200524641 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】
下文敘述含有胰島素增敏劑,例如噻唑烷二酮類以及 該製劑包含胰島素增敏 梨醇酐脂肪酸酯,該試 肤島素分泌劑: 藥物(參照EP 749751 A); 1)一種醫藥組成物,該組成物包含胰島素敏感度促進劑, 並合併一種或多種不同於該促進劑作用機制之抗糖尿病 2)—種組成物,該組成物包含具增效有效量之磺醯尿素 抗糖尿病試劑,以及格 (參照專利98/36755); 以及格列酮類(gl i taZone)抗糖尿病試劑 3)-種醫藥組成物’該組成物含有騰島素增敏劑,胰島素 分泌劑以及醫藥上可接受之載劑(參照專利98/57649),以 4)一種醫藥組成物,該組成物含有胰島素增敏劑,次最大 量(sub-maximal amount)之胰島素分泌劑,以及醫藥上可 接受之載劑(參照專利99/03476)。 較佳的是,於固態製劑中包含胰島素增敏劑,以及胰 島素分泌劑,而活性成分係與含於兩分開固態製劑作為單 一活性成份者為生物性等量。 然而本發明之作者首先發現於包含胰島素增敏劑以及 316406 5 200524641 姨島素分泌劑之固態製劑中有個問題, ^ 力即發現該固能制 劑之胰島素分泌劑具有不良之分解特性, 製劑之騰島素分泌劑之分解速率,與來自二^自該固態 制為單一活性成份者比較,會有較低的分解速率島素刀’必 【發明内容】 、— 本發明人精深的研究以解決上述問題,处 I冬八、,七 \ a 、、、σ果發現,胰 ^素刀泌劑之分解特性(dlsSGlutlQn则pmy)可藉由聚 氧伸乙基山梨醇脂肪酸酯於固態製劑中獐 a τ 成本發明。 又,。,因而完 因此本發明係提供: ⑴-種固態製劑’該製劑包含胰島素增敏劑、胰島素分泌 劑和聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯; / (2)根據上述⑴之固態製劑’其中的胰島素增敏劑係吡咯 列酉同(pioglitazone)鹽酸鹽; 其中的胰島素分泌劑係磺醯 其中的石頁醯尿素類劑係格列 其中的聚氧伸乙基山梨醇酐 (3 )根據上述(1)之固態製劑 尿素類劑; (4) 根據上述(3)之固態製劑 美脲(glime piride); (5) 根據上述(1)之固態製劑 脂肪酸酯係聚山梨酯80 ; (6) 本發明之固悲製劑包含吡咯列酮鹽酸鹽、格利美脲以及 聚山梨酯80等等。 ' 【實施方式】 用於本發明之騰島素增敏劑,意指可將胰島素受體之 316406 6 200524641 已壞損功能回復至最初狀態並藉此改善胰島素阻抗之任何 藥物。胰島素增敏劑之特定例包括吼咯列酮鹽酸鹽、羅格 列酮(rosigl i tazone)、瑞格列森(regl ixane) (•117-501)、01-262570、尼多格列他森(1161:〇宮11士&2〇116) (从(^-555)、貝拉格列他森(|^1&811七&2〇116)(01^-2593)、 MB-13· 1258、5-(2, 4-二氧噻唑啶-5-基曱基)- 2-曱氧基 - N- [4-(三氟甲基)苯曱基]苯醯胺(KpR_297)、瑞蒙葛列他 酮(rivoglitazone) (CS-Oil)、FK-614,詳述於專利 W099/58510(例如(E)-4-[4-(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基甲 氧基)本曱基氧基亞胺基]-4-苯基丁酸)之化合物、他沙格 列他卓(tesaglitazar) (AZ-242)、雷概格列他卓 (ragaglitazar) (NN-622)、目雷格列他卓(Muraglitazar) (BMS-298585)、ONO-5816、LM-4156、MBX-102、LY-519818、 MX-6054、LY-51 0929、T-131、THR — 〇921 等等。 該胰島素增敏劑可以鹽類的形式存在。該鹽為醫藥上 可接受之鹽,例如與無機鹼所形成之鹽、與有機鹼所形成 之鹽、與無機酸所形成之鹽、與有機酸所形成之鹽、以及 與驗性或酸性胺基酸所形成之鹽。 與無機驗形成之鹽類之較佳實例包括與加鈉、卸之驗 土蜀”如㈣、鎂之驗土金屬;與紹、銨等形成之鹽。 與有機驗形成之臨戎旨夕土 — 7 # 战之皿颂之較佳實例包括與三甲基胺、三 乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙 — ^ _s _ ^ -子胺、一乙醇胺、三乙醇胺、 又衣己胺、N,N-苄基乙二胺等所形成之鹽。 與無機酸形成之鹽類之較佳實例包:與鹽酸、氫漠 316406 7 200524641 酸、硝酸、硫酸、磷酸等所形成之鹽。 一 /、有機g夂形成之鹽類之較佳實例包括與曱酸、醋酸、 :?广、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、 破从、頻果酸、甲糾酸、笨㈣、對甲苯賴等所形 成之鹽。 -驗ϋ 基形成之鹽類之較佳實例包括與精胺酸、 離胺酸、鳥胺酸等所形成之鹽。 與酸性胺基酸形成之鹽類之較佳實例包括與天門久胺 酸及麩氨酸等所形成之鹽。 該胰島素增敏劑可為無水物或含水物。 α玄胰島素增敏劑較佳為吡咯列酮或其鹽類(較佳為鹽 酸鹽),或是羅格列酮或其鹽類(較佳為馬來酸鹽),以及更 佳為°比嘻列嗣鹽酸鹽。 使用於本發明之胰島素增敏劑,可為兩種或是多種胰 島素增敏劑之適當比例之混合物。 用於本發明中之胰島素分泌劑包括磺醯尿素類劑類 (例如曱本石頁丁味(tolbutamide)、格列咪口米 (glibenclamide)、格列可辛(gllclazide)、氣磺丙 (chlorpropamide)、妥拉磺脲(t〇lazamide)、醋磺己脲 (acetohexamide)、格列吡脲(glycl〇pyramide)、格列美脲 (glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列丁唑 (glybuzole))以及非磺醯尿素之胰島素分泌劑(例如瑞格 列奈(repanglinide)、納格列奈(nateglinide)、米格列奈 (11^1:丨81:[11丨(16)或其鈣鹽水合物形式)。 8 316406 200524641 的护式夷相似於上述之胰島素增敏劑可為鹽類 、y式亚可為恶水物或含水物類。 該胰島素分泌劑較佳為石黃醒尿素 列美脲。 又彳土則為格 使用於本么明之胰島素分泌劑,可為兩種 島素分泌劑之適當比例之混合物。 疋夕檀騰
用於本發明之聚氧# , I 取,刹 κ虱伸乙基山梨酵酐脂肪酸酯,係包含 水山术酯20、聚山梨醋4〇、个 聚山梨酯80等。 -山…。、聚山梨醋65、 #用:2:乙基山?醇酐脂肪酸醋較佳為聚山梨,80。 或”、錄I::月之聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯,可為兩種 =夕4伸乙基山梨醇酐脂肪酸S旨之適當比例之混合 伸乙Sr酸,薦糖硬脂酸醋咖6)或是聚氧 丙二醇(30)(商品名:ρι則仏_,替 =用=發明之固態製劑中的聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸 以到極佳改善胰島素分泌劑溶解特性之效果。 ,發明之固態製劑係特別較佳為包含。比略列酉同鹽酸 、广列吳脲、聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪編。之固態製 本餐明之固態製劑可包含使用於醫藥技術領域中所習 加才勿此種添加物包含賦形劑、分解劑、黏合劑、 :二劑、著色劑’值調整劑、安定劑、矯味劑、甜味劑、 /"] *化劑等。添加物所使用之量係根據醫藥技術領 316406 9 200524641 域中所慣用之量來決定。 賦形劑包括澱粉,例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥 澱粉、米殿粉、部分預膠化(α)殿粉以及多孔性殿粉;釀 颌或糖醇類如乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨醇糖; 無水磷酸鈣、微晶纖維素、沉澱碳酸鈣、矽酸鈣等。因為 本發明之固態製劑包含聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸醋,其 硬度降低。因此,本發明之固態製劑較佳包含結晶纖維素 作為賦形劑以增加硬度。所用微晶纖維素之量以該固態製 劑100重量份計,較佳為5至60重量份,更佳者為1〇至 5 0重量份。 分解劑係包含緩甲基纖維素、緩曱基纖維素赶、魏甲 基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素鈉(croscarmeiiQse 交聚維㈣咖PQVld咖)、低取 素、羥丙基澱粉等。該分解劑之土,截、·隹 曰 肝剜乏里以该固態製劑之1 00重 量份計,較佳為0.5至25重量份,更佳者為i至15重量 黏合劑係包含經丙基纖維素、經丙甲基纖維素、聚乙 烯吡咯烷酮(povidone)、阿拉伯膠粉等。該黏 以 該固態製劑之1GG重量份計,較佳為i 5^量份,更 佳者為〇·5至40重量份。 C硬酷酸鎂、硬叫滑石、庚 酸酯、畐馬酸硬脂酯鈉等。 著色劑係包含如食品|色5r μ ^ ^ '、號(曰洛黃’相當於美國所 使用之食品音色6號)·令口σ A。α °),h紅色2號及食品藍色2號等食 316406 10 200524641 口口色素’和食品沉殿色料、三氧化二鐵(ir〇n seSqUi〇xide) 等。 pH值調整劑係包含檸檬酸、磷酸、碳酸、酒石酸、富 馬酸、醋酸、胺基酸之鹽類等。 安定劑係包含生育醇、乙二胺四醋酸鈉、菸鹼酸醯胺、 壞狀糊精等。 墙味劑係包含抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。 甜味劑係包含阿斯巴甜、乙酰磺胺酸鉀、索馬甜 (thaumat in)、糖精納、甘草酸二鉀鹽等。 調味劑係包含薄荷醇、薄荷油、檸檬油、香草醛等。 飢化劑係包含輕質無水矽酸、含水二氧化矽等。該輕 質無水矽酸包含無水二氧化矽(Si〇2nH2〇)(其中η意指整 數)為主要組成份,而特別包括Sylysia 320(商品名:Fuji Silysia Chenncal 公司),AER〇SIL 2〇〇(商品名:Νιρρ〇η Aerosi 1公司)等。 上述兩種或多種添加物可為依適當比例之混合物使 用。 ―、本發明之固態製劑之劑量形式包含如錠劑(包括舌下 叙以及口内分解錠)、膠囊(包括軟膠囊以及微膠囊)粉末、 顆粒以及口含錠;經口方式;以及如外用製劑之非經腸製 劑(例如經皮製劑以及赴客)4 ^ 月)彳王刮(例如直腸栓劑與陰道栓 背〇與丸粒。該等製劑可為例如 u又1即釋放製劑或是持續釋放 衣劑(例如持續釋放之微膠囊)之釋放控制製劑。本發明之 固態製劑較佳係作成錠劑(較佳為成層鍵劑)。 316406 11 200524641 本發明之固熊制杰丨π 、丄 Μ可以為圓形、膜衣片(capiet)或是 長橢圓形之形式。 明之固態製劑所含騰島素增敏劑之量,例如以該 ::劑100重量份計,較佳為0.01至98重量份,更佳 者為1至90重量份。 曰 3比咯列酮鹽酸鹽之量,以該固態製劑 ΐ βπΐ重/份計,較佳為〇.01至70重量份,更佳者為2 主b ϋ重里份。 固離之固態製劑所含狹島素分泌劑之量’例如以該 衣Θ之1〇〇重置份計,較佳為0. 01至95重量份,更 佳者為0.03至90重量份。 更 本毛明之固態製劑所含聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯 例如以該固態製劑之⑽重量份計,為0.(Η至30 :刀車乂乜為〇. 05至2〇重量份’更佳者 置份。 丄X里 方:聚氧伸乙基山梨醇肝脂肪酸醋併入製備劑中時,該 :制^山梨醇酐脂肪酸醋經氧化而產生甲醛,甲醛‘ 聚^ \活性成分的穩定性。再者’於製劑中由於增加 二”乙土山梨醇酐脂肪酸酯之含量會減少該製劑之硬 :曰Α Α纟务明製劑中聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯之 =相預期效果之最少量,(例如改善騰島素分二 0.7重量份例如以本發明之固態製劑之⑽重量份計,為 3】6406 12 200524641 本發明之固態製劑可調配騰島素增敏劑、姨島素分泌 劑與聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯,以及視需要之上述添 加物,根據醫藥技術領域中所習知之方法而穿得。 、该调配物係藉由合併混合、造粒、填充於膠囊、壓縮、 ^覆等適合之方法進行。混合係使用如¥型混合器或是轉 鼓混合器之混合器,而造粒係使用造粒機,例如高速授摔 造粒機或是流動床造粒機。壓縮係使用如單孔壓片機或旋 轉壓片機’以及通常在i至35kN/em2之壓力下操作。塗覆 係使用如薄膜塗覆機,而塗膜層可使用、例如糖塗覆層、 水溶性薄膜塗覆層、腸薄膜塗覆層、持續性釋放薄膜塗覆 層等。 二 糖塗覆層係可為例如蔗糖或是赤蘚糖醇之醣類或是糖 醇類,以及亦可與一種或多種選自滑石、沉澱性碳酸鈣、 明膠、阿拉伯膠、普路蘭(pullulan)、巴西棕梠蠟等合併 使用。 。 水溶性薄膜塗覆層包括如羥丙基纖維素、羥丙曱基纖 維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等纖維素聚合物; 合成聚合物如聚乙烯乙縮醛、二乙胺基乙酸醋、甲基丙烯 酸胺基烷酯共聚合物E (Eudragit E(商品名),R〇ehm
Pharma),以及聚維酮(p〇vid〇ne)(聚乙烯吡咯酮);如普路 蘭等多糖類物質。 腸薄膜塗覆層包括例如羥丙甲基纖維素鄰笨二甲酸 醋、經丙甲基纖維素醋酸酯丁二酸酯、羧甲基乙基纖維素、 纖維素醋酸酯鄰苯二甲酸酯等纖維素聚合物;如〒基丙烯 316406 200524641 酸共聚合物L (Eudragit L商品名),Roehm Pharma)、曱 基丙烯酸共聚合物LD (Eudragit L-30D55 (商品名),R0ehm Pharma)與甲基丙稀酸共聚合物s (Eudragi ΐ S商品名),
Roehm Pharma)等丙烯酸聚合物;如蟲漆等天然產物等。 持續性釋放塗覆層包括如乙基纖維素之纖維聚合物; 丙烯酸聚合物例如胺基烷基曱基丙烯酸共聚合物RS (Eudragi t RS(商品名),Roehm Pharma)之;與丙烯酸乙酯 /甲基丙稀酸甲酯共聚合物懸浮液(Eudragi t NE(商品 名),Roehm Pharma)纖維素醋酸酯等。 兩種或多種之上述塗覆層可以依適當比例混合使用。 於塗覆過程中,亦可使用塗覆添加物。 、塗覆添加物包括避光劑及/或著色劑如二氧化鈦、滑石 以及三氧化二鐵;例如聚乙二醇、擰檬酸三乙酯、篦麻油 以及聚山梨醇醋之增塑劑;例如檸檬酸、酒石酸、頻果酸 及抗壞血酸等有機酸等。 塗覆係使用例如薄膜塗覆機依已知方法製作 以及亦 本發明之固態製劑可印上商標或是字母以供區別 可具有分割用之切割線。 1)在將:=態製劑較佳係利用下列敘述之方法製居 劑等、、曰人;“增敏劑與胰島素分泌劑連同添加物例如^ 她,—立之同時,對該混一 物你U Γ ^酐脂肪酸酯(較佳為聚山動旨 如‘合劑於溶劑(例如水 夜、、 ’、"、、°物刀解劑以及潤滑劑等添加物混合,然 316406 14 200524641 如有必要,可經壓縮而製成本發明之固態製劑。 2) 在胰島素增敏劑與添加物例如賦型劑混合後,於哼混八 物造粒之同時,對該混合物噴以聚氧伸乙基山梨醇::: 酸咖圭為聚山細)與添加物例如黏合劑於溶劑(例 如水)而成之分散液或溶液。所得之顆粒與添加物如 以及潤滑劑等添加物混合,然後如有必要,可經壓縮 成本發明之固態製劑。 3) 在胰島素增敏劑與添加物例如賦型劑混合&,於該混合 物造粒之,同時’對該混合物噴以黏合 於溶劑(例如水)而成之分散液或溶液。為乂水維酮) 在胰島素分泌劑連同例如添加物例如賦型劑等混合後,於 该混合物造粒之同時,對該混合物喷以聚氧伸乙基 ㈣方酸酉_為聚山梨酷δ〇)與添加物例如黏合劑於 >谷劑(例如水)而成之分散液或溶液。 j如此所得之含有騰島素增敏劑之顆粒,以及含有騰 之顆粒連同添加物如分解劑與潤滑劑等添加物 :…然後如有必要,可壓縮而製成本發明之_劑。 =島Π敏劑與添蝴如賦型劑混合後’贿 :二叫喷以黏合劑(較佳為聚維_)於 而成之分散液或溶液。 ’ 分泌劑’聚氧伸乙基山梨醇軒脂 為聚山梨酯80)與添加物例如黏合 1 土 成之刀Μ或溶液,噴灑於添加物例如賦型劑之上而造粒。 &如此所得之含有胰島素增敏劑之顆粒以及含有膜島 316406 15 200524641 I 之顆粒連同添加物如分解劑與潤滑劑等混合,如 可經壓縮而製成本發明之固態製劑。 、“二夷2增敏劑與添加物如賦型劑混合後,於該混合物
Si例二8”對該混合物喷以黏合劑(較佳為聚維 酮)於溶 二八解二而成之分散液或溶液。將所得顆粒與添加物例 如刀%劑與潤滑劑等混合而獲得混合粉末。 為取:^島素刀'必劑’聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯(較佳 成:、木^曰80)與添加物例如黏合劑於溶劑中(例如水)而 :/刀散,或溶液,噴灌於添加物例如賦型劑之上而造 二昆顆粒與添蝴如分解劑與潤滑劑混 將如此所侍之含有胰島素增敏劑之混合粉末以及含有 恭日π、刀ί敏劑之混合粉末,經過成層及壓縮後而製成本 务明之固態製劑(為兩層錠劑)。 6)^島素增敏劑與添加物例如賦型劑混合後,於該混合 :造粒之同時,對該混合物喷以黏合劑(較佳為聚維酮)於 (例如水)而成之分散液或溶液。將所得之顆粒與添加 物例如分解劑與潤滑劑等混合而後經壓縮成核錠。 、將胰島不刀泌劑,聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯(較佳 為聚山梨酯80)與添加物例如黏合劑於溶劑中(例如水)而 成之刀政液或溶液,喷灑於添加物例如賦型劑之上而造 粒將所彳寸之顆粒與添加物例如分解劑與潤滑劑混合而獲 得混合粉末。 將所獲得之混合粉末作為上述核錠之外層並壓縮以製 316406 16 200524641 成本發明之固態製劑(乾塗覆錠)。 7)在胰島素增敏劑與添加物例如賦型劑混合後,於該混合 物k粒之,同時,對該混合物喷以黏合劑(較佳為聚 於溶劑(例如水)而成之分散液或溶液。將所得之顆粒盘°天 如分解劑與潤滑劑混合而後經壓縮成鍵劑。此錠: &有胰島素分泌劑、聚氧伸乙基山㈣ 為=梨酷叫、塗覆層、以及例如避光劑等添 膜冷液塗覆,而製成本發明之固態製劑(薄膜 項方;些:!中:述第5項方法為較佳。藉由二第5 去八、1所獲件之固態製劑具有極佳之胰島素增敏劑與胰島 ^刀必叙分解性質,特別是胰島素分泌劑與 ^ =劑作為單—活性成分之固態製劑者等量而具有= 分解性質。葬由 仏之 亦且有極^赌二項方法所獲得之固態製劑,同樣 有桎仏之胰島素分泌劑含量均一性。 於本發明之固態製劑的個別劑量單位 ,在姨島素分泌劑含量會有些微差異。本:二制 籍儲存上具良好穩定性以及呈現穩定的藥效性。衣 ^發明之固態製劑’較佳固態製劑係由含胰島素增敏 月之層與含胰島素分泌劑及聚氧伸乙美山刹> 、 之層所組成。 ^及以伸乙基山梨醇酐脂肪酸酿 遺含胰島素增敏劑之層較佳復含有賦形劑(例如乳 有:二:鈉),以及潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。該含 、…劑之層’所含的聚維酉同係作為黏合劑時,該 316406 17 200524641 丨製!1對該製劑之胰島素增敏劑具有極佳之分解特性, 二’/㈣得之該固態製劑中的騰島素增敏劑具有穩 微差式’以及在該製劑之個別劑量單位之間只有些 /、_、別是’在分解初始時之分解形式)。 鹽酸Ϊ含騰島素增敏劑層之騰島素增敏劑較佳為批格列酮 藤 夷島矛、刀/必劑與聚氧伸乙基山梨醇針脂肪酸醋之 含有賦形劑(例如乳糖、微晶纖維素、或其混合 心/霉占合劑(例如經丙基纖維素),以及進而含有分解 =,如交聯竣甲纖維素納)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。該
If夷島素增敏劑與聚氧伸乙基山梨醇肝脂肪酸醋之層, =微晶纖維素係作為賦形劑時,可獲得增加硬度之固態 二::’於調配、傳送、分發或投予過程中並不會造 成口悲衣劑破裂或碎裂。 “有胰島素分泌劑與聚氧伸乙基梨醇酐脂肪酸酯之 層=胰島素分泌劑與聚氧伸乙基山梨醇肝脂肪酸醋,其 兩分別較佳為格列美脲以及聚山梨酯80。 由含有胰島素分泌劑之層,與胰島素分泌劑與聚 ^中、、土山梨醇針脂肪酸酉旨之層組成之固態製劑,較佳係 上心方法5所後付之固態製劑者(較佳者成層鍵劑)為 佳。 ~ 本么明之固悲製劑可以安全的口服或非經腸給藥方式 投予方:哺乳類動物(例如小鼠、大鼠、兔子、貓、狗、牛、 馬、狢子、人類以及其他等動物)。 316406 18 200524641 本务明之固悲製劑係有效用於下列疾病之預防及治 療,例如糖尿病(例如第一型糖尿病、第二型糖尿病、妊娠 糖尿病等)、高血脂(例如高三酸甘油血酯症、高血膽固醇 症、咼密度血脂過低症、飯後高血脂症等)、葡萄糖不耐症 (jGT)、糖尿病併發症[例如神經病變、腎病變、視網膜病 變、白内障、大血管病變、骨質不足(〇ste叩enia)、高滲 性糖尿病昏逑]、·感染(例如啤吸道感染、尿道感染、消化 迢感染、皮膚軟組織感染、下肢感染等)、糖尿病引起壞疽 (gan grene)、乾口症(xerostomia)、聽覺不全 ihLpacurs)、腦血管障礙、週邊血液循環障礙等]、肥胖、 二二疏鬆症、惡病質(cachexia)(例如癌症惡病質、結核亞 咸丙^糖尿病惡病f、造血性惡病質、内分泌性惡病質、 :::“惡病質或AIDS引起之惡病質)、脂肪肝、高血麼、 二口果;候群、腎臟疾病(例如糖尿病之腎臟病變、腎 硬化二人末球硬化症、腎病症候群、高血壓性腎絲球 ::;乂腎臟疾病等)、肌肉萎縮、心肌梗塞、心絞痛、 之感覺失==、Λ姨島素血症, 寻)、大腸激躁症、急性/ * "癌 海默症、槔Μ 、 又丨腹馮I火性疾病[例如阿茲 、 又,風濕性關節炎、畸形性脊椎炎、^ μ 炎、腰痛、痛風、術後或創傷性發炎、=2性關郎 胱炎、肝炎(句紅士 们〜人腫大、神經痛、膀 炎性結腸疾病主=精性脂肪肝炎)、肺炎、胰臟炎、發 疾病々瘍性大腸炎等]、内臟肥胖症候群、或動 316406 19 200524641 脈粥狀硬化(例如動脈粥狀硬化等)。 本發明之固態製劑亦用於上述多種疾病之第二級預防 劑(例如第二級預防於心肌梗塞之心血管事件),以及 抑制這些疾病(例如抑制葡萄糖不耐症導致糖尿病之進 订’或抑制糖尿病患者動脈粥狀硬化之進行)之進行。 :發明之固態製劑劑量之有效量係根據該固態製劑之 島素增敏劑和胰島素分泌劑的含量而定。 :島素增敏劑之有效量通常每一位成人⑽公斤體重 ….至500宅克/天’較佳為〇.】至1〇〇毫克/天。 列獅ί島素增敏劑n各列酮鹽酸鹽時之情況下,該°比略 6 凰有效里通书母一位成人(60公斤體重)7· 5至 笔克/天,較佳為15至60毫克/天。 素增敏劑係羅格列酮馬來酸鹽之情況下,該羅格 二’、、^ S欠鹽之有效量通常每一位成人(6〇公斤體重)1至 笔克/天,較佳為2至8毫克/天。 姨島素分泌劑之有效量通常每一位成人⑽公斤體 .〇ι至loooo毫克/天,較佳為〇. 1至5〇〇〇毫克/天。 況胰島素分泌劑係磺醯尿素類劑(較佳為格列美脲)之十主 ,,磺醯尿素類(較佳為格列美脲)之有效量通常每 =(6。°公斤體重)〇.1至1。◦毫克/天,較佳為1至心 次 之 本發明之固態製劑較佳之投予方式係每天一次或兩 更佳則為-天_次投予於上述之哺乳類動物。特別t 本發明之固態製劑較佳係早餐前投予於哺乳類。。 316406 20 200524641 本發明之固態製劑,較佳為含料列酮鹽酸鹽以及格 =脲之固態製劑’更佳者為含有3〇毫克料列酮鹽酸鹽 以及2毫克格列美脲之錠劑(較佳為成層錠),含有3〇毫克 ^列3同鹽酸鹽以及4毫克格列美脲之錠劑(較佳為成層 銳)’含有4 5耄克口比略列酮鴎醅臨 _ 錠劑(較佳為成層_鹽以及“克格列美腺之 本發明之固態製劑可合併—種❹種選自糖尿病治療 -、糖尿病併發症治療藥物、高血酯治療藥物、低血壓 治療藥物、抗肥胖藥物、利尿劑以及抗血栓藥物等藥物來 使用(後文稱為伴隨藥物)。這些活性成分可為低分子化八 物或巨分子蛋白質、多肽、抗體、疫苗等。兩種或多狀 活性成分可依適當比例混合使用。 該糖尿病治療藥物係包括胰島素製劑(例如由牛或豬 胰腺所萃取之射自動物之騰島素製劑:利用大腸桿菌或 酵母經基因工程而合成之人類胰島素製劑;胰島素鋅;精 虫白鋅胰島素,胰島素片段或衍生物(例如I1)等、^ _ 葡萄糖苷酶抑制劑(例如伏格烈波糖(voglibose)、阿卡波 糖(acarbose)、米格列醇(miglit〇1)、乙格列醇 彳 (emiglitate)等)、雙胍類(例如芬法敏(phenf〇rmin)、甲 福明(metformin)、丁福明(buf〇rmin)、或其鹽類(例如氫 氣酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽等)、二肽醯肽酶Iv抑制劑 如 NVP-DPP-278、PT-100、NVP-DPP-728、LAF237、P32/98、 P93/01、TS-021 等)、β3 激動劑(例如 α-31 6243、 SR-5861卜A 、 UL-TG-307 、 SB-226552 、 AJ-9677 、 316406 21 200524641 BMS-196085、AZ-40140等)、糊精激動劑(例如普蘭林肽 (pramlintide)等)、磷酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸鈉 等)、糖質新生抑制劑(例如肝糖磷酸酶抑制劑、葡萄糖_ 6 _ 磷酸酶抑制劑、升糖激素拮抗劑等)、鈉_葡萄糖共同運輸 (SGLUT)抑制劑(例如τ_1 095等)、u卜羥基固醇去氫酶 抑制劑、㈣激素(adipQeetin)<其激動劑、 IKK抑制劑(例如AS_2868)、瘦體素(丨ept丨n)敏感增進劑、 體制素(s⑽at os tat i η)受體激動劑(例如描述於專利 WOOl/25228 、 W003/42204 、 W098/44921 、 W098/45285 、以 及W099/22735之化合物)、葡萄糖激酶活化劑(例如 Ro- 2 8-16 7 5)等。 糖尿病併發症治療劑包括酸醣還原酶抑制劑(例如托 司他(tolrestat)、依帕司他(epairestat)、折那司他 (zenarestat)、唾泊司他(z〇p〇irestat)、米那司他 (minalrestat)、法地司他(f idarestat)(SNK-860)、CTM 12 等)、神經營養因子(例如NGF、NT-3、BDNF等)、神經營養 因子產生/分泌促進劑[例如專利WOO 1/14372描述之神經 營養素(neurotrophin)產生/分泌促進劑,舉例如4-(4-氣 苯基)-2-(2-曱基-1-咪唑基)一5-(3-(2-曱基苯氧基)丙基) °惡σ坐)荨]’ PKC抑制劑(例如羅泊司托寧曱石黃酸鹽 (ruboxistaurin mesylate)(LY-333531 )等)、AGE 抑制劑 (例如ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、匹羅托杏 (piratoxathin)、N-芬乙酿噻哇漠(N-phenacylthiazolium bromide)(ALT766)、ΕΧ0-226、ALT-711、吡哆琳 22 316406 200524641 (pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine)等)、活性氧清除者 (例如硫辛酸(thioctic acid)等)、大腦血管舒張劑(例如 石爪必鋅(t iapr ide)、美西律(mexi let ine)等)、體制素受㉗ 促進劑(例如BIM231 90)以及凋亡信號調節激素) 抑制劑。 高血脂治療藥劑係包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如 普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、洛伐 他 /丁(lovastatin)、阿伐他汀(at〇rvastatin)、氟他、;丁 (fluvastatin)、立平酯(iipantii)、西立伐他汀 (cerivastatin)、伊伐他、;丁(itavastatin)(匹伐他;:丁 pitavastatin)、羅素他汀(rosuvastatin)(ZD-4522)或其 鹽欠員(納鹽、舞鹽等)、苯氧芳酸化合物(例如苯札貝特 (benzaf ibrate)、苄氣貝特(beclobrate)、比尼貝特 (bini f ibrate)、環丙貝特(ciprof ibrate)、克利貝特 (cl inof ibrate)、克隆貝特(ci〇f ibrate)、氣貝酸、依託 貝特(etofibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝特 (gemf ibrate)、尼古貝特(nicof ibrate)、σ比貝特 (pirifibrate)、氣煙貝特(ronif ibrate)、雙貝特 (simfibrate)、洛尼特(theofibrate)等)、角鯊烯合成酶 抑制劑(例如描述於專利W097/10224之化合物,例如 1-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基—2, 2-二甲基丙基)一7一氣 - 5-(2, 3 -二曱氧基苯基)—2 -氧代基-1,2, 3,5-四氫-4, 1-苯 并噁庚因-3-基]乙醯基]六氫吡啶—4-乙酸等)、ACAT抑制 劑(例如阿伐麥布(Arasinube)、伊氟麥布(Eflucimibe) 316406 23 200524641 等)、陰離子交換樹脂(例如清膽胺等)、丙丁醋 (probucol)、菸鹼酸藥物(例如尼可莫爾(nic〇m〇丨)、戊四 煙脂(niceritrol)等)、乙基伊寇沙胼特(ethyi icosapentate)、植物固醇(例如大豆固醇等)、r-谷維素等 物質。 降血壓藥物係包括血管收縮素轉換酵素抑制劑(例如 卡托普利(captopril)、依拉普利(enaiapril)、地拉普利 (de 1 apr i 1)等)、血管收縮素Π抑制劑(例如坎地沙坦酯 (candesartan cilexetil)、洛沙坦(l〇sartan)、依普羅莎 坦(eprosartan)、丙戊沙坦(valsartan)、替米沙坦 (telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦 (tasosartan)、奥美沙坦酯(〇imesartan med〇xomii)、 卜[[2’-(2,5-二氫-5-氧代-4H-1,2, 4-噁二唑-3-基)聯苯 -4-基]甲基-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸等]、鈣拮抗劑 (例如馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼 卡地平(nicardipine)、氨氯地平(ami〇dipine)、依福地平 (efonidipine)等)、鉀離子通道開啟劑(例如左色滿卡林 (levcromakalim)、L-271 52、AL067卜 NIP-121 等)、可樂 定(clonidine)等。 抗肥胖藥物係包括作用於中樞神經系統之抗肥胖藥物 (包括左旋性氟苯丙胺、氟苯丙胺(f enf 1 uramine)、苯丁胺 (ph enter mi ne)、西布曲明(si but r amine)、胺芬羅蒙 (amphepramone)、地芬他命(dexanphetamine)、嗎味 口坐 (mazindol)、苯丙醇胺、氣苯若斯(ci〇benzorex)、MCH 受 316406 24 200524641 體拮抗劑(例如SB-568849、SNAP-7941、描述於專利 W001/82925以及W001/87834之化合物等)、神經肽γ拮抗 劑(例如CP-422935)、大麻受體拮抗劑(例如SR_141716、 SR-147 778)、葛瑞林(ghrel in)拮抗劑、up一羥基固醇去 氫酶抑制劑(BVT-3498等)、胰脂解酶抑制劑(奥利司他 (orl istat)、ALT-962 等)、β3 激動劑(例如 cl-31 6243、 SR-58611-A 、 UL-TG-307 、 SB-226552 、 AJ-9677 、 BMS-1 96085、AZ-40140 等)、厭食肽(peptidican〇rectics) (例如瘦體素、CNTF(睫狀神經營養因子)等)、膽囊收縮素 激動劑(例如林替曲特(1 intitript)、FPL-15849等)、攝 食抑制劑(例如P-57)等。 利尿劑係包括黃嘌呤衍生物(例如可可驗水楊酸鈉、可 可鹼水楊酸鈣等)、噻哄(thiazide)化物藥劑(例如乙噻 哄、環戊噻哄、三氯噻啡、氫氣噻畊、氫氟噻畊、苯氫氯 σ塞啡、戊氟嗟啡、泊利嗓哄(p〇lythiazide)、甲基氣。塞〇并 等)、抗醛固酮藥物(例如螺内酯(spirn〇丨act〇ne)、氨笨蝶 啶(triamterene)等)、碳酸酐酶抑制劑(例如乙酰脞胺 等)、氣苯磺醯胺藥物(例如氣噻酮、美夫西特 (mefruside)、吲達帕胺(indapamide)等)、阿佐塞米 (azosemide)、異山梨酯、依他(etacrynic acid)尼酸、吡 咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、以及弗西 邁(furosemide) 〇 抗血栓樂物係包括肝素(例如肝素鈉、肝素鈣、達肝素 鈉等)、殺鼠靈(warfarin)(例如殺鼠靈鉀等)、抗血栓劑 316406 25 200524641 (例如羅給卓节(aragatroban)等)、血栓溶解劑(例如尿激 酶、梯索激酶(tlS0kinase)、阿替普酶(ait叩丨a%)、那替 普酶(rmteplase)、孟替普酶化⑽七印丨“幻、帕米替普酶 (panu tePlase)等)、血小板凝集抑制劑(例如梯可匹定 (,iopidlne)鹽酸鹽等)、西洛他唑(C1l〇Stazol)、乙基 :宼匹^、貝雷普羅納(beraprQst灿⑽)、以及沙洛雷 酯(sarpogreiate)鹽酸鹽等物質。 本=月之固態製劑以及伴隨藥物之投予時機並不受限 制’該等藥物可以同時或 才次間隔-人才又予。此外,含本發明之 ^製劑以及伴隨藥物之單一劑量形式亦可投予至治療對 豕0 只半近市物之劑置可依據臨床而適當 之固態製劑與伴隨筚 m万、本么明 一 ^物之間的合併比例可依據投與的對 又,、仫,所治療的疾病、症狀以及合併荜 .當選用,於投盥斟意i+ 。圻之条物而適 可使糊至1〇〇重量份之伴隨藥物。心1重里⑹ 利用伴隨樂物可獲得優良效果 發:固態製劑與伴隨藥物之作用(藥物之增效1 = 少本發明固態製劑與伴隨藥 2)減 投與之下有減少劑 ;j里叫於该樂物個別 劑與伴隨藥物之副作用。 以及減少本發明固態製 但這地並非用以;;广例以及實驗例做詳細說明本發明, 非用以限制於本發明。 於以下實施例巾,太此 產物可見於日本藥典第14版或曰本 316406 26 200524641 製藥賦形劑2003,其中所使用多種添加物,例如乳糖、羥 丙基纖維素、交聯羧曱基纖維素鈉、硬脂酸鎂、微晶纖維 素以及聚山梨酯80。 、 實施例1 將格列美脲(10克)分散及懸浮於溶於水之羥丙基纖 維素(7. 5克)之溶液(150克),然後與聚山梨酯8〇(1· 5克) 混合。將所得之混合溶液喷於流動床造粒機(LAB—丨,由 Powrex Corp所製)上的吡咯列酮鹽酸鹽(82· 65克)與乳糖 (179· 35克)之混合物上使顆粒化。於所獲得之部分顆粒 (28· 1克)中,加入交聯羧曱基纖維素鈉(18克)與硬脂酸 鎂(〇· 1克)並混合。所得的混合物(12〇毫克)以自動器 (Autograph)(AG-50kN,Shimadzu Corp 公司製)在打錠壓 力l.Ot/cm2下(7.Omm0中平直面靠傾斜邊)壓縮而獲得錠 劑。 實施例2 格列美脲(10克)分散及懸浮於溶於水之羥丙基纖維 素(15克)之溶液(150克),並隨後與聚山梨酯8〇(15克) 此合。表後的混合溶液喷於流動床造粒機(1,由 Powrex Corp公司製)中的乳糖(272克)上使顆粒化,而獲 得含格列美脲之顆粒。 將吡咯列酮鹽酸鹽(82· 65克)與乳糖(丨9〇· 85克)之混 合物噴於流動床造粒機(LAB-1,由PoW]rex Corp公司製) 溶於水之羥丙基纖維素(7. 5克)之溶液(15〇克)使顆粒 化’而獲得含有σ比洛列g同鹽酸鹽之顆粒。 316406 27 200524641 將含有格列美脲之顆粒(14· 05克)與含有吡咯列酮鹽 酸鹽之顆粒(14· 05克)與交聯羧甲基纖維素鈉(1· 8克)與 硬月曰I錤(0 · 1克)共同混合。其混合物(2 4 〇毫克)以自動器 (AG-50kN’ 由 Shimadzu Corp 公司製)在打錠壓力 ι 〇t/cm2 下(8· 5mm0平直面靠傾斜邊)壓縮而獲得錠劑。 實施例3 格列美脲(12克)分散及懸浮於溶於水之經丙基纖維 素(9克)之溶液(180克),並隨後與液態18%之聚山梨酯 80(10克)混合。所得之混合溶液並喷於流動床造粒機 (LAB-1,由P〇wrexCorp公司製)中的乳糖(2〇6 4克)使顆 粒化。於所獲得之部分顆粒中(22 94克),加入交聯羧曱 基纖維素鈉(2· 16克)、微晶纖維素(1()·81克)、硬脂酸鎂 (0· 12克)加入並混合而得到含有格列美脲之混合粉末。 將如此所獲得之含有格列美脲之混合粉末(12〇毫克) 及將含有貫施例2所獲得之含有吼洛列酮鹽酸鹽的混合顆 粒(28· 1克)與交聯羧曱基纖維素鈉(18克)和硬脂酸二、 (0· 1克)之混合粉末(120毫克),利用自動器(AG—5〇kN,由 SFumadzuCorp公司製)在打錠壓力1〇t/cm2下(8·5_0平 直面靠傾斜邊)壓縮而獲得錠劑。 實施例4 格列美脲(4 0克)分散及懸浮於溶於水之經丙基纖維 素(45克)之溶液(900克),並隨後與液態2〇 %之聚山梨酯 80(45克)混合。所得之混合溶液並噴於流動床造粒機 (ΜΡ-10,由P〇wrex Corp所製)中的乳糖(1〇52克)與微晶 316406 28 200524641 纖維素(36Q克)使顆粒化。該顆粒化分7批次進行並將所 仔的顆粒混合。於如此得到的部分顆粒(937〇· 7克)中加入 父聯羧甲基纖維素鈉(672克)、微晶纖維素(112〇克)、硬 月曰駄鎂(37_ 3克)並混合而得到含有格列美脲之混合粉末。 將含有吡咯列酮鹽酸鹽(496克)、乳糖(1〇72克)以及 =如羧曱基纖維素鈉(1〇8克)之混合物,喷於流動床造粒 機(MP-1〇,由Powrex c〇rp公司製)中的聚維酮(“克)之 洛液(540克)上使顆粒化,該顆粒分7批次進行並將所得 的顆粒混合。於如此得到部分的顆粒(11147·6克)中加入 交聯羧甲基纖維素鈉(406克)、硬脂酸鎂(46·4克)並混合 而得到含有啦咯列酮鹽酸鹽之混合粉末。 如此獲得含有格列美脲之混合粉末(9〇毫克)與含有 吼咯列酮鹽酸鹽之混合粉末(12〇毫克),利用旋轉式製錠 機(AQUARIUS 0512LD2AX,為 kikusui Seisakusho 公司製) 在打錠壓力5.5kN/pUnch(擊)下(8·〇_0凸出面)壓縮而 獲得成層錠,每個成層錠含有3〇毫克之σ比咯列酮鹽酸鹽與 2毫克之格列美脲。 ^ 實施例5 將實施例4中所獲得之含有格列美脲之混合粉末 毫克)與含有吡咯列酮鹽酸鹽之混合粉末(12〇毫克)在旋 轉式打錠機(AQUARIUS 0512LD2A)(,為 klkusuiSeisakush〇 公司製)於打錠壓力7. 8kN/punch(擊)下(9. 〇_0凸出面) 壓縮而獲得成層錠,該成層錠含有3〇毫克之吼 鹽與4毫克之格列美脲。 ^ 316406 29 200524641 貫施例6 將貫施例4中所獲得之含有格列美脲之混合粉末(丨8〇 笔克)與含有吡咯列酮鹽酸鹽之混合粉末(18〇毫克),以旋 轉式製錠機(AQUARIUS 0512LD2AX,為 kikusui Seisakusho 公司製)在打錠壓力7· 6kN/punch(擊)下(9. 5mm0平直面 罪傾斜邊)壓縮而獲得成層錠,該成層錠含有45毫克之吼 咯列酮鹽酸鹽與4毫克之格列美脲。 比較貫施例 將格列美脲(12克)分散及懸浮於溶於羥丙基纖維素 (9克)之水溶液(180克)’所得之混合溶液喷於流動床造粒 機(LAB-1,由P〇wrexCorp所製)上的乳糖(2〇82克)上使 顆粒化。於所獲得之部分顆粒中(22 93克),加入交聯羧 甲基纖維素鈉(2.17克)、微晶纖維素(1〇8〇克)、硬脂酸 鎂(〇. 12克)並混合而得到含有格列美脲之混合粉末。 將如此所獲得之含有格列美脲之混合粉末(丨2 〇毫克) 及將含有實施例2所獲得之含有吡咯列酮鹽酸鹽的混合顆 粒(28.1克)與交聯羧曱基纖維素鈉(18克)和硬脂酸鎂、 (〇. 1克)之混合粉末(120毫克),利用自動器(AG_5〇kN,由 Shimadzu Corp公司製)在打錠壓力i. 〇t/cm2下(8. 5_ 0平 直面靠傾斜邊)壓縮而獲得錠劑。 實驗實施例1 將得自實施例3中與比較實施例中的格列美脲溶解, 係利用900毫升的磷酸緩衝液(37°c,PH7· 8)以輕磨方法 (paddle inethod)(50rpm)進行試驗。其結果顯示於表i 316406 30 200524641 瑪爾胰錠之溶角_____ 時間_1_0(^_30(幻一__ 實施例 3 91.X_98·1____ 比較實施例 54.~~^ΙΖΙΖ^ 如表1所示,本發明之固態製劑具有增進格列美脲之 溶解特性。 實驗實施例2 得自實施例3中與比較實施例中的吡咯列酮鹽酸鹽溶 解’係利用900宅升的鹽酸〜鉀氯緩衝液(grpc,ρΗ2· 〇)以 輕磨方法(50rpm)進行試驗。其結果顯示於表2 鹽酸吡咯列酮之溶解速度 、 、乂 -也分」_3〇T5〇 h例 3 —i. 7 如表2所示,本發 酸鹽之分解特性。 /、有極佺吡咯列酮鹽 工業上可利用性 =製劑對胰島素增敏劑與騰島素分泌 本發明之固態製劑,其係用於作 該製劑對胰島素增鉑編* n, 6 、水病治療劑等, 之分 316406 31