TW200412347A - Novel benzoxazinones as peroxisome proliferator activated receptor gamma modulators and method of treatment - Google Patents

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五、發明說明（1 ) 相關申諳者 本申請案主張2000年5月12日申請的美國專利第 60/203,859號申請案之優先權。 發明領域 5

ο IX 5 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 本發明係有關用於治療非胰島素依賴型糖尿病 (NIDDM)與其併發症，及治療與脂質代謝和能量等穩性相 關的疾病例如肥胖症之苯并啐畊酮衍生物。此化合物透過 過氧化物酶體增生劑活化之受體加馬（PPARr)而作用，為 具口服活性之PPAR γ調節劑。 發明背景 糖尿病係由多種因素引致之疾病，其特徵為血糖過 高’其可能由於罹患腎病、神經病、視網臈病、動脈硬化、 多囊性卵巢症候群（PCOS)、高血壓、局部缺血、中風、及 心臟疾病等微血管與大血管疾病的危險性增加，而與過早 死亡及死亡率之增加有關。丨型糖尿病（11)0]\4)由胰島素-調節葡萄糖代謝的激素-之遺傳缺陷造成。π型糖尿病乃 所謂非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM)，係由於在主要的胰 島素敏感組織（亦即，肌肉、肝及脂肪組織）中，胰島素對 於葡萄糖及脂質代謝調控效應之極大抗性所造成。此胰島 素抗性或胰島素敏感性減少會導致在肌肉中葡萄糖攝入、 氧化及貯存之騰島素活化作用不足，與在脂肪組織中脂肪 分解以及在肝中葡萄糖產生及分泌之胰島素阻遏作用不適 當。許多II型糖尿病患者非常肥胖，肥胖症被認為會引致 及/或加重許多健康及社會問題，例如冠狀心臟疾病、中 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線- 200412347 】 A7 B7 五、發明說明（2 ) 風、阻塞性睡眠窒息、痛風、血脂肪過多、骨關節炎、生 育力降低、及受損之心理社會功能。 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 噻唑啶二酮類化合物[利塔宗（2litazones)]，被提示能藉 由與過氧化物酶體增生劑活化受體（PPAR)族之受體結合而 5 減輕NIDDM的許多症狀。該等化合物在幾個NIDDM動物 模式中增加肌肉、肝及脂肪組織之胰島素敏感性’使得無 漿中葡萄糖、三酸甘油醋及未酿化的游離脂肪酸含量增加 而未出現任何低血糖現像。然而’在動物及/或人類之研究 中，則出現不為所欲的效果，包括心肥大、血質稀釋及肝 10 毒性。 _線· 最近開發的多數PPAR r激動劑具有噻唑啶二酮環為 其一般化學結構。PPARr激動劑已被證實對於治療NIDDM 及與胰島素抗性相關的其他疾病極為有用。近來，已許可 使用以措利塔宗（troglitazone)、洛西利塔宗（rosiglitazone)、 15 與皮歐利塔宗（pioglitazone)治療II型糖尿病。也有文獻指 出含苯并咪唑的噻唑啶二酮衍生物可用於治療刺激性腸疾 (IBD)、炎症、及白内障（JP 10195057)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 JP 09012576(Yoshitake等）揭示苯并噻畊衍生物可作為 循環系統疾病及青光眼之治療劑。 20 JP 〇9012575(Hiroaki等）揭示苯并哼啡及笨并噻畊衍生 物可作為高血脂、高血糖、肥胖症、歸因於糖耐受性不足 之疾病、高血壓、骨質疏鬆症、惡病質、及糖尿病併發症 例如視網臈病、腎病、神經病、白内障、冠狀動脈疾病及 動脈硬化之預防藥物及/或治療藥物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 200412347 A7 B7

五、發明說明（3 ) WO 99/20614(Lohray等）揭示芳基-α-氧基取代之烷 基羧酸為抗肥胖及低血膽固醇化合物，可能對於ppARa 及/或PPARt具有激動劑活性，及裸需要抑制HMG CoA 還原酶。 5 WO 97/17333(Frechette 等）及 Frechette 等之美國專利案 5,696，117及5,854,242概括性揭示式I化合物，敘述具有稠 合苯基或稠合吡啶基之苯并呤畊及吡啶并呤啡化合物，含 該等化合物之醫藥組成物，其製法及其治療細菌感染之用 途。 10 Adams等之美國專利案5,859,051揭示下述乙醯基苯酚 類： (Χ1Χκϊ Ra —Q (rW,t

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中取代基如文獻中所述，該等化合物不具噻唑啶二酮基 團而可作為抗肥胖及抗糖尿病化合物用。 W〇 99/38845(De La Brouse-Elwood 等）揭示下述化合 物：

X

Ar1、

V——R2 其中取代基如文獻中所述，該等化合物據述可調節PPAR 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --線· 200412347 Α7 Β7 五、發明說明（4 ) T受體及用於診斷與治療II型糖尿病（和其併發症）及炎性 疾病。 發明概述 本發明係有關式I化合物：

_______— — — — —__· I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物或 消旋混合物，或其酯、前驅物形式、或製藥上可接受之鹽， 其中 15 Q為稠合苯基或稠合吼咬基； Zi為氫、齒素、Ci-C6烷基、G-C6烷氧基、苯基、羥基、胺 基、硝基、磺醯胺基或三氟甲基； Z2為氫或鹵素； X為氫或氧； 20 η為0至3之整數；及Y係選自： (a) NHR1R2 ' N+RiR2R3 ； (b) NHC(NR4)NRs ； (c) CCbH、CH〇； (d) CH(R6)C〇〇H 、CH(R6)COOCHs 、CH=CHR 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -=-0 •線· 200412347

五、發明說明（5 ) CH=C(C〇〇H)2 ; (e) 下式之基

及 (f) 5-四唑基 5 其中 ο 1 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2

Ri、R2與R3各自為氫、 R::各自為第三丁氧録或氮，：：與： 形成未唑啩、咪唑基或嘧啶環；R6為虱、經基、或鹵素；及R?為c〇2H或C(〇)NH(CH2)p〇H，其中p為i至4之 數。 特別地，本發明係有關下述化合物·· 苯乙酸，2-[2-(4_己基-3,4-二氫·3-酮基·2H_M苯并 4-2-基）乙氧基]-;苯乙酸 ’ 2-[2_[(2R)-4-己基-3,4-二氫冰_基-211-1，4_并啐畊·2-基]乙氧基]-;及 ’苯乙酸，2-[2-[(2S)-4-己基二氫基-2Η_Μ-并啐啡-2-基]乙氧基]-。 ‘ 本發明之例證為包括製藥上可接受之載劑及上述任 化合物之醫藥組成物，其係藉使上述任何化合物與製藥 可接受之載劑混合而製付。本發明之例證為製造醫率組

Ci-C6烷基、或第三丁氧羰基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •線·

-V 200412347 A7 B7 五、發明說明（6 ) 物之方法，該方法包括使上述任何化合物與製藥上可接受 之載劑混合。 本發明之具體實例為治療罹患葡萄糖及脂質代謝失調 之病患的方法，該等病症包含，惟不限於，NIDDM、肥胖 5 症、腎病、神經病、視網膜病、動脈硬化、多囊性卵巢症 候群、局部缺血、高血壓、中風、及心臟疾病，該方法包 括投予該病患治療有效量之上述任何化合物或醫藥組成 物。 本發明之另一實例為抑制病患發生葡萄糖及脂質代謝 10 失調之方法，該方法包括投予該病患預防上有效劑量之上 述任何化合物或醫藥組成物。 發明之詳細說明 本發明提供式I化合物：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 20 或其光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物或 消旋混合物，或其酯、前驅物形式、或製藥上可接受之鹽， 其中 Q為稠合苯基或稠合吼咬基；

Zi為氫、函素、CVC6烷基、烷氧基、苯基、羥基、胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 ' J A7 B7 五、發明說明（7 ) 基、硝基、磺醢胺基或三氟甲基； Z2為氫或齒素； X為氫或氧； 、， η為0至3之整數；及 5 Υ係選自： (a) NHR1R2 ^ N+RiR2R3 ； (b) NHC(NR4)NR5 ； (c) CO2H、CH〇； (d) CH(R6)CO〇H 、 CH(R6)COOCH3 、 CH=CHR7 、 10 CH=C(CO〇H)2 ; (e) 下式之基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο

•線· (f) 5-四唑基， 其中 15 Ri、R2與R3各自為氫、CVC6烷基、或第三丁氧羰基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4與R5各自為第三丁氧幾基或氫，或R4與R5可結合 形成味嗤咐、咪嗤基或喷唆環； R6為氫、經基、或齒素；及 R7為CCbH或C(〇)NH(CH2)P〇H，其中p為1至4之整 20 數。 較好，本發明提供選自於下之苯并哼畊化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 A7 B7 五、發明說明（8 ) 苯乙酸，2-[2-(4-己基-3,4-二氫-3-酮基-2H-1，4-苯并哼 啫-2-基）乙氧基l· ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯乙酸，2-[2-[(2R)-4-己基-3,4*二氩-3-酮基-2H-M-苯 并。夸°井-2-基]乙氧基]-·，及 5 苯乙酸，2-[2-[(2SM-己基-3,4-二氫-3-酮基-2H-M-苯 并σ夸σ井-2-基]乙氣基]-， 其分別以下述式la、lb、與Ic表示：

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Ic 除非另行指示，否則本文所用之「烷基」及「烷氧基」， 無論單獨使用或為取代基之一部分，係包含具有1至1〇(或 在此範圍内之任何數）個碳原子之直鏈及分支鍵。例如，统 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 0412347 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7發明說明（9 基包含括T基、乙基、正丙基、異丙基正丁基異丁基、 第一丁基、第三丁基、正戊基、3_(2_甲基）丁基、2戊基、 ^甲基丁基、新戊基、正己基、2己基、2甲基戊基等。貌 氧基係由前述直鏈或分支鏈院基形成的氧嶋。環院基含 有3至8個環碳，較好為5至7個環碳。同樣地，稀基及 快基包含具有1至10(或在此範圍内之任㈣原子之 直鏈及分支鏈烯類及炔類。 ~除非另行指示，否則「芳基」，無論單獨使用或與其他 基圏，用（例如，芳基氧基、芳基硫氧基、芳基燒基），係 可為單環或為稠合或共價連接之芳族基團，其實例可為苯 基或莕基，彼等視需要被一或多個下述基團取代：⑺ 烷基、CA環烷基、C00R1、c〇NRiR2、〇H、Ci Ci。烷基 醚、芳基或雜環基醚、0C(〇)Ri、〇c(〇)〇Rl、〇c(〇)nr1r2、NRiR2、NR3C(〇)Ri、NI^aCOOR1、NR3C(0)NRiR2、鹵素或 15 鹵基(F、Cl、Br、I)。 「雜環基」或「雜環」為含有1至4個氮、氧、或硫原子’或一個氮及氧或者硫之3至8員飽和或不飽和雜環 基。 於分子中特定位置之任何取代基或變異基團（variable) 之界定與其於該分子中其他位置之界定無關。可以瞭解的 是’熟習此項技藝人士可選擇本發明化合物上之取代基及 取代模式，而提供具化學穩定性、且可藉此項技藝已知之 技術以及本文中揭示之方法易於合成之化合物。 本文所用之「組成物」一詞意欲涵蓋包括特定量的特 u ίο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 丨線· 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347

五、發明說明（1G ) 5 ο 11 5 Ίχ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 定成分之產物，以及由特定量的特定成分之組合直接或間 接產生之任何產物。 本文所用之病患」一詞係指為治療、觀察或實驗對 象之動物’較好m類，最好為人類。 決疋本發明醫餘成物治療上及験上有效劑量之方 法為本項技藝中所已知。本文所用之「治療有效量」一詞 意指為研究者、獸醫、醫師或其他臨拉作者見求之於組 織系統、動物或人類中誘發生物或醫藥反應（包括減輕所治 療疾病之症狀）之活性化合物或醫藥製劑之量、「預防有效 量J 一巧意指為研究者、獸醫、醫師或其他臨床工作者覓 求之抑制患者發生疾病，利用調節PPARr之作用促使疾 病遲滯之活性化合物或醫藥製劑之量。 視生物環境（例如，細胞種類、宿主病理狀況等）而定， 該等化合物可活化或封阻PPARy之作用。化合物於治療 上述葡萄糖及脂質代謝上的疾病之用途可根據本文所述方 法予以決定。本發明因此係提供治療有其需要的病患葡萄 糖及脂質代謝疾病之方法，該方法包括投予有效量之如本 文界定之任何化合物，以治療該等疾病。化合物可利用任 何習知之投予途徑投予病患，該等投予途徑包括，惟不限 於，靜脈内、經口、皮下、肌内、皮内及非經腸。 本發明亦提供包括一或多種本發明化合物以及製藥上 可接受的載劑之醫藥組成物。此醫藥組成物可含有介於約 〇·1毫克與1000毫克間，較好約100至500毫克之化合物， 及可組成適用於所選擇的投予模式之任何形式。載劑包括 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200412347

五、發明說明（11 ) 需要及具惰性之醫藥賦形劑，包含，惟不限於，黏合劑、 懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料及塗覆 劑。適用於經口投予之組成物包含国體形式例如丸劑、錠 劑、橢圓藥錠、膠囊（各包括立即釋放、計時釋放及延緩釋 5放調配物）、粒劑、與粉劑，及液體形式例如溶液、糖漿、 酏劑、乳液、及懸浮液。用於非經腸投予之形式包含無菌 溶液、乳液及懸浮液。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i線- 欲製備本發明之醫藥組成物時，使作為活性成分之一 或多種本發明化合物或其鹽，根據習知醫藥摻合技術，與 10醫藥載劑密切混合，該載劑視投予所需之製劑形式（例如， 口服或非經腸例如經肌内）而定，可為多種形式。於製備呈 口服劑量形式之組成物時，可使用任何有用之醫藥介質。 因此’製備液體口服製劑例如懸浮液、酿劑及溶液時，適 宜之載劑與添加劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防 15腐劑、著色劑等；製備固體口服製劑例如粉劑、膠囊、橢 圓樂錠、凝膠鍵及錠劑時，適宜之載劑與添加劑包括殺粉、 糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。錠劑 與膠囊由於容易投予而為最便利之口服劑量單位形式，此 時’顯然係使用固體製藥載劑。需要時，可利用標準技術 20將鍵劑被覆糖衣或腸衣。用於非經腸製劑時，舞劑通常包 括無菌水，惟亦可包括其他成分，以達成例如幫助溶解或 防腐等目的。也可製備注射用懸浮液，此時，可使用適當 液體載劑、懸浮劑等。本文之醫藥組成物每劑量單位（例如 錠、勝囊、粉劑、注射液、茶匙等）含有需要遞送如上述有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---JB7_____ 五、發明說明（12 ) 效劑量之活性成分量。本文之醫藥組成物每單位劑量單位 (例如錠、膠囊、粉劑、注射液、拴劑、茶匙等）含有每天 每a斤體重約〇·〇ι毫克至3〇毫克的活性化合物。較好， 此範圍為每天每公斤體重約〇〇3毫克至約15毫克，最好 5為每天每公斤體重約0·05毫克至約10毫克。化合物可採 用一天1至2次之投予法。然而，此劑量可隨病患的需要、 所治療狀況的嚴重性及所使用的化合物而不同。可採用每 曰才又予或周期後用藥（p0spperi〇dic d〇sing)。 較好組成物係呈單位劑量形式，例如錠劑、丸劑、膠 10囊、粉劑、粒劑、無菌非經腸溶液或懸浮液、計量之氣溶 膠或液體喷霧劑、滴劑、安瓶、自動注射裝置或检劑；以 供經口、非經腸、經鼻、舌下或直腸投予，或供吸入或灌 氣投予。或者，组成物可呈適用於一週一次或一個月一次 投予之形式，例如，可改為活性化合物之不溶性鹽（例如癸 15酸鹽），以提供供肌内注射之積存製劑。欲製備例如錠劑之 固體組成物時，使主要活性成分與醫藥載劑（如：習知製鍵 用成分例如玉米搬粉、乳糖、嚴糖、山梨糖醇、滑石粉、 硬脂酸、硬脂酸鎂、碡酸二㈣樹路)及其他醫藥稀釋劑⑽ 如水）混合，以形成含本發明化合物均質混合物之固體處方 20設計組成物或其製藥上可接受之鹽。所謂呈均質之處方設 計組成物係指活性成分均勻地分散於整個組成物中，俾使 組成物易於再分為等藥效之劑量形式（例如鍵劑、丸劑及膠 囊）。然後將此固體處方設計組成物再分為上述含有至 約500毫克本發明活性成分之類之單位劑量形式。此錠劑 14 本紙張尺度適用中_ _標準（CNS)A4規格_(·_ χ 297公髮）------- II__I___ i 儀 I un^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 4· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200412347 Α7 _______ Β7 五、發明說明（13 ) 或丸劑新穎組成物可加以包衣或者提供摻合劑量形式，而 獲得延長作用之優點。舉例而言，錠劑或丸劑可包含内劑 量與外劑量成分，後者係呈包袋形式包覆於前者。此二成 分利用腸衣層予以分離，其作用在於抗拒於胃中崩解及俾 5使内部成分完整地通過十二脂腸或延遲釋放。此等腸衣層 或被覆物的材料有多種，包括許多具有例如蟲膠、鯨蠟醇 及纖維素乙酸等物質之聚合酸類α 可結合本發明新穎組成物而供經口或注射投予之液體 形式包含水溶液、適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液、 10及以例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油等食用油調味 的乳液、以及酏劑與類似的醫藥載體。用於水性懸浮液之 適宜分散劑或懸浮劑包括合成及天然膠類例如黃耆膠、阿 拉伯膠、海藻酸、糊精、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 聚乙烯吡咯啶酮或動物膠。適當調味的懸浮劑或分散劑之 15液體形式亦可包括合成及天然膠類，例如，黃耆膠、阿拉 伯膠、甲基纖維素等。非經腸投予時，則需要無菌懸浮液 與溶液。需要靜脈投予時，係使用通常含有適當防腐劑之 等張製劑。 本發明化合物可方便地以單一日劑量投予，或者將總 20日劑量分為每日二、三或四次投予。進一步地，本發明化 合物可經由局部使用適當鼻内載體而呈經鼻形式投予，或 經由熟習此項技藝人士悉知之皮膚貼片經皮投予。呈經皮 輸送系之形式投予時，整個劑量攝入過程中，劑量投予當 然為連績性而非間歇性〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · -線- 200412347 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（w ) 例如’呈錠劑或膠囊形式供經口投予時，活性藥物成 分可與經口、無毒性之製藥上可接受之惰性載劑例如乙 醇、甘油、水等結合。此外，如果需要，則亦可於混合物 中併入適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑。適當黏合 5劑包含，惟不限於，澱粉、動物膠、天然糖類例如葡萄糖 或召-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成膠例如阿拉伯膠、黃 耆膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、笨甲酸鈉、乙酸鈉、 氣化鈉等。崩解劑包含，惟不限於，澱粉、甲基纖維素、 洋菜、膨潤土、黃原糖膠等。 10 產物之日劑量可從每天每一成人1至1000毫克之寬廣 範圍内有所不同。供經口投予時，組成物較好呈含有001、 0·05、0·1、〇·5、1.0、2.5、5·0、1〇·〇、15·0、25·0、50·0、 100、150、200、250與500毫克活性成分之錠劑形式，以 對欲治療的病患依症狀調整劑量。所提供藥物之有效量通 15常每天每公斤體重在約〇.〇1毫克至約30毫克之劑量範圍 内。特別地’該範圍為每天每公斤體重約〇 至約15毫 克’更特別為每天每公斤體重約〇力5至約1〇毫克。化合 物之投予方法可為每天1至2次。 熟習此項技藝人士容易地即可決定所投予之最適劑 20量，該最適劑量係隨所用之特定化合物、投予模式、製劑 強度、與疾病狀況之進展而不同。此外，與所治療特定病 患相關之因素，包括病患年齡、體重、飲食及投予時間， 亦造成調整劑量之需要。 本發明化合物亦可呈微脂粒遞送系（例如小單層泡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 200412347 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（B) 囊、大單層泡囊、及多層泡囊）形式而投予。微脂粒可由多 種脂質形成，包含惟不限於兩性脂肪例如磷脂醯膽鹼、神 經鞘磷脂、磷脂醯乙醇胺、心磷脂I磷脂醯絲胺酸、磷脂 醯甘油、磷脂酸、磷酯醯肌醇、二醯基三甲基銨丙烷、二 5 醯基二甲基銨丙烷、與十八烷胺，中性脂質例如三酸甘油 酯，及其組合物，其中可含膽固醇或者不含膽固醇。 從式I顯見*有些本發明化合物在其結構中可能具有 一或多個不對稱碳原子。如式lb與Ic所示，單鍵之外/内 指向分別以點線（朝進入說明書中的方向）及粗黑實線（從 10 說明書令出來的方向）表示。化合物之立體化學純異構物形 式以及其消旋體均意欲包含於本發明範圍之内。藉由技藝 已知的原則之應用，可獲得立體化學純異構物形式。非鏡 像異構物可藉物理分離方法例如分級結晶及層析技術予以 分離，鏡像異構物可藉由與光學活性酸或鹼形成之非鏡像 15 異構性鹽之選擇性結晶法或藉由對掌性層析法彼此分離。 也可由適當的立體化學純起始物質，或利用立體選擇性反 應來合成純立體異構物。 於本發明化合物之任何製法中，可能需要及/或希望保 護住任何相關分子上之敏感性或反應性基團，此可利用習 20 知保護基（例如敘述於 Protective Groups in Organic Chemistry，ed. J.F.W· McOmie, Plenum Press，1973;及 T.W· Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley & Sons，1999 中者）來 達成。該等保護基可於接續之方便階段，使用此項技藝之 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（16) 已知方法予以去除。 製備式I化合物之化學性詳述於Frechette等之美國專 利案 5,696，117 與 5,854,242，及 WO 97/17333(Frechette 等），其全部内容均併入本文以資參考。 5 參照下文之反應圖式及實例將可更瞭解本發明，惟熟 習此項技藝人士易於瞭解，其僅為下文更完整詳述的申請 專利範圍提供說明而不擬對本發明構成侷限。 式I化合物可依反應圖式1所示予以合成，其中 Z!為氫、鹵素、CVC6烷基、CVC6烷氧基、苯基、0H、 10 胺基、硝基、磺醯胺基或三氟甲基； Z2為氫或鹵素； A為己基； η為從0至3之整數；及 G係選自： 15 (a) NHRiR2 ^ N+RiR2R3 ： (b) ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 NHC(NR4)NR5 ； (c) CChH、CH〇； (d) CH(R6)C〇〇H ’ CH=C(CO〇H)2 (e) 下式之基 ο CH(R6)COOCH3 > CH=CHR7 -線·

18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 A7 B7 五、發明說明（17 )(f) 5-四唑基， 其中 Ri、R2與R3各自為氫、Ci_C6烷棊、或第三丁氧羰基； R4與R5各自為第三丁氧羰基或氩，或1與仏可結合 5 形成咪唑啩、咪唑基或嘧啶環； R6為氫、羥基、或鹵素；及 R7 為 co2h 或 c(o)nh(ch2)poh，其中 p為 1至4之 整數。 10 z1 Z2 OH NO, 0 HO^i

o (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 Z2

Z

/OP

N \〇 I A 4

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

OH HO 反應圖式1

(CH^G

(CH2)nG，

(CH2)nCOOH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200412347 A7 B7 五、發明說明（18 ) 根據反應圖式1，利用將式1化合物轉化成式2化合 物，可製得苯并畤畊酮。舉例而言，將對掌性醇，例如（S)-或（R)-2-羥基丁醯内酯，於保留立體化學完整性（保留絕對 5 組態或將絕對組態倒置）之條件下進行偶合，獲得式2對掌 性化合物。此轉化反應最有用的實例為使用敘述於實例中 之Mitsunobu反應。於此反應中，使式1化合物曝露於對 掌性二級醇（例如2-羥基丁醯内酯）、膦(例如三苯基膦或三 丁基膦）、及偶氮化合物（例如二乙基偶氮二羧酸酯等），於 10 多種非質子性溶劑（例如THF、苯、或DMF)中，得到對應 之式2醚。在整個製程中，於維持立體化學之完整性下， 得到對掌性產物la及lb。舉例而言，使用試劑（例如氫氣 或甲酸銨）及觸媒（例如鈀或鉑），於適當溶劑（例如甲醇、乙 醇、或乙酸乙酯）中，適當溫度下，將式2醚還原，得到式 15 3化合物。一級醇以多種試劑（例如第三丁基二甲基矽烷基 氣及咪唑），於非質子極性溶劑（例如DMF或THF)中，加 熱或不加熱下予以保護。保護基之選擇可由熟習此項技藝 者容易地決定。以驗（例如驗金屬氫化物），於非質子極性 溶劑[例如DMF(N，N-二甲基甲醯胺）或THF(四氫呋喃）]中 20 使式3醯胺脫質子化，及添加烷基鹵化物或甲磺酸鹽等進 行取代，隨後使醇脫保護，得到式4化合物。脫保護方法 之選擇可由熟習此項技藝者容易地決定。式5之醚可利用 例如Frechette等所述及敘述於下文實例中之Mitsunobu反 應製得。將醇脫保護得到對應之式6化合物，再利用添加 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 200412347 '、 Α7 Β7 五、發明說明（19 ) 市售可得及/或利用已知方法易於製得之 HO-Ar-(CH2)nG，（G，為如上述之G，惟不為-COOH)，進一 步轉化成式la之烷基芳基醚。將酯脫保護成為酸，得到式 lb所需產物。 5 下文實例意在說明而非限制本發明。 實例1 苯己酸，2-[2_(4-6基-3,4-二氩-3-酮基-211-1，4-苯并畤畊-2-基）&氧基]- 於Bruker 300 MHz NMR光譜儀上進行贺子NMR測 10 定；J值以Hertz記錄之。 冷卻含2-硝基苯酚(20克，0.14莫耳）與K2C03(25,2 克，0.18莫耳）之280毫升DMF(N，N-二甲基甲醯胺）混合物 至0°C。逐滴添加2-溴丁醯内酯，於0°C攪拌反應45分鐘， 接著於室溫攪拌3小時。將混合物傾入含有約200克鹽之 15 2升水中，此溶液以6 X 100毫升1:1乙醚/乙酸乙酯洗滌。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 合併之有機層以2 X 100毫升飽和K2C03水溶液、5 X 100 毫升水及100毫升食鹽水洗滌，脫水(Na2S04)及過濾。真 空去除溶劑，得到呈米色固體之苯酚醚（2(3H)_呋喃酮，二 氫-3-(2-硝基苯氧基)-)(21.88 克，0.1 莫耳）。4 (CDC13): 20 7.84 (d, 1H5 J ^ 7.9), 7.57 (t, 1H? J = 7.5), 7.49 (d, 1H5 J - 7.9)，7.16 (t，1H，J = 7.5)，5.03 (t，1H，J = 7·4)，4·58 (m， 1H)，4.42 (m，1H)，2.8-2.6 (m，2H)。 使上述苯酚醚（2(3H)-呋喃酿1，二氫-3-(2-硝基苯氧 基)-，21.88克，〇·ι莫耳）懸浮於2〇〇毫升乙醇與200毫升 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200412347 Α7 __ Β7 五、發明說明（2G )

EtOAc中，然後於室溫以10% Pd/C及H2(45 psi)振盪過 夜。將此溶液通過石夕藻土過濾，真空去除溶劑。使此粗苯 并哼畊酮（2H-1，4_苯并呤畊_3(411)-_，2-(2-羥乙基）_)溶於 200毫升無水DMF中。添加咪唑（14 1克，〇 21莫耳），冷 5 卻此溶液至〇°C。添加呈固體之第三丁基二甲基矽烷基氣 (31.2克，0.21莫耳），於&下，攪拌此反應過夜，冷浴解 涞。將反應傾入含有約2〇〇克鹽之1.4升水中，以4x150 …毫升4:1乙醚/EtO Ac洗滌。合併之有機層以6 X 10〇毫升 水及100毫升食鹽水洗滌。將有機層脫水(Na2S〇4),過濾， 1〇真空去除溶劑。利用矽膠層析法，以己烷/乙酸乙酯分離產 物。得到呈揮發性固體之矽烷基醚（2H-1，4-苯并号喷 -3-(4H)-sig，2_[2_[[(l，l-二甲基乙基）二甲基碎燒基]氧基] 乙基]-)(7·0 克，0 022 莫耳）。iH (CDCl3): 6 89 (m，3H)，6 8〇 (m，1H), 4.70 (m，1H)，3·78 (m，2H)，2」5 (m，1H)，1·94 (m， 15 1H)，0.83 (s，9H)，〇·〇7 (s，6H)。 於N2下，將含上述矽烷基醚（2H-1，4-苯并嘮畊-3 _(4H> 酮，2-[2-[[(l，l-二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]乙基]_， 15·00克，0.049莫耳）之250毫升無水DMF溶液冷卻至〇 °C。分兩次添加氫化鈉（75%油分散液，1.62克，0.054莫 20耳），每次0.81克，其間間隔5分鐘。於〇°c將溶液再攪拌 40分鐘。逐滴添加含1-碘己烷（7.2毫升，〇·〇49莫耳）之2〇 毫升DMF，將冰洛換成油浴，於65°C攪拌此溶液5小時。 冷卻至室溫，將其傾入含有約200克鹽之1.5升水中。以 4 X 125毫升1··1乙醚/乙酸乙酯洗滌該水性混合物。合併之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----— — — — IIS — · I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η^τ· 200412347 λ 、， Α7 Β7 五、發明說明（21 ) 有機層以6 X 125毫升水及125毫升食鹽水洗滌。將有機 層脫水(NaJCU)，過濾，真空去除溶劑。利用矽膠層析法， 以己烷/乙酸乙醋分離產物。得到笔無色油之烷基化醯胺 (2H-1，4-苯并十井冬(4H)，，2·[2·[[(1，]μ二甲基乙基）二甲 5基矽烷基]氧基]乙基卜4-己基-)(ΐ8·〇3克，0 〇46莫耳）。ιΗ (CDC13) : 7.0 (m，4Η)，4·72 (dd，1Η，J = ι〇·〇，3 6)， 3·95-3·75 (m，4H)，2·Π (m，1H)，I”（m，1H)，1 (m，’ 6H)，0·89 (s，12H)，0·07 (s，6H)。 使矽烷基醚（2H-1，4-苯并噚啡_3-(4h)·酮，2_[2_[[(1：μ 10二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]乙基]_4_己基-)溶於75毫 升甲醇與3毫升水中。添加甲磺酸(〇5毫升），於室溫攪拌 此混合物2小時。真空去除溶劑，利用矽膠層析法，以己 烷/乙酸乙酯分離產物。得到呈無色油之一級醇-苯 并崢畊-3-(4H)-酮，4-己基1(2-羥乙基克，0 04 15 莫耳）。4 (CDC13): 7.01 (m，4H)，4.69 (t，1H，h 7.0)，3·88 (m5 4Η), 2.44 (t9 1H5 J = 5.8), 2.20 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1·33 (m，6H)，0.89 (br t，3H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •線- 於A下，冷卻含（2H_1，4-苯并啐畊-3_(4H)_酮，4_己基 _2-(2-羥乙基）-，11.16克，〇·〇4莫耳）、（2_羥苯基）乙酸（1〇 20克，0·06莫耳）、及三丁基膦（14·9毫升，0.06气耳）之670 毫升無水苯溶液至4°C。一次添加1，1，-(偶氮二羰基）二哌 啶（15.1克，〇·〇6莫耳），以架空的攪拌器，於室溫攪拌此 溶液過夜。有機層以4 X 50毫升2N NaOH、50毫升水及 5〇毫升食鹽水洗滌。將有機層脫水(Na2S〇4)，過濾，真空 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 A7 B7 五、發明說明（22 ) 去除溶劑。利用矽膠層析法，以己烷/乙酸乙酯純化產物。 得到呈無色油之酯（笨乙酸，2-[2·(4-己基-3,4-二氫-3-酮基 _2H_1，4-苯并啐畊_2_基）乙氧基卜，甲酯乂9.7克，〇·〇23莫 耳）。4 (CDC13) : 7.28-6.89 (m，8Η)，4.76 (dd，1Η，J = 9·4, 5 4)，4·28,4,21 (m，2Η)，3·92 (t，2Η，=7.7)，3.60 (兩個單 峰，5Η)，2·49 (m，1Η)，2·23 (m，1Η)，1·66 (m，2Η)，1·34 (m， 6H)，0·89 (br t，3H)。 冷卻含酯（苯乙酸，2-[2-(4-己基-3,4-二氩-3·酮基 -2H-1，4-苯并啐畊_2_基）乙氧基卜，甲酯，26·5克，0 〇62 10莫耳）之500毫升THF溶液至（TC。於10°C，一次添加200 毫升0·95 N LiOH(0.19莫耳UOH)水溶液。於室溫攪拌此 溶液過夜，敞開於大氣中。將溶液傾入1.2升水及11毫升 濃HC1中。以4 X 120毫升二氣甲烷萃取。合併之有機層 以120毫升水/60毫升食鹽水合併液洗滌，脫水(MgS〇4)， 15及過濾。真空去除溶劑，將油狀殘留物以1升戊烷及200 毫升乙醚稀釋，於蒸汽浴上加熱，以磨砂玻棒刮至該物質 成為白色固體。將混合物冷卻至〇。(： 1·5小時，然後過渡， 及以2 X 1〇〇毫升戊烧洗滌。於4〇°C之真空烘箱中乾燥該 非晶白色固體（標題化合物）(21.5克，0.052莫耳）。溶點 20 80.0-81.5t：。巾（CDC13) : 7.28-6.89 (m，8H)，4.88 (dd，1H， ^ = 9, 3·5)，4.20 (m5 2H)，3.91 (t，2H，J = 7.8)，3·67 (d，1H， 7 = 16)，3.60 (d，1H，J = 16)，2·43 (m，1H)，2·23 (m，1H)， 1.65 (m，2H)，1·33 (m，6H)，0.88 (br t，3H)。 ±M2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝—— <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· •線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200412347 J A7 B7 五、發明說明（23 ) 苯 酸 ’ 2-[2-[(2R)-4-己基-3,4-二氮·3- 9¾ 基-2H-1，4·苯并今 基】6氡基]- 下文係敘述苯乙酸，2，[2-[(2RM：：己基-3,4-二氫-3-酮基 苯并呤畊-2-基]乙氡基]-之立體專一性合成步驟。 5 構買（S)經基_ 7*，丁酿内醋並於第1步驟中使 用。於Bruker 300 MHz NMR光譜儀上進行質子NMR測 定；J值以Hertz記錄之。以對掌性HPLC證實2(3H)-呋喃 酮，二氫-3-(2-硝基苯氧基）-，（3R)- ; 2H-1，4-苯并噚畊 -3(4H)-酮，4-己基-2-(2-羥乙基）-，（2R)-;及最終產物（標 10 題化合物）之立體化學完整性。於裝有Daicel Chemical Industries，LTD Chiralpak AD 管柱（4·6 mm x 25 cm)之 Hewlett-Packard 1090 Series II AminoQuant HPLC 上進行 對掌性HPLC分析。溶洗溶劑之試樣濃度為1毫克/毫升， 流速為1毫升/分鐘，於254 nm進行UV偵測。該等對掌 15 體及消旋體之溶劑及存留時間列於各個實驗中。

2Qm-呋喃酮，二氫-3-(2-踹篡茉氣某V，（3RV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 於N2下，冷卻含2-硝基苯酚（27.8克，0.2莫耳）、（S)·㈠-α -羥基-r -丁醯内酯（15.3毫升，0·2莫耳）及三苯基膦（78.6 克’ 0.3莫耳）之550毫升無水THF溶液至-20°C。以30分 20 鐘，逐滴添加含二乙基偶氮二羧酸酯（DEAD，47.5毫升， 〇·3莫耳）之20毫升THF溶液（室溫）。攪拌反應17小時， 冷浴解凍。將混合物傾入含有約2〇〇克鹽之3升水中，此 溶液以6xl〇〇毫升ι:1乙醚/乙酸乙酯洗滌。合併之有機 層以5 X 1〇〇毫升水及1〇〇毫升食鹽水洗滌，脫水（Na2s〇4) 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 A7 B7 五、發明說明（24 ) 及過濾。粗產物於矽膠上使用CH2C12,接著以95:5 CH2C12/ 乙酸乙酯進行層析，得到微純產物及不純產物。得自第一 管柱之不純物於第二管柱上以7:3 CH2C12/己烷，接著以 CHei2溶洗。將得自第二管柱的產物以乙酸乙酯/己烷結晶 5 化，得到12.28克呈淡黃色固體之2(3H)-呋喃酮，二氫-3-(2-硝基苯氧基)-，（3R)-。合併上澄液及得自第一管柱之微純 2(3H)-呋喃酮，二氫-3-(2-硝基苯氧基)-，（3R)_，以乙酸乙 酯/己烷結晶化，得到8.88克呈淡黃色固體之2(3H)-呋喃 酮，二氫_3-(2·硝基苯氧基)_，（3RMH.28克+ 8·88克= 10 21.16 克，0.095 莫耳)。屯（CDC13) ·· 7.84 (d，1Η，J = 7.9)， 7·57 (t，1H，J = 7.5)，7.49 (d，1H，J = 7.9)，7·16 (t，1H，J = 7·5)，5·03 (t，1H，/ = 7.4)，4.58 (m，1H)，4·42 (m，1H)， 2.8-2.6 (m，2H)。以HPLC測得各晶體試樣之鏡像異構物純 度>99%(8:2己烷/異丙醇，對掌體存留時間43.8分鐘，消 15 旋體存留時間=11.1分鐘、13.7分鐘）。 gjg-l，4_ 苯并 口 号畊 ，2424[(L1-二甲某 L篡) 矽烷基丨氣基〗乙基μ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線· 將苯酚醚（2(3H)-呋喃酮，二氫-3-(2-硝基苯氧基）_， (3R)-，21.16克，〇·〇95莫耳）懸浮於400毫升乙醇中，然 20後以10% Pd/C及Η2(45 psi)於室溫攪振盪3小時。將此溶 液通過矽藻土過濾，真空去除溶劑。使此粗苯并啐畊_ (2H-1，4-苯并 u号畊-3(4H)-_，2-(2‘羥乙基）_，（2R)-)，計得 18.4克，0,095莫耳）溶於200毫升無水DMF中。添加咪唾 (16·3克’ 0.24莫耳），冷卻此溶液至。添加呈固體之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 A7 B7 五、發明說明（25 ) 第三丁基二甲基矽烷基氣(28·6克’ 〇·19莫耳），於N2下’ 挽掉此反應過夜’冷浴解;東。將反應傾入含有約2⑼克鹽 之1.4升水中，以4 X 150毫升4:1 〇醚/二氣甲烷洗滌。合 併之有機層以6 X 100毫升水及100毫升食鹽水洗滌。將 5有機層脫水（NaaSO4)，過濾，真空去除溶劑。利用矽膠層 析法，以己烷/乙酸乙酯分離產物。得到呈揮發性固體之碎 烧基醚（2H-M-苯并呤喷-3-(411)__ ’ 2-[2_[[(ί，1-二甲基乙 基）二甲基矽烷基]氧基]乙基]_ ’（2R)_)(26·75克’ 0·087莫 耳）。4 (CDCh) : 6.89 (m，3H)，6.80 (m，1H)，4.70 (m，1H)， 10 3.78 (m，2H)，2.15 (m，1H)，1·94 (m5 1Η)，0·83 (s, 9H)，〇·〇7 (s，6H)。由於此化合物具親脂性，所以未進行HPLC。 2H-L4-茉莽口署口共-3Y4HV酮，2424『（U-二甲基乙基）二甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) iST· 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 矽烷基1氣基〗乙基〗-4_己基-，(2KL· 於N2下，將含上述矽烷基醚（2H-M-苯并畤畊-3-(4H)_ 酮，2·[2-[[(1，1-二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]乙基卜， (2R)-，26.75克，〇·〇87莫耳)之435毫升無水DMF溶液冷 卻至0°C。分四次添加氫化鈉（75%油溶液，2·48克，〇·〇83 莫耳），每次0.62克，兩次添加之間間隔5分鐘❶於〇°C將 溶液再攪拌40分鐘。逐滴添加含卜碘己烷（12·8毫升，〇.〇87 莫耳）之25毫升DMF，將冰浴換成油浴，於65°ς攪拌此溶 液過夜。冷卻混合物至室溫，將其傾入含有約200克鹽之 3升水中。以4 X 125毫升1:1乙醚/乙酸乙酯洗滌該水性現 合物。合併之有機層以6 X 125毫升水及125毫升食鹽水 洗滌。將有機層脫水(NaaSO4)，過濾，真空去除溶劑。利 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -線. 200412347 A7 B7 五、發明說明（26 ) 用矽膠層析法，以己烷/乙酸乙酯分離產物。得到呈無色油 ----------I------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之烧基化酿胺（2H-1，4-笨并噚畊_3_(411)_酮，2-[2-[[(1，1-二 甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]乙基卜仁己基-，（2R)-)。ιΗ (CDCI3) · 7.0 (m? 4H)? 4.72 (dd5 1H? J - 10.0, 3.6), 5 3·95_3·75 (m，4H)，217 (m，1H)，1.93 (m，1H)，1·33 (m5 6H)，0·89 (s, 12H)，0.07 (s，6H)。 组__1,4-苯并喝畊酮，4-己篡K2-羥乙基）_，（2RV 使石夕烷基醚(2H-1，4-苯并啐畊-3-(4H)-酮，2-[2_[[(l，l-二甲基乙基）二甲基矽烷基]氧基]乙基μ心己基_，（2R)_)溶 10於150毫升甲醇中。添加6NHC1水溶液(〇 5毫升），於室 溫攪拌此混合物5小時。真空去除溶劑，利用矽膠層析法， 以己烧/乙酸乙酯分離產物。得到呈無色油之一級醇 -線-

(2H-1，4_苯并嘮+3-(4H)，，4_己基-2-(2-羥乙基）-， (2R)-)(16.7 克，0.060 莫耳）。屯（CDC13): 7·01 (m, 4H)，4.69 15 (t，1H，J = 7.0)，3.88 (m，4H)，2.44 (t，1H，J = 5.8)，2.20 (m， 2H)，1.65 (m，2H)，1.33 (m，6H)，0.89 (br t，3H)。以 HPLC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測得鏡像異構物純度為97 4:2·ι(9:ι己烧/異丙醇，對掌體 存留時間=7.5分鐘，消旋體存留時間=7 6分鐘、8 5分鐘）。 ϋΑ.. ,’ 2-『2-|~(2R)-4-己基-3,4-二氫-3-酮基-2Η·1·4-茉并 $ 2〇 立-2·基1乙氫基1-，甲酯 於Ν2下，冷卻含一級醇（2Η-1，4-苯并$呼-3-(4Η)__， 4-己基-2_(2-羥乙基）-，（2R)-)(16.7 克，0·06 莫耳）、（2-羥 苯基）乙酸（15克，0.09莫耳）、及三丁基膦（22.4毫升，〇.〇9 莫耳）之1升無水苯溶液至1〇。(：。一次添加u，兴偶氮二幾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 A7 B7 五、發明說明（27 ) 基）二哌啶（22.7克，0.09莫耳），以架空的攪拌器，於室溫 攪拌此溶液過夜。添加130毫升水，繼續攪拌40分鐘。將 混合物移至分液漏斗。有機層以4 \ 100毫升水及100毫 升食鹽水洗滌。將有機層脫水（Na2S04)，過濾，真空去除 5 溶劑。利用矽膠層析法，以己烷/乙酸乙酯純化產物。得到 呈無色油之酯（苯乙酸，2-[2-[(2R)-4-己基-3,4·二氫-3-酮基 -2Η_1，4·笨并啐畊_2_基]乙氧基]-，甲酯）(24.3克，0.057莫 耳）。（CDC13) : 7.28,6·89 (m，SH)，4.76 (dd，1H，9.4, 4)，4.28-4.21 (m，2H)，3.92 (t，2H，J =7.7)，3.60 (兩個單 10 峰，5H)，2·49 (m，1H)，2·23 (m，1H)，1,66 (m，2H)，1·34 (m5 6H)，0.89 (br t，3H)。 笨乙酸，242-K2R)-4-己基-3,4-二氫-3-酮基-2H-L4-苯并咩 畊-2-基1乙氡基 冷卻含酯（苯乙酸，2-[2-[(211)-4-己基-3,4-二氫-3-酮基 15 -2H_1，4-苯并呤畊-2-基]乙氧基]·，甲酯）(24.3克，0.057莫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨線- 耳）之500毫升THF溶液至0°C。於l〇°C，一次添加200 毫升0.85 N LiOH(0.17莫耳LiOH)水溶液。於室溫攪拌此 溶液過夜，敞開於大氣中。將溶液傾入1升水中，分數次 添加28·5毫升6 N HC1將溶液調至pH 4。以4 X 120毫升 20 二氣甲烷萃取。合併之有機層以120毫升水/60考升食鹽 水合併液洗滌，脫水(MgS04)，及過濾。真空去除溶劑， 將油狀殘留物以1升戊烷及200毫升乙醚稀釋，於蒸汽浴 上加熱，以磨砂玻棒刮至該物質成為白色固體。將混合物 冷卻至0°C 1.5小時，然後過濾，及以2 X 100毫升戊烷洗 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（28 ) 滌。於40°C之真空烘箱中乾燥該非晶白色固體（標題化合 物）（17.5 克，0.043 莫耳）。熔點 80·0·8110 4^25 = +31.2 ° (c = 1，CHC13)。4 (CDC13): 7·28-6·89 (m，8H)，4.88 (dd， 1H, J = 9, 3.5), 4.20 (m5 2H)5 3.91 (t, 2H, J - 7.8), 3.67 (d9 5 1H，/ = 16)，3.60 (d，1H，J = 16)，2.43 (m，1H)，2·23 (m， 1H)，1·65 (m，2H)，1·33 (m，6H)，0·88 (br t，3H)。通過元素 分析（C，H，N)。以HPLC測得鏡像異構物純度為 99:1(80:20:0.1己统/異丙醇/三氟乙酸，對掌體存留時間 =7·2分鐘，消旋體存留時間=7.2分鐘、8.7分鐘）。 10 拮抗劑之aP2試驗 於開始人工接種於96槽培養盤（約20,000/槽）24小時 後，引發分化試驗。移除培養基，更換成150微升含賦形 劑（DMSO)或帶有已知aP2活化劑之測試化合物或單獨此 等aP2活化劑之分化培養基。將細胞放回保溫箱中培養24 15 小時。激發終了後，移除培養基，添加100微升溶胞緩衝 液，開始bDNA aP2 mRNA試驗。根據廠商（美國加州 Emeryville市之Bayer Diagnostics)的實驗流程進行分支 DNA試驗。結果以由aP2活化劑活化之aP2 mRNA製造抑 制百分比表示。IC5G值利用非線性迴歸，以S形合宜曲線 20 (sigmoidal fit curve)決定0 前脂肪細胞經激發後，可使用含aP2募核苷酸之溶胞 緩衝液（Bayer Diagnostics)破壞細胞。於53°C保溫15分鐘 或置於37°C保溫箱30分鐘後，從各槽取70微升溶胞緩衝 液添加於對應之捕捉槽（capture well)(以70微升封阻緩衝 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： --線- 200412347 ，•身' '丨 A7 B7 五、發明說明（29 ) 液（Bayer Diagnostics)預保溫）中。將此捕捉槽置於53 C培 養盤保溫箱（Bayer Diagnostics)中保溫過夜。經此保溫後， bDNA及標記探針可如廠商指示予以.雜合。以發光鹼性磷 酸酶基質[二今括（dioxitane)]保溫30分鐘後，於Dynex 5 MLX微力價培養盤照度計中定量該發光。使用 ProbeDesigner 軟體（Bayer Diagnostics)設計用來與 aP2 mRNA雜合而於bDNA mRNA檢測系中起作用之寡核苷酸 探針。此軟體以一系列演算法分析相關之標的序列，以決 定該序列中可扮演捕捉、標記、或間隔劑探針雜合部位之 10 區域。該等寡核苷酸之序列如下·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ 15 SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ SEQ 20

ID NO · 1 CATTTTGTGAGTTTTCTAGGATTATTCTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT ID NO.2 ATGTTAGGTTTGGCCATGCCTTTCTCTTGGAAAGAAAGT ID NO.3 CCTCTCGTTTTCTCTTTATGGTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT ID NO.4 GCTTATGCTCTCTCATAAACTCTCGTGGTTTCTCTTGGAAAGAAAGT ID NO.5 CCAGGTACCTACAAAAGCATCACATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT ID NO.6 GCCCACTCCTACTTCTTTCATATAATCATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT ID N0.7 AGCCACTTTCCTGGTGGCAAATTTAGGCATAGGACCCGTGTCI1 ID NO.8 CATCCCCATTCACACTGATGATCTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT ID NO. 9 GTACCAGGACACCCCCATCTAAGGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT ID NO · 10 GGTTGATTTTCCATCCCATTTCTGCACATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT ID NO. 11GCATTCCACCACCAGTTTATCATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT ID NO. 12 GCGAACTTCAGTCCAGGTCAACGTCCCTTGTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT ID NO. 13 TCCCACAGAATGTTGTAGAGTTCAATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT ID NO · 14 AAAACAACAATATCTTTTTGAACAATATAITTAGGCATAGGACCCGTGTCT ID NO · 15 TCAAAGTTTTCACTGGAGACAAGTTT ID NO · 16 AAAGGTACTTTCAGATTTAATGGTGATCA . ID NO. 17 CTGGCCCAGTATGAAGGAAATCTCAGTATTTTT ID NO · 18 TCTGCAGTGACTTCGTCAAATTC ID NO · 19 ATGGTGCTCTTGACTTTCCTGTCA ID NO. 2 0 AAGTGACGCCTTTCATGAC 訂 線 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347

A7 B7 五、發明說明（3G) 激動劑之aP2試驗 此試驗方法詳述於 Burris ei a/·，Mo/aw/ar ⑽/og少，1999, 13:410,其内容併入本文以資參考， 激動劑固有活性之aP2試驗結果以相較於賦形劑誘導aP2 5 mRNA生產之倍數增加率表示。下文之表1敘述本發明一 些化合物之質譜數據及激動劑固有活性。 表1.本發明之一些化合物

CH2)nG (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂.· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 化合物編 號 A Pos(n)G MS; MH+ 激動劑固 有活性 1 正己基 2(1)C0〇H 412 40.4 2 R鏡像體； 正己基 2(l)COOH 412 - 3 一 S鏡像體； 正己基 2(l)C〇OH 412 - 4 正己基 2(1)C00CH3 426 i ...... " 〜1 • 前述說明書教示本發明之原則，並提供實例作說明用 途’可以瞭解的是本發明之實施涵蓋下文專利申請範圍及 其對等内容内之所有有用的變化、更改及/或修飾。 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 A7 _ B7___ 五、發明說明（31 ) 序列表 <110> Rybczynski, Philip 等 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) <12〇>具生物活性之4H-苯并[1,4]#唑畊-3-酮類 <130> pm431, patin2.1 10 <140> <141> <160> 15 15 <170> Patentln Ver. 2.1 <210> 1 <211> 47 <212> DNA 20 <213>人工序列 <220> <223>人工序列說明：引子 25 <4〇〇> 1 cattttgtga gttttctagg attattcttt tctcttggaa agaaagt <210> 2 30 <211> 39 <212> DNA <213> 人工序列 <220> 35 <223>人工序列說明··引子 <400> 2 atgttaggtt tggccatgcc tttctcttgg aaagaaagt 40 <210> 3 <211> 41 <212> DNA <213>人工序列 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 <220> <223>人工序列說明：引子 <400> 3 50 cctctcgttt tctctttatg gttttctctt ggaaagaaag t <210> 4 <211> 47

55 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人工序列說明：引子 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 200412347 A7 B7 五、發明說明（32 ) 15 <400> 4 gcttatgctc tctcataaac tctcgtggtt tctcttggaa agaaagt <210> 5 <211> 46 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人工序列說明：引子 <400> 5 ccaggtacct acaaaagcat cacatttagg cataggaccc gtgtct 20 25 30 35 40 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 50 <210> 6 <211> 50. <212> ’DNA <213>人工序列 <220> <223>人工序列說明：引子 <400> 6 gcccactcct acttctttca tataatcatt taggcatagg acccgtgtct <210> 7 <211> 43 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人工序列說明：引子 <400> 7 agccactttc ctggtggcaa atttaggcat aggacccgtg tct <210> 8 <211> 45 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人工序列說明：引子 <400> 8 catccccatt cacactgatg atctttaggc ataggacccg tgtct (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 55 <210> <211> <212> <213> <220> 9 48 DNA 人工序列 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 A7 B7___ 五、發明說明（33 ) <223>人工序列說明：引子 <400> 9 gtaccaggac acccccatct aaggttttta ggcataggac ccgtgtct 48 <210> l〇 <211> 51 <212> DNA 10 <213>人工序列 <220> <223>人工序列說明：引子 15 <4〇o> i〇 ggttgatttt ccatcccatt tctgcacatt ttaggcatag gacccgtgtc t <210> 11·

20 <211> *45 <212> DNA <213 >人工序歹,j 25 <223>人工序列說明：引子 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

30 35 40 <400> 11 gcattccacc accagtttat cattttaggc ataggacccg tgtct <210> 12 <211> 52 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人工序列說明：引子 <400> 12 gcgaacttca gtccaggtca acgtcccttg tttaggcata ggacccgtgt ct 45 52 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45 50 55 <210> 13 <211> 48 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人工序列說明：引子 <400> 13 tcccacagaa tgttgtagag ttcaatttta ggcataggac ccgtgtct <210> 14 <211> 51 <212> DMA <213>人工序列 48 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 A7 B7 五、發明說明（34 ) <220> <223>人工序列說明：引子 <400> 14 5 aaaacaacaa tatctttttg aacaatatat ttaggcatag gacccgtgtc t 51

<210> 15 <211> 26 10 <212> DNA <213>人工序列 <220> <223>人工序列說明：引子 15 <400> 15 tcaaagtttt cactggagac aagttt 26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 200412347 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種式I化合物：

   I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其光學異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物 或消旋混合物、酯、前驅物形式、或其製藥上可接受之 鹽，其中 Q為稠合苯基或稠合吡啶基； A為氫、鹵素、CkC6烷基、CVC6烷氧基、苯基、羥 基、胺基、硝基、磺醯胺基或三氟甲基； 為氫或鹵素； X為氫或氧； η為0至3之整數；及 Υ係選自： (a) NHR1R2 ^ N^RiRaRs ； (b) NHC(NR4)NR5 ； (c) C〇2H、CH〇； (d) CH(R6)CO〇H、CH(R6)C〇〇CH3、CH=CHR7、 CH=C(COOH)2 ； (e) 下式之基 37 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (f) 5-四唑基， 其中 Ri、R2與R3各自為氫、Cl-C6烷基、或第三丁氧羰基； R4與R5各自為第三丁氧羰基或氫，或R4與R5可結 合形成咪嗤咁、咪唑基或嘧啶環； R6為氫、羥基、或鹵素；及 R?為C〇2H或C(〇)NH(CH2)P〇H，其中p為i至4之 整數。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中當^^為1時， R6為氫或鹵素。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ為c〇qh或 COOCHs。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自 苯乙酸’ 2-[2-(4-己基-3,4-二氫-3-_基-211-1，4-苯并崎, -2-基）乙氧基]-; 本乙酸 ’ 2-[2-[(2R)-4-己基-3,4-二氮-3-綱基_211-1，4-苯并 。寻畊-2-基]乙氧基]及 本乙酸 ’ 2-[2_[(2S)-4-己基-3,4-二鼠-3-嗣基苯并 4畊-2-基]乙氧基]-。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，係由式（1〇所示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200412347 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   6·根據申請專利範圍第1項之化合物，係由式（Ib)所示。

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   7·根據申請專利範圍第1項之化合物，係由式（Ic)所示。 ·.

   .線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 8. —種醫藥組成物，係包括根據申請專利範圍第1項之化 合物及製藥上可接受之載劑。 9. 一種治療罹患葡萄糖及脂質代謝失調的病患之方法，包 括投予該病患治療有效量之根據申請專利範圍第1項 之化合物。 10. —種抑制病患發生葡萄糖及脂質代謝失調之方法，包 括投予該病患預防有效量之根據申請專利範圍第1項 39 1本紙張尺度適用> _家標準（CNS)A4規格⑽x 297公髮了 200412347 Δ8 , *v ih- B8 4 Μ C8 ' D8 六、申請專利範圍 之化合物。 Π·根據申請專利範圍第9或1〇項之方法，其中所述失調 為騰島素敏感性減少之狀況。 、、〆 12·根據申請專利範圍第11項之方法，其中所述胰島素敏 感性減少之狀況為非騰島素依賴型糖尿病或肥胖症。 13·根據申請專利範圍第9或1〇項之方法，其中所述失調 係選自下列病症··腎病、神經病、視網膜病、動脈硬化、 多囊性卵巢症候群、局部缺血、高血壓、中風、及心臟 疾病。 H· —種醫藥組成物，係包括根據申請專利範圍第3項之 化合物及製藥上可接受之載劑。 15· —種治療罹患葡萄糖及脂質代謝失調的病患之方法， 包括投予該病患治療有效量之根據申請專利範圍第3 項之化合物。 16· —種抑制病患發生葡萄糖及脂質代謝失調之方法，包 括投予該病患預防有效量之根據申請專利範圍第3項 之化合物。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 v 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200412347

   (一） 、本案指定代表圖爲：第 圖 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無

   本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：

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