TW200402324A - Method and apparatus for chemical analysis - Google Patents

Description

200402324 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關化學分析方法及其裝置。更明確胃 本發明係有關用以在晶片上之微型分析系統TAS 總分析系統）中有效混合多個液體之化學分析方法及 ，用以執行化學分析或化學合成。 【先前技術】 隨近年來三維細處理技術之發展，該系統引人注 此包含流體元件，諸如細液流槽道，泵，及閥；及一 器整合於基體形之玻璃或矽上，並在基體上執行化學 。此一系統稱爲μ -TAS (微總分析系統）或晶片上實 。化學分析系統之微型化能減小死體積，並大爲減少 消耗以及縮短分析時間及減少整個系統之能量消耗。 ，微型化有望降低系統之價格。而且，// -TAS在醫 務，諸如家庭醫護及床邊監視，及生物技術，諸如 分析及蛋白質分析上有前途。 日本專利申請公報 1 0-3 3 7 1 7 3號發表一種微反 ，此適用於執行一序列之生化試驗步驟，包含溶液之 及反應，決定及分析，及分離，由使用若干單胞之組 圖 6槪要顯示微反應器 6 01之構想。微反應器 具有一隔離之反應室，由一平板密封於矽基體上。該 應器具有儲在胞 602，混合胞 603，反應胞 604， 胞 60 5，及分離胞 606組合。在混合胞 603中， 25S7 之， •微 裝置 意， 感測 分析 驗室 樣品 而且 學服 DNA 應器 混合 合。 601 微反 偵測 多個 -5- (2) (2)1200402324 液體由各別液體微粒在液體間之介面擴散作用而混合。由 設置多個此反應器於一基體上，可同時及平行處理許多生 化反應。不獨分析，且材料合成，諸如蛋白質合成可在一 反應器中執行。 在先前技術之說明中，日本專利申請公報 200 1 -252 8 97號說明一種使用壓電元件之混合攪拌機構。如顯 示於圖 8，此混合攪拌機構 801具有一矽膜片（薄層） 8 03 構製成混合室 8 02之底平面，及壓電元件 804， 諸如 PZT密切接觸膜片 8 03之下表面。樣品液體及試 劑在混合胞 802中之混合由施加脈波電壓引起PZT804 之掁動加速，及掁動通過膜片 803施加於樣品溶液及試 劑溶液。 曰本專利公報 200 1 -25 2 897號另發表一種混合攪拌 機構，利用由光照射所引起之光壓力作爲混合室中之轉動 驅動力。圖 9顯示該混合攪拌機構。在該混合攪拌機構 中，光壓混合器 902之轉動積極及直接混合經由入口 903及 904分別引進於混合室 901中之樣品溶液及試 劑溶液。 上述混合技術有未解決之問題顯示於下。 在圖 6所示之微反應器 601中，多個液體自儲存 胞 602引進於混合胞 603中。液體在混合胞 603中由 液體間之擴散作用良好混合，及混合物引進於反應胞 6〇4中。如混合胞 603中之液體之混合不充分，則反應 室6 0 4中之反應會不穩定，及偵測或隔離之結果會不穩 (3) (3)200402324 定。爲由擴散作用完全混合液體，該胞之長度應在與混合 胞 603中之液流平行之方向上增加。此需要較大面積之 來構製微反應器 601。明確言之，在構製許多微反應器 於一基體上中，較大之面積限制可構製於一個基體上之微 反應器數，及在一個基體上同時及平行執行化學反應數， 此導致降低化學分析之效率。 使用圖8所示之壓電元件之混合攪拌機構直接執行 攪拌。故此，其混合效率有限，且在使用微分析晶片之微 分析中不能達成充分之效果。 使用圖 9所示之光壓混合器之混合攪拌機構具有光 壓混合器 9 02置於混合室9 01中。此需要充份之空間 供混合室 901中之光壓混合器 902轉動之用，限制設 計。而且，當不執行混合攪拌時，光壓混合器變爲空間障 礙，此會引起細液流槽道堵塞。 日本專利申請公報 2 0 0 1 - 2 5 2 8 9 7發表一種修改，其 中，光壓混合器 902在完成混合攪拌後，置於旁邊之容 納室 9 0 5中。然而，容納室 9 0 5之空間可變爲死空間 。而且，在由光壓混合器 902之轉動混合及攪拌之期間 中，容納室 9〇5中所存在之液體混合效率估計較低。而 且，在容納室 905中及周圍，液體之攪拌可局部不充分 。此可對混合室90 1中之混合及反應有不利之影響。 【發明內容】 本發明基於以上問題作成。本發明意在提供一種化學 •7- (4) (4)200402324 分析之方法，其中，由液體之氣泡之重複膨脹及收縮，有 效攪拌及均勻混合多個液體。 本發明亦意在提供一種化學分析之方法，與僅由擴散 作用混合液體之普通混合容器相較，此能減小用以混合液 體之混合容器之體積，使裝置可微型化，及該方法之一種 M-μ 裝置。 本發明亦意在提供一種化學分析之方法，其中，同時 及平行執行較大量之化學反應於一個基體上，以提高化學 分析之效率，並提供該方法用之一種裝置。 本發明亦意在提供一種化學分析之方法，其中，攪拌 機構不會變爲細液流槽道中之空間障礙，且不會引起細液 流槽道堵塞，並提供該方法用之一種裝置。 本發明亦意在提供一種化學分析之方法，其中，在混 合容器中無由攪拌機構產生死空間或不充分攪拌之部份， 並提供其一種裝置。 依據本發明之一方面，提供一種在液體室中混合液體 之方法，包含引進液體於液體室中，及重複膨脹及收縮液 體室中之液體之氣泡。 依據本發明之另一方面，提供一種在液體室中混合液 體之液體混合裝置，包含一液體室；液流槽道用以引進液 體於液體室中；一加熱件置於液體室中，用以加熱液體室 中之液體；及一能量供應裝置用以使液體室中之液體之氣 泡膨脹及收縮。 (5) (5)200402324 【實施方式】 詳細說明本發明於下。 圖1爲槪要圖’顯不本發明之化學分析裝置之一實 施例。在圖1中’多個液體樣品自樣品注射容器1 〇 2 注射通過液流槽道104而進入混合容器1〇2中。多個 液體樣品在混合容器1 〇 3中由混合裝置1 0 7混合，混 合裝置包含至少一加熱元件1 0 6以均勻間隔設置於混合 容器1 〇3之底面上，並受獨立驅動。所成之混合物移送 通過液流槽道1 〇 5至反應及/或分析容器（未顯示於 圖中）。容器及液流槽道由黏合一蓋板（未顯示於圖中） 於基體上密封。構製樣品入口（未顯示於圖中）於與樣品 注射容器相對之蓋板之部份上，用以引進樣品。 參考圖10A及10B ’說明本發明之液體混合方法 。圖 1 0 A及 1 〇 B爲混合谷器之部份槪要圖。加熱元件 設置於混合容器 1⑽1之底面上。加熱元件包含薄膜電 阻器 1 002 ，及電極（未顯示於圖中）用以施加脈波電 壓於薄膜電阻器。如顯示於圖 10A，在液體 1 004引進 於混合容器 1 〇〇3中，由施加脈波電壓於薄膜電阻器 1 0 02，以迅速加熱液體至薄膜沸騰溫度，產生氣泡。所產 生之氣泡迅速膨脹。膨脹之氣泡迅速收縮，如顯示於圖 1 0B，且隨時間過去而消失。自氣泡之產生至消失之時間 在自數微秒至約 29微秒之範圍，及膨脹（圖 10A之 狀態）及收縮（圖 10B之狀態）可以最大 ΙΟΚΗζ多之 頻率重複。在本發明中，由氣泡之重複膨脹及收縮，直接 2SS1 -9 - (6) (6)200402324 攪拌混合容器中之液體，另加普通液體擴散，液體在混合 容器中混合。由此，可在較先前技術之混合爲高之效率上 執行混合。 所產生氣泡之大小可由控製脈波電壓位準或脈波寬度 改變。從而設定脈波電壓或脈波寬度於最佳位準，視例如 液體之種類而定。或且，由在攪拌期間中改變脈波電壓位 準或脈波寬度，可執行更有效之混合。 加熱元件之一特定實例顯示於圖 7。在此構造中， 加熱元件 701構製於基體705上，及薄膜電阻器 703 在其上及下表面保持於保護層 7 0 2之間。薄膜電阻器 703之材料包含金屬材料及半導體，諸如導電性矽。保 護層 7 02能防止薄膜電阻器之表面起化學反應。保護層 7 02之材料宜具有高化學抵抗力，包括絕緣材料，諸如 Si〇2及 Si304 ;及金屬材料，諸如 Ta。薄膜電阻器之 二端通過保護層 702上所構製之接觸孔電連接至電極 704。 可經由薄膜電阻器之二端之電極 704施加脈波電 壓，產生氣泡。熱儲存層 706構製於基體 705及加熱 元件 701之間，以防止加熱元件所產生之熱消散於基體 705。 從而可有效產生氣泡。 由薄膜電阻器703及薄膜保護層702所構成之本 發明之加熱元件（稱爲混合攪拌元件）較不易變爲阻止液 流之一空間障礙，與圖9所示之先前技術不同。故此， 該設計較不受加熱元件之安排所限制。而且，無需設置一 容納室或類似者，供混合機構縮回之用，諸如先前技術者 -10- (7) (7)200402324 。故此，不產生死空間，且容納室附近之液體攪拌不會變 爲不充份。順便言之，在圖 3，4，及 7中，加熱元件 在層厚度方向上誇張顯示，以方便說明。實際加熱元件之 實際薄膜厚度例如在約· · 2至約 3 // m範圍，而混合容 器之深度則自數百//m至數十//m。 加熱元件在其位置上並無特別限制，只要其與混合容 器中之液體接觸即可。加熱元件宜置於底面或壁面上。在 考慮攪拌及混合之效率上，該元件宜均勻安排於構成混合 容器之面之整個區域上。如加熱元件不易構製於構成混合 容器之面之整區域上，則加熱元件宜構製於該面之最大部 份上，例如底面之整個區域上。 由安排多個加熱元件，加熱元件宜設計可各別獨立驅 動。從而可改變驅動方式，視混合容器之形狀及液體之狀 態而定，即是，例如，交替驅動相鄰之加熱元件；及交替 驅動在混合容器之中心部份及周邊部份之加熱元件。由此 驅動，可提高液體之攪拌及混合效率。 圖 2爲槪要圖，此顯示本發明之化學分析裝置之另 一實施例。在此實施例中，閥 207設置於各別液流槽道 204處，連接樣品注射容器 202及混合容器203，及閥 20 8設置於液流槽道 205處，移送在混合容器 203中 混合之液體至反應容器或偵測容器。在圖 2所示之化學 分析裝置之混合容器 203中混合液體時，閥 207及閥 2〇8關閉，以完全隔離混合容器 203，且在此狀態中， 氣泡膨脹及收縮。閥之關閉防止液體自混合容器 203移 -11 - (8) 200402324 動至液流槽道204或液流槽道205，與在無閥之開放液 流槽道之容器中混合相較，可有效混合液體。在完成混合 後’閥208打開’以移送液體混合物至反應或分析容器 〇 圖5所示之本發明之一例之化學分析裝置在一基體 5 0 1上除樣口注射容器及混合容器外，具有一分離部份 及一偵測部份作爲分析裝置。由此裝置，欲分析之樣品自 任一樣品注射容器 5 0 2至 5 0 4，例如 5 0 2引進，及一 移動相（或載體相）自樣品注射容器5 03引進。移動相 之流率由閥5 09之打開控制，作爲流體元件。樣品之流 率可由控制閥 5 0 8之打開控制。當使用樣品注射容器 5 04時，可由閥 5 1 0控制流率。如此引進於裝置中之樣 品及移動相在混合容器5 0 6中混合。由驅動混合容器之 底面上所設置之加熱元件5 1 3，以重複膨脹及收縮氣泡 ’引起混合。混合之液體由泵 511 移送通過液流槽道 5 05而至分離部份5 07。在此，分離樣品之各組成份。 分離方法包括液體色層譜儀及電泳法。分離爲組成份之樣 品在偵測部份5 1 2中接受偵測。偵測方法包括電化學偵 測及螢光偵測。偵測後之樣品作爲廢液體自基體放出。順 便言之，在圖5中，省略一大氣攔截部份，用以隔離使 裝置系統及外部空氣。 本發明之化學分析方法及裝置可由混合容器中所設置 之加熱元件所引起之氣泡之膨脹及收縮之有效攪拌及混合 作用，均勻混合多個液體。因而，與僅由擴散混合者比較 2SS4 -12- 200402324 Ο) ，混合容器之大小可製成較小，裝置可從而製成較小。而 且，可在一個基體上設置較多之裝置，從而可在一個基體 上同時及平行執行一較大量之化學反應。 本發明之化學分析之方法及裝置具有以下優點： 混合攪拌機構較不易變爲空間障礙，俾較不發生細液 流槽道之堵塞。 無需容納室用以縮回混合攪拌機構，即使不執行混合 攪拌時亦然，故無死空間形成。 容納室之缺設防止在容納室附近發生不均勻之液流， 並防止混合容器中混合效率之下降，及反應效率之下降。 實例 以下參考實例，更詳細說明本發明。實例中幅度，形 狀，材料，及生產程序條件僅爲示範，且在滿足本發明之 需求範圍內可作爲設計項目修改。 實例1 製備一化學分析裝置，並由使用所製備之化學分析裝 置混合液體。圖 3A及3B顯示此例之化學分析裝置。 圖 3A爲化學分析裝置之平面圖。圖 3B爲沿圖3A之 交錯長及短虛線所取之斷面圖。如顯示於圖 3A及 3B ，此例之化學分析裝置包含一樣品注射容器 3 02，混合 容器 303，液流槽道 3 04連接樣品注射容器3 02及混 合容器3 0 3，及液流槽道3 0 5用以引進在混合容器中混 -13- (10) (10)200402324 合之液體至構製於矽基體 3 0 1 ( 25 mmx30mm)上之反應 及/或分析容器，具有 Si02薄膜3 09在表面上。在 混合容器 3 03之底面上，構製加熱元件 3 06。容器由玻 璃基板 3 07 密封。樣品入口 3 0 8 構製通過玻璃基板 3 07，用以引進樣品於樣品注射容器 3 02中。 其次，參考圖 4A至 4C，說明本發明之化學分析 裝置之生產程序， 在矽基體 401上，由熱氧化法構製厚度 10 β m 之 Si02薄膜 402。所製之 Si〇2薄膜 402用以防止 加熱元件 4 03所產生之熱發散至基體 401，但有效使用 所產生之熱於產生氣泡。加熱元件 403構製於 SiO 2薄 膜402 (圖 4A )上，包含一薄膜電阻器，一保護層，及 電極用以施加脈波電壓於薄膜電阻器上。薄膜電阻器之材 料爲多晶矽，由 P (磷）摻雜，俾具導電性。薄膜電阻 器由 SiN薄膜（未顯示於圖中）覆蓋，作爲保護層。 乾蝕刻另一矽基體408，以構製開放孔作爲樣品注射 容器404及混合容器405，及槽用作液流槽道 406及液 流槽道 407。此矽基體由使用環氧樹脂黏著劑黏合於具 有加熱元件 403之矽基體 401上。在黏合中，調整二 基體之相對位置，以置加熱元件 403於混合室 405中 (圖 4B )。

然後，具有由蝕刻所製之樣品入口 409之玻璃基板 410由陽極黏著法黏合於矽基體 408上。調整黏合位置 ，以置樣品入口 4 09於樣口注射容器 404上（圖 4C -14- >DDD· (11) (11)200402324 由以上生產程序完成化學分析裝置。 由圖3 A及3 B所示之化學分析裝置，執行二液體 混合試驗，其中，混合液體A ( 1 %銨之水溶液）及液體 B (苯酞之乙醇及水溶液，由溶解 〇.5g之苯酞於50mL 之乙醇水中製備）。在混合前，以上液體 A及液體 B 爲無色且透明，液體混合物爲桃紅色。矽酮管連接至樣品 入口 3 08，及液體由泵經矽酮管分別引進於樣品注射容 器 3 02中。液體經由液流槽道 3 04分別引進於混合容 器 3 03中，並在混合容器 3 03中相互接觸。在此狀態 ，驅動加熱元件 3 06，以導致氣泡重複膨脹及收縮，以 攪拌及混合混合容器 3 06中之液體。無色液體從而變爲 桃紅色。爲作比較，執行同樣混合而不驅動加熱元件 3 06。與由驅動加熱元件之混合相較，需要較長之時間來 改變混合溶液爲桃紅色。 液體可爲以上溶液以外之水或醇中之溶液。任何溶液 可‘適用爲液體樣品，只要該溶液能由迅速加熱引起薄膜沸 騰即可。本發明之化學分析裝置可用於化學反應，諸如氧 化還原反應及加成反應，以及生化反應，使用生物組成份 ，如 DNA及蛋白質。 在此例中，液體在混合室中由使用氣泡之膨脹及收縮 混合。與不使用氣泡而僅由擴散作用之混合相較，從而可 有效及均勻混合。而且，與先前技術之化學分析系統相較 ，混合容器可製成較小。 -15- (12) 200402324 【圖式簡單說明】 圖1爲槪要圖，此顯示本發明之化學分析裝置之一 實施例。 圖2爲槪要圖’此顯示本發明之化學分析裝置之另 一實施例。 圖3 A及3 B爲槪要圖，此顯示本發明之化學分析 裝置。 圖4A ’ 4B ’及4C顯示本發明之化學分析裝置之 生產程序。 圖5爲槪要圖，此顯示本發明之化學分析裝置之一 例。 圖6爲槪要圖，此顯示先前技術之化學分析裝置（ 微反應器）。 圖7爲槪要圖，此顯示本發明之加熱元件之構造。 圖 8顯示使用壓電元件之先前技術之混合攪拌機構 〇 圖 9顯示使用光壓混合器之先前技術之混合攪拌機 圖 10A及 10B爲槪要圖，用以說明本發明之混合 液體之方法。 【主要元件對照表】 102 樣品注射容器

2S6S -16- (13)200402324 103 混合容器 104 液流槽道 107 混合裝置 204 槽道 207 閥 30 7 玻璃基板 308 樣品入口 70 1 加熱元件 702 保護層 704 電極 705 基體 706 熱儲存層 10 02 薄膜電阻器 1003 氣泡

Claims (1)

1. (1) (1)200402324 拾、申請專利範圍 1 · 一種在液體室中混合液體之方法，包含步驟： 引進液體於液體室中，及 重複膨脹及收縮該液體室中之液體之氣泡。 2 .如申請專利範圍第 1項所述之混合液體之方法 ，其中，加熱液體，以產生氣泡。 3 ·如申請專利範圍第 2項所述之混合液體之方法 ，其中，設置加熱元件於液體室中，並分別獨立驅動加熱 元件。 4.如申請專利範圍第 2項所述之混合液體之方法 ，其中，由加變供應於加熱元件上之能量，改變用以混合 液體之功率。 5 . —種在液體室中混合液體之液體混合裝置’包含 一液體室； 一液流槽道，用以引進液體於液體室中； 一加熱件，置於液體室中’用以加熱液體室中之液體 ;及 一能量供應裝置’用以使液體室中之液體之氣泡膨脹 及收縮。 6. 如申請專利範圍弟 5項所述之液體混合裝置’ 其中，液體爲樣本及樣本之溶劑。 7. 如申請專利範圍第6項所述之液體混合裝置， 其中，該裝置另包含一液流槽道用以移送在液體室中混合 之液體至液體室外部，及一分析裝置用以分析所移 2S/S -18- (2) 200402324 送之液體中所含之特定組成份。 8. 如申請專利範圍第 6項所述之液體混合裝置， 其中，樣本爲生物組成份。 9. 如申請專利範圍第 7項所述之液體混合裝置， 其中，分析裝置包含一分離裝置，用以分離液體爲多個組 成份，及 偵測裝置，用以偵測各組成份。 1 0 .如申請專利範圍第 9項所述之液體混合裝置， 其中，分離裝置爲液體色層譜儀。 -19-