-8個碳原之烯 10 醯氧基、3-8個碳原子之炔醯氧基、2-7個碳原子之烷 醯氧曱基、4-9個碳原子之烯醯氧曱基、4-9個碳原子 之炔醯氧曱基、1-6個碳原子之烷氧基、1-6個碳原子 之烷硫基、1-6個碳原子之烷亞磺醯基、1-6個碳原子 之烧續酿基、1-6個碳原子之烧績醯胺基、2-6個碳原 15 子之烯磺醯胺基、2-6個碳原子之炔磺醯胺基、羥基、 三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳 原子之烷氧羰基、2-7個碳原子之烷羰基、苯氧基、苯 鄰二曱醯亞胺、苯基、苯氧硫基、苯曱基、胺基、羥 胺基、1-4個碳原子之烷氧胺基、1-6個碳原子之烷胺 20 基、2至12個碳原子之二烷胺基、N-烷胺基曱醯基、 N，N-二烷胺基甲醯基、4至12個碳原子之N-烷基-N-烯胺基、6-12個碳原子之Ν,Ν-二烯胺基、苯曱胺基、 /(C(R6)2)Px / R7 一 (C(R6)2)P- N、 N— (C(R6)2)k - Y (C(R6)2)p 、 39 200526219R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或 Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-； 或心及R4係如上述定義，以及G為R2-NH-;或 或任何取代基Ri、R4或G係位在鄰近的碳原子 上，則其可能一起形成二價基團-〇_C(R6)2-〇 ; Y為選自於下述基團所組成之組群的二價基團：-(CH2)a——，-Ο- ’ 及-Ν-； r7 為―nr6r6、一〇R6、一J、一n(r6)3+，或 —NR6(OR6); M 為>NR6、一O—、>N—(C(R6)2)PNR6R6，或 >N_(C(R6)2)p—〇R6 ； W為〉NR6、一O—，或一鍵結； Het係選自於下述基團所組成之組群：嗎啉、硫代 嗎°林、硫代嗎°林S-氧化物、硫代嗎°林S,S-二氧化物、 六氫0比咬、四氫°比嘻、氮丙σ定、°比°定、1坐、1，2,3-三 口坐、1，2,4-三唾、嗟嗤、四氫售嗤、四唾、六氫σ比唤、 呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1,3-二氧 戊環、四氫°比喃，以及 (0CH2CH20)r40 200526219 其中Het係任擇地在碳原子或氮原子上，以R6來單取 代或雙取代，任擇地在碳原子上以羥基、一N(R6)2， 或一0R6來單取代或雙取代，任擇地在碳原子上以單價 基團一(C(R6)2)sOR6 或一(C(R6)2)SN(R6)2 來單取代或雙 5 取代，以及任擇地在飽和碳原子上以二價基團一0— 或一〇(C(R6)2)s〇—來單取代或雙取代，· R6為鼠、1-6個碳原子之院基、2-6個碳原子之稀 | 基、2-6個碳原子之快基、1-6個碳原子之環烧基、2-7 個碳原子之烷羰基、羧烷基（2-7個碳原子）、苯基， 10 或任擇地以一或多個鹵素取代之苯基、1-6個碳原子之 烧氧基、三氟甲基、胺基、1-3個碳原子之烷胺基、2-6 個碳原子之二烷胺基、硝基、氰基、疊氮基、_甲基、 2-7個碳原子之烷氧曱基、2_7個碳原子之烷醯氧曱 基、1-6個碳原子之烷硫基、羥基、羧基、2_7個碳原 15 子之烷氧羰基、笨氧基、苯基、笨氧硫基、苯曱醯基、 • 笨甲基、笨胺基、笨曱胺基、I6個碳原子之烷醯胺基， 或6個兔原子之燒基；其限制條件為該烯基或炔基 P刀係、、、二由一飽和碳原子結合至—氮原子或氧原子 上； 20 ·ρ g 2係遥自於下述基團所組成之組群： 41 20052621942 200526219〇(C(R5)2)u (C(R5)2)v^\r H5r5r6〇 (CH2)s〇 〇r5r5R5〇 2, Q 43 200526219R3係各自獨立地為氫、1-6個碳原子之烷基、羧 基、1-6個碳原子之烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子之 烷羰基， R7—(C(R6)2)p—< \一(C(R6)2)r一， 5 X(C(R6)2)p R7—(C(R6)2)s—、 R7—(C(R6)2)p—Μ一(C(R6)2)r—、尺8尺9一CH— Μ-(C(R6)2)r- ’或 Het—(C(R6)2)q—W—(C(R6)2)r—； 10 R5係各自獨立地為氫、1 -6個碳原子之烧基、魏 基、1-6個碳原子之烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子之 烷羰基， /(C(R6)2)P\ R7—(C(R6)2)p—〈 \—(C(R6)2)r—， X(C(R6)2)p/ R7—(C(R6)2)s—、 15 R7—(C(R6)2)p—M一(C(R6)2)r—、 R8R9—CH—Μ—(C(R6)2)r—、或 Het—(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r—； 44 200526219 尺8及R9係各自獨立地為一(C(R6)2)rNR6R( 或〜(C(R6)2)r〇R6; J係各自獨立地為氫、氯、氟，或漠； Q為1-6個碳原子之烷基或氫； ㈣或1 ; -6 ; k=〇-4 ； η 為 0-1 ; m 為 〇-3 ; 10 15 2. 2〇 P=2-4 ； q=0-4 ； r=l-4 ； s=l-6 ； u=〇-4及v=〇-4，其中u+v之總和為2·4 ; x=0-3 ； y=0-l ； z=0-3 ; 或其鹽類。 如申請專利範圍第1項之方法，其中Lcr為氣。 如申清專利範圍弟1項之方法，進一步包含下迷乐 利用親核基取代式(I)之化合物上的LG，，美團。 如申請專利範圍第1項之方法，進一步包含下^^ 藉由使式(IV)之活性亞曱基化合物 45 4. 200526219 〇 LG (IV) 與式(III)之芳基甲亞胺酸酯化合物縮合，〇Et (Ml) 5 以形成式（II)之化合物， 其中LG、PG、A及G係如前述定義。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中LG為嗎啉基， PG為醯基，A為胺基，以及G為乙氧基。 6. 如申請專利範圍第4項之方法，進一步包含下述步驟： 10 藉由使式(V)之芳基胺與原甲酸酯反應， 46 200526219nh2 (V) 形成芳基曱亞胺酸酯，其中PG、A及G係如前述定義。 7. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該芳基胺化合物 為N-(4-胺基-2-乙氧苯基）乙醯胺。 5 8. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該原曱酸酯為三 乙基原甲酸酯。 9. 如申請專利範圍第1項之方法，進一步包含下述步驟： 藉由使式(VI)之烷氧亞曱基化合物，(VI) 10 與式(V)之芳基胺反應， 47 (V) 200526219 形成式(II)之化合物，其中LG、PG、A及G係如前述 定義。 10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中LG為嗎啉基， PG為醯基，A為胺基，以及G為乙氧基。 11. 如申請專利範圍第9項之方法，進一步包含下述步驟： 藉由使式(IV)之活性亞甲基化合物，LG (IV) 與原甲酸酯縮合，以形成該烷氧亞甲基化合物，其中 LG係如前述定義。 12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該活性亞曱基化 10 合物為嗎σ林基氰乙酸S旨。 13. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該原甲酸酯為三 乙基原甲酸酯。 14. 如申請專利範圍第1項之方法，其中利用磷醯氣處理 式(II)之化合物係在60°C至l〇〇°C之範圍内的一溫度下 15 進行。 15.如申請專利範圍第1項之方法，其中下述式(VII)之化 合物 48 200526219為式(II)之化合物與POLG、反應後，但在形成式(I)之 化合物之前，所形成的中間體，其中LG、ΙΧΓ、PG、 A、G、R4係如前述定義。 16.如申請專利範圍第15項之方法，其中LG為嗎啉基。 5 17.如申請專利範圍第16項之方法，其中式(VII)之化合物 為N-[3-氰基-7-乙氧基-4-(4-嗎啉基)-6-喹啉基]乙醯 胺。 18.如申請專利範圍第1項之方法，其中式(I)之化合物為 N-[4-氣-3-乳基-7-控基-6-啥琳基]乙酸胺。 10 19.如申請專利範圍第1項之方法，其中式(II)之化合物為 嗎琳基氰稀胺。 20. —種製備下述式(VIII)之化合物的方法： ,(CH2)n-X PG R1 z ,CN \ R4 (VIII) 包含下述步驟： 49 200526219 a.使下述式（I)之化合物與式HZ-(CH2)n-X之親核 試劑反應 PG Ri LG" A ,CN R4 (I);或b(i).使下述式(II)之化合物與式HZ-(CH2)n-X之親 核試劑反應， Ri PG. CN, kLG G (Π)， r4 以形成式（IX)之化合物 R1PG, CN, ,(CH2)n-X G R4 (IX); 以及 b(ii).利用式POLG’之試劑環化式(IX)之化合物， 以製造式（VIII)之化合物。 其中 50 10 200526219 LG為選自於嗎啉、〇-甲磺醯基、〇-甲苯磺醯基、 三氟甲基磺酸鹽所組成之組群的離去基； LG’為鹵素； LG’’為選自於嗎啉、〇-曱磺醯基、〇-曱苯磺醯基、 5 三氟甲基磺酸鹽，或i素所組成之組群的離去基； PG 為選自於醯基、CH30C(0)-、EtOC(O)-、9-芴 甲氧羰基（Fmoc)、三氟乙醯胺、2,2,2-三氯乙氧羰基 (Troc)、P-甲氧基苯甲酸甲氧罗炭基（Phenoc)、苯甲酸 胺、2-三曱基矽烷乙氧羰基（Teoc)、苯鄰二甲醯亞胺、 10 順丁烯二醯亞胺及2,5-二甲基吡咯所組成之組群的保 護基； A 為 Ο、NR，或 S ; R為Η、烷基、烯基或炔基；以及 G、Κ及R4係各自獨立地為氫、鹵素、1-6個碳原 15 子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、 2-6個碳原子之烯氧基、2-6個碳原子之炔氧基、羥甲 基、_曱基、1-6個碳原之烷醯氧基、3-8個碳原之烯 醯氧基、3-8個碳原子之炔醯氧基、2-7個碳原子之烷 醯氧甲基、4-9個碳原子之烯醯氧甲基、4-9個碳原子 20 之炔醯氧曱基、1-6個碳原子之烷氧基、1-6個碳原子 之烧硫基、1 -6個碳原子之烧亞續醯基、1 -6個碳原子 之烧續醯基、1-6個碳原子之烧續醯胺基、2-6個碳原 子之烯磺醯胺基、2-6個碳原子之炔磺醯胺基、羥基、 三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳 51 200526219 原子之烷氧羰基、2-7個碳原子之烷羰基、苯氧基、苯 鄰二曱醯亞胺、笨基、苯氧硫基、笨甲基、胺基、羥 胺基、1-4個碳原子之烷氧胺基、ι·6個碳原子之烷胺 基、2至12個碳原子之二烷胺基、Ν-烷胺基甲醯基、 Ν，Ν_二院胺基甲醯基、4至12個碳原子之Ν-烧基-Ν-烯胺基、6-12個碳原子之ν，Ν-二烯胺基、苯曱胺基、 ,(C(R6)2)P、 / R7-(C(R6)2)p-N N—(C(R6)2)k - Y 、(C(R6)2)p〆 、R9R8~C—W-(C(R6)2)k-Y— 1015 R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(c(R6)2)k-孓，或 Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; 或Ri及R4係如上述定義，以及G為r2-NH-;或 或任何取代基R!、R4或G係位在鄰近的碳原子 上’則其可能一起形成二價基團-〇_C(R6) 2-〇 ; Y為選自於下述基團所組成之組群的二價基團： -(CH2)a-，-〇-，及-_ ； R7 為一NR6R6、一OR6、一j、一N(R6)3+，或 —NR6(OR6); Μ 為〉NR6、一Ο—、>N—(C(R6)2)pnr6r6，或 >N_(C(R6)2)p—OR6 ； W為>NR6、一〇—，或一鍵結； Het係選自於下述基團所組成之組群：嗎淋、硫代 嗎琳、硫代嗎琳S·氧化物、硫代嗎琳s，S-二氧化物、 52 20 200526219 六氫吼咬、四氫°比略、氮丙°定、°比°定、σ米哇、1,2,3-三 σ坐、1,2,4-三吐、嗟°坐、四氫嗟°坐、四峻、六氫σ比唤、 吱喃、噻吩、四氫嗟吩、四氫σ夫喃、二°惡烧、1,3-二氧 戊環、四氫σ比喃，以及 (0CH2CH20)r其中Het係任擇地在碳原子或氮原子上，以R6來單取 代或雙取代，任擇地在碳原子上以羥基、一N(R6)2， 或一OR6來單取代或雙取代，任擇地在碳原子上以單價 基團一(C(R6)2)sOR6 或一(C(R6)2)SN(R6)2 來單取代或雙 取代，以及任擇地在飽和碳原子上以二價基團一〇— 或一 〇(C(R6)2)sO —來單取代或雙取代； R6為氫、1-6個碳原子之烧基、2-6個碳原子之稀 基、2-6個碳原子之炔基、1-6個碳原子之環烷基、2-7 個碳原子之烷羰基、羧烷基（2-7個碳原子）、苯基， 或任擇地以一或多個鹵素取代之苯基、1-6個碳原子之 烷氧基、三氟甲基、胺基、1-3個碳原子之烷胺基、2-6 個碳原子之二烷胺基、硝基、氰基、疊氮基、i曱基、 2-7個碳原子之烷氧甲基、2-7個碳原子之烷醯氧甲 基、1-6個碳原子之烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原 子之烷氧羰基、苯氧基、苯基、苯氧硫基、苯甲醯基、 苯甲基、苯胺基、苯甲胺基、1-6個碳原子之烷醯胺基， 53 200526219 或1-6個碳原子之烷基；其限制條件為該烯基或炔基 部分係經由一飽和碳原子結合至一氮原子或氧原子 上； r2係選自於下述基團所组成之組群： 〇54 200526219〇 '(c(R5)2)L R6——N (c(r5)2)/(C(R5)2)u (C(R5)2)v、r5〇 J J (ch2)(CH2)S(CH2)s55 200526219R3係各自獨立地為氫、1-6個碳原子之烷基、羧 基、1-6個碳原子之烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子之 5 烷羰基， /(C(R6)2)p R7—(C(R6)2)p—\一(C(R6)2)r一， X(C(R6)2)p R7—(C(R6)2)S—、 R7—(C(R6)2)p—M一(C(R6)2)r—、尺8尺9一CH一 M—(C(R6)2)r—，或 10 Het—(C(R6)2)q—W—(C(R6)2)r—； R5係各自獨立地為氫、1-6個碳原子之烷基、羧 基、1-6個碳原子之烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子之 烷羰基， 56 200526219 Ry ^(CiR^p (C(R6)2)p—〈 \—(C(R6)2)r X(C(R6)2)p/ R7—(C(R6)2)s—、 R7—(C(R6)2)P—M—(C(R6)2)r—、 R8R9—CH—M—(C(R6)2)r—、或 Het—(C(R6)2)q—W—(C(R6)2)r—； Rg及R9係各自獨立地為-(C(R6)2)rNR6R6 ’或_(C(R6)2)r OR6， J係各自獨立地為氫、氯、氟，或溴； Q為1-6個碳原子之烷基或氫； 10 a=0 或 1 ; g=l-6 ; k=0-4 ； η 為（Μ ;m 為 0,3 ， p=2-4 ; q=0-4 ； r=l-4 ； s=l-6 ; u=0-4及v=0-4，其中u+v之總和為2-4 ; x=0-3 ; y=0-l ; z=0-3 ; 57 20 200526219 Z可為nr，、〇或s ; η為0或1，以及 X可為3至7個碳原子之環烷基，其可任擇地由 5 一或多個1至6個碳原子之烷基所取代，或為吡啶基、 嘧啶基，或苯環，其中該吡啶基、嘧啶基，或苯環可 任擇地由一選自於下述基團所組成之組群的取代基所 單取代、雙取代或三取代：_素、1-6個碳原子之烷基、 10 個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、疊氮基、 6個碳原子之羥烷基、鹵曱基、2-7個碳原子之烷氧 :基、2-7個碳原子之烷醯氧曱基、1-6個碳原子之烷 氧基、1-6個碳原子之烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、 肖基、羧基、2-7個礙原子之烧氧羰基、;2-7個碳原子 15 燒&基、苯氧基、苯基、苯氧硫基、笨甲醯基、苯 甲基、胺基、1-6個碳原子之烷胺基、2至12個碳原 ^ ^烧胺基、苯胺基、苯甲胺基、1-6個碳原子之烧 醯胺基、3-8個碳原子之烯醯胺基、3-8個碳原子之炔 醯胺基、2-7個碳原子之羧烧基、3-8個碳原子之烷氧 )〇 衩烷基、1-5個碳原子之胺烷基、2-9個碳原子之沁烷 胺垸基、3-10個碳原子之Ν，Ν-二烷胺烷基、2_9個碳 原子之Ν-坑胺烧氧基、3-1〇個碳原子之ν，Ν-二烧胺烧 氧基，以及巯基及苯甲醯胺基，或X可為8至12個原 之¥方基或雙壞雜芳基的ί辰糸統，其中雙環雜芳 基環含有1至4個選自於Ν、〇，及s的雜原子，其限 58 20052621910 15制條件為該雙環雜芳基不含〇—〇、s—s，或s—ο鍵 結，以及該雙環芳基或雙環雜芳基環可任擇地由一選 自於下述基團所組成之組群的取代基所單取代、雙取 代、三取代或四取代：鹵素、氧基、硫基、1 -6個碳原 子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔基、 疊氮基、1-6個碳原子之羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原 子之烷氧甲基、2-7個碳原子之烷醯氧甲基、1-6個碳 原子之烷氧基、1-6個碳原子之烷硫基、羥基、三氟甲 基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子之烷氧羰基、2-7 個碳原子之烷羰基、苯氧基、苯基、苯氧硫基、苯甲 醯基、苯曱基、胺基、1-6個碳原子之烷胺基、2至12 個碳原子之二烷基胺基、苯胺基、苯甲胺基、1-6個碳 原之烷醯胺基、3-8個碳原子之烯醯胺基、3-8個碳原 子之炔醯胺基、2-7個碳原子之羧烷基、3-8個碳原子 之烷氧羰烷基、1-5個碳原子之胺烷基、2-9個碳原子 之N-烷胺烷基、3-10個碳原子之Ν,Ν-二烷胺烷基、2-9 個碳原子之Ν-烷胺烷氧基、3-10個碳原子之Ν,Ν-二烷 胺烷氧基、巯基，以及苯甲醯胺基，或X可為下式之 基團：其中Α為吼啶基、嘧啶基，或苯環；其中該°比啶 基、嘧啶基，或苯環可任擇地由一選自於下述基團所 組成之組群的取代基所單取代或雙取代：鹵素、1-6個 59 20 200526219 奴原子之烧基、2_6個碳原子之縣、個碳原子之 块基、疊氮基、1.6個碳原子之舰基、^甲基、2_7 個碳原子找氧甲基、2·7個碳原子之㈣氧甲基、1-6 個奴原子之烧氧基、1_6個碳原之烧硫基、減、三氟 甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子之烷氧羰基、 2-7個碳原子之烷羰基、苯氧基、苯基、苯氧硫基、苯 甲醯基、苯曱基、胺基、Κ個碳原子之烷胺基、2至 12個碳原子之二烷胺基、笨基胺基、苯甲胺基、卜6 個碳原子之烷醯胺基、3-8個碳原子之烯醯胺基、3-8 個碳原子之炔醯胺基、2-7個碳原子之羧烷基、3-8個 碳原子之烷氧羰烷基、1-5個碳原子之胺烷基、2-9個 碳原子之Ν-烷胺烷基、3-10個碳原子之ν，Ν-二烷胺烷 基、2-9個碳原子之Ν-烷胺烷氧基、3-10個碳原子之 Ν，Ν-二烷胺烷氧基、巯基，以及苯甲醯胺基，τ係鍵 合至Α之一碳原子且 為：一NH(CH2)m—、一〇(CH2)m---S(CH2)m--- NR(CH2)m---(CH2)m—、一(CH2)mNH—、—(CH2)m O—、 —(CH2)mS—，或一(CH2)mNR—，以及 L 為未經取 代之苯環或由一選自於下述基團所組成之組群的取代 基所單取代、雙取代，或三取代的苯環·· il素、1-6個 碳原子之烷基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之 炔基、疊氮基、1-6個碳原子之羥烧基、i曱基、2-7 個碳原子之烷氧曱基、2_7個碳原子之烧酿氧曱基、1-6 60 200526219 個碳原子之烷氧基、1-6個碳原子之烷硫基、羥基、三 氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子之烷氧羰基、 2-7個碳原子之烷羰基、苯氧基、苯基、苯氧硫基、苯 曱醯基、苯甲基、胺基、1-6個碳原子之烷胺基、2至 5 12個碳原子之二烷胺基、苯基胺基、苯甲胺基、i-ό 個石反原子之烧醯胺基、3-8個碳原子之烯醯胺基、 個碳原子之炔醯胺基、2-7個碳原子之羧烷基、3-8個 石反原子之烧氧幾烧基、1 -5個碳原子之胺烧基、19個 碳原子之N-烧胺烧基、3-10個碳原子之n，N-二烧胺烧 10 基、2-9個碳原子之N-烧胺燒氧基、3-1〇個碳原子之 N，N-二烷胺烷氧基、酼基，以及苯甲醯胺基，或L可 為5 -或6-元之雜方基彡农’其中該雜芳基環含有1至3 個選自於N、〇，及S的雜原子，其限制條件為該雜芳 基環不含〇—〇、s—s ’或s—〇鍵結，以及其中該雜 15 芳基環任擇地由一選自於下述基團所組成之組群的取 代基所單取代或雙取代：ώ素、氧基、硫基、1-6個碳 原子之烧基、2-6個碳原子之烯基、2-6個碳原子之炔 基、疊氮基、1-6個碳原子之.烧基、iS甲基、2-7個 碳原子之炫氧甲基、2-7個碳原子之烧醯氧曱基、1-6 20 個碳原子之烷氧基、I-6個碳原子之烷硫基、羥基、三 氟甲基、氰基、硝基、羧基、2~7個碳原子之烷氧羰基、 2-7個碳原子之烧魏基、本氧基、本基、苯氧苟基、苯 曱醯基、苯甲基、胺基、1-6個碳原子之烷胺基、2至 12個碳原子之二烷胺基、苯胺基、笨曱胺基、丨_6個 61 200526219 碳原子之烷醯胺基、3-8個碳原子之烯醯胺基、3-8個 碳原子之炔醯胺基、2-7個碳原子之羧烷基、3-8個碳 原子之烷氧羰烷基、1-5個碳原子之胺烷基、2-9個碳 原子之N-烷胺烷基、3-10個碳原子之Ν,Ν-二烷胺烷 5 基、2-9個碳原子之Ν-烷胺烷氧基、3-10個碳原子之 Ν，Ν-二烷胺烷氧基、巯基，以及苯甲醯胺基； 或其鹽類。 21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中LG’為氯。 22. —種具有下述式(II)結構之化合物， 10 其中LG’為鹵素， 以提供式（I)之化合物：其中 LG為選自於嗎啉、〇-甲磺醯基、〇-甲苯磺醯基、 三氟曱基磺酸鹽所組成之組群的離去基； 15 PG 為選自於醯基、CH30C(0)-、EtOC(O)-、9-芴 曱氧魏基（Fmoc)、三氟乙醯胺、2,2,2-三氯乙氧幾基 (1^〇(〇、？-甲氧基苯曱醯甲氧羰基（？1^11(^)、苯甲醯 胺、2-三曱基矽烷乙氧羰基（Teoc)、苯鄰二甲醯亞胺、 順丁烯二醯亞胺及2,5-二曱基吡咯所組成之組群的保 62 200526219 護基， A 為 Ο、NR，或 s ; R為H、燒基、稀基或炔基；以及 G、Ri及&係各自獨立地為氫、鹵素、16個碳原 5 子之絲、2~6個碳原子之烯基、2·6個碳原子之炔基、 2-6個奴原子之烯氧基、2_6個碳原子之炔氧基、經甲 基、鹵甲基、1-6個碳原之烷醯氧基、3_8個碳原之烯 醯氧基、3-8個碳原子之炔醯氧基、2_7個碳原子之烷 醯氧曱基、4~9個碳原子之騎氧甲基、4_9個碳原子 10 之炔醯氧曱基、Κ個碳原子之烧氧基、1-6個碳原子 之烷硫基、1-6個碳原子之烷亞磺醯基、1-6個碳原子 之烷磺醯基、1-6個碳原子之烷磺醯胺基、個碳原 子之烯磺醯胺基、2-6個碳原子之炔磺醯胺基、羥基、 三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、硝基、羧基、2 7個碳 15 原子之烷氧羰基、2-7個碳原子之烷羰基、苯氧基、苯 鄰二甲醯亞胺、苯基、苯氧硫基、笨甲基、胺基、羥 胺基、1-4個碳原子之烷氧胺基、丨_6個碳原子之烷胺 基、2至12個碳原子之二烷胺基、Ν-烷胺基甲驢基、 Ν，Ν-二烷胺基甲醯基、4至12個碳原子之Ν•燒基_Ν_ 2〇 烯胺基、6·12個碳原子之Ν，Ν-二烯胺基、笨甲胺基、 ,(C(Re)2)P、 / 闩7 - (C(R6)2)p—N、 N- (C(R6)2)k - Y (C(r6)2)p/ 、 Η R9R8—d- (C<R6)2)k - Υ — 63 200526219 R7-(C(R6)2)g-Y-、R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或 Het-(C(R6)2)qW-(C(R6)2-Y-; 或心及R4係如上述定義，以及G為R2-NH-;或 或任何取代基心、或G係位在鄰近的碳原子 上，則其可能一起形成二價基圑-〇-C(R6)2-0 ; Y為選自於下述基團所組成之組群的二價基團： n R6 -(CH2)a——，-Ο- 5 A -N-；R7 為一NR6R6、一OR6、一J、一N(R6)3+，或 —NR6(OR6)； M 為>NR6、一O—、>N—(C(R6)2)PNR6R6，或 >N—(C(R6)2)p—OR6 ； W為〉NR6、一O—，或一鍵結； Het係選自於下述基團所組成之組群：嗎啉、硫代 嗎琳、硫代嗎琳S-氧化物、硫代嗎琳S，S-二氧化物、 六氫吼咬〜四氫吼洛〜氮丙咬^比咬^米唾一^二-三 唾、1，2,4-三唾、σ塞哇、四氫°塞。坐、四唾、六氫0比唤、 呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1,3-二氧 戊環、四氫°比喃，以及 (0CH2CH20)rΗ ； 其中Het係任擇地在碳原子或氮原子上，以R6來單取 代或雙取代，任擇地在碳原子上以羥基、一N(R6)2， 64 200526219 或一〇R6來單取代或雙取代，任擇地在碳原子上以單價 基團 一(C(R6)2)s〇R6 或一(C(R6)2)SN(R6)2 來單取代或雙 取代’以及任擇地在飽和破原子上以二價基團一0— 或一〇(C(R6)2)s〇—來單取代或雙取代； 5 心為氫、1-6個碳原子之烷基、2-6個礙原子之烯 基、2-6個碳原子之炔基、1-6個碳原子之環烷基、2-7 個碳原子之烷羰基、羧烷基（2-7個碳原子）、苯基， • 或任擇地以一或多個!|素取代之笨基、1-6個破原子之 垸氧基、三氟曱基、胺基、1-3個碳原子之烷胺基、2-6 1〇 個碳原子之二烷胺基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、 2、7個碳原子之烷氧甲基、2-7個碳原子之烷醯氧甲 基、1-6個碳原子之烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原 子之烷氧羰基、苯氧基、苯基、笨氧硫基、苯甲醯基、 笨曱基、笨胺基、苯甲胺基、1-6個碳原子之烷醯胺基， 或K個碳原子之烷基；其限制條件為該烯基或炔基 # 部分係經由一飽和碳原子結合至一氮原子或氧原子 上； I係選自於下述基團所組成之組群：65 20052621966 200526219 〇5 R3係各自獨立地為氫、1-6個碳原子之烷基、羧 基、1-6個碳原子之烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子之 烷羰基， 67 200526219 ^(CiR^p R7—(C(R6)2)p—〈 \—(C(R6)2)r—-， X(C(R6)2)p r7—(c(r6)2)s—、 R7—(C(R6)2)p—M—(C(R6)2)r— ' 一CH一 M—(C(R6)2)r—，或 5 Het—(C(R6)2)q—W—(C(R6)2)r— ； R5係各自獨立地為氫、1-6個碳原子之烷基、羧 基、1-6個碳原子之烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子之 烷羰基， Ry /(C(R6)2)p (C(R6)2)p—\一(C(R6)2)r X(C(R6)2)p 1015 R7—(C(R6)2)S—、 R7—(C(R6)2)p—M—(C(R6)2)r—、 R8R9—CH—M—(C(R6)2)r—、或 Het—(C(R6)2)q—W—(C(R6)2)r—， Rg及R9係各自獨立地為-(C(R6)2)rNR6R6 ’ 或一(C(R6)2)rOR6 ; J係各自獨立地為氫、氣、氟，或溴； Q為1-6個碳原子之烷基或氫； a=0 或 1 ; g=l-6 ； k=0-4 ； 68 20 200526219 η 為 0-1 ， m 為 0-3 ; p=2-4 ; q=0-4 ； r=l-4 ; s=l-6 ； u=0-4及v=〇-4，其中u+v之總和為2-4 ; x=0-3 ; 10 y=0-l ; z=0-3 ; 或其鹽類。 23.如申請專利範圍第22項之方法，進—步包含下述限制 條件： 15 當R6為2-7個碳原子之烯基或2_7個碳原子之块 基時，此稀基或炔基部分係經由一飽和碳原子鍵結至 一氮原子或氧原子； 以及進一步的限制條件為·· 當Y為一及心為―NR6R6、— (OR6)，則 g=2-6 ; )3 或〜峨6 20 ，為—及〜為—队時，則㈣七 虽 Y 為一nr6_，則 k=2-4;當 γ W為―〇—時，則及Μ或 當W不是經由一氦原子與Het鍵結 則q=2-4 ;以及 。勺~鍵結時， 69 200526219 當W是經由一氮原子與Het鍵結之一鍵結，且Υ 為一Ο—或一NR6—時，則 k=2-4。 24. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中LG為嗎啉基。 25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中PG為醯基， 5 A為胺基’ G為乙乳基’ R〗為Η ,以及R4為Η。70 200526219 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：PG, 、A kLG G R4 (Π) 4
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