TW200407141A - Method for treating cancer - Google Patents

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Chikage Mataki
Tatsuhiko Kodama
Takeshi Doi
Masahiro Tamura
Toshiaki Oda
Yamazaki Yukiyoshi
Nishikawa Masahiro
Takemura Shunji
Ohkuch Masao
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Kowa Co
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Description

200407141 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關治療癌症之醫學，其少有副作用。 【先前技術】 川口制素A(trichostatin A)(下文稱之為”TSAn)最早是在 1976年由Tsuji等人以抗真菌之抗生素分離自吸水鏈霉菌
(Streptomyces hygroscopicus)(J. Antibio t. (Tokyo), 1976 29(1): 1-6)。後來，Yoshida等人報告TSA是紅白血球細胞分 化的強力誘導物（Cancer Res·，1987 47(14):3688-91)，也可充 作細胞週期G1及G2相之抑制劑（Exp. Cell. Res. 1988 177 (1): 122-31)，且也闡明這些作用乃因抑制組蛋白脫乙醯酶（下文 稱為”HDAC”）所致。（j_ Biol· Chem·，1990 265(28): 17174-9)。已建議TSA之所以抑制HDAC係形成穩定的複合 物，來自TSA結構中之異羥肟酸部份及HDAC活性中心之胺 基酸，其經由金屬鋅嵌合（Nature，1999, 401(6749): 188-93)。
HDAC抑制作用造成高度乙酸化之核組蛋白，其導致基因 之表現。在這些因HDac抑制而受影響之基因中，有相當多 是與癌症緊密有關之重要基因。因此，許多HDAC抑制劑已 針對其充作抗癌劑之潛力被研究。HDAC抑制劑的某些作用 包括增殖作用之抑制，分化之加速，細胞凋亡之謗導，P21 表現之鼓勵及MHC表現之鼓勵。再者經由HDAC之基因表現 促進作用，預期其可改善基因治療中所轉移基因之效率（如 見 ’’Ketsueki.Shuyo-ka，，，2001 42(5): 416-22; Gene &
Medicine，2002 6(1):10-14 ;日本專利特許公開案（Kokai) No_ 84732 200407141 2000-256397)。 HDAC抑制劑之抗癌作用，特別是TSA，先前所報告的包 括：拮抗培養之胃癌細胞及口腔癌細胞之增殖抑制作用（1此 J. Cancer，2000 88(6)··992-7);拮抗大鼠乳癌模式之制癌作用 (Clin· Cancer Res·，2001 7(4)··971_6);及對於培養之肝癌細 胞之增殖抑制作用及細胞凋亡之謗導作用（J· Hepatol·，2002 36 (2):233-40) °
預期可充作抗癌藥物或有助於基因治療之HDAC抑制 劑，其研究聚焦在乙醯.基賴胺酸類似物之合成，其係作為 HDAC之受質。即，具有可與鋅交互作用之官能基（如氧月亏 酸基或環氧-酮基），及具有由芳族或環狀肽組成之頂部位置 之各種HDAC抑制劑，已被合成及研究。此外，由於肽並無 如上述和乙醯基賴胺酸類似之結構，FK228等已被合成，並 如 HDAC 抑制劑般研究（Ketsueki«Shuyo-ka5n 2001 42(5): 416-22)。
然而，迄今此非肽化合物且非乙醯基賴胺酸類似物之 HDAC抑制劑實質上仍是未知的。 因此，本發明提出一種可抑制HDAC之新穎物質，其非肽 且非HDAC受質之類似物；以及利用此副作用減少之物質治 療癌症之方法。 【發明内容】 因此，利用培養細胞系，本發明者尋求可影響HDAC之物 質，且十分意外地發現以下式（1)代表之化合物呈現極佳的 HDAC-抑制活性，基因治療促進作用及癌細胞增殖之抑制 84732 200407141 作用，且因此可作為治療癌症之有用藥物而完成本發明。 因此’本發明提出可、冶療癌症之藥物，此絲包括投予 有效劑量之下式（1)環狀胺化合物：
(其中R1，R2，R3各自獨立地代表氫原子，鹵原子，羥基， 烷基，商-取代之烷基，.烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧羰基春 或^元酿基，W及W各自獨立地代表n或ch; X代表〇，NR4， CONR4或NR4C0; R4代表氫原子，烷基，烯基，炔基，經 取代或未經取代的芳基，經取代或未經取代的雜芳基，經 取代或未經取代的芳烷基或經取代或未經取代的雜芳烷 基；且1，m及η各自代表〇或丨之數字），其鹽或水合物。 本發明也提出抑制HDAC之方法，此方法包括投予有效劑 量之上式（1)環狀胺化合物，其鹽或水合物。 | 本發明也提出有助於基因治療之方法，此方法包括投予 有效劑量之由上式（1)代表之環狀胺化合物，其鹽或水合物。 本發明也提出治療癌症之藥物及HDAC抑制劑，其中含充 作活性組份之上式（1)環狀胺化合物，其鹽或水合物。 本發明也提出上式（1)環狀胺化合物，其鹽或水合物於製 成治療癌症之藥物及HDAC抑制劑之用途。 本發明也提出治療癌症之醫學組合物及HDAC抑制性組 合物’其中含上式（1)環狀胺化合物，其鹽或水合物，及醫 84732 -10 - 200407141 木上可接受之載劑。 【實施方式】 於式（1)中由R1至R3所代表之鹵原子實例包括氟，氯，溴 及碘原子。 由& 土 R代表之燒基實例包括直線，分支或環狀C1-C8 k基。直線或分支C1_C8烷基之實例包括甲基，乙基，丙基， 丁基，戊基，己基，庚基及辛基。環狀C3-C8烷基之實例包 括每丙基，環丁基，環戊基，環己基，環己基甲基及環己 基乙基。此中C1-C6烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基及 正丁基為特佳。 齒-取代的烷基在R1至R3所代表之實例包括C1-C8烷基為 1至3個鹵原子所取代。此中，C1_C6烷基為1至3個鹵原子所 取代’如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基為特佳。 燒氧基之實例包括直線，分支或環狀C1-C8烷氧基。直線 或分支C1-C8烷氧基之實例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧 基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基，第三 丁氧基，戊氧基及己氧基。C 3-C 8環燒氧基之實例包括環丙 氧基，環丁氧基，環戊氧基，環己氧基，環己基甲氧基及 環己基乙氧基。此中，C1-C6烷氧基如甲氧基，乙氧基，正 丙氧基’異丙氧基或正-丁氧基為特佳。 燒硫基之實例包括C1-C8烷硫基及C1-C6烷硫基如甲硫 基，乙硫基，正丙硫基及異丙硫基為較佳。 氧羧基之貫例包括C1-C6燒氧羰基及C1-C4燒氧黢 基，如甲氧羰基，乙氧羰基及第三丁氧羰基為較佳。 84732 -11 - 200407141 、坑醒基之實例包括C1_C6烷醯基及C1-C4烷醯基，如乙醯 基’丙酸基，丁醯基及異丁醯基為較佳。 由R代表〈缔基實例包括(：3_(：8烯基及C3-C6烯基，如以 2_丙烯基及3-丁烯基為較佳。炔基實例包括C3-C8炔基及 C3-C6炔基，如丙炔基及3_丁炔基為較佳。 由R4代表之芳基實例包括C6_C14芳基，此中以苯基，莕 基，恩基，印基，氫茚基及5,6,7,8_四氫莕基為較佳。 由R代表之雜芳基實例包括雜芳基，含有具1至4個氮原 子之5-或6-員環，此中以咪唆基”比淀基及喊淀基為較佳。φ 由R代表之芳烷基實例包括（C6_Ci4)_芳基-(C1-C6)-烷 基’及苯基-(Cl-C6)_烷基或莕基-(C1_C6)烷基，如芊基， 奈甲基’苯乙基或苯基丙基為例。由R4代表之雜芳烷基實 例包括雜芳基-(C1-C6)-烷基，含有具1至4個氮原子之或 6-員環，如咪吐基_(C1_C6)_烷基，吡啶基-⑼/卟烷基或 口密症基-(C1-C6)-燒基。 上述的+基’雜芳基，芳烷基或雜芳烷基可為取代基所 $ 取代。取代基之實例包括1至3個基團或原子，選自烷基， 烷氧基’ i -取代的烷氧基，烷硫基，烷基亞磺醯基，烷基 續SS基’ 1¾原子，硝基，胺基，乙醯胺基，三氟甲基及伸 坑一氧基。烷基，烷氧基及烷硫基之實例包括與Ri至R3有 關之上述者。含於烷基亞磺醯基及烷基磺醯基中之烷基實 例包括C1-C3-烷基，特別是甲基，乙基，正-丙基及異丙基。 画-取代的燒氧基較佳實例包括為1至3個鹵原子取代之 CU-C8垸氧基，特別是為1至3個鹵原子取代之C1-C4烷氧 84732 -12 - 200407141 基如一氟甲氧基或2,2,2-二氟乙氧基。伸燒二氧基之實例 包括C1-C3伸烷二氧基，如亞甲二氧基，伸乙二氧基或伸丙 二氧基。 X較好是NR4，且R4較好是C1_C8烷基，經取代或未經取 代的C6-C14芳基，經取代或未經取代的雜芳基含有％或^ 員環具1至4個氮原子，經取代或未經取代的（C6-C14)_芳基 -(C1-C6)-烷基，經取代或未經取代的雜芳基#^^-烷 基，含有5-或6-員環具1至4個氮原子。 較好，R1，R2及R3分別鍵結在苯基之％，肛及5_位置上。鲁 在此例子中，較好，Ri及R3(即在苯基之3-及5-位置上鍵結 之基團）為烷氧基或ι|原子，且r2(即在苯基4-位置上鍵結之 基團）是氫原子，齒原子，羥基，烷基，__取代之烷基，烷 氧基’烷硫基，羧基，烷氧羰基或烷醯基。 1疋數字0或1 ’以1為較佳。 w1是N為較佳。W2則是N為較佳。 在式（1)代表之化合物中，化合物較好是其中x*NR4aR4 是C1-C8烷基，經取代或未經取代的c6_ci4烷基，經取代 ® 或未經取代的雜芳基含有5 -或6 -員環具1至4個氮原子，經取 代或未經取代的（C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基或經取代或 未經取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基，含有5-或6-員環具 個氮原子。較好，R4是苯基或吡啶基，其可為1或2個基團 或原子所取代，選自鹵原子，烷基，烷氧基，燒硫基，三 氟甲基，伸烷二氧基或C1-C8烷基。 本發明式（1)化合物之酸加成鹽不予以特別限制，只要是 84732 -13- 200407141 藥學上可接受的鹽。鹽之實例包括無機酸之加成鹽，如氫 氯化物，氫溴化物，氫ί典化物，硫酸鹽及磷酸鹽；及有機 酸之加成鹽如苯甲酸鹽，甲燒續酸鹽，乙燒續酸鹽，苯續 酸鹽，對位-甲苯磺酸鹽，草酸鹽，蘋果酸鹽，延胡索酸鹽， 酒石酸鹽，檸檬酸鹽及醋酸鹽。 本發明化合物（1)可形成溶劑化物，以水合物代表，且本 發明包括此溶劑化物。 本發明化合物（1)可經由以下方法Α至L而產製。 方法A :製備式（1)化合物，其中1 = 1，m=0，n=l且X=CONR4
其中，W1，W2，R1，R2，R3及R4如上文所定義，W3具有如 W1或W2之相同定義，且B表示離去基如i原子或甲烷磺醯 氧基或對位-甲苯磺醯氧基。 化合物（2)及N-(2-硝基）苯磺醯基胺衍生物（3)可反應生成 化合物（4)。所生成之化合物（4)與硫酚在鹼存在下處理，如 碳酸鉀，以消去2-硝基苯磺醯基，由是生成胺化合物（5)。 另外，當R4是Η，較好將化合物（2)與|太驢亞胺钾反應，所 84732 -14- 200407141 生成之g太醯亞胺衍生物（6)再以肼反應，可生成相當的胺化 合物（5)。 另一方面，化合物（2)與異哌啶酸乙酯（7)在溶劑中反應， 溶劑如乙腈，N，N-二甲替甲醯胺（DMF)，二甲亞颯（DMS〇)， 四氫呋喃（THF)，二嘮烷，甲苯，苯等，並有鹼之存在，如 竣酸卸等，溫度在〇°C及迴流溫度之間歷數小時至數天，較 好在室溫下一夜，可生成化合物（8)。化合物（8)接受一般的 鹼水解以生成相當的羧酸化合物（9)。 羧酸化合物（9)與胺化合物（5)反應，利用去氫化作用縮合 φ 劑，如1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（水溶 生石反化一亞胺）’ 2-(111_苯並三唆-1-基）·ι，1，3,3_四甲基鎢六 氟磷酸鹽（HBTU)或其他，於溶劑中如氯仿，二氯乙烷， THF，二吟烷，乙腈等，溫度在及迴流溫度之間，歷數 小時至數天，較好在室溫下12小時，可生成終產物（ia)。 方去B •製備式（1)化合物，其中1=1，m=〇，η=ι且χ=0 (ί〇)
(.2) "3 化合物(2) (W2^Wi}
R3 =中’ B’ f，W2’ ，r、r3如上文所定義，且；表示保 ^ 节氧羰基，弟二丁氧羧基，乙酿基，节酿基或爷基。 84732 -15 - 200407141 意外地，在上文及下文所示之反應流程中，在π化合物（2)π 後之（W2—W1) ”表示法表示化合物（2)中之W2換成W1。 有保護性胺基之4-羥基六氫吡啶化合物（10)與化合物（2) 在氫化鈉及碘化鉀存在下，於溶劑中反應，如DMF，DMSO 等，溫度在0°C及迴流溫度之間，歷數小時至數天，較妤在 室溫下2天以生成化合物（11)。化合物（11)中之保護基以已 知方式移去。所生成之化合物（12)與化合物（2)反應，於鹼 存在下，如碳酸鉀，於溶劑中如乙腈，DMF，DMSO，THF， 二嘮烷等，溫度在0°C及迴流溫度之間，歷數小時至數天， 較好在室溫下4小時，可生成終產物（1 b)。 方法C :製備式（1)化合物，其中i=i，m=：〇，n=〇，X=NR4CO 且 R4==H或 Me
α,Η
其中，Β，W
W2，R1，R /、甲，Β ’ W，w』，Rl，R2AR3如上文所定義 氫原子或甲基。 且R4表示 反應，驗如碳酸 異旅淀醯胺（13)與化合物（2)在鹼存在下 84732 200407141 鉀，碳酸鈉等，於溶劑中如乙腈，DMF，DMSO，THF，二 噚烷等，溫度在0°C及迴流溫度間歷數小時至數天，較好在 室溫下4小時，以生成化合物u 4)。化合物〇4)接受Hofmann 重排反應以生成胺化合物（1 5)。 另一方面’化合物（14)接受Hofmann重排反應，於乙胺 中，可得到胺基甲酸酯化合物（16)。之後，化合物（16)以氫 化鍾銘行還原反應，可得甲胺化合物（17)。 叛酸化合物（18)與胺化合物（15)或甲胺化合物（17)類似A 方法之縮合反應反應之可得終化合物（lc)。 方法D ··製備式（1)化合物，其中i=i，m==〇，η=ι且x=NR4
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.S02 "N〇2
其中，B，W1，W2，R1，如上文所定義，且r4表示 烷基，烯基，炔基，芳烷基或雜芳烷基。 上述之胺化合物（15)與2-硝基苯磺醯氯（19)依已知方式 84732 -17- 200407141 反應可生成化合物（20)。化合物（20)與化合物（2)在鹼存在下 反應，如碳酸钾，於溶劑中如乙腈，DMF，DMSO，THF， 二吟燒等，溫度在0 °C及迴流溫度間，歷數小時至數天，較 好在室溫下4小時，可生成化合物（21)。化合物（21)之苯績 醯基以方法A化合物（4)之類似步驟移去，可生成終化合物 (1D)(R4=H)。化合物（1D)與R4-B在驗存在下反應，如碳酸 納，碳酸氫鋼，後酸钾，碳酸铯等，於溶劑中如乙腈，THF， 二嘮烷，氯仿，二氯甲烷，DMF，DMSO等，溫度在〇°C及 迴流溫度間’歷數小時.至數天，較好8 0 °C下12小時，以生 成化合物（1D’）。 另一方面，甲胺化合物（17)與化合物（2)在鹼存在下反 應，如碳酸鉀，於溶劑中如乙腈，DMF，DMSO，THF，二 噚烷等，溫度在〇°C及迴流溫度間，歷數小時至數天。較好 在室溫下4+時，以生成化合物（iD，，）(R4=Me)。 方法E ·製備式（1)化合物，其中i=i，或1，n=l且X=NR4
其中，B，J，评1，^’尺1’尺2及尺3如上述，且尺4表示烷基， 晞基，炔基，芳烷基或雜芳烷基。 84732 -18- 200407141 胺基六氫吡啶衍生物（22)，其中在環上之胺基經保護，與 化合物（2)在驗存在下反應，驗如碳酸鉀，於溶劑中如乙腊， DMF，DMSO，THF，二噚烷等，溫度在0°C及迴流溫度之 間，歷數小時至數天，較好在室溫下4小時，以生成化合物 (23) 。化合物（23)與R4-B在驗存在下反應，如碳酸鋼，碳酸 氫鈉，碳酸鉀，碳酸铯等，溶劑如乙腈，THF，二哼烷， 氯仿，二氯乙烷，DMF，DMSO等，溫度在0°C及迴流溫度 之間歷數小時至數天，較好80°C下12小時，以生成化合物 (24) 。移去保護基後，化合物（25)與化合物（2)在鹼存在下反 應，如碳酸鉀，於溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噚 烷等，溫度在〇°C及迴流溫度間，歷數小時至數天，較好室 溫下4小時，以生成化合物（1E)。 方法F :製備式（1)化合物，其中1=1，m=0，n=l，且X=NR4 HN八Ί
化合物⑺ (W1 —W2)
其中，B，W1，W2，R1，R2及R3如上文所定義，且R4表示 貌基，烯基，決基，芳烷基，雜芳烷基，芳基或雜芳基。 84732 -19 - 200407141 伸乙二醇縮4-六氫吡啶酮（26)與化合物（2)反應，於鹼之 存在下如碳酸钾，於溶劑中如乙赌，DMF，DMSO，THF， 二哼烷等，溫度在〇°C及迴流溫度間，歷數小時至數天，較 好在室溫下4小時，以生成化合物（27)，其再利用酸去縮酮 化，可生成酮化合物（28)。 另一方面，4-六氫ρ比淀g同（29)與化合物（2)在驗存在下反 應，如石炭酸钾，如溶劑中如乙月膏，DMF，DMSO，THF，二 呤烷等，溫度在〇°C及迴流溫度之間，歷數小時至數天，較 好在室溫下4小時，以生成化合物（28)。利用化合物（28)， 可依以下二種合成方法任一種製備胺化合物（30) ·· 合成方法1 :化合物（28)與式：R4-NH2之胺化合物反應，在 分子篩存在下於甲苯或苯中，溫度在0°C及迴流溫度之間， 歷數小時至數天，較好迴流溫度下12小時，再以還原劑反 應，如氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉，溫度在0°C及迴流溫度之 間，歷數分鐘至數天，較好在室溫下1小時，以生成胺化合 物（30)。 合成方法2 :化合物（28)與式·· R4-NH2之胺化合物反應，於 還原劑之存在下，如三乙醯氧基氫硼化鈉，於溶劑中如二 氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲醇，乙醇等，溫度在〇°C及迴流 溫度之間，歷數分鐘至數天，較好在室溫下4小時，以生成 化合物（30)。 生成的化合物（30)與化合物（2)反應，於溶劑中如乙腈，. DMF，DMSO，THF，二噚烷等，溫度在〇°C及迴流溫度之 間，歷數小時至數天，較好在室溫下4小時，以生成終產物 84732 -20- 200407141 (IF) 〇 方法G :製備式（1)化合物，其中1 = 1，m=0，n=l，且X=NR4 R1
R1 化合物(2) —^/-特’(wwwl),、 r4 h (34) 义 Ι^/ν广Β R1 2 R4
其中，B，J，W1，W2，R1，R^R3如上文所述，且R4表示 規基，烯基，炔基，芳烷基，雜芳烷基，芳基或雜芳基。 4-六氫吡啶衍生物（31)，其中環上之胺基予以保護，與式 R4-NH2之胺化合物，類似方法f中化合物（3〇)之製法反應， 可生成化合物（32)。化合物（32)與化合物（2)於驗存在下反 應，如碳酸钾，於溶劑中如乙腈，DMF，DMSO，THF，二 p号燒等，溫度在0 °C及迴流溫度之間，歷數小時至數天，較 好在室溫下4小時，以生成化合物（33)。於移去化合物（33) 中之保護基後，生成之化合物（34)與化合物（2)在鹼存在下 反應’如碳酸钾，於溶劑中如乙腈，DMF，DMSO，THF， 二呤烷等，溫度由0°C至迴流溫度之間，歷數小時至數天， 較好在室溫下4小時，以生成終產物（1G)。
方法Η :製備式（1)化合物’其中1=〇，m=〇，n= 1，且X=NH 84732 -21 - 200407141
其中，B，J，W1，W2，R1，R2及R3如上文所定義。 3-胺基吡咯啶衍生物（35)，在環上有經保護之胺基，與2_ 硝基苯磺醯氯（19)在一般條件下反應，可生成苯磺醯基衍生 物（36)。衍生物（36)與化合物（2)在鹼存在下反應，如碳酸 卸，於溶劑中如乙腈，DMF，DMSO，THF，二^燒等，溫 度在〇°C及迴流溫度間，歷數小時至數天，較好在室溫下4 小時，以生成化合物（37)。移去化合物（37)胺基上之保護基 可生成化合物（38) ’其再與化合物（2)於驗存在下反應，如 碳酸鉀，於溶劑如乙腈，DMF，DMSO，THF，二崎燒等， 溫度在0°C及迴流溫度之間，歷數小時至數天，較好在室溫 下4小時，以生成化合物（39)。將化合物（39)接受方法a中化 合物（5)類似之製備反應，可得終產物（1H)。 方法I ··製備式（1)化合物，其中1=〇，m=0，n=ux=NR4
200407141 其中，B，J，W1，W2，R1，R2及R3如上文所定義，且R4表 示烷基，晞基，炔基或芳烷基。 化合物（3 6)與R4-B在驗存在下反應，如後酸鋼，碳酸4甲 等，於溶劑中如乙腈，THF，二嘮烷，氯仿，二氯乙烷， DMF，DMSO等，溫度在及迴流溫度之間，歷數小時至 數天，較好80°C下12小時，以生成化合物（40)。自化合物（40) 中移去胺基-保護基，生成之化合物（41)與化合物（2)於鹼存 在下反應，如碳酸鉀，於溶劑中如乙腈，DMF，DMSO， THF，二崎烷等，溫度在0°C及迴流溫度之間，歷數小時至 數天，較好在室溫下4小時，以生成化合物（42)。化合物（42) 接受和方法A化合物（5)類似之製備反應，可得化合物（43)。 化合物（43)與化合物（2)反應，於驗存在下，如碳酸钾，於 溶劑中如乙腈，DMF，DMSO，THF，二噚烷等，溫度在0 °C及迴流溫度之間，歷數小時至數天，較好在室溫下4小 時，以生成終產物（II)。
方法J:製備式（1)化合物，其中R2=OH
其中X，W1，W2，R1，R3，1，m及η具如最初定義般之相同 意義。 將甲氧基化合物（1J)與碘三甲基矽烷在溶劑中反應，溶劑 如甲苯，苯，氯仿，二氯甲烷等，溫度在-25°C及迴流溫度 200407141 之間，歷數分鐘至數天，較好〇°C下2小時，可得到終產物 (1Γ)。
方法K :製備式⑴化合物，其中1=1，m=0，n=0且X=NR4CO
其中，B，J，W1，W2，R1，r2及R3如上文所定義，且R4表 不烷基’烯基’決基，芳烷基，雜芳烷基，芳基或雜芳基。 化合物（32)，如方法G所述，與化合物（18)反應，方式類 似方法A化合物（ία)之製法，可生成化合物（44)。於除去化 合物（44)之保護基後，生成之化合物（45)與化合物（2)於鹼存 在下反應，如碳酸鉀，於溶劑中如乙腈，DMF，DMs〇， THF,二嘮烷等，溫度在〇艺及迴流溫度之間，歷數小時至 數天，較好在室溫下4小時，以生成終產物（1K)。 方法L:製備式⑴化合物，其中1=1，m=〇, η=卜且燒基 續S盈基苯胺基 84732
化合物(2) -24-
S02-alkyl (1L) 200407141 其中，B，Wi，W2，Rl，“及…如上文所定義。 化合物（34)，如方法G所製備（其中义表示烷硫基苯胺 基），與氧化劑處理，如3-氣過苯甲酸，過醋酸，過氧化氫 等，以已知方式可生成烷基磺醯基衍生物（46)。化合物（46) 再與化合物(2)於鹼存在下反應’如碳酸鉀，於溶劑中如乙 腈，DMF’ DMS〇, THF，二噚烷等溫度在及迴流溫度 <間，歷數小時至數天，較好在7〇艺下一夜，以生 物（1L)。 、’、 依據本發明之化合物⑴可以上述任—方法獲得，並利用 一般純化方法進一步純化，如再結晶或必要時之管柱層 析。如所需，化合物可以技藝中本身已知之方法轉化成欲 求的鹽或溶劑化物。當化合物⑴有不對稱碳原子時，本發 明包括任何構型異構物。 依據本發明的這些化合物⑴在人類細胞中之基因表現概 況幾乎和TSA相@，其有職,制作用，且如試驗實例所 述在培養的人類癌細胞上可呈現強力的生長抑制作用。 ，依據本發明治療癌症之藥物中包括以化合物⑴，其鹽， =溶劑化物為活性組份。投藥型式可依欲求之治療應用所 ^適田地擇，且無特殊之限制包括口服製劑，注射劑， ^ 吸入劑，滴眼劑，滴鼻劑及糊劑。適用於這 些？藥型式之組合物，可依精藝者已知之公開傳統製法， 由樂學上可接受載劑之拌合而製成。 山上周矛口服固骨豆製劑時’賦形劑，及視所需的結合劑， ^ ^潤⑺劑，著色劑，口味矯正劑，味道矯正劑等可 84732 -25- 200407141 加至化合物（1)中，士 士、、λ人l 粒甽H 成可調和成鍵劑，衣錠，顆 ^ L . ^我刮寺，依技蟄中已知之方法。 如上述的此添加物， 頜域者。奋如吏 何添加物，即常用於藥學 一 貝例L括賦形劑如乳糖， 殿粉，碳酸“ 庶、糖，氣化鉤，匍苟糖， 阿領土，微晶體纖維素及矽酸；黏合劑如 二I、乙醇：丙醇，單純糖聚，葡萄糖溶液，殿粉溶液’明 :〜夜’ I甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基澱粉，甲 土纖維素’乙基纖維素，蟲膠，磷_及聚乙晞❸各淀I 崩散劑如乾殿粉’藻_，瓊脂粉末，碳酸氫鋼，碳酸荀， 硫酸十二酉旨鈉，硬脂酸單甘㈣及乳糖；㈣劑如純化的 滑石，硬脂酸鹽，硼砂及聚乙二醇；及口味墙正劑如薦糖， 橘子皮，擰檬酸及酒石酸。 當欲調和口服液體製劑時，口味矯正劑，緩衝物質，穩 疋劑，味道矯正劑等可加至化合物〇)中，所生成之組合物 再調和成内用液體製劑，糖漿製劑，酏劑等，依據技蔹中 已知之方法。在此例子中，可使用香草為口味矯正劑。至 於緩衝溶液可提及的是檸檬酸鈉。穩定劑之實例則可提及 西黃耆膠，阿拉伯膠及明膠。 當欲調和注射劑時，pH調節劑，緩衝物質，穩定劑，等 渗劑，局部麻醉劑等可加至化合物（1)中，依據本發明，且 所生成之組合物再調和成皮下，肌内及靜脈内注射劑，依 據技藝中已知之方法。在此例中PH值調節劑及緩衝物質包 括檸檬酸鈉，醋酸鈉及磷酸鈉。穩定劑之實例包括焦亞硫 酸鈉，EDTA，硫代甘醇酸及硫代乳酸。局部麻醉劑之實例 84732 -26- 200407141 包括晋卡因鹽酸鹽及利多卡因鹽酸鹽。等滲劑之實例包括 氣化納及葡萄糖。 當調和栓劑時，可將技藝中已知之載劑製劑，如聚乙二 醇，羊毛脂，可可油脂，脂肪酸三甘油酯等，及視所需之 界面活性劑，如Tween(商品名）等加至化合物且所生成 <組合物可依據技藝中已知之方法調和成栓劑。 占當調和油膏時，基劑物質，穩定劑，沾濕劑，保藏劑等， 常使用者可依所需拌合以化合物⑴，且生成之拌合物可混 合並調和成油膏，依據.已知方法。基劑之實例包括液態石 2 ’白凡士林’漂白的蜂螺’十人料及㈣。保藏劑之 貫例包括對位縣苯甲酸甲，對位·幾基苯甲酸乙醋及對 位基苯甲酸丙酉旨。 除了上述製剤，也可依已知方法調和吸入劑，滴眼劑及 滴鼻劑。 本發明治療癌症之藥物可用來治療各種癌症及腫瘤。此 癌症及腫瘤實例包括腦，神經及眼之癌症及腫瘤，如腦下 腺腫瘤，聽神經鞘瘤，神經膠冑，腦冑；頭及頭部區域之 癌及腫瘤，如口腔癌(即舌癌，嘴底腫瘤，齒齦腫瘤，頻黏 膜之腫瘤等），咽癌（即鼻咽癌，口咽癌，下咽癌），喉癌（即 舌喉癌等），上領癌，甲狀腺癌（即乳頭狀腫瘤，滤泡腫瘤， 月&腫瘤未刀化腫瘤，惡性淋巴瘤等），诞瘤（即月思腺膜腫， 下頜下腺體癌，舌下腺癌等)；乳房之癌及腫瘤如胸腺瘤， 乳癌’肺癌，間皮瘤；消化器官之癌及腫瘤，如胃癌，食 道癌；結腸癌；肝，膽囊及胰臟之癌及㈣，如肝腫瘤膽 84732 200407141 管腫瘤，胰臟癌，膽囊癌，胰臟内分泌瘤；泌尿器官之癌 及腫瘤如陰莖腫瘤，睪丸癌，腎盆及尿道腫瘤，前列腺癌， 腎細胞腫瘤，膀胱腫瘤；生殖系癌及腫瘤，如女陰癌，子 宮癌，子宮頸癌，子宮體腫瘤（子宮内膜腫瘤），子宮肉瘤， 滋養層疾病’陰道癌，乳房腫瘤，卵巢癌，卵巢之生殖細 胞腫瘤；皮膚之癌及腫瘤，如黑色素瘤，蕈樣肉芽腫，皮 膚癌；骨及肌肉之癌及腫瘤，如惡性骨骼腫瘤（即骨癌，骨 膜外骨細胞肉瘤，骨周之骨細胞肉瘤，惡性纖維化組織細 胞瘤，背索瘤，骨之瀰谩性肉皮瘤，齒釉質瘤，軟骨肉瘤 等），軟部份肉瘤（即惡性纖維化組織細胞瘤，脂肉瘤，滑液 肉瘤’平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，血管肉瘤，外被瘤，淋 巴血管肉瘤，神經肉瘤，惡性神經上皮瘤，軟部份Ewing， 骨骼外關節肉瘤，骨骼外骨細胞肉瘤，肺泡軟部份肉瘤， 上皮樣肉瘤，澄清細胞肉瘤等）；血液及淋巴之癌及腫瘤如 惡性淋巴瘤’非霍金森氏淋巴瘤，霍金森氏疾病，脊髓發 育不良徵候群，多發性骨髓瘤，急性骨髓性白血病，急性 淋巴細胞白血病，急性τ_細胞白血病，慢性骨髓性白血病， k性骨髓增殖性失調症；内分泌之癌及腫瘤，如黑色素細 胞瘤’胰臟内分泌腫瘤，副甲狀腺癌，腎上腺腫瘤；孩童 之癌症及腫瘤，如軟部份肉瘤，腦腫瘤，視網膜胚細胞瘤， Wilms’瘤及其他未明確之癌症。 依據本發明治療癌症藥物之劑量，依病人之年齡，體重 及狀況’投藥方法，投藥次數等而變化。然而藥物較好口 服或腸外投藥，就化合物（1)投予至成人而言，每天1至1，000 84732 -28- 200407141 毫克之劑量，一次或分數次投予。 下文將由實例更詳盡描述本發明。然而本發明並不限於 這些實例。 製備實例1 合成2-(3，4,5 -三甲氧基苯基）異於驗酸乙酉旨
3，4,5-二甲氧基苯基·酸（20.10克）及2-氯異菸鹼酸乙酯 (18.56克）懸浮在甲苯（200毫升）及THF(l〇〇毫升）混合溶劑 中，再於此懸液中加入2 Μ碳酸鈉（2〇〇毫升）及肆（三苯騰） I巴（0)(5.78克）。混合物在90°C及氬大氣下攪拌一夜。在反應 混合物中加入乙酸乙酯以分離有機層。有機層以鹽水洗 條’在無水硫酸鈉上乾燥並於減壓下濃縮。殘留物在矽膠 上管柱層析純化，利用己烷-乙酸乙酯（5 :丨）可生成標題化 合物。 產率：27.99克（88%)。 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)6: 1.45 (t5 3H? J-7.0 Hz)? 3.92 (s? 3H)，3.99 (s，6H)，4.46 (q，2H，J=7.〇 Hz)，7.30 (s，2H)，7.76 (dd，1H，J=5.1 Hz5 1.6 Hz)，8.24 (dd，1H，J=1.6 Hz，0·8 Hz)， 8.81 (dd，1H，Hz，0.8 Hz)。 製備實例2 合成4-#呈甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）p比啶： 84732 -29- 200407141
MeO MeO
2-(3,4,5-三甲氧基苯基）異菸鹼酸乙酯（24.57克）溶於無水 THF(2〇〇毫升）中，在此溶液中，於0°C及氬大氣下加入氫化 鋰鋁溶液（2·94克）。混合物在0°C下攪拌1小時，在反應混合 物中加入少量的水及硫酸鈉，且反應混合物經由Celite過 滤。濾液蒸發，且生成之粗製晶體自乙酸乙酯-己烷中再結 晶，可生成標題化合物。 產率：17.53 克（82%)。 ^-NMR (400 MHz? CDC13)6: 3.90 (s, 3H)? 3.95 (s? 6H)5 4.79 (s，2H)，7.19 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.21 (s，2H)，7.66 (s，1H)，8.60 (d，1H，J=5.1 Hz) 〇 製備實例3 合成4-氯甲基- 2-(3，4,5-三甲氧基苯基）峨淀：
4-羥甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（19.18克）溶於氯 仿（100毫升）中，再於此溶液中於〇。〇下加入亞硫醯氯（1()·2 毫升）。30分鐘後，混合物加溫至室溫，再攪摔4小時。反 應混合物以飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，在無水硫 酉艾鋼上乾燥及条發。殘留物再自乙酸乙酯-己烷中再結晶可 生成標題化合物，呈淺黃色晶體粉末。 84732 -30- 200407141 產率：18.24克（89%)。 lH«NMR (400 MHz, CDC13)5: 3.91 (s? 3H)5 3.97 (s, 6H)? 4.61 (s，2H)，7.24 (s，2H)，7.26 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.68 (s，1H)，8.67 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例4 合成N-[[2-(3,4,5-二甲氧基苯基比淀-4-基]甲基]自太驢亞胺
對4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（881毫克）於氯 仿（10毫升）之溶液，加入酞醯亞胺鉀（556毫克）。混合物在 室溫下攪拌一夜，再加水。於分離有機層後，水層以氯仿 萃取。有機層混合，在無水硫酸鎂上乾燥及蒸發，可生成 標題化合物呈白色粉末。 產率：1.16克（96%)。 製備實例5 合成4-胺甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）峨啶：
對N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]酞醯亞胺 (1.16克）於乙醇（30毫升）之懸液中加入水合肼（1毫升）。混合 物迴流3小時。冷卻後，濾出沉澱物。濾液蒸發且殘留物溶 於氯仿。溶液以飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，在無 84732 -31 - 200407141 水硫酸鎂上乾燥，並蒸發可生成標題化合物，呈淺黃色油。 產率：418毫克（53%)。 製備實例6 合成1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基比淀-4-基]甲基]六氫比淀 -4-羧酸乙酯
對六氫吡啶-4-羧酸乙酯（514毫克）及4-氯甲基-2-(3,4,5-二甲氧基苯基>比淀（969毫克）於乙腈（20毫升）之溶液，加入 碳酸鉀（452毫克）。混合物在室溫下攪拌4小時並蒸發。殘留 的油接受矽膠管柱，並利用己烷-乙酸乙酯（2 : 1)再以氣仿 甲醇（40 · 1)溶離。收集含產物之流份並蒸發，可生成標题 化合物，呈白色柱狀。 產率：1.20克（88%)。 1H-NMR (400 MHz，CDC13)S·· 1.25 (t，3H，J=7.0 Hz)，i 72 193 (m，4H)，2.10 (t，2H，J=9.8 Hz)，2·27_2·35 (m，1H)，2·δ6 (d，2H，J=li.3 Hz)，3.55 (s5 2H)，3.91 (s，3H)，3.98 (s，6ίί) 4·14 (q，2H，J=7.0 Hz)，7.21 (d，1H，J=4.9 Hz)，7.24 (s，2h) 7·63 (s，ih)，8.59 (d，1H，J=51 Hz)。 ’ 製備實例7 羧酸： 合成l-[[2_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六氫吡啶
84732 -32- 200407141 對l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶 -4-羧酸乙酯（760毫克）於乙醇（1〇毫升）之溶液，加入1 μ氫 氧化鈉。混合物在室溫下攪拌4小時並蒸發。殘留物溶於水 中（20毫升），再逐滴加入5%硫酸氫鉀水溶液直到溶液pH值 為7為止。收集沉澱物，且產物勿需再純化即可用於下一步 驟。 產率：779毫克（理論量）。 實例1 合成1-[[2·(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]-4-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基胺基羰基]六氫吡啶馬 來酸鹽：
1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六氫吡啶 羧酸（97毫克）及4-胺基甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶 (68毫克）於乙腈（5毫升）之溶液，加入HBTU(95毫克）。混合 物在室溫下攪拌12小時再蒸發。殘留的油溶於氯仿，以飽 和的碳紅氫鋼水溶液及鹽水洗務’在無水硫酸錢上乾燥再 蒸發。生成之殘留物施加至石夕膠管柱，再利用氯仿-甲醇 84732 -33 - 200407141 。收集含產物之流份並 (40: 1)之後氯仿-甲醇（2〇 :丨）溶離 蒸發。產物之自由鹼基以一般方法轉化成馬來酸鹽。 產率：93毫克（49%)。 4-NMR(40〇MHz，以馬來酸鹽測試，DMs〇_d6)§: 187_2 〇ι (m，4H)，2.48-2.56 (m，1H)，2.78-2.86 (m，2H)，3.26-3.31 (m， 2H)，3.78 (s，3H)，3.79 (s，3H)5 3·87 (s，6H)，3·90 (s，6H)， 4.15 (s，2H)，4.39 (d，2H，J=5.9 Hz)，6.16 (s，2H)，7·16 (d， 1H，J=5.9 Hz)，7·35 (s，2H)，7.39 (d，1H，J=5.9 Hz)，7.39 (s， 2H)，7.73 (s，1H)，7.95 (s，1H)，8·15 (d，1H，J=5.9 Hz)，8.54 (d，1H，J=4.9 Hz), 8·68 (d，1H，J=4.9 Hz)。 製備實例8 84732 合成1-(苄氧羰基）-4_[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲 基氧基]六氫说p定：
對1-(苄氧羰基）-4-羥基六氫吡啶（1.00克）於DMF(20毫升） 之溶液，加入氫化鈉（55%於礦油之分散相，222毫克）。混 合物在室溫下攪拌1小時，再加4-氯甲基-2-(3，4,5-三甲氧基 苯基）吡啶（1·37克）及碘化鉀（755毫克）。混合物在70°C下攪 拌一夜，倒入水中，再以氯仿萃取。有機層以鹽水洗滌， 於無水硫酸鈉上乾燥並蒸發。殘留的油施加至矽膠管拄， 利用氯仿-甲醇（99 : 1)為溶離劑行管柱層析，可生成標題化 -34- 200407141 合物。 產率：213毫克（10%)。 ln NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.63 (br5 2H)? 1.89 (br5 2H), 3.20-3.35 (m，2H)，3.57-3.68 (m，1H)，3.84-3.92 (m，5H)，3.94 (s，6H)，4.62 (s，2H)，5.11 (s，2H)，7.21-7.35 (m，8H)，7.61 (s， 1H)，8.61 (d，1H，J=5.0 Hz)。 製備實例9 合成4-[[2_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基氧基]六氫 峨啶：
對1-(苄氧羰基）-4-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲 基氧基]六氯p比淀（213毫克）於〒醇（10毫升）之落液，加入 40%氫氧化鉀水溶液（1〇毫升）。混合物在i〇〇°C下攪拌3小時 並蒸發。加水至殘留物中，再以氯仿萃取。有機層以鹽水 洗，在無水硫酸鈉上乾燥再蒸發。殘留的油接受矽膠管柱 層析’利用氯仿-氨飽和的甲醇（20 : 1)可生成標題化合物。 產率：93毫克（60%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.55-1.68 (m? 2H)5 2.01 (br? 2H)? 2·67·2·72 (m，2H)，3.13-3.18 (m，2H)，3.50-3.60 (m，1H)，3·91 (s，3H)，3.97 (s，6H)，4.64 (s，2H)，7.22 (d，1H，J=4.3 Hz)， 入24 (s，2H)，7.64 (s，1H)，8.63 (d，1H，J=5.1 Hz)。 84732 -35- 200407141 實例2 合成1-[[2-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]-4-[[2_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基氧基]六氫吡淀二 鹽酸鹽：
OMe OMe 4-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基>比淀-4-基]甲基氧基]六氫叶匕 淀（70¾克）’ 4-氯甲基-2-(3，4,5 -三甲氧基苯基比淀（2 2亳 克），碳酸鉀（56毫克）及碘化鉀（40毫克）懸浮在乙腈中（5毫 升）。混合物在室溫下攪拌5小時，再蒸發。在殘留的油中 加入氯仿及水，再分出有機層。再以氯仿萃取水層，且有 機層混合，在無水硫酸鍰上乾燥並蒸發。殘留物施加至石夕 膠管柱’利用氯仿-甲醇（40 · 1)為溶離劑。收集含產物之流 份並蒸發。將自由態驗轉化成三鹽酸鹽可得標題化合物。 產率：42毫克（39%)。 hNMRWOOMHz，呈自由態鹼，CDCl3)3: L53_2 42(m，6H) 2.80 (br, 2H)5 3.57 (br? 3H)? 3.88 (Sj 6H)? 3.94 (s? 6H)? 3.95 (s? 6H), 4.60 (s5 2H)5 7.18-7.24 (m5 6H)? 7.61 (s5 2H)3 8.58-8.61 (m，2H)。 製備實例10 合成（3S)-l-(第三丁氧羰基）-3-[(2_硝基苯）磺醯基胺基]吡 咯啶 84732 -36- 200407141
對（3S)-3-胺基-1-(第三丁氧羰基）吡咯啶（404毫克）及三乙 胺（220毫克）於THF(5毫升）之冰冷溶液，加入2-硝基苯磺醯 氯（481毫克）。混合物在室溫下擾拌30分鐘再蒸發。在殘留 物中加入乙酸乙醋。溶·液以水及鹽水洗〉條，於無水硫酸鋼 上乾燥及蒸發。殘留的油接受矽膠管柱層析，並以氯仿-甲 醇（20 : 1)為溶離劑。收集含產物之流份，蒸發可生成標題 化合物主淺黃色無晶形。 產率：597毫克（74%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)8： 1.44 (s, 9H)? 1.80-2.12 (m? 2H)5 3.14-3.44 (m5 4H)5 4.02 (br3 1H)5 5.48 (d? 1H5 J-7<2 Hz)5 7.77 (t，2H，J=4·4 Hz)，7.87-7.90 (m，1H)，8·Π·8·19 (m，1H)。 製備實例11 口成（3S) K(第二丁氧羰基）_3_[Ν·甲基-N-(2•硝基苯）磺醯 基胺基]峨哈咬：
84732 -37- 200407141 對（3S)-l-(第三丁氧羰基）-3-[(2-硝基苯）磺醯基胺基]吡 咯啶（371毫克）及碳酸鉀（141毫克）於乙腈（1〇毫升）之懸液中 加入甲基硪（141毫克）。混合物在60°C下攪拌2小時再蒸發。 在混合物中加入乙酸乙酯。溶液以飽和的碳酸氫鈉水溶液 及鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸發。殘留物施加至 矽膠管柱，利用己烷-乙酸乙酯（2 : 1)為溶離劑。含產物之 流份收集再蒸發可生成標題化合物，為黃色糖漿狀。 產率：365毫克（95%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.44 (s? 9H)5 1.95 (br5 1H)? 2.09 (br，1H)，2.87 (s，3H)，3·20-3·31 (m，2H)，3.53 (br，2H)，4.58 (br，1H)，7.65 (br，1H)，7.71 (br5 2H)，8.04 (br，1H) 〇 製備實例12 合成（3S)-3-[N -甲基-N-(2-硝基苯）績酸基胺基]ϊι比p各淀：
對（3S)-l-(第三丁氧羰基）-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯）磺醯 基]胺基]吡咯啶（365毫克）於二氣甲烷（25毫升）之冰冷溶液 中，加入三氟醋酸（1毫升）。混合物在室溫下攪拌3小時再蒸 發。殘留物溶於氯仿。溶液以飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽 水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸發可生成標題化合物， 呈黃色糖漿。 產率：135毫克（50%)。 200407141 !H_NMR (400 MHz，CDC13)5: 1.69-1.74 (m，1Η)，1·87 (br，1H)， 1.95-2.02 (m，1H)，2.80 (dd，1H，J=11.7 Hz，5.7 Hz)，2.84-2.91 (m，4H)，2.96-3.05 (m，1H)，3.10 (dd，1H，J=11.7 Hz，8.2 Hz)， 4.48-4.56 (m，1H)，7.61-7.63 (m，1H)，7.66-7.73 (m，2H)， 8.01-8.04 (m，1H)。 製備實例1 3 合成（3S)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯）磺醯基胺基]_ι_[[2_ (3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]吡咯啶：
(3S)-3-[N-甲基-N-(2-硝基苯）磺醯基胺基]吡咯啶（135毫 克）及4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（139毫克）利用 如實例2所述之相同方式偶合，可生成標題化合物，呈黃色 典晶形。 產率：247毫克（96%)。 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)5: 1.80-1.87 (m5 1H)? 2.15-2.30 (m5 2H)，2.52 (dd，1H，J=10.5 Hz，8.2 Hz)，2.71 (dd，1H，J=10.5 Hz，8·2 Hz)，2.90 (dt，1H，J=8.8 Hz，2.9 Hz)，2.96 (s，3H)，3.53 (d，1H，J=13.9 Hz)，3.68 (d，1H，J=13.9 Hz)，3·90 (s，3H)， 3·96 (s，6H)，4.61-4.68 (m，1H)，7.16 (dd，1H，J=4.9 Hz，1.2 Hz)，7.21 (s，2H)，7.58-7.60 (m，2H)，7.64-7.69 (m，2H)， 84732 -39- 200407141 7.99-8.02 (m，1H)，8.58 (d，1H，J=4.9 Hz)。 製備實例14 合成（3S)-3-甲胺基-i-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基] 甲基]吡咯啶：
在（3S)-3-[N-曱基-N-(2-硝基苯）磺醯基胺基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]吡咯啶（242毫克）於 乙腈（5毫升）之溶液中，加入碳酸鉀（94毫克）及硫酚（75毫 克）。混合物在80°C下攪拌3小時再蒸發。在混合物中加入 乙酸乙酯，溶液以飽和的碳酸氫鈉水溶液，水及鹽水洗滌， 在無水硫酸鈉上乾燥再蒸發。殘留的油接受製備式TLC， 利用氯仿-甲醇（20 : 1)為溶劑系統，可生成黃色糖漿狀之標 題化合物。 產率：104毫克（64%)。 !H-NMR (400 MHz5 CDC13)5: 1.32 (br5 1H)? 1.56-1.64 (m? 1H)5 2·11_2·17 (m，1H)，2.38 (s，3H)，2·44 (dd5 1H，J=7.4 Hz，4·5 Hz)，2.50-2.55 (m，1H)，2·66-2·75 (m，2H)，3.20-3.26 (m，1H)， 3.66 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.97 (s，6H)，7.21 (d，1H，J=4.1 Hz)， 7.25 (s，2H)，7.64 (s，1H)，8.59 (d，1H，J=4.9 Hz)。 實例3 合成（3S)-3-[N-甲基-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-‘基] 84732 -40- 200407141 甲基]胺基;1-1_[[2-(3,4,5-二甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]吡 200407141 p各淀四鹽酸鹽：
(3S)-3_甲胺基-W[2-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶-4·基]甲 基]吡咯啶（104毫克）及4-氯甲基_2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡 淀（85毫克）以如實例2所述之相同方式縮合。所得之黃色糖 漿以一般方法轉化成四鹽酸鹽，可生成標題化合物為黃色 粉末。 產率：151毫克（68%)。 h-NMR (400 MHz，以自由態驗型式測試，。〇〇13)3:1.89- 1.92 (m，1H)，2.04-2.08 (m，1H)，2.18 (s，3H)，2.60-2.76 (m， 4H)，3.25-3.29 (m，1H)，3·53 (d，1H，卜14.3 Hz)，3.62 (d，1H， J=14.3 Hz)，3.64 (d，1H，J=13.9 Hz)，3.73 (d，1H，J=13.9 Hz)， 3.89 (s，6H)，3.95 (s，6H)，3.96 (s，6H)，7.20-7.21 (m，2H)， 7.23 (s，2H)，7.24 (s，2H)，7.61 (s，1H)，7.65 (s，1H)，8.59 (d， 1H，J=5.7 Hz)，8.60 (d，1H，J=5.3 Hz)。 製備實例15 合成l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶基]甲基]六氫吡啶 -4-羧醯胺：
7T氫外!：淀4-叛g盈胺（3 85毫克）及4-氯甲基_2-(3,4,5-三甲氧 基苯基Μ啶（881毫克）以如實例2之相同方法縮合，可生成 標題化合物呈白色針狀。 產率：1·〇1 克（87%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.70-1.88 (m, 4H)? 2.01-2.23 (m? 3H)，2.95 (d，2H，J=ll.〇 Hz)，3.56 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.98 (s，6H)，5.46 (d，2H，J=16.3 Hz)，7.21 (d，1H，J=5.0 Hz)，7.24 (s，2H)，7.64 (s，1H)，8.59 (d，1H，J=5.〇 Hz)。 製備實例16 合成3-胺基-l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六 氫吡啶三鹽酸鹽：
對1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六氫吡啶 叛酿胺（1 92毫克）在水（50毫升）及乙腈（50毫升）之混合溶 劑之溶液中，加入[雙（三氟乙醯氧基）碘]苯（323毫克）。混合 物在室溫下攪拌一夜再蒸發。在殘留物中加入飽和的碳酸 氫鈉水溶液，再以氯仿萃取。有機層以鹽水洗滌，在無水 石鎂:上乾燥並蒸發。所得之黃色糖漿再轉化成三鹽酸 鹽’可生成黃色粉末。標題化合物可在勿需進一步純化下 用於下一步驟。 產率：201毫克（理論量） 84732 -42- 200407141 製備實例17 合成2-(3，4,5-二甲氧基苯基）異於驗酸
對2-(3,4,5-三甲氧基苯基）異菸鹼酸乙酯（3·17克）於乙醇 (40毫升）之溶液中，加入10%氫氧化鉀（2.42克）。混合物在 室溫下攪拌5小時，再蒸發。加水至殘留物中，ρΗ值再調至 7。以過濾收集白色之標題化合物沉澱，且化合物勿需再純 化即可用於下一步驟。 產率：2.60克（90%)。 實例4 合成4-[2-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶-4-羰基胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶馬來酸
2-(3,4,5-三甲氧基苯基）異菸鹼酸（72毫克）及4-胺基 •l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）峨啶-4-基]甲基]六氫吡啶（in 亳克）以如實例1之相同方式縮合。可得標題化合物，呈馬 來酸鹽。 產率：173毫克（93%)。 iH-NMR (400 MHz，以馬來酸鹽測試，DMSO-d6)3: 1.82-1.94 84732 -43- 200407141 (m，2H)，2.03-2.08 (m，2H)，2.77-2.83 (m，2H)，3.20-3.27 (m， 2H)，3.79 (s，6H)，3.90 (s，12H)，4.00 (br，1H)，4.06 (s，2H)， 6.15 (s，2H)，7.36-7.38 (m，1H)，7.39 (s5 2H)，7.41 (s，2H)， 7.61-7.63 (m, 1H)? 7.90 (s? 1H)? 8.12 (s5 1H)5 8.27-8.32 (m? 1H)，8.67 (d，1H，J=4.9 Hz)，8.74 (d5 1H，J=5.1 Hz)。 製備實例1 8 合成4-[(2-硝基苯）續酿基胺基]_ 1 _[[2_(3三甲氧基苯基） 外匕淀-4-基]甲基]六氫p比淀：
4-胺基-l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六氳 吡啶（467¾克）及2-硝基苯績醯氯（244毫克）以如製備實例 1 0所述之相同方式縮合，可生成標題化合物。 產率：494毫克（91%)。 製備實例1 9 合成4-[N-(2-硝基苯）磺醯基-N_[[2-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡 咬-4-基]甲基]胺基三甲氧基苯基）吡啶_4-基] 甲基]六氫p比咬：
84732 200407141 4-[(2-硝基苯）磺醯基胺三甲氧基苯基）吡 淀-4-基]甲基]六氫吡啶（494毫克）及4-氯甲基·2_(3,4,5-三甲 氧基私基）ρ比淀（267毫克）以如實例2所述之相同方式縮合， 可生成標題化合物。 產率：443毫克（61%)。 實例5 合成1-[[2-(3,4,5 -三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基卜4-[[2_ (3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲胺基]六氫吡啶二延胡索 酸鹽：
4·[Ν-(2-硝基苯）續酿基4[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基㈣啶 _4·基]甲基]胺基]小[[2-(3,4,5^甲氧基苯基风啶_4-基]甲 基]六氫吡啶（443毫克）以如製備實例14之相同方式處理。在 轉化成二延胡索酸鹽後，可得到標題化合物。 產率：103毫克（24%)。
^-NMRGOOMHz，以自由態鹼測試，CDC 呵⑽释 2H)，2.l5(t，2H，i=1.lHz)，_ 1H), 2.82-2.85 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.78 (s, 6H) 3.89 (s 12H), 3.90 (s, 2H), 6.63 (s, 4H), 7.24 (d, 1H, j=4.9 Hz), 7.29 (d, 1H, J=4.9 Hz), 7.35 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.85 (s，1H), 8.53-8.56 (m，2H)。 84732 -45- 200407141 製備實例20 合成4-(乙氧羰基胺基三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫P比淀：
對1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶 -4-羧醯胺（528毫克）於乙醇（10毫升）及乙腈（10毫升）混合溶 劑之溶液，加入[雙（三氟乙醯氧基）碘]苯（884毫克）。混合物 在室溫下攪:摔一夜再蒸發。在殘留物中加入飽和的碳酸氫 鈉水溶液，並以氯仿萃取。有機層以鹽水洗，在無水硫酸 鎂上乾燥再蒸發。殘留物施加至矽膠管柱，並利用氣仿-甲 醇（20 : 1)為溶離劑純化，可生成標題化合物。 產率：566毫克（96%)。 lH-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.21 (t5 3H5 J=7.0 Hz)5 1.40- 1.51 (m，2H)，1.92 (d，2H，J=10.9 Hz)，2.15 (t，2H，J=l〇.9 Hz)， 2.78 (d，2H，J=11.6 Hz)，3.52 (br，3H)，3.87 (s，3H)，3.94 (s， 6H)，4·07 (q5 2H，J=7.0 Hz)，4.56 (br，1H>，7.17 (d，1H，J=4.9 Hz)，7.21(s，2H)，7.59 (s，1H)，8.56 (d，1H, J=5.1 Hz)。 製備實例21 合成4-(甲胺基）-1-[[2-(3，4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基] 六氫p比淀·· 84732 -46- 200407141
對氫化鋰鋁（100毫克）於無水THF(50毫升）之懸液，加入 4气乙氧羰基胺基）-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4-基]甲 基]六氫吡啶（566毫克）於無水丁11?(50毫升），在氬大氣下。 混合物再迴流一夜，之後冷卻。在混合物中加入飽和的氯 化銨水溶液，再以乙酸乙酯萃取。分出有機層，以鹽水洗， 於無水硫酸鈉上乾燥再蒸發。殘留物接受矽膠管柱層析， 利用氯仿-氨飽和的甲醇（9 ·· 1)可生成標題化合物，呈黃色 油。 產率：379毫克（78%)。 lH-NMR (400 MHz5 CDC13)6: 1.36-1.46 (m, 2H)5 1.89 (d? 2H, J=12.5 Hz)，2.10 (dt，2H，J=11.5 Hz，1.1 Hz)，2.35-2.43 (m， 1H)，2.43 (s5 3H)，2.86 (d，2H，J=11.6 Hz)，3.56 (s，2H)，3·9〇 (s，3H)，3.97 (s，6H)，7·21 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.24 (s，2H)， 7_64 (s，1H)，8·59 (d，1H，J=4.9 Hz)。 製備實例22 合成l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶基]甲基]_4_伸乙二 醇縮六氫峨淀嗣··
84732 -47- 200407141 伸乙二醇縮4-六氫吡啶酮（12·0克）及4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（12·3克）以如實例2所述之相同方式縮 合，可生成標題化合物。 產率：19.0克（理論量）。 i-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.68 (t，4Η，J=5.6 Ηζ)，2.48 (br， 4H)，3.50 (s5 2H)，3.82 (s，3H)，3·86 (s，4H)，3·88 (s，6H)，7.13 (d，1H，J=4.9 Hz)，7.17 (s，2H)，7.57 (s，1H)，8.51 (d，1H， 1=4.9 Hz) 〇 製備實例23 _ 合成l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶基]甲基]_4_六氫吡 啶酮：
對1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶基]f基]_4_伸乙二 每縮六氫吡啶酮（19.0克）於THF(200毫升）加入1 Μ鹽酸（2〇〇 毫升）。混合物在90°C下攪拌一夜，再以2 Μ氫氧化鈉中和， 並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗，在無水硫酸鈉上乾 丈果並条無。乂田的油知加至碎膠管柱上，利用氣仿_甲醇 (40 : 1)為溶離劑。收集含有產物之流份，並蒸發以生成標 題化合物。 產率：15.0克（75%)。 ^NMR (400 MHz，CDC13)5: 2.48 (t，4Η，J=6.1 Ηζ)，2.79 (t 84732 -48- 200407141 4H，J=6.0 Hz)，3.69 (s，2H)，3.89 (s，3H)，3.96 (s，6H)，7.24 (s， 2H)，7.26 (d，1H，J=4.9 Hz)，7·66 (s，1H)，8·62 (d，1H，J=4.9
Hz) 〇 製備實例24 合成l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]-4_六氫吡 咬酮：
4-六氫吡啶酮鹽酸鹽-水合物（3.07克）及4-氯甲基 -2-(3，4,5-三甲氧基苯基）吡啶（2.94克）以如實例2所述之相 同方式偶合，可生成標題化合物。 產率：3.55克（99%)。 製備實例25 合成4-(甲胺基）-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基] 六氫批淀：
對1-[[2-(3,4,5·三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]-4-六氫吡 啶酮（1·00克）於1，2_二氯乙烷（60毫升）之溶液，加入30%甲胺 於乙醇（750毫克）及三乙醯氧基氫硼化鈉（ι·66克）之溶液。混 84732 -49- 200407141 合物在室溫下攪拌3小時，再加入少量水並蒸發。水加至殘 留物中，再以氯仿萃取。有機層以鹽水洗滌，在無水硫酸 #3上乾燥，並蒸發。殘留物接受矽膠管拄層析，利用氯仿_ 甲醇（40 : 1)可生成標題化合物。 產率· 640毫克（62%)。 製備實例26 合成3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苯甲酸乙酯：
3,4,5-三甲氧基苯基硼酸（3.7克）及3-溴苯甲酸乙酯（4.02 克）以如製備實例1所述之相同方式縮合，以生成標題化合 物。 產率：5.09克（92%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.42 (t, 3H? J=7.1 Hz)? 3.90 (s5 3H)，3.94 (s，6H)，4·41 (q，2H，J=7.1 Hz)，6.79 (s，2H)，7.50 (t， 1H5 J=7_8 Hz)，7.73 (dt，1H，J=7.1 Hz，1·5 Hz)，8_01 (dt，1H， 1=7.8 Hz，1.4 Hz)，8.23 (t，1H，J=1.8 Hz)。 製備實例27 合成3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苯甲酸：
3-(3,4,5-三甲氧基苯基）笨甲酸乙酯（1.19克）以製備17之 84732 •50- 200407141 相同方式處理，可生成標題化合物。 產率·· 986毫克（91%)。 實例6 合成‘[N-甲基_N_[3_(3,4,5_三甲氧基苯基）]苯醯胺基 [[2_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶基]甲基]六氫吡啶二鹽酸 魑：
_(3,4,5-三甲氧基苯基）苯甲酸（1〇3克）及4_(甲胺基）_Ν [[2_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六氫吡啶（1.32克） 以如貫例1之相同方式縮合。自由態胺轉化成二鹽酸鹽後， 可得標題化合物。 產率：1.44克（57%)。 H-NMR (400 ΜΗζ，以二鹽酸鹽測試，DMS〇-d60: ! 89 ㈠， 2H，J-11.7 Hz)，2.54-2.62 (m，2H)，2.89 (s，3H)，3.09 (t，2H， J-12.7 Hz)，3.43 (d，2H，J=14.4 Hz)，3.76 (s，3H)，3.78 (s，3H)， 3.88 (s，6H)，3.91 (s，6H)，4.34 (br，3H)，6.91 (s，2H)，7.33 (d， 1H，J-7.6 Hz)，7.47-7.51 (m，2H)，7.54 (s，2H)，7.60 (s，1H), 7.71 (d, 1H, J=7.8 Hz)5 8.55 (s5 1H)5 8.68 (d5 1H5 J=5.1 Hz) 〇 實例7 合成4-[N-甲基例5_(3,4,5-三甲氧基苯基风淀冬基]甲基] 胺土] [[2 (H5-二甲氧基苯基）?比p定基]甲基]六氩峨 84732 -51- 200407141 啶二延胡索酸鹽：
4-甲胺基-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基>比淀_4_基]甲基]六 氫p比淀（135毫克）及3-氯甲基-5-(3,4,5·三甲氧基苯基）p比淀 (10 7毫克）以如實例2之相同方式縮合。自由悲驗轉化成一延 胡索酸鹽後，可得白色粉末之標題化合物。 產率：180毫克（58%)。 iH-NMR (400 MHz，以自由態驗測試，CDCl3)S· i·69’1·73 (m， 2H)，1.82-1.85 (m，2H)，2.03-2.08 (m，2H)，2·25 (s，3H)， 2.48-2.51 (m，1H)，2·97-2·99 (m，2H)，3·56 (s，2H)，3·67 (s5 2H)，3.90 (s，3H)，3.91 (s，3H)5 3.94 (s，6H)，3.98 & 6H)，6.76 (s，2H)，7.22 (d，1H，J=5.1 Hz)，7·24 (S，2H)，7·62 (s，iH)， 7.80 (s，1H)，8.50 (d，1H，J=2.0 Hz)，8·60 (d，1H，J==4.3 Hz)， 8·69 (d，1H，J=5.1 Hz) 〇 製備實例28 合成1-溴-4-氣-3,5-二甲氧基苯：
MeO
CI
Br 溴 亞硝酸鈉（97毫克）於水（2.0毫井）之溶液逐滴加至4_ 84732 -52- 200407141 -2,6-二甲氧基苯胺（232毫克）於6·0 Μ鹽酸鹽（2.5毫升）之冰 冷懸液中。在冰中攪拌30分鐘後，加入氯化銅（495毫克）於 :辰鹽(2 ·0愛升）之溶液。反應混合物在室溫下攪拌3〇分 鐘’再於100 °C下2小時，再以乙酸乙酯萃取。有機層以飽 和的奴酸氫鈉水落液及水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸 發。殘留物接受矽膠管柱，利用己烷_乙酸乙酯（1〇:丨）為溶 離劑，可生成標題化合物，呈白色粉末。 產率：230毫克（92%)。 製備實例29 合成4-氯-3,5-二甲氧基苯基_酸
Β(〇Η)2 在歲大氣下，對授拌在乾冰-甲醇浴之無水Thf(2毫升）逐 漸加入1.57 Μ正丁基鋰於己烷（〇·8毫升）之溶液，之後逐滴 加入於操水THF(2^升）之ι_溴_4-氯_3,5_二甲氧基苯（160毫 克）溶液。混合物在乾冰-甲醇浴中攪拌2〇分鐘後，加入硼酸 三異丙酯（0.18毫升），混合物另外再攪拌2〇分鐘。反應混合 物在室溫下攪拌1小時，pH值再以4 ]^鹽酸調至3。混合物 在〇°C下攪拌1小時，再以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗 滌，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸發。殘留物自乙酸乙酯_己烷 中再結晶，可生成標題化合物，呈白色粉末。 產率·· 90毫克（66%)。 製備實例30 84732 -53- 200407141 合成2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）異菸鹼酸乙酯：
4-氯-3,5-二甲氧基苯基晒酸（7.45克）及2-氯異菸鹼酸乙 酉旨（6.39克）依製備實例1之相同方式縮合，可生成標題化合 物。 產率：8.55克（77%)。 ^-NMR (400 MHz5 CDG13)5: 1.45 (t5 3H? J=7.3 Hz), 4.03 (s, 6H)，4.45 (q，2H，J=7.3 Hz)，7.32 (s，2H)，7.80 (d，1H，J=5.1 Hz)，8.27 (s，1H)，8.83 (d，1H，J=5.0 Hz)。 製備實例3 1 合成2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）異菸鹼酸：
2-(4-氣-3,5-二甲氧基苯基）異菸鹼酸乙酯（8.55克）於乙醇 (80毫升）之溶液，加入2 Μ氫氧化鈉（1〇〇毫升）。混合物迴流 3 〇分鐘並蒸發。水層以1 Μ鹽酸中和，沉澱物溶於乙酸乙酯 -THF(3 : 1)混合溶劑中。在無水硫酸鈉上乾燥後，溶劑蒸 發可生成標題化合物。 產率：7.20克（92%)。 h-NMR (400 MHz，CDC13)3: 4.02 (s，6H)，7.34 (s，2H)，7.83 (d，1H，J=4.9 Hz)，7.84 (s，1H)，8.82 (d，1H，J=4.9 Hz)。 84732 -54- 200407141 製備實例32 合成2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）-4-基甲基峨違：
對2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）異菸鹼酸（7.20克）及三乙胺 (5.6毫升）於丁1^(70毫升）之冰冷溶液，加入氯甲酸乙酿（28 毫升）。混合物在室溫下攪拌1小時，再過濾。在濾液中加 入氫硼化鈉（1 ·25克）於水（4毫升）之溶液。混合物在室溫下再 攪拌另1小時，再蒸發。加水至殘留物再以氯仿萃取。有機 層以鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸發。殘留物接受 矽膠管柱層析，利用氯仿-甲醇（20 : 1)再以氯仿：甲醇（丨5 : 1)可生成標題化合物。 產率：4.10克（60%)。 !H>NMR (400 MHz, CDCl3+DMSO-d6)8: 4.01 (s? 6H)? 4.76 (s? 2H)，7.20-7.35 (m，3H)，7.78 (s，1H)，8·62 (s，1H)。 製備實例33 合成2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基氯甲基吡啶：
2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）-4-羥基甲基吡啶（41()克）以 如製備實例3之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：4.20克（96%)。 84732 -55- 200407141 !Η-ΝΜΚ (400 MHz, CDC13)6: 4.02 (s, 6H), 4.63 (s, 2H), 7.26 (S5 2H), 7.29 (d, 1H, J=4.9 Hz), 7.72 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, )=4.9 Hz)。 製備實例34 合成W[2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）,比κ基]甲基]六氯?比 啶-4-羧醯胺··
-3,5-二甲氧基苯 同方式偶合，可 六氫吡啶叛醯胺（3〇1毫克）及2_(4·氯 基）-4-氯甲基吡啶（600毫克）以如實例2之相 生成標題化合物。 產率·· 743毫克（95%)。 'H-NMR (400 MHz? CDC13)5: 1.75-1 〇n •y〇 (m，4Η)，2.07-2.25 (m， 3H)? 2.94 (d? 2H? J=11.6 Hz)3 3.57 (s 2m d n., 、b，W)，4.〇2(s，6H)，7.24- 7.31 (m，3H)，7.67 (s，1H)，8.61 (d，iH，J==5 i Hz)。 製備實例35 合成l-[[2-(4-氯-3,5-二甲氧基笨基）峨啶_4·基]甲基]_4_(乙 氧羰基胺基）六氫吡啶：
〇L NHC〇2Et 84732 -56- 200407141 l-[[2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶 •4-羧醯胺（743毫克）以如製備實例20所述之相同方式處 理，可生成標題化合物。 產率：887毫克（理論量）。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.24 (t5 3H, J=7.1 Hz), 1.43-1·59 (m，2H)，1.96 (d，2H，>ΐι·4 Hz)，2.19 (t，2H，J=11.0 Hz), 2.82 (d，2H，J=11.5 Hz)，3.56 (s，2H)，4.02 (s，6H)，4.10 (q，2H， J=7.1 Hz)，7.26 (s，2H)，7.66 (s，1H)，7.71 (dd，1H，J=5.6 Hz， 1.0 Hz)，8.6 (dd，1H，J=4.9 Hz，0·5 Hz)。 製備實例36 合成l-[[2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]_4-甲 胺基六氫吡啶：
1-[[2-(4_氯-3,5-二甲氧基苯基比咬基]甲基]（乙氧 羰基胺基）六氫说啶（887毫克）以如製備實例21之相同方戈 處理，可生成標題化合物。 產率：195毫克（27%)。
J=12.3 Hz)，2.11 (t，2H，J=9.4 Hz)，2.38-2.45 (m，1H)，2.44 (s 3H)，2.87 (d，2H，J=10.7 Hz)，3.57 (s，2H)，4·〇2 (s，6Η; 7.23-7.29 (m，3H)，7.68 (s，1H)，8.61 (d，ih，J=4.9 fjz) 84732 -57- 200407141 實例8 合成l-[[2-(4-氯-3,5 -二甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基] [N-[[2_(4·氣_3,5_二甲氧基苯基>比啶_4·基]f基]-N-f胺基] 六氫吡啶四鹽酸鹽：
1-[[2-(4-氯-3,5-一甲氧基苯基）吡啶基]甲基]_4_甲胺 基-六氫峨淀（195毫克）及2_(4_氯_3,5_二甲氧基苯基）-4_氯 甲基吡啶(152毫克)以如實例2之相同方式縮合。所得之自由 態鹼轉化成四鹽酸鹽，可生成黃色粉末 產率：300毫克（75%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.6〇.i Qn , U90 (m5 4H)，2.06 (t，2H，
J=11.7 Hz)，2.26 (s，3H)，2.45-2 5W 05 (m5 1H)5 2.97 (d, 2H? J=11.3 Hz)，3.57 (s，2H)，3.67 (s，2H、λ λ, ZH)，4.01 (s，6H)，4 〇2 (s， 6H)，7.24-7.28 (m，6H)，7.65 (s，1H) 7 … Λ 7·67 (s，1H)，8.61 (d，1H， J-5.4 Hz)，8.62 (d，1H，J=5.4 Hz)。 製備實例37 合成M對位-甲氧苯胺基）•三曱氧基苯基）Μ 一 4-基]甲基]-六氫吡啶：
84732 -58- 200407141 對l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 啶酮（2.17克）於甲苯（40毫升）之溶液，加入對位-甲氧苯胺 (900毫克）及分子篩4Α(6·0克）。混合物迴流一夜’再過濾並 將過濾液蒸發。殘留的油溶於乙醇（40毫升）再加氫硼化鈉 (276毫克）。混合物在室溫下攪拌2小時，再於真空下濃縮。 殘留物溶於乙酸乙酯，以鹽水洗，在無水硫酸鈉上乾燥再 蒸發。殘留的油接受矽膠管柱層析，.利用氯仿甲醇（5〇 : U 可生成標題化合物為黃色無晶形。 產率·· 1·56克（55%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13)6: 1.48 (br? 2H), 2.05 (br, 2H)? 2.20 (br, 2H), 2.86 (br5 2H), 3.23 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.74 (s,
2H，J=9.0 Hz)，7.22 (d, 1H，4 1H)，8.59 (d，1H，J=4.9 Hz)。 製備實例38 三甲氧基笨基)菸♦酸乙酯： 合成2-(3,4,5-三甲氳甚贫i、 3,4,5-
，，-二甲氧基苯基_酸（ (608毫克）以如製備實例1之相 94毫克）及2_氯於鹼酸乙酯 1同方式反應，可生成標題化合 84732 -59. 200407141 產率：799毫克（77%)。 'H-NMR (400 MHz? CDC13)5: 1.1〇 (t? 3H? J=7.2 Hz)5 3 89 (§ 9H)，4.19 (q，2H，J=7.2 Hz)，6.79 (s，2H)，7.34 (dd，1H，8 Hz，4.8 Hz)，8.06 (dd，1H，J=7.8 Hz，1.7 Hz)，8 75 (dd J=4.8Hz, 1.7Hz)〇 H， 製備實例39 合成3-羥甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶：
〜1(3,4,5_三甲氧基苯基）菸鹼酸乙酯（468毫克）以如製備 只例2之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：293毫克（72%)。 H'NMR (400 MHz, CDC13)5: 3.90 (s? 9H)5 4.72 (s? 2H)5 6.83 (s，2H)，7.32 (dd，1H，J=7.9 Hz，4·8 Hz)，7.92 (dd，1H，J=7 9 Ήζ，17 Hz)，8.62 (dd，1H，J=4.8 Hz，1.7 Hz)。 製備實例40 合成夂氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶： OMe °χ \ jfC， 3 、声 趣甲基_2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（293毫克）以如製 请焉例3之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：311毫克（理論量）。 84732 200407141 實例9 合成4侧4-甲氧苯基叫㈣仏三甲氧基苯基风淀_3 -請基]胺基]小[[2_(3,4,5_三甲氧基苯細淀_4_基]甲基] 六氫P比淀三鹽酸鹽：
對4-(對位-甲氧苯胺基）-丨^^ — ^七^三甲氧基苯基^比啶 -4-基]甲基]六氫吡啶（139毫克）及氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧 基苯基）吡啶（114毫克）於乙腈（5毫升）之溶液，加入碳酸鉀 (83毫克）及碘化鉀（63毫克）。混合物在70°C下攪拌一夜再蒸 發。殘留物溶於氯仿，以水及鹽水洗，在無水硫酸鎂上乾 燥並蒸發。殘留的油施加至矽膠管柱’利用二乙it -甲醇 (20 : 1)為溶離劑。所得之自由態鹼轉化成三鹽酸鹽，可生 成標題化合物，呈黃色粉末。 產率：16毫克（8%)。 iH-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDC13)5·· 1·60 (br5 2H)， 1.77(br，2H)，2.09 (br，2H)，2.93 (br，2H)，3.45 (br，1H)，3·54 (s，2H)，3·73 (s，3H)，3.90 (s，6H)，3.91 (s，6H)，3.96 (s，6H)， 4·34 (s，2H)，6.65 (d，2H，J=9.0 Hz)，6.71 (s，2H)，6.74 (d，2H， J=9.0 Hz)，7.16-7.19 (m，2H)，7·22 (s，2H)，7.55 (s，1H)，7·79 (d，1H，J=7.0 Hz)，8.50 (br，1H)，8.58 (d，1H，J=4.9 Hz)。 84732 -61 - 200407141 實例ίο 合成4-[N-(4-甲氧苯基）η』c UA(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶 -4-基]甲基]胺基]-l-[[2-(3 4 5 -田斤# V，4，弘二甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲 基]六氫说淀三鹽酸鹽：
4-(對位-甲氧苯胺基>]^汀2 基]甲基]六氫料（1.56克）及4_氯甲=甲氧基苯基）核·4· 基风淀（1.08克）以如實例9之相同、土 2·(3,4,5·三甲氧基苯 色油轉化成三鹽酸鹽，可生d切合。自由態驗之黃 產率：1·17克(40%)。 王只色粉末之標題化合物。 h-NMR (400 MHz，以自由態鹼 4m ? ΛCDcib)5: 1.68-1.97 (m, 4H)，2.09-2.23 (m，2Η)5 2·98 (br5 2m ^3H)53.S9(s,3H),3.90(s,3H) ^ 仏 Ο, 2H)，6.74 (d，2H，；=9_2 H . 3 (S，6H)，3.96 (S，6H)， 2H), ,16-,21 (m, 2H)j ；}；；- J=9, HZ), 7·6〇 (S，1H)，8.54 (d’ 1H，J=5.1 Hzh (S，2H)，7.57 (S，1H)， 製備實例41 ^.59 (d, 1H, J=4.9Hz)〇 合成3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄醇： 84732 -62- 200407141
以製備如實 3-(3，4,5-二甲氧基表基）苯甲酸乙酉旨（5 ·〇9克） 例2之相同方式處理，可生成標題化合物。 ” 產率：4·25 克（97%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.87 (t, 1H, J=6.〇 Hz), 3>89 (g 3H), 3.92 (s, 6H), 4.76 (d, 1H, J=5.6 Hz), 6.77 (s, 7.34
1H, J=7.4 Hz), 7.42 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J=7.6 Hz) 7·55 (s，1H)。 Z 製備實例42 合成3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基氯：
3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄醇（1.21克）以如製備實例3之相 同方式處理，可生成標題化合物。 產率：893毫克（69%)。 tNMR (400 MHz，CDC13)3·· 3.87 (s，3H)，3.90 (s，6H)，4.62 (s，2H)，6.75 (s，2H)，7.33 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.39 (t，1H， J=7.7 Hz)，7.48 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.54 (s，lH)。 實例11 合成4-[N-(4-甲氧苯基）-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）笮基]胺 84732 -63- 200407141 基]1 [0(3,4,5-二甲氧基笨基）峨“基]甲基]六氫说淀 二鹽酸鹽：
M對位-甲氧苯胺基H-[[2-(3从三甲氧基苯基风淀·4_ 基]甲基]六氫⑽⑽毫克）及3_(3,4,5_三甲氧基苯基）事基 氣（m毫克）以如實例9之相同方式縮合。自由態驗之黃色油 轉化成二鹽酸鹽’可生成呈黃色粉末之標題化合物。 產率：52毫克（22%)。 h-NMRGOOMHz，呈自由態鹼測試，CDci3)& i 771 92加, 5H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.72 (s，3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s5 6H), 3.90 (Sj 3H), 3.96 (s, 6H), 4.47 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.74-6.83 (m, 4H), 7.20 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.23 (s, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.33 (t, 1H, J=7.4
Hz), 7.38 (d, 1H, 1=8.7 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.1 Hz)。 製備實例43 合成6-(3，4,5 -三甲氧基苯基）於驗酸乙酉旨：
84732 -64- 200407141 M，5-三甲氧基苯基蝴酸⑴^幻及卜氯於驗酸乙叫^ 克）以如製備實例1所述之相同方式偶合可生成標題化合 物。 產率：1.42克（82%)。 W-NMR (400 MHz，CDC13)5·· 1.43 (t，3H，J=7.2 Hz)，3.92 (s， 3H)，3.98 (s，6H)，4.44 (q，2H，J=7.2 Hz)，7.32 (s，2H)，7.76 (d， iH，J=8.3 Hz)，8.33 (dd，1H，J=8.2 Hz，2.2 Hz)，9.26 (d，1H， J=2.2 Hz)。 ’ 製備實例44 合成5-羥甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶··
6-(3,4,5-三甲氧基苯基）菸鹼酸乙酯（658毫克）以如製備 實例2之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：482毫克（85%)。 lH-NMR (400 MHz，CDC13)5: 3.91 (S，3H)，3.97 (s，6H)，4·76 (s，2Η)，7.23 (s，2Η)，7·68 (d，1Η，J=7.4 Ηζ)，7.78 (dd，ijj J==7.4 Hz，2·3 Hz), 8.63 (d，1H，J=2.3 Hz)。 製備實例45 合成5_氯甲基- 2-(3，4,5-三甲氧基苯基）说淀：
84732 -65- 200407141 5-羥丙基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（685毫克）以如製 備實例3之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：717毫克（理論量）。 實例12 合成4-[N-(4-甲氧苯基）_N_[[2_(3,4,5_三曱氧基苯基）吡啶 -5-基]甲基]胺基]-W[2-(3,4,5-三甲氧基苯基风啶冬基]甲 基]六氫吡啶三鹽酸鹽：
4-(對位-甲氧丰胺基三甲氧基苯基）说啶-4_ 基]甲基]六氫说淀（139毫克）及5.氯T基_2_(3,4,5_三甲氧基 苯基风淀（U4毫克）以如實例9之相同方式縮合。黃色油狀 之自由態驗轉化成三鹽酸鹽，可生成黃色粉末之標題化合 物。 產率：13毫克（5%)。 lH-NMR (構 MHZ，以自由態驗測試，CDCl3)S: i_76 (br，2H) 88 (br, 2H), 2.14 (br, 2H), 2.97 (br, 2H), 3.51 (br, 1H), 3.57 (s, 2H),3.73 (s,3H),3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 3-96 (s,6H), 4.42 (s,2H),6.7S(br,4H)57.2〇(brj3H)j7 23 (s5 2H), 7.57-7.70 (m, 3H), 8.58-8.60 (m, 2H) 〇 製備實例46 84732 -66- 200407141 合成5-(3,4,5-三甲氧基苯基）菸鹼酸乙酯：
90 9l (s， 44 r^l.8 3,4,5-三甲氧基苯基_酸（6.36克）及5_溴菸鹼旗 物 克）以如製備實例1之相同方式反應，可生成標癯犯0 產率：7.19克（76%)。 1 3 'H-NMR (400 MHz? CDC13)5: 1.44 (t, 3H? J=7.1 3H)，3.95 (s，6H)，4·46 (q，2H，J=7.1 Hz)，6·79 (s，2H)，乏 !Η，J=2.1 Hz)，8.96 (d，1H，J=2.1 Hz)，9·18 (山 1H，
Hz)。 製備實例47 合成3-羥甲基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶：
5-(3,4,5-三甲氧基苯基）菸鹼酸乙酯（7丨9克）依製備實例之 之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：3·83 克（61%)。 H’NMR (400 MHz，CDC13)5: 3.88 (s，3Η)，3.89 (s，明）4 % (br，1H)，4.80 (s，2H)，6.72 (s，2H)，7·89 (t，1H，jy 2 g HZ) U7 (d，1H，J=2.1 Hz)，8·63 (d，1H，J=2.2 Hz)。 ， 製備實例48 84732 -67- 200407141 合成3-氯甲基_5-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶：
3-¾甲基乃-^/一-三甲氧基苯基彡吡啶仏“克彡以如製備 實例3之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：1·97克（65%)。
^-NMR (400 MHz, CDG13)5: 3.90 (s? 3H)5 3.94 (s5 6H)5 4.67 (s, 2H)? 6.75 (s5 2H)5 7.87 (t5 1H5 J=2.1 Hz)5 8.59 (d5 iH J=2.0 Hz)，8.76 (d5 1H，J=2.1 Hz)。 ’ ’ 實例13 合成4-[N-(4-甲氧苯基）-N_[[5_(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶 -3-基]甲基]胺基>1-[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶基]甲 基]六氫吡啶三鹽酸鹽：
4-（對位-甲氧苯胺基）-Η[2_(35455_三甲氧基苯基）吡啶 基]甲基]六氫吡啶（139毫克）及3-氯甲基_5_(3,4,5_三甲氧基 冬基）吡哫（114毫克）以如實例9之相同方式縮合。自由態鹼 之黃色油可轉化成三鹽酸鹽，可生成為黃色粉末之標題化 84732 -68- 200407141 合物。 產率：14毫克（5%)。 ^-NMR (400 MHz,以自由態鹼測試，CDC13)S: 1.73-1.75 (m， 2H)，1.88 (d，2H，J=11.3 Hz)，2.13 (t，2H，J=11.3 Ηζ)，2·96 (d， 2H，J=ll.5 Hz)，3.50 (br，1H)，3.55 (s，2H)，3.72 (s，3H)，3.88 (s，3H)，3.89 (s，9H)，3.96 (s，6H)，4.45 (s，2H)，6_65 (s，2H)， 6·76 (d，2H，J=9.6 Hz)，6.80 (d，2H，J=9.4 Hz)，7.20 (d，1H， ^5.3 Hz)，7.22 (s，2H)，7.59 (s，1H)，7.67 (s5 1H)，8·50 (s，1H)， 8·59 (d，1H，J=4.7 Hz)，8.62 (s，1H) q 製備實例49 合成2,6-二甲氧基-4-碘酚：
對5-碘三甲氧基苯（3·2克）於1，2·二氯乙烷（40毫升） 之溶液中，加入氯化鋁（1.6克）。混合物在60°C下攪拌4小時 再蒸發。殘留物溶於1 Μ氫氧化鈉水溶液，再以乙醚洗滌。 水層再酸化，並以氯仿萃取。有機層以鹽水洗，在無水硫 酸鎂上乾燥及蒸發以生成標題化合物為白色晶狀粉末。 產率·· 1.0克（31%)。 製備實例50 合成1，3-二甲氧基-5-碘-2-異丙氧基苯：
84732 -69- 200407141 對2,6-二甲氧基琪酚（1·〇克）及碳酸鉀（938毫克）於〇]^1? (10毫升）之懸液，加入異丙基蛾（5 07微升）。混合物在60 °C 下攪拌3小時再蒸發。加乙酸乙酯及水至殘留物中，分出有 機層，以鹽水洗，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸發。殘留物施 加至矽膠管柱，利用己烷-乙酸乙酯（5 ··丨）為溶離劑，可生 成標題化合物。 產率·· 788毫克（72%)。 製備實例5 1 6成3，5 -—甲氧i基·4_兴丙氧基苯基蝴酸：
Β(0Η2) 1，3-二甲氧基_5_破-2-異丙氧基苯（2·25克）以製備實例27 之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：1.23 克（74%)。 製備實例52 &成2-(3,5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基）異於驗酸乙酯：
對3,5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基_酸（丨.23克）及2-氯異 終驗酸乙酯（〇·95克）之溶液中，以製備實例1之相同方式縮 合’可生成標題化合物。 產率：1.57克（89%)。 84732 -70- 200407141 A-NMR (400 MHz，CDC13)5: 1.33 (d，6H，J=4.9 Hz)，1.44 (t， 3H，J=7.1 Hz)，3.95 (s，6H)，4·42-4·49 (m，3H)，7.29 (s，2H)， 7·75 (dd，1H，J=4.9 Hz，1.4 Hz)，8.24 (s，1H)，8·80 (d，1H， J==4.9 Hz)。 製備實例53 合成2-(3,5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基）-4-羥甲基吡啶：
2-(3,5-二甲氧基-4-異丙氧基苯基）異菸鹼酸乙酯（ι·57克） 以如製備實例2所述之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：1.27克（92%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.32 (d? 6H, J=6.1 Hz)? 3.93 (s5 6H)，4·45 (五峰，1H，J=6.1 Hz)，4.81 (s，2H)，7.20 (d，1H， J==5.1 Hz)，7.23 (s，2H)，7.68 (s，1H)，8.62 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例54 合成4-氣甲基-2-(3，5-二甲氧基-4-異丙基苯基）吡啶：
2_(3,5-二甲氧基-4-異丙氧苯基）-4-羥甲基吡啶（149克） 以如製備實例3之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：1.33 克（84%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.32 (d? 6H, J=6.2 Hz)5 3.94 (s, 84732 -71 - 200407141 6Η)，4·45 (五峰，1H，J=6.1 hz)，（61 (s，2H)，7.23-7.26 (m， 3H)，7 69 (s，1H)，8.66 (d，ih，i Hz)。 製備實例55 合成l-[[2-(3,5-二甲氧基異丙氧苯基）吡啶基]甲 基]-4-伸乙二醇縮六氫p比咬_ :
4-氯甲基-2-(3,5-二甲.氧基-4-異丙氧苯基）吡啶（643毫克） 及伸乙二醇縮4-六氫吡啶酮（287毫克）以如實例2之相同方 式偶合，可生成標題化合物。 產率：818毫克（95%)。 lH-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.32 (d5 6H, J=6.1 Hz), 1.78 (t5 4H，J=5_7 Hz)，2.57 (br，4H)，3.49 (s，4H)，3.59 (s，2H)，3.94 (s，6H)，4.44 (五辛，1H，J=6.1 Hz)，7.21 (d，1H，J=5.1 Hz)， 7·23 (s，2H)，7.65 (s, 1H)，8.59 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例56 合成l-[[2-(3,5 -二甲氧基-4-異丙氧苯基）p比淀_4_基]甲 基]-4-六氫此淀酮：
1-[[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙氧苯基）11比淀-4-基]甲基]-4-伸乙二醇縮六氫吡啶酮（8 1 8毫克）以如製備實例23之相同方 84732 -72- 200407141 式處理，可生成標題化合物。 產率：717毫克（98%)。 h-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.32 (d，6H，J=6.2 Hz)，2.50 (t， 4H，J=6.1 Hz)，2.81 (t，4H，J=6.1 Hz)，3.69 (s，2H)，3.95 (s， 6H)，4.45 (五峰，1H，J=6.2 Hz)，7·24 (s，2H)，7.25-7.27 (m， 1H)，7.68 (s，1H)，8.63 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例57 合成4-(對位-甲氧苯胺基）-1-[[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙氧苯 基）外1：淀-4 -基]甲基]六氫峨淀：
NH
Me 〇 l-[[2-(3,5-二甲氧基-4-異丙氧苯基）吡啶-4-基]甲基]-4-六氫吡啶酮（350毫克）及對位-甲氧苯胺（123毫克）以如製備 實例37之相同方式縮合，可生成標題化合物。 產率：307毫克（69%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.32 (d5 6H5 J=6.3 Hz), 1.46-1.52 (m，2H)，2.00-2.24 (m，2H)，2.22 (t，2H，J=ll.l Hz)，2.86 (d，2H，J=12.1 Hz)，3.18-3.28 (m，1H)，3.58 (s，2H)，3.74 (s， 3H)，3.94 (s，6H)，4.40 (五峰，1H，J=6.3 Hz)，6.58 (d，2H， J=6.6 Hz)，6·78 (d，2H，J=6.6 Hz)，7·20 (d，1H，J=5.1 Hz)， 7·24 (s，2H)，7.64 (s，1H)，8.59 (d，1H，J=5.1 Hz)。 實例14 84732 -73 - 200407141 泛成1·[[2-(3,5 -二甲氧基-4-異丙氧苯基）峨唉其]甲 基]·4、[Ν-[[2-(3,5-二甲氧基+異丙氧苯基风啶_4_^]甲 基]-Ν、（4-甲氧苯基）胺基]六氫吡啶三鹽酸鹽：
對位-甲氧苯胺基二甲氧基-4_異兩氧笨美） p比咬<基]甲基]六氫吡啶（307毫克）及4_氯甲基_ ^ 甲氧基-4-異丙氧苯基）外I：淀（201毫克）以如實例9之相门、 式縮合。所得之自由鹼基轉化成三鹽酸鹽，可生成標題万 合物為黃色粉末。 , 產率·· 230毫克（46%)。
'H^NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.31 (d3 6H, J=3.3 Hz)? 1.32 ((J 6H，J=6.8 Hz)，1.70-1.92 (m，4H)，2.10-2.20 (m，2叫’ 2.92-3.01 (m，2H)，3·56 (s，2H)，3.73 (s，3H)，3·85-3·95 (m 旧），3·9〇 (s，6H)，3·93 (s，6H)，4.39-4.49 (m，4H)，6·73 (d J=4.g Hz), 6.78 (d, 2H, J=4.8 Hz), 7.14 (s, 2H), 7.l5-7.2〇 (m
2H), 7·23 (s，2H)，7.58 (s，1H), 7.60 (s，1H)，8.53 (d，1H J:==5.1 Hz)，8.58 (d，1H，J=5.1 Hz)。 ’ 製備實例58 合成4-苄胺基-l_[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4_基p甲烏] κ氫p比淀： 84732 74- 200407141
α Ν 1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]-4-六氫吡啶 酮（1·40克）及芊胺（〇·51克）以如製備實例37所述之相同方式 縮合，可生成標題化合物，呈黃色無晶形。 產率：1·20克（68%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.40-1.60 (m5 2H), 1.88-2.09 (m5 5H)，2·54 (br，1H)，2.82-2.85 (m，2H)，3.52 (s，2H)，3·80 (s， 2H)，3.89 (s，3H)，3.95 (s，6H)，7.18-7.31 (m，8H)，7.64 (s，1H)， 8.57 (d，1H，J=5.1 Hz) 〇 實例15
叶匕症四鹽酸鹽：
4-芊胺基-1-[[2·(3,4,5-三 氫吡啶（I34毫克）及3_氯， (114耄克）以如實例9之相同 三甲氧基苯基）吡啶-4-基]f基]六 氯Ρ基·2·(3,4,5_三f氧基苯基）吡啶 相同方式縮合。所得的自由態鹼轉化 84732 200407141 成四鹽酸鹽，可生成標題化合物呈黃色粉末。 產率：43毫克（17%)。 W-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDC13)3: 1_63 (br，4H)， 187 (br，2H)，2.39 (br，1H)，2.88 (br，2H)，3.49 (s，2H)，3.57 (s，2H)，3.68 (s，2H)，3·86 (s，6H)，3.88 (s，3H)，3·90 (s，3H)， 3.96 (s，6H)，6.60 (s，2H)，7.17 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.22-7.29 (m，8H)，7.56 (s，1H)，8·02 (d，1H，J=8.0 Hz)，8.50 (d，1H， J=6.4 Hz)，8.58 (d，1H，J=5.1 Hz)。 實例16 合成4-[N-苄基-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基] 胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4-基]甲基]六氫吡 啶四鹽酸鹽：
4-苄胺基-l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六 氯峨淀（23〇毫克）及心氯甲基_2_(3,4,5_三曱氧基苯基风啶 (158毫克）依實例9之相同方式縮合。自由態鹼之黃油可轉化 成四鹽酸鹽，其可生成標題化合物呈黃色粉末。 產率：172毫克（47%)。 H-NMR (4GG MHz，以自由態驗測試，CDCl3)5:丨69 1 85⑽ 4H)，1.93-1.99 (m，2H)，2.56 (br，1H)，2·93_3·00 (m，2H)，3·51 84732 -76- 200407141 (S，2H)，3.71 (s，2H)，3.74 (s，2Η)，3·9〇 (s，6H)，3.96 (s，6H)， 7.18-7.32 (m? 9H)5 7.38 (d? 2H, J=7.1 Hz)? 7.59 (s, 1H)? 7.68 (s’ 1H)，8·56 (d，1H，J=5.1 Hz)，8.60 (d，1H，J=5.1 Hz)。 實例17 口成4-[N-卞基·Ν_[3·(3,4,5•三甲氧基苯基）爷基]胺 基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶基]甲基]六氫吡啶 三鹽酸鹽：
4下胺基-ΐ_[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六 虱吡哫（134毫克）及3_(3,4,5_三甲氧基苯基）苄基氯（114毫克） 以如5例9之相同方式縮合。自由態驗之黃色油可轉化成三 鹽酸鹽’可生成標題化合物，呈黃色粉末。 產率·· 47毫克（18%)。 iH-NMR (400 ΜΗζ，以自由態鹼測試，CDC13)S: 1.70-1.86 (m， 4H)，1.96 (br，2H)，2·59 (bi*，1H)，2.94 (br，2H)，3.51 (s, 2H)， 3.70 (s，2H)，3·74 (s，2H)，3·89 (s，3H)，3·90 (s，3H)，3.92 (s， 6H)，3.96 (s，6H)，6.75 (s，2H)，7.18-7.30 (m，6H)，7·35-7·40 (m5 5H)，7.56 (s，1H)，7.60 (s，1H)，8·58 (d，1H，Ju Hz)。 實例18 合成4-[N-宇基-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）外1：淀-5_基]甲基] 84732 -77- 200407141 胺基]-卜[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六氫吡 啶四鹽酸鹽：
4_苄胺基-1-[[2_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六 風峨咬（134¾克）及5·氯甲基-2_(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶 (114毫克）以實例9之相同方式縮合。自由態鹼之黃色油轉化 成四鹽酸鹽，可生成標題化合物呈黃色粉末。 產率：44毫克（17°/〇)。 H-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDCl30: ! 81 (br，4H)， 1.96 (br，2H)，2·55 (br，1H)，2.96 (br，2H)，3.52 (s，2H)，3.69 (s5 4H)3 3.89 (s? 6H)? 3.95 (s, 6H), 3.96 (s? 6H)5 7.19-7.32 (m, 8H)，7.36-7.38 (m，2H)，7.61 (d，2H，J=7.6 Hz)，7.69-7.73 (m， lH),8.59(d5 1H? J=4.9Hz)?8.63 (s5 1H) 〇 實例19 合成4供爷基善[[5_(3,4,5_三甲氧基苯基）被淀I基]甲基] 月*基]小[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基风啶_4_基]甲基]六氫吡 啶四鹽酸鹽：
84732 -78- 200407141 斤4下胺基-l-[〇(3,4,5_三甲氧基苯基）峨喊_心基]甲基]六 風切（134毫克）及3遺甲基·5_(3,4,5·三甲氧基苯基风症 014¾克）以如貫例9之相同方式縮合。自由態鹼之黃色油可 轉化成四鹽酸鹽，可生成_化合物，呈黃色粉末。 產率：26毫克（10%)。 H-NMR (400 MHz，以自由態驗測試，CDCl3)5: 183扣，4⑴ 197 (br，2H)，2.58 (br，1H)，2.95 (br，2H)，3.53 (s，2H)，3.71 (s，2H)，3·75 (s，2H)，3·90 (s，6H)，3.93 (S，6H)，3.96 (s，6H)， 6.74 (s，2H)，7.19-7.30 (m，6H)，7.36 (d，2H，J=6.8 Hz)，7.60 (s，1H)，7.79 (s，1H)，8.54 (s，1H)，8.59 (d，1H，J=5.1 Hz)， 8.64 (s，1H)。 ’ 製備實例59 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶 •4-基]甲基]胺基甲基;]六氫吡啶：
OMe 1-(第二丁氧羧基）-4-胺基甲基六氫峨咬（2〇〇毫克）及4_氯 甲基- 2-(3，4,5-二甲乳基本基）p比淀（183毫克）以如實例2所述 之相同方式縮合，以生成標題化合物，呈黃色糖浆狀。 產率·· 264毫克（90%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13%: 1.12-1.27 (m，3H)，1.45 (s，9H) 1.60 (br，1H)，1·74 (d，2H，J=12.9 Hz)，2.54 (d，2H, J=6.6 Hz)， 84732 -79- 200407141 2.69 (br，2H)，3.87 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3A? 、s，6Η)，4 4·14 (m，2Η)，7·20 (d，1Η，J=3.9 Ηζ)，7·24 (s，2η · 一 旧)，8.60 (d，1Η，J=4.9 Hz)。 ·65 (s， 製備實例60 氧基笨 合成1_(第三丁氧羰基）-4-[N-甲基-Ν-[[2·(3,4 5_二 ，"·二甲 基）吡啶-4-基]甲基]胺甲基]六氫吡啶：
0X0^。- OMe 啶 1_(第三丁氧羰基）-4-[N-[[2_(3,4,5-三甲氧義_ > 年"基）口比 -4-基]甲基]胺甲基]六氫吡啶（264¾克）以如塑 衣1爾貫例1 1之 相同方式處理，可生成標題化合物，為黃色糖聚。 產率·· 157毫克（58%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.00-1.09 (m5 2H)3 1.43 (s 1.65-1.70 (m，1H)，1·79 (d，2H，J=12.7 HZ)，2.21 (d，2H，J=7.4 Hz)，2·23 (s，3H)，2.69 (br，2H)，3.52 (s，2H)，3.89 (s，3H)， 3·96 (s，6H)，4.07-4.13 (m，2H)，7.20 (d，1H，J=4.9 Hz)，7.24 (s，2H)，7.64 (s，1H)，8.58 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例61 合成4-[N_甲基-N-[[2-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基] 胺甲基]六氫峨淀
OMe OMe OMe 84732 -80- 200407141 1-(第二丁氧羰基）-4-[N_甲基-N-[ [2-(3，4,5-三甲氧基苯基） 峨咬-4-基]甲基]胺甲基]六氫吡啶（152毫克）以製備實例12 之相同方式處理，可生成標題化合物為黃色晶體。 產率·· 105毫克（88%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.00^1.10 (m, 2H), 1.60-1.68 (m? 1H)，1.80 (d，2H，J=12.5 Hz)，2·03 (br，1H)，2.20 (d，2H，J=8.4 Hz)，2.21 (s，3H)，2.58 (dt，2H，J=12.1 Hz，2·1 Hz)，3.05 (d， 2H，J=12.1 Hz)，3.51 (s，2H)，3.89 (s，3H)，3.95 (s，6H)，7.20 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.24. (s，2H)，7.65 (s，1H)，8·57 (d，1H， J=5.9 Hz)。 實例20 合成4_[N-甲基-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基] 胺甲基]-1-[[2-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫 吡啶二草酸鹽：
84732 -81 - 200407141 tNMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDci3)§: i 191 27 ㈨ 2H)，1·56 (br，1H)，1.81 (d，2H，J=ll.l Ηζ)，ΐ·99·2 〇4 (m，2H)， 2.23 (s，5H)，2.88 (d，2H，J=ll.l Hz)，3_53 (s，4H)，3·89 (s， 3H)，3.90 (s，3H)，3.94 (s，6H)，3_96 (s，6H)，7·20 (br，2H)， 7.23 (s，4H)，7.61 (s，1H)，7.64 (s，1H)，8.58 (d，2H，J=4.9
Hz) 〇 ， ， · 製備實例62 a成4-(3,5 - 一甲氧基苯胺基）-l-[[2-(3,4,5 -三甲氧基苯基） 吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶：
^[[2-(3,4,5-二甲氧基苯基）i7比淀-4-基]甲基]六氫此淀 酮（1·40克）及3,5-二甲氧基苯胺（722毫克）以如製備實例37 之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：800毫克（41%)。 lH-NMR (400 MHz5 CDC13)5: 1.40-1.90 (m5 2H)? 1.95-2.50 (m5 4H)，2.93 (br，2H)，3.31 (br，1H)，3.65 (br，2H)，3.72 (s, 6H)， 3.88 (s，3H)，3·96 (s，6H)，5.76 (s, 2H)，5·85 (s，1H)，7.20-7.35 (m，3H)，7.73 (br5 1H)，8·60 (d，1H，J=4.9 Hz)。 實例21 合成4-[N-(3,5-二甲氧基苯基）-Ν·[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基） 吡啶-3-基]甲基]胺基]_i_[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4- 84732 -82 - 200407141 基]甲基]六氫吡啶三鹽酸鹽：
4-(3,5-二甲氧基苯胺基）_ W[2_(3,4,5_三甲氧基苯基）峨 矣-4-基]甲基]六氫峨淀（148毫克）及3_氯甲基_2_(3,4,5_三甲 氧基苯基h比淀（114毫克.）以如實例9之相时式縮合。所得 之育色糖漿物轉化成二鹽酸鹽，可生成標題化合物為黃色 粉末。 產率：29毫克（11%)。 H-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，cdc13)3: 1.60-1.63 (m， 2H)，1.79 (d，2H，J=11.7 Ηζ)，2·13 (t5 2H，J=11.4 Ηζ)，2·94 (d， 2H，J=11.3 Hz)，3.54 (s，2H)，3.71 (s，6H)，3.78-3.84 (m，1H)， 3.90 (s，3H)，3.91 (s，6H)，3.92 (s，3H)，3.96 (s，6H)，4.41 (s， 2H)，5.84 (s，2H)，6.72 (s，2H)，7.09-7.24 (xn，5H)，7.53 (s，1H)， 7.71 (d，1H，J=6.6 Hz)，8.51 (dd，1H，J=4.7 Hz，1.6 Hz)，8.59 (d，1H，J=4.9 Hz)。 製備實例63 合成2-(3,4,5-三甲氧基苯基）苯甲酸乙酯：
200407141 3,4,5-三甲氧基苯基_酸 & (639耄克）及2-溴苯甲酸乙酷 (479毫克）以如製備實例1之相 <相同万式縮合，可生成標題化八 物。 ^ 產率：655毫克（69%)。 lH'NMR(4〇° MH^ CDC13)5：1.〇4 (tj 3Hs J=7 2 Hz) 3 86 6H),3.B9 (-3H),4,2(q52H,J=7,Hz)56 54 (S)2H) 7 4〇； 7.42 (m, 2H), 7.51 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.77 (d, 1H, J=6.8 Hz) 〇 製備實例64 合成2-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄醇：
2_(3,4,5-三甲氧基苯基）苯甲酸乙酯（655毫克）以如製備 實例2之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：630毫克（理論量）。 ^NMR (400 MHz，CDC13)3: 3.85 (s，6H)，3.90 (s，3Η) 4 6ι (s’ 2H)，6.61 (s，2H)，7.26-7.39 (m，3H)，7.53 (d，1H 卜
Hz) 〇 ’ ’ 〜6·8 製備實例65 合成2-(3,4,5-三甲氧基苯基）芊基氯：
2-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄醇（630毫克）以如製備實例3之 84732 -84- 200407141 相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：615毫克（理論量）。 iH-NMR (400 MHz，CDC13)5·· 3.87 (s，6H)，3.90 (s，3H)，4·53 (s，2Η)，6.66 (s，2Η)，7.29-7.32 (m，1Η)，7.34-7.39 (m，2Η)， 7.50-7.52 (m，1H)。 實例22 合成4-[N-(3,5_二甲氧基苯基）-Ν_[2-(3,4,5-三甲氧基苯基） 苄基]胺基;|-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六 氫吡啶二鹽酸鹽：
4-(3,5-二甲氧基苯胺基）小[[2-(3,4,5三甲氧基苯基）吡 啶-4-基]甲基]六氫吡啶（148毫克）及2_(3,4,5_三甲氧基苯基） 芊基氯（114毫克）以如實例9之相同方式縮合。所得之自由態 鹼轉化成二鹽酸鹽，可生成標題化合物，為黃色粉末。 產率· 20¾克（8%)。 H-NMR (400 MHz，以自由態驗測試，CDC1〇&l5(M9〇 (m， 4H), 2.05-2.20 (m3 2H)? 2.92 (br? 2H)? 3.52 (br5 3H), 3.68 (s? 6H)，3.85 (s，6H)，3.88 (s，3H)，3·89 (s，3H)，3·94 (s，6H)，4.31 (s，2H)，5.85 (br，3H)，6.52 (s，2H)，7_〇5·7·27 (m，6H)，7.34 (s， 1H)，7.51 (s，1H)，8.56 (s，1H)。 84732 -85 - 200407141 實例23 合成4-[N-(3,5-二甲氧基苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基） 吡啶-4-基]甲基]胺基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_ 基]甲基]六氫吡啶三鹽酸鹽：
4-(3’5-二曱氧基苯胺基H_[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基 >比 淀-4-基]甲基]六氫，比咬（148毫克）及4•氯曱基w，5•三甲 氧基苯基Μ匕淀⑴4毫克）以如實例9之相同方式縮合。自由 態驗之黃色油轉化成三鹽酸鹽，可生成標題化合物為黃色 粉末。 產率：40毫克（18%)。 h-NMR (4G0 ΜΗζ,以自由態驗測試，咖说！叫％㈦ 4H), 2.12-2.22 2.94-3.02 (m}2H)5 3.57 (s 2H) 3 ?； (s,6H), 3.81-3.83 3.89 (S,3H), 3.90 (s,3H) 3 93 (s
6H)5 3.96 (s,6H), 4.52 (s,2H), 5.89-5.94 (m,3H), 7.14 (d,1H
J一5.3 Hz)，7.16 (s，2H)，7.20 (d，1H Jq 7 TT 、，n，J 3.7 Hz)，7.22 (s，2H) 7.54-7.60 (m，2H)，8.55 (d，1H，J=5 ! 。 ’ hz)。 HzX8·59^^^ 實例24 合成MN-(3,5-二曱氧基苯基）_Ν·[Η3,4,5_三曱氧基笨旬 84732 -86- 200407141 爷基]胺基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六 氫吡啶二鹽酸鹽：
4-(3,5_二甲氧基苯胺基）-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡 咬-4-基]甲基]穴氫吡啶（148毫克）及3_(3,4,5_三甲氧基苯基） 卞基氣(114¾克）以如實例9之相同方式縮合。自由態鹼之黃 色油轉化成二鹽酸鹽，可生成標題化合物為黃色粉末。 產率·· 41毫克（16%)。 H-NMR (400 MHz，以自由態驗測試，CDC1^·」78] 88㈣ 4H)5 2.16 (t, 2H? J=l〇.7 Hz), 2.96 (d5 2H, J=11.3 Hz), 3.56 (s, 2H)，3.70 (s，6H)，3.73-3.84 (m，1H)，3 87 (s，3H)，3 89 6H)， 3.90 (s，3H)，3.95 (s，6H)，4.54 (s，2H)，5·95 (s，2H)，6·71 (s， 2H)，7.19-7.26 (m，4H)，7.31-7.39 (m，3H)，7.42 (s，1H)，7.59 (s，1H)，8·58 (d，1H，J=4.9 Hz) 〇 實例25 合成4-[N-(3,5-:甲氧苯基）*[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基风 淀-5-基]甲基]胺基甲氧基苯基风啶·心基] 甲基]六氫外b淀三鹽酸鹽： 84732 •87- 200407141
4-(3,5-二甲氧基苯胺基）三子氧基苯基）吡 啶-4-基]甲基]六氫吡啶（148毫克）及5-氯甲基-2-(3,4,5-三甲 氧基冬基）17比淀（114毫克.）以如實例9之相同方式縮合。自由 態鹼之黃色油轉化成三鹽酸鹽，可生成標題化合物為黃色 粉末。 產率：23毫克（10%)。 ^NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDCh)5: i·64 (br，2H)， 1.82 (br，2H)，2.10 (br，2H)，2.94 (bi:，2H)，3.48-3.60 (m，3H)， 3·64 (s，6H)，3·82 (s，3H)，3_83 (s，3H)，3.87 (s，6H)，3.90 (s， 6H)，4.46 (s，2H)，5.85 (br，3H)，7.05-7.24 (m，6H), 7.53-7.54 (m，2H)，8.51 (s，1H)，8.54 (br，1H)。 製備實例66 合成4-(3,4,5-三甲氧基苯基）苯甲酸乙酯：
3,4,5-三甲氧基苯基_酸（2.01克）及4-溴苯甲酸乙酯（2·29 84732 -88· 200407141 克）以如製備實例1之相同方式縮合，可生成標題化合物。 產率·· 2.99克（95%)。 lH-NMR (400 MHz5 CDC13)5: 1.42 (t? 3H? J=7.2 Hz)? 3.90 (s5 3H)，3·94 (s，6H)，4.38 (q，2H，J=7.2 Hz)，6.81 (s，2H)，7.62 (d， 2H，J=8.2 Hz)，8·1〇 (d，2H，J=8.2 Hz)。 製備實例67 合成4-(3,4,5-三甲氧基苯基）芊醇：
4-(3,4,5-三甲氧基苯基）苯甲酸乙酯（2.99克）以如製備實 例2之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：1.83 克（71%)。 製備實例68 合成4-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基氯：
4-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄醇（I·83克）以如製備實例3之相 同方式處理，可生成標題化合物° 產率：1_65 克（84%)。
InmR (400 MHz，CDC13)3: 3.90 (S，3Η)，3·93 (S，6H)，4·65 (s，2Η)，6.77 (s，2Η)，7.46 (d，2Η，>8·0 Ηζ)，7.55 (d，2Η， 84732 -89- 200407141 J=8.0 Hz)。 實例26 合成4-[N-(3,5-二甲氧苯基:)-Ν-[4-(3,4,5-三甲氧基苯基）芊 基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫 叶匕淀二鹽酸鹽：
4-(3,5-二甲氧基苯胺基）-1·[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡 啶-4-基]甲基]六氫吡啶（148毫克）及4-(3,4,5-三甲氧基苯基） 苄基氯（114毫克）以如實例9之相同方式縮合。自由態鹼之黃 色油可轉化成二鹽酸鹽，其可生成黃色粉末之標題化合物。 產率：35毫克（14%)。 W-NMR (400 ΜΗζ，以自由態鹼測試，CDC13)5: 1.80-1.89 (m， 4H)，2.17 (br，2H)，2·97 (d，2H，J=10.5 Hz), 3.57 (s，2H)，3·70 (s，6H)，3.77-3.84 (m，1H)，3·87 (s，3H)，3·90 (s，3H)，3·91 (s， 6H)，3.96 (s，6H)，4.52 (s，2H)，5.93 (s，2H)，6.74 (s，2H)，7·19 -7.22 (m，4H)，7.31 (d，2H，J=8.2 Hz)，7.46 (d，2H，J=8.2 Hz)， 7·60 (s，1H)，8.59 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例69 合成4-(3,4_亞甲二氧苯胺基）-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基） 外匕淀-4 -基]甲基]六氫叶1：淀： 84732 -90- 200407141
Η 1-[[2-(3，4,5-三甲氧基苯基）?比淀-4-基]甲基]-4-六氫说淀 酮（1.40克）及3,4-亞甲二氧基苯胺（646毫克）以如實例29之 相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：810毫克（43%)。 b-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.63 (br，2Η)，2.02-2.60 (m，4Η)， 2.80-3.15 (m5 2H), 3.25 (br? 1H), 3.70 (br? 2H)5 3.88 (s5 3H)5 3·96 (s，6H)，5.83 (s，2H)，6.02 (d，1H，J=8.3 Hz)，6.22 (s，1H)， 6.61 (d，1H，J=8.3 Hz)，7.18-7.28 (m，3H)，7.64 (br，1H)，8.60 (d，1H，J=4.9 Hz)。 實例27 a成4 [N-(3,4 -亞甲一氧基苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯 基）吡啶-3-基]甲基]胺基三甲氧基苯基）吡啶 -4-基]甲基]六氫？比淀三鹽酸鹽：
4(3’4-亞甲一氧基苯胺基）小[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基） 峨啶基]甲基]六氫吡啶（119毫克）及3-氯甲基_2气3,4,5_三 甲乳基苯基）吡啶（114毫克）以如實例9之相同方式縮合。所 84732 -91 - 200407141 得之黃色糖漿轉化成三鹽酸鹽，可生成標題化合物，呈黃 色粉末。 產率：30毫克（14%)。 iH-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDC13)S: 1.45-2.25 (m， 6H)，2.90 (br，2H)，3_40 (br，1H)，3·55 (br，2H)，3.87 (s，3H)， 3.88 (s，9H)，3.93 (s，6H)，4.28 (s，2H)，5·82 (s，2H)，6.10 (br， 1H)，6.28 (s，1H)，6.58 (d，1H，J=8.4 Hz), 6.67 (s，2H)，7.12-7.30 (m，4H)，7.52 (br，1H)，7·75 (br，1H)，8.51 (br，1H)，8.57 (br? 1H) 〇 實例28 合成4-[N-(3,4-亞甲二氧基苯基）-N-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基） 苄基]胺基]-1 - [[2-(3，4,5·三甲氧基苯基）峨淀_4_基]甲基]六 氫吡啶二鹽酸鹽：
‘^，仁亞甲二氧基苯胺基卜丨^^^^^三 吡啶-4_基]甲基]六氫吡啶（119毫克）及2_(3,4,5
產率：13毫克（6%)。 h-NMR (400 MHz，以 二氧基苯胺基）小[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基） []六氫峨唉⑴9毫克）及2_(3,4,5_三甲氧基苯 白 以自由態驗測試，CDC13)5: 1·61 (br，2H) 84732 -92- 200407141 1.78 (br5 2H)5 2.10 (br? 2H)5 2.91 (br5 2H) 〇 ，乂5〇-3·54 (m，3H)， 3.87 (s，6H)，3.90 (s，3H)，3.92 (s，3H)，3 qcw •y9 (s，6H)，4.26 (s， 2H)，5.82 (s，2H)，6.12 (d5 1H，J=8.6 Hz) 6 m 乃 〇*32 (s，1H)，6.53 (s， 2H)，6.62 (d，1H，J=8.6 Hz)，7.17-7.26 (m 仰，6H)，7.42(br5 1H)， 7.55 (s，1H)，8.58 (d5 1H，J=4,9 Hz)。 實例29 合成4-[N-(3,4-亞甲二氧基苯基）c ，4,5_三甲氧基苯 基）吡啶-4_基]甲基]胺基；]_：u[[2_(3,4 ^ 〜甲氧基苯基）吡啶 -4-基]甲基]六氫p比淀三鹽酸鹽：
4·(3,4·亞甲二氧基苯胺基）三甲氧基苯基） 吡啶_4_基]甲基]六氫吡啶（II9毫克）及4_氯甲基_2_(3,4,5_三 甲氧基苯基风淀（114毫克）以如實例9之相同方式縮合。自 由態驗之黃色油轉化成三鹽酸鹽，可生成標題化合物呈黃 色粉末。 產率：52毫克（25%)。 H-NMR (400 MHz，以自由態驗測試，CDCl3)§: i 6(M 95 (m， 4H)3 2.20 (br5 2H)5 3.00 (br5 2H)5 3.58 (br5 3H)? 3.86 (s5 3H), 3.87 (s，3H)，3.91 (s，6H)，3.94 (s，6H)，4.41 (s，2H)，5.82 (s， 2H)，6.17 (d，1H，J=8.4 Hz)，6·39 (s，1H)，6 62 ⑷ m，J==8 4 84732 -93- 200407141
Hz)，7.12-7.13 (m，3H)，7·18 (d，1H，J=4.1 Hz)，7.23 (br，2H)， 7.54 (br，2H)，8.51 (d，1H，J=5.1 Hz)，8.57 (d，1H，J=4.9 Hz)。 實例30 合成4·[Ν-(3,4-亞甲二氧基苯基>仏[3_(3,4,5-三甲氧基苯基） 苄基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六 氫吡啶二鹽酸鹽：
4-(3,4-亞甲二氧基苯胺基）三甲氧基苯基） 吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶（119毫克）及弘（3,4,5_三甲氧基苯 基）苄基氯（114毫克）以如實例9之相同方式縮合。自由態鹼 之黃色油轉化成二鹽酸鹽，可生成標題化合物為黃色粉末。 產率：58毫克（29%)。 (H-NMR (400 MHz,以自由態鹼測試，CDCl3)§: i 6〇」97 (m， 4H)，2.15 (br，2H)，3.00 (br，2H)，3.58 (br，3H)，3.86 (s，3H)， 3.88 (s, 9H)5 3.94 (s3 6H)5 4.43 (s5 2H)? 5.81 (s5 2H)5 6.21 (br5 1H)，6.42 (s，1H)，6.62 (d，1H，J=8.4 Hz)，6.69 (s，2H)，7.18 (d， 1H，J=4.9 Hz)，7.22-7.39 (m，6H)，7.60 (br，1H)，8.57 (d，1H， J=4.9 Hz) 〇 實例3 1 合成4-[N-(3,4-亞甲二氧基苯基）_n-[[2-(3,4,5_三甲氧基苯 -94- 84732 200407141 基）峨淀-5-基]甲基]胺基]+ [[2_(3,4,5_三甲氧基苯基）峨淀 -4-基]甲基]六氫吡啶三鹽酸鹽：
4_(3,4_亞甲二氧基苯胺基）小[[2_(3,4,5_三甲氧基苯幻 峨淀-4-基]甲基]六氫吨淀（119毫克）及5_氯甲基_2-(3 4 $-三 甲=基苯基）峨唉（m毫克）以如實例9之相同彳式縮合’。自 由態驗之黃色油轉化成三鹽酸鹽，可生成標題化合物為黃 色粉末。 產率：69毫克（27%)。 屯-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDCl3)& i 7i_i 88 ㈣， 4H)，2.14 (d，2H，J:U.2 Ηζ)，2·97 (d，2H，J=u 5 Hz)，3 45_ 3.52 (m，1H)，3.56 (s，2H)，3.89 (s，3H)，3.90 (s，3H)，3.94 (s， 6H)，3.96 (s，6H)，4.12 (s，2H)，5.85 (s，2H)，6.24 (dd，1H， J=8.5 Hz5 2.5 Hz)5 6.45 (d5 1H? J=2.4 Hz), 6.64 (d? 1H, J=8.5 Hz), 7.20-7.21 (m5 1H)5 7.21 (s3 2H)5 7.23 (s5 2H)? 7.58-7.65 (m，3H)，8.57 (d，1H，J=1.5 Hz)，8.59 (d，1H，J=4.9 Hz)。 實例32 合成4-[N_(3,4-亞甲二氧基苯基）-N-[4-(3,4,5-三甲氧基苯基） 苄基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶基]甲基]六 氫吡啶二鹽酸鹽： 84732 -95- 200407141
Ο
三甲氧基苯基） 4-(3,4-亞甲二氧基苯胺基）-；u[[2-(3,4,5_ 吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶（U9毫克）及4_(3,4,5_三甲氧基苯 基）苄基氯（114毫克）以如實例9之相同方式縮合。自由態鹼 之黃色油轉化成二鹽酸.鹽，可生成標題化合物，呈黃^粉 末。 產率：29毫克（14%)。 H-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDCl3)& i 62-2 〇〇 (m， 4H)，2.20 (br，2H)，2·99 (br，2H)，3·58 (br，3H)，3.86 (s，3H)， 3·87 (s，3H)，3.88 (s，6H)，3·89 (s5 6H)，4·41 (s, 2H)，5.82 (s， 2H)，6.19 (d，1H，J=8.6 Hz)，6.39 (s，1H)，6·63 (d，1H，J=8.4
Hz)，6.72 (s，2H)，7·18 (d，1H，J=5.1 Hz)，7·23 〇, 2H)，7·29 (d， 2H，J=8.〇 Hz)，7.43 (d，2H，J=8.2 Hz)，7.60 (br，1H)，8.57 (d， 旧，J=4.9 Hz)。 製備實例70 合成4-[Ν·甲基·Ν_[(2-硝基苯）續驢基]胺f基]_2-(3,4,5-二 甲氧基苯基）P比淀：
84732 -96- 200407141 ‘氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（232毫克），N-甲基 •2-硝基苯磺醯胺（171毫克）及碳酸_ (138毫克）懸浮在乙猜 U〇毫升）。混合物在室溫下攪拌一夜再蒸發。在殘留物中加 入鼠仿及水。有機層分出’以飽和的碳酸氫制水溶液及鹽 水洗滌，在無水硫酸鍰上乾燥，並蒸發以生成標題化合物。 產率：362毫克（97.0%)。 製備實例71 合成4-(〒胺基〒基）_2_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶：
對4-[N-甲基-N_[(2_硝基苯）磺醯基；|胺甲基]-2_(3,4,5-三 甲氧基苯基）吡啶（691毫克）及碳酸_ (2〇3毫克）於乙腈（2〇毫 升）之懸液，加入硫酚（228微升）。混合物在50°c下攪拌一夜 再条發。在殘留物中加入氯仿及水。分出有機層，以碳酸 氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥並蒸 發。殘留物接受矽膠管柱利用氯仿_甲醇（4〇 :丨）再氯仿：甲 醇（10 · 1)為落離劑。收集含產物之流份，蒸發可生成標題 化合物。 產率：356毫克（84%)。 實例33 合成4·[Ν-甲基_n_[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基] 胺叛基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六氫 84732 -97- 200407141 叶匕咬馬來酸鹽：
1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）峨淀-4-基]甲基]六氫叶1:淀-4-羧酸（98毫克）及4-(甲胺基甲基）-2-(3,4,5·三甲氧基苯基）吡 啶（73毫克）以如實例1之相同方式縮合，可生成標題化合物 之馬來酸鹽，呈白色粉末。 產率·· 145毫克（75%)。 iH-NMR (400 MHz，以馬來酸鹽測試，DMSO-d6)5: 1.89-1.97 (m5 4H)，2·75-2·96 (m，3H)，3.03 (s，3H)，3.27 (d，2H，J=12.0 Hz)，3.78 (s，3H)，3.79 (s，3H)，3.87 (s，6H)，3.90 (s，6H)，4.09 (s，2H)，4.64 (s，2H)，6.14 (s，2H)，7.09 (d，1H, J=5.0 Hz)， 7.33 (s，2H)，7.37 (d，1H，J=5.0 Hz)，7.38 (s，2H)，7·65 (s，1H)， 7.90 (s，1H)，8.57 (d，1H，J=5.0 Hz)，8.67 (d，1H，J=5.0 Hz)。 製備實例72 合成（3S)-l-(第三丁氧羰基）— 3-[N_[(2-硝基苯）磺醯 基]-Ν-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）说啶基]甲基]胺基]吡咯 啶：
84732 -98 200407141 (3S)-l-(第三丁氧羰基）_3_[(2_硝基苯）磺醯基胺基]吡咯 呢（72¾克）及4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（57毫 克）依貫例2所述地縮合，可生成無色且無晶形標題化合物。 產率：103毫克（85%)。 製備實例73 合成（3S)-3-[N-[(2-硝基苯）橫醯基]_Ν_[[2_(3,4,5-三甲氧基 冬基）外1：淀-4 -基]甲基]胺基]ρ比洛淀··
(3S)-l-(第二丁氧羰基）·3-[Ν_[(2_硝基苯）磺醯基]_Ν_ [U-(3,4,5-二甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]胺基]吡咯啶（1〇3 毛克）以如製備貫例12之相同方式處理，可生成標題化合物 之黃色無晶形。 產率：72毫克（84%)。 ^^NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.66-1.75 (m, 1H), 2.03-2.05 (m5 旧)，2.78-2.85 (m5 2H)，3.00-3.10 (m，2H)，3.39 (br，1H)，3.90 (s，3H)，3.96(s，6H)，4.59-4.67 (m，lH)，4.70(s，2H)，7.13-•18 (m，1H)，7.20 (s，2H)，7.52-7.64 (m，4H)，7.95 (dd，1H， Ν7·9 Hz，1·1 Hz)，8.52 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例74 合成（3S)-3-[N-[(2-硝基苯）磺醯基]_Ν_[[2_(3,4,5•三甲氧基 笨基）吡咬-4-基]甲基]胺基;，4,5_三甲氧基苯基）吡 84732 -99- 200407141 咬-4-基]T基]吨洛淀：
(3S)-3-[N_[(2_硝基苯）磺醯基;4 s — 、 、’三甲氧基笨 基）吡啶-4-基]甲基]胺基]吡哈啶（72臺古 土 兀J及4-氯甲其 -2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（4〇毫克）以 、土 、 /、1叫2 <相同方 式處理’可生成標題化合物之黃色無晶形。 產率·· 97毫克（91%)。 7.41-7.45 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.81 (d 1H, J=7.4 Hz), 8.45 (d, 1H, J=4.9 Hz), 8.51 (d, 1H, Hz) 〇 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.59 (br, 1H), 1.80^.9, (m m) 2.20-2.30 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H, J=l〇.5 Hz, 8.2 Hz), 2.78 1H, 1=10.6 Hz, 3.2 Hz), 2.87 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.5〇 (d, m! J=13.7 Hz), 3.64 (d, 1H, J=13.7 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.9〇 (s 3H) 3-92 (s, 6H), 3.93 (s, 6H), 4.83 (d, 2H, J=4.5 Hz), 7.07 (d, lH, J=5.1 Hz), 7.10 (d, 1H, J=4.9 Hz), 7.15 (s, 2H), 7.17 (S, 2H)! 實例34 合成（3S)小[[2_(3,4,5-三甲氧基苯基）峨咬_4_基]甲 基]_3-[[2-(3’4,5-二甲氧基苯基>比啶_4_基]〒胺基风咯啶 三鹽酸鹽： 84732 -100-
OMe 臭)3队[2_(3,4,5-二甲氧基笨基）峨啶-4-基]甲基]胺 小[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）哎唆+基]甲基],比洛淀（97 鹽 >如1備貫例11之相同方式處ί里，可生成標題化合 為典晶形，其可轉化成三鹽酸 產率：80毫克（89%)。· R (400 ΜΗζ，以自由悲、驗剛試，CDC13^q 71 (br，2Η)， 2.19-2·21 (m，1Η)，2·52·2·55 (m，2Η)，2.73-2·77 (m，2Η)，3·39 加，1H)，3·66 (d，1H，ρ13·7 Hz)，3·7ι ⑷ m，】=ΐ3·7 Hz)， (s，2H)，3.90 (s，6H)，3·95 (s5 12Ή), 718_7 21 (m，2H)， (s，2H)，7.24 (s，2H)，7.63 (s，2H)，8.59 (d，1H，J=4.3 Hz)， 8·6〇 (d，1H，J=4.3 Hz)。 實例35 口成4 [3-(3,4,5_二甲氧基苯基）窄驢胺基]小[[2_(3,4,5_三 甲氧基苯基Μ咬-4-基]甲基]六氫,比咬馬來酸鹽：
3-(3,4,5-二甲氧基苯基）苯甲酸（69毫克）及4_胺基-1- [[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六氫吡啶（114毫 84732 -101- 200407141 克）以如實例1之相同方式縮合。產物轉化成馬來酸鹽後可 得標題化合物。 產率：100毫克（56%)。 H，NMR (400 MHz，以馬來酸鹽測試，DMSO-d6)3: 1.85-2.10 (m，4H)，2.77-2.93 (m，2H)，3.20-3.31 (m，2H)，3·77 (s，3H)， 3·79 (s5 3H)? 3.89 (s? 6H)? 3.91 (s? 6H)? 3.98-4.07 (m? 1H)5 4·13 (s，2H)，6.15 (s，2H)，6.94 (s，2H)，7.40-7.52 (m，4H)， 7·73-7.80 (m，2H)，8.02-8.10 (m，3H)，8.67-8.68 (m, 1H)。 實例36 合成4-[N-甲基-N_[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4·基]甲基] 月女基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六氳吡 啶四鹽酸鹽：
甲胺基）-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4•基]甲基] 六氫吡啶（2.67克）及4-氣甲基-2-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶 (2.12克）以如實例2之相同方式縮合。自由態鹼轉化成四鹽 酸鹽後可得標題化合物。 產率·· 2_55 克（46%)。 i-NMRWOOMHz，以自由態鹼測試，CDCl3)§: up 74(m， 2H)，1.82 (d，2H，J-10.7 Hz)，2·〇4 (t，2H，J=ll.〇 Hz)，2.25 (s， 3H)，2.45-2.51 (m，1H)，2.98 (d，2H，J==11.7 Hz)，3 55 (s，2H)， 84732 -102· 200407141 3.66 (s，3H)，3.90 (s，3H)，3.91 (s，3H)，3.96 (s，6H)，3.97 (s， 6H)，7.21-7.23 (m，2H)，7.24 (s，2H)，7.25 (s，2H)，7.62 (s，1H)， 7.63 (s，1H)，8·59 (d，1H，J=5.1 Hz)，8.60 (d，1H，J=5.3 Hz)。 製備實例75 合成1-(乙氧羰基）-4-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4_基]甲 胺基]六氫咐淀：
4-胺基-1-(乙氧羰基）六氫吡啶（341毫克）及4-氯甲基 5 -二甲氧基苯基比淀（300¾克）以如實例2之相同方 式縮合，可生成標題化合物。 產率：438毫克（理論量）。 'H-NMR (400 MHz? CDC13)5: 1.25 (s, 3H? J=7.1 Hz)? i 2γ. 1.34 (m，2H)，1·60 (br，1H)，1.90 (d，2H，J=l〇.9 Hz)，2.67-2 72 (m，1H)，2.87 (t，2H，J=11.5 Hz)，3.90 (s，3H)，3.91 (br，2H) 3.96 (s，6H)，4.09 (br，2H)，4.12 (q，2H，J=7.〇 Hz)，7·21 (d，1H J=3.5 Hz)，7·24 (s，2H)，7.65 (s，1H)，8.59 (d，1H，J=4.9 Hz)。 製備實例76 合成1-(乙氧羰基）-4-[N-甲基-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基笨基） p比淀-4 -基]甲基]胺基]六氫吨淀：
Et02CN
84732 -103- 200407141 對1-(乙氧羰基）·4-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶·‘基]甲基 版基]7Τ氳吡哫（438毫克）以如製備實例丨丨之相同方式處 理，可生成標題化合物為黃色糖漿。 產率：235毫克（52%)。 H_NMR(400 MHz，CDCl3)3:1.26(t，3H，J=7.1Hz)，1.42-1.57 (m，2H)，1.82 (d，2H，】=11·9 Ηζ)，2·24 (s，3H)，2.59-2.65 (m，1Η)，2·75 (t，2Η，J=12.6 Ηζ)，3·65 (s，2Η), 3.90 (s，3Η)， 3.97 (s，6H)，4.13 (q，2H，J=7.0 Hz)，4.23 (br，2H)，7·22 (dd， 1H，J=5.0 Hz，1.3 Hz)，7:24 (s，2H)，7.63 (s，1H)，8.59 (d，1H， J=4.5 Hz) 〇 製備實例77 合成4-[N-甲基-Ν-[[2·(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基] 胺基]六氫吡啶：
對1-(乙氧羰基）-4-[N-甲基-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基） 吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶（1〇〇毫克）於乙醇（2毫升）之 溶液中加入4 Μ氫氧化鈉（8毫升）。混合物迴流一夜，再以 氯仿萃取。有機層以水及鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥 並蒸發。殘留物接受矽膠管柱以及液體層析，以氯仿-甲醇 (20 : 1)可生成標題化合物，為黃色糖漿。 產率：73毫克（88%)。 84732 -104· 200407141 iH-NMR (400 MHz，CDC13)S: 1.50-1.55 (m，2H)，1.84 (d，2H， J=12.0 Hz)，1.99 (br，1H)，2.25 (s，3H)，2.55-2.63 (m，3H)， 3.16 (d，2H，J=12.2 Hz)，3.65 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.97 (s， 6H)，7·22 (d，1H，J=6.1 Hz)，7.24 (s，2H)，7.64 (s，1H)，8.58 (d， 1H，J=5.1 Hz) 〇 實例37 合成4-[N-甲基-N-[[2-(3，4,5-三甲氧笨基）吡啶-4-基]甲基] 胺基]-1-[[2-(3，4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶 四鹽酸鹽：
4_[N-甲基-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基笨基）吡啶_心基]甲基] 胺基]π氫叶I：淀（73耄克）及4-氯甲基·2_(3,4,5-三甲氧基苯基） 吡啶（58毫克）以如實例2之相同方式縮合。自由態鹼轉化成 四鹽酸鹽後，可得標題化合物。 產率：126毫克（84%)。 實例38
OMe 84732 -105 - 200407141 4-(甲胺基）-l-[[2_(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4·基]甲基]六 氫外1：淀（111毫克）及3-(3,4,5-三f氧苯基）苄基氯（88毫克）以 如實例2之相同方式縮合。自由態鹼轉化成二延胡索酸鹽後 可得到標題化合物，呈白色粉末。 產率· 59¾ 克（46%)。 i-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDC13)5: 1.70-1.77 (m， 2H)，1.85-1.87 (m，2H)，2.03-2.08 (m，2H)，2.27 (s，3H)， 2.55-2.59 (m，1Η)，2.98 (d，2Η，J=11.3 Ηζ)，3·56 (s5 2Η)，3·69 (s，2H)，3.89 (s，3H)，3.90 (s，3H)，3.93 (s，6H)，3.98 (s，6H)， 6.79 (s，2H)，7.22 (d，1H，J=4.9 Hz)，7.28 (s，2H)，7·31 (d，1H， J=7.6 Hz)，7.38 (t，1H，J=7.4 Hz)，7.45 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.51 (s，1H)，7.63 (s，1H)，8.60 (d，1H，J=5.1 Hz)。 實例39 合成4-[N-甲基-N-[[2-(3,5-二甲氧基-4-羥苯基比啶基] 甲基]胺基]-1_[ [2-(3，5-二甲氧基-4-¾苯基）p比咬-4_基]甲基] 六氫卩比淀四鹽酸鹽：
對4_[N-甲基-N-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4•基]甲基] 胺基]三甲氧苯基比啶_4_基]甲基]六氫吡啶 (100毫克）於二氯甲烷（5毫升）之冰冷溶液，加入碘三甲基矽 烷（173微升）。混合物在(TC下攪拌2小時，再於室溫下一 84732 -106- 200407141 少量的水，乙酸乙酯及飽和的碳酸氫鈉水溶液加至o°c之混 合物中，再分出有機層。有機層以鹽水洗，在無水硫酸鍰 上乾燥並蒸發。殘留物施加至製備式TLC上，利用氯仿-氨 飽和之甲醇（15 : 1)可生成自由態鹼之標題化合物，其可以 傳統方法轉化成四鹽酸鹽。 產率：50毫克（52.3%)。 ^-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDC13)S: 1.68-1.89 (m， 4H)，2.03-2.12(m，2H)，2.26(s，3H)，2.48-2.60 (m，lH)，2.98-3.05 (m，2H)，3.57 (s，2H)，3.65 (s，2H), 3.94 (s，6H)，3·95 (s， 6H)，7.16-7.19 (m，2H)，7·26 (s，2H)，7.27 (s，2H)，7.62-7.68 (m，2H)，8.56 (d，1H，J=5.3 Hz)，8.58 (d，1H，J=5.2 Hz)。 製備實例78 合成1-(乙氧羰基）-4-[Ν·乙基_N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基） 吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
對1-(乙氧羰基）-4-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲 胺基]六氫吡啶（400毫克）於乙腈（5毫升）之溶液，加入碳酸 鉀（13毫克）及碘乙烷（145毫克）。混合物置於密封容器中， 再於80°C下攪拌2小時。於真空下移去溶劑後，加入乙酸乙 酯，以水及鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸發。殘留 物接受矽膠管柱，以氯仿-甲醇（3〇 : 1)為溶離劑。收集含產 物之流份並蒸發，可生成標題化合物為黃色糖漿。 84732 -107- 200407141 產率：242毫克（57%)。 'H-NMR (400 MHz? CDC13)5: 1.04 (t? 3H, J=7.1 Hz)5 1.25 (t? 3H，J=7.1 Hz)，1.43-1.52 (m，2H)，1.79 (d，2H，J=11.5 Hz)， 2·6〇 (q，2H，J=7.0 Hz)，2·66-2·76 (m，3H)，3·70 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3.97 (s，6H)，4.12 (q，2H，J=7.0 Hz)，4.20 (br，2H)， 入23 (s，2H)，7.26 (d，1H，J=5.7 Hz)，7.67 (s，1H)，8.58 (d，1H， J=4.9 Hz) 〇 製備實例79 合成4-[!^_乙基-：^-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）12比咬-4-基]甲基] 胺基]六氫P比淀：
(乙氧羰基）-4-[N-乙基-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡 淀_4_基]甲基]胺基]六氫p比淀（242毫克）以如製備實例77之 相同方式處理，可生成標題化合物為黃色糖漿。 產率：UO毫克（74%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.03 (t? 3H? J=7.0 Hz)? 1.43- 1.52 (m，2H)，1.70 (br，1H)，1.79 (d，2H，J=12.3 Hz)，2.53-2.67 (m，5H)，3.13 (d，2H，J=ll.9 Hz)，3.71 (s，2H)，3·9〇 (s，3H)， 3·97 (s，6H)，7.24 (s，2H)，7.27 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.68 (s，1H)， 8.57 (d，1H，J=4.3 Hz)。 實例40 合成4-[N-乙基氺-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基] 84732 -108- 200407141 胺基]-l-[[2-(3,4,5-二甲 一 # 一甲乳基苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡 啶四鹽酸鹽：
4_[N-乙基·Ν-「|·2-Π zl c 、 ^ LL U，4,5·三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基] 月*基]/、氯外I：呢（65¾克）及4·氯甲基_2_(3,4,5_三甲氧基苯基） 疋（〇么克）以如只例2之相同方式縮合。自由態鹼轉化成 四鹽酸鹽可得標題化合物。 產率：121毫克（90%)。 H-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，cDcl3)5· ! 〇3 (t，3H， J-7.1 Hz)，1.64-1.69 (m，2H)，1·77 (d，2H，J=l〇.7 Ηζ)，2·01 (t， 2H，J=10.8 Hz)，2.55-2.64 (m，3H)，2.95 (d，2H，J=ll.l Hz)， 3.53(s，2H)，3.71(s，2H)，3.90(s，6H)，3.97(s，12H)，7.20_ 7.27 (m，6H)，7.60 (s，1H)，7.68 (s，1H)，8.57 (d，1H，J=4.9
Hz)，8.59 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例80 合成4-(環己胺基）-W[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲 基]六氫p比咬：
84732 -109 200407141 l-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]-4-六氫吡啶酮 (400毫克）及環己胺（134毫克）以如製備實例37之相同方式 反應，可生成標題化合物。 產率：342毫克（69%)。 H-麵R (4〇〇 MHz，CDCl3)& i 05」3〇 (m，6H)，i Μ」52 ㈣ 2H)，1.53-1.80 (m，3H)，1.87 (br，4H)，2.07 (t，2H，>ι〇·7 Hz)， 2.59 (br5 2H), 2.86 (br, 2H)? 3.54 (s? 2H), 3.90 (s5 3H), 3.97 (s, 6H)，7.19 (d，1H，J=4.9 Hz)，7.24 (s，2H)，7_64 (s，1H)，8.58 (d， 1H，J=4.9 Hz)。 實例41 合成4-[N-環己基_n_[[2-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲 基]胺基]-1_[[2_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4-基]甲基]六氫 口比違四鹽酸鹽：
4-(環己胺基）-W「2 n 1 c ^ J LU (3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基] 六氫口比淀（342臺奈、芬1 # -鼠甲基-2-(3，4,5-三〒氧基苯基）外匕 咬（252毫克）以如製備& w 相同方式反應。產物轉化成四鹽酸 鹽後可得標題化合物。 產率：55毫克（8%)。 ^-NMR (400 MHz ^ a ，以自由態測試，CDC13)3·· 1.00-1.39 (m， 84732 •110- 200407141 6H)，1.58-1.88 (m，8H)，2·07 (br，2H)，2.61 (br，2H)，2.96 (br， 2H)，3.57 (br，2H)，3·85 (s，2H)，3.90 (s，3H)，3·91 (s，3h)，’ 3·97 (s，12H)，7.19-7.28 (m，6H)，7·7〇 (br，2H)，8.56 (d，％ J=5.1 Hz)，8.60 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例8 1 合成4-苯胺基-1-[[2-(3,4,5_三曱氧基苯基）吡啶_4_基]曱基] 六氫批淀··
1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶基]甲基]-4-六氫吡啶 酮（1 · 1克）及苯胺（344毫克）以如製備實例37之相同方式反 應，可生成標題化合物。 產率：1_09克（81%)。 W-NMR (400 MHz，CDC13)5·· 1.53 (br，2H)，2.02-2.13 (m，2H)， 2.16-2.32 (m，2H)，2.86 (br，2H)，3.32 (br，1H)，3·59 (s，2H)， 3.88 (s，3H)，3.95 (s，6H)，6.57 (d，2H，J=8.6 Hz)，6.66 (t，1H， J-7.3 Hz)5 7.14 (t5 2H? J=7.9 Hz)5 7.20-7.24 (m5 5H)? 7.65 (br, 1H)，8.59 (d，1H，J=5.1 Hz)。 實例42 合成4-[N-苯基-^^-^^-三甲氧基苯基^比啶+基彳甲基] 胺基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4-基]甲基]六氫吡 口定三鹽酸鹽： 84732 -111- 200407141
4-苯胺基-1-[[2-(3，4,5-三甲氧基苯基）吡啶—4-基]甲基]六 氫峨淀（1 _64克）及4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶 (1·64克）以和製備實例9相同方式反應。產物轉化成三鹽酸 鹽後可得標題化合物。 產率：635毫克（20%)。. "H-NMR (400 ΜΗζ，以自由態鹼測試，CDC13% 1·60_2·00 (m， 4H)，2.10-2.35 (m，2H)，2·99 (br，2H), 3.58 (br，3H)，3.86 (s， 3Η)5 3·88 (s5 3Η)，3·90 (s，6Η)，3·94 (s5 6Η)，4.52 (s，2Η)，6·66 、6·78 (m，3Η)，7·13-7·28 (m，8Η)，7.54 (br，2Η)，8·53 (d，1Η， J 5·1 Hz)，8·58 (d，1H，J=4.9 Hz)。 製備實例82 合成l-[[2-(4-氯-3,5·二甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]-4-伸 乙—·酵縮氮卩比淀嗣：
伸乙二醇縮4_六氫吡啶酮（573毫克）及2-(4-氯-3,5-二甲氧 基笨基）-4-氯甲基吡啶G.19克）以如製備實例2之相同方式 縮合，可生成標題化合物。 84732 -112- 200407141 產率：1_67克（理論量）。 H-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.78 (t，4H，J=5.6 Ηζ)，2·58 (br5 4H)5 3.61 (s? 2H)? 3.67 (s? 4H)? 4.〇2 (s? 6H)? 7.25-7.29 (m5 3H)5 7.68 (s，1H)，8.61 (d，1H，J=4.9 Hz)。 製備實例83 备成1-[[2-(4-鼠-3,5- 一甲乳基表基比淀-4-基]甲基-4-六氫 吡啶酮：
1-[[2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）吡啶基]甲基]_4_伸乙 —醇縮六氫^:淀_ (1.67克）以如製備實例23之相同方式處 理，可生成標題化合物。 產率：1.29克（89%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 2.50 (t5 4H? J=5.8 Hz)? 2.81 (t? 4H，J=5.8 Hz)，3·71 (s，2H)，4·02 (s，6H)，7.26 (s，2H)，7.33 (d， _ 1H，J=4.3 Hz)，7.70 (s，1H)，8.66 (d，1H，J=4.9 Hz)。 製備實例84 合成4-苯胺基-l-[[2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲 基]六氫p比淀：
Η 1-[[2-(4 -氯-3,5-二甲氧基苯基）?比淀_4-基]甲基]-4-六氫 84732 -113- 200407141 吡啶酮（600毫克）及苯胺（0.18毫升）以如製備實例37之相一 方式反應，可生成標題化合物。 產率：465毫克（63%)。 b-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.49-1.69 (m，2H)，2.08 (d 2fi J=7.8 Hz)，2·23 (t，2H，J=9.3 Hz)，2.87 (d，2H，J=7.8 HZ)，3 3 j (br，1H)，3.60 (s，2H)，4.02 (s，6H)，6.60 (d，2H，J=7.6 Hz) 6.69 (t，1H，J=7.3 Hz)，7·10-7·20 (m，2H)，7.20-7.30 (m，3h)’ 7.67 (s，1H)，8.62 (d，1H，J=5.2 Hz)。 ’ 實例43 . 合成l-[[2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲 基]-4-[N-[[2-(4-氯·3,5-二甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基] 苯胺基]六氫吡啶三鹽酸鹽：
4-苯胺基·1_[[2-(4 氯」甘·！说甘] 一甲虱基苯基）吡哫-4-基]甲基] 六氫p比淀（230毫克）及2-(4、备〇 ^ 鼠-3,5-二甲氧基苯基）_4-氯甲基 叶匕淀（1 5 7毫克）以如實例9令η <相同方式縮合。自由態鹼轉化成 三鹽酸鹽後，可得標題化八仏义# ϋ ^物為黃色粉末。 產率：104毫克（24%)。 ^-NMR (400 ΜΗζ，以自由能 W 怒鹼測試，CDC13)S: 1.70-1 _85 (m， 4H)5 2.20 (t? 2H5 J-2.3 HzV , Aa λ 3·〇〇 (d，2H，J=1.3 Hz)，3.59 (s， 84732 '114、 200407141 2Η)，3·96 (s，6H)，4.00 (s，6H)，4.56 (s，2H)，6·65_6·78 (m，3H)， 7·16 (s，2H)，7.18-7.28 (m，6H)，7.59 (s，1H)，7.62 (s, 1H)， 8·57 (d，1H，J=5.1 Hz)，8.57 (d，1H，J=4.8 Hz)。 製備實例8 5 合成4-(對位-甲氧苯胺基）_1_[[2-(4_氯_3,5_二甲氧基苯基）吡 唉-4-基]甲基]六氫吡啶：
i-[[2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基；μι六氫 吡啶酮（690毫克）及對位-甲氧苯胺（283毫克）以如製備實例 37之相同方式反應，可生成標題化合物。 產率：646毫克（72%)。 "H-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.45-1.55 (m，2H)，2.05 (d，2H， J=11.7 Hz)，2.20 (t，2H，J=11.2 Hz), 2.87 (d，2H，J=il 7 Hz)， 3.20-3-35 (m，1H)，3.59 (s，2H)，3.74 (s，3H)，4.02 (s，6H)， 6.58 (d，2H，J=8.7 Hz)，6.77 (d，2H，J=8.7 Hz)，7·25々·28 (m， 3H)，7.67 (s，1H)，8·62 (d，1H，J=4.9 Hz)。 實例44 合成l-[[2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）吡啶基]甲基] [[2-(4 -氯-3,5-一甲氧基苯基比淀基]甲基](4-甲氧苯 基）胺基]六氫吡啶三鹽酸鹽： 84732 -115- 200407141
4-(對位-甲氧苯胺基）-l-[[2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基）吡 啶-4-基]甲基]六氫吡啶（271毫克）及2-(4-氯-3,5-二甲氧基 苯基）-4-氯甲基吡啶（173毫克）以如實例9之相同方式縮 合。自由態鹼轉化成三·鹽酸鹽後可得標題化合物，呈黃色 粉末。 產率：324毫克（67%)。 W-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDC13)5: 1.65-1.90 (m， 4H)，2.16 (t，2H，J=10.4 Ηζ)，2·97 (d，2H，J=7.5 Hz)，3.54-3.60 (m，1H)，3.58 (s，2H)，3.73 (s，3H)，3·97 (s，6H)，4.00 (s，6H)， 4.46 (s，2H)，6·74 (d，2H，J=9.4 Hz)，6.79 (d，2H，J=9.4 Hz)， 7.16 (s，2H)，7.20-7.29 (m，4H)，7.59 (s，1H)，7.62 (s，1H)， 8.56 (d，1H，J=4.8 Hz)，8.60 (d，1H，】=4·8 Hz)。 製備實例86 合成4-(3-甲硫苯胺基）-1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）说啶-4-基] 甲基]六氫峨淀：
84732 -116- 200407141 l-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）峨淀_4_基]甲基]_4_六氯峨唉酉同 (1.40克）及3-甲基硫苯胺（655毫克）以如製備實例37之相同 方式反應’可生成標題化合物。 產率：1，〇1 克（54%)。 WNMR (400 MHz，CDCl3)S:…十㈧（m，2h)，i 98.2 ι〇 ⑼ 2H), 2.23 (br, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.88 (br, 2H), 3.30 (br, 1H) 3.59 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 6.35 (d, 1H, J=7.6 Hzi 6.47 (s, 1H), 6.55 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.05 (t, lH, J=7.9 Hz) 7.20 (d，m，风9 Hz)，7.24 (s，2H)，7 68 (br，ih)，8 58 (d，m J=4.9 Hz)。 實例45 合成4·[Ν_(3·甲硫苯基）善[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基风淀 -3-基]甲基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基> 比淀·4·基]甲 基]六氫峨淀三鹽酸鹽：
4-(3-甲硫基苯胺基Η·[[2·(3,4,5-三甲氧基苯基㈣淀·4· 基]甲基]六氫吡啶（143毫克）及3_氯甲基_2_(3,4,5-三甲氧基 苯基）峨淀（114毫克）以如實例9所述之相同方式縮合。自由 態鹼轉化成三鹽酸鹽，可得標題化合物呈黃色粉末。 產率：45毫克（18%)。 84732 -117- 200407141
i-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDC13)5: 1.58-1.71 (s， 2H)，1·79 (d，2H，J=10.7 Hz)，2.16 (t，2H，J=11.2 Hz)，2.38 (s， 3H)，2.96 (d，2H，J=11.2 Hz)，3.56 (s，3H)，3·68-3·97 (m，1H)， 3.90 (s，3H)，3.92 (s, 9H)，3.96 (s，9H)，4_42 (s5 2H)，6.45 (d， 1H，J=8.3 Hz)，6.52 (s，1H)，6.61 (d，1H，J=7.3 Hz)，6.74 (s， 2H)，7.11 (t，1H，J=8.1 Hz)，7.15-7.26 (m，4H)，7.54 (s，1H)， 7.68 (d，1H，J=7.8 Hz)，8.53 (d，1H，J=3.2 Hz)，8.59 (d，1H， J=4.8 Hz) 〇 實例46 合成4-[N-(3-甲硫苯基）-N-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基]胺 基]-1·[[2-(3,4,5-二甲氧基苯基）峨淀-4-基]甲基]氯ρ比淀 二鹽酸鹽：
4-(3-甲硫基苯胺基）-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基）吡啶-4-基]甲 基]六氫吡啶（143毫克）及2-(3,4,5·三甲氧基苯基）芊基氯 (114毫克）以如實例9之相同方式縮合。自由態鹼轉化成二鹽 酸鹽後可得標題化合物呈黃色粉末。 產率：51毫克（23%)。 iH-NMR (400 MHz,以自由態鹼測試，CDC13)3: 1.56-1.73 (m， 2H)，1.78-1.87 (m，2H)，2.10-2.20 (m，2H)，2.38 (s，3H)，2.91- 84732 -118- 200407141 2.98 (m，2H)，3.55 (s，2H)，3.70-3.80 (m，iH)，3.88 (s，6H)， 3.90 (s，3H)，3.92 (s，3H)，3.96 (s，6H)，4 35 (s，2H)，6 47 (d， 1H，J=8.2 Hz)，6.53-6.62 (m，5H)，7·〇9 (t，1H，卜8.0 Hz)，7.18 -7.40 (m，6H)，7.54 (s，1H)，8.58 (d，1H，J=4.7 Hz)。 實例47 合成4-[N-(3-甲硫苯基）-N-[[2_(3,4,5_三甲氧苯基）吡啶_4-基]甲基]胺基]-卜[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基] 六氫说咬延胡索酸鹽··
4-(3-甲硫基苯胺基4,5_三f氧苯基）吡啶-‘基] 甲基]六氫吡啶（143毫克）及4-氯甲基-2·(3,4,5-三甲氧基苯 基）吡呢（114¾克）以如實例9之相同方式縮合。自由態鹼轉 化成延胡索酸鹽後可得標題化合物呈白色粉末。 產率：14毫克（5%)。 ^-NMR (400 MHz ^ ^ ^ ^ ^ ，以自由悲鹼測試，CDCl3)S:1.76-1.86 (m， 5H)? 2.17-2.23 (m5 2H), 2.39 (s, 3H), 2.97-3.00 (m, 2H)5 3.58 (s, 2H), 3.89 (S, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 3.96 (s, 6H), 4·54 (S, 2H)，6·47_6,50 (m, 1H)，6 63 (s，m)，6 64 (s，1H)， 7.10-7.15 (m，2H)，7.15 (s，2H)，7.20-7.21 (m，1H)，7.22 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.59 (d, 84732 -119- 200407141 1H，J=5.1 Hz)。 實例48 合成4-[N-(3-甲硫苯基）-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）芊基]胺 基]]-[[2-(3,4,5-二甲氧基苯基）峨啶基]甲基]六氫吡啶 二鹽酸鹽：
4-(3-甲基硫苯胺基）小[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基风啶-心 幻甲基]六氫峨淀（143毫克）及3_(3,4,5.三甲氧基苯紐基 氯（114&克）以如只例9<才目同方式縮合。自由態驗轉化成二 鹽酸鹽後可得標題化合物， 產率：60毫克（24%)。 b-NMR (400 MHz 以&丄 & ’自由怨鹼測試，CDC13)3·· 1.65-1.91 (m， 4 Η)，2 · 1 8 (t，2 H J= 1 〇 s τυ、 ’ Ηζ), 2.38 (s5 3H)? 2.97 (d, 2H? J=10.9
Hz)，3.58 (s，2H) 3 70-1 / ’ · ·85 (m? 1H)5 3.88 (s5 3H)3 3.89 (s5 6H)? 3.90 (s，3H)，3.96 (s，6HW “ / )，4.56 (s，2H)，6.52 (d，1H，J=8.4 Hz)， 6.59 (d，1H，J=7.6 Hz)，6 , •65 (s，1H)，6·72 (s，2H)，7.10 (t，2H， 1==8.0 Hz)? 7.19-7.25 (m 7^1 π / ’ 4H)，7.31-7.42 (m，3H)，7.60 (s，1H)， 8.59 (d，1H，J=7.8 Hz) 〇 實例49 合成4-[N-(3-甲 石"基冬基）4[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）峨啶 84732 '120· 200407141 -5-基]甲基]胺基； 基]六氫p比違三鹽酸鹽： 二甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲
4-(3•甲硫基苯胺基）-1_[[2-(35455-三甲氧基苯基风啶·4-基代基:^氫峨卻例幻及^氯甲基-印儿^甲氧基 _ 苯基）吡啶（114毫克）以如實例9之相同方式縮合。自由態鹼 轉化成三鹽酸鹽後’可得標題化合物，呈黃色粉末。 產率：22毫克（9%)。 W-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，cdC13)3: 1.50-2.05 (m， 4H)，2.20 (br，2H)，2·37 (s，3H)，3·〇5 (br，2H)，3.50-3.70 (br， 3H)，3.86 (s，3H)，3.87 (s，3H)，3.92 (s，6H)，3·95 (s5 6H)，4.52 (s，2H)，6.49 (d，1H，J=8.3 Hz)，6.62 (br，2H)，7.09 (t，1H， φ J=8.2 Hz)，7.18-7.30 (m，6H)，7.58 (s，2H)，8.54 (br，1H)，8.60 (br，1H)。 實例50 合成4-[N-(3-甲基硫苯基）-N-[4-(3,4,5-三甲氧基苯基）芊基] 胺基]-l-[[2-(3,4,5-二甲氧基丰基比咬-4-基]甲基]六氫p比 啶二鹽酸鹽： 84732 -121 - 200407141
4-0甲硫基冬胺基）小[[2_(3,4,5_三曱氧苯基）峨啶·心基] f基Μ氫_(⑷毫克）及4·(3,4,5_三曱氧基苯基）爷基氯 (114毛克）以如只例9《相同方式縮合。自由態驗轉化成二鹽 酸鹽後可得標題化合物.，呈黃色粉末。 產率·· 57毫克（22%)。 H-NMR (400 ΜΗζ，以自由態驗測試，CDC1^: i 58] 83 ⑽， H)’ 2.20 (t，2H，1ΐ·3 Ήζ)，2 39 (s，3H)，2 % ⑷ 2h，卜“」 Hz)，3.58 (s，2H)，3.88 (s，3H)，3 90 (s，3H)，3 91 (s，6H)，3 % (S，6H)，4·53 (S，2H)，6·51 (dd，1H，Ρ8·4 Hz，2·4 Hz)，6.60 (d， 1H，J=8·0 HZ)，6·64 (S，1H)，6·75 (s，2H)，7.10 (t，1H，=8.1 Hz)， 7·24-7·33 (m，4H)，7.47 (d，2H，J=8.0 Hz)，7.61 (s，1H)，8.59 (d，1H，J=5.〇 Hz)。 製備實例87 合成4-块丙胺基小[[2_(3,4,5三甲氧基苯基风啶·4_基]甲 基]六氫吨咬：
i-[[2-(3,4,5-二甲氧基苯基）吡啶-4_基]甲基]_4_六氫吡啶 84732 -122- 200407141 酮（400毫克）及丙炔胺（80毫克）以如製備實例25之相同方式 反應’可生成標題化合物。 產率：227毫克（63%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)6: 1.38-1.51 (ΐϊ1} 2Η), 1.83-1.86 (m, 3Η), 2.10-2.15 (m, 2Η), 2.21 (s, 1H), 2.74 (br, 1H), 2.83-2.87 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 7.19 (d, 1H, J=4.9 Hz), 7.24 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=4.9 Hz)。 實例5 1 合成4-[N-丙炔基-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶基]甲 基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4_基]甲基]六氫 外匕啶四鹽酸鹽：
4-丙炔胺基-l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）峨啶-4-基]甲基] 穴氫批呢（227毫克）及4-氯甲基_2气3,4,5-三甲氧基苯基）吡 咬（226毫克）以如實例9之相同方式縮合。自由態鹼轉化成四 鹽酸鹽後可得標題化合物，呈黃色粉末。 產率·· 128毫克（23%)。 H-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDCl30: L48-2.40 (m， 7H)，2.72 (br，1H)，3·〇2 (br，2H)，3.39 (s，2H)，3.64 (br，2H)， 84732 •123- 200407141
3·84 (s，2H)，3·91 (s，6H)，3·98 (s，6H)，3.99 (s，6H)，7.22-7.29 (m，6H)，7·66 (br，2H)，8.60 (d，1H，J=4.9 Hz)，8.62 (d5 1H J=4.9 Hz)。 製備實例88 合成4-(5-氫茚基胺基、^[^^/，-三甲氧基苯基）^^-^ 基]甲基]六氫p比淀：
1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]_‘六氫吡啶 酮（1.40克）及5·胺基氫茚（680毫克）以如製備實例37之相同 方式反應，可生成標題化合物。 產率：1.22克（59%)。 lH-NMR (400 MHz5 CDC13)5: 1.40-1.57 (m5 2H)5 2.00-2.15 (m 5H)，2.19-2.25 (m，2H)，2.77-2.93 (m，6H)，3.30 (br，1H)，3·58 (s，2H)，3·91 (s，3H)，3.97 (s，6H)，6.41 (d，1H，J=8.〇 Hz)， 6.52 (s，1H)，7.01 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.21-7.26 (m，3H)5 7 64 (s，1H)，8.60 (d，1H，J=4.9 Hz)。 實例52 合成4-[N-(氫茚基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基卜比淀_3_ 基]甲基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）,比啶_4_基]甲基] 六氫吡啶三鹽酸鹽： 84732 -124-
4-(5-氫茚胺基 贫,、产， ，，5_二甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲 基]六氫吡哫（142毫克）及3_翕 、 氧甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基） 外匕淀（114毫克）以如實例9之知 、 、 同万式縮合。自由態驗轉化成 三鹽酸鹽後可得標題化合物，呈黃色粉末 產率：90毫克（41%)。 iH-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDCl3)s: j 54小67 (m， 2H)，1.74-1.83 (m，2H)，1.98-2.07 (m，2H)，2.09-2.98 (m，2H)， 3.55 (s，2H)，3·64-3·74 (m，1H)，3·90 (s，3H)，3.91 (s，6H)， 3.92 (s，3H)，3.96 (s，6H)，4.41 (s，2H)，6·49 (dd，1H，J=8.2 Hz, 2·4 Hz)，6.59 (s，1H)，6.74 (s，2H)，7.04 (d，1H，J=8.2 Hz)， 7.15-7.20 (m，2H)，7.22 (s，2H)，7.54 (s，1H)，7·77 (dd，1H， J=7.8 Hz，1.4 Hz)，8.52 (dd，1H，J=4.7 Hz，1.8 Hz)，8.59 (d， 1H，J=5.1 Hz)。 實例53 合成4-[N-(氫茚-5-基）-N-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基]胺 基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶 二鹽酸鹽： 84732 -125- 200407141
4-(5-氫茚胺基、〖、[[^(^^三甲氧基苯基^比啶^-基]， 基]六氫吡啶（142毫克）及2-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基氯 (II4毫克）以如實例9之相η、t 领同万式縮合。自由態鹼轉化成二鹽 酸鹽後’可得黃色粉末之標題化合物。 產率：115毫克（47%)。 h-NMR (400 MHz，以自由能私，、 由您驗測試，CDC13)S: 1.56-1.66 (m， 2H)，1.80-1.83 (m，2H)，2·〇〇 9 ， ϋ_2·05 (m，2H)，2.11-2.18 (m，2H)， 2·77.2·83 (m，4H)，2.92、2.9S 〆，TT、 5 (m? 2H)5 3.55 (s3 2H), 3.72 (br5
1H)，3·87 (s，6H)，3.90 (s，3iJ ⑴，3.92 (s，3H)，3.96 (s，6H)，4.34 (s，2H)，6.49 (d5 1H，J=8 3
Hz)，6.56 (s，2H)，6.60 (s，1H)， 7.02 (d，1H, J=8.3 Hz)，7 l7 7·27 (m，5H)，7.42-7.45 (m，1H)， 7.54 (s，1H)，8.58 (d，1H，j〉4 9 Hz)。 實例54 合成4-[N-(氫茚-5-基）省、[「2 η」c 以2'(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4- 基]甲基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-=甲备甘4& 一1f乳基苯基）吡啶-4·基]甲基] 六氫吡啶三鹽酸鹽： 84732 '126. 200407141
4-(5氫印基胺基）小[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基）峨淀-心基] 甲基]六氣说淀（I42亳克）及4·氯甲基1(3,4,5_三甲氧基苯 基）吡疋（114¾克）以如實例9之相同方式縮合。自由態鹼轉 化成二鹽酸鹽後可得白色粉末的標題化合物。 產率·· 23毫克（9%)。 φ lH_NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDC13)5: 1.60-1.95 (m， 4H)，2.00 (五學，2H，J=7.3 Hz)，2.20 (br，2H)，2.75-2.81 (m， 4H)，2·99 (br，2H)5 3·58 (br，2H)，3.77 (s，1H)，3.86 (s，3H)， 3.87 (s，3H)，3.91 (s，6H)，3 94 (s，6H)，4 49 (s，2H)，6 51 (d， 1H，J=8·3 HZ)，6·62 (s，1H)，7.02 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.16 (s， 2H)? 7.18-7.22 (m? 4H)5 7.57 (br5 2H)5 8.52 (d5 1H, J=4.9 Hz), 8.57 (d，1H，J=4.9 Hz)。 實例55 ^ 合成4-[N-(氫印-5-基）-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基]胺 基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4_基]甲基]六氫吡啶 二鹽酸鹽：
84732 -127- 4-(5-氫茚基胺基 ψ ^ T. . w L[ _(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶-4-基] 甲基]π虱吡哫（60毫多、 Π14. . . ^ ^ 克）及3_(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基氯 (114¾克）以如實例9之柏 ^ ^ ^ ^ 冋万式鲕合。自由態鹼轉化成二鹽 奴鹽後可得標題化合物，為黃色粉末。 產率·· 1 8毫克（19%)。 iH-NMR (400 MHZ，以白 士处认 纽、0ΛΛ 自由 d 驗測試，CDC13%·· 1·60-1·95 (m， 4H)，2·00 (五峰，2H，& • ζ)，2·20 (br5 2H)，2.75-2.81 (m， 4H)? 2.95 (br? 2H)? 3.6〇 (br 2m , 〇 m , ^ ( ’ H)，3·85 (br，1H)，3.86 (s，3H)， 3.87 (s，6H)，3·88 (s，3H) 3 9 1H M 2 H “ · （s，6H)，4.51 (s，2H)，6.54 (d， 1H，J-8·2 Hz)，6·66 (s m / ’ ，6·70 (s，2H)，7·〇1 (d，1H，J=8.4
Hz)，7.19 (d，1H，>4,9 H 8.59(br,lH)〇 · 9,7.42 (m，6H)，7.60 (br，1H)， 實例56
合成4-[N-(氫茚-5-基）_N 基]甲基]月*基]-1-[0(3,4 5_ ,..,^ ^ , 一甲乳基苯基）吡啶-5-基]甲基] π虱说呢二鹽酸鹽：
1 [[2_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶·5_ 4-(5-氫茚基胺基）_丨_[[2 甲基]六氫峨_毫克)及;；三甲氧基得比淀-4·基] 基风淀（114毫克）以如實例=曱基_2_(3,4,5-三甲氧基苯 目同方式縮合。自由態驗轉 84732 -128- 200407141 化成三鹽酸鹽後可得標題化合物為黃色粉末。 產率：138毫克（63%)。 iH-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDC13)5: 1·71_1·91 (m， 4H)，1.98-2.06 (m，2H)，2.13-2.22 (m，2H)，2.76-2.84 (m，4H)， 2.94-3.05 (m，2H)，3.57 (s，2H)，3.69-3.78 (m，1H)，3_89 (s5 3H)，3.90 (s，3H)，3.94 (s，6H)，3.96 (s，6H)，4.50 (s，2H)，6.57 (dd，1H，J=8.2 Hz，2.3 Hz)，6.67 (s，1H)，7.04 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.20-7.22 (m，1H)，7.22 (s，2H)，7.23 (s，2H)，7.57-7.62 (m，lH)，7.60(s，lH)，7.65(dd，lH5J=8.2Hz，2.2Hz)，8.58-8.62 (m，2H) 〇 實例57 合成4-[N-(氫茚-5-基）-N-[4-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基]胺 基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶基]甲基]六氫吡啶 二鹽酸鹽：
4-(5-氫茚基胺基）·κ[ί2 一
甲基]六氫《(143毫克）叫，35^氧基苯基㈣I基] (U4毫克）以如實例9之相同方式縮:甲=基苯基）爷基氯 酸鹽後，可得標題化合物為戈倚口由怨鹼轉化成二鹽 產率·· 95毫克（39%)。 色知末。 84732 -129 · 200407141 H-NMR (400 MHz，以自由態驗測試，CDC13)3: 1.74-1.90 (m， 4H)，2.01-2.06 (m，2H)，2.16-2.22 (m，2H)，2.78-2.84 (m，4H)， 2.96-2.99 (m，2H)，3.58 (s，2H)，3.72 (br，1H)，3.88 (s，3H)， 3·90 (s，3H)，3.91 (s，6H)，3.96 (s，6H)，4.51 (s，2H)，6.55 (d， 1H，J=8.3 Hz)，6.67 (s，1H)，6·72 (s，2H)，7.04 (d，1H，J=8.3 HZ)，7.20 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.23 (s，2H)，7.35 (d，2H，J=8.1 Hz)，7.47 (d，2H，J=8.1 Hz)，7.61 (s，1H)，8·59 (d5 1H，J=4.9
Hz) 〇 製備實例89 合成4-(4-丁基苯胺基）-1-[[2-(3，4,5-三甲氧基苯基）吡啶-4_ 基]甲基]六氫p比淀：
ΐί
万式反應，1玍风稞題化兮物。 產率：1.23 克（72%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13)5: 0.82 (t5 3H 卜7 α „、 7.3 Ηζ)，1.20、 1·30 (m，2Η)，1.38·1·50 (m，4Η)，1·92-2·25 ， vm，4Η)，2.4〇 ( 2Η，J=7.7 Ηζ)，2·77 (br，2Η)，3·21 (br，1Η)，3 5(Wc 加 ， 1，2Η)，3·82 (s，3Η)，3·89 (s，6Η)，6·45 (d，2Η，J=7.8 Ήζ)，6 89 (己 J=8.0 Ηζ)，7.13 (d，1Η，J=4.9 Ηζ)，7·18 (s，2Ή)，7 58 ，2Η， 84732 -130- 200407141 8.52 (d，1H，J=4.9 Hz)。 實例58 合成4-[N-(4-丁基苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶 -3-基]甲基]胺基]·1·[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲 基]六氫吡啶三鹽酸鹽：
4_(4_ 丁基苯胺基）_κ[[孓（3 甲基]六氫峨淀（Μ7毫克）及3’^二甲氧基苯紗比淀_4_基] 基）峨淀（114毫克）以如實例9之:甲_基_2_(3,4,5-三曱氧基苯 化成三鹽酸鹽後可得標題化合物目同”縮合。自由態鹼轉 產率：58毫克（27%)。 為κ色粉末。 4-NMR (400 ΜΗζ，以自由態 J=7.3 Ηζ)，1.32-1.35 (m，2Η) i 5η #，CDCl3)5: 〇·91 3Η， 2.10-2.20 (m, 2H)? 2.49 (t5 2H5 ^ ^ (s，2H)，3·70 (br，1H)，3·9〇 (s，31J·6 HZ)，2·95 扣，2H)，3·55 3.96 (s，6H)，4.41 (s，2H)，6.59 id，3·91 (S，6H)，3·92 (S，3H)， 7.00 (d，2H，X6 Hz)，7.16_7 丨’扣，㈣·8 HZ)，6·74 (S，2H)， Hz)，7·22 (s，2H)，7.54 (s，lfi) (m，1H)，7·19 (d，lH，卜4·9 (bf，1H)，8·59 (d，1H，卜4.9 Hz)。59 (d，1H，卜7·5 HZ)，8 52 實例59 84732 -131 - 200407141 合成4_[N-(4-丁基苯基）-N-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基]胺 基]小[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基比啶_4_基]甲基]六氫吡啶 二鹽酸鹽：
4-(4-丁基苯胺基） ^ U (3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶-4-基] 甲基]六氫吡啶（147毫克）另 , Λ 、 兄）及2-(3,4,5_三甲氧基苯基）苄基氯 (114¾克）以如實例9之相 A 万式縮合。自由態鹼轉化成二鹽 酸鹽後可得標題化合物， 切’為黃色粉末。 產率：59毫克（24%)。 'H-NMR (400 MHz, w ή , 目由怨鹼測試，CDC13)5: 0.90 (t，3Η， J=7.4 Hz)，1.25-1.41 (m ，H)，1.48-1.75 (m，4H)，1.81 (d，2H， J=11.7 Hz)5 2.13 (t5 2H j^n 9 w , m n U·2 Hz)，2.48 (t，2H，J=7.5 Piz)， 2.93 (d? 2H, J=11.2 Hz) ^ cc / ,， 入 3·55 (s，2H)，3.65-3.80 (m，1H)，3.87 (s，6H)，3·90 (s，3H)，3 q) , l .ς . , · (S，1H)，3·96 (s，6H)，4·33 (s，2H)， 6.56 (S，2H)，6.60 (d，2h 7.18(d，m々4.9Hz) 7,2i— ·5Ηζ)，6.98(ί1，2Η，Η.5Ηζ)， (br，m)，7.54(s，1H) 85S (S，2H)，7.20-7.37 (m，3H)，7.41 、 ），8.58(d，1H，J=4.9Hz)。 實例60 合成4-[N-(丁基苯基） ^ ^ U2-(3,4,5·三甲氧基苯基）吡啶-4_ 基]甲基]胺基]-1-[[2、π 4 ,— 二〒氧基苯基）吡啶-4-基]甲基] 84732 • 132 - 200407141 六氯卩比淀三鹽酸鹽：
4-(4-丁基苯胺基）小[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基风啶_4_基] 甲基]六氫吡啶（196毫克）及4-氯甲基_2_(3,4,5_三甲氧基苯 基）吡啶（129毫克）以如實例9之相同方式縮合。自由態鹼轉 化成一鹽紅鹽後可得標題化合物，為白色粉末。 產率：20毫克（6%)。 H-NMR (400 MHz，以自由態驗測試，CDCl3)s: 〇 88 (t，3H， J=7.3 Hz), 1.20-1.35 (m5 2H)5 1.49-1.60 (m? 2H)5 1.62-2.02 (m? 4H)，2.20 (bi:，2H)，2.46 (t，2H，卜7.3 Hz)，3.05 (br，2H)，3.60 (br，3H)，3.87 (s5 3H)，3.88 (s，3H)，3.90 (s，6H)，3.94 (s，6H)， 4.49 (s，2H)，6.62 (d，2H，J=8.3 Hz)，6.98 (d，2H，J=8.3 Hz)， 7.13 (s，2H)，7.15-7.40 (m，4H)，7.55 (br，2H)，8.52 (d，1H， J=4.9 Hz)，8.60 (br，1H)。 實例61 合成4-[N_(4-丁基苯基）-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基]胺 基]-1_[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4_基]甲基]六氩吡啶 二鹽酸鹽： 84732 -133- 200407141
4-(4-丁基苯胺基）小[[2-(3,4,5_三甲氧基苯基风啶·4-基] 甲基]穴氯批咬（147晕克）及3-(3,4,5_三甲氧基苯基）爷基氯 (m毫克）以如實例9之相同彳式縮合。自由態驗轉化成二鹽 酸鹽後，可得標題化合物為黃色粉末。 產率：102毫克（42%)。 iH-NMR (400 MHz，以自由能於、、目丨4 曰田悲鹼測試，CDCl3)§: 〇 9〇 (t，3H， J=7.4 Hz)，1.30-1.36 (m，2H) 1 4S 1 , 、， ），m56(m，2H)，1.76-1.89 (m， 4H)，2.19 (br，2H)，2.48 (t 2H T—7 9 ττ、 、，Hz)，2.97 (br，2H)，3_58 (s，2H)，3.86 (br，1H), 3 88 卜 〇 a V， J，M (s，3H)，3.90 (s，3H)，3.95 (s，6H)， 4.54 (s，2H)，6.68 (d，2H T=s & u、， ’ 、，，J 8·6 Hz)，6.72 (s，2H)，7.00 (d，2H， J=8.6 Hz), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H) 7.44(s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=5.l Hz) 〇 實例62 合成4-[N-(4_ 丁基苯基）_Ν·[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基）峨淀 -5-基]曱基]胺基]]-[[2_(3,4,5·三甲氧基苯基）㈣_4_基]甲 基]六氫吡啶三鹽酸鹽： 84732 -134- 200407141
甲氧基苯基）吡啶-4-基] 基-2-(3,4,5-三甲氧基苯 4-(4-丁基苯胺基）-l-[[2-(3,4,5_ 二
甲基]六氫吡啶（147毫克）及5_氣甲 基）吡啶（114毫克）以如實例9之知^L - <相同万式縮合。自由態鹼轉 化成三鹽酸鹽後可得標題化合物為黃色粉末。 產率：65毫克（21%)。 lR"NMR (4〇° MHZ^ ^ CDCl3)5： 〇.9〇 (, 3H5 J=7.3 Ηζ)，1·32_1·36 (m，2H)，iso]·”（m，2H)，17〇195 (m， 4H)，2.17 (bi·，2H)，2.49 (t，2H，J=7 7 Hz) 2 96 (br，2H)，3 58 (s, 2H)5 3.75 (br? 1H)? 3.89 (s, 3H)? 3.90 (s? 3H)5 3.94 (s5 6H)? 3.96 (s，6H)，4.50 (s，2H)，6.68 (d，2H，J=8.6 Hz)，7.00 (d，2H， J-8.6 Hz)5 7.20-7.22 (m? 3H)? 7.23 (s, 2H)5 7.58-7.66 (m, 3H)5 8.59 (br，1H)，8.60 (br，1H)。 實例63 合成4-[N-(4-丁基苯基）-N-[4-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基]胺 基]-l-[[2-(3,4,5-二甲氧基苯基比淀_4_基]甲基]六氫峨淀 二鹽酸鹽： 84732 -135 - 200407141
4-(4-丁基苯胺基）-；l S4,5 -二甲氧基苯基）p比淀- j 甲基]六氫峨啶（147亳彥、；4 η /广 毛見）及4-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基氯 (114¾克）以如實例9之 Λ _ 同万式縮合。自由態驗轉化成二鹽 -鹽後可得標題化合物.為黃色粉末。 產率：82毫克（33%)。 lfi-NMR (400 ΜΗζ，以 ή τ^7 . w , 1 由態鹼測試，CDC13)5: 0.90 (t，3Η， J^7-3Hz)5 1.30-1.36 (m 2m 4H)，2.18 (br，2H)，2·48’ )，UM.55 (m，2H)，L79·1.90 (m，
Hz)，3.57 (s，2H)，3 7 L 2H，卜7.7 Hz)，2.98 (d，2H，J=10.7 3.91 (s，6H)，3 % ( .85 (m，1H)，3.88 (s，3H)，3.90 (s，3H)，
Hz)，6.75 (s 2m 7 Λ，6H)，4·50 (s，2H)，6.66 (d, 2H，J=8.8 』H)，7.00 (d
Hz), 7.22 (S5 2H) 7 ’ 2H，J==8·8 Hz)，7·2〇 (d，1H，J=4.9
Hz)，7·61 (s，’ 1H)，，8 ·= (d，2H，H·2 Hz)，7·47 (d，2H，J=8.2 製備實例 9〇 1H，J=5.1 Hz)。 合成皮考基）_4_二^ 虱吡啶酮： CTQ〇 y、氫吡啶酮鹽酸矂〜 84732 7合物（922¾克）及4_皮考基氯鹽 -136- 200407141 I鹽（820笔克）以如實例9之相同方式反應，可生成標題化合 物。 產率：870毫克（92%)。 ^-NMR (400 MHz? CDC13)5: 2.46 (t? 4H5 J=5.9 Hz), 2.74 (t5 4H，J=6.2 Hz)，3.61 (s5 2H)，7.29 (d，2H，J=6.2 Hz)，8.55 (dd， 2H，J=6.2 Hz，1.1 Hz)。 製備實例91 合成1-(4-皮考基）-4-(4-皮考基胺基）六氫吡啶四鹽酸鹽： era 1-(4_皮考基）_4_六氫吡啶酮（870毫克）及4-皮考基胺（497 毫克）以如製備實例37之相同方式偶合。自由態鹼轉化成四 鹽酸鹽後可得標題化合物，呈淺棕色粉末。 產率：363毫克（19%)。 W-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CDC13)3: 1.37-1.51 (m， 2H)，1·82_1·90 (m5 2H)，2.04 (dt，2H，J=11.6 Hz，2.7 Hz)， 2.44-2.55 (m，1H)，2.76-2.82 (m，2H)，3.47 (s5 2H)，3.82 (s， 2H)，7·23_7·26 (m，4H)，8·50_8·53 (m，4H)· 製備實例92 合成4-(對位-甲氧苯胺基）-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶： 84732
-137- 200407141 疋酮(116克)及對位_甲氧苯 同万式缩合，可生成標題化 ι-(第三丁氧羰基）_4_六氫吡 胺（68_3克）以如製備實例3?之相 合物。 產率：125 克（74%)。 tNMR (400 MHz，CDC13)5: 1·23] 35 ( ”仰，2Η)，1.46 (s，9Η) 1.96-2.06 (m，2H)，2.83-2.96 (m，2H) 3 27 ， 、，3·27·3·38 (m，1H)，3·74 (s，9H)，3·94·4·12 (m，2H)，6·58 (d，2H ㈣ 〇 w【 v」y.O Hz)，6.77 (d，2H， J=9.〇 Hz) 〇 製備實例93 合成1-(第三丁氧羰基）-4_[N-(4-甲氧苯基）_n_[3_(3,4,5 甲氧基苯基）爷酸胺基]六氫p比途：
4_(對位-甲氧苯胺基）-1-(第三丁氧羰基）六氳吡啶（613毫 克）及3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苯甲酸（577毫克）以如實例1之 相同方式縮合，可生成標題化合物。 產率：416毫克（36%)。 製備實例94 合成4-[N-(4-甲氧基苯基）-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄醯
OMe 84732 -138- 200407141 對1-(第三丁氧羰基）-4·[Ν-(4-甲氧苯基）-N-[3-(3,4,5_三 甲氧基苯基）节酿胺基]六氫p比淀（416¾克）於乙酸乙酉旨（5毫 升）之溶液，加入4 Μ氯化氫於乙酸乙酯（5毫升）。混合物在 室溫下攪拌4小時，生成之沉澱物收集，再於漏斗上以乙酸 乙酯洗滌，可生成標題化合物。 產率：315毫克（85%)。 實例64至66 這些化合物之製備係以4-[Ν-(4-甲氧苯基）-Ν_[3-(3,4,5- 二甲氧基苯基）芊醯胺基]]六氫吡啶鹽酸鹽與由製備實例 3 ’ 42及48中所得之氯化物衍生物縮合而成。所得之自由態 ^再轉化成相當的鹽酸鹽。這些自由態鹼之產率及NMR數 據列於下。
產率…NMR數據(400MHz，以 __自由態畛測試;CDC13)5
68% 1.53-1.55 (m, 2H)，1.89 (d，2H， J=12.0 Hz), 2.23 (t, 2H, J=12.0 Hz), 2.91 (d, 2H, J=11.0 Hz), 3.51 (s，2H)，3.70 (s，3H)，3,84 (s，3H)， 3.87 (s，9H)，3.92 (s，6H)，4.78 (br， 1H)，6.54 (s，2H)，6.72 (d，2H， J=8.5 Hz)? 6.94 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.13-7.20 (m，4H)，7.18 (s，2H)， 7.32 (d，1H，J=5.3 Hz)，7.45 (s， 1H)，8.19 (d，1H，J=4.9 Hz). 52% 1.66-1.89 (m, 4H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.97 (d, 2H, J=10.3 Hz), 3.43-3.60 (m? 1H), 3.57 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)?3.87 (s7 6H)? 3.91 (s? 6H)，4.42 (s，2H)，6.63 (s，2H)， 6.72-6.79 (m，6H)，7.64 (s，1H)， 84732 -139- 200407141 7.78 (br, 1H)?8.46 (d, 2H, J=1.6 Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.68 (d, 1H, J=2.2 Hz). 〇6 ?Me ----- Me〇XX Hc, ?Me Me〇^〇,W0c：I OMe 75% 1.42-1.58 (m,2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.14-2.23 (m? 2H), 2.93-3.03 (m，2H), 3.56 (s，2H)，3.70 (s，3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H),3.87 (s, 6H), 3.90 (s, 6H)，4.79 (br，1H)， 6.54 (s, 2H), 6.70 (d, 2H, J=8.9 Hz)，6.74 (s，2H)，6.93 (d，2H， J=8.9Hz), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.31-7.43 (m, 5H). 製備實例95 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4-甲氧苯基）-义[[>(3,4,5_三 甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
4_(對位-甲氧苯胺基）-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶（221克） 及4-鼠甲基-2-(3，4,5-二甲氧基苯基比淀（2 12克）以實例9 之相同方式縮合可生成標題化合物。 產率·· 3·76克（93%)。 1H-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.40-1.64 (m，2Η)，1.44 (s，9Η) 1·82·1·9ΐ (m，2H)，2.71-2.84 (m，2H)，3.62-3.73 (m，1H)，3.74 (s，3H)，3.89 (s5 3H)，3.94 (s，6H)，4.10-4.30 (m，2H)，4·4〇 (s， 2H)，6.76 (d，2H，J=9.4 Hz)，6.79 (d，2H，卜9.8 Hz)，7.14-7.19 84732 -140- 200407141 (m，3H)，7.56 (s，1H)，8.55 (d5 1H，J=5.l Hz)。 製備實例96 合成4-[N-(4-甲氧苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基笨基）咐、 -4-基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽： 足
1-(第二丁 氧羰基>4_[Ν_(4·甲氧苯基）_N_[[2_(3,4 5 一 ，基苯基）錢_4·基]甲基]胺基]六氫⑭（3 76克）’以如= 只例料之相同方式處理，可生成標題化合物。 鸯 產率：3.77克（理論產率）。 製備實例97 ^ (第二丁 氧羰基）-4-[N-(4_ 甲氧苯基）-N-[[3_(3,4 5 : 甲虱基笨基）吡啶_5_基]甲基]胺基]六氫吡啶·· —
克)4及^甲氧苯胺基H•(第三丁氧羰基）六氫峨咬（613毫 製備實甲?_3_(3,4,5-三甲氧基苯基风咬（588毫克）以如 <相同万式處理，可生成淺黃色無晶形的標題化 84732 -141 - 200407141 合物。 產率：159毫克（14%) i-NMR (400 MHz，CDC13)5: 1.44 (s，9H)，1·5(Μ·65 (m，2H)， 1.83-1.91 (m，2H)，2.70-2.84 (m，2H)，3.53-3.62 (m，1H)，3·73 (s，3H)，3.89 (s，3H)，3·91 (s，6H)，4·10·4·29 (m，2H) 4 41 (s 2H)，6·66 (s，2H)，6.76-6.84 (m，4H)，7.70 (s，ih)，8.49 (s in) 8.63 (d，1H，J=2.1 Hz)。 製備實例98 合成4_[N-(4-甲氧基苯基）-N-[[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）峨啶 •5-基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4-甲氧基苯基）-N-[[3-(3,4,5-三 甲氧基苯基）吡啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶（159毫克）以如 製備實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化 合物。 產率·· 142毫克（94%)。 製備實例99 合成1-(第三丁氧羰基）-4_[N-(4-甲氧基苯基:)-Ν·[3-(3,4,5- 三甲氧基苯基）苄基]胺基]六氫吡啶： 84732 -142- 200407141
(對k*"甲氧豕胺基）-1-(第二丁氧羰基）六氫ρ比淀（613亳 克）及3-(3，4,5-二甲氧基苯基）苄基氣（586毫克）以如實例9之 相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：1.12克（90%)。 'H-NMR (400 MHz3 CDC13)5: 1.44 (s5 9H)? 1.50-1.63 (m5 2H)5 1.82-1.91 (m，2H)，2.71-2.83 (m，2H)，3.69 (tt，1H，J=ll.5 Hz， 3.5 Hz)，3.73 (s，3H)，3.88 (s，3H)，3.90 (s，6H)，4.10-4.28 (m 2H)，4·42 (s，2H)，6.71 (s，2H)，6.78 (s，4H)，7_24-7.28 (m，1H) 7.31-7.40 (m，2H)，7.42 (s，1H)。 製備實例100 合成4-[N-(4-甲氧基苯基）-N-[3-(3,4,5_三甲氧基苯基）爷基] 胺基]六氫说淀鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4-甲氧基苯基）-N_[3-(3,4,5_三 甲氧基苯基）亨基]胺基]六氫峨淀（1 · 12克）以如製備實例94 84732 -143- 200407141 之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：980毫克（99%)。 實例67至71 這些化合物由製備實例96, 98及1〇〇所得之胺與由製備會 例42及48所得之氯化物衍生物，經由縮合作用而得。所得 之自由怨鹼再轉化成相當的鹽酸鹽。其自由態鹼之產率及 NMR數據列於下。 實例 結構· 產率 NMR數據(400 MHz, Ϋλ 自由態驗測試· CDCW5 〇/ OMe 62% 1.60-1.92 (m, 4H), 2.08-2.22 (m, 2H), 2.92-3.06 (m, 2H), 3.54-3.64 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (s5 3H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 12H), 4.43 (s, 2H), 6.70-6.81 (m, 6H)3 7.12-7.17 (m, 3H), 7.56 (s, 1H)? 7.76 (s, 1H)? 8.49 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.53 (d, 1H? J=5.1 Hz), 8.70 (s，1H). 68 f)Me ----—______ φ^Ν OMe 54% 1.65-1.79 (m，2H)，1.81-1.90 (m， 2H)? 2.04-2.18 (m, 2H), 2.94-3.06 (m, 2H), 3.52-3.66 (m, 3H), 3.72 (s，3H)，3.89 (s，6H)，3_92 (s，6H)， 3.93 (s? 6H), 4.44 (s, 2H)? 6.70-6.80 (m，6H), 7.13-7.17 (m， 3H)，7.24-7.50 (m，4H)，7.55 (s， 1H), 8.53 (d, lRJ=4.9Hz).
84732 -144- 200407141 69 7A "〇Me ------— φ ψ OMe 52% 1.66-1.89 (m, 4H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.97 (d, 2H? J=10.3 Hz), 3.43-3.60 (m, 1H),3.57(s5 2H)? 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.91(s, 6H)3 4.42 (s, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.72-679 (m? 6H), 7.64 (s, 1H), 7.78 (br, 1H)5 8.46 (d, 2H, J=1.6 Hz), 8.59 (d? 1H, J=2.4 Hz), 8.68 (d, 1H, J=2.2 Hz). /U 71 OMe OMe ______________ 69% 1.55-1.97 (m, 4H), 2.06-2.21 (m, 2H), 2.92-3.07 (m, 2H)? 3.53-3.6S (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 6H)? 3.94 (s, 3H), 4.46 (s，2H)，6.69 (s，2H)， 6.73-6.82 (m, 6H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.36 (d，1H，J=7.8 Hz)，7.41 (s，1H)， 7.79(br，1H)，8.48 (s，1H)， 8.71 fbr, 1H) / I OMe 75% 1.69-1.89 (m, 4H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.56-3.66 (m，1H)，3·57 (s，2H)，3.72 (s， 3H)，3.87 (s，3H)，3.89 (s，9H)， 3.92 (s，6H)，4.46 (s，2H)，6.70 (s， 2H)5 6.71-6.79 (m? 6H)? 7.23-7.47 (m，8H). --- 製備實例101 合成ι-(第二丁氧羰基）-4-(乙氧基苯胺基）六氫吡啶：
1-(第二丁氧羰基）_4_六氫吡啶酮（5·00克）及對位_胺基苯 乙醚（3 ·28克）以如製備實例37之相同方式處理，可生成標色 粉末之標題化合物。 產率：7.00克（91%)。 lH-NMR (400 MHz? CDC13)5: 1.21-1.31 (m5 2H), 1.37 (t? 3H, 84732 -145- 200407141 J=7.0 Hz)，1.46 (s，9H)，1.97-2.05 (m，2H)，2.84-2.95 (m，2H)5 3.28-3.37 (m，1H)，3.96 (q，2H，J=7.0 Hz)，3.99-4.10 (m5 2H)5 6·57 (d，2H，J=8.8 Hz)，6.77 (d，2H，J=9.0 Hz)。 製備實例102 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4-乙氧基苯基）-Ν-[[2-(3,4,5· 三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
1-(第二丁氧談基）-4 - [Ν-(4-乙氧基苯基）胺基]ΤΤ氮？比淀 (641毫克）及4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588毫 克）以如實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標 題化合物。 產率：1.08克（94%)。
^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.36 (t? 3H? 1=7.9 Hz), 1.44 (s? 9H)，1.49-1.58 (m，2H)，1.82-1.92 (m，2H)，2.70-2.85 (m，2H)， 3.62-3.72 (m，1H)，3.89 (s，3H)，3.94 (s，6H)，4.12-4.29 (m， 2H)，4.39 (s，2H)，6.75 (d，2H，J=9.2 Hz)，6.78 (d，2H，J=9.6 Hz)，7.14-7.18 (m，3H)，7.55 (s，1H)，8.54 (d，1H, J=5.1 Hz)。 製備實例103 合成4-[N-(4-乙氧苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4- 基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽： 84732 -146- 200407141
1-(第三丁氧羰基）_4-[N-(4-乙氧苯基）_Ν-[[2-(3,4,5·三甲 氧木基V比淀-4-基]甲基]胺基]六氫峨淀（1 ·⑽克）以如製備實 例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：1.01克（98%)。 製備實例104 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[Ν-(4-乙氧苯基）-Ν-[[3-(3,4,5-三 甲氧基苯基）吡啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
1-(第三丁氧羰基）_4_[(4_乙氧苯基）胺基]六氫吡啶（64丨毫 克）及5-氯甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以如 見例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率：452毫克（39%)。 'H^NMR (400 MHz5 CDC13)5: 1.36 (t? 3H? J=6.8 Hz)? 1.44 (s5 9H)，1·5(Μ·6〇 (m，2H)，1.82-1.90 (m，1H)，2.68-2.82 (m，2H)， 3-52-3.61 (m? 1H)? 3.88 (s? 3H)? 3.90 (s5 6H), 3.94 (q? 2H? J二7.0 Hz)，4.10-4.25 (m，2H)，4.40 (s，2H)，6.66 (s，2H)，6.77 84732 200407141 (d，2H，>9·2 Hz)，6.81 (d，2H，J=9.2 Hz)，7.67 (s，1Η)，8.49 (d， J=2.〇 Hz)，8.62 (d，1H，J=2.1 Hz)。 製備實例105 合成4-[N-(4-乙氧基苯基）-N-[[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶 基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[Ν-(4-乙氧基苯基）-义[[3-(3,4,5-三 甲氧基苯基）吡啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶（452毫克）以如 製備實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化 合物。 產率：380毫克（88%)。 製備貫例10 6 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[Ν·(4-乙氧基苯基）-Ν-[3-(3,4,5- 一甲氧基冬基）节基]胺基]六氫ϊ?比淀：
1-(第二丁氧羰基心乙氧基苯基）胺基]六氫吡啶 (641毫克）及3-(3,4,5_三甲氧基苯基）苄基氯（586毫克）以如 實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 84732 -148- 200407141 物。 產率：1.06克（92%)
iH-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.36 (t，3H，J=7.0 Hz)，1 44 & 9H)，1.53-1.59 (m5 2H)，1.83-1.91 (m，2H)，2.70-2.83 (m，2fJ) 3.64-3.73 (m，1H)，3·88 (s，3H)，3.90 (s，6H)，3.94 (q，说 J=7.0 Hz)，4.10-4.29 (m，2H)，4.41 (s，2H)，6.71 (s，2H)，6 76 (s5 4H), 7.26 (d? 1H, J=7.9 Hz)5 7.33 (dd? 1H, J=7.4 H 厶，7.4
Hz)，7.38 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.42 (s, 1H)。 製備實例107 合成4-[N-(4-乙氧基苯基）-N-[3_(3,4,5-三甲氧基笨基 胺基]六氫p比症鹽酸鹽：
第三丁氧羰基）-4-[N_(4-乙氧基苯基）-N-[3-(3,4 5 — 甲氧基苯基）苄基]胺基]六氫吡啶（1_〇6克）以如製備實例9 之相同方式處理，可生成淺黃色粉末的標題化合物。 產率：913毫克（97%：)。 實例72-79 — θ 汉尸;r仔之胺，與 ^ 42及48所得之氯化物衍生物行縮合作用而得 得（自由態鹼再轉化成相當的鹽酸鹽。其于 及NMR數據列於下文。 心、鹼又> 84732 -149- 200407141 實例 結構 產率 NMR數據(400 MHz·以 自由態鹼測：t式;CDC13)S 72 OMe Me0Yii 9Me OEt 49% 1.36(t53H5 J=7.1Hz)? 1.68-1.94 (m? 4H)? 2.10-2.24 (m, 2H), 2.93-3.04 (m? 2H), 3.54-3.65 (m, 3H)，3.89(s，3H)，3.90(s，3H)， 3.93 (s，6H)，3.96 (s，6H)，4·45 (s， 2H)，6.72 (d，2H，J=9.2 Hz)，6.78 (d，2H，J=9.3 Hz)，7.15 (s，2H)， 7.17 (d, 1H, J=6.1 Hz), 7.20 (dd? 1H, J=4.9 Hz, 1.0 Hz), 7.23 (s, 2H)，7.57(s，lH)，7.61(br，1H)， 8.54 (d? 1H, J=5.2 Hz), 8.59 (d, 1H，J=4.9 Hz). 73 OEt 63% 1.36(t，3H，J=7.0 Hz), 1.56-1.74 (m,2H)，1.80-1.90 (m，2H)， 2.07-2.19 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H)，3.58 (s，2H)，3.88-3.95 (m， 2H)，3.89 (s，3H)，3.93 (s，12H)， 4.43 (s，2H)，6.69-6.79 (m，6H)， 7.12-7.17 (m, 3H)5 7.55 (s? 1H)? 7.76 (s, 1H), 8.49 (d? 1H, J=1.8 Hz), 8.53 (d，1H，J=5.1 Hz)，8.69 (s, 1H). 74 ^ΛΝ/γ^ΛΛ0Μβ φ^Ν OEt 65% 1.36(t,3H，J=7.0Hz)，1.58-1.78 (m，2H)，1.80-1.89 (m，2H)， 2.04-2.16 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H)，3.52-3.66 (m，lH)，3.57 (s， 1H)，3.85-3.97 (m，2H)，3.89 (s， 6H)，3.92 (s，6H)，3.93 (s，6H)， 4.44 (s，2H)，6.67-6.80 (m，6H)， 7.13-7.18 (m5 3H)? 7.25-7.31 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H, J=7.6Hz,7.6 Hz), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 8.53 (d, lH,J=4.9Hz). 84732 -150- 200407141
75 I：〇°^W^3hc, r0Me φ N OEt 42% 1.36 (t, 3H5 J=7.0 Hz), 1.74-2.34 (m? 6H), 2.96-3.10 (m, 2H)? 3.47-3.73 (m, 3H)? 3.87-3.98 (m, 2H), 3.88 (s3 3H), 3.90 (s, 9H), 3.97 (s, 6H), 4.44 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.74-6.82 (m, 4H), 7.18-7.32 (m, 4H), 7.67 (s，1H)，8.49 (d，1H， J-1.6 Hz), 8.57-8.65 (m, 2H). 76 OMe φ 1nJ OEt 43% 1.36 (t, 3H, J=6.8Hz), 1.63-1.96 (m，4H)，2.00-2.26 (m，2H)， 2.92-3.03 (m，2H)，3.44-3.66 (m， 3H), 3.86-3.96 (m, 2H),3.88(s? 3H)，3.89 (s，6H)，3.90 (s，3H)， 3.93 (s, 6H)5 4.44 (s, 2H), 6.65 (s, 2H)，6.72-6.80 (m，6H)，7.67 (s， 1H)，7.77(br，1H)，8.47-8.53 (m， 2H)，8.62 (d，1H，J=1.9 Hz)，8·70 (s，1H). 77 2HC， Xe〇^e 。k^N/s^AJ-〇Me OEt 82% 1.35 (t, 3H, J=6.8 Hz), 1.70-1.82 (m，2H)，1.84-1.92 (m，2H)， 2.10-2.19 (m, 2H), 2.92-3.00 (m? 2H)，3.52-3.65 (m，3H)，3.88 (s， 3H)，3.89 (s，6H)，3.90 (s，3H)， 3.93 (q，2H，J=7.1 Hz)，3.96 (s， 6H)，4.47 (s，2H)，6-70 (s，2H)， 6.73 (d，2H，JN9.3 Hz)，6.77 (d， 2H, J=9.3 Hz), 7.18-7.28 (m, 4H)? 7.33 (dd, 1H, J=7.3 Hz, 7.3 Hz), 7.37 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.43 (s， lH)，7.59(s，lH)，8.58(d，1H， J=4.9 Hz). 78 2HC1 Χβ〇Μβ OEt 61% 1.35(t，3H，J=6.9Hz)，1.58-1.80 (m，2H)，1.82-1.91 (m，2H)， 2.09-2.18 (m，2H)，2.93-3.20 (m， 2H)，3.56-3.65 (m，1H)，3.58 (s， 2H)，3.87(s，3H)，3.89(s，6H)， 3.89 (s，3H)，3.91-3.94 (m，2H)， 3.93 (s, 6H), 4.45 (s，2H)，6·69 (s， 2H)，6.71-6.78 (m，6H)，7.23-7.28 (m，1H)，7.32 (t，1H，J=7.5 Hz)， 7.36 (d?lH, J=7.6 Hz), 7.42 (s, 1H)? 7.77 (s? 1H)?8.49 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.69 (d, 1H, J=1.8 Hz). 84732 -151 - 200407141 70 ΟΜα _______ / y OEt 73% 1.35 (t? 3H, J=6.8Hz), 1.68-1.80 (m，2H)，1.81-1 ·89(πι，2H)， 2.06-2.14 (m，2H)，2.96-3.03 (m， 2H)，3.57 (s，2H)，3.57-3.65 (m， 1H)，3.87 (s，3H), 3.89 (s，9H)， 3.91-3.96 (m，2H)，3.92 (s，6H)， 4.46 (s, 2H)5 6.69-6.79 (m, 9H), 7.23-7.47 (m，7H)· —----- 製備實例108 合成1-(第三了氧羧基）·4_(4_ 丁氧苯胺基）六氯峨淀：
1-(第二丁氧羰基）_4_六氫吡啶酮（5.〇〇克）及4·丁氧基苯胺 α%克）以如製備實例37之相同方式處理，可生成標色粉末 之標題化合物。 產率：6·91 克（83°/〇)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)6: 〇.96 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.23- 1.35 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.28-3.37 (m, 1H)! 3.88 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.96-4.12 (m, 2H), 6.57 (d, 2H, J=9.〇 Hz)，6.77 (d，2H，J=8.8 Hz) 〇 製備實例109 合成1-(第三丁氧羰基）-4·[Ν-(4-丁氧苯基）_N-[[2_(3,4,5-三 甲氧冬基）p比淀-4-基]甲基]胺基]六氫p比淀： 84732 -152- 200407141
1·"(弟二丁氧鼓基）-4-[(4-丁氧苯基）胺基]ττ氫p比淀（696毫 克）及4-氣甲基-2-(3，4,5-三甲氧基苯基）吡啶（5 88毫克）以如 實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率：980毫克（81%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)6: 0.95 (t5 3H5 J=7.4 Hz)5 l.4〇. 1·50 (m，2H)，1.44 (s，9H)，1·67-1·76 (m，2H)，1·82_1·9〇 (m， 2H)，1.82-1.90 (m，2H)，2.70-2.82 (m，2H)，3.61-3.71 (m，1H)， 3.84-3.90 (m，5H)，3.94 (s，6H)，4.10-4.28 (m，2H)，4.39 (s 2H)，6.74 (d5 2H，J=9.4 Hz)，6.78 (d，2H，J=9.4 Hz)，7.14-7.18 (m，3H)，7.56 (s，1H)，8.54 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例110 合成4-[N-(4- 丁氧苯基）-Ν·[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶 基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基Η-[Ν-(4-丁氧笨基）養[[2HS三甲 84732 -153- 200407141 氧苯基风淀·4_基]甲基]胺基]六氫峨唉（_毫克）以如 實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：926毫克（99%)。 。 ° 製備實例111 合成1-(第三丁氧羰基(心丁氧苯基旧二 甲氧基苯基）吡哫-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
1-(第二丁氧羰基）_4_[(4_ 丁氧苯基）胺基]六氫峨啶（697毫 克）及5-氣甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以如 實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率：485毫克（40%)。 ^-NMR (4〇〇 MHz, CDC13)5: 0.95 (t? 3H5 J=7.4 Hz)? 1.40-^57 (m，2H)，1.44 (s，9H)，1.67-1.75 (m，2H)，1.82-1.90 (m， 2H)，2.69-2.81 (m，2H)，3.51-3.60 (m，1H)，3.87 (q，2H，J=6.6 Hz)，3.88 (s，3H)，3·90 (s，6H)，4.06-4.23 (m，2H)，4.39 (s，2H)， “6 (s，2H)，6.77 (d，2H，J=9.2 Hz)，6.81 (d，2H，J=9.2 Hz)， 6·81 (d，2H，J=9.4 Hz)，7.67 (s，1H)，8.49 (d，1H，J=1.8 Hz)， 8·62 (d，1H，J=2.2 Hz)。 製備實例112 84732 -154- 200407141 合成4-[N-(4-丁氧苯基）_N_[[3_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶 -5-基]甲基]胺基]六氫峨淀二鹽酸鹽：
^第二丁 氧羰基）_4_[N_(4_丁氧苯基）-N-[[3-(3,4,5-三甲 氧基苯基）吡呢-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶（485毫克）以如製 備貫例94之相同方式處.理，可生成淺黃色粉末之標題化合 物。 產率：456毫克（98%)。 製備實例113 合成1-(第三丁氧羰基）_4-[N-(4-丁氧苯基）-^[3-(3,4,5-三 甲氧基麥基）节基]胺基]六氫ϋ比淀：
1-(第三丁氧羰基）-4-[(4-丁氧苯基）胺基]六氫吡啶（697毫 克）及3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基氯（586毫克）以如實例9之 相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：1.17克（97%)。 lH-NMR (400 MHz5 CDC13)5: 0.95 (t? 3H5 J=7.3 Hz)? l.4〇. 84732 -155- 200407141 1.61 (m，4H)，1.44 (s，9H)，1.67-1·75 (m，2H)，1.83-1.90 (m， 2H)，2.70-2.83 (m，2H)，3.63-3.72 (m，2H)，3.87 (q，2H，J=6.6 Hz)，3·88 (s，3H)，3·90 (s，6H)，4.09-4.28 (m，2H)，4.41 (s，2H)， 6.70 (s，2H)，6.76 (s，4H)，7.26 (d，2H，卜8.0 Hz)，7.33 (t，1H， J=7.6 Hz)，7.38 (d，1H，J=7.3 Hz)，7.42 (s，1H)。 製備實例114 合成4-[N-(4-丁氧苯基）-N-〇(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基]胺 基]六氫吡啶鹽酸鹽：
1-(第二丁 氧羰基）_4-[N-(4- 丁 氧苯基）-N_[3-(3,4,5-三甲 氧基苯基）芊基]胺基]六氫吡啶（1.17克）以如製備實例94之 相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：1.02克（98%)。 實例80至87 這些化合物以製備實例110，112及114所得之胺與由製備 ’ ,48所得之氯化物衍生物，行縮合作用而得。所 仵〈自由態驗再轉化成相當的鹽酸鹽。其自由態驗之產率 及NMR數據列於下。 84732 -156- 200407141
實例 結構 產率 NMR數據(400 MHz,以 自由態鹼測_試;CDCI3)5 80 OMe ΜΘ〇ΥΠ 3HCI OMe MeO 入人Jy〇Mq φ^Ν 63 0.95 (t3 3H, J=7.3 Hz), 1.40-1.51 (m，2H)，1.66-1.79 (m，2H)， 1.83-1.92 (m，2H)，2.10-2.21 (m， 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.53-3.63 (m，3H)，3.84-3.90 (m，2H), 3,89 (s，3H)，3.93 (s，6H)，3.96(s，6H)， 6.72 (d, 2H, J=9.3 Hz), 6.77 (d? 2H, J=9.3 Hz), 7.15 (s, 2H), 7.17 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.20 (d，1H， J=6.1 Hz), 7.22 (s? 2H), 7.57 (s, 1H), 7.59 (s? 1H), 8.54 (d, 1H, J=4.9 Hz), 8.59 (d? 1H, J=5.1 Hz). 81 OMe Me<：Vll 3HCI OMe —γΌΜβ Φ^Ν 44% 0.95 (t, 3H, J=7.4 Hz), 1.42-1.51 (m，2H)，1.67-1.76 (m，4H)， 1.80-1.91 (m，2H)，2.08-2.20 (m, 2H)，2.92-3.03 (m，2H)，3.84-3.96 (m，3H)，3.89 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3·93 (s，12H)，4.43 (s，2H)， 6.69-6.79 (m，6H)，7.14 (s，2H)， 7.16 (d5 1H, J=5.2 Hz), 7.55 (s, 1H)，7·76 (s，1H)，8.49 (d，1H， J=1.8 Hz)，8.53 (d，1H，J=5.0 Hz)， 8.69 (s，1H). 82 OMe Μθαγ^ 2HCI OMe _以〇^4: Φ^Ν 53% 0.95 (t, 3H? J=7.2 Hz), 1.40-1.51 (m，2H)，1.65-1.78 (m，4H)， 1.81-1.89 (m，2H)，2.05-2.18 (m， 2H)? 3.05-3.06 (m, 2H), 3.54-3.65 (m，3H)，3.84-3.96 (m，20H)，4·44 (s，2H)，6.70 (d, 2H，J=9.2 Hz)， 6.74-6.80 (m, 4H), 7.11-7.19 (m, 3H)，7.22-7.32 (m，1H)，7.34-7.50 (m，3H)，7.55 (s，1H)，8.53 (d，lH， J=5.1 Hz). 83 OMe Me〇Y^jj 3HCI OMe MeO^^^SrV^N^ Jy〇Me v^N^〇 42% 0.95 (t，3H，7.4Hz)，1.40-1.51 (m， 2H)，1.67-1.86 (m，6H)，2.03-2.30 (m，2H)，2.92-3.06 (m，2H)5 3.46-3.56 (m，lH)，3.60(s，2H)， 3·84-3·91 (m52H)5 3.88 (s，3H)， 3·89 (s，6H)，3.90 (s，3H)，3.96 (s， 6H)，4.44 (s，2H)，6.65 (s，2H)， 6.74-6.81 (m，4H)，7.20 (d, 1H， J=4.9 Hz), 7.25 (s，2H)，7.67(br， 2H)，8.50 (d，lH，J=1.6Hz)，8.60 (d, 1H, J=5.6 Hz). -157- 200407141 84 OMe Me0siii 3Ηα ?Me ΜβΛναΝ 丫々: Φ n' 36% 0.95 (t，3H，J=7.4Hz)，1.40-1.51 (m, 2H), 1.66-1.79 (m,4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.00-2.22 (m, 2H), 2.83-3.06 (m, 2H), 3.44-3.67 (m, 3H), 3.82-3.97 (m, 2H), 3.88 (s，3H)，3.89 (s，6H)，3.90 (s，3H)， 3.93 (s? 6H)? 4.44 (s, 2H)? 6.65 (s, 2H), 6.72-6.80 (m, 6H), 7.67 (s, 1H)，7.76(br，1H), 8.47-8.53 (m， 2H)，8.62 (d，1H，J=2.2 Hz)，8.70 (s，1H)_ 85 OMe Me〇Tll 2HCI OMe N^S^O 72% 0.95 (t，3H，J=7.3 Hz)，1.40-1,51 (m，2H)，1.66-1.82 (m，4H)， 1.84-1.92 (m，2H)，2.10-2.20 (m， 2H)，2.92-3.00 (m，2H)，3.53-3.66 (m，3H)，3.83-3.92 (m，2H)，3.88 (s，3H)，3·89 (s，6H)，3.90 (s，3H)， 3.96 (s，6H)，4.47 (s，2H)，6.67 (s， 2H)，6.73 (d，2H，J=9.2 Hz)，6·77 (d，2H，J=9.5 Hz), 7.18-7.29 (m5 4H)? 7.33 (dd, 1H, J=7.3 Hz, 7.3 Hz)，7.37 (d，1H，J=7.6 Hz)，7.43 (s, 1H)，7·60 (s，1H)，8.58 (d，1H, J=4.9 Hz). 86 OMe Μ8〇Υΐ1 2HCI OMe Jy0Me 24% 0.94 (t, 3H? J=7.4Hz), 1.41-1.51 (m，2H)，1.61-1.80 (m，4H)， 1.82-1.92 (m, 2H)? 2.08-2.19 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H)，3.57 (s，2H)，3.84-3.91 (m，2H)，3.87 (s，3H)，3.88 (s，6H)， 3.89 (s? 3H), 3.93 (s, 6H), 4.45 (s, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.71-6.78 (m, 4H)，6.75 (s，2H)，7.23-7.28 (m， 1H)，7.32 (t，1H，J=7.4 Hz)，7.36 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.42 (s5 1H), 7.77 (s，lH)，8.49 (d，lH，J=1.6 Hz), 8.69 (s, 1H). 87 OMe Me〇Y|] HCI 9Me 〇u \X-N^〇 78% 0.94 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.40-1.50 (m，2H)，1.66-1.88 (m，4H)， 1.82-1.89 (m，2H)，2.04-2.16 (m， 2H), 2.96-3.03 (m? 2H), 3.55-3.65 (m，3H)，3.83-3.90 (m, 2H)，3.87 (s，3H)，3.89 (s，9H)，3.92 (s，6H)， 4.46 (s，2H)，6.69-6.79 (m，9H)， 7.23-7.48 (m, 7H).
84732 -158- 200407141 製備實例115 合成4-(間位-甲氧苯胺基(第三丁氡羰基）六氫吡啶··
1-(第二丁氧羰基）_4_六氫吡啶酮（4 78克）及間位_甲氧苯 胺（2.96克）以如製備實例37之相同方式縮合，可生成標題化 合物。 產率· 4.83 克（66%)。 H-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1·2〇-1·39 (m，2Η)，1.44 (s，9Η)， 1.99-2.05 (m，2H)，2.89 (dt，2H，J-13.5 Hz，2.2 Hz)，3.33-3.44 (m，1H)，3.75 (s，3H)，3.96-4.07 (m，2H)，6.14 (t，1H，J=2.2 Hz)，6.18-6.29 (m，2H)，7.05 (t，1H，J=8.1 Hz)。 製備實例11 6 合成1-(第三丁氧羰基）-4_[n_(3_甲氧基苯基）·ν_[[2_(3,4,5_ 三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
4 (間Κ _甲氧苯胺基）_丨_(第三丁氧黢基）六氫吡淀（613毫 克）及‘氯甲基-2-(3,4,5·三甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以如 男例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 84732 -159- 200407141 產率：789毫克（70%)。 b-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.45 (s，9H)，1.50-1.67 (m，2H)， 1.82-1.91 (m，2H)，2.74-2.87 (m，2H)，3.74 (s，3H)，3·88-3·98 (m，1H)，3.89 (s，3H)，3.94 (s，6H)，4.14-4.32 (m，2H)，4.48 (s， 2H)，6.28(dd，lH，J=2.2Hz，2.2Hz)，6.31-6.37(m，2H)，7.10-7.15 (m，2H)，7·16 (s，2H)，7.55 (s，1H)，8.56 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例117 合成4-[N-(3-甲氧基苯基）-N-[[2-(3.，4,5-三甲氧苯基）吡啶 _4_基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(3-甲氧基苯基）-N-[[2-(3,4,5-三 甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶（789毫克）以如製 備實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合 物。 產率：710毫克（95%)。 製備實例11 8 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(3-甲氧基苯基）-N-[[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
84732 -160 - 200407141 4-(間位-甲氧苯胺基）-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶（613毫 克）及5 -氣甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）；!比淀（588毫克）以如 貫例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率：396毫克（35%)。
i-NMR (400 MHz，CDC13)5·· 1.45 (s，9H)，1.54-1.66 (m，2H)， 181-1.91 (m，2H)，2.73-2.87 (m5 2H)，3·74 (s，3H)，3.87-3.93 (m，1H)，3.88 (s，3H)，3.90 (s，6H)，4.14-4.29 (m，2H)，4.51 (s 2H)，6.30-6.35 (m，2H)，6.38 (d，1H，J=7.2 Hz)，6.68 (s，2H)， 7.12 (dd，1H，J==8.8 Hz，8.8 Hz)，7.66 (s，1H)，8·49 (d 1H J"=2.〇 Hz)，8.66 (d，1H，J=2.2 Hz)。 製備實例119 合成4-[N-(3-甲氧基苯基三甲氧基苯基）吡啶 -5-基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(3-甲氧基苯基）卞_[[3_(3,4,5_三 甲氧基苯基）吡哫-5-基]甲基]胺基；]六氫吡啶（396毫克）以如 製備實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化 合物。 產率·· 348毫克（92%)。 84732 -161 - 200407141 製備實例120 ^成第三丁氧羰基）-4-[Ν·(3 -甲氧基苯基）-N-[3-(3,4 二甲氧基苯基）苄基]胺基]六氫吡啶：
4_(間位-甲氧苯胺基）4_(第三丁氧羰基）六氫吡啶^^毫 克）及3-(3,4,5-三甲氧基.苯基）苄基氯（586毫克）以如製備實 例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：1.01 克（90%)。 !H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.44 (s5 9H), 1.56-1.67 (m5 2H)? [83-1.91 (m，2H)，2.72-2.86 (m，2H)，3.73 (s，3H)，3·85-3·98 (m，lH)，3.88 (s，3H)，3.90 (s，6H)，4.12-4.30 (m，2H)，4·50 (s， 2H)，6.27-6.34 (m，2H)，6.38 (dd，1H，J=8.2 Hz，2·4 Hz)，6·72 (s，2H)，7.10 (dd，1H，J=8.2 Hz，8.2 Hz)，7.21-7.27 (m，1H)， 7.32-7.43 (m，3H)。 製備實例121 合成4-[N-(3-甲氧基苯基）-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基] 胺基]六氫p比淀鹽酸鹽：
84732 -162- 200407141 第三丁氧羰基）_4供（3-甲氧基苯基）-N-[3-(3,4,5_三 甲氧基冬基）卞基]胺基]六氫响咬（1〇1克）以如製備實例94 之相同万式處理’可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率·· 820毫克（92%)。 實例88-95 這些化合物之辦思+击丨^ 又寸由I備實例117, 119及121之胺與由製 備只例3，42及48所得泛盏几^ <氣化物衍生物’行縮合作用而得。 所仔之自由態鹼再轉 儿成相當的鹽酸鹽。其自由態鹼之產 率及NMR數據列於下。 ^
產率 63% 72% NMR數據(400 MHz，以 自由態鹼測試：CDCM5 1.70-1.82 (m，2H)，1.83-1.90 (m， 2H)? 2.14-2.23 (m, 2H), 2.94-3.01 (m，2H)，3.57 (s，2H)，3.73 (s，3H)， 3.76-3.88 (m，1H)，3.89 (s，3H)， 3.90 (s，3H)，3.93 (s，6H)，3.96 (s， 6H), 4.53 (s, 2H), 6.26-6.35 (m, 3H)，7.11(dd，lH，J=8.3Hz，8.3 Hz), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.15 (s, 2H)? 7.20 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.22 (s，2H)，7.55(s，1H)，7.58(s，1H)， 8.55 (d，1H，J=4.9 Hz)，8.59 (d， 1H, J=4.9 Hz)._ 1.67-1.90 (m, 4H), 2.13-2.22 (m, 2H)，2·94·3.04 (m，2H)，3·59 (s， 2H), 3.74 (s, 3H), 3.77-3.87 (m, lH),3.89(s，3H)，3.89(s，3H)， 3.92 (s，6H)，3.93 (s，6H)，4.52 (s， 2H)，6.27 (dd，1H，J=2.4 Hz，2.4 Hz)5 6.29-6.34 (m，2H)，6.75 (s， 2H)，7.08-7.17 (m，4H)，7.54 (s， lH)，7.75(s，lH)，8.50(d, 1H， J=UHz)，8.54(UlH，J=5.1Hz)， 84732 -163- 200407141 8.69 (d, 1H, J=2.0 Hz). 90 OMe Yj) 2HCI 9Me ΜβΛναΝ^ά: 60% 1.68-1.90 (m，4H)，2.09-2.19 (m， 2H)，2.97-3.06 (m，2H)，3.58 (s， 2H)，3.73 (s，3H)，3.76-3.87 (m， 1H)，3.89 (s，6H)，3.92 (s，6H)， 3.92 (s5 6H), 4.52 (s, 2H), 6.25-6.35 (m，3H)，6.76 (s，2H)， 6.78-7.17 (m，4H)，7.25-7.32 (m， 1H)? 7.37 (dd, 1H, J=7.4 Hz, 7.4 Hz)，7.41-7.47 (m，2H)，7.54 (s， 1H), 8.54 (d, 1H, J=5.1 Hz). 91 OMe Μβ〇>Τΐ1 3HC! 9Me 50% 1.80-1.93 (m，4H)，2.13-2.32 (m， 2H)，2.87-3.10 (m，2H)，3.60 (s， 1H)，3.69-3.85 (m，1H)，3.73 (s， 3H)，3·88 (s，3H)，3.89 (s，6H)， 3.90 (s，3H)，3·96 (s，6H)，4.57 (s， 2H)，6.29-6.34 (m，2H)，6·37 (dd， 1H，J=8.2Hz，8.1 Hz)，6.67(s， 2H)，7.11 (dd，lH，J=8.6Hz，8.6 Hz), 7.20-7.28 (m5 3H), 7.58-7.72 (m，1H)，7.68 (s，1H)，8.50 (d，1H, J=1.8 Hz), 8.60 (d, 1H, J=4.7 Hz), 8.65 (d，1H，J=2.0 Hz). 92 OMe Μβ〇Ύ|Ι 3HCI ?Me MeO^Sj^T^N^i —y0Me 35% 1.70-1.90 (m，4H)，2· 12-2.25 (m， 2H)，2.95-3.03 (m，2H)，3.59 (s， 2H)，3.72-3.97 (m，1H)，3,73 (s， 3H)，3.88 (s，3H)5 3.89 (s，6H)， 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 4.54 (s? 2H)，6.25-6.38 (m，2H)，6.36 (d， 1H3 J=8.4 Hz, 8.4 Hz), 6.67 (s, 2H)，6.75(s，2H)，7.11 (dd，1H， J=8.4 Hz)，7.66 (s，1H)，8.49 (s， 1H)，8·50 (d，1H，J=1.8 Hz)，8.64 (d，1H，J=2.0 Hz)，8.70 (d，1H， J=1.9 Hz). 93 OMe Me〇YS 2HC, ?^e MeO^Sr^PN^] rY0Ue 86% 1.73-1.93 (m3 4H), 2.13-2.23 (m, 2H)，2.94-3.02 (m，2H)，3.57 (s， 2H),3.73 (s, 3H), 3.77-3.87 (m? lH),3.88(s, 3H),3.88(s, 6H), 3.90 (s, 3H),3.96 (s, 6H), 4.56 (s,2H), 6.27 (dd, 1H, J=8.0 Hz, 2.2 Hz), 6.31(dd,lH? J=2.2 Hz, 2.2 Hz), 6.36 (dd, 1H, J=8.2 Hz, 2.2 Hz), 6.71 (s, 2H), 7.09 (dd, 1H, J=8_l Hz, 8.1 Hz), 7.18-7.28(m， 4H)，7.34 (dd，1H，J=7.4 Hz，7.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.42
84732 -164- 200407141 (s，1H)，7.59 (s，1H), 8.59 (d，1H， J=4.9 Hz). 56% 1.72-1.92 (m, 4H), 2.10-2.23 (m, 2H), 2.92-3.60 (m, 2H)? 3.59 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.77-3.89 (m, 1H), 3.87 (s，3H)，3.88 (s，6H)， 3.93 (s，6H)，4.55 (s，2H)，6.27 (dd，1H，J=8.0 Hz，2.2 Hz)，6.31 (dd，1H，J=2.1 Hz，2.1 Hz)，6.36 (dd, 1H, J=8.4 Hz? 2.4 Hz), 6.70 (s，2H)，6.75 (s，2H)，7.09 (dd，1H， J=8.2 Hz, 8.2 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.40 (s，1H)，7.77 (s，1H)，8·50 (d， 1H, J=1.8 Hz), 8.69 (d, 1H, J=1.8 Hz). -- OMe MeO^jK, 〇Me 77% 1.66-1.89 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 2H)，2.95·3·05 (m，2H)，3.58 (s， 2H)，3.72 (s，3H)，3.75-3.84(1X1， lH)，3.87(s，3H)，3.88(s，6H)， 3.89 (s，3H)，3.92 (s，6H)，4.55 (s， 2H), 6.26 (dd3 1H, J=8.0 Hz, 2.2 Hz)，6·30 (dd，1H，J=2.2 Hz，2.2 Hz), 6.36 (dd, 1H5 J=8.3 Hz, 2.2 Hz)，6·70 (s，2H)，6.76 (s，2H)， 7.08 (dd, 1H，J=8.3 Hz，8.3 Hz)， 7.22 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.27-7.47 (m, 7H). 製備實例122 合成4-(鄰位-甲氧苯胺基卜（第二丁氧羰基）六氫峨淀··
1-(弟二丁 胺（2.96克）以如製:、/、氫吡哫酮（4·78克）及鄰位-甲氧苯 7口1備實例3 <相同方式縮合，可生成標題化 84732 ' 165 . 200407141 合物。 產率：2.61 克（36%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13)5: 1.31-1.41 (m，2H)，1.47 (s，9H)， 2·00-2.08 (m，2H)，2.90-3.01 (m，2H)，3·38-3·47 (m，1H)，3.83 (s，3H)，4.00-4.21 (m，2H)，6·60-6·69 (m，2H)，6·76_6.89 (m， 2H) 〇 製備實例123 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(2-甲氧苯基）-N-[[2-(3,4,5_三 甲氧苯基）吡啶-4-基]甲.基]胺基]六氫吡啶：
4-(鄰位-甲氧苯胺基）-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶（613毫 克）及4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）峨淀（5 88毫克）以如 實例9之相同方式處理’可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率：763毫克（68%)。 'H-NMR (400 MHz5 CDC13)5: 1.41-1.58 (m5 2H), 1.44 (s, 9H) 1.81-1.91 (m，2H)，2.62-2.78 (m，2H)，3.29 (tt，1H，J=7.6 Hz 3.7 Hz)，3.86 (s，3H)，3.89 (s，3H)，3.95 (s5 6H)，4.06-4.16 (m， 2H)，4.37 (s，2H)，6·80 (ddd，1H，J=7.6 Hz，7.6 Hz，1.2 Hz) 6.87 (dd，1H，J=8.5 Hz，1.0 Hz)，7.00-7.06 (m，2H)，7.14 (s
2H)，7.20 (dd，1H，J=4.9 Hz，1.0 Hz)，7.61 (s，ih)，8.49 (d，1H 84732 -166- 200407141 J=4.9 Hz)。 製備實例124 合成4-[N-(2-甲氧基苯基三甲氧基苯基）吡啶 "*4·基]甲基]胺基]六氫p比淀二鹽酸鹽：
1_(第三丁氧羰基）-4-.[N-(2-甲氧基苯基）-N-[[2_(3,4,5-三 甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基;|六氫吡啶（763毫克）以如 氣備貫例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化 合物。 產率：7〇1毫克（97%)。 製備實例125 。成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(2-甲氧基苯基）-N-[[3-(3,4,5_ 二甲氧基苯基）吡啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
(鄰心'-甲氧表胺基•(弟二丁氧羧基）六氫峨淀（613亳 克）及5-氯甲基_3-(3,4,5·三甲氧基苯基）,比啶（588毫克）以如 貝例9又相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 84732 -167- 200407141 產率：353毫克（31%)
^-NMR (400 MHz，CDC13)5·· 1.44 (s，9H)，1·46·1·53 (m，2H)， 1，82-1·91 (m，2Η)，2.62-2.78 (πι，2Η)，3·24_3·33 (m 1Η) 3 83 (s，3H)，3·89 (s，3H), 3·91 (s，6H)，4·03-4·16 (m，2H)，4.37 (s， 2H)，6·64 (s，2H)，6.79 (ddd，1H，J=7.6 Hz，7.6 Hz，1.2 Hz)， 6.84 (dd，1H，J=7.0 Hz，1.2 Hz)，6.97-7.06 (m，2H)，7.68 (dd， 1H，J—1.3 Hz，1.3 Hz)，8.49 (d，1H，J=2.0 Hz)，8.56 (d 1H J=2.2 Hz)。 製備實例126 合成4-[N-(2-甲氧基苯基）-N-[[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡咬 -5-基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(2-甲氧基苯基）-N-[[3-(3,4,5-三 甲氧基苯基Μ啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶（353毫克）以如 製備實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化 合物。 ' 產率·· 312毫克（93%)。 製備實例127 β成1-(第二丁氧羰基）-4-[Ν-(2-甲氧基苯基）_ν_[3-(3,4 5_ 三甲氧基苯基）苄基]胺基]六氫吡啶： 84732 -168- 200407141
OMe OMe 4-(鄰位-甲氧苯胺基）-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶（613毫 克）及3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基氯（586毫克）以實例9之相 同方式處理’可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：1·12克（100%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)6: 1.43 (s5 9H)5 1.46-1.57 (m, 2H)? 1.81-1.90 (m，2H)，2.62-2.76 (m，2H)，3.31 (tt，1H，J=ll.i Hz， 3·3 Hz)，3.84 (s，3H)，3·88 (s，3H)，3.91 (s，6H)，4·00_4·16 (m， 2H)，4.36 (s，2H)，6.67 (s，2H)，6.78 (t，1H，J=7.3 Hz)，6·85 (d， 1H，J=7.9 Hz)，6.96-7.03 (m，2H)，7.24-7.34 (m，3H)，7.43 (s， 1H)。 製備實例128 合成4-[N-(2-甲氧基苯基）-N-[3_(3,4,5-三甲氧基苯基）爷基] 胺基]六氫吡啶鹽酸鹽：
1_(第三丁氧羰基）-4-[N_(2-甲氧基苯基）·Ν_[3-(3,4,5-三 甲氧基苯基）；基]胺基]六氫外b淀（1 · 12克）以如製備實例94 之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：987毫克（99%)。 實例96至101 84732 -169- 200407141 這些化口物由製備實例124，126及128所得之胺，與於製 備貝例3及48中所得之氯化物衍生物行縮合作用而得。所得 、 再^化成相當的鹽酸鹽。其自由態鹼之產率及 NMR數據列於下。 卞 _實例 產率 NMR數據(400 MHz，以 自由態鹼測試;CDCU)5 96 --—__ 3HCI 〇Me cr〇 A0Me 73% 1.62-1.74 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H)，1.98-2.08 (m，2H)，2.86-2.94 (m，2H)，3.13-3.22 (m，1H)，3.52 (s，2H)，3.85(s，3H)，3.89(s，3H)， 3.90 (s，3H)，3.94 (s，6H)，3.96 (s， 6H)，4.40 (s，2H)，6.80 (ddd，1H， J=7.6 Hz, 7.6 Hz3 1.2 Hz), 6.86 (dd，lH，J=8.1Hz，1.2Hz)， 6.98-7.05 (m，1H)，7.14 (s，2H)， 7.18 (dd，1H，J=4.9 Hz, 1.2 Hz)， 7.20-7.24 (m，1H)，7.22 (s，2H)， 7.58 (s，1H)，7.62 (s，1H)，8.49 (d， 1H，J=4.9 Hz)，8_57 (d，1H，J=5.2 Hz). 97 Men^P^® 〜-------- Me〇yk 3HCI 〇Me 55% 1.60-1.73 (m, 4H)，1.82-1.93 (m， 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.87-2.97 (m，2H)，3·12-3·22 (m，1H)，3.54 (s，2H)，3.85 (s，3H)，3.89 (s，3H)， 3.90 (s，3H)，3.93 (s，6H)，3.94 (s， 6H)，4.39 (s，2H)，6.75 (s，2H)， 6.79 (dd，1H，J=7.4 Hz，7.4 Hz)， 6.86 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.97-7.05 (m，2H)，7.13 (s，2H)，7.20 (d，1H， 风7 Hz), 7.61 (s，1H)，7.75 (s， 1H)，8.46-8.50 (m，2H)，8·68 (d， 1H, J=2.0 Hz). 98 ΜβοΓζ^^^----- 3HCI OMe αχχ /r0Me Me0^v 〇Me 29% 1.64-1.82 (m，2H)，1.84-1.97 (m， 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.84-3.01 (m，2H)，3.13-3.27 (m，1H)，3.56 (s，2H)，3·82 (s，3H)，3·88 (s，3H)， 3.90(s，3H)，3.91 (s，6H)，3.96(s， 6H)，4·40 (s，2H)，6.63 (s，2H)， 6.75-6.88 (m，2H)，6.97-7.04 (m， 2H), 7.19 (d, 1H, J=4.3 Hz), 7.25 (s，2H)，7.58-7.73 (m，2H)，8.50 (d，lH，J=1.6Hz)，8.56(d，1H， J=2.2 Hz), 8.58 (d, 1H, J=4.9 Hz). 84732 -170. 200407141 99 OMe Me〇ll 3HCI ?Me Me0^lVVv1 rY0Me 30% 1.62-1.75 (m, 2H)? 1.83-1.94 (m, 2H)，1.95-2.11 (m，2H)，2.84-3.01 (m,2H)，3.12-3.23(m，lH)，3.55 (s，2H)，3.82 (s，3H)，3.88 (s，3H)， 3.90 (s，3H)，3.90 (s，6H)，3.93 (s， 6H)，4.39 (s，2H)，6.63 (s，2H)， 6.70-6.86 (m, 4H), 6.94-7.06 (m, 2H)，7.68 (s5 1H)，7.76 (s，1H)， 8.47 (d, 1H, J=1.7Hz)38.49 (d, 1H，J=1.7 Hz)，8.55 (d，1H，J=2.2 Hz), 8.69 (s, 1H). 100 OMe Μβ〇'Τ]1 2HCI ?Me rY0Me 67% 1.64-1.79 (m，2H)，1.85-1.93 (m5 2H)? 1.99-2.09 (m, 2H)5 2.86-2.95 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.52 (s，2H)，3.84 (s，3H)，3.88 (s，3H)， 3.90 (s，6H)，3.96 (s，6H)，4.40 (s， 2H)，6.67 (s，2H)，6.78 (dd，1H， J=7.4 Hz，7.4 Hz)，6.85 (d，1H, J=8.2 Hz), 6.97 (dd, 1¾ J=7.8 Hz? 7.8 Hz), 7.02 (dd3 1H, J=7.8? 1.6 Hz), 7.17-7.33 (m, 6H), 7.44 (s? lH)，7.59(s，lH)，8.57(d，1H， J=5.1 Hz). 101 OMe Me〇Tjl 2HCI 9Me 55% 1.62-1.77 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H)，1.98-2.08 (m，2H)，2.86-2.96 (m，2H)，3.16-3.26 (m，1H)，3.54 (s，2H)，3.83(s，3H)，3.87(s，3H)， 3.90 (s, 9H)? 3.93 (s, 6H), 4.39 (s, 2H)，6.66 (s，2H), 6.73-6.80 (m， 3H)，6.84 (d，1H，J=7.8 Hz)，6.97 (dd, 1H? J=7.8 Hz, 7.8 Hz), 7.01 (d，1H，J=7.8 Hz)，7.23-7.32 (m， 3H)，7·43 (s，1H)，7.77 (s，1H)， 8.47 (d, 1H, J=1.4 Hz), 8.68 (d? 1H, J=1.8Hz). 製備實例129 合成1-(第三丁氧羰基）-4-(2,3-二甲氧苯胺基）六氫吡啶： 84732
171 - 200407141 1-(第三丁氧羰基）-4-六氫吡啶酮（4.78克）及2,3_二甲氧苯 胺（3.68克）以如製備實例37之相同方式縮合，可生成標題2 合物。 產率：3·18克（39%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.29-1.42 (m, 2H), I.45 (Sj 9H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.92 (dt, 2H, 1=13.5 Hz, 2.2 Hz), 3.38 (dt! 1H, J=13.8 Hz, 4.1 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.99-4.03 (m，2H)，4.17 (m，1H)，6.27-6.32 (m，2H)，6.88 (t，1H，J=8.4
Hz) 〇 ， 製備實例130 合成ί-(第二丁氧羰基）-4-[N-(2,3-二甲氧苯基）-N-[[2_ (3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4_基]甲基]胺基]六氫吡啶：
1_(第三丁氧羰基）_4-(2,3-二甲氧苯基胺基）六氫吡啶（673 毫克）及4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以 如實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率：613毫克（52%)。 h-NMR (4〇〇 MHz，CDC13)3: 1·45 (s，9H)，1.56-1.70 (m，2H)， 1.84-1.91 (mj 2H)? 2.62-2.76 (m? 2H)? 3.58 (tt, 1H, J=11.8 Hz, 3·6 Hz)，3.83 (s，3H)，3.89 (s，6H)，3.93 (s，6H)，4.08-4.25 (m， 84732 -172- 200407141 2H)，4·35 (s，2H)，6.56-6.63 (m，2H)，6.86 (t，1H，J=8.3 Hz)， 7.14 (s，2H)，7.17 (dd，1H，J=5.1 Hz，1.2 Hz)，7.62 (s，1H)， 8.50 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例13 1 合成4-[N-(2,3-二甲氧苯基）-N-[[2-(3,4,5_三甲氧苯基）吡啶 -4-基]甲基]胺基]六氫p比淀二鹽酸鹽··
1 -（第二丁 氧羰基）-4-[N-(2,3-二甲氧苯基）·ν_[[2-(3,4,5- 二甲氧苯基Μ啶_4_基]甲基]胺基]六氫吡啶（613毫克）以如 製備貫例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化 合物。 產率：512毫克（88%)。 實例102 合成4-[Ν-(2,3_二甲氧基苯基）善[[2_(3,4,5_三甲氧基苯幻 峨㈠-基^甲基擔幻小㈣从^三甲氧基苯基风淀-心 基]甲基]六氫吡啶三鹽酸鹽：
84732 -173- 200407141 、4 [N (2,3-二甲氧基苯基·三甲氧基苯基风 疋4基]甲基胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽（I。毫克）及氯甲 基、（3’4,5·二甲氧基苯基）吡啶（59毫克）以如實例9之相同 方式、宿&。自由態驗轉化成三鹽酸鹽後，可得呈淺普色粉 末之標題化合物。 產率：21毫克〇2%)。 H-NMR (4〇〇 MHz，以自由態驗測試，CDci^§: ⑽， 4H), 2.00.2.13 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 3.42-3.60 (m, 1H), 3-54 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s， 6H), 4.41 (S, 2H), 6.57 (d, 1H, J=8.〇 Hz), 6.62 (d, 1H, 1=8.^
Hz), 6.85 (dd, 1H, J=8.4 Hz, 8.4 Hz), 7.11-7.29 (m, 6H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=4.9 Hz), 8.59 (d5 1H J=4.9 Hz) 〇 ’ 製備實例132 合成H第三丁氧羰基）·4_[[4_(三氟甲氧基）苯基]胺基]六氯 外匕淀：
ocf3 1-(第二丁氧羰基）-4-六氫吡啶酮（5.00克）及4-(三氟甲氧 基）苯胺（4.23克）以如製備實例37之相同方式處理，可生成 白色粉末之標題化合物。 產率·· 5·22克（60%)。 H-NMR (400 MHz, CDC13)6: 1.25-1.40 (m, 2H), L47 (s, 9H), 84732 -174- 200407141 1.98-2.08 (m，2H)，2.83-2.98 (m，2H)，3.34-3.43 (m，1H)，3.97 4.12 (m? 2H)5 6.58 (d? 2H? J=8.8 Hz)? 7.03 (d5 2H5 J=8.8 Hz) 〇 製備實例13 3 合成i-(第三丁氧羰基）_4_[N_[4_(三氟甲氧基）苯 基]-Ν-[[2-(3,4,5-三T氧苯基）吡啶_4_基]甲基]胺基]六氫吡 啶：
1-(第三丁氧羰基>4-[[4_(三氟甲氧基）苯基]胺基]六氫吡 贫（721毫克）及4-氯甲基-2_(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588 笔克）以如實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之 標題化合物。 產率·· 543毫克（44%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.45 (s? 9H)? 1.52-1.66 (m, 2H), 181-1.91 (m，2H)，2.73-2.88 (m，2H)，3.88-3.99 (m，1H)，3.89 (s，3H)，3.93 (s，6H)，4.15-4.34 (m，2H)，4.48 (s，2H)，6.68 (d， 2H，J=9.2 Hz)，7.07 (d，2H，J=8.6 Hz)，7.12 (dd，1H，J=5.2 Hz， 1.3 Hz)，7.15 (s，2H)，7.52 (s，1H)，8.58 (d，1H，J=5.2 Hz)。 製備實例134 合成4-[Ν·[4-(三氟甲氧基）苯基]-N-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基） 吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽： 84732 -175·
n Y (弟二丁氧羰基）-4-[N-[4-(三氟曱氧基）苯基]-N-[[2-U，4,5-三甲氣| f 古、 土）吡啶_4_基]甲基]胺基]六氫吡啶（543毫 克）以如製備實例 炉 艾相同万式處理，可生成淺黃色粉末之 铋過化合物。 產率：481毫克（93%)。 製備實例135 合成1-(第二丁备^ 一 乳敢基M-[N-[4_(三氟甲氧基）苯基]_N_ (，’5 一甲氧基苯基）吡啶巧_基]甲基]胺基]六氫吡啶··
1-(罘二丁氧羰基）_4_[[4_(三氟甲氧基）苯基]胺基]六氫吡 啶（72丨毫克）及5_氯甲基_3_(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶（588 毫克）以如實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之 標題化合物。 產率：201毫克（16%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)6: 1.45 (s, 9H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.82-1.90 (m，2H)，2.74-2.86 (m，2H)，3·84-3·91 (m，1H)，3.88 (s，3H)，3.89 (s，6H)，4.16-4.30 (m，2H)，4.52 (s，2H)，6.67 (s， 84732 -176- 200407141 2H)，6.72 (d，2H，J=9.4 Ηζ)，7·〇6 (d，2H，J=8.4 Hz)，7.64 (t 1H，J=2.1 Hz)，8.49 (d，1H，J=2.2 Hz)，8.68 (d，1H，J=2 1
Hz)。 製備實例136 合成4-[N-[4-(二氣甲乳基）冬基]_n_[[3-(3,4,5-三甲氧基笨 基）p比淀-5-基]甲基]胺基]ττ氫p比淀二鹽酸鹽··
1-(第二丁氧黢基）-4-[Ν-[4·(三氟甲氧基）苯基] (3,4,5-二甲氧基苯基）外(：咬基]甲基]胺基]六氫峨淀（2〇1 毫克），以如製備實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉 末之標題化合物。 產率：185毫克（96%)。 製備實例137 合成1-(第二丁氧羰基）-4-[N_[4-(三氟甲氧基）苯基]-N_[3-(3，4,5·三甲氧基苯基）芊基]胺基]六氫吡啶··
1-（第二丁氧羰基）-4-[[4-(三氟甲氧基）苯基]胺基]六氫吡 呢（721毫克）及3_(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基氯（586毫克）以 84732 -177- 200407141 如實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率：1.06毫克（86%)。 lH-NMR (400 MHz? CDC13)5: 1.45 (s? 9H)5 1.56-1.68 (m5 2H), 1.83-1.90 (m，2H)，2·71·2·86 (m，2H)，3,87-3.90 (m，1H)，3.88 (s，3H)，3.89 (s，6H)，4.16-4.29 (m，2H)5 4·51 (s，2H)，6.70 (d， 2H，卜9.3 Hz)，6.70 (s，2H)，7.04 (d，2H，J=8.5 Hz)，7.22 (d， 1H，J=7.8 Hz)，7.34-7.44 (m，3H)。 製備實例138 合成4-[N-[4-(三氟甲氧基）苯基]_Ν-[3·(3,4,5-三甲氧基苯基） 芊基]胺基]六氫吡啶鹽酸鹽：
1-(第二丁氧羰基）_4_[N-(4-(三氟甲氧基）苯基）-N-[3_ (3,4,5-二甲氧基苯基）苄基]胺基]六氫吡啶（1〇6克）以如製 備94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：795毫克（84%)。 實例103至11〇 這些化合物由製備實例134，136及138與製備實例3 , 42 及48所得之氯化物衍生物，行縮合作用而得。所得之自由 態鹼再轉化成相當的鹽酸鹽。其自由態鹼之產率&nmr數 據列於下。 84732 178- 200407141 實例 結構 產率 NMR數據(400 MHz，以 自由態鹼測試;CDC13)5 103 OMe Me〇Xjl 3HCI ?M® |<^Y〇Me ocf3 70% 1.71-1.90 (m, 4H)5 2.15-2.23 (m, 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.58 (s, 2H)，3.76-3.85 (m，lH)，3.89(s， 3H)，3.90 (s，3H)，3.92 (s，6H)， 3.96 (s，6H)，4.54 (s，2H)，6.66 (d， 2H，J=9.3 Hz)，7.05 (d，2H，J=8.5 Hz), 7.13 (dd5 1H, J=5.1 Hz, 1.2 Hz), 7.14 (s, 2H), 7.20 (dd, 1H, J=4.9 Hz，1.2 Hz), 7.22 (s，2H)， 7.53 (s，1H)，7.59 (s，1H)，8.57 (d， 1H，J=4.9 Hz)，8.59 (d，1H，J=5.2 Hz). 104 φ1" ocf3 j 48% 1.68-1.92 (m, 4H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 2H), 3.60 (s, 2H)，3.75-3.87 (m，1H)，3.89 (s， 3H)，3.90 (s，3H)，3.91 (s，6H)， 3.93(s，6H)，4.52(s，2H)，6.65(d， 2H，J=9.4 Hz)，6.75 (s，2H)，7.05 (d，2H，J=9.2Hz)，7.12(d，1H， J=5.1 Hz), 7.14 (s，2H)，7.52 (s， 1H), 7.76 (s, 1HX 8.51 (d, 1H, J=1.8 Hz)，8.57 (d，1H，J=5.1 Hz)， 8.70 (d, 1H, J=2.1 Hz). 105 OMe ΜβΟ^^ιΡγ^Ν、！ HCI |ί^γ0Μβ 〇u ocf3 69% 1.70-1.89 (m5 4H)? 2.10-2.19 (m, 2H)，2.98-3.08 (m，2H)，3.59 (s， 2H)，3.72-3.84 (m，1H)，3.89 (s， 6H)，3.92 (s，6H)，3·92 (s，6H)， 4.52 (s, 2H), 6.65 (d, 2H, J=9.4 Hz)，6.76 (s，2H)，7.04 (d，2H， J=8.6 Hz), 7.11 (d, 1H, J=5.1 Hz)? 7· 14 (s，2H)，7.25-7.33 (m，1H)， 7.37 (dd, 1H, J-7.4 Hz, 7.4 Hz)? 7.41-7.48 (m，2H)，7.51 (s，m)， 8.56 (d, 1H, J=5.1 Hz). 84732 -179- 200407141 106 X〇Me Φ矿 ocf3 41% 1.73-1.93 (m，4H)，2.12-2.26 (m， 2H), 2.93-3.07 (m, 2H)? 3.53-3.65 (m，2H)，3.74-3.84 (m，1H)，3.88 (s，9H)，3.90 (s，3H)，3.96 (s，6H)， 4·58 (s，2H)，6.66 (s，2H)，6.69 (d， 2H，J=9.2 Hz)，7.05 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.18-7.29 (m，3H)，7.59(br， lH),7.64(s，lH)，8.49(s，1H)， 8·60 (d，1H，J=5.3 Hz)，8.67 (d， 1H? J=2.0 Hz). 107 Φ v. ocf3 28% 1.72-1.91 (m，4H)，2.12-2.28 (m， 2H), 2.94-3.06 (m, 2H), 3.60 (s? 2H)，3.76-3.82 (m5 lH)，3.88(s， 9H)，3·90 (s，3H)，3.93 (s，6H)， 4.56 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.69 (d, 2H，J=9.2 Hz)，6·75 (s，2H)，7·05 (d5 2H，J=8.8 Hz)，7.63 (s，1H)， 7.76 (s, 1H), 8.48 (d? 1H, J=1.8 Hz), 8.51 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.66 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.70 (d, 1H, J=2.2 Hz). 108 2HCI ocf3 78% 1.76-1.91 (m，4H)，2.14-2.23 (m， 2H)，2.94-3.03 (m，2H)，3.57 (s， 2H), 3.75-3.84 (m，1H)，3.87 (s， 9H), 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 4.56 (s, 2H), 6.65-6.72 (m5 4H), 7.03 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.18-7.24 (m? 4H), 7.33-7.43 (m5 3H), 7.59 (s, 1H), 8.59 (d, 1H? J=4.9 Hz). 109 ::^ra；^5l φυ ocf3 5% 1.72-1.90 (m，4H)，2.12-2.21 (m， 2H)，2.94-3.03 (m，2H)，3.59(s， 2H)，3.73-3.86 (m，1H)，3.87 (s， 9H), 3.90 (s, 3HX3.93 (s, 6H), 4.54 (s, 2H), 6.66-6.70 (m, 4H), 6.75 (s, 2H), 7.03 (d, 2H? J=9.0 Hz)，7.21 (d，lH，J=7.2Hz)， 7.32-7.41 (m，3H), 7.76 (s，1H)， 8.50(d，1H, J=1.6Hz)，8.69(d， 1H, J=1.6Hz). 110 J^〇Me lsv^N^Y^V^/^0Me 〇u ocf3 62% 1.72-1.89 (m，4H)，2.08-2.20 (m， 2H)，2.97-3.07 (m，2H)，3.59 (s， 2H)，3.73-3.83 (m，1H)，3.87 (s， 9H)，3.89(s，3H)，3.92(s，6H)， 4.55 (s，2H)，6.67 (d，2H，J=9.3 Hz)，6.69 (s，2H)，6·76 (s，2H)， 7.02 (d，2H, J=8.6 Hz)，7.20 (d， 1H, J=7.6 Hz), 7.25-7.47 (m, 7H). 84732 -180- 200407141 製備實例139 合成1·(第二丁氧羰基）-4-[[4-(甲硫基）苯基]胺基]六氫吡
1-(第三丁氧羰基）-4-六氫吡啶酮（5·〇〇克）及4·(甲硫基）苯 胺（3.33克）以如製備37之相同方式處理，可生成白色粉末之 標題化合物。 產率：3.80克（49%)。
H-NMR (400 MHz，CDCl3)3: 1·26·1·38 (m，2Η)，1.46 (s，9Η) 1.98-2.06 (m，2H)，2.41 (s，3H)，2.88-2.97 (m，2H)，3.36-3.45 (m，2H)，3.48-3.56 (br，1H)，3·96_4·12 (m，2H)，6.55 (d，2H J=8.8 Hz)，7.21 (d，2H，J=8.8 Hz)。 製備實例140 合成1-(第二丁氧魏基）-4-[N-[4-(甲硫基）苯基]-N-[[2_ (3，4,5-二甲氧豕基）p比淀-4-基]甲基]胺基]六氫吹淀：
1-(第三丁氧羰基）-4-[[4-(甲硫基）苯基]胺基]六氫吡啶 (644愛克）及4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（58 8毫 克）以如實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標 84732 -181 - 200407141 題化合物。 產率：671毫克（58%)。 lH-NMR (400 MHz? CDC13)6: 1.45 (s, 9H)5 1.50-1.66 (m? 2H)5 1·81-1_89 (m，2H)，2.40 (s, 3H)，2.74-2.87 (m，2H)，3.88-3.94 (m，1H)，3.90 (s，3H)，3.94 (s，6H)，4.15-4.29 (m，2H)，4·48 (s， 2H)，6.67 (d，2H，J=9.0 Hz)，7.11-7.18 (m，1H)，7.16 (s，2H)， 7·22 (d，2H，J=6.6 Hz)，7·54 (s，1H)，8.57 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例141 合成4-[N-[4-(甲硫基）-苯基]_N-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）p比淀 -4-基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
1-(第三丁 氧羰基）-4-[N-[4_(甲硫基）苯基]·ν·[[2-(3,4,5_ 三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶（671毫克）以如 氣備貫例94之相同方式處理’可生成淺黃色粉末之標題化 合物。 產率：602毫克（94%)。 製備實例142 合成1-(第三丁氧羰基）_4-[Ν-[4-(甲硫基）苯基]-Ν-[[3_ (3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶基]甲基]胺基]六氫吡啶： 84732 -182-
200407141 1-(第三丁氧羰基）-4-[[4-(甲硫基）苯基]胺基]六氫吡啶 (645 ^:克）及5 -氯甲基-3-(3，4,5-三甲氧基苯基）吨啶（588毫 克）以如實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標 題化合物。 產率：312毫克（27%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.45 (s5 9H)5 1.53-1.63 (m5 2H), 1.83-1.89 (m，2H)，2.40 (s，3H)，2.73-2.85 (m，2H), 3.87-3.91 (m，1H)，3.88 (s，3H)，3·90 (s，6H)，4.16-4.30 (m，2H)，4.50 (s， 2H)，6.67 (s，2H)，6·71 (d，2H，j=9.〇 Hz)，7.21 (d，2H，J=9.0
Hz)，7.64 (S，1H)，8.48 (d，1H，Ρ2·2 Hz)，8 66 (d，m，J=21 Hz)。 製備實例143 合成4-[N-[4-(甲硫基）苯基]-Ν-[[3-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡 啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[Ν-[4·(甲硫基）苯基>Ν-[1>(3,4,5- 84732 -183- 200407141 三甲氧基苯基）吡啶_5-基]甲基]胺基]六氫吡啶（312毫克）以 如製備94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合 物。 產率：251毫克（84%)。 製備實例144 合成1-(第二丁氧羰基）-4-[N_[4-(甲硫基）苯基]-N-[3_(3,4,5- 二甲氧基冬基）卞基]胺基]六氫？比咬：
SMe OMe OMe 1-(第三丁氧羰基）-4-[[4-(甲硫基）苯基]胺基]六氫吡啶 (645愛克）及3-(3,4,5 -二甲氧基苯基）爷基氯（586毫克）以如 貫例9之相同方式處理’可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率：1·1〇克（95%) 'H-NMR (400 MHz? CDC13)6: 1.45 (s? 9H)5 1.55-1.68 (m5 2H), 1.81-1.90 (m，2H)，2·39 (s，3H)，2·73-2·86 (m，2H)，3·87-3·9ΐ (m，1H)，3·88 (s，3H)，3.89 (s，6H)，4.15-4.29 (m，2H)，4.50 (s， 2H)，6.68-6.73 (m，4H)，7.19-7.24 (m，3H)，7.33-7.43 (m，3H)〇 製備實例145 合成4-[N-[4-(甲硫基）苯基]-N-[3-(3,4,5 -三甲氧基苯基）爷 基]胺基]六氫吡啶鹽酸鹽： 84732 -184- 200407141
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-[4-(甲硫基）苯基]-Ν-[3^3 d 、，斗，5、r 甲氧基苯基）苄基]胺基]六氫吡啶（1.10克）以如製彳 〜 沏月例94 之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率·· 866毫克（89%)。
實例111至11 8 =些化合物由製備實例14卜⑷及145所得之胺，與由集 :2:48所得之氯化物衍生物，行縮合作用而得 仔心㉟鹼再轉化成相當的鹽酸 率及NMR數據列於下。 /、目田之遲
84732 185- 200407141 實例 結構 產率 NMR數據i400MHz.以 自由態鹼測試;CDC13)3 111 OMe Μ8〇Τϋ. 3HCI ?Me 々0Me SMe 40% 1.70-1.90 (m，4H)，2.14-2.26 (m， 2H)? 2.40 (s, 3H), 2.94-3.04 (m, 2H)?3.58(s, 2H), 3.76-3.88 (m, 1H)，3.89 (s，3H)，3.90 (s, 3H)， 3.93 (s，6H)，3.96 (s，6H)，4.53 (s， 2H)，6.66 (d，2H，J=9.0 Hz)， 7.11-7.24 (m3 8H), 7.54 (s, 1H), 7.59(s，lH)，8.56(d，1H，J=5.1 Hz), 8.59 (d, 1H, J=5.1 Hz). 112 OMe M0〇Y^ 3HCI 9Me ΜβΛναΝΎΛ: SMe 53% 1.66-1.90 (m, 4H), 2.12-2.24 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.94-3.05 (m, 2H)，3.59 (s，2H)，3.73-3.88 (m， 1H),3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)? 3.92 (s, 6H), 3.93 (s, 6H), 4.51 (s, 2H)，6.65 (d，2H，J=8.8 Hz)，6.75 (s，2H)，7.12(d，1H，J=4.9Hz)， 7.14 (s，2H)，7.21 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.53 (s，1H)，7.76 (s，1H)， 8.50(d，1H，J=1.9Hz)，6.55(d， 1H，J=4.9 Hz)，8·69 (d，1H，J=1.4 Hz). 113 OMe Μθ〇Υ(1 2HCI ?Me -〇ΛΛτα^κ：； Φ^1 SMe 53% 1.68-1.89 (m，4H)，2.10-2.20 (m， 2H), 2.39 (s, 3H), 2.98-3.07 (m, 2H)，3.58 (s，2H)，3.75-3.87 (m， 1H)，3.89 (s，6H)，3.92 (s，6H)， 3·92 (s，6H)，4.51 (s，2H)，6.65 (d， 2H，J=9.0 Hz)，6.76 (s，2H)，7.11 (d, lH，J=5.1Hz)，7.14(s，2H)， 7.21 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.4 Hz)5 7.37 (dd, 1H, J=7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.42-7.49 (m, 2H)? 7.52(s，lH)，8.54(d，1H，J=4.9 Hz). 114 OMe Μ0〇Υ|1 3HCI 9Me ^V^0Me ^ ^Ν^γγ^ΟΜβ SMe 50% 1.57-2.00 (m，4H)，2.12-2.30 (m， 2H)，2.39 (s，3H)，2.90-3.13 (m， 2H), 3.50-3.74 (m3 2H), 3.75-3.86 (m，1H)，3.88 (s，3H)，3.89 (s， 3H)，3.90(s，6H)，3.97(s，6H)， 4.57 (s，2H)，6.66 (s，2H)，6·70 (d， 2H，J=9.0 Hz)，7.17-7.30 (m，5H)， 7.66(br，2H)，8.48(s，1H)，
84732 -186- 200407141 8.58-8.70 (m,2H). 115 OMe Μβ〇Υ\ 3HCI ?Me JyOMe Φ N SMe 59% 1.68-1.92 (m, 4H), 2.12-2.27 (m, 2H)，2.39 (s，3H)，2.94-3.08 (m， 2H),3.60 (s, 2H), 3.74-3.83 (m, lH)，3.88(s，3H)，3.89(s，6H)， 3.90 (s，3H)，3.93 (s，6H)，4.55 (s， 2H), 6.66 (s，2H)，6.69 (d，2H， J=8.8 Hz), 6.73-6.80 (m, 2H), 7.20 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.64 (s，1H)， 7.77(br, 1H)5 8.48 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)，8.65 (s，1H)，8.71 (s，1H). 116 OMe Μβ〇Υ(1 2HCI ?Me r^Y〇Me 〇u SMe 85% 1.76-1.93 (m, 4H)? 2.14-2.24 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 2H),3.57 (s, 2H), 3.76-3.86 (m, 1H)，3,88 (s，6H)，3,90 (s，3H)， 3.96 (s，6H)，4.55 (s，2H)， 6.67-6.73 (m, 4H), 7.18-7.29 (m, 6H), 7.34 (dd，1H，J=7.6 Hz，7.6 Hz), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.59 (s? 1H), 8.59(d, 1H, J=4.9 Hz). 117 OMe Μβ〇νΤ|1 2HCI 9Me -^Va^c SMe 53% 1.72-1.90 (m, 4H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)? 2.95-3.05 (m, 2H)，3.59 (s，2H)，3.74-3.85 (m， lH)，3.87(s，3H)，3.88(s，6H)， 3.89 (s，3H)，3.93 (s，6H)，4.54 (s， 2H), 6.67-6.70 (m, 4H), 6.75 (s, 2H)，7· 19-7.23 (m, 3H)，7.33 (dd， 1H, J=7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.36-7.40 (m，2H)，7.76 (s，1H)，8.50 (d，1H， J=1.8Hz)，8.69(s，1H). 118 OMe MeCVS| HCI QMe Me〇^〇N X，〇：： 〇u SMe 83% 1.72-1.90 (m, 4H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.38 (s,3H), 2.97-3.06 (m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.73-3.84 (m, 1H),3.87 (s, 3H),3.88(s, 3H)? 3.89 (s, 6H), 3.92 (s, 6H)? 4.54 (s, 2H), 6.66-6.71 (m, 4H)? 6.76 (s, 2H), 7.18-7.24 (m, 3H)? 7.26-7.48 (m, 7H). 84732 -187- 200407141 製備實例146 合成1-(第二丁氧羰基）_4_[(4·甲基苯基）胺基]六氫吡啶：
Η 1-(第二丁氧羰基）-4-六氫吡啶酮（5.〇〇克）及對位_甲苯胺 (2.56克）以I備貫例37之相同方式處理，可生成白色粉末之 標題化合物。 產率：5.79克（83%) 〇 H-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.25-1.36 (m，2H)，1.46 (s，9H)， 1.99-2.06 (m，2H)，2.23 (s，3H)，2.86-2.96 (m，2H)，3·30-3·43 (m，2H)，3.96-4.10 (m，2H)，6.53 (d，2H，J=8.4 Hz)，6.98 (d， 2H，J=8.0 Hz)。 製備實例14 7 口成1-(第三丁氧羰基•甲基苯基>Ν4[2-(3,4,5_5 甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
1β(第二丁氧羰基>4-[(4_甲基苯基）胺基]六氫吡啶（581毫 )及4氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以如 J之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 84732 200407141 產率：1.00克（91%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.45 (s，9Η)，1_55-1·59 (m’ 2Η)’ ^ 81-3.94 1.81-1.90 (m，2Η)，2·23 (s，3Η)，2.72-2.86 (m，2Η)， 4 45 (s， (m，1Η)，3·89 (s，3Η)，3.93 (s，6Η)，4.14-4.30 (m，2Η)，· .7 13-7.16 2H)，6.66 (d，2H，J二8.6 Hz)，7.02 (d，2H，J=8.2 Hz)，/· (m，3H)，7.55 (s，1H)，8.55 (d，1H，J=8.1 Hz)。 製備實例148 合成4_[N-(4-甲基苯基）-N-[[2-(3,4,5-三f氧苯基）此< _ 基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：.
1_(第三丁 氧羰基）-4-[N-(4-甲基苯基）-N-[[2-(3,4，h二 氧苯基）峨淀_4_基]甲基]胺基]六氫吡啶（1.〇〇克）以如製備貫 例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：924毫克（97%)。 製備實例149 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[Ν-(4-甲基笨基） 甲氧基苯基）吡啶-5-基]甲基]胺基]六氫吨唆· （3’4，1三
84732 -189 200407141 1-(弟二丁氧羰基）-4-[(4 -甲基苯基）胺基]六氫峨淀（581毫 克）及5-氯甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以如 貫例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率：426毫克（39%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.45 (s? 9H)5 1.52-1.70 (m5 2H), 1.82-1.90 (m，2H)，2.23 (s，3H)，2.72-2.86 (m，2H)，3.77-3.86 (m，1H)，3·88 (s，3H)，3.90 (s，6H)，4.10-4.28 (m，2H)，4.47 (s， 2H)，6.67 (s5 2H)，6.70 (d，2H，J=8.6 Hz)，7.01 (d，2H，J=8.2 ·
Hz)，7.67 (dd，1H，J=2.1 Hz, 2.1 Hz)，8.50 (d，1H，J=2.0 Hz)， 8.64 (d，1H，J=2.2 Hz)。 製備實例150
5-基]甲基]胺基]六氫p比淀二鹽酸鹽：
(第二丁 氧羰基）_4_[N-(4-甲基苯基）_n_[[3-(3,4,5 「I公令签广三甲
如製 化合 產率·· 400毫克（99°/〇)。 製備實例1 5 1 84732 190- 200407141 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4-甲基苯基）-N-[3-(3,4,5-二 甲氧基苯基）芊基]胺基]六氫吡啶：
1-(第二丁氧黢基）·4-[(4 -甲基苯基）胺基]六氫p比淀（581毫 克）及3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基氯（586毫克）以如實例9之 相同方式處理，可生成·淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：1.03 克（94%)。 lH-NMR (400 MHz5 CDC13)5: 1.44 (s, 9H), L50-1.66 (m, 2H), 1·83-1·90 (m，2H)，2.23 (s，3H)，2.72-2.85 (m5 2H)，3.82-3.92 (m，1H)，3.88 (s，3H)，3.89 (s，6H)，4.11-4.30 (m5 2H)，4.47 (s， 2H)，6.68 (d，2H，J=8.6 Hz)，6.71 (s，2H)，7.00 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.23-7.27 (m，1H)，7.32-7.44 (m，3H)。 製備實例152 合成4-[N-(4-甲基苯基）-N_[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）爷基]胺 基]六氫被淀鹽酸鹽··
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4-甲基苯基）_N-[3<3,4,5-三甲 氧基苯基）芊基]胺基]六氫吡啶（1.03克）以如製備實例料之 84732 -191 - 200407141 相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：882毫克（97%)。 實例 119-126 攻些化合物由製備實例148，150及152所得之胺，與由製 備貝例3 ’ 42及48所得之氯化物衍生物，行縮合作用而得。 所知〈自由怨驗再轉化成相當的鹽酸鹽。纟自由態驗之產 率及NMR數據列於下。
NMR數據(400 MHz，以 自由態鹼測試;gDCl3)5 1.70-1.82 (m,2H)? 1.83-1.91 (m, 2H), 2.13-2.25 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)，2.96-3·02 (m，2H)，3.57 (s， 2H)，3.73-3.83 (m，1H)，3.89 (s5 3H)，3.90 (s，3H)，3·93 (s，6H)， 3.96 (s，6H)，4.50 (s，2H)，6.64 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.01 (d，2H， J=8.5 Hz), 7.13-7.17 (m, 3H), 7.20 (d，1H，J=4.9 Hz)，7.22 (s， 2H)，7.56 (s，1H)，7·59 (s，1H)， 8.54(d，1H，J=5.1Hz)，8.59(d， 1H，J=4.9 Hz)._ Τ·60-1.91 (m，4H)，2:12-2:24 (m， 2H)，2.23 (s5 3H)，2.95-3.05 (m， 2H)，3·59 (s，2H)，3.73-3.83 (m， lH)，3.89(s，3H)，3.89(s，3H)， 3.92 (s, 6H), 3.93 (s, 6H), 4.49 (s3 2H), 6.63 (d, 2H, J=8.6 Hz), 6.75 (s，2H)，7.00 (d，2H，J=8.6 Hz)，7.13-7.16(m，3H)，7.55(s， 84732 •192- 200407141 1H)，7.76 (s，1H)，8.50 (d，lH， J=1.8Hz)，8.53(d，1H，J=5.1 Hz), 8.70 (s, 1H). 121 OMe MeCVSl OMe Me 69% 1.67-1.80 (m，2H)，1.81-1.89 (m， 2H)，2.09-2.20 (m，2H)，2.22 (s， 3H)，2.98-3.06 (m，2H)，3.58 (s， 2H), 3.72-3.81 (m? 1H), 3.88 (s, 3H)，3.89 (s，3H)，3.92 (s，6H)， 3.92 (s，6H)，4.49 (s，2H)，6.63 (d，2H，J=8.4 Hz)，6.76 (s，2H)， 7.00 (d5 2H? J=8.6 Hz), 7.12-7.15 (m，3H)，7.26-7.32 (m， 1H)，7.37 (dd，1H，J=7.6 Hz，7·6 Hz)，7.41-7.48 (m，2H)，7.55 (s， 1H)，8.53 (d，lH，J=5.0Hz)· 122 OMe Me0rS 3HCI ?Me Me 47% 1.55-2.00 (m5 4H)? 2.12-2.31 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.93-3.10 (m, 2H), 3.60(br, 2H)? 3.69-3.80 (m? 1H)，3.88 (s，3H)5 3.89 (s，6H)， 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 4.53 (s，2H)，6.66 (s，2H)，6.69 (d， 2H，J=8.6 Hz)，7.00 (d，2H， J=8.6 Hz), 7.19-7.27 (m? 4H), 7.68 (s，1H)，8.50 (s，lH)，8.60 (d，1H，J=4.9 Hz)，8.64 (d，1H， 3=2.2 Hz). 123 OMe ::Va；^5：： φ N， Me 34% 1.67-1.98 (m, 4H), 2.10-2.38 (m, 2H)，2.22 (s，3H)，2.85H0 (m， 2H), 3.53-3.67 (s, 2H), 3.67-3.79 (m，1H)，3.88 (s，3H)，3.89 (s， 6H)，3.90 (s，3H)，3.93 (s，6H)， 4_51 (s，2H)，6.66 (s，2H)，6.68 (d5 2H，J=8.8 Hz)，6.76 (s，2H)， 7.00 (d，2H，J=8.2 Hz)，7.67 (s， 1H)，7.77(br，1H)，8.47-8.53 (m, 2H)，8·63 (d，1H，J=2.0 Hz)， 8.70 (s，1H)· 124 OMe 2HC， X〇Me φυ Me 91% 1.73-1.92 (m5 4H), 2.12-2.26 (m, 2H)，2.21 (s，3H)，2.92-3.02 (m， 2H)，3,57 (s，2H)，3.72-3.82 (m， lH)，3.87(s，3H)，3.88(s，6H)， 3.90 (s，3H)，3.95 (s，6H)，4.53 (s，2H)，6.67 (d，2H，J=7.8 Hz)， 6.70 (s，2H)，6.99 (d，2H，J=8.0 Hz)，7.18-7.25 (m，4H)，7.33 (dd3 1H, J=7.4Hz, 7.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.42 (s, 1H)? 84732 -193- 200407141 ------ 7.59(s，lH)，8.58(d，1H，J=4.7 Hz). 125 OMe ' ---- 2HC, r〇Me Me 74% 1.70-1.92 (m, 4H), 2.10-2.28 (m, 2H)，2.21 (s，3H)，2.92-3.06 (m， 2H)，3·58 (s，2H)，3.72-3.82 (m， lH)，3.87(s，3H)，3.88(s，6H)， 3.89 (s，3H)，3.93 (s，6H)，4.51 (s，2H)，6.66 (d，2H，J=8.6 Hz)， 6.70 (s，2H)，6.75 (s，2H)，7.23 (d, 1H, J=7.G Hz), 7.32 (dd, 1H, J=7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8·49 (s，1H)，8.69 (s，1H). 126 OMe --------- Μβ〇ών HCI OMe Γ 〇Me Me 84% 1.71-1.88 (m，4H)，2.08-2.18 (m， 2H)，2.21 (s，3H)，2.96-3.04 (m， 2H)? 3.58 (s, 2H), 3.71-3.83 (m, 1H)，3.87 (s，3H)，3·88 (s，6H)， 3.89 (s，3H)，3.92 (s，6H)，4.52 (s, 2H), 6.66 (d, 2H? J=8.6 Hz), 6.70 (s5 2H), 6.76 (s, 2H), 6.98 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.22-7.47 (m， 8H). 製備實例153 合成ι-(第二丁氧羰基）_4_[[4_(三氟甲基）苯基]胺基]六氫吡 淀： 从aNJ〇rCF3 Η 1-(第三丁氧談基）_4_六奇朴卜# ^ /、氧吡咬酮（5.00克）及4-(三氟甲基） 苯胺（3 · 85克）以如製備實例37> 士门、 只列h又相同万式處理，可生成白色 粉末的標題化合物。 產率：3.30 克（40%)。 84732 -194- 200407141 h-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1·3(Μ·41 (m，2H)，1·47 (s，9H)， 2·00·2·07 (m，2H)，2.88-2.99 (m，2H)，3.32-3.52 (m，1H)，3.83 -3.89 (m，1H)，4.00-4.14 (m，2H)，6.59 (d，2H，J=8.4 Hz)，7.39 (d，2H，J=8.4 Hz)。 製備實例154 合成1-(第三丁氧羰基）-4·[Ν-[4-(三氟甲基）苯基]-Ν-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4_基]甲基]胺基]六氫吡啶：
1-（第三丁氧羰基）·4·[[4_(三氟甲基）苯基]胺基]六氫？比淀 (688¾克）及4-鼠甲基_2_(3,4,5-二甲氧基苯基比淀（Mg毫 克）以如實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶开彡、_ 題化合物。 ~ 產率·· 412毫克（34%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.45 (s, 9H) 1 54 ι , ， 圳（访，2H) 1.81-1.90 (m，2H)，2.77-2.90 (m，2H)，3·89 (s 3m， ，H)，3.92 (s 6H)，3.98-4.07 (m，1H)，4.18-4.33 (m，2H)，4.55 i ， V6.73 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.09 (d，1H，J=3.7 Hz)，7·13 (s 2h) (d，2H，J=8.8 Hz)，7·49 (s，1H)，8.58 (d，1H，>54 知）’ 7·44 製備實例155 合成4-[N-[4-(三氟甲基）苯基]-N-[[2-(3,4 5-三甲& ， 虱笨基）吡 84732 -195- 200407141 淀-4-基]甲基]胺基]六氫峨淀二鹽酸鹽：
C
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-[4-(三氟甲基）苯基]-N-[[2_ (3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶（412毫 克）以製備實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標 題化合物。 產率：359毫克(91%)。 製備實例156 合成1_(第三丁氧羰基）-4-[N-[4-(三氟甲基）苯基]_Ν·[3_ (3，4,5-二甲氧基私基）宇基]胺基]六氫ρ比淀：
1-(第三丁氧羰基）-4-[[4-(三氟甲基）苯基]胺基]六氫吡啶 (689毫克）及3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基氯（586毫克）以如 貫例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率·· 522毫克（44%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13)5: 1.45 (s，9Η)，1.58-1.70 (m，2Η)， -196- 84732 200407141 1.83-1.90 (m，2H)，2.76-2.87 (m，2H)，3.87 (s，6H)，3.88 (s， 3H)，3.96-4.06 (m，1H)，4.15-4.30 (m，2H)，4.58 (s，2H)，6.68 (s，2H)，6.76(d，2H，J=8.8Hz)，7.19(s，lH，J=7.4Hz)，7.33_ 7.44 (m，5H) 〇 製備實例157 合成4-[N_[4_(三氟甲基）苯基]-N-[3-(3,4,5-三甲氧基笨基） 爷基]胺基]六氫p比咬鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）_4-[N-[4-(三氟甲基）苯基]-N-[3-(3,4,5、 二甲氧基表基）爷基]胺基]六氫ττ比淀（522毫克）以如製備〒 例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：460毫克（99%)。 實例127至132 這些化合物由製備實例155及157所得之胺，與製備 3，42及48所得之氯化物衍生物，行縮合作用而得。所二之 自由態驗再轉化成相當的鹽酸鹽。其自由態驗 = NMR數據列於下。 平及 -197- 84732 200407141 實例 結構 1率 NMR數據(400 MHz，以 自由態鹼測試;CDC13)3 127 OMe r0Me cf3 72% 1.74-1.92 (m，4H)，2.17-2-26 (m， 2H)，2.96-3.04 (m，2H)，3.59 (s， 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (s，6H)，3.96 (s，6H)，4.60(s， 2H)，6.72 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.10 (d，1H，J=4.9 Hz)，7·13 (s，2H)， 7.20 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.43 (d， 2H，J=8.8 Hz)，7.50 (s，1H)，7.59 (s，1H)，8.56 (d，1H，J=4.9 Hz)， 8.58(d，1H，J=5.1 Hz). 128 CF3 51% 1.70-1.90 (m，4H)，2.14-2.28 (m， 2H)，2.96-3.08 (m，2H)，3.61 (s， 2H)，3.87-3.96 (m，1H)，3.89 (s， 3H)，3·90 (s，3H)，3.91 (s，6H)， 3.93 (s，6H)，4.59 (s，2H)，6.71 (d， 2H, J=8.8 Hz)，6.75 (s，2H)， 7.07-7.15 (m，3H)，7.43 (d，2H， J=8.8 Hz), 7.49 (s, 1H)? 7.76 (s, 1H), 8.51 (d, 1H? J=1.8 Hz), 8.57 (d，1H，J=5.1 Hz)，8.70(s，1H). 129 OMe :::^a；w5c：i cf3 59% 1.72-1.88 (m, 4H), 2.11-2.24 (m, 2H)? 2.98-3.10 (m, 2H), 3.59 (s, 2H)，3.87-3.95 (m，1H)，3.88 (s， 3H)，3·89 (s，3H)，3.90 (s，6H)， 3.92(s，6H)，4.59(s，2H)，6.71 (d， 2H? J=9.0 Hz), 676 (s, 2H)? 7.08 (d, 1H, J=5.1 Hz)? 7.12 (s, 2H), 7.29 (d，1H，J=7.4 Hz)，7·37 (dd， 1H，J=7.6 Hz，7.6 Hz)，7.40-7.52 (m5 5H)? 8.56 (d, 1H, J=5.1 Hz). 130 OMe I：XW^2HC1 ^ φυ CF3 81% 1.78-1.94 (m，4H), 2.15-2.27 (m， 2H), 2.94-3.08 (m5 2H),3.58(s, 2H)，3,86(s，6H)，3.87(s，3H)， 3.90 (s，3H)，3.96 (s，6H)，4.63 (s， 2H)，6.67 (s，2H)，6.74 (d，2H， J=8.8Hz)，7.17-7.24 (m，4H)， 7.34-7.45 (m，5H)，7·59 (s，1H)， 8.59(d，lH，J=5.1Hz).
84732 -198- 200407141 131 CF3 54% 1.75-1.90 (m, 4H), 2.14-2.24 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.86 (m, 1H)，3.87 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.93 (s，6H)，4.61 (s，2H)，6.67 (s， 2H)，6.72-6/77(m，4H)，7.18(d， 1H, J=7.4 Hz), 7.33-7.43 (m, 5H)? 7.76(s，lH)，8.50(d，lH，J=1.9 Hz), 8.69 (d, 1H, J=1.9 Hz). 132 OMe Μβ〇ΊΐΙ HCI OMe cf3 * 67% 1.76-1.88 (m, 4H), 2.11-2.19 (m, 2H)，2.98-3.06 (m，2H)，3.59 (s， 2H)，3·86 (s，6H)，3.87 (s，3H)， 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 4.61 (s, 2H)，6.67 (s，2H)，6.73 (d，2H， J=8.8 Hz)，6.76 (s，2H)，7.18 (d， 1H, J=7.3 Hz), 7.29 (d, 1H, J-7.6 Hz), 7.32-7.47 (m, 8H). 製備實例158 合成4-(4-溴苯基）胺基-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶：
1-(第三丁氧羰基）-4-六氫吡啶酮（5 〇〇克）及4_溴苯胺 (4.11克）以如實例37之相同方式處理，可生成白色結晶粉末 之標題化合物。 產率：3·09克（36%)。 ^-NMR (400 MHz，CDC13)5: 1·25_1·37 (m，2Η)，1.46 (s，9Η)， 1.97-2.05 (m，2Η)，2.86-2.96 (m，2Η)，3.33-3.42 (m，2Η)，3·47 ·3·57 (m，1H)，3.96-4.12 (m，2H)，6.47 (d，2H，J=8.8 Hz)，7·24 (d，2H，J=9.〇 Hz)。 84732 -199- 200407141 製備實例159 合成4-[N-(4-溴苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶基] 甲基]胺基]-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶：
4-(4-溴苯基）胺基-1-(第三丁氧談基）六氫吡啶（711毫克） 及4-氣甲基-2-(3，4,5-三·甲氧基苯基>比淀（588毫克）以如實 例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：607毫克（50%)。 iH-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.45 (s，9H)，1.50-1.64 (m，2H)， 1.81-1.88 (m，2H)，2·74-2·88 (m5 2H)，3.86-3.94 (m，1H)，3·89 (s，3H)，3.93 (s，6H)，4.14-4.32 (m，2H)，4.46 (s，2H)，6.59 (d， 2H，J=9.1 Hz)，7.10 (d，1H，J=5.2 Hz)，7.14 (s，2H)，7.28 (d， 2H，J=9.1 Hz)，7.50 (s，1H)，8.57 (d，1H，J=5.0 Hz)。 製備實例160 合成4-[N-(4-溴苯基）-N-[[2_(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶基] 甲基]胺基]六氫17比淀二鹽酸鹽：
4-[N_(4-溴苯基）-Ν-[[2-(3,4,5·三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲 84732 -200- 200407141 基]胺基]-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶（6〇7毫克）以如製備會 例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物^ 產率：541毫克（93%)。 製備實例1 61 合成4-[N-(4-溴苯基）-N-[[3_(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶巧_ 基]甲基]胺基]-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶：
4-(4-溴苯基）胺基-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶（711毫克） 及5-氯甲基-3-(3,4,5-二甲氧基苯基）峨咬（588毫克）以如實 例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：347毫克（28%)。 ^-NMR (400 MHz5 CDC13)5: 1.45 (s5 9H)? 1.52-1.67 (m5 2H)5 1.80-1.89 (m，2H)，2.72-2.87 (m，2H)，3.82-3.92 (m，1H)，3別 (s，3H)，3·90 (s，6H)，4.14-4.33 (m，2H)，4.50 (s，2H)，6·63 (d 2H，J=9.2 Hz)，6·65 (s，2H)，7.28 (d, 2H，J=9.4 Hz) 7 61 (s 1H)，8.47 (d，1H，J=2.0 Hz)，8·67 (d，1H，J=2.2 Hz)。 製備實例162 合成4-[N-(4-溴苯基）-N-[[3-(3,4,5-三甲氧基笨基）吡啶巧_ 基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽： 84732 -201 - 200407141
4 [N (4、臭奉基)·Ν·[[3_(3,4,5_三甲氧*苯基)吡啶巧 甲基]版基]小（第二丁氧羰基）六氫峨淀（Μ?毫克）以如 實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物 產率·· 3〇2毫克（91%)。 。 製備實例163 合成4-[Ν-(4-漠苯基）_N_[3_(3,4,5_三f氧基苯基作基 基]_1_(第三丁氧羰基）六氫吡啶： 土
4_(4_溴苯基）_胺基_ι_(第三丁氧談基）六氫吡啶（7丨丨急 及3-(3，4,5-二甲氧基苯基）爷基氯（5 86毫克）以如實例9、 同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：1.14克（93%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.45 (s, 9H)5 1.52-1 67 r (m，2H) 1.80-1.89 (m，2H)，2.72-2.86 (m，2H)，3.84-3.91 (m ’ 5 η^3.8δ (s，3H)，3·89 (s，6H)，4.11-4.32 (m，2H)，4.49 (s，2H) ( •62 (d ·25 (d, 2H，J=9.2 Hz)，6.69 (s，2H)，7.19 (d，1H，J=7.6 Hz)，7 ’ 2H，J=5.5 Hz)，7.32-7.42 (m，3H)。 製備實例164 84732 -202- 200407141 合成4-[N-(4-溴苯基）-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）芊基]胺基] 六氫吡啶鹽酸鹽： OMe
MN-(4-溴苯基）-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基]胺基]· 1 -(第二丁氧羰基）六氫吡啶（丨_丨4克）以如製備實例94之相同 方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率·· 973毫克（84%)。 實例133至140 ，些化合物由製備實例⑽，162及164所得之胺，與 備^列3 ’ 42及48所得之氯化物衍生物，行縮合作用而得。 所得《自由態驗再轉化成相# 率及職數據列於下。 ，、自由怨驗之產
84732 203 - 200407141 實例 結構 產率 ! NMR數據(400 MHz,以 自由態鹼測試;CDC13)5 133 OMe 3HCi X〇Me Br 52% 1.70-1.90 (m，4H)，2.14-2.25 (m， 2H)，2.94-3.04 (m, 2H)，3.58 (s， 2H)，3.73-3.84 (m，1H)，3.89 (s， 3H)，3.90 (s，3H)，3.92 (s，6H)， 3.96 (s，6H)，4.52 (s，2H)，6.57 (d， 2H，J=8.8 Hz)，7.10 (d，1H，J=4.9 Hz)，7.14(s，2H)，7.20(d，lH， J=4.9 Hz)，7.22 (s，2H)，7.26 (d， 2H，J=8.5 Hz)，7.51 (s，1H)，7·59 (s，lH)，8.56(d，lH，J=4.9Hz)， 8.59 (d, 1H, J=4.9 Hz). 134 OMe ΙΙΧ^〇；-^〇： Φ^Ν Br 56% 1.68-1.88 (m，4H)，2.12-2.24 (m， 2H)，2.95-3.04 (m，2H)，3.59 (s， 2H)? 3.72-3.84 (m, 1H), 3.89 (s? 3H)，3.90 (s，3H)，3.92 (s，6H)， 3.93 (s，6H)，4·50 (s，2H)，6.57 (d， 2H，J=9.2 Hz)，6.74 (s，2H)，7.09 (d，1H，J=3.9 Hz)，7.13 (s，2H)， 7.26 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.50 (s， 1H)，7.75 (s，1H)，8.50 (d，1H， J=2.0 Hz), 8.55 (d5 1H, J=5.0 Hz), 8.69 (d, 1H, J=2.0 Hz). 135 OMe φι Br 65% 1.70-1.86 (m? 4H), 2.10-2.20 (m, 2H)，2.97-3.08 (m，2H)，3.59 (s， 2H)，3.72-3.82 (m，1H)，3.89 (s， 6H)，3.92 (s，6H)，3.92 (s，6H)， 4.50 (s，2H)，6.56 (d，2H，J=9.2 Hz)，6.76 (s,2H)，7.09 (d，1H， J=5.1 Hz)? 7.13 (s? 2H), 7.23-7.33 (m，3H), 7.37 (dd，1H，J=7.4 Hz)， 7.41-7.48 (m? 2H), 7.49 (s, 1H), 8.54 (d5 1H, J=5.1Hz). 136 OMe Φ N Br 49% 1.77-1.93 (m, 4H), 2.12-2.30 (m, 2H), 2.94-3.10 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.73-3.83 (m, lH),3.88(s, 3H)，3.89(s，6H),3.90(s，3H)， 3.96(s，6H)，4.55(s，2H)，6.61 (d， 2H，J=9.2 Hz)，6.65 (s，2H)， 7.19-7.29 (m，5H)，7.62(br, 2H)， 8.47 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.60 (d? 1H，J=4.9Hz)，8.66(d，1H，J=2.0 Hz).
84732 - 204- 200407141 137 φ^Ν Br 50% 1.70-1.92 (m，4H)，2.12-2.27 (m， 2H)，2.93-3.07 (m，2H)，3.60 (s， 2H)，3.67-4.08 (m，lH)，3.88(s， 3H)，3.89(s，6H)，3.90(s，3H)， 3.93 (s，6H)，4·54 (s，2H)，6·60 (d， 2H, J-9.0 Hz), 6.64 (s, 2H), 6.73-6.80 (m，2H)，7.25 (s，2H)， 7,61 (s，1H)，7.77(br，1H)，8.45 (d， 1H, J=1.7 Hz), 8.50 (d5 1H? J=1.7 Hz)，8.65(d，1H，J=2.0Hz). 138 OMe Me 81% . 1.75-1.90 (m，4H)，2.17-2.24 (m， 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.57 (s, 2H)，3.72-3.83 (m，lH)，3.88(s， 3H)，3.88 (s，6H)，3.90 (s，3H)， 3.95 (s，6H)，4·54 (s，2H)，6.60 (d， 2H，J=9.2 Hz)，6.69 (s，2H)， 7.18-7.27 (m, 6H), 7.32-7.42 (m, 3H)，7·60 (s，1H)，8.58 (d，1H， J=4.9 Hz). 139 OMe ：：^〇；^y5：I 〇u Br 80% 1.72-1.90 (m, 4H), 2.13-2.21 (m? 2H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.59 (s? 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)，3.88 (s，6H)，3·89 (s，3H)， 3.93 (s, 6H)? 4.53 (s, 2H), 6.60 (d, 2H，J=9.0 Hz)，6.68 (s，2H)，6.75 (s，2H)，7.19 (d，1H，J=7.2 Hz)， 7.24 (d, 2H, J=9.0 Hz)? 7.31-7.41 (m，3H)，7·76 (s，1H)，8.50 (d，1H， J=1.8 Hz), 8.70 (s? 1H). 140 M^cr〇；^: Br 78% 1.72-1.88 (m, 4H), 2.08-2.18 (m? 2H), 2.97-3.06 (m，2H)，3.58 (s， 2H)，3.71-3.82 (m，1H)，3.87 (s， 3H)，3.88 (s，6H)，3.89 (s，3H)， 3.92 (s，6H)，4.53 (s，2H)，6.59 (d， 2H，J=9.3 Hz)，6.68 (s，2H)，6.76 (s5 2H), 7.18 (d, 1H, J=7.3 Hz), 7.21-7.47 (m，9H)
84732 -205 - 200407141 製備實例165
(弟二丁氧羰基）_4-六氫吡啶酮（5_〇〇克）及4-氯苯胺
標題化合物。 產率·· 3.80克（49%)。
1.97-2.05 (m，2H)，2.86-2.96 (m，2H)，3.32-3.42 (m，2H)，3.51 (br，1H)，6·52 (d，2H，J=9.〇 Hz)，7.11 (d，2H，J=9.〇 Hz)。 製備，實例166 合成1-(第三丁氧羰基）_4-[n_(心氯苯基）·Ν_[[2_(3,4,5•三甲 氧基苯基>比淀-4-基]甲基]胺基]六氫峨啶：
1-(弟二丁氧故基）-4-[(4 -氯苯基）胺基]六氫ρ比淀（621毫克） 及4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以如實 例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：789毫克（69%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.45 (s5 9H)? 1.51-1.68 (m5 2H)5 84732 -206- 200407141 1·80-1·89 (m，2H)，2.72-2.86 (m，2H)，3.87-3.90 (m，1H)，3.89 (s，3H)，3.93 (s，6H)，4.64 (s，2H)，6·64 (d，2H，J=9.0 Hz)，7.14 (d，1H，J=5.3 Hz)，7·15 (d，2H，J=9.〇 Hz)，7.51 (s，2H)，8.57 (d，2H，J=5.i Hz)。 製備實例167 合成4-[N-(4-氯苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基] 甲基]胺基]六氮p比淀二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4-氯苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧 苯基）吡啶_4_基]甲基]胺基]六氫吡啶（789毫克）以如製備實 例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：673毫克（90%)。 製備實例168 合成1-(第三丁氧羰基）-4_[N_(4-氯苯基）-N-[[3-(3,4,5-三甲 氧苯基）吡啶-5-基]甲基]胺基；J六氫吡啶：
弟二丁氧羰基）-4-[(4-氯苯基）胺基]六氫p比淀（621毫克） 84732 -207 - 200407141 及5_氯甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以如實 例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率·· 268毫克（24%) 'H-NMR (400 MHz, CDC13)6: 1.45 (s? 9H), 1.56-1.76 (m? 2H) 1·8(Μ·90 (m，2H)，2.76-2.83 (m，2H)，3.86-3.90 (m，1H)，3.89 (s，3H)，3.90 (s，6H)，4.15-4.30 (m，2H)，4·50 (s，2H)，6.66 (s 2H)，6.68 (d，2H，J=9.2 Hz)，7.15 (d，2H，J=9.0 Hz)，7.63 (s 1H)，8.47 (d，1H，J=2.0 Hz)，8.66 (d，1H，J=2.0 Hz)。 製備實例169 合成4-[N-(4-氯苯基）-Ν-[[3-(3,4,5·三甲氧基苯基）吡啶_5_ 基]甲基]胺基]六氫峨淀二鹽酸鹽：
1-(第二丁氧羰基）-4·[Ν-(4-氯苯基）_n-[[3-(3,4,5-三甲氧 基苯基）吡啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶（268毫克）以如製備 · 實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：233毫克（91%)。 製備實例170 合成1-(第二丁氧羰基）-4_[N-(4-氯苯基）-N-[3-(3,4,5_三甲 氧基豕基）爷基]胺基]六氫p比淀： 84732 -208 - 200407141
1-(第二丁氧羧基）-4-[4-(氯苯基）胺基]六氫p比咬（以^黑 及3-(3,4,5-三甲氧基苯基）芊基氯（586毫克）以如實例9之相 同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：1.04克（92%)。. iH-NMR (400 MHz，CDC13%·· 1.45 (s，9H)，1·58·1·67 (m，2ή) 1.82-1.91 (m，2Η)，2.74-2.86 (m，2Η)，3.85-3.92 (m，1Η) 3 88 (s，3H)，3.89 (s，6H)，4.35-4.31 (m，2H)，4·49 (s，2H)，6 66 (d 2H，J=9.2 Hz)，6.70 (s，2H)，7.12 (d，2H，J=9.〇 Hz)，7·2〇 (/ 2H，J=7.3 Hz)，7.33-7.43 (m，3H)。 ’ 製備實例171 合成4-[N-(4-氯苯基）-N-[3-(3,4,5_三甲氧基苯基）苄基]胺基] 六氫峨咬鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4_氯苯基）_h(3,4,5_三甲氧 基苯基）苄基]胺基]六氫吡啶（1 · 〇 4克）以如製備實例9 4之相 同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 -209- 84732 200407141 產率：899毫克（97%)。 實例141至148 =些化合物由製備實例167, 169及171所得之胺，與由製 f :例3 42及48所得之氯化物衍生物，行縮合作用而得。 :得之自由態驗再轉化成相當的鹽酸鹽。纟自由態驗 率及NMR數據列於下。 屋
67% NMR#t^(400 MHz, a 自由態鹼測試;CDC13% _ 1.7M.90 (m, 4H), 2.15-2.24 2H), 2.95-3.05 (m, 2H),3.58 (s, 2H)，3.73-3.84 (m，1H)，3.89 (s， 3H)，3.90 (s，3H)，3.93 (s，6H)， 3.96 (s，6H)，4·52 (s，2H)，6.62 (d， 2H, J=9.0 Hz), 7.10-7.16 (m, 5H), 7.19-7.24 (m，3H)，7.52 (s，1H)， 7.59(s，lH)，8.56(d，lH，J=4.9 Hz)，8.59 (d，1H，JN4.9 Hz)· 1.69-1.90 (m，1H)，2.12-2.25 (m， 2H)5 2.93-3.06 (m, 2H),3.59(s, 2H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)，3.90 (s，3H)，3.92 (s，6H)， 3·93 (s，6H)，4.50 (s，2H)，6.62 (d， 2H，J=9.2Hz)，6.75(s，2H)，7.10 (d，1H，J=5.3 Hz>，7.13 (s，2H)， 7.13 (d，2H，J=9.0 Hz), 7·50 (s， 1H), 7.76 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=1.8Hz)，8.55 (d，1H，J=5.1 Hz)， 8.70 id, 1H, J=1.8Hz)._ 84732 -210- 200407141 143 OMe Cl 70% 1.65-1.88 (m，4H)，2.08-2.20 (m， 2H)，2.97-3.07 (m，2H)，3.59 (s， 2H)，3.71-3.82 (m，lH)，3.88 (s， 3H)，3.89 (s，3H)，3.90-3.93 (m， 3H)，4.50 (s，2H)，6.61 (d，2H， J=8.2 Hz)，6·76 (s，2H)，7.07-7.14 (m，5H)，7.28 (d，1H，J=6.6 Hz)， 7.37 (dd5 1H5 J=7.4 Hz), 7.40-7.47 (m，2H)，7.50 (s，1H)，8.54 (d，1H， J=5.1 Hz). 144 OMe Φ ", α 57% 1.56-1.93 (m，4H)，2.12-2.30 (m， 2H), 2.92-3.10 (m, 2H)? 3.53-3.68 (m，2H)，3.70-3.82 (m，1H)，3·88 (s，3H)，3.89 (s, 6H)，3.90 (s，3H)， 3.96 (s，6H), 4.56 (s，2H)， 6.64-6.70 (m，4H), 7.13 (d，2H， J=9.0 Hz), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.63(br，2H)，8.48 (s，1H)，8·60 (d， 1H, J-5.1 Hz), 8.66 (d, 1H, J=2.2 Hz). 145 ::^α；^:ι Φ ν CI 70% 1.71-1.92 (m，4H)，2.12-2.27 (m， 2H)，2.94-3.07 (m，2H)，3.59 (s， 2H), 3.69-3.81 (s, 1H)? 3.88 (s, 3H)，3·89 (s, 6H)，3.90 (s，3H)， 3.93 (s，6H)，4.54 (s，2H)， 6.63-6.68 (m, 4H)? 6.75 (s? 2H), 7.13 (d，2H，J=9.0 Hz)，7.62 (s， 1H)，7.76 (s，1H)，8.47 (d，1H， J=1.8 Hz), 8.50 (d? 1H, J=1.8 Hz), 8.65 (d，1H，J=2.0 Hz)，8.70 (s， 1H). 146 OMe 2HC， Jy0MQ Cl 78% 1.75-1.91 (m，4H)，2.13-2.23 (m， 2H)，2.94-3.02 (m，2H)，3.57 (s， 2H)，3.73-3.82 (m，1H)，3.88 (s， 3H)，3.88(s，6H)，3.90(s，3H)， 3.96 (s，6H)，4.55 (s，2H)，6.65 (d， 2H, J=9.0 Hz), 6.68 (s, 2H), 7.11 (d，2H，J=8.5 Hz)，7.18-7.24 (m， 4H)，7.32-7.42 (m，3H)，7.59 (s， lH)，8.59(d，1H, J=4.9Hz)· 147 OMe ::乂VrN, 2HCI 巧⑽ pu Cl 63% 1.72-1.89 (m, 4H), 2.12-2.21 (m, 2H)，2.94-3.03 (m，2H)，3.59 (s， 2H), 3.72-3.82 (m5 1H), 3.87 (s, 3H)，3.88 (s，6H)，3.90 (s，3H)， 3.93 (s，6H)，4.53 (s，2H)，6.64 (d, 2H，J=9.2 Hz)，6.68 (s，2H)，6.75 (s，2H)，7.11 (d，2H), 7.19(d，1H，
84732 -211 - 200407141 J=7.6 Hz), 7.32-7.40 (m, 3H)? 7.76 (s, 1H),8.50 (d,lH, J=1.8Hz), S.69 (d, 1H, J=2.2 Hz). 148 OMe MeVS HC， OMe Cl 68% 1.72-1.87 (m，4H)，2.08-2.18 (m， 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 3.58 (s, 2H)? 3.71-3.82 (m, 1H),3.87 (s, 3H),3.88 (s? 6H),3.89 (s,3H), 3.92 (s, 6H), 4.53 (s, 2H), 6.64 (dt, 2H, J=9.3 Hz, 2.9 Hz), 6.68 (s, 2H)，6.76 (s，2H)，7.10 (dt，2H， J=9.0 Hz，2.8 Hz)，7.19 (d，1H， J=7.6 Hz), 7.24-7.47 (m, 7H). 製備實例172 泛成1-(弟一丁名窥基）_4-[(3,4 -二氟苯基）胺基]六氫p比淀：
1-(弟二丁氧幾基）-4-rr鼠^1比淀S同（5.00克）及3,4 -二敦苯胺 (3.09克）以如製備實例37之相同方式處理，可生成淺棕色栓 狀結晶之標題化合物。 產率：4.66克（62%)。 W-NMR (400 MHz，CDC13)5: 1·24_1·37 (m，2H)，1.46 (s，9H)， 1.97-2.05 (m，2Η)，2.85-2.96 (m，2Η)，3.26-3.36 (m，1Η)，3_38 -3.52 (m，ih)，3.96-4.14 (m，2H)，6.22-6.28 (m，1H)，6.38 (ddd，1H，J=12.7 Hz，6.6 Hz，2.9 Hz)，6.94 (dd，1H，J=19.1 Hz， 9.0 Hz) 〇 製備實例173 合成 1-(第三丁 氧羧基）-4_[N-(3,4 -二氣苯基）_ν_[[2-(3,4,5· 84732 -212- 200407141 二甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
第二丁氧羰基）-4-[(3,4-二氟苯基）胺基]六氫吡啶（625 毛克）及4-氯甲基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以 如實例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率：534毫克（47%)。 H NMR (4〇〇 MHz5 CDC13)6: 1.45 (s5 9H)5 1.50-1.70 (m? 2H), h82 1.90 (m，2H)，2.73-2.88 (m，2H)，3.90 (s，3H)，3.94 (s， 6H)，4.15-4.30 (m，2H)，4.43 (s，2H)，6.33-6.39 (m，1H)，6.52 (ddd? 1H? J=13.6 Hz, 6.4 Hz? 3.1 Hz)? 6.98 (dd5 1H, J=19.1 Hz, 9.2 Hz)? 7.11 (dd, 1H? J=5.0 Hz5 1.3 Hz), 7.16 (s? 2H)? 7.51 (s5 !H)? 8.58 (d? 1H? J=5.1 Hz) 〇 製備實例174 口成4 [N-(3,心二氟苯基）-仏[[2-(3,4,5_三甲氧基苯基风啶 -4-基]甲基]胺基]六氫说淀二鹽酸鹽：
F
F 84732 -213 200407141 1-(第二丁氧羰基）-4-[^-(3,4-二氟苯基）-]^[[2-(3,4,5-三 甲氧基苯基>比啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶（534毫克）以如 製備實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化 合物。 產率·· 442毫克（87%)。 製備實例175 合成 1-(第三丁 氧羰基）_4-[N-(3,4_二氟苯基）-N_[[3-(3,4,5_ 二甲氧基苯基）吡啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
1-(第二丁氧羰基）-4-[(3,4-二氟苯基）胺基]六氫吡啶（625 毫克）及5-氯甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以 如貫例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合 物。 產率：350毫克（31%)。 製備實例176 合成4_[N_(3,4-二氟苯基）4[[3_(3,4,5_三甲氧基苯基㈣啶 -5-基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
F 84732 -214- 200407141 1-(第三丁 氧羰基）-4-[N-(3,4-二氟苯基）-N-[[3-(3,4,5-三 甲氧基苯基）吡啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶50毫克）以如 製備實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化 - 合物。 產率：305毫克（92%)。 製備實例177 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(3,4-二氟苯基）-1[3-(3,4,5_三 甲氧基苯基）苄基]胺基]六氫吡啶：
1-(第二丁氧黢基）-4-[(3,4-二氟苯基）胺基]六氫峨唉（625 毫克）及3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基氣（586毫克）以實例9之 相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：980晕克（86%)。 W-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.45 (s，9H)，1.52-1.66 (m，2H)， 1.81-1.89 (m5 2H)? 2.72-2.85 (m? 2H)? 3.78 (tt? 1H5 J=11.8 Hz5 3.8 Hz)，3.88 (s，3H)，3.90 (s，6H)，4·12-4·30 (m，2H)，4.45 (s， 2H)，6.36-6.42 (m，1H)，6.54 (ddd，1H，J=13.9 Hz，6.8 HZ，2.9 Hz)，6.71 (s，2H)，6·95 (dd，1H，J=19.2 Hz，9.2 Hz)，7.20 (d， 1H，J=7.4 Hz)，7.36-7.43 (m，3H)。 製備實例178 合成4-[N-(3,4-二氟苯基）-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基] 84732 -215- 200407141 胺基]六氫吡啶鹽酸鹽：
1-(第三丁 氧羰基）-4-[N-(3,4-二氟苯基）-N-[3_(3,4,5-三甲 氧基+基）卞基]胺基]X氣u比淀（980¾克）以如製備實例94 之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：819毫克（94%)。· 實例149至156_ 这些化合物由製備實例174，176及178所得之胺，與製備 貫例3，42及48所得之氯化物衍生物，行縮合作用而得。所 得之自由態驗再轉化成相當的鹽酸鹽。其自由態驗之產率 及NMR數據列於下。 實例 ------_ 結構 產率 丨NMR數據(400 MHz，以 自由態鹼測試;CDC13)3 149 ' 〇M^ --------— F 67% 1.7—0:1.90 (m，4H)，2.16-2.23 (m， 2Η)，2·95-3.03 (m，2H)，3.58(s， 2Η)，3.64-3.74 (m，lH)，3.89 (s， 3H)，3.90(s，3H)，3.93(s，6H)， 3.96 (s，6H)，4.49 (s，2H)， 6.31-6.37 fm, 1H), 6.51 (ddd, 1H, 84732 200407141 J=13.9 Hz, 6.6 Hz, 3.1 Hz), 6.96 (dd, 1H? J=19.2 Hz, 9.8 Hz), 7.11 (d? 1H, J=5.1 Hz), 7.15 (s, 2H), 7.20 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.22 (s, 2H)，7.52 (s，1H)，7.59 (s，1H)， 8.57 (d, 1H? J=5.1 Hz), 8.59 (d, 1H，J=5.1 Hz). 150 OMe F 47% 1.67-1.79 (m,2H)，1.81-1.89 (m， 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.95-3.05 (m，2H)，3.59 (s，2H)，3.63-3.75 (m，1H)，3_89 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.93 (s，12H), 4.47 (s，2H)， 6.30-6.36 (m，1H)，6.50 (ddd，1H， J=13.9 Hz，6.6 Hz，3.1 Hz)，6.75 (s， 2H)，6·96 (d，1H，J=19.0 Hz，9.4 Hz)，7.10 (d，1H，J=4.1 Hz)，7.15 (s，2H)，7·51 (s，1H)，7.75 (s，1H)， 8.50 (d，1H，J=1.8 Hz)，8.56 (d， 1H，J=5.1 Hz)，8.70 (s，1H). 151 F 53% 1.68-1.87 (m，4H)，2.09-2.18 (m， 2H)，2.98-3.06 (m，2H)，3.58 (s， 2H), 3.63-3.72 (m, 1H),3.89 (s, 3H), 3.89 (s，3H)，3.92 (s，6H)， 3.93(s，6H)，4.47(s，2H)， 6.33-6,35 (m，1H)，6-50 (ddd，1H， J=13.9 Hz, 6.4 Hz, 2.9 Hz)，6·76 (s， 2H)，6.95 (dd，1H，J=19.2 Hz，9.4 Hz)，7.09 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.15 (s，2H)，7.25-7.30 (m，lH)，7.37 (dd, 1H, J=7.3 Hz, 7.3 Hz), 7.42-7.46 (m，2H)，7.50 (s，1H)， 8.56(d，lH，J=5.1Hz). 152 r0Me 力N F 50% 1.72-1.96 (m，4H)，2.12-2.28 (m， 2H)，2.94-3.08 (m，2H)，3.59(s， 2H)，3.62-3.72 (m，lH), 3.89 (s， 3H)，3.90 (s，9H)，3.96 (s，6H)， 4.52 (s，2H)，6.36-6.43 (m，1H)， 6.55 (ddd，1H，J=13.7 Hz，6.6 Hz， 2·9 Hz)，6·67 (s，2H)，6.96 (dd，1H， J=19.1Hz, 9.2 Hz), 7.21 (dd51H, J=5.1 Hz, 1.2 Hz), 7.24 (s, 2H), 7.61(br, 1H),7.64 (s, 1H), 8.47 (d? 1H, J=2.0 Hz), 8.60 (d? 1H, J=4.9 Hz), 8.67 (d, 1H, J=2.0 Hz).
84732 -217- 200407141 153 ::〇Acra；^y6c0°l 力N F 61% 1.71-1.90 (m，4H)，2.12-2.25 (m， 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.57-3.75 (m，lH)，3.59(s，2H)，3.88(s，3H)， 3.90 (s，9H)，3.93 (s，6H), 4.50 (s， 2H)，6.32-6.43 (m，1H)，6.54 (ddd， 1H, J=13.6 Hz, 6.4 Hz, 2.7 Hz), 6.67 (s，2H)，6.73-6.78 (m，3H)， 6.96 (dd, 1H, J=18.9 Hz, 9.6 Hz), 7.63 (s，1H)，7.76 (s，1H)，8.46 (s， 1H)，8.50 (d，1H，J=1.6 Hz)，8.66 (d，1H，J=1.8Hz)，8.70(d，1H， J=2.0 Hz). 154 OMe Μβ0γΚ 2HC， OMe MeO^Sf^V^N^ Jy0Me F 82% 1.74-1.90 (m，4H)，2.13-2.22 (m， 2Η)，2·95-3·01 (m，2H)，3.57(s， 2HX 3.63^3.73 (m, 1H), 3.88 (s3 3H), 3.89 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.96(s，6H)，4.51 (s，2H)， 6.34-6.40 (m5 1H)，6.52 (ddd，1H， J=14.1 Hz, 6.6 Hz, 3.1 Hz), 6.70 (s5 2H)，6·94 (dd，1H，J=19.2 Hz，9,4 Hz)，7.17-7.26 (m，4H)，7·32-7·42 (m，3H)，7.59 (s，1H)，8.59 (d，1H, J=5.1 Hz). 155 OMe 2HC， Jy0MQ V ^N^Y^OMe F 75% 1.74-1.90 (m9 4H), 2.13-2.21 (m? 2H)，2.95-3.04 (m，2H)，3.59 (s， 2H), 3.63-3.72 (m51H)，3.88 (s， 3H)，3.89(s，6H)，3.89(s，3H)， 3.93 (s? 6H), 4.49 (s, 2H), 6.33-6.39 (m, 1H), 6.52 (ddd5 1H, J=14.3 Hz, 3.7 Hz, 2.9 Hz), 6.69 (s, 2H), 6.75 (s, 2H)? 6.94 (dd, 1H? J=19.1 Hz，9.8 Hz)，7.19 (d，1H， J=7.8 Hz), 7.32-7.41 (m, 3H)? 7.76 (s，lH)，8.50(d，1H，J=1.5Hz)， 8.69 (s, 1H). 156 OMe Me〇Til HC 丨 ？Me F 79% 1,72-1.88 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 2H), 2.98-3.05 (m，2H)，3.58 (s， 2H)，3.62-3.72 (m，1H)，3.88 (s， 3H)，3.89 (s，9H)，3.92 (s，6H)， 4.45 (s，2H)，6.33-6.39 (m，1H)， 6.51 (ddd，1H，J=13.9 Hz，6.6 Hz， 3.0 Hz)，6.69 (s，2H)，6.76 (s，2H)， 6.93 (dd3 1H5 J=19.3 Hz, 9.5 Hz), 7.19 (d, 1H? J=7.6 Hz), 7.25-7.47 (m, 7H).
84732 -218- 200407141 製備實例179 合成1-(第三丁氧羰基）-4·[(4·氟苯基）胺基]六氫峨咬：
F W第三丁氧羰基)_4·六氫吡啶酮(5.00克)及4-氟苯胺 α66克）以如製備實例37之相时式處理，可生成白色結晶 粉末之標題化合物。 曰 產率·· 4.99克（71%)。 ^-NMR (400 MHz? CDC13)5: 1.23-1.36 (m5 2H)5 1.46 (s5 9H)5 1.97-2.05 (m，2H)，2.84-2.96 (m，2H)，3.30-3.39 (m，2H)，3·96 -4.14 (m，2H)，6·51-6·57 (m，2H)，6·84-6·91 (m，2H)。 製備實例180 合成1-(第三丁氧羰基）-4·[Ν_(‘氟苯基）_N_[[2_(3,4,5_三甲 氧基苯基）峨淀-4-基]甲基]胺基]六氫峨淀··
第二丁氧黢基）-4-[(4-敦苯基）胺基]六氫π比淀（589毫克） 及4-氯甲基-2-(3，4,5-三甲氧基苯基）外b淀（5 88毫克）以如實 例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：702毫克（64%)。 84732 -219- 200407141 i-NMR (400 MHz，CDC13)3: 1.45 (s，9H)，1.48-1.64 (m，2H)， 1.81-1.90 (m，2H)，2.72-2.85 (m，2H)，3.69-3.98 (m，1H)，3.89 (m，3H)，3.94(m，6H)，4.16-4.28(m，2H)，4.43(s，2H)，6.66-6.73 (m，2H)，6·91 (dd，2H，J=9.2 Hz，9.2 Hz)，7.12-7.16 (m， 3H)，7.53 (s，1H)。 製備實例1 8 1 合成4-[N-(4-氟苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶_4· 基]甲基]胺基]六氫峨淀二鹽酸鹽：
1-(第二丁氧談基）-4-[Ν-(4·氟苯基）—N-[[2-(3,4,5_三甲氧 基苯基风啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶（702毫克）以如製備 實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：561毫克（84%)。 製備實例182 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4-氟苯基）-N-[[3-(3,4,5-三甲 氧基苯基）吡啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
ι-(第三丁氧羰基）-4_[(4-氟苯基）胺基]六氫吡啶（589亳克） 84732 -220- 200407141 及5-氯甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（5 88毫克）以如實 例9之相同方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：190毫克（17%)。 i-NMR (400 MHz, CDC13)3: 1.45 (s，9H)，1.50-1.73 (m，2H) 1.82-1.90 (m，2H)，2.71-2.85 (m，2H)，3·71 (tt，1H，J=ii.7 Hz 3·1 Hz)，3·89 (s，3H)，3.90 (s，6H)，4.12-4.30 (m，2H)，4.45 (s
2H)，6.66 (s，2H)，6.73-6.78 (m，2H)，6.91 (dd，2H，J=9.2 hz 8.2 Hz)，7.65 (s，1H)，8.49 (d，1H, J=2.0 Hz)，8.65 (d，1H J=2.0 Hz) 〇 ’ 製備實例183 ' 合成4·[Ν-(4-氟苯基）-N-[[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡咬 基]甲基]胺基]六氫p比淀二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）_4-[N-(4-氟苯基）-N-[[3-(3,4,5-三甲氧 基苯基Μ啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶（190毫克）以如製備 實例94之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：165毫克（91%)。 製備實例184 合成1_(第三丁氧羰基）-4-[Ν_(4-氟苯基）-Ν-[3_(3,4,5-三甲 氧基本基）爷基]胺基]六氫ρ比淀： 84732 -221 - 200407141
1-(第三丁氧羰基）-4-[ (4-氟苯基）胺基]六氫p比唉（5 §9毫克） 及3-(3,4,5-三甲氧基苯基）芊基氯（5 86毫克）以實例9之相同 方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率·· 1_01 克（92%) ^-NMR (400 MHz? CDC13)6: 1.44 (s? 9H), 1.5M.65 (m5 2H) 1.82-1.90 (m，2H)，2.82-2.84 (m，2H)，3.78 (tt，1H，J=li.7 Hz 3·5 Hz)，3·88 (s，3H)，3.90 (s，6H)，4.10-4.30 (m，2H)，4 45 (s 2H)，6.68-6.73 (m，4H)，6·89 (dd，2H，J:9.2 Hz，8·2 Hz) 7.21-7.25 (m，1H)，7.32-7.41 (m，3H)。 製備實例185 合成4-[N-(4_氟苯基）-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基]胺基] 六氫吡啶鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[Ν-(4·氟苯基）-N-[3_(3,4,5-三甲氧 基苯基）苄基]胺基]六氫吡啶（丨· 〇丨克）以如製備實例9 4之相 同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：790毫克（88%)。 84732 -222- 200407141 實例157至164 〜這些化合物由製備實例181，183及185所得之胺與由製備 ^ 及48所得之氯化物衍生物，行縮合作用而得。所 自由…、鹼再轉化成相當的鹽酸鹽。其自由態鹼之產率 及NMR數據列於下。 度手 結構 s---- 產率 NMR數據(400 MHz,以 自由態鹼測試;CDC13)5 "CX3HC，j^r0Me F 62% 1.60-1.82 (m, 2H), 1.83-1.91 (m? 2H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.64-3.75 (m，1H)，3.89 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3·93 (s，6H)，3.96 (s，6H)，4.48 (s， 2H)，6.65-6.70 (m，2H)，6.90 (dd， 2H，J=8.8 Hz，8.8 Hz)，7.13-7.16 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.22 (s，2H)，7.54 (s，1H)，7.59 (s， 1H)，8.55 (d，1H，J=5.1 Hz)，8.59 (d, 1H, J=4.9 Hz). 3HCI F 53% 1.66-1.95 (m, 4H), 2.12-2.24 (m, 2H)，2.95-3.07 (m，2H)，3.60 (s， 2H)，3.64-3.76 (m，lH)，3.89 (s， 3H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 6H), 3.93 (s5 6H)? 4.47 (s5 2H), 6.63-6.70 (m，lH)，6.75(s，2H)，
84732 •223 200407141
6.90 (dd, 1H, J=9.2 Hz, 9.2 Hz), 7.11-7.16 (m, 3 H), 7.53 (s, 1H), 7.77 (s，1H)，8.50 (d，1H，J=2.0 Hz)，8.55 (d，1H，J=4.9 Hz), 8.70 (d, 1H, J=5.9 Hz). 159 OMe F 51% 1.64-1.90 (m，4H)，2.07-2.20 (m， 4H), 2.97-3.08 (m, 2H),3.59 (s, 2H)，3.64-3.76 (m，lH)，3.89(s， 6H)，3.92 (s，6H)，3.93 (s，6H), 4.47 (s, 2H)? 6.62-6.70 (m, 2H), 6.77 (s，2H)，6.86-6.93 (m，2H)， 7.11-7.16 (m，3H)，7.25-7.31 (m， 3H), 7.37 (dd, 1H, J=7.4 Hz, 7.4 Hz)，7.42-7.49 (m，2H)，7.53 (s， 1H), 8.54(d? 1H, J-5.1 Hz). 160 φν F 49% 1.74-1.98 (m，4H)，2.10-2.30 (m， 2H), 2.90-3.12 (m5 2H), 3.53-3.73 (m，3H)，3,88 (s，3H)，3.89 (s，6H)， 3.90 (s，3H)，3.96 (s，6H)，4.50 (s， 2H)，6.66 (s，2H)，6.70-6.76 (m， 2H)5 6.90 (dd, 2H, J=8.8 Hz, 8.8 Hz)，7.19-7.28 (m，3H)，7.65 (br， 2H)，8.49 (d，1H，J=1.8 Hz), 8.60 (d，1H，J=4.9 Hz)，8.64 (d，1H， J=2.2 Hz). 161 OMe MeV{l 3HCI ?Μθ -^Va^ic F 26% 1.67-1.97 (m，4H)，2.10-2.27 (m， 2K), 2.94-3.06 (m, 2H), 3.56-3.68 (m, 3H)，3.88 (s，3H)，3.89 (s，6H)， 3.90 (s5 3H)，3.93 (s，6H), 4.49 (s， 2H)，6.65 (s，2H)，6.69-6.80 (m， 4H)，6.84-6.93 (m，2H)，7.64 (s， 1H)，7.77 (br，1H)，8.48 (d5 1H， J=1.7 Hz)，8.50 (d，1H，J=1.7 Hz)， 8.64(d，1H，J=1.9Hz)，8.70(s， 1H). 162 OMe IXW^- X〇Me Cl 83% 1.72-1.92 (m，4H)，2.12-2.21 (m， 2H), 2.94-3.02 (m5 2H),3.57(s, 2H)? 3.64-3.74 (m, lH),3.88(s, 3H), 3.89 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.96 (s，6H)，4.51 (s，1H)， 6.66-6.71 (m，4H)，6.88(dd，2H， J=8.6 Hz? 8.6 Hz), 7.18-7.27 (m? 4H), 7.34 (dd, 1H, J=7.4 Hz, 7.4 Hz)，7.39 (d，2H，J=5.4 Hz)，7.59 (s，lH)，8.59(d，lH，J=5.1Hz). 84732 -224- -vuhu/141 2HC, r〇M0 F 68% 1.68-1.87 (m, 4H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.59 (s, 2H)，3.65-3.74 (m，lH)，3.87 (s， 3H),3.88(s，6H)，3.90(s，3H)， 3.93 (s，6H)，4·49 (s，2H)， 6.66-6.70 (m，6H)，6·88 (dd，2H， J=8.8 Hz，8.8 Hz), 7.19-7.40 (m， 4H)，7.77 (s，1H)，8·49 (d，1H， J=1.8 Hz), 8.70 (s，1H)· OMe MeoxVaN^j6c0°: F 74% 1.70-1.90 (m，4H)，2.08-2.18 (m， 2H)，2.95-3.05 (m，2H)，3.58 (s， 2H)，3.63-3.73 (m5 1H)，3·87 (s， 3H), 3.88 (s, 6H)3 3.89 (s, 3H), 3.92 (s，6H)，4.50 (s，2H)， 6.65-6.72 (m，2H)，6.69 (s，2H), 6.76 (s, 2H), 6.87 (dd, 2H, J=9.0 Hz, 9.0 Hz), 7.22 (d，1H，J=7.6 Hz), 7.25-7.48 (m, 9H). 製備實例186 (弟一^丁氧k基）_4_苯胺基六氯ϊ?比淀：
(第二丁氧羰基）_4_六氫吡啶酮（5 〇〇克）及苯胺（2·23克） 、如氣備貫例37之相同方式處理，可生成白色針狀之標題 化合物。 產率：3.77克（57%)。 A-NMR (400 MHz，CDC13)S: 1.25-1.38 (m，2Η)，1.47 (S，9Η)， 2.00-2.07 (m，2H)，2.87-2.97 (m，2H)，3·38-3·53 (m，2H)，3.96 •4.14 (m，2H)，6·57·6·52 (m，2H)，6.70 (tt，1H，Hz 1·0 84732 -225- 200407141
Hz)，7.17 (dd，2H，J=8.6 Ηζ，7·2 Hz)。 製備實例1 8 7 泛成1 (弟二丁氧談基）-4_[N -苯基_N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯 基Μ淀-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
弟二丁氧談基-苯胺基六氮？比淀（553¾克）及4_氯甲 基-2-(3,4,5-三_甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以如實例9>4 、 <相同 方式處理，可生成淺黃色無晶形之標題化合物。 產率：760毫克（71%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)5: 1.45 (s5 9H), 1.53-1.63 1.83-1.91 (m，2H)，2.76-2.90 (m，2H)，3.86-3.97 (m，lm ’ )’ 3.8 9
(s，3H)，3.93 (s，6H)，4.14-4.32 (m5 2H)，4·49 (s，2H) 6 7 6.78 (m，3H)，7·14 (s，1H)，7.15 (s，2H)，7.21 (dd，2H T
Hz，7.4 Hz)，7.55 (s，1H)，8.56 (d，1H，J=5.1 Hz)。 製備實例188 基] 合成4-[义苯基->1-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）11比淀_4_基]甲 胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
84732 -226- 200407141
1-(第三丁氧羰基）·4_[Ν苯基_N 甘 … ，，·二甲氧基苯基） 吡哫-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶（76〇 見）以如製備實例94 產率：652毫克（90%)。 製備實例189 之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 基）吡啶-5-基]甲基]胺基]六氫吡啶： 土
合成1-(第三丁氧羰基）_4_[N•苯基·Ν_[[3_(3,4,5_三甲氧基苯 1-(第二丁氧羰基）_4_苯基胺基六氳吡啶（553毫克）及5_氯 甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶（588毫克）以如實例9之相 同方式處理，可生成淺黃色無晶形的標題化合物。 產率：222毫克（21%)。 !H-NMR (400 MHz，CDC13)5: 1.45 (s，9Η)，1.52-1.67 (m，2Η)， 1.82-1.91 (m，2H)，2_74-2·87 (m，2H)，3.88-3.90 (m，1H)，3·88 (s，3H)，3.89 (s，6H)，4.14_4·31 (m，2H)，4.53 (s，2H)，6·67 (s， 2H)，6.74-6.80 (m，3H)，7.21 (dd，2H，J=8.8 Hz，7.2 Hz)，7.67 (s，1H)，8.50 (d，1H，J=5.3 Hz，2.2 Hz), 8.66 (d，1H，J=2.1
Hz) 〇 製備實例190 合成4-[N-苯基->1-[[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）?比淀-5_基]甲基] 胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽： 84732 -227- 200407141
1 (第一丁氧襞基）-4-[N-苯基-N-[[3-(3,4,5-三甲氧基苯基） 外匕咬基]甲基]胺基]六氫吡啶（222毫克）以如製備實例94 之相同方式處理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：197毫克（94%)。 製備實例191 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N_苯基-N-[3_(3,4,5-三甲氧基苯 基）苄基]胺基]六氫吡啶：
1_(第三丁氧羰基）-4-苯胺基六氲吡啶（553毫克）及 (3，4,5-二甲氧基苯基）节基氯（586毫克）以如實例9之相同方 式處理，可生成淺黃色晶形之標題化合物。 產率：1.06克（100%)。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)6: 1.45 (s, 9H)5 1.52-1.68 (m5 2H)? 1.83-1.92 (m，2H)，2·73-2·86 (m，2H)，3.88 (s，3H)，3·89 (s， 6H)，3.94 (tt，1H，J=11.7 Hz，3.3 Hz)，4.14-4.30 (m，2H)，4.52 (s，2H)，6.69-6.78 (m，6H)，7.17-7.27 (m，2H)，7.32-7.42 (m， 3H) 〇 84732 -228 - 200407141 製備實例192 合成4-[N-笨’基_N_[3-(3,4,5_三甲氧基苯基）笮基]胺基]六氫 外匕啶鹽酸鹽：
第三丁氧羰基）-4ϋ笨基-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基） 苄基]胺基]六氳吡啶（1.〇6克）以如製備實例94之相同方式處 理，可生成淺黃色粉末之標題化合物。 產率：909毫克（97%)。 實例165至169 這些化合物由製備實例188，19〇及192所得之胺，與由製 備實例3及48所得之氯化物衍生物行縮合作用而得。所得之 自由悲鹼再轉化成相當的鹽酸鹽。其自由態鹼之產率及 NMR數據列於下。 84732 -229- 200407141 實例 . 結構 產率丨雜»« 165 6U 53% 1.63-1.81 (m，4H)，1.82-1.92 (m， 2H)，2.14-2.24 (m，2H)，2.95-3.05 (m，2H)，3.59(s，2H)，3.80-4.02 (m，1H)，3·89 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.92 (s, 6H)，3·93 (s，6H)，4.53 (s， 2H)5 6.69-6.77 (m, 5H), 7.13-7.17 (m, 3H)? 7.20 (dd? 2H, J=7.6 Hz, 7.6 Hz), 7.55 (s, 1H),7.76 (s, 1H), 8.51 (d? 1H? J=l.SHz), 8.55(d, 1H, J=5.1 Hz), 8.70 (s, 1H). 166 OMe 0 N 50% 1.85-2.04 (m5 4H), 2.20-2.40 (m, 2H)，2.92-3.25 (m，2H)，3.60-3.77 (m，3H)，3.88 (s，3H)，3.89 (s，6H)， 3·90 (s，3H)，3.97 (s，6H)，4.59 (s， 2H)，6.67 (s5 2H)，6.72-6.81 (m， 4H), 7.17-7.30 (m, 4H), 7.68 (s, lH)，8.50(s，lH)，8.62(d，1H， J=4.9 Hz), 8.65 (d, 1H, J=2.0 Hz). 167 0、 43% 1.72-1.92 (m，4H)，2.13-2.26 (m， 2H)，2.95-3.04 (m，2H)，3.59 (s， 2H)，3.78-4.01 (m，1H)，3.88 (s， 9H)3 3.90 (s, 3H), 3.93 (s? 6H), 4.56 (s，2H)，6.66 (s，2H)， 6·70-6·78 (m，5H)，7.19 (dd，2H， J=8_2 Hz，8’2 Hz)，7.66 (s，1H)， 7.77 (s，1H)，8.50 (d，1H，J=2.3 Hz)，8.51 (d，1H，J=2.2 Hz)，8.65 (d，1H，J=1.9Hz)，8.70(d，1H， J=2.2 Hz). 168 =成丫2HCI 0U 82% 1.75-1.92 (m，4H)，2.14-2.23 (m， 2H)，2.94-3.01 (m，2H)，3.57 (s， 2H)，3.80-3.94 (m，1H)，3.87 (s， 3H)? 3.88 (s? 6H), 3.90 (s, 3H)? 3.96 (s，6H), 4.57 (s，2H)， 6.67-6.77 (m，5H)，7.15-7.27 (m， 5H)，7.34 (dd，1H，J=7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.39 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.42 (s? lH)，7.59(s，lH)，8.59(d，1H， J=5.1 Hz). 169 OMe :^cra2^5: 6U 65% 1.72-1.91 (m, 4H), 2.13-2.22 (m, 2Η)，2·95-3·03 (m，2H)，3.59(s， 2H)? 3.79-4.00 (m, 1H)3 3.87 (s, 3H)，3.87 (s，6H), 3.90 (s，3H)， 3.93 (s，6H)，4.56 (s，2H)， 6.66-6.77 (m，7H)，7.18 (dd，2H， J=7.4 Hz, 7.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=7.4 Hz?
84732 -230- 200407141 /.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.41(s，lH)，7.76(s，lH)，8.50(d， 1H, J=1.6 Hz), 8.69 (d, 1H, J=2.2 Hz). 製備實例193至203 &些化合物由如製備實例1至3之相同步驟所製備。結構 及NMR數據烈於下
84732 NMR數據(400 MHz，CDC13)3 4.61 (s，2H)，7·25 (d，1H，J=1.2 Ηζ)，7.41-7·52 (m, 3H), 7.75 (d, 1H, J=0.8 Hz), 7.98^8.02 (m, 2H), 8.69 (d, 1H, J=4.9 Hz). 3.87 (s, 3H)5 4.60 (s, 2H), 7.01 (d? 1H, J=8.4 Hz), 7.08 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.24 (dd, 1H, J=5.1 Hz, 1.4 Hz), 7.38 (dt, 1H, J=7.4 Hz, 1.8 Hz), 7.77 (dd, 1H, J=7.6 Hz, 1.8 Hz), 7.84 (s5 1H), 8.69 (d, 1H, J=5.1 Hz) 3.90 (s，3H)，4.60 (s, 2H), 6.87-7.03 (1H，m)， 7.39 (t，1H，7·8Ηζ)，7.50-7.66 (m，2H)，7·73 (s， 1H), 8.68 (d? 1H? J=5.1 Hz) 1.45 (t，3H，J=7.0 Hz)，4_12 (q，2H，J=7.0 Hz)， 4.59 (s, 2H)，6.99 (d，2H，J=8.8 Hz)，7·18 (d，1H， J=5.1 Hz), 7.20*7.29 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.95 (d，2H，J=8.8 Hz)，8.63 (d，1H，J=5.1 Hz) 3.95 (s，3H)，4.00 (s，3H)，4.60 (s，2H)，6.96 (d， 1H, J=8.4 Hz), 7.21 (d, 1H, J=4.1 Hz), 7.53 (dd, 1H，J=8.4 Hz，2.0 Hz)，7.67 (d，1H，J=2.0 Hz)， 7·70 (s，1H)，8·65 (d，1H，J=5.1 Hz)_ 4·61 (s，2H)，7·14,7·21 (m，1H)，7.21-7.23 (m， 2H)，7.35-7.42 (m，1H)，7.80 (s，1H)，7·98 (1H， dt, J=8.0 Hz, 2.0 Hz), 8.73 (d, 1H, J=5.1 Hz) 4.61 (s? 2H), 7.13 (1H? dt, J=8.4 Hz, 2.8 Hz), 7.28 (1H，d，J=5.0 Hz)，7.40-7.79 (m，1H)，7.70-7.79 (m，3H)，8_69 (d，1H，J=5.0 Hz) 4.60 (s, 2H)5 7.13-7.20 (m, 2H)? 7.25 (1H, A. J=^.l tiz), 7.7D (s?TH), 7.95-8.03 (m, 2H)? 8.66 (d? 1H, J=5.1 Hz) -231 - 200407141 201 N^l 4.61 (s，2H)，7.21-7.30 (m，2H)，7.69 (s，1H)， 7.73-7.76 (m，1H)，7.85-7,92 (m，1H), 8·76 (d， 1H, J=4.9Hz) 202 ----- 4.61 (s，2H)，6.86-6.91 (m，1H)，7.31 (1H，d， J=5.1 Hz), 7.51-7.59 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J=5.1 Hz) 203 ---— 4.61 (s，2H)，7.26 (d，1H，J=4.9 Hz)，7.45 (d，2H， J=8.4 Hz)，7.72 (s，1H)，7·95 (d，2H，J=8.4 Hz)， 8.68 (s，1H，J=4.9 Hz) 製備實例204 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4-甲氧苯基）-N-[[(2-苯基吡啶 -4-基）甲基]胺基]六氫吡啶：
4-(對位-甲氧苯胺基）(第三丁氧羧基）六氫吡啶（6 a毫 克）及4-氯甲基-2-苯基吡啶（204毫克）如實例9所述之相同方 式縮合可生成標題化合物。 產率：407毫克（43%)。 製備實例205 合成4_[N-(4-甲氧苯基）善[(2_苯基吡啶_4_基）甲基]胺基]六 氫吡啶二鹽酸鹽：
84732 -232 - 200407141 1 -(第三丁氧羰基）_4_[Ν·(4_甲氧苯基）_N_[(2_苯基峨淀·4. 基）甲基]胺基]六氫吡啶（407毫克）以製備實例料之相同方 式處理，可生成標題化合物。 產率·· 365毫克（95%)。 製備實例206 合成ι-(第三丁氧羰基）-4-[;^(4_甲氧苯基）_Ν·[[2-(2_甲氧苯 基）峨唉-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
4-(對位-甲氧苯胺基）-：[_(第三丁氧羰基）六氫吡啶（3〇6毫 克）及4-氯甲基-2-(2-甲氧苯基）吡啶（234毫克）以如實例9之 相同方式縮合可生成標題化合物。 產率：237毫克（72%)。 製備實例207 合成4·[Ν_(4·甲氧苯基）善[[2_(2-甲氧苯基）,比啶I基]甲基] 胺基]六氫吡啶 二鹽酸鹽：
1_(第三丁氧羰基）·4-[Ν-(4-甲氧苯基甲氧苯基） 峨啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶（360毫克）以如製備實例94 84732 -233 - 200407141 之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：365毫克（65%)。 製備實例208 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4-甲氧苯基）-N-[〇(3-甲氧苯 基）吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
4-(對位·甲氧苯胺基）_ι •(第三丁氧羰基）六氫吡啶（3〇6毫 克）及4-氯甲基-2-(3-甲氧苯基）吡啶（234毫克）以如實例9之 相同方式縮合，可生成標題化合物。 產率：550毫克（理論產率）。 製備實例209 合成4-[N_(4·甲氧苯基）-N-[[2_(3_甲氧苯基风啶_心基]甲基] 胺基]六氫p比咬二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-(4-甲氧苯基）·Ν-[[2-(3-甲氧苯美） 吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶（55〇毫克）以如製備會例 之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：436克（85%)。 84732 -234- 200407141 製備實例210 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-[[2-(4-乙氧苯基）吡啶-4-基]甲 基]-N-(4-甲氧苯基）]胺基]六氫吡啶··
OMe OEt 4-(對位-曱氧苯胺基）-1-(第三丁氧談基）六氫p比淀（306毫 克）及4-氯甲基-2-(4-乙氧苯基）吡淀(248毫克）以實例9之相 同方式縮合，可生成標題化合物。 產率·· 515毫克（99%)。 製備實例2 11 合成4-[N-[[2-(4-乙氧苯基）吡啶-4-基]甲基-N-(4-甲氧苯基） 胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
1-(第二丁氧羰基）-4-[N-[[2-(4-乙氧苯基）吡啶基]甲美 甲氧苯基）胺基]六氫吡啶（515毫克）以如製備實例料 之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：418毫克（80%)。 製備實例2 12 s 成 1-(弟二丁氧羰基）-4_[Ν_(4_ 甲氧苯基4 一 84732 -235 - 200407141 氧苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]六氫吡啶：
4-(對位-甲氧苯胺基）_；μ(第三丁氧羰基）六氫吡啶（3〇6毫 克）及4-氯甲基-2-(3,4-二甲氧苯基）吡啶（264毫克）以如實例 9之相同方式縮合，可生成標題化合物。 產率：600毫克（理論產率）。 製備實例213 _ 合成4_[N-[[2-(3,4-二甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧 苯基）胺基]六氫峨淀二鹽酸鹽：
1_(第三丁氧羰基）-4-[N-[[2-(3,4-二甲氧苯基）吡啶_4•基] 甲基]N_(4-甲氧冬基）胺基]7T氫ρ比淀（600毫克）以如製備5 例94之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：416毫克（77%)。 製備實例2 14 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-[[2-(2-氟苯基）吡啶·4_基]甲 基]-Ν-(4-甲氧苯基）胺基]六氫吡啶： 84732 -236- 200407141
4_(舞位-甲氧苯胺基）4-(第三丁氧羰基）六氫吡啶（3〇6毫 克）及‘氯甲基-2-(2-氟苯基）吡啶（222毫克）以如實例9之相 同方式縮合，可生成標題化合物。 產率：530毫克（理論產率）。 製備實例2 1 5 泛成4-[N-[ [2-(2 -氟冬基）外匕淀-4-基]甲基](4 -甲氧苯基） 胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[N-[[2-(2_氟苯基）吹啶基]甲基]_ N-(4-甲氧苯基）胺基]六氫毗啶（530毫克）以如製備實例94之 相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：423毫克（85%)。 製備實例21 6 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-[[2-(3-氟苯基）吡啶_4-基]甲 基]-N-(4-甲氧苯基）胺基]六氫吡啶··
84732 -237- 200407141 4-(對位_甲氧苯胺基）-1-(第三丁氧羰基）六氫吡啶（i53毫 克）及4-氯甲基-2-(3-氟苯基）吡啶（ill毫克）以如實例9之相 同方式縮合，可生成標題化合物。 產率：270毫克（理論產率）。 製備實例21 7 &成4_[[[2-(3 -氟苯基）外(：淀-4-基]甲基]-N-(4-甲氧苯基）月安 基]六氫吡啶二鹽酸鹽：
第三丁氧羰基）-4-[Ν-[[2·(3-氟苯基）吡啶_4_基]甲基> Ν·(4-甲氧苯基）胺基]六氫吡啶（270毫克）以如製備實例料之 相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：193毫克（70%)。 製備實例21 8 合成1_(第三丁氧羰基）-4-[Ν-[[2-(4-氟苯基）吡啶基]甲 基]-Ν-(4-甲基苯基）胺基]六氫吡啶：
對位·甲氧苯胺基）-1-(第三丁氧黢基）六氫吨淀（306毫 克）及4-氯甲基-2-(4-氟苯基）吡啶（222毫克）以如實例9之相 84732 -238 - 200407141 同方式縮合，可生成標題化合物。 產率：550毫克（理論產率）。 製備實例2 19 合成4-[N-[[2-(4-氟苯基）P比啶-4-基]甲基_N-(4-甲氧苯基）胺 基]六氫说食二鹽酸鹽：
第二丁氧凝基）-4-[N-[[2-(4-氟苯基）?比淀-4-基]甲基]-1(4-甲氧苯基）胺基]六氫吡啶（55〇毫克）以如製備實例94之 相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：439毫克（88%)。 製備實例220 合成1_(第三丁氧羰基）-4-[N-[[2-(3,4-二氟苯基）吡啶_4_基] 甲基]-N-(4-甲氧苯基）胺基]六氫吡啶：
4-(對位-甲氧苯胺基第三丁氧羰基）六氫吡啶（3〇6毫 克）及4-氯甲基-2-(3,4-二氟苯基）吡啶（240毫克）以如實例9 之相同方式縮合，可生成標題化合物。 產率：590毫克（理論產率）。 84732 -239 - 200407141 製備實例221 合成4-[N-[[2_(3,4-二氟苯基）吡啶-4-基]甲基]-N-(4-甲氧苯 基）胺基]六氫咐淀二鹽酸鹽：
1_(第三丁氧羰基）-4-[N-[[2-(3,心二氟苯基）吡啶-4-基]甲 基]_N-(4-甲氧苯基）胺基]六氫吡啶（59〇毫克）以如製備實例 94之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：483毫克（93%)。 製備實例222 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[N-[[2-(3,5-二氟苯基）吡啶基] 甲基]_N-(4-甲氧苯基）胺基]六氫吡啶：
4一（對位-甲氧苯胺基）-丨-(第三丁氧羰基）六氫吡啶（306毫 克）及4-氯甲基-2-(3,5-二氟苯基）吡啶（240毫克）以如實例9 <相同方式縮合，可生成標題化合物。 產率·· 530毫克（理論產率）。 製備實例223 84732 -240- 200407141 合成4-[N-[[2-(3,5-二氟苯基）吡啶-4-基]甲基]-Ν·(4-甲氧笨 基）胺基]六氫说矣二鹽酸鹽：
1-(第三丁氧羰基）-4-[Ν-[[2-(3,5_二氟苯基）吡啶_4_基]甲 基]-Ν-(4-甲氧苯基）胺基]六氫τι比啶（530毫克）以如製備實例 94之相同方式處理，可·生成標題化合物。 產率：418毫克(81%)。 製備實例224 合成1-(第三丁氧羰基）-4-[Ν-[[2-(4-氯苯基）吡啶_4_基]甲 基]-Ν-(4-甲氧苯基）胺基]六氫吡啶：
4-(對位-甲氧苯胺基(第三丁氧羰基）六氫吡啶（3〇6毫 克）及4-氯甲基-2-(4-氯苯基）吡啶（238毫克）以如實例9之相 同方式縮合，可生成標題化合物。 產率：600毫克（理論產率）。 製備實例2 2 5 3成4-[N-[[2-(4-氯苯基）p比淀-4·基]甲基](4 -甲氧苯基） 胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽： 84732 200407141
1 -(第二丁氧羰基）-4-[N-[[2_(4-氯苯基）峨淀-4-基]甲 基]-N-(4-甲氧苯基）胺基]六氫吡啶（6〇〇毫克）以如製備會例 94之相同方式處理，可生成標題化合物。 產率：447毫克（86%)。 實例170至202 這些化合物.由製備實例96，205，207，209，211，213， 215’ 2丨7’ 219, 22卜223及225所得之胺，與由製備實例3， 93 ’ 94 ’ 95 ’ 96 ’ 97，98 ’ 99，100，1〇1，1〇2及103所得 之氯化物衍生物行縮合作用而得。所得之自由態鹼再轉化 成相田的鹽酸鹽。其自由態驗之產率及NMR數據列於下。 實例 1 ΠΓΑ 結構 產率 1 NMR數據(400 MHz，以— 自由態鹼測試;CDCl〇5 17U OMe 47% 1.67-1.80 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 2H)，2.10-2.19 (m，2H)，2.93-3.00 (m, 2H), 3.54-3.65 (m, 1H), 3.56 (s5 2H)，3.73 (s，3H)，3.89 (s，3H)， 3.93 (s，6H)，4.45 (s，3H)，6.73 (d， 2H, J=9.4 Hz), 6.78 (d, 2H, J=9.4 Hz), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.38-7.49 (m, 3H)? 7.57 (s, 1H)，7·68 (s，1H)，7.97 (d，1H， J=1.0 Hz), 7.99 (d, 1H, J=1.6 Hz)? 8.54 (d，lH，J=5.1 Hz), 8.61 (d， 1H，J=5.1 Hz). 171 ------ OMe 55% 1.62-1.80 (m，2H)，1.84-1.93 (m， 2H)5 2.10-2.20 (m, 2H), 2.93-3.02 (m，2H)，3.53-3.66 (m，1H)，3.56 (s，2H)，3.73 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.96 (s，6H)，4.44 (s，2H)， 84732 -242- 200407141 6.65-6.83 (m, 4H)，7.14-7.30 (m， 4H)，7.36-7.50 (m，3H)，7.59 (s， lH)，7.67(s，lH)，7.93(d，2H， J=7.0 Hz), 8.54-8.61 (m, 2H). 172 3HCI OMe 54% 1.67-1.92 (m，4H)，2.08-2.20 (m， 2H), 2.92-3.01 (m? 2H), 3.52-3.65 (m，1H)，3·55 (s，2H)，3.72 (s，3H)， 4.38 (s，2H)，6.72 (d，2H，J=9.2 Hz)，6_78 (d, 2H，J=9.0 Hz)，7.18 (dd，2H，J=4.9 Hz，4.9 Hz)， 7.36-7.50 (m，6H), 7.67 (s，1H)， 7.68 (s，1H), 7.93 (dd，2H，J=8.4 Hz，1.2 Hz)，7.98 (dd，2H，J=8.6 Hz，1.4 Hz)，8.57 (d，1H，J=5.1 Hz)，8.60(d，lH，J=5.1Hz). 173 φ1^ OMe 100% 1.66- 1.79 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H)，2.09-2.20 (m，2H)，2.93-3.03 (m,2H)，3.56 (s，2H)，3.56-3.59 (m, 1H)? 3.73 (s5 3H)? 3.80 (s, 3H), 3·89 (s，3H)，3.93 (s，6H)，4.45 (s， 2H)，6.73 (d，2H，J=9.3 Hz)，6.78 (d，2H，J=9.3 Hz)，6.98 (d，1H， J=8.5 Hz), 7.07 (t，1H J=7.6 Hz)， 7.15(s，2H)，7.15-7.19(m，2H)， 7.33-7.38 (m，lH), 7.57 (s，1H)， 7.66- 7.74 (m，2H)，8.53 (d5 1H， J-5.1 Hz), 8.61 (d, 1H, J=4.9 Hz). 174 OMe Μ8〇Τΐ1 3HCI Me〇Y^>j OMe 94% 1.70- 1.80 (m，2H)，1.83-1.91 (m， 2H), 2.11-2.18 (m，2H), 2.92-3.01 (m，2H)，3.56 (s，2H)，3.57-3.65 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3·74 (s，3H)， 3.90 (s，3H)，3.96 (s，6H)，4.44 (s， 2H), 6.71 (d, 2H, J=9.0 Hz), 6.78 (d，2H，J=9.0 Hz), 6·96 (d，1H， J=8.3 Hz)，7.05 (dt，1H· J=7.3 Hz， 1.0 Hz)，7.14 (d，lH，J=5.2Hz)， 7.20 (d，1H，J=5.2 Hz)，7.22 (2H， s), 7.32-7.37 (m，1H)，7.59 (s，1H)， 7.71- 7.75 (m，2H)，8.56-8.60 (m， 2H). 175 fY〇MQ 3HCI ^Me 98% 1.67-1.80 (m，2H)，1.83-1.90 (m， 2H)，2.10-2.19 (m，2H)，2.94-3.03 (m, 2Η)，3·50-3·67(πι，1Η)，3.56 (s，2H)，3_73(s，3H)，3.74(s，3H)， 3.79 (s，3H)，4.44 (s，2H)，6.70 (d， 2H, J=9.3 Hz), 6.78 (d, 2H, J-9.3 Hz)，6.96 (d，lH，J=8.3Hz)，6.98
84732 -243 - 200407141 (d, 1H, J=8.8Hz)? 7.04 (dd, 1H? J=7.6Hz, 1.0 Hz), 7.07 (dd3 1H, 7.6, J=1.0Hz)，7.12-7.19 (m，2H)， 7.32-7.39 (m，2H)，7.70-7.75 (m， 4H)，8.58 (d，lH，J=5.1Hz)，8.61 (d，1H，J=4.9 Hz)· 176 3HC, (^Y〇Me OMe 100% L68-1.79 (m, 2H)5 1.82-1.90 (m5 2H)，2.10-2.19 (m，2H)，2.90-3.01 (m，2H)，3.56 (s，2H)，3.56-3.58 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.89 (s，3H)， 3·91 (s，3HX 3.93 (s，6H)，4.45(s， 2H), 6.73 (d, 2H, J=9.3 Hz), 6.78 (d，2H，J=9.3 Hz)，6.93-6.99 (m， 1H), 7.15(s, 2H), 7.16-7.20 (m? 2H), 7.37 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.52-7.59 (m，3H)，7.67 (s，1H)， 8.54 (d? 1H, J=5.1 Hz)3 8.60 (d, 1H，J=5.1 Hz). 177 OMe MS〇A 3HC, OMe 100% 1.68-L79 (m, 2H), 1.83-1.92 (m? 2H), 2.11-2.16 (m3 2H)? 2.91-3.02 (m，2H)，3.56 (s，2H)，3·55-3·65 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.88 (s，3H)， 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 6H), 4.43 (s, 2H)，6.72 (d，2H，J=9.3 Hz)，6.78 (d, 2H, J=9.3 Hz), 6.95 (dd5 1H. J=8.3 Hz, 2.7 Hz)，7.16-7.21 (m， 2H)，7.22 (s，2H)，7.35 (t，1H， J=7.8 Hz)，7.48 (d，1H，J=7.8 Hz), 7·53 (t，1H，J=2.7 Hz)，7.59 (s， 1H), 7.65 (s? 1H), 8.55-8.60 (m, 2H). 178 3HCI OMe 100% 1.65-1.79 (m, 2H), 1.82-1.90 (m5 2H), 2.09-2.19 (m, 2H)3 2.92-3.00 (m，2H)，3.50-3.66 (m，1H)，3.56 (s，2H),3.73(s，3H),3.73(s，3H)， 3.88 (s，3H)，3.89(s，3H), 4.44 (s， 2H)，6.72 (d，2H，J=9.3 Hz)，6.78 (d, 2H, J=9.3 Hz), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.46-7.59 (m，4H)，7.65 (s, lH)，7.67(s，lH)，8.57(dd，lH， J=5.1 Hz, 0.7 Hz)58.60 (d, 1H, J=5.1 Hz).
84732 -244- 200407141 179 3HCI ll〇^ OMe 76% 1.44 (t, 3H, J-7.1 Hz)? 1.70-1.80 (m? 2H), 1.82-1.91 (m, 2H)? 2.10-2.19 (m, 2H)? 2.90-3.02 (m, 2H)，3.54 (s，2H)，3.73-3.78 (m， lH)，3.73(s,3H)，3.88(s，3H)， 3.93 (s, 6H), 4.09 (q, 2H, J=7.1 Hz)，4.45 (s，2H)，6.73 (d, 2H， J=9.2 Hz), 6.78 (d, 2H, J=9.2 Hz), 6.97 (d，2H，J=8.8 Hz), 7.10-7.18 (m，2H)，7.15 (s，2H)，7.57 (s，1H)， 7.61 (s，1H)，7.92 (d，2H，J=8.8 Hz), 8.52-8.58 (m, 2H). 180 OMe M6〇>j 3HC, |^y0Et φ^Ν' OMe 93% 1.43 (t? 3H, J=6.8 Hz), 1.68-1.80 (m，2H)，1.82-1.92 (m，2H), 2.10-2.19 (m? 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.56 (s，2H)，3.57-3.64 (m， 1H), 3.73 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.96 (s，6H)，4·08 (q，2H，J=6.8 Hz)，4.42 (s，2H)，6.72 (d，2H， J=9.0 Hz), 6.78 (d, 2H, J=9.3 Hz), 6.95(d，2H，J=8.8Hz)，7.11 (d， 1H，J=5.1 Hz)，7·20 (d，1H，J=5.1 Hz)，7.22 (s，2H)，7.58-7.62 (m， 2H), 7.87 (d? 2H, J=8.8 Hz), 8.52 (d5 1H，J=5.1 Hz)，8.58 (d，1H， J=5.1 Hz). 181 Et〇T^ll 3HCI f^r0Et OMe 100% 1.43 (t，3H，J=7.1 Hz)，1.44 (t，3H， J=7.1 Hz)，1.67-1.78 (m，2H)， 1.82-1.90 (m，2H)，2.09-2.18 (m， 2H)，2.92-3.00 (m，2H)，3.54 (s， 2H)，3.55-3.65 (m，1H)，3.73 (s， 3H)，4.08 (q，2H，J=7.1 Hz)，4.09 (q，2H，J=6.8 Hz)，4.42 (s，2H)， 6.71 (d，2H，J=9,0 Hz)，6·78 (d， 2H，J=9.0 Hz), 6.93-7.00 (m，4H)， 7.10-7.14 (m，2H)，7.60 (s，2H)， 7.88 (s，2H)，7.88 (d，2H，J=8.8 Hz)，7.93 (d，2H，J=8.8 Hz)，8.52 (d，lH，J=5.1Hz)，8.56(d，lH， J=4.9 Hz). 182 3HC,人·e OMe 100% 1.68-1.79 (m，2H)，1.82-1.90 (m， 2H)，2.10-2.19 (m，2H)，2.90-3.01 (m，2H)，3.55 (s，2H)，3.56-3.59 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.89 (s，3H)， 3.93 (s, 6H), 3.94 (s5 3H), 3.99 (s, 3H)，4.45 (s，2H)，6.76 (d，2H， J=9.5 Hz)，6.78 (d，2H，J=9.5 Hz)，
84732 -245- 200407141 6.94 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.15 (s, 2H), 7.16-7.19 (m5 2H), 7.49-7.66 (m，4H)，8.54 (d, 1H，J=4.9 Hz)， 8.57(d, 1H，J=5.1 Hz). 183 OMe 3HC. ^y0Me OMe 100% 1.68-1.78 (m5 2H)? 1.82-1.91 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.56-3.62 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.93 (s，3H)，3.96 (s，6H)，3.97 (S， 3H)，4.43 (s，2H)，6.72 (d，2H， J=9.3 Hz)，678 (d，2H，J=9.3 Hz)， 6.92(d，1H，J=8.3Hz)，7.12(d， lH，J=5.1Hz)，7.20(d，1H，J=5.1 Hz), 7.22 (s，2H)，7.42 (d，1H， J=8.5 Hz, 2.2Hz), 7.58-7.63 (m, 3H), 8.53 (d, 1H? J=4.9 Hz), 8.58 (d, 1H, J=5.1 Hz). 184 Me〇丫^ 3HC. OMe 89% 1.67-1.79 (m，2H)，1.84-1.90 (m， 2H), 2.10-2.19 (m，2H)，2.93-3.01 (m5 2H)，3·50-3·65 (m，1H)，3.55 (s，2H)，3.73 (s，3H)，3.94 (s，3H)， 3.97 (s，3H)，3.99 (s，3H)，4.43 (s， 2H)，6_72 (d，2H，J=9.3 Hz)，6.78 (d，2H，J=9.3 Hz)，6.92 (d，1H， J=8.6 Hz), 6.94 (d3 1H? J=8.3 Hz)? 7.14 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.15 (d, 1H，J=6.4 Hz)，7.43 (dd，1H，J=8.6 Hz，2.0 Hz)，7.50 (dd，1H，J=8.3 Hz，1.9 Hz)，7.60-7.63 (m，3H)， 7.66 (d，1H，J=2.2 Hz)，8.53 (d， 1H，J=5.1 Hz), 8.57 (d，1H，J=4.9 Hz). 185 3HC! Jy〇Me OMe 100% 1.68-1.79 (m，2H)，1.82-1.90 (m， 2H), 2.10-2.20 (m, 2H)? 2.93-3.01 (m, 2H)5 3.57 (s, 2H), 3.57-3.65 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.89 (s，3H)， 3.93 (s, 6H), 4.46 (s, 2H), 6.73 (d? 2H，J=7.3 Hz)，6.78 (d，2H，J=7.3 Hz)，7.11-7.19(m，2H)，7.15(s， 2H)，7.22-7.29 (m，2H)，7.34-7.40 (m，1H)，7.58 (s，1H)，7.73 (s，1H)， 7.94 (t，1H，J=8.3 Hz)，8·54 (d， lH,J=5.1Hz)，8.64(d，lH，J=4.9 Hz).
84732 -246- 200407141 186 OMe MeV^· 3HCI OMe 88% 1.68-1.79 (m，2H)，1.83-1.92 (m， 2H)，2.09-2.16 (m，2H)，2.93-3.01 (m，2H), 3.56 (s，2H)，3.56-3.62 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.90 (s，3H), 3.96 (s? 6H), 4.44(s, 2H), 6.71 (d, 2H, J=9.3 Hz), 6.77 (d5 2H, J=9.3 Hz), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.17-7.26 (m,3H), 7.22 (s, 2H)? 7.32-7.38 (m, 1H), 7.59 (s, 1H)? 7.73 (s, 1H), 7.92 (dt, 1H, J=8.0 Hz, 2.0 Hz), 8.57-8.61(m, 2H). 187 f^Yf 3HCI OMe 100% 1.66-1.80 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H)? 2.92-3.02 (m, 2H), 3.53-3.65 (m? 1H), 3.57 (s，2H)，3.73 (s，3H)，4.44 (s，2H)， 6 J1 (d，2H，J=9.0 Hz)，6.78 (d， 2H，J=9.3 Hz)，7.10-7.18 (m, 2H)， 7.19-7.29 (m, 4H)? 7.32-7.40 (m, 2H), 7.73 (s? 2H)57.91 (dd? 1H, J=8.1Hz，1.4Hz)，7.95(dd，lH, J=7.6Hz，1.5 Hz)，8.60 (d，1H， J=4.9 Hz)，8.64 (d，1H，J=5.1 Hz). 188 FXXTrw^N^ 3HCI 人雇 OMe 96% 1.67-1.80 (m, 2H)? 1.82-1.92 (m, 2H)，2.10-2.20 (m，2H)，2.91-3.01 (m，2H)，3.56 (s, 2H)， 3·56-3·61(ιη，1H)，3.73 (s，3H)， 3.89 (s，3H)，3.93 (s，6H)，4.46 (s， 2H)，6.73 (d，2H，J=9.3 Hz)，6.78 (d，2H，J=9.3 Hz)，7.06-7.19 (m， 2H)，7.15 (s，2H)，7.20-7.26 (m， 1H)，7.38-7.45 (m，1H)，7.56 (s,lH)，766-7.78 (m5 3H)，8.54 (d， 1H，J=5.1 Hz)，8.61 (d，1H，J=4.9 Hz). 189 OMe Meaf^| 3HC. φΧΓ^ OMe 92% 1.65-1.78 (m，2H)，1.79-1.92 (m， 2H)，2.21-2.26 (m，2H)，2.90-3.01 (m5 2H), 3.56 (s, 2H)? 3.56-3.63 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.96 (s，6H)，4.44 (s，2H)，6.72 (d， 2H，J=9.3 Hz)，6.78 (d，2H，J=9.3 Hz), 7.08 (dt, 1H, J=8.3 Hz, 1.7 Hz)，7.18-7.40 (m，2H)，7.22 (s， 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.56-7.72 (m, 4H)? 8.55-8.60 (m, 2H).
84732 -247- 200407141 190 |^|| 3HCI OMe 55% 1.66-1.79 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.88-3.01 (m, 2H)，150-3.66 (m, 1H), 3.56 (s，2H)，3.73(s，3H)，4.45(s，2H), 6.72 (d, 2H, J=8.5 Hz)? 6.79 (d? 2H? J=9.0 Hz), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.19-7.25 (m，2H)，7.35-7.46 (m， 2H)，7.62-7.79 (m，6H)，8·57 (d， 1H, J=5.1Hz), 8.61 (d? 1H, J=4.9 Hz). 191 ^craN^«0Me OMe 100% 1.68-1.79 (m，2H)，1.82-1.91 (m， 2H)? 2.10-2.19 (m, 2H)? 2.92-3.00 (m, 2H)?3.55(s, 2H), 3.56-3.63 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.89 (s，3H)， 3.93 (s，6H)，4.45(s，2H)，6.73(d， 2H，J=9.3 Hz)，6.78 (d，2H，J=9.3 Hz), 7.11-7.19 (m, 4H), 7.15(s? 2H)，7.57(s，lH)，7.63(s，lH)， 7.92-8.01 (m,2H), 8.54 (d,lH， J=5.1 Hz)，8.58 (d，1H，J=5.1 Hz). 192 OMe Me0r\ 3HC. MeO^^^VV^N^j fyF OMe 100% 1.68-1.79 (m? 2H)? 1.83-1.92 (m, 2H)，2· 11-2· 19 (m，2H)，2.93-3.01 (m，2H)，3.56 (s，2H)，3.57-3.62 (m，1H), 3.73 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.96 (s，6H)，4.43 (s，2H)，6·72 (d， 2H, J=9.3 Hz), 6.78 (d, 2H, J=9.3 Hz)，7.10-7.22 (m，4H)，7.22 (s， 2H)，7.54-7.66 (m，2H)，7.88-7.94 (m，2H)，8.55 (d，1H，J=4.9 Hz)， 8.58 (d, 1H, J=4.9Hz). 193 V^j] 3HCI r^VF OMe 90% 1.66-1.80 (m, 2H)? 1.83-1.91 (m, 2H)，2· 10-2.19 (m，2H)，2.92-3.00 (m? 2H)? 3.50-3.66 (m51H), 3.55 (s，2H)，3.73 (s，3H)，4.44 (s5 2H)， 6.72 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.78 (d5 2H, J=9.3 Hz), 7.09-7.20 (m, 6H), 7.62(s，lH)，7.63(s，1H)， 7.89-8.00 (m，4H)，8.55 (d，1H, J=5.1 Hz), 8.58 (d, 1H, J=4.9 Hz). 194 F^craN^Xi0Me OMe 36% 1.68-1.80 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H)? 2.11-2.19 (m, 2H)3 2.91-2.99 (m，2H)，3.55 (s，2H)，3·56-3·62 (m，1H)，3·73 (s，3H), 3.89 (s，3H)， 3·93 (s，6H)，4.45 (s，2H)，6.73 (d， 2H, J=9.3 Hz), 6.78 (d, 2H, J=9.3 Hz)，7.15(s，2H)，7.16-7.26(m， 3H)，7.57(s, 1H)，7.62(s，1H)，
84732 -248- 200407141 7.71 (br5 1H)，7.80-7.90 (m，1H)， 8.54(d，lH，J=5.1Hz)，8.58(d, 1H，J=4.9 Hz). 195 OMe MeCV|| 3HCI r^VF OMe 100% 1.60-1.80 (m，2H)，1.82-1.91 (m， 2H)? 2.12-2.19 (m, 2H), 2.91-3.00 (m，2H)，3.56(s，2H)，3.56-3.64 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.96 (s，6H)，4.45 (s，2H)，6.72 (d， 2H，J=9.0 Hz)，6.78 (d，2H，>9.0 Hz), 7.17-7.24 (m, 4H), 7.25-7.27 (m? 1H), 7.60 (s5 2H)? 7.65 (br, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 8.53-8.61 (m, 2H). 196 FY^j] 3HCI F^xaNXr〇c: OMe 100% 1.66-1.79 (m,2H), 1.82-1.91 (m? 2H)? 2.09-2.20 (m, 2H), 2.90-3.00 (rn5 2H)? 3.50-3.65 (m, 1H), 3.55 (s，2H), 3.73 (s，3H)，4.44 (s，2H)， 6.72 (d，2H，J=9.3 Hz)，6.79 (d， 2H，J=9.3 Hz)，7.18-7.28 (m，4H)， 7.60(s，lH)，7.62(s，1H)， 7.63-7.68 (m，1H)，7.70-7.75 (m， 1H)，7.77-7.89 (m，2H)，8·55 (d， 1H，J=4.9 Hz)，8.58 (d, 1H，J= 5.1 Hz). 197 ρΛ>Κτί^γ^Ν-\ 3HCI Jy〇MQ Nv^ OMe 100% 1.68-1.80 (m，2H)，1.82-1.90 Cm， 2H), 2.10-2.21 (m, 2H)5 2.90-3.00 (m，2H)，3.56 (s，2H)，3.56-3.63 (m，1H)，3·73 (s，3H)，3.89 (s，3H)， 3.93 (s，6H)，4.56 (s，2H)，6.73 (d， 2H, J=9.3 Hz), 6.78 (d, 2H, J=9.3 Hz), 6.81-6.87 (m? 1H), 7.15 (s, 2H)，7.18(d，1H，J=4.2Hz)， 7.22-7.26 (m，1H)，7,51-7.59 (m， 3H)，7.65 (s，1H)，8.54 (d，1H， J=4.9 Hz)，8.59 (d，1H，5.1 Hz). 198 OMe Me〇YS 3HCI 丄 OMe 100% 1.65-1.79 (m，2H)，1.80-1.94 (m， 2H), 2.22-2.25 (m5 2H), 2.90-3.05 (m，2H), 3.56 (s，2H)，3.56-3.65 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)5 3.96 (s, 6H), 4.44 (s, 2H), 6.72 (d, 2H，J=9.2 Hz)，6.78 (d，2H，J=9.2 Hz)，6.80-6.94 (m，2H)，7.22 (s， 2H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.45-7.51 (m，2H)，7.59 (s，1H)，7.62 (s，1H)， 8.56 (d5 1H9 J=4.9 Hz), 8.59 (d, 1H, J=5.1 Hz).
84732 -249- 200407141 199 Λ^π3"' Λ OMe 100% 1.67-1.79 (m, 2H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.92-2.99 (m? 2H), 3.50-3.65 (m, 1H)5 3.56 (s，2H)，3.73(s，3H)，4.45(s，2H)， 6.72 (d，2H，J=9.0 Hz)，6.79 (d， 2H，J=9.3 Hz)，6.80-6.88 (m，2H)， 7.23-7.27 (m, 2H), 7.48 (dd, 2H, J=8.8 Hz, 2.2 Hz), 7.55 (dd, 2H, J=8.8 Hz, 2.2 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.65(s，lH)，8.57(d，1H，J=4.9 Hz), 8.60 (d，1H，J=4.9 Hz)· 200 ΧΧ]ί^ρΝ^ 3HCI J!!!〇Me 0° OMe 84% 1.68-1.80 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.10-2.2l(m, 2H), 2.91-3.00 (m，2H), 3.56 (s，2H)，3.57-3.62 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.89 (s，3H)， 3.93 (s，6H)，4.45 (s，2H)，6.73 (d， 2H, J=9.3 Hz), 6.78 (d? 2H, J=9.3 Hz)，7.15(s，2H)，7.17(d，lH， J=4.9 Hz)? 7.20 (d, 1H, J-5.1 Hz), 7.43 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.57 (s， 1H)，7·65 (s，1H)，7·93 (d，2H， J=8.3 Hz)，8.54 (d，1H，J=4.9 Hz)， 8.59 (d, lH,J=5.1Hz). 201 OMe Μ6〇Α 3HC, f^YCl φΧΤ^ OMe 72% 1.65-1.78 (m，2H)，1.82-1.91 (m， 2H), 2.10-2.16 (m, 2H), 2.91-3.02 (m，2H)，3.56 (s，2H)，3.56-3.64 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 3.96 (s，6H)，4.43 (s，2H)，6.72 (d， 2H, J=9.3 Hz), 6.78 (d, 2H, J=9.3 Hz), 7.17-7.21 (m, 1H)? 7.22 (2H, s), 7.41 (d5 2H, J=8.7 Hz), 7.48 (d5 1H, J=7.8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.63 (s，1H) 7.87 (d，2H, J=8.7 Hz)， 8.56(d，lH，J=4.9Hz)，8.58(d， 1H? J=5.1 Hz). 202 Cl丫1 3HCI fY° OMe 94% 1.67-1.88 (m，2H)，L83-1.90(m， 2H)5 2.10-2.17 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H)，3.50-3.65 (m，1H)，3.55 (s，2H)，3.73 (s，3H)，4.44 (s，2H)， 6/72(d，2H，J=9.0Hz)，6.78(d， 2H，J=9.3 Hz)，7.17-7.22 (m，2H)， 7.39-7.45 (m，4H)，7.63 (s，1H)， 7.65 (s, 1H)? 7.88 (d3 2H, J=8.6 Hz), 7.93 (d，2H，J=8.5 Hz)，8.56 (d，lH，J=4.9Hz)，8.59(d，lH， J=4.9 Hz).
84732 -250- 200407141 製備實例226 合成4-[N-[3:(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基;|-N-[4-(甲基磺醯基） 苯基]胺基]六氫p比咬：
在4-[N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）苄基]-N-[4-(甲硫基）苯 基]胺基]六氫吡啶鹽酸鹽（52毫克，由製備實例145獲得）於 二氯甲烷（1毫升）之溶液中，於0°C下加入3·氯過苯甲酸（69 毫克）。混合物在室溫下攪拌3小時’再加飽和的碳酸氫納 水溶液。分出有機層之後，水層以氯仿萃取。有機層混合， 以鹽水洗，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸發，可生成淺黃色油 狀之標題化合物，其勿需進一步純化可用於下一步驟。 實例203 合成4-[[N-[4-(甲基磺醯基）苯基]-N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯 基）苄基]胺基]-1-[[2-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶-4-基]甲基] 六氫吡啶二鹽酸鹽：
粗製的4-[N-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）芊基]-N-[4-(甲基磺 84732 -251 - 200407141 醯基）苯基]胺基]六氫吡啶及4-氯甲基-2-(3，4,5-三甲氧基苯 基）吡啶（29毫克）以如實例9之相同方式縮合。將自由態鹼轉 化成三鹽酸鹽後，可得呈淺黃色粉末之標題化合物。 產率：23毫克（26%於2個步驟下） W-NMR (400 MHz，以自由態鹼測試，CdC13)5: 1·70_1·97 (m， 4H)，2·16-2·28 (m，2H)，2.95-3.04 (m，2H)，2.99 (s，3H)，3·59 (s，2H)，3.82 (s，3H)，3.87-3.97 (m，1H)，3.90 (s，3H)，3.91 (s， 3H)，3.92 (s5 3H)，3.96 (s，9H)，4.65 (s，2H)，6.59 (s，1H)，6·75 (d，2H，J=9.3 Hz)，7.19-7.30 (m，7H)，7.39 (dd，1H，J=7.6Hz， 7·6 Hz)，7.60 (s，1H)，7.68 (d，2H，J=9.0 Hz)，8.60 (d，1H， J=4.9 Hz)。 實例204 合成4-[N-(4-甲氧苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）吡啶 -4-基]甲基]胺基]-i-[[2-(3-甲氧基苯基）吡啶基]甲基]六 氫吡啶三鹽酸鹽：
4-[N-(4-甲氧基苯基）_N_旧_(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶 -5-基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽（139毫克，由製備實例 98而得）及4-氯f基-2-(3-甲氧基苯基）峨淀（7〇毫i，由製備 貫例195而得）以如實例9之相同方式縮合可生成標題化合 84732 -252- 200407141 物，呈三鹽酸鹽。 產率：131毫克（66%) ° iH-NMR (400 MHz，以自由给驗測試，CDCl3)3: l?0·1·95 (m， 4H)，2.05-2.25 (m，2H)，2.90-3.08 (m，2H)，3·45_3·68 (m，3H)， 3.72 (s，3H)，3·88 (s，3H)，3·90 (s，9H)，4·46 (s，2H)，6.66 (s， 2H)，6.70-6.85 (m，4H)，6.96 (d，1H，J=8.3 Hz)，7.21 (br，1H), 7.38 (t5 1H? J=7.8 Hz), 7.55 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.59 (s5 1H)5 7·63_7·75 (m，2H)，8.50 (s，1H)，8·62 (m，2H)。 實例205 合成4-[>^(4-甲_氧基苯基）-Ν·[[2_(3,4,5_三甲氧基苯基风啶 -4-基]甲基]胺基]-1-[[2-(3,4-二甲氧苯基）吡啶_4-基]甲基] 六氫ρ比淀三鹽酸鹽：
4-[Ν-(4-甲氧基苯基5_三甲氧基苯基）吡咬 巧-基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽（139毫克，得自製備實 例98)及4·氯甲基二曱氧基苯基)峨淀(8〇毫克，得自 製備實例197)以如實例9之如 物呈三鹽酸鹽- 目同方式縮合，可生成標題化合 產率·· 139毫克（67%)。 ^-NMR (400 MHz，以自由 μ 叫您鹼測試，CDC13)3: 1·70_1·95 (m， 84732 -253、 200407141 4H)，2·05-2·20 (m，2H)，2.90-3.05 (m，2H)，3.45-3.60 (m，3H)， 3.73 (s，3H)，3.88 (s，3h)，3.89 (s，6H)，3_94 (s，3H)，4.00 (s， 3H)，4.46 (s，2H)，6.65 (s，2H)，6.74-6.82 (m，4H)，6.94 (d，1H， J=8.3 Hz)，7.15 (br，ιΗ)，7·52 (br，1H)，7.58:71 (m，3H)， 8.50 (s，1H)，8.57 (d，ih，j=5.2 Hz)，8·62 (br，1H)。 實例206 合成4-[N-(4-氟笨基）·Ν-[[3-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶 基]甲基]胺基]-l-[[2_(3_甲氧苯基）吡啶_4_基]甲基]六氫毗 啶三鹽酸鹽：
甲氧基笨基）峨淀-5 -基]
4-[N-(4-氟苯基）-Ν·[[3三甲氧； 甲基]胺基]六氳吡啶二 得）及4-氯甲基二 、笔克，由製備實 了生成標題化合物， 例195獲得）如實例9之相 呈三鹽酸鹽。 自由態驗測試，ΠΓιγ 2. • 89 (t， Γη^ΐ3)δ： 1
產率·· 178毫克（92%)。 ^-NMR (400 MHz，以自 4H)，2·10_2·25 (m，2H)，2 (bi·，1Η)，3·88 (s，3Η)，3·89 6.70-6.76 (m，2H)，6_9〇 “ 84732 '254. 200407141 HZ)，7·21 ㈣ 1Η)，7·38 (t，1H，J=8.0 Ηζ)，7·54 (d5 1H，J==7 8 Hz)，7.58 (s5 1H)，人65 (s，1H)，7·74 (br，1H)，8·5〇 & 8.61(d，lH，J^iH2)，8 65 (br，1H)。 ， 實例207 合成4-[N-(4-氟苯基）、N-[[3-(3,4,5-三甲氧基苯基）吨咬： 基]甲基]胺基]小[[2_(3,4_二甲氧基苯基）峨啶·4_基]甲基] 六氫p比淀三鹽酸鹽：
(氣各基）长[[3-(3,4,5-三甲氧基苯基>比咬j基 甲基]胺基]六氫錢二鹽酸鹽（135毫克，由製備實㈣ς :)及4乳甲基2 (3,4、二甲氧基苯基)吡8 : 實例197獲得）如實例4 毛兄由製傾 呈三鹽酸鹽。 目同方式縮合，可生成標題化合彩 產率：195毫克（96%)。 心叫彻軌以自由態驗測（CDci3)m 4H)，2.1〇-2.24(m，2H)，2.W(m，2H)，3.57(s2H)3 (br,m)，3.88(s，3H)，3.89(s6H)，3 94 (s3H) ’ 4.51 (S，2H)，㈤（S，2H)，6·69·6 78 ㈨ 2h)，6 86_，^ 3H)，7.16(d，1H，卜 4·9Η2) 75ι ⑷ ih，； 7.70 (m，3H)，8.50 (s，1H) 8 . Z)’ 7·60 )，8.58 (d，1H，J=4 9 Hz)，8 “ (s 84732 '255. 200407141 1H) 〇 實例208 合成4-[Ν-(3,4-二氟苯基）_ν_[[3-(3,4,5_三甲氧基苯基）吡啶 -5-基]甲基]胺基]甲氧基苯基）吡啶基]甲基]六 氫吡啶三鹽酸鹽：
MN_(3,4二氟笨基）_n_[[3_(3,4,5_三甲氧基苯基）峨〇 基]甲基]胺基]六氫❹二鹽酸鹽⑽毫克， 獲得)及4-氯甲基-2,甲氧基苯細锦。毫 ^ 例195獲得）以如實例9之相同方式縮合，可 希只 呈三鹽酸鹽。 V題化合物 產率：130毫克（57%)。 ^-NMR (400 ΜΗζ，以自由態鹼測試，Cd 3/0. 1.73-1 90 Γττ 4Η), 2.01-2.24 (m, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3 5? (br，m)，3.88 (s，3H), 3·89 (s，3H)，3 9 ，· (S，2H)，3.6] 6.36-6.42 (m，1H)，6·50_6·58 (m，m)，6 (，） (m，2H)，7.20 (br，1H)，7.3δ (t，m，J:=7 j ，6.93_7·0】
Hz)，7.52-7 62 rm 2H)，w (m，2H)，8.48 (br，1H)，δ 6 .= 1H，J=2.0 Hz)。 n)，8.66 (d 實例209 84732 -256- 200407141 一成1 [[2 (3 -甲氧基苯基）jj比淀_4_基]甲基]_4·[ν_[[3·(3,4 5_ 三甲氧基苯基）吡啶基]曱基]-Ν-(4-甲硫苯基）胺基]六氫 口比唆：
4-[Ν-(4-甲硫苯基）_Ν_[[3·(3,4,5_三曱氧基苯基）吡啶-% 基]甲基]胺基]六氫吡啶二鹽酸鹽（121毫克，由製備實例Μ〕 獲得）及4-氯甲基氧基苯基）吡啶（55毫克，由製備實 例195獲得）以如實例9之相同方式縮合，可生成標題化合 物0 產率：71毫克（44%)。 h-NMR (400 ΜΗζ，以自由態驗測試，cdc13)3: 1.72-1 83 (m 4H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J=l〇.8 Hz), 3.56 (s, 2H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 4.54 (s, 2H), 6.64-6.69 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H, J=7.8 Hz, 1.9 Hz), 7.17-7.26 (m, 4H), 7.35 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.51-7.66 (m, 4H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d，1H，J=4.6 Hz), 8.63 (s 1H)。 試驗實例1 人類臍帶靜脈上皮細胞（HUVECs)置於10公分培養盟中（3 X i 05細胞/培養皿）。二天後，個別加入曲古制素（Tdch〇statin A，TSA，由Upstate出品）溶於二甲亞颯（DMs〇)及實例⑺化 84732 -257 - 200407141 合物溶於DMSO，加入之終濃度分別為1〇 μΜ及1 μΜ。各樣 品以TNFoc刺激（終濃度：1〇毫微克/毫升，Genzyme-Techne)。 4 小時後，總 RNA以 ISOGEN (Nippon Gene Co·，Ltd·)萃取。 接下來的步驟依廠商操作指示進行（Affymetrix)。由如此所 得之總RNA中，mRNA可以傳統方法純化。cDNA再自純化 的mRNA中合成，再以試管内轉錄作用合成有生物素-標記 之cRNA。cRNA純化再接受熱處理以成片段化。已成片段 之cRNA可用於基因表現分析中。 基因表現分析之方法.··如此製成之成片段之cRNA，接受 HuGene人類FL培列（Affymetrix)，並令其在45 °C下雜交16 小時。洗滌後，鏈抗生素蛋白以藻紅蛋白標記，再於各樣 品中加入生物素化之抗-鏈抗生素蛋白抗體，以引起反應。 使用GeneChipTM掃描機（Hewlett Packard)讀出基因表現資 料。如此獲得之資料以GeneChip軟體（Affymetrix)分析，以 比較表現水平。 52種基因之mRNA表現，因TNFoc刺激可增加二倍以上。 如圖1所示，這些基因在加入TSA之mRNA表現水平’及加 入實例10化合物下之表現，具有正面之相互關係。在這些 基因中有25個基因（包括VCAM-1，fractalkine，淋巴毒素β， 及RDC-1)，表現可因TSA而受抑制，而實例10化合物亦然。 相反的，在6個基因中表現則有所加強（包括ICAM-1)。上述 的結果證實，TSA及由實例10製備之化合物，在由TNFoc-刺激之HUVECs上有類似的作用。 84732 -258 - 200407141 表1 在二種作用物存在下，表現受遏止之基因 基因 未刺激 TNFa 刺激 +實例10 化合物 +TSA OB-鈣黏素-2 47 97 24 62 類卡斯蛋白酶細胞凋亡 86 245 76 50 調控蛋白質2(clarp) Nef相關因子1 241 844 496 396 M-Ras-調控之GEF 46 119 37 39 接合體蛋白質Sap 49 37 96 40 79 ets-2 33 140 90 38 胞質抗蛋白酶2(CAP2) 60 142 78 37 MCP-1 41 151 43 46 IL-7R 49 143 44 44 VCAM-1 18 873 83 96 EphrinAl 96 356 148 113 p50-NF-kappaB 同系物 5 158 33 57 Cox-2 22 154 0 30 BCL3 114 283 125 198 IFNGR2 59 418 186 209 Na/K-ATPase beta-1 87 200 78 148 TRAF1 46 600 88 262 IAP同系物B 68 177 42 99 RDC1 8 293 27 21 神經損傷誘導蛋白質1 104 182 135 150 84732 -259 - 200407141 趨化因子(fractalkine) -15 433 7 38 淋巴毒素β -78 258 56 40 金屬蛋白酶基質溶素_2 45 98 54 69 ABC轉運子Β2 37 185 69 66 β-半乳糖苷α_2; 6_唾液基轉移酶 27 96 14 19 互三竺存在下表現有所加強之基因 基因 無刺激 TNFa +實例 10+TSA 刺激 化合物 ICAM-1 -19 1601 2174 2303 I kappa B alpha 271 1174 1259 1363 B94 5 610 1010 924 junB 5 99 210 123 exodus-1 -19 157 310 1206 Grol 131 466 614 855 測試實例2 TSA(終濃度：1〇 μΜ)或實例10化合物（終濃度：1 μΜ)加 至HUVECs中。樣品以TNFa(終濃度：10毫微克/毫升）刺激5 小時，再利用RNeasy Mini套組（QIAGEN)依據廠商指示回收 RNA。接下來，cDNA自回收之RNA，經由傳統方法合成。 cDNA利用TaqMan探針方法接受定量PCR，其中使用即時定 量 PCR裝置（ABI PRISM 7900HT，Applied Biosystems)。分析 則針對 VCAM-1，GM-CSF，趨化因子fractalkine 及 ICAM-1 來進行。無刺激下之表現水平，自有TNFa刺激下之表現水 平中扣除，且假設生成之數值為100，則可計算出相對表現 84732 • 260- 200407141 水平。結果示於圖2。TSA及實例10化合物在基因表現上呈 現出抑制或加強作用。結果支持由GeneChip試驗（見測試實 例1)所得之分析結果。 測試實例3 經培養的人類癌細胞置於96孔洞盤中。次日，加入實例10 之化合物（分成五種濃度，始自10倍逐步稀釋：1〇_4，1〇_5， 1〇-6，10·7或1〇-8 M)，再培育2天。生長後決定各盤之細胞 數，利用磺若丹明B由比色計決定。生長後決定細胞數被抑 制達對照組（無實例10化合物下）50%時之濃度（GI50)。同 時，以加入實例10化合物之細胞數為基礎（零時間），可計算 出以下數值（濃度）。 TGI:細胞生長被抑制至相當於零時間時之細胞數之濃度 (在此時觀察不到細胞數目有所變化）。 LC50 ··細胞數減少至零時間細胞數目50%時之濃度（細胞 殺拭作用）。 表2示出由實例10製備之化合物在9種典型癌細胞上之生 長抑制作用。 表2 癌細胞株 ΘΙ50(μΜ) TGI_) LC50_) MCF-7(乳癌） 0.16 >100 >100 SF-539(腦癌） 0.83 >100 >100 HCC 2998(結腸癌） 0.33 1·0 40 DMS 114(肺癌） 0.038 2.6 >100 LOX-IMVI(黑色素瘤） 0.18 1.2 41 84732 -261 - 200407141 〇VCAR-3(卵巢癌） 0.35 39 >100 ACHN(腎癌） 1.9 >100 >100 MKN74(胃癌） 0.026 0.56 >100 PC-3(前列腺腫瘤） 26.3 >100 >100 由表2明顯看出，實例10製備之化合物在典型培養的人類 癌細胞上可呈現強的生長抑制作用（GI5〇)。再者，LC50值 推知化合物可產生較少之副作用。 測試實例4 培養中之人類癌細胞加至96孔洞盤内。次日，加入於實 例13，23，29，36及114中所製備之各化合物溶液（五種濃 度，始自ίο倍逐步稀釋：10' 10·5, 1〇·6, 1〇_7或1〇-8叫’ 再培育48小時。接下來，利用WST_1(D〇jind〇)試劑經由比 色计"、!出細胞生長％，以測出細胞數。由測定之數據中， 利用以下等式可計算出生長％，@自各化合物之劑量·反應 曲線中可計算出50%生長抑制濃度（GI5〇): 由表3中明顯看出，於實例13，23，29 備之化合物’在培養中之人類癌細胞上均 抑制作用。 生長％= {[(OD，加入化合物後48小時測得_(零時間之〇叫 /[(48小時後測得之對照組〇〇)_(零時間之〇d)]} X 1 〇〇 ，36及114中所製 可主現強的生長 84732 -262- 200407141 表3 化合物 (實例No.) MCF-7 (乳癌） |ΌΙ50(μΜ)] MCT-15 (結腸癌） [GI50_)] MKN-45 (胃癌） [GI50_)] MKN-74 (胃癌） (Χ5Ι50(μΜ)] 13 0.7 0.8 3 0.7 23 0.6 0.9 4 0.7 29 0.7 0.8 3 0.4 36 0.7 1 2 0.6 114 0.6 0.8 2 0.2 工業應用 本發明對於治療癌症可提供副作用減少的治療方法。 【圖式簡單說明】 圖1示出各種基因表現水平下之相互關係。 圖2示出許多基因之相對基因表現水平。 84732 263 -

Claims (1)

  1. 200407141 拾、申請專利範圍： 1 · 一種組織蛋白脫乙醯酶抑制劑，其包括由下式（1)代表之 環狀胺化合物，其鹽或其溶劑化物 R1
    (其中R1，R2及R3各自獨立地代表氫原子，鹵原子，輕基， 烷基，鹵-經取代的烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，燒氧 羰基或烷醯基；W1及W2各自獨立代表n或CH ·，X代表〇， NR ’ CONR或NR4CO ; R4代表氫原子，燒基，晞基，決 基，經取代或未經取代的芳基，經取代或未經取代的雜 芳基，經取代或未經取代的芳烷基或經取代或未經取代 的雜芳烷基；且1，m及η各自代表〇或1之數字）。 2·根據申请專利範圍第1項之抑制劑，其中r1，r2及r3各自 獨立地是氫原子，鹵原子，羥基，C1-C8烷基，鹵-取代的 C1-C8燒基，具有C1_C8烷基之烷氧基，具有C1_C8烷基之 fe硫基’經基，具有C1-C6烷基之烷氧羰基或具有c卜C6 垸基之垸醯基。 3·根據申請專利範圍第1項之抑制劑，其中R4是氫原子， C1-C8垸基’ C3-C8烯基，C3-C8炔基，經取代或未經取代 的C6-C14芳基’經取代或未經取代的雜芳基含有5_或6-員 每並具有1至4個氮原子，經取代或未經取代的（C6-C14)-方基-(C1-C6)-烷基或經取代或未經取代的雜芳基_(ci-C6)-燒基含有5-或6_員環並有1至*個氮原子。 84732 200407141 4 ·根據申請專利範圍第3項之抑制劑，其中由R4代表的芳 基，芳烷i中之芳基，雜芳基或雜芳烷基中雜芳基之取代 基為1至3個基團或原子，選自烷基，烷氧基，烷硫基，鹵 原子，硝基，胺基，乙醯胺基，三氟T基及伸烷二氧基。 5 ·根據申請專利範圍第1項之抑制劑，其中的活性組份是 4-[N-(4-甲氧苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基风啶_4_基] 甲基]胺基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六 氳吡啶，4-[N-(4-甲氧苯基）-1^[[5_(3,4,5_三甲氧苯基）吡啶 3-基]甲基]胺基]_1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶基]甲 1 基]六氫吡啶，4-[N-(3,5-二甲氧苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧 苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基三甲氧苯基）吡 啶-4-基]甲基]六氫吡啶，4_[N-(3,心亞甲二氧苯基）·Ν_[[2_ (3,4,5-二甲氧苯基）吡啶_4_基]甲基]胺基] 甲氧苯基）p比淀·4·基]甲基]六氫p比啶，4-[n_甲基 -义[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4-基]甲基]胺基]_14[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶基]甲基]六氫吡啶，4_[N_(‘ 甲基硫苯基）-N-[〇(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_3_基]甲基]· 胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶 或其鹽類。 6· 一種治療癌症之藥物，其包括由下式（1)代表之環狀胺化 合物，其鹽或其溶劑化物：
    84732 200407141 (其中R1，R2及R3各自獨立地代表氫原子，鹵原子，羥基， 炫》基’鹵-取代的燒基’纟元氧基’燒硫基，叛基，燒氧黢 基或烷醯基；W1及W2各自獨立代表n或CH ; X代表〇， NR4，CONR4或NR4CO ; R4代表氫原子，烷基，晞基，決 基，經取代或未經取代的芳基，經取代或未經取代的雜 方基’經取代或未經取代的方燒基或經取代或未經取代 的雜芳烷基；且1，m及η各自代表〇或1之數字）。 7·根據申請專利範圍第6項之藥物，其中r1，R2及R3各自是 獨立的氫原、子，鹵原子·，羥基，C1-C.8烷基，鹵-取代的C1-C8 烷基，具有C1-C8烷基之烷氧基，具有C1-C8烷基之烷硫 基，羧基，具有C1-C6烷基之烷氧羰基或具有ci-C6烷基 之燒醯基。 8·根據申請專利範圍第6項之藥物，其中R4是氫原子，ci-C8 烷基，C3-C8烯基，C3_C8炔基，經取代或未經取代的 C6-C14芳基，經取代或未經取代的雜芳基，其含有％或6_ 員環且具有1至4個氮原子，經取代或未經取代的（C6_C14) -芳基（C1-C6)-烷基或經取代或未經取代的雜芳基_(C1-C6)-燒基，含有5_或6•員環且有1至4個氮原子。 9.根據申請專利範圍第8項之藥物，其中由&4代表之芳基， 芳烷基中之芳基，雜芳基或雜芳烷基中之雜芳基之取代基 疋1至3個基團或原子，選自烷基，烷氧基，烷硫基，鹵原 子，硝基，胺基，乙醯胺基，三氟甲基及伸烷二氧基。 10·根據申請專利範園第6項之藥物，其中的活性組份是 4-[n-(4_甲氧苯基）4[[2_(3,4,5_三甲氧苯基）吨啶_心基] 甲基]胺基]_1_[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六 84732 200407141 氫吨啶，4-[N-(4-甲氧苯基）-N_[[5-(3,4,5-三甲氧苯基）吨唆 基]甲基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-叉甲氧苯基）吡啶-4-基]甲 基]六氫吡啶，4-[N-(3,5_二甲氧苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧 苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]-i-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡 淀_4_基]甲基；|六氫吡啶，4-[N-(3,4-亞甲二氧苯基）-N-[〇 (3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4-基]甲基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三 甲氧冬基）ρ比淀-4-基]甲基]六氫p比淀，4-[N-甲基-N-[ [2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三 甲氧冬基）外(：淀-4-基]甲基]六氫p比咬，4-[N-(4-甲硫苯 二一- - · 基）-Ν-[[5-(3,4,5_三甲氧苯基）吡啶-3-基]甲基]胺基] [[2-(3，4,5-三甲氧苯基;Kt淀-4-基]甲基]六氫ρ比啶或其鹽 類。 11· 一種基因治療促進方法，此方法包括投予有效劑量之下式 (1)¾狀胺化合物，其鹽或其溶劑化物：
    (其中R1，R2及R3各自獨立地代表氫原子，鹵原子，羥基， 烷基，函-取代之烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧羰 基或烷醯基；W1及W2各自獨立地代表N或CH ; X代表Ο， NR4，CONR4或NR4CO ; R4代表氫原子，烷基，晞基，炔 基，經取代或未經取代的芳基，經取代或未經取代的雜 芳基，經取代或未經取代之芳烷基或經取代或未經取代 的雜芳燒基；且1，m及η各自代表0或1之數字）。 84732 -4- 200407141 12·根據申請專利範圍第u項之促進方法，其中r1 ,汉2及&3 各自是獨立的氫原子，鹵原子，羥基，C1_C8烷基，鹵· 取代的C1-C8烷基，具有C1-C8烷基之烷氧基，具有C1_C8 烷基之烷硫基，羧基，具有〇1_€6烷基之烷氧羰基或具有 C1-C6烷基之垸醯基。 13 ·根據申請專利範圍第丨丨項之促進方法，其中R4是氫原子， Cl-C8k基，C3-C8晞基，C3-C8块基，經取代或未經取代 的C6-C14芳基，經取代或未經取代的雜芳基含有5_或6_員 裱且具有1至4個氮原子，經取代或未經取代的（C6-C14)_ β 芳基-(C1-C6)-烷基’經取代或未經取代的雜芳基_(C1_C6)-烷基，含有5_或6_員環且有1至4個氮原子。 14.根據申請專利範圍第13項之促進方法，其中由R4代表的芳 基’芳烷基中之芳基，雜芳基或雜芳烷基中之雜芳基之取 代基是1至3個基團或原子，選自烷基，烷氧基，烷硫基， 鹵原子，硝基，胺基，乙醯胺基，三氟曱基及伸烷二氧基。 15 ·根據申請專利範圍第11項之促進方法，其中的活性劑是 4·[Ν·(4-甲氧苯基）-N-[[2-(3,4,5_三甲氧苯基）吡啶_4_基] 籲 甲基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）峨啶_4-基]甲基]六 氫峨淀’ 4-[N-(4-甲氧苯基）-N-[[5-(3,4,5-三甲氧苯基）峨啶 -3-基]甲基]胺基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲 基]六氫吡啶，4_[N-(3,5-二甲氧苯基）·Ν-[[2-(3,4,5-三甲氧 苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡 淀_4_基]甲基]六氫峨途，4_[Ν-(3,4·亞甲二氧苯基）-Ν-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶·4-基]甲基]胺基]-ΐ-[[2-(3,4,5-三 甲氧苯基）峨淀-4-基]甲基]六氫ρ比淀，4-[Ν-甲基-Ν-[[2- 84732 200407141 (3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]-i-|；[2-(3,4,5-三 甲氧苯基）p比啶-4-基]甲基]六氫吡啶，4-[N-(4-甲硫笨 基）-N_[[5-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-3-基]甲基]胺基 [[2-(3，4,5 -二甲乳冬基V比淀-4_基]甲基]六氫p比淀或其鹽。 16. —種組織蛋白脫乙醯酶抑制性組合物，其含由式（丨）代表 之環狀胺化合物，其鹽或其溶劑化物： R2
    (1)
    (其中R1，R2及R3各自獨立地代表氫原子，鹵原子，經基， 烷基，iS -取代的烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧羰 基，烷醯基；W1及W2各自獨立地代表N或CH ; X代表〇， NR ’ CONR4或NR4CO ; R4代表氫原子，燒基，晞基，決 基，經取代或未經取代的芳基，經取代或未經取代的雜 方基’經取代或未經取代的芳乾基或經取代或未經取代 之雜芳燒基；且1，m及η各自代表0或1之數字）及醫藥上可 接受之載劑。 根據申請專利範圍第16項之組合物，其中R1，R2&R3各自 是獨立的氫原子，鹵原子，羥基，C1-C8烷基，鹵-取代之 C1-C8烷基，具有C1_C8烷基之烷氧基，具有C1_C8烷基之 燒硫基，羧基，具有C1-C6烷基之烷氧羰基或具有C1_C6 烷基之烷醯基。 18·根據申請專利範圍第16項之組合物，其中R4是氫原子， 84732 -6 - 200407141 C1-C8烷基，C3-C8烯基，C3-C8炔基，經取代或未經取代 的C6-C14芳基，經取代或未經取代之雜芳基含有5_或6_員 環且有1至4個氮原子，經取代或未經取代之（C6-ci4)-芳 基- (C1-C6)-垸基或經取代或未經取代之雜芳基_(ci_c6)-烷基含有5-或6-員環且有1至4個氮原子。 19·根據申請專利範圍第18項之組合物，其中由R4代表之芳 基’务燒基中之芳基，雜芳基或雜芳燒基中之雜芳基之取 代基是1至3個基團或原子，選自烷基，烷氧基，烷硫基， 鹵原子，硝基，胺基，乙醯胺基，三氟甲基及伸烷二氧基。 20·根據申請專利範圍第16項之組合物，其中的活性劑是 4-[N_(4-甲氧苯基）善[[2_(3,455-三甲氧苯基）峨淀_4_基] 甲基]胺基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4_基]甲基]六 氫吡啶，4-[N-(4-甲氧苯基）-N-[[5-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶 _3·基]甲基]胺基]_1-[[2-(354,5-三甲氧苯基）吡啶_4_基]甲 基]六氫吡啶，4-[N-(3,5-二甲氧苯基）-Ν·[[2-(3,4,5_三甲氧 苯基）吡啶_4_基]甲基]胺基]-ΐ-[[2-(3,4,5·三甲氧苯基）吡 呢基]甲基]六氫吡啶，4-[Ν-(3,4_亞甲二氧苯基 (3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基5•三 甲氧苯基）外1：啶-4-基]甲基]六氫吡啶，4_[n_甲基養[[2_ (3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4_基]甲基]胺基]* ^三 甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶，4_[N_(4_甲硫苯 基）_N-[|>(3,4,5·5甲氧苯基）峨淀_3_基]甲基]胺基]小 [[2_(3,4,5-三甲氧苯基风淀-4_基]甲基]六氫吡啶或其鹽。 21· 一種治療癌症之醫藥組合物，其含由下式（1)代表之^^狀 胺化合物，其鹽或其溶劑化物： 84732 200407141
    (其中R1，R2及R3各自獨立地代表氫原子，鹵原子，羥基， 烷基，取代之烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，烷氧羰 基或烷醯基；W1及W2各自獨立地代表N或CH ; X代表Ο， NR4，CONR4或NR4CO ; R4代表氫原子，燒基，晞基，決 基，經取代:或未經取代的芳基，經取代或未經取代的雜 芳基，經取代或未經取代的芳烷基或經取代或未經取代 的雜芳烷基；且1，m及η各自代表0或1之數字）及醫藥上可 接受之載劑。 22.根據申請專利範圍第21項之組合物，其中R1，R2及R3各自 是獨立的氫原子，鹵原子，羥基，C1-C8烷基，鹵-取代的 C1-C8烷基，具有C1-C8烷基之烷氧基，具有C1-C8烷基之 烷硫基，羧基，具有C1-C6烷基之烷氧羰基或具有C1-C6 烷基之烷醯基。 23 ·根據申請專利範圍第21項之組合物，其中r4是氫原子， C1-C8烷基，C3-C8晞基，C3-C8炔基，經取代或未經取代 之C6-C14芳基，經取代或未經取代之雜芳基含有5_或一員 環且有1至4個氮原子，經取代或未經取代的（C6_C14)_芳 基-(C1-C6)-烷基，經取代或未經取代的雜芳*_(cl_C6y 垸基含有5-或6-員環且有1至4個氮原子。 24 ·根據申請專利範圍第2 3項之組合物，其中由r4代表之芳 基’芳烷基中之芳基，雜芳基或雜芳烷基中之雜芳基之取 84732 200407141 代基是1至3個基團或原子，選自烷基，烷氧基，烷硫基， 齒原子，硝基，胺基，乙醯胺基，三氟甲基及伸燒二氧基。 25·根據申請專利範圍第2 1項之組合物，其中的活性組份是 4-[N-(4-甲氧苯基）-N-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基风啶-4-基] 甲基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六 氫峨啶，4-[N-(4-甲氧苯基）-N-[[5-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶 -3-基]甲基]胺基]_ΐ-[[；2·(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲 基]六氫吡啶，4-[Ν-(3,5-二甲氧苯基）-Ν-[[2·(3,4,5-三甲氧 苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]5-三甲氧苯基）吡 K基]甲基]六氫吡啶，4-[N-(3,4-亞甲二氧基苯基） [[2-(3,4,5-三甲氧苯基）p比淀-4-基]甲基]胺基]_ι_[[2_ (3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶，4-[N-甲基 以-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]_1_[[2_ (3,4,5-二甲乳各基）峨淀-4-基]甲基]六氫峨淀，4_|^_(4· 甲硫苯基）-N-[[5-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶基]甲基]胺 基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_4_基;|甲基]六氫吡啶， 或其鹽。 %· —種基因治療促進性組合物，其含由下式（1)代表之環狀 胺化合物，其鹽或其溶劑化物： R1
    (其中RhR2及R3各自獨立地代表氫原子’由原子，羥基， 烷基，__取代之烷基，烷氧基，烷硫基，羧基，羰 84732 -9- 200407141 基或烷醯基；W1及W2各自獨立地代表N或CH ; X代表〇， NR4，CONR4或NR4CO ; R4代表氫原子，烷基，烯基，炔 基，經取代或未經取代之芳基，經取代或未經取代之雜 芳基，經取代或未經取代之芳烷基或經取代或未經取代 之雜芳燒基；且1，m及η各自代表0或1之數字）及醫藥上可 接受之載劑。 27·根據申請專利範圍第26項之組合物，其中R1，r2&r3各自 獨立地是氫原子，鹵原子，經基，C1-C8烷基，鹵-取代之 C1-C8烷基，::具有C1_C8烷基之烷氧基，具有C1_C8烷基之 燒硫基，羧基，具有C1-C6之烷基之烷氧羰基或具有ci_C6 燒基之燒醯基。 28·根據申請專利範圍第26項之組合物，其中R4是氫原子， C1-C8烷基，C3-C8晞基，C3-C8炔基，經取代或未經取代 <C6_C14芳基，經取代或未經取代之雜芳基含有5-或6_員 環且具有1至4個氮原子，經取代或未經取代的（C6_c14)_ 万基-(C1-C6)-烷基，或經取代或未經取的之雜芳基—(cl 匸6)-纟元基含有5-或6-員環且有1至4個氮原子。 29·根據申請專利範圍第28項之組合物，其中由R4代表之芳 基，万烷基中之芳基，雜芳基或雜芳烷基中之雜芳基之取 代基是1至3個基團或原子，選自烷基，烷氧基，烷硫基， 齒原子，硝基，胺基，乙醯胺基，三氟甲基及伸烷二氧基。 3〇.根據申請專利範圍第26項之組合物，其中的活性組份是 4 [N-(4-甲氧苯基）_N_[[2_(3,4,5_三甲氧苯基）峨啶·心基] 甲基]月女基]-l-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基风咬_4•基]甲基]六 氣錢，ΜΝ_(4·甲氧苯基）_Ν·[[5_(3,4,5_三甲氧苯基）以 84732 -10 - 200407141 -3-基]甲基]胺基]-1-[[2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4_基]甲 基]六氫吡啶，4-[N-(3,5-二甲氧基）·ν-[[2-(3,4,5-三甲氧苯 基）批啶-4-基]甲基]胺基]-1_[(；2-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶 -4-基]甲基]六氫吡啶，4-[Ν-(3,4-亞甲二氧苯基）-Ν-[[2-(3,4,5-二甲氧苯基比淀-4-基]甲基]胺基]_ι_[[2_(3,4,5-三 甲氧苯基）ρ比淀-4-基]甲基]六氫峨淀，4·[Ν-甲基[2- (3,4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]胺基]_1_[[2_(3,4,5-三 甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶，4-[Ν-(4-甲硫苯 基）-Ν-[[5-(3,4,5-三甲氧苯基）吡啶_3_基]甲基]胺基]小 [[2-(3，4,5-三甲氧苯基）吡啶-4-基]甲基]六氫吡啶或其鹽。
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