200427468 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有改良的安定性之醫藥配方，其包含至 少一種對氧化敏感且水溶性差之藥劑作為活性成分及水溶 性維生素E衍生物作為抗氧化劑。 【先前技術】 固狀分散液涵蓋廣泛範圍之含有一或多種活性成分於 固體或半固體狀態之惰性醫藥載體或基質中之系統，係由 Chiou 及 Riegelman 戶斤建立（Journal of Pharmaceutical Sciences 1971，60(9) ; 1 2 9 1 - 1 3 0 2 )° 作者報告數種固狀分散液之製法，含熔化法、溶劑法及 溶化-溶劑法。 固狀分散液代表一有用之醫藥技術，其可提高及修改難 溶性藥劑之溶解動力學，俾改良其口服的生物利用性。已 廣泛地研究親水性及高溶解性聚合物作為固狀分散液中之 惰性載體，以加速水溶性差之藥劑的釋放分布。
Chiou A R i e g e 1 m a η —直認為，就水溶性差之藥劑而言， 高分子量之水溶性結晶聚合物顯示為較佳的固狀分散液載 體，因為大多數有機藥劑之分子量通常小於1 0 0 0。低毒性 及非經腸胃道吸收係為此等聚合載體之重要優點。 具有高分子量之聚乙烯基吡咯烷酮（PVP)及聚乙二醇 (PEG)為最常被研究之聚合載體，雖然PVP之熱溶解作用使 得利用熔化法不切實際，且使此聚合物在配方中較PEGs 更不引人注目。 5 312/發明說明書(補件)/93-05/93102749 200427468
Lheritier 等人（International Journal of Pharmaceutics 123， （1995) 273-279)揭示一新穎的 化合物由含P E G 6 0 0 0之固狀分散液以改良的溶解反應 熟習本技藝之人士熟知藥劑之不良的水溶解度可能 響其口服施藥及吸收。由於在有壓力條件下（例如熱、 光）之氧化反應，當不良的水溶解度與不良的化學安定 質有關時，藥劑之口服配方的生物利用性可能進一步哼 此氧化反應係於常見的口服劑型中出現，例如未塗 藥片、粉末、微細顆粒、硬明膠膠囊；因此，於製程 存期間，可能發生含量降低且外觀改變（例如顏色變“ 此可經由塗覆糖之薄膜而克服。 習知的口服劑型皆無法克服及提高化合物之低水溶 度，因而不僅影響安定性，亦影響活性成分之溶解性 口月艮吸收性及生物利用性。 然而，對於氧化敏感之藥劑，以親水性載體為基底 狀分散劑非為技藝中熟習之配方之較佳選擇；尤其高 量P E G s，根據其高溶解性質，於貯存期間經自身氧化 應，而會催化其本身及藥劑二者之降解作用。傳統配 術及知識可能建議選擇適當的安定劑，以克服氧化降 改良化學安定性。 最恰當的選擇基準為安定劑與親水性載體之混溶性 及固狀分散劑製造期間通常於5 0 - 7 0 °C下，藉熔化法ί 之良好安定性。 於某些情形下，添加安定劑可得到改良的安定性效 312/發明說明書(補件)/93-05/93102749 ί弓族 〇 影 水及 性性 低。 覆的 及貯 〕）， 解 質、 之固 分子 反 方技 解及 ，以 复行 果， 6 200427468 但可能同時不利地影響固狀分散液配方之溶解性質。 習知抗氧化劑例如抗壞血酸、丁基化的羥基@香醚 (BHA) > 丁基化的羥基甲苯（Β Η T )、沒食子酸丙酯（P G )及類 似物，已顯示無法與P E G s基底之固狀分散液相容，其由於 物理不相容性及化學降解之緣故。 令人驚訝地，藉添加低量水溶性維生素Ε衍生物，尤其 維生素Ε聚乙二醇琥珀酸酯（維生素E T P G S )於固狀分散液 組成物中，可獲致安定性改良。 維生素E TPGS (Eastman)係為藉結晶的d-α-生育酚酸 琥珀酸酯之酸基圑與聚乙二醇之酯化反應所製得之水可混 溶的d-a -生育s分衍生物（請參見U.S. Pharmacopeia 2 5 - N a t i ο n a 1 F 〇 r m u 1 a r y 2 0 );其係具有類似表面活性劑之 親油性與親水性雙重性質。 已知維生素E TPGS係為治療人類疾病用之醫藥抗氧化 活性成分。舉例來說，美國專利第6，0 6 9，1 6 7號揭示使用 維生素E之水溶性衍生物以治療膽汁阻塞性之肝病，且美 國專利第5，9 7 2，9 9 3號揭示使用生育醇衍生物，例如維生 素E TPGS治療皮膚失調。 然而，其於醫藥應用中作為賦形劑之用途為乳化劑、溶 解劑及吸收促進劑。可引W 0 9 6 / 3 6 3 1 6、美國專利第 5， 891,845 號及 W0 00/76482 為證。 W 0 0 0 / 0 3 7 5 3揭示使用維生素Ε T P G S作為微分散藥物傳 送系統之成分，以便增進醫療藥劑之生物利用性；於此情 形下，維生素E TPGS係作為半固狀載體，與聚二醇化之甘 312/發明說明書(補件)/93-05/93102749 200427468 油酯混合，以便製造固狀、半固狀或液體劑型。 W 0 0 1 / 3 7 8 3 4揭示一種安定的口服醫藥劑型，其含有與 醫藥上可接受的賦形劑，其含植物及/或動物油脂，及/或 合成三甘油酯經混合之酸苯并咪唑化合物。較佳的安定劑 為維生素E T P G S，其係經添加以改良不穩定酸活性成分之 化學安定性，但於此情形下，安定效果未連結於氧化反應， 但連結於該分子之酸的傾向。 本案發明人發現，藉添加少量維生素E TPGS作為抗氧 化劑，調配於親水性載體基底之固狀分散液中對氧化敏感 且水溶性差之藥劑的化學安定性，可獲致未預期的改良。 【發明内容】 本發明之目的為一種安定的醫藥固狀或半固狀分散 液，其包含至少一種對氧化敏感且水溶性差之藥劑作為活 性成分、親水性載體、水溶性維生素E衍生物作為抗氧化 劑及視需要選用其他賦形劑。 本發明之另一目的為一種抑制醫藥配方氧化降解之方 法，該醫藥配方含有至少一種對氧化敏感且水溶性差之藥 劑作為活性成分，該方法包含添加該配方於低含量作為抗 氧化劑之水溶性維生素E中。 本發明之又一目的為一種簡單、快速及成本低廉之製備 安定的固狀或半固狀分散液之製法，適用於對氧化敏感且 水溶性差之藥劑之口服施藥，該方法包含混合對氧化敏感 且水溶性差之藥劑、親水性載體、水溶性維生素E衍生物， 以及炫化所生成的混合物。 8 312/發明說明書(補件)/93-05/93102749 200427468 雖然大多數對氧化敏感且水溶性差之藥劑可得益於由 本發明提供之改良的安定性，但合併至少一胺、醛或羥基 官能基團或於其化學結構中具有至少一雙或參鍵，且具水 中固有溶解度為小於約5 0 0微克/毫升，尤其小於約2 0 0 微克/毫升之活性成分為較佳。可用於本發明之活性成分之 特例為波沙康納°坐（ρ 〇 s a c ο n a ζ ο 1 e )、多可雷丁納 (tocoretinate)、尼君羊地平（nitrendipine)、替力口 賓 (tiagabine)、氫化可體松 /皮質醇（hydrocortisone/ cortisol)、他克莫司（tacrolimus)、睪丸酮 (testosterone)、間克雷潘（metaclazepam)、嗎口非、戊酸 美他米松（metamethasone valerate)、卡托普利 (captopril)、於驗、屈大麻驗（dronabinol)、福美斯坦 (formestane)、P可塔美斯坦（atamestane)及依西美坦 (exemestane)。 根據本發明對氧化敏感且水溶性差之藥劑，依西美坦係 為最佳。 實際上，依西美坦為不可逆的芳香化酵素鈍化劑，其係 充當抑制雄性激素轉化為雌激素之芳香化酵素。此化合物 具有低水溶性，約7 0微克/升，此可影響活性藥劑之口服 施藥及吸收。此外，由於在有壓力條件下之氧化反應，依 西美坦展現不良的化學安定性。 在約2 5 %至1 %之範圍内，更佳為1 5 %至2 %，藥劑可分散 於醫藥固狀分散液中。 本發明之醫藥組成物進一步包含親水性載體、水溶性維 9
312/發明說明書(補件)/93-05/93102749 200427468 生素E衍生物作為抗氧化劑及視需要選用其他賦形劑。 親水性聚合物係添加為固狀分散液之惰性載體，以改良 活性藥劑自醫藥劑型之溶解釋放分布及溶解作用。 親水性載體之實例為高分子量聚乙二醇，例如PEG 1000、 2000、 3000、 4000、 6000、 8000 及 20, 000° 親水性載體之含量可為2 0 %至9 5 %重量/重量，較佳為9 0 °/〇 至7 0 %重量/重量。 抗氧化劑係為水溶性維生素E衍生物，較佳為d - α -生育 酚聚乙二醇酯，更佳為d - α -生育酚聚乙二醇1 0 0 0琥珀酸 酯，亦已知為維生素E T P G S。 水溶性維生素Ε衍生物係以醫藥組成物之1 %至0 . 0 1 %重 量/重量使用，較佳為0 . 5 %至0 . 0 2 %重量/重量。 其他可視情況添加於本發明醫藥組成物之適合的賦形 劑，為用以改良活性藥劑自填充於膠囊中之固狀分散液溶 解之表面活性劑。 其可包含在醫藥組成物之2 0 %至0 . 5 %重量/重量範圍 内，較佳為5 %至1 %重量/重量之聚山梨酸醋（例如T w e e η 8 0 ) 及/或普隆尼（pluronics)。 較佳製法為混合對氧化敏感且水溶性差之藥劑、親水性 載體、水溶性維生素E衍生物，接著視情況添加一或多種 醫藥成分，以及在溫度介於5 (TC與7 0 °C間熔化最終混合 物。 熔體固狀分散液係混合若干小時至4 8小時。最終劑型 為藉由直接以活性藥劑填充熔化的賦形劑而製備之明膠膠 10 312/發明說明書(補件)/93-05/93102749 200427468 嚢（H G C )、軟明膠膠囊（S G C )或羥基丙基曱基纖維素膠囊 (HPMC) 〇 【實施方式】 為了更進一步暸解本發明，而非限制本發明，此刻謹提 供以下實施例。 (實施例1 ) 依西美坦於P E G 4 0 0 0中之固狀分散液 於70 °C下，熔化5毫升PEG 4000，並且在磁攪拌器下 分散7 5 0毫克依西美坦。於6 0 °C下，於4、2 4及4 8小時 後，以0 . 1 6 0毫升熔化的分散液手動填充型號” 4 ”之硬明膠 膠囊’並且經由Η P L C法進行相關檢驗。 已知降解之依西美坦化合物之可接受的限制含量如下： 相關物質「A」：小於1 % 相關物質「B」：小於0 . 5 % 該組成物之結果如下： 面積％ 於4小時後 於24小時後 於48小時後 相關物質「A」 0. 62 0.57 1. 03 相關物質「B」 0.86 0.95 1. 26 (實施例2 ) 藉由實施例1中所述之熔化法，製備具有以下組成之固 狀分散液： PEG 4000 88. 5% (重量/重量） 依西美坦 11% (重量/重量） 沒食子酸丙酯 0. 5°/〇 (重量/重量） 312/發明說明書(補件)/93-05/93102749 11 200427468 由於沒食子酸丙酯在高溫下之化學不安定性，於48小 時後，可觀察到固狀分散液顏色自白色至棕色之敏感變化。 (實施例3 ) 藉由實施例1中所述之熔化法，分別地添加0 . 2 %重量/ 重量、0.02%重量/重量之丁基化的經基茴香醚（BHA)或丁基 化的羥基甲苯（Β Η T )，而製備具有以下組成之固狀分散液： PEG 4 0 0 0 8 7.3 % (重量 / 重量） 依西美坦 12.7% (重量/重量） 於6 0 °C下，於4、2 4及4 8小時後，以0 · 1 6 0毫升熔化 的分散液手動填充型號” 4 ”之硬明膠膠囊，並且經由Η P L C 法進行相關檢驗。 所有組成物之結果如下： 面積％ 於4小時後 於24小時後 於48小時後 相關物質「A」 0 0 0 相關物質「B」 0 0 0 然而，可能由於PEG與此等酚衍生物間之物理不相容 性，於4 8小時後，相較於實施例1中所述之醫藥組成物， 可觀察到明顯減少的溶解分布圖（請看圖1及2 )。 (實施例4 ) 藉由實施例1中所述之熔化法，製備具有以下組成之固 狀分散液： PEG 4 0 0 0 -8 7. 3 % (重量 / 重量） 依西美坦 12.5% (重量/重量） 維生素ETPGS 0.2% (重量/重量） 12 312/發明說明書(補件)/93-05/93102749 200427468 於6 0 °C下，於4、2 4及4 8小時後，以0. 1 6 0毫升熔化 的分散液手動填充型號” 4 ”之硬明膠膠囊，並且經由Η P L C 法進行相關檢驗。 該組成物之結果如下： 面積％ 於4小時後 於24小時後 於4 8小時後 相關物質「A」 0 0 0 相關物質「B」 0 0 0 於製造期間，未觀察到固狀分散液顏色變化。 (實施例5 ) 藉由實施例1中所述之熔化法，製備具有以下組成之固 狀分散液： PEG 4 0 0 0 8 7. 4 8 % (重量 / 重量） 依西美坦 12.5% (重量/重量） 維生素ETPGS 0.02% (重量/重量） 於6 0 °C下，於4、2 4及4 8小時後，以0 . 1 6 0毫升熔化 的分散液手動填充型號’’ 4 ”之硬明膠膠囊，並且經由Η P L C 法進行相關檢驗。 該組成物之結果如下： 面積％ 於4小時後 於24小時後 於48小時後 相關物質「A」 0 0 0 相關物質「B」 0 0 0 於製造期間，未觀察到固狀分散液顏色變化。 (實施例6 ) 藉由實施例1中所述之熔化法，製備具有以下組成之固 13 312/發明說明書(補件)/93-05/93102749 200427468 狀分散液· PEG 4000 依西美坦 8 6. 8 °/〇 10% 維生素E T P G S 0.2% Tween 8 0 3 % (重量/重量） (重量/重量） (重量/重量） (重量/重量） 於6 0 °C下，於4、2 4及4 8小時後，以0. 2 4 7毫升熔化 的分散液手動填充型號” 2 ”之硬明膠膠囊。 根據以下安定性規範，將此等膠囊係貯存於5 5 °C 、2 5 °C / 6 0 % H R 及 4 0 °C / 7 5 % H R。
條件 時間點 TO 15曰 1月 3月 6月 55T： A A A 40°C -75% HR A A A A 25T： -60% HR A A A Α -檢驗及相關性 結果如下： TO 15曰 於 55〇C 1月 於 55〇C 1月 於 4(TC /75°/〇RH 3月 於 40〇C /5°/〇RH 3月 於 25。。 /60%RH 6月 於 40〇C /75刪 6月 於 25°C /60%RH 檢驗 檢驗 檢驗 檢驗 檢驗 檢驗 檢驗 檢驗 檢驗 102. 64% 102.64% 104.87% 103. 16¾ 100.79% 103.14% 101.41% 101·15% 相關物 質「A」 0% 0% 0°/〇 0% 0% 0°/〇 0% 0°/〇 相關物 質ΓΒ」 0% 0% 0% 0°/〇 0% 0% 0% 0°/〇 【圖式簡單說明】 圖1及2顯示習用的抗氧化劑（例如Β Η A及Β Η T )當添加 於含P E G及對氧化敏感且水溶性差藥劑之組成物時之影 響。 312/發明說明書(補件)/93-05/93102749 14