TW200520696A - Moderating the effect of endotoxins - Google Patents

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200520696 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本舍明係指一種用炉^» 用於、、友和由病原體感染引起之腸毒素作 用之營養方法。 【先前技術】 >人類及動物胃腸道面臨發生各種疾病之危險，其包含由 衰老、病毒、細菌和/或其毒素或在其他情況中之由物理 和化學損傷導致之疾病。 有幾種因素或治療方法能夠減輕各種胃腸道疾病之症 狀。其中原生菌群（即所熟知之微生物群）在調節腸道環境 中起重要作用。駐留在腸道中之非病原性微生物（所熟知 之盈生菌）與自微生物釋放出或作為食物成分從飲食中攝 取之皿菌助生貝起表現為預防或治療胃腸道疾病(包括 難辨梭菌感染）之可能方法。 已顯示人類腸道細菌可調節腸内難辨梭菌毒素A之產 生，且毒素A在無菌分離之腸膜上結合的較普通小鼠上 多，顯示固有微生物在難辨梭菌發病機制中起重要作用。 檢測治療難辨梭菌誘導之結腸炎和腹瀉之營養方法之臨床 研究顯示乳桿菌屬GG改善了住院成人或嬰兒結腸炎之症 狀。在一相似方法中已經顯示非病原性酵母（酵母益生菌） 在預防或治療難辨梭菌誘導之成人或嬰兒結腸炎和腹瀉中 有效。此外，RU 2 168915揭示了一種作為一種治療或預防 食物產品以抵抗兒童和體弱者胃腸道疾病之肉產品之應 用’其包括預定比例之牛肉、豬肉、沸水煮白之牛肝、南 96791.doc 200520696 瓜或美洲南瓜和黃油。所有上述觀察顯示了對抗難辨梭菌 感染之營養干擾領域仍然是公開的。 【發明内容】 本發明係指一種包括蛋白脒和/或肉提取物之口服組合 物在治療由病原菌感染導致之腸毒素作用中之應用。此等 作用包含由於肌動蛋白絲分解及纽發生之緊密連接破壞 導致之腸道上皮細胞完整性喪失，和由内毒素誘導之腸内 流體分泌導致之腹濱及其他由環氧化酶誘導調節之過程。 【實施方式】 在本申請案中，"口服組合物，，意指任何可吸收之組合 物’且可為—種營養組合物、_種營養補充品、或一種藥 物。舉例而言，也可為-種藥物治療之佐劑。希望將盆用 於遭受由病原體感染產生之腸毒素作用之人類，從嬰兒或 早產兒至老年人。也希望用於遭受由病原體感染產生之腸 毒素作用之寵物，諸如I苗、狗、魚、兔子、小鼠、倉鼠和 類似寵物，且更一般地可用於任何人類飼養之遭受由病原 體感染產生之腸毒素作用之動物，諸如馬、奶牛、 羊等。 術語"肉提取物"意指涵蓋任何肉之提取物，諸如牛肉、 緒肉、羊肉、雞肉和/或火雞肉、及其它種類之肉。直 也可來自-種上面列舉之肉之現合物。在任何一種情; 中，其將提供至少氮、胺基酸和碳。心本發明之一種適 宜的、可商業獲得之肉提取物之—實例為由狄金森公司提 供之BDBacto牛肉提取物。 9679I.doc 200520696 術語"酵母提取物”可包含自溶酵母之水溶性部分，較佳 =含有維生素B複合物。亦希望其涵蓋一種包括自溶麵包 酵母之可溶性部分和不溶性部 之^取物且在此種情況 下，其車父佳地進-步包括核黃素和泛酸。然而，在本發明 之：佳具體實施例中’該"酵母提取物"並不包含微生物且 不.包括由該微生物產生之酶。 酵母^取物可為一種釀酒 接 。用於本㈣之—種適宜的可商業獲得之酵母 ^取物之—實例為由狄金森公司提供之bd _。酵母提取 術語”蛋白脒”意指任何由蛋 原科之部分酶解或酸水 解產生之產物之可溶性混合物。 鍵的，但路蛋白原科之4擇並不是關 “ “月蛋白和肉蛋白質較佳。較佳地，該 “子量小於3千道爾頓。用於本發明之一種適宜的 可=寻之蛋白腺之一實例為由狄金森公5二： Bacto蛋白脒。 病作用於腸道黏膜之細菌外毒素4可在腸内由 激活^免ί生。細菌腸毒素為潛在之黏膜免疫原，其可 應和全身免疫反應，因此為各種疾病之病 疾病包含食物中毒、普通腹填、結腸 火和痢疾。腸毒素亦可導致嚴重黏 ^ ψ - ^ ^ 5賤，貝备、出血性發炎性 I腸㈣n毒素誘導之疾病經常伴隨著腹部瘦攣和 =:。：:素為流體分泌和腸道發炎之主要刺激劑。 連接之滲透性增加、以及細胞内通 ：、…緊欲 久接下來的流體分泌 96791.doc 200520696 活化因子之合成及釋放之激活。毒素也誘發嚴重的發炎， 通常其特徵為嗜中性粒細胞遷移入黏膜和腸細胞壞死，其 經由激活腸道感覺神經並釋放感覺神經肽，接著釋放細胞 因子且破壞上皮細胞而發生。 致病性細菌可為共生微生物群之一部分，其可存在於腸 道内而無有害影響直至微生物群之平衡被破壞，該平衡破 壞在例如用抗生素，尤其為光譜抗生素治療期間可發生。 在此種情況下，此等"機會病原菌"可迅速生長，直至支配 腸道微生物群並產生導致腸炎之毒素。包含難辨梭菌和產 氣英膜梭菌及本發明之組合物之此等細菌之實例尤為適於 治療由此等細菌產生之毒素之作用。應瞭解本發明因此特 別適合用於治療院内感染。 其它產生腸毒素之細菌之實例為大腸杆菌、杜氏利什曼 原蟲、霍亂弧菌、鼠傷寒沙門氏菌、Shingellae(志贺菌卜 嗜水氣單胞菌、金黃色葡萄球菌、或產腸毒素之脆弱擬桿 菌（ETBF) 〇 難辨梭菌感染為入院患者之結腸炎和腹瀉之主要原因， 此類患者腸道微生物群由於抗生素之攝入而被改變。難辨 ，菌藉由釋放兩種腸毒素··毒素A和毒素B而導致結腸 f °兩種毒素均對人類有潛在的細胞毒作用，但毒素A為 =77 /必（因此會腹腐）和腸道發炎之主要刺激劑。毒素A 、、、。合於上皮細胞表面上並在質膜小凹中被内化至細胞質 —内化導致肌動蛋白應力纖維分解、肌動蛋白相關之黏 者斑斷裝、緊密連接斷開、細胞分離和流體分泌增加。此 9679l.doc 200520696 等作用已在體外培養之人類上皮細胞株中證實（諸如Τ84結 腸細胞株），其中於單分子層上加入毒素Α可減少透過上皮 細胞之抵抗力並增加單分子層之滲透性。體内難辨梭菌腸 毒素已經顯示可誘導嚴重發炎，其特徵為當豚鼠、兔或大 鼠之回腸已曝露於毒素A時，嗜中性粒細胞遷移入黏膜且 腸細胞壞死。導致該急性發炎回應之機制顯然為腸道感覺 神經激活及釋放感覺神經肽。近來研究也提議毒素人可上 調腸道中之環氧合酶_2表現。 由月腸病原體導致之損害之一個最常見結果為腹瀉。腹 瀉為腸道上皮細胞分泌增加之結果，腸道上皮細胞分泌增 加可由致病性細菌（包含產生腸毒素之細菌）、寄生蟲或病 毒誘導。 環氧合酶·2為—種催化花生四稀酸合成前列腺素之酶。 其它已知之環氧合酶之基質包含7·次亞麻油酸（2〇··3η:6) 义十&五㈣（ΕΡΑ ’ 2〇··5η·3) ’其分別產生前列腺素E1 -J α腺素£3。6經無性繁殖人類環氧合酶基因並且已 祸述了其基因組圖譜及其對不同元素(諸如環磷酸腺 核因子- /cB和腫瘤；ψ具〇 _ 4生長口子-万、白細胞介素-1或腫瘤 壞死因子_α)之基因表現回應。 環氧合酶-2與多種於$义曰Μ 於* ^ 么人相關，其包含過敏性反應和腸道 舍穴。涉及環氧合醢 炎性㈣、腸易激综合症或=道發炎和疾病為胃炎、發 蛋白腺來源包含乳清蛋白和一 9679l.doc 200520696 :K解之礼清蛋白，#平均1大小不超過五個胺基酸 、、主、 t g亦可應用水解程度介於15〇/〇至20%間之乳 肖類蛋白質為蛋白腺之另-個可選擇來源，且在 L B貝中牛肉蛋白質較佳。肉提取物亦可被加入，較佳 二其里為0.3至7·0%之體積。在較佳實施例中，該口服組 =包括（體積）1%之肉提取物和1%之蛋㈣。此外，該 σ物可以包含酵母提取物，較佳地體積漠度為0.01至 本發明之該口服組合物可採用多種不同食物產品之形 ，舉例而έ，當目標群體為一嬰兒群體時，其可為一種 :她物粉。其也可為一種脫水食物產品，諸如湯。其 還可為-種腸用組合物或補充調配物。t遭受_種腸道疾 ί之個體為—寵物時H組合物可為任何濕式或乾式 寵物食物。 •根據本發明，當該組合物被併入一種藥物中日寺，其可與 任何適§之賦形劑一起被合併成任何醫藥形式。 吾人已經發現藉由攝取肉提取物（同時攝取或不攝取蛋 白腺）、或單獨攝取蛋白腺，遭受病原體感染已證明有腸 道疾病（諸如腸上皮完整性缺失和腹瀉）之個體與有同樣疾 病但其飲食沒有補充肉提取物和蛋㈣之個體相比流體分 泌正常、細胞結構破壞減輕、且發炎減少。 在本發明之構成中，肉類提取物和/或蛋白脒亦可與酵 母提取物結合，以獲得對遭受腸道不適、損害和應激2個 人之腸道完整性之改善作用。 96791.doc 200520696 實例 下列實施例説明了幾種本發明範圍内之產物及其製備方 法。其不應視為在方面限制本發明。對於本發明可作改變 和修飾。/亦即技術人員應認識到，此等實例中涵蓋廣範圍 之調配物、成分、方法和混合物之許多變異，以合理調整 本發明化合物用於多種應用之自然存在含量。 實例1該組合物對緊密連接和肌動蛋白絲之作用 材料和方法 在補充有20% FBS(胎牛血清）、2毫莫耳麩醯胺酸和1〇〇 單位/毫升青黴素鏈黴素之DMEM : F12(l ·· 1)中，培養人 類結腸細胞株T84(ATCC，CCL-248)。在補充有10%胎牛 血α和100單位/耄升青黴素-鏈黴素之Dmem中，培養人類 原發皮膚結締組織細胞。 Τ84單分子層係以〇·5χ1〇6細胞/插入孔之密度接種於卜井 插入板培養3週。測定TEer(經表皮電阻）之基礎值並以 20%之de MRS生長介質溶液（一種溶於pBS之含有1%牛肉 提取物、1%肉蛋白腺和〇·5%酵母提取物之溶液，此後稱 為MRS )替換培養基。在3 7 °c培養1小時後，將難辨梭菌 毒素A以1〇〇 ng/ml之最終濃度加入單分子層之上側，且於 3 7 C培養1、2、4、6和24小時後再次測定TEER。對照單 分子層僅曝露於培養基中。對每種情況使用三個插孔。在 母個日^間點’收集1毫升頂部介質和1毫升基底側介質，並 根據製造商説明書應用細胞毒檢測工具測定乳酸脫氫酶之 釋放來評估細胞存活力。 96791.doc -12- 200520696 將T84細胞或人類原發結締組織細胞（2x105/孔）接種於4-格玻璃載片上，如前所述生長並在加入最終濃度為500 ng/ml之毒素Α前以20%之MRS溶液培養1小時。6小時後， 用PBS清洗細胞、以3.7%之多聚甲醛固定、用PBS清洗兩 次，於-20°C用丙酮滲透5分鐘並用PBS-1%BSA(牛血清白 蛋白）處理以還原非特異性標記。在用200單位/毫升標記有 若丹明之鬼筆毒素標記後，藉由螢光顯微術評價肌動蛋白 結合和細胞變圓。 結果 毒素A影響上皮細胞之緊密連接，此作用係藉由減少上 皮單分子層之透過經表皮電阻（TEER)而測定。為了評價 MRS是否可以抵抗毒素A之毒性，將T84單分子層在存在 與不存在該組合物時曝露於毒素A並測定TEER。培養6小 時後，將100奈克/毫升之毒素A加入T84單分子層可導致 TEER對照值減少 3倍（309 土 8 vs. 985士 49 Qcm2)。將 20% 之 MRS溶液與毒素A—起加入可防止TEER減少（1403 士 95 vs· 309土8 Ωcm2)，但不改變T84細胞之基礎TEER值（12 17士277 Ω cm2 vs. 985土49 Ω cm2)。未觀察到細胞存活力之改變，表 示毒素A在該6小時期間内不會誘導細胞死亡。上述結果證 明了蛋白臃、肉類提取物及酵母提取物之混合物可抵抗毒 素A之作用，並保護T84單分子層免受毒素A誘導之TEER 減少。 為了確定MRS對抗毒素A誘導之TEER減少之保護作用是 否與導致細胞變圓之細胞骨架改變有關，用毒素A單獨處 96791.doc 13 200520696 理或毒素A與20%之MRS溶液聯合處理T84細胞，並藉由免 疫細胞化學法分析細胞骨架肌動蛋白。加入500奈克/毫升 之毒素A可誘導T84細胞變圓（其可由肌動蛋白結合而形成 之細胞單分子層之蜂窩狀外觀而證明）和包埋。將20%之 MRS溶液與毒素A聯合加入可部分預防肌動蛋白結合及伴 隨之由毒素A誘導之細胞變圓，而單獨加入時並不影響細 胞之細胞骨架。此等作用由於T84單分子層之空間結構而 很難觀察到。為了使該解釋更容易，用可形成一平面單分 子層之原發人類皮膚結締組織細胞重複實驗。6小時後， 在毒素A存在時所有結締組織細胞呈現圓形外觀提示細胞 骨架完全斷裂。將20%之MRS溶液與毒素A聯合加入可部 分防止肌動蛋白結合和細胞變圓。用毒素A和20%之該組 合物處理之結締組織細胞形狀與對照結締組織細胞形狀或 與單獨用一種物質處理之結締組織細胞形狀相類似，但並 不完全相同。因此MRS能抵抗毒素A之作用，部分預防由 於肌動蛋白結合導致之細胞骨架改變及伴隨之細胞變圓。 然後用以下之溶液替換20%之MRS溶液重複此等實驗： 一種1%之牛肉蛋白觫溶液之20%溶液 一種1%之牛肉提取物溶液之20%溶液 一種0.5%之酵母提取物溶液之20%溶液 1 %之含有廣泛水解之乳清肽（平均肽大小少於約5個胺基 酸）之溶液 10%之含有廣泛水解之乳清肽（平均肽大小不大於5個胺 基酸）之溶液 96791.doc -14- 200520696 知到了與用20%之MRS溶液類似之結果。 时論 〃此處觀察到之該保護作用之機制沒有被明確闡明且可能 係多元化的。毒素A誘導肌動蛋白絲聚合，導致細胞骨= 肌㈣白結合。肌動蛋白破壞為體外觀察到之細胞變圓和 緊密連接之渗透性增加之原因。該毒素謂肌動蛋白之作 用係由於其對抗編蛋白家族之葡萄糖轉移酶之活性。毒 素A能將葡萄糖殘基從服普二鱗酸葡萄糖酶轉移到处〇甘

Rac及Cde.42之37位蘇胺酸上，導致肌動蛋白應力纖維分 解肌動蛋白相關之黏著斑斷裂、緊密連接開放、細胞分 流體分泌增力"此等作用已在體外n4細胞上得到證 二其中於單分子層上加入毒素Α則由於上皮細胞之Rho 改變而可減少透過上皮之抵抗力，增加單分子層之 :千换。因此吾人相信蛋白腺、酵母提取物和牛肉提取物 希：广蛋白之信號通路’抑制毒素A之作用。儘管不 ^ …、以干擾可此位於葡萄糖殘基向Rho 蛋白轉移之上游或下游。 :·該組合物對由產生腸毒素之胃腸病原趙導致之損傷 材料與方法 /、週之雄性小鼠被隨機 毫充⑺叫笔見/升之慶大黴素、250 克升之萬古黴f、300毫克/升之阿莫 之兩性黴素治療一週、笔 分成 舌除腸道被生物群。然後，將小鼠 1工白組，U) 一在飲水中隨機給予20%之 96791.doc 200520696 MRS溶液一週組；ίΠ) 一間隔兩天藉管飼法兩次給予500 微升該組合物組。治療結束後當天，用30毫克/公斤體重 之戊巴比妥鈉麻醉動物並將其置於一溫暖毛毯上（37。c)， 整個手術期間用0.8-3%之異熒烷（is〇flu〇ran)進行麻醉。 以正中切口打開腹腔並曝露空腸末端。用手術線對兩段5 A刀長之空腸段之每一末端雙重結紮以形成兩個腸環，兩 ¥之間隔為2公分。一個環中被注入6〇〇微升1>]3§作為對 π，另一個環中被注入含有2〇微克毒素A之6〇〇微升pBs。 隨後將腸環放回腹腔並縫合切口。使小鼠恢復並對其連續 觀察。四小時後將動物安樂死，分離腸環並且記錄其重量 與長度之比率（用毫克/公分）以評估流體分泌。然後將腸環 用冰冷PBS清洗兩次，用RNAlaterTM浸泡，於液態氮中迅 速冷凍並保存於_80。C。 結果 導致腹瀉和結腸炎之難辨梭菌感染主要發生於醫院和老 年人家中，其侵襲使用抗生素因此其腸道微生物群被改變 之患者。為了評價本發明之該組合物及其組分是否能在體 内抵抗毒素A之作用，應用一個小鼠模型。為了模擬引發 人類難辨梭菌感染之條件，用抗生素處理小鼠一週，其目 的係改變其腸道微生物群。在抗生素處理結束後一天/，、隨 機給予一組小鼠2〇%之MRS溶液一週。在該期間結束時， 7成腸環並注入PBS或2〇微克毒素A。培養4小時後，空白 2鼠腸環當注入毒素A時相較於注入p B s之腸環顯現出 流體分泌增加（121.9±31.7對64·6± 13·5毫克/公分）。相反 96791.doc -16- 200520696 地’在接受MRS—週之小鼠中，觀察到注入毒素a或PBS 之腸環之流體分泌無差異（73·6土8.3對66.8 ± 10.8毫克/公 分）。當藉管飼法給予小鼠兩劑5〇〇微升之2〇%之MRS溶液 日守也得到了類似結果。此等結果表明用蛋白脒、肉提取物 和酵母提取物處理後，可在顯示腸道微生物群被破壞之病 患中防止毒素A之副作用。 為了確定該組合物是否能藉由直接滅活毒素A而發揮其 保羞作用，在將混合物注入用抗生素處理一週之小鼠腸環 月ij 1小蚪，將2〇%之MRS溶液或作為對照之pBS與毒素a混 合。對照（PBS)腸環和注人刪腸環之間之毒素A誘導之流 體刀泌水平γ又有顯著差異。該結果提示該組合物不能經由 直接結合毒素Α並使其失活來抵抗毒素Α之作用，直接結 口毋素A並使其失活能導致毒素裂解或掩蓋結合毒素之抗 原決定部位。 ' 討論 «組合物可保護小鼠免受毒素A誘導之腸道流體分 泌。儘管不希望被理論所限制，吾人咸信蛋白月東、牛肉提 取物及酵母提取物之保護作用不是由於酶之活性，其由於 兩個主要原因而裂解毒音 毋素A.〗）所應用之溶液始終經過高 …’其可導致溶液中含有之任何酶(例如蛋白酶)失活 -)在主入小鼠腸環前將該組合物與毒素八混合 不能抑制腸道流體分泌。因 " ...^ ^ 口此。人確尨蛋白腺、酵母提取 物及牛肉棱取物之保護活性係由於 胺基酸或肽）之存在，^ ώ、 由刀子（例如 在5亥寺自由分子可與腸道上皮細胞中 96791.doc 17 200520696 毒素A之受體結合並防止毒素A之結合及涉及之信號途徑 之激活。 實例3-該組合物對環氧合酶-2表現之影響 材料與方法 應用實例2中描述之相同程序。從小鼠腸環中提取 RNA，用逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR)評估環氧合酶-2 mRNA表現。用200單位Superscript II⑧酶逆轉錄總RNA (1微 克）。藉由以 5，-CACAGTACACTACATCCTGACC-3,作為正意 股弓丨物’以 5，-TCCTCGCTTCTGATTCTGTCTTG-3,作為反意 股引物之PCR技術擴增小鼠環氧合酶-2之一 400 bp片段。 從相同的RT混合物中（以5，-ATGAGGTAGTCTGTCAGGT-3’作 為正意鏈引物，以5’-ATGGATGACGATATCGCT-3’作為反意 鏈引物）擴增出用作一内部對照之/5 -肌動蛋白之一 7〇〇 bp片 段。為排除DNA污染，直接在RNA樣品上進行PCR。將 PCR產物裝在1%之瓊脂糖凝膠上，對其照相，且照片用 於帶強度之光密度定量。對内部對照/5 -肌動蛋白表現進 行標準化：測定環氧合酶-2與相應/5 -肌動蛋白mRNA信號 之比率，並且相對於’’未處理樣品”（給予水並注入PBS)之 比率而表現，將其指定為絕對分數1。 結果 為了測定已知參與毒素A-導致之流體分泌之環氧合酶-2 是否亦涉及該組合物之保護作用，藉由RT-PCR評估環氧 合酶-2 mRNA表現。由於不同處理導致之環氧合酶-2表現 之變化係相對於/3 -肌動蛋白而表現。給對照小鼠之腸環 96791.doc -18- 200520696 注入職克毒素A可導致環氧合酶_2 mRNA之表現增加Η 倍。用該組合物處理小鼠-週導致毒素Α導致之環氧合酶_ 2增加減少2倍。在蛋白脒或牛肉提取物處理下，毒素a誘 導之小鼠腸道環氧合酶-2表現完全正常化至基 在酵母提取物處理下則減少2.3倍。該組合物及其成分均 不會顯著改變環氧合酶_2 mRNA表現之基礎水平。當用管 ，法給予時，該組合物及其組分均能抵抗毒素a誘導之^ 氧合酶-2 mRNA增加。 討論 _

當毒素A結合於上皮細胞時其顯示出可誘導發炎，包1 中性粒細胞遷移和腸細胞壞死及絨毛斷裂。此等作用可_ ㈣放感覺神經肽（諸如P物質和降_基因相關狀），^ 著激，舌腸道感覺神經而調節。此外，SP之NK-1R受體在月 上皮之表現在感染了難辨梭菌之動物和人類中均增加。立 來研九也提議難辨梭菌之毒素A可上調腸道環氧合酶 表現。％氧合酶_2為環氧合酶之可誘導異構體，其調節（ ^旎增加腸道流體分泌之前列腺素E2(PGE2)之合成，流負 分泌增加可導致腹瀉。儘管不希望被理論限制，吾人咸j 蛋白腺、酵母提取物及牛肉提取物可抑制任何對抗毒素 T此等途徑。我們的結果提示蛋白腺、酵母提取物或牛F 提取物可抑制腸道的、毒素導致的環氧合酶-2誘導。如^ 我們的溶液可抑制或減少毒素與其腸道受體結合，其可負 系由方、抑制了導致環氧合酶_2活化之毒素A導致之信號。 96791.doc -19-

Claims (1)

1. 200520696 十'申請專利範圍： 1. 一 種蛋白脒和/或肉類提取物之 於治療由產座/、用於生產一種用 物。 < u木作用之口服組合 2. 3. 4. 5· 6. 8. 如請求項1之應用，其中該作用包含腸上皮完整性喪 失、腹瀉和其它環氧合酶_2導致之作用。 t請求項1或2之應用’其中該病原體為難辨梭菌、產氣 爽膜梭菌、大腸杆菌、杜氏利什曼原蟲、霍亂弧菌、鼠 f寒沙門氏菌、Shingellae(志贺菌）、嗜水氣單胞菌、金 汽色葡萄球菌和/或產腸毒素之脆弱擬桿菌。 如别述任何請求項之應用，其中該口服組合物包括體積 比為0.3至7%之蛋白腺或肉類提取物。 如如述任何請求項之應用，其中該蛋白腺為乳清蛋白之 水解產物，肽平均大小不超過5個胺基酸。 如前述任何請求項之應用，其中該口服組合物包括蛋白 腺或肉類提取物。 如請求項6之應用，其中該口服組合物包括體積比為ο」 至7%之肉類提取物和體積比為0.3至7%之蛋白腺。 如前述任何請求項之應用，其中該口服組合物還包括酵 母提取物。 9·如請求項8之應用，其中該口服組合物包括體積比為〇.〇i 至5%之酵母提取物。 10·如前述任何請求項之應用，其中該口服組合物為一種醫 藥治療之佐劑。 96791.doc 200520696 11.如前述任何請求項之應用，其中該口服組合物為一種嬰 兒調配物或一種腸用組合物。

   96791.doc 200520696 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無）。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 96791.doc