TW200402307A - Nasal composition - Google Patents
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Description
6 6200402307 玫、發明說明: [發明所屬之菝術領域] 本發明係有關經鼻投藥用之醫藥組合物。更明確言之, 其係有關具有改善之濕化性質之鼻用調配物。其特別適合 鼻用組合物之特徵在於”不使用防腐劑”即可調配,亦即其 中不含任何特定防腐劑,但仍可符合微生物安定性之要 求’亦即在相關鼻用產品之整個貨架壽命期間可有效殺死 病菌。 [先前技術] 活性物質之經鼻投藥法廣泛用於治療。相關之活性物1 為例如:血管收縮劑,如:丁芊唑啉(xyl〇metaz〇iine),_ 抗過敏劑,如:Hl受體擷抗劑,例如:二甲吡辟馬來§ 鹽。另-類可能之活性質為例如:皮質類固醇如:氯地$ 松(beCl〇methasone)或弗地卡松⑴此咖繼)。 適用於某些經鼻投與藥物之適應症係相關技藐已知者 例如:血管收縮劑係用為例如:解除鼻充血劑:以減p 通感冒之典型症狀,如:流鼻水'鼻塞,等等 二 炎或鼻竇炎。抗過敏劑與皮質類固醇係用於例如: 時’例如:花粉熱,或料抗氣喘或消炎時。 几^ 活性物質之經鼻投藥法可採用例如:液 配物’如:滴液、溶液、噴液(喷霧劑)或定:量=鼻用: 固體形式,如:凝膠或乳霜。 *里貧液,或Η 然而,當投與鼻用調配物時’患者 森 擾’如:鼻黏膜灼熱感、乾燥、 又到副作用目 刺蹋或打噴嚏。其中主^ 85967 7 7200402307 之一為鼻黏膜濕度不夠及/或無法在投藥後長期保持濕化。 本發明說明此等問題,並提供具有優越濕化性質之&用 調配物。此外,其可以’’不使用防腐劑”調配。該等目枳已 經由選擇該鼻用調配物中成分之特定有利混合物來完成 更具體而言’本發明之主旨在於在鼻用調配物組合中使用 黏多醣與丙二醇,因此得到具有獨特有利性質之鼻用 商己 物。 儘管最初之目的在於得到不含防腐劑之調配物,但在實 驗過程中發現,該調配物當與防腐劑組合使用時,亦極適 用。因此’可正當界定防腐劑為本發明組合物中可视需要 選用之成分,以不使用防腐劑之組合物較佳。 [發明内容】 因此本發明係有關鼻用醫藥組合物,其包含 (a) 至少一種適合經鼻投藥用之活性物質, (b) 黏多醣,與 (c) 丙二醇。 [實施方式】 適合經鼻投藥用之活性物質(a)為例如:血管收縮劑,例 如:丁苄唑淋(xylometazoline),例如:丁苄唑淋鹽酸鹽;茚 滿唑啉(indanazoline)、美唑啉(metizoline);納唑啉 (naphazoline), 例如 ·· 納吐琳鹽酸鹽;吩唑淋 (fenoxazoline),例如:吩唑琳鹽酸鹽;輕間唑淋 (oxymetazoline),例如:羥間唑琳鹽酸鹽;四氫唑啉 (tetrahydrozoline)、賽唑啉(tramaz〇iine)、太唑啉 85967 8 8200402307 (tymazoline);脫輕腎上腺素,例如:脫經腎上腺素鹽酸鹽; 麻黃鹼,例如:d-假麻黃鹼鹽酸鹽;或腎上腺素;或抗過敏 劑,如:受體擷抗劑,例如:二甲吡茚或其鼻用上可接受 之鹽,例如:二甲咐葬馬來酸鹽;亞克斯定(acrivastine)、溴 非利拉明 (brompheniramine)、 氯非利拉明 (chlorpheniramine)、特氯非利拉明(dexchlorpheniramine)、 齊 普利定 (triprolidine)、 溴二 吩經胺 (bromodiphenhydramine)、克麻斯定(clemastine)、苯特賽胺 (phenyltoloxamine)、派靈奇特(piprinhydrinate)、皮拉明 (pyrilamine)、齊普拉明(tripelennamine)、希特理辛 (cetirizine)、輕基辛(hydroxyzine)、美特拉辛 (methdilazine)、普美特辛(promethazine)、奇美特辛 (trimeprazine) 、 口丫 塔定(azatadine)、賽普塔定 (cyproheptadine)、洛塔定(loratadine)、亞米峻 (astemizole)、二吩經胺(diphenhydramine)、左旋卡巴斯定 (levocabastine)或特吩定(terfenadine)。皮質類固醇實例為 例如:氯地米松,例如:氯地米松二丙酸鹽,或弗地卡 松,例如:弗地卡松丙酸鹽。所有可形成鹽之活性物質成 分均可呈游離型或鼻用可接受之鹽型。亦可考慮使用一種 以上活性物質之混合物,例如··血管收縮劑與抗過敏劑之 組合,如丁苄唑啉加二甲吡茚,或脫羥腎上腺素加二甲吡 莽,或血管收縮劑與皮質類固醇之組合,如:丁爷吐淋加 氯地米松。 本發明一項具體實施例中,所使用之活性物質為血管收 85967 - 8 - 200402307 、_,例如.·丁爷峻啉、納如林、吩峻啦、癌間峻琳、四 氫如林、賽料、脫幾腎上腺素、麻黃驗或腎上腺素,或 ,、任何”用可接% <鹽。特定言之,較佳為丁爷如林與禮 間唑啉,尤指丁爷心林,及其鼻用可接受之鹽。 所、用《活性物質典型濃度為可方便投藥之醫藥上(亦即 經鼻投藥上)有效劑量’例如:數滴或噴液。 例如.若使用血管收縮劑作為活性物質⑷時,其含 占组=物總量之例如:請5至05%,較佳為 特足 Τ 之 0.025 至 0.2% (w/w)。 黏多醣(b) 一 _包括聚葡糖胺,例# :類肝素 (heP_ids),例如敕骨素、皮膚素及該等任何化合物之畠 π=之鹽’尤指軟骨素硫酸鹽與皮膚素硫酸鹽;玻: I’或其鼻用上可接受之鹽,例如:破尿酸鋼;角質素, 或其鼻用上可接受之鹽,例 ^ 月貝常石此鉍鹽;肝素,或其 鼻用上可接受之鹽,例如:肝辛炉 (acemannan) 〇 …或乙驢化甘露聚糖 較佳為軟骨素,或其鼻用上可接受之鹽 硫酸鹽、玻尿酸,或复畠用 1 人 „ ,义八冗用上可接受之鹽,例如:玻尿酸 、’膚或其鼻用上可接受之鹽,例如:皮膚辛硫酸 鹽。尤其佳為軟骨素硫酸鹽。 皮膚素4 成分⑻之含量為占組合物總量例如: 0.02至3%,特定言之0.05至2%(_)。 車乂佳為 ’々、〜Kb)〈用量。具體而言,化合物黏度愈高 85967 10 10200402307 時,(b)之含量應愈高。(b)之用量尚依所使用之黏多醣⑻種 類而定。 _ 軟骨素或其鼻用上可接受之鹽之較佳用量為01至5%,特 定言之〇.25至2%。玻尿酸或其鼻用上可接受之鹽之較佳用 量為0·02至1%,特定言之〇.〇5至0.5%。 本發明鼻用組合物中,丙二醇(c)之典型含量為〇.5至 10%,較佳為1至5%,更佳為1.5至3%,特定言之17 = 2.5%。 •土 可視需要在本發明鼻用組合物中可再包括鼻用上可接受 之膜形成劑。添加該製劑後,可加強本發明組合物之濕= 與與潤滑效果,亦即限制水份流失’因此延長皮黏膜保持 濕潤之時間。依此方式可進一步改善患者之舒適性。較佳 為水溶性或水可膨脹之纖維素材料,例如:羥丙基甲基纖 維素、#!丙基纖維素、甲基纖維素、乙基甲基纖維^或 羧甲基纖維素鈉,與聚乙缔吡咯烷酮(p〇vid〇ne)或交聯聚乙 晞叶b 嘻燒酮(crospovidone)。 本發明鼻用組合物可視需要再包含鼻用上可接受之防腐 劑。後者係相關技藝已知者。其實例為氯苄烷銨、氯苄氧 鑌(benzoxonium chloride)、溴苄基十二烷基二曱基銨、氯 卞乙氧銨、鯨蠟基吡啶鑌氯化物、希特亞胺(cehimide)丨苯 甲酸與其酯及鹽類,例如:4-羥基苯甲酸之C1_C7_烷基 醋、4-輕基苯甲酸甲S旨、4_誠苯甲酸甲料或4輕基苯甲 酸丙酯;雙氯苯雙胍己烷或其鼻用上可接受之鹽,例如: 雙氯苯雙胍己烷二葡酸鹽、雙氯苯雙胍己烷乙酸鹽或雙氯 ^ t 'tt'O 85967 -10 - 11 200402307 苯雙胍己燒氯化物;2_苯基乙醇、2_苯氧乙醇與山梨酸。若 使二腐劑時’其—般用量為例如:氯苄烷銨與氯苄氧鏘 <典型用量為占組合物總量請…观,特定言之 0.02 % (w/w) 〇 本發明另一項具體實施例中,本發明鼻用組合物不另使 用其他鼻用上可接受之防腐劑。 …本發明鼻用組合物可視需要再包含植物精油,例如··筆 衣草、迷迭香或茶樹,尤指水溶性萃物之形式。 … 、典型地,亦可在本發明鼻用組合物中包含媒劑。該媒劑 《一般用量為占組合物總量至少9G%,較佳為至少咖,尤 指至少94%,特定言之至少96%(w/w)。該媒劑典型為水。 此外’本發明鼻用組合物可包含相關技藝已知一般常用 之鼻用上可接受之賦形齊卜例如:緩衝劑、螯合劑、沉澱 抑制劑(例如:甘油)與/或等張性調節劑。典型地,其中^ G。任何磷典型地,其巾不使用聚丙晞酸聚埽基酸(聚 丙缔酸聚晞基醚(P〇lyearb〇phils)為丙烯酸與聚埽基醚或二 乙埽基乙一醇之父聯聚合物)。更明確言之,本發明鼻用組 合物不使用聚丙烯酸聚烯基醚與聚乙烯醇。甚至更典型 地,其中不使用磷脂與聚丙晞酸聚烯基醚。最典型地,其 中不需使用所有磷脂、聚丙稀酸聚晞基醚與聚乙埽醇。 本發明另一項具體實施例中,鼻用組合物可包含至少一 種如上述及下文中定義之任何適合經鼻投藥用之活性物質 成分,但其中不使用吩納定(fex〇fena〇Jine)與其醫藥上可接 受之鹽。
Si 10 85967 -11- 12 200402307 本發明鼻用組合物展現例如:優越之濕化與潤滑性質, 使人感覺舒適,因此接受試驗之患者均可欣然接受。當投 與孩組合物時,發現可顯著降低如:鼻黏膜灼熱感、乾 燥、刺痛或打噴嚏等症狀。 本發明組合物之有利性質可採用例如:下列試驗證實: 例如.其濕化性質可藉由測定瞬間熱傳導所測定之毛髮濕 度來着明’例如:Hydrascan®裝置(法國Lab〇rat〇ire
Dermscan公司)。或鼻黏膜之水合程度亦可藉由例如:黏膜 模式中(例如:豬氣管)中氣化水之分佈量證實。微生物,,挑 戰”試驗中,例如:6週期間,本發明組合物(包括彼等不含 特定睹腐劑之組合物)仍沒有病菌出現。 此外,消費者研究顯示’本發明鼻用組合物比市售組合 物商品驚人地具有較佳保濕性及較低之乾燥性。 方法製造,例如:於水 典型地,填入本身已知 ,例如:定劑量之噴液 本發明鼻用組合物可依本身已知 性媒劑中之一般混合法與溶解法。 供保存及施用鼻用組合物之容器中 裝置、噴液裝置、擠壓瓶或滴液瓶 下列實例說明本發明。 實例1··包含0.1%(w/w)丁苄唑啉鹽酸鹽之鼻用噴液組合物 成分 含量(公斤/100公斤) 0.10 1.0 2.0 0.16 丁芊唑啉鹽酸鹽 軟骨素硫酸鹽 丙二醇 磷酸二氫鈉二水合物 85967 -12- 13 200402307 0.085 0.05 加至100.0 磷酸二鈉十二水合物 乙二胺四乙酸二鈉 純水 製造方法(以一批100升為例):添加88.605kg純水至溶解器 中’於攪拌下添加軟骨素硫酸鹽,繼續攪拌至完全溶解為 止。添加磷酸二氫鈉二水合物、磷酸二鈉十二水合物、乙 —胺四乙酸二鈉並攪拌至完全溶解為止,攪拌添加丙二醇 與丁罕峻淋鹽酸鹽至溶液中,繼續攪拌至完全溶解為止。 以8.0 kg純水潤洗,溶液經0·22微米濾紙過濾。 艾髮^··息-^..P_〇5%(w/w)丁芊唑啉鹽酸鹽之鼻用啃液組合物 其係類似實例1之製法,使用〇e〇5kg丁芊唑琳鹽酸鹽(替 代0.10 kg)及8 8 _65 5 kg純水(替代88.605 kg)開始製備。 H〇.l%(w/w)丁芊唑啉鹽酸鹽之鼻用兔液組合物(使 用膜形成劑) 含量(公斤/100公斤) 0.10 1.0 2.0 0.16 0.085 0.05 0.10 加至1 0 0.0 成分 (a) 丁节峻琳鹽酸鹽 (b) 軟骨素硫酸鹽 (c) 丙二醇 (d) 磷酸二氫鈉二水合物 (e) 鱗酸二納十二水合物 (f) 乙二胺四乙酸二鈉 (g) 羥丙基甲基纖維素 (h) 純水 製造方法(以一批100升為例):添加88.505 kg (h)至溶解哭 85967 -13- 14 200402307 中,攪拌加(g)勻散,溶解後仍繼續攪拌3〇分鐘。攪拌添 加(b) ’纟k、〶攪拌至完全溶解為止。添加(句、(e)、(f),繼續 攪拌至元全洛解為止。攪拌添加與至溶液中。繼續攪 拌土(a)儿全洛解為止。以8.〇kg(h)潤洗。溶液經〇·22微米濾 紙過漉。 包.含0丁苄|林鹽酸骧夕畠田厶搞 (使用膜形成劑) -----—~j\ /.J 5¾ 、、、工U 口 Π>ν 其係類似實例2之製法 ’使用0 · 0 5 kg 丁爷吐琳鹽酸鹽(替代 0.10 kg)及88.55 5 kg純水(替代88.5〇5 kg)開始製備。 f 例 3:包含 0.1%(w/w)丁 芝」:i啉鹽—酸鹽之鼻用喑液组合物 成分 含量(公斤/100公斤) 丁爷嗤淋鹽酸鹽 0.10 玻尿酸鈉 0.10 丙二醇 2.0 磷酸二氫鈉二水合物 0.16 鱗酸二鈉十二水合物 0.085 乙二胺四乙酸二納 0.05 純水 加至100.0 類似實例1之方法製造 〇 Ϊ例4:包会〇. l%(w/w)丁苹吨4木鹽酸鹽之鼻用嗜φ %人.丨, 用薰衣草精油) 成分 含量(公斤/100公斤丨 (a) 丁爷嗤淋鹽酸鹽 0.10 (b)軟骨素硫酸鹽 1.0 85967 -14 - O-L-l 15 200402307 (C) 丙二醇 2.0 ⑷ 麟酸二氫為二水合物 0.16 ⑷ 磷酸二鈉十二水合物 0.085 ⑴ 乙二胺四乙酸二鈉 0.05 (g) 羥丙基甲基纖維素 0.10 (h) 薰衣草精油 0.10 〇)0^〇?1^1^40(=?£0-40氫化蓖麻油)〇5〇 (j) 純水 加至100.0 製造立洚(以一批1〇〇升為例):添加87.905kg (j)至溶解器 中,揽拌加(g)勻散,溶解後仍繼續攪拌3〇分鐘。攪拌添加 (b),繼續攪拌至完全溶解為止。添加,繼續攪 拌至το全溶解為止。攪拌添加(c)與(a)至溶液中。繼續揽拌 至⑷完全溶解為止。在小型不銹鋼容器中添加〇),添加 (h),攪拌至得到澄清溶液為止。在其中慢慢添加8〇kg(j)。 將孩後項溶液加至前項溶液中。合併之溶液經〇·22微米濾 紙過濾。 息丁字崎4鹽酸鹽之鼻用噴液組合物 (使用茶樹精油)其係類似實例4之製法,使用010kg茶樹精 油(替代0.10 kg薰衣草精油)製備。 味啉鹽酸鹽^^高液組合物 用雙氯苯雙胍己烷二葡酸鹽為防腐劑) 成1刀 含量(公斤/100公斤) (a) 丁 +峻琳鹽酸鹽 〇.1〇 1.0 (b) 軟骨素硫酸鹽 85967 15- 200402307 (C) 丙二醇 2.0 ⑷ 乙二胺四乙酸二納 0.05 ⑷ 羥丙基甲基纖維素 0.10 ⑴ 檸檬酸 0.10 (g) 無水磷酸二鈉 0.22 (h) 雙氯苯雙脈己境二 葡酸鹽 0.02 (i) 純水 加至10 0 1造方法(以一批1 〇〇升為仞i v、、天4 a 中,搅拌加(e)勻散,溶解後仍繼鋒 开為)·〜加96.41kg(i)至溶解器 ,合胛佼仍龜績攪拌30分鐘。攪拌添 力(g);、⑴、1、Λ檀拌至落解為止。添加⑻,繼續揽摔至完 全溶解為止I。保持攪拌15分鐘。在溶液中溶解(d)、(h)、(c) 與⑷。繼續攪拌至⑷完全溶解為止。溶液經G.45微米滤紙 過濾。 ijj 5a·息含〇_·丄^^/w) 丁苄吐4驂鹼赞夕鼻用滴液 (使用鯨蠟基吡啶鑕氯化物為防腐劑)其係類似實例5之製 法’使用0.02kg鯨蠟基吡啶鏘氯化物(替代〇〇2kg雙氯苯雙 胍己烷二葡酸鹽)製備。 %(w/w) 丁爷唾?株鹽酸鹽之鼻闲滴液組 (使用氯节氧翁為防腐劑)其係類似實例5之製法,使用 0.02kg氯芊氧鏘(替代〇e〇2kg雙氯苯雙胍己燒二葡酸鹽)製 備。 置.例!%(w/w) 丁芊唑啉鹽醢鹽之鼻用滴液 (使用氯芊烷銨為防腐劑)其係類似實例5之製法,使用 0.02kg氯苄烷銨(替代0e()2kg雙氯苯雙胍己烷二葡酸鹽)製 85967 -16- 17 200402307 備。 實例6:包含〇 · v ~ ^鹽酸鹽之h、、翁、“人l "未 用4-羥基苯甲酸甲酯為 使 ,I万腐劑) 成分 (a) 丁爷嗅琳鹽酸鹽 (b) 軟骨素硫酸鹽 (c) 丙二醇 (d) 鱗fe二氫鋼二水合物 (e) 磷酸二鈉十二水合物 ⑴乙二胺四乙酸二納 (g) 羥丙基甲基纖維素 (h) 4-羥基苯甲酸甲酯 含量(公斤/100公斤) 0.10 1.0 2.0 0.16 0.085 0.05 0.10 0.15 (i)純水 加至100.0 製k方法(以批100升為例):添加96.355kg⑴至溶解器 中’加熱至85°C ’添加(h),攪拌保持此溫度約㈣鐘至完 全溶解為止。冷卻至75t,添加⑷與⑷。繼續冷卻至饥 後’攪拌勻散(g),溶解後,繼續揽摔3〇分鐘。添加(b),繼 續攪拌至完全溶解為止。保持攪拌15分鐘。在溶液中溶解 (〇、⑷與⑷。繼續攪拌至⑷完全溶解為止。溶液經〇 45微 米濾紙過濾。 mz:包含〇.〇5%(w/w)轉^鹽酸鹽之鼻用嘖洁 其係類似實例1之製法,使用0.05kg羥間唑啉鹽酸鹽(替代 0.05kg 丁苄唑啉鹽酸鹽)製備。 含0.1%(w/w)鹽酸鹽之鼻用啃 85967 -17- 18200402307 其係類似實例1之製法,使用0.1kg羥間唑峨 个盟酸鹽(替代 0.1kg 丁芊唑4鹽酸鹽)製備。 實例9_:也含0.1%(w/w)丁芊吨4鹽酸鹽之裊闱哈& , 成分 丁苄唑啉鹽酸鹽 含量(公斤/100公斤) 0.10 軟骨素硫酸鹽(注射級) 1.5 丙二醇 2.3 磷酸二氫鈉二水合物 0.16 磷酸二鈉十二水合物 0.085 乙二胺四乙酸二鈉 〇.〇5 純水 加至100.0 類似實例1之方法製造。 實例10:包含0 · 1 %(w/w) 丁茶吨p株鹽酸骧> 成分 丁爷峻淋鹽酸鹽 含量(公斤/100公斤) 0.10 及組合物 軟骨素硫酸鹽(注射級) 1.0 丙二醇 2.0 檸檬酸單水合物 0.0 5 檸檬酸鈉 0«2 6 純水 加至100.0 類似實例1之方法製造(改添加棒檬酸鹽 鹽緩衝劑)。 緩衝劑替代璘酸 XAH-包含 〇· lQ/Uw/w) 丁芊峻 | (使用2-苯基乙醇為防腐劑) 85967 -18- 19 200402307 成分 含量(公斤/1( (a) 丁苄唑4鹽酸鹽 0.10 (b)軟骨素硫酸鹽(注射級) 1.0 (C)丙二醇 2.0 (d)磷酸二氫鈉二水合物 0.16 (e)磷酸二鈉十二水合物 0.085 (f)乙二胺四乙酸二鈉 0.05 (g)2-冬基乙醇 0.45 (h)純水 加至100.0 盥―造以一批100升為例):添加96.155kg(h)至溶解器 中’攪拌添加(b),繼續攪拌至完全溶解為止。添加(d)、 (e)、(f),繼續攪拌至完全溶解為止。依序攪拌添加、(幻 與(a)至溶液中,繼續攪拌至完全溶解為止。溶液經〇45微 米滤紙過丨慮。 复-^^:息^〇.1。/〇〇/\¥)丁苄唑^酸.1之鼻用湳汸^^^ (使用2·笨氧基乙醇為防腐劑)其係類似實例丨丨之製法,使用 G-45kg 2-苯氧基乙醇(替代〇.45]^2_苯基乙醇)製備。 1-^^:|^0.1%(〜~)_工_.芏_嗔啉鹽酸1之鼻用滴 (使用4、羥基苯甲酸甲酯鈉為防腐劑) 含量(公斤/100公斤) 〇.1〇 1.0 2.0 0.16 成分 (a) 丁苄唑啉鹽酸鹽 (b) 4人骨素硫酸鹽(注射級) (C)丙二 || (d)蹲酸二氫鈉二水合物 85967 -19- 20 20200402307 ⑷ 磷酸二鈉十二水合物 0.085 ⑴ 乙二胺四乙酸二鈉 0.05 (g) 4-羥丙基苯甲酸甲酯鈉鹽 0.12 (h) 純水 加至1 00 製造方法(以一批100升為例):添加96.485kg(h)至溶解器 中,攪拌添加(b),繼續攪拌至完全溶解為止。添加(d)、 (e)、(f),繼續攪拌至完全溶解為止。攪拌添加(c),然後添 加(g)與(a)至溶液中,繼續攪拌至完全溶解為止。溶液經 〇·45微米濾紙過濾。 f例13:包含0.1%(w/w)丁苄唑啉鹽酸鹽之鼻用滴洛組合物 (使用4-羥基苯甲酸甲酯為防腐劑) 成分 含量(公斤/100公斤) (a) 丁芊唑啉鹽酸鹽 0·1 (b) 軟骨素硫酸鹽 0.5 (c) 丙二醇 1.8 (d) 磷酸二氫鈉二水合物 0.16 (e) 磷酸二鈉十二水合物 0.085 (f) 乙二胺四乙酸二鈉 〇.〇5 (g) 4-羥丙基苯甲酸甲酯 0.12 (h) 純水 加至100.0 製造方法(以一批1〇〇升為例):添加97.185]^(11)至溶解器 中’加熱至85 C ’添加(g) ’於此溫度下保持攪拌約丨5分鐘 至完全溶解為止。冷卻至75°C,添加(d)與。繼續冷卻至 35°C。添加(b),繼續攪拌至完全溶解為止。保持攪拌15 85967 -20- 21 21200402307 分鐘。添加(f)、(c)與(a)至溶液中。繼續攪拌·至(a)完全溶解 為止。溶液經0.45微米滤紙過濾。 f例13 a:包含〇 · 1 %(w/w) 丁宇峻淋鹽酸鹽之鼻用潘液組合物 (使用4-羥基苯甲酸甲酯及4-羥基苯甲酸丙酯為防腐劑)其係 類似實例13之製法,使用0.075kg 4-羥基苯甲酸甲醋與 0.025kg4-羥基苯甲酸丙酯(替代0_12kg 4-羥基苯甲酸甲酿) 製備。 I例14··包含〇.l%(w/w) 丁芊咬淋鹽酸鹽之鼻用、;备、泳知人仏 (使用山梨酸為防腐劑) 成分 含量(公斤/100公斤) (a) 丁苄唑琳鹽酸鹽 0.10 (b)軟骨素硫酸鹽(注射級) 1.0 (C)丙二醇 2.0 (d)擰檬酸單水合物 0.05 (e)檸檬酸鈉二水合物 0.26 (f)山梨酸 0.1 (g)純水 加至1 0 0.0 I逢方法」以一批100升為例):添加96.490kg(g)至溶解器 中’攪:拌添加(d)與(e),繼續攪:拌至%全溶解為止。添加 (b),繼續攪拌至完全溶解為止。攪拌添加(c)與(f),然後添 加(a)至溶液中,繼續攪拌至完全溶解為止。溶液經〇.45微 米濾紙過濾。 丁芊唑也_鹽酸鹽之良浚組合物 (使用山梨酸為防腐劑) 85967 -21 - 22 200402307 成分 含量(公斤/100公斤) (a) 丁芊唑啉蘧酸鹽 0.05 (b) 軟骨素硫酸鹽(注射級) 1.0 (c) 丙二醇 2.0 (d) 磷酸二氫鋼二水合物 0.16 ⑷ 磷酸二鋼十二水合物 0.35 (f) 乙二胺四乙酸二鈉 0.05 (g) 山梨酸 0.1 (h) 純水 加至1 00.0 製ij:方、法(以一批100升為例):添加96.29〇kg(h)至溶解哭 中,攪拌添加(d)與(e),繼續攪拌至完全溶解為止。添加 (b),繼續攪拌至完全溶解為止。攪拌添加(c)、(£)與(§),然 後添加(a)至溶液中,繼續攪拌至完全溶解為止。溶液解 〇·45微米濾紙過濾。 下列實例16_ 1 8中,添加甘油以避免陽離子性險麻、 氏1万腐劑與辟
鹽陰離子形成鹽沉殿。 L 丁芩唑啉鹽酸鹽 $ . (使用氯苄氧鑌為防腐劑) 、、、_物 含量(公斤/100公斤) (a) 丁节吐啦鹽酸鹽 0.10 (b) 敕骨素硫酸鹽(注射級) 1.0 (c) 丙二醇 2.0 (d) 甘油 0.3 0.068 (e)乙酸10% 85967 -22- 23 200402307 (f) 乙酸鈉 0.241 (g) 乙二胺四乙酸二鈉 〇 〇5 0.01 (h)氯芊氧鑌 (1)純水 加至100.0 复以一批100升為例):溶液A之製法:添加 91.23 lkg(i)至洛解裔中,攪拌添加⑺與(e),然後添加(g)與 (d) I續授拌至元全溶解為止。添加(b),繼續攪拌至完全 落解為止。然後添加(a),再繼續攪拌至完全溶解為止。溶 液B之製法:取作)溶於5.0kg (i)中。最終溶液之製法:慢慢 添加溶液B至溶液A中。攪拌添加(c),繼續攪拌至完全溶解 為止。溶液經0.45微米濾紙過濾。 包含o.i%(w/w)丁言峻4鹽酸鹽之鼻用滴液組合物 (使用氯芊烷铵為防腐劑) 成分 含量(公斤/100公斤) (a) 丁苄吐琳鹽酸鹽 〇·ι〇 (b) 軟骨素硫酸鹽 1〇 (c) 丙二醇 2.0 (d) 甘油 0.55 (e) 乙酸 10% 0.068 (f) 乙酸納 0.241 (g) 乙二胺四乙酸二鋼 〇.〇5 (h) 氯苄烷銨 0.005 (i) 純水 加至100.0 製造方法(以一批1〇0升為例):溶液A之製法:添加 85967 -23- 24 200402307 力口(g)與 攪掉至 。最終 (c),繼 90.986kg(i)至溶解器中,攪拌添加(f)與⑷,然後添 (d) ’繼繽攪:摔至完全溶解為止。添加(b)與(a),繼巧 完全溶解為止。溶液B之製法:取(h)溶於5.0kg (i)中 溶液之製法:慢慢添加溶液B至溶液A中。檀拌添加 續攪拌至完全溶解為止。溶液經0.45微米濾紙過滤。 實例18:包含0.〇5%(w/w) 丁字嗤淋鹽酸鹽之鼻用喷 (使用氯+燒按為防腐劑) 成分 (a) 丁苄唑啉鹽酸鹽 (b) 軟骨素硫酸鹽 (c) 丙二醇 (d) 甘油 (e) 擰檬酸鈉 (f) 乙二胺四乙酸二鈉 (g) 氯芊烷銨 (h) 純水 含量(公斤/100公斤) 0.05 1.0 2.0 0.55 0.079 0.05 0.005 加至100.0 製it.方法,(以一批ι〇0升為例):溶液A之製法:添加 91.266kg(h)至溶解器中,攪拌添加(d)、(约與⑴,繼婧攪拌 至完全溶解為止。添加(b)與(a),繼續攪拌至完全溶解為 止。溶液B之製法:取(g)溶於5.0kg (h)中。最終溶液之製 法:慢慢添加溶液B至溶液A中。攪拌添加(c),繼績揽摔至 完全溶解為止。溶液經〇·45微米濾紙過濾。 85967 -24-
Claims (1)
- 200402307 拾、申請專利範圍: 1. 一種鼻用醫藥組合物,其包含 (a) 至少一種適合經鼻投藥用之活性物質, (b) 黏多醣,與 (c) 丙二醇。 2_根據申請專利範圍第1項之組合物,其中活性物質(a)係 選自下列各物組成之血管收縮劑族群中:丁苄唑琳 (xylometazoline)、納峻淋(naphazoline)、吩嗤琳 (fenoxazoline)、幾間峻淋(OXymetazoline)、四氫唾 口林 (tetrahydrozoline)、賽唑啉(tramaz〇Une)、脫羥腎上腺 素、麻黃驗、腎上腺素及任何此等化合物之鼻用上可接 受之鹽。 3 ·根據申請專利範圍第丨項之組合物,其中活性物質(&)為 丁卞唑啉(xyl〇metaz〇line)或其鼻用上可接受之鹽。 4·根據申請專利範圍第項中任一項之組合物,其中黏 多醣(b)係選自下列各物組成之群中:軟骨素、玻尿酸、 皮膚素、角質素、肝素、乙醯化甘露聚糖(acemannan), 及任何此等化合物之鼻用上可接受之鹽。 5· T據申請專利範圍第丨_4項中任一項之組合物,其中黏 多醣(b)為軟骨素硫酸鹽。 6·根據申請專利範圍第1-5項中任一項之組合物,其中丙 醇(c)之含量占組合物總量。 7·根據申請專利範圍第丨_6項中任一項之組合物,其中包 括水作為媒劑。 85967 2 2 200402307 根據申凊專利範圍第1-7項中任一項之組合物,其中另 包括鼻用上可接受之膜形成劑。 根據申請專利範圍第1-8項中任一項之組合物,其中另 包括植物精油。 1〇·根據申請專利範圍第1-9項中任一項之組合物,其中另 包括鼻用上可接受之防腐劑。 根據申凊專利範圍第1 -9項中任一項之組合物,其中不 另包含鼻用上可接受之防腐劑。 2· —種鼻用醫藥組合物,其基本上包含 (a) 至少一種適合經鼻投藥用之活性物質, (b) 黏多醣, (c) 丙二醇,與 水。 13·—種鼻用醫藥組合物,其基本上包含 (a) 至少一種適合經鼻投藥用之活性物質, (b) 黏多醋, (c) 丙二醇, 鼻用上可接受之防腐劑,與 水0 4· 一種鼻用醫藥組合物,其包含 (a) 至少一種適合經鼻投藥用之活性物質, (b) 黏多醋, (c) 丙二醇, 水,與 85967 3 200402307 鼻用上可接受之賦形劑。 15· —種鼻用醫藥組合物,其包含 (a) 至少一種適合經鼻投藥用之活性物質, (b) 黏多醣, (c) 丙二醇, 鼻用上可接受之防腐劑, 水,與 鼻用上可接受之賦形劑。 醫藥組合 中:軟骨 上可接受 ’其係呈 6’根據申請專利範圍第12-1 5項中任一項之鼻用 物’其中黏多醣(b)係選自下列各物組成之群 素、破尿酸、皮膚素與任何此等化合物之鼻用 之鹽。 Ψ 根據申請專利範圍第丨_16項中任一項之組合物 滴硬、溶液、噴液或定劑量噴液形式。 軸g 85967 200402307 柒、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:第( )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 式: 85967
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