TW200400962A

TW200400962A - β 3-Adrenergic receptor agonist crystal forms, processes for the production thereof, and uses thereof

Info

Publication number: TW200400962A
Application number: TW092104065A
Authority: TW
Inventors: Joseph Francis Krzyzaniak; Jennifer Anne Lafontaine
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-02-27
Filing date: 2003-02-26
Publication date: 2004-01-16
Also published as: US20030199556A1; AU2003209527A1; PE20030920A1; GT200300042A; PA8567501A1; US20030166686A1; US6689800B2; UY27677A1; WO2003072573A1

Description

200400962 玖、發明說明：【發明戶斤屬之技術領域3 發明領域本發明係關於β3-腎上腺素受體同效劑(R)-2-(2-(4-哼唑 5 -4-基-笨氧基)-乙基胺基)-1-σΛ。定-1-基-3-基-乙醇之對曱苯磺醯酸鹽之無水結晶形式、及此種對甲苯磺醯酸鹽之單一水合物之結晶形式；此等結晶形式之製備方法；及包含此結晶形式之藥學組成物；及以此等結晶形式或其藥學組成物來治療（特別是）糖展病及低血糖之方法。 10 【先前技術】發明背景糖尿病之特點是碳水化合物形成及利用之代謝缺陷所導致無法維持適當血糖位准。這些缺陷之結果包含(特別是) 血糖升高或高赢糖。治療糖尿病之研究係關注在企圖使鐵 15 餓及餐後血糖位准正常。目前之治療包含外源性胰島素投藥、口服藥物投藥及膳食療法。糖尿病被確認有兩種主要型式。弟1型糖尿病’或騰島素倚賴型糖尿病（IDDM)是一種絕對性胰島素（調控碳水化合物利用之荷爾蒙）欠缺之結果。第2型糖尿病，或非胰島 20 素倚賴型糖尿病（NIDDM)則通常發生於胰島素位准正常 (或甚至升高），卻顯示是由於組織無法對胰島素產生適宜反應之結果。大部分之第2型糖尿病患者亦同時是肥胖的。本發明結晶形式及包含此結晶形式之藥學組成物能夠於口服投藥至高血糖或糖尿病之哺乳動物時有效降低血糖 200400962 位准。肥胖係構成導致死亡及引發第2型糖尿病、高血壓及血脂異常之一種重要之健康危險。於美國有超過50%之成年人的體重超重，以及有大約25%之人口被認為是肥胖。在美國之肥胖發生率係呈每年累增3%之速率成長。雖然眾 5 多的肥胖是發生於美國及歐洲，肥胖亦於日本盛行。再者，肥胖亦是一種摧毁一個人心智健康及自信而最終影響一個人與他人社交之能力的破壞性疾病。不幸地，肥胖之確實病因很複雜且瞭解不多，而社會對肥胖之刻板假設傾向於惡化該疾病之心理作用。由於肥胖對社會大眾之影響，因 10 此耗費極大的努力來致力於治療肥胖，然而長期成功治療及/或防制仍難以捉摸。本發明結晶形式及包含此結晶形式之藥學上可接受組成物於被投藥至一哺乳動物時皆能夠降低體重或減少體重增加。此結晶形式及此組成物所具有能夠影響體重之能力 15 係由於其活化β3-腎上腺素受體來刺激脂肪組織代謝。 β-腎上腺素受體已大致上被分類為特定之β,、β2及β3 受體亞型。β-受體之同效劑通常會促進腺甘酸環化晦 (adenyl cyclase)活化。活化β〗-受體會涉及心跳速率增加，而活化β2-受體則會誘發平滑肌鬆弛致使血壓下降及起始骨 20 骼肌顫動。活化β3-受體被已知會刺激脂肪分解(例如：脂肪組織甘油三酸酯分解成甘油及脂肪酸）及代謝速率（能量消耗），藉此來促使脂肪量減少。因此，能夠刺激β3-受體之化合物可被用作減肥試劑，且可進一步被用來增加可食性動物之瘦肉含量。此外，β3-受體之同效劑係具有目前尚不明 6 200400962 瞭確貫作用機制之降血糖活性。雖然現今β3_受體已經被已知是居於多種不同諸如：小腸（J. Clin. Invest，91, (1993))及腦（Eur. J. Pharm，，219, 193 (1992))之組織，但直至近期，β3_受體才被認為是主要分 5佈於脂肪組織。刺激β3-受體亦已被證實能夠誘發大腸、食道及氣管平滑肌鬆弛。參閱，例如：Life Sciences, Μ，1411 (1989) ' Br. J. Pharm, 112, 55 (1994)、及Bi.· J· Pharmacol.， im 1311 (1993))。再者，刺激β3·受體亦已被發現能夠誘發各·他組織|女收細之天竺鼠迴腸。參閱，例如：j. Pharm. Exp, 10 Ther., 260, 1，192 (1992)。 β3-受體已被表現於人類前列腺細胞中（J. Clin. Invest.， 2J_，344 (1993))。由於刺激β3_受體會引發該等表現β3_受體之平滑肌（即小腸平滑肌）鬆?也，一熟習此項技藝人士能夠預測前列腺平滑肌會鬆弛。因此’ β3-受體同效劑可被用來治 15 療或預防前列腺疾病。共同讓渡美國專利案編號：5,977，124揭露某些具有治療(特別是）低血糖及肥胖效用之β3_腎上腺素受體同效劑。美國專利案編號· 5,766,983揭露某些可供用作β3_同效劑之兒茶酴胺(catecholamine)。 20 美國專利案編號：5,030,640揭露某些可供用作生長促進劑、氣管擴張劑、抗憂鬱劑及減肥藥劑之α〜雜環乙醇胺烷基。引α朵。美國專利案編號：5,019,578揭露某些可供用作生長促進劑之α-雜環乙醇胺烷基吲哚。 200400962 美國專利案、㈣·· 4,478，δ49麟包含某些乙醇胺衍生物之藥學組成物及使用此等組成物來治療肥胖及/或高血糖之方法。美國專利案編號：4,358, 455揭露某些可供用來治療青 5光眼及心血管疾病之具有、结構式Het_CH〇H_cH2-勝芳烧基之雜壤化合物。於1992年12月3日公開之歐洲專利中請案公開編號：〇 516 349揭露某些具有減肥、降企糖及相關用途之2_經基苯基乙基胺。 1〇錢專㈣編號：5，153,21G揭露某些可刻作減肥及降血糖藥劑之具有化學式R〇_X_CH(〇办ch2n(r1)_ C(R2)(R3)-(CH2)n-Y-A-R4-R5 〇於19列年12月23日公開之PCT國際專利申請案公開編號：WO 99/65877揭露某些具有結構式：

之化合物，其等係可供用於治療諸等可藉由投藥一種非典型β-腎上腺素受體同效劑來改善之疾病。〃於2000年10月20日提申之共同讓渡美國臨時專利案編號：5,977，丨24(其全部内容在此併人本案作為參考資料)係揭 20 露某些具有結構式（I) 8

Rb OH R2 I Γ f T Rf ^ «3 R< (丨）之β3-腎上腺素受體同效劑、其立體異構物及前驅藥、及諸等化合物之藥學上可接受之鹽、立體異構物及前驅藥，其係包含上述之(R)_2_(2_(4_十坐_4_基_苯氧基)‘乙基胺)_ 1 j比。定-3-基-乙醇。本發明係關於β3-腎上腺素受體同效劑(R)_2_(2_(4今坐 -4-基-苯氧基）__乙基胺基)-^。比啶_丨_基_3_基-乙醇之對甲苯績醯酸鹽之無水結晶形式、及此種對曱苯酸鹽之單— 水合物之結晶形式；此等結晶形式之製備方法；及包含此等結晶形式之藥學組成物；及使用料結晶形式或此等藥學組成物來治療哺乳動物體内受β3•腎上腺素受體調控之疾病、病症及異f之方法；以讀収料晶形式或此等藥學組成物來增加一可食用性動物體之瘦肉含量之方法。 C 明内 1 發明概要。。本發明係提供-_3_f上腺素受體同效雜)_2_(2_(4_ 坐冰基-苯氧基)_乙基胺基)小他咬小基_3备乙醇之對 I苯確醯酸鹽之無水結晶形式、及此種對甲«醯酸鹽之早水合物之結晶形式.，卜卜楚# s ：〇y t • ^ Λ，此寺'勺日日形式之製備方法；及包 •^此寺結晶形式之藥學組成物；及使用此等結晶形式或此樂學組成物來治療哺乳動物體内受β3_腎上腺素受體調控之 ^病、病症及異常的方法；以及使紐#結晶形式或此等樂學組成物來增加—可食用性動物體之瘦肉含量的方法。 C實施方式】較佳實施例之詳細說明 5。。本發明係提供—種k腎上腺素受體同效劑⑻-2-(2-(4-5坐-4-基-苯氧基)_乙基胺基)_n定小基—3备乙醇之對甲苯石戶、&&酸鹽之無水結晶形式、及此種對甲苯石黃酿酸 I 7合物之結晶形式；此等結晶形式之製備方法；及包 1 ^等結晶形式之藥學組成物；及使用此等結晶形式或此 Μ等藥學組成物來治療哺乳動物體内受β3-腎上腺素受體調控，疾病、病症及異常的方法；以及使用此等結晶形式纽等藥學組成物來增加一可食用性動物體之痩肉含量的方法。此等結晶形式或此等藥學組成物係具有增加—可食用性動物（即諸如牛、豬及類似動物以及雞之有蹄類哺乳動物） 15 之瘦肉含量之效用。於本說明書中所使用之術語“本發明結晶型形式”係意指化合物（R)-2-(2-(4-噚唑-4-基-苯氧基）_乙基胺基)_ I吡啶 -1-基-3-基-乙醇之對曱苯磺醯酸鹽之無水結晶形式，及/或此種對甲苯磺醯酸鹽的單一水合物之結晶形式。 2〇於本說明書及檢附之申請專利範圍中所使用之術語藥學有效劑量”係意指一種能夠減輕、改善、抑制或延緩種或數種疾病 '病症、或異常之發病、及/或一種或數種疾病、病症、或異常之本發明結晶形式或一種包含此種結晶形式之藥學組成物的數量。 ]〇 200400962 術'^哺乳動物”係意指包含(例如)狗、貓、牛、羊、馬及人類之動物。較佳之哺乳動物包含人類，其包含男性及女性兩種成員。 5 術。°藥學上可接受”係意指必定能夠與包含一種藥學配方、及/或哺乳動4勿、或其他一起接受治療之其他成份之化學性及/或毒職相容之物質或組成物。術語“治療，，係涵概預防及減輕這兩種治療。 10 a化合物W-2-(2_(4十坐冰基_苯氧基)_乙基胺基)小吼。疋-1-基-3-基·乙醇可以如上述美國臨時專㈣請案編號· 60/242,274之揭露内容來予以製備。可選擇性地， W-2私(4·，以基.苯氧基)_乙基胺基)_mi-基}基 -乙醇之製備亦可參照一種用以製備—種具有結構式：土

OH

HET 15 或一種其藥學上可接受之化合物、其藥學上可接受之鹽鹽之水合物之方法，其包含步驟 (a)還原一種具有結構式：

^漠酮魅物或其—種酸加成物來形成-種具有結構 200400962

OH

Br > 之(R)-溴醇衍生物； (b)保護該步骤(a)之(R)-溴醇衍生物來形成一種具有結構式

之0-受保護衍生物； (c)以一種具有結構式：

之胺與該步驟(b)之0-受保護衍生物聚合來形成一種具有結 10 構式·

之0-受保護衍生物；以及 (d)該步驟（C)之0 -受保護衍生物被去保護來形成具有結構式· 12 200400962

之化合物；其中 HET是一種選自於由噚唑基、吡唑基及噻唑基所構成之群組之雜環部分；且 5 p是一種選自於由-SiRfR3、_CH2Ph、-CH2(p-CH3OPh)、 -CH(OCH2CH3)CH3及」所構成之群組之〇_受保護部分；其中Ri、R2及R3係各自是(CrC6)烷基、或苯基。較佳地，P是-SiR^R3，且HET是一種選自於由2-哼唑基、4-哼唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基及4-噻唑基 10 所構成之群組之雜環部分。特佳之方法中p*_SiR〗R2R3，其中 R1 及R2 皆是CH3，且R3是-C(CH3)3。立體專一性還原步驟’於上文被指述為步驟，其較佳是使用一種真菌還原試劑。一般而言，真菌及/或微生物還原試劑於藥學中間物之立體專一性生物轉換反應中之用 15 途係為已知。麥閱’例如· R.N. Patel ’ Advances in Applied Microbiology, 43, 91-140 (1997)。特別地’該以各種不同的微生物來進行α-鹵酮之立體專一性還原反應亦係為一般所已知。參閱，例如：R.N. Patel, et al·, JAOCS, 75(11)， 1473-1482 (1998) ’ 其係揭露農桿菌 20 ATCC 15955、真養產驗桿菌容⑼α 13 200400962 eutrophusl) ATCC 17697 、節桿菌 peiro/eo/?/?叹⑽）ATCC 21494、酵母菌⑽少⑽ hartsenif) KIC1C ()6354、分又$于由爆(J^ycobacterium sp) ATCC 29676、紅球菌（A/zoifococc⑽ r/7c^oc/7〇ro⑽）ATCC 5 14347、異常漢遜酵母菌（/¾似e/7«/a α«〇_/β) SC 13833、

10 丑.训〇;^/〇入丁(：(：16142、//.似加，奶8(： 13829及少動鞠氨醇單胞菌OS^wgomowiwpawcz·所〇6说?）SC 13829於α-漠酮之立體專一性還原反應中之用途。於本發明還原步驟(a)所使用之真菌還原試劑較佳是包含柱孢犁頭黴（』心沾β ATCC 22751 (美國菌種保存中心 ΑΤ(χ， R〇Ckville，MD)。上述還原步驟可產生呈一高鏡像選擇性產率（即鏡像異構物純度>95%)之對應(R)溴醇。較佳地，該於立體專-性還原#驟⑷中所形成之(R)_演醇係於此時呈自由驗或其酸加成物來予以分離。

15 20 ，、後該於立體專一性還原步驟⑷中所形成之(R)_溴產物之〇-被保護。保護醇官能基基團之合成方法是習知項技藝人士所熟知，例如：將醇官能基改變為—種其等夕土或〜彳^生物。雖然任何—種與接續之合成步驟所用之反應條件相容保護基團皆可以被使用於本忒步驟(a)之(R)_溴醇產物較佳是被保護成一種, 土範订生物。巍之基化步驟係於上文被統稱為步，丨㈨其可残標準方法來予以達成，這係為—習知此項一二人士所已知。此種較佳之〇々基化步驟—般是以—種; 口之取代♦基化試劑來處理⑻麟。此财基化試劑可j

14 :諸料耗HWsiH基衍生物，其中X係包含一種適合之離本'、基團。較佳地，該矽基化試劑是包含一種具有化學式R丨r2r\. γ "」疋 K h-X之反應物，其中X是一種選自於由鹵素（例如：氯、淳I w ^ ^ 、；鼠基、咪嗤基、三氟曱基磺醯 ®义酯（tnflate)及類似物所構成、之群，，且之離去基團。然而，於本發明方法中可使用之复他^ ^ ，、他矽基化試劑係為一習知此項技藝人士所已知。較佳地，於兮忒破涵概於受保護醇部分之定義内之-OSiR1^係各自為⑺ 士曰马（C广C6)烷基’或苯基。特佳之 10 〇-石夕細衍生物中’，且rk(ch3)3。 15 典型地，肖时基化是藉由於__種適合之有機㈣例如：-職基胺、Ν,Ν-異丙基乙基胺(杭尼格_或―種雜環胺(例如：咪唑或二雜氮雙環[5·4.〇]十—烷_7_烯(DBU))存在下，以配於一種鹵化碳氫化合物溶劑（例如：二氣曱烷）之石夕基化試劑聚合受保護醇來予以達成。可選擇性地，亦可以使用一種極性、非質子溶劑（例如：二甲基甲醢胺或二甲基亞蠣）。依本發明0-矽基化反應來考量，二甲基甲醯胺是較佳的。典型地，此種矽基化反應是藉由在（大約）室溫下攪拌反應’歷時一段長時間（即過夜）來達成。然而，此種矽基化反應亦可在高於或低於周遭之適宜溫度下進行。 20 保護醇官能基基團之方法的詳細論述（包含那些較佳方法所用之石夕基化試劑）請參閱例如：T.W. Greene etal.， Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, NY(1"1)及其引述之參考資料。於步驟(b)中所形成之Ο-受保護衍生物係於其後之步驟 15 200400962 (c)中以一種具有結構式：

之胺來聚合，俾以產生一種具有結構式：

5 之產物。上述聚合反應步驟(C)可以在一習知此項技藝人士所已知之標準反應條件下進行。較佳地，該受保護之(R)-溴醇及胺是於一種適合之有機鹼(例如）烷基胺（例如：三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺(杭尼格鹼)存在下，被配於一種極性、非質 10 子溶劑（例如：二甲基亞颯）中來予以聚合。此種聚合反應典型地是於一種升高之溫度下被達成，較佳是居於一個大約 40°C至大約120°C之一般範圍内。較佳地，該被涵概於較佳之-Sif^l^R3部分之定義内之R1、R2及R3係各自為（CrQ)烷基或苯基。特佳之方法中，R1及R2皆為-CH3，且R3是 15 -C(CH3)3。於上述步驟(c)中所使用之胺化合物可以參照一種用以製備一種具有結構式：

之化合物或其一酸加成物的示例性方法來予以製備，該方 20 法包含下列步驟： 16 200400962 (a’）令一個具有結構式：

HO

HET 之化合物形成官能基，俾以產生一個具有結構式：

Ph

:及 5 之化合物； (b，）令步驟(a，）之化合物形成的官能基離去，俾以產生一個具有結構式： h2n

HET 之化合物； 10 其中 HET是一種選自於由4 σ坐基、吼σ坐基及塞。坐基所構成之群組之雜環部分。較佳地，ΗΕΤ係代表一種選自於由2-σ号0坐基、坐基、3-σ比。坐基、4-°比α坐基、2-°塞°坐基及4-°塞。坐基所構成之群組之雜環部分。 15 於上述指稱為步驟(a’)之形成官能基步驟中，一個具有結構式：

之化合物被形成官能基來產生一種具有結構式： 17 200400962

之胺基曱酸酯。此種酚化合物可依據文獻之方法，或可選擇性地依據本案揭露之合成方法，且最便利地是藉由如步驟（a’）以一種 5 具有通式PhCH2OCONHCH2CH2-Y之化合物（其中Y係包含一般適合之離去基團）來反應。離去基團之範例係包含那些選自於由··對甲苯磺醯酸鹽、甲基磺醯酸鹽、i素(例如：溴、氯或碘）及類似物所構成之群組。較佳之離去基團是對曱苯磺醯酸鹽。具有通式PhCH2OCONHCH2CH2-Y之化合 10 物，其中Y是甲基磺醯酸鹽，其係可以如C.A. Townsend，et al., Tetrahedron, 47, 2591 (1991)之揭露來予以製備。酚化合物形成官能基較佳是於無機鹽（例如）碳酸鉀之存在下，配於一種極性、非質子溶劑（例如：二甲基亞颯）中。形成官能基係典型地於一種升高之溫度下（通常是居於4 0 °C至大約12 0 15 °C之一般範圍内）進行作用。該依據本案形成官能基步驟(a’）所形成之胺基甲酸酯衍生物可於其後以步驟(b’）去官能基來產生一種結構式：

之化合物。此種步驟(a ’）之胺基曱酸酯去官能基可以依照已 20 建立之方法來進行。例如，該胺基甲酸酯可以藉由使用一種適合的金屬催化劑（例如：一種鎳鹽或其複合物、一種I巴 18 鹽或其複合物、一種鉑或其複合物）催化氫化來除去官能土較彳土地，该去官能基反應是於一種金屬催化劑(較佳是活性碳上鈀）存在下，配於一種極性、質子溶劑（例如：甲醇）’使用甲酸銨及甲酸來進行。去官能基一般是於—種升 '南之温度（較佳是所使用之溶劑的迴流溫度）下進行。 10 15 該依據步驟(b’）所形成之胺產物可於此時較佳地呈自由知之形式’或呈其一種酸加成鹽之形式來予以分離。習用之分離技術應該是一熟習此項技藝人士所已知。相同地’該產物之酸加成鹽亦可以依照已知之方法來予以製備例如.藉由以一種共輊有機酸(例如：玻轴酸、酒石酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、甲基績酸或對甲苯橫酸及類似物）或-種共輛無機酸(例如：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、或確酸及類似物）來處理。如先前上文所揭露，一般所滿意之易得產物之分離及提高純度是於一種反應惰性溶劑(例如：一種可二沉㈣成所欲之鹽之非溶劑）中或於—種可於接續添加-種非溶劑時形朗欲鹽獅之溶射來形成此種鹽。去保護步雜上文指稱為步驟⑷)可以依照—習知此來進行。該於步驟_之 20 η 物4乂佳…種適合之氟化烧基錢(例如.貺化四丁銨）反應來去溫度下= 4此種去保護可以於周遭 η々化劑(例如：四氫娜中進行。㈣基敎趣護料 τ哪返可參閱’例如：T.W.

Greene，etal.，supra及本案引述之參考文獻。步驟⑷之去保護產物早乂 1 土地於其後呈自由鹼或所欲 19 200400962 之一種藥學上可接受 <、或-種此藥學上可接受之鹽之水合物來予以分離。予上接受之璧同地，《學上可一種分離可依照已建立好之方法。備，例如：以-種q '^亦可依照已知之方法來予、軏有機酸例如：琥雜酸、酒石相酸、醋 10 酸、檸檬酸、蘋果酸、、處理該分離之自由驗。土^或對甲笨項酸及類似物來無機酸例如：氫氣：、擇11地’其亦可使用-種共輥較佳之步驟⑷去保護„、硫酸、或硝酸及類似物。及檢附之申請專利笳网丄 ^其係於本案已141中被縮寫為TsOH。盔+ίό、仓A此、她及提高純度，此種職夕為私進產物釦離形成較佳是於一種及Λ ω 如：一種可於沉澱形+ Λ 垔反應h性浴劑（例小成所欲之鹽之非溶劑是於一種可於接續添λ , 更仏地 ,t y_ 種非浴劑時形成所欲鹽沉澱之溶劑中來進打。 15 ^白知此項技藝人士可進—步瞭解的是該藥學上可接受之鹽可以形成其等之水合物形式，且此種水合物形式係被涵概於本發明之範•内。藥學上可接受之狀水合物可依照熟知之方法來予以製備，其包含(例如）·_自一種單一溶劑中昇華或結晶該水合物、藉由自一種二元混合物中揮發來形成水合物、蒸氣擴散、加熱處理及類似之方法。製備 20 水合物之方法的詳細論述可參閱（例如Keith Guillory, Polymorphism in Pharmaceutical solids.第 5章“Generation of Polymorphs，Hydrates, Solvates and Amorphous Solids”， PP. 183-219，Marcel Dekker，Inc.(1999)。於本發明之結晶形式、藥學組成物及方法之施行中，（R)-2(2-(4-噚唑-4-基-苯 20 200400962 乙醇之對甲苯磺醯酸鹽乳基）_乙基胺基)-1-°比咬_1_基__3_其之單一水合物是較佳的。 I 一甘乃货凌供—種⑻-2(2-(4-口f峻-4 基-本氧基）-乙基胺吡啶_】· 土 3基-乙醇之斜甲笑戈醯酸鹽之無水結晶形式，苴于之對甲本石- 對甲本磧.酸鹽係以結構式：

苯氣美、,H 雖)·2(2'(4十坐冰基, 本氧基)-乙基月女基Η•吼唆小基_ 10 睡夕结,Λ, 签C私之對甲苯磺醯酸 4早-水5物之結晶形式’其單—水合物係以結構式:

口等唾_4_其_贫气装、#二'、’1王衣拥一種（R)-2(2-( "半土-乙基月女基）小口比0定-1-基-3-基-乙醇之. 甲苯韻酸鹽之無水結晶形式之方法，其係包含步驟：，

(相製-種配於—種反應惰性溶劑中之哇+基韻基)-乙基胺基)]考小基.3•基詞溶^ ⑼以對甲苯石黃醯酸處理該形成之單一水合物溶液，々 2】 15 200400962 以製付叫2(2-(4-十坐-4-基-苯氧基)_乙基胺基)小吼咬_】— 基冬基-乙醇對比對甲苯伽酸之最終立體異構物大約1 : 1。一種W-2(2-(4-十坐-4-基·苯氧基)_乙基胺基)小呢咬 1基3基乙醇溶液是藉由將其溶解於一種反應惰性溶劑中來予以製備。此種反應惰性溶劑較佳是烷醇，例如·甲醇、乙醇或異丙醇。一般較佳是甲醇。如此形成之(R>2(2_(“等唾-4_基-苯氧基)-乙基胺基)小。比咬小基_3_ 基-乙醇溶液可於其後呈—種以對甲苯續醯酸之單—水合】〇物^理之方式，俾以製得W-2(2-(4-十坐-4_基_苯氧基)_: 基月女基)-1“比嘴小基_3_基乙醇對比對甲苯確酸酸之最终立體異構物比例是大約！：；！。於製備上述之所欲立體異構物比例期間’係於（大約）室溫下揽拌該溶液，歷時-另加之大Ά30刀叙至大約3小時’該無水對甲苯石黃酿酸鹽之沉殿物 15可喊定於此期間形成。當添加對甲苯罐酿酸之單一水合物完成後歷時-段合理之時間後沒有產生結晶形式之無水甲苯伽酸鹽沉澱時，可所欲地及/或適錢㈣反應溶液。此外’對於曱苯石黃醯酸鹽沉搬不完全時，可所欲地及/或適且地添加—種非溶劑（例如：二乙_)至該反應混合物。散播 2 〇反應溶液及添加非溶劑之技術可容易地被一習知此項技藝人士 t D心疋重要且習用之分離藥學上可接受之鹽的方法。如此製備之無水曱苯石黃酶酸鹽之結晶形式可較佳地於 ”後予以刀離’較佳是依照—習知此項技藝人士所熟知之標準技術來予以過渡。 22 另方面，本發明係提供一種製備—種⑻_2(2_(4- =4-基·苯氧基)_乙基胺基)]，]•基媒乙醇之對甲本石黃醯酸鹽之單—水合物之結晶形式之方法，立包含： ^擇地^種反應惰性溶射，财接觸⑻·职4十坐 #基'本乳基)-乙基胺基)]♦定小基_3_基-乙醇之對甲苯石頁驗酸鹽。該(R)-2(2-(4H4_基-苯氧齡乙基胺基^-啦唆小 3基_乙醇之對甲苯賴酸鹽之單—水合物之結晶形式 10 亦^藉由將該對甲笨石黃酿酸鹽曝露至水蒸汽，或可選擇性地藉由任擇地於—種反應惰性溶齡在下，混合—種由配於水之對甲轉_鹽所構成之—《浮液…種溶液或一種部分錢。因此’―個水對比反應惰性溶劑之比例可居於—般為大約100:0至大約1:10之範圍内。此種形成單 -水合物係典型地於—個居於大約阶至大約贼之溫度 15 範圍内反應’較佳是大约居於室溫下，歷時大約30分鐘至大約14日。當藉由將該對甲苯伽酸鹽曝露至水蒸汽時，典型所使用之相對濕度是居於—般為大約5 9 %至大約i⑽％之範圍内。較佳地，該形成單一水合物是藉由於一種反應惰性溶劑存在下，於室溫下混合—種由配於水之對甲苯磺 20 醯酸鹽所構成之部分溶液，歷時—段大約由3〇分鐘至大約 12小時之時間。當較佳之形成單一水合物是於一種反應惰性溶劑存在下反應時’一個水對比反應惰性溶劑之比例可居於-般為大約0.4 . 10至大約7·5 ·· 1〇之範圍内。一個較佳之水對比反 23 應惰性溶劑之比例是大約i: 10。該於上述形I單—水合物中所使用之任擇之反應惰性溶劑較佳是選自於：由二種心(:6燒醇所構成之群組(例如·· f gf、乙醇或異丙醇）、錯酸乙醋n乙膀m夫喃。較佳之溶劑是四氣咳曰南。如此製備之無水甲苯磺醯酸鹽之單一水合物之結晶形式可較佳地於其後料分離，健是依m此項^ 人士所熟知之標準技術來予以過濾。 ' 曰㈣方面’本發明係進—步提供包含本發明結晶形式之藥學組成物，以及―種藥學上可接受載劑° 或稀釋劑。 χΜ 她/尚有另—方面，本發明係進一步提供治療哺乳動物肢中文β3-腎上腺素受體調節之疾病、病症或異常之方法，其係包含投藥—呈藥學有效射之本發明結晶形式或一種包含此種結晶形式之藥學組成物至—f要此種治療之哺乳 =較佳地，該受β3·腎上腺素受體調節之疾病、病症或吊疋、自於由，肥胖、糖尿病、大腸激躁症、發炎性腸 =疾病、食道炎、十二指腸炎、克隆氏症似起此叫、直腸炎、氣喘'«動異常、潰瘍、高血膽固醇、心血管 =及呼吸道發炎異常。較佳之方法中所治療之受^腎上腺素受體調節之疾病、病症或異常是選自於由：：肥胖、糖尿病、尿失禁及大腸激躁症所構成之群組。因此，本發料晶形式可以被制來製備—種供心治療料本案論迷之疾病、病症及/或異常之藥物。本發明結晶形式及包含此種結晶形式之藥學組成物可 200400962 進一步具有增加可食用動物（即諸如牛、豬及類似動物以及狀有蹄類哺乳動物)之瘦肉含量的效用。因此，本發明亦提U曰加可食用動物之的方法，該方法包含投藥一種呈可增加瘦肉含量之劑量之本發明結晶形式或一種包含此種結 5 θθ形式之藥學組成物至該可食用動物。一本發明結晶形式可以呈居於每日大约〇〇1至大約以⑻ 毫克之範圍内之劑量位准來投藥給一病患。對於一體重大、、4 〇 a斤之正$成人而言’—個居於每日大約〇』】至大約 300毫克之範圍内之劑量係典型地是足夠的。'然而，可視接 10受治療個體之年齡及體重、所欲之投藥路徑及類似者所需來做某些居於該—般劑量範圍内之改變。決定一特定病患之劑量範圍及最佳劑量係落在一習知此項技藝人士於掌握本發明揭露内容下所應具有之能力範圍内。依據本發明方法’本發明結晶形式被投藥至—需要接 15受此治療之哺乳動物，其較佳是呈-種包含-種藥學上可接受之載體、載劑或稀釋劑之藥學組成物之形式。因此，此種、..D B曰形式可以呈任何一種習用之口服、肛門、穿皮、非經腸道（即靜脈内注射、肌肉内注射或皮下注射）、蛛網膜内注射、陰道内注射、腹膜内注射、膀胱内注射、局部（即 20粉末、軟貧或滴劑）、經口頰、或噴鼻劑型。適用於非經腸道注射之組成物可以包含藥學上可接受之無囷水性或非水性溶液、散浮液、懸浮液或乳劑、以及供用於重新配製成無菌注射溶液或散浮液之無菌粉末。適合之水性及非水性«、義劑 '溶劑或_包含：水^ 25 200400962 乙醇、多醇(例如：聚乙二醇、甘油及類似物）、由其等所構成之適合之混合物' 植物油（例如··撖欖油）、及可注射用之有機酿（例如：辛酸乙酯）。可保有適宜之流體性，例如：^ 由使用-種裹覆(例如：卵鱗脂）、於散浮液之情形中係藉由曰 5維持所需之顆粒尺寸、以及藉由使用界面活性劑。9 /這些組成物亦可包含佐劑，例如：防腐齊濕潤劑、乳化劑及分散劑。相各料_抗細g及抗真㈣劑(例如.對經笨甲酸及其醋類(parabens)、氯丁醇、g 酸及類似物）來防制微生物污染這些組成物。亦可能為賴 10地包，等張試劑，例如：糖、氣化納及類似物。延長可注射之藥，組成物之吸收可藉由使用能夠延緩吸收之試劑，例如·單一硬脂酸鋁及明膠。 15 20 ㈣又樂之固體劑型包含：膠囊、藥錠、粉末、及顆粒。於此種劑型中，本發明結晶形式係與至少一種反廣惰性之常用藥學賦形劑（或載劑)(例如：檸檬酸鈉或顧二妈）或⑷填充物或填充劑(extendm馳結劑(例如：幾基子基纖維素、藻酸膠、明勝、聚乙烯鱗酮、I糖及阿拉伯膠）、 ⑷濕潤劑(例如：甘油）、⑷崩解劑(例如：瓊脂(Agar-Agar)、夂齊、騎薯或樹f澱粉、藻酸、某些㈣鹽複合物及心㈣⑷㈣·tai_dei_)(例如··凡士林）、⑴加速吸收 =列如··㈣醇及單—硬脂酸甘油酯）、⑻吸收飢例如：间領土及4 土）、及域_滑劑（例如：滑石粉、硬脂酸與、硬脂酸鎂、固f# φ ^ „ θ 乙—％、月桂基硫酸鈉、由其等所構成之物）表勝囊及藥錠之情形中，該劑型亦可包含緩衝 26 200400962 液。 —種類似型式之固體組成物亦可使用賦形劑（例如··乳糖或牛奶糖以及高分子量之聚乙二醇及類似物）來作為軟式或硬式填充明膠膠囊中之填充物。 5 固體劑型（諸如：藥錠、糖衣錠、膠囊及顆粒）可以裹覆及套裝(例如：腸道薄膜裹覆(enteric coating)及其他此技藝中所熟知者）。其等亦可包含某些不使透明之試劑，且可由 α者等壬一種緩釋方式來釋放活性化合物（或該等化合物）之組成物構成。亦可被使用之包埋組成物的實例是聚合性物 · 1〇質及蠟。本發明結晶形式亦可(設若適宜地)與上述賦形劑— 起被攙入微型膠囊形式中。供用於口服投藥之液體劑型包含藥學上可接受乳化劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了對甲苯磺醯酸鹽或此鹽之單一水合物之外，該液體劑型可以包含此技藝中所 15習用之惰性稀釋劑，例如：水或其他溶劑、安定劑及乳化劑，諸如：乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、笨曱醇、苯曱酸苯酉旨、丙二醇、153_丁二醇、二甲基子酿胺、油（特 % 別是）：棉軒油、磨堅果油、玉米胚芽油、貂油及芝麻籽油、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇之脂肪酸酯或由這 20些物質所構成之混合物、及類似物。除了此種惰性稀釋劑之外，該組成物亦可包含佐劑，例如：濕潤劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、調味劑及香味劑。 . 由本發明結晶形式所構成之懸浮液可進一步包含懸浮劑，例如：乙氧基化之異硬脂酸醇、聚氧乙烯山梨糖醇及 27 200400962 酉旨、微晶狀纖維素、氫氧化銘、皂土、壤脂及黃f勝或由這些物質所構成之混合物、及類似物。供用於肛門或陰道投藥之組成物較佳是包含塞劑，复製備係混合本發明έ士总祀;+ . '、伞心月…日日形式與一種適合之非刺激性賦形 =載劑’例如：椰子油及聚乙二醇或塞難，該賦形劑^ Μ下為液態且會藉此陰道内以釋放藥物。亙％或供用於局部性投藥之劑型包含：軟膏、粉末、嘴劑及 10 15 吸劑。本發明結晶形式係於無菌狀態下被混合以—種藥學上可接受之龍及任何—種_劑、_ 亦要彿進劑。眼藥配方、眼用敕春而於本發明料^ 胃^末心《期被涵概 :文係描述諸等可使用於非人類之動方、劑型等等。於此耸叙此1 Π配笋由口服^、本發_晶形式之投藥可

-種本發明結晶形式式之剤®被投藥，藉此得到 -口流丨丨I .业u J 精由口服或非口服(例如··藉由注射）般為每日劑量，者…—木，精此停到一個一伽至她，_毫Γ=，靖居於每公斤體重大至大約毫克。又土疋居於每公斤體重大約〇.(Μ 20 ^地，本發騎❹彡切㈣猎此使-具療效劑量之W中吞服。本發㈣W 、，料與母日飲水-起被呈―i 切μ純·至飲水中，較佳是主一種液體、水溶性濃縮液幸乂、土疋形式之水性溶液。 '式之(例如）—種本發明結晶 28 σ便利地，本發明結晶形式亦可被添加至飼料中，其或呈-種動物飼料補充物’亦指一種預拌混合物心農縮：: 於飼料中包含本發明結晶形式更常使用的是—種配於—種 5載體之預拌混合物或濃縮液。適合之載體是液體或固體(如 5為所欲)例如：水、各種不同的飼料例如：苜蓿粉、大豆粉、 =花籽粉、亞麻子粉、玉米穗粉；糖蜜、尿素、骨粉^及常用於雞甸料中之礦物質混合物。一種特別有用之細是 _動物之飼料本身；即此種飼料之—小部分。該載體可襄助本發明結晶形式均勻分散於攙入預拌混合物之調配好 10之钥料中。本發明結晶形式或本發明水合物被完全援入預掉混合物及接續至飼料中，這是重要的。基於此，本發明結晶形式可以分散或溶解於一種適合之油性載劑，例如：大丑油、玉米油、棉花籽油及類似物，或配製於一種揮發性洛劑中，其後再以載體攙合。由於本發明結晶形式於調 15配好之飼料中之數量可以飼料援合適當比例之預掉混合物來予以調整’俾以配製成-種具有所欲位准之本發明結晶形式，因此可被瞭解的是配於濃縮液中之本發明結晶形式之比例能夠有寬廣之變化。 20

高單位濃縮液可如上文所述，藉由飼料製造商以一種像蛋白質之載體(例如：大豆油及其他飼料粉)來予以搜合，俾以配製成適合直接鋪給動物之濃縮補充^於此種情形中，可容許鮮動物食紅常餐飲。可選擇性地，此種濃縮補充物可以直接添加至飼料中，俾以配製成—種包含 -具療效劑量或位准之本發縣晶形式之營養均衡之調配 29 200400962 飼料。該混合物可藉由標準方法來予以完全攙合，例如：於一部twin shell攪拌器’俾以確保均質化。设方補充物被用做-種上層佐料飼料時，可助益性地確定本發明結晶形式是通過該上層佐料侧來均勻分散。 5 可供有效增加瘦肉積聚及增高瘦肉對比㈣比例之飲水及飼料係-種是以-足量之動物飼料來混合本發明結晶形式’俾以配製成居於大約…至大約獨解之配於飼料或水之本發明鹽或本發明之單一水合物。較佳之豬、牛、羊及山羊飼料大致上是每賴料中包含 10 大約1至大約400公克之本發明結晶形式，對這些動物而言，最佳之數量通常是每_料中包含大⑽至大約獅公克。較佳之雞及家t寵物飼料通常是每嘴飼料中包含大約 1至大約働公克(且較佳是大_至大約_公克)之本發明結晶形式。

贤用於動物之非經腸道投藥時，本發明結晶形式可以呈一種貼劑或—種丸劑形式被配製，且以-種植入物 (implant)來被投藥’通常是動物頭部或耳朵皮下，藉此來期以增加痩肉積聚及增高瘦肉對比脂肪比例。S 20 大致上，非經腸道投藥係涉及注射一足量之本發明結晶形式，俾使動物每日每公斤體重接收大削姆大⑽ t較佳之供用於雞、豬、牛、羊、山羊及家中寵物之 d里疋居於每日每公斤體重A^_5至大約1〇毫克。、貼劑配方可以於一種藥學上可接受之油（例如：花生油、芝麻油及馳物）中分散本發明結晶形式料以配製。 30 2UU4UU962 、包3 -有效劑量之本發明結晶形式之丸劑之配製可藉由添加-種稀釋劑(例如：交聯聚乙二醇、標搁蝶及類似物）及種稀釋劑（例如：—硬脂酸鎂或齊）來混合本發明結晶形式，俾以改善製丸劑之方法。可以破瞭解的是—粒以上之丸劑可以被投藥至一重力 ' 物俾以達到所欲之能夠增加瘦肉積聚及增高瘦肉對比脂肪比例之劑量位准。再者，已被測定的是植入物㈣她）亦可於動物接受治療之期間週期性地植入，俾以該動物體内維持適宜之藥物位准。書 1〇本發明具有數項有利之獸醫特性。對於那些希望寵物，物增加瘦肉及/或減少不為所欲之脂肪之寵物主人或獸醫而言’本發明係提供能夠達成之方法。對雞及豬飼主而言，使用本發明方法可產生能夠於肉品市場中賣較高價錢之較瘦之可食性動物。 15實施例本發明係藉由下列實施例來予以作闡釋。應該能夠被瞭解的是，無論如何’本發明不限制於這些特定實施例之響特定細節，對一習知此項技藝人士而言，本發明之其他變化係於參照本發明揭露内容之下可被已知或為明顯。 20 製備中間物溴-Ι-f比啶-3-基-乙醇m 二夤

0H

Μ 31 200400962 以2-溴-1-吼啶-3-基乙醇溴化氫氧化（G. B. Davies，et al·’ Aust. J. Chem., 42，17；35 (1989))接觸生長於費爾恩巴赫 (Fernbach)錐瓶或i發酵槽内含有培養基a(4〇 gd之玉米製粉後剩下的酸酵發酸餿水殘渣及20 g/丨葡萄糖於高壓滅菌前 5調整至酸鹼值4.85)之柱孢犁頭黴〇4心/咖«办⑽p0ra) ATC C 2 2 75卜接種5毫升柱孢犁頭黴ζ·β _〇叫 ATCC 22751菌種至費爾恩巴赫(Fernbach)錐瓶（每瓶含有 500毫升之培養基A)[8瓶]。該菌種係被培育於兩瓶3〇〇毫升之錐形瓶(每瓶含有40毫升之培養基A)内。這些菌種係接種 10 —柱孢犁頭黴之菌種孢子，然後於29 C下搖盘(210 rpm) ’歷時大約24小時。於大約29°C下搖盪歷時共大約41小時後’添加25毫升之一個20 g/Ι之2-溴-1 -吼啶-3-基乙酮之氫溴酸鹽至每一瓶費爾恩巴赫(Fernbach)錐瓶培養液内。搖盪該錐瓶歷時另加之5小時，其後集合該錐 15 瓶内之内含物，然後予以離心，俾以移除固體材料。兩株柱孢犁頭黴ATCC 22751 菌株被培育於包含8公升培養基A之醱酵槽内。每一個醱酵槽係以一被培育於費爾恩巴赫（Fernbach)錐瓶（每瓶包含 400宅升之培養基A)内之柱抱犁頭黴 20 ATCC 22751菌種之單一菌落來予以接種。該費爾恩巴赫 (Fernbach)錐瓶菌株則被接種1.8毫升之柱孢犁頭黴(』心叮/〜办奶戶价岣ATCC 22751之菌種孢子，然後於29°C下搖盪 (200 rpm)，歷時大約40小時。於大約24小時後，兩酸酵槽菌液係以一種藉由添加8克之2 -溴-1 -吡啶-3 -基乙酮之氫溴 32 200400962 酉文孤至其中—個驗酵槽及8克之2-溴-1-吡啶-3-基乙酮之氫 /臭酉欠1至另一個酸酵槽中所產生之2-溴_〗_吡啶_3_基乙酮之氮/臭酉夂皿之水性〉谷液(3〇§/1)來予以處王里。該添加8克2_漠_卜 D比0疋-3-基乙_之氫漠酸鹽之醱酵槽係於添加受質歷時大約 5 24小日讀被收取’而另—轉槽則於添加受質歷時大約5小 ^後被收取。兩礙酵槽之内含物被離心，俾以移除固體材料。木合8瓶費爾恩巴赫(Fernbach)錐瓶菌液之懸浮液及兩醱酵槽菌液，通過濾紙過濾，然後通過-包含737克之 10 XAD-16 树脂(Rohm & Haas ; Philadephia, PA)之管柱。其後以忒等由甲酵及水所構成之混合物（丨公升之1〇%曱醇，工公升之20%曱醇’丨公升之3〇%甲醇，丨公升之5〇%曱醇，3χΐ 公升之80%曱醇及丨公升之1〇〇%曱醇）來沖流該樹脂，並收集分液。這些分液之高壓液態層析(HpLC)分析係藉由於一 15 4'6>< 150^ ^ Kromasill)C4，i;fe(Phenomenex ； Torrance, CA) 之管柱上，以1.0毫升/分鐘來沖流10mM醋酸銨：乙腈 (76·5 . 23·5，v/v)，其後那些發現包含所欲產物（1〇0/。曱醇 80 /。甲醇）之分液被集合、濃縮移除溶劑、然後以醋酸乙酯萃取。該醋酸乙酯萃取液被集合，濃縮成大約6〇〇毫升，以 20硫酸鎂乾燥，然後過濾。這些材料被區分成數份，其後藉由於矽膠管柱（1·2χ7.5公分及4xl5公分）上，以包含〇1%醋酸之醋酸乙酯及己烷混合物（醋酸乙酯：己烷：醋酸；6〇 : 40 ’ 0.1)沖流之閃爍層析法來予以純化。包含所欲產物之分液被濃縮來產生1.93克（9_6%)之標題化合物，有如一種淡黃 200400962 色之油，otD= -16.4°(c=0.53，曱醇）。產物之光學活性HPLC 分析係於4.6x250毫米之Chiralcel® OD管柱（Chiral Technologies ; Exon, PA)上，以1.5毫升/分鐘來沖流己$完：異丙醇(9 : 1，v/v)，顯示其鏡像異構物純度值為91.2%。 HNMR(400mHz，d6-DMSO): 5 8_55(d，1H, J=2.1Hz)， 8.44(dd, 1H, 1=1.1, 4.6Hz) > 7.75(dd, 1H, J=2.5, 4.2 Hz) > 7.33(m, 1H)，5.93(d, 1H, J=4.6Hz)，4.85(m，1H)，3.60(ddd, 2H, J=5.0, 10.4, 14.9 Hz)。GC-MS(m/z，％) : 201/203(M+， 10) ， 108(100)。 i〇製備中間物(R)-3-(2-臭-1 (二級-丁基-二曱基-石夕烧基)-乙基 -口比口定（1-2):

乂〆 OSi(CH3)2C(CH3)3 於室温下，對一個配於20毫升乾燥N，N-二曱基甲醯胺之1.54克（7.61毫莫耳）(R)-2-溴-1-。比啶-3-基-乙醇攪拌溶液 15 添加1.55克(22.83毫莫耳）咪唑，繼之添加1.72克（11.4毫莫耳) 之三，敍二曱基矽基氣。該混合物被攪拌於室溫下，歷時大約18小時，然而添加一另加之1.55克（22.83毫莫耳）咪唑及 1.72克（11.4毫莫耳）之三，敍二曱基矽基氣，其後該混合物被攪拌於室溫下，歷時大約一另加之24小時。該混合物被倒 20 入200毫升之水中，然後以醋酸乙酯（2x200毫升）萃取之。集合該有機萃取液，接續地以水（1x40毫升）、鹵水（1x40毫升） 34 200400962 清洗、其後乾燥於硫酸鎂，然後抽氣濃縮來產生一種油。藉由於矽膠上’以醋酸乙酯：己烷(2 : 3，v/v)沖流之層析法來產生1.41克(產率58%)之所欲標題化合物’有如一種澄清之油，ctD=-51.5°(c=0.60，氯仿）。產物之光學活性HPLC 5分析係於4·6χ250毫米之Chiralcei® 〇d管柱（Chiral Technologies ; Exon，PA)上，以i.o毫升/分鐘來沖流己烷：異丙醇(7 : 3，v/v) ’顯示其鏡像異構物純度值為91.3〇/0。 'HNMRGOOmHz，CDC13): (5 8.58(s，1H) ’ 7.70(d, 1H)， 7.30(m，1H) ’ 4.90(m，1H)，3.46(ddd，2H，J=1.2, 7.1, 8.3 10 Hz) ’ 0.87(s, 9H)，0.1l(s,邱。Ms(m/z，％) : 316/318(m+， 100)。羞備中間物氧某v λ某％脖篡甲酸苄基酯(1-3):

35 200400962 公升）清洗該濕濾餅，其後於抽氣下予以部分地抽乾，歷時大約2小時。該濕潤固體被置入一圓底燒瓶，添加6公升之甲醇，其後於添加3公升水下加溫該混合物至大約6(rc。移除加熱器，攪拌該混合物歷時大約18小時，其後予以過濾。 5以2 : 1曱醇/水(v/v ; 2x500毫升）清洗該濾餅，然後於大約 40 C下抽氣乾烯，歷時大約18小時。製得標題化合物(389.5 克’產率64%) ’有如一種米色粉末。勿2-(4-碍唑-4-基-茉氣基:

10 一個由配於5·6公升甲醇之234.0克（0.692莫耳）之[2_(4_ 崎唾-4·基·苯氧基)_乙基]-胺基甲酸苄基酯L1、295.1毫升 (3.097莫耳）之丨，‘環己二烯、及93·6〇克之碳上鈀 (Pd/C)(含50%水份)所構成之混合物被攪拌於室溫下，歷時大約2 2小時。通過一片石夕藻土（13 X 3公分）來過滤、該混合物， 15其後以12公升之100:丄v/v之曱醇/三乙胺清洗該遽餅。於抽軋下揮發該混合物，然後添加25〇毫升之甲苯至該殘基。於至溫下授拌該混合物歷時大約3〇分鐘，其後於一歷時大 ”勺5-10分鐘之期間内添加2.5公升之己燒，，然後授拌所產生之淤漿歷時大約丨小時。過濾該混合物，其後以一個由^ 2〇 /1〇甲本/己炫(3X100毫升)所構成之混合物來清洗該滤餅，然後方；50 C下抽氣乾燦該固體，歷時大約18小時。製得標題 36 200400962 化合物（115克，產率81.5%)，有如一種白色粉末。製備中間物00-(2-三級丁基-二甲基矽烷氣基)-2-吡啶-3-基 -乙基）-(2-(4-口咢口坐-4-基-笨氧基）-乙基胺（1-5) ·

5 一個由配於20公升乾燥二曱基亞颯之1.24克（3.91毫莫

耳）（R)-3-(2-溴-1-(三，敍-丁基-二甲基-矽烷基)-乙基-吼啶 g、1.6克(7.83毫莫耳)2-(4-噚唑-4-基-苯氧基)-乙基胺Izi、及1.4毫升（7.83毫莫耳）之異丙基乙基胺所構成之攪拌混合物被加熱至大約90°C，歷時大約18小時。該混合物被傾倒 10 入400毫升之水中，然後以醋酸乙酯（2x400毫升）萃取之。集合該有機萃取液，接續地以水(2x100毫升）及ii水（1x100毫升）清洗、乾燥於硫酸鎂上，然後於抽氣下予以濃縮來產生一種油。藉由於矽膠上，以甲醇：二氣甲烷（1 : 19，v/v) 沖流之層析法來產生963毫克（產率56%)之所欲標題化合 15 物，有如一種琥珀色之油，aD=-45.7° (c=0.49，氣仿）。 1HNMR(400mHz > CDC13) ： (5 8.56(d, 1H, J=2.1 Hz) > 8.50(dd, 1H, J=1.7, 5.0 Hz)，7.90(d，1H，J=0.8 Hz)，7.84(d， 1H, J=0.8 Hz)，7.65(m, 3H)，7.26(m, 2H)，6.90(m, 2H)， 4.85(dd, 1H, J=3.7, 8.3 Hz), 4.07(m, 2H)> 3.01(dd, 2H, J=4.6, 20 6.2 Hz) > 2.88(dd, 2H, J=8.3, 12.0 Hz) > 2.76(dd, 2H, J=3.7, 37 200400962 11.6 Hz)，0.88(s, 9H)，0.06(s，3H)。MS(m/z, %) : 441(M++1， 100)。製備中間物00-2-(2-(4-崎唑-4-基-笨氣基）乙基胺基）-卜吡啶-3-基-乙醇（1-6):

1-6

於室溫下對一個配於5毫升乾燥四氫呋喃之646克（1.47 毫莫耳）（R)-(2-三，级-丁基-二曱基矽烷基）2-吼啶-3-基-乙基)-2-(4-噚唑-4-基-苯氧基)-乙基)-胺Μ之攪拌溶液添加配於四氫呋喃之2.2毫升之1.0Μ氟四丁基銨。該混合物被攪拌 10 於室溫下過夜，傾倒入100毫升之水中，以醋酸乙酯（2x100 毫升）萃取之。集合該有機萃取液，以水（1x20毫升）及鹵水 (1x20毫升）清洗、乾燥於硫酸鎂上，然後於抽氣下予以濃縮來產生一種固體。藉由於矽膠上，以曱醇：二氣甲烷（1 : 9， ν/ν)沖流之層析法來產生一種固體。以10毫升之醋酸乙酯： 15 己烷（1 : 1，Wv)研磨來產生250毫克（產率52%)之標題化合物，有如一種白色固體，熔點98-100°C，aD= -31.6°(c=0.58，氣仿）。產物之光學活性HPLC分析係於4.6x5公分之 Chiralpak AS®管柱（Chiral Technologies ; Exon, PA)上，以 1 ·0 毫升/分鐘來沖流乙腈：甲醇(95 : 5，ν/ν)，顯示其鏡像異 20 構物純度值>99.9%。 38 200400962

]ΗΝΜΚ(400ηιΗζ > d6-DMSO) ： d 8.52(d, 1H, J=2.1 Hz)，8.47(dd，1H，J二0.8, 5.0 Hz)，8.41(dd, 1H, J=1.75 4.6 Hz)，8.38(d，1H，J=0.8 Hz)，7.70(m, 3H)，7.30(m，1H)， 6.96(ddd, 2H, J=2.5, 4.6, 9.5 Hz) > 5.47(d, 1H, J=3.7 Hz), 5 4.67(d，1H)，4.02(m，2H)，2.89(t，2H，J=5.4 Hz)，2.72(d, 2H， J=6.2 Hz)。MS(m/z，％) : 326(M++1，100)。

C]8H19N303之理論值：C 66.45，H 5.89，N 12.9卜觀測值：C 66.22，H 5.92，N 12.83。實施例1 10 製備（R)-2-q-(4-垮唑-4-基-苯氣基）乙某胺某）-1-吡啶-3-基- 乙醇，對曱苯磺醯酸鹽：

一個配於1.6公升甲醇之228.10克（0.701莫耳） (R)-2-(2-(4-噚唑-4-基-苯氧基）乙基胺基)-1-吼啶-3-基-乙醇 15 Μ被攪拌直至達成一完全之溶液(〜1〇分鐘），其後缓慢添加對甲苯磺酸單一水合物（133.40克，0.701莫耳），該所產生之溶液被攪拌於室溫下歷時大約30分鐘。於一歷時大約5至10 分鐘之期間，對所產生之淤漿添加2.4公升之二乙醚，然後劇烈攪拌該黏稠淤漿，歷時大約一另加之1小時。過濾該混 20 合物，其後以一由2 : 1二乙醚-甲醇(ν/ν，3x150毫升）所構成之混合物清洗該濾餅。於大約40°C下抽氣乾燥該產物， 39 歷時大約18小時，俾以產生3㈣克(產率87%)之標題無水對甲苯石黃醯酸鹽，其係呈蒼白色屑容點159.7-161.5t。 ' c25h27n3s〇a理論值：c 6G 35，H 5 47，N 8 45。觀

测值：C 60.42，Η 5.53，N 5 實施例2 基胺基磺醯酸鹽，單二

ι —個得自實施例1之1犯5公斤⑻_2_(2_(4_十坐冰基_ 苯氧基)-乙基胺基)小D比咬_3_基_乙醇，對甲苯石黃醯酸鹽被游漿於-由3公升四氫。夫α南及·毫升水所構成之混合物中，歷時大約18小時。藉由抽氣過渡來收集該固體，以大約1公升四氫咬喃來清洗該濾餅，然後於持續抽氣下乾燥所產生之固體，歷時大約30分鐘。其後於一大約賊之溫度 15下抽氣乾燥該固體，歷時大約72小時，俾以產生768.5克之標題鹽之單一水合物。 C25H29N3S〇A理論值：c 5S.47，Η 5.77，N 8.17，s 6.36。觀測值<58.18，1^7〇，^.12,8 6 26。 9 該（R)l(2-(4十坐-4-基-苯氧基)-乙基胺基H_D比啶_3· 20基-乙醇’對-甲苯石黃醯醆鹽、單一水合物之結晶形式之X射線、v〇射圖邊’以及該⑻_2_(2_(4_。号唾_4去苯氧基)_乙基胺 40 200400962 基)-1-吡啶-3-基-乙醇，對-甲苯磺酿酸鹽之無水結晶形式之 X射線繞射圖譜係於下列條件下，以一職娜D5〇〇〇 χ 射線繞射儀來予以測定：陽極：銅 5 波長 1 : 1.54056 波長2 : 1.54439 真實強度：0.500 範圍#1 3.000 至 40.〇〇〇 10 移動尺寸：0.040 移動時間：1.00 平滑：0.300 閥值：1.0 藉此測得之（R)-2-(2-(4^号唑-4-基-笨氧基乙基胺 15基吡啶基-乙醇，對-甲苯磺醯酸鹽、單一水合物以及 ⑻-2-(2-(4-十坐-4-基-苯氧基)_乙基胺基)小。比啶_3_基一乙醇，對-甲苯磺醯酸鹽之結晶形式之Χ射線繞射圖譜係分別被列述於下列表1及2。 41 200400962 表1 (R)-2-(2-(4-崎°坐-4-基-苯氧基)-乙基胺基)-1-°比°定-3-基-乙醇，對-甲苯磺醯酸鹽、單一水合物角度 (2Θ) d-值 (A) I 角度 (2Θ) d-值 (A) I 角度 (2Θ) d-值 (A) I 5.7 15.6 1⑻.0 19.0 4.7 2.8 28.8 3.1 5.7 8.3 10.6 1.6 19.8 4.5 18.1 30.1 3.0 9.3 9.7 9.1 1.0 20.3 4.4 11.1 30.6 2.9 10.1 11.6 7.6 2.6 20.6 4.3 8.3 31.4 2.8 5.1 12.0 7.3 5.5 21.4 4.1 16.7 32.4 2.8 2.8 13.1 6.8 4.1 23.1 3.8 25.6 33.0 2.7 5.2 13.9 6.4 9.7 23.5 3.8 10.3 33.7 2.7 2.2 14.5 6.1 6.3 24.5 3.6 16.2 34.3 2.6 3.9 15.2 5.8 4.5 25.0 3.6 6.9 35.2 2.5 1.6 16.0 5.5 9.7 25.7 3.5 10.9 35.9 2.5 2.1 16.5 5.4 17.0 26.4 3.4 4.9 37.1 2.4 2.5 17.2 5.1 53.6 27.3 3.3 8.6 41.5 2.2 0.8 18.1 4.9 3.7 28.1 3.2 2.0 5 表2 (R)-2-(2-(4-哼唑-4-基-苯氧基)-乙基胺基)-1-°比啶-3-基-乙醇，對-曱苯磺醯酸鹽角度 (20) d-值 (人） I 角度 (2Θ) d-值 (A) 1 角度 (2Θ) d-值 (A) I 6.0 14.7 58.8 20.4 4.3 3.9 29.4 3.0 0.8 9.0 9.8 1.1 21.2 4.2 9.3 30.1 3.0 4.1 12.1 7.3 30.3 22.0 4.0 1.7 30.5 2.9 2.1 13.1 6.7 0.9 22.5 3.9 0.8 31.5 2.8 0.6 13.7 6.4 2.4 23.2 3.8 0.7 33.0 2.7 1.6 15.1 5.8 3.3 24.3 3.7 20.2 33.6 2.7 10.9 16.2 5.5 0.6 24.8 3.6 3.3 36.8 2.4 7.0 18.1 4.9 100.0 25.5 3.5 1.2 38.9 2.3 2.2 19.9 4.5 4.3 27.4 3.3 21.8 42 200400962 【圖式簡單說明】無【圖式之主要元件代表符號表】 M. 43

Claims

200400962 拾、申請專利範圍： 1. 一種（R)-2-(2-(4-。号唑-4-基-苯氧基)-乙基胺基)_ 1 _D比啶 •3-基-乙醇的對_甲苯磺醯酸鹽之結晶形式。 2. 如申請專利範圍第1項之結晶形式，其中該結晶形式係分別於繞射角度（2 θ )大約6.0及18.1以及X射線粉末繞射d間距(A)大約14.7及4.9下具有高強度X射線繞射圖譜夸。 3.如申請專利範圍第丨項之結晶形式係於繞射角度(2 0 )及 10 X射線繞射d-間距(Α)下具有下列特徵性高強度χ射線繞射圖譜峰：角度(2 0 ) d-值(A) I 6.0 14.7 581 ~ 12.1 7.3 30.3 18.1 4.9 ------- 100 24.3 3.7 ~20.2 27.4 3.2 ----- 21.8 4 ·如申請專利範圍第i項之結晶形式，其中該結晶形式具有一約為160°C之起始熔解溫度。 5 · -種(R)-2-(2-(4今坐冰基·苯氧基)_乙基胺基)_卜比。定 -3备乙酵之對_曱苯績醯酸鹽之單—水合物的結晶形 6.如申請專利範圍第5項之結晶形式，其中今分別於繞射角度（2 Θ)大約5/ 結曰曰形式係 7及Μ以及X射線粉末繞射d-間距(Α)大、約]5.6及5」下具有高強度又射線繞射譜峰。圖 44 15 申月專利la圍第5項之結晶形式，其係於繞射角度(2 )及X射線繞射d _間距(A)下具有下列特徵性高強度X 射線繞射圖譜峰：角度(2Θ) ---- d-值(Α) 1 I 5.7 100 16.5 p-—~~-- 5.4 17.0 17.2 ~~—--— 5.1 53.6 19.8 4.5 18.1 23.1 --- ~~ *----- 3.8 25.6 .一種如中請專利範圍第⑴項中任—項之結晶形式之

L ” ί、用於製備一供治療—受腎上腺素受體調節之疾病、病症或異常之藥物。種ί、用以製備⑻—2_(2_(4_0等唾_4_基·苯氧基)_乙基胺基)小％。定-3_基-乙醇之對_甲苯績酿酸鹽之方法，其包含下列步驟： (a) 配製一種配於一種反應惰性溶劑之(r>2_(2_(4_

可坐4-基-苯氧基)_乙基胺基比啶基-乙醇溶液；及 (b) 以對-甲苯磺醯酸單一水合物來處理該得自步驟(a)之溶液，俾以製得一種（R)-2(2-(4-nf唑_4_基—苯氧基）乙基月女基)小。比。定小基_3_基_乙醇對比對甲笨確醯西义之最終立體異構物比例是大約1 : 1。 H). -種供用以製備⑻_2·(2_(4_，唾冰基_苯氧基)_乙基胺基)-1-。比咬-3_基-乙醇之對_曱苯續醯酸鹽單一水合物的方法，其係包含·’任擇地於一種反應惰性溶劑存在下， 45 :ΓΓ(卿例“基苯叫土-乙酉子對-甲苯磺醯酸鹽之步驟。】1 ·如申請專利範圍第〗〇項貝之方法，其中該反應惰性溶劑是四氫呋喃。 12t申請專利姻第1G項之方法，其中該水與該反應惰性岭劑係呈-約為0.4 : 10至大約75 : 之比例存在。 13·^申請專利範圍第1G項之方法，其中該水與該反應惰性合劑係呈一约為1 : 10之比例存在。 10 15 種i曰加-可食用性動物體之瘦肉含量之方法，其步驟係包含：投藥-個呈可增加瘦肉含量劑量之-種 (R)-2-(2-(4H4|苯氧基)_乙基胺基)小心定-^基 3基-乙醇之對甲苯磺醯酸鹽之結晶形式；一種 (R)-2_(2-(4-十坐_4_基_苯氧基）_乙基胺基卜卜吼啶小基 -3-基-乙醇對甲苯磺醯酸鹽單一水合物之結晶形式；或 —種包含該(R)-2-(2-(4-噚唑_4-基-苯氧基)_乙基胺基)-1-。比咬-1 -基-3-基-乙醇之對甲苯磺醯酸鹽之結晶形式或該 (R)-2-(2-(4- H4-基-苯氧基）_乙基胺基）小。比啶·丨_基 -3-基-乙醇對甲苯磺醯酸鹽單一水合物之結晶形式至該可食用性動物。 46 200400962 柒、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二）本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無) 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：