TW200522934A - Nonaqueous gel preparation for external use - Google Patents

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200522934 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技 本發明係關 【先前技術】 作爲適用於 水系凝膠製外用 外用劑。非水系 藥物或成爲基劑 基纖維素等）， 目，例如提出特 【發明內容】 發明之揭示 特開 2 0 0 2 -基吡咯烷酮、羥 量％以上之多元 適用製劑於皮膚 在此，本發 定性，亦可提供 膠製外用劑。 本發明者等 重覆檢討時，得 於所定範圍內之 術領域】 於非水系凝膠製外用劑。 皮膚等之含藥物凝膠狀製劑，已知含水之 劑，或含水以外之醇等成份之水系凝膠製 凝膠製外用劑之組成成份的醇，因爲對於 之水溶性商子（聚乙燒基D比略院醒、經丙 發揮優異的溶解性、膨潤性，所以受到囑 開2 0 02 — 3 3 8 4 5 3號公報所記載之組成。 - 3 3 84 5 3號公報所記載之製劑係以聚乙烯 丙基纖維素等爲基劑，含有製劑之7 0質 醇’雖達成提昇凝膠與藥物之安定性，但 等時，有使用感差之問題。 明之目的，不僅可達成所含藥物之保存安 適用於皮膚等時之使用感優異之非水系凝 ’著眼於非水系凝膠製外用劑所含之醇， 到所含醇之價數、碳原子數以及含有比率 非水系凝膠製外用劑，可提昇專一性的使 -4- 200522934 (2) 用感，亦可提高藥物保存安定性之發現，基於此發現而完 成本發明。 亦即’本發明係提供含有羥丙基纖維素、醇及藥物之 非水系凝膠製外用劑，上述醇係以碳原子數爲1至4個之 一元醇爲必要成份，該質量比率係所含有全部醇之質量基 準中最大，而且，於非水系凝膠製外用劑之質量基準爲 60質量％以上爲特徵之非水系凝膠製外用劑者。 本發明之非水系凝膠製外用劑中之特點係醇之碳原子 φ 數爲1至4個之一元醇係必要成份，該含有比率爲全部醇 中最大，另外，以非水系凝膠製外用劑爲基準之含量係 60質量％以上。另外，使用羥丙基纖維素作爲凝膠製劑 之基劑爲特徵。如此地，因爲使凝膠製劑之基劑爲特定的 聚合物，並且，所含醇之價數、碳原子數以及含有比率於 所定範圍內，所以不僅可達成藥物之保存安定性，亦可提 昇適用於皮膚等時之使用感（例如發黏、延展、乾燥、皺 紋）。 籲 如此效果係由碳原子數爲1至4個之一元醇之質量比 率，成爲所含全部醇之至1〇〇質量％時更加顯著，由 實質上不含水，尤其可提昇藥物之保存安定性。 尤其適合作爲上述組成之非水系凝膠製外用劑者係 Ibuprofen Piconol。含有 Ibuprofen Piconol 之凝膠製劑， 雖適用爲青春痘治療劑，但由採取上述組成，因爲可長期 間安定化容易經時地分解之1 b u P r 〇 f e η P i c ο η ο 1，所以長期 間保持後亦可發揮安定的藥效。 -5- 200522934 (3) 用以實施發明之最佳型態 關於本發明之非水系凝膠製外用劑所含成份（以下有 時稱爲「組成成份」）、非水系凝膠製外用劑之物性（外 觀、黏度等）及非水系凝膠製外用劑之製造方法，說明其 適合之實施型態如下。 非水系凝膠製外用劑係含羥丙基纖維素爲凝膠基材， 此羥丙基纖維素係必須由必要成份之碳原子數爲1至4個 之1元醇所凝膠化。 作爲如此之羥丙基纖維素，導入葡萄糖環之羥丙基量 (莫耳取代度：以下記載爲「M S」。）係以0.5至5 · 0者 爲宜，就由醇凝膠化之觀點上，以1 . 0至3.5者尤佳。 作爲羥丙基纖維素，並且於2質量％水溶液時之黏度 成爲 6.0 至 4000mPa · s 者尤佳，以成爲 150 至 4000mPa · s者更好。在此，2質量％水溶液時之黏度係指 使用B型黏度計，於20°C所測定之値。羥丙基纖維素雖 可僅使用一種，但亦可組合2種或其以上之MS値或2質 量％水溶液之黏度等相異者使用。 組成成份之碳原子數爲1至4個之一元醇係支鏈型或 直鏈型中任一種皆可，可舉例如甲醇、乙醇、正丙醇及異 丙醇等。就羥丙基纖維素之凝膠化性能與藥物之溶解性以 及使用感之觀點上，以一元醇之碳原子數爲2至3個爲 宜。尤其適合使用者係乙醇及異丙醇。另外，1元醇之碳 原子數爲5個以上時，羥丙基纖維素之凝膠化性能力降 -6 - 200522934 (4) 低，不能得到適合作爲凝膠之結果。 碳原子數爲1至4個之一元醇係該質量比率必須爲所 含全部醇之質量基準（醇之合計質量基準）中最大不可。 由此條件，可得到發黏、延展、乾燥及皺紋等之使用感充 足者。就同樣的觀點，碳原子數爲1至4個之一元醇係該 質量比率必須爲非水系凝膠製外用劑之質量基準（非水系 凝膠製外用劑之總質量基準）之60質量％以上不可。 所含全部醇之質量基準中之碳原子數爲1至4個之一 φ 元醇之比率係以70至100質量％爲宜，以80至90質量 %尤佳。另一方面，非水系凝膠製外用劑之質量基準中之 碳原子數爲1至4個之一元醇之比率，該上限係以95質 量％爲宜，以85質量％尤佳，以75質量％更好。下限係 以 60質量％爲宜，以70質量％尤佳，以 75質量％更 好。另外，可組合上述之上限與下限中任一種。 本發明之非水系凝膠製外用劑中，只要可滿足上述條 件，亦可含有其他醇。作爲如此之其他醇，可舉例如碳原 鲁 子數爲5個以上之一元醇及多元醇。 作爲組成成份之藥劑種類雖爲任意，但以使用於本發 明組成中可安定地存在之藥劑爲宜。作爲如此藥劑係可舉 例如Ibuprofen Piconol。本發明者等人雖發現Ibuprofen P i c ο η ο 1於凝膠製劑中，於水接觸時，會經時地分解，但 由本發明之組成，可擔保防止分解之長期間保存安定性。 作爲藥劑，除了 Ibuprofen Pico nol以外，例如可單 獨或組合2種以上之如抗壞血酸甘醇等之維生素C衍生 200522934 (5) 物、視網醇等之維生素A衍生物、醋酸生育醇等之維生 素E衍生物等之藥劑使用。 非水系凝膠製外用劑中，除了上述組成成份以外，亦 可添加防腐劑、油狀成份、抗氧化劑及香料等之補助成 份。 作爲防腐劑，可使用對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲 酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、百里香 酚、氯甲酚、鄰苯基苯酚、異丙基甲基苯酚、bionin (氧 可酮）及苯氧基乙醇等。 爲更提昇使用感，可使用油狀成份’可適合使用棕潤 酸異丙酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、苯二甲酸二乙 酯、乳酸肉豆蔻酯、己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸十六烷酯 及乳酸十六烷酯等之酯類、2 —十六烷醇 (Hexyl dec an〇l )、油醇及2 —十八烷醇等之高級醇、三 十碳烷及流動鏈烷烴等之烴、尤加利油、薄荷油、橄欖 油、酪梨油及荷荷巴油等之油脂、其他之苯甲醇、苯乙醇 及克羅米通（Crotamiton)等。另外，即使油狀成份之屬於 醇者，於計算碳原子數爲1至4個之一元醇質量比率時， 係作爲醇處理。 作爲抗氧化劑，可舉例如二丁基羥基甲苯、異抗壞血 酸及dl - α -生育醇。 非水系凝膠製外用劑之總質量基準中之羥丙基纖維素 之質量比率係以0.5至8質量％爲宜，以1至5質量％尤 佳。碳原子數爲1至4個之一元醇之質量比率係如上所 -8- 200522934 (6) 述。關於藥物，於非水系凝膠製外用劑之總質量基準中， 係以0 · 1至8質量％爲宜，以1至5質量％尤佳。防腐 劑、油狀成份、抗氧化劑及香料之質量比率，分別於非水 系凝膠製外用劑之總質量基準中，爲 0.0 1至 0.5質量 %、0.5至10質量％、0.1至2質量％及0.01至2質量％ 爲宜。 以上所說明之非水系凝膠製外用劑係以實質上不含水 爲宜。就關於藥物安定性之觀點上，以不含水爲宜，但仍 可允許少量而不影響此安定性程度。因此，所謂「實質上 不含水」係指不含水，或即使含有，但仍爲不影響藥物安 定性程度之量。 非水系凝膠製外用劑係將組成成份之藥物以及因應需 要所添加之補助成份，溶解於組成成份之醇後，由混合於 組成成份之羥丙基纖維素而可製造。 非水系凝膠製外用劑係以整體透明爲宜，其黏度係使 用 B型黏度計，於 20t之條件測定時，以 1〇〇〇至 1 5 000mPa · s爲宜。非水系凝膠製外用劑，爲防止所含有 醇之揮發，以收納於可密閉容器保管爲宜。 非水系凝膠製外用劑係可塗佈於皮膚等使用，隨著所 含製劑種類而可改變適用部位。另外，隨著所含製劑種 類，可改變黏度或收納容器種類等。 【實施方式】 (實施例） -9- 200522934 (7) 以下係由實施例而更詳細地說明本發明，但本發明並 不局限於此等實施例者。另外，實施例及比較例中之製劑 組成成份之質量％係以製劑總質量爲基準者。 (實施例1 ) 將3質量％之Ibuprofen Piconol、1質量％之癸二酸 二乙酯、78質量％之乙醇及15質量％之：1，3 一丁二醇均 勻地攪拌混合後’邊攪拌攪加入3質量％之羥丙基纖維 · 素’使膨潤而得透明之非水系凝膠製外用劑。於此組成 中，乙醇（碳原子數爲1至4個之一元醇）佔所含有醇 (乙醇及1，3— 丁二醇）之質量比率爲83.9% ^另外，此 非水系凝膠製外用劑係實質上不含水。 (實施例2 ) 將3質量％之Ibuprofen Piconol、3質量％之三十碳 院、91質量％之乙醇及〇·5質量％之一 丁基經基甲苯均勻 地攪拌混合後，邊攪拌攪加入2 · 5質量％之羥丙基纖維 素，使膨潤而得透明之非水系凝膠製外用劑。於此組成 中，乙醇（碳原子數爲1至4個之一元醇）佔所含有醇之 質量比率爲1 〇 〇 %。另外，此非水系凝膠製外用劑係實質 上不含水。 (實施例3 ) 將5質量％之Ibuprofen Piconol、5質量％之油醇、 - 10- 200522934 (8) 5質量％之2—乙基己酸十六烷酯、78質量％之異 20質量％之1，3 -丁二醇均勻地攪拌混合後，邊攪拌 入5質量％之羥丙基纖維素，使膨潤而得透明之非水 膠製外用劑。於此組成中，異丙醇（碳原子數爲1至 之一元醇）佔所含有醇（油醇、異丙醇及.1，3 -丁二 之質量比率爲7 0 · 6 %。另外，此非水系凝膠製外用劑 質上不含水。 (比較例1 :水系凝膠製劑） 將3質量％之Ibuprofen Piconol、1質量％之癸 二乙酯、40質量％之異丙醇、20質量％之1，3— 丁二 3 4.8 %之精製水均勻地攪拌混合後，邊攪拌攪加入1 %之羧乙烯基聚合物後，加入0.2質量％之二乙醇胺 得透明凝膠製劑。 (比較例2 :多元醇系凝膠製劑） 將3質量％之Ibuprofen Piconol、1質量％之癸 二乙酯、50質量％之聚乙二醇（聚乙二醇400)及 質量％之1，3 -丁二醇均勻地攪拌後’邊攪拌攪加入 質量％之羥丙基纖維素後，使膨潤而得透明凝膠製劑 此組成中，碳原子數爲1至4個之一元醇佔所含有醇 量比率爲〇 %。另外，此凝膠製劑係實質上不含水。 [保存安定性試驗] 醇及 攪加 系凝 4個 醇） 係實 二酸 醇及 質量 ，而 二酸 44.5 1 .5 。於 之質 200522934 (9) 將含3質量％或5質量％之Ibuprofen Piconol之非 水系凝膠製外用劑（實施例1至3 )與水系凝膠製劑（比 較例1 )，保存於40°C或50°C，經時地測定凝膠製劑中 之藥物含量至3個月後。以Ibuprofen Piconol之初期値 爲1 〇 〇 %時之對初期殘存率，如表1及圖1 (僅實施例1 及比較例1 )所示。

對初期殘存率 50°C、2個月 4 0°C、3個月 實施例1 9 9.8% 9 8.0% ^ 實施例2 10 0.0% 9 7.7% ^ 實施例3 10 0.0% 9 8.3% _ 比較例1 9 0.0% 9 3.9% [使用感之評估] 對於含3質量％之Ibuprofen Piconol之非水系凝膠 製劑（竇施例1)與含3質量％之Ibuprofen Piconol之多 元醇系凝膠製劑（比較例2 )，比較使用感。 塗佈適量的下述（A )及（B )試驗試樣於試驗者之 手背，要求回答有關下述之「使用感之評估內容」（試驗 考：20名）。結果如表2及圖2所示。 (A) 3質量％之Ibuprofen Piconol之非水系凝膠製 外用劑（實施例1 ) -12- 200522934 (10) (B) 3質量％之Ibuprofen Piconol之多元醇凝膠製 劑（比較例2 ) 關於使用感之評估內容：「發黏、延展、乾燥、雛 紋、整體之喜好」’各試驗者評估A與B中之何種優 異，或相同程度。 人數（名） 人（實施例1) 同程度 B(比較例2) 乾燥快 18 1 1 少發黏 16 2 2 延展性良好 12 3 5 縐紋少 4 15 1 整體之喜好 16 2 2

依據本發明之非水系凝膠製外用劑，不僅可達成所含 藥物之保存安定性，亦可提昇適用於皮膚等時之使用感。 【圖式簡單說明】 圖1係表示凝膠製劑中之Ibuprofen Piconol之對初 期殘存率圖。 圖2係表示凝膠製劑之使用感之評估結果圖。 -13-

Claims (1)

1. 200522934 (1) 十、申請專利範圍 1 · 一種非水系凝膠製外用劑’其特徵爲，含有經丙 基纖維素、醇及藥物之非水系凝膠製外用劑， 該醇係以碳原子數爲1至4個之一元醇爲必要成份， 該質量比率係所含有全部醇之質量基準中最大，而且，於 非水系凝膠製外用劑之質量基準爲60質量％以上。 2 ·如申請專利範圍第1項之非水系凝朦製外用劑， 其中碳原子數爲1至4個之一元醇之質量比率係所含有全 部醇之70至100質量％。 3 ·如申請專利範圍第1項之非水系凝膠製外用劑， 其實質上不含水。 4 ·如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之非水 系）焚膨製外用劑’其中該藥物爲IbuprofenPiconol。

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