TW200409632A - Phenylalkylamines and pyridylalkylamines - Google Patents

Description

玖、發明說明： 【發明所屬之技彳軒領域】 發明領域 敛述 本發明係有關對於血清素激導性（serotoninergic)受體具有 親和力的苯基烷胺及吡啶基烷胺、它們的藥學組成物以及該等 化合物與組成物之用途。 H ^ 發明背景 於哺乳動物，排尿（撤尿）是一複雜的過程，其需要膀胱、 其内與外括約肌整合的動作、骨盆底的肌肉組織與神經對這些 肌肉於三個層次的控制（於大腦皮質的控制之下腦幹（橋腦）中 的橋腦排尿中樞（pontine micturition centre，PMC)的階段之膀胱 壁或括約肌本身、脊髓的自律中樞與中樞神經系統）Qe Groat， Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 1^1:27，1990)。排尿係由交織的平滑肌纖維所組成的迫肌收縮 所造成，迫肌係在源自薦骨脊髓的副交感自律系統的控制之下 作用。一個簡單的排泄的反射作用係由膀胱通往薦骨脊髓之有 關於痛、溫度及膨脹的感覺神經所引發。然而，由膀胱的感覺 徑亦可到達PMC，以產生神經衝動，其正常地壓抑反射弧的皮 質抑制作用之薦骨脊柱的抑制，並鬆弛該骨盆底的肌肉與外栝 約肌。最後，該迫肌收縮與排泄發生。下泌尿道功能的不正常， 例如排尿困難、失禁與遺尿，係普遍存在於一般大眾之中。排 尿困難包括尿的頻率、夜尿症與急尿，且可能是由膀胱炎（包栝 200409632 間質性膀胱炎）、前列腺炎或良性前列腺肥大(BPH)(其影響大 約70%的年長男性）、或由神經性失調所引起。失禁徵候群包 括壓迫性失禁、急迫性失禁、充溢性失禁與混合性失禁。遺尿 係有關在夜間或於睡眠時尿的不隨意排出。 5 先前，下泌尿道神經肌肉的機能障礙之治療涉及直接作用 於膀胱肌肉的化合物之投藥，諸如：一種解痙藥黃銅酯 (flavoxate)(Ruffman? J. Int. Med. Res. 16:317, 1988)，其對 PMC 亦為具活性的（Guarneri ei. α/·，Drwgs 30:91, 1994)，或

抗膽驗激導性的（anticholinergic)化合物，諸如奥斯必得寧 10 (oxybutynin)(Andersson? Drugs 36:477, 1988)與托特羅定 (tolterodine)(Nilvebrant，Lz/e Scz·.纽(22-23): 2549, 2001)。為治

療BPH而使用ocl-腎上腺素受體拮抗劑亦為常見 種不同的作用機制（Lepor，t/ro/ogj；，公:483, 1993)。然而，涉及, 盆肌肉組織（包括迫肌）之直接抑制的治療可能會有不想要的丨 15作用’諸如不完全的排泄或調節癱瘓、心動快速與口 ； (Andersson，乃⑼以11:477, 1988)。因此，較偏好使用的化合物 其係以一種回復排尿機制之正常功能的方式經由中槐神麵 統去作用以影響，例如薦骨脊柱反射作用及/或pMC抑制途押 EP 0982304揭示5-HT^合劑可被使用㈤失調的、 20 諸如抑鬱。 '、 【發明内容]| 發明概要 本發明提供具有下面所示化學式I的化合物： 7 200409632

R

其中

R表示-氫原子或-或多個選自下列所構成的群組中的取 代基：（crc6)-垸基、（CrC6)i氧基、（CpQ烧基硫代、經基、 5鹵代（ha1〇)、（CVC6H希基、块基、仏Q)_齒烷基、 (CrQ)-iii烷氧基、（Cl_C6)_羥烷基、烷氧基_(Ci_c士烷基、硝 基、胺基、（cKC6)-胺烧基、N-(CrC6)^胺基、Ν、((ν(：6)-焼胺 基_(CKC6)-烧基、Ν，Ν-二-(Q-Q)-烧胺基、醯基胺基、（Cl-C士 烷磺醯胺基、胺磺醯基、（CVC6)-烷胺磺醯基、氰基、胺羰基、 10 N_(C1-C6)-烷基胺羰基、N，N-二-(CKC6)-烷基胺羰基、（CVC+

烧氧羰基、（CKC6)-烷基羰基、烷基羰基-(Ci-Q)-烷基、甲醯基、 烧酿基氧-(CKC6)-烷基、（CVC6)-烷基胺羰胺基、（CKC6)-烷基 亞磺醯基、（CrC6)-烷磺醯基以及N，N-二-(CVC6)-烷胺磺醯基基 團； 15 I係選擇自下列所組成之群組：氫、環烷基、芳基、芳氧 基、芳烷基、芳烷氧、雜環基、雜環氧基、雜環烷基與雜環烷 氧基團，各個此等基團選擇地被一或多個如上所定義的取代基 R所取代； Q表示-C(O)-或-CH(OR2)-，此處R2表示一選自於下列所 8 200409632

組成的群組中之成員：氫、（(VC6：l·烷基、（C2_C6)_烯基、（CyCj 炔基與環烷基基團，其中各個基團選擇地被一或多個選自 與R9的基團所取代，此處Rs係擇自於下列所組成的群組：南 代、（CKC0)-烷氧基、（CrC6)-_烷氧基、氰基、（CrC6)·烷氧幾 5基、（Cl~C6)-烷基羰基、烷氧烷基、胺Μ基、N-(CrC6)-烷基胺 ’厌基、N，N-一-(CrC6)-烧基胺魏基基團，且&係擇自於下列所 組成的群組：芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基 與雜芳基烷氧基團，各個此等基團選擇地被R所取代，或者 R2 表示：-ccohcvq)-烷基、-c(o)〇-(cvc6)·烷基、 10 -c(〇)NR10Rn或-C^N^oRu，其中Rl0與Rii分別表示氫原子 或（Ci-C6)-烧基； I表示（crc6)-烧基、（c2-c6)-稀基、（(：2·〇6)-炔基、環炔基、 芳基或雜環基，各個此等基團選擇地被一或多個選自如上所定 義的取代基R或R】所取代； 15 R4表示芳基或雜環，各個選擇地被一或多個選自如上所定 義的取代基R所取代；

Α表示CH或Ν ; R5表示基團（i)或基團（ii)

20 (此處R4被鍵結至各個基團的右方) m及η分別為1或2， R6表示Η或烷基， R7 表示 Ο、S、NR6 或 CH2 ; 9 200409632 B表示一鍵結、Ο、S、NR6或CH2 ;及 -------表示一單鍵或雙鍵， 或該化合物之一鏡像異構物、光學異構物、非鏡像異構 物、N-氧化物（如N-哌啶氧化物）、結晶形式、水合物、溶劑化 5 物或藥學上可接受的鹽類。

於特定的實施例中，本發明提供化學式I化合物，但有條 件是化學式I之取代基不會使得下列情形發生：同時存在Q表 示-C(0)-或-CH(OR2)-，此處R2表示氫；R表示一氫原子或一 或多個選自於下列群組中的取代基：（cvc6)-烷基、（CVC6)-烷 10 氧基、（CVC6)-烷基硫代、羥基、鹵代、（CVC6)-鹵烷基、硝基、 胺基及氰基基團；Ri係擇自於下列所組成之群組：氫、未取代 的苯基及烷基苯基基團；R3表示環烷基、芳基或雜環基團，各 個此等基團選擇地被一或多個選自下列群組中的取代基所取 代：（Q-Q)-烷基、（CVC6)-烷氧基、（CVQ)-烷基硫代、羥基、 15 鹵代、（CrC6)-鹵烷基、硝基、胺基、氰基、未取代的苯基與烷 基苯基基團；R5表示基團⑴，其中B表示一鍵結或CH2 ;且 R4表示下面所示基團：

其中X表示〇、S、NH、N(CrC6-烷基）、S(=0)或S(0)2，且 20 R12與R13各個代表一或多個分別選自於下列所構成的群組中的 成員：鹵代、羥基、烷基、烷氧基、il烷基、烷基硫代、硝基、 胺基、氰基、Ν-((^<6)-烷胺基、N，N-二-(CKC6)-烷胺基、胺羰 10 200409632 基、烷基胺羰基、N，N-二-(CrC6)-烷基胺羰基及醯基 胺基基團。

於特定的實施例中，本發明提供化學式I化合物，但有條 件是：化學式I之取代基不會使得下列情形發生：同時存在Q 5 表示-C(〇)- ; R表示一氫原子或一或多個選自於下列所構成的 群組中的取代基：烧基、烧氧基、_代、鹵烧基、石肖基、胺基、 燒胺基、N，N-二-烷胺基、胺羰基及烷氧羰基基團；心表示氫； Rs表示基團⑴，其中B表示一鍵結或CH2; R4表示一芳基或完 全為芳香性的（fully aromatic)雜芳基，各個此等基團選擇地被一 10 或多個選自下列所構成的群組中的取代基所取代：烷基、烷氧 基、_素、鹵烷基、硝基、胺基、烷胺基、N，N-二-烷胺基、胺 罗厌基與烧氧幾基基團，或R4表示一具有下列所示化學式之雙環 雜芳基基團：

15其中A係為一具有一或多個雜原子的飽和或未飽和環，此處環 A與B各自分別選擇地被一或多個選自於下列所構成的群組中 的取代基所取代：烷基、鹵代、羥基、烷氧基、羥烷基、烷氧 烷基、烷醯基氧烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基，胺基、 、-女土 ” Ν,Ν，-_-烧胺基，且R*3表示一包含有一氮原子的餘和 20 $隹裒系裒"亥餘和的雜環系環經由此氮原子被鍵結至位於Q上 的相鄰碳基基團，且該飽和的雜環系環可選擇地包括又-個雜 原子，且此雜原子亦可選擇地被—或多個選自於下列所構成的 11 200409632 群組中的取代基所取代：烧基、烧氧基、鹵代及鹵烧基基團。 本發明較佳的化合物包括於以下實例中其製備方法被描 述的那些化合物。 化學式I化合物可以四種立體異構物的形式存在，其可以 5 外消旋混合物或以任何其他組合出現。外消旋混合物可被解 析，亦即被鏡像濃化以生成一特定的鏡像異構物被濃化的組成 物。鏡像異構的濃化可以如下所定義的ee (鏡像異構的過量）來 表示。

本發明亦包括前述之具相同類型活性的化合物之代謝 10 物，在下文中被指為活性代謝物。 本發明亦意欲包含那些在體内會被代謝以生成任一前述 化合物之前驅藥物。

於另一實施例中，本發明提供藥學組成物，其包含有：化 學式I化合物或該化學式I化合物之鏡像異構物、光學異構物、 15 非鏡像異構物、N-氧化物、結晶形式、水合物、溶劑化物或藥 學上可接受的鹽類，並混合以一藥學上可接受的稀釋劑或載劑 (諸如那些已被揭示的）。 又另一實施例係為一種於一有需要降低因膀胱膨脹所致 的膀胱收縮之頻率的哺乳動物（諸如人類）體内降低膀胱收縮頻 20 率的方法，其係藉由投藥一有效量之至少一種本發明化合物給 該哺乳動物，俾以降低因膀胱膨脹所致之膀胱收縮的頻率。 又另一實施例係為一種於一有需要增加尿液膀胱容量的 哺乳動物（諸如人類）體内增加尿液膀胱容量的方法，此係藉由 12 200409632 投藥一有效量之至少一種本發明化合物給該哺乳動物，俾以增 加尿液膀胱容量。 又另一實施例係為一種於一有需要治療尿路失調的哺乳 動物（諸如人類）體内治療尿路失調的方法，此係藉由投藥一有 5效量之至少一種本發明化合物，俾以改善至少一種以下狀況： 尿急迫、膀胱活動過度、尿頻率增加、尿依從減少（膀胱儲存容 量減少）、膀胱炎（包括間質性膀胱炎）、失禁、漏尿、遺尿、排 尿困難、排尿的遲疑及排空膀胱的困難。

於又另外的實施例中，本發明提供治療以上失調的方法， 10其係藉由投藥一具有化學式I的化合物並結合其他試劑，諸 如’例如：一或多種額外的5ητ1α拮抗劑、抗簟毒作用 (antimuscarinic)藥物、α1_腎上腺素拮抗劑、環加氧酶抑制劑， 該酶可抑制CQX1 # COX2同挪二者，或任擇地可對c〇x2 同功酶及NO供予體其衍生物具選擇性。 15 於又另一實施例中’本發明提供-種用以治療一蒙受一中

樞神經系統(CNS)失調（其被明瞭是—血清素激導性的機能障礙) 的哺乳動物的方法’其係藉由投藥—有效量之至少一種本發明 化合物以治療該CNS失調。此等機能障礙[合併有中風、傷害、 痴呆以及源自於神經學的發育、注意力不足活動過度失調 20 (ADHDh 戒除 '刺激性—腸道症候群]於哺乳 動物（尤其於人類）中包括，但不僅限於：焦慮、抑營、高血歷、 睡眠/醒著的週期失調、飲食失調、行為失調、性機能障礙與認 知失調。治療可以藉由給予本發明之—化合物至—5抓以血 清素激導性受體之環境中[例如至細胞外的介質（或藉系統性地 13 200409632 或局部地投藥該化合物至一擁有此等受體的哺乳動物）]，呈一 足以有效增加膀胱靜止不收縮的持續期間之本發明化合物的 總量。 化合物 5 本發明係有關如上所揭示的化學式I的化合物。本發明包 括：鏡像異構物、非鏡像異構物、N-氧化物、結晶形式、水 合物、溶劑化物或此等化合物之藥學上可接受的鹽類，以及 具有相同型式活性的此等化合物之代謝物。

’’鹵烷基”此用詞包括：由單一鹵素原子（單i烷基)取代的 10 及由一個以上鹵素原子（多鹵烷基)取代的烷基基團。後者的實 例為三氟甲基與2,2,2-三氟乙基基團。”鹵烷氧”此用詞被相對 應地解釋。較佳的鹵烷氧基團包括三氟甲氧與2,2,2-三氟乙氧 基團。

’’芳基”此用詞，單獨地或呈組合地，係有關一包含一、二 15 或三個環的碳環(carbocyclic)芳族系統，其中此等環可以呈一侧 伸的（pendent)方式附加在一起或可被稠和。”芳基”此用詞包括 芳族基團，諸如苯基、萘基、四氫萘基、氫茚與聯苯。 ’’雜環(heterocyclic)’’與’’雜環狀(heterocyclo)"等詞係有關飽 和的、部分餘和的與未飽和的含雜原子的環形基團，此處之雜 20 原子可以選自於氮、硫與氧。飽和雜環基團的實例包括：含有 1到4個氮原子飽和的雜原子單環基團（如吡咯啶基、咪唑啶 基、N-六氫^比σ定基、六氫啦p井基）；含有1到2個氧原子與1 到3個氮原子之飽和的雜原子單環基團（如嗎福啉基）；含有1 到2個硫原子與1到3個氮原子之飽和的雜原子單環基團（如 14 200409632 四氫噻唑基）。部分飽和的雜環基團之實例包括··二氫噻吩、二 氫。底喃、二氫吱喃與二氫σ塞哇。 雜環(heterocyclic)”與“雜環(heterocyclo)”等詞包含，，雜芳 基"此用詞，雜芳基係有關未飽和的雜環基團。”雜芳基"基團 5的實例包括··含有1到4個氮原子的未飽和5至6員的雜原 子單環基團，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、孓吡 σ疋基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡啡基、嗒畊 基、三唑基（如4H-1，2,4-三唑基、ih-1，2,3-三唑基、2ΡΜ，2,3· 三唑基）、四唑基（如1Η-四唑基、2Η_四唑基）；含有}到5個 1〇氮原子之未飽和的縮和雜環基團，例如吲哚基、異吲哚基、吲 畊基、苯并咪唑基、喳啉基、異喳啉基、吲唑基、苯三唑基、 四唑基、四氮嗒畊基(如四氮山^…嗒啡基）；含有i個氧原子 之未乾f的3至6員的雜原子單環基團，例士”底喃基、咬喃 基、3-吱喃基；含有硫原子之未飽和的5至6員的雜原子 單環基團，例如2-噻吩基、3_噻吩基； 1到3個氮原子之未餘和的$至6員 如噚唑基、異噚唑基、噚二唑基（如！ 基；含有1到2個氧原子及 6員的雜原子單環基團，例 ]1，2,4-。夸二哇基、1，3,4-0等 二唾基、u”二唾基）；含有i到2個氧原子及！到3個氮 原子之未鮮的縮和雜環基團（如苯并㈣基、苯㈣二哇

0塞_哇基）與類似物。"雜芳 v、'w〜辦艰丞图（如苯并噻唑基、苯并 隸芳基”此用詞亦有關當雜環基團與芳基 15 200409632 基團稠和的基團。此等稠和的基團實例包括：苯并吱喃、笨并 噻吩及其類似物。該”雜環基團”可以具有1到3個取代基諸 如，例如且並非僅限於，低級烷基、羥基、氧、胺基與低級燒 胺基。較佳的雜環基團包括5到10員稠和的或未稠和的基圈。 5 雜^基基團的實例包括：苯并吱喃基、2,3-二氫苯并吱喃基、

苯并σ塞吩基、叫卜朶基、二氫叫卜朶基、咬基(chromanyl)、笨并。辰 喃、硫代咬基(thiochromanyl)、苯并硫代°底喃、苯并二。号。坐烏 (benzodioxolyl)、苯并二π号烧基（benzodioxanyl)、°比°定基、η塞吩 基、噻唑基、噚唑基、呋喃基與吡畊基。 I 10 ’’環烷基’’此用詞係有關具有3到10個碳原子的飽和碳環的 基團。較佳的環烷基基團為具有3到7個破原子的’’低級環垸 基’’基團。實例包括諸如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基 與環庚基等基團。一個最佳的環烷基基團係為環己基。 ’’醯基”此用詞，無論是單獨使用或於一詞中使用，諸如，， 15 醯胺基’’，均象徵藉由自一緩酸移除經基後之殘基所提供的一基 團。較佳的醯基團為烷醯基(alkanoyl)基團，諸如乙醯基。

本文所揭示之一化合物的一，，代謝物’，係為當該化合物被 I 代謝後所形成的一化合物的衍生物。“活性代謝物”此用詞係有 關當該化合物被代謝後所形成的一化合物之具生物活性的衍 20 生物。“代謝，，此用詞係有關一特殊的物質於有生命的體中被改 變的過程之總計。體内存在的所有的化合物係由體内的酶所操 縱，俾以由其生出能量以及/或以由體内移除該等化合物。專一 的S每會產生專一的化合物之結構改變。例如細胞色素P450， 其係催化各種不同的氧化與還原反應。例如脲定二鱗酸葡糖 16 200409632 醛酸基轉移酶(Uridine diphosphate glucuronyltransferases)，其 係催化一活化葡糖酸酸分子之轉移成方香族醇、脂族醇、叛 酸、胺與游離氫硫基基團。更多關於代謝作用的資訊可從以下 書籍獲得：The Pharmacological Basis 〇f Therapeutics，9th 5 Edition，McGraw-Hill (1996)，pages 11-17。 本文中所揭示之化合物的代謝物可以藉由下列方式被確 s忍·將化合物投藥至一宿主並分析從宿主取得的組織樣品；或 將化合物與肝細胞或其他諸如細胞色素或微粒體之體外系統

一起培養，並分析所形成的化合物。兩種方法均為此技藝所熟 10 知。 當使用於本文中，”立體異構物”此用詞係有關一種由相同 的原子藉由相同的鍵所鍵結、但具有不可互換的不同的三度空 間結構之化合物。該等三度空間結構被稱為組態 〇cmflguratlons)。當使用於本文中，，，鏡像異構物，，此用詞係有 關—個立體異構物，其分子為另一個的不重疊鏡像。當使用於 本文中，”光學異構物”此用詞係等同於”鏡像異構物，，此用詞。 為另-個的立體異構物但不為其鏡像異構物的化合物被稱為 象”構4勿外消旋物”或”外消旋混合物"等詞係有關一鏡 /、冓物的等口p刀之混合物。"手性中心center)，，此用詞 2〇 :有關一附著四個不同基團的石炭原子。當使用於本文中，”鏡像 b此用，司係有關相較於另一個地增加一鏡像異構物的總 1種方便的表達所達成的鏡像濃化的方法是鏡像過量的概 或ee ，其係使用下列方程式以得到： 17 200409632 其中E1是第一種鏡像異構物的總量，且E2是第二種鏡像異構 物的總量。因此，若此2種鏡像異構物之初比率為5〇 : 5〇， 諸如於一外消旋混合物所存在的，而且一足以產生一個最終比 率50 : 30的鏡像濃化被達成，則該有關於第一種鏡像異構物 5的ee值為25%。然而，若最終比率為90 : 10，則該有關於第 一種鏡像異構物的ee值為80%。根據本發明的一實施例，一 大於9〇%的^值為較佳的，一大於95%的ee值為最佳的， 而且一大於99%的ee值為尤其最佳的。鏡像濃化係可藉由一 此藝中具有通常技術者使用標準技術與程序來決定，諸如：以 1〇 手性官柱進行高性能液相層析法。選擇合適的手性管柱、洗 提劑與俾以影響鏡像對之分離的必要條件係於一此藝中具有 通系技術者的知識範圍内。另外，化學式〗化合物的鏡像異構 物可為一此藝中具有通常技術者使用此技藝所熟知的標準技 b術所解析，諸如那些纟J· Jacq⑽等人所敘述的，” Enantiomers， Racemates, and Resolutions J〇hn Wiley and Sons, Inc.? 1981 〇 知析的m例包括再結晶技術或手性層析法。 非鏡像異構物不同於物理性質與化學反應性二者。一非鏡 像^構物的混合物可以基於溶解度、分結晶作用或層析性質， 2〇 4層層析法、管柱層析法或HPLC，而被分離成鏡像對。 非‘像異構物錯合物混合物純化成鏡像異構物典型地需 要二個步驟。於第-個步驟中，非鏡像異構物的混合物如上所 麵被解析成鏡像對。於第二個步驟中，鏡像對被進-步純化 成種或另-種鏡像異構物之濃化的組成物；或更佳地被解析 成包含有純鏡像異構物之組成物。鏡像異構物的解析典型地需 18 200409632 要與一手性劑’如一〉谷劑或營柱基質，進行反應或分子父互作 用。鏡像異構物的解析，例如藉由透過與一第二種試劑（亦即一 解析劑）之純鏡像異構物進行反應，將鏡像異構物的混合物（如 一外消旋混合物）轉化成一非鏡像異構物混合物而可被達成。所 5 形成的二種非鏡像的產物可隨後被分離。該被分離的非鏡像異 構物隨即藉由反向該初化學轉變而被再轉化成純鏡像異構物。

鏡像異構物的解析亦可藉由它們的非共價鍵結至一手性 物質之差異而達成’如藉由對同手性(homochiral)吸收劑層析 法。在鏡像異構物與層析吸收劑間的非共價鍵結建立了非鏡像 10 錯合物，導至於層析系統中流動狀態與結合狀態之差式分配 (differential partitioning)。因而此二種鏡像異構物係以不同的速 率移動通過此層析系統，如管柱，以使其得以分離。 手性解析管柱係為此技藝所熟知，且為商業上可得到的 (如得自 MetaChem Technologies Inc.，其為 ANSYS Technologies， 15 Inc.，Lake Forest，CA之一分公司）。鏡像異構物可以，例如於 HPLC使用手性靜止相（CSPs)，以被分析與純化。手性HpLC管

柱典型地含有一型被固定在一矽石填充的物質上的鏡像化合 物。為使手性解析發生’在CSP與一被分析物鏡像異構物間必 須有至少三個同時發生交互作用的點，且此等夺石> 人及作用之一或 20 更多為立體化學上依賴的。 D-苯甘胺酸與L-白胺酸為第-型CSPs ’且使用極性-極 性交互作用（P-P interaction)、氫鍵、偶極-偶極交互作用與立俨 交互作用之組合俾以達成手性識別。為了要於筮 文々、弗一型管柱被解 析，被分析物鏡像異構物必須包含與CSP s^ ^夂補的官能度 19 200409632 (functionality)，以使該被分析物盥 初興CSP進行必需的交互作用。

樣品較佳地應含一種以下的官能其I 月匕基基團：P-酸或p_鹼、氫鍵供 予體及/或受體或一酿胺偶極。拆斗从 士丁生作用有時候被用來增加相互 作用部位到那些缺少相互作用部位的化合物上。最普通的衍生 物涉及從胺與羧酸形成醯胺。

MetaChiral 0DM™ 是一笙一⑴ 弟一型CSP。作為形成溶質_CSp 錯合物之基本機構是經由吸引的六 1的又互作用，但包藏錯合物亦扮 >貝一重要角色。氫鍵、pi i與

'1馬極堆積均對MetaChiral™ 0DM 的手性解析很重要。當溶質分子 _ 不s，合貝、管柱交互作用所需的 ίο 基團時，衍生作用經常是必I y 要的。竹生作用，通常對苄醯胺 (benzylamides)而言，亦需要某歧 ^ 、二像疋胺與羧酸等作用強的極性 分子，否則苄醯胺可能會經由非 F 體專一的交互作用而與靜止 相交互作用太強烈。 該發明提供如上所述的化學式ut合物。 15 於某些實施例中，如上所述 以排除於US⑷嶋中所揭—予式1可以包括一條件， …一 所揭残總稱的化學式表示的化合物。 於某些貫施例中，如上所述 以排除於US 5585374中所揭_ ^式1可以包括一條件， ^此― 觸㈣_的化學式表㈣化合物。 农某些貫施例中，如上所述 20 v 予八1可以包括一倏件， 以排除於 US 6436964 與 Us 5585 、 主一 ^ r所揭不以總稱的化學式 表不的化合物。 化學式I化合物可藉由例如透過τ ^ dt- C之分離，可被分離 成非叙像對。於本文中這些非鏡 , 另關具有較高的TLCRf 非叙像異構物與具有較低的TLCRf 升4見像異構物。為得到 20 200409632 -特殊的鏡像異構物或解析成—單_的鏡像異構物，該等#鏡 像異構物可使用此技蟄所熟知的方法，諸如那些於本文所敫述 的方法進一步濃化。 本發明化合物的合成 本發明化合物通常地係根據下列之途徑（schemes)被製備：

基團R與通式I中所給予的（R+ Ri)相同。A、R2、r3、 10 R4與I具有如通式Ϊ中所給予的意義，且Ra是一低級烷基 基團。 起始物質（1)以一鹼處理，較佳為叔丁醇鉀（potassium tert-butoxide)，接著以2-溴乙醛二烷基縮醛 (2-bromoacetaldehyde dialkyl acetal)或其他羰基保護的 2_ 鹵化 15乙酿(如该Ra烧基基團亦可接合於一環以得到一個二氧戊烧或 二噚烷）進行烷基化。無論需不需要相轉移催化劑的協助，其他 任擇的與合適的俾以進行縮合作用的鹼包括：醯胺鋰、氫化 鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸铯與類似物。該反應 21 200409632 較佳地在o°c至迴流的溫度下，於一諸如二甲基亞颯或甲苯 (toluene)的溶劑中完成。 透過遵從如上途徑1所敘述的相同反應條件，使用3-溴丙 醛二烷基縮醛或其他羰基保護的3-齒化丙醛可以獲得如於通式 5 所預見之具有m = 2的化合物I。

於一適合的有機溶劑中，以一種酸(諸如氫氯酸或p-甲苯石黃 酸或三氟乙酸）來處理（2)可完成醛(3)。一般而言，該反應係在 5°C到75°C的溫度下（較佳地在環溫下）於一質子性溶劑中進 行，例如一水性酸與丙酮混合物或四氫11夫喃。一較佳相似的方 10 法係由下列所組成：在室溫下於溶於一氯化溶劑之含水的三氟 乙酸的混合物中進行反應。

醛（3)與所欲的胺（4)藉由還原胺化作用程序來偶合以製備 (5)。該反應較佳地在環溫下且有三醋酸基氫硼化鈉（sodium triacetoxyborohydride)的存在下，於一氯化的溶劑（諸如：二氯 15 乙烷或氯亞甲基或氯仿）中進行，且實質地於1到24小時内完 成[參見如A· F. Abdel-Magid等人所著之J. Org. Chem·，红， 3849 (1996)];或可選擇性地在分子篩存在下，藉氰基氫硼化 鈉的協助，於一種質子性溶劑（如甲醇）中完成該反應。 (5)之還原成醇⑴可藉由使用一為那些熟悉此藝者所熟知 20 的還原劑，諸如：氫硼化鈉或氫化（二異丁基）鋁或其他的鋁或 氫化(硼烧)(boronhydride)或其他的還原方法，去完成嗣轉化 成醇，而容易地完成俾以製備該羥基化合物（I)。該反應較佳地 在-20°C至0°C之環溫下於一有機溶劑（諸如甲醇或氯亞甲基 或四氫呋喃）中完成。 22 (1) 200409632 〇 h3c

R h3c/〇

Scheme 2

(7) (6)

起始物質（1)為商業上可得到的或可藉由偶合適當的 Weinreb 醯胺（6)(參見 Nahm 等人，Tetrahedron Lett·，22? 3815, (1981))與（7)而製備，如上之途徑2所述，此處Μ是一金屬 5 鹽類，諸如鹵化鋰或鹵化鎂。本反應較佳地在環溫或低至-78°C 的低溫下，於氮氣氛圍下於一非質子性溶劑（諸如四氫呋喃）中 完成。 任擇地，具結構R3C00烷基的一酯在此技藝所熟知的標 準條件下，可以一經取代的亨基氯化鎂或苄基溴化鎂或鋰的衍 10 生物予以處理，俾以提供具結構（1)的酮。

一個任擇的用來獲得化合物（1)的途徑為以下條件所組 成：以一種硝基醇醛(nitroaldol)形式令合適的芳基醛與一烷基 硝基衍生物進行反應，因而獲得硝基醇之脫水作用，接著透過 雙鍵還原以供給一個2-頌基(2-Ak)苯乙基衍生物，此衍生物可 15 經歷Nef反應俾以產生所欲的酮衍生物1。這種途徑於實驗部 分與文獻中均被詳實地記錄。 一種較佳的合成（1)的相似方法是令一鹵化某醯與一化合 物（7)經由鈀催化進行偶合反應，此處Μ是函化鋅。更明確 地，化學式（5)化合物可遵從於途徑3所敘述的程序製備。除非 20 另外指出，所有的取代基均如先前所定義的。所使用的試劑與 起始物質對一此藝中具有通常技術者為可容易得到的。 23

Scheme 3

㈣徑3㈣A中’例如添加«己基縣至適合的氯 化窄基鋅（漠化辛基鋅）與—適切的把催化劑之 一混合物中，例 如在0°C下攪拌之、、交私 * 彳、啫如四氫呋喃的溶劑中之二氯雙（三 本膦）鈀(II)。之後，於室溫下搜掉持續歷時帽小時。而後例 如^-飽和的氯化銨水溶液來驟冷該反應。藉由萃取典型的完 成矛序提i、g同⑻。酮⑻可藉由此技藝所熟知的技術來純化，諸 如以適合的洗提劑(諸如乙酸乙酯/己基)在矽膠上之閃蒸層 析俾乂提供{純化物質。任擇地，該粗製的酮⑻可不需純 10 化直接於步驟B使用。 方、途咎3步。驟b巾，在此技藝所熟知的條件下嗣⑻以溴 乙酸二乙基_予以烧基化，俾以提供結構(9)化合物。例如， 酮⑻被溶於-適合的有機溶劑（諸如二甲基亞石風或甲苯）中，並 以-輕微過#的—適合祕(諸如★了醇處理。該反應 15在η方、〇 C與該溶劑的迴流溫度間之溫度下，攪拌歷時大約 J刀名里，且/臭乙备一乙基、纟侣醒1被逐滴的添加至該反應中。 一此蟄中具有通常技術者將易於明瞭溴乙醛二甲基縮醛、溴乙 酸亞甲基縮駿及類似物可以被用來取代對應的二乙醇縮酸。 24 於途徑3步驟C中，化合物⑼以-種類似於途徑！所敘 述的程序’在酸性條件下被水解俾以提祕⑽。更明確地， 例如化合物⑼被溶於-適合的有機溶劑中（諸如二氯曱烧），並 、適。的諸如含水的二氟乙酸）予以處理。該反應混合物 於室溫下雜歷時大約！到6 ^、時。該反應混合物而後以相同 的溶劑予以稀釋’以鹽水予以洗條；其有機層被分離，經由無

水硫酸納予以乾燥、過濾並於真空下濃縮以提供即⑴。酸⑽ 可藉由此技藝職知的_來純化，諸如以—適合的洗提劑(諸 士乙酉文乙酉曰/己基)於石夕膠上之閃蒸層析法。任擇地，該粗製的 10醛（10)可直接於步驟D使用。

於途徑3㈣D巾，以一種類似於途徑丨所敛述的程 序在此技蟄所熟知的條件下醛（1〇)以胺(4)與之反應而被還原 胺化，俾以提供酮（5)。更明確地，例祕（10)被溶於-適合的 有機/容州諸如氯亞曱基。添加大約1·〇5或更多當量的胺(4) 15至此溶液中。更多當量的乙酸可選擇性地加入俾以協助該胺(4) 之,合解。而後添加約14至15當量的三醋酸基氫硼化鈉，且 該反應在室溫下騎歷時大約3到5小時。而後該反應藉由一 適a的驗(諸如含水的碳酸鈉或氫氧化物）來驟冷，俾以提供由8 至大約12之pH值。被驟冷的反應而後以一適合的有機溶劑 20 (諸如氯亞曱基）進行萃取。該有機萃取液被合併、以鹽水予以 洗滌、乾燥、過濾並於真空下濃縮俾以提供化學式（5)化合物。 此物貝可隨後藉由此技藝所熟知的技術來純化，諸如以一適合 的洗提劑（如乙酸乙酯/石油醚或己基）於矽膠上之閃蒸層析法。 25 200409632

任擇地，結構(5)化合物可以遵從如途徑4所敘述的程序來 製備。除非另外指出，所有的取代基均如先前所定義的。所使 用的試劑與起始物質對一此藝中具有通常技術者為可容易得 5 到的。

於返徑4步驟A中，在此技藝所熟知的條件下酮（8)與一 適合的有機金屬試劑（12)結合，俾以提供醇（π)。適合的有機金 屬试劑之貫例包括格任亞（Grignard)試劑、烷基鋰試劑、烷基鋅 试劑與類似物。格任亞試劑是較佳的。典型的格任亞試劑與反 10 應條件之實例，參見 J· March，"Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”， 2nd Edition McGraw-Hill，pages 836-841 (1977)。更明確地，酸（n)被溶於 一適合的有機溶劑中（諸如四氫峡喃或甲苯），被冷卻至約-50c 並且以大約1·1至1·2當量的化學式（12)格任亞試劑予以處 15 理，其中Μ是MgCl或MgBr。該反應被攪拌歷時約〇.5到 6小時，而後予以驟冷，並且醇（13)係藉由所熟知的完成程序 來分離。 26 200409632 於途徑4步驟B中，在此技藝所熟知的條件下醇（ι3)被氧 化俾以提供酮（1)，該等條件諸如那些被描述於L March， ^Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and

Structure”，2nd Edition，McGraw-Hill，pages 1082-1084 (1977)。[ 5 酮（1)係為如上途徑1所使用之起始物質。] 例如，上述的氧化作用亦可使用此藝中具有通常技術者所 熟知的標準Swern氧化條件來完成，或令醇（13)溶於一適合的 有機溶劑（諸如氯亞曱基）中，該溶液以一濕冰丙酮浴予以冷 卻，並以2.5至3.0當量的二甲基亞颯予以處理。在攪拌約3〇 10分鐘後，該反應而後以大約1.8當量的p2〇5予以處理。該反應 被攪拌歷時約3小時，且隨後較佳地以3·5當量的一適合的胺 (諸如二乙基胺）予以處理約30分鐘以上。而後該冷卻浴被移除 且該反應被攪拌歷時大約8到16小時。酮（1)而後藉由此技 藝所熟知的標準萃取技術來分離。 15 於途徑4步驟C中，綱（丨）以一適合的鹼予以處理，並隨 後加入烯（15)(其中X是一適合的脫離基）俾以提供化合物 (14)。例如於一適合的有機溶劑（諸如四氫呋喃）中，酮（丨）與一 過虿的溶之烯（15)結合，並以_濕冰丙酮浴冷卻。適合的脫離 基之實例為（：卜Br、I、曱笨磺酸鹽、曱磺醯鹽與類似物。較 20佳的脫離基是C1與Br。添加大約丨·〗當量的一適合鹼並容許 該反應於室溫下攪拌歷時約2小時。適合的鹼之實例是叔丁醇 钟、氫化納、NaN(Si(CH3)3)2、LDA、KN(Si(CH3)3)2、NaNH2、 乙氧鈉、曱氧鈉與類似物。叔丁醇鉀是較佳適合的鹼。該反應 而後以含水的酸予以驟冷且化合物（14)係藉由平常的完成程序 27 200409632 來分離。 於途技4步驟D中，化合物（14)以一適合的氧化劑予以處 理俾以提供醛(3)。[醛(3)亦於途徑1被製備。]適合的氧化劑 之貫例為臭氧、NaI〇4 /鐵催化劑與類似物。臭氧是較佳的氧化 5 劑。適合的氧化試劑與條件之實例被描述於j. March， Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and

Structure’’，2nd Edition，McGraw-Hill，pages 1090-1096 (1977)。 例如，化合物（14)被溶於一適合的有機溶劑（諸如甲醇）中，

加入一小量的蘇丹III(Sudan ΙΠ)，且該溶液被冷卻至大約 10 _20°c。臭氧被打泡至該溶液中歷時約4小時直到粉紅色變成 一淡黃色。而後加入一還原劑，諸如Me2S或三丁基膦。濃縮 作用提供醛(3)的中間物二曱醇縮醛。此二曱醇縮醛在標準酸的 條件下可容易地被水解俾以提供駿⑺。任擇地，該粗反應混合 物之直接的酸性完成提供酸⑶。任擇地，酸⑶可直接藉由（M) 15於-非-祕形成的溶劑（諸如氯亞甲基)之臭氧分解而得到。

方H 4步驟E中’以_種類似於上文途徑3步驟D所 敘述的條件，酸⑶被還原胺化俾以提供化合物(5)。（化合物5 亦於途徑1製備。）

ϋ位5提供-任擇的合成方法作為师）的製備。除; 外指出’所㈣取代基均如先前収義的。所使用的試糾 始物質對-此藝中具有通常技術者為可容易得到的。 28 20 200409632 於述U步驟a中’在此技藝所熟知的條件下搭⑺與胺 (4)縮合俾以提供烯胺（16)。例如’溶於—適合的有機溶劑（諸如 乙酸異丙S旨或異丙醇)之大約⑽當量的醛⑺被加到純胺 (4)，游離的驗。加人額外的有機溶劑以產生—諸並且 5擾拌該反應歷時i到2小時。該烯胺⑽而後藉由標準技術來 分離，諸如透過過濾來收集。 10

於途徑5步驟B’使用此藝中具有通常技術者所熟知的 條件來將該稀胺（16)氫化俾以提供化合物(5)。例如於一帕爾 (Μ)瓶中’令稀胺（16)與-適合的有機溶劑(諸如異丙基醇)以 及:位於碳上5%㈣催化總量結合。該混合物被置於％ _ =風下’並且在室溫下搖動歷時約2天。該装體而後被過渡以 移除催化劑並且濾液被濃縮俾以提供化合物(5)。

Scheme 6

R I (R2notH)

為了合成R2不同於Η時之化合物I，使用途# 6所提供 15的方法。以如上途徑1用以合成化合物（5)的相同還原方法還原 中間物S同（2)以提供中間物（17)，於一適合的溶劑（如四氫呋喃） 中’忒中間物（17)藉著與一鹼(例如NaH或叔丁醇鉀或NaNH: 或LlNH2或其他）反應而醚化以提供烷氧化物，而後在一由 0°C到迴流溫度的溫度範圍内將烷氧化物與帶有X脫離基（鹵 29 200409632 素或甲磺醯鹽或甲苯磺酸鹽）的適切之R2-X於原位（in situ)反 應。因而獲得的化合物（18)可以進行如途徑1所敘述之相同反 應以提供R2不為Η的產物I。 任擇地，R2不為一氫原子之化學式I化合物可以藉著將 5 R2 = Η之化學式I化合物進行烷基化來得到，可使用如上所述 烷基化化合物17之相同方法，但以非常具有活性的i化物或 甲磺醯鹽/甲苯磺酸鹽（如苄基溴）[其可於時間/溫度受控制的反 應條件（較佳地於室溫）下進行反應]來限定烷基化的程序。

途徑7敘述一雙重官能化的方法用以合成化合物（I)。這 10 種方法可以適用於用以同時導入不同的胺部分及不同的R3基 團以合成化合物（I)的存庫（libraries) 〇

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Scheme 7

於途徑7中，Ra是一低級烷基基團或兩個Ra基團被聯結 以形成一 1，3-二氧戊烷基或1,3-二噚烷基（l，3-dioxanyl)基團。

如那些熟悉此技藝者所周知的，一適切的商業的苄基衍生物（具 5 有X =鹵素或曱磺醯基氧或p-甲苯磺醯基氧基團）可以反應以 提供苄基腈（20)。這些反應物可遵從已知的烷基化的方法，以 它們的羰基保護型（縮醛或二氧戊烷基衍生物或其他）各別與烯 丙基i化物（或烯丙基甲磺醯鹽或曱苯磺酸鹽）或齒烷基醛進行 反應而被轉化成化合物（21)或（27)。 10 這些烧基化反應可藉由驗的使用而完成，俾以產生活性苄 基負碳離子（benzyl carbanions)。使用的驗之實例為：在一 31 由-78°C至迴流溫度的溫度範圍中，於一適切的溶劑（諸如 丁HF或EbO或DMF或其他）中之二異丙基醯胺鐘(LDA)或 弟二丁基鐘或NaH或叔丁醇钟或酿胺納或酿胺钟或其他的 驗。一較佳的烷基化方法包括：在-78°C-r.t的溫度下，於六 甲基三胺化鱗(phosphorous triamide)或DMPU的存在的情況下 使用受阻的鹼，諸如LDA。 在一由-78°C至該溶劑的迴流溫度的溫度範圍内，於一適 切的溶劑（甲苯、DMF、CH^Cl2或其他）中，化合物(21)可藉著 使用氫化（二異丁基)鋁（DIBAL-H)依次地被還原。因而獲得的酸 (22)而後遵從熟悉此技藝者所非常熟知的方法進行幾基保護俾 以得到化合物（23)，化合物（23)可被催化地鑌化（osmilated) (c. p Forbes J.C.S· Perkin Trans I 1979, 906-910)或進行臭氧分解俾 以提供化合物（24)。化合物（24)可如上所述地被還原胺化俾以提 供化合物(25)。藉由一般方法的去保護作用導致醛(26)的生成。 化合物（26)可任擇地透過於化合物（21)使用鑽化 (osmilation)或臭氧分解程序而獲得。因而獲得的氰基丙酸 而後被還原胺化成化合物（28)。於這些化合物上重複如上所述 之DIBAL-H還原作用以提供醛(26)。 化合物（27)亦可藉由化合物（29)之簡單的羰基官能度去保 護作用而容易地獲得。Rs-M (此處M是一金屬鹽，諸如鐘或南 化镁）與化合物（26)之反應提供化合物⑴。大數量的有機金 屬，諸如鐘或鎮衍生物，是商業上可得到的或容易置備的，且 在-78°C -迴流溫度内可於一適切的溶劑（諸如或取〇 或其他）中反應。 200409632 立體化學

於途徑1、6與7中，化合物I端視所使用的反應條件 而可以獲得不同比率的順/反（syn/anti)非鏡像異構物的混合 5 物。該等非鏡像異構物可藉由熟悉此技藝者所知的通常技術而 被分離，包括鹼或其鹽類的分結晶作用或層析技術，諸如LC 或閃蒸層析法。就該等兩種非鏡像異構物而言，化學式la之(+) 鏡像異構物與㈠鏡像異構物可以使用此技藝所熟知的技術與 程序予以分離，諸如由J. Jacques等人所欽述之M Enantiomers, 10 Racemates，and Resolutions ’’，John Wiley and Sons, Inc.，1981 o 例如，以一適合的有機溶劑之手性層析法，諸如乙醇/乙腈與 Chkalpak AD填料，20微米亦可被用來有效分離鏡像異構物。

在此技藝所熟知的標準條件下，化學式I的游離鹼、它們 的非鏡像異構物或鏡像異構物可被轉化成其對應的藥學上可 15 接受的鹽類。例如，化學式I的游離驗被溶於一適合的有機溶 劑（諸如曱醇）中，以例如一當量的順丁稀二酸或草酸、一或二 當量的氫氯酸或例如甲磺酸予以作用，並且隨即於真空下濃縮 俾以提供對應的藥學上可接受的鹽類。透過由一適合的有機溶 劑或有機溶劑混合物（諸如甲醇/二乙基醚）進行再結晶而可純 20 化該殘餘物。 組合治療 於特定的實施例中，尿路的失調係藉由投藥一種組合以一 附加的5-HT1A拮抗劑或一種一或多個另外的種類受體之拮抗 劑之化學式I化合物一起來治療。於較佳實施例中，一具有化 33 200409632 學式I的化合物與αΐ-腎上腺素或蕈毒作用受體之一種拮抗劑 被組合投藥。 於另外的實施例中，下泌尿道疾病係藉由投藥一種組合以 一或多個環加氧酶酵素抑制劑的化學式I化合物予以治療，該 5抑制劑可抑制C0X1與COX2同功酶二者，或任擇地可對 COX2同功酶以及其NO供予體衍生物具選擇性。 與一化學式I化合物組合投藥之抗蕈毒作用藥物的實例為 奥斯必得寧（oxybutynin)、托特羅定（tolterodine)、達非那新 (darifenacin) ’ 以及替米維林(temiverine)。 鲁 10 一種化學式I化合物可與αΐ-腎上腺素拮抗劑組合投藥用 以治療下泌尿道症狀，不論這些下泌尿道症狀是否與ΒΡΗ有 關聯。適合用來與一化學式I化合物組合投藥之較佳的αΐ -腎 上腺素拮抗劑為’例如：普拉辛（prazosin)、多薩坐辛 (doxazosin)、特若辛（terazosin)、阿夫唑嗪（alfuzosin)，以及他 15 蘇洛辛(tamsulosin)。其他的適合用來與一具有化學式I的化合 物組合投藥之αΐ-腎上腺素拮抗劑被敘述於下列美國專利案 中：美國專利案號第 5,798,362、5,990，114、6,306,861、 ^ 6,365,591、6,387,909 與 6,403,594 號。 可用來與一化學式I化合物組合投藥之5-ΗΤ1Α拮抗劑之 2〇 實例可參見 Leonardi 等人所著之 J. Pharmacol. Exp. Ther. 299: 1027-1037，2001 (如 Rec 15/3079)，美國專利案號第 6,071，920，其他的苯哌畊衍生物被敘述於w〇 99/06383以及於 2002年十月七曰申請的審查中之美國專利申請案連續案第 10/266,088與10/266，104號。另外的5-HT1A拮抗劑包括：敘述 34 200409632 於美國專利案號第5,462,942號之DU-125530及有關的化合 物；以及敘述於WO 95/11891之洛巴佐坦（robalzotan)及有關 的化合物。

可用來與一化學式I化合物組合投藥之選擇性C0X2抑 5 制劑的實例為，但不限於：尼美舒利（nimesulide)、美洛西卡 (meloxicam)、羅菲可西保（rofecoxib)、賜樂斯(celecoxib)、帕瑞 考昔（parecoxib)以及伐地考昔（valdecoxib)。另外的選擇性 COX2抑制劑之實例敘述於，但不限於US 6,440,963。非選擇 性的COX1-COX2抑制劑之實例為，但不限於：乙醯水楊酸 10 (acetylsalicylic acid)、尼福密酸（niflumic acid)、福納密酸 (flufenamic acid)、恩納密酸（enfenamic acid)、甲氯芬那酸 (meclofenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、thiaprophenic acid、伊普（ibuprofen)、普洛仙（naproxen)、可多普洛菲 (ketoprofen)、夫比普洛芬（flurbiprofen)、furprofen、引朵美、;西 15 辛(indomethacin)、 acemethacin、 proglumethacin、克多羅多

克（ketorolac)、待克菲那（diclofenac)、艾特多雷克（etodolac)、 蘇林達克（sulindac)、fentiazac、特若西卡（tenoxicam)、氣諾西 康(lornoxicam) 、 cynnoxicam 、 ibuproxam 、男p 另,j 敏痛 (nabumetone)、曱苯美定(tolmetin)、氨托美丁（amtolmetin)。於 20 是，前述的可用來與一個化學式I化合物組合投藥之各個c〇x 抑制劑為非限制的實例。 可用來與一化學式I化合物組合投藥之COX抑制劑衍生 物的實例為帶有硝酸(硝氧）或亞硝酸基團的COX抑制劑衍生 物，諸如那些於，例如WO 98/09948中提及之可於活體内釋放 35 200409632 NO的COX抑制劑衍生物。 藥學組成物 本發明進一步提供藥學組成物，包含有：一種化學式I化 合物或該化合物之一鏡像異構物、非鏡像異構物、N-氧化物、

5 結晶形式、水合物、溶劑化物、活性代謝物或藥學上可接受的 鹽類。該藥學組成物亦可包括選擇性的添加劑，諸如一藥學上 可接受的載劑或稀釋劑、一調味料、一甜料、一防腐劑、一染 料、一黏合劑、一懸浮劑、一分散劑、一著色劑、一分解劑、 一賦形劑、一稀釋劑、一潤滑劑、一吸收增強劑、一殺菌劑與 10 類似物、一安定劑、一可塑劑、一食用油或任何二種或多種添 加劑之組合。 適合的藥學上可接受的載劑或稀釋劑包括，但不僅限於： 乙醇、水、甘油（glycerol)、蘆薈膠(aloe vera gel)、脲囊素、甘 油（glycerine)、維生素-A與E油、礦物油、硝:酸鹽緩衝鹽水、 15 PPG2肉莖慧基丙酸(PPG2 myristyl propionate)、碳酸錤、填酸 鉀、植物油、動物油與solketal。

適合的黏合劑包括，但不僅限於：澱粉、明膠、天然糖(諸 如葡萄糖、蔗糖與乳糖）、玉米甜料、天然與合成的膠（諸如阿 拉伯膠、黃蓍膠(tragacanth)、植物膠、藻酸鈉、魏甲纖維素、 20 聚乙二醇、蠟與類似物）。 適合的分解劑包括，但不僅限於：澱粉（諸如穀類澱粉）、 甲纖維素、洋菜、膨土、黃原膠與類似物。 適合的潤滑劑包括，但不僅限於：油酸鈉、硬脂酸鈉、硬 脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉與類似物。 36 200409632 適合的懸浮劑包括，但不僅限於：膨土。 適合的分散劑與懸浮劑包括，但不僅限於：合成盘天狹的 膠，諸如植物膠、黃箸膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、聚葡萄糖、幾 基甲纖維素納、甲纖維素、聚乙稀基魏㈣與明膠。 合的食用油包括，但不僅限於··棉花子油、芝麻油、挪 子油與花生油。 另外的添加劑之實例包括，但不僅限於··山梨⑼醇、滑 石粉、硬脂酸與磷酸二鈣。 翌^位劑量形古 ίο 15 20 1藥學組成物可以配方成單位劑量形式，諸如鍵劑、丸劑、 膠囊大丸劑、粉劑、顆粒、無菌腸外溶液、無菌腸外縣浮 液、無菌腸外乳劑、_、釘劑、定量的氣溶膠或液體喷霧、 滴4 *瓶、自動〉主射器裝置或栓劑。單位劑量形式可適用於 腸外鼻内、舌下或直腸投藥，或藉由吸入或吹入方式 投藥、經皮貼劑與-冷凌乾燥的組成物。一般而言，任何利生 成分之可造成此等活性成分之全身性有效的傳送均可被使 用。較佳地單位劑量形式是一口服劑量形式，最較佳地是一固 月且的口服劑篁；因此較佳的劑量形式是旋劑、丸劑與膠囊。然 而’腸外製品亦為較佳的。 :□體的單位副里形式可藉由混合本發明之活性劑及一藥 學上可接受的载劑與任何其他如上所述所欲的添加劑。該混合 物典型地被混合直至獲得一均質的本發明之活性劑混合物，並 铺#任何其他所欲的添加劑形成，亦即該活性劑被平均 地分散於整個組成物中。於此事例中，該組成物可形成如乾燥 37 戍濕潤的顆粒。 劑量形式可被配方成，例如’’立即釋放，，劑量形式。"立即 釋放”劑量形式典型地被配方成錠劑，其於一藥物溶解測試中 破測試時，該活性成分之至少60%-90%於30_6〇分鐘内被釋 放出，如於 U.S. Pharmacopeia standard <711>。於一較佳的〒 施例中，立即劑量形式於45分鐘内釋放75%〇f活性成分。、 劑量形式亦可被配方成，例如，，，受控釋放，，劑量形式。，, 受控，”、”維持’ ””延長的，，或”時間釋放，，劑量形式係為有

同等意義的用詞’用來敘述當活性劑於—段時間的期間[此期間 一般為依照分鐘、小時或天的順序（典型地由大約6〇分鐘至大 約3天的範圍）]内，以一可確定並且可操縱的速率由一傳送載 劑釋放出所發生的活性劑傳送的型式，而非當一進入消化道或 與胃液-接觸便立即被分散。—受控釋放速率可隨著一功能的 多數因子而變化。影響受控釋放傳送速率的因子包括·粒子大 小、組成物、多孔性、電荷結構、及傳送載劑與活性成分之水 合程度、環境(對傳送_之内部或外部環境）的酸度與於生理 環境（亦即沿著消化道獨特的位置）内活性劑的溶解度。作為受 控釋放型式的溶解測試之典型的參數可參見us.藥典標^ (Pharmacopeia standard )<724>。 劑量形式亦可被配方成在多相階段傳送活性劑，因此_ 性成分的第-部份以第―種速率釋放，並且至少—活性成分 第二部份m速率釋放。於—較佳的實施财，一劑量 式可被配方成以二相的方式來傳送活性劑，其包含有一第— ’’立即釋放相，，(其中活性成分的—部份以—種如上所述的用 38 200409632 立即釋放劑量形式的速率來傳送），與一第二個’’受控釋放相，’’ (其中活性成分之殘餘物以一種如上所述的用以受控釋放劑量 形式的受控釋放的方式來釋放）。

錠劑或丸劑可被塗覆或者被製備以形成一單位劑量形 5 式，使其具有延遲的及/或可維持的作用，諸如受控釋放與延遲 釋放單位劑量形式。例如，該疑劑或丸劑可包含一内劑量與一 外劑量組份，後者為一層或包膜之形式覆蓋於前者之上。此 二組份可藉由用於抵抗於胃中分解的腸層予以分離，並且使得 内組份得以完整的通過而進入十二指腸或於釋放時得以延遲。 10 用於控制活性劑之釋放的生物可分解聚合物包括，但不僅 限於：聚乳酸、聚艾卜西隆己内醯胺(polyepsilon caprolactone)、 聚羥（基）丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰丙烯 酸酯與水凝膠的經交聯或兩親媒性嵌段共聚物。

就液體劑量形式而言，該活性物質或它們的生理上可接受 15 的鹽類選擇性地與通常使用的物質，諸如溶解化劑、乳化劑或 其他輔助劑，予以溶解、懸浮或乳化。用於該活性組合與所對 應的生理上可接受的鹽類之溶劑可包括：水、生理鹽溶液或 醇，如乙醇、丙二醇或甘油。另外地，可使用糖溶液諸如葡萄 糖或甘露糖醇溶液。一種所提及的各種溶劑之混合物亦可使用 20 於本發明。 一經皮的劑量形式亦為本發明所預期的。經皮形式可為使 用一液體儲蓄器或一黏著繼包藥（drug-in-adhesive)黏合基質系 統的一擴散經皮系統（經皮貼劑）。其他的經皮劑量形式包括， 但不僅限於：局部的凝膠、洗劑、軟膏、經黏膜系統與裝置與 39 200409632 離子電滲療（電子擴散）傳送系統。經皮的劑量形式可用於作為 本發明之活性劑的延遲釋放與可維持的釋放。 作為腸外投藥（特別地透過注射方式），本發明之藥學組成 物與單位劑量形式典型地包括如上所述之一種藥學上可接受 5 的載劑。一較佳的液體載劑是植物油。注射方式可為，例如： 靜脈内、硬膜外、椎管内、肌肉内、管腔内、氣管内或皮下的。

該活性劑亦可以脂質體傳送系統之形式來投藥，諸如：小 單層囊胞、大單層囊胞與多層囊胞。脂質體可由各種磷脂質所 構成，諸如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼。 10 本發明之活性劑亦可與可溶性聚合物偶合，諸如可標的之 藥物載劑。此等聚合物包括，但不僅限於：聚乙烯吡咯啶酮、 哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺基酚 (polyhydroxypropylmethacrylamidophenol)、聚經乙基天冬酸酸 胺基 B分（polyhydroxyethylaspartamidophenol)以及以掠櫚 St 殘基 15 取代的聚乙烤氧聚離胺酸(polyethylenoxypolylysine)。 投藥

本發明之藥學組成物或單位劑量形式可藉由各種不同的 途徑來投藥，諸如口服與經腸的、靜脈内、肌肉内皮下、經皮、 經黏膜（包括直腸與口腔頰的）以及藉由吸入途徑。口服或經皮 20 途徑為較佳的（各別地如固體或液體的配方或皮膚貼劑）。 包含有一有效量的本發明之藥學組成物或單位劑量形式 可投藥至一動物（較佳地為一人類）因其需要用於治療下泌尿道 神經肌肉的機能障礙，如由E. J. McGuire於以下所述 “Campbell’s UROLOGY，，，5th Ed.，616-638, 1986, W.B. Saunders 40 200409632

Company’並且可用於受任何有關於5-ΗΤ1Α受體功能減弱之 生理機能障礙影響之病患。此專機能障礙包括，但不限於·中 樞神經系統失調，諸如抑鬱、焦慮、飲食失調、性機能障礙、 成瘾症以及相關的問題。 5 於本文中所使用的“有效量”該詞係有關可使一特定失調 之至少一症狀或參數出現可測得之改善情形的一藥量。於一較 佳的實施例中，該化合物用於治療哺乳動物（尤其於人類）之尿 路失調’諸如：尿急迫、膀胱活動過度、尿頻率增加、尿依從 減少（膀胱儲存容量減少）、膀胱炎（包括間質性膀胱炎）、失禁、 ^ 10 漏尿、遺尿、排尿困難、排尿的遲疑及排空膀胱的困難；或起 因於血清素激導性的機能障礙之中樞神經系統失調，此等機能 障礙諸如：焦慮、抑鬱、高血壓、睡眠/醒著的週期失調、飲食 失調、性功能以及認知失調，並合併有中風、傷害、痴呆；以 及源自於神經學的發育、注意力不足相關的活動過度之失古門 15 (ADHD)、藥物成癮症、藥物戒除、刺激性一腸道症候群。 當為針對一特定病患將毒性或副作用減至最小時，本發明 之藥學组成物或單位劑量形式可根據一按照如上所給予的指 · 引’藉由例行的測試所定義的劑量與投藥攝生法去投藥，俾以 獲得最適宜的活性。然而，此治療攝生法之細微的調整按照本 20 文所給予的指引係為例行的。 本發明之活性劑的劑量根據各種不同的因素而有所不 同，諸如：潛在的疾病狀況、個體的狀況、體重、性別與年齡 與投藥模式。為治療一種失調之一有效量可藉由為那些於此藝 中具有通常技術者的經驗方法而容易的決定，例如藉由建立一 41 200409632 投藥的劑量與頻率的矩陣，並且於該矩陣的各個點比較一組實 驗單位或個體。投藥至一病患之正確量將端視失調的狀態與嚴 重程度以及該病患的生理狀況而定。任何症狀或參數之可測得 的改善情形可藉由一熟悉此技藝之人或由病患向醫師報告而 5 決定。可以被瞭解的是，任何尿路失調的症狀或參數之任何臨 床上或統計上地有意義的減弱或改善均在本發明的範疇中。臨 床上有意義的減弱或改善情形意指對病患及/或對醫師為可知 覺的。 例如，一個單一的病患可能同時遭受數種排尿困難的症狀 10 (諸如，例如急尿與過度的撒尿頻率或二者均有），且可使用本 發明的方法來減輕這些症狀。在失禁的案例中，任何於非所欲 的尿排空頻率或容量的減少均被視為本治療方法的一有利效 果。 予以投藥的劑量範圍可界於大約0.01與大約25 mg/kg/day 15 間，較佳地界於大約0.1與大約10 mg/kg/day間，且最較佳地 界於0.2與大約5 mg/kg/day間。可以被瞭解的是，本發明之藥 學配方不必然地需要含有對治療該失調有效的整個藥劑量，因 此可藉由投藥此等藥學配方之多數個劑量來達成有效量。 本發明之一個較佳的實施例中，化合物係配方於膠囊或錠 20 劑（較佳地含有50到200 mg的本發明化合物），並且較佳地以 一 50到400 mg的每曰總劑量投藥至一病患（較佳為150到 250 mg，並且最佳地大約200 mg)，用於解除以5-ΗΤ1Α受體 配位子治療所引致的尿的失禁與機能障礙。 為了腸外投藥，以100%總藥學組成物重量為準，一藥學 42 200409632 組成物含有由大約0.01%到大約100%重量計的本發明之活 性劑。 一般而言，經皮劑量形式含有由大約0.01%到大約100% 重量計的活性劑（相對於100%該劑量形式總重量）。 5 藥學組成物或單位劑量形式可以一單一每曰劑量的方式

投藥，或每曰總劑量可以分開的劑量方式來投藥。另外，為了 該失調之治療，另一個化合物的共投藥或連續投藥可為所希望 的。例如，為了下泌尿道症狀的治療，本發明化合物結合更多 的抗簟毒作用（antimuscarinic)藥物、αΐ-腎上腺素拮抗劑、5HT1A 10 受體拮抗劑或COX抑制劑或其釋放-NO之衍生物予以投藥。 抗蕈毒作用藥物、〇cr腎上腺素拮抗劑、5-HT1A受體拮抗劑、 COX抑制劑與其釋放-NO衍生物之實例係如上所述，但不限 上述實例。

為了合併治療（此處該化合物係以各自的劑量配方），該化 15 合物可以同時投藥，或在分別錯開的時間各個投藥。例如，本 發明化合物可於早上投藥且抗簟毒作用化合物可以於晚上投 藥，或反之亦然。另外的化合物亦可在特定的時間間隔投藥。 投藥的次序將端視各種因素決定，包括病人的年齡、體重、性 別與醫療狀態；被治療的失調之嚴重程度與病因學、投藥途 20 徑、病患的腎與肝功能、病患的治療竊史與病患的反應。投藥 次序之決定可以細微的調整，且此細微的調整係例行的按照本 文所給予的指引。 治療的用途-方法 雖不希望被理論所束缚，據信5-HT1A受體拮抗劑之投藥 43 200409632 可阻礙薦骨的反射作用及/或控制排尿的皮質機制之不想要的 活動。因而，可以預期的是，使用本發明化合物可治療一廣泛 範圍的下泌尿道的神經肌肉機能障礙，包括但不限於：排尿困 難、失禁與遺尿（膀胱活動過度）。排尿困難包括：尿的頻率、 5 夜尿症、急尿、尿依從減少（膀胱儲存容量減少）、排空膀胱的 困難，亦即在排尿時，一個次佳的尿容量排空。失禁徵狀包括： 壓迫失禁、急迫性失禁與遺尿失禁，以及失禁的混合形式。遺 尿係有關在晚間或睡眠時，尿的不隨意的排出。

本發明化合物亦可適用於治療起因於血清素激導性的機 10 能障礙之中樞神經系統失調。 以下的實例表示出如上所概述的典型的化學式I化合物 之合成方式。這些實例係僅用來說明本發明，並且無論於任何 方面，並非用來限制本發明。該試劑與起始物質對一個此技藝 中具有通常技術者為容易得到的。 15 【實施方式】

較佳實施例之詳細說明 實施例1 8-{N-[3-(2 -氣基苯基）-4-¾己基-4-氧丁基]-N-曱基-2-胺基乙氧 基}-σ奎琳 20 2-(2-環己基-2-氧乙基芊腈（化合物la) 添加一配於4 ml THF中之0.47 g 2-曱苯腈溶液至0.535 ml的 1，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)嘧啶酮（DMPU)中，且該混合物 在-78°C下被冷卻；而後在5分鐘内滴入2.22 ml的LDA(2M sol.，配於THF中），而後該反應混合物在相同溫度下攪拌15分 44 200409632 鐘之久，接著逐滴的加入配於4 ml THF之0.757 g的N-曱基 -N-曱氧環己基羧醯胺。於-78°C攪拌lh後，以一 10%aq. s〇l· 的NHUC1驟冷該反應混合物。允許該溫度上升至室溫，且該混 合物以EtOAc (2x20ml)卒取’以3 0 ml鹽水予以洗丨條，於 5 NajO4上予以乾燥’並於真空中蒸發至乾燥。該粗產物藉由 閃蒸層析法（PE - EtOAc 90:10)來純化俾以提供0 34 g的標 題化合物。 ^-NMR (CDC13? δ): 1.10-2.05 (m ?10H); 2.45-2.60 (m? 1H); 4,00 (m，2H); 7.20-7.43 (m，2H); 7.48-7.70 (m，2H); l〇 3-(2-氰基苯基)-4-環己基-4-氣丁酸二乙基縮酸(化合物lb) 在一氮氣流下，在6分鐘内逐滴地添加配於5 ml DMF之1.84 g 化合物la的溶液至一配於i〇 ml無水DMF中之414 mg的 60% NaH油分散體(oil dispersion)的懸浮液中，且於室溫下攪 拌該反應混合物歷時1 h ;而後添加配於5 ml的DMF中之 15 2.15 g的2-溴乙醛二乙基縮醛(97 %);該混合物於室溫下攪拌 歷時15’，而後在80%下歷時5.5 h 。之後該混合物以 H2O(250 ml)予以稀釋，以2 Ν Ηα予以酸化，以砍2〇 (3 X 5〇 ml)予以卒取’以H2〇(4〇 ml)洗滌，在Na2S〇4上予以乾燥並於 真空中蒸發’俾以提供-粗產物(成褐色的油)，其可藉由閃蒸 20層析法(PE - EtO Ac 90:10)予以純化，俾以產生一如微黃色的油 之1.91 g的化合物lb。 ,H-NMR (CDCl3,介 1.09+26 (m, 6H); L27-L39 (m, 4H); 1.46-1.57 (m? 1H); 1.59^1.74 (m? 3H); i.77_i.88 (m? 1H); 1.93-2.08 (m? 2H); 2.38-2.50 (m? 2H); 3.39-3.51 (m? 2H); 45 3.54-3.72 (m5 2H); 4.30-4.34 (m? 1H); 4.53-4.61 (m? 1H); 7.33-7.44 (m，2H); 7.51-7.61 (m，1H); 7.66-7.72 (m，1H)。 氰基本基)4-¾己基-4-氣丁酸：（化合物 含1 g的化合物lb、9·5 ml的50% aq.三氟乙酸與19 ml cH2C12之一混合物於室溫下攪拌歷時2 h，而後以8 ml CH2C12 予以稀釋。该有機層被分離’以鹽水予以洗務(2 χ 15 ml)，以 NaJCU予以乾燥並且於真空中蒸發至乾燥，俾以提供一粗產物 (0.788 g)，其可不需進一步的純化於下個步驟中使用。 'H^NMR (CDC13? δ): 1.0Κ2.11 (m? 10H); 2.31-2.43 (m? 1H); 2.64 (dd? 1H); 3.29-3.41 (m? 1H); 4.78 (dd? 1H); 7.25-7.37 (m? 1H); 7.39-7.53 (m，2H); 7.61-7.64 (m，1H); 9.62-9.68 (m，1H)。 氰基苯茱V4-埽己幕氣丁某甲其柃毛乙氣 } - 口奎口林 含〇.197g的化合物lc、〇.177g的8-(N_甲基胺基乙氧基)_ 唆琳、0.31g的三醋酸基氫硼化鈉、〇17ml的Ac〇Ii與6ml 的CH^ci2之一混合物於室溫下攪拌歷時i h，且以2 N 予以鹼化。該有機層被分離，以鹽水予以洗滌(2 χ 15叻丨），以 Na2S〇4予以乾燥並且於真空中蒸發至乾燥，而提供—粗產物， 其可藉由閃蒸層析法(C^C!2 _ Me〇H 95:5)來純化，俾以提供桿 題化合物（0.17 g; 52%)。 'H-NMR (CDC13, 5)： 1.11-1.40 (m5 5H); 1.51-1.60 (m? 1H); 1-61-1.83 (m, 6H); 1.85-2.02 (m, 2H); 2.30-2.52 (n,, 5^;? 2.95-3.08 (m, 2H); 4.26-4.38 (m, 2H); 4.50-4.61 (m, iH); 7.n (d? 1H); 7.32-7.38 (m, 1H); 7.39-7.57 (m, 4H); 7.67 (d, 1H)； 8.15 (d 200409632 1H); 8.92-8.99 (m，1H)。 [M+H]+= 456.25 實施例2 8-{N-[3-(2-乱基本基）-4-壞己基-4-^基丁基]-N-曱基-2 -胺基乙 5 氧基} 奎琳

添加21.2mg的NaBH4至配於MeOH(5ml)中之實例l的0·17 g的化合物溶液，於0QC下冷卻；所形成的混合物於0°C下攪 拌歷時30’，而後於室溫下1 h 。之後，該溶劑於真空中予以 蒸發，且將該粗產物注入H2O(10 ml)中並以CH2Cl2(3xlO ml) 10 予以萃取。該有機層被分離，以Na2S04予以乾燥並於真空中 蒸發至乾燥。該粗產物可藉由閃蒸層析法(EtOAc-2N甲醇銨 97··3)來純化，以提供標題化合物（55 mg; 32%)。 [M+H]+= 458.42 實施例3 15 1-[3-(2-氣基苯基)-4-¾己基-4-氧丁基]-4-(2,6-二曱苯基)-°底ϋ定

標題化合物係遵從如實例1的化合物所敘述的程序來獲得，但 使用4-(2,6-二曱基苯基）-哌啶來取代8-(Ν-曱基-2-胺基乙氧 基)-喳啉。藉由閃蒸層析法(CH2C12 - MeOH 97:3)來純化以產 生如一油的標題化合物（32.8%)。 20 ^-NMR (CDC13? δ): 1.09-1.43 (m? 5H)? 1.49-1.86 (m? 7H)? 1.88-1.94 (m? 2H)? 1.96-2.14 (m，3H)，2.39-2.61 (m，10H)， 2.91-3.06 (m? 3H)? 4.57-4.77 (m? 1H)，6.96-7.07 (m，3H)， 7.32-7.47 (m，2H)，7.54-7.63 (m，1H); 7.66-7.74 (m，1H)。 [M+H]+- 443.33 47 實施例4 H3-(2-氰基苯基)_4_環己基_4_羥基丁基]+(2,6_二甲苯基)_哌 啶 “題化合物係遵從如實例2的化合物所敘述的程序來獲得 5標，但使用實例3的化合物而不用實例1的化合物作為起始 物質。藉由閃蒸層析法(CHfi2 _ Me〇H / NH3 97:3)來純化以產 出如一油的標題化合物（20.9%)。 ^-NMR (CDC13? δ)： 1.09-1.43 (m? 5H)5 1.49-1.86 (m? 7H)? 1.88-1.94 (m? 2H)5 1.96-2.14 (m? 3H)? 2.39-2.61 (m? 10H)? 10 2.91-3.06 (m? 3H)? 4.57-4.77 (m? 1H)? 6.96-7.07 (m? 3H)5 7.32-7.47 (m，2H)，7.54-7.63 (m，1H); 7.66-7.74 (m，1H)。 [M+H]+ = 445.44 實施例5 氰基苯基)-4_環己基-4_氧丁基]氟_2_甲氧苯氧基> 15 哌啶 標題化合物係遵從如實例1的化合物所敘述的程序來獲得，但 使用4-(4-氟-2-曱氧苯氧基)-哌啶取代8-(N-甲基胺基乙氧 基)』奎啉。藉由閃蒸層析法(EP 一 EtOAc - MeOH / NH3 7:3:0.2) 來純化以產出如一油的標題化合物（12.3%)。 20 ^-NMR (CDC135 δ): 1.06-1.33 (m? 5H)? 1.41-2.90 (m? 16H)? 2.58-2.76 (m，2H)，3.74 (s，3H); 3.98-4.11 (m，1H)，4.89-4.54 (m， 1H)，6.43-6.52 (m，1H); 6.54-6.60 (m，1H); 6.73-6.81 (m，1H); 7.22-7.33 (m? 1H); 7.35-7.53 (m? 2H); 7.57-7.69 (m? 1H) 〇 [M+H]+- 479.29 48 200409632 實施例6 結合至重組5-ΗΤ1Α受體的放射性配位子 A.方法'· 編碼人類5HT1A-血清素激導性的受體的一個基因組殖系 5 G-21被穩定的轉染入一人類細胞株(HeLa)中。HeLa細胞於 37°C、5%二氧化碳中，以單層細胞的型態生長於含有10%胎 牛血清(fetal bovine serum)、見大黴素（0.1 mg/ml)之杜貝可氏改 良的依格氏培養基（Dulbecco’s Modified Eagle’s medium， DMEM)中。藉一細胞刮除用具將該等細胞由95%群集生長的 10 培養瓶中脫離，並於冷的5 mM Tris與5 mM EDTA緩衝液 (pH 7·4)中予以溶解。勻漿以40000 X g X 20分鐘予以離心， 且該沉殿物被再次懸浮於一小容積的冷5 mM Tris與5 mM EDTA緩衝液(pH 7.4)中，而且立即予以冷凍並儲存於—70°C中 直到需要使用時。在進行實驗的當天，細胞膜被再次懸浮於培 15 養緩衝液中·· 50 mM Tris HC1 (pH 7.4)，2.5 mM MgCl2，10 mM 優降寧（Fargin a/·，Nature 335, 358-360，1988)。不論測試化 合物不存在或存在下，該細胞膜與1 nM [3H]8-OH-DPAT被培 養於1 ml之最終容積中於30°C歷時30分鐘。非專一的結合 係以10μΜ5-ΗΤ的存在來決定。藉由加入冷Tris-HCl緩衝液 20 來停止培養，並且快速的過濾通過一以0.2%-聚乙烯亞胺-前處 理的 Whatman-GF/B 或 Schleicher-&，Schuell-GF52 濾器。 β· 結果 藉由使用非線性曲線-調整程式Allfit (De Lean杜α/.，AirL J· PhyS1〇l·组，E97-E102 (1978)，該等測試化合物的親和性係 49 200409632 以放射性配位子對5-HT]a受體（IC5〇)之專一性結合的抑制 作用來評價。藉由 Cheng & Prusoff (Cheng Y. C. ei. a/.，Biochem.

Pharmacol.廷 3099-3108 (1973))方程式，IC5G 值被轉化成一親 和性常數(Ki)。 5實施例7藉由被麻醉的大鼠之膀胱漲滿所誘導的有節律的 膀胱-排泄的收縮之效應 方法: 使用重 225-275 g (Crl: CD⑨（SD) IGS BR，Charles River Italia)之雌性Sprague-Dawley大鼠。該動物以有自由的取用食 鲁 10 物與水的條件來飼養，並且除了在實驗期間之外，在22-24°C 下被維持在一強迫的12小時間隔之光亮-黑暗週期中歷時至少 一星期。根據 Dray(Dray J·，Pharmacol· Methods，ϋ:157, 1985) 的方法，且根據 Guarneri(Guarneri，Pharmacol· Res· 21:173, 1993) 做某些改變來評估有節律的膀胱排泄的收縮之活動力。簡而言 15之’該大鼠藉由皮下注射1.25 g/kg (5 ml/kg)胺曱酸乙脂而麻 醉，之後使用裝滿生理食鹽水的PE 50聚乙烯管經由尿道對該 膀胱進行導尿。該導管以一索線聯繫至外尿道口周圍，並且連 · 至傳統的壓力轉換器（Statham P23 ID/P23 XL)。膀胱内的壓力 係連續地顯示於一圖表記錄器上（Battaglia Rangoni KV 135 20 with DCI/TI amPlifier)。該膀胱而後經由記錄導管藉由溫prc) 鹽水的增加容積而予以充滿，直到膀胱-排泄收縮的反射作用發 生（通常0.8-1.5 ml)。為了具生物活性的化合物之靜脈内注射， 裝滿生理鹽水的PE 50聚乙烯管被插至頸靜脈内。 自膀胱壓力描記圖中，記錄在治療前（基礎值)與治療後15 50 分鐘的收縮次數’以及這些收縮的平均振幅（以mmHg表示波 峰的平均高度)被評估。 既然多數的化合物會產生一效應，其在啟動上相當快速且 導致-膀胱收縮的完全休止，所以生物活性可藉由測量膀胱 靜止的持續期間（亦即’在無收縮發生顧之時縣度）而方便 地被估异。顯不出較在基礎期間所觀察的收縮數目高於3〇%的 減少情形的測試動物數目亦被記錄。 為比較該測試化合物抑制膀胱排泄收縮的效能，可造成收 細消失10分鐘(ED10min)的同等效力之劑量係依據使用最小平 方（least square)方法的線性回歸來計算。可於5〇%的治療大鼠 (ED%)中誘發高於30%的收縮數目下降之外插劑量係藉由Bliss (Bliss C. I.? Quart J. Pharm. Pharmacol. jj_? 192-216，1938)的方 法來評價。 Β·結果 於經胺甲酸乙脂-麻醉的大鼠之排尿膀胱的快速膨脹產生 一連串有節律的膀胱-排泄的收縮，該等收縮的特徵業已被描述 (Maggi et. a/.?Brain Res. 380:83, 1986; Maggi et^ al., J. Pharmacol· Exp· Ther·，益化500, 1984)。這些收縮的頻率係與反 射排尿的感覺傳入肢與排尿中樞之本來狀態有關，然而它們的 振幅端視反射傳出肢的功能而定。於此模式系統中，主要作用 在中樞神經系統的化合物（諸如嗎啡）會引起一排泄的收縮的阻 Μ，然而作用在迫肌層-人的藥物（諸如奥斯必得寧）會減低膀脱 收縮的振幅。 200409632 實施例8 於有知覺的大鼠口服投藥後膀胱功能測量參數之 效應 A.方法: 使用得自 Charles River Italia 的 300-400 g 的雄性 5 Sprague-Dawky 大鼠[Crl: CD⑧（SD) IGS BR]。該動物以有自 由的取用食物與水的條件來飼養，並且除了在實驗期間之外， 在22-24°C的溫度下維持在一強迫的12小時-光亮/12小時-黑 暗週期中。為定量有知覺的大鼠之泌尿動力參數，依據先前所 報導的程序（Guarneri ei. a/·，Pharmacol. Res· 24: 175，1991) 10 進行膀胱壓力描記圖的研究。 簡而言之，該大鼠藉由腹膜下投藥3 ml/kg ^

Equithensm 溶液（戊巴比妥（pent〇barbital) 30 mg/kg 與水合襄 15 20

醛(chloral hydrate) 125 mg/kg)來麻醉並置於仰位。於一被剃毛 並清潔過的腹壁做出一大約l〇-mm長的中線切口。溫和的令用 膀胱自黏連組織脫離，令其排空並且隨後經由一於膀胱體中纪 切口’使用一可以絲線永久縫合的聚乙烯套管(0 58_咖内徑 〇.96-_外徑）予以套管。經由—於後肩胛部位的皮下小管冷 該套管向外，此處該套管連接至—歸接合轉以避免被該鸯 物移動的風險。為了藥物測試，在植人後—天使用該等大鼠 於實驗當天，大鼠被置於修正過的B〇11_籠中，亦即 大到足夠允許該等大鼠採取—種正常 崎仇文勢，但足夠狹1 々之避免轉身的限制用的籠子。在一 , 纟&大約分鐘的穩定其 為了以-°.lml/分鐘的固_^ “水溶液至尿膀胱中，膀絲管的自㈣經由^形 52 200409632 接至一壓力轉換器（Statham P23XL)與一蠕動性的唧筒（Gilson minipuls 2)。在食鹽水注入膀胱的期間之管腔内_壓力訊號係連 續地被記錄於一多項記錄器（Rectigraph-8K San-ei with BM614/2 amplifier from Biomedica Mangoni)。膀胱壓力描記圖 5 被用於評價膀胱容積容量（BVC)的泌尿動力參數與排尿壓力 (MP)〇BVC (ml)被定義為在排尿之後引發迫肌收縮所必須注 入該膀胱的食鹽水容積。MP (mmHg)被定義為在排尿時藉由 收縮所引起的最大的膀胱内壓力。BVC與MP之基礎值係以 於一初始的30-60分鐘期間所記錄到在膀胱壓力描記圖所觀察 10 到的數值之平均值來評價。在基礎BVC與MP測定之後，中 斷該注入過程並藉由一胃管經口地投藥該測試化合物。重新開 始膀胱注入，且以治療後1、2、3、4及5小時的期間所觀察 到於膀胱壓力描記圖所獲得的平均值來評價BVc與MP的變 化。化合物以2 ml/kg的一容積予以投藥，且控制組動物口服 15 地接受相同量的載劑（配於水中的0.5%甲基纖維素）。 統計學上的分析 資料係以平均值土標準誤差來表示。評價各個大鼠/時間 的BVC與MP相對於基礎值的變化百分比，以及bye與 之△值（以ml或mmHg表示其差異）（BVC或Mp在時間、，， 20減去基礎值）。資料係以相對於基礎值的％變化來記錄。 對於BVC與MP值以及△值的統計學上的分析，係藉由 S.A.S7STAT軟體(版本6.12)予以實行。界於載體(控制組)與測 試治療所觀察到的差異係以BVC與MP的△值予以評價，然 而在不同的時間的值相對於基礎值之差異係以原始的Bvc與 53 200409632 MP資料予以分析。 實施例9 於大鼠藉由8-OH-DPAT所誘發的重複言動（有節 律的前腳踏步）的抑制作用（突觸後的拮抗作用） A.方法: 5 5-HT1A-受體拮抗劑於大鼠藉由皮下注射8-OH-DPAT所 誘發的重複言動之抑制效應係經由如下所述之微小修正的 Tricklebank (Tricklebank et. al., Eur. J. Pharmacol., 117: 15, 1985)方法予以評估。 使用得自 Charles River Italia 的 150-175 g 的雄性 10 sPrague-Dawley 大鼠[Crl: CD⑧（SD) IGS BR]。該動物以有自 由的取用食物與水的條件來飼養，並且在22-24°C的溫度下維 持在一強迫的12小時_光亮/12小時_黑暗週期中。於實驗當天， 在投藥載體或測試化合物之前1〇_15分鐘，大鼠各別地被放置 於透明的塑膠容益中。為評估口服投藥後括抗的活性，於藉由 15 8 OH-DPAT (1 mg/kg皮下地)之重複言動的誘發之i與4小時 前投藥該等化合物。觀察期持續3〇秒且在8_〇h_dpat治療 後3 *開始’並且在一超過15分鐘的期間中每3分鐘重複 觀察。 藉由5-HT】A x體突觸後刺激所誘發之症狀的出現被註 20 3己，亚且使用-種強度等級來計分該強度：〇:缺少的，卜不 明確的，2=出現的，以及3 =強烈的。經治療的大鼠的行為分 ，係她@觀察時_個觀察期咖期間予以累計，且以4大 ^里的平均值來表現。與控制（載體）組比較，經治療動物與 拴制（載肢）組的平均值之變化（以抑制作用百分比來表現）為用 54 200409632 於定量拮抗的活性。 L圖式簡單說明3 (無圖） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無）

55

Claims (1)

1. 200409632 拾、申請專利範圍： 1· 一種具有通式1的化合物： R

   其中

   5 R表示一氫原子或一或多個鹵素原子或（CVC6)-烷基、 (匸1-〇6)-烧氧、（匸1-(^6)-烧基硫代、故基、鹵代(11&1〇)、（〔2-〇6)-烯基、（C2-C6)-炔基、（CkQ)-鹵烷基、（crc6)-鹵烷氧、 (CVC6)-羥烷基、烷氧-(CKC6)-烷基、硝基、胺基、（CKC6)-胺烷基、（CKC6)-烷胺基、N-CCVQ)-烷胺基-(CVQ)-烷基、 0 N，N-二-(cKc6)-烷胺基、醯基胺基、（cvc6)-烷磺醯胺基、 爹. 胺磺醯基、（C^Q)-烷胺磺醯基、氰基、胺羰基、N-(CkC6)-烧基胺羰基、N，N-二-(CrC6)-烷基胺羰基、（CVC6)-烷氧羰 基、（CkC6)-烷基羰基、烷基羰基-(cKC6)-烷基、甲醯基、 烧酿基氧-(CKC6)-烷基、（Crc6：l·烷基胺羰胺基、（Q-Q)-烷 5 基亞磺酸基、（CrC6)-烷磺醯基以及N，N-二-(CKC6)-烷胺磺 醯基基團； Rl表示一氫原子或一環烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳 燒氧基、雜環基、雜環氧基、雜環烷基或雜環烷氧基基團， 各個此等基團選擇地被一或多個如上所定義的取代基R所 56 200409632 ίο Q表示一羰基或羥亞甲基基團或一具有化學式-ch(or2)-之 基團，此處R2表示一（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基或環烷基基團，各個此等基團選擇地被一或多個選自 118與R9的取代基所取代，此處仏係擇自於下列所構成的 群組：鹵代、（CVC6：l·烷氧基、（CrC6)-鹵烷氧基、氰基、 (crc6)-烷氧羰基、（crc6)-烷基羰基、烷氧烷基、胺羰基、 烷基胺羰基、N，N-二-(Q-Q)-烷基胺羰基基團， 且R9係擇自於下列所構成的群組：芳基、雜芳基、芳氧基、 雜芳氧基、芳烷氧基與雜芳基烷氧基基團，各個此等基團 選擇地被R所取代，或者R2表示：-C(0)-(CKC6)-烷基、 -CCGOCHCrQ)-烷基、-C(O)NR10Ru 或·CXS^RwRu，其中 R10與Rn各個分別表示一氫原子或一（Ci-Q)-烷基基團； 15

   R3表示一（CKC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、環烷 基、芳基或雜環基基團，各個選擇地被一或多個選自如上 所定義的取代基R或心所取代；

   R4表示一芳基或雜環基基團，各個此等基團選擇地被一或 多個選自如上所定義的取代基R所取代； A表示CH或N， R5表示

   (1) \~^ (11) (此處R4被鍵結至各個基團的右方)

   m及η分別為1或2， R6表示Η或烷基， 57 20 200409632 R7 表示 Ο、S、NR6 或 CH2 ; B表示一鍵結、Ο、S、NR6或CH2 ;以及 -------表示一箪鍵或譬鍵， ίο 但有條件是：化學式I之取代基不會使得下列情形發生： 同時存在Q表示-C(O)-或-CH(OH)- ; R表示一氫原子或一 或多個選自於下列所構成的群組之取代基：烷基、烷氧基、 烧基硫代、經基、鹵代、ώ烧基、石肖基、胺基或氰基基團； I表示一氫原子或一苯基或烷基苯基基團；R3表示一環烷 基、芳基或雜環基基團，各個此等基團選擇地被一或多個 選自於下列所構成的群組之取代基所取代：（CrC6)-烷基、 (CVQ)-烷氧基、（CVQ)-烷基硫代、羥基、函代、（CkQ)-鹵烷基、硝基、胺基、氰基、未取代的苯基以及烷基苯基 基團；R5表示基團（i)，其中B表示一鍵結或CH2 ;且R4 表示下面所示基團： 15

   其中 X 表示 0、S、NH、NCQ-CV 烷基）、S(=0)或 S(=0)2， 且Ru與R13各個代表一或多個分別選自於下列所構成的群 組之成員：鹵代、羥基、烧基、烧氧基、鹵烧基、烧基硫 代、硝基、胺基、氰基、N-(CrC6)-烷胺基、N，N-二-(CrC6)-烷胺基、胺羰基、N-(CrC6)-烷基胺羰基、N，N-二-(CrC6)-烷基胺羰基及醯基胺基基團，且 有進一步的條件是：化學式I之取代基不會使得下列情形 58 20 發生：同時存在Q表示表示一氫原子或〆或多個 選自於下列所構成的群組之取代基··烷基、烷氧基、鹵素、 鹵烷基、硝基、胺基、烷胺基、N，沁二_烷胺基、胺羰基、 與烷氧羰基基團；&表示氫；R5表示基團⑴，其中β表示 一鍵結或0¾ ; R4表示一芳基或完全為芳族性的雜芳基， 各個此等基團選擇地被一或多個選自於下列所構成的群組 之取代基所取代：烷基、烷氧基、鹵代、鹵烷基、硝基、 胺基、烷胺基、N，N-二-烷胺基、胺羰基與烷氧羰基基團， 或R4表示一具下列所示化學式之雙環雜芳基基團：

   其中A是一具有一或多個雜原子的飽和或未飽和環，此處 環A與B各個係分別地被一或多個選自於下列所構成的群 組之取代基所取代：烷基、代、羥基、烷氧基、羥烷基、 烷氧烷基、烷醯基氧烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基，胺 基、N-烧胺基與Ν,Ν，-一'烧胺基；且R3表示一包含有一氮 原子的飽和雜環糸環’該飽和的雜環系環經由該氮原子被 鍵結至位於Q上的相鄰幾基基團，且該飽和的雜環系環可 選擇地包括又一個雜原子，且此雜原子亦可選擇地被一或 多個選自於下列群組的取代基所取代··烷基、烷氧基、鹵 代以及鹵烷基基團； 或該化合物之一‘像異構物、光學異構物、非鏡像異構物、 Ν-氧化物、結晶形式、水合物、溶劑化物或藥學上可接受 的鹽類。 2· 一種具有通式；[的化合物，其 Α 月〆 1 R3、R4、R5、Q、 及m係如申請專利範圍第丨 ^ ^ 貝卞尸坏疋義者，但有條件是： Q表不一羰基或羥甲基基團，且尺表 ,ΑΑ^ 八5衣不—具有下面化學 式的基團：

   則心不會是-藉由- C_N鍵被連接至Q的雜環基團，且 心不會是-被取代或未取代的Η縣'7部七南基或 7-苯并嘍吩基基團。 10 且 5·如申請專利範圍第1或2項的化合物，其巾&表示：

   B— 一 N •如申请專利範圍第1或2項的化合物，其中r5表示

   15 参 ? 如申请專利範圍第1至4項中任一項的化合物，其中&表 不—氫原子或一（CVQ)-烷基、（CVC6)-烯基、（CVC6)_炔基 土團各個此等基團選擇地被一或多個如申請專利範圍第1 項中所定義的取代基尺或心所取代。 如申请專利範圍第5項的化合物，其中R3表示一氫原子或 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、ί-丁基、乙 烯基、烯丙基、丙-1-烯基、1-甲基乙烯基、2-甲烯丙基、 60 20 200409632 乙炔基或丙-1-炔基基團。 如申明專利範圍第}至4項中任一項的化合物，其中&表 示一環己基或2-噻吩基基團。 8·如申凊專利範圍1至7項中任一項的化合物，其中表示 一未取代的雜環基基團或是一個被一或多個齒素原子或 (CrC6)-焼基、氧基或函烷氧基團所取代 的苯基基團。 9·如申請專利範圍第8項的化合物，其中R4表示一 5_(2,3_二 氫Ί苯并戴奥辛基）、4-吲σ朶基、8-σ奎琳基、2-甲氧笨基、 2,6-二甲基苯基、4备2-甲氧苯基或2_(2,2,2·三氟乙氧)_苯 基基團。 10.如申請專利範圍第1項的化合物，其係為 8-{Ν-[3-(2-氰基苯基）-4-環己基-4-側氧丁基]甲基-2-胺 基乙氧基}-11奎琳， 8-{Ν-[3-(2-氰基苯基）-4-環己基-4-羥基丁基]曱基胺 基乙氧基}-。奎°林， 1-[3-(2-氰基苯基）-4-環己基-4-侧氧丁基卜4<2,6_二甲基苯 基)·Ίσ定， 1-0(2-氰基苯基）-4-環己基-4-羥基丁基]_‘(2,6-二甲基苯 基)-σ^σ定，或 Η3-(2-氰基苯基)-4-環己基-4-側氧丁基]_‘(‘氟曱氧苯 氧基)-哌啶。 11· 一種藥學組合物，其包含有一如申請專利範圍第1至1〇項 中任一項的化合物或該化合物之一鏡像異構物、光學異構 61 200409632 物、非鏡像異構物、N-氧化物、結晶形式、水合物、溶劑 化物或藥學上可接受的鹽類並混合以一藥學上可接受的稀 釋劑、賦形劑或載劑。

   62 200409632 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無圖) (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無）

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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