TW200403250A - Glucoxyl lipid A1-carboxymethyl compounds - Google Patents

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200403250 玖、發明說明： (發明所屬之技術領域） 本發明爲有關有優異巨噬細胞活性之抑制作用，可當作 免疫抑制劑或炎症性疾病、自體免疫疾病或敗血症之預防 及/或治療劑使用之新穎脂質A同類物質、其藥理容許鹽或 其酯及含其爲有效成分之醫藥。 (先前技術） 在得自腸內細胞膜之革蘭陰性菌之細胞壁之最表層含有 不分泌菌體外之毒成分（內毒素），此內毒素除內毒素活性 之外，尙有活體之自體防禦相關之免疫佐藥活性化作用、 巨噬細胞活性化作用、促細胞活性作用、發熱作用、腫瘤 壞死作用、抗體產生增強作用、TNF誘導作用等多樣生物 活性。 這種內毒素由脂多糖而成，稱爲脂質A之部分確認爲內 毒素活性之活性中心（井本等，T e t r a h e d r ο n L e 11 e r s，2 6， 1545(1985)° 已知脂質A活體合成先質有屬單糖之脂質x及脂質Y爲 自大腸桿菌變異株分離而得，這些也呈與脂質A同樣活性。 由這些結果’於上述多樣活性中，密集試驗合成具有用 活性之脂質A、X或γ之衍生物而已知，例如，特開平 10-324694 號、特開平 5-194470 號或特開 2001-348396 號 中記載之衍生物。 (發明內容） 本發明者’針對具巨噬細胞活性有抑制作用之新穎脂質 -7- 200403250 脂肪A同類物特意硏究之結果，發現1位上有羧甲基之葡 甸糖基脂質A同類物系統之化合物’具有優異巨噬細胞、活 性之抑制作用，可作爲免疫抑制劑或炎症性疾病、自體免 疫疾病或敗血症預防劑及/或治療劑使用，進而完成本發明。 本發明爲有關： (1)如下式（I)化合物、其藥理容許鹽或其酯、及含其爲有 效成分之醫藥組成物 R5 〇—--· (Η0)2(0)Ρ0^''' ^nhr3 h〇\、、、'、'、〇r1 ⑴ OR4 OR2 [式中， R1爲氫、可有選自如下取代基群A之一種或二種以上基 取代之Ci-Cu烷基、可有選自如下取代基群A之一種或二 種以上基取代之C 2 - C 2 〇烯基、可有選自如下取代基群A之 一種或二種以上基取代之C 2 · C 2 〇炔基， _ R2及R4爲相同或不同，各爲氫、可有選自如下取代基群 A之一種或二種以上基取代之Ci-CM烷基、可有選自如下 取代基群A之一種或二種以上基取代之c2-c2()烯基、可有 選自如下取代基群A之一種或二種以上基取代之C2-C2〇炔 基， R3爲可有選自如下取代基群A之一種或二種以上基取代 之Ci-C2〇丨元釀基、可有選自如下取代基群a之一'種或一種 -8- 200403250 以上基取代之C3-C2G烯醯基或可有選自如下取代基群A之 一種或二種以上基取代之C3-C2G炔醯基， R5爲氫、鹵素、羥基、可有氧基之烷氧基、可有 氧基之C2-C6烯氧基或可有氧基之c2-C6炔氧基， 取代基群A爲選自鹵素、羥基、氧基、可有氧基之d-CM 烷氧基、可有氧基之C2-C2()烯氧基、可有氧基之C2-C2〇炔 氧基、C2-C21烷羰基、Ci-CM烷磺醯基及烷亞磺醯 基]。 上述中，宜爲 _ (2 )如（1 )之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲未取代或有羥基、烷氧基、C2-C21烷羰基、

Km烷磺醯基或Cl-C2()烷亞磺醯基取代之C2-C18烷基。 (3 )如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲未取代或有羥基或烷氧基取代之C2-C18烷基。 (4)如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲未取代或3位有羥基或甲氧基取代之十二基或十四 基。 ⑩ (5 )如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲十二基或十四基。 (6)如（1 )〜（5 )中任一項之之化合物或其藥理容許鹽，其中 R2爲未取代或有羥基、烷氧基、C2-C21烷羰基、 烷磺醯基或Cl-c2G烷亞磺醯基取代之c2_Cl8烷基。 (7 )如（1 )〜（5 )中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R2爲未取代或有羥基或Cl-C2〇烷氧基取代之c2_Cl8烷基。 -9- 200403250 ，其中 、十二基 (8) 如（1)〜（5)中任一項之化合物或宜漱v瞒 14其樂理容許鹽

R2爲未取代或3位有羥基或甲氧基取代之癸基 或十四基。 A (9) 如(1) (5)中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R2爲十二基。 (1 0 )如（1) (9 )中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 &3爲匕-^“完醯基、c3-c2Q烯醯基、C3_C2。炔醯基。 (1 υ如（1)〜（9)中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R3爲甲醯基、乙醯基、Cll-C：2。烯醯基或Ch_C2g炔醯基，鲁 (1 2 )如（1 )〜（9 )中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R爲（Z)-9-十八碳烯醯基、（Z)_lK十八碳烯醯基、（。“卜 十八碳儲釀基、9-十八碳炔醯基、甲醯基或乙醯基。 (1 J )如（1 )〜（9)中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R3爲（Ζ)-9-十八碳烯醯基、（Z)_U-+八碳烯醯基、（Ε)_η-十八碳烯醯基或9-十八碳炔醯基。 (14) 如（1)〜（13)中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R4爲未取代或有羥基、Ci-Cn烷氧基、C3_C2()烯氧基、 籲 C 2 - C 2 !院碳基、C i - C2 〇烷磺醯基或c】_ c 2 G烷亞磺醯基取代 之C 2 - C 1 8院基。 (15) 如（1)〜（13)中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R4爲未取代或有選自羥基、烷氧基或CH-Cn烯 氧基取代之烷基。 (1 6 )如（1 )〜（1 3 )中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R4之3位有键基、甲氧基或Cu-Cn燦氧基取代之癸基 200403250 、十二基或十四基。 (1 7)如（1 )〜（1 3 )中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R4爲3-羥癸基、3-甲氧癸基或（R)_3-{(Z)_十四碳_7_烯氧 基}十四基。 (1 8 )如（1 )〜（1 3 )中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R4爲3-羥癸基或3-甲氧癸基。 (1 9)如（1 )〜（1 8 )中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R5爲鹵素、羥基或Ci-Ci烷氧基。 (2 0 )如（1 )〜（1 8 )中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R5爲氟、羥基或甲氧基。 (2 1 )如（1 )〜（1 8 )中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R5爲經基或甲氧基。 (22) 如（1)〜（18)中任一項之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲未取代或3位有羥基或甲氧基取代之十二基或十四 基，R2爲未取代或3位有羥基或甲氧基取代之癸基、十二 基或十四基，R3爲（Ζ)-9·十八碳烯醯基、（Z)-ll-十八碳烯 醯基、（E)-n-十八碳烯醯基、9-十八碳炔醯基、甲醯基或 乙醯基，R4爲3-羥癸基、3-甲氧癸基或（R)-3-{(Z)-十四碳 -7-烯氧基}十四基，R5爲羥基或甲氧基。 (23) 如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中 R1爲十二基或十四基，R2爲十二基，R3爲（Z)-9-十八碳 烯醯基、（Z)-l 1-十八碳烯醯基、（E)-l 1-十八碳_醯基或9_ 十八碳炔醯基，R4爲3-羥癸基或3-甲氧癸基，R5爲羥基或 甲氧基。 200403250 (24)如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其中 6-0-[2 -去氧- 3- 〇- [(r)_3-甲氧癸基]-6-0 -甲基- 2- {(Ζ)-1 1-(十八碳烯醯胺基）}-4-0-膦酸基-冷比喃葡萄糖基]-3-0-十二基- 2- 0-十四基- a-D-n比喃葡萄糖酸殘甲酯， 6·0-[2-去氧-3-〇_[(11)_3_甲氧癸基]-2-{(Ζ)-11-(十八碳 烯醯胺基）}-4-0-膦酸基-冷吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基 -2-0 -十四基- α-D -吡喃葡萄糠酸羧甲酯， 6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 3-〇-[(R)-3-羥癸基]-2-[(Z)-ll-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-A -D-吡喃葡萄糖基] · -3-0 -十二基- 2- 0-十四基- a-D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2 -去氧- 3- 〇- [(R)-3-羥癸基]-6-〇 -甲基- 2- [(Z)-ll -十 八碳烯醯胺基卜4-0-膦酸基-D-吡喃蔔萄糖基]-3-0-十 二基- 2- 0-十四基-α-D-Pjt喃葡萄糖酸殘甲酯， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-羥癸基]-6-0-甲基- 2-[(Ζ)-；Π-十 八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-冷-D-吡喃蔔萄糖基]-2,3-0-二-十二基- α-D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基-2-[(Ε)-11- 參 十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2，3-0-二-十二基- a -D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-〇-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基- 2-[(Z)-9-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 吡喃葡萄糖基]-2,3-0-二-十二基- a -D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2 -去氧- 3- 0- [(R)-3-甲氧癸基]-6·0 -甲基- 2- [9 -十八 碳炔醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0_二- -12- 200403250 十二基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[3-0-癸基-2-去氧j卜十八碳烯醯胺基卜心〇_ 月僻酸基- 6-0-甲基吡喃葡萄糖基卜3_〇_十二基_2_〇-十 四基-a _D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-〇-[3-0-癸基-2-去氧·2_[(z)]卜十八碳烯醯胺基]_4_〇_ 膦酸基-/3 -D -吡喃葡萄糖基卜弘〇_十二基-2- 〇_十四基1 · D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 3-0-癸基- 6-0·[2-去氧-3-〇-[(11)-3-甲氧侯基]-2-[(ζ)-η-十八碳烯醯胺基]-4-CK膦酸基- 6_〇-甲基-D -吡喃葡萄糖 | 基卜2-0 -十四基- α-D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0]2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基卜2-[(z)_n_十八碳烯 醯胺基]-4-0·膦酸基- 6- 0-甲基-々-〇_吡喃葡萄糖基卜2,3-〇 - 十四基_ Q - D - D比喃葡萄糖酸殘甲酯， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2_[(E)-1卜十八碳烯 酿胺基]-4-0-膦酸基- 6- 0-甲基-々-D -吡喃葡萄糖基卜3_〇-十—基- 2- 0-十四- a_D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-十八醯胺基]_4_〇- φ 膦酸基- 6- 0-甲基-/3 -D -吡喃蔔萄糖基卜3-〇 -十二基- 2- 0-十 四基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基卜2-[(ζ)·9-十八碳烯 醯胺基]-4-0-膦酸基-6-0-甲基-$ -心毗喃葡萄糖基]_3_〇-十一基- 2- 0-十四基- a -D -吡喃蔔萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧- 3_0-[(R)_3-甲氧癸基卜2-[(ζ，ζ)_9，12-十八 醯二烯基]-4-0-膦酸基- 6- 0-甲基-万-D -吡喃蔔萄糖基]_ -13- 200403250 2，3 - Ο -二-十二基-α _ D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧-3-0-[(11)-3-甲氧癸基]-2-[11-十八碳炔醯胺 基]-4-0-鱗酸基- 6- 0-甲基-/S -D-fl比喃葡甸糖基]-2,3-0 - 一.-十二基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧-3-0-[(&)-3-甲氧十二基]-2-[(2)-11-十八碳 烯醯胺基；1-4-0-膦酸基- 6-0-甲基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2, 3-0 -二-十二基- α-D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧- 3-0-庚氧乙基·2-[(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基] -4-0-鱗酸基- 6- 0-甲基-/3 -D-P比喃葡甸糖基]-2,3-0 - __> -十 二基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2_去氧-3-0-壬氧乙基- 2-[(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基] -4-0-鱗酸基- 6- 0-甲基-D-D比喃葡萄糖基]-2,3-0 - __^ -十 二基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-[(Ζ)-11·十八碳烯 醯胺基]-4-0-膦酸基- 6-0-甲基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-雙[(R)-3-甲氧十二基]-α-D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-[(Ζ)-11-十八碳烯 醯胺基]-4-0-膦酸基- 6-0-甲基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2-0-十二基- 3-0-[(R)-3-甲氧十二基]-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲 酯， 6-0-[2-去氧- 3- 0- [(R)-3-甲氧癸基]-2-[(Ζ)-1 1-十八碳嫌 醯胺基]-4-0-膦酸基-6-0-甲基-A -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-〇-雙（壬氧乙基）-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-[(Ζ)-11-十八碳烯 -14- 200403250 醯胺基]-4-0-膦酸基- 6-0-甲基-yS -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-雙[(R)-3-羥十二基]-α-D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-乙醯胺基-2-去氧- 3-0-{(R)-3-十二氧十四基}-6-〇·甲基- 4-0-膦酸基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2-0-{(R)-3-羥十 四基}-3-0-{(R)-3-羥十四基卜a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-乙醯胺基-2-去氧- 3-0-{(R)-3-十二氧十四基}-4-〇-膦酸基-泠-〇-吡喃葡萄糖基]-2-0-{(11)-3-羥十四基}-3-0-{(R)-3-羥十四基卜α-D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-乙醯胺基-2,6-二去氧-3-0-{(11)-3-十二氧十四基} _6_氟- 4-0-膦酸基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2-0-{(R)-3-羥十 四基卜3-0-{(R)-3-羥十四基卜a 吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 3-0-癸基- 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-[(Ζ)-11-十八碳燒酸胺基]-4-0-騰酸基-yS -D-P比喃葡甸糖基]-2-0-十四基-a - D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧-2-甲醯胺基-4-0-膦酸基-3-0-[(11)-3-[(2)-7-十四碳烯氧基]十四基]-点-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基 -2-0-十四基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-乙醯胺基-2-去氧- 4-0-膦酸基- 3-0-[(R)-3-[(Z)-7-十四碳烯氧基]十四基]-/3 -D -吡喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-(3-羥十四基）-a-DIth喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-乙醯胺基-2-去氧- 6-0-甲基-4·0-膦酸基- 3-0-[(R)- 3- [(Z)-7-十四碳烯氧基]十四基]-/? -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基- 2-0-(3-羥十四基）-a-D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯。 (2 5)如（1)之化合物或其藥理容許鹽，其爲 -15- 200403250 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基卜6_〇_ 甲基 _2_{(z)-1 ^ (十八碳儀醯胺基）}-4-0 -膦酸基，y5-D -吡喃葡萄糖基]-3-0_ 十一*基- 2- 0-十四基-α -D-卩比喃葡萄糖酸殘甲醋， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-{(Ζ)-11-(十八碳 烯醯胺基）}-4-0-膦酸基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基 -2-0-十四基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-〇-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 3-〇-[(R)-3-羥癸基]-2-[(Z)-l 1-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-点-D-吡喃葡萄糖基] -3-0 -十二基- 2- 0-十四基- α-D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， _ 6-0-[2 -去氧- 3- 0- [(R)-3-經癸基]-6-0 -甲基- 2- [(Ζ)-1 1-十 八碳烯醯胺基卜4-0-膦酸基-/5 -D -吡喃葡萄糖基]-3-0 -十 二基-2-0-十四基-α-D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-〇·[2·去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基- 2-[(Z)-9-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-沒-D-吡喃葡萄糖基；1-2,3-0-二-十二基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯’ 6·0-[2 -去氧- 3- 0- [(R)-3-甲氧癸基]-6-0 -甲基- 2·[(Ε)-1 1-十八碳烯醯胺基]-4-0 -膦酸基-/3 -D -吡喃葡萄糖基]-2,3-0- · 二-十二基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯’ 6-0-[2-去氧- 3- 0-[(R)-3·甲氧癸基]-6-0 -甲基- 2-[(Ζ)-9-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-二-十二基- α-D -吡喃葡萄糖酸殘甲酯’ 6-0-[2·去氧- 3- 0- [(R)-3-甲氧癸基]-6-0 -甲基- 2- [9 -十八 碳炔醯胺基]-4-0-膦酸基-冷-D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0·二-十二基-a 吡喃蔔萄糖酸羧甲酯。 -16- 200403250 (2 6 ) —種醫藥組成物，其含如（1 )〜（2 5 )中任一項之化合物 、其藥理容許鹽或其酯爲有效成分。 (2 7) —種具有抑制巨噬細胞活性之醫藥組成物，其含如（1 ) 〜（2 5)中任一項之化合物、其藥理容許鹽或其酯爲有效成 分。 (2 8)—種抑制免疫作用之醫藥組成物，其含如（1)〜（25 )中 任一項之化合物、其藥理容許鹽或其酯爲有效成分。 (29)—種可預防或治療炎症、自體免疫疾病或敗血病之醫 藥組成物，其含如（1)〜（2 5 )中任一項之化合物、其藥理容 許鹽或其酯爲有效成分。 (3 0 ) —種製備醫藥組成物之方法，係使用如（1 )〜（2 5 )中任 一項之化合物、其藥理容許鹽或其酯。 (3 1)如（3 0)之醫藥組成物，其可抑制巨噬細胞活性。 (3 2 )如（3 0 )之醫藥組成物，其可有抑制免疫作用。 (3 3)如（30)之醫藥組成物，其可預防或治療炎症、自體免疫 疾病或敗血病。 (3 4) —種預防或治療疾病之方法，係投與有效量之如（1)〜 (25)中任一項之化合物、其藥理容許鹽或其酯至溫血動物。 (35) 如（34)之方法’其疾病爲炎症、自體免疫疾病或敗血病。 (36) 如（34)或（35)之方法’其溫血動物爲人。 上述式（I)中，R3定義中「可有選自如下述取代基群A之 一種或二種以上基取代之C】-C2〇烷醯基」中r Cl-C2()烷醯. 基」爲例如甲醯基（但不含氧基爲取代基之場合）、乙醯基 、丙醯基、異丙醯基、丁醯基、異丁醯基、第二丁醯基、 -17- 200403250 第二丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯基、己醯基、異 己醯基、庚醯基、異庚醯基、辛醯基、異辛醯基、壬ϋ基 、異壬酸基、癸醯基、異癸醯基、•酸基、異—醯基 、十一 11基、異十二醯基、十三醯基、異十三醯基、十四 醯基、十五醯基、十六醯基、十七醯基、十八醯基、異十 八醯基、十九醯基、二十醯基等直鏈或分岐鏈Cl-c2()烷醯 基’且爲Ci-C.i8院醯基，更宜爲Ci-Cg院醯基，又更宜爲 C^C：4烷醯基，特宜爲甲醯基、乙醯基或丙醯基，最宜爲甲 醯基或乙醯基。 上述式（I)中，R3定義中「可有選自如下述取代基群A之 種或—種以上基取代之C3-C20細釀基」中「C3-C20燃釀 基」爲例如上述烷醯基中，含3-20個碳原子且含1 〜3個雙鍵之基，宜爲C12-C18烯醯基，更宜爲C18烯醯基 ，特宜爲（Z，Z)-9,12-十八醯二烯基、（Z)-9-十八碳烯醯基、 (Z)-ll-十八碳烯醯基或（Ε)-：Π-十八碳烯醯基，最宜爲 (Ζ)-9-十八碳烯醯基、（Z)-U-十八碳烯醯基或（E)-ll-十八 碳烯醯基。 上述式（I)中，R3定義中「可有選自如下述取代基群A之 一種或二種以上基取代之C3-C2G炔醯基」中「Cs-Cw炔醯 基」爲例如上述CkCw烷醯基中，含3-20個碳原子且含1 〜3個三鍵之基，宜爲Ci2-Ci8炔醯基’更宜爲C!8炔醯基 ，特宜爲1卜十八碳炔醯基或9-十八碳炔醯基，最宜爲9-十八碳炔醯基。 上述式（I)中’ R1、r2及r4中「可有選自如了述取代基 -18- 200403250 群A之一'種或一·種以上基取代之C1-C20院基」中「C1-C2。 烷基」爲例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、 新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4 -甲基戊基、3 -甲基 戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二 甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2·二甲基丁基、1，3-二甲基 丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、1-甲基己基、 2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4,4-二甲基戊基、辛基、甲基庚基、2-甲基庚 基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、 1-丙基戊基、2-乙基己基、5,5-二甲基己基、壬基、3_甲基 羊基、4 -甲基辛基、5 -甲基辛基、6 -甲基辛基、1-丙基己基 、2-乙基庚基、6,6-二甲基庚基、癸基、1-甲基壬基、3-甲 基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3，7-二甲基辛基、7,7-一甲基半基、十一^基、4,8 - 一甲基壬基、十二基、十三基 、十四基、十五基、3，7,11-三甲基十二基、十六基、4，8,丨厂 二甲基十二基、1-甲基十五基、14 -甲基十五基、13, 13 -二 甲基十四基、十七基、15 -甲基十六基、十八基、1-甲基十 七基、十九基、二十基或3,7，11，15-四甲基十六基等（：1-〇：2() 直鏈或分岐鏈烷基，茸爲CiCh院基，又宜爲C2-C16烷基 ’更宜爲c1G_c14烷基，特宜爲癸基、十二基或十四基。 上述式（I)中’ R1、R2及R4中「可有選自如下述取代基 群A之一種或二種以上基取代之C2-C2G烯基」中「C2-C20 烷基」爲如上述CrCu烷基中，含2-20個碳原子且含1〜 -19- 200403250 3個雙鍵之基，宜爲C^C!8烯基，更宜爲C^-Cm烯基（特 宜爲5-十二烯基或7-十四烯基）。 上述式（I)中，R1、R2及R4中「可有選自如下述取代基 群A之一種或二種以上基取代之C2-C2Q炔基」中「C2-c2() 快基」爲上述C1-C2G院基中’含2-20個碳原子且含1〜3 個三鍵之基，宜爲C4_C1S炔基，更宜爲C^-Cm炔基（特宜 爲5 -十二炔基或7 -十四炔基）。 上述式（I)中，R5及取代基群A中「鹵素」爲例如氟、氯 、溴或碘，宜爲氟、氯或溴，更宜爲氟。 | 上述式（I)中，R5中「可有氧基之CKC6烷氧基」中「（：卜〇：6 烷氧基」爲例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、 丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、 異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己 氧基、異己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊 氧基、卜甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧 基、1，卜二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁 氧基、2,3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基等CrC6直鏈或分 鲁 岐鏈烷氧基，宜爲個直鏈或分岐鏈烷氧基，更宜爲 甲氧基。 上述式（I)中，R5定義中「可有氧基之C2-C6烯氧基」中 「C2_C0烯氧基」爲如上述（^-(^烷氧基中，含2〜6個碳 原子且含1〜3個雙鍵之基，宜爲C2-C4烯氧基（特宜爲3_ ! 丁烯氧基）。

I

I -20· 1 上述式（I)中’ R5疋義中「可有氧基之C2-C6快氧基」中 200403250 C2_C0炔氧基」爲如上述c】_C6院氧基中，含2〜6個碳 原子且含1〜3個三鍵之基，宜爲c2-c4炔氧基（特宜爲3-丁炔氧基）。 上述式（I)中，取代基群A中「可有氧基之Cl_C2G烷氧基」 中「Ci-Cw烷氧基」爲如上述「Cl-C2G烷基」與氧原子結 合之基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊 氧基 2 -甲基丁氧基、新戊氧基、卜乙基丙氧基、己氧基 、異己氧基、4-甲基戊氧基、3_甲基戊氧基、2-甲基戊氧基 _ 、卜甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2，2·二甲基丁氧基、 1，1-二甲基丁氧基、U —二甲基丁氧基、丨，％二甲基丁氧基 、2,3_二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、庚氧基、4-甲基己氧 基、1-丙基丁氧基、4，4-二甲基戊氧基、辛氧基、。甲基庚 氧基、5，％二甲基己氧基、壬氧基、癸氧基、1-甲基壬氧基 、3_甲基壬氧基、8-甲基壬氧基、3-乙基辛氧基、3，7-二甲 基辛氧基、7,7-二甲基辛氧基、十一氧基、4,8_二甲基壬氧 基、十二氧基、十三氧基、十四氧基、十五氧基、3，7，η_ φ 二甲基十二氧基、十六氧基、4,8,12-三甲基十三氧基、1-甲基十五氧基、14_甲基十五氧基、13，13-二甲基十四氧基 、十七氧基、十八氧基、丨·甲基十七氧基、十九氧基、二 十氧基或3,7，11，15-四甲基十六氧基等（：1〜€2()直鏈或分岐 鍵院氧基’宜爲Cl、Cl8烷氧基，又宜爲c】_Cl4烷氧基，更 宜爲甲氧基、庚氧基、壬氧基癸氧基。 上述式（I)中’取代基群A中「可有氧基之c2-C2G烯氧基」 -21- 200403250 中「c2-c2G稀氧基」爲如上述「Ci_C2G烷氧基」中，含2 〜20個碳原子且含1〜3個雙鍵之基，宜爲C4-C18烯氧基 ’更且爲CnCl4烯氧基（特宜爲5_十二碳烯氧基或7_十四 碳烯氧基）。 上述式（I)中’取代基群A中「可有氧基之c2-C2G炔氧基」 中「C2-C2G炔氧基」爲如上述「Ci-c2()烷氧基」中，含2 〜20個碳原子且含1〜3個三鍵之基，宜爲C4-C18炔氧基 ’更宜爲Cnc14炔氧基（特宜爲5_十二碳炔氧基或十四 碳快氧基）。 g 上述式（I)中，取代基群A中「〇2-0：21烷羰基」爲如上述 Ci-Cw院基與羰基結合之基，例如甲羰基、乙羰基、丙羰 基、異丙鑛基、丁羰基、異丁羰基、第二丁羰基、第三丁 羰基、戊羰基、異戊羰基、2 -甲基丁羰基、新戊羰基、1-乙基丙羰基、己羰基、異己羰基、4-甲基戊羰基、3-甲基 戊羰基、2-甲基戊羰基、1-甲基戊羰基、3，3-二甲基丁羰基 、2,2-二甲基丁羰基、1，1-二甲基丁羰基、][，2-二甲基丁羰 基、1，3-二甲基丁羰基、2,3-二甲基丁羰基、2-乙基丁羰基 _ 、庚羰基、卜甲基己羰基、2-甲基己羰基、3-甲基己羰基、 4 -甲基己幾基、5 -甲基己鑛基、1-丙基丁簾基、4，4 -二甲基 戊羰基、辛羰基、1-甲基庚羰基、2-甲基庚羰基、3-甲基庚 羰基、4-甲基庚羰基、5-甲基庚羰基、6-甲基庚羰基、：[_ 丙基戊鑛基、2 -乙基己每基、5，5 -二甲基己鑛基、壬鑛基、 3 -甲基羊鐵基、4 -甲基辛簾基、5 -甲基辛鑛基、6 -甲基辛鑛 基、1-丙基己羰基、2-乙基庚羰基、6,6-二甲基庚羰基、癸 -22- 200403250 基、1 -甲 辛羰基、 、4,8-二 十五羰基 甲基十三 二甲基十 、1-甲基 基十六幾 宜爲C6d 、壬羰基 上述式 述「U 磺醯基、 、第二丁 、2-甲基 醯基、異 2-甲基戊 2,2-二甲 磺醯基、 基丁磺醯 基、3-甲 1-丙基丁 庚磺醯基 醯基、5- 基壬鑛基、3-甲基壬羰基、8_甲基壬羰基、3_乙基 3,7-〜甲基辛羰基、7,7_二甲基辛羰基、十一羰基 甲基壬羰基、十二羰基、十三羰基、十四羰基、 、3，7,11-三甲基十二羰基、十六羰基、4，8, 12-三 鐵基、1-甲基十五羰基、14 -甲基十五羰基、13,13- 四鑛基、十七羰基、15_甲基十六羰基、十八羰基 十七幾基、十九羰基、二十羰基或3,弘四甲 基等直鏈或分岐鏈烷基與羰基結合之基，

Cl7丨完幾基’又宜爲C8-C12烷羰基，更宜爲庚羰基 或十〜羰基。。 中（1)中’取代基群A中「C^-Cm烷磺醯基」爲上 /20 k g」與磺醯基結合之基，例如甲磺醯基、乙 M 11¾ '異丙磺醯基、丁磺醯基、異丁磺醯基 _ 11¾ '第三丁磺醯基、戊磺醯基、異戊磺醯基 τ B基、新戊磺醯基、1 -乙基丙磺醯基、己磺 Ξ石黃_基、4-甲基戊磺醯基、3-甲基戊磺醯基、 基' Κ甲基戊磺醯基、3,3 -二甲基丁磺醯基、 基丁礦醯基、^-二甲基丁磺醯基、152_二甲基丁 I 3 -二甲基丁磺醯基、2，3_二甲基丁磺醯基、2 -乙 基 '庚5黃醯基、^甲基己磺醯基、2 -甲基己磺醯 基己磺醯基、4 -甲基己磺醯基、5 -甲基己磺醯基、 磺醯基、4，4 -二甲基戊磺醯基、辛磺醯基、1-甲基 、2 -甲基庚磺醯基、3 -甲基庚磺醯基、4 -甲基庚磺 甲基庚磺醯基、6-甲基庚磺醯基、1-丙基戊磺醯基 -23- 200403250 、2 -乙基己磺醯基、5,5 -二甲基己磺醯基、壬磺醯基、3-甲基辛磺醯基、4 -甲基辛磺醯基、5 -甲基辛磺醯基、6 -甲基 辛磺醯基、1-丙基己磺醯基、2 -乙基庚磺醯基、6,6_二甲基 庚磺醯基、癸磺醯基、1-甲基壬磺醯基、3 -甲基壬磺醯基 、8 -甲基壬磺醯基、3 -乙基辛磺醯基、3，7_二甲基辛磺醯基 、7,7-二甲基辛磺醯基、十一磺醯基、4,8_二甲基壬磺醯基 、十二磺醯基、十三磺醯基、十四磺醯基、十五磺醯基、 3,7, 11-三甲基十二磺醯基、十六磺醯基、4,8,12 -三甲基十 三磺醯基、卜甲基十五磺醯基、14 -甲基十五磺醯基、13, 13- _ 二甲基十四磺醯基、十七磺醯基、15 -甲基十六磺醯基、十 八磺醯基、丨-甲基十七磺醯基、十九磺醯基、二十磺醯基 或3,7，11，15-四甲基十六磺醯基等（：1-0：2()直鏈或分岐鏈烷 基與磺醯基結合之基’宜爲C5_Ci6烷磺醯基，又宜爲Cv-Ch 烷磺醯基，更宜爲庚磺_基、壬磺醯基或十一磺醯基。 上述式中（1)中’取代基群A中「Ci-C2〇烷亞磺醯基」爲 上述「d-Cw烷基」與亞磺醯基結合之基，例如甲亞磺醯 基、乙亞磺醯基、丙亞磺醯基、異丙亞磺醯基、丁亞磺醯 鲁 其、異丁亞磺醯基、第二丁亞磺醯基、第三丁亞磺醯基、 $55礦醯基、異戊亞磺醯基、2-甲基丁亞磺醯基、新戊亞 、1-乙基丙亞磺醯基、己亞磺醯基、異己亞磺醯基 、4_甲基戊亞磺醯基、3 -甲基戊亞磺醯基、2 -甲基戊亞磺醯 I、卜甲基戊亞磺醯基、3，3-二甲基丁亞磺醯基、2，2_二甲 δ 基丁亞磺醯基、丨，1—二甲基丁亞磺醯基、丨，2-二甲基丁亞磺 酿其、l53-二甲基丁亞磺醯基、2，3-二甲基丁亞磺醯基、2- -24- 200403250 乙基丁亞磺醯基、庚亞磺醯基、卜甲基己亞磺醯基、2 -甲 基己亞磺醯基、3 -甲基己亞磺醯基、4 -甲基己亞磺醯基、 5 -甲基己亞磺醯基、1-丙基丁亞磺醯基、4，4 -二甲基戊亞磺 醯基、辛亞磺醯基、卜甲基庚亞磺醯基、2 -甲基庚亞磺醯 基、3-甲基庚亞磺醯基、4-甲基庚亞磺醯基、5-甲基庚亞磺 醯基、6 -甲基庚亞磺醯基、1-丙基戊亞磺醯基、2 -乙基己亞 磺醯基、5，5 -二甲基己亞磺醯基、壬亞磺醯基、3 -甲基辛亞 磺醯基、4-甲基辛亞磺醯基、5-甲基辛亞磺醯基、6-甲基辛 亞磺醯基、1-丙基己亞磺醯基、2-乙基庚亞磺醯基、6,6-二甲基庚亞磺醯基、癸亞磺醯基、1-甲基壬亞磺醯基、3-甲基壬亞磺醯基、8 -甲基壬亞磺醯基、3 -乙基辛亞磺醯基 、3，7 -二甲基辛亞磺醯基、7,7-二甲基辛亞磺醯基、十一亞 磺醯基、4,8-二甲基壬亞磺醯基、十二亞磺醯基、十三亞 磺醯基、十四亞磺醯基、十五亞磺醯基、3，7,11-三甲基十 二亞磺醯基、十六亞磺醯基、4,8,12 -三甲基十三亞磺醯基 、1-甲基十五亞磺醯基、14_甲基十五亞磺醯基、13,13-二 甲基十四亞磺醯基、十七亞磺醯基、15 -甲基十六亞磺醯基 、十八亞磺醯基、1-甲基十七亞磺醯基、十九亞磺醯基、 二十亞磺醯基或3,7,11，15 -四甲基十六亞磺醯基等Ci-Cao 直鏈或分岐鏈烷基與亞磺醯基結合之基，宜爲C 5 - C ! 6烷亞 磺醯基，又宜爲C7-Cn烷亞磺醯基，更宜爲庚亞磺醯基、壬 亞磺醯基或十一亞磺醯基。 上述式（I)中，選自「取代基群A」之任意基宜各可有1〜3 個取代基，更宜爲可有1個取代基。 -25- 200403250 ±述式（I)中’選自「取代基群A」之任意基宜爲羥基、氧 基、Cl-C20院氧基、Ci-C2〇烯氧基、Ci-C2〇炔氧基、c8-cI2 k鑛基、Cy-Cn焼磺醯基或c7_Cll烷亞磺醯基，又宜爲羥 基、氧基、甲氧基、c7-ci4烷氧基或c7-Cl4烯氧基，更宜 爲#基、氧基、甲氧基或（Z)-十四碳-7-烯氧基，特宜爲羥 基、氧基或甲氧基。 上述式（I)中 取代基群A」之取代位置在氧基宜爲1位 在其他基宜爲 上述式（I)中， Ci-Cw烷醯基 位。 氧基可被取代之Ci_C2()烷基」包含上述之

上述式（I)中， C3-C2〇烯酿基 氧基可被取代之c3-c2()烯基」包含上述之 上述式（I)中，「氧基可被取代之c3_c2G炔基」包含上述之 「c 3 _ C 2 0炔醯基」。 上述式（I)中’ 宜爲未取代或被羥基、Ci_c2()烷氧基、

C2 C2li7G鑛基、Cl_C2G烷磺醯基或C】-C2G烷亞磺醯基取代 之C 2 - C ! 8 k基’宜爲未取代或被羥基或c ! _ c Μ烷氧基取代 基之CpC!8烷基，更宜爲未取代或3位有羥基或甲氧基取 代之十二基或十四基，特宜爲十二基或十四基。 上述式（I)中，R2宜爲未取代或被羥基、烷氧基、 2 2 1丨兀鑛基C】-C 2 0丨兀礆醯基或c ! - C 2 0烷亞磺醯基取代 之C2 C ! 8 k基，宜爲未取代或被羥基或c ! _ c Μ烷氧基取代 基之C2-C18；c元基，更宜爲未取代或3位有羥基或甲氧基取 代之癸基、十二基或十四基，特宜爲十二基。 200403250 上述式（I)中，R3宜爲烷醯基、C3-C2〇烯醯基或 C3-C2G炔醯基，又宜爲甲醯基、乙醯基、Ch-Cm烯醯基或 C11-C2G炔酿基，更宜爲（Z)-9-十八碳烯醯基、（Z)-ll -十八 碳烯醯基、（E)-ll -十八碳烯醯基、9-十八碳炔醯基、甲醯 基或乙醯基，特宜爲（Z)-9-十八碳烯醯基、（Z)-l 1-十八碳 燒酸基、（E)-ll -十八碳燦釀基或9_十八碳炔醒基。 上述式（I)中，R4宜爲未取代或有選自羥基、烷氧基 、C3-C2〇烯氧基、C2-C2i烷羰基'CkCw烷磺醯基或Ci-C20 烷亞磺醯基取代基之烷基，又宜爲未取代或有選自 羥基、CrCw烷氧基或CH-C20烯氧基取代基之烷 基，更宜爲3位有羥基、甲氧基或氧基之癸基、十二基或 十四基，特宜爲3-羥癸基、3_甲氧癸基或（R)-3-{(Z)-四-7-癸氧基}十四基，最宜爲3-羥癸基或3-甲氧癸基。 上述式（I)中，R5宜爲鹵原子、羥基或未取代CkQ烷氧 氧基’又宜爲氟、羥基或甲氧基，特宜爲羥基或甲氧基。 上述式（I)化合物可作成鹽，此等鹽宜爲鈉鹽、鉀鹽、鎂 鹽或鈣鹽等鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽；三乙胺鹽、三甲胺鹽 等有機鹽。 本發明之式（I)化合物在大氣中放置，則有吸收水分、吸 附水、成水合成物之情形，此等水合物也包括在本發明之 鹽。 本發明之式（I)可與它溶劑吸收而成溶媒和物之情形，此 等溶媒和物也包括在本發明之鹽。 上述式（I)化合物可形成酯，形成酯之取代基有如下（a) -27- 200403250 〜（f)基所示之「活體內可由水解等生物學方法裂解之保護 基」可由氫解、水解、電解、光分解等化學方法裂解之 「反應中保護基」。 (a) -CHRaRb (b) -CHRcCd (c) -(CHRe)n-OCORf (d) -(CHRe)n-ORg (e) -SiRgRhRi (f) -CH2-Ph-CORJ · 上述式中， n爲1或2，

Ph爲苯基，

Ra爲氫、低院基、芳基取代以低烷基、鹵低烷基、低烯 基、低炔基、脂族醯基、或芳基取代以脂族醯基，宜爲氫 、低院基、鹵低院基、低烯基、·或低炔基，更宜爲氫、Cl-C3 低院基、鹵G-C3低烷基、c2-C3低烯基、c2-C3低炔基。

Rb爲氫或低烷基，宜爲氫。 Φ

Re爲芳基或被取代芳基（該取代基爲低烷基、低烷氧基、 鹵素及硝基。），宜爲低烷氧芳基、鹵芳基或硝芳基，更宜 爲低烷氧苯基、鹵苯基或硝苯基。

Rd爲氫或如Re定義之基。

Re爲氫或低烷基，宜爲氫或C !-C3低烷基。

Rf爲低烷基、低烷氧基或如R。定義之基，宜爲低烷基或 低烷氧基’更宜爲C ! - C3低烷基或c ! - C 3低烷氧基。 -28- 200403250 又，Re及Rf可共表爲酞基或單或二取代酞基（該取代基 爲低烷基或低烷氧基）。

Rg、Rh及V可爲相同或不同，各爲低烷基或如Re定義 之基’宜爲低院基’更宜爲C1-C3低院基。

Rj爲低烷基，宜爲Ci-Cs低烷基。 上述「活體內可由水解等生物學方法裂解之保護基」及 「反應中保護基」之具體例如下述。 「活體內可由水解等生物學方法裂解之保護基」宜爲甲 氧甲基、1-乙氧乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、第三丁氧甲基 、苯氧甲基、乙醯氧甲基、丙醯氧甲基、環戊醯氧甲基、 1-環己醯氧丁基、苄醯氧甲基、甲氧羰氧甲基、2-丙氧羰 氧乙基。 「反應中保護基」宜爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲 基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、心甲基戊 基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁 基、2,2 -二甲基丁基、2 -乙基丁基；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-卜丙烯基、2-乙基- 2-丙烯基、1-丁烯基、3 -甲基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基 -3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-己烯基；乙炔 基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁 炔基、1-乙基-2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基 、2-己炔基；乙醯甲基；苄基、苯乙基、3-苯丙基、α-萘 甲基、/3-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、6-苯己基、α- -29- 200403250 萘二苯甲基、9-蔥甲基、4-甲苄基、2,4,6-三甲苄基、3，4,5-三甲苄基、4 -甲氧苄基、4 -甲氧苯基二苯甲基、2 -硝苄基、 4-硝苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基、4-氰苄二苯甲 基、雙（2-硝苯基）甲基、4-甲氧羰苄基；三甲矽烷基、三乙 矽烷基、異丙二甲矽烷基、第三丁二甲矽烷基、甲基二異 丙矽烷基、甲基二第三丁矽烷基、三異丙矽烷基、甲基二 苯矽烷基、異丙苯矽烷基、丁二苯矽烷基、苯二異丙矽烷 基。 上述式（I)化合物可因分子內存在不對稱碳原子而有種種 S構型、R構型之立體異構物，若無特別說明，本發明也包 括此異構物及其混合物。 上述式（I)化合物當分子中含雙鍵時，可存在種種Z組態 、E組態之幾何異構物，本發明也包括此異構物及其混合 物。 本發明一般式⑴化合物之具體例可如下述表1記載之化 合物，本發明並不限於此化合物。表1化合物具有式（I)構 造式。 _ 再者，表中之縮寫如下。

Me:甲基，Et··乙基，Pr:丙基，iPr:異丙基，Ae:乙 醯基，For:甲醯基，Q1 : 3-羥癸基，Q2: 3-羥十二基，q3 :3-羥十四基，Q4: 3-甲氧癸基，Q5: 3-甲氧十二基，Q6 :(R)-3-{(Z) -十四碳-7-烯氧基}十四基，Q7:庚氧乙基， Q8:壬氧乙基，Q9:庚羰乙基，Q10:壬羰乙基，QU :十 一碳羰乙基，Q12:庚磺醯乙基，Q13 :壬磺醯乙基，Q14 -30- 200403250 :十一碳磺醯乙基，Q15:庚亞磺醯乙基，Q16·壬亞細醯 乙基，Q17: 碳亞磺醯乙基’ Q18:十八醯基，Q19: 十二碳烯醯基，Q20: (z)-l卜十四碳烯醯基，Q21· (2)-1卜 十六碳烯醯基，Q22: (Z)-9 -十八碳烯醯基，Q23: (Ζ)_Π-十八碳烯醯基，Q2 4: (E)-ll-十八碳烯醯基，Q25: (Ζ，Ζ)-9, ! 2 -十八醯二烯基，Q 2 6 : 9 -十八碳炔醯基，Q 2 7 : 1 1 -十八 碳炔醯胺基，Q28: (R)-3-(十二氧基）十四基、（R)-Ql : (R)-3-經癸基、（S)-Q2 : (S)-3-羥十二基。

-31- 200403250 (表1) (HO)2(0)P〇\、、、、

/7/or1

COOH ⑴

No. Ri R5 1 2 3 4 5 6 7 5 5 2 2 _ fi Η fl 2 2 9 cJ" cj" c5 2525 5 2 Η H 2 2 5 2 H 2nul 12' 8 9 cl

1 c5T 01234567 Ti 11 11 I A τ Λ 11 ri 1 Ί1 2 •5 5 5 5 2 2 2 2 5 in? 2 5 2 H 2pw

5· 2 H

5 2 H 5 5 5 5 5 5 5 5 22222222 2 2 「2J2 2 -212 «1 fx 41 tx -1* I* :* c c c c c c c 222222222 Ύ1 Jx TJ T1 T1 T1 T1 T1 J1 1- - - Τ^Λ T^A Y^BX T^x τ^χ ΤΓ* ΎΗΧ71·· 2222222222 n 1 u 1 it —1 11 Hi Ti —i cccccccccc Q26 (R)-Q4 OMe Q26 ⑻-Q4 OH Q26 (R) - Q1 OMe Q26 (R)-Q1 OH Q26 Q6 OMe Q26 Q6 OH Q22 (R)-Q4 OMe Q22 (R)_Q4 OH Q22 ⑻-Q1 OMe Q22 ⑻-Q1 OH Q22 Q6 OMe Q22 Q6 OH Q23 ⑻-Q4 OMe Q23 (R)-Q4 OH Q23 (R)-Ql OMe Q23 (R)-Ql OH Q23 Q6 OMe -32. 200403250

18 c12h25 ^12^25 Q23 Q6 OH 19 C丨2¾ C丨2¾ Q24 (R) ~Q4 OMe 20 ^12^25 〇|2心5 Q24 00， OH 21 Cl2H25 ^12¾ Q24 ⑻， OMe 22 ^12¾ ^12^25 Q24 ⑻-Q1 OH 23 ^12^25 。12只25 Q24 Q6 OMe 24 ^12^25 Cl 2¾ Q24 Q6 OH 25 ^12^25 ^12¾ For (R)-Q4 OMe 26 ^12^25 C12H25 For (R) - Q4 OH 27 c12h25 ^12^25- For ⑻-Q1 OMe 28 Cl 2¾ 2¾ For (R) -Q1 OH 29 Cl 2¾ ^12¾ For Q6 OMe 30 ^12^25 C1A5 For Q6 OH 31 C丨2H25 ^12^25 Ac 00-Q4 OMe 32 ^12^25 。12馬5 Ac _(R)-Q4 OH 33 ^12^25 c丨2¾ Ac (R)-Ql OMe 34 ^12^25 2¾ Ac (R) - Q1 OH 35 c12h25 C12H25 Ac Q6 OMe 36 ^12^25 。12孖25 Ac Q6 OH 37 ^12^25 Q26 (R)-Q4 OMe 38 ^14^29 ^12^25 Q26 (R) - Q4 OH 39 ^14¾ 七1巧25 Q26 (R)-Ql OMe 40 c12h25 Q26 (R)-Ql OH 41 C14H29 Q26 Q6 OMe 42 C 14^29 ^12^25 Q26 Q6 OH 43 ^14^29 Cl 2¾ Q22 (R) - Q4 OMe 44 ^14^29 ^12¾ Q22 (R)-Q4 OH 45 C14H29 Ci As Q22 ⑻-Q1 OMe 46 C14H29 ^12^25 Q22 ⑻-Q1 OH

-33- ^14^29 C12H25 Q22 Q6 OMe CA C12H25 Q22 Q6 OH C 14^29 ^12^25 Q23 (R) - Q4 OMe ^14^29 ^12^25 Q23 ⑻-Q4 ’ OH Cl 4¾ ^12^25 Q23 ⑻-Q1 OMe ^14^29 。』25 Q23 (R) - Q1 OH ^14^29 。12幵25 Q23 Q6 OMe ^14^29 CiAs Q23 Q6 OH 。14仏9 C1A5 Q24 ⑻， OMe ^14^29 C! 2¾ Q24 ⑻-Q4 OH ^14^29 Cl 2¾ Q24 ⑻-Q1 OMe 。14仏9 。丨2丑25 Q24 ⑻-Q1 OH 。14仏9 ^12^25 Q24 Q6 OMe ^14¾ c12h25 Q24 Q6 OH ^14^29 .^12^25 For (R) - Q4 OMe ^14¾ ^12¾ For (R)-Q4 OH C14H29 ^12^25 For (R)-Ql OMe ^14^29 ^12^25 For (R)-Ql OH [14¾ C〖2¾ For Q6 OMe ^14¾ Cl 2¾ For Q6 OH Cl 4¾ ^12¾ Ac ⑻-Q4 OMe ^14^29 ^12^25 Ac (R) - Q4 OH c14h29 ^12^25 Ac (R)-Ql OMe ^14¾ Cl 2¾ Ac (R) - Q1 OH c14h29 ^12^25 Ac Q6 · OMe ^14^29 C丨A Ac Q6 OH (R) - Q3 ^12^25 Q26 ⑻-Q4 OMe (R) - Q3 。12只25 Q26 ⑻-Q4 OH (R)-Q3 〇12仏5 Q26 00， OMe

34- 200403250

76 ⑻-Q3 ^12^25 Q26 00， OH 77 ⑻-Q3 C丨2¾ Q26 Q6 OMe 78 (R) - Q3 ^12^25 Q26 Q6 OH 79 ⑻-Q3 。12民5 Q22 ⑻-Q4 OMe 80 ⑻-Q3 2¾ Q22 (R) -Q4 OH 81 ⑻-Q3 ^12^25 Q22 ⑻， OMe 82 (R) - Q3 Cl 2¾ Q22 (R)-Ql OH 83 (R) - Q3 ^12^25 Q22 Q6 OMe 84 (R) - Q3 . c12h25 Q22 Q6 OH 85 GO-Q3 Cl 2¾ Q23 (R)-Q4 OMe 86 (R) - Q3 ^12^25 Q23 (R)-Q4 OH 87 (R)， CiAs Q23 00 -Q1 OMe 88 (R)-Q3 ^12^25 Q23 (R)-Ql OH 89 ⑻-Q3 C丨2¾ Q23 Q6 OMe 90 (R)-Q3 ^12^25 Q23 Q6 OH 91 (R) - Q3 c12H25 Q24 (R)-Q4 OMe 92 (R) - Q3 ^12^25 Q24 (R)‘Q4 OH 93 (R)-Q3 ^12^25 Q24 (R)-Ql OMe 94 (R)~Q3 ^12^25 Q24 ⑻-Q1 OH 95 (R) - Q3 ◦12^25 Q24 Q6 OMe 96 (R)-Q3 ^12^25 Q24 Q6 OH 97 (R) - Q3 ^12^25 For (R) - Q4 OMe 98 (R)-Q3 ^12^25 For ⑻-Q4 OH 99 ⑻， ^12^25 For (R)-Q1 OMe 100 ⑻-Q3 Cl 2¾ For ⑻-Q1 OH 101 ⑻-Q3 ^12^25 For Q6 OMe 102 (R)，Q3 。丨2¾ For Q6 OH 103 (R)-Q3 C丨2¾ Ac ⑻-Q4 OMe 104 (R)-Q3 Cl 2¾ Ac (R)-Q4 OH -35- 200403250

105 ⑻-Q3 2¾ Ac ⑻， OMe 106 00 - Q3 C12H25 Ac ⑻-Q1 OH 107 (R)-Q3 ^12^25 Ac Q6 OMe 108 (R)-Q3 c* Ac Q6 OH 109 ^12^25 Ci 2¾ Q26 ⑻-Q4 F no ^12^25 CAs Q26 ⑻-Q4 Cl 111 [12¾ CA Q26 (R)-Q4 OEt 112 C12H25 Ci 2¾ Q26 (R)_Q4 OiPr 113 ^12^25 Ci 2¾ Q26 ⑻-Q4 OPr 114 Cl 2¾ Q22 ⑻-Q4 F 115 。12¾ c* Q22 (R)_Q4 Cl 116 [12¾ C12H25 Q22 .(R)-Q4 OEt 117 ^12^25 C12H25 Q22 (R) -Q4 OiPr 118 ^12¾ Q22 (R) -Q4 OPr 119 ^14¾ Cl 2¾ . Q26 00， F 120 Cl4H29 ^12^25 Q26 (R)-Q4 Cl 121 c14h29 Cl 2¾ Q26 (R)-Q4 OEt 122 C14H29 。12馬5 Q26 (R)， OiPr 123 ^14^29 ^12^25 Q26 (R) -Q4 OPr 124 2¾ Cl 2¾ Q26 ^10^21 OMe 125 Ci2H25 。丨2¾ Q26 ^10^21 DH 126 C12H25 c* Q22 c10h21 OMe 127 C12H25 C12H25 Q22 C10H21 .OH 128 C14H29 C丨2¾ Q26 U OMe 129 C14H29 ^12¾ Q26 ^10^21 OH 130 C丨4¾ C〖2H25 Q22 ^10^21 OMe 131 ^14¾ Cl 2¾ Q22 U OH 132 CA ^12^25 Q26 Q7 )OMe 133 C12H25 Cl 2¾ Q26 Q7 OH

36- 200403250

134 c12h25 。12¾ Q22 Q7 OMe 135 C1A5 C丨2馬5 Q22 Q7 OH 136 ^12^25 Q26 Q7 OMe 137 。14只29 CA Q26 Q7 OH 138 C12H25 Q22 Q7 OMe 139 。14丑29 ^12^25 Q22 Q7 OH 140 [12¾ ^12^25 Q26 Q8 OMe 141 〇12只25 ^12¾ Q26 Q8 OH 142 。12^25 ^12^25 Q22 Q8 OMe 143 ^12^25 ^12^25 Q22 Q8 OH 144 ^14^29 2¾ Q26 Q8 OMe 145 。14丑29 Cl 2¾ Q26 Q8 OH 146 ^14^29 c 丨 Q22 Q8 OMe 147 ^14¾ 。丨2¾ Q22 Q8 OH 148 Cl 2¾ C丨2¾ Q26 Q9 OMe 149 ^12^25 。12丑25 Q26 Q12 OMe 150 Cl 2¾ C丨2¾ Q26 Q15 OMe 151 ^12^25 ^12^25 Q22 Q9 OMe 152 •。丨2丑25 。12珏25 Q22 Q12 OMe 153 ^12^25 。12仏5 Q22 Q15 OMe 154 c丨2¾ Q26 Q9 OMe 155 ^14^29 C 丨 2H25 Q26 Q12 OMe 156 CA ^12^25 Q26 Q15 OMe 157 Ci2H25 ^12^25 Q18 ⑻-Q4 OMe 158 Cl 2¾ ^12¾ Q18 (R)-Q4 OH 159 Cl 2^25 ^12^25 Q18 ⑻-Q1 OMe 160 ^12^25 。12¾ Q18 ⑻-Q1 OH 161 c14h29 Cl 2¾ Q18 GO-Q4 OMe 162 ^12^25 Q18 (R)-Q4 OH

37- 200403250 163 Cl 4¾ c12h25 Q18 ⑻-Q1 .OMe 164 ^12^25 Q18 ⑻， OH 165 ^12^25 •Cl 2¾ Q25 G0-Q4 OMe 166 C #25 ^12^25 Q25 (R)-Q4 OH 167 ^12¾ C丨2¾ Q25 ，（R)-Q1， OMe 168 Cl 2¾ ^12^25 Q25 ⑻-Q1 OH 169 Cl 4¾ Cl 2¾ Q25 (R) ~Q4 OMe 170 Cl 4¾ ^12^25 Q25 (R)-Q4 OH 171 c14h29 Cl 2¾ Q25 (R) -Q1 OMe 172 ^14¾ ，^12^25 Q25 (R)-Ql OH 173 Cl 2¾ Cl 2¾ Q27 (R) - Q4 OMe 174 Cl 2¾ ^12^25 Q27 ⑻-Q4 OH 175 C丨2¾ 2¾ Q27 ⑻-Q1 OMe 176 ^12^25 。12只25 Q27 ⑻-Q1 OH 177 ^14^29 • ^12^25 Q27 (R)-Q4 OMe 178 ^14¾ c12h25 Q27 (R) -Q4 OH 179 G4H29 ^12¾ Q27 (R) - Q1 OMe 180 C14H29 ^12^25. Q27 ⑻-Q1 OH 181 Cl 2¾ .Cj2H25 Q19 (R)-Q4 OMe 182 ^12¾ 〇|2丑25 Q20 (R)-Q4 OMe 183 Cl 2¾ ^12^25 Q21 ⑻-Q4 OMe 184 ^14¾ ^12^25 Q19 (R)-Q4 OMe 185 C14H29 ^12^25 Q20 00-Q4 OMe 186 C14H29 c丨2¾ Q21 00-Q4 OMe 187 C12H25 ⑻， Q26 ⑻-Q4 OMe 188 ^12^25 ⑻-Q2 Q26 (R) - Q4 OH 189 LAs ⑻-Q2 Q26 ⑻-Q1 OMe 190 Cl 2¾ ⑻-Q2 Q26 ⑻， OH 191 .C12H25 ⑻-Q2 Q22 (R)-Q4 OMe

38- 200403250

192 ^12^25 ⑻-Q2 Q22 ⑻-Q4 OH 193 ^12^25 ⑻-Q2 Q22 ⑻-Q1 OMe 194 ^12^25 (R)-Q2 Q22 (R)-Ql OH 195 ⑻-Q2 Q26 (R)-Q4 OMe 196 Cl4H29 ⑻-Q2 Q26 (R) -Q4 OH 198 C14H29 ⑻-Q2 Q26 ⑻-Q1 OMe 198 c14h29 (R)-Q2 Q26 (R)-Ql OH 199 ⑻-Q2 Q22 (R)-Q4 OMe 200 ^14^29 ⑻-Q2 Q22 ⑻， OH 201 C1A9 ⑻-Q2 Q22 ⑻， OMe 202 c14h23_ (R)-Q2 Q22 (R) - Q1 OH 203 (R)， Q26 (R)-Q4 OMe 204 (R)-Q5 Q26 (R)-Q4 OH 205 ^12^25 (R) - Q5 Q26 (R)-Q1 OMe 206 .c12H25 (R)-Q5 Q26 ⑻-Q1 OH 207 ^12^25 (R)-Q5 Q22 ⑻， OMe 208 C12H25 (R)-Q5 ,Q22 (R) - Q4 OH 209 12¾ (R) - Q5 Q22 (R)-Q1 OMe 210 2¾ (R)-Q5 Q22 ⑻-Q1 OH 211 C14H29 ⑻-Q5 .Q26 (R) -Q4 OMe 212 ^14^29 ⑻-Q5 Q26 (R)-Q4 OH 213 ^14^29 ⑻， Q26 (R)-Ql OMe 214 [14¾ (R)-Q5 Q26 (R) - Q1 OH 215 C1A9 ⑻-Q5 Q22 (R)-Q4 OMe 216 C14H29 ⑻-Q5 Q22 (R)-Q4 OH 217 C【4H29 ⑻-Q5 Q22 ⑻-Q1 OMe 218 CI4H29 ⑻-Q5 Q22 (R) -Q1 OH 219 ^12¾ Q8 Q26 (R) ~Q4 OMe 220 Cl 2¾ Q8 Q26 00 -Q4 OH

- 39- 200403250 221 ^12^25 Q8 Q26 ⑻-Q1 OMe 222 ^12^25 Q8 Q26 ⑻-Q1 OH 223 ^12^25 Q8 Q22 (R)-Q4 OMe 224 C丨2¾ Q8 Q22 (R)-Q4 OH 225 ^12^25 Q8 Q22 ⑻-Q1 OMe 226 2¾ Q8 Q22 ⑻-Q1 OH 227 Q8 Q26 ⑻-Q4 OMe 228 ChH29 Q8 Q26 ⑻-Q4 OH 229 ^14^29 Q8 Q26 ⑻-Q1 OMe 230 ^14^29 Q8 Q26 ⑻-Q1 OH 231 c14h29 Q8 Q22 ⑻-Q4 OMe 232 ^14¾ Q8 m (R)-Q4 OH 233 C14H29 Q8 . Q22 ⑻-Q1 OMe 234 C14H29 Q8 Q22 ⑻ OH 235 Cl 2¾ (S) - Q2 Q26 ⑻-Q4 OMe 236 Cl 2¾ (S) - Q5 Q26 ⑻-Q4 OMe 237 ^)2^25 Q13 Q26 (R)-Q4 OMe 238 ^12¾ Q16 Q26 (R)-Q4 OMe 239 CA QIO Q26 00， OMe 240 Cl 2¾ ⑸-Q2 Q22 (R〉- Q4 OMe 241 Ci 2¾ (S)-Q5 Q22 (R) - Q4 OMe 242 2¾ Q13 Q22 ⑻， OMe 243 ^12¾ Q16 Q22 ⑻-Q4 OMe 244 Cl 2¾ QIO Q22 (R)-Q4 OMe 245 C〗4H29 ⑸-Q2 Q26 (R)-Q4 OMe 246 ^14¾ (S)-Q5 Q26 ⑻-Q4 OMe 247 [4¾ Q13 Q26 or) -Q4 OMe 248 C14H29 Q16 Q26 (R)-Q4 OMe 249 Cl 4¾ QIO Q26 (R)-Q4 OMe

-40- 200403250 250 (R) - Q2 C 12^25 Q26 00， OMe 251 (R) - Q2 ^12^25 Q26 ⑻-Q4 OH 252 ⑻-Q2 ^12^25 Q26 ⑻， OMe 253 (R)-Q2 ^12^25 Q26 (R)-Ql OH 254 ⑻-Q2 C丨2¾ Q22 ⑻-Q4 OMe 255 (R)-Q2 C丨2¾ Q22 (R) - Q4 OH 256 (R) - Q2 ^12^25 Q22 (R)-Ql OMe 257 (R)-Q2 Q22 (R)-Q1 OH 258 (R) - Q5 ^12^25 Q26 (R)-Q4 OMe 259 (R)-Q5 Cl 2¾ Q26 (R) -Q4 OH 260 (R)-Q5 ^12^25 Q26 ⑻-Q1 OMe 261 (R) - Q5 Cl2H25 Q26 (R)-Q1 OH 262 (R) - Q5 ^12^25 Q22 (R) - Q4 OMe 263 00， Q22 (R) - Q4 OH 264 (R)-Q5 ^12^25 Q22 ⑻-Q1 OMe 265 (R)-Q5 . CA Q22 (10 -Q1 OH 266 Q8 ^12^25 Q26 (R)-Q4 OMe 267 Q8 c12h25 Q26 (R) - Q4 OH 268 Q8 ^12^25 Q26 (R)-Ql OMe 269 Q8 c12h25 Q26 (R)_Q1 OH 270 Q8 C12H25 Q22 (R)-Q4 OMe 271 Q8 ^12^25 . Q22 (R)-Q4 OH 272 Q8 c12h25 Q22 (R) - Q1 OMe 273 Q8 Cl 2¾ Q22 (R)-Ql OH 274 ⑸-Q3 ^12^25 Q26 (R) - Q4 OMe 275 ⑸-Q2 Q26 ⑻-Q4 OMe 276 ⑸-Q5 c12h25 Q26 ⑻-Q4 OMe 277 Q10 Cl 2¾ Q26 G0-Q4 OMe 278 Qll C12H25 Q26 (R) - Q4 OMe ❿ -41- 200403250 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290. 291 292 293 294 295 296 297 298」 299 300 301 302 303 304 305

Q13 ^12^25 Q26 ⑻-Q4 OMe Q14 2¾ Q26 (R)-Q4 OMe Q16 ^12^25 Q26 ⑻-Q4 OMe Q17 。丨2¾ Q26 00-Q4 OMe (S) -Q3 ^12^25 Q22 ⑻， OMe ⑸-Q2 。丨As Q22 (R)-Q4 OMe ⑸-Q5 ^12^25 Q22 (R)-Q4 OMe Q10 Cl2H25 Q22 (R〉-Q4 OMe Qll Cl 2¾ Q22 (R) - Q4 OMe Q13 ^12^25 ·' Q22 (R)-Q4 OMe Q14 。12¾ Q22 (R)-Q4 OMe Q16 ^12^25 Q22 ⑻-Q4 OMe Q17 C丨2¾ Q22 (R),Q4 OMe C14H29 ^12^25 Q23 c 丨。h21 OMe ^14¾ ^12¾ Q23 C 丨。Η” OH Q23 (R)-Q4 OMe ^14^29 ^10^21 Q23 ⑻-Q4 OH ^14¾ Ci〇H2i Q23 ⑻-Q1 OMe 〔14馬9 ^10¾] Q23 (R) - Q1 OH cuh29 Q23 (R)-Q4 OMe ^14¾ Cl4H29 Q23 (R)-Q4 OH ^14^29 ChH29 * Q23 (R)~Q1 OMe 4¾ ^ C14H29 Q23 (R)-Q1 OH (R)-Q5 ⑻-Q5 Q23 (R)-Q4 OMe ⑻-Q5 ⑻- Q5 Q23 (R)-Q4 OH 〇R)，Q5 ⑻-Q5 Q23 (R) -Q1 OMe (R) - Q5 (R) - Q5 Q23 ⑻-Q1 OH

-42- 200403250

306 C丨2¾ ^12^25 Q23 (R)-Q5 OMe 307 。12丑25 。12好25 Q23 (R) - Q5 OH 308 ^12^25 Cl 2¾ Q23 Q8 OMe 309 ^12^25 ^12^25 Q23 Q8 OH 310 ^12^25 Q23 Q8 OMe 311 [14¾ 。12孖25 Q23 Q8 OH 312 (R) - Q5 c12H25 Q23 (R) -Q4 OMe 313 ⑻-Q5 C12H25 •Q23 (R)-Q4 OH 314 (R) -Q5 Cl 2¾ Q23 (R)-Q1 OMe 315 (R) - Q5 Q23 (R)-Q1 OH 316 Q8 Q8 Q26 (R)-Q4 OMe 317 Q8 Q8 Q23 (R)-Q4 OMe 318 Q8 Q8 Q26 ⑻-Q1 OMe 319 Q8 QB Q23 (R)-Ql OMe 320 Q23 Q7 OMe 321 CA ^12^25 Q23 Q7 OH 322 (R)， (R)-Q2 Q23 (R) - Q4 OMe 323 ⑻-Q2 (R) - Q2 Q23 (R)~Q4 OH 324 (R) - Q2 (R) *Q2 Q23 ⑻-Q1 OMe 325 ⑻， (R)—Q2 Q23 .⑻-Q1 OH 326 (R)-Q3 ⑻-Q3 Ac Q28 OMe 327 ⑻-Q3 (R)~Q3 Ac Q28 OH 328 (R)-Q3 (R)-Q3 Ac Q28 F 200403250 表1中較佳化合物爲： 例示化合物號碼1 :‘6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基-2-[9-十八碳炔醯胺基]-4-0-膦酸基-沒-D-吡喃葡萄糖 基]-2，3 - Ο -二-十二基-a - D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼7:6-0-[2-去氧-3-0-[(11)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基- 2-[(Ζ)-9-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-yS -D-吡喃葡 甸糖基]-2,3-0 - __•-十—·基- J-D-D比喃葡甸糖酸殘甲醋’ 例示化合物號碼13: 6-0-[2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -6-0-甲基-2-[(Z)-l 1-十八碳烯醯胺基卜4-0·膦酸基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0 -二-十二基- a -D -吡喃葡萄糖酸羧甲 酯， 例示化合物號碼19: 6-0-[2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -6-0-甲基-2-[(E)-1卜十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-点-D- 吡喃葡萄糖基]-2,3-0 -二-十二基- a -D -吡喃葡萄糖酸羧甲 酯， 例示化合物號碼43 : 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -2-[(Z)-9-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基- 6-0-甲基-/3 -D-吡 喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四基- a -D -吡喃葡萄糖酸 羧甲酯， 例示化合物號碼49: 6-0-[2-去氧-3-0-{(R)-3-甲氧癸基} -6-0-甲基- 2-{(Ζ)-11-(十八碳烯醯胺基）}-4-0·膦酸基-/3 -D -吡喃葡萄糖基卜3-0 -十二基- 2- 0-十四基·α -D -吡喃葡萄 糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼50: 6-0-[2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -2-[(Ζ)-1 1_十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-石-D-吡喃葡萄 -44- 200403250 糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四基- 比喃葡萄糖酸殘甲酯’ 例示化合物號碼5 1 : 6 - 0 - [ 2 -去氧-3 - Ο - [(R) - 3 -經癸基]-6 - 0 -甲基- 2- [(Ζ)-11-十八碳燒酿胺基]膦酸基-卢-D_D比喃葡 萄糖基卜3-0 -十二基- 2- 0-十四基-D -吡喃葡萄糖酸羧甲 酯， 例示化合物號碼5 2 : η [ 6 - 0 -烯丙氧鑛基-2 -去氧-3 - Οι； ( R) - 3 - 經 癸基] - 2 - [(Ζ) -1 1 - 十八 碳烯醯 胺基] _ 4 - Ο - 膦酸 基-泠 -D -吡喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四基- a -D -吡喃葡萄 糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼55: 6-〇-[2 -去氧-3-0-[(R)-3 -甲氧癸基] _2_[(Ε)-；Π -十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基- 6- 0-甲基-/5 -D-吡喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四- a -D-吡喃葡萄糖酸 羧甲酯， 例示化合物號碼66 : 6-〇-[2 -去氧-2-甲醯胺基- 4- 0-膦酸基 -3-0-[(R)-3-[(Z)-7 -十四碳嫌氧基]十四基]-/3 -D -吡喃葡萄 糖基;1-3-0 -十二基-2-0 -十四基- α-D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼1〇7: 6-〇-[2_乙醯胺基-2-去氧-6-0-甲基_ 4-0-膦酸基- 3- 〇- [(R)-3-[(Z)-7 -十四碳燒氧基]十四基卜点. D-吡喃葡萄糖基]_3-〇-十二基- 2-0-(3-羥十四基·；〇_ 口比 喃葡萄糖酸羧甲酯 例示化合物號碼1〇8 : 6-〇-[2_乙醯胺基-2-去氧-4-0-膦酸基 -3-0-[(R)-3-[(Z)-7 -十四碳烯氧基]十四基]-石-吡喃葡萄 糖基]-3-0 -十二基- 2- 0- (3 -經十四基）-a -D -卩比喃葡萄糖酸 羧甲酯， -45- 200403250 例示化合物號碼: 6-0-[2 -去氧- 3- 0- [(R)_3 -甲氧癸基] 十八醯胺基]-4-0-膦酸基-6-0 -甲基-/3 -D -吡喃葡萄糖基] -3-0 -十二基- 2- 0-十四基- α-D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯’ 例示化合物號碼165: 6-0-[2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -2-[(Z，Z)-9，12 -十八醯二烯基]-4-0-膦酸基- 6- 0-甲基-万-D -吡喃葡萄糖基]_2,3-0 -二-十二基-D-壯喃葡萄糖酸殘 甲酯， 例示化合物號碼173: 6-〇-[2 -去氧- 3- 〇- [(R)-3 -甲氧癸基] -2 - [ 1卜十八碳炔醯胺基]-4 - 0 -膦酸基—6 - 0 -甲基--D — 口比喃 葡萄糖基]-2,3-0 -二-十二基- -吡喃葡萄糖酸竣甲酯’ 例示化合物號碼292: 6-0-[3-0-癸基-2-去氧-2-[(Ζ)-；Π-十 八碳烯醯胺基]-4 -0 -膦酸基-6 - 0 -甲基--D - Β比喃葡萄糖基] -3-0 -十二基- 2- 0-十四基- a-D -吡喃葡萄糖酸殘甲醋’ 例示化合物號碼293 : 6-0-[3-0-癸基-2-去氧-2-[(Ζ)-11-十 八碳烯醯胺基]-4-〇_膦酸基- A -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十 二基- 2- 0-十四基-a -D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯’ 例示化合物號碼294 : 3-0-癸基- 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基;1- 2 - [(Ζ) -1 1 -十八碳烯醯胺基]_4 - 0 -膦酸基-6 — 0 _ 甲基-/3 -D-吡喃葡萄糖基Ρ2-0-十四基_a -D-吡喃葡萄糖 酸羧甲酯， 例示化合物號碼29 5 : 3 -0-癸基- 6-0-[2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-[(Ζ)-1 1-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2-0-十四基- a-D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼298 : 6-0-[2-去氧· 3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -46- 200403250 -2-[(Ζ)-11-十八碳燒釀胺基]-4-0-鱗酸基- 6- 0-甲基- /3-D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-二-十四基- a -D -吡喃葡萄糖酸羧甲 酯， 例示化合物號碼3 02: 6-0-[2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -2-[(Ζ)-11-十八碳傭釀胺基]-4-0-滕酸基- 6- 0-甲基-冷-D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-雙[(R)-3-甲氧十二基]-a -D-吡喃葡 萄糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼3 06: 6-0-[2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧十二基] -2-[(Ζ)-11-十八碳燃釀胺基]-4-0-滕酸基- 6- 0-甲基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-二-十二基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲 酯， 例示化合物號碼3 08 : 6-0-[2-去氧- 3-0-辛氧乙基-2-[(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基- 6-0-甲基·石-D-吡喃葡 萄糖基]-2,3-0-二-十二基- α-D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼312: 6-0·[2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -2-[(Ζ)-1 1-十八碳烯醯胺基]-4_0-膦酸基- 6-0-甲基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2-0-十二基- 3-0-[(R)-3-甲氧十二基]-α -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼317: 6-0-[2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -2-[(Ζ)-1 1 -十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基- 6-0-甲基-/9 -D- 吡喃葡萄糖基]-2,3-0-雙（辛氧乙基）-a -D-吡喃葡萄糖酸羧 甲酯， 例示化合物號碼3 20: 6-0-[2-去氧- 3-0-庚氧乙基- 2-[(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基卜4-0-膦酸基- 6-0-甲基-万-D-吡喃葡 -47- 200403250 萄糖基]-2,3-0 -二-十二基- α-D -吡喃葡萄糖酸殘甲酉曰’ 例示化合物號碼3 22: 6-0-[2-去氧-3-(M(R)-3-甲氧癸基] -2-[(Z)-1 1-十八碳烯醯胺基]-4-〇-膦酸基- 6-0-甲基—々-D-吡喃葡萄糖基卜2,3-0-雙[(R)-3-羥十二基]-a -D-卩比喃葡萄 糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼326: 6-0-[2-乙醯胺基-2-去氧- 3-0-{(R)_3_ 十二氧十四基卜6-0-甲基- 4-0-膦酸基-D-吡喃葡萄糖基] •2-0-{(R)-3-羥十四基}-3-0-{(11)-3-羥十四基丨-α -D-吡喃 葡萄糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼3 27:6-0-[2-乙醯胺基-2-去氧-3-0-{(11)-3-十二氧十四基}-4-0·膦酸基-冷-D-吡喃葡萄糖基]-2-0-UR)-3 -經十四基}-3-0-{(R)-3-經十四基}-(2 -D -卩比喃葡萄糖酸殘 甲酯，或 例示化合物號碼3 28: 6-0-[2-乙醯胺基·2,6-二去氧-3-0-{(R)-3-十二氧十四基卜6-氟- 4-0-膦酸基-D-吡喃葡萄糖 基]-2-0-{(11)-3-羥十四基}-3-0-{(11)-3-羥十四基}1-〇_吡 喃葡萄糖酸羧甲酯。 最佳化合物爲： 例示化合物號碼1: 6-〇-[2-去氧- 3-〇-[(R)-3-甲氧癸基]-6-〇- 甲基-2 - [ 9 -十八碳炔醯胺基]-4 - 〇 -膦酸基-/3 · D -吡喃葡萄糖 基]-2,3-0-二-十二基-α-D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼7: 6-〇-[2-去氧- 3-〇-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0 — 甲基- 2- [(Z)-9 -十八碳細酸B女基]-4-0-鱗酸基-/3 -D-P比喃葡 萄糖基]-2,3-0-二-十二基- 吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼13: 6-0-[2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -48- 200403250 -6-0 -甲基- 2- [(Ζ)-11-十八碳細釀月女基]-4-0-鱗酸基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-二-十二基- a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲 酯， 例示化合物號碼19: 6-0-[2-去氧_3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -6-0•甲基- 2-[(Ε)-11-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 -Οι* 喃葡萄 糖基]-2, 3-0-二-十二基 -a -D-吡喃 葡萄糖 酸羧甲 酯， 例示化合物號碼49: 6-0-[2-去氧-3-0-{(R)-3-甲氧癸基} _6-〇·甲基- -(十八碳烯醯胺基）卜4_〇_膦酸基-点- D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基·2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄 糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼50: 6-0-[2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧癸基] -2-[(Ζ)-1 1-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 -D-吡喃葡萄 糖基]-3-0-十二基- 2-0-十四基-α-D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 例示化合物號碼51 : 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-羥癸基]-6-0-甲基- 2-[(Ζ)-1卜十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-点-D-吡喃葡 萄糖基]-3-0-十二基-2-0_十四基- a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲 酯，或 例示化合物號碼52: 6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-3-O-[(尺）-3-羥癸基]-2-[(2)-11-十八碳烯醯胺基]-4-0-鱗酸基-/3 吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基- 2-0-十四基- a 吡喃葡萄 糖酸羧甲酯。 本發明之化合物（I)可依如下方法，用公知之化合物 (II)(Aldrich 目錄）或（IV3)(Carbohydr. Res·，254，43 ( 1 994 年） 記載之方法而合成）爲原料來製造。 -49- 200403250 A工程 a法

(Vl-3) (V!-4) -50 - 200403250 B工程 a法…6位OH體 〇

NHCOCF3 ，·％

OH

Ba2 (11-1)

OR11

Ba3

OR11

HO、、''， 〇、，〇R12 、NHC〇2CH2CCI3 o 各0 (X)

Ba6 OR11

Ba7 OR11

-51- 200403250 b法…6位烷氧體

OSiR14R15R16

OH

OR17

OR17

0、/0C(NH)CCI3 R 10

<R13O>2|L0、''、、^、NhC02CH2CCI3

O (XIX) 52- 318 200403250 C法…6位Η體·鹵素體

II

OH

,、、〇R12

Bc1 (r13o)2p—〇、、'、丫 v/nhco2ch2cci3 o

R 10 (XVI)

318 R18

Bc3

O. .OC(NH)CCI3 〇 {R’3〇)2p—0N' /yNHC〇2CH2〇Cl3 0 R10 (XXII)

d法…3位烯基•炔基

200403250 c工程

-54- 200403250 上述工程中，R1、R2、R3、R4及R5之定義如上。 R6及R7爲相同或不同，各爲氫、Ci_C0烷基或c^Ci〇芳 基。 R1G爲可有選自如下述取代基群B之一種或二種以上基 取代之Ci-Cw烷基、CrCw烯基或CyCw炔基，取代基群 B爲鹵素、已保護羥基（該保護基宜爲三氯乙氧羰基或苄基） 、氧基、可有氧基之烷氧基、可有氧基之c2-c2()烯 氧基、可有氧基之CyCu炔氧基、可有氧基之Cl_C2G烷醯 氧基、可有氧基之CyCw烯醯氧基及可有氧基之C3_Cw炔 醯氧基。 R11爲羥基保護基，宜爲苄氧羰基或烯丙氧羰基。 R12爲1-丙烯基。 R13爲烯丙基、可有取代基之C6-c1G芳基或可有取取代 基之C7-Cii芳烷基，宜爲烯丙基、苯基或苄基。 H14、r15及R16爲相同或不同，各爲Cl_C4烷基或C6-c1Q 芳基。 R17爲可有氧基之Ci-q烷基。 R18爲氫或鹵素。 R19爲氫、鹵素、已保護羥基（該保護基宜爲苄氧羰基或 稀丙氧羰基。），可有氧基之Ci-Ce烷氧基、可有氧基之C2-C6 烯氧基或可有氧基之C2-C6炔氧基。 本發明之化合物（I)由如下3工程製造。 (1) A工程爲製造中間體（VI-2)或（VI-4)之工程，記載a法 及b法2種方法。 (2) B工程爲製造中間體（XIII)、（XIX)及（XXII)之工程。 -55- 200403250 視R5之種類，記載a法、b法及c法3種方法。 (3)C工程爲含中間體（VI-2)或（VI·4)與中間體（xm)、 (XIX)及（XXII)縮合，以製造目的化合物（I)之工程。 以下說明各工程。 ⑴A工程 (b 1 a 法） 本方法爲以化合物（II)爲原料以製造化合物（VI-2)之方 法。 (第Aal工程） 本工程爲令二丙酮-D-葡萄糖化合物（II之3位羥基被烷 化（含引入燒基、炔基之場合。由以下說明製造工程。）或 醯化以製造化合物（III)之工程，烷化以下述①方法，醯化 以下述②方法來達成。 ①烷化 本工程於惰性溶劑中及有鹼之存在下，令化合物（11)與烷 化劑反應來達成。 所使用溶劑爲例如二噚烷、四氫呋喃等醚類；甲醯胺、 二甲基甲醯胺等醯胺類；二氯甲烷等鹵化烴類，宜爲二甲 基甲醯胺。 所使用鹼爲例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化驗金屬； 正丁基鋰、弟二丁基鋰等院鋰類；氫化鉀、氫化鈉等氫化 鹼金屬等，宜爲氫化鈉。 所使用烷化劑爲例如鹵化烴、磺酸酯，宜爲溴化物（R，Br) 或甲磺酸酯（R2〇S02Me)。 200403250 反應溫度通常爲〇°C〜100°C，宜爲0°C〜6(TC。 反應時間可視反應溫度、原料、所用試劑溶劑等而異， 通常爲2 0分鐘〜4 8小時，宜爲2〜2 4小時。 反應終了後，本反應目的化合物可依常法’自反應混合 物製得。例如，將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸乙酯 等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有機層 分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 ②醯化 本工程於惰性溶劑中，於縮合劑及鹼之存在或不存在下 ，將化合物（II)處理以醯化劑來達成。 所使用溶劑爲例如四氫呋喃、二噚烷等醚類；二氯甲烷 、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；N，N -二甲基甲醯胺等醯胺 類，宜爲二氯甲烷。 所使用縮合劑爲例如1，3 -二環己基碳化二亞胺、1，3 -二異 丙碳化二亞胺等碳化二亞胺，宜爲1，3 -二環己基碳化二亞 胺。 所使用鹼爲例如吡啶、二甲胺吡啶、三乙胺等有機鹼， 宜爲4 -二甲胺吡啶。 所使用醯化劑可爲如式：WOH之羧酸，或式：VC1 (式中，R2,爲如R2定義之烷醯基、烯醯基或炔醯基）所表之 醯基。此醯化劑當有羥基或氧基之場合，可將該基予保護 ’例如，將氧基以乙醯基保護。 200403250 反應溫度通常爲〇 t：〜1 ο 〇 °c，宜爲1 5 °c〜2 5 °c (室溫）。 反應時間通常爲2 0分鐘〜2 4小時，宜爲1〜5小時。 反應終了後，本反應目的化合物可依常法，自反應混合 物製得。例如，將反應混合物過濾，加入乙酸乙酯等非水 溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有機層分離， 於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 (第Aa2工程） 本工程爲令化合物（111)，於烯丙醇溶媒中，於HC1氣之 存在下加熱而得化合物（IV _丨）之工程。 反應溫度通常爲〇 t〜溶媒回流溫度來進行，宜爲〜 8 0〇C。 反應日寸間通常爲2 0分鐘〜2 4小時，宜爲1〜5小時。 (第Aa3工程） 本工程爲令化合物（m)之4位及6位醇中構建異亞丙 基而得化合物（IV - 2 )之工程。本工程爲令化合物（IV -1 )，於 惰性溶劑中，酸觸媒之存在下與2,2-二甲氧丙烷反應而達 成。 所使用溶劑爲例如二甲基甲醯胺等醯胺類。 所使用酸觸媒爲例如甲苯磺酸、樟腦-磺酸。 反應溫度通常爲室溫〜5 0 °C。 反應時間通常爲2 0分鐘〜2 4小時。 反應終了後，本反應目的化合物（IV-2)可依常法，自反 200403250 應混合物製得。例如，將反應混合物濃縮，加入乙酸乙酯 等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有機層 分離’於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 (第Aa4工程） 本工程爲令化合物（IV-2)2位之醇以烷化而得化合物（V) 之工程，可依第Aal工程之方法而達成。 (第Aa5工程） _ 本工程爲令化合物（V) 1位烯丙基分段氧化，轉爲羧甲基 、酯化而製造化合物（VI-1 )之工程，係處理以氧化劑及酯 化劑而達成。 ① 自烯丙基分段氧化爲羧甲基 本工程爲於惰性溶劑中，以四氧化釕，將化合物（V)烯丙 基轉爲羧酸之工程。 所使用溶劑爲例如水-四氯化碳-氰甲烷（3:2:2)。 反應溫度通常爲〇 °c〜5 〇 °c，宜爲〇 °c〜室溫下攪拌。 ® 反應時間通常爲20分鐘〜24小時。 ② 酯化 本工程於惰性溶劑中，有鹼之存在下，將上述①所得羧 酸與嫌丙基溴反應而達成。 所使用溶劑爲例如四氫呋喃、二噚烷等醚類；二氯甲烷 、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；二甲基甲醯胺等醯胺類， 乙酸乙酯等酯類。 -59- 200403250 反應溫度通常爲〇 °C〜5 0 °C，宜爲0 °C〜室溫下攪拌。 反應時間通常爲20分鐘〜24小時。 反應終了後，本反應目的化合物可依常法，自反應混合 物製得。例如，將反應混合物濃縮，加入乙酸乙酯等非水 溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有機層分離’ 於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 (第Aa6工程） 本工程爲將化合物（IV-1)之4位及6位羥基保護基以酸 處理而脫保護來達成。 所使用酸爲例如鹽酸，硫酸等無機酸；乙酸、草酸、對 甲苯磺酸等有機酸，宜爲有機酸，更宜爲以水稀釋（20〜90%) 之乙酸或甲醇中對甲苯磺酸。 所使用溶劑爲水或甲醇。 反應溫度通常爲0°C〜100°C。 反應時間通常爲2 0分鐘〜2 4小時。 反應終了後，本反應目的化合物可依常法，自反應混合 物製得。例如，將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸乙酯 等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有機層 分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 -60- 200403250 (卜2)b法 本方法爲使用中間體（v I - 4 )以製造R 1及R 2相同之化合物 ⑴之方法。 (第Abl工程） 本工程中使用化合物（I V _ 3 )爲原料，將其2，3位羥基以烷 化而製造化合物（V-2)之工程，可依第Aal工程①之方法來 達成。 (第Ab2工程） 本工程爲令化合物（V - 2) 1位烯丙基分段氧化，轉爲羧甲 基、酯化而製造化合物（V I - 3 )之工程，可依第A a 5工程之 方法來達成。 (第Ab3工程） 本工程爲將化合物（IV-3)之4位及6位之羥基保護基以 酸處理而脫保護來製造化合物（VI-4)之工程，可依第Aa6 工程之方法來達成。 (2)B工程 (2-l)a 法 本方法爲使用中間體（XIII)以製造R5爲羥基之化合物（I) 之方法。 (第Bal工程） 本工程爲令化合物（Carbohydr. Res·，222，57(1991年）中3 位羥基烷化以製造化合物（VII)之工程，可依第A-1工程①之 方法來達成。 ^ -61- 200403250 (第Ba2工程） 本工程爲令化合物（VII)中2位進行脫保護，再將2位胺 基保護以製造化合物（VIII)之工程。 ① 脫保護反應 本工程可於惰性溶劑中，於鹼性下，將化合物（V11) 2位 三氟乙醯胺進行脫保護來達成。 所用溶劑爲例如，甲醇、乙醇等醇類；乙醚、四氫呋喃 等醚類；乙腈等腈類，宜爲醇類（乙醇）。 所用鹼爲例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀率-等鹼金屬碳酸氫 類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等氫氧化鹼金屬；甲氧化鈉、乙 氧化鈉等鹼金屬院氧化物，宜爲氫氧化鹼金屬。 反應溫度通常爲0°C〜100°c，宜爲25°c〜80°c。 反應時間通常爲3 0分鐘〜24小時，宜爲1〜5小時。 ② 保護化反應 本工程於惰性溶劑中，於鹼之存在下，與保護劑反應來 達成。 所使用溶劑爲例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴 類；乙醚、二噚烷、四氫呋喃等醚類；乙腈等腈類，宜爲 鹵化烴類，特宜爲二氯甲院。 所使用鹼爲如吡啶、二甲胺吡啶等吡啶類；三乙胺、三 丁胺等二烷胺類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽 類，宜爲鹼金屬碳酸氫鹽類（碳酸氫鈉）。 所使用保護劑爲對後述第CI工程之葡萄糖化無不良作 用者，宜爲三氯乙氧羰氯。 -62- 200403250 反應溫度通常爲- 20°C〜60°C ，宜爲0°C〜25°C。 反應時間通常爲3 0分鐘〜2 4小時宜爲1〜5小時。 反應終了後，本反應目的化合物（VIII)可依常法，自反應 混合物製得。例如，將反應混合物以溶劑稀釋，水洗後， 將含目的化合物之有機層分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除 溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 (第Ba3工程） · 本工程爲將化合物（VIII)中4位及6位羥基之保護基脫保 護而製造化合物（IX)之工程，可依上述（第Aa6工程）之方 法來達成。 (第Ba4工程） 本工程爲視需要將化合物（IX)中1位烯丙基異構化後， 將6位羥基選擇性保護以製造化合物（X)之工程。 當R 1 G中有不飽和鍵結，在以下工程中導入保護基時， | 使用可不用還原反應即能除去之烯丙基或烯丙氧羰基’故 爲將這些烯丙基與1位烯丙基予以差別化，須施行以下① 所述之異構化反應，當R1 G中無不飽和鍵結時，可直接進 行②之保護化反應。 ①1位烯丙基之異構化反應 本工程爲於惰性溶劑中，令化合物（IX)之1位烯丙基與 金屬觸媒進行異構化反應。 所用之溶劑爲例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴 200403250 類；乙醚、二噚烷、四氫呋喃等醚類；乙酸乙酯等酯類； 乙腈等腈類，宜爲醚類，更宜爲四氫呋喃。 所用金屬觸媒爲例如鈀、鉻、銥等錯合物，宜爲（1，5-環辛 二烯）雙（甲二苯膦）銥⑴六氟磷酸鹽（[Ir(COD)(PMePh2)2]PF6)。 反應溫度通常爲〇C〜50°C，宜爲5°C〜30°C。 反應時間通常爲1 〇分鐘〜2 4小時，宜爲3 0分鐘〜8小 時。 ②6位羥基保護化反應 本反應爲於惰性溶劑中，存在鹼之下，處理以保護化劑 而達成。 所用之溶劑爲例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴 類；乙醚、二噚烷、四氫呋喃等醚類；乙酸乙酯等酯類， 宜爲__•氣甲院。 所用鹼爲例如吡啶、二甲胺吡啶、三乙胺、Ν,Ν-二甲苯 胺等有機鹼類，宜爲吡啶。 所用保護化劑宜爲進行脫保護處理時有較佳6位羥基回 產率者’例如，第三丁氧羰氯等烷氧羰鹵、苄氧羰氯等芳 烷氧羰鹵、烯丙氧羰氯等烯氧羰鹵，當r1 G無不飽和鍵結 之場合時宜爲苄氧羰氯，當R 1 G有不飽和鍵結之場合時宜 爲烯丙氧羰氯。 反應溫度通常爲- 50°C〜50°C，宜爲-10t〜30°C。 反應時間通常爲1 0分鐘〜24小時，宜爲3 0分鐘〜5小 時。 反應終了後，本反應目的化合物（χ)可依常法，自反應混 -64- 200403250 合物製得。例如’將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸乙 酯等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有機 層分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 (第Ba5工程） 本工程爲令化合物（X)中4位羥基磷酸化以製造化合物 (XI)之工程，係於惰性溶劑中，鹼之存在下，處理以磷酸 化劑來達成。 所用之溶劑爲例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴 類；乙醚、二噚烷、四氫呋喃等醚類或含水醚類；乙酸乙 酯等酯類，宜爲鹵化烴類（二氯甲烷）。 所用鹼爲例如，吡啶、二甲胺吡啶、三乙胺、N，N -二甲 苯胺、1 H-四唑等有機鹼類，宜爲二甲胺吡啶。 磷酸化劑爲使用如式：（R130)2P( = 0)X(式中，R13之定義 如上，X爲氯、溴、碘之鹵素，宜爲氯原子）所示磷醯鹵之 方法。磷醯鹵只要在後述第C3工程將磷酸酯化合物（XXIX) 脫保護而變換爲磷酸化合物（I)時，保護基R 13以高產率容 易除去即可，當R 1G無不飽和鍵結時，宜爲苯磷醯氯或苄 磷醯氯；當R1()有不飽和鍵結時，則以其他法，宜爲雙（烯 丙氧基）（二異丙胺基）膦及四唑等鹼作成亞磷酸二烯丙酯， 將此更以間氯過苯甲酸或雙氧水來氧化，或以Ox one等無 機氧化劑氧化成磷酸二烯丙酯。 反應溫度通常爲-20°C〜50°C，宜爲- l〇°C〜30°C。 200403250 反應時間通常爲1 0分鐘〜2 4小時，宜爲3 0分鐘〜5小 時。 反應終了後，本反應目的化合物（XI)可依常法，自反應 混合物製得。例如，將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸 乙酯等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有 機層分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 (第B a 6工程） 本工程爲令化合物（XI)中1位保護基進行脫保護以製造 化合物（XII)之工程。 當R1G無不飽和鍵結時，可依上述（第Ba4工程）①之方法 ’令化合物（XI)中1位烯丙基以金屬觸媒異構化，再加水 分解來進行。 當R1有不飽和鍵結時，將1位烯丙基異構化，再加水 分解來進行。 異構性乙烯醚之水解可用鹽酸、硫酸、氫氟酸等無機酸 ;甲酸、對甲苯磺酸等有機酸，於水中與碘作用來進行， 宜爲吡啶-水之混合溶劑與捵作用來進行，或無機酸。 反應溫度通常爲（TC〜l〇(TC，宜爲25°C〜45°C。 反應時間通常爲1 0分鐘〜2 4小時，宜爲3 0分鐘〜5小 時。 反應終了後，本反應目的化合物（XII)可依常法，自.反應 混合物製得。例如，當使用碘時，將反應混合物中加入乙 -66- 200403250 酸乙酯等非水溶性有機溶劑，以硫代硫酸鈉水溶液、飽和 碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水淸洗後，將含目的化合物之 有機層分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。當使用 無機酸時，以重碳酸鈉水溶液淸洗，依習用方法製得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 (第Ba7工程） 本工程爲製造中間體三氯乙醯亞胺體（XIII)之工程，將化 合物（X 11)之1位羥基，於惰性溶劑中，存在鹼之下，與三 氯乙腈作用而達成。 所用之溶劑爲例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴 類；乙醚、二噚烷、四氫呋喃等醚類；乙酸乙酯等酯類； 乙腈等腈類；宜爲鹵化烴類（二氯甲烷）。 所用之鹼爲例如1，8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯（DBU) 等有機鹼；或氫化鈉、碳酸鉀、碳酸絶等無機鹼，宜爲碳 酸鉋。 反應溫度通常爲- 25°C〜50t，宜爲〇°C〜25°C。 反應時間通常爲1 0分鐘〜2 4小時，宜爲3 0分鐘〜2小 時。 反應終了後，本反應目的化合物（XI)可依常法，自反應 混合物製得。例如，將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸 乙酯等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有 機層分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 -67- 200403250 (2-2)b 法 本方法爲使用中間體（X1 x)以製得R 5爲烷氧基之化合物 ⑴之製法。 (第B b 1工程） 本工程爲視需要將上述（第Bal〜Ba3工程）所得化合物 (IX)中1位烯丙基異構化後，將6位羥基選擇性地保護以 製得化合物（XIV)之工程。 當R1G有不飽和鍵結時，先依上述（第Ba4工程）①將化合 物（IX)中1位烯丙基異構化，當R1()無不飽和鍵結時，可直 接進行保護化反應。 保護化反應係於惰性溶劑中，鹼之存在下，處理以矽烷 化劑而達成。 所使用溶劑爲例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴 類；乙醚、二噚烷、四氫呋喃等醚類；乙腈等腈類，宜爲 二氯甲烷。 所使用鹼爲例如吡啶、二甲胺吡啶等吡啶類；三乙胺、 三丁胺等三烷胺類；苯胺、N，N-二甲苯胺等苯胺類；2,6-二甲吡啶等二甲吡啶類，宜爲二甲胺吡啶。 所使用矽烷化劑爲使用如式：R 14 R 1 5 R 16 S i Y (式中，R 1 4 ' R15及R16之定義如上，Y爲鹵素或三氟甲磺醯基）。所表 三烷矽烷化鹵或三烷矽烷三氟甲磺醯鹵化物，宜爲第三丁 二甲矽烷化氯。 反應溫度通常爲0°C〜50°C，宜爲15°C〜25°C。 反應時間通常爲1〜2 4小時，宜爲1〜8小時。 - 68- 200403250 反應終了後，本反應目的化合物（χΐν)可依常法，自反應 混合物製得。例如，將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸 乙酯等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有 機層分離’於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 (第Bb2工程） 本工程爲令化合物（XIV)中4位羥基以磷酸化而製造化 合物（ΙΠ)之工程，可依上述（第Ba5工程）之方法處理而達 成。 (第Bb3工程） 本工程爲令化合物（XV)中6位保護基除去而製造化合物 (XVI)之工程，係於惰性溶劑中，於酸性條件下力p水分解而 達成。 加水分解所使用酸爲例如鹽酸、硫酸等無機酸，乙酸、 早酸等有機酸，宜爲鹽酸，又宜爲3莫耳/L鹽酸水溶液。 所用之溶劑爲例如二噚烷、四氫呋喃等水溶性溶劑，宜 爲四氫咲喃。 反應溫度通常爲20°C〜80°C，宜爲20°C〜50°C。 反應時間通常爲3 0分鐘〜2 4小時，宜爲1〜8小時。 反應終了後，本反應目的化合物（XVI)可依常法，自反應 混合物製得。例如’將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸 乙酯等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有 機層分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 -69- 200403250 所得化合物’於必要時’可依常法，例如，再結晶、石夕 膠柱層析等而精製。 (第Bb4工程） 本工程爲令化合物（XVI)中6位羥基以烷化而製造化合 物（XVII)之工程，可依以下①方法而達成。當R17爲甲基之 場合，則使用②之方法。 ①當R17爲Ci_C6院基之場合 本工程係於惰性溶劑中，於鹼或氧化銀（II) (Ago)之存在 下，令化合物（XVI)處理以烷化劑而達成。 鲁 反應所用之溶劑只要不影響反應而能溶解原料及反應劑 則無特定，例如己烷、庚烷、石油英等脂族烴類；苯、甲 苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 二氯乙烷、氯苯等鹵化烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸 二乙酯等酯類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類 ;乙腈、異丙腈等膪類；甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等醯胺類，宜爲醚類。 反應所用之鹼爲碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳 * 酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；氫化鈉、氫化鉀 等鹼金屬氫化物類；N-甲嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異丙 基乙胺、二環己胺、N-甲哌啶、吡啶、皮考林、4-(N，N-二 甲胺基）吡啶、2,6-二（第三丁基）-4-甲吡啶、N，N-二甲苯胺 、N，N-二乙苯胺、1，5-二吖雙環[4·3·0]壬-5-烯（DBN)、1，4-二吖雙環[2.2.0]辛烷（DAB CO)、1，8-二吖雙環[5.4.0]十一碳 -5-燒（DBU)等有機鹼。宜爲有機鹼，更宜爲DBN或DBU。 -70- 200403250 所用之烷化劑爲如式：r17z(式中，Rl7之定義如上，z 爲碘、溴、氯、對甲苯磺醯氧基或甲磺醯氧基）° 反應溫度通常爲0°c〜l〇〇°C，宜爲0°C〜3〇°C。 反應時間通常爲1 〇分鐘〜24小時，宜爲1〜1 8小時。 ②當R17爲甲基之場合 本工程係於惰性溶劑中，鹼之存在下，令化合物（XVI) 處理以四氟硼酸三甲基而達成。 所用之溶劑爲例如乙醚、二噚烷、四氫呋喃等醚類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類；甲醯胺、N，N-二甲 基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺等醯胺類，宜爲二氯甲烷。 所用鹼宜爲2,6 -二-第三丁基-4-甲基吡啶。 反應溫度通常爲-5 0 °C〜1 0 0 °C，宜爲0 °C〜3 0 °C。 反應時間通常爲1〜2 4小時，宜爲2〜5小時。 反應終了後，本反應目的化合物（XVΠ)可依常法，自反 應混合物製得。例如，將反應混合物中和後濃縮，加入乙 酸乙酯等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之 有機層分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、砂 膠柱層析等而精製。 (第B b 5工程） 本工程爲令化合物（XVII)中1位保護基進行脫保護而製 坦化合物（xviii)之工程，可依上述（第Ba6工程）之方法而 達成。 200403250 (第Bb6工程） 本工程具有中間體之三氯乙醯亞胺體（XIX)之製造工程 ，可依上述（第Ba7工程）之方法而達成。 (2-3)c 法 本方法爲使用中間體（XXII)以製造R5爲氫或鹵素之化合 物（I)之製法。 (第Bel工程） 本工程爲令上述（第Bbl〜Bb3工程）所得化合物（XVI)中 6位羥基轉爲鹵素或氫而製造化合物（XX)之工程。 @ (第Bel-Ι工程） 本工程爲製造化合物（XX)中R18爲鹵素之方法，係以下 之①、②或③之方法而達成。 ① 當R18爲氟原子之場合 本工程係於惰性溶劑中，令化合物（XVI)處理以氟化劑而 達成。 所用之溶劑爲例如二氯甲烷、氟三氯甲烷等鹵化烴類； 乙醚、1 , 2 -二甲氧乙烷等醚類，宜爲二氯甲烷。 _ 所用之氟化劑爲例如（2 -氯乙基）二乙胺、二乙胺基三氟化 硫（DAST)，宜爲 DAST。 反應溫度通常爲- 78t：〜25°C，宜爲〇°C〜25°C。 反應時間通常爲1〜1 8小時，宜爲1〜5小時。 ② 當R 18爲氯原子或溴原子之場合 本工程係於惰性溶劑中，令化合物（X V I)與三氯化磷、三 溴化磷、磷醯三氯、磷醯三溴、亞磺醯氯或亞磺醯溴反應 -72- 200403250 而達成。 所用之溶劑宜爲二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類。 反應溫度通常爲- 5(TC〜50°C，宜爲- l〇°C〜30°C。 反應時間通常爲1〜1 8小時，宜爲1〜5小時。 ③當R18爲碘原子之場合 本工程係於惰性溶劑中，令化合物（XVI)與礪及三苯膦反 應而達成。 反應所用之溶劑只要不影響反應而能溶解原料及反應劑 則無特定，例如己烷、庚烷、石油英等脂族烴類；苯、甲 苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、 二氯乙烷、氯苯等鹵化烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸 二乙酯等酯類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類 ;甲醇、乙醇等醇類；甲醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等醯胺類，宜爲醚類。 反應溫度通常爲- 50°C〜100°C，宜爲0°C〜30°C。 反應時間通常爲1〜1 8小時，宜爲1〜5小時。 反應終了後，本反應目的化合物（XX)可依常法，自反應 混合物製得。例如，將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸 乙酯等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有 機層分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 (第Bcl-2工程） 本工程爲製造化合物（XX)中R!8爲氫之工程，將上述（第 -73- 200403250 B c 1 - 1工程）②所得R 1 8爲溴原子之化合物，於惰性溶劑中 ，與四丁錫鹵化物或鹵化鋁鋰反應而達成。 反應所用之溶劑爲例如己烷、庚烷、石油英等脂族烴類 ;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；乙醚、異丙醚、四氫 呋喃、二噚烷等醚類，宜爲醚類。 反應溫度通常爲- 5〇t：〜50°C，宜爲-10°C〜30°C。 反應時間通常爲1 0分鐘〜1 6小時，宜爲1〜8小時。 反應終了後，本反應目的化合物（X X)可依常法，自反應 混合物製得。例如，將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸 乙酯等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有 機層分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 (第Bc2工程） 本工程爲令化合物（XX)中1位保護基進行脫保護而製造 化合物（XXI)之工程，可依上述（第Ba6工程）之方法而達成。 (第Bc3工程） 本工程爲中間體三氯乙醯亞胺體（XXII)之製造工程，可 依上述（第Ba7工程）之方法而達成。 (2-4)d 法 本方法爲製造含有R1G爲雙鍵、三鍵之中間體（XIII)、 (XIX)或（XXH)之另一途徑。 (第Bdl工程） 本工程爲令化合物（XXIII)中1位烯丙基進行異構化之工 200403250 程，可依上述（第Ba4①工程）之方法而達成。 (第Bd2工程） 本工程爲令化合物（X XIV )中3位羥基予烷化之工程，可 依上述（第Aal①工程）之方法而達成。 (第Bd3工程） 本工程爲令化合物（XXV)中2位疊氮予還原轉爲胺後再 保護之工程。 ① 胺合成反應 本工程係於惰性溶劑中，與還原劑反應而達成。 反應所用之溶劑爲例如乙醚、四氫呋喃等醚類，宜爲四 氫呋喃。 所用之還原劑爲例如鋁氫化鋰、硼氫化鈉等金屬氫化物 類等，宜爲鋁氫化鋰。 反應溫度通常爲- 50°C〜100°C，宜爲〇°C〜50°C。 反應時間通常爲0.5〜2 4小時，宜爲1〜5小時。 反應終了後，本反應目的化合物可依常法，自反應混合 物製得。例如，將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸乙酯 等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有機層 分離’於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 ② 保護化反應 本工程可依上述（第Ba2②工程）之方法而達成。 200403250 (第Bd4工程） 本工程爲令化合物（XXVI)中4位及6位羥基保護基處理 以酸來脫保護之工程，可依上述（第A a6工程）之方法而達 成，宜使用如對甲苯磺酸之酸來進行。 (第Bd5工程） 本工程爲令化合物（XXVII)中6位羥基予保護之工程，可 依上述（第Ba4②工程）之方法而達成。 使用本工程所得化合物（X)，以下述第Ba5工程進行可得 中間體（ΧΙΠ)。 (第Bd6工程） 本工程爲令化合物（XXVII)中6位羥基予保護之工程，可 依上述（第Bbl工程）之方法而達成。 使用本工程所得化合物（XIV)之以下述第Bb2工程進行 可得中間體（XIX)或（XXII)。 (3)C工程 (第C1工程） 本工程爲令中間體乙醯亞胺（XIII)、（XIX)、或（XXII)與 中間體二醇（VI-2)或（VI-4)反應，以製造有葡萄糖脂質A結 構化合物（XXVIII)之工程，令化合物（XIII)、（XIX)或（XXII) 與化合物（VI-2)或（V 1-4)於惰性溶劑中，酸觸媒之存在下葡 萄糖化而達成。 反應所用之溶劑爲例如二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類；乙 醚醚類；乙腈等腈類；甲苯、苯等芳香族烴類；N，N-二甲 基甲醯胺等醯胺類’宜爲鹵化烴類，特宜爲二氯甲烷。 -76- 200403250 所用之觸媒爲例如四氯化錫、三氟硼烷/乙醚、氯化鋁、 氯化鐵、三氟甲磺酸三甲基矽烷酯等路易士酸’宜爲三氟 甲磺酸三甲基矽烷酯。 反應溫度通常爲- 78°C〜30°C，宜爲- 40°C〜〇°C。 反應時間通常爲1 〇分鐘〜2 4小時，宜爲3 0分鐘〜4小 時。 反應終了後，本反應目的化合物可依常法，自反應混合 物製得。例如，將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸乙酯 等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有機層 分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、矽 膠柱層析等而精製。 (第C2工程） 本工程爲令化合物（XXVIII)之三氯乙氧羰基除去，製造 R3爲醯基之化合物（XXIX)之工程，係於惰性溶劑中，令化 合物（XXVIII)與脫保護劑作用後，處理以醯化劑而達成。 脫保護工程中使用之溶劑爲乙酸、三氟乙氧羰基之脫保 護劑爲鋅。 反應溫度通常爲0 °C〜8 0 °C，宜爲1 0 °C〜3 0 °C。 反應時間通常爲1〜24小時，宜爲1〜8小時。 醯化劑可使用如式：R3〇H所表羧酸，或式：（R3)2〇所表 酐，可依上述第Aal工程②之條件進行醯化。式中R3之定 義如上。 -77- 200403250 (第C3工程） 本工程爲製造目的化合物（I)之化合物，令化合物（XXIX) 之1位保護基，及，R1及R19中羥基保護基及磷酸基保護 基R13之脫保護工程，可依文獻（T.w· Greene，Protective Groups in Organic Synthesis)之方法或如下方法來達成。再 者，當化合物（XXIX)存在數種保護基之場合，可組合對應 保護基之方法而依次進行。 ① 當保護基爲芳烷基之場合 當保護基爲芳烷基之場合，可於惰性溶劑中，於觸媒之 鲁 存在下，在氫氣以接觸還原而進行脫保護。 反應所用之溶劑爲例如四氫呋喃、二噚烷、乙醚等醚類 ;乙酸乙酯等酯類；甲醇' 乙醇等醚類；甲酸、乙酸等有 機酸，宜爲乙醇。 所用觸媒爲例如P d _ C、氫氧化鈀、氫氧化鈀/碳、鈀黑， 宜爲氫氧化鈀/碳。 反應溫度通常爲0°C〜50°c，宜爲15°c〜25°c。 反應時間通常爲1〜4 8小時，宜爲3〜24小時。 _ 反應終了後，本反應目的化合物（I)可依常法，自反應混 合物製得。例如，濾除觸媒，將濾液濃縮可得化合物，於 必要時，可依常法，例如，再結晶、矽膠柱層析等而精製。 ② 當脫保護爲二苯甲基之場合 當脫保護爲二苯甲基之場合，可依上述①於氫氣下以接 觸還原而進行’亦可於惰性溶劑中，處理以酸而達成。 處理以酸場合所用之溶劑只要不影響反應而能溶解原料 -78- 200403250 及反應劑則無特定，例如己烷、庚烷、石油英等脂族烴類 ;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；乙酸乙酯 、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；乙醚、異丙 醚、四氫呋喃、二噚烷等醚類；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇 、異戊醇等醇類；丙酮、甲基乙基酮、環己酮等酮類；水 、或其混合溶劑，宜爲鹵化烴類、酯類或醚類。 所用之酸爲一般布連史脫酸或路易士酸，並無特限，宜 爲鹽酸、硫酸、硝酸等無機酸，或酢酸、三氟乙酸、甲磺 鲁 酸、對甲苯磺酸等有機酸。 反應溫度及反應時間可視原料、使用溶劑及酸種類、濃 度等而異’通常爲- l〇°C〜10(TC (宜爲- 5〇c〜5(rc)，5分鐘 〜4 8小時（宜爲3 0分鐘〜1 0小時）。 反應終了後，本反應目的化合物（I)可依常法，自反應混 合物製得。例如，將反應混合物中和後濃縮，加入乙酸乙 酯等非水溶性有機溶劑，水洗後，將含目的化合物之有機 層分離’於硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶劑而得。 鲁 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、纖 維素之離子交換柱層析等而精製。 ③當保護基爲苯基之場合 當保護基爲苯基之場合，可於惰性溶劑中，於存在觸媒 下，以接觸還原而脫保護。 所用之溶劑爲例如四氫咲喃、二曙院等醱類；乙酸乙酯 等酯類；甲醇、乙醇等醇類；甲酸、乙酸等有機酸類，宜 -79- 200403250 爲四氫呋喃。 所用之觸媒宜爲氧化鉑。 反應溫度通常爲0 °C〜5 0 °C，宜爲1 5 °C〜2 5 t：。 反應時間通常爲1〜4 8小時，宜爲1〜2 4小時。 反應終了後，本反應目的化合物（I)可依常法，自反應混 合物製得。例如，濾除觸媒，將濾液濃縮可得化合物。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、纖 維素之離子交換柱層析等而精製。 ④當保護基爲稀丙基之場合 當保護基爲烯丙基之場合，可於惰性溶劑中，於存在鈀 觸媒下，以甲酸-三乙胺混合物氫解，使化合物（X XI X )烯丙 基予脫保護。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如，再結晶、纖 維素之離子交換柱層析等而精製。 本發明之化合物（I)之酯可用所望酯化劑以常法製造。必 要時，將羥基之保護、脫保護在酯化前後施行。 例如（1)使用對應形成所望酯之基之烷基鹵之方法，（2) 所望使用對應形成所望酯之基之醇之方法等。 (1)方法中反應所用之溶劑只要不影響反應而能溶解原 料及反應劑則無特定，宜爲己烷、庚烷等脂族烴類；苯、 甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳 、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；乙醚、異丙醚、 四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類 ;丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮、異佛爾酮、環己酮 -80- 200403250 等酮類，乙腈、異丙腈等腈類；甲醯胺、n，n -二甲基甲醯 胺、N，N-二甲基乙醯胺、N_甲基吡咯酮、N-甲基吡咯啶 酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類。 (1)方法中通常使用鹼觸媒，其鹼觸媒爲習用之鹼，並無 特定’宜爲碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸鹽類； 碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽類；氫 氫化鋰、化鈉、氫化紳等驗金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鈀、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化 鈉、氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲氧化鈉、乙 氧化鈉、甲氧化鉀、乙氧化鉀、第三丁氧化鉀、甲氧化鋰 等鹼金屬烷氧化類；甲硫氫鈉、乙硫氫鈉等硫氫鹼金屬類 ;N -甲嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺 、N ·甲哌啶、吡啶、4 -吡咯啶并吡啶、皮考林、4 - (N，N -二 甲胺基）吡啶、2,6-二（第三丁基）-4_甲吡啶、喹啉、N，N-二 甲苯胺、N，N-二乙苯胺、1，5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二吖雙環[2.2.0]辛烷（DABCO)、1，8-二吖雙環[5.4.0]十一碳 -7-烯（DBU)等有機鹼類或丁基鋰、二異丙醯胺鋰、雙（三甲 矽烷基）醯胺鋰等有機金屬鹼類。 (1) 方法中反應溫度通常爲-20t〜120°C，宜爲〇°C〜80°C ，反應時間通常爲〇 . 5〜1 0小時。 (2) 方法中通常使用縮合劑，此「縮合劑」爲’ (a) 二乙基磷醯氰、二苯基磷醯疊氮、氰基磷酸二乙酯等 磷酸酯類與下述鹼之組合； (b) 1，3-二環己基碳化二亞胺、1,3-二異丙基碳化二亞胺、 -81- 200403250 1-乙基- 3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺等碳化二亞胺類 ;前述碳化二亞胺類與下述鹼之組合；前述碳化二亞 胺類與N-羥基丁二醯亞胺、1-羥基苯并三唑、N-羥基 -5-降莰烯基-2，3-二羧醯胺等N-羥基丁類之組合； (c) 2,2f-二吡啶基二硫、2,2’-二苄基噻唑基二硫等二硫類 與三苯膦、三丁膦等膦類之組合； (d) N，N’·二丁二醯咪唑羧酸酯、二-2-吡啶羧酸酯、S，S’-雙（1 -苯基-1 Η -四唑-5 -基）二硫羧酸酯類。 (e) Ν，Ν’-雙（2-氧-3-噚唑啶基）膦醯氯等膦醯氯類； (f) N5N’-二丁二醯咪唑草酸酯、n，N’-二酞醯亞胺草酸酯、 >^，]^-雙（5-降莰烯基-2,3-二羧基咪唑基）草酸酯、1，1’-雙（苯并三唑基）草酸酯、1，1，-雙（6-氯苯并三唑基）草酸 酯、1，1·-雙（6-三氟甲基苯并三唑基）草酸酯等草酸酯類； (g) 前述膦類與偶氮二羧酸二乙酯、1，1’-(偶氮二羧基）二 哌啶等偶氮二羧酸酯或偶氮二羧醯胺類之組合；前述 鱗類與下述鹼之組合； (h) N-乙基-5-苯基異噚唑_3’_磺酸酯等N-低烷基-5-芳基 異噚唑-3’-磺酸酯類； (i) 二-2-吡啶基二哂等二雜芳基二哂類； (J)對-硝基苯并三唑等芳基磺酸三唑類； (k) 碘化2-氯-卜甲基吡啶等鹵化2_鹵-1-低烷基吡啶類； (l) l，lf-草醯二咪唑、N，N，-羰基二咪唑等咪唑類； (m) 氟硼酸3 -乙基-2 -氯苯并噻唑等氟硼酸3 _低烷基-2 _鹵一 苯并噻唑類； -82- 200403250 (n) 3 -甲基-苯并噻α坐-2 -哂酮等3 -低院基-苯并Ρ§ Π坐-2 -哂 酮類； (〇)二氯磷酸苯酯、多磷酸酯等磷酸酯類； (ρ)異氰酸氯磷酯、異氰酸鹵磷酯類； (q) 三甲基砂烷基氯、三乙基砂烷基氯等鹵矽烷類； (r) 甲磺醯氯等低烷磺醯鹵類與下述鹼之組合； (s) 11^，1^’，1^-四甲氯甲脒氯等1>^>^，^^-四低烷鹵甲脒 氯類，宜爲碳化二亞胺類、及膦類與偶氮二羧酸酯或 偶氮二羧醯胺類之組合。 (2)方法中，反應所用之溶劑只要不影響反應而能溶解原 料及反應劑則無特定，宜爲己烷、庚烷等脂族烴類；苯、 甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳 、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；甲酸乙酯、乙酸 乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；乙醚、 異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲 釀等醚類；乙腈、異丁腈等腈類；甲醯胺、N，N-二甲基甲

月容 X 収、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯酮、N-甲基吡咯 口定 _、u _基磷醯三胺等醯胺類。 (2)$法中可使用鹼觸媒，其鹼觸媒爲習用之鹼，並無特 ’貪爲N_甲嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二 S L甲哌啶、吡啶、4 -吡咯啶并吡啶、皮考林、4 - (N，N - 一'申胳货、 S霉）吡啶、2,6-二（第三丁基）-4-甲吡啶、喹啉、N，N- —甲激：Rs $奴、N，N-二乙苯胺等有機鹼類。 又 ’ 4~(N，N-二甲胺基）吡啶、4-吡咯啶基吡啶也可與其他 -83- 200403250 鹼組合而用觸媒量，又爲使用反應有效，也可添加分子篩 等脫水劑’如苄基三乙基氯化銨、四丁基氯化銨等四級銨 鹽’如一苯并-18 -冠-6等冠醚類，如3,4 -二氫- 2H-吡啶并 [l，2-a]嘧啶-2-4酮等補酸劑。 反應溫度通常爲-2 0 °C〜8 0 °C，宜爲〇它〜室溫下攪拌。 反應時間可視反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 之彳谷劑種類而異，通常爲10分鐘〜3日，宜爲3〇分鐘〜1 曰。 尤其形成酯之基爲低烷基時，於溶劑（只要不影響反應而 鲁 能溶解原料及反應劑則無特定’可用與試劑相同之醇；己 火兀、庚院等脂族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類； 一氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等 鹵化煙類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚院、二甲氧乙 k、一乙一醇二甲醚等醚類；丙酮、甲基乙基酮或甲基異 丁基酮、異佛爾酮、環己酮等酮類；乙腈、異丁腈等腈類 ’甲醒B女、N，N -二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N -甲 基-2-卩比略酮、N_甲基吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類 鲁 ’宜與試劑相同之醇。），於酸觸媒存在下（爲反應習用酸 觸媒並無特限，宜爲氯化氫、氫溴酸、硫酸、氫氯酸、磷 酸等無機酸或如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對甲苯擴酸 、二氣乙酸、三氟卜甲磺酸等有機酸等布連史脫酸或三氯 化硼、二氟化硼、三溴化硼等路易士酸或酸性離子交換樹 脂。）’與如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇，於〇。〇〜1 〇 〇 t (且爲2 0 °C〜6 〇 °C )下反應1〜2 4小時。 -84- 200403250 反應終了後，本反應目的化合物（i)可依常法，自反應混 合物製得。例如，將反應混合物適當中和，若有不溶物時 ，濾除後’加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後 ，將含目的化合物之有機層分離，於硫酸鎂等乾燥後，蒸 除溶劑而得。 所得化合物，於必要時，可依常法，例如再結晶、再沈 澱、或一般有機化合物習用之分離精製方法，例如矽膠、 鋁、鎂-矽膠系氟等載體之吸附層析法；用Sephadex LH-20(Pharmacia 公司），A m b e r 1 i t e X A D - 1 1 (R h o m & Hass 公司），Daiyai on HP-2 0(三菱化學公司）等載體之分配柱層 析等合成吸附劑之方法，或將用矽膠或烷化矽膠之順、逆 相柱層析（宜Η P L C )適當地組合，用適當溶劑來溶出而分離 精製。 本發明之有如上述一般式（I)之脂質Α同類物、其鹽或其 酯當投與時，可使用經口投與用之固體組成物、液體組成 物及其他組成物，及非經口投與用之注射劑、外用劑或栓 劑等。 經口投與用之固體組成物爲含錠劑、九劑、膠囊、顆粒 或散等。 膠囊含有硬膠囊及軟膠囊。 此等固體組成物中除含一以上活性物質外，亦可混有少 量不活性稀釋劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基 纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或偏矽酸 錦鎂。組成物可依常法而含有不活性稀釋劑以外之添加劑 -85- 200403250 ’例如硬脂酸鎂等潤滑劑、纖維素乙二醇酸鈣等崩壞劑、 乳糖等安定化劑、麩胺酸或天冬胺酸等溶解補助劑。 鏡劑或九劑視需要可被覆以白糖、明膠、羥丙基纖維素 、或經丙基甲基纖維素等具胃溶性之腸溶性物質膜被覆， 亦可被覆2層以上。亦包含有明膠等吸收物質之膠。 經口投與用之液體組成物爲含有藥理容許之乳化劑、溶 液、糖漿劑或安瓶等。此等液體組成物中除含一以上活性 物質外，亦包含一般用之不活性稀釋劑（例如蒸餾水、乙醇） 。此組成物中亦可含有不活性稀釋劑以外之濕潤劑、懸浮 劑等補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑或防腐劑。 經口投與用之其他組成物中除含一以上活性物質，亦可 包含習知處方用之噴劑。此組成物不活性稀釋劑以外之劑爲 有含如亞硫酸氫鈉等安定劑及等張性緩衝劑，例如氯化鈉、 檸檬酸鈉之檸檬酸等等張劑。 本發明之非經口投與用之注射劑包含無菌之水性及/或非 水性溶液劑、懸浮劑、乳化劑。水性溶液劑及懸浮劑含例如 注射用蒸餾水及生理食鹽水。非水性溶液劑及懸浮劑含例如 伸丙乙二醇、聚乙烯乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類 、聚山梨酸酯8 0(商標名）等。再者，無菌水性及非水性溶液 劑中可使用懸濁劑及乳化劑來混合。此組成物可包含防腐劑 、濕潤劑、乳化劑、崩散劑、安定劑（例如乳糖）、溶解補助 劑（例如麩胺酸、天冬胺酸）等補助劑。將其以可濾除細菌 之濾紙過濾，配合殺菌劑以照射達無菌化。無菌固體組成 物之製造爲例如冷凍乾燥前’使用無菌化或無菌之注射用 -86- 200403250 蒸飽水或其他溶劑而溶解。 非經口投與用之其他組成物中除含一以上活性物質，亦 可包含處方習用之外溶液劑、軟膏、塗布劑、直腸內投與 之栓劑及肛門投與之陰道栓等。 投與量依症狀、年齡等而異，以注射劑投與場合，對成 人每日可投與0.01〜10毫克/公斤體重，每日可投與1次或 分爲數次投與。 (實施方式） 下面詳細說明實施例、參考例及試驗例，但本發明不限 於此。 實施例1 6-0-[2-去氧- 4-0·膦酸基- 3-0-(R)-3-{(Z)-十四羰-7-烯氧基} 十四基]-2-甲醯胺基-々-D-吡喃葡萄糖基卜3-0-十二基-2-O-[(R) - 3 -(經基）十四基]-a - D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例示化 合物號碼102) 將含參考例12所得6-0-[6-0 -燒丙氧羰基-2_去氧-4-0-一 _丙膦酸基-3-0-[(R)-3-{(Z)-十四鑛-7 -燒氧基}十四基] -2-甲醯胺基-/3 -D -吡喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0- [(R)-3- (羥基）十四基]-α -D -吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（88 毫克，0.05 9毫莫耳）之THF(5毫升）溶液中，依次力□ PPh3(8 毫克，0.030毫莫耳）、Et3N(30毫克，〇·297毫莫耳）、 HCOOH(28 毫克，0.609 毫莫耳）及（PPh3)4Pd(4 毫克，0.026 毫莫耳），於5 0 °C及氮氣下攪拌4.5小時。將反應物減壓濃 縮，殘渣以DEAE纖維素（離子交換柱層析，濕重量9克） -87- 200403250 柱層析純化。各以2 : 1 C H C 13 · M e Ο Η，再以〇 · 0 5莫耳/ L AcONH4(2 ： 3: 1 CHCl3-Me0H-H20 溶液）溶離。結合含目 的物之部分，加入CHC13(10毫升）及0.1莫耳/LHC1(15毫 升），於分液瓶中激烈攪拌。將下層之氯仿層再以0 · 1 M稀 鹽酸及水洗淨，減壓濃縮可得蠟狀目的化合物（6 5毫克’ 8 6%) ° IR ν_(ΚΒΓ) 3500-3000, 2924，2853, 1750 (shoulder)，1673 cur1· 400 MHz !H NMR (CDC13+D20) δ 0.88 (12H, t, J=6.6Hz), 1.26 (70H,寬 s)， 1.39-L75 (10H, m), 1.97-2.02 (4H, m), 3.32-4.70 (25H, m), 5.11 (1H, bs), 5.29-5.38 (2H, in), 7.95 (0.12H, s, NHCH0 幾何異構物），8· 15 (0· 88H, s，NHCH0幾何異構物）· FABMS (正離子）m/z, 1316 [M+Na]+· HRFABMS (正離子），Calcd· for C&9H132N0uPNa: 1316. 9080· Found: 1316.9108· Anal. Calcd for C69Hl32N018P: C, 64.01; H, 10.28; N, 1.08; P, 2.39. Found: C, 63.98; Η, 10·35; N，1· 20; P，2· 27· 實施例2 6-0-[2-乙醯胺基-2-去氧-4-0-膦酸基-3-0-[(汉）-3-{(2)-十 四羰-7-烯氧基}十四基]_石-D-吡喃蔔萄糖基]-3-0-十二基 -2-0-[(R)-3-(羥基）十四基]-^ -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例 示化合物號碼1〇8) 將參考例13所得6-0-[2 -乙醯胺基- 6- 0-烯丙氧鑛基- 2· 去氧- 4- 0•二；I#丙膦酸基- 3- 〇- [(R)-3-{(Z)-十四鑛-7-烯氧基} 十四基]-D -吡喃葡萄糖基]_3·0 -十二基- 2- 〇- [(R)-3-(羥 基）十四基]-a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧鑛基）甲酯（80毫克 ，0.0 5 3毫莫耳），依實施例1之方法處理可得標題目的化 合物（4 7毫克，6 8 %)之鱲狀物質。 -88- 200403250 IR vnax(KBr) 3336 (broad), 2924, 2853, 1729, 1659, 1640 (shoulder) cr1. 400 MHz ΉΝΜΚ (CDC13+CD30D, 4:1) d 0.86-0.90 (12H, m),1.20-L 75 (70H, bs), 1.40-1.80 (10H, m), 1. 97-2.02 (7H, m, containing 3H, s, at 2. 00 ppm), 3.27-4.27 (24H, m), 4,62 (1H3 d3 1=6.6 Hz), 5-08 (1H, d, J=2.9Hz), 5.31-5.39 (2H, in). FABMS (負離子）111/2，1306 .11]' HRFABMS (正離子），Calcd. for C70H133N018PNa: 1306.9260. Found: 1306.9315. Anal. Calcd for C70HI34NOi8P: C, 64.24; H, 10.32; N, 1.07; P, 2.37. Found: C, 63.72; H，10.04; N，M2; P, 2.12· 實施例3 6-0-[2-去氧-2-甲醯胺基- 4-0-膦酸基- 3-0-[(R)-3-[(Z)-十 四羰-7-烯氧基]十四基]-/3 -D-吡喃蔔萄糖基]-3_0-十二基 -2-0-十四基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例示化合物號碼 66) 將參考例14所得6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二 烯丙膦酸基- 3-0-[(R)_3-{(Z)-十四羰-7-烯氧基}十四基]-2-甲醯胺基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基- 2-0-十四基-a -D -吡喃葡萄糖酸（烯丙氧類基）甲酯（90毫克，0.061毫莫 耳），依實施例1之方法處理可得標題目的化合物（67毫克 ，86%)之蠟狀物質。 IR vmax(KBr) 3420-3290, 2923, .2853, 1735, 1666 cr1. 400 MHz !HNMR (CDC13+D20) 6 0. 88 (12H, t, J=6.6Hz), 1.26 (74H,寬 s)， L 40-1.64 (6H, in), 1.70-1.80 (2H, m), 1.96-2.06 (4H, m), 3.26-4,71 (24H, m), 4.94 (1H, m), 5.30-5.38 (2H, m),. 7,95 (0.3H, s), 8.17 (0.7H, s). FABMS (正離子）m/z, 1300. (M+H)+·. HRFABMS (:正離子），Calcd, for C69Hi32N0nPNa: 1300.90231. Found: 1300.9092· Anal. Calcd for C69HI32N0l7P: C, 64.81; H, 10.40; N, 1.10; P, 2.42, Found: C, 64. 94; H, 10.00; N, 1.03; P, 2.16. -89- 200403250 實施例4 6-0-[2-去氧- 4-0-膦酸基·3-0-[(ΙΙ)-3-{(Ζ)-十四羰-7-烯氧 基}十四基]-2-乙醯胺基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基 -2-0-十四基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例示化合物號碼 72) 將參考例15所得6-0-[6-0 -烯丙氧羰基_2_去氧- 4- 0-二 烯丙膦酸基- 3-〇-[(R)-3-{(Z)-十四羰-7-烯氧基}十四基]-2-乙醯胺基-冷-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基- 2-0-十四 基-a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（120毫克，0.080 毫莫耳），依實施例1之方法處理可得標題目的化合物（9 6 毫克，9 3 %)之鱲狀物質。 IR v„ax(KBr) 3500-3100，2924，2853，1736，1635，1553，1466，1377 cm·1. 400 MHz JHNMR (CDC13+CD30D, 3:2) 6 0.90 (12H, t, J=6,6Hz), 1.28-1.45 (74H, m), 1.45-1. 64 (6H, m), 1.71-1.77 (2H, in), 2.01-2*04 (7H, in, containing 3H, s, at 2. 02 ppm), 3.24-4.28 (23H, m), 4.53 (1H, d, J=6.6Hz), 5.06 (1H, d, J=2.9 Hz), 5. 33-5.38 (2H, m)· FABMS (正離子）m/z, 1314 [M+Na]+. HRFABMS (正離子），Calcd· for C?0H134N017PNa: 1314.9284· Found: 1314· 9274. Anal. Calcd for C7〇Hl34NOI7P: C, 64.81; H, 10.40; N, L10; P, 2.42. Found: C, 64.77; H, 10.02; N, 1.31; P, 2.03. 實施例5 6-0-[2-去氧-4-0-膦酸基- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基 十八碳烯醯胺基]-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十 二基- 2-0-[(R)-3-羥十四基]-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例 示化合物號碼8 5 ) 將參考例1 8所得6 - Ο ·[ 2 -去氧-4 - Ο -二烯丙膦酸基-3 - Ο · -90- 200403250 [(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基- 2-[(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基]-冷-D -口比喃葡萄糖基-十二基- 2- 0- [(R)-3 -羥十四基]-α-D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（11〇毫克，0.077毫 莫耳），依實施例1之方法處理可得標題目的化合物（5 5毫 克，5 5 %)之蠟狀物質。 IR vnax(KBr) 3292 (broad), 2925, 2854, 1737, 1654, 1631, 1552, 1466 cm'1. 400 MHz Ώ NMR (CDC13+DZ0) 6 0.89 (12H, t, J=6.6Hz), 1.27 (70H,寬 s)， 1.40-1,80 (8H, in), 2.00-2.03 (4H, m), 2.15-2.23 (2H, m), 3. 26-4. 26 (28H, m, containing 3H, s, at 3.31 ppm and 3H, s, at 3.41 ppm), 4.65 (1H, d, J=6.5

Hz), 5.08 (1H, d, J=2.9 Hz), 5.35 (2H, m). φ FABMS (負離子〉m/z，1306 [Μ-Η]' 1328(M-2H+Na)·· HRFABMS (正離子）Calcd· for C70H134N017P:1306· 9260. Found: 1306, 9288.

Anal. Calcd for C70H134N018P: C, 64.24 ; H510.32 ; N, 1.07 ; P, 2. 37 . Found: C, 63.46 ; H,10.46 ; N,1.27 ; P,2.29, 實施例6 6-0-[2-去氧- 3-0-{(R)-3-甲氧癸基卜6-0-甲基- 2-{(Z)-ll-(十八碳烯醯胺基）}-4-0-膦酸基-/? -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基·2-0-十四基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例示化合 物號碼49) Φ 將參考例1 9所得6 - Ο - [ 2 -去氧-4 - Ο -二烯丙膦酸基-3 - Ο -[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基- 2-[(Ζ)-1 1-十八碳烯醯胺基]-/9 -D -吡喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四基- a -D -吡喃 葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（104毫克，0.074毫莫耳），依 實施例1之方法處理可得標題目的化合物（83毫克，95%) 之蠟狀物質。 -91- 200403250 IR vmax(KBr) 3000-3500, 2924, 2853, 1735, 1655, 1630, 1549, 1466 crl. 400 MHz Ή NMR (CDC13+D20) δ 0.88 (12H, t, J=6.6Hz), 1.26 (72H,寬 s)， 1.40-1.80 (8H, m), 1.99-2.02 (4H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 3.10-5.10(29H, m, containing 3H, s, at 3.25 ppm and 3H, s, at 3,38 ppm ), 5.31-5.38 (2H, id). FABMS (:負離子）m/z，1291 [M-Η]' HRFABMS (負離子），Calcd. for C7(}H133N0i?P: 1290.9317. Found: 1290.9336. Anal. Calcd for C70H134NO17P: C, 65.03; H, 10.45; N, 1.08; P, 2.40. Found: C, 64.84; H? 10.49; N, 1.70; P, 2.16. 實施例7 6-〇-[2-去氧-3-0-[(11)-3-甲氧癸基]-2-[(2)-11-十八碳烯醯 胺基；1-4-0-膦酸基-D -吡喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0- 十四基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例示化合物號碼50) 將參考例27所得6-0-[6-0 -烯丙氧羰基-2-去氧- 4- 0-二 烯丙膦酸基-3-0-[(R)-3-甲氧癸基卜2-[(Ζ)-11-十八碳烯醯 胺基]-/3 -D·吡喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（52毫克，0.035毫莫耳）之 四氫呋喃（3毫升）溶液，加入三苯膦（5毫克，0.018毫莫耳） 、三乙胺（25微升，〇·179毫莫耳）、甲酸（14微升，0.371 毫莫耳）及肆-三苯膦鈀（2毫克，0.002毫莫耳），於氮氣及 5〇°C下攪拌3小時。減壓濃縮，殘渣以DEAE纖維素離子 交換柱層析純化，依次用氯仿-甲醇（2 : 1 )，0.0 5莫耳/L乙 酸錢（氯仿-甲醇-水（2 : 3 : 1 )溶液）溶離。結合含目的物之 部分’加入0.5莫耳/L鹽酸水溶液以調至PH3。加入氯仿 (1 0毫升）以分層，將氯仿層減壓蒸除溶劑，可得標題目的 化合物（36毫克，產率81%)。 -92- 200403250 IR vmax (KBr) 3289, 3074, 3005, 2955, 2924, 2853, 1734, 1655, 1632 cm^. ^-NMR (500 MHz, CD30D+CDC13) δ : 0.89 (-12H, t, J=6.9Hz), 1.29-1.74 (80H, m), 2.00- 2.03 (4H, in), 2.20-2.27 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 3.30 (3H, s), 3.35 (1H, m), 3.40 (1H, m)5 3.49-3.57 (3H, m), 3,60-3.88 (11H, m), 4.05-4.26 (4H, in, containing 2H, AB-q, J=16.6Hz, at 4.16, 4.23 ppm), 4.52 (1H, d, J=8.8Hz), 5.04 (1H, d, J=3.9Hz), 5.31-5.37 (2H, in). MS (ESI, negative) m/z, 1276 (M-H)'. HRMS (ESI, negative), calcd. for C69H13lNOl7P: 1276. 9159; found: 1276-9178* 實施例8 6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-3-0-[(R)-3-羥癸基卜2-[(Z)-1 1 -十八碳烯醯胺基]-4 - Ο -膦酸基-/3 - D -吡喃葡萄糖基]-3 -〇-十二基- 2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例示化 合物號碼52) 將參考例39所得6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二 烯丙膦酸基- 3-0](R)-羥癸基]-2-[(Ζ)-1 1-十八碳烯醯胺基] -/3 -D -吡喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四基-a -D -吡喃 葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（113毫克，0.077毫莫耳），依 實施例7之方法處理可得標題目的化合物（8 6毫克，產率 8 9%) ° IR ymax (KBr)· 3188, 3007, 2923, 2853, 1728, 1656, 1635 cr1· ^-NMR (500 MHz, CD30D+CDC13) δ :0.90 (12H, t, J=6.9Hz), L29-L 75 (80H, m), 2.00- 2.03 (4H, m), 2. 22-2. 27 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J=3.9, 9. 8 Hz), 3.33-3.38 (2H, m), 3. 49-3.53 (3H, m), 3.64-3.82 (9H3 m), 3.94 (1H, dd3 J=2.9, 12.7 Hz), 3·99 (1H, m), 4.04 (1H, d, J=10.7 Hz)3 4.15 (1H, m), 4.17, 4.24 (2H, AB-q, 1=16.6 Hz), 4.49 (1H, d, J=8.8Hz), 5,04 (1H5 d, J=3.9Hz), 5/31-5^37 (2H, m) · MS (ESI, negative) in/z, 1262 HRMS (ESI, negative), calcd.for C€8H129N017P: 1262.9005; found: 1262.9030. -93- 200403250 實施例9 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-羥癸基]-6-0-甲基- 2-[(Ζ)-11-十八 碳嫌醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 -D-[l比喃葡萄糖基]-3-0 -十一 基-2 - Ο -十四基-a - D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例示化合物號 碼5 1 ) 將參考例4 8所得6 - Ο - [ 2 -去氧-4 _ Ο -二烯丙膦酸基-3 - 0 -[(R)-3-羥癸基]-6-0-甲基- 2-[(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基]_/5 -D -吡喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四基·α -D -吡喃葡萄 糖酸（嫌丙氧羰基）甲酯（99毫克，0.070毫莫耳），依實施例 7之方法處理可得標題目的化合物（83毫克，產率92%)。 IR vnax (KBr) 3285，3069，3005，2955，2924，2853，1737，1631 cm1· lH-NMR (500 MHz, CD30D+CDC13) 6 :0.90 (12H, t, J=6.9Hz), 1.28-1.75 (80H, m)5 2.01-2.05 (4H, m), 2.22-2.27 (2H7 m), 3.24 (1H, dd, J=3.9? 9. 8 Hz), 3.35-3.39 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.50-3.82 (13H, m), 3.88 (1H, in), 4.05 (1H, d, J=9,8 Hz), 4.14 (1H, m), 4.16, 4.23 (2H, d, J=16.6Hz), 4.54 (1H, d, J=7.8Hz), 5.04 (1H, d, 1=2.9 Hz), 5.31-5.37 (2H, m). MS (ESI, negative) m/z, 1276 (M-H)' HRMS (ESI, negative), calcd, for C69Hl31NO!7P: 1276. 9153; found: 1276.9150. 實施例1 〇 6-0-[2-去氧-3-0-[(11)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基-2-[(2)-11-十 八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-二 •十二基-a - D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例示化合物號碼1 3) 將參考例5 3所得6 - Ο - [ 2 -去氧-4 - 0 ·二烯丙膦酸基-3 - 0 -[(R)-3-甲氧癸基卜6-0-甲基- 2_[(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基卜 /3 -D -Ρϋ喃葡萄糖基卜2,3-0 -二-十二基- a -D -吡喃葡萄糖酸 (燒丙氧鑛基）甲醋（160毫克，0.115毫莫耳），依實施例7 -94- 200403250 之方法處理可得t票題目的化合物（8 4 . 1毫克，產率5 8 % )。 IR vmax (KBr) 3291，1743，1630，1552，1466，1377，1079，1061 cnf1· ^-NMR (500 MHz, CD30D+CDC13) 6 :0.90 (12H, t, J=6.8Hz), L29-L 47 (68H, fli), L 59-1.66 (6H, in), 1.72-L76 (2H, in), 2.01-2.05 (4H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J=2. 9, 9.8 Hz), 3.30 (3H, s), 3.30-3.36 (4H, m), 3.39 (3H, s)? 3.48-3.61 (4H, m), 3. 62-3. 84 (8H, in), 4.04 (1H, d, J=9. 8 Hz), 4.09 (1H, q, J=9.8 Hz), 4.16, 4.23 (2H, d, J=17.1Hz), 4.51 (1H, d, J=7.8Hz), 5.04 (1H, d, J=3.9

Hz), 5.34 (2H, t3 J-4.9 Hz). MS (ESI, negative) m/z, 1262 HRMS (ESI, negative), calcd. for C68H129N017P： 1262.8998; found: 1262,8984. 實施例1 1 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基- 2-[(E)-ll-十 八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-/S -D -吡喃葡萄糖基]-2,3-0 -二 -十二基-a -D-吡喃蔔萄糖酸羧甲酯（例示化合物號碼19) 將參考例54所得6-0-[2-去氧-4-0-二烯丙膦酸基-3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基]-2-[(Ε)_11-十八碳烯醯胺基]-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-二-十二基- a -D-吡喃葡萄糖酸 (烯丙氧羰基）甲酯（39毫克，0.028毫莫耳），依實施例7之 方法處理可得標題目的化合物（22.2毫克，產率62%)。 IR vmax (KBr) 3293，1739，1631，1466，1062 cur1· [H-NMR (500 MHzs CD30D+CDC13) δ :0.90 (12H, t, J=6.8Hz)„ 1.29-L48 (68H, m), 1.57-1.66 (6H. m)3 1.74 (2H, Q, J=6.8Hz), L96-L98 (4H, m), 2. 20-2,30 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J-3.4, 9.3 Hz), 3.30 (3H, s), 3,31-3.36 (4H? m), 3.39 (3H, s), 3.47-3.60 (4H, m), 3.64-3.84 (8H, m)3 4.03 (1H, d, J=10.7Hz), 4.08 (1H, Q, 1=8.8 Hz), 4.16, 4.23 (2H, AB-q, }=16.6Hz), 4.51 (1H, d, J=7.8Hz), 5.03 (1H5 d5 J=2.9 Hz), 5.38 (2H, t, J=3.4Hz). _ MS (ESI, negative) m/z, 1262 (M-H)". HUMS (ESI, negative), calcd. for C68HI29N0i7P: 1262.8998; found: 1262. 9045. 200403250 實施例1 2 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基卜6-0-甲基- 2-[(Z)-9-十 八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 -D -吡喃葡萄糖基]-2,3-0 -二 -十二基-a - D -吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例示化合物號碼7) 將參考例55所得6-0-[2-去氧-4-0·二烯丙膦酸基_3·〇· [(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基-2-[(Ζ)-9_十八碳烯醯胺基]-石 -D -卩比喃葡萄糖基]-2,3-0 - 一> -十二基- a -D-D比喃葡萄糖酸 (烯丙氧羰基）甲酯（79.7毫克，0.0575毫莫耳），依實施例7 之方法處理可得標題目的化合物（48.4毫克，產率67%)。 IR vnax (KBr) 3290，1742，1631, 1551，1466，1377，1063 cm1· !H-NMR (500 MHz, CD30D+CDC13) <5 : 0. 90 (12H, t, J=6.8Hz), 1.28-1.49 (68H, in), 1.58-1.65 (6H, m), 1.73-L76 (2H, m), 2.00-2. 05 (4H, m), 2. 22-2. 27 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J=3.5, 9.8Hz), 3,30 (3H, s), 3.31-3.37 (4H, m), 3·39 (3H, s), 3.48-3,61 (4H, in), 3.64-3.83 (8H, m), 4.04 (1H, d, J-10.7Hz), 4-08 (1H, q,

• I J=9.8Hz), 4.16, 4.23 (2H, AB-q, 1=16.6 Hz), 4.51 (1H, d, J=7.8Hz), 5.04 (1H, d, J=2.9 Hz)； 5.34 (2H, t, J=4.9 Hz)· MS (ESI, negative) m/z，1262 (M-H)' HRMS (ESI, negative), calcd.for C68H129NOl7P: 1262.8998; found: 1262.9019. 實施例1 3 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基-2-[9·十八碳 炔醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 -D -吡喃葡萄糖基]-2,3-0-二-十 二基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯（例示化合物號碼〇 將參考例56所得6-0-[2 -去氧- 4- 0-二烯丙膦酸基-3- 0-[(R)-3-甲氧癸基卜6-0-甲基-2-[9-十八碳炔醯胺基]_D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0 -二-十二基- a -D -吡喃葡萄糖酸（燒丙 氧羰基）甲酯（99.9毫克，0.0722毫莫耳）之5 %乙醇（5毫升） -96- 200403250 溶液’加入 Wilkinson 錯合物（RhCl(PPh3)3，13.4 毫克，0.015 毫莫耳）、二異丙基乙胺（15微升，0.088毫莫耳），於氮氣 及9 0 °C下加熱攪拌回流2小時。將反應液減壓濃縮，將所 侍反應混合物以D E A E -纖維素離子交換柱層析純化，依次 用氯仿-甲醇（2 : 1)，0.03莫耳/L乙酸銨（氯仿-甲醇-水（2 :3 : 1 )溶液）溶離。結合含目的物之部分，加入〇 · 5莫耳/L 鹽酸水溶液以調至PH3。加入氯仿（1〇毫升）以分層，將氯 仿層減壓蒸除溶劑，可得標題目的化合物（3 8毫克，產率 42%)° · IR vnax (KBr) 3291，1631，1466，1062 cnr1· !H-NMR (500 MHz, CD30D+CDC13) <5 : 0.90 (12H, t, J=6.3Hz), 1.28-1.49 (68H, in), 1.57-1.66 (6H, m), 1.73-1.77 (2H, m), 2,11-2.13 (4H, in), 2.20-2.29 (2H, m)5 3.24 (1H, dd, J=3.4, 9.3Hz), 3.31 (3H, s), 3.32-3. 35 (4H, m), 3.40 (3H? s), 3.48-3.84 (8H, m), 4.05 (1H, d, J-10.7Hz), 4.09 (1H, q, J=8.8Hz), 4-16, 4,23 (2H, d, J=16.6 Hz), 4.53 (1H, d, J=7.8Hz), 5.04 (1H, d, J=2.9 Hz). MS (ESI, negative) m/z, 1260 (M-H)-. HRMS (ESI, negative), calcd.for C68H127N017P: 1260.8842; found: 1260.8834. 參考例1 1，2 · 5,6 - 一 - O-異亞丙基- 3- 0-十二基- a -D -卩比喃葡萄糖 將含1，2: 5,6-二·0 -異亞丙基- a-D-吡喃葡萄糖（13.0克 ，50毫莫耳）及甲磺酸十二酯（13.2克，50毫莫耳）之〇]^(50 毫升）溶液，於冰冷卻下加入氫化鈉（5 5 %分散油，2.2 8毫克 ’ 6 0毫莫耳）。於0 °C下攪拌1 5分鐘後，於室溫下攪拌一 夜。於冰冷卻下加入甲醇以分解氫化鈉，加入乙酸乙酯以 稀釋。將溶液以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥， 過濾，濃縮後，以矽膠柱層析純化。以環己烷·乙酸乙酯 -97- 200403250 (9 : 1，再以4 : 1 )溶離得油狀之標題目的化合物（1 5 . 5克， 7 5%)。 ΉΝΜΚ (400 MHz, CDC13) δ 0.88 (3H? t, J-6.6Hz), 1.26 (18H, bs), 1.32 (3H, s), 1.35 (3H, s), L43 (3H, s), 1.50 (3H5 s), L 52-1.57 (2H, m), 3.51 (1H5 m), 3.59 (1H, m), 3.85 (1H, d, J=2.9 Hz), 3.98 (1H, m), 4.06-4.14 (3H, m), 4.31 (1H, m), 4.52 (1H, d, J=3.7Hz)3 5.88 (1H, d, J-3,7 Hz), 參考例2 3-0-十二基- a -D-吡喃葡萄糖酸烯丙酯 將上述參考例1所得1,2: 5,6-二-O-異亞丙基-3_〇_十二 基- a -D -Pit喃葡萄糖（900毫克，2.160毫莫耳），加入含2% 鹽酸之烯丙醇（2毫升）以加熱回流1 5分鐘。將反應液濃縮 ，以矽膠柱層析純化。以環己烷-乙酸乙酯（丨：丨·· 3 )溶離 得油狀之標題目的化合物（6 7 4毫克，8 0 %)及其$ _異構物。 mp 72-73.5 t：. IR vmax(KBr) 3306, 2920, 2852 cm*1. 400 MHz NMR (CDC13) 6 0.88 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.26 (18H, bs), 1.59-1,64 (2H, m), 2·19 (1H，d, Ji.SHz，〇H)，2·24 (1H，t, J=6.3Hz, 0H)，2·79 (1H, d, J=2.9Hz，OH), 3.45 J=8.8Hz), 3·50*~3·61.(2Η，m)? 3·64-3·71 (2H， 3.80-3.86 (2H, m), 3.93 (1H, m), 4*04 (1H, m), 4.23 (1H, in)5 4.90 (1H? d, J=3.7Hz, anomeric), 5.22-5.34 (2H, m), 5.92 (1H, m).

Anal. Calcd for C21H40O6: C, 64.92; H, 10.38. Found: C, 64.96; H? 10.17, 3 7/7-:.400MHz*HNMR(CDCl3 + D20)(5 0-88 (3H，t3；h7*OHz)ih26(18H， bs), 1.50-1.61 (2H, m), 3.46-4.53 (l〇H, m), 5.07 (1H, d, ]=5. j Hz, anomeric), 5-21-5.42 (2H, in), 5.93 (1H, in). 參考例3 3-0 -十二基-4,6-0 -異亞丙基-a -D-B比喃葡萄糖酸嫌丙酯 將上述參考例2所得3 - Ο -十二基-a - D ·吡喃葡萄糖酸烯 •98- 200403250 丙酯（4.70克，12.1毫莫耳）溶在]〇]\^(12毫升）及2,2-二甲 氧丙烷（10毫升）後，加入p-TsOH-H2O(200毫克），於室溫 下攪拌1 6小時。將反應溶液以乙酸乙酯稀釋後，以重碳酸 鈉水及食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。過濾，濃縮後，以 矽膠柱層析純化。以環己烷-乙酸乙酯（4 : 1 - 2 ·· 1)溶離得油 狀之標題目的化合物（4.20克，81%)。 400 MHz ΐ NMR (CDC13) δ 0.88 (3H, t, J-6.6 Hz), 1.26 (18H, bs), L41 (3H, s)，1.49(3H，s)，L 53-1.60 (2H，m)，2.31(lH，d，J=7.3HzJH)，3.46-3.85 (8H, in), 4.04 (1H, in), 4.21 (1H, m), 4.92 (1H, d, J=3.7Hz), 5.22-5.34 (2H, fli), 5.93 (1H, m). 參考例4 2-0-[(以）-3-(第三丁二甲矽烷氧基）十四基]-3-0-十二基-4,6-0-異亞丙基- a -D-吡喃葡萄糖酸烯丙酯 將上述參考例3所得3-0-十二基- 4,6-0-異亞丙基- a-D-吡喃葡萄糖酸烯丙酯（ 3 5 8毫克，0.8 3 5毫莫耳）及（R)-3-(第 三丁二甲矽烷氧基）甲磺酸十四酯（392毫克，0.927毫莫耳） 之DMF(3毫升）溶液中加入氫化鈉（5 5 %分散油，66毫克， 1 . 5 1 3毫莫耳）。於室溫下攪拌一夜。於冰冷下加入甲醇以 分解氫化鈉，加入乙酸乙酯以稀釋。將溶液以水及飽和食 鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥’過濾，濃縮後，以矽膠柱層 析純化。以環己烷-乙酸乙酯（9 : 1)溶離得油狀之標題目的 化合物（510毫克，81%)。 -99- 200403250 IR ν,9Χ(ί.Πιη) 2925, 2856, 1464 οέΓ1. 400 MHz !Η NMR (CDC13) δ 0.04 (6H, s), 0.86-0.89 (15H, m, containing 9H, s, at 0.88 ppm), 1.26 (38H,寬 s)，1.40 (3H，s)，1· 48 (3H，s), 1· 48-1· 55 (2H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.47-3.78 (9H, in), 3.84 (1H, in), 4.04 (1H3 m), 117 (1H, in), 4.91 (1H? d, 1=3.7 Hz), 5. 20-5.34 (2H, m), 5.92 (1H3 m). FABMS (正離子）m/z, 755 [M+H]+· HRFABMS (正離子）Calcd. for C44H8607SiNa: 777· 6040· Found: 777.5994. 參考例5 3-0 -十二基-4,6-0 -異亞丙基- 2- 0-十四基- a -D -吡喃葡萄 糖酸烯丙酯 將參考例3所得3-0 -十二基-4,6-0 -異亞丙基-a -D -吡喃 葡萄糖酸烯丙酯（2.84克，6.63毫莫耳）及甲磺酸十四酯 (2.33克，7.95毫莫耳）之DMF(20毫升）溶液中加入氫化鈉 (5 5 %分散油，3 4 7毫克，7.5 9毫莫耳）。於室溫下攪拌一夜 。於冰冷下加入甲醇以分解氫化鈉，加入乙酸乙酯以稀釋 。將溶液以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥，過濾 ，濃縮後，以矽膠柱層析純化。以環己烷-乙酸乙酯（9 : 1 ) 溶離得油狀之標題目的化合物（3 . 1 0克，7 5 %)。 400 MHz NMR (CDC13) δ 0·88 (6H，t，J=6.6 Ηζ)，1·26 (40H，寬 s)，1·41 (3Η, s)? L48 (3Η, s), 1.50-1.61 (4H, m), 3-30 (1H, m), 3.50-3.74 (8H, m), 3.84 (1H, m), 4.07 (1H, dd, J=6.6, 13.2 Hz), 4.18 (1H, dd, J=5,l, 13.2 Hz), 4.91 (1H, d, J=3.7Hz), 5.22 (1H, m), 5.32 (1H, m), 5.92 (1H, m).

Anal. Calcd for C38H7206: C, 73. 03; H, 11.6L Found: C, 73.02; H, 11.54. 參考例6 2-0-[(R)-3-(第三丁二甲矽烷氧基）十四基]十二基-4， 6-0-異亞丙基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 -100- 200403250 將上述參考例4所得2-0-[(R)-3-(弟二丁 一甲5夕《兀_基） 十四基]-3-0_十二基-4,6-0-異亞丙基_^-〇-卩比喃葡萄糖酸 燦丙酯（489 毫克，0.647 毫莫耳）之 MeCN-CCl4-H2〇(2: 2 :3，42 毫升）溶液中加入 Nal〇4(5.〇 克）及 RuO2-xH2〇(20 毫克）。於室溫下攪拌3小時’加入乙酸乙酯以稀釋。將溶 劑以水及飽和食鹽水洗淨’於硫酸錶下乾燥’過濾、’濃縮 得羧酸。將此羧酸溶在DMF(5毫升）之驗’使用Et3N(0._50 毫升，3.59毫莫耳）及丙烯溴（〇·6〇毫升，6.93毫莫耳）於室 溫下反應過夜，加入乙酸乙酯以稀釋。將溶液以水及飽和 食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥，過濾，濃縮後’以矽膠柱 層析純化。以環己烷-乙酸乙酯（7 : 1)溶離得油狀之標題目 的化合物（ 3 7 7毫克，72%)。 IR νΜΧ(ίϋιη) 2926, 2856, 1759, 1745 (shoulder) cm**1. 400 MHz ^NMR (CDC13) 6 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.88 (15H, m, containing 9H，s), 1·26 (38H，寬 s)5, 1.40 (3H，s)，1.40 (3H, s), 1·48 (3H，s)，1.48HL55 (2H, m), 1.74-L79 (2H, m), 3:33 (1H, in), 3.50-3.86 (10H, in), 3.84 (1H, m)? 4.17, 4.30 (2H, AB~q, J=12.8Hz), 4.64-4.65 (2¾ m), 5.07 (1H, d, J=3.7Hz), 5. 24-5.36 (2H, Hi), 5.92 (1H, m). FABMS (正離子）m/z, 813 [M+H]+，835 [M+Na]+· HRFABMS i(正離子）Calcd· for C46H8809SiNa: 835.6095. Found: 835.6084. 參考例7 3-0 -十二基-4,6-0 -異亞丙基- 2- 0-十四基- a -D·吡喃葡萄 糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將上述參考例5所得3-0 -十二基_4,6-0 -異亞丙基- 2- 0· 十四基-α-D-吡喃葡萄糖酸烯丙酯（625毫克’ 1.000毫莫耳） ，依參考例6之方法可得油狀之標題目的化合物（490毫克 200403250 ，72%) 〇 400 MHz !Η NMR (CDC13) 6 0.88 (6H, t, J=6.6Hz), 1.25 (40H,寬 s) i 4〇 (3H, s), 1.48 (3H, s)5 1.48-1.65 (4H, m), 3.18 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.50-3.89 (BH, in), 4.18, 4.34 (2H, AB~q, J-16.2 Hz), 4.62^4.67 (2H, m), 5,08 (1H in) 5.24-5.36 (2H, m), 5.91 (1H5 m).

Anal. Calcd for C40H7408: C, 70.34; H, 10.92, Found: C, 70.23； H, 11.04 參考例8 3-0 -十二基- 2- 0- [(R)-3-(羥基）十四基]-α -D -吡喃葡萄糖 酸（烯丙氧羰基）甲酯 將上述參考例6所得2-0-[(R)-3-(第三丁二甲政院氧基） · 十四基]-3-0 -十二基-4,6-0 -異亞丙基-α -D-卩比喃葡萄糖酸 (烯丙氧羰基）甲酯（406毫克，0.492毫莫耳）及p-Ts〇H-H2〇 (25毫克，0.145毫莫耳）之MeOH(20毫升）溶液，於室溫丁 攪拌1小時，濃縮至1 /4。將濃縮液以酢乙酸乙酯稀釋，以 重碳酸鈉水及食鹽水淸洗，於硫酸鎂下乾燥，過濾，濃，縮 ，以矽膠柱層析純化。以環己烷-乙酸乙酯（1 : 1 )溶離得標 題目的化合物（23 1毫克，71%)之結晶。 mp 55-56 °C (from 1:4 EtOAc-hexane). IR vmax(KBr) 3426，2919，2850，1753，1468 cur1· · 400 MHz ^HiiMR (CDC13) δ 0·88 (6H，t，J=6,6Hz)，1·26 (36H，寬 s)，1·4(Μ·78 (8H, in), 2.05 (1H,寬，OH)，2· 57 (1H,寬，0H〉，2·86 (1H,寬，.OH), 3.34 (1H, dd, J=3.7, 9. 5 Hz), 3.49-4.00 (10H, m), 4.20, 4.34 (2H, AB~q, J=16.8 Hz), 4.62-4.66 (2H, m), 5.21 (1H, d, J=2.9Hz), 5, 25-5.36 (2H, m), 5.91 (1H, m).

Anal.Calcd for C37H70O9: C3 67.44; H, 10.71, Found: C, 67.41; H, 10.70. 參考例9 3-0-十二基- 2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基） 甲酯 -102- 200403250 將上述參考例7所得3-0 -十二基_4,6-0 -異亞丙基- 2- 0-十四基- -吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（480毫克， 〇·7〇3毫莫耳）之80%乙酸水溶液，於6〇t：下攪拌3小時後 濃縮，以矽膠柱層析純化。以環己烷-乙酸乙酯（1 : 1 )溶離 得標題目的化合物（3 1 9毫克，7 1 %)。 IR vmax(KBr) 3410, 2923, 2852, 1758, 1466 cr1. 400 MHz ^NMR (CDC13) d 0.88 (6H, t, J=6.6Hz), 1.26 (40H,寬），1.54-1.68 (4H, m), 3.19 (1¾ in), 3.33 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,51-3.67 (2H, m), 3.72-3.88 (4H, in), 3.91-3.98 (2H, m), 4.21, 4.33 (2H, AB-q, J=16.8Hz), 4.62-4.67 (2H, m), 5.12 (1H, m), 5.25-5. 37 (2H, in), 5.91 (1H, in).

Anal- Calcd for C37H7O08: C, 69.12; H, 10.97. Found: C, 69.01; H； 10.90. 參考例1 0 6-〇-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R) -3-{(Z)-十四碳-7-烯氧基}十四基]-2-[2,2,2-(三氯乙氧羰 基）胺基]-y5 -D-吡喃葡萄糖基卜3-0-十二基- 2-0-[(R)-3-(羥 基）十四基]-a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R) _3-{(Z)-十四碳-7-烯氧基}十四基]-2-[2,2,2-(三氯乙氧羰 基）胺基]-D-吡喃葡萄糖（640毫克，0.63 7毫莫耳）及C13CCN (0.64毫升，6.38毫莫耳）之二氯甲烷（10毫升）溶液，加入 Cs2C03(l 1〇毫克，0.3 3 7毫莫耳），於室溫下攪拌1小時。 加入乙酸乙酯以稀釋，以重碳酸鈉水及食鹽水洗淨’於硫 酸鎂下乾燥。過濾，濃縮後，可得乙醯亞胺。將此乙醯亞 胺溶在二氯甲烷（18毫升），加入上述參考例8所得3-0-十 二基- 2-0-[(R)-3-(羥基）十四基]-a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙 200403250 氧羰基）甲酯（350毫克，0.531毫莫耳）及分子篩4A(1克） 。於氮氣及室溫下攪拌1小時。將反應液冷卻至-4 (TC，加 入TMSOTf(30毫克，0.1135毫莫耳）。於_40°C反應2.5小 時後，以乙酸乙酯稀釋，以重碳酸鈉水及食鹽水洗淨，於 硫酸鎂下乾燥。過濾，濃縮後，以矽膠柱層析純化。以環 己烷-乙酸乙酯（3 : 2，再以1 : 1)溶離得目的化合物（292毫 克，51%)之膠狀物質。 vmax(KBr) 3500-3250, 2926, 2855, 1751, 1650 (w) οιη-*1. ^NMR (400 ΜΗζ，CDC13+D20) ό 0·88 (12Η, t, J=6.6Hz)，1·26 (70Η,寬 s)， 1·38-1,60 (6H, m)，1.70-1.80 (4H，m)，1·95-2·05 (4H, m)，3_27-4,35 (24H，m), 4.53-4.76 (12H, m), 5.15 (1H, d, J=3.7Hz), 5.24-5.39 (9H, in), 5. 86-5-98 (4H, m)· FABMS (正離子）m/z，1668，16,66 [M+Na]+· HRFABMS(正離子）：Calcd· for C84H14935Cl3N02iPNa: 1666.9313· Found: 1666.9297· 參考例1 1 6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 4_0-二烯丙膦酸基-3-〇-[(R) -3-{(Z)-十四碳-7-烯氧基}十四基]·2·[2,2,2-(三氯乙氧羰 基）胺基]-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基-2-0_十四基_α -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將6_0·烯丙氧羰基-2-去氧-4-〇_二烯丙膦酸基- 3_〇_[(R)_ 3-{(Z)-十四碳烯氧基丨十四基]-2-[2,2,2_(三氯乙氧羰基） 胺基；H-D-吡喃葡萄糖（64〇毫克，〇·637毫莫耳），依上述 參考例10之方法’處理上述參考例9所得十二基-2_〇_ 十四基· a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯可得標題目 -104- 200403250 的化合物（43%產率）。 IR vDax(film) 3456, 3304, 2925, 2855, 1747, 1465 crl. JHNMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.86-0. 90 (12H, m), L 21-1.62 (80H, m), 1.72-1.77 (2H, in), 1.97-2.02 (4H, m), 2.54 (1H, bs, OH), 3.14-3.94 (18H, in), 4,04-4.38 (4H, m), 4.54-4.88 (11H, m), 5.10 (1H5 d, J=3. 7 Hz), 5.24-5.40 (10H, m), 5.56. (1H,寬，NH)，5·87-5·98 (4H，m). FABMS (正離子）ni/z, 1652 [M+Na]+，1650 [M+Na，35C1]\ 1628 [Μ+Η]+. HRFABMS (正離子）：Calcd. for C87Hi4935CI3N02()PNa: 1650.9373· Found: 1650.9366. 參考例1 2 6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二烯丙膦酸基-3 _0-[(R) -3-{(Z)-十四碳-7-烯氧基}十四基]-2-甲醯胺基-々-D-吡喃 葡萄糖基]-3-0-十二基- 2-0-[(R)-3-(羥基）十四基]-a -D-吡 喃葡萄糖酸（燒丙氧鑛基）甲酯 將上述參考例10所得6-0-[6-0 -烯丙氧羰基-2-去氧ΙΟ-二烯丙 膦酸基 -3-0-[(R)-3-{(Z)-十四碳 -7-烯氧基 } 十四 基]-2-[2,2,2-(三氯乙氧羰基）胺基；]-冷-D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基- 2-0-[(R)-3-(羥基）十四基]-a -D-吡喃葡萄糖 酸（烯丙氧羰基）甲酯（147毫克，0.089毫莫耳）之AcOH-THF (1 : 1，6毫升）溶液中加入鋅粉（220毫克，3.37毫莫耳）， 於室溫下劇烈攪拌3 . 5小時。加入乙酸乙酯以稀釋，以重 碳酸鈉水及食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。過濾，濃縮後 ’將所得胺溶在二氯甲烷（4毫升），加入甲酸（20毫克，0.434 毫莫耳）及1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (1〇〇毫克，0.522毫莫耳），於241：下反應16小時以乙酸 乙酯稀釋，以重碳酸鈉水及食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥 200403250 。過濾，濃縮後，以矽膠柱層析純化。以環己烷-乙酸乙酯 (2 : 3 )溶離得標題目的化合物（9 7毫克，7 2 % )之膠狀物質。 IR V 順（KBr) 3511，2925，2854，1752，1667 cnf1. 《OOMHziHNMRttDCg <5 0·88 (12H，t，J=6,6Hz)，1.26 (70H，寬 s)，1.30-1·60 (6Η, m), 1. 70-1.80 (4Η, in), L 97-2, 05 (4H, m), 2. 85-2.93 (2H, m, OH x 2), 3.25-4.36 (22H, m), 4.53-4.64 (10H, m), 5.13 (1H, d, J=8,1 Hz), 5.17 (1H, d, J=3.7Hz), 5. 24-5.39 (8H, in), 5. 85-5.98 (4H, m), 6.35 (1H, d, J=5.9Hz, NH), 8.04 (0.3H, s, on addition of D20, NHCH0 幾何異構物），8_ 13 (0· 7H，s)· FABMS (正離子）nj/z，1520 [M+Na]+· · HRFABMS (正離子），Calcd· for C82HU8N02()P: 1521.0230; Found: 1521.023. 參考例1 3 · 6-〇-[2-乙醯胺基- 6_0-烯丙氧羰基-2_去氧- 4_〇-二烯丙膦酸 基-3-0-[(11)-3-{(2)-十四碳-7-烯氧基}十四基]-/5-0-吡喃 葡萄糖基]-3-0-十二基- 2-0-[(R)-3-(羥基）十四基]-a -D-吡 喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將上述參考例10所得6-0·[6-0 -烯丙氧羰基-2-去氧- 4-〇·二烯丙膦酸基- n[(R)-3-{(z)-十四碳-7_烯氧基}十四 基]-2-[2,2,2-(三氯乙氧羰基）胺基卜冷-D -吡喃葡萄糖基]_ 3-0-十二基- 2-〇-[(R)-3-(羥基）十四基]1 吡喃葡萄糖 · 酸（烯丙氧羰基）甲酯（146毫克，0.089毫莫耳）之AcOH-THF (1: 1’ 6毫升）溶液中加入鋅粉（22〇毫克，337毫莫耳）， 於室溫下劇烈攪拌3 · 5小時。將反應混合物過濾，減壓濃 縮。將所得胺溶在AcOH-THF(3 :、，8毫升），加入吡啶（100 毫克）及乙酐（45毫克’ 〇·441毫莫耳）並劇烈攪拌5〇分鐘。 加入乙酸乙酯以稀釋，以重碳酸鈉水及食鹽水洗淨，於硫 酸錢下乾燥。過濾，濃縮後，以矽膠柱層析純化。以環己 -106· 200403250 烷-乙酸乙酯（1 : 2)溶離得標題目的化合物（86毫克，63%) 之膠狀物質。 IR vmax(KBr) 3600-3300, 3686 (w), 2925, 2855, 1753, 1650, 1629 cm1. 400 MHz lHNMR (CDC13) 6 0.88 (12H, t, J=6.6Hz), 1. 20-1.75 (80H, m), 1.97-2.05 (7H, m, containing 3H, s, at 2.01 ppm), 2.95 (1H, bs, OH), 3.11 (1H, d, 1=3.7 Hz, OH), 3.29-4. 32 (22H, in), 4,55-4,64 (10H, m), 5.16 (1H, d, J=3.7Hz), 5.19 (1H, d, J=7.3Hz), 5.24-5.38 (10H, m), 5.86-5.96 (4H, in), 6.13 (1H, d, J=6.6 Hz, NH). FABMS (、正離子）m/z，1534 [M+Na]+· HRFABMS (正離子·）Calcd· for C83H1S()N02{)PNa: 1535.0391; Found: 1535. 0400. 參考例1 4 6-0-[6_0-烯丙氧羰基-2·去氧- 4-0-二烯丙膦酸基-2-甲醯胺 基- 3-0-[(R)-3-{(Z)-十四碳-7-烯氧基}十四基]-y? -D-吡喃 葡萄糖基]- 3- 0-十二基- 2- 0-十四基- a -D-壯喃葡萄糖酸 (烯丙氧羰基）甲酯 將上述參考例11所得6-0-[6-0-烯丙氧羰基_2_去氧- 4-0-二烯丙膦酸基-3-0-[(R)-3-{(Z)-十四碳-7-烯氧基}十四 基]-2-[2,2,2·(三氯乙氧羰基）胺基]-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基- 2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基） 甲酯（168毫克，0.103毫莫耳），依參考例12之方法處理可 得標題目的化合物（97毫克，63%)之膠狀物質。 IR vfflax(film) 3306, 2925, 2854, 1746, 1695, 1660 (shoulder) cr1. 400 MHz lHNMR (CDC13) δ 0.88 (12H, t, J=6.6Hz), 1.20-L 78 (83H, m), 2.00-2.02 (4H，m)，2.81(lH，bs，_，3.35-3.92(18H，m)，4.07-4.40(4H，m)，4.57—4.65 (9H, m), 5.10 (1H, m); 5. 23-5.39 (10H, in), 5.89-5. 98 (4H, m), 6.34 (1H, bs, NH), 8.05 (0.3H, m), 8.14 (0.7H, m). FABMS (:正離子）m/z，1504 [M+Na]+· · HRFABMS (正離子·）： Calcd· for C82Hi48N0l9PNa: 1505.0281· Found: 1505.0269· 200403250 參考例1 5 6-0-[2-乙醯胺基- 6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸 基- 3-0-[(R)-3-{(Z)-十四碳-7-烯氧基}十四基]-y? -D-吡喃 葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四基- a -D -吡喃葡萄糖酸 (烯丙氧羰基）甲酯 將上述寥1考例11所得6-0-[6-0 -嫌丙氧擬基-2-去氧- 4- 0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-{(Z)-十四碳-7-烯氧基}十四 基]-2-[2,2,2-(三氯乙氧羰基）胺基]-D·吡喃葡萄糖基]- 3-0-十二基- 2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基） 甲酯（2 1 9毫克，0 · 1 3 4毫莫耳），依參考例1 2之方法處理可 得標題目的化合物（128毫克，64%)之蠟狀物質。 IR vma,(filin) 3422, 3342, 3085 (w), 2925, 2854, 1746, 1682 1650 (w), 1631 (w, shoulder) cm-1. 400 MHz ^NMR (CDC13) δ 0· 88 (12H，t, J=6.6Hz)，1·20-1.40 (72H，m), 1.40-1.60 (6H, in), 1.60-L80 (4H, m), 2.01 (7H, bs, CH2x2, CH3C0), 2.97 (1H, d, J=3.7 Ηζ，_，3·27-4·37(21Η，πΟ,_4·52-4·66(9Η，ιη)，5·Η)(1Η,(),：[=3·7Ηζ)，5·17 (1H, d, J-8.1 Hz), 5.24-5.38 (9H, m), 5.88-5.98 (4H, m), 6.08 (1H, d, J=6· 6 Hz,㈣..

FABMS (正離子 > m/z，1518 [M+Na]V HRFABMS (正離子〉，Calcd· for C83Hl50N019PNa: 1519.0437· Found: 1519.0438. 參考例1 6 6-0-[2 -去氧- 4- 0- _*燒丙鱗酸基- 3- 〇- [(R)-3-甲氧癸基- 6_ 〇 -甲基]-2-[2,2,2-(二氯乙氧羯基）胺基]-点-D-lft喃葡萄糖 基]-3-0-十二基- 2-0-[(R)-3_(羥基）十四基]-，a -D-吡喃葡萄 糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將三氯亞胺醯去氧-4-0 -二烯丙膦酸基- 3- 0- [(R)-3 -甲 200403250 氧癸基]-6-0-甲基- 2-[2,2,2-(三氯乙氧羰基）胺基]-D-吡喃 葡萄糖酸（250毫克，0.296毫莫耳）（美國特許第5,935,938 號公報記載方法而合成）溶在二氯甲烷（4〇毫升）’加入參考 例8所得3-0 -十二基- 2- 0- [(R)-3-(羥基）十四基]-a -吡喃 葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（129毫克’ 0.293毫莫耳）及分 子篩4 A (6 0 0毫克）。於氮氣及室溫下攪拌1小時。冷卻至 -40°C ，力□入 TMSOTf(30 毫克，〇·135 毫莫耳）。於-40°C 下 反應2小時，以二氯甲烷稀釋，以重碳酸鈉水及飽和食鹽 水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。過濾，濃縮後，以矽膠柱層析 純化。以環己烷-乙酸乙酯（2 : 3 )，再以乙酸乙酯可溶出標 題目的化合物（1 7 8毫克，4 5 %)之膠狀物質。 IR vnax(KBr) 3457 (寬），3325，（broad), 3085 (w)，2926，2855, 1748, 1650 (w), 1545 cmH. 400 MHz Ή NMR (CDC13+D20) δ 0.88 (9H, t, J=6.6Hz), 1.26 (46H, broad s), 1.36-1.80 (10H, m)，3·22-3·90(37Η，m, containing 3H，s, at 3·27 ppm及 3H, s, at 3.39 ppm), 4.05-4.19 (1H, m), 5.07-5.40 (7H, in), 5.87-5.99 (3H, m). FABMS (正離子 > m/z, 1360 [M+Na，3SC1]+· HRFABMS (正離子）Calcd for C64HU535Cl3N〇i9PNa: 1360.6764· Found: 1360.6764. 參考例1 7 6-0-[2 -去氧- 4- 0- 一燒丙鱗酸基- 3- 0- {(R)-3-甲氧癸基- 6-〇-甲基卜2-{2,2,2-(三氯乙氧羰基）胺基卜点-D-吡喃葡萄糖 基]-3-0-十二基- 2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧 羰基）甲酯 將三氯亞胺醯2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3·甲 氧癸基]-6-0-甲基-2-[2,2,2-(三氯乙氧羰基）胺基]-D-吡喃 200403250 葡萄糖酸（24 0毫克，0.296毫莫耳）（美國特許第5,93 5,93 8 號公報記載方法而合成）及上述參考例9所得3-0-十二基 -2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（190毫 克，〇 . 2 9 6毫莫耳），依上述參考例1 6之方法處理可得膠狀 標題目的化合物（169毫克，43%)。 IR vmax(KBr) 3448, 3291, 3084, 2925, 2855, 1751, 1650 (w) cm'1· 400 MHz Ή ΝΜΙ( (CDC13) (5 0·89 (9H, t，；ί=6·6Ηζ)，1·26 (50H,:寬 s)，1.40-L60 (8H，m)，3·25-3· 91 (23H，m，containing 3H，s，at 3·28 ppm 及 3H，s, at 3·39 ppm), 4.05-4.19 (1H, m), 4.28-4.35 (3H, m)3 4.55-4.81 (8H, m), 5.09 (1H, d, J-3.7Hz), 5.24-5.39 (6H, in), 5.90-5.99 (3H3 m). FABMS .(正離子）m/z，1344 (M+Na，35C1)+· HRFABMS (正離子）Calcd· for C64H11535ClNOl8PNa: 1344.6818· Found: 1344.6826. 參考例1 8 6-0-[2 -去氧-4-0 -二烯丙膦酸基- 3- 0- [(R)-3 -甲氧癸基]-6-〇_甲基- 2-[(Ζ)-1卜十八碳烯醯胺基；1-/? -D-吡喃葡萄糖基] -3-0-十二基-2-0-[(R)-3-(羥基）十四基]-a 吡喃葡萄糖 酸（烯丙氧羰基）甲酯 將上述參考例16所得6-0-[2 -去氧_4_0 -二稀丙膦酸基-3-0-[(R)-3-甲氧癸基- 6-0-甲基]-2-[2,2,2-(三氯乙氧羰基） 胺基;1-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-3·0-十二基- 2-0-[(R)-3-(羥基） 十四基]-α-D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（270毫克’ 0.102毫莫耳）之THF-AcOH(l: 1，10毫升）溶液中加入鋅 粉（260毫克，3.977氣壓）’於室溫下劇烈攪拌4小時。將 反應液過濾，將濾液於室溫及減壓下（1 2 m m H g )濃縮。將濃 縮液加入乙酸乙酯以稀釋’以重碳酸鈉水及食鹽水洗淨’ -110- 200403250 減壓濃縮得胺化合物。將此胺化合物加入重碳酸鈉（66毫克 ，0.714毫莫耳）及thF(2.0毫升）-H2O(0.6毫升）溶劑以溶 解’於室溫下加入含順-1 1 -十八烯醯氯[此順-1 1 -十八烯醯 氯爲將順-1 1 -十八烯酸（6 8毫克，〇 . 2 4 2毫莫耳，1 . 2當量） 溶在苯（2毫升），於室溫下與草醯氯（120毫克，0.945毫莫 耳）反應3小時後，減壓濃縮而得。]之THF(1毫升）溶液並 攪拌3 0分鐘。加入乙酸乙酯以稀釋，以重碳酸鈉水及食鹽 水洗淨’於硫酸鎂下乾燥。乾燥後，過濾，將濾液減壓濃 縮’所得殘渣以矽膠柱層析純化（溶離液：環己烷：乙酸乙 酯=1 : 2 )，可得標題目的化合物（1 9 2毫克，6 7 %)。 IR v紐（KBr) 3500-3000 (寬，2926，2855，1752，1652, 1549，1466 cm·1· 400 MHz lHNMR (CDClg) δ 0.88 (12H, t5 J=6.6Hz), 1. 26.(72H3 寬 s)，1.37-1.85 (6H, m), 1.97-2.02 (4H, in), 2.12-2.24 (2H, m), 2.97-4.32 (30H, m, containing 3扎5，&13.28口?111;及311，1&13.38??111)，4.53-4.66 (611，〇1)，5.02-5.40(1011， in), 5.85-5.98 (3H, in), 6.08-6.10 (1H, d, J=6.6Hz). FABMS (正離子）m/z，1450 [M+Na]+. HRFABMS (正離子）Calcd· for C?9H146N018PNa:1451.〇m· F_d: 1451.0171· 參考例1 9 6-0-[2-去氧-4-0-二烯丙膦酸基-3-0-[(R)-3-甲氧癸基- 6· Ο-甲基]-2-[(Z)-11-辛醯胺基]-A -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十 二基- 2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將上述參考例17所得6-0_[2-去氧-4-0-二烯丙膦酸基-3-0-{(R)-3·甲氧癸基- 6-0-甲基}-2-{2,2,2-(三氯乙氧羰基） 胺基卜/3 -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基- 2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（154毫克，0.116毫莫耳） ，依上述參考例1 8之方法處理可得膠狀標題目的化合物 -111- 200403250 (1 2 5 毫克，7 7 %)。 IR vmax(KBr) 3306, 3082, 2925, 2854, 1760, 1659, 1634, 1545 cr1. 400 MHz *H NMR (CDC13+D20) 6 0.88 (12H, t, 1=6,4 Hz), 1. 25 (62H,寬 s), 1.35-1.80 (14H, m), 2.00-2.02 (6H, m), 2.10-2.25 (4H, m), 3.10-4.40 (29H, m, containing 3H, s，at 3.28 ppm 及 3H, s，at 3.38 ppm )，4·54-4·66 (6H, m)， 5.09-5.39 (10H, m), 5.87-5.98 (3H, m)· FABMS (正離子）m/z，U34 [M+Na]+· HRFABMS (正離子[)Calcd· for C79H146NOl7PNa: 14邛.0226· Found: U35.0234· 參考例2 0 2-去氧- 4,6-0-異亞丙基- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-三氟乙醯 胺基-/3 -D-吡喃葡萄糖酸烯丙酯 將2-去氧- 4,6-0-異亞丙基-2-三氟乙醯胺基-/3 -D-吡喃 葡萄糖酸烯丙酯（Carbohydr. Res. 22 2，5 7 - 6 8 ( 1 99 1 ) ’ 公知 化合物）（17.8克，50.1毫莫耳）之二甲基甲醯胺（2 5 0毫升） ，於〇°C下加入氫化鈉（4.05克，60%油性，101毫莫耳）並 攪拌15分鐘。加入對甲苯磺酸（R)-3-甲氧癸酯（USP 5 93 5 93 8 ，公知化合物）（18.9克，55.2毫莫耳），於室溫下攪拌5小 時。加入水以中止反應，以乙酸乙酯萃取3次，將有機層 依次以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除 溶劑，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )，可得標 題目的化合物（20.0克，產率77%)。 IR ⑽r) 3304，3114，2995，2930，2877，2858，2825，1705，1674 cnr1· ^-NMR (500 MHz, CDC13) δ :0.88 (3H, t9 J=6.8Hz), 1.27-1.47 (12H, m), 1.41 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.63-1.67 (2H, m), 3.25 (1H, in)3 3.28 (3H, s), 3.32 (1H, id, J=9.8, 4.9 Hz), 3.43 (1H, in), 3. 58-3.64 (2H, m), 3.77-3.87 (3H, i), 3.93 (1H，dd，J=4.9，10.7Hz)，4·06 (1H, dd，J=5.9，12.7Hz)，4.31 (1H, dd，、 J=4.9, 12.7 Hz), 4.88 (1H, d, J=7.8Hz), 5.19-5.28 (2H, m), 5.83 (1H, in), 6.56 (1¾ d，J=7.8 Hz3 NH). -112- 200403250 MS (FAB, positive) m/z, 548 (M+Na)+, 526 (M+H)+. HRMS'(ESI, positive), calcd. for C25H42F3N07Na: 548.2808; found: 548.2815. 參考例2 1 2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-三氟乙醯胺基-/3 -D-吡喃 葡萄糖酸烯丙酯 將上述參考例20所得2 -去氧-4,6-0 -異亞丙基- 3- 0- [(R) -3-甲氧癸基]-2-三氟乙醯胺基吡喃葡萄糖酸烯丙酯 (19.4克，36.9毫莫耳）溶在甲醇（150毫升），加入對甲苯磺 酸（3 8 9毫克，2.0 4毫莫耳）並於室溫下攪拌2小時。將反應 液減壓濃縮，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 7)， 可得標題目的化合物（16.5克，產率92%)。 IR vmax (KBr) 3548，3375，3265，3116，2927，2874，2858，1702，1672 cur1· MMR (400 MHz, CDC13) 6 :0.88 (3H, t, J-6,6Hz), 1.27-L77 (14H, m), 3.01 (2H, brs, OH), 3. 29 (3H, s), 3.34-3.53 (3H, m), 3.59 (1H, t, J=9.5, 8.8 Hz), 3·67 (1H, m), 3.75-3,85 (3H, i), 3.92 (1H, dd, J=3. 7, 11.7 Hz), 4.07 (1H, in), 4.31 (1H, m), 4.84 (1H, d, 1=8.8 Hz), 5.19-5.29 (2H, m). MS (FAB, positive) jn/z, 508 (M+Na)4, 486 (M+H)+. HRMS (ESI, positive), calcd. for C22H38F3N07Na: 508.2494; found: 508.2503. 參考例2 2 2-去氧-3-0-[(11)-3-甲氧癸基]_2_(2,2,2_三氯乙氧羰胺基）-/3 -D -吡喃葡萄糖酸（l -丙傭酯） 將參考例21所得2-去氧- 3-0_[(R)-3-甲氧癸基]-2-三氟 乙醯胺基吡喃蔔萄糖酸烯丙酯（5.34克，n.〇毫莫耳） 溶在二甲亞楓（30毫升），加入第三丁氧化鉀（31〇克，27.6 毫莫耳）’於氮氣及8 5 °C下攪拌2小時。加入水（1 0毫升） ’於8 5 °C下攪持6小時’於室溫下冷卻，使用二氯甲烷萃 -113- 200403250 取3次。將有機層依次以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂 下乾燥。減壓蒸除溶劑，將殘渣溶在四氫呋喃（40毫升）， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）、氯甲酸2,2,2-三氯乙 酯（2 · 5 8克，1 2.2毫莫耳），於0 °C下攪拌3 0分。加入飽和 碳酸氫鈉水溶液，使用二氯甲烷萃取，將有機層以飽和食 鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層 析純化（己烷：乙酸乙酯=2 : 3)，得標題目的化合物（4.70 克，產率7 6 % )。 IR vnax (KBr) 3323, 3054, 2927, 2873, 2857, 1716, 1672, 1642 cm'1. # !Η-ΝΜΚ(500ΜΗζ, CDC13) δ :0.89 (3Η, t, J=6.8Hz), 1.28-1.62 (15H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.36 (1H, s, OH), 3.30 (3H, s), 3.36-3.46 (3HS m), 3.58-3.71 (3H, m), 3,81 (1H, m), 3.90-3.94 (2H3 m), 4.06 (1H, s, OH), 4.57 1H, in), 4.74 (2H, s), 4.86 (1H, d, 1=6.8 Hz), 5.37 (1H, brs, NH), 6.15 (1H3 m), MS (FAB, positive) m/z, 586 (M+Na)+, 564 (M+H)+. HRMS (ESI, positive), calcd. for C23H40Cl3N08Na: 586. 1726; found: 586.1703. 參考例2 3 6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-(2,2,2-三 氯乙氧羰胺基）-/3 -D -吡喃葡萄糖酸（1-丙烯酯） ® 將參考例22所得2-去氧-3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-(2,2， 2-三氯乙氧羰胺基）-/3 -D-吡喃葡萄糖酸（1-丙烯酯）（4.60克 ，8.14毫莫耳）溶在二甲亞楓（30毫升），加入吡啶（1.4毫升 ，17.3毫莫耳）、氯甲酸烯丙酯（1.1毫升，1〇·4毫莫耳）’ 於0 °C下攪拌1小時。加入碳酸氫鈉水溶液’使用二氯甲 烷萃取3次，將有機層依次以水、飽和食鹽水洗淨，於硫 酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑’以矽膠柱層析純化（己烷：乙 -114- 200403250 酸乙酯=2 : 3 )，得標題目的化合物（4 · 9 5克，產率9 4 % )。 IR vnax (KBr) 3518，3310，3086，. 3059，2932，2885，2857，1728, 1709，1674, 1652 cm"1. MMR(500 MHz, CDC13) δ :0.89 (3H, t, J=6.8Hz), L 25-1.62 (15H, m), LTO-1.79 (2H, m), ^3.30 (3H, s), 3.36-3.44 (2H, m), 3.50-3.71 (4H, m), 3.91-3.94 (2H, in, containing OH), 4.38 (1H, dd, J=4.9, .11.7 Hz), 4.50 (1H, dd, J=2.0, 11.7 Hz), 4.56 (1H, m), 4.63 (2H, d, J=5.9Hz)3 4.74 (2H, s), 4,85 (1H, m), 5.26-5.38 (3H, m, containing NH), 5,93 (1H, m), 6.16 (1H, dd, 1=2.0, 5.9 Hz), MS (FAB, positive) in/z, 670 (M+Na)\ 648 (M+H)+. HRMS (ESI, positive), calcd. for C27H44Cl3NOJ0Na: 670.1914; found: 670. 1959. 參考例24 6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-甲 氧癸基]-2_(2,2,2-三氯乙氧羰胺基）-々-D-吡喃葡萄糖酸（1-丙烯酯） 將參考例23所得6-0-烯丙氧羰基_2·去氧- 3-0-[(R)-3-甲 氧癸基]-2-(2,2,2-三氯乙氧羰胺基）·/? -D-吡喃葡萄糖酸（卜 丙燒酯）（4.80克，7.40毫莫耳）之四氫呋喃（30毫升）溶液’ 加入1H -四唑（830毫克，11.8毫莫耳）、雙（烯丙氧基）（二異 丙胺基）膦（2.50克，10.2毫莫耳）’於氮氣及室溫下攪拌2 小時。於〇 °C下冷卻，加入3 0 %過氧化氫水（1 〇毫升）並攪 拌1小時，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液’以乙酸乙酯萃取 3次。將有機層依次以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨 ，於硫酸鎂下乾燥，減壓蒸除溶劑’以矽膠柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯=3 ·· 2)，可得標題目的化合物（517克’產率 8 6%) ° 200403250 IR vmax (CHC13) 3450, 3089, 2955, 2873, 2859, 2829, 1746, 1674, 1650 cm"1. MMR (500 MHz, CDC13) δ :0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.27-L56 (15H, m), 1.68-L81 (2H, id), 3.29 (3H, s), 3.31 (1H, m), 3.47 (1H, in), 3.72-3.82 (3H, m), 3.90 (1H, m), 4.32-4.38 (2H, m) 5 4. 52-4,63 (8H, m), 4.73 (2H, s)3 4.99 (1H, m), 5.19-5.38 (6H, m), 5.56 (1H, m3 NH), 5. 89-5- 99 (3H, m)5 6.13 (1H, m). MS (FAB, positive) in/z, 830 (M+Na)+, 808 (M+H)+. HRMS (ESI，positive), cakd· for C33H53Cl3N013PNa: 830· 2215; found: 830.2-231, 參考例2 5 6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-甲 氧癸基]-2-(2，2,2-三氯乙氧羰胺基）-D -吡喃葡萄糖 將參考例2 4所得6 - Ο -烯丙氧羰基-2 -去氧-4 _ Ο -二烯丙騰 酸基-3-0-[(11)-3-甲氧癸基]-2-(2,2,2-三氯乙氧羰胺基）-/3-D-吡喃葡萄糖酸（1-丙烯酯）（4.80克’ 5.93毫莫耳）之四氫呋 喃（30毫升）溶液，加入姚（3.08克’ 12.1笔;旲耳）、水（6毫 升）並室溫下攪拌3 0分鐘。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液， 以乙酸乙酯萃取3次。將有機層依次以飽和碳酸氫鈉水、 飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥，減壓蒸除溶劑，以矽 膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )，可得標題目的化合 物（4.3 0克，產率9 4 % )。 IR vmax (CHC13) 3598, 3435, 3317, 3089, 2955, 2931, 2873, 2858, 1746, 1651 cm'1. Ή~ΝΜΕ(500 ΜΗζ, CDC13) δ:0.88 (3Η, t, J=6.8Hz), 1. 26-1.50 (12H, m)5 L 67-1.78 (2H, m)5 3.26 (3H, s), 3.32 (1H? ffi)s 3,63-3.73 (2H5 m) 3 3. 86-3,94 (2H, in), 4· 18 (1H, in), 4.30-4.38 (3H, m), 4.51-4.63 (7H, m), 4.67, 4. 74 (2H, AB-q, 1=11.7 Hz) ? 5.24-5.40 (7H, m), 5.81 (1H, d, J=8.8 Hz, NH), 5.89-5.98 (3H, m). MS (FAB, positive) m/z, 790 (M+Na)", 768 (M+H)+. HRMS (ESI, positive), calcd. ior C30H50C13N013P: 768.2085; found: 768. 2089. -116- 200403250 參考例2 6 “〇-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)- 甲氧癸基]-2-(2，2，2-三氯乙氧羰胺基）-/3 -D-吡喃葡萄糖 基:1-3-0-十二基- 2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧 羰基）甲酯 將參考例25所得6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二烯丙膦 酸基- 3-〇-[(R)-3-甲氧癸基]-2-(2,2,2-三氯乙氧羰胺基）-D-吡喃葡萄糖（365毫克，0.475毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升） 溶液，加入三氯乙腈（0.23毫升，2.29毫莫耳）、碳酸鉋（21 毫克，0.063毫莫耳），於室溫下攪拌3小時。以二氯甲烷 稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，於硫酸 鎂下乾燥，減壓蒸除溶劑。將所得粗製乙醯亞胺體溶在二 氯甲烷（5毫升），加入參考例9所得3-0-十二基-2-0-十四 基-a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（23 0毫克，0.358 毫莫耳）、分子篩4Α(400毫克），於氮氣及室溫下攬拌30 分鐘。將反應液於〇 t下冷卻，加入三氟甲磺酸三甲矽烷 酯（9微升，0.05 0毫莫耳），攪拌1小時。加入飽和碳酸氫 鈉水溶液以中止反應，以二氯甲烷萃取。有機層以水及飽和 食鹽水洗淨，減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸 乙酯=5 : 4)，可得標題目的化合物（150毫克，產率30°/。）。 IR vmax (CHC13) 3595, 3450, 3089, 2928, 2856, 1748, 1650 cr1. lH-NMR (500 MHz, CDC13) 6 :0.88 (9H3 t, J=6.8Hz), 1.25-1.80 (58H, m), 2.57 (1H, d, 1=2.9 Hz, OH), 3.24-3.31 (6H, m, containing 3H, s, at 3.28.ppm), 3.40-3.48 (2H, m)? 3.53 (1H, t, J=9.8, 8.8 Hz), 3.60-3.93 (9H, m)5 4.06 (1H, d, J-8.8Hz), 4.17 (1H, AB-q, Ι^Ιβ-δΗζ), 4.26 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.33 (1H, AB-q, J=16.6Hz)? 4.53-4.78 (11H, m), 4.92 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=2.9 Hz), 5. 24-5.38 (8H, in), 5.69 (1H, brs, NH), 5.86-5.97 (4H, ffi). -117- 200403250 MS (FAB, positive) m/z, 1414 (M+Na)+. HRMS (ESI, positive), calcd.for C67Hn7Cl3NO20PNa: 1414.6873; found: 1414.6879. 參考例2 7 6-〇-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二烯丙膦酸基-3-O-[(R)-3-甲氧癸基]-2-[(Ζ)-11·十八碳烯醯胺基]-/3 -D-吡喃葡萄 糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四基- a -吡喃葡萄糖酸（烯丙 氧羰基）甲酯 將參考例26所得6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二 烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-(2,2，2-三氯乙氧羰胺 基）-沒-D -口比喃葡萄糖基]-3-0 -十一基- 2- 0-十四基- a -D -口比 喃葡萄糖酸（烯丙氧鑛基）甲酯（105毫克，0.076毫莫耳）之 四氫呋喃（3毫升）溶液，加入鋅粉（101毫克，1.54毫莫耳） 、乙酸（〇 · 5毫升），於室溫下攪拌3小時。濾除鋅粉後，減 壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。過濾，減壓蒸除溶劑，將 所得粗製乙醯亞胺體溶在二氯甲烷（3毫升），加入（Z)_l 1-十八碳稀酸（26毫克，0.092毫莫耳）、1-乙基- 3- (3-二甲胺 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（23毫克，0.120毫莫耳），於室溫 下攪拌1 8小時。以二氯甲烷稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨 ’於硫酸鎂下乾燥，減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯=1 : 1)’可得標題目的化合物（5 5毫克，產率 4 9%) ° -118- 200403250 IR vmax (KBr) 3320，3083，2954，2924，2853，1750，1650，1635 cnf1· 1H~NMR(500 MHz, CDC13) <5 :0. 88 (12H, t, 1=6.8Hz), 1.25-L81 (80H, m)3 1.99-2.03 (4H, m), 2.14-2.27 (2H, m), 3.02 (1H, ά, J=3.9Hz, OH), 3.16 (1H, m), 3.24-3.34 (5H, m, containing 3H, s, at 3. 28 ppm), 3.40-3. 49 (2H, m), 3.53 (1H, t, J=8. 8, 9.8 Hz), 3.64-3.81 (7H, m), 3.85 (1H, m), 3.96 (1H, t5 J=9.8, 8.8 Hz), 4.05 (1H, d, J=10,7.Hz), 4.15 (1H, AB-q, J-16,6Hz), 4.22 (1H, m), 4.31 (1H, AB-q, J-16.6Hz), 4.32 (1H, in), 4.52-4.67 (9H, m), 5.10 (1H, d, 1=3.9 Hz), 5.22 (1H, d, J=7.8Hz), 5, 24-5. 39 (10H, jn), 5.86-5. 97 (4H, in), 6.12 (1H, d, J=6.8Hz, NH). MS (FAB, positive) m/z, 1504 (M+Na)'. HRMS (ESI, positive), calcd.for C82H148N019PNa: 1505.0281 ; found: 1505.0283. 參考例2 8 2-(4-甲氧苯基）-(R)-4-庚基-[1，3]二噚烷 將（R)-3-羥基-卜癸醇（專利，US 5 93 5 93 8，公知化合物） (17.4克，99.8毫莫耳）之甲苯（250毫升）溶液中，加入對茴 香醛二甲縮醛（20.0克，110毫莫耳）、對甲苯磺酸（1.80克 ，9.4 6毫升），於室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮， 以乙酸乙酯稀釋，依次以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱 層析純化（己烷：乙酸乙酯=9: 1)，可得標題目的化合物（25.8 克，產率8 8 %)。 IR (CHC13) 3450，2927，2855，1748，1650 cnf1· MMRiSOOMHz, CDC13) δ :0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.27-h 54 (12H, m), 1.64-1.82 (2H, ni)3 3. 76-3.84 (4H, m, containing 3H, s, at 3.80 ppm), 3.93 (1H, td, J=2.0, 11.7Hz), 4.24 (1H, dd, J=4.9, 11,7Hz), 5.46 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8 Hz). MS (El, positive) m/z, 292 (M+，)， HRMS (El, positive), calcd.for C18H2803: 292.2028; found: 292.2043. -119- 200403250 參考例2 9 (R)-3-(4-甲氧苄氧基）-1-癸醇 將參考例28所得2-(4-甲氧苯基庚基-[1，3]二噚 院（25.6克，87.5毫莫耳）之甲苯（200毫升）溶液，於〇°C下 加入1.0M氫化二異丁鋁/甲苯溶液（135毫升，135毫莫耳） ，於室溫下攪拌5小時。將反應液於〇 °c下冷卻，緩慢加 入飽和氯化銨水溶液以中止反應，加入0.5 Μ酒石酸鹽水溶 液並於室溫下攪拌3 0分鐘。以乙酸乙酯萃取3次，將有機 層以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶 劑，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=7 ·· 3 )，可得標題 目的化合物（23.8克，產率92%)。 IR V财x (CHC13) 3625，3500，2956，2931，2858，1613 cm' ^-NMRC^OMHz, CDC13) δ :0.89 (3H, t, J=6.6Hz), 1.28-1.35 (10H, m)3 1.48-L85 (4H, m)5 2.46 (1H, t, J=5.8Hz, OH), 3.62 (1H, m), 3.68-3- 83 (5H, m, containing 3H, s, at 3.80 ppm), 4.41, 4.53 (2H, AB-q, J=11.0Hz), 6.86-6. 90 (2H, m), 7.24-7. 28 (2H, in). MS (FAB, positive) m/z, 317 (M+Na)+, 295 (M+H)+. HDRMS (ESI, positive), calcd. for ClgH3003Na: 317.2098; found: 317.2090. 參考例3 0 甲磺酸（R)-3-(4-甲氧苄氧基）-癸酯 將參考例29所得（R)-3-(4-甲氧苄氧基）-1-癸醇（23.5毫 克，79.8毫莫耳）之二氯甲烷（ 3 00毫升）溶液，於下加 入三乙胺（16.7毫升，120毫莫耳）、甲磺醯氯（7.4毫升，96 毫莫耳），攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯 甲烷萃取，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂下 乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯 -120- 200403250 =7 : 3 )，可得標題目的化合物（2 7 · 8克，產率9 4 %)。 IR v„ax (CHC13) 2957，2931，2858，1613 cm' ^-NMR (400 MHz, CDC1S) 50.89 (3H, t, J=6.9Hz), 1,24-1.37 (10H, m), 1.47-1.66 (2H, m)? L 83-1. 99 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.55 (1H, in), 3.80 (3H, s), 4.27-4.36 (2H, m), 4.38, 4.51 (2H, AB-q, J=ll. 0 Hz), 6.86-6.90 (2H, m), 7, 24-7.28 (2H, m). MS (FAB, positive) m/z, 395 (M+Na)+. HRMS (ESI，positive), calcd. for C19H3205SNa: 395· 1852; found: 395.1878· 參考例3 1 2-去氧-4,6-0-異亞丙基-3-0-[(1^)-3-(4-甲氧：^:氧基）癸基] -2-三氟乙醯胺基- a -D-吡喃葡萄糖酸烯丙酯 將2 -去氧-4,6-0 -異亞丙基-2-三氟乙醯胺基— α-D -卩比喃 葡萄糖酸烯丙酯（Carbohydr. Res. 222，57-6 8 ( 1991)，公知 化合物）（17.2克，48.4毫莫耳）溶在二甲基甲醯胺（150毫升） ，於〇 °C下加入氫化鈉（3 · 8 8克，6 0 %油性，9 7毫莫耳）並攪 拌15分鐘。加入參考例30所得甲磺酸（R)-3-(4-甲氧苄氧 基）-癸酯（15.1克，40.5毫莫耳），於室溫下攬拌5小時。 加入水以中止反應，以乙酸乙酯萃取3次，將有機層依次 以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑 ，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 )，可得標題目 的化合物（21 .3克，產率83%)。 IR vmax (CHC13) 3430，2931，2859，1734，1612 cm' Ή-NMR(400MHz，CDC13) δ :0·88 (3H, t, Ι=6·6Ηζ)，1.24-1·52 (18H，m，containing 3H, s, at 1.40 ppm, 3H, s, at 1.49 ppm), 1.64-1. 76 (2H, m), 3.42-3.49 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3. 66-3.78 (3H, in), 3.80 (3H, s), 3.84-3.89 (2H, m), 3.99 (1H, dd? J=6.6, 12. 5 Hz), 4.14-4.20 (2H, m), 4.36, 4.42 (2H, AB-q, J=11.7Hz), 4.87 (1H, d, J=3.7Hz), 5. 24-5. 30 (2H, m), 5.86 (1H, in), 6.42 (1H, d5 J=9.5 Hz, NH), 6.85-6. 89 (2H, m), 7.23-7. 27 (m, 2H). -121 - 200403250 MS (FAB, positive) ui/z, 654 (M+Na)+, 632 (M+H)+. HRMS (ESI, positive), calcd.for C32H48F3N08N.a: 654.3229; found： 654.3232. 參考例3 2 2-去氧- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基;1-2-三氟乙醯胺基_ a - D -吡喃葡萄糖酸烯丙酯 將參考例31所得2-去氧-4,6-0-異亞丙基-3-〇-[(汉）-3_(4_ 甲氧苄氧基）癸基]-2_三氟乙醯胺基- a -D-吡喃蔔萄糖酸烯 丙酯（21.0克，33.2毫莫耳），依參考例21之方法可得標題 目的化合物（17.9克，產率91%)。 IR vmax (KBr) 3425, 3315, 3095, 2961, 2928, 2858, 1.699, 1666, 1647 or1. MMR (400 MHz, CDC13) δ :0.88 (3H, t, J=6.6Hz), L 26-1.82 (14H, m), 2.32 (2H, brs, OH), 3.47-3.58 (3H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 3.73-3.79 (3H, m), 3.81 (3H, s), 4.00 (1H, in), 4.12-4.21 (2H, m), 4.38, 4. 43 (2H, AB-q, J=lL7Hz), 4.85 (1H, d, J=3.7Hz)5 5. 24-5.31 (2H, m), 5.87 (1H, in), 6.42 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.86-6.90 (2H, in), 7,25 (2H, d, J^8.8 Hz). MS (FAB, positive) m/z, 614 (M+Na)4, 592 (M+H)1. HRMS (ESI, positive), calcd.for C29H44F3N08Na: 614.2901; found: 614.2943. 參考例3 3 2-去氧- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-2-(2,2,2-三氯乙 氧羰胺基）-a -D-吡喃葡萄糖酸烯丙酯 將參考例32所得2-去氧-3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸 基卜2-三氟乙醯胺基- 吡喃葡萄糖酸烯丙酯（5.61克， 9.48毫莫耳）之乙醇（4〇毫升）溶液，加入iM氫氧化鈉水溶 液（40毫升）並於8 Ot：下攪拌5小時。將反應液減壓濃縮， 以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾 燥。減壓蒸除溶劑，將所得粗製胺溶在四氫呋喃（2 5毫升） -122- 200403250 ，於0 °C下加入飽和碳酸氫鈉水溶液（2 5毫升）、氯甲酸 2,2,2-三氯乙酯（2·20克，10.4毫莫耳）並攪拌30分鐘。加 入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取3次，將有機層 以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑 ，以砂膠柱層析純化（己院：乙酸乙酯=2 ·· 3 )，可得標題目 的化合物（6.04克，產率95%)。 IR ν,αχ (KBr) 3349, 3065, 2955, 2927, 2856, 1713, 1646, 1614 cr1. MMR (400 MHz, CDC13) δ :0.88 (3H5 t, J-6.6Hz), 1.26-L80 (14H, in), 2.04 (1H, t, 0H)5 3.42-3.90 (13HS m, containing 3Ha s3 at 3,80 ppm), 3.99 (1H, dd, J=6.6, 12.4 Hz), 4.19 (1H, in), 4.39, 4.44 (2H, AB-q, J=11.0Hz), 4.69, 4.74 (2H, AB-q, J=12,l Hz), 4.85 (1H, d, J=3.7Hz), 5.19-5.32 (3H, m, containing NH), 5.84-5. 94 (1H, m), 6.86-6.89 (2H, m), 7.24-7. 27 (2H, m). MS (FAB, positive) m/z, 692 (M+Na)+. HRMS (ESI, positive), calcd. for C30H46Cl3N09Na: 692.2141; found: 692. 2123. 參考例3 4 6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基] -2 - (2，2，2 -三氯乙氧羰胺基）-α - D -吡喃葡萄糖酸（1 ·丙烯酯） 將（1，5-環辛二烯）雙（甲二苯膦）銥六氟磷酸鹽（365毫克 ’ 0.4 3 2毫莫耳）溶在四氫呋喃（4〇毫升），進行氫取代以活 化銀錯合物，紅色溶液透明化使反應系完全取代以氮氣。 加入參考例33所得取得（5.78克，8.61毫莫耳），於室溫下 攪拌2小時。減壓濃縮，將所得混合物溶在二氯甲烷（45毫 升）’於〇 °C下加入吡啶（1 .2毫升，1 4.8毫莫耳）、氯甲酸烯 丙酯（1.4毫升，13·2毫莫耳），攪拌1小時。加入飽和碳酸 氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取，將有機層以水及飽和食鹽 水洗淨’於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析 -123- 200403250 純化（己烷：乙酸乙酯=7 : 3)，可得標題目的化合物（5.85 克，產率9 0 % )。 IR vmax (CHC13) 3605，3436，2956, 2930，2859, 1745, 1678 cm' ^-NMR (400 MHz, CDC13) 6 :0.88 (3H, t, J=6.6Hz), 1.26-L64 (15H, m), 1.78-L81 (2H, m), 3.34 (1H, d, J=2.2 Hz, OH), 3.42-3.56 (3H, in), 3.72-3.98 (7H, in, containing 3H, s，at 3,80 ppm), 4.33-4·46 (4H, m), 4.63-4_ 77 (4H, hi), 5·〇3 (1H, d, J=3.7Hz), 5.12-5,21 (2H, in, containing NH), 5.26-5.40 (2H, m), 5.95 (1H, m), 6.14 (1H, dd, J=L53 12.5 Hz), 6·88 (2H, d, J=8.1Hz), 7.25-7. 27 (2H, m). MS (FAB, positive) m/z, 776 (M+Na)+, 754 (M+H)4. HRMS (ESI, positive), calcd. for C34H50Cl3NOuNa: 776.2355; found: 776.2318· 參考例3 5 6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-2-(2，2,2-三氯乙氧羰胺基）-a -D-吡喃 葡萄糖酸（1-丙烯酯） 將參考例34所得6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-2-(2,2,2-三氯乙氧羰胺基）-^-0-吡 喃葡萄糖酸（1-丙烯酯）（5.70克，7.55毫莫耳），依參考例 24之方法可得標題目的化合物（5.60克，產率81%)。 IR vmax (CHCI3) 3435, 2956, 2931, 2859, 1746, 1678, 1661, 1651, 1613 cm'1. ^-NMRC^OMHz, CDCI3) <5 :0.88 (3H, t, J=6.6Hz), L 22-1. 64 (15H, in), 1.77-1.84 (2H, in), 3.46 (1H, m)/ 3.58-3.75 (2¾ m), 3.79 (3H, s), 3.87-4.01 (3H, m), 4.34-4,50 (5H, m), 4,55-4.74 (8H, m), 5.05 (1H, d, J=3.7Hz), 5.14-5.38 (8H, m, containing NH), 5.87-5.98 (3H, m), 6.13 (1H, dd, J=2.2, 12.5Hz), 6.86 (2H, d5 J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz). 、 MS (FAB, positive) m/z, 936 (M+Na)+, 914 (M+H)\ HRMS (ESI, positive), calcd. for C40H59Cl3N014PNa: 936.2636; found: 936.2639. 200403250 參考例3 6 6-0-烯丙氧羰基·2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]_2·(2,2,2-三氯乙氧羰胺基）吡喃葡萄糖 將參考例35所得6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二烯丙膦 酸基- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-2-(2,2,2·三氯乙氧 羰胺基）-a -D-吡喃葡萄糖酸（1-丙烯酯）（5.55克，5.71毫莫 耳），依參考例25之方法可得標題目的化合物（4.60克，產 率 92%)。 IR vmax (CHC13) 3691, 3600, 3435, 2955, 2932, 2858, 1747, 1611 cm'1. Ή-ΝΜΚ(500 ΜΗζ, CDC13) δ :0.88 (3H, t, J=6.8Hz), 1.26-1. 55 (12Η, m), 1.77-1.81 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.53 (1H, brs, OH), 3.62-3.71 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.86-3.91 (2H, m), 4.16 (1H, m), 4.29-4.43 (4H, m), 4.51-4.63 (8H, m), 4.72 (1H, AB-q, J~1.1.7Hz), 5.22-5.38 (8H, hi, containing NH), 5.88-5.97 (3H, m), 6.86 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz). MS (FAB, positive) m/z, 896 (M+Na)4, 874 (M+H)f. HRMS (ESI, positive), calcd. for C37H55Cl3NOI4PNa: 896.2320; found: 896*2349· 參考例3 7 6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)- 3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-2-(2,2，2-三氯乙氧羰胺基）-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基- 2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖 酸（烯丙氧羰基）甲酯 將參考例36所得6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二烯丙膦 酸基- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-2-(2,2,2-三氯乙氧 羰胺基）-D-吡喃葡萄糖（600毫克，0.686毫莫耳），依參考 例26之方法可得標題目的化合物（46 5毫克，產率59%)。 200403250 IR vmax (film) 3457，3303，3083，3021，2953，2925，2855，1746, .1651 cm1· MMR(500 MHz, CDC13) (5 :0.88 (9H5 t, J=6.8Hz), 1.25-1. 64 (56H, in), 1.74-1.82 (2H, m)5 2.52 (1H, d, J=2.9Hz, OH), 3.25 (1H, in), 3.30 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 3. 39-3.47 (3H, m), 3.53 (1H, i, J=9. 8, 8.8 Hz), 3,60-3.78 (7H, m), 3.80 (3H, s), 3.83-3.93 (2H, m), 4.04 (1H, d3 J=9.8Hz), 4.25 (1H, m), 4.32 (1H, in), 4.17, 4.32 (2H, AB-q, 1=16.6 Hz), 4,37, 4.43 (2H, AB-q, J=lL7 Hz), 4.54-4.66 (11H, m), 4.78 (1H, d? J=5.9Hz), 5.10 (1H, d5 J-2.9Hz), 5.22-5.38 (9H，m3 containing ㈣，5· 86-5· 97 (4H，m)，6.88 (2H，d, J=8.8 Hz), 7.26 (2H， d，J=7· 8 Hz). MS (FAB, positive) in/z, 1520 (M-fNa)4, HRMS (ESI, positive), caicd.for C74H123Cl3N021PNa: 1520. 7291; found: 1520.7297. 參考例3 8 6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-2-[(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基]-A -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基- 2-0-十四基- a -D-吡喃葡萄糖 酸（烯丙氧羰基）甲酯 將參考例37所得6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二 烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-2-(2,2,2_三 氯乙氧羰胺基）-/3 -D -吡喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0·十 四基- α-D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（400毫克， 〇 . 2 6 7毫莫耳），依參考例2 6之方法可得標題目的化合物 (176毫克，產率42%)。 IR vfflax (film) 3430, 3331, 3085, 3000, 2922, 2854, 1746, 1680, 1650 cr1. Ή-NMR(500 MHz, CDC13H :0.88 (12H，t, J=6.8Hz)，1·25-1·86 (80H, m), 1.99-2.12 (6H, m), 2·90 (1H, d，J=2.9Hz，⑽，3·12 (1H, m), 3·28 (1H，dd, J=3,9，9.8 Hz), 3.37-3.54 (4H, m), 3.64-3.88 (11H, m, containing 3H, s, at 3.79 ppm), 3.94-4.03 (2H, m) 5 4. 23 (1H, m), 4.15, 4.31 (2H, AB-q, J=16.6Hz), 4.32 (1H, m), 4.39, 4,43 (2H, AB-q, J=11.7Hz), 4.53-4. 67 (9H, in), 5.10 (1H, d3 J=3.9 Hz), 5.16 (1H, d5 J=7.8Hz), 5.21-5.37 (10H, m), 5. 86-5.97 (5H, in, containing NH), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz). 200403250 MS (FAB, positive) m/z, 1610 (M+Na)4. HRMS (ESI, positive), calcd. for C89Hi54N020PNa: 1611.0718; found: 1611.0747. 參考例3 9 6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-羥癸基]-2-[(Ζ)-1 1-十八碳烯醯胺基]-沒-D-吡喃葡萄糖 基]-3-0-十二基- 2-0-十四基- a -D-吡喃蔔萄糖酸（烯丙氧 羰基）甲酯 將參考例38所得6-0-[6-0-烯丙氧羰基-2-去氧-4-0-二 烯丙膦酸基-3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-2-[(Z )-11-十八碳烯醯胺基]-/3 -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基-2-0-十四基- α-D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（170毫克， 0.107毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升），加入水（0.5毫升）、2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯并喹啉（29毫克，0.129毫莫耳）， 於室溫下攪拌2小時。以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉 水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑， 以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=5 : 4)，可得標題目的 化合物（121毫克，產率77%)。 IR vffiax (film) 3473, 3354, 3085,' 3006, 2955, 2922, 2852 cm'1. MMR(500 MHz, CDC13)6:0.88 (12H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.74 (80H, m), L99-2.03 (4H, m), 2,15-2.25 (2H, m), 2.85 (1H, d, J=3.9Hz, OH), 2.96 (1H, d, J=2.9 Hz, OH), 3,29 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 3.34-3. 49 (3H, m), 3.53 (1H, t, J=8.8, 9.8 Hz), 3.63-3.89 (9H, m), 3,97-4.04 (2H, m), 4.26-4. 32 (2H, m), 4.15, 4.31 (2H, AB~q, J=16.6Hz)5 4.51-4-67 (9H, in), 5.07 (1H, d, J=7.8Hz), 5.09 (1H, d, J-3.9Hz), 5. 24-5.38 (10H, m), 5.86-5.97 (4H, m), 6.01 (1H, d, J=7.8 Hz, NH). MS (FAB, positive) in/z, 1490 (M+Na)\ HRMS (ESI, positive), calcd. for C81HI46N019PNa: 1491.0111; found: 1491.0084. 200403250 參考例4 0 2-去氧- 3- 0- [(R)-3-(4 -甲氧平氧基）癸基]-6-0-(對甲苯擴醯 氧基）-2 -三氟乙醯胺基- a -D -吡喃葡萄糖酸烯丙酯 將參考例32所得2-去氧-3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸 基]-2 -三氟乙醯胺基- -吡喃葡萄糖酸烯丙酯（7·1〇克， 12.0毫莫耳）之吡啶（6〇毫升），加入對甲苯磺醯氯（2.75克 ，14.4毫莫耳）、4 -二甲胺吡啶（150毫克，1.23毫莫耳）， 於室溫下攪拌5小時。加入1 Μ鹽酸水溶液’以二氯甲烷 萃取5次，將有機層以飽和食鹽水洗淨’於硫酸鎂下乾燥 。減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=7 : 3 )，可得標題目的化合物（8 · 4 1克，產率9 4 % )。 IR voax (KBr) 3559，3334，3097，3056，3009，2958, 2931，2860，1704 cnf1· MMR (500 MHz, CDC13) δ :0,88 (3H, t, J=6.6Hz), 1.26-L79 (14H, m), 3.35 (1H, d, J=2.9 Hz, OH), 3.40 (3H, s), 3.46-3.55 (2H, m), 3. 57-3,64 (3H, m), 3.71-3.76 (3H? m), 3.80 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J=6· 63 13. 2 Hz), 4.15-4.22 (2H, id), 4.38, 4.43 (2H, AB-q, J=lL0Hz), 4.87 (1H, d, J=4.4Hz), 5.23-5.31 (2H, m), 5.87 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=8.8Hz, NH), 6,85-6. 89 (2H, m)., 7.23-7.26 (2H, m). MS (FAB, positive) m/z, 768 (M+Na)+. HRMS (ESI, positive), calcd. for C36H50F3N010SNa: 768.3005; found: 768.3006, 參考例4 1 . 2-去氧- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-6-0-甲基-2-三氟 乙醯胺基-a -D-吡喃葡萄糖酸烯丙酯 將參考例40所得2-去氧·3-0-[(Κ)-3-(4-甲氧苄氧基）癸 基:1-6-0-(對甲苯磺醯氧基）-2-三氟乙醯胺基- a -D-吡喃葡 萄糖酸烯丙酯（8.35克，11.2毫莫耳）溶在二甲基甲醯胺（40 200403250 毫升），加入2 5 %甲氧化鈉/甲醇溶液（7 · 5毫升’ 3 4 · 7毫莫 耳），於8 5 °C下攪拌1小時。於〇 °C下冷卻，加入1 M鹽酸 水溶液並攪拌3 0分鐘，以乙酸乙酯萃取3次’將有機層以 飽和食鹽水洗淨，於硫酸鎂下乾燥。減壓蒸除溶劑’以矽 膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 2)，可得標題目的化合 物（5 . 8 8克，產率8 7 % )。 IR y 酿（KBr) 3457, 3306, .3093, 3037, 2930, 2878, 2858, 1702, 1.669, 1647 cm' lH-NMR (500 MHz, CDC13) δ :0,88 (3H, t, J=6.6Hz), K 26-1.79 (14H, m), 3.35 (1H, d, J=2.9Hz, OH), 3.40 (3H, s), 3. 46-3. 55 (2H, m)3 3.57-3. 64 (3H, jn), 3.71-3.76 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J=6.6, 13. 2 Hz), 4.15-4.22 (2H, m), 4.38, 4.43 (2H, AB-q, J=lL0Hz), 4.87 (1H, d, J=4.4Hz), 5.23-5.31 (2H, m), 5.87 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=8,8 Hz, NH), 6. 85-6, 89 (2H, m), 7.23-7.26 (2H, m). MS (FAB，positive) m/z，628 (M+Na)+，606 (M+H)+. HRMS (ESI, positive), calcd. for C30H46F3NO8Na: 628.3075; found: 628.3069. 參考例42 2·去氧- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-6-0-甲基- 2-(2,2, 2-三氯乙氧羰胺基）-a -D-吡喃葡萄糖酸烯丙酯 將參考例41所得2-去氧- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸 基卜6-0-甲基-2·三氟乙醯胺基- a -D-吡喃葡萄糖酸烯丙酯 (5 . 8 0克，9 · 5 8毫莫耳），依參考例3 3之方法可得標題目的 化合物（6.15克，產率94%)。 IR vmax (CHC13) 3608，3436, 2954，2930，2873, 2859，1742，1648，1613 cnf1· 200403250 Ή一NM(500 MHz，CDC13) δ :0.88 (3H，t, J=6.8Hz), 1.26-1.60 (12H，m)，1·70-1·80 (2H, in), 3.23 (1H, d, J=2.0 Hz, OH), 3.40 (3H, s), 3.44 (1H, J=9.8, 8.8

Hz), 3.49-3.61 (4H, in), 3.70-3.74 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (1H, m), 3.90 (1H, td, J=3,9, 9.8 Hz), 3.99 (1H, dd, J=6.8, 12.7 Hz), 4.19 (1H, dd, J-4.9, 12.7 Hz), 4.40, 4.44 (2H, AB-q, J=lL7Hz), 4.68, 4.73 (2H, AB-q, J=11.7 Hz), 4.86 (1H, d, J=3.9Hz)? 5.18-5.31 (3H, m, containing NH), 5.90 (1H, m), 6.87 (2H, d3 J=8.8Hz), 7.26 (2H, d, J-8.8Hz). MS (ESI, positive) m/z, 706 (M+Na)+. HEMS (ESI, positive), calcd· for C3|H48Cl3isT09Na: 706. 2289; found: 706· 2299· 參考例43 2-去氧- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-6-0-甲基- 2-(2,2, 2-三氯乙氧羰胺基）-a -D-吡喃葡萄糖酸（1-丙烯酯） 將（1，5-環辛二烯）雙（甲二苯膦）銥六氟磷酸鹽（381毫克 ，0.450毫莫耳）溶在四氫呋喃（30毫升），進行氫取代以活 化銥錯合物，紅色溶液透明化使反應系完全取代以氮氣。 加入參考例42所得2-去氧-3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸 基]-6-0-甲基- 2-(2，2，2-三氯乙氧羰胺基）-a -D-吡喃葡萄糖 酸烯丙酯（6.12克，8.93毫莫耳），於室溫下攪拌2小時。 減壓濃縮，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 2)，可 得標題目的化合物（5.70克，產率93%)。 IR vmax (CHC13) 3608, 3436, 2954, 2929, 2872, 2859, 1741, 1679, 1661 cmM. MMRCSOOMHz, CDC13) 6 :0.89 (3H, t, J=6.8Hz), L 24-L 64 (15H, in), 1.71-1.82 (2H, in), 3.28 (1H? d, J=2.0Hz, 0H)3 3.39 (3H, s), 3.45 (1H, t, J=9.8Hz), 3.49-3.65 (4H, m), 3.69-3.86 (6H, m, containing 3H, s, at 3. 80 ppm), 3.91 (1H, td, J=3.9, 9.8 Hz), 4.40, 4.45 (2H, AB-q, J=lL7Hz), 1 65, 4. 75 (2H, AB-q, J=12.7Hz), 5.04 (1H, d, J=3.9Hz), 5.14-5.20 (2H, m, containing NH), 6.16 (1H, dd, J=2.0, 12.7 Hz), 6.88 (2H, d5 J=8.8Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8Hz), MS (FAB, positive) in/z, 706 (M+Na)+. HRMS (ESI, positive), calcd.for C31H48Ci3N09Na: 706.2287; found: 706.2307. 200403250 參考例44 2- 去氧- 4-0-二烯丙膦酸基-3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸 基]-6-0 -甲基- 2- (2，2，2·三氯乙氧羰胺基）-a -D -吡喃葡萄糖 酸（1 -丙烯酯） 將參考例43所得2-去氧- 3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄氧基）癸 基]-6_0-甲基-2-(252,2-三氯乙氧羰胺基）-61：-〇-吡喃葡萄糖 酸（1 -丙烯酯）（5 · 5 7克，8 . 1 3毫莫耳），依參考例2 4之方法 可得標題目的化合物（6 · 1 0克，產率8 9 %)。 IR vffl3x (CHC13) 3435, 3088, 2954, 2931, 2873, 2859, 1744, 1678, 1661, 1613 cm"1.

MviR(500 MHz, CDClg) δ :0.88 (3Η, t, J=6.8Hz), 1.23-1.64 (15H, in), L78-1.82 (2H, in), 3.40 (3H, s), 3.45 (1H, m), 3.59-3. 74 (4H, m), 3·79 (3H, s), 3.81 (1H, in), 3.87 (1H, m), 3.97 (1H, td, J-9.8, 3.9 Hz), 4.38, 4.41 (2H, AB-q, J=10.7Hz), 4.44 (1H, q, 1=9. 8 Hz), 4.54-4.62 (5H, m), 4.69 (1H, AB-q, J=12.7 Hz), 5.08 (1H, d, 1=3. 9 Hz), 5.15-5.39 (6H, m, containing NH), 5. 89-5.99 (2H, in), 6.16 (1H, d, J=10.7Hz), 6.86 (2H, d, J=7.8Hz), 7.25 (2H, d, J-8.8Hz). MS (FAB, positive) m/z, 866 (M+Na)4· HRMS (ESI, positive), calcd. for C37H57Cl3N012PNa: 866.2585; found: 866.2563, 參考例4 5 2 -去氧- 4- 0-二烯丙膦酸基-3-0-[(R)-3-(4 -甲氧平氧基）癸 基]-6-0-甲基- 2-(2，2，2-三氯乙氧羰胺基：H -D-吡喃葡萄糖 將參考例4 4所得2 -去氧-4 - Ο -二烯丙膦酸基-3 - Ο - [( R) _ 3- (4 -甲氧苄氧基）癸基]-6-0 -甲基- 2- (2，2,2 -三氯乙氧羰胺 基）-α-D-吡喃葡萄糖酸（1-丙烯酯）（6.05克，7·16毫莫耳） ，依參考例2 5之方法可得標題目的化合物（5 ·2 8克’產率 92%) 〇 200403250 IR vroax (CHC13) 3599, 3435, 3088, 2954, 2932, 2873, 2858, 1743, 1651, 1613 CUT1· lH-NMR (400 MHz, CDC13) δ :0.88 (3H, i, J=6.6Hz), 1. 26-1. 53 (12H, in), 1.76-1.81 (2H, in) , 3.40 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3, 54-3. 73. (5H, m), 3.80 (3H, s), 3.86-3.92 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.29 (1H, q, J=9.5Hz), 4.37, 4.41 (2H, AB-q, J=11.0 Hz), 4.54-4.59 (5H, Di), 4.71 (1H, AB-q, J=12.5Hz), 5. 22-5.39 (6H, m, containing NH), 5,88-5.98 (2H, m), 6.86 (2H, d, J=8.8Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz)· MS (FAB, positive) id/z, 826 (M+Na)+, 804 (M+H)+. HRMS (ESI, positive), calcd. for C34H53Cl3N012PNa: 826.2238; found: 826.2255. 參考例4 6 _ 6-0-[2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基-3-0-[(R)-3-(4-甲氧苄基） 癸基]-6-0-甲基-2-(2，2,2-三氯乙氧羰胺基）-点-D-吡喃葡萄 糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四基- a -D -吡喃葡萄糖酸（烯丙 氧羰基）甲酯 將參考例45所得2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基-3[(H)· 3-(4-甲氧苄氧基）癸基]-6-0-甲基- 2-(2，2，2-三氯乙氧羰胺 基）吡喃葡萄糖（560毫克，0.696毫莫耳），依參考例 26之方法可得標題目的化合物（3 7 6，產率58%)。 IR vfflax (CHCI3) 3449, 2928, 2855, 1748, 1612 crl. lH-NMR(500 MHz, CDC13) δ :0.88 (9H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.63 (56H, m), 1.76-1.81 (2H, m), 2.66 (1H, d, J=2.9Hz, OH), 3.29 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J=3.9, 9.8

Hz), 3.39 (3H, s), 3.40-3.48 (3H, m), 3.51-3.56 (2H, m), 3.61-3.66 (2H, in), 3,68-3.92 (9H, m, containing 3H, s, at 3. 80 ppm), 4.04 (1H, d, J=9.8Hz), 4.28 (1H, m), 4.17, 4.32 (2H, AB-q, J=16.6Hz), 4.37, 4.43 (2H, AB-q, J = H.7Hz), 4：54-4. 67 (8H, m), 4.75 (1H, d, J=8.8Hz), 5.09 (1H, d, J=2. 9 Hz), .5.22-5. 38 (7H, m，containing NH), 5.86-5.96 (3H, m)，6·87 (2H, d, J=8· 8 Hz), 7.26 (2H3 d, J=8.8Hz). -132- 200403250 MS (FAB, positive) m/z, 1450 (M+Na)+. 酬S (ESI, positive)，calcd. for C71H⑶Cl3N0lsPNa: 1450.7248; found: 1450.7279· 參考例4 7 6-0-[2 -去氧- 4- 0-一烯丙膦酸基- -甲氧平基） 癸基]-6-0 -甲基- 2- [(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基]-冷_D_吡喃葡 萄糖基]-3-0 -十二基-2-十四基- a -D -吡喃葡萄糖酸（烯丙氧 羰基）甲酯 將參考例4 6所得6 - 0 _[ 2 -去氧-4 - Ο -二烯丙膦酸基-3 - Ο -[(R)-3-(4 -甲氧平基）癸基]-6-0 -甲基- 2- (2,2,2-二氯乙氧鑛 胺基;H -D -吡喃葡萄糖基]-3-0 -十二基- 2- 0-十四基-a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（350毫克，0.245毫莫耳） ’依參考例27之方法可得標題目的化合物（162毫克，產率 4 4%)。 IR vmax (CHC13) 3453, 2928, 2855, 1753, 1670, 1612 cmH. ΐ-ΝΜΚίδΟΟΜΗζ, CDC1S) (5:0.88 (12H, t, J=6.9Hz), 1.25-L 84 (80H, m), L99-2.13 (6H, m), 3.05 (1H, d, J=2.9Hz, OH), 3.17 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J-3.9, 9.8 Hz), 3.32-3.78 (16H, m, containing 3H, s, at 3.38 ppm), 3.79 (3H, s), 3.85 (1H, m), 3.95 (1H, t, J=9.8, 8.8Hz), 4.02 (1H, dd, J-2.0, 11.7Hz), 4.26 (1H, in), 4.15, 4.31 (2H, AB-q, 1=16.6 Hz), 4-39, 4.43 (2H, AB-q, J=11.7Hz), 4. 54-4.67 (6H, m), 5.09 (1H, d, J=2.9Hz), 5.11 (1H, d, J=7.8Hz), 5.22-5.39 (8H, m), 5.82 (1H, d, J=6.8Hz, NH), 5.86-5.96 (3H, m), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz). MS (FAB, positive) in/z, 1540 (M+Na)+, 1518 (M+H)+. HRMS (ESI, positive), calcd.for C86H152Cl3N018PNa: 1541.0650; found: 1541.0659. 參考例4 8 6-0-[2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-羥癸基]-6-0-甲基- 2-[(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基]-D-吡喃葡萄糖基卜3- 200403250 0-十二基-2-十四基_α ·〇_吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將參考例47所得6-〇_[2·去氧-ίο-二烯丙膦酸基-3-〇_ [(R)-3-(4 -甲氧苄基）癸基卜6-〇•甲基- 2- [(z)-n-十八碳烯 醯胺基]-々-D -吡喃蔔萄糖基卜3_〇_十二基-2_十四基- a -D-口比喃葡萄糖酸（燃丙氧鑛基）甲酯（150毫克，0.099毫莫耳） ，依參考例3 9之方法可得標題目的化合物（丨〇 〇毫克，產率 7 2%) 〇 IR vmax (film) 3424, 3324, 3088, 2924, 2854, 1757, 1683, 1633 cm'1. Ή-NMR(500MHz，CDC13)(5:0.88(12H，t，J=6.9Hz)，1·25-1·73 (80Η，ιη)，1·99-2.02 (4H, m), 2,15-2.26 (2H, in), 2.99 (1H, s, OH), 3.02 (1H, brs, OH), 3.28 (1H, dd, J=3,9, 9.8 Hz), 3.38 (3H, s), 3.40-3.91 (15H, m), 3.95 (1H, t3 J=9.8, 8.8 Hz), 4.02 (1H, dd, J=2,05 10.7 Hz), 4.15, 4.32 (2H, AB-q, J=16.6Hz), 4.34 (1H, m), 4.54-4.68 (6H, ai), 5.02 (1H, d, J=7.8Hz), 5.09 (1H, d, J=3.9Hz), 5.24-5.39 (8H, m), 5.86^5.98 (4H, in, containing NH)· MS (FAB, positive) m/z, 1420 (M+Na)+. HRMS (ESI, positive), calcd.for C78H144Cl3N017PNa: 142L 0072; found: 1421.0079. 參考例4 9 4,6-0-亞苄基_253-0-二-十二基^-0-吡喃葡萄糖酸烯丙酯 將氫化鈉（〇 · 3 9克，6 0 %油性，9.7 5毫莫耳）之二甲基甲醯 胺（10毫升）溶液，加入4,6-0-亞苄基- α-D -吡喃葡萄糖酸 烯丙酯（Carbohyck· Res·，254，43-60(1994)，公知化合物） (0.99克，3.21毫莫耳）之二甲基甲醯胺（10毫升）溶液並攪 拌30分鐘。加入溴十二烷（1.7毫升，7.09毫莫耳），於50°C 攪拌4小時。加入水以中止反應，以乙醚萃取2次，將有 機層依次以水及飽和食鹽水洗淨，於硫酸鈉下乾燥。減壓 蒸除溶劑，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 0 : 1 )， -134- 200403250 可得標題目的化合物（1 . 1 4克，產率5 5 %)。 IR (KBr) 1467, 1368, 1096 cm**1· Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC13) δ :0.88 (6Η, t, J=7.0Hz), 1.22-1.27 (36H, m), L52-L62 (4H, m), 3.36 (1H, dd, J=3.7, 9,5 Hz), 3.50 (1H, t, J=9.2Hz)\ 3.60-3.66 (2H, m), 3.68-3.89 (5H, m), 4.09 (1H, dd, 1=7.0, 12.8 Hz), 4.21 (m, dd, J=4.'8, 12.8 Hz), 4.26 (1H, dd, J=5.1, 10.3 Hz), 4.96 (1H, d, J=3.7Hz), 5.23 (1H3 d, J=10.3Hz)，5·33 (1H, dd, J=l，5，16.8 Hz), 5.54 (1H, s), 5·9〇-5·95 (1H， m), 7.34-7. 39 (3H, m), 7.48-7.50 (2H, m). MS (FAB, positive) in/z, 645 (M+H)4, 683 (M+K)+. HRMS (ESI, positive), calcd. for C40H6806Na: 667.4914; found: 667.4902. Anal.Calcd for C40H6806: C, 74.49; H, 10.63. Found: C, 74.28; H, 10.88. 參考例5 0 4，6-0 -亞平基-2,3-0 - _^ -十一►基- a -卩比喃葡萄糖酸（燃丙 氧羰基）甲酯 將上述參考例49所得4,6-0-亞苄基-2,3-0-二-十二基-α -D-吡喃葡萄糖酸烯丙酯（1.23克，1.91毫莫耳）$MeCN-CC14-H20(2: 2: 3，35 毫升）溶液中，力口入 NaIO4(2.0 克） 及RuC13-xH2O(20毫克）。於室溫下攪拌18小時，濾經矽 藻土。將濾液中依次加入1 〇 %亞硫酸鈉水溶液、1 Μ鹽酸並 攪拌，以氯仿萃取。以飽和食鹽水洗淨並於硫酸鈉乾燥。 過濾濃縮可得羧酸。將此羧酸溶在二甲基甲醯胺（3 〇毫升） ，使用鹼及三乙胺（1.3毫升，9.32毫莫耳）及溴化烯丙基（〇.8 毫升，9 · 4 6毫莫耳），於室溫下反應1 3小時。於〇 °C下加 入水以中止反應，以乙醚萃取2次，將有機層依次以飽和 食鹽水洗淨，於硫酸鈉下乾燥。減壓蒸除溶劑’以砂膠柱 層析純化（己烷：乙酸乙酯=5 : 1)，可得標題目的化合物（7 5 3 200403250 毫克，產率5 6 % )。 IR vmax (KBr) 1736, 1097 cm'1. Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC13) δ :0.88 (6H, t, J=7.0Hz), 1.20-1.40 (36H, m), L52-L66 (4H, m) 5 3. 39 (1H, dd, J=5.9, 9.5 Hz), 3.51 (1H, t, J=9.2Hz)> 3.56-3. 62 (2H5 m), 3.67-3,82 (5H, in), 3.86-3.92 (1H, m), 4.21, 4,35 (2H, AB-q, J=16.8Hz), 4.24 (1H, dd, J=5.1, 10. 3 Hz), 4. 63-4.67 (2H, m), 5.13 (1H, d, J=3,7Hz), 5.26 (1H, dd, J=1.5, 10.3Hz), 5.33 (1H, dd, J=1.5, 17.6Hz), 5.53 (1H, s), 5.88-5.95 (1H, in), 7.33-7.39 (3H, in), 7.47-7.50 (2H, m). MS (FAB, positive) m/z； 703 (M+H)+, 725 (M+Na)+, 741 (M+K)+. HRMS (ESI, positive), calcd. for C42H70O^Na: 725.4968; found: 725.4954. Anal.Calcd for C42H7008: C, 71.76; H, 10.04. Found: C, 71.47; H, 9.88. 參考例5 1 2,3-0 -二-十二基- a -D -吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將上述參考例50所得4,6-0-亞苄基-2,3-0-二-十二基-a-D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯（746毫克，1.06毫莫 耳）之 THF-MeOH(l : 1，30 毫升）溶液，加入 p-TsOH.H20 (20毫克）並於50 °C下攪拌1小時。加入pH7之磷酸緩衝液 以中止反應，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層依次以飽和 食鹽水洗淨，於硫酸鈉下乾燥。減壓蒸除溶劑，以砂膠柱 層析純化（己烷：乙酸乙酯=2: 1)，可得標題目的化合物（544 毫克，產率83%)。 IR νΜΧ (KBr) 3447, 1752, 1467, 1086 cm^. Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ :0.88 (6H, t, J=6.2Hz)5 1. 21-1.40 (36H, m), L 54-1. 77 (4H, m), 2.08 (1H, broad s, OH), 2.63 (1H, broad s, OH), 3.33 (1H, ddd, J=1.5, 3.7, 9.5 Hz), 3.45-3.54 (2H, m)3 3. 57-3.66 (2H, in), 3.72-3.85 (4H, in), 3. 92-3.98 (1H, m), 4.21 (1H, dAB-q, Jd=1.5, JAB-q=16.8 Hz), 4.35 (1H, AB-q, 1=16.8 Hz), 4.60-4.69 (2H, m), 5.14 (1H, d, J=3.7 Hz), 5.26 (1H, dd, J=1.5, 10.2 Hz), 5,33 (1H, dt, Jt=l. 5, Jd=16.8· Hz), 5.86-5.96 (lH,m). 200403250 MS (FAB, positive) m/z, 637 (M+Na)4, 653 (M+K)+. HRMS (ESI, positive), caicd. for C35H6608Na: 637.4655; found: 637.4642. 參考例5 2 6-0-[2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基-3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基- 2-(2，2,2-三氯乙氧羰胺基）-/3 -D-吡喃葡萄糖基卜2, 3-0 -二-十二基-a 比喃葡萄糖酸（烯丙氧鑛基）甲酯 將三氯亞胺醯2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-甲 氧癸基]-6-0-甲基-2-[2,2,2-(三氯乙氧羰基）胺基;Ι-D-吡喃 葡萄糖酸（3 6 3毫克，0.519毫莫耳）（美國特許第5,9 3 5,9 3 8 號公報記載方法而合成）溶在二氯甲烷（5毫升），加入參考 例51所得2,3-0-二-十二基- α-D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰 基）甲酯（223毫克，0.363毫莫耳）及分子篩4A(370毫克） 。於（TC下冷卻後加入TMS0Tf( 10微升，0.00553毫莫耳） 。1小時後加入pH7之磷酸緩衝液以中止反應，濾經矽藻 土。將濾液以二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗淨，於硫酸鈉 下乾燥。將濾液濃縮，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 :2〜1 : 1)，可得標題目的化合物（26 8毫克，產率40%)。 IR ymax (film) 1749, 1547, 1465, 1094, 1023 crl. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ :0.88 (9H, t, J=6.6Hz), 1.24-1.42 (46H, m), 1.52-1.62 (6H, m), 1.65-L79 (2H, m), 2.69 (1H, d, J=2. 9 Hz, OH), 3.28 (3¾ s), 3.28-3.32 (3H, m)3 3.39 (3H, s),. 3.40-3.47 (2H, m), 3.48-3.67 (4H, m), 3.68-3.84 (7H, m), 3.87-3,93 (1H, m), 4.07 (1H, d, J-9.5Hz), 4.17 (1H, AB-q, J=16.8Hz), 4.29 (1H, q3 1=9.5 Hz), 4.32 (1H, AB-q, J=16.8Hz), 4.55-4.60 (4H, m), 4.61-4.66 (2H, in), 4-74 (1H, d, J=lL0Hz), 4.77 (1H, d, J=ll. 0 Hz), 4. 89 (1H, broad s), 5.09 (1H, d, J=2.9Hz), 5.23-5.39 (6H, m), 5.64 (1H, broad s, NH), 5.87-5.98 (3H, m). MS (FAB, positive) in/z, 1316 (M+Na)4, 1332 (M+K)+. -137- 200403250 HRMS (ESI, positive), calcd.for C62HnlCl3N018PNa: 1316.6502; found: 1316.6502· Anal.Calcd for 062Η1Η013Ν01δΡ: C, 57. 46; H, 8.63; N, 1.08; P, .2.39; Cl, 8.21. Found: C, 57.26; H, 8.22; N, 1.17; P, 2.16; Cl, 8.35. 參考例5 3 6-0-[2-去氧- 4-0-二烯丙膦酸基_3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-〇-甲基- 2-[(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基]-yS -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-二-十二基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將參考例52所得6-0-[2-去氧-4-0-二烯丙膦酸基-3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基- 2-(2,2,2-三氯乙氧羰胺基）-/? -D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-二-十二基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯 丙氧羰基）甲酯（2 48毫克，0.192毫莫耳）之四氫呋喃（9毫升） ，加入鋅粉（252毫克，3.85毫莫耳）、乙酸（1毫升），於室 溫下攪拌1 8小時。濾除鋅粉後，減壓濃縮，將殘渣以乙酸 乙酯以稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨， 於硫酸鈉下乾燥。過濾，減壓蒸除溶劑，將粗製胺溶在二 氯甲烷（5毫升），加入（Z)-l卜十八碳烯酸（66.0毫克，0.234 毫莫耳）、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（59.0 毫克，0.3 0 8毫莫耳），於室溫下攪拌1 8小時。將溶液以二 氯甲烷稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨，再於硫酸鈉下乾燥 ，減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1)，可得標題目的化合物（163毫克，產率61%)。 -138- 200403250 IR vmax (film) 1748，1665，1561，1465，1095，1026 cm1· 1H-NMR(500 MHzJ CDC!3) (5 :0. 88 (12H, t, J=6.3Hz), 1.25-1.40 (68H, m), 1.47-1.70 (7H, m), 1.72-1.81 (1H, m), L 99-2.02 (4H, m), 2.14-2.27 (2H, m) , 2.30-2.34 (1H, m), 3.20-3.31 (6H, m, containing 3H, s, at 3.28 ppm), 3.38 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 3.53 (1H, t, J=8.8Hz), 3. 58-3.87 (10H, in), 3.93 (1H5 t, J=9.3Hz), 4.04 (1H, d, J=11.7Hz), 4.15 (1H, AB-q, J=16.6Hz), 4.26 (1HS q, J=8.8Hz)3 4.31 (1H, AB-q, 1=16,6 Hz), 4.54-4.67 (6H, m), 5.09 (1H, d, J=3.9 Hz), 5.16 (1H, d, J=7.8Hz), 5.24-5.27 (3H, m), 5.30-5.39 (5H, m), 5.86-5.98 (3H, m), 6.07 (1H, d, J=6.8 Hz, NH). MS (FAB, positive) m/z, 1406 (M+Na)+, 1422 (M+K)f. HRMS (ESI, positive), calcd. for C77H142N017PNa: 1406.9913; found: 1406.9938. 參考例5 4 6-〇-[2·去氧-4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-〇-甲基- 2-[(Ε)-11-十八碳烯醯胺基；|-冷-D-吡喃葡萄糖基]-2,3-0-二·十二基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將參考例52所得6-0-[2-去氧·4-0-二烯丙膦酸基-3-0· [(R)-3·甲氧癸基]-6-0-甲基- 2-(2,2,2-三氯乙氧羰胺基）-/3 -D -吡喃葡萄糖基]-2,3-0 -二-十二基- a -D -吡喃葡萄糖酸（烯 丙氧羰基）甲酯（1.20毫克，0.0929毫莫耳），依上述參考例 53之方法可得粗製胺。一方，將（E)-l 1-十八碳烯酸（40.8 毫克’0.144毫莫耳）溶在二氯甲烷（1毫升），加入草醯氯（16 微升’ 0.183毫莫耳）及二甲基甲醯胺（1滴），於室溫下攪拌 3 〇分鐘。減壓蒸除溶劑可得醯氯。將先前所得粗製胺溶在 T H F (2毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（1毫升）之混合溶劑， 加入含上述醯氯之THF(1毫升）溶液。於室溫下攪拌4小時 ’加入pH7之磷酸緩衝液以中止反應。將所得溶液以乙酸 -139- 200403250 乙酯萃取2次，以飽和食鹽水洗淨，再於硫酸鈉下乾燥。減 壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1〜1 :2 )，可得標題目的化合物（3 9 · 0毫克，產率3 0 %)。 IR vttax (film) 3292, 1756, 1730, 1713, 1470, 1094, 1025 cm1. MMR(500 MHz, CDC13)6:0.88 (12H3 t5 J=6.8Hz), 1.23-1.42 (68H, m), 1.47-1.80 (8H, m), 1.94-1.97 (4H, m), 2.14-2.27 (2H, i), 2.34 (1H, d, 1=7.3 Hz), 3.21-3.30 (6H, m, containing 3H, s, at 3. 28 ppm), 3.38 (3H, m), 3, 43-3.49 (2H, m), 3.54 (1H, t, J=9.8Hz), 3.58-3.87 (10H, m), 3.96 (1H, t, J=9.3Hz), 4,04 (1H, d, J-11.5Hz), 4.15 (1H, AB-q, J=16.6Hz), 4.23-4.30 (1H, m), 4.30 (1H, AB-q, J-16,6Hz), 4.54-4.59 (4H, m), 4.61-4.65 (2H, m), 5.09 (1H, d, 1=2.9 Hz), 5.14 (1H, d, J=7.8Hz), 5. 23-5. 27 (3H, m), 5.30-5.35 (2H, m), 5.37-5.39 (3H, m), 5.89-5.95 (3H, m)9 6.14 (1H, d, J=6.8Hz, NH). MS (FAB, positive) m/z, 1406 (M+Na)f, 1422 (M+K)+. HRMS (ESI, positive), calcd. for C77Hl42N017PNa: 1406.9913; found: 1406- 9935. 參考例5 5 6-0-[2-去氧-4-0-二烯丙膦酸基- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-〇-甲基- 2-[(Z)-9-十八碳烯醯胺基]-/3 -D-吡喃葡萄糖基]- 2,3-0-二-十二基- a -D-吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將參考例5 2所得6 - Ο - [ 2 -去氧-4 - Ο -二烯丙膦酸基-3 - Ο -[(R)-3 -甲氧癸基]-6-0 -甲基- 2- (2,2,2-三氯乙氧羰胺基-D -吡喃葡萄糖基]-2,3-0 -二-十二基-D -吡喃葡萄糖酸（烯 丙氧羰基）甲酯（201毫克，0.155毫莫耳），依上述參考例 53之方法可得粗製胺。一方，將（ζ)-9 -十八碳烯酸（66.5毫 克，0.235毫莫耳）溶在二氯甲烷（2毫升），加入草醯氯（2 7 微升，0.310毫莫耳）及二甲基甲醯胺（1滴）’於室溫下攪拌 3 0分鐘。減壓蒸除溶劑可得釀氣。將先則所得粗製肢丨谷在 •140- 200403250 THF(3毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（1毫升）之混合溶齊丨J， 加入含上述醯氯之THF(1毫升）溶液。於室溫下攪拌2小時 ，以乙酸乙酯稀釋，加入水。將所得溶液以乙酸乙酯萃取 2次，以飽和食鹽水洗淨，再於硫酸鈉下乾燥。減壓蒸除溶 劑，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 : 2〜1 : 1 )，可得 標題目的化合物（90.0毫克，產率42%)。 IR (film) 3297, 1748, 1665, 1558, 1465, 1095, 1024 WMRiSOOMHz, CDC13) (5:0.88 (12H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.41 (68H, m), L46-1.81 (8H, m), 1.98-2.02 (4H, in), 2.14-2.26 (2H, m), 3.21-3.30 (6H, m3 containing 3H? s, at 3.28 ppm)5 3.38 (3H, s), 3.43-3.48 (2H, m), 3.53 (1H, t, J=9.3Hz), 3.58-3.86 (10H, m), 3.93 (1H, t, J=8.3 Hz), 4.04 (1H, d, J=9.8Hz), 4.15 (1H, AB-q, J=16.6Hz), 4.26 (1H, q9 J=8.8Hz) 3 4. 30 (1H, AB-q, 1=16.6 Hz), 4.54-4,60 (4H, in), 4,61-4.64 (2H, in), 5.09 (1H, d, J=3.9Hz), 5.15 (1H, d, J=7.8Hz), 5. 23-5. 27 (3H, m), 5.30-5.38 (5H, in), 5.86-5.97 (3H, in), 6.06 (1H, d, J=6.8 Hz, NH). MS (FAB, positive) m/z, 1384 (M+H)+, 1406 (M+Na)+, 1422 (M+K)+. 删S (ESI, positive), calcd. for C77HU2N0nPNa: 1406. 9913; found: 1406, 9926· 參考例5 6 6-0-[2-去氧- 4- 0-二烯丙膦酸基- 甲氧癸基卜6- 〇-甲基- 2-[9-十八碳炔醯胺基卜々-D-吡喃葡萄糖基]-2,3-〇_ 二-十二基_a -D -吡喃葡萄糖酸（烯丙氧羰基）甲酯 將參考例5 2所得6 - Ο - [ 2 -去氧· 4 _ 〇 _二烯丙膦酸基_ 3 _ 〇 . [(11)-3-甲氧癸基卜6-0-甲基-2-(2,2,2-三氯乙氧羰胺基）-/3_ 〇-卩比喃葡萄糖基卜2,3-0-二-十二基1-]〇_吡喃葡萄糖酸（燦 丙氧幾基）甲酯（199毫克，〇.153毫莫耳），依上述參考例 5 3之方法可得粗製胺。一方，將9 _十八碳炔酸（6 4 · 3毫克 -141- 200403250 ，0.229毫莫耳）溶在二氯甲烷（2毫升），加入草醯氯（27微 升，0.310毫莫耳）及二甲基甲醯胺（1滴），於室溫下攪拌 3 0分鐘。減壓蒸除溶劑可得醯氯。將先前所得粗製胺溶在 T H F ( 3毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（1毫升）之混合溶劑， 加入含上述醯氯之THF(1毫升）溶液。於室溫下攪拌2小時 ，以乙酸乙酯稀釋，加入水。將所得溶液以乙酸乙酯萃取 2次，以飽和食鹽水洗淨，再於硫酸鈉下乾燥。減壓蒸除溶 劑，以矽膠柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )，可得標題目 的化合物（1 12毫克，產率53%)。 φ IR vnax (film) 3300，1753，1659，1549，1465，1094，1024 cnr1· !Η~ΝΜΚ(500 ΜΗζ, CDClg) ¢:0.88 (12Η, t, J=6.8Hz), L25-L 36 (64H3 m), L41-1.80 (12H, m), 2.10-2.15 (4H, m), 2.17-2. 26 (2H, m), 3.22-3.30 (6H, m, containing 3H, s, at 3. 28 ppm), 3.38 (3H, s), 3. 42-3.50 (2H, m)5 3.53 OH, t, J=9.3Hz), 3.59-3. 87 (10H, in), 3.94 (1H, t3 J=8.8Hz), 4.04 (1H, d5 J=10.7Hz), 4.15 (1H, AB-q, J=17.1Hz), 4.26 (1H, q, J=B.8Hz), 4.31 (1H, AB-q5 J=17.1Hz), 4.55-4.60 (4H, m), 4.61-4.65 (2H, in), 5.09 (1H, d, J=3.9Hz)> 5.14 (1H? d, J=7.8Hz), 5.25 (2H, d, J=10.7Hz), 5.26 (2H, d, J=10.7Hz), 5.32 (1H, d, J=18.6Hz), 5.37 (2H, d, J=18.6Hz), 5.86-5.98 (3H, m), 5.96 (1H, d, J=4.9Hz, NH). 赢 Φ MS (FAB, positive) m/z, 1382 (M+H)+, 1404 (M+Na)4, 1420 (M+K)\ HRMS (ESI, positive), calcd. for C77Hl4〇N017PNa: 1404.9757;· found: 1404.9741. 試驗例1 對人全血TNF α產生之抑制試驗（活體外）

本試驗爲依 Hartman 之方法（D. A. Hartman，S.J. Ochalski and R. P. Carlson; The effects of antiinflamatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by lipopolysaccharide and zymosan A -142- 200403250 :InfUmm. Res, 44，2 69( 1 9 9 5 ))來進行。 由健康自願者以肝素之存在採集末梢血。將全血3 6 0微 升加入含試驗化合物之二甲亞楓溶液20微升並加至96-穴 平板，再加入脂多糖（LPS)(大腸桿菌026 :源自B6，Difco 公司）（最後濃度l〇ng/毫升）20微升之剌激劑後混合，於37°C 及5 %C〇2下培養6小時。培養終了後，於冷卻以中止 反 應 ， 於 200rpm下離心 15 分離 ，分離 回 收 上 淸液之血漿 〇 血 漿 中 所 產生之TNF α 可 用酵 素免疫 測 定 (ELISA)套組 (Β i 〇 SO 1 nr c :e 公司）而測定。 求 出在 試驗化 合 物 之 存在或未存 在 下 細 胞 激 素之產生量抑 制 率。 依其平 均 抑 制 率，以最小 二 乘 法 求 得 ic5〇値。結果示 於表 2 〇 (表2) 試 驗 化 合 物 IC5 o(nM) 實 施 例 4 之 化合物 23 實 施 例 5 之 化合物 24 實 施 例 6 之 化合物 4. 8

試驗例2 對人全血TNF α產生之抑制試驗（活體外） 如試驗例1之方法可求出試驗化合物之1C 5〇値。結果示 於表3。 -143- 200403250 (表 3)_ 試驗化合物 I C 5 〇 (ρ Μ ：) 實 施 例 6之化合物 70 實 施 例 9之化合物 6 11 實 施 例 7之化合物 139 實 施 例 8之化合物 25 1 實 施 例 1 〇之化合物 232 實 施 例 1 1之化合物 66 實 施 例 1 2之化合物 6 1 實 施 例 1 3之化合物 18 產生有優 容許鹽或 作爲免疫 及/或治療 由上述結果顯示本發明化合物對人全血T N F α 異之抑制作用。 (產業上利用可能性） 本發明之上述一般式（I)脂質Α同類物、其藥理 其酯，有優異之巨噬細胞抑制活性作用，因而可 抑制劑或炎症、自體免疫疾病或敗血病之預防劑 劑。 -144-

Claims (1)

1. 200403250 拾、申請專利範圍： 1 · 一種如下式（I)化合物、其藥理容許鹽或其酯： R5

   R1爲氫、可有選自如下取代基群A之一種或二種以上 基取代之C i - C2 〇烷基、可有選自如下取代基群a之〜種 或一種以上基取代之C2-C2Q燒基、可有選自如下取代基 群A之一種或二種以上基取代之C2_C2G炔基， R2及R4爲相同或不同，各爲氫、可有選自如下取代基 群A之一種或二種以上基取代之Cl_C2()烷基、可有選自 如下取代基群A之一種或二種以上基取代之C2_C2()烯基 、可有選自如下取代基群A之一種或二種以上基取代之 c 2 - c 2 G 炔基， R3爲可有選自如下取代基群A之一種或二種以上基取 代之烷醯基、可有選自如下取代基群A之一種或 二種以上基取代之C3-C2{)烯醯基或可有選自如下取代基 群A之一種或二種以上基取代之C3-C2G炔醯基， R5爲氫、鹵素、羥基、可有氧基之Ci-Q烷氧基、可 有氧基之c2-c6烯氧基或可有氧基之c2-c6炔氧基， 取代基群A爲選自鹵素、羥基、氧基、可有氧基之 -145- 200403250 Ci-C^o烷氧基、可有氧基之C2_C2G烯氧基、可有氧基之 C2-C2G快興基、C2-C21院鑛基、C〗-C2()院礦酿基及C1-C20 烷亞磺醯基]。 2 ·如申請專利範圍第i項之化合物、其藥理容許鹽或其酯 ’其中R1爲未取代或有羥基、Cl_C2❻烷氧基、（：2-021烷 羰基、c^-Cw烷磺醯基或Cl_C2G烷亞磺醯基取代之 C 2 - C〗8院基。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或其酯 ’其中R1爲未取代或有羥基或Cl-C2()烷氧基取代之C2-CU φ 院基。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或其酯 ’其中R1爲未取代或3位有羥基或甲氧基取代之十二基 或十四基。 5 ·如申請專利範圍第i項之化合物、其藥理容許鹽或其酯 ’其中R1爲十二基或十四基。 6 ·如申請專利範圍第1〜5項中任一項之化合物、其藥理容 δ午鹽或其酯’其中R2爲未取代或有羥基、Ci_C2()烷氧基 鲁 、院鑛基、Ci-c2G烷磺醯基或Ci-C2C烷亞磺醯基 取代之C2-C18烷基。 7 ·如申請專利範圍第〗〜5項中任一項之化合物、其藥理容 s午鹽或其酯’其中R2爲未取代或有羥基或Cl-C2()烷氧基 取代之C2-C18烷基。 8 .如申請專利範圍第1〜5項中任一項之化合物、其藥理容 5午鹽或其酯’其中R2爲未取代或3位有羥基或甲氧基取 -146- 200403250 代之癸基、十二基或十四基。 9 ·如申請專利範圍第丨〜5項中任一項之化合物、其藥理容 許鹽或其酯，其中R2爲十二基。 1 0 .如申請專利範圍第1〜9項中任一項之化合物、其藥理容 許鹽或其酯，其中113爲烷醯基、C3-C2G烯醯基、 c 3 - C 2 〇炔釅基。 1 1 ·如申請專利範圍第1〜9項中任一項之化合物、其藥理容 許鹽或其酯，其中R3爲甲醯基、乙醯基、Ch-Cm烯醯基 或C11-C20炔醯基， | 1 2 ·如申請專利範圍第1〜9項中任一項之化合物、其藥理容 許鹽或其酯，其中R3爲（Z)-9-十八碳烯醯基、（Z)-ll-十 八碳烯醯基、（E) - 1 1 -十八碳烯醯基、9 -十八碳炔醯基、 甲醯基或乙醯基。 1 3 .如申請專利範圍第1〜9項中任一項之化合物、其藥理容 許鹽或其酯，其中R3爲（Z)-9-十八碳烯醯基、（Z)-ll-十 八碳烯醯基、（E)-l 1-十八碳烯醯基或9-十八碳炔醯基。 1 4 ·如申請專利範圍第1〜1 3項中任一項之化合物、其藥理 參 容許鹽或其酯，其中R4爲未取代或有羥基、Ci-C^烷氧 基、C3-C2G烯氧基、C2-C2】烷羰基、（：丨-(：2()烷磺醯基或 Ci-C2G烷亞磺醯基取代之Ci-Cm烷基。 i 5 .如申請專利範圍第1〜1 3項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽或其酯'其中R4爲未取代或有選自羥基、 烷氧基或Cm-Cm烯氧基取代之烷基。 1 6 .如申請專利範圍第1〜1 3項中任一項之化合物、其藥理 -147- 200403250 容許鹽或其酯，其中R4之3位有羥基、甲氧基或Cll-c20 烯氧基取代之癸基、十二基或十四基。 1 7.如申請專利範圍第1〜丨3項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽或其酯，其中…爲羥癸基、3_甲氧癸基或 (R)-3-{(Z) -十四碳-7-烯氧基}十四基。 1 8 ·如申請專利範圍第1〜丨3項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽或其酯，其中R4爲3-羥癸基或3 -甲氧癸基。 1 9 _如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽或其酯，其中R5爲鹵素、羥基或Cl_C4烷氧基。 2 0 .如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽或其酯，其中R5爲氟、羥基或甲氧基。 2 1 ·如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽或其酯，其中R5爲羥基或甲氧基。 2 2 .如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或其酯 ，其中R1爲未取代或3位有羥基或甲氧基取代之十二基 或十四基，R2爲未取代或3位有羥基或甲氧基取代之癸 基、十二基或十四基，R3爲（Z)-9-十八碳烯醯基、（Z)-ll-十八碳烯醯基、（E)-l 1-十八碳烯醯基、9-十八碳炔醯基 、甲醯基或乙醯基，R4爲3-羥癸基、3-甲氧癸基或 (R)-3-{(Z)-十四碳-7-烯氧基}十四基，R5爲羥基或甲氧 基。 23 .如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或其酯 ，其中R1爲十二基或十四基’ R爲十一*基’ R爲（Z)-9-十八碳烯醯基、（Ζ)-11·十八碳烯醯基、（E)-l卜十八碳烯 -148- 200403250 醯基或9-十八碳炔醯基’R4爲3-羥癸基或3-甲氧癸基’ R5爲羥基或甲氧基。 24如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽或其醋 ，其爲 6-〇[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基- 2·{(Ζ)-i i-(十八碳烯醯胺基）卜4-0-膦酸基-沒比喃葡萄糖基] 3_〇-十二基-2-0-十四基-α-D·吡喃葡萄糖酸羧甲酯’ 6.〇-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-2-{(Ζ)·11-(十八 碳烯醯胺基）}-4-〇_膦酸基-A -D·吡喃葡萄糖基]―3-0-十 二基-2_〇-十四基· a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯’ 6-〇-[6-〇-烯丙氧羰基-2-去氧- 3-0-[(R)-3-羥癸基]-2-[(ζ)-ι卜十八碳烯醯胺基]-4-〇_膦酸基-A 壯喃葡萄糖 基]-3-0-十二基-2-0-十四基- α-D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯’ 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-羥癸基]-6-0-甲基- 2-[(Ζ)-11-十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-yS -D-吡喃葡萄糖基]-3-0-十二基-2_0-十四基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-羥癸基卜6_〇_ 甲基- 2-[(Ζ)-11· 十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-/3 -吡喃葡萄糖基]-2,3- 0 -二-十二基-α-D -吡喃葡萄糖酸竣甲醋， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3 -甲氧癸基卜6_〇•甲基 1 1 -十八碳稀醯胺基]-4 - 0 _膦酸基-点-D _吡喃葡萄糖基 2,3-0-二-十二基-(2-0-1]比喃葡萄糖酸殘甲酯， 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基卜6_〇•甲基·2-[(ζ)_ 9 -十八碳烯醯胺基]-4-0-膦酸基-〇_吡喃蔔萄糖基卜2, -149·» 200403250 3-Ο-二-十二基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯，及 6-0-[2-去氧- 3-0-[(R)-3-甲氧癸基]-6-0-甲基-2-[9-十 八碳炔醯胺基]-4-0-膦酸基-/5 -D-吡喃葡萄糖基卜2,3-0-二-十二基-a -D-吡喃葡萄糖酸羧甲酯。 2 5 . —種醫藥組成物，其含如申請專利範圍第1〜2 4項中任 一項之化合物、其藥理容許鹽或其酯爲有效成分。 2 6 · —種具有抑制巨噬細胞活性之醫藥組成物，其含如申請 專利範圍第1〜2 4項中任一項之化合物、其藥理容許鹽 或其酯爲有效成分。 2 7 · —種抑制免疫作用之醫藥組成物，其含如申請專利範圍 第1〜24項中任一項之化合物、其藥理容許鹽或其酯爲 有效成分。 28· —種可預防或治療炎症、自體免疫疾病或敗血病之醫藥 組成物，其含如申請專利範圍第丨〜24項中任一項之化 合物、其藥理容許鹽或其酯爲有效成分。 2 9 . —種製備醫藥組成物之方法，係使用如申請專利範圍第 1〜24項中任一項之化合物、其藥理容許鹽或其酯。 3 〇 ·如申請專利範圍第2 9項之醫藥組成物，其可抑制巨噬細 胞活性。 3 1 ·如申請專利範圍第2 9項之醫藥組成物，其可有抑制免疫 作用。 3 2·如申請專利範圍第29項之醫藥組成物，其可預防或治療 炎症、自體免疫疾病或敗血病。 3 3 · —種預防或治療疾病之方法，係投與有效量之如申請專 -150- 200403250 利範圍第1〜24項中任一項之化合物、其藥理容許鹽或其 酯至溫血動物。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之之方法，其疾病爲炎症、自體 免疫疾病或敗血病。 3 5 .如申請專利範圍第3 3或3 4項之方法，其溫血動物爲人。

   -151- 200403250 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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